JP5266054B2 - ピリミジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2h−ピロロ[1,2a]ピラジン−1−オン化合物 - Google Patents
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Description
I
Zは、NR11、NHCO、NHSO2、NHCH2、CH2、CH2CH2又はCH=CHであり、
Xは、1個又は複数のR12基で置換されていてもよいヒドロカルビル基であり、
R10及びR11は、それぞれ独立に、H又はアルキルであり、
R1〜R4は、それぞれ独立に、H又は(CH2)mR12であり、ここで、mは、0、1、2又は3であり、
各R12は、独立に、(CH2)aR16であり、ここで、各R16は、独立に、O(CH2)bR13、R13、COR13、COOR13、CN、CONR13R14、NR13R14、NR13COR14、SR13、SOR13、SO2R13、NR13SO2R14、SO2OR13、SO2NR13R14、ハロゲン、CF3及びNO2から選択され、ここで、各aは、0、1、2又は3であり、bは、0、1、2又は3であり、
R13及びR14は、それぞれ独立に、H又は(CH2)nR15であり、ここで、nは、0、1、2又は3であり、
各R15は、独立に、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アリール及びヘテロシクロアルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロゲン、OH、CN、COO−アルキル、アラルキル、SO2−アルキル、SO2−アリール、COOH、CO−アルキル、CO−アリール、NH2、NH−アルキル、N(アルキル)2、CF3、アルキル及びアルコキシから選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記アルキル及びアルコキシ基は、1個又は複数のOH基でさらに置換されていてよい]
に関する。
増殖性障害;
ウイルス障害;
中枢神経系障害;
脳卒中;
微生物感染;
真菌性障害;
寄生障害;
炎症性疾患;
心血管障害.
脱毛症;及び
糖尿病
の1種又は複数を治療するための医薬品の調製における上記定義の式Iの化合物の使用に関する。
(i)C5−15飽和又は不飽和単環基、或いは
(ii)二環又は三環基(そのそれぞれは、飽和若しくは不飽和、又はその組合せであってよく、縮合又は非縮合であってよい)
であり、ここで、各基は、O、N及びSから選択される1個若しくは複数のヘテロ原子、並びに/又は1個若しくは複数のC=O、並びに/又はSO2基を含有してもよく、1個若しくは複数のR12基で置換されていてもよい。
Ib
Zは、NR11、NHCO、NHSO2、NHCH2、CH2、CH2CH2又はCH=CHであり、
Xは、1個又は複数のR12基で置換されていてもよいヒドロカルビル基であり、
R10及びR11は、それぞれ独立に、H又はアルキルであり、
R1〜R4は、それぞれ独立に、H又は(CH2)mR12であり、ここで、mは、0、1、2又は3であり、
各R12は、独立に、OR13、R13、COR13、COOR13、CN、CONR13R14、NR13R14、NR13COR14、SR13、SOR13、SO2R13、NR13SO2R14、SO2OR13、SO2NR13R14、ハロゲン、CF3及びNO2から選択され、
R13及びR14は、それぞれ独立に、H又は(CH2)nR15であり、ここで、nは、0、1、2又は3であり、
各R15は、独立に、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アリール及びヘテロシクロアルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロゲン、OH、CN、COO−アルキル、アラルキル、SO2−アルキル、SO2−アリール、COOH、CO−アルキル、CO−アリール、NH2、NH−アルキル、N(アルキル)2、CF3、アルキル及びアルコキシから選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記アルキル及びアルコキシ基は、1個又は複数のOH基でさらに置換されていてよい]
に関する。
Ia
Zは、NR11、NHCO、NHSO2、NHCH2、CH2、CH2CH2又はCH=CHであり、
R10及びR11は、それぞれ独立に、H又はアルキルであり、
R1〜R9は、それぞれ独立に、H又は(CH2)mR12であり、ここで、mは、0、1、2又は3であり、
各R12は、独立に、OR13、R13、COR13、COOR13、CN、CONR13R14、NR13R14、NR13COR14、SR13、SOR13、SO2R13、NR13SO2R14、SO2OR13、SO2NR13R14、ハロゲン、CF3及びNO2から選択され、
R13及びR14は、それぞれ独立に、H又は(CH2)nR15であり、ここで、nは、0、1、2又は3であり、
各R15は、独立に、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アリール及びヘテロシクロアルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロゲン、OH、CN、COO−アルキル、アラルキル、SO2−アルキル、SO2−アリール、COOH、CO−アルキル、CO−アリール、NH2、NH−アルキル、N(アルキル)2、CF3、アルキル及びアルコキシから選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記アルキル及びアルコキシ基は、1個又は複数のOH基でさらに置換されていてよい]
を有し、又は薬学的に許容できるその塩である。
R5、R6、R7、R8及びR9は、それぞれ独立に、H及び(CH2)mR12から選択され、
各R12は、独立に、R13、NR13COR14↑、NR13R14、SO2R13、NR13SO2R14、OR13、アルキル、NO2、CF3、アルコキシ、ハロゲンから選択され、
R13及びR14は、それぞれ独立に、H又は(CH2)nR15であり、
各R15は、独立に、アルキル、ヘテロアリール、アリール及びヘテロシクロアルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロゲン、OH、CN、COO−アルキル、COOH、CO−アルキル、アラルキル、SO2−アルキル、SO2−アリール、CO−アリール、アルキル、アルコキシ、NH2、NH−アルキル、N(アルキル)2及びCF3から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよい。
R5、R6、R7、R8及びR9は、それぞれ独立に、H及びR12から選択され、
各R12は、独立に、R13、NHCOR14↑、NR13R14、SO2R13、NHSO2R14、OR13、アルキル、NO2、CF3、アルコキシ、ハロゲンから選択され、
R13及びR14は、それぞれ独立に、H又はR15であり、
各R15は、独立に、アルキル、アリール及びヘテロシクロアルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロゲン、OH、CO−アルキル、アラルキル、SO2−アルキル、SO2−アリール、CO−アリール、アルキル、アルコキシ、NH2、NH−アルキル及びN(アルキル)2から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよい。
R5、R8及びR9は、全てHであり、
R6及びR7は、それぞれ独立に、H又は(CH2)mR12であり、ここで、R12は上記定義の通りである。
R5、R8及びR9は、全てHであり、
R6及びR7は、それぞれ独立に、H又は上記定義の通りのR12である。
R5、R8及びR9は、全てHであり、
R6及びR7は、それぞれ独立に、H、アルキル、NO2、CF3、アルコキシ、ハロゲン及びヘテロシクロアルキルから選択され、前記ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、OH、CN、COO−アルキル、COOH、CO−アルキル、CO−アリール、アルキル、アルコキシ、NH2、NH−アルキル、N(アルキル)2及びCF3から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよい。
R5、R8及びR9は、全てHであり、
R6及びR7は、それぞれ独立に、H、Me、NO2、CF3、OMe、F及びN−モルホリニル、N−ピペラジニル、並びにN−ピペリジニルから選択され、前記N−モルホリニル、N−ピペラジニル及びN−ピペラジニル基は、それぞれ独立に、ハロゲン、OH、CN、COO−Me、COOH、CO−Me、CO−フェニル、Me、OMe、NH2、NH−Me、NMe2及びCF3から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよい。
6,8−ジメチル−7−[2−(4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−2];
7−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−1];
7−[2−(3−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I.3];
7−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I.4];
6,8−ジメチル−7−[2−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−5]
7−[2−(4−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−6];
7−{2−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−7]
7−{2−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−3−メチル−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−8];
7−{2−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−3−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−9]
7−{2−[4−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−10];
7−[2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−11];
7−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン[I−12]
7−[2−(4−ジエチルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−13]
6,8−ジメチル−7−[2−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−13a]
7−[2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−13b];
7−[2−(4−ブロモ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−14];
7−{2−[3−(2−ヒドロキシ−エタンスルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−15];
5−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[I−16];
7−[2−(4−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−17];
4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−N−イソプロピル−2−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド[I−18];
4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド[I−19];
N−{4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド[I−20];
N−(3−ジエチルアミノ−プロピル)−4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−メチル−ベンゼンスルホンアミド[I−21];
7−{2−[3−メトキシ−4−(ピペリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−22];
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド[I−23];
7−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−24];
[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−安息香酸[I−25];
4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−安息香酸[I−26];
4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メトキシ−安息香酸[I−27];
7−[2−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−28];
7−[2−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−29];
6,8−ジメチル−7−[2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−30];
7−[2−(3−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−31];
7−[2−(3−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−32];
7−[2−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−33];
3−{3−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−プロピオン酸[I−34];
8−ジメチル−7−{2−[3−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−35];
66,8−ジメチル−7−{2−[4−メチル−3−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−36];
6,8−ジメチル−7−[2−(4−チオモルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−37];
4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−N−(2−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド[I−38];
6,8−ジメチル−7−(2−p−トリルアミノ−ピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−39];
2−{4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−プロピオン酸[I−40];
{3−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェノキシ}−酢酸[I−41];
N−{3−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド[I−42];
4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−メトキシ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド[I−43];
6,8−ジメチル−7−{2−[4−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−44];
7−[2−(4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン−6−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−45];
6,8−ジメチル−7−{2−[3−(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−46];
N−{2−クロロ−4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−アセトアミド[I−47];
6,8−ジメチル−7−[2−(2−メチル−1H−インドール−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−48];
6,8−ジメチル−7−[2−(3−オキサゾール−5−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−49];
6,8−ジメチル−7−{2−[4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−50];
6,8−ジメチル−7−{2−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−51];
6,8−ジメチル−7−[2−(4−オキサゾール−5−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−52];
6,8−ジメチル−7−[2−(3−ピリミジン−5−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−53];
6,8−ジメチル−7−[2−(4−ピリジン−4−イルメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−54];
6,8−ジメチル−7−{2−[4−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−55];
6,8−ジメチル−7−{2−[4−(ピペリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−56];
7−[2−(4−ベンジルオキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−57];
7−[2−(3−ベンゾイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−58];
N−{3−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−アセトアミド[I−59];
6,8−ジメチル−7−[2−(4−[1,2,3]チアジアゾール−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−60];
6,8−ジメチル−7−[2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−61];
7−[2−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−62];
7−[2−(2,2−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−2−ベンゾ[c]チオフェン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−63];
7−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−64];
7−[2−(2−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−65];
7−[2−(2,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−66];
7−[2−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−67];
6,8−ジメチル−7−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−68];
7−[2−(3−クロロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−69];
{4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−酢酸[I−70];
6,8−ジメチル−7−{2−[4−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−71];
6,8−ジメチル−7−[2−(4−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−72];
6,8−ジメチル−7−[2−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−73];
6,8−ジメチル−7−[2−(4−ピロール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−74];
7−{2−[4−(2,3−ジヒドロ−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−6−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−75];
7−[2−(3−メトキシ−4−メチルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−76];
4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル[I−77];
6,8−ジメチル−7−[2−(4−ピリジン−3−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−78];
6,8−ジメチル−7−{2−[4−(4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−79];
7−{2−[4−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−80];
1−{4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 エチル エステル[I−81];
7−[2−(4−イソオキサゾール−5−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−82];
2−(4−{4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−チアゾール−2−イル)−アセトアミド[I−83];
4−{4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−チアゾール−2−イル)−アセトニトリル[I−84];
7−[2−(2,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−85];
7−[2−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−86];
7−[2−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−87];
7−[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−88];
6,8−ジメチル−7−[2−(4−p−トリルオキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−89];
N−(2−ジエチルアミノ−エチル)−4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−メチル−ベンゼンスルホンアミド[I−90];
N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド[I−91];
1−{4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 エチル エステル[I−92];
2,6,8−トリメチル−7−{2−[3−(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−93];
7−[2−(2,2−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−2−ベンゾ[c]チオフェン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−2,6,8−トリメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−94];
2−エチル−6,8−ジメチル−7−{2−[3−(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−95];
7−{2−[6−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−95a];
6,8−ジメチル−7−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−95b];
6,8−ジメチル−7−{2−[3−(ピペリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−95c];
2−{4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−N−(2−メトキシ−エチル)−アセトアミド[I−96];
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−{4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−N−メチル−アセトアミド[I−97];
N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−2−{4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−N−メチル−アセトアミド[I−98];
6,8−ジメチル−7−{2−[4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−99];
7−(2−{4−[2−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イル)−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−100];
6,8−ジメチル−7−(2−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−101];
2−{4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−アセトアミド[I−102];
2−{4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−N−メチル−アセトアミド[I−103];
2−{4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−N,N−ジメチル−アセトアミド[I−104];
3−{3−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−N−(2−メトキシ−エチル)−プロピオンアミド[I−105];
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−{3−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−N−メチル−プロピオンアミド[I−106];
N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−3−{3−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−N−メチル−プロピオンアミド[I−107];
6,8−ジメチル−7−{2−[3−(3−モルホリン−4−イル−3−オキソ−プロピル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−108];
7−(2−{3−[3−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イル)−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−109];
6,8−ジメチル−7−(2−{3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−110];
3−{3−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−プロピオンアミド[I−111];
3−{3−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−N−メチル−プロピオンアミド[I−112];
3−{3−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−N,N−ジメチル−プロピオンアミド[I−113];
4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メトキシ−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド[I−114];及び
4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド[I−115]
から選択される。
本発明の化合物は、抗増殖活性を有することが見出され、したがって、癌、白血病などの増殖性障害、並びに乾癬及び再狭窄など、非制御の細胞増殖に関連するその他の障害の治療における使用を有すると考えられる。
本発明のさらなる態様は、1種又は複数の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と混合された本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。本発明の化合物(薬学的に許容できる塩、エステル及び薬学的に許容できる溶媒和物を含む)を単独で投与することもできるが、これらを通常は、特にはヒトを治療するための薬学的担体、賦形剤又は希釈剤と混合して投与する。医薬組成物は、ヒト医学及び獣医学におけるヒト又は動物用途のためであってよい。
本発明の化合物は、塩又はエステルとして、特に薬学的に許容できる塩又はエステルとして存在できる。
前記で検討した本発明の全ての態様で、本発明は、適切な場合には、本発明の化合物の鏡像異性体及び互変異性体全てを含む。当業者であれば、光学特性(1種又は複数のキラル炭素原子)又は互変異性特性を有する化合物を認識するであろう。対応する鏡像異性体及び/又は互変異性体は、当技術分野で知られた方法により単離/調製することができる。
本発明の化合物のうちの数種は、立体異性体及び/又は幾何異性体として存在することがあり、例えば、これらは、1個又は複数の不斉及び/又は幾何中心を有することがあるので、2種又はそれ以上の立体異性形態及び/又は幾何異性形態で存在し得る。本発明は、これら阻害剤の個々の立体異性体及び幾何異性体並びにこれらの混合物の全ての使用を考慮している。請求項中で使用されている用語は、前記形態が適切な機能的活性(同じ程度である必要はないが)を残しているならば、これらの形態を包含する。
さらに本発明は、本発明の化合物の溶媒和物形態を含む。請求項中で使用される用語は、これらの形態を包含する。
さらに本発明は、その様々な結晶形、多形、無水形、含水形である本発明の化合物に関する。化合物は、精製方法を僅かに変換することによりこのような形態のいずれかの形態で、及び又はこのような化合物の合成調製で使用される溶媒を僅かに変換することにより単離された形態で単離することができることは、薬学工業の範囲内では、十分に確立されている。
さらに本発明は、プロドラッグの形態である本発明の化合物を含む。このようなドラッグは通常、ヒト又は哺乳動物対象に投与されると変更が元に戻り得るように1個又は複数の適切な基が変更されている本発明の化合物である。このような逆戻りは通常、このような対象に自然に存在する酵素によるが、第2の薬剤をこのようなプロドラッグと一緒に投与して、インビボで逆戻りを実施することも可能である。このような変異の例には、エステル(例えば、前記のいずれか)が含まれ、ここで、逆戻りは、エステラーゼなどにより実施され得る。他のこのような系は、当業者によく知られているであろう。
本発明の医薬組成物は、投与の経口、直腸、膣、非経口、筋肉内、腹腔内、動脈内、くも膜下、気管支内、皮下、皮内、静脈内、鼻、口腔内又は舌下経路に適している。
当業者は、過度に実験しなくても、対象に投与するための即時的組成物の1つの適切な用量を簡単に決定することができる。通常、医師は、個々の患者に最も適した実際の用量を決定し、これは、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用長さ、年齢、体重、全身健康、性別、食事、投与方法及び時間、排出率、薬物の組合せ、特定の状態の重度、個別に行われる治療を含む様々なファクターに左右される。本明細書に開示の用量は、平均的なケースの例である。勿論、より高い又はより低い用量範囲が有利である個々の状況も存在し、そのような場合も、本発明の範囲内である。
特に好ましい一実施形態では、本発明の1種又は複数の化合物を、1種又は複数の他の治療活性剤、例えば、市場で入手可能な既存の抗癌剤と組み合わせて投与する。このような場合、本発明の化合物を、1種又は複数の他の活性剤と連続して、それと同時に、又はそれに続いて投与することができる。
本発明の別の態様は、CDK、FLT−3、オーロラキナーゼ、GSK−3、PLK及び/又はチロシンキナーゼの1つ又は複数の活性に影響を与えるさらなる候補化合物を同定するアッセイにおける、本明細書で上記定義の本発明の化合物の使用に関する。
(i)リガンドと、CDK、FLT−3、オーロラキナーゼ、GSK−3、PLK又はチロシンキナーゼ酵素とを前記酵素の既知の基質の存在下で接触させるステップと、
(ii)前記酵素と前記既知の基質との間の相互作用に何らかの変化を検出するステップと
を含み、ここで、前記リガンドは本発明の化合物である。
(a)前記アッセイ方法を行うステップと、
(b)リガンド結合ドメインに結合することが可能である1種又は複数のリガンドを同定するステップと、
(c)前記1種又は複数のリガンドを多量に調製するステップと
を含む方法に関する。
(a)前記アッセイ方法を行うステップと、
(b)リガンド結合ドメインに結合することが可能である1種又は複数のリガンドを同定するステップと、
(c)前記1種又は複数のリガンドを含む医薬組成物を調製するステップと
を含む方法を提供する。
(a)前記アッセイ方法を行うステップと、
(b)リガンド結合ドメインに結合することが可能である1種又は複数のリガンドを同定するステップと、
(c)リガンド結合ドメインに結合することが可能である1種又は複数のリガンドを改質するステップと、
(d)前記アッセイ方法を行うステップと
(e)場合によって、前記1種又は複数のリガンドを含む医薬組成物を調製するステップと
を含む方法を提供する。
本発明のさらなる態様は、上記定義の通りの式Iの化合物を調製する方法に関し、前記方法は、
(ii)前記式IIIの化合物を式IVの化合物に変換するステップと、
(iii)前記式IVの化合物を式Iの化合物の化合物に変換するステップと
を含む。
スキーム1
試薬:(i)N,N’−カルボニルジイミダゾール、DMF、0℃、2−クロロエチルアミン塩酸塩(ii)DCM、Et3N 50℃(iii)Brederick試薬 95℃ 10時間。好ましくはR1及びR2=Me。
IV VIII IX I
(ii)前記式IVの化合物を式VIIIの化合物に変換するステップと、
(iii)前記式VIIIの化合物を式IXの化合物に変換するステップと、
(iv)前記式IXの化合物を式Iの化合物に変換するステップと
を含む。
IX I
試薬:(i)アリールグアニジン、DBU、ピリジン、100℃、18時間。(ii)グアニジンHCl、ナトリウムエトキシド、エタノール、77℃終夜。(iii)HF/ピリジン、亜硝酸t−ブチル、−5℃。好ましくはR1及びR2=Me。
試薬:i.アニリン、トリフルオロ酢酸、2,2,2−トリフルオロエタノール、還流4〜12時間。ii.NaH、DMF、ハロゲン化アルキル、−70℃〜室温。好ましくはR1及びR2=Me。
試薬:i.EDCI、HOBt、THF、室温16時間。好ましくはR1及びR2=Me。
試薬:i.EDCI、HOBt、THF、室温16時間。好ましくはR1及びR2=Me。
試薬:i.TBTU、室温。好ましくはR1及びR2=Me。
Varian INOVA-500機器を使用してNMRスペクトルを記録した。内部テトラメチルシラン標準に対して化学シフトをppmで報告する。エレクトロスプレーイオン化(ESI)を用いるWaters ZQ2000単一四重極質量分析計を使用して質量スペクトルを得た。それぞれVydac 218TP54(250×4.6mm)及び218TP1022(250×22mm)カラムを使用して分析及び分取RP−HPLCを実施した。H2O/MeCNシステム(0.1%のCF3COOH含有)を使用する線形勾配溶離を流速1mL/分(分析)及び9mL/分(分取)で実施した。クロマトグラム(γ=254nm)の積分により純度を分析した。フラッシュクロマトグラフィーには、シリカゲル(EM Kieselgel 60、0.040〜0.063mm、Merck社製)又はISOLUTEプレパックカラム(Jones Chromatography社製、UK)を使用した。
[6] [2]
1H NMR(d6-DMSO)δ:2.32(3H,s,CH3)、2.42(3H,s,CH3)、2.45(3H,s,COCH3)、3.86(2H,t,CH2N,J=9.3)、4.29(2H,t,CH2NH,J=9.3)、11.61(1H,s,CONH);C11H14N2O2 計算値:206.24、m/z=206.67;HPLC Rt=10.05分(0-62-20)
1H NMR(d6-DMSO)δ:2.29(3H,s,CH3)、2.30(3H,s,CH3)、2.94(6H,広幅一重線,N(CH3)2)、3.86(2H,t,CH2N,J=9.3)、4.27(2H,t,CH2NH,J=9.3)、5.22(1H,d,CH=CH,J=12.6)、7.39(1H,d,CH=CH,J=12.6)、11.23(1H,s,CONH);C11H14N2O2 計算値:261.32、m/z=261.90;HPLC Rt=9.39分(0-62-20)
1H NMR(d6-DMSO)δ:2.38(3H,s,CH3)、2.42(3H,s,CH3)、3.02(4H,m,CH2NCH2)、3.72(4H,m,CH2OCH2)、3.89(2H,t,CH2N,J=9.3)、4.31(2H,t,CH2NH,J=9.3)、6.71(1H,d,ArH,J=5.4)、6.87(2H,d,ArH,J=8.8)、7.60(2H,d,ArH,J=8.8)、8.31(1H,d,ArH,J=5.4)、9.11(1H,s,NH)、11.44(1H,s,CONH);C23H26N6O2計算値:418.50、m/z=418.98;HPLC Rt=11.92分(0-62-20)。
1H NMR(d4-CD3OD)δ:2.42(3H,s,CH3)、2.43(3H,s,CH3)、3.96(2H,t,CH2N,J=9.3)、4.40(2H,t,CH2NH,J=9.3)、6.80(1H,d,ArH,J=5.4)、7.03(2H,d,ArH,J=8.2)、7.65(2H,d,ArH,J=8.2)、8.29(1H,d,ArH,J=5.4);C19H18FN5O 計算値:351.38、m/z=352.03 mz/+1;HPLC Rt=12.52分(0-62-20)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:2.35(3H,s,CH3)、2.39(3H,s,CH3)、2.85(4H,m,CH2NCH2)、3.65(4H,m,CH2OCH2)、3.70(3H,s,OCH3)、3.86(2H,t,CH2N,J=9.3)、4.27(2H,t,CH2NH,J=9.3)、6.70(1H,d,ArH,J=5.4)、6.76(1H,d,ArH,J=8.3)、7.32(1H,s,ArH)、7.35(1H,d,ArH,J=8.3)、8.30(1H,d,ArH,J=5.4)、9.12(1H,s,NH)、11.42(1H,s,CONH)C24H28O3N6計算値:448.52、m/z=449.41 mz/+1;HPLC Rt=11.79分(0-62-20)。
出発材料の調製
7−[(2E)−3−ジメチルアミノ)プロプ−2−エノイル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン
ステップ1
4−アセチル−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(2−クロロ−エチル)−アミド
1H NMR(d6-DMSO)δ:2.32(3H,s,CH3)、2.42(3H,s,CH3)、2.45(3H,s,COCH3)、3.55(2H,q,CH2N,J=5.8)、3.70(2H,t,CH2NH,J=5.8)、11.61(1H,s,CONH);C11H14N2O2 計算値:242.70、m/z=207.56(M+-Cl);HPLC Rt=13.14分(0-60-20)
7−アセチル−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR(d6-DMSO)δ:2.32(3H,s,CH3)、2.42(3H,s,CH3)、2.45(3H,s,COCH3)、3.87(2H,t,CH2N,J=9.3)、4.29(2H,t,CH2NH,J=9.3)、11.61(1H,s,CONH);C11H14N2O2 計算値:206.24、m/z=207.14;HPLC Rt=9.19分(0-60-20)
7−((E)−3−ジメチルアミノ−アクリロイル)−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR(d6-DMSO)δ:2.29(3H,s,CH3)、2.30(3H,s,CH3)、2.94(6H,広幅一重線,N(CH3)2)、3.86(2H,t,CH2N,J=9.3)、4.27(2H,t,CH2NH,J=9.3)、5.22(1H,d,CH=CH,J=12.6)、7.39(1H,d,CH=CH,J=12.6)、11.23(1H,s,CONH);C11H14N2O2 計算値:261.32、m/z=262.24;HPLC Rt=8.77分(0-60-20)
方法A
実施例I−2
6,8−ジメチル−7−[2−(4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR(d6-DMSO)δ:2.38(3H,s,CH3)、2.42(3H,s,CH3)、3.02(4H,m,CH2NCH2)、3.72(4H,m,CH2OCH2)、3.89(2H,t,CH2N,J=9.3)、4.31(2H,t,CH2NH,J=9.3)、6.71(1H,d,ArH,J=5.4)、6.87(2H,d,ArH,J=8.8)、7.60(2H,d,ArH,J=8.8)、8.31(1H,d,ArH,J=5.4)、9.11(1H,s,NH)、11.44(1H,s,CONH);C23H26N6O2計算値:418.49、m/z=418.98;HPLC Rt=11.29分(0-60-20)
7−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR(CD3OD):2.42(3H,s,CH3)、2.44(3H,s,CH3)、3.96(2H,t,J 9.3,CH2)、4.34(2H,t,J 9.3,CH2)、6.80(1H,d,J 5.0Hz,pyr-H)、7.01(2H,dd,J 8.0Hz,2×Ar-H)、7.65(2H,dd,J 8.0,5.0Hz,2×Ar-H)、8.30(1H,d,J 5.0Hz,pyr-H);MS(+ve):352.03;tR=12.52分(0_60_20)
7−[2−(3−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR(DMSO):2.35(3H,s,CH3)、2.39(3H,s,CH3)、2.85(4H,dd,J 4.5Hz,2×CH2)、3.66(4H,dd,J 4.5Hz,2×CH2)、3.70(3H,s,OCH3)、3.85(2H,t,J 9.0Hz,CH2)、4.27(2H,t,J 9.0Hz,CH2)、6.71(1H,d,J 5.3,pyr-H)、6.76(1H,d,J 8.5Hz,Ar-H)、7.32(1H,d,J 2.5Hz,Ar-H)、7.34(1H,dd,J 8.5,2.5Hz,Ar-H)、8.30(1H,d,J 5.3 pyr-H)、9.12(1H,s,NH)、11.42(1H,s,NH);MS(+ve):449.41;tR=11.79分(0_60_20)。
7−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H(DMSO):2.37(3H,s,CH3)、2.41(3H,s,CH3)、3.71(3H,s,OCH3)、3.90(2H,t,J 9.0Hz,CH2)、4.32(2H,t,J 9.0Hz,CH2)、6.73(1H,d,J 5.5Hz,pyr-H)、6.85(2H,dd,J 7.0,2.0Hz,2×Ar-H)、7.64(2H,dd,J 7.0,2.0Hz,2×Ar-H)、8.32(1H,d,J 5.5Hz,pyr-H)、9.18(1H,s,NH)、11.48(1H,s,NH);m/s(+ve)363.69
6,8−ジメチル−7−[2−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H(DMSO):2.42(3H,s,CH3)、2.45(3H,s,CH3)、3.91(2H,t,J 9.0Hz,CH2)、4.33(2H,t,J 9.0Hz,CH2)、6.93(1H,d,J 5.0Hz,pyr-H)、7.55(1H,dd,J 9.0Hz,Ar-H)、7.77(1H,dd,J 9.0,2.0Hz,Ar-H)、8.08(1H,dd,J 9.0,2.0Hz,Ar-H)、8.47(1H,d,J 5.0Hz,pyr-H)、8.95(1H,d,J 2.0Hz,Ar-H)、9.80(1H,s,NH)、11.57(1H,s,NH);M/S(+ve)378.76;HPLC rt=15.22(0_60_20)
7−[2−(4−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
M/S(+ve)377.51
7−{2−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H(DMSO):2.03(3H,s,CH3)、2.38(3H,s,CH3)、2.42(3H,s,CH3)、2.99(2H,dd,J 5.5Hz,CH2)、3.06(2H,dd,J 5.5Hz,CH2)、3.56(4H,dt,J 5.5Hz,2×CH2)、3.90(2H,t,J 9.0Hz,CH2)、4.31(2H,t,J 9.0Hz,CH2)、6.72(1H,d,J 5.5Hz,pyr-H)、6.90(2H,d,J 9.5Hz,2×Ar-H)、7.61(2H,d,J 9.5Hz,2×Ar-H)、8.32(1H,d,J 5.5Hz,pyr-H)、9.13(1H,s,NH)、11.45(1H,s,NH);M/S(+ve)460.60;HPLC rt=10.41(0_60_20)
7−{2−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−3−メチル−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR(DMSO)2.05(3H,s,CH3)、2.22(3H,s,CH3)、2.40(3H,s,CH3)、2.71(2H,t,d J=5.4Hz,CH2)、2.79(2H,t,J=5.4Hz,CH2)、3.52(4H,t,J=5.4Hz,CH2)、3.89(4H,t,J=5.4Hz,CH2)、6.75(1H,d,J=5.4Hz,ピリミジン-H)、6.91(1H,d,J=8Hz,芳香族-H)、7.52(1H,m,芳香族-H)、7.60(1H,d,J=2.4Hz,芳香族-H)、8.45(1H,d,J=5.4Hz,ピリミジン-H)、9.17(1H,s,NH)、11.49(1H,s,NH)。
M/S(+ve)473.82。
7−{2−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−3−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR(DMSO)2.01(3H,s,CH3)、2.28(3H,s,CH3)、2.44(3H,s,CH3)、2.84(2H,t,J=4.9Hz,CH2)、2.90(2H,t,J=4.9Hz,CH2)、3.54(4H,t,J=6.84Hz,CH2)、3.91(2H,t,J=9.3,CH2)、4.32(2H,t,J=9.3Hz,CH2)、6.83(1H,d,J=5.2Hz,ピリミジン-H)、6.91(1H,d,J=8.3Hz,芳香族-H)、7.41(1H,d,J=7.8Hz,芳香族-H)、7.44(1H,s,芳香族 H)、8.43(1H,d,J=5.2Hz,ピリミジン-H)、9.18(1H,s,NH)、11.49(1H,s,NH)。
HPLC:254nmでRT=12.02、100%、M/S(+VE)489.67
7−{2−[4−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR(DMSO)1.10(3H,s,CH3)、1.12(3H,s,CH3)、2.23(3H,s,CH3)、2.38(3H,s,CH3)、2.42(3H,s,CH3)、3.72(2H,m,モルホリン-H)、3.90(2H,m,CH2)、4.32(2H,m,CH2)、6.75(1H,d,J=5.4Hz,ピリミジン-H)、6.92(1H,d,J=5.4Hz,ピリミジン-H)、7.51(1H,m,芳香族-H)、7.59(1H,m,芳香族-H)、8.35(1H,d,J=5.4Hz,ピリミジン-H)、9.15(1H,s,NH)、11.49(1H,s,NH)。HPLC:254nmでRT=15.15、94.53%(0_60_20)M/S(+ve)460.89
7−[2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR(DMSO):2.43(3H,s,CH3)、2.46(3H,s,CH3)、3.91(2H,t,J 9.5Hz,CH2)、4.32(2H,t,J 9.5Hz,CH2)、6.83(1H,d,J 5.5Hz,pyr-H)、7.29(1H,d,J 8.5Hz,Ar-H)、7.56(1H,d,J 8.5Hz,Ar-H)、7.89(1H,s,Ar-H)、8.34(1H,s,Ar-H)、8.43(1H,d,J 8.5Hz,Ar-H)、9.55(1H,s,NH)、11.51(1H,s,NH)、12.80(1H,s,NH);tR=12.86分(0_60_20)M/S(+ve)373.54
7−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン
1H NMR(DMSO):2.38(3H,s,CH3)、2.42(3H,s,CH3)、3.90(2H,t,J 9.3Hz,CH2)、4.31(2H,t,J 9.3Hz,CH2)、4.52(2H,s,CH2)、6.77(1H,d,J 4.8Hz,pyr-H)、6.78(1H,d,J 9.0Hz,Ar-H)、7.26(1H,dd,J 9.0,2.5Hz,Ar-H)、7.60(1H,d,J 2.5Hz,Ar-H)、8.35(1H,d,J 4.8Hz,pyr-H)、9.33(1H,s,NH)、10.52(1H,s,NH)、11.47(1H,s,NH);tR=12.17分(0_60_20)MS(+ve)404.90
7−[2−(4−ジエチルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
M/S(+ve) 405.60; HPLC 室温 = 10.97(0_60_20)
6,8−ジメチル−7−[2−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
7−[2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
7−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−1−オンの合成
1H NMR(DMSO):δ 2.37(s,3H)、2.40(s,3H)、3.88(t,2H,J=9.2Hz)、4.30(t,2H,J=9.2Hz)、6.32(2H,s,-NH2)、6.54(d,1H,J=5.3Hz)、8.14(d,1H,J=5.3Hz)、11.35(bs,1H)。MS(+ve)258。
フルオロピリミジンとアニリンをカップリングさせるための一般的な方法(Whitfield, H.et al, Chem.Commun., 2003, 2802 - 2803参照):
7−(2−フルオロピリミジン−4−イル)−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オンを適切なアニリンと反応させることによって以下の化合物を調製した。
7−[2−(4−ブロモ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
m/e 412.42, 414.46(MH+同位体); HPLC 保持時間14.40分(10_70_20)
7−{2−[3−(2−ヒドロキシ−エタンスルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR(DMSO):2.41(3H,s,CH3)、2.44(3H,s,CH3)、3.38(2H,t,J 6.5Hz,CH2)、3.67(2H,m,incl J 6.5,5.5Hz,CH2OH)、3.90(2H,t,J 9.0Hz,-CH2N-)、4.30(2H,t,J 9.0Hz,-CH2N-)、4.87(1H,t,J 5.5Hz,OH)、6.89(1H,d,J 5.5Hz,ピリミジン H)、7.41(1H,dd,J 8.0,1.0Hz,アリール-H)、7.53(1H,dd,J 8.0Hz,アリール-H)、8.10(1H,dd,J 8.0,1.0Hz,アリール-H)、8.40(1H,s,アリール-H)、8.44(1H,d,J 5.5Hz,ピリミジン H)、9.80(1H,s,NH)、11.52(1H,s,CONH);MS(+ve):442.31;tR=10.69分(10_70_20)
5−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸
1H NMR(DMSO):2.74(s,6H,2×CH3)、4.33(t,J=9.5Hz,2H,CH2)、5.13(t,J=9.5Hz,2H,CH2)、7.16(d,J=5Hz,1H,pyr-H)、8.03(d,J=9Hz,1H,phe-H)、8.17(d,J=9Hz,1H,phe-H)、8.24(s,1H,チオ-H)、8.76(d,J=5Hz,1H,pyr-H)、8.77(s,1H,phe-H);MS(+ve):434.49;
7−[2−(4−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR(CD3OD):2.55(S,3H,CH3)、2.56(s,3H,CH3)、4.21(t,J=9.5Hz,2H,CH2)、5.06(t,J=9.5Hz,2H,CH2)、6.87(d,J=9Hz,2H,phe-H)、7.06(d,J=6.5Hz,1H,pyr-H)、7.32(d,J=9Hz,2H,phe-H)、8.24(d,J=6.5Hz,1H,pyr-H);MS(+ve):350.52;tR=9.40分(0_60_20)
4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−N−イソプロピル−2−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(DMSO):1.01(s,3H,CH3)、1.02(s,3H,CH3)、2.57(s,6H,2×CH3)、3.25(bs,1H,CH)、3.91(s,3H,OCH3)、4.16(t,J=9Hz,2H,CH2)、4.99(t,J=9Hz,2H,CH2)、6.96(d,J=8.5Hz,1H,phe-H)、7.66〜7.70(m,3H,2×phe-H及び1×NH)、8.62(d,J=5Hz,1H,pyr-H);MS(+ve):485.48;tR=14.74分(0_60_20)
4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(DMSO):0.89〜0.92(m,6H,2×CH3)、2.40(s,6H,2×CH3)、3.01(m,1H,CH)、4.08(t,J=9Hz,2H CH2)、4.94(t,J=9Hz,2H,CH2)、6.96(d,J=5Hz,1H,pyr-H)、7.32(d,J=6Hz,1H,NH)、7.66(d,J=9Hz,2H,phe-H)、7.92(d,J=9Hz,2H,phe-H)、8.53(d,J=5Hz,1H,pyr-H);MS(+ve):455.55;tR=14.36分(0_60_20)。
N−{4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド
1H NMR(DMSO):2.48(s,6H,2×CH3)、2.93(S,3H,CH3)、4.17(t,J=9.5Hz,2H,CH2)、5.02(t,J=9.5Hz,2H,CH2)、6.82(d,J=5Hz,1H,pyr-H)、7.19(d,J=9Hz,2H,phe-H)、7.62(d,J=9Hz,2H,phe-H)、8.38(d,J=5Hz,1H,pyr-H);MS(+ve):427.52;tR=10.72分(0_60_20)。
N−(3−ジエチルアミノ−プロピル)−4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−メチル−ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(CD3OD):1.30(t,J=7.5Hz,6H,2×CH2CH3)、1.86〜1.89(m,2H,CH2)、2.55(s,3H,CH3)、2.56(s,3H,CH3)、3.02(dd,J=6.5Hz,2H,CH2)、3.15〜3.20(m,6H,CH2及び2×CH2CH3)、4.21(dd,J=9.5Hz,2H,CH2)、5.07(dd,J=9.5Hz,2H,CH2)、6.92(d,J=5Hz,1H,pyr-H)、7.34(d,J=8Hz,1H,phe-H)、7.82(dd,J=2.5及び8Hz,1H,phe-H)、8.44(d,J=2.5Hz,1H,phe-H)、8.49(d,J=5Hz,1H,phe-H);MS(+ve):540.50;tR=11.56分(0_60_20)。
7−{2−[3−メトキシ−4−(ピペリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR(CD3OD):1.52〜1.41(m,2H,ピペリジン-H)、1.59〜1.63(m,4H,ピペリジン-H)、2.55(s,3H,CH3)、2.56(s,3H,CH3)、3.15(dd,J=5.5Hz,4H,ピペリジン-H)、3.91(s,3H,OCH3)、4.21(dd,J=9.5Hz,2H,CH2)、5.07(dd,J=9.5Hz,2H,CH2)、6.98(d,J=5Hz,1H,pyr-H)、7.50(dd,J=2及び8.5Hz,1H,phe-H)、7.69(d,J=9Hz,1H,phe-H)、7.72(d,J=2Hz,1H,phe-H)、8.56(d,J=5Hz,1H,pyr-H);tR=16.31分(0_60_20);MS(+ve)
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(CD3OD):2.55(s,3H,CH3)、2.56(s,3H,CH3)、2.95(s,6H,2×NCH3)、3.17〜3.20(m,2H,CH2)、3.28〜3.29(m,2H,CH2)、3.98(s,3H,OCH3)、4.20(dd,J=9.5Hz,2H,CH2)、5.07(dd,J=9.5Hz,2H,CH2)、7.00(d,J=5.5Hz,1H,pyr-H)、7.52(dd,J=2及び9Hz,1H,phe-H)、7.75(d,J=9Hz,1H,phe-H)、7.79(d,J=2Hz,1H,phe-H)、8.55(d,J=5Hz,1H,pyr-H);tR=11.08分(0_60_20);MS(+ve):514.39。
7−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR(CD3OD):2.54(s,3H,CH3)、2.56(s,3H,CH3)、2.93(s,3H,CH3)、3.05(bs,2H,ピペリジン-H)、3.16(bs,2H,ピペリジン-H)、3.58(bs,2H,ピペリジン-H)、3.94(s,3H,CH3)、3.98(bs,2H,ピペリジン-H)、4.21(dd,J=9.5Hz,2H,CH2)、5.07(dd,J=9.5Hz,2H,CH2)、7.00(d,J=5Hz,1H,pyr-H)、7.52(dd,J=2及び8.5Hz,1H,phe-H)、7.74(d,J=8.5Hz,1H,phe-H)、7.79(d,J=2Hz,1H,phe-H)、8.55(d,J=5Hz,1H,pyr-H);tR=11.62分(0_60_20);MS(+ve):524.20。
[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−安息香酸
1H NMR DMSO):2.77(s,3H,CH3)、2.80(s,3H,CH3)、4.32(t,J=9.5Hz,2H,CH2)、5.06(t,J=9Hz,2H,CH2)、7.20(d,J=5Hz,1H,pyr-H)、7.69(t,J=8Hz,1H,phe-H)、7.82(d,J=7.5Hz,1H,phe-H)、8.27(d,J=8Hz,1H,phe-H)、8.77〜8.78(m,2H,phe-H及びpyr-H);tR=11.8分(0_60_20)。
4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−安息香酸
1H NMR DMSO):2.53(s,3H,CH3)、2.55(s,3H,CH3)、4.11(t,J=9.5Hz,2H,CH2)、4.86(t,J=9.5Hz,2H,phe-H)、7.02(d,J=5Hz,1H,pyr-H)、7.91(d,J=9Hz,2H,phe-H)、7.96(d,J=9Hz,2H,phe-I)、8.58(d,J=5Hz,1H,pyr-H);
4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メトキシ−安息香酸
1H NMR DMSO:2.46(s,3H,CH3)、2.50(s,3H,CH3)、3.94(s,3H,OMe)、4.05(t,J=8Hz,2H,CH2)、4.79(t,J=8Hz,2H,CH2)、7.00(bs,1H,pyr-H)、7.52(s,1H,phe-H)、7.59(d,J=7.5Hz,1H,phe-H)、8.21(s,1H,NH)、8.45(d,J=7.5Hz,1H,phe-H)、8.53(bs,1H,pyr-H);tR=12.97分(0_60_20);MS(+ve):408.51。
7−[2−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR DMSO:2.46(s,3H,CH3)、2.47(s,3H,CH3)、3.73(s,3H,OMe)、4.10(t,J=9.5Hz,2H,CH2)、4.95(t,J=9.5Hz,2H,CH2)、6.82〜9.84(m,2H,phe-H及びpyr-H)、7.07(d,J=9Hz,1H,phe-H)、7.25(s,1H,phe-H)、8.42(d,J=5Hz,1H,pyr-H)、8.39(bs,1H,NH);tR=10.30分(0_60_20);MS(+ve):380.54。
7−[2−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR DMSO:2.44(s,3H,CH3)、2.45(s,3H,CH3)、4.05(t,J=9Hz,2H,CH2)、4.80(t,J=9Hz,2H,CH2)、5.96(s,2H,OCH2O)、6.82〜6.84(m,2H,phe-H及びpyr-H)、7.11(d,J=8Hz,1H,phe-H)、7.49(s,1H,phe-H)、8.42(d,J=5Hz,1H,py-H);tR=11.61分(0_60_20);MS(+ve):378.50
6,8−ジメチル−7−[2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR DMSO:1.56〜1.57(m,2H,ピペリジン-H)、1.67〜1.72(m,4H,ピペリジン-H)、2.47(s,3H,CH3)、2.81(t,J=5Hz,4H,ピペリジン-H)、4.04(t,J=9Hz,2H,CH2)、4.76(t,J=9Hz,2H,CH2)、6.94(d,J=5.5Hz,1H,pyr-H)、6.98(t,J=7.5Hz,1H,phe-H)、7.10(t,J=8Hz,1H,phe-H)、7.20(d,J=7Hz,1H,phe-H)、8.35(d,J=8Hz,1H,phe-H)、8.41(bs,1H,NH)、8.82(d,J=5Hz,1H,pyr-H);tR=11.38分(0_60_20);MS(+ve):417.60。
7−[2−(3−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR DMSO:2.47(s,6H,2×NCH3)、4.08(t,J=9.5Hz,2H,CH2)、4.89(t,J=9.5Hz,2H,CH2)、6.36(d,J=8Hz,1H,phe-H)、6.86(d,J=5Hz,1H,pyr-H)、7.03(dd,J=8Hz,1H,phe-H)、7.14(d,J=8Hz,1H,phe-H)、7.32(s,1H,phe-H)、8.46(d,J=5Hz,1H,pyr-H)、9.42(bs,1H,NH);tR=10.34分(0_60_20);MS(+ve):350.52。
7−[2−(3−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR DMSO:2.48(s,3H,CH3)、2.51(s,3H,CH3)、3.17(s,3H,SO2CH3)、4.10(t,J=9.5Hz,2H,CH2)、4.97(t,J=9Hz,2H,CH2)、6.98(d,J=5Hz,1H,pyr-H)、7.48(d,J=8Hz,1H,phe-H)、7.56(t,J=8Hz,1H,phe-H)、8.02(d,J=8Hz,1H,phe-H)、8.50(s,1H,phe-H)、8.55(d,J=5Hz,1H,pyr-H);tR=12.26分(0_60_20);MS(+ve):412.49。
7−[2−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR DMSO:2.36(s,3H,CH3)、3.01(s,3H,CH3)、3.96(t,J=9.5Hz,2H,CH2)、4.81(t,J=9Hz,2H,CH2)、6.90(d,J=5Hz,1H,pyr-H)、7.68(d,J=9Hz,2H,phe-H)、7.91(d,J=9Hz,2H,phe-H)、8.44(d,J=5Hz,1H,pyr-H);tR=12.69分(0_60-20);MS(+ve):412.49。
3−{3−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−プロピオン酸
1H NMR DMSO:2.47(s,6H,2×CH3)、2.51〜2.53(m,2H,CH2)、2.78(t,J=7.5Hz,2H,CH2)、4.05(t,J=9.5Hz,2H,CH2)、4.80(t,J=9.5Hz,2H,CH2)、6.82(d,J=7.5Hz,1H,phe-H)、6.86(d,J=5Hz,1H,pyr-H)、7.18(dd,J=8Hz,1H,phe-H)、7.60〜7.63(m,2H,phe-H)、8.46(d,J=5Hz,1H,pyr-H)、9.45(s,1H,NH);tR=11.40分(0_60_20);MS(+ve):406.54。
8−ジメチル−7−{2−[3−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR DMSO:2.50(s,3H,CH3)、2.52(s,3H,CH3)、2.89(t,J=4.5Hz,4H,モルホリン-H)、3.63(t,J=4.5Hz,4H,モルホリン-H)、4.12(t,J=9.5Hz,2H,Ch2)、4.93(t,J=9.5Hz,2H,CH2)、7.01(d,J=5Hz,1H,pyr-H)、7.32(d,J=8Hz,1H,phe-H)、7.60(dd,J=8Hz,1H,ph-H)、8.09(d,J=8Hz,1H,phe-H)、8.33(s,1H,phe-H)、8.58(d,J=5Hz,1H,pyr-H);tR=13.75分(0_60_20);MS(+ve):483.54。
6,8−ジメチル−7−{2−[4−メチル−3−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR DMSO:2.61(s,3H,CH3)、2.63(s,3H,CH3)、2.66(s,3H,CH3)、3.18(t,J=4.5Hz,4H,モルホリン-H)、3.75(t,J=4.5Hz,4H,モルホリン-H)、4.25(t,J=9.5Hz,2H,CH2)、5.08(t,J=9.5Hz,2H,CH2)、7.09(d,J=5Hz,1H,pyr-H)、7.51(d,J=8.5Hz,1H,phe-H)、8.11(d,J=8Hz,1H,phe-H)、8.45(s,1H,phe-H)、8.67(d,J=5Hz,1H,pyr-H);tR=14.15分(0_60_20)分;MS(+ve):497.46
6,8−ジメチル−7−[2−(4−チオモルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR DMSO:2.44(s,3H,CH3)、2.45(s,3H,CH3)、2.70(t,J=4.5Hz,4H,チオモルホリン-H)、3.41(t,J=4.5Hz,4H,チオモルホリン-H)、4.03(t,J=9.5Hz,2H,CH2)、4.74(t,J=9.5Hz,2H,CH2)、6.79(d,J=5Hz,1H,pyr-H)、6.91(d,J=8.5Hz,2H,phe-H)、7.60(d,J=8.5Hz,2H,phe-H)、8.39(d,J=5Hz,1H,pyr-H)、9.30(bs,1H,NH);tR=10.99分(0_60_20);MS(+ve):435.52。
4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−N−(2−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド
1H NMR CD3OD:2.54(s,3H,CH3)、2.55(s,3H,CH3)、3.04(t,J=5.5Hz,2H,CH2)、3.27(s,3H,OCH3)、3.39(t,J=5.5Hz,2H,CH2)、4.21(t,J=9.5Hz,2H,CH2)、5.07(t,J=9.5Hz,2H,CH2)、6.98(d,J=5Hz,1H,pyr-H)、7.77(d,J=9Hz,2H,phe-H)、7.95(d,J=9Hz,2H,CH2)、8.53(d,J=5Hz,1H,pyr-H);tR=12.93分(0_60_20);MS(+ve):471.47。
6,8−ジメチル−7−(2−p−トリルアミノ−ピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR DMSO:2.46(s,3H,CH3)、2.47(s,3H,CH3)、4.09(t,J=9.5Hz,2H,CH2)、4.94(t,J=9.5Hz,2H,CH2)、6.85(d,J=5Hz,1H,pyr-H)、7.08(d,J=8.5Hz,2H,phe-H)、7.62(d,J=8.5Hz,2H,phe-H)、8.45(d,J=5Hz,1H,pyr-H)、9.47(bs,1H,NH);tR=12.80分(0_60_20);MS(+ve):348.50。
2−{4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−プロピオン酸
1H NMR CD3OD:1.46(d,J=7Hz,3H,CH2CH3)、2.51(s,3H,CH3)、2.53(s,3H,CH3)、3.69(q,J=7Hz,2H,CH2CH3)、4.17(t,J=9.5Hz,2H,CH2)、4.97(t,J=9.5Hz,2H,CH2)、6.84(d,J=5Hz,1H,pyr-H)、7.26(d,J=9Hz,2H,phe-H)、7.65(d,J=9Hz,2H,phe-H)、8.41(d,J=5Hz,1H,pyr-H);tR=11.58分(0_60_20);MS(+ve):406.53。
{3−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェノキシ}−酢酸
1H NMR DMSO:2.41(s,3H,CH3)、2.42(s,3H,CH3)、3.90(t,J=9Hz,2H,CH2)、4.32(t,J=9Hz,2H,CH2)、4.60(s,2H,CH2)、6.45(d,J=7.5Hz,1H,phe-H)、6.81(d,J=5Hz,1H,pyr-H)、7.15(dd,J=8Hz,1H,phe-H)、7.42(d,J=7.5Hz,1H,phe-H)、7.48(s,1H,phe-H)、8.39(d,J=5Hz,1H,pyr-H)、9.38(bs,1H,NH);tR=11.16分(0_60_20)。
N−{3−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド
1H NMR CD3OD:2.53(s,3H,CH3)、2.53(s,3H,CH3)、2.97(s,3H,CH3)、4.19(t,J=9.5Hz,2H,CH2)、5.03(t,J=9.5Hz,2H,CH2)、6.87〜6.89(m,2H,phe-H及びpyr-H)、7.26(t,J=8Hz,1H,phe-H)、7.42(d,J=8Hz,1H,phe-H)、7.80(s,1H,phe-H)、8.46(d,J=5Hz,1H,pyr-H);tR=11.23分(0_60_20);MS(+ve):427.52。
4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−メトキシ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
1H NMR CD3OD:2.45(s,3H,CH3)、2.47(s,3H,CH3)、2.48(s,3H,CH3)、3.91(s,3H,CH3)、4.15(t,J=9.5Hz,2H,CH2)、5.00(t,J=9.5Hz,2H,CH2)、6.85(d,J=5Hz,1H,pyr-H)、7.42(d,J=8.5Hz,1H,phe-H)、7.63(d,J=8.5Hz,1H,phe-H)、7.67(s,1H,phe-H)、8.43(d,J=5Hz,1H,pyr-H);MS(+ve):457.46。
6,8−ジメチル−7−{2−[4−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1 H NMR(CDCl3):2.18(s,3H,CH3)、2.43(s,3H,CH3)、4.10(4H,m,ピロロピラジノン CH2及びオキサゾリジン,CH2)、4.46(4H,m,ピロロピラジノン CH2及びオキサゾリジン,CH2)、6.78(1H,d,J=5.40Hz,ピリミジン H)、7.22(1H,s,NH)、7.45(2H,d,J=7.80Hz,アリール-H)、7.63(2H,d,J=8.70Hz,アリール-H)、8.41(1H,d,J=5.40Hz,ピリミジン H)。C22H24N6O3 予想値 418.45;実測値[M+1]+ 419.58。HPLC:R.T 9.575分(10_70_20)
7−[2−(4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン−6−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR(DMSO):2.38(s,3H)、2.42(s,3H)、3.89(t,2H,J=9.3Hz)、4.31(t,2H,J=9.3Hz)、4.84(s,2H)、5.21(s,2H)、6.75(d,1H,J=5.4Hz)、6.77(d,1H,J=8.8Hz)、7.45(dd,1H,J=8.8,2.4Hz)、7.51(d,1H,2.4Hz)、8.33(d,1H,5.4Hz)、9.21(bs,1H)、11.47(bs,1H)。
6,8−ジメチル−7−{2−[3−(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR(DMSO):2.41(s,3H)、2.45(s,3H)、2.65(s,3H)、3.90(t,2H,J=9.3Hz)、4.32(t,2H,J=9.3Hz)、6.85(d,1H,J=4.9Hz)、7.43(t,1H,7.8Hz)、7.69(d,1H,7.8Hz)、7.76(d,1H,J=5.4Hz)、7.93(dd,1H,J=7.3,1.0Hz)、8.42(d,1H,J=5.4Hz)、8.71(s,1H)、8.72(d,1H,5.4Hz)、9.59(bs,1H)、11.49(bs,1H)。
N−{2−クロロ−4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−アセトアミド
1H NMR(DMSO):2.04(s,3H)、2.41(s,3H)、2.45(s,3H)、3.90(t,2H,J=9.3Hz)、4.32(t,2H,J=9.3Hz)、6.85(d,1H,J=5.4Hz)、7.45(d,1H,J=8.8Hz)、7.55(dd,1H,J=8.8,2.4Hz)、8.17(d,1H,J=2.4Hz)、8.41(d,1H,J=5.3Hz)、9.39(bs,1H)、9.59(bs,1H)、11.52(bs,1H)。
6,8−ジメチル−7−[2−(2−メチル−1H−インドール−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR(DMSO):2.35(s,3H)、2.37(s,3H)、2.42(s,3H)、3.89(t,2H,J=9.3Hz)、4.31(t,2H,J=9.3Hz)、6.00(bs,1H)、6.68(d,1H,J=5.4Hz)、7.13(d,1H,8.3Hz)、7.21(dd,1H,J=8.3,1.9Hz)、7.81(d,1H,J=1.5Hz)、8.30(d,1H,5.4Hz)、8.98(bs,1H)、10.69(bs,1H)、11.42(bs,1H)。
6,8−ジメチル−7−[2−(3−オキサゾール−5−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR(DMSO):2.40(s,3H)、2.49(s,3H)、3.90(t,2H,J=9.8Hz)、4.32(t,2H,J=9.3Hz)、6.85(d,1H,J=5.9Hz)、7.30(d,1H,J=7.3Hz)、7.37(t,1H,7.8Hz)、7.56(s,1H)、7.79(m,1H)、8.19(t,1H,J=1.9Hz)、8.41〜8.42(m,2H)、9.54(bs,1H)、11.49(bs,1H)。
6,8−ジメチル−7−{2−[4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR(DMSO):2.41(s,3H)、2.43(s,3H)、2.86(t,4H,J=4.9Hz)、3.59(t,4H,J=4.9Hz)、3.90(t,2H,J=9.3Hz)、4.32(t,3H,J=9.3Hz)、6.89(d,1H,J=4.9Hz)、7.25(dd,1H,J=7.8,1.0Hz)、7.55(t,1H,J=7.8Hz)、8.10(dd,1H,J=8.3,2.0Hz)、8.27(t,1H,J=1.9Hz)、8.44(d,1H,J=5.4Hz)、9.8(bs,1H)、11.51(bs,1H)。MS(ES):m/z 483.29(MH+)C23H26N6O4S=482.57
6,8−ジメチル−7−{2−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR(DMSO):2.37(s,3H)、2.41(s,3H)、2.66(t,2H,J=5.9Hz)、3.31(m,4H)、3.57(t,4H,J=5.4Hz)、3.89(t,2H,J-9.3Hz)、4.03(t,2H,J=5.9Hz)、4.31(t,2H,J=5.9Hz)、4.31(t,2H,J=9.3Hz)、6.73(d,1H,J=4.9Hz)、6.86(d,2H,J=9.3Hz)、8.32(d,1H,J=4.9Hz)、9.16,(bs,1H)、11.45(bs,1H)。MS(ES):m/z 463.54(MH+)C25H30N6O3=462.56
6,8−ジメチル−7−[2−(4−オキサゾール−5−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR(DMSO):2.41(s,3H)、2.45(s,3H)、3.90(t,2H,J=9.3Hz)、4.32(t,2H,J=8.8Hz)、6.85(d,1H,J=5.4Hz)、7.53(s,1H)、7.63(d,2H,J=8.8Hz)、7.92(d,2H,J=8.8Hz)、8.36(s,1H)、8.42(d,1H,J=4.9Hz)、9.63(bs,1H)、11.52(bs,1H)。MS(ES):m/z 401.61(MH+)C22H20N6O2=400.44。
6,8−ジメチル−7−[2−(3−ピリミジン−5−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR(DMSO)2.38(s,3H)、2.42(s,3H)、3.89(t,2H,J=9.3Hz)、4.31(t,2H,J=9.3Hz)、6.85(d,1H,J=5.4Hz)、7.34(m,1H)、7.45(t,1H,J=7.8Hz)、7.94(m,1H)、8.15(m,1H)、8.42(d,1H,H=5.4Hz)、9.07(s,2H)、9.20(s,1H)、9.54(bs,1H)、11.49(bs,1H)。MS(ES):m/z 412.55(MH+)C23H21N7O=411.47。
6,8−ジメチル−7−[2−(4−ピリジン−4−イルメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR(DMSO):2.38(s,3H)、2.42(s,3H)、3.89(t,2H,J=9.3Hz)、4.31(t,2H,J=9.3Hz)、6.78(d,1H,J=4.9Hz)、7.14(d,2H,8.5Hz)、7.23(d,2H,J=5.9Hz)、7.70(d,2H,J=8.8Hz)、8.35(d,1H,J=5.9Hz)、8.44(d,2H,J=5.9Hz)、9.32(bs)、11.47(bs,1H)。MS(ES):m/z 425.54(MH+)C25H24N6O=424.51
6,8−ジメチル−7−{2−[4−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR(DMSO):1.62〜1.65(m,4H)、2.41(s,3H)、2.44(s,3H)、3.14(t,4H,J=6.8Hz)、3.9(t,2H,J=9.3Hz)、4.32(t,2H,J=9.3Hz)、6.88(d,1H,J=5.4Hz)、7.31(d,1H,J=7.8Hz)、7.51(t,1H,J=7.8Hz)、8.09(dd,1H,J=7.8,1.5Hz)、8.30(t,1H,J=1.9Hz)、8.43(d,1H,J=5.4Hz)、9.75(bs,1H)、11.51(bs,1H)。MS(ES):m/z 467.25(MH+)C23H26N6O3S=466.57。
6,8−ジメチル−7−{2−[4−(ピペリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR(DMSO):1.34〜1.35(m,2H)、1.52〜1.54(m,4H)、2.42(s,3H)、2.45(s,3H)、2.85(t,4H,J=5.4Hz)、3.90(t,2H,J=9.3Hz)、4.32(t,2H,J=9.3Hz)、6.93(d,1H,J=5.4Hz)、7.62(d,2H,J=8.8Hz)、8.03(d,2H,J=8.8Hz)、8.46(d,1H,J=5.4Hz)、9.94(bs,1H)、11.55(bs,1H)。MS(ES):m/z 481.45(MH+)C24H28N6O3S=480.59。
7−[2−(4−ベンジルoxy−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR(DMSO):2.37(s,3H)、2.41(s,3H)、3.89(t,2H,J=9.3Hz)、4.31(t,2H,J=9.3Hz)、5.05(s,2H)、6.74(d,1H,J=5.4Hz)、6.94(d,2H,J=8.8Hz)、7.32(t,1H,J=7.3Hz)、7.38(t,2H,J=7.3Hz)、7.44(d,2H,J=7.3Hz)、7.64(d,2H,J=8.8Hz)、8.32(d,1H,J=4.9Hz)、9.17(bs,1H)、11.46(bs,1H)。MS(ES):m/z 440.57(MH+)C26H25N5O2=438.51。
7−[2−(3−ベンゾイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR(DMSO):2.36(s,3H)、2.40(s,3H)、3.90(t,2H,J=9.3Hz)、4.31(t,2H,J=9.3Hz)、6.84(d,1H,J=4.9Hz)、7.25(d,1H,J=7.8Hz)、7.45(t,1H,J=8.3Hz)、7.53(t,2H,J=7.8Hz)、7.65(t,1H,J=7.8Hz)、7.75(d,2H,J=7.3Hz)、8.07(dd,1H,J=8.3,2.0Hz)、8.27(t,1H,J=2.0Hz)、8.40(d,H,J=4.9Hz)、9.65(bs,1H)、11.47(bs,1H)。MS(ES):m/z 438.53(MH+)C26H23N5O2=437.49
N−{3−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−アセトアミド
1H NMR(DMSO):2.02(s,3H)、2.39(s,3H)、2.43(s,3H)、3.90(t,2H,J=9.3Hz)、4.31(t,2H,J=9.3Hz)、6.81(d,1H,J=5.4Hz)、7.15(t,2H,J=7.8Hz)、7.20(d,1H,J=7.8Hz)、7.49(d,1H,J=8.3Hz)、7.85(bs,1H)、8.36(d,1H,J=5.4Hz)、9.34(bs,1H)、11.43(bs,1H)。MS(ES):m/z 391.55(MH+)C21H22N6O2=390.45。
6,8−ジメチル−7−[2−(4−[1,2,3]チアジアゾール−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR(DMSO):2.43(s,3H)、2.47(s,3H)、3.91(t,2H,J=9.8Hz)、4.32(t,2H,J=9.3Hz)、6.87(d,1H,J=5.4Hz)、7.98(d,2H,J=8.8Hz)、8.05(d,2H. J=8.8Hz)、8.44(d,1H,J=5.4Hz)、9.46(s,1H)、9.67(bs,1H)、11.53(bs,1H)。MS(ES):m/z 418.50(MH+)C21H19N7OS=417.50。
6,8−ジメチル−7−[2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR(DMSO):2.40(s,3H)、2.43(s,3H)、3.90(t,2H,J=9.3Hz)、4.32(t,2H,J=9.8Hz)、6.85(d,1H,J=5.4Hz)、7.27(d,2H,J=7.8Hz)、7.88(d,2H,J=8.8Hz)、8.40((d,1H,J=5.4Hz)、9.60(bs,1H-,11.51(bs,1H)。MS(ES):m/z 418.50(MH+)C20H18F3N5O2。
7−[2−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR(DMSO):2.04〜2.08(m,2H)、2.39(s,3H)、2.42(s,3H)、3.90(t,2H,J=9.3Hz)、4.03(t,2H,J=5.4Hz)、4.08(t,2H,J=5.4Hz)、4.31(t,2H,J=9.3Hz)、6.77(d,1H,J=5.4Hz)、6.86(d,1H,J=8.8Hz)、7.25(dd,1H,J=8.8,2.9Hz)、7.58(d,1H,J=2.9Hz)、8.35(d,1H,J=5.4Hz)、9.28(bs,1H)、11.47(bs,1H)。
7−[2−(2,2−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−2−ベンゾ[c]チオフェン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR(DMSO):2.40(s,3H)、2.44(s,3H)、3.90(t,2H,J=9.3Hz)、4.32(t,2H,J=9.3Hz)、4.39(s,2H)、4.45(s,2H)、6.84(d,1H,5.5Hz)、7.26(d,1H,J=8.3Hz)、7.73(dd,1H,J=7.8,1.5Hz)、7.87(s,1H)、8.40(d,1H,J=5.4Hz)、9.56(bs,1H)、11.51(bs,1H)。
7−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR D6 dmso 2.39(3H,s,CH3);2.43(3H,s,CH3);3.89(2H,t J=9.45Hz,-CH2N-);4.31(2H,t J=9.45Hz,-CH2N-);6.85(1H,d,J=5.4Hz,ピリミジン H);7.32(1H,t J=9Hz,アリール-H);7.61(1H,m,アリール-H);8.21(1H,dd J=9Hz及び2.7Hz,アリール H);8.41(1H,d,J=5.4Hz,ピリミジン H);9.63(1H,s,NH);11.53(1H,s,CONH)C19H17ClFN5O MWt=385.83。(M+1)+ 実測値386(388)。
7−[2−(2−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR D6 dmso 2.30(3H,s,CH3);2.36(3H,s,CH3);3.87(2H,t J=9.45Hz,-CH2N-);4.29(2H,t J=9.45Hz,-CH2N-);6.79(1H,d,J=5.4Hz,ピリミジン H);7.15(2H,m,アリール-H);7.73(1H,m,アリール-H);8.31(1H,d J=5.4Hz,ピリミジン H);8.78(1H,s,NH);11.44(1H,s,CONH)C19H18FN5O MWt=351.39。(M+1)+ 実測値352。
7−[2−(2,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR D6 dmso 2.28(3H,s,CH3);2.32(3H,s,CH3);3.89(2H,t J=9.45Hz,-CH2N-);4.29(2H,t J=9.45Hz,-CH2N-);6.77(1H,d,J=5.4Hz,ピリミジン H);7.05(1H,m,アリール-H);7.26(1H,m,アリール-H);7.63(1H,m,アリール-H);8.29(1H,d J=5.4Hz,ピリミジン H);8.81(1H,s,NH);11.44(1H,s,CONH)C19H17F2N5O MWt=369.38。(M+1)+ 実測値370。
7−[2−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR D6 dmso 2.40(3H,s,CH3);2.44(3H,s,CH3);3.90(2H,t J=9.30Hz,-CH2N-);4.32(2H,t J=9.30Hz,-CH2N-);6.79(1H,d,J=5.3Hz,ピリミジン H);7.93(1H,d J=4.65Hz,アリール-H);7.57(1H,dd J=2.70及び9.0Hz,アリール-H);8.40(1H,d J=2.7Hz,アリール-H);8.37(1H,d J=5.34Hz,ピリミジン H);9.38(1H,s,NH);11.50(1H,s,CONH)C20H20ClN5O2 MWt=397.87。(M+1)+ 実測値398及び400。
6,8−ジメチル−7−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
C20H18F3N5O MWt = 401.39.(M+1)+実測値402。
7−[2−(3−クロロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
11H NMR D6 dmso 2.42(3H,s,CH3);2.46(3H,s,CH3);3.91(2H,t J=9.23Hz,-CH2N-);4.33(2H,t J=9.23Hz,-CH2N-);6.87(1H,d,J=5.4Hz,ピリミジン H);6.95(1H,m,アリール-H)7.28(1H,t J=8.1Hz,アリール-H);7.62(1H,d J=8.4,アリール-H);8.15(1H,s,アリール-H);8.43(1H,d J=5.4Hz,ピリミジン H);9.65(1H,s,NH);11.54(1H,s,CONH)C19H18ClN5O MWt=367.84。(M+1)+ 実測値360及び370。
{4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−酢酸
1H NMR D6 dmso 2.39(3H,s,-CH3)、2.43(3H,s,-CH3);2.55(2H,t J=7.7Hz,-CH2);2.74(2H,t J=7.7Hz;-CH2);2.80(3H,s,NMe);2.91(3H,s,NMe);3.89(2H,t J=9.3Hz,-CH2-);4.31(2H,t J=9.3Hz,-CH2-);6.78(2H,m アリール CH及びピリミジン CH);7.15(1H,t J=7.95,アリール CH);7.61(2H. m,アリール CH);8.36(1H,d J=5.4Hz,ピリミジン CH);9.29(1H,s,-NH);11.47(1H,s,-NH)C24H28N6O2 MWt 432.53(M+1)+ 実測値433
6,8−ジメチル−7−{2−[4−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
C23H22N6OS MWt 430.54 実測値(M+1)+ 431
6,8−ジメチル−7−[2−(4−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR D6 dmso 2.45(3H,s,-CH3)、2.49(3H,s,-CH3);3.94(2H,t J=9.2Hz,-CH2-);4.36(2H,t J=9.2Hz,-CH2-);6.34(1H,t J=2.25Hz,ピラゾール-H);6.87(1H,d J=5.1Hz,ピリミジン CH);7.72(1H,t J=1.8Hz,ピラゾール CH);7.76(2H,d J=9.0Hz,アリール CH);7.95(2H,d J=9.0Hz,アリール CH);8.42(1H,d J=2.4Hz,ピラゾール-H);9.59(1H,s,-NH);11.66(1H,s,-NH)C22H21N7O MWt 399.46 実測値(M+1)+ 400
6,8−ジメチル−7−[2−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
C21H20N8O MWt 400.45 実測値(M+1)+ 401
6,8−ジメチル−7−[2−(4−ピロール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
C23H22N6O MWt 398.47 実測値(M+1)+ 399
7−{2−[4−(2,3−ジヒドロ−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−6−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
C24H23N7OS MWt 457.56 実測値(M+1)+ 458
7−[2−(3−メトキシ−4−メチルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H(DMSO):2.37(3H,s,CH3)、2.41(3H,s,CH3)、2.69(3H,s,CH3)、3.73(3H,s,OCH3)、3.89(2H,t,J 9.5Hz,CH2)、4.30(2H,t,J 9.5Hz,CH2)、4.65(1H,br s,NH)、6.40(1H,d,J 8.5Hz,Ar-H)、6.67(1H,d,J 5.0Hz,pyr-H)、7.17(1H,d,J 2.0Hz,Ar-H)、7.21(1H,dd,J 8.5,2.0Hz,Ar-H)、8.28(1H,d,J 5.0Hz,pyr-H)、8.87(1H,s,NH)、11.42(1H,s,NH);MS(+ve):393.00;tR=10.2分(10_70_20)
4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル
1H(DMSO):2.47(3H,s,CH3)、2.50(3H,s,CH3)、4.06(2H,t,J 9.0Hz,CH2)、4.80(2H,t,J 9.0Hz,CH2)、7.02(1H,d,J 5.5Hz,pyr-H)、7.74(2H,d,J 8.5Hz,2×Ar-H)、8.00(2H,d,J 8.5Hz,2×Ar-H)、8.56(1H,d,J 5.5Hz,pyr-H)、10.11(1H,s,NH)、12.39(1H,s,NH);MS(+ve):359.20;tR=15.15分(10_70_20)
6,8−ジメチル−7−[2−(4−ピリジン−3−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
C24H22N6O MWt = 410.48.(M+1)+ 実測値 411
6,8−ジメチル−7−{2−[4−(4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
C22H22N8O MWt = 414.47.(M+1)+ 実測値 415
7−{2−[4−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
C24H25N7O MWt = 427.51.(M+1)+ 実測値 428
1−{4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル
C26H27N7O3 MWt = 485.55.(M+1)+ 実測値 486
7−[2−(4−イソオキサゾール−5−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR D6 dmso 2.42(3H,s,-CH3)、2.45(3H,s,-CH3);3.89(2H,t J=9.2Hz,-CH2-);4.32(2H,t J=9.2Hz,-CH2-);6.85(1H,d J=1.95Hz,オキサゾール-H);6.89(1H,d J=5.7Hz,ピリミジン CH);7.78(2H,d J=8.8Hz,アリール CH);7.98(2H,d J=8.8Hz,アリール CH);8.42(1H,d J=5.4Hz,ピリミジン-H);8.56(1H,d J=1.95Hz,オキサゾール-CH);9.75(1H,s,-NH);11.53(1H,s,-NH)C22H20N6O2 MWt=400.44。(M+1)+ 実測値401
2−(4−{4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−チアゾール−2−イル)−アセトアミド
C24H23N7O2S MWt = 473.56.(M+1)+ 実測値 474
4−{4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−チアゾール−2−イル)−アセトニトリル
1H NMR D6 dmso 2.41(3H,s,-CH3)、2.45(3H,s,-CH3);3.89(2H,t J=9.2Hz,-CH2-);4.31(2H,t J=9.2Hz,-CH2-);4.60(2H,s,-CH2CN);6.83(1H,d J=5.1Hz,ピリミジン CH);7.66(4H,ABq,アリール CH);7.94(1H,s,チアゾール CH);8.40(1H,d J=5.1Hz,ピリミジン-H);9.56(1H,s,-NH);11.53(1H,s,-NH)C24H21N7OS MWt=455.55。(M+1)+ 実測値456
7−[2−(2,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR(DMSO):2.32(s,3H)、2.71(s,3H)、3.75(s,3H)、3.79(s,3H)、3.88(t,2H,J=9.3Hz)、4.30(t,2H,J=9.3Hz)、6.50(dd,1H,J=8.8,2.9Hz)、6.61(d,1H,J=2.4Hz)、6.72(d,1H,J=4.9Hz)、7.78〜7.79(m,2H)、8.28(d,1H,J=5.4Hz)、11.43(bs,1H)。MS(ES):m/z 394.56(MH+)C21H23N5O3=393.45。
7−[2−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
C19H17ClFN5O MWt = 385.83.(M+1)+ 実測値 385 + 387
7−[2−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
C20H20ClN5O2 MWt = 397.87.(M+1)+ 実測値 398 +400
7−[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H(DMSO):2.22(3H,s,CH3)、2.33(3H,s,CH3)、2.38(3H,s,CH3)、3.89(2H,t,J 9.5Hz,CH2)、4.30(2H,t,J 9.5Hz,CH2)、6.80(2H,m,pyr-H)及びアリール-H、7.19(1H,t,J 7.5Hz,Ar-H)、7.63(1H,dd,J 11.4,2.07Hz,Ar-H)、8.34(1H,d,J 5.0Hz,pyr-H)、8.51(1H,s,NH)、11.46(1H,s,NH);MS(+ve):366
6,8−ジメチル−7−[2−(4−p−トリルオキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR(DMSO):2.276(s,3H,CH3)、2.45(s,6H,2×CH3)、4.05(t,2H,J=9.5Hz,CH2)、4.81(t,2H,J=9.5Hz,CH2)、6.85〜6.89(m,3H,2×PheH,1PyrH)、6.97(d,2H,J=9.0Hz,2×PheH)、7.17(d,2H,J=9.0Hz,2×PheH)、7.74(d,2H,J=9.5Hz,2×PheH)、8.45(d,1H,J=5.0Hz,PyrH)、9.52(bs,1H,NH)、12.21(bs,1H,NH)質量 +ve 440.64 HPLC rt=16.93 0_20_60
N−(2−ジエチルアミノ−エチル)−4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−メチル−ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(CD3OD):δ 1.31(t,J=7.5Hz,6H,2×CH3)、2.55(s,6H,2×CH3)、2.62(s,3H,CH3)、3.23〜3.29(m,8H,4×CH2)、4.21(dd,J=9.5Hz,2H,CH2)、5.07(dd,J=9.5Hz,2H,CH2)、6.98(d,J=5.5Hz,1H,pyr-H)、7.38(d,J=8.5Hz,1H,phe-H)、7.83(dd,J=2.5及び8.5Hz,1H,phe-H)、8.42(d,J=2.5Hz,1H,phe-H)、8.48(d,J=5.5Hz,1H,pyr-H);tR=11.48分(0_60_20);MS(+ve):526.47。
N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(CD3OD):δ 2.01〜2.07(m,2H,CH2)、2.54(s,6H,2×CH3)、2.57(s,3H,CH3)、2.89(s,3H,CH3)、2.92(s,6H,2×CH3)、3.21(dd,J=6.5Hz,2H,CH2)、3.38(dd,J=6.5Hz,2H,CH2)、4.21(dd,J=9.5Hz,2H,CH2)、5.07(dd,J=9.5Hz,2H,CH2)、6.96(d,J=5.5Hz,1H,pyr-H)、7.36(d,J=8Hz,1H,phe-H)、7.81(dd,J=2.5及び8.5Hz,1H,phe-H)、8.33(d,J=2Hz,1H,phe-H)、8.49(d,J=5.5Hz,1H,pyr-H);tR=11.89分(0_60_20);MS(+ve):526.53。
1−{4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル
C27H29N7O3 MWt = 499(M+1)+ 実測値 500
N−メチル化合物 − 7−(2−フルオロ−ピリミジン−4−イル)−2,6,8−トリメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン及び適切なアニリンから調製。
2,6,8−トリメチル−7−{2−[3−(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR(DMSO):2.35(s,3H)、2.40(s,3H)、2.65(s,3H)、3.80(s,3H)、3.92(t,2H,J=9.3Hz)、4.29(t,2H,J=9.3Hz)、6.81(d,1H,5.4Hz)、7.43(t,1H,J=7.8Hz)、7.70(m,1H)、7.75(d,!h,J=5.4Hz)、7.96(dd,1H,J=7.8,1.5Hz)、8.45(d,1H,J=4.9Hz)、8.70(d,1H,J=1.9Hz)、8.73(d,1H,J=5.4Hz)、9.66(bs,1H)。
7−[2−(2,2−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−2−ベンゾ[c]チオフェン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−2,6,8−トリメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR(DMSO):2.32(s,3H)、2.41(s,3h)、3.80(s,3H)、3.92(t,2H,J=9.8Hz)、4.30(t,2h,J=9.3Hz)、4.40(s,2H)、4.47(s,2H)、6.81(d,1H,J=4.9Hz)、7.26(d,1H,J=8.3Hz)、7.71(dd,1H,J=8.3,1.9Hz)、7.93(d,1H,J=1.0Hz)、8.43(d,1H,J=4.9Hz)、9.66(bs,1H)。
2−エチル−7−(2−フルオロ−ピリミジン−4−イル)−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン及び適切なアニリンから調製されたN−エチル化合物。
2−エチル−6,8−ジメチル−7−{2−[3−(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR(DMSO):1.31(t,3H,J=7.3Hz)、2.44(s,3H)、2.46(s,3H)、2.81(s,3H)、4.07(t,2H,J=9.3Hz)、4.37〜4.40(m,4H)、6.80(d,1H,J=5.4Hz)、7.48(t,1H,J=7.8Hz)、7.52(d,1H,J=5.4Hz)、7.74(d,1H,J=7.3Hz)、7.87(d,1H,J=7.8Hz)、8.38(d,1H,J=5.4Hz)、8.44(d,1H,J=1.9Hz)、8.68(d,1H,J=4.9Hz)。
7−{2−[6−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
6,8−ジメチル−7−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H(DMSO):δ 2.45(3H,s,CH3)、2.47(3H,s,CH3)、4.01(2H,t,J=9.0,CH2)、4.72(2H,t,J=9.0,CH2)、6.93(1H,d,J=5.0,ピリミジン-H)、7.92(2H,d,J=9.0,2×Ar-H)、7.99(2H,d,J=9.0,2×Ar-H)、8.50(1H,d,J=5.0,ピリミジン-H)、9.90(1H,s,NH)、12.11(1H,br s,NH);HPLC:Rt=13.22分(10_70_20)。
6,8−ジメチル−7−{2−[3−(ピペリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR(CD3OD):δ 1.41〜1.45(m,2H,ピペリジン-H)、1.57〜1.61(m,4H,ピペリジン-H)、2.54(s,3H,CH3)、2.55(s,3H,CH3)、2.97(t,J=5.5Hz,4H,ピペリジン-H)、4.22(dd,J=9.5Hz,2H,CH2)、5.08(dd,J=9.5Hz,2H,CH2)、6.96(d,J=5Hz,1H,pyr-H)、7.38(d,J=8Hz,1H,phe-H)、7.52(dd,J=8Hz,1H,phe-H)、7.82(d,J=8Hz,1H,phe-H)、8.45(s,1H,phe-H)、8.51(d,J=5.5Hz,1H,pyr-H)。
Rt=16.056分(0_60_20)(100%)MS+ve:481.52。
実施例I−96
2−{4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−N−(2−メトキシ−エチル)−アセトアミド
C24H28N6O3 MWt 448.53(M+1)+ 実測値 449
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−{4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−N−メチル−アセトアミド
1H NMR D6 dmso 2.13(6H,s,NMe2);2.30(2H,m,-CH2N-);2.38(3H,s,-CH3)、2.42(3H,s,-CH3);2.82及び2.96(総計2H,s×2,-CONCH3- 回転異性体);3.37(2H,m,-CONCH2-;3.59(2H,s×2,アリール-CH2-CO- 回転異性体);3.89(2H,t J=9.3Hz,-CH2-);4.31(2H,t J=9.3Hz,-CH2-);6.77(1H,d J=5.1Hz,ピリミジン CH);7.09(2H,d J=8.4Hz,アリール CH);7.70(2H,d J=8.4Hz,アリール CH);8.35(1H,d J=5.1Hz,ピリミジン CH);9.32(1H,s,-NH);11.48(1H,s,-NH)C26H33N7O2 MWt 475.60(M+1)+ 実測値476
N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−2−{4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−N−メチル−アセトアミド
C27H35N7O2 MWt 489.63(M+1)+ 実測値 490
6,8−ジメチル−7−{2−[4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
C25H28N6O3 MWt 460.54(M+1)+ 実測値 461
7−(2−{4−[2−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イル)−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
C27H31N7O3 MWt 501.59(M+1)+ 実測値 502
6,8−ジメチル−7−(2−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR D6 dmso 2.17(7H,m,ピペラジン -CH2及びNCH3);2.38(3H,s,-CH3);2.42(3H,s,CH3);3.44(4H,m,ピペラジン -CH2’s);3.61(2H,s,アリールCH2CO-);3.89(2H,t J=9.15Hz,-CH2);4.31(2H,t J=9.15,-CH2);6.77(1H,d J=5.1Hz,ピリミジン CH);7.09(2H,d J=8.7Hz,アリール H);7.68(2H,d J=8.7Hz,アリール H);8.35(1H,d J=5.1Hz,ピリミジン H)、9.32(1H,s,NH);11.47(1H,s,CONH)C26H31N7O2 MWt 473.58 実測値(M+1)+ 474
2−{4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−アセトアミド
C21H22N6O2 MWt 390.45 実測値(M+1)+ 391
2−{4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−N−メチル−アセトアミド
C22H24N6O2 MWt 404.48 実測値(M+1)+ 405
2−{4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
1H NMR D6 dmso 2.38(3H,s,-CH3)、2.42(3H,s,-CH3);2.81(3H,s,-CONCH3);2.98(3H,s,-CONCH3);3.59(2H,s,アリール-CH2-CO-);3.89(2H,t J=9.3Hz,-CH2-);4.31(2H,t J=9.3Hz,-CH2-);6.77(1H,d J=5.6Hz,ピリミジン CH);7.09(2H,d J=8.4Hz,アリール CH);7.68(2H,d J=8.4Hz,アリール CH);8.35(1H,d J=5.6Hz,ピリミジン CH);9.31(1H,s,-NH);11.47(1H,s,-NH)C23H26N6O2 MWt 418.50 実測値(M+1)+ 419
3−{3−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−N−(2−メトキシ−エチル)−プロピオンアミド
C25H30N6O3 MWt 462.56.(M+1)+ 実測値 463
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−{3−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−N−メチル−プロピオンアミド
C27H35N7O2 MWt 489.63.(M+1)+ 実測値 490
N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−3−{3−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−N−メチル−プロピオンアミド
C28H37N7O2 MWt 503.65.(M+1)+ 実測値 504
6,8−ジメチル−7−{2−[3−(3−モルホリン−4−イル−3−オキソ−プロピル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
C26H30N6O3 MWt 474.57.(M+1)+ 実測値 475
7−(2−{3−[3−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イル)−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
C28H33N7O3 Mwt 515.62(M+1)+ 実測値 516
6,8−ジメチル−7−(2−{3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン
1H NMR D6 dmso 2.13(3H,s,ピペラジン NMe);2.19(4H,m,ピペラジン -CH2-);2.39(3H,s,-CH3)、2.43(3H,s,-CH3);2.56(2H,t J=7.7Hz,-CH2);2.75(2H,t J=7.7Hz;-CH2);3.35(2H,t J=4.87,ピペラジン -CH2);3.42(2H,t J=4.87Hz,ピペラジン-CH2);3.89(2H,t J=9.2Hz,-CH2-);4.31(2H,t J=9.2Hz,-CH2-);6.77(2H,d J=5.1Hz,アリール CH ピリミジン CH);7.09(2H,d J=8.7Hz,アリール CH);7.68(2H,t J=8.7,アリール CH);8.35(1H,d J=5.1Hz,ピリミジン CH);9.32(1H,s,-NH);11.47(1H,s,-NH)C27H33N7O2 MWt 487.61(M+1)+ 実測値488
3−{3−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−プロピオンアミド
C22H24N6O2 Mwt 404.48(M+1)+ 実測値 405
3−{3−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−N−メチル−プロピオンアミド
C23H26N6O2 MWt 418.50(M+1)+ 実測値 419
3−{3−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−N,N−ジメチル−プロピオンアミド
1H NMR D6 dmso 2.39(3H,s,-CH3)、2.43(3H,s,-CH3);2.55(2H,t J=7.7Hz,-CH2);2.74(2H,t J=7.7Hz;-CH2);2.80(3H,s,NMe);2.91(3H,s,NMe);3.89(2H,t J=9.3Hz,-CH2-);4.31(2H,t J=9.3Hz,-CH2-);6.78(2H,m アリール CH及びピリミジン CH);7.15(1H,t J=7.95,アリール CH);7.61(2H. m,アリール CH);8.36(1H,d J=5.4Hz,ピリミジン CH);9.29(1H,s,-NH);11.47(1H,s,-NH)C24H28N6O2 MWt 432.53(M+1)+ 実測値433
実施例I−27、4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メトキシ−安息香酸と4−アミノ−1−メチルピペリジンとの、上記記載の通りであるが、カップリング剤としてTBTUを使用する反応による。
4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メトキシ−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド
1H NMR CDCl3:1.53(2H,m,ピペリジン CH);1.98(2H,m,ピペリジン CH);2.11(2H,m,ピペリジン CH);2.24(3H,s,NCH3);2.41(3H,s,CH3);2.43(3H,s,CH3);2.76(2H,m,ピペリジン CH);3.91(3H,s,OCH3);3.94(3H,m,-NCH2- & ピペリジン NCH);4.33(2H,t,J=9.3Hz -NCH2-);5.91(1H,d,J=8.0Hz,CHNHCO);6.72(1H,d,J=4.5Hz,ピリミジン H);7.18(1H,d,J=8.5Hz,アリール CH);7.39(1H,s,アリール CH);7.85(1H,s,NHAr)、8.34(1H,d,J=4.0Hz,ピリミジン CH);8.61(1H,d,J=8.5Hz,アリール CH)C27H33N7O3 MWt=503.61。[M+1]+ 実測値504。元素分析HPLC Rt 12.75分(0-60-20)
4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド
1H NMR CDCl3:1.54(2H,m,ピペリジン CH);1.98(2H,m,ピペリジン CH);2.12(2H,m,ピペリジン CH);2.25(3H,s,NCH3);2.36(3H,s,CH3);2.43(3H,s,CH3);2.79(2H,m,ピペリジン CH);3.92(3H,m,-NCH2-&ピペリジン NCH);4.33(2H,t,J=9.3Hz -NCH2-);5.94(1H,d,J=8.0Hz,CHNHCO);6.74(1H,d,J=5Hz,ピリミジン H);7.63(1H,s,NHAr)、7.67(4H,m,アリール CH)、8.33(1H,d,J=5Hz,ピリミジン CH);C26H31N7O2 MWt=473.57[M-113]+ フラグメント実測値360;元素分析HPLC Rt=9.04分(10-70-20)
上記の本発明の化合物を、種々のプロテインキナーゼの酵素活性を阻害するそれらの能力について調べた。これは、ATPから適切なポリペプチド基質への放射活性ホスフェートの取込みを測定することによって達成した。組換えプロテインキナーゼ及びキナーゼ複合体は、作製するか又は市販で入手した。アッセイは、96ウェルプレート及び適切なアッセイバッファー(典型的には、25mM β−グリセロホスフェート、20mM MOPS、5mM EGTA、1mM DTT、1mM Na3VO3、pH7.4)を用い、ここに2〜4μgの活性酵素を適切な基質と共に加えて行った。反応は、Mg/ATPミックス(15mM MgCl2+100μM ATP及び1ウェル当たり30〜50kBqの[γ−32P]−ATP)を加えることによって開始し、混合物を必要に応じて30℃でインキュベートした。反応を氷上で停止し、その後、p81フィルタープレート又はGF/Cフィルタープレート(Whatman Polyfiltronics社製, Kent, UK)を通して濾過した。75mMオルトリン酸水溶液で3回洗浄した後に、プレートを乾燥し、シンチラントを加え、取り込まれた放射活性をシンチレーションカウンター(TopCount, Packard Instruments社製, Pangbourne, Berks, UK)で測定した。キナーゼアッセイのための化合物は、DMSO中に10mMストックとして作製し、アッセイバッファー中で10%DMSOとなるように希釈した。データは、カーブフィッティングソフトウェア(GraphPad Prism version 3.00 for Windows(登録商標), GraphPad Software社製、San Diego California, USA)を使用して解析して、IC50値(キナーゼ活性を50%阻害する試験化合物の濃度)を決定した。
CTDペプチド基質(ビオチニル−Ahx−(Tyr−Ser−Pro−Thr−Ser−Pro−Ser)4−NH2;1〜2mg/mL)及び組換えヒトCDK7/サイクリンH、CDK9/サイクリンT1又はCDK9/サイクリンK(0.5〜2μg)を、20mM MOPS pH7.2、25mM β−グリセロホスフェート、5mM EGTA、1mM DTT、1mMバナジン酸ナトリウム、15mM MgCl2及び100μM ATP(痕跡量の32PγATPを含有)中の様々な量の試験化合物の存在下で、全体積25μLで、96ウェルマイクロタイタープレート中、30℃で45分間インキュベートした。プレートを氷上に2分間置くことにより、反応を停止させた。アビジン(50μg)を各ウェルに加え、室温で30分間、プレートをインキュベートした。試料を96ウェルP81フィルタープレートに移し、75mMリン酸で洗浄した(1ウェル当たり4×200μL)。Microscint 40シンチレーション液(50μL)を各ウェルに加え、Packard Topcountマイクロプレートシンチレーションカウンターを使用して、各試料の32P取込み量を測定した。
市販のオーロラ−A(ヒト、Upstate社製, Dundee, UK)によるリン酸化で、ATPからKemptide基質(LRRASLG)への放射活性ホスフェートの取込みを測定することにより、これを達成した。96ウェルプレート並びに活性酵素2〜5ngと共に500μMの基質(Kemptide)を加えた適切なアッセイバッファー(20mM Tris、25mM β−グリセロホスフェート、5mM EGTA、1mM DTT、1mMバナジン酸ナトリウム、pH7.5)を使用して、アッセイを行った。反応は、Mg/ATPミックス(15mM MgCl2+100μM ATP及び1ウェル当たり15〜25kBqの[γ−32P]−ATP)を加えることによって開始し、混合物を30分間30℃でインキュベートした。75mMオルトリン酸水溶液を等量加えることによって反応を停止し、その後、p81フィルタープレート(Whatman Polyfiltronics社製, Kent, UK)を通して濾過した。75mMオルトリン酸水溶液で4回洗浄した後に、プレートを乾燥し、シンチラントを加え、取り込まれた放射活性をシンチレーションカウンター(TopCount, Packard Instruments社製, Pangbourne, Berks, UK)で測定した。キナーゼアッセイのための化合物は、DMSO中に10mMストックとして作製し、アッセイバッファー中で10%DMSOとなるように希釈した。データは、カーブフィッティングソフトウェア(XLfit version 4.0.2, IDBS社製, Guildford, Surrey, UK)を使用して解析して、IC50値(キナーゼ活性を50%阻害する試験化合物の濃度)を決定した。
市販のオーロラ−B(ヒト、Upstate社製, Dundee, UK)によるリン酸化で、ATPからKemptide基質(LRRASLG)への放射活性ホスフェートの取込みを測定することにより、これを達成した。96ウェルプレート並びに事前活性化した酵素75ngと共に500μMの基質(Kemptide)を加えた適切なアッセイバッファー(20mM Tris、25mM β−グリセロホスフェート、5mM EGTA、1mM DTT、1mMバナジン酸ナトリウム、pH7.5)を使用して、アッセイを行った。反応は、MgATPミックス(15mM MgCl2+100μM ATP及び1ウェル当たり15〜25kBqの[γ−32P]−ATP)を加えることによって開始し、混合物を60分間30℃でインキュベートした。75mMオルトリン酸水溶液を等量加えることによって反応を停止し、その後、p81フィルタープレート(Whatman Polyfiltronics社製, Kent, UK)を通して濾過した。75mMオルトリン酸水溶液で4回洗浄した後に、プレートを乾燥し、シンチラントを加え、取り込まれた放射活性をシンチレーションカウンター(TopCount, Packard Instruments社製, Pangbourne, Berks, UK)で測定した。キナーゼアッセイのための化合物は、DMSO中に10mMストックとして作製し、アッセイバッファー中で10%DMSOとなるように希釈した。データは、カーブフィッティングソフトウェア(XLfit version 4.0.2, IDBS社製, Guildford, Surrey, UK)を使用して解析して、IC50値(キナーゼ活性を50%阻害する試験化合物の濃度)を決定した。
酵素15μgを4μgのINCENP(Upstate社製, Dundee, UK)と共にMgATPミックス(15mM MgCl2+100μM ATP)の存在下において15分間30℃でインキュベートすることによって、適切なバッファー(20mM Tris、25mM β−グリセロホスフェート、5mM EGTA、1mM DTT、1mMバナジン酸ナトリウム、pH7.5)中でのキナーゼアッセイの直前にオーロラ−B(ヒト、Upstate社製, Dundee, UK)を事前活性化した。
市販のFlt−3(Upstate社製, Dundee, UK)によるリン酸化で、ATPからミエリン塩基性タンパク質(MBP)基質への放射活性ホスフェートの取込みを測定することにより、これを達成した。96ウェルプレート並びに活性酵素5ngと共に0.4mg/mlの基質(MBP)を加えた適切なアッセイバッファー(20mM Tris、25mM β−グリセロホスフェート、5mM EGTA、1mM DTT、1mMバナジン酸ナトリウム、pH7.5)を使用して、アッセイを行った。反応は、MgATPミックス(15mM MgCl2+100μM ATP及び1ウェル当たり15〜25kBqの[γ−32P]−ATP)を加えることによって開始し、混合物を30分間30℃でインキュベートした。75mMオルトリン酸水溶液を等量加えることによって反応を停止し、その後、p81フィルタープレート(Whatman Polyfiltronics社製, Kent, UK)を通して濾過した。75mMオルトリン酸水溶液で4回洗浄した後に、プレートを乾燥し、シンチラントを加え、取り込まれた放射活性をシンチレーションカウンター(TopCount, Packard Instruments社製, Pangbourne, Berks, UK)で測定した。キナーゼアッセイのための化合物は、DMSO中に10mMストックとして作製し、アッセイバッファー中で10%DMSOとなるように希釈した。データは、カーブフィッティングソフトウェア(XLfit version 4.0.2, IDBS社製, Guildford, Surrey, UK)を使用して解析して、IC50値(キナーゼ活性を50%阻害する試験化合物の濃度)を決定した。
本発明の化合物を、細胞系A2870及びMiaPaCa(The European Collection of Cell Culturesから入手)を使用する標準的な細胞増殖アッセイにかけた。標準的な72時間MTT(チアゾリルブルー;臭化3−[4,5−ジメチルチアゾール−2−イル]−2,5−ジフェニルテトラゾリウム)アッセイを行った(Haselsberger, K.; Peterson, D. C.; Thomas, D. G.; Darling, J. L. Anti Cancer Drugs 1996, 7, 331-8; Loveland, B. E.; Johns, T. G.; Mackay, I. R.; Vaillant, F.; Wang, Z. X.; Hertzog, P. J. Biochemistry International 1992, 27, 501-10)。簡単に述べると、細胞を、倍加時間に応じて96ウェルプレートに播種し、37℃で終夜インキュベートした。試験化合物を、DMSO中で調製し、1/3希釈系を100μL細胞培地で調製し、細胞に加え(3回で)、37℃で72時間インキュベートした。MTTを、細胞培地中5mg/mLのストックとして製造し、濾過滅菌した。細胞から培地を除去し、続いて、PBS200μLで洗浄した。次いで、MTT溶液を1ウェル当たり20μLで加え、暗所において37℃で4時間インキュベートした。MTT溶液を除去し、細胞を再び、PBS200μLで洗浄した。撹拌しながらMTT染料を、1ウェル当たりDMSO200μLと共に溶かした。540nmで吸光度を読み取り、カーブフィッティングソフトウェア(GraphPad Prism version 3.00 for Windows(登録商標), GraphPad Software, San Diego California USA)を使用して、データを解析し、IC50値を決定した(細胞増殖を50%阻害する試験化合物の濃度)。
核のホスホ−ヒストンH3及び/又はMPM2染色された細胞の割合は、Cellomics Arrayscan Mitotic Index HitKitプロトコール(Cellomics社製)を使用する96ウェルプレートアッセイで決定した。簡単に述べると、1ウェル当たり104個の細胞をプレーティングし、16〜18時間37℃でインキュベートした。化合物を加え、細胞を適切な時間インキュベートした後、洗浄バッファー(Cellomics社製)中の3.7%ホルムアルデヒド中で15分間固定化した。細胞を洗浄バッファー中の0.2%Triton中で透過性にし、洗浄し、次いで分裂エピトープ;ウサギ抗リン酸化ヒストンH3(Upstate社製、06−570)又はマウス抗ホスホSer/Thr−Pro MPM2(Upstate社製、05−368)を特異的に認識する一次抗体と共にインキュベートした。1時間インキュベートした後、細胞を洗浄し、二次FITC結合抗マウス及び/又はTRITC結合抗ウサギ二次抗体(Jackson laboratories社製)及びHoechst染料と共にインキュベートした。さらに1時間インキュベートした後、細胞を洗浄し、次いでプレートをCellomics Arrayscan II自動蛍光顕微鏡システムを使用して分析して、核の蛍光染色を検出した。1ウェル当たり2000個の細胞のデータを記憶し、全細胞と比較した分裂エピトープを発現している細胞(Hoechst染料で染色されている)の割合を、Cellomics分裂指数アルゴリズムを使用して計算した。データを以下の表2に示す。
Claims (54)
- 式Iの化合物又は薬学的に許容できるその塩
Zは、NHであり、
Xは、フェニル、2−ピリジニル、3−ピリジニル及び4−ピリジニルから選択される単環基であり、そのそれぞれが、1個又は複数のR12置換基で置換されていてもよく、又は、Xは、チオモルホリニル−フェニル、モルホリノ−フェニル、ピペラジニル−フェニル、ピリミジニル−フェニル、イソオキサゾリル−フェニル、オキサゾリル−フェニル、ピロリル−フェニル、トリアゾリル−フェニル、チアゾリル−フェニル、2,3−ジヒドロ−イミダゾチアゾリル−フェニル、2−オキソ−オキサゾリジニル−フェニル、[1,2,3]−チアジアゾール−4−イル−フェニル及びピラゾリル−フェニルから選択され、そのそれぞれが、1個又は複数のR12基で置換されていてもよく、又は、Xは、インダゾリル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、インドリル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾジオキセピニル及び2,2−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−2−ベンゾチオフェニルから選択される縮合二環基であり、そのそれぞれが、1個又は複数のR12基で置換されていてもよく、
各R12は、独立に(CH2)aR16であり、ここで、各R16は、独立にO(CH2)bR13、R13、COR13、COOR13、CN、CONR13R14、NR13R14、NR13COR14、SR13、SOR13、SO2R13、NR13SO2R14、SO2OR13、SO2NR13R14、ハロゲン、CF3及びNO2から選択され、ここで、各aは0、1、2又は3であり、bは0、1、2又は3であり、
R13及びR14は、それぞれ独立にH又は(CH2)nR15であり、ここで、nは0、1、2又は3であり、
各R15は、独立にアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アリール及びヘテロシクロアルキルから選択され、そのそれぞれが、ハロゲン、OH、CN、COO−アルキル、アラルキル、SO2−アルキル、SO2−アリール、COOH、CO−アルキル、CO−アリール、NH2、NH−アルキル、N(アルキル)2、CF3、アルキル及びアルコキシから選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシ基は、1個又は複数のOH基でさらに置換されていてよく、
R10はH又はC1−3アルキルであり、
R1及びR2の両方がメチルであり、及びR3及びR4の両方がHである]。 - Xが、4−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェニル、4−ピラゾール−1−イル−フェニル、4−[1,2,3]チアジアゾール−4−イル−フェニル、4−チオモルホリン−4−イル−フェニル、4−[1,2,4]−トリアゾール−1−イル−フェニル、チアゾール−4−イル−フェニル、4H−[1,2,4]−トリアゾール−3−イル−フェニル、2,3−ジヒドロ−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−6−イル−フェニル、4−モルホリン−4−イル−フェニル、4−オキサゾール−5−イル−フェニル、4−イソオキサゾール−5−イル−フェニル、4−ピロール−1−イル−フェニル、3−オキサゾール−5−イル−フェニル、4−ピペラジン−1−イル−フェニル、ピリミジン−4−イル−フェニル及びピリミジン−5−イル−フェニルから選択される基であり、そのそれぞれが、1個又は複数のR12基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
- Xが、以下から選択される基であり、
- Xが、1H−インダゾール−6−イル、2,2−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−2−ベンゾ[c]チオフェン−5−イルアミノ、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル、1H−インドール−5−イル、4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン−6−イル、ベンゾ−[1,3]ジオキソール−5−イル、5−ベンゾ[b]チオフェニル及び4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オニルから選択される縮合二環基であり、そのそれぞれが、1個又は複数のR12基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
- Xが、以下から選択される縮合二環基であり、
- Xが、1又は2個のR12基で置換されていてもよい、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- 各R12が、独立に、O(CH2)bR13、R13、(CH2)aCOR13、(CH2)aCOOR13、COOR13、CN、(CH2)aCONR13R14、NR13R14、NR13COR14、SR13、SOR13、SO2R13、NR13SO2R14、SO2OR13、SO2NR13R14、ハロゲン、CF3及びNO2から選択される、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- 各R12が、独立に、O−アルキル、アルキル、ハロゲン、(CH2)a−COOH、NHSO2−アルキル、NO2、CN、NHCO−アルキル、NHCO−アリール、CO−アルキル、CO−アリール、COO−アルキル、N(アルキル)2、NH−アルキル、SO2−アルキル、OH、SO2−ヘテロシクロアルキル、SO2−NH−アルキル、SO2−N(アルキル)2、(CH2)a−CO−ヘテロシクロアルキル、(CH2)a−CONH−アルキル、(CH2)a−CONH2、(CH2)a−CON(アルキル)2、O(CH2)b−アリール、(CH2)a−ヘテロアリール及びO(CH2)b−ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル基は、CN、ハロゲン、アルキル及びCO−アルキルから選択される1個又は複数の置換基でさらに置換されていてもよい、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
- 各R12が、独立に、OMe、Me、Cl、Br、F、CH2COOH、CH2CH2COOH、OCH2COOH、CH(Me)COOH、COOH、NHSO2Me、NO2、CN、CH2CN、OCH2Ph、NHCOMe、NHCO−アリール、COMe、COPh、COOEt、NMe2、NEt2、NHMe、SO2Me、SO2Pr、OH、SO2−NH−(CH2)3NEt2、SO2−NH−(CH2)2NEt2、SO2−NH−(CH2)2NMe2、SO2−N(Me)−(CH2)3NMe2、SO2−NH−(CH2)2OMe、SO2−ピロリジン、SO2−ピペリジン、CF3、SO2−NHPr、SO2−モルホリン、SO2−NHMe、(CH2)2−CO−モルフィリン、CH2CO−モルフィリン、CH2CONHMe、CH2CONH(CH2)2OMe、CH2CH2CONH(CH2)2OMe、CH2CONH(CH2)2NMe2、CH2CONH(CH2)3NMe2、CH2CH2CON(Me)(CH2)3NMe2、CH2CH2CON(Me)(CH2)2NMe2、CH2CONH2、CH2CON(Me)2、CH2CH2CON(Me)2、CH2CH2CONHMe、CH2CH2CONH2、CH2−(4−ピリジン)、O(CH2)2−モルホリン、O−(4−メチルフェニル)、CO−(4−メチルピペラジン)、CH2CO−(4−メチルピペラジン)、CH2CH2CO−(4−メチルピペラジン)、SO2−(4−メチルピペラジン)、CH2CO−(4−アセチルピペラジン)及びCH2CH2CO−(4−アセチルピペラジン)から選択される、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- Xが、フェニル又は3−ピリジニル基であり、そのそれぞれが、1個又は複数のR12基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
- 式Iaの請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容できるその塩
Zは、NHであり、
R10は、H又はC1−3アルキルであり、
R5〜R9は、それぞれ独立にH又は(CH2)mR12であり、mは0、1、2又は3であり、
R1及びR2の両方がメチルであり、
R3及びR4の両方がHであり、
各R12は、独立に(CH2)aR16であり、各R16は、独立にO(CH2)bR13、R13、COR13、COOR13、CN、CONR13R14、NR13R14、NR13COR14、SR13、SOR13、SO2R13、NR13SO2R14、SO2OR13、SO2NR13R14、ハロゲン、CF3及びNO2から選択され、ここで、各aは0、1、2又は3であり、bは0、1、2又は3であり、
R13及びR14は、それぞれ独立にH又は(CH2)nR15であり、nは0、1、2又は3であり、
各R15は、独立にアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アリール及びヘテロシクロアルキルから選択され、そのそれぞれが、ハロゲン、OH、CN、COO−アルキル、アラルキル、SO2−アルキル、SO2−アリール、COOH、CO−アルキル、CO−アリール、NH2、NH−アルキル、N(アルキル)2、CF3、アルキル及びアルコキシから選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル及びアルコキシ基は、1個又は複数のOH基でさらに置換されていてよい]。 - 各R15が、独立に、エチル、エチル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル及びチアゾリルから選択される、請求項11に記載の化合物。
- 各R12が、独立に、OH、OMe、COMe、CHO、CO2Me、COOH、CN、CONH2、NHMe、NH2、NMe2、SH、SMe、SOMe、SO2Me、SO2NHMe、SO2NH2、Cl、Br、F、I、CF3、NO2、N−モルホリニル、N−ピロリジニル及びN−ピペラジニルから選択される、請求項1又は11に記載の化合物。
- R5、R6、R7、R8及びR9が、それぞれ独立にH及び(CH2)mR12から選択され、
各R12が、独立に、R13、NR13COR14、NR13R14、SO2R13、NR13SO2R14、OR13、アルキル、NO2、CF3、アルコキシ、ハロゲンから選択され、
R13及びR14が、それぞれ独立にH又は(CH2)nR15であり、
各R15が、独立に、アルキル、ヘテロアリール、アリール及びヘテロシクロアルキルから選択され、そのそれぞれは、ハロゲン、OH、CN、COO−アルキル、COOH、CO−アルキル、アラルキル、SO2−アルキル、SO2−アリール、CO−アリール、アルキル、アルコキシ、NH2、NH−アルキル、N(アルキル)2及びCF3から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよい、
請求項11に記載の化合物。 - R5、R6、R7、R8及びR9が、それぞれ独立にH及びR12から選択され、
各R12が、独立に、R13、NHCOR14、NR13R14、SO2R13、NHSO2R14、OR13、アルキル、NO2、CF3、アルコキシ、ハロゲンから選択され、
R13及びR14が、それぞれ独立にH又はR15であり、
各R15が、独立に、アルキル、アリール及びヘテロシクロアルキルから選択され、そのそれぞれが、ハロゲン、OH、CO−アルキル、アラルキル、SO2−アルキル、SO2−アリール、CO−アリール、アルキル、アルコキシ、NH2、NH−アルキル及びN(アルキル)2から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよい、
請求項11又は14に記載の化合物。 - R5、R6、R7、R8及びR9が、それぞれ独立に、H、Me、NO2、CF3、OMe、F、N−モルホリニル、N−ピペラジニル及びN−ピペリジニルから選択され、前記N−モルホリニル、N−ピペラジニル及びN−ピペリジニル基は、ハロゲン、OH、CN、COO−Me、COOH、CO−Me、CO−フェニル、Me、OMe、NH2、NH−Me、NMe2及びCF3から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよい、請求項11、14又は15に記載の化合物。
- R5、R8及びR9が、全てHであり、
R6及びR7が、それぞれ独立に、H又は(CH2)mR12である、
請求項11に記載の化合物。 - R5、R8及びR9が、全てHであり、
R6及びR7が、それぞれ独立にH又はR12である、
請求項11又は17に記載の化合物。 - R5、R8及びR9が、全てHであり、
R6及びR7が、それぞれ独立に、H、アルキル、NO2、CF3、アルコキシ、ハロゲン及びヘテロシクロアルキルから選択され、前記ヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、OH、CN、COO−アルキル、COOH、CO−アルキル、CO−アリール、アルキル、アルコキシ、NH2、NH−アルキル、N(アルキル)2及びCF3から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよい、
請求項11、17又は18に記載の化合物。 - R5、R8及びR9が、全てHであり、
R6及びR7が、それぞれ独立に、H、Me、NO2、CF3、OMe、F、N−モルホリニル、N−ピペラジニル及びN−ピペリジニルから選択され、前記N−モルホリニル、N−ピペラジニル及びN−ピペリジニル基が、ハロゲン、OH、CN、COO−Me、COOH、CO−Me、CO−フェニル、Me、OMe、NH2、NH−Me、NMe2及びCF3から選択される1個又は複数の置換基で置換されていてもよい、
請求項11、17、18又は19に記載の化合物。 - 6,8−ジメチル−7−[2−(4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−2];
7−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−1];
7−[2−(3−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−3];
7−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−4];
6,8−ジメチル−7−[2−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−5]
7−[2−(4−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−6];
7−{2−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−7]
7−{2−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−3−メチル−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−8];
7−{2−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−3−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−9]
7−{2−[4−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−10];
7−[2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−11];
7−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン[I−12]
7−[2−(4−ジエチルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−13]
6,8−ジメチル−7−[2−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−13a]
7−[2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−13b];
7−[2−(4−ブロモ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−14];
7−{2−[3−(2−ヒドロキシ−エタンスルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−15];
5−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[I−16];
7−[2−(4−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−17];
4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−N−イソプロピル−2−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド[I−18];
4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド[I−19];
N−{4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド[I−20];
N−(3−ジエチルアミノ−プロピル)−4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−メチル−ベンゼンスルホンアミド[I−21];
7−{2−[3−メトキシ−4−(ピペリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−22];
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド[I−23];
7−{2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−24];
[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−安息香酸[I−25];
4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−安息香酸[I−26];
4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メトキシ−安息香酸[I−27];
7−[2−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−28];
7−[2−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−29];
6,8−ジメチル−7−[2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−30];
7−[2−(3−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−31];
7−[2−(3−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−32];
7−[2−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−33];
3−{3−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−プロピオン酸[I−34];
8−ジメチル−7−{2−[3−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−35];
6,8−ジメチル−7−{2−[4−メチル−3−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−36];
6,8−ジメチル−7−[2−(4−チオモルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−37];
4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−N−(2−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド[I−38];
6,8−ジメチル−7−(2−p−トリルアミノ−ピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−39];
2−{4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−プロピオン酸[I−40];
{3−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェノキシ}−酢酸[I−41];
N−{3−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−メタンスルホンアミド[I−42];
4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−メトキシ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド[I−43];
6,8−ジメチル−7−{2−[4−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−44];
7−[2−(4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン−6−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−45];
6,8−ジメチル−7−{2−[3−(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−46];
N−{2−クロロ−4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−アセトアミド[I−47];
6,8−ジメチル−7−[2−(2−メチル−1H−インドール−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−48];
6,8−ジメチル−7−[2−(3−オキサゾール−5−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−49];
6,8−ジメチル−7−{2−[4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−50];
6,8−ジメチル−7−{2−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−51];
6,8−ジメチル−7−[2−(4−オキサゾール−5−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−52];
6,8−ジメチル−7−[2−(3−ピリミジン−5−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−53];
6,8−ジメチル−7−[2−(4−ピリジン−4−イルメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−54];
6,8−ジメチル−7−{2−[4−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−55];
6,8−ジメチル−7−{2−[4−(ピペリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−56];
7−[2−(4−ベンジルオキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−57];
7−[2−(3−ベンゾイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−58];
N−{3−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−アセトアミド[I−59];
6,8−ジメチル−7−[2−(4−[1,2,3]チアジアゾール−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−60];
6,8−ジメチル−7−[2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−61];
7−[2−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−62];
7−[2−(2,2−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−2−ベンゾ[c]チオフェン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−63];
7−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−64];
7−[2−(2−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−65];
7−[2−(2,4−ジフルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−66];
7−[2−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−67];
6,8−ジメチル−7−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−68];
7−[2−(3−クロロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−69];
{4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−酢酸[I−70];
6,8−ジメチル−7−{2−[4−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−71];
6,8−ジメチル−7−[2−(4−ピラゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−72];
6,8−ジメチル−7−[2−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−73];
6,8−ジメチル−7−[2−(4−ピロール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−74];
7−{2−[4−(2,3−ジヒドロ−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−6−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−75];
7−[2−(3−メトキシ−4−メチルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−76];
4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル[I−77];
6,8−ジメチル−7−[2−(4−ピリジン−3−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−78];
6,8−ジメチル−7−{2−[4−(4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−79];
7−{2−[4−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−80];
1−{4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 エチル エステル[I−81];
7−[2−(4−イソオキサゾール−5−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−82];
2−(4−{4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−チアゾール−2−イル)−アセトアミド[I−83];
4−{4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−チアゾール−2−イル)−アセトニトリル[I−84];
7−[2−(2,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−85];
7−[2−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−86];
7−[2−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−87];
7−[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−88];
6,8−ジメチル−7−[2−(4−p−トリルオキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−89];
N−(2−ジエチルアミノ−エチル)−4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−メチル−ベンゼンスルホンアミド[I−90];
N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド[I−91];
1−{4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 エチル エステル[I−92];
2,6,8−トリメチル−7−{2−[3−(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−93];
7−[2−(2,2−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−2−ベンゾ[c]チオフェン−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−2,6,8−トリメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−94];
2−エチル−6,8−ジメチル−7−{2−[3−(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−95];
7−{2−[6−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−95a];
6,8−ジメチル−7−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−95b];
6,8−ジメチル−7−{2−[3−(ピペリジン−1−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−95c];
2−{4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−N−(2−メトキシ−エチル)−アセトアミド[I−96];
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−{4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−N−メチル−アセトアミド[I−97];
N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−2−{4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−N−メチル−アセトアミド[I−98];
6,8−ジメチル−7−{2−[4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−99];
7−(2−{4−[2−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イル)−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−100];
6,8−ジメチル−7−(2−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−101];
2−{4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−アセトアミド[I−102];
2−{4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−N−メチル−アセトアミド[I−103];
2−{4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−N,N−ジメチル−アセトアミド[I−104];
3−{3−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−N−(2−メトキシ−エチル)−プロピオンアミド[I−105];
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−{3−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−N−メチル−プロピオンアミド[I−106];
N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−3−{3−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−N−メチル−プロピオンアミド[I−107];
6,8−ジメチル−7−{2−[3−(3−モルホリン−4−イル−3−オキソ−プロピル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−108];
7−(2−{3−[3−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イル)−6,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−109];
6,8−ジメチル−7−(2−{3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン[I−110];
3−{3−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−プロピオンアミド[I−111];
3−{3−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−N−メチル−プロピオンアミド[I−112];
3−{3−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−N,N−ジメチル−プロピオンアミド[I−113];
4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−メトキシ−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド[I−114];及び
4−[4−(6,8−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド[I−115]並びに薬学的に許容できるその塩から選択される、請求項1〜20のいずれかに記載の化合物。 - 薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と混合した請求項1〜21のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
- 増殖性障害を治療するための医薬品の調製における、請求項1〜21のいずれかに記載の化合物の使用。
- 増殖性障害が癌又は白血病である、請求項23に記載の使用。
- 増殖性障害が、糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項23に記載の使用。
- 化合物が1種又は複数のその他の抗癌化合物と組み合わせて投与される、請求項23〜25のいずれかに記載の使用。
- ウイルス障害を治療するための医薬品の調製における、請求項1〜21のいずれかに記載の化合物の使用。
- ウイルス障害が、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)、単純ヘルペスウイルス1型(HSV−1)、ヒト免疫不全ウイルス1型(HIV−1)及び水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)から選択される、請求項27に記載の使用。
- サイクリン依存性キナーゼ又はオーロラキナーゼを阻害することが可能であるさらなる候補化合物を同定するアッセイにおける、請求項1〜21のいずれかに記載の化合物の使用。
- アッセイが競合結合アッセイである、請求項29に記載の使用。
- 競合結合アッセイが、請求項1〜21のいずれかに記載の化合物を、サイクリン依存性キナーゼ及び候補化合物と接触させるステップと、請求項1〜21のいずれかに記載の化合物と酵素との間の相互作用の変化を検出するステップとを含む、請求項30に記載の使用。
- 中枢神経系障害を治療するための医薬品の調製における、請求項1〜21のいずれかに記載の化合物の使用。
- 中枢神経系障害がアルツハイマー病又は双極性障害である、請求項32に記載の使用。
- 脱毛症を治療するための医薬品の調製における、請求項1〜21のいずれかに記載の化合物の使用。
- 脳卒中を治療するための医薬品の調製における、請求項1〜21のいずれかに記載の化合物の使用。
- 化合物が少なくとも1種のCDK酵素を阻害するのに十分な量で投与される、請求項23〜26又は32〜35のいずれかに記載の使用。
- CDK酵素が、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK6、CDK7、CDK8及び/又はCDK9である、請求項36に記載の使用。
- 化合物がオーロラキナーゼを阻害するのに十分な量で投与される、請求項23〜28又は32〜35のいずれかに記載の使用。
- オーロラキナーゼが、オーロラキナーゼA、オーロラキナーゼB又はオーロラキナーゼCである、請求項38に記載の使用。
-
(ii)前記式IIIの化合物を式IVの化合物に変換するステップと、
(iii)前記式IVの化合物を式Iの化合物に変換するステップと
を含む、請求項1に記載の式Iの化合物を調製する方法。 - ステップ(i)が、式IIの化合物を2−クロロエチルアミン塩酸塩、V
- ステップ(i)が、無水DMF中のカルボニルジイミダゾールの存在下で実施される、請求項41に記載の方法。
- ステップ(ii)が、式IIIの化合物を式VIの化合物
- ステップ(iii)が、式IVの化合物を式VIIの化合物
- ステップ(iii)が、式IVの化合物を式VIIaの化合物
と反応させて、請求項11に記載の式Iaの化合物を形成することを含む、請求項44に記載の方法。 -
(ii)前記式IVの化合物を式VIIIの化合物に変換するステップと、
(iii)前記式VIIIの化合物を式IXの化合物に変換するステップと、
(iv)前記式IXの化合物を式Iの化合物に変換するステップと
を含む、請求項1に記載の式Iの化合物を調製する方法。 - ステップ(ii)が、式IVの化合物をグアニジンHCl及びエタノール中のナトリウムエトキシドと反応させることを含む、請求項46に記載の方法。
- ステップ(iii)が、式VIIIの化合物をHF/ピリジン及び亜硝酸t−ブチルと反応させることを含む、請求項46に記載の方法。
- ZがNHであり、ステップ(iv)が式IXの化合物をNH2−Xと反応させることを含む、請求項46に記載の方法。
- ZがNHであり、ステップ(iv)が式IXの化合物を式XIのアニリンと反応させることを含む、請求項49に記載の方法。
- ZがNHであり、R10≠Hであり、ステップ(iv)が、式IXの化合物をハロゲン化アルキル、R10−Halと反応させること、及びそのように形成された生成物をNH2−Xで処理することによって式Iの化合物に変換することを含む、請求項46に記載の方法。
- 薬剤に使用するための、請求項1〜21のいずれかに記載の化合物。
- 眼科疾患を治療するための医薬品の調製における、請求項1〜21のいずれかに記載の化合物の使用。
- 眼科疾患が、緑内障、浸出型加齢黄斑変性症(AMD)又は増殖性糖尿病網膜症(PDR)である、請求項53に記載の使用。
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