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CN112661750B - 烯酮桥联的喹唑酮噻唑类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

烯酮桥联的喹唑酮噻唑类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN112661750B
CN112661750B CN202011598253.5A CN202011598253A CN112661750B CN 112661750 B CN112661750 B CN 112661750B CN 202011598253 A CN202011598253 A CN 202011598253A CN 112661750 B CN112661750 B CN 112661750B
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thiazole
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quinazolone
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周成合
王洁
巴绨倪·纳塞亚
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Southwest University
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Southwest University
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Abstract

本发明涉及烯酮桥联的喹唑酮噻唑类化合物及其制备方法和应用，属于化学合成技术领域。烯酮桥联的喹唑酮噻唑类化合物如通式I所示，该类化合物对革兰阳性菌和革兰阴性菌都有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。其制备原料简单，廉价易得，合成路线短，对抗感染方面的应用具有重要意义。

Description

烯酮桥联的喹唑酮噻唑类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及烯酮桥联的喹唑酮噻唑类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
喹唑酮是一类存在于天然产物和合成化合物的重要杂环分子，具有抗病毒、抗惊厥、抗菌、抗炎、抗组胺、抗癌等多种潜在的生物活性，显示出巨大的药用潜力和开发价值，吸引了大量的研究人员通过从多种植物中分离纯化天然生物碱或合成具有新颖结构和性质的喹唑酮类化合，物研究和开发新的潜在药物。到目前为止，一些喹唑啉酮类药物，如作为催眠和抗惊厥药物的甲喹酮、抗糖尿病药物巴格列酮等已被用于临床。更重要的是，喹唑啉酮类化合物在治疗微生物感染方面已崭露头角，许多喹唑酮类衍生物不仅对许多耐药菌株有优异的抗菌活性和较宽的抗菌谱，而且具有良好的药代动力学。因此，设计开发新型的喹唑酮类化合物有望战胜日益严重的耐药菌。
噻唑类化合物是一类含有氮和硫杂原子的重要的五元芳香杂环，广泛存在于天然产物与合成分子中，具有富电子的特性，这决定其易于与生物体中的多个靶点发生多种弱的相互作用如氢键、配位作用、离子偶极、疏水作用、范德华力等，从而不仅具有双重甚至多重药物作用机制，也显示出广泛的生物活性。并且在噻唑类上市药物中，感染性疾病是噻唑类药物最重要的应用领域，特别是抗菌类药物，如抗细菌药磺胺噻唑、第三代及第四代头孢、氨曲南；抗真菌药雷夫康唑、阿巴芬净、氟拉呋唑等已被广泛用于治疗多种疾病。此外，已有大量研究针对噻唑类化合物多靶点活性分子的研发，为临床提供了越来越多的耐受性好、高活性、广谱、低毒性、生物利用度高、药代动力学性质好的噻唑类化合物作为抗菌候选药物或药物分子。因此，噻唑在医药发展中显示出宽广的应用潜力，对其进行药物开发有望得到更有效、更特异的抗菌化合物。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供烯酮桥联的喹唑酮噻唑类化合物及其可药用盐；本发明的目的之二在于提供烯酮桥联的喹唑酮噻唑类化合物及其可药用盐的制备方法；本发明的目的之三在于提供所述的烯酮桥联的喹唑酮噻唑类化合物及其可药用盐在制备抗细菌药物中的应用；本发明的目的之四在于提供含所述的烯酮桥联的喹唑酮噻唑类化合物及其可药用盐的制剂。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1、烯酮桥联的喹唑酮噻唑类化合物及其可药用盐，结构如通式I所示：
Figure BDA0002870495220000021
式中，R1、R2、R3和R4为氢、卤素、烷基、烷氧基、氨基、羟基、氰基、羧基或硝基；R5为五元环、六元环、苯并杂环、稠环芳烃或胺类。
优选的，R1、R2、R3和R4为氢、氯或氟；R5为苯环、4-氟苯环、4-氯苯环、2,4-二氯苯环、2-氯苯环、3-氯苯环、4-甲基苯环、4-甲氧基苯环、4-氰基苯环、4-硝基苯环、4-三氟甲基苯环、2,4-二氟苯环、2,4-二甲基苯环、2-氟-4-哌嗪苯环、噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、噻唑、吲哚、6-氯吲哚、6-甲基吲哚、1-乙基吲哚、苯并噻吩、萘或二甲胺。
优选的，为下述化合物中的任一种：
Figure BDA0002870495220000022
Figure BDA0002870495220000031
Figure BDA0002870495220000041
优选的，所述可药用盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
2、所述的烯酮桥联的喹唑酮噻唑类化合物及其可药用盐的制备方法，所述方法如下：
a、中间体II的制备：2-乙酰噻唑与溴素经溴化反应即得中间体II；
Figure BDA0002870495220000042
b、中间体III-1～3的制备：以邻氨基苯甲酸类化合物和甲酰胺为起始原料，经环化反应即得中间体III-1～3；
Figure BDA0002870495220000043
c、中间体IV-1～3的制备：将中间体III-1～3在碱作用下分别与中间体II发生亲核取代反应即得中间体IV-1～3；
Figure BDA0002870495220000044
d、通式I-1～27所示烯酮桥联的喹唑酮噻唑类化合物的制备：中间体IV-1～3在碱的作用下分别与醛发生缩合反应，即得通式I-1～27所示烯酮桥联的喹唑酮噻唑化合物；
e、通式I-28所示烯酮桥联的喹唑酮噻唑类化合物的制备：中间体IV-1与缩醛经缩合反应，即得通式I-28所示烯酮桥联的喹唑酮噻唑化合物。
优选的，
步骤a中，所述2-乙酰噻唑与溴素的摩尔比为1:1.2；所述溴化反应具体为以冰醋酸为溶剂，在50℃下反应4h；
步骤b中，所述环化反应具体为以甲酰胺为溶剂，在130℃下反应8-12h；
步骤c中，所述中间体III-1～3、碱和中间体II的摩尔比为1:1.2:1.5；所述碱为碳酸钾；所述亲核取代反应具体为以乙腈或丙酮为溶剂，在50℃下反应2-12h；
步骤d中，所述中间体IV-1～3与醛的摩尔比为1:1.2；所述碱为哌啶；所述缩合反应具体为以乙醇为溶剂，在65℃下反应20h；
步骤e中，所述中间体IV-1与缩醛的摩尔比为1:2，所述缩合反应具体为以乙腈为溶剂，在80℃下反应4h。
3、所述的烯酮桥联的喹唑酮噻唑类化合物及其可药用盐在制备抗细菌药物中的应用。
优选的，所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC 25923、金黄色葡萄球菌ATCC 29213、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC 27853、大肠杆菌ATCC 25922或鲍曼不动杆菌中的一种或多种。
4、含所述的烯酮桥联的喹唑酮噻唑类化合物及其可药用盐的制剂。
优选的，所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、滴眼剂、搽剂、栓剂、软膏剂或气雾剂中的一种。
本发明的有益效果在于：本发明提供了烯酮桥联的喹唑酮噻唑类化合物及其制备方法和应用，本发明利用药物设计拼合原理，通过烯酮片段桥联喹唑酮和噻唑，设计合成了一系列新型烯酮桥联的喹唑酮噻唑类化合物，这些化合物经体外抗微生物活性检测发现对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC 25923、金黄色葡萄球菌ATCC 29213)和革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC 27853、大肠杆菌ATCC 25922、鲍曼不动杆菌)都有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。其制备原料简单，廉价易得，合成路线短，对抗感染方面的应用具有重要意义。
本发明的其他优点、目标和特征在某种程度上将在随后的说明书中进行阐述，并且在某种程度上，基于对下文的考察研究对本领域技术人员而言将是显而易见的，或者可以从本发明的实践中得到教导。本发明的目标和其他优点可以通过下面的说明书来实现和获得。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
实施例1、中间体II的制备
Figure BDA0002870495220000061
参考文献“Y.Y.Hu,J.Wang,T J.Li,R.R.Y.Bheemanaboina,M.F.Ansari,Y.Cheng,C.H.Zhou,An unexpected discovery toward novel membrane active sulfonylthiazoles as potential MRSA DNA intercalators.Future Med.Chem.,2020,12:1709–1727”所述方法进行制备。
实施例2、中间体III-1～3的制备
Figure BDA0002870495220000062
参考文献“曹泉诚,王辉,Tangadanchu Vijai Kumar Reddy,Gopala Lavanya,蔡桂鑫,周成合.喹唑酮咪唑类化合物的设计、合成及其抗菌活性与靶向DNA研究.中国科学:化学,2017,47:844–858”所述方法进行制备。
实施例3、中间体IV-1～3的制备
Figure BDA0002870495220000063
参考专利“C.H.Zhou,J.Wang,Quinazolone thiazole compounds,and theirpreparation method and application in preparing antibacterial or antifungalagents.CN 110330487”所述方法进行制备。
实施例4、化合物I-1的制备
Figure BDA0002870495220000064
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IV-1(200mg,0.65mmol)、哌啶和乙醇(20mL)中，升温至65℃反应半小时，再加入苯甲醛(83mg,0.78mmol)继续反应20小时。冷却至室温，用硅胶柱层析纯化、干燥得到白色固体I-1(130mg)，产率：50.5％；熔点：113–114℃。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.94(s,1H,quinazolone-2-H),8.25(d,J＝8.5Hz,1H,quinazolone-5-H),7.96(d,J＝3.0Hz,1H,thiazole-5-H),7.80(s,1H,quinazolone-8-H),7.78(d,J＝1.7Hz,1H,quinazolone-6-H),7.70(d,J＝3.0Hz,1H,thiazole-4-H),7.50(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H,Ph-4-H),7.39(dd,J＝8.9,4.4Hz,1H,C＝CH),7.34(d,J＝4.3Hz,4H,Ph-2,3,5,6-H)ppm.
实施例5、化合物I-2的制备
Figure BDA0002870495220000071
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IV-1(200mg,0.65mmol)、哌啶和乙醇(20mL)中，升温至65℃反应半小时，再加入对氟苯甲醛(97mg,0.78mmol)继续反应20小时。冷却至室温，用硅胶柱层析纯化、干燥得到黄色固体I-2(56mg)，产率：20.8％；熔点：177–178℃。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.96(s,1H,quinazolone-2-H),8.25(d,J＝8.5Hz,1H,quinazolone-5-H),7.96(d,J＝2.9Hz,1H,thiazole-5-H),7.80(s,1H,quinazolone-8-H),7.78(s,1H,quinazolone-6-H),7.71(d,J＝2.9Hz,1H,thiazole-4-H),7.50(d,J＝8.5Hz,1H,C＝CH),7.36(dd,J＝8.2,5.4Hz,2H,Ph-2,6-H),7.04(t,J＝8.4Hz,2H,Ph-3,5-H)ppm.
实施例6、化合物I-3的制备
Figure BDA0002870495220000072
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IV-1(200mg,0.65mmol)、哌啶和乙醇(20mL)中，升温至65℃反应半小时，再加入对氯苯甲醛(110mg,0.78mmol)继续反应20小时。冷却至室温，用硅胶柱层析纯化、干燥得到白色固体I-3(90mg)。产率：32.1％；熔点：171–172℃。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.92(s,1H,quinazolone-2-H),8.24(d,J＝8.5Hz,1H,quinazolone-5-H),7.96(d,J＝3.0Hz,1H,thiazole-5-H),7.78(d,J＝3.8Hz,2H,quinazolone-6,8-H),7.71(d,J＝3.0Hz,1H,thiazole-4-H),7.50(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H,C＝CH),7.32(d,J＝8.6Hz,2H,Ph-2,6-H),7.28(d,J＝8.6Hz,2H,Ph-3,5-H)ppm.
实施例7、化合物I-4的制备
Figure BDA0002870495220000081
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IV-1(200mg,0.65mmol)、哌啶和乙醇(20mL)中，升温至65℃反应半小时，再加入2,4-二氯苯甲醛(137mg,0.78mmol)继续反应20小时。冷却至室温，用硅胶柱层析纯化、干燥得到黄色固体I-4(163mg)。产率：53.9％；。产率：207–208℃。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.95(s,1H,quinazolone-2-H),8.21(d,J＝8.5Hz,1H,quinazolone-5-H),7.96(d,J＝3.0Hz,1H,thiazole-5-H),7.73(d,J＝3.0Hz,1H,thiazole-4-H),7.72(s,1H,quinazolone-8-H),7.69(d,J＝1.3Hz,1H,quinazolone-6-H),7.51(d,J＝1.2Hz,1H,Ph-5-H),7.49(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H,Ph-4-H),7.11–7.09(m,2H,Ph-3-H,C＝CH)ppm.
实验例8、化合物I-5的制备
Figure BDA0002870495220000082
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IV-1(200mg,0.65mmol)、哌啶和乙醇(20mL)中，升温至65℃反应半小时，再加入2-氯苯甲醛(110mg,0.78mmol)继续反应20小时。冷却至室温，用硅胶柱层析纯化、干燥得到白色固体I-5(186mg)。产率：66.7％；熔点：116–117℃。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.99(s,1H,quinazolone-2-H),8.22(d,J＝8.5Hz,1H,quinazolone-5-H),7.96(d,J＝1.2Hz,1H,thiazole-5-H),7.7–7.69(m,3H,thiazole-4-H,quinazolone-6,8-H),7.48(d,J＝7.3Hz,2H,C＝CH,Ph-3-H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H,Ph-5-H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H,Ph-6-H),7.11(t,J＝7.4Hz,1H,Ph-4-H)ppm.
实验例9、化合物I-6的制备
Figure BDA0002870495220000083
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IV-1(200mg,0.65mmol)、哌啶和乙醇(20mL)中，升温至65℃反应半小时，再加入3-氯苯甲醛(110mg,0.78mmol)继续反应20小时。冷却至室温，用硅胶柱层析纯化、干燥得到黄色固体I-6(43mg)。产率：15.4％；熔点：112–113℃。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.88(s,1H,quinazolone-2-H),8.24(d,J＝8.5Hz,1H,quinazolone-5-H),7.96(d,J＝2.9Hz,1H,thiazolone-5-H),7.77(s,2H,quinazolone-6,8-H),7.72(d,J＝2.9Hz,1H,thiazole-4-H),7.50(d,J＝8.5Hz,1H),7.37(d,J＝8.2Hz,2H),7.25(d,J＝7.8Hz,1H),7.17(d,J＝7.8Hz,1H)ppm.
实验例10、化合物I-7的制备
Figure BDA0002870495220000091
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IV-1(200mg,0.65mmol)、哌啶和乙醇(20mL)中，升温至65℃反应半小时，再加入对甲基苯甲醛(94mg,0.78mmol)继续反应20小时。冷却至室温，用硅胶柱层析纯化、干燥得到黄色固体I-7(109mg)。产率：40.9％；熔点：171–172℃。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.96(s,1H,quinazolone-2-H),8.25(d,J＝8.5Hz,1H,quinazolone-5-H),7.95(d,J＝2.9Hz,1H,thiazole-5-H),7.81(s,1H,quinazolone-8-H),7.78(s,1H,quinazolone-6-H),7.69(d,J＝3.0Hz,1H,thiazole-4-H),7.50(d,J＝8.5Hz,1H,C＝CH),7.23(d,J＝8.0Hz,2H,Ph-3,5-H),7.14(d,J＝7.9Hz,2H,Ph-2,6-H),2.33(s,3H,CH3)ppm.
实验例11、化合物I-8的制备
Figure BDA0002870495220000092
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IV-1(200mg,0.65mmol)、哌啶和乙醇(20mL)中，升温至65℃反应半小时，再加入对甲氧基苯甲醛(107mg,0.78mmol)继续反应20小时。冷却至室温，用硅胶柱层析纯化、干燥得到黄色固体I-8(76mg)。产率：27.4％；熔点：179–180℃。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ9.02(s,1H,quinazolone-2-H),8.26(d,J＝8.5Hz,1H,quinazolone-5-H),7.95(s,1H,thiazole-5-H),7.85(s,1H,quinazolone-8-H),7.79(s,1H,quinazolone-6-H),7.68(d,J＝3.0Hz,1H,thiazole-4-H),7.50(d,J＝8.5Hz,1H,C＝CH),7.31(d,J＝8.4Hz,2H,Ph-2,6-H),6.84(d,J＝8.2Hz,2H,Ph-3,5-H),3.80(s,3H,OCH3)ppm.
实验例12、化合物I-9的制备
Figure BDA0002870495220000101
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IV-1(200mg,0.65mmol)、哌啶和乙醇(20mL)中，升温至65℃反应半小时，再加入对氰基苯甲醛(103mg,0.78mmol)继续反应20小时。冷却至室温，用硅胶柱层析纯化、干燥得到白色固体I-9(50mg)。产率：18.3％；熔点：182–183℃。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.90(s,1H,quinazolone-2-H),8.22(d,J＝8.5Hz,1H,quinazolone-5-H),7.96(d,J＝3.0Hz,1H,thiazole-5-H),7.77(d,J＝1.5Hz,1H,quinazolone-6-H),7.75(d,J＝3.3Hz,2H,thiazole-4-H,quinazolone-8-H),7.63(d,J＝8.3Hz,2H,Ph-3,5-H),7.51(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H,C＝CH),7.44(d,J＝8.2Hz,2H,Ph-2,6-H)ppm.
实验例13、化合物I-10的制备
Figure BDA0002870495220000102
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IV-1(200mg,0.65mmol)、哌啶和乙醇(20mL)中，升温至65℃反应半小时，再加入对硝基苯甲醛(119mg,0.78mmol)继续反应20小时。冷却至室温，用硅胶柱层析纯化、干燥得到黄色固体I-10(89mg)。产率：31.0％；熔点：128–129℃。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.95(s,1H,quinazolone-2-H),8.23(d,J＝8.5Hz,1H,quinazolone-5-H),8.20(s,1H,quinazolone-8-H),8.19(s,1H,quinazolone-6-H),7.97(d,J＝3.0Hz,1H,thiazole-5-H),7.75(dd,J＝7.7,4.6Hz,3H,thiazole-4-H,Ph-3,5-H),7.52(d,J＝8.5Hz,3H,C＝CH,Ph-2,6-H)ppm.
实验例14、化合物I-11的制备
Figure BDA0002870495220000111
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IV-1(200mg,0.65mmol)、哌啶和乙醇(20mL)中，升温至65℃反应半小时，再加入对三氟甲基苯甲醛(137mg,0.78mmol)继续反应20小时。冷却至室温，用硅胶柱层析纯化、干燥得到白色固体I-11(68mg)。产率：22.5％；熔点：170–171℃。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.93(s,1H,quinazolone-2-H),8.23(d,J＝8.5Hz,1H,quinazolone-5-H),7.96(d,J＝3.0Hz,1H,thiazole-5-H),7.78–7.74(m,2H,quinazolone-6,8-H),7.73(d,J＝3.0Hz,1H,thiazole-4-H),7.60(d,J＝8.2Hz,2H,Ph-2,6-H),7.50(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H,C＝CH),7.46(d,J＝8.1Hz,2H,Ph-3,5-H)ppm.
实验例15、化合物I-12的制备
Figure BDA0002870495220000112
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IV-1(200mg,0.65mmol)、哌啶和乙醇(20mL)中，升温至65℃反应半小时，再加入2,4-二氟苯甲醛(112mg,0.78mmol)继续反应20小时。冷却至室温，用硅胶柱层析纯化、干燥得到黄色固体I-12(74mg)。产率：26.3％；熔点:190–191℃。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.94(s,1H,quinazolone-2-H),8.23(d,J＝8.5Hz,1H,quinazolone-5-H),7.96(d,J＝2.7Hz,1H,thiazole-5-H),7.76(d,J＝11.2Hz,2H,quinazolone-6,8-H),7.72(d,J＝2.8Hz,1H,thiazole-4-H),7.49(d,J＝8.5Hz,1H,C＝CH),7.18(dd,J＝14.7,8.1Hz,1H,Ph-6-H),6.90(dd,J＝13.4,5.0Hz,1H,Ph-5-H),6.80(t,J＝7.7Hz,1H,Ph-3-H)ppm.
实验例16、化合物I-13的制备
Figure BDA0002870495220000121
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IV-1(200mg,0.65mmol)、哌啶和乙醇(20mL)中，升温至65℃反应半小时，再加入2,4-二甲基苯甲醛(105mg,0.78mmol)继续反应20小时。冷却至室温，用硅胶柱层析纯化、干燥得到黄色固体I-13(34mg)。产率：12.3％；熔点：154–155℃。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H,quinazolone-2-H),8.23(d,J＝8.5Hz,1H,quinazolone-5-H),7.94(d,J＝2.9Hz,1H,thiazole-5-H),7.70(t,J＝7.5Hz,3H,thiazole-4-H,quinazolone-6,8-H),7.47(d,J＝8.5Hz,1H,C＝CH),7.08(s,1H,Ph-3-H),6.96(d,J＝7.9Hz,1H,Ph-6-H),6.82(d,J＝7.9Hz,1H,Ph-5-H),2.43(s,3H,Ph-2-CH3),2.27(s,3H,Ph-4-CH3)ppm.
实验例17、化合物I-14的制备
Figure BDA0002870495220000122
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IV-1(200mg,0.65mmol)、哌啶和乙醇(20mL)中，升温至65℃反应半小时，再加入2,4-二氟苯甲醛(112mg,0.78mmol)继续反应20小时。冷却至室温，用硅胶柱层析纯化、干燥得到红色固体I-14(75mg)。产率：23.2％；熔点：141–142℃。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.25(s,1H,quinazolone-2-H),8.27(d,J＝8.5Hz,1H,quinazolone-5-H),7.96(s,1H,thiazole-5-H),7.87(s,1H,quinazolone-8-H),7.78(s,1H,thiazole-4-H),7.67–7.62(m,1H,quinazolone-6-H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H,Ph-6-H),6.92(t,J＝8.6Hz,1H,C＝CH),6.51(d,J＝14.4Hz,1H,Ph-5-H),6.45–6.40(m,1H,Ph-3-H),3.31(s,4H,piperidine-2,6-H),1.63(s,6H,piperidine-3,4,5-H)ppm.
实验例18、化合物I-15的制备
Figure BDA0002870495220000131
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IV-1(200mg,0.65mmol)、哌啶和乙醇(20mL)中，升温至65℃反应半小时，再加入2-噻吩甲醛(88mg,0.78mmol)继续反应20小时。冷却至室温，用硅胶柱层析纯化、干燥得到黄色固体I-15(224mg)，产率：85.6％；熔点：232–233℃。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ9.61(s,1H,quinazolone-2-H),8.27(d,J＝8.5Hz,1H,quinazolone-5-H),8.01(d,J＝3.0Hz,1H,thiazole-5-H),7.86(s,1H,quinazolone-8-H),7.84(d,J＝1.5Hz,1H,quinazolone-6-H),7.71(d,J＝3.1Hz,1H,thiazole-4-H),7.61(d,J＝3.6Hz,1H,thiophene-5-H),7.55(d,J＝5.0Hz,1H,thiophene-4-H),7.50(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H,thiophene-3-H),7.16–7.13(m,1H,C＝CH)ppm.
实验例19、化合物I-16的制备
Figure BDA0002870495220000132
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IV-1(200mg,0.65mmol)、哌啶和乙醇(20mL)中，升温至65℃反应半小时，再加入糠醛(75mg,0.78mmol)继续反应20小时。冷却至室温，用硅胶柱层析纯化、干燥得到黄色固体I-16(89mg)，产率：35.5％；熔点：174–175℃。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.13(s,1H,quinazolone-2-H),8.25(d,J＝8.5Hz,1H,quinazolone-5-H),7.99(d,J＝3.0Hz,1H,thiazole-5-H),7.94(s,1H,quinazolone-8-H),7.81(d,J＝1.8Hz,1H,quinazolone-6-H),7.70(d,J＝3.1Hz,1H,thiazole-4-H),7.48(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H,furan-4-H),7.46(d,J＝0.8Hz,1H,furan-5-H),6.87(d,J＝3.5Hz,1H,furan-3-H),6.52(dd,J＝3.5,1.6Hz,1H,C＝CH)ppm.
实验例20、化合物I-17的制备
Figure BDA0002870495220000141
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IV-1(200mg,0.65mmol)、哌啶和乙醇(20mL)中，升温至65℃反应半小时，再加入2-吡咯甲醛(75mg,0.78mmol)继续反应20小时。冷却至室温，用硅胶柱层析纯化、干燥得到黄色固体I-17(106mg)。产率：42.3％；熔点：>250℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H,NH),9.14(s,1H,quinazolone-2-H),8.30(d,J＝1.3Hz,1H,quinazolone-5-H),8.23(s,1H),8.21–8.13(m,2H),7.90(s,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,1H),7.32(s,1H),6.25(s,1H),5.91(s,1H)ppm.
实验例21、化合物I-18的制备
Figure BDA0002870495220000142
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IV-1(200mg,0.65mmol)、哌啶和乙醇(20mL)中，升温至65℃反应半小时，再加入2-咪唑甲醛(75mg,0.78mmol)继续反应20小时。冷却至室温，用硅胶柱层析纯化、干燥得到黄色固体I-18(229mg)。产率：91.2％；熔点：>250℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.28(s,1H,NH),8.93(s,1H,quinazolone-2-H),8.30(d,J＝2.8Hz,1H,thiazole-5-H),8.26(d,J＝2.1Hz,1H,quinazolone-5-H),8.20(d,J＝2.8Hz,1H,thiazole-4-H),8.12(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H,quinazolone-6-H),7.85(s,1H,quinazolone-8-H),7.61(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H,C＝CH),7.53(s,1H,Im-5-H),7.15(s,1H,Im-4-H)ppm.
实验例22、化合物I-19的制备
Figure BDA0002870495220000143
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IV-1(200mg,0.65mmol)、哌啶和乙醇(20mL)中，升温至65℃反应半小时，再加入2-噻唑甲醛(89mg,0.78mmol)继续反应20小时。冷却至室温，用硅胶柱层析纯化、干燥得到黄色固体I-19(140mg)。产率：53.4％；熔点：202–203℃。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H,quinazolone-2-H),8.43(s,1H,quinazolone-8-H),8.36(d,J＝2.5Hz,1H,CH-thiazole-4-H),8.25(d,J＝2.5Hz,1H,thiazole-5-H),8.18(d,J＝8.5Hz,1H,quinazolone-5-H),8.14(d,J＝2.5Hz,1H,CH-thiazole-5-H),8.10(d,J＝2.3Hz,1H,thiazole-4-H),7.93(s,1H,C＝CH),7.68(d,J＝8.3Hz,1H,quinazolone-6-H)ppm.
实验例23、化合物I-20的制备
Figure BDA0002870495220000151
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IV-1(200mg,0.65mmol)、哌啶和乙醇(20mL)中，升温至65℃反应半小时，再加入3-吲哚甲醛(114mg,0.78mmol)继续反应20小时。冷却至室温，用硅胶柱层析纯化、干燥得到黄色固体I-20(136mg)。产率：48.0％；熔点：>250℃。H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,1H,NH),9.68(s,1H,quinazolone-2-H),8.36(s,1H,quinazolone-5-H),8.25(d,J＝6.6Hz,2H,thiazole-5-H,quinazolone-6-H,),8.22(d,J＝8.5Hz,1H,thiazole-4-H),7.92(s,1H,quinazolone-8-H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H,indole-2-H),7.68(d,J＝7.3Hz,1H,indole-2-H),7.53(d,J＝7.8Hz,1H,indole-7-H),7.29–7.23(m,2H,indole-5,6-H),7.21(s,1H,C＝CH)ppm.
实验例24、化合物I-21的制备
Figure BDA0002870495220000152
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IV-1(200mg,0.65mmol)、哌啶和乙醇(20mL)中，升温至65℃反应半小时，再加入6-氯-3-吲哚甲醛(141mg,0.78mmol)继续反应20小时。冷却至室温，用硅胶柱层析纯化、干燥得到红色固体I-21(75mg)。产率：24.5％；熔点：>250℃。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,1H,NH),9.58(s,1H,quinazolone-2-H),8.35(s,1H,quinazolone-5-H),8.24(d,J＝19.9Hz,3H,thiazole-4,5-H,quinazolone-6-H),7.92(s,1H,quinazolone-8-H),7.77(d,J＝6.9Hz,1H,indole-4-H),7.68(d,J＝6.3Hz,1H,indole-5-H),7.59(s,1H,indole-2-H),7.26(s,2H,indole-7-H,C＝CH)ppm.
实验例25、化合物I-22的制备
Figure BDA0002870495220000161
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IV-1(200mg,0.65mmol)、哌啶和乙醇(20mL)中，升温至65℃反应半小时，再加入6-甲基-3-吲哚甲醛(125mg,0.78mmol)继续反应20小时。冷却至室温，用硅胶柱层析纯化、干燥得到红色固体I-22(103mg)。产率：35.2％；熔点：>250℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H,NH),9.64(s,1H,quinazolone-2-H),8.34(s,1H,quinazolone-5-H),8.25–8.20(m,3H,thiazole-4,5-H,quinazolone-6-H),7.92(s,1H,quinazolone-8-H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H,indole-4-H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H,indole-5-H),7.30(s,1H,indole-2-H),7.13(s,1H,C＝CH),7.06(d,J＝7.7Hz,1H,indole-7-H),2.41(s,3H,CH3)ppm.
实验例26、化合物I-23的制备
Figure BDA0002870495220000162
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IV-1(200mg,0.65mmol)、哌啶和乙醇(20mL)中，升温至65℃反应半小时，再加入1-乙基-3-吲哚甲醛(136mg,0.78mmol)继续反应20小时。冷却至室温，用硅胶柱层析纯化、干燥得到黄色固体I-23(152mg)。产率：50.4％；熔点：165–166℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H,quinazolone-2-H),8.32(s,1H,quinazolone-5-H),8.27–8.16(m,3H,thiazole-4,5-H,quinazolone-6-H),7.91(s,1H,quinazolone-8-H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H,indole-4-H),7.67(d,J＝8.1Hz,1H,indole-7-H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H,C＝CH),7.38(s,1H,indole-2-H),7.35–7.30(m,1H,indole-6-H),7.27(t,J＝6.9Hz,1H,indole-5-H),4.20(d,J＝6.9Hz,2H,CH2),1.21(t,J＝6.7Hz,3H,CH3)ppm.
实验例27、化合物I-24的制备
Figure BDA0002870495220000171
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IV-1(200mg,0.65mmol)、哌啶和乙醇(20mL)中，升温至65℃反应半小时，再加入3-苯并噻吩醛(127mg,0.78mmol)继续反应20小时。冷却至室温，用硅胶柱层析纯化、干燥得到黄色固体I-24(179mg)。产率：60.8％；熔点：237–238℃。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H,quinazolone-2-H),8.36–8.30(m,2H,thiazole-5-H,quinazolone-5-H),8.24(s,1H,quinazolone-8-H),8.19(d,J＝8.4Hz,1H,thiazole-4-H),8.09(dd,J＝16.0,7.9Hz,2H,quinazolone-6-H,benzothiophene-2-H),7.88(s,1H,benzothiophene-4-H),7.85(s,1H,benzothiophene-7-H),7.68(d,J＝8.1Hz,1H,benzothiophene-6-H),7.57(t,J＝7.3Hz,1H,benzothiophene-5-H),7.51(t,J＝7.2Hz,1H,C＝CH)ppm.
实验例28、化合物I-25的制备
Figure BDA0002870495220000172
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IV-1(200mg,0.65mmol)、哌啶和乙醇(20mL)中，升温至65℃反应半小时，再加入2-萘醛(123mg,0.78mmol)继续反应20小时。冷却至室温，用硅胶柱层析纯化、干燥得到黄色固体I-25(89mg)。产率：30.1％；熔点：128–129℃。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.14(s,1H,quinazolone-2-H),8.28(d,J＝8.5Hz,1H,quinazolone-5-H),7.98(d,J＝3.0Hz,1H,thiazole-5-H),7.96(s,1H,naphthalene-1-H),7.84(s,1H,quinazolone-8-H),7.78(dd,J＝4.7,2.8Hz,2H,quinazolone-6-H,naphthalene-8-H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H,naphthalene-5-H),7.73–7.70(m,2H,thiazole-4-H,naphthalene-4-H),7.54(t,J＝7.2Hz,1H,naphthalene-3-H),7.52–7.49(m,2H,naphthalene-6,7-H),7.28(dd,J＝8.6,1.1Hz,1H,C＝CH)ppm.
实验例29、化合物I-26的制备
Figure BDA0002870495220000181
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IV-2(200mg,0.69mmol)、哌啶和乙醇(20mL)中，升温至65℃反应半小时，再加入对三氟甲基苯甲醛(144mg,0.83mmol)继续反应20小时。冷却至室温，用硅胶柱层析纯化、干燥得到黄色固体I-26(89mg)。产率：28.9％；熔点：188–189℃。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.94(s,1H,quinazolone-2-H),8.32(dd,J＝8.6,6.1Hz,1H),7.97(d,J＝2.8Hz,1H,thiazole-5-H),7.76(s,1H),7.74(d,J＝2.3Hz,1H,thiazole-4-H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H,Ph-2,6-H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H,Ph-3,5-H),7.43–7.40(m,1H),7.26(d,J＝6.6Hz,1H,C＝CH)ppm.
实验例30、化合物I-27的制备
Figure BDA0002870495220000182
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IV-3(200mg,0.59mmol)、哌啶和乙醇(20mL)中，升温至65℃反应半小时，再加入对三氟甲基苯甲醛(123mg,0.71mmol)继续反应20小时。冷却至室温，用硅胶柱层析纯化、干燥得到黄色固体I-27(53mg)。产率：18.2％；熔点：99–100℃。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.99(s,1H,quinazolone-2-H),8.19(d,J＝2.2Hz,1H,quinazolone-4-H),7.98(d,J＝3.0Hz,1H,thiazole-5-H),7.89(d,J＝2.3Hz,1H,quinazolone-5-H),7.85(s,1H,C＝CH),7.75(d,J＝3.0Hz,1H,thiazole-4-H),7.62(d,J＝8.1Hz,2H,Ph-2,6-H),7.45(d,J＝8.1Hz,2H,Ph-3,5-H)ppm.
实验例31、化合物I-28的制备
Figure BDA0002870495220000183
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IV-1(200mg,0.65mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(156mg,1.31mmol)和乙腈(20mL)中于80℃反应4小时。冷却至室温，用硅胶柱层析纯化、干燥得到黄色固体I-28(117mg)。产率：49.6％；熔点：207–208℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H,quinazolone-2-H),8.25(s,1H,quinazolone-5-H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H,thiazole-5-H),8.10(s,1H,quinazolone-8-H),8.07(s,1H,quinazolone-6-H),7.82(s,1H,C＝CH),7.63(d,J＝7.7Hz,1H,thiazole-4-H),3.27(s,3H,CH3),2.74(s,3H,CH3)ppm.
实施例32、烯酮桥联的喹唑酮噻唑类化合物的体外抗微生物活性
采用符合美国国家委员会制定的临床实验标准(Clinical and LaboratoryStandards Institute,CLSI)的96孔微量稀释法，检测实施例4-31制备的烯酮桥联的喹唑酮噻唑类化合物对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC 25923、金黄色葡萄球菌ATCC 29213)和革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC 27853、大肠杆菌ATCC 25922、鲍曼不动杆菌)的最低抑制浓度(MIC)，将待测化合物用少量二甲亚砜溶解，再加水稀释制成浓度为1.28mg/mL的溶液，再用培养液稀释至128μg/mL，35℃培养24–72小时，将培养板至振荡器上充分摇匀后，在波长490nm处测定MIC，结果见表1–2。
表1、实施例4-31制得的烯酮桥联的喹唑酮噻唑类化合物的体外抗革兰阳性菌活性数据(MIC，μg/mL)
Figure BDA0002870495220000191
Figure BDA0002870495220000201
从表1可以看出，本发明实施例4-31制得的烯酮桥联的喹唑酮噻唑类化合物对所测试的革兰阳性菌表现出一定的抑制作用，特别的，尤其是化合物I-1、I-9和I-11对MRSA最低抑制浓度为4μg/mL，优于参考药物诺氟沙星。
表2、实施例4-31制得的烯酮桥联的喹唑酮噻唑类化合物的体外抗革兰阴性菌活性数据(MIC，μg/mL)
Figure BDA0002870495220000202
从表2可以看出，本发明实施例4-31制得的烯酮桥联的喹唑酮噻唑类化合物对所测试的革兰阴性菌表现出一定的抑制作用，尤其是化合物I-11对耐药的铜绿假单胞菌、大肠杆菌和鲍曼不动杆菌的最低抑制浓度1μg/mL，优于参考药物诺氟沙星。
实施例33、烯酮桥联的喹唑酮噻唑类化合物的制药用途
根据上述抗微生物活性检测结果，本发明的烯酮桥联的喹唑酮噻唑类化合物具有较好的抗细菌活性，可以制成抗细菌药物供临床使用。这些药物既可以是单方制剂，例如由一种结构的烯酮桥联的喹唑酮噻唑类化合物与药学上可接受的辅料制成；也可以是复方制剂，例如由一种结构的烯酮桥联的喹唑酮噻唑类化合物与已有抗细菌活性成分(如磺胺甲噁唑、头孢克肟等)以及药学上可接受的辅料制成，或者由不同结构的几种烯酮桥联的喹唑酮噻唑类化合物与药学上可接受的辅料制成。所述制剂类型包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂、透皮吸收贴剂等剂型，以及各种缓释、控释制剂和纳米制剂。
1、化合物I-5片剂的制备
处方：化合物I-5 10g，玉米淀粉50g，乳糖187g，硬脂酸镁3.0g，体积百分浓度为70％的乙醇溶液适量，共制成1000片。
制法：将玉米淀粉与105℃干燥5小时备用；将化合物I-5与乳糖、玉米淀粉混合均匀，用70％的乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，再加入硬脂酸镁，压片，即得；每片重250mg，活性成分含量为10mg。
2、化合物I-4胶囊剂的制备
处方：化合物I-4 25g，改性淀粉(120目)12.5g，微晶纤维素(100目)7.5g，低取代羟丙纤维素(100目)2.5g，滑石粉(100目)2.0g，甜味剂1.25g，橘子香精0.25g，色素适量，水适量，制成1000粒。
制法：将处方量的化合物I-4微粉化粉碎成极细粉末后，与处方量的改性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、滑石粉、甜味剂、橘子香精和色素混匀，用水制软材，12–14目筛制粒，40–50℃干燥，过筛整粒，装入空胶囊，即得；每片重50mg，活性成分含量为25mg。
3、化合物I-5颗粒剂的制备
处方：化合物I-5 26g，糊精120g，蔗糖280g。
制法：将化合物I-5、糊精、蔗糖混合均匀，湿法制粒，60℃干燥，分装，即得。
4、化合物I-4注射剂的制备
处方：化合物I-4 10g，丙二醇500mL，注射用水500mL，共制成1000mL。
制法：称取化合物I-4、加入丙二醇和注射水，搅拌溶解，再加入1g活性炭，充分搅拌后静置15分钟，用5μm钛棒过滤脱炭，再依次用孔径为0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤，最后灌封于10mL安瓿中，100℃流通蒸气灭菌45分钟，即得。
5、化合物I-1粉针剂的制备
制法：化合物I-1无菌粉末在无菌条件下分装，即得。
6、化合物I-5滴眼剂的制备
处方：化合物I-5 3.78g，氯化钠0.9g，硼酸缓冲溶液适量，蒸馏水加至1000mL。
制法：称取化合物I-5、氯化钠加至500mL蒸馏水中，溶解完全后用硼酸缓冲溶液调节pH至6.5，加蒸馏水至1000mL，搅拌均匀，微孔滤膜过滤，灌装，密封，100℃流通蒸气灭菌1小时，即得。
7、化合物I-3搽剂的制备
处方：化合物I-3 4g，钾肥皂7.5g，樟脑5g，蒸馏水加至100mL。
制法：将樟脑用体积百分浓度为95％的乙醇溶液溶解，备用；将钾肥皂加热液化，备用，称取化合物I-3，在不断搅拌下加入钾肥皂液和樟脑乙醇溶液，再逐渐加入蒸馏水，乳化完全后再加入蒸馏水至全量，即得。
8、化合物I-5栓剂的制备
处方：化合物I-5 4g，明胶14g，甘油70g，蒸馏水加至100mL，公制100枚。
制法：称取明胶和甘油，加蒸馏水至100mL，水浴60℃加热熔化呈糊状时加入化合物I-5，搅拌均匀，近凝固时倒入阴道栓模具中，冷却凝固，即得。
9、化合物I-4软膏剂的制备
处方：化合物I-4 0.5-2g，十六醇6-8g，白凡士林8-10g，液体石蜡8-19g，单甘脂2-5g，聚氧乙烯(40)硬脂酸脂2-5g，甘油5-10g，尼泊金乙酯0.1g，蒸馏水加至100g。
制法：将十六醇、白凡士林、液体石蜡、单甘脂和聚氧乙烯(40)硬脂酸脂加热完全溶化后混匀，保温80℃，作为油相备用；将尼泊金乙酯加入甘油和蒸馏水中，加热至85℃溶解，再在不断搅拌下加入油相，乳化后加入化合物I-4，搅拌冷却，即得。
10、化合物I-5与氟康唑复方粉针剂的制备
处方：化合物I-5 50g，诺氟沙星50g，苯甲酸钠1g，共制成100瓶。
制法：取处方量的化合物I-5、诺氟沙星和苯甲酸钠，在无菌状态下混合均匀，分装100瓶，即得。
11、化合物I-5气雾剂的制备
处方：化合物I-5 2.5g，Span20 3g，滑石粉(100目)4g，三氯一氟甲烷加至适量。
制法：将化合物I-5、Span20和滑石粉分别置真空干燥箱内干燥数小时，置干燥器内冷却至室温，用气流粉碎机粉碎成微粉，再按处方量混匀，灌入密闭容器内，加入三氯一氟甲烷至规定量，即得。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.烯酮桥联的喹唑酮噻唑类化合物或其可药用盐，其特征在于，结构如通式I所示：
Figure FDA0003765972550000011
式中，R1、R2、R3和R4为氢、氯或氟；R5为苯环、4-氟苯环、4-氯苯环、2,4-二氯苯环、2-氯苯环、3-氯苯环、4-甲基苯环、4-甲氧基苯环、4-氰基苯环、4-硝基苯环、4-三氟甲基苯环、2,4-二氟苯环、2,4-二甲基苯环、2-氟-4-哌嗪苯环、噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、噻唑、吲哚、6-氯吲哚、6-甲基吲哚、1-乙基吲哚、苯并噻吩、萘或二甲胺。
2.如权利要求1所述的烯酮桥联的喹唑酮噻唑类化合物或其可药用盐，其特征在于，为下述化合物中的任一种：
Figure FDA0003765972550000012
Figure FDA0003765972550000021
Figure FDA0003765972550000031
3.如权利要求1所述的烯酮桥联的喹唑酮噻唑类化合物或其可药用盐，其特征在于，所述可药用盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
4.权利要求2所述的烯酮桥联的喹唑酮噻唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法如下：
a、中间体II的制备：2-乙酰噻唑与溴素经溴化反应即得中间体II；
Figure FDA0003765972550000032
b、中间体III-1～3的制备：以邻氨基苯甲酸类化合物和甲酰胺为起始原料，经环化反应即得中间体III-1～3；
Figure FDA0003765972550000033
c、中间体IV-1～3的制备：将中间体III-1～3在碱作用下分别与中间体II发生亲核取代反应即得中间体IV-1～3；
Figure FDA0003765972550000034
d、通式I-1～27所示烯酮桥联的喹唑酮噻唑类化合物的制备：中间体IV-1～3在碱的作用下分别与醛发生缩合反应，即得通式I-1～27所示烯酮桥联的喹唑酮噻唑化合物；
e、通式I-28所示烯酮桥联的喹唑酮噻唑类化合物的制备：中间体IV-1与缩醛经缩合反应，即得通式I-28所示烯酮桥联的喹唑酮噻唑化合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，
步骤a中，所述2-乙酰噻唑与溴素的摩尔比为1:1.2；所述溴化反应具体为以冰醋酸为溶剂，在55℃下反应4h；
步骤b中，所述环化反应具体为以甲酰胺为溶剂，在135℃下反应8-12h；
步骤c中，所述中间体III-1～3、碱和中间体II的摩尔比为1:1.2:1.5；所述碱为碳酸钾；所述亲核取代反应具体为以乙腈或丙酮为溶剂，在55℃下反应2-12h；
步骤d中，所述中间体IV-1～3与醛的摩尔比为1:1.2；所述碱为哌啶；所述缩合反应具体为以乙醇为溶剂，在65℃下反应25h；
步骤e中，所述中间体IV-1与缩醛的摩尔比为1:2，所述缩合反应具体为以乙腈为溶剂，在85℃下反应4h。
6.权利要求1-3任一项所述的烯酮桥联的喹唑酮噻唑类化合物或其可药用盐在制备抗细菌药物中的应用。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述细菌为粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌或鲍曼不动杆菌中的一种或多种。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC 25923、金黄色葡萄球菌ATCC 29213、铜绿假单胞菌ATCC 27853或大肠杆菌ATCC 25922中的一种或多种。
9.含权利要求1-3任一项所述的烯酮桥联的喹唑酮噻唑类化合物或其可药用盐的制剂。
10.如权利要求9所述的制剂，其特征在于，所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、滴眼剂、搽剂、栓剂、软膏剂或气雾剂中的一种。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115636785B (zh) * 2022-09-23 2024-05-28 西南大学 喹诺酮氰乙酸酯类化合物及其可药用盐及其制备方法和应用
CN116410184A (zh) * 2023-04-07 2023-07-11 西南大学 喹唑酮烯酮唑类化合物及其制备方法和应用

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103554038A (zh) * 2013-06-19 2014-02-05 云南大学 多卤代苯腈喹唑啉酮化合物及其制备方法和用途
CN105037279A (zh) * 2015-06-25 2015-11-11 贵州大学 含戊二烯酮结构的4-n取代喹唑啉类衍生物及制备和应用
CN107556291A (zh) * 2017-08-31 2018-01-09 贵州大学 一种含喹唑啉的1,4‑戊二烯‑3‑酮肟醚类衍生物、制备方法及用途
CN109575007A (zh) * 2018-12-29 2019-04-05 西南大学 氨基噻唑靛红类化合物及其制备方法和应用
CN110330487A (zh) * 2019-07-31 2019-10-15 西南大学 喹唑酮噻唑化合物及其制备方法和应用
CN110330489A (zh) * 2019-07-30 2019-10-15 西南大学 喹诺酮噻唑肟类化合物及其制备方法和应用
CN110452224A (zh) * 2019-08-30 2019-11-15 西南大学 嘧啶唑醇类化合物及其制备方法和应用
CN111329864A (zh) * 2018-12-19 2020-06-26 中国科学院上海营养与健康研究所 喹唑酮类化合物及其用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0015718A (pt) * 1999-11-22 2002-07-23 Warner Lambert Co Quinazolinas e seu uso para inibição de enzimas de cinase dependente de ciclina

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103554038A (zh) * 2013-06-19 2014-02-05 云南大学 多卤代苯腈喹唑啉酮化合物及其制备方法和用途
CN105037279A (zh) * 2015-06-25 2015-11-11 贵州大学 含戊二烯酮结构的4-n取代喹唑啉类衍生物及制备和应用
CN107556291A (zh) * 2017-08-31 2018-01-09 贵州大学 一种含喹唑啉的1,4‑戊二烯‑3‑酮肟醚类衍生物、制备方法及用途
CN108822045A (zh) * 2017-08-31 2018-11-16 贵州大学 一种含喹唑啉的1,4-戊二烯-3-酮肟醚类衍生物、制备方法及用途
CN111329864A (zh) * 2018-12-19 2020-06-26 中国科学院上海营养与健康研究所 喹唑酮类化合物及其用途
CN109575007A (zh) * 2018-12-29 2019-04-05 西南大学 氨基噻唑靛红类化合物及其制备方法和应用
CN110330489A (zh) * 2019-07-30 2019-10-15 西南大学 喹诺酮噻唑肟类化合物及其制备方法和应用
CN110330487A (zh) * 2019-07-31 2019-10-15 西南大学 喹唑酮噻唑化合物及其制备方法和应用
CN110452224A (zh) * 2019-08-30 2019-11-15 西南大学 嘧啶唑醇类化合物及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A facile synthesis of 2-alkyl-3-α -carboxy-α-styryl/heterylvinyl quinazolin-4(3H)-ones and 3-arylidene/heterylmethylidene -4-aroyl-1H-[1,4]benzodiazepine-2,5(3H,4H)-diones and their transformation into novel heterocyclyl and heterocyclo analogues;Poonam Gupta等;《JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY》;20111025;第49卷(第1期);第173-174页 *
Identification of Unique Quinazolone Thiazoles as Novel Structural;Jie Wang等;《Medicinal Chemistry》;20210519;第64卷(第11期);全文 *

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