MXPA02000123A

MXPA02000123A - Antagonistas de receptor depurador de macrofago.

Info

Publication number: MXPA02000123A
Application number: MXPA02000123A
Authority: MX
Inventors: Joseph Weinstock
Original assignee: Smithkline Beecham Corp
Priority date: 1999-06-24
Filing date: 2000-06-21
Publication date: 2002-07-02
Also published as: BR0011571A; EP1187531A1; IL146513A0; CZ20014642A3; TR200103696T2; PL352704A1; HK1044449A1; KR20020022716A; US6458845B1; AU5881000A; WO2000078145A1; NO20016077L; CN1358062A; NO20016077D0; JP2003502347A; HUP0202142A3; EP1187531A4; HUP0202142A2; ZA200110350B; CA2377288A1

Abstract

Se proveen antagonistas de receptor depurador de macrafago; tambien se proveen metodos para tratamiento de enfermedad cardiovascular que comprenden la administracion de los compuestos presentes; los compuestos de la presente inhiben la acumulacion de lipido dentro de celulas alveolares derivadas de macrofago.

Description

ANTAGONISTAS DE RECEPTOR DEPURADOR DE MACROFAGO CAMPO DE LA INVENCIÓN Las enfermedades cardiovasculares son la causa principal de muerte en los Estados Unidos que suma anualmente más de un millón de muertes. La aterosclerosis es el principal contribuyente a enfermedad coronaría del corazón y una causa principal de muerte no accidental en las sociedades del este. Debido a que la prevención de la aterosclorosis es una necesidad médica ampliamente no satisfecha, se ha hecho considerable esfuerzo para definir la eteología y tratamiento potencial de aterosclorosis y sus consecuencias, que incluyen infarto al miocardio, angina, falla de órgano y accidente cerebro vascular. A pesar de este esfuerzo, existen muchas preguntas sin responder incluyendo cómo y cuándo las lesiones ateroscleoróticas se vuelven una amenaza de vida, el mejor punto de intervención, y cómo detectar y supervisar el avance de lesiones. Existe un acuerdo ampliamente difundido de que los múltiples factores de riesgo que contribuyen a aterosclorosis incluyen hipertensión, colesterol en suero total elevado, altos de niveles de colesterol de lipoproteína de baja densidad ("LDL"), bajos niveles de colesterol de lipoproteína de alta densidad ("HDL"), diabetes mellitus, obesidad severa, y fumar cigarrillos. Hasta la fecha el tratamiento de ateroscleorosis se ha enfocado de manera estrecha en el tratamiento de niveles elevados de colesterol y la modificación de lípidos se ha vuelto el enfoque principal de tratamiento e investigación. Sin embargo, los estudios recientes han indicado que 40% de las muertes debidas a enfermedad coronaria ocurren en hombres con niveles de colesterol totales por debajo de 220 mg/dl. Por lo tanto es evidente que se está poniendo demasiado énfasis en la disminución de lípidos. De hecho, únicamente 30% de pacientes con aterosclerosis tienen niveles de lípidos elevados, indicando que están implicados otros factores patogénicos. Un escenario lógico para las terapias futuras y las medidas preventivas debe incluir por lo tanto un método multidisciplinario que consista de modificación de dieta, inhibición de HMG-CoA reductasa y nuevas terapias enfocadas directamente a crecimiento y estabilidad de plaquetas. La lesión inicial en aterosclorosis es la veta grasosa, la cual surge de esteres de colesterilo mantenidos como gotas de lípido dentro de células alveolares derivadas de macrófago. Los macrofagos desregulan sus receptores de LDL y expresan en cambio ARNm y padecen nueva síntesis de proteína por un nuevo receptor para LDL modificada. Este receptor reconoce todas las formas modificadas de lipoproteína de baja densidad y ha llegado a ser conocido como el receptor depurador de macrófago ("MSR"). Si el macrófago está presente en un entorno que está generando continuamente LDL modificada, acumulará gotas de lípido de esteres de colosterilo, continuando hasta que el macrófago muere debido a su carga de lípido tóxico. El lípido liberado forma entonces el núcleo necrótico acelular de la lesión ateroscleorótica. El reclutamiento subsecuente de fibroblastos, células de músculo blando vascular y monocitos y linfocitos T circulantes completa la respuesta inflamatoria y la formación de la placa ateroscleorótica madura. Las células alveolares derivadas de macrófago se concentran en los hombros de placas, en donde sus proteasas y colagenasas secretadas pueden contribuir a ruptura de placa lo cual puede conducir a un evento trombótico fatal. La regresión de placa, una función del equilibrio dinámico entre el inicio, avance, estabilización y remoción de constituyentes de placa, ha sido demostrada de manera inequívoca en humanos así como en numerosos modelos animales. Los estudios de regresión múltiple en primates no humanos han mostrado que incluso lesiones relativamente avanzadas regresan con el tiempo cuando el estímulo dietético aterogénico es descontinuado o los regímenes farmacológicos se inician. La inhibición de acumulación de lípido dentro de las células alveolares derivadas de macrófago utilizando antagonistas de MSR se espera que evite el inicio de placas, retarde el avance de placa, y que inicie la regresión de placa a través del procedimiento de "transporte de colesterol invertido" a aceptor de HDL. Por lo tanto, los antagonistas de MSR proveen un método único hacia la farmacoterapia de enfermedades cardiovasculares tales como ateroscleorosis, enfermedad arterial coronaria, enfermedad renal, trombosis, isquemia transitoria debida a formación de coágulos, accidente cerebro vascular, infarto al miocardio, transplante de órgano, fallas de órgano, e hipercolesterolemia.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención implica compuestos de sulfonamidobenzanilido representados mediante la Fórmula (I) siguiente y su uso como antagonistas de receptor depurador de macrófago ("MSR") que son útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades cardiovasculares incluyendo pero no limitado a ateroscleorosis, enfermedad de arteria coronaria, enfermedad renal, trombosis, isquemia transitoria debida a formación de coágulo, accidente cerebro vascular, infarto al miocardio, transplante de órgano, falla de órgano, e hipercolesterolemia. La presente la invención provee además métodos para antagonizar los receptores de depurador de macrófago en animales, incluyendo seres humanos, que comprende administrar a un animal en necesidad de tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) que se indica enseguida. La presente invención provee además métodos para inhibir la acumulación de lípidos dentro de células alveolares derivadas de macrófago.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la presente invención se seleccionan de la Fórmula (I) siguiente: en la cual: R? y R2 se seleccionan de manera independiente del grupo consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilalquilo, acilo, aroilo, haloalquilo, halo, carboxi, carboalcoxi, carbamilo, alquilcarbamilo, arilcarbamilo, ciano, alcoxi, hidroxilo, fenilazo, amino, nitro, alquilamino, arilamino, arilaquilamino, acilamino, aroilamino, alquiltio, arilalquiltio, ariltio, alquisulfinilo, arilsulfinilo, arilalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, arilalquilsulfonilo, sulfamilo, arilsulfonamido, y alquilsulfonamido; o la porción R-i representa un anillo fusionado que forma un benzotiofeno, naftaleno, quinolina, o isoquinolina con el anillo que sustituye; o (R- n y el anillo que sustituye representa un heterociclo seleccionado del grupo consistente de tiofeno, furano, piridina, pirimidina, y pirazina, y análogos benzo de los mismos; y R3 se selecciona de manera independiente del grupo consistente de alquilo, haloalquilo, Ri arilo y Ri aralquilo, y eterociclicos R-i sustituidos seleccionados del grupo consistente de tiofeno, furano, piridina, pirimidina, pirazina, imidazol, y tiazol, y análogos benzo de los mismos; o R3 y el anillo que sustituye representan un heterociclo Ri sustituido seleccionado del grupo consistente de tiofeno, furano, pridina, pirimidina, y pirazina, y análogos benzo de los mismos. Como se utiliza en la presente, "alquilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo opcionalmente sustituido unido junto mediante enlaces sencillos de carbono-carbono. Los sustituyentes alquilo preferidos son como se indica a través de la presente. El grupo de hidrocarburo de alquilo puede ser lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado. Como se utiliza en la presente, "arilo" se refiere a un grupo aromático opcionalmente sustituido con al menos un anillo que tiene un sistema de pi-electrón conjugado, que contiene hasta dos sistemas de anillo conjugados o fusionados. "Arilo" incluye grupos arilo carbocíclico, arilo heterocíclico, y arilo, todos los cuales pueden estar opcionaimente sustituidos.

Los sustituyentes arilo preferidos son como se indican a través de la presente. Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en formas racémicas y ópticamente activas. Todos estos compuestos y diasterómeros están contemplados para estar dentro del alcance de la presente invención.

Los compuestos preferidos de la presente invención se seleccionan del grupo consistente de: N-Fenil-2-(3-trifluoromet¡lfenilsulfonamido)benzamida, 5-Bromo-N-(3,4-d¡clorofenil))-2-(3-trifluorometilfen¡lsuIfonamido)benzam¡da, N-(4-Clorofenil)-2-(2-fluorofenilsulfonamido)benzam¡da, 5-Bromo-N-(3-trifluorometilfenil)-2-(5-cloro-2-tieniisulfonamido)benzamida, 5-Cloro-N-(4-clorofenil)-2-(5-cloro-2-tienilsulfonamido)benzamida, N-(3-Cloro-4-metoxifenil)-2-(4-metoxi fenilsulfonamido)benzamida, N-Fenil-2-(2-fluorofenilsulfonamido)benzamida, N-(4-Clorofenil-2-(3-tr¡fIuorometilfenilsulfonamido)benzamida, N-Fenil-2-(4-metoxifenilsulfonam¡do)benzamida, N-(4-Clorofenil-2-(3-trifluorometilfenilsulfonamido)-4-metoxi-benzamida, N-(3-Cloro-4-metoxifenil-2-(3-trifluorometilfenilsulfonamido)-4-metoxibenzamida, N-(3,4-Diclorofenil)-2-(2-fluorofeniIsulfonamido)-5-metoxibenzamida, N-(4-clorofenil)-2-(3-trifluorometilfenilsulfonamido)-5-metoxibenzamida, 5-Cloro-N-(4-clorofenil)-2-(4-clorofeniisulfonamido)benzamida, 5-Cloro-N-(4-clorofenil)-2-(3,3,3-trifluoroetilsulfonamido)benzamida, N-(3,4-Diclorofenil)-2-(fenilsulfonamido)-5-metoxibenzamida, 2-(4-Clorofenilsulfonamido)-N-(4-etoxicarbonilfenil)benzamida; 5-Bromo-N-fenil-2-(2-fluorofenilsulfonamido)benzamida, 5-Bromo-N-fenil-2-fenilsulfonamidobenzamida; 5-Bromo-N-fenil-2-(5-cloro-2-tienilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-clorofenil-2-(5-cIoro-2-tienilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-fenil-2-(4-metoxifenilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-clorofenil)-2-(2-fluorofen¡lsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(4-nitrofenilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(5-dimetilamino-1-naftilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(fenilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(3,4-difluorofenilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(3-trifluorometilfenilsulfonam¡do)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(n-butilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(bencilsuIfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(8-isoquinolilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenii)-2-(2-fluorofenilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(2,1 ,3-benzotiadiazol-4-ilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(4-clorofenilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(3-cloro-4-fluorofenilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(3-cloro-2-metilfenilsulfonamido)benzamida; y 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(2,4,6-trimetilfen¡Isulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(4-yodofenilsulfonamido)benzam¡da; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(3-cloropropilsulfonamido)benzamida; N-(4-Bromofen¡l)-5-cloro-2-(4-trifluorometoxifen¡l)benzam¡da; 5-Bromo-N-(3-trifluorometilfenii)-2-(3-trifluorometilfenilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(4-clorofenilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(3-cloro-4-fluorofenilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(3-cloro-2-metilfenilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(2,4,6-trimetilfenilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(2-fluorofenilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(3,4-demetoxifenilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(4-fenilazofenilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(4-trifluorometilfenilsulfonamidojbenzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(2-metilfenilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(fenilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-BromofeniI)-2-(2-naftilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(4-fenilfenilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(3-cloropropilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(2-fenilvinil)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(4-yodofenilsulfonamido)benzamida; y 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(4-t-butilfenilsulfonamido)benzamida; Los compuestos más preferidos de la presente invención se seleccionan del grupo que consiste de: 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(4-clorofenilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(3-cloro-4-fluorofenilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(3-cloro-2-metilfenilsulfonamido)benzamida; y 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(2,4,6-trimetilfen¡Isulfonamido)benzamida. Las sales aceptables farmacéuticamente para utilizarse cuando están presentes grupos básicos incluyen sales de adición acida tales como aquellas que contienen sulfato, clorhidrato, fumarato, maleato, fosfato, sulfamato, acetato, citrato, lactato, tartrato, metanesulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato, ciciohexilsulfamato y quinato. Las sales aceptables farmacéuticamente se pueden obtener a partir de ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido maléico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido sulfámico, ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido ciclohexilsulfámico, ácido fumárico, y ácido quínico. Las sales aceptables farmacéuticamente también ¡ncluyen sales de adición básicas tales como aquellas que contienen benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, amonio, alquilamina, y zinc, cuando están presentes grupos ácidos funcionales, tales como ácido carboxílico o fenol. La presente invención provee compuestos de fórmula (I) anterior que se pueden preparar utilizando técnicas estándar. Una estrategia total para preparar los compuestos preferidos que se describen en la presente se puede llevar a cabo como se describe en esta sección. Los ejemplos que siguen ilustran la síntesis de compuestos específicos. Utilizando como modelo los protocolos que se describen en la presente, un experto en la técnica puede producir fácilmente otros compuestos de la presente invención.

ESQUEMA 1 ESQUEMA 2 CICOCOCI EJEMPLO 1 N-(4-BromofeniD-2-amino-5-bromobenzamida Una porción de 11.6 ml de una solución 2.0 M de trimetilamonio (23.2 mmoles) se añadió a una solución de 4.0 g (23.25 mmoles) de 4-bromoanilina a 0°C. La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 45 minutos, y entonces se enfrió a 0°C. Metil 2-amino-5-bromobenzoato (4.72 g, 23.25 mmoles) se añadió en porciones pequeñas, y después de que terminó una evolución de gas vigorosa la mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió entonces en 250 ml de HCl al 10% (ocurrió evolución de gas adicional) y el sólido que se formó se recolectó mediante filtración. El sólido se lavó a la vez con agua y tolueno y entonces se secó a temperatura ambiente. CG de sílice, CHCI3:MeOH 9:1 con una gota de ácido fórmico, Rf 0.80-0.90 y RMN idéntica con la de una muestra auténtica. Este es un procedimiento general que funciona con una amplia variedad de ácido antranílico aromático y heteroaromático y análogos de anilina. Una mezcla de 12.1 g (50 mmoles) de anhidruro 5-bromoisatoico, 9.4 g (55 mmoles) de 4-bromoanilina, y 0.2 g (5 mmoles) de NaOH en 150 ml de dioxano se sometió a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se filtró y se concentró bajo vacío. El residuo cristalizó con la adición de 95% EtOH. El sólido se recolectó mediante filtración y se lavó con etanol. Una muestra purificada mediante cromatografía de capa gruesa (sílice, 15% EtOAc en hexano) dio la RMN, MS, y análisis elemental esperado. Un procedimiento similar partiendo de anhidruro 5-cloroisatóico y 4-bromoanilina dio N-(4-bromofenil)-2-amino-5-clorobenzamida que dio la RMN, MS, y análisis elemental esperado.

EJEMPLO 2 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(4-clorofenilsulfonilamino)benzamida Una solución de N-(4-Bromofenil)-2-amino-5-bromobenzamida (8.64 g, 23.3 mmoles), cloruro de 4-clorobencensulfonilo (4.98 g, 23.6 mmoles), y 7.37 g, (93.2 mmoles) en 300 ml de CH2CI2 se dejó reposar a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y el residuo se disolvió en EtOAc. La solución se lavó dos veces con HCl al 10%, agua, 5% NaHC03, agua, y se secó sobre MgS0 . La concentración y recristalización a partir de EtOAc al 10% en hexano dio el producto que tuvo RMN, MS, y análisis elemental satisfactorios.

EJEMPLO 3 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(4-bromofenilsulfonilamino)benzamida Una solución de 31.5 mg (85 µmol) de N-(4-Bromofenil)-2-amino-5-bromobenzamida, 32.5 mg (127.5 µmol) de cloruro de 4-bromobencensulfonilo, y 28 µl (340 µmol) de piridina en 1 ml de CH2CI2 se agitó durante 18 horas. Entonces se añadieron 84.5 mg (382 µmol) de resina de poliamina HL (Nova Biochem, 4.53 mmoles/g), la mezcla se agitó durante 18 horas, y los sólidos se removieron mediante filtración. La concentración bajo vacío y la purificación mediante HPLC de preparación (C18, 20 - 95% acetonitrilo - 0.1 % TFA acuoso) dio el producto el cual dio un análisis de HPLC-MS satisfactorio. Utilizando procedimientos similares a aquellos en los ejemplos 2 y 3, se obtuvieron los productos de reacción de 5-bromo-N-(4-bromofenil)-2-(4-clorofenilsulfonilamino)benzamida con los siguientes cloruros de sulfonilo: 3-clorofenil-, 4-clorofenil-, 3,4-diclorofenil-, 3-cloro-4-fluoro-, 2-fluorofenil-, 2,5-dimetoxifenil-, 3,4-dimetoxifenil-, 4-n-butoxifenil-, 2-trifluorometilfenil-, 4-fenilazofenil-, 4-trifluorometilfenil-, 3,5-bis-trifluorometilfenil-, 2-metilfenil-, 2,4,6-trimetilfenil-, 2-naftil-, metano-, trifluorometano-, 2-tienil-, 5-cloro-2-tienil-, 4-bifenilil-, 3-cloropropil-, 4-cianofenil-, 3,5-diclorofenil-, estiril-, 2-metoxicarboniI-3-tienil-, 4-iodofenil-, 2,6-diclorofeniI-, 4-t-butilfenil-, y 2,2,2-trifluoroetil-. Los productos dieron resultados satisfactorios en análisis de HPLC-MS.

EJEMPLO 4 N-(3-Cloro-4-metoxifenil)-2-(4-metilfenilsulfonilamino)benzamida Una solución de 3.45 g (25 mmoles) de carbonato de sodio y 1.0 g (7.3 mmoles) de ácido antranílico en 50 ml de agua a 60° se trató con 2.09 g (10.95 mmoles) de cloruro de p-toluensulfonilo y se mantuvo a 70° durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó con HCl al 10%. Después de reposar durante 18 horas el producto se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y se secó para dar ácido N-4- metilfenilsulfonilantranílico como un sólido, pf 226-229°. Una suspensión de 0.5 g (1.7 mmoles) de este ácido en 25 ml de cloruro de metileno se trató con 1.09 g (8.6 mmoles) de cloruro de oxalilo y una gota de DMF. Después de 4.5 horas, se añadieron 50 ml de tolueno y entonces se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en 50 ml de tolueno y se trató con una mezcla de 3-cloro-p-anisidina (0.33 g, 1.89 mmoles) y 8 g (8 mmoles) de trietilamina y se dejó reposar durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con HCl diluido y los sólidos se recolectaron mediante filtración y se lavaron con agua y tolueno para dar el producto esperado como • cristales, pf 181-182°C, se ablanda a 173°C. Este procedimiento se podría utilizar para dar una variedad de benzamidas N-substituidas partiendo de un ácido N-sulfonilantranilico común y una variedad de aminas. Con manipulación y protección adecuada de cualquier funcionalidad química, la síntesis de los compuestos restantes de fórmula (I) se logra mediante métodos análogos a los descritos anteriormente y aquellos descritos en la sección experimental. Con el fin de utilizar un compuesto de fórmula (I) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo para el tratamiento de humanos y otros mamíferos, normalmente se formula de acuerdo con práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica.

Los compuestos de la presente se pueden administrar mediante rutas diferentes incluyendo administración intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, oral, tópica (transdérmica), o transmucosal. Para administrar sistémica, la administración oral se prefiere. Para administración oral, por ejemplo, los compuestos se pueden formular en formas de dosificación oral convencionales tales como cápsulas, tabletas y preparaciones líquidas tales como jarabes, elíxires, y gotas concentradas. De manera alternativa, se puede utilizar la inyección (administración parenteral), por ejemplo, intramuscular, intravenosa, intraperitoneal, y subcutánea. Para inyección, los compuestos de la invención se formulan en soluciones líquidas, preferiblemente, en reguladores de pH o soluciones fisiológicamente compatibles, tales como solución salina, solución de Hank, o de solución de Ringer. Además, los compuestos se pueden formular en forma sólida y redisolverse o suspenderse inmediatamente antes de utilizarse. También se pueden producir formas liofilizadas. La administración sistémica también puede ser por medio transmucosal o transdérmico. Para administración transmucosal o transdérmica, se utilizan penetrantes adecuados a la barrera que se va a penetrar en la formulación. Dichos penetrantes también son conocidos generalmente en la técnica, e incluyen, por ejemplo para administración transmucosal, sales biliares y derivados de ácido fusídico. Además, se pueden utilizar detergentes para facilitar la penetración. La administración transmucosal, por ejemplo, puede ser a través de rocíos nasales, supositorios rectales, o supositorios vaginales. Para administración tópica, los compuestos de la invención se pueden formular en ungüentos, pomadas, geles, o cremas como se conoce generalmente en la técnica. Las cantidades de varios compuestos que se van a administrar se pueden determinar mediante procedimientos estándar tomando en cuenta factores tales como el IC50, EC50 del compuesto, la vida media biológica del compuesto, la edad, tamaño y peso del paciente, y la enfermedad o trastorno asociado con el paciente. La importancia de estos y otros factores se deben considerar por los expertos en la técnica. Las cantidades administradas también dependen de la ruta de administración y el grado de biodisponibilidad oral. Por ejemplo, para compuestos con baja biodisponibilidad oral, se deberán administrar dosis relativamente más altas. Preferiblemente la composición está en forma de dosis unitaria. Para aplicación oral, por ejemplo, se puede administrar una tableta, o cápsula, para aplicación nasal, se puede administrar una dosis de aerosol dosificado, para aplicación transdérmica, se puede administrar una formulación tópica o parche y para suministro transmucosal, se puede administrar un parche bucal. En cada caso, la dosificación es tal que el paciente puede administrar una sola dosis.

Cada unidad de dosificación para administración oral contiene de manera adecuada de 0.01 a 500 mg/Kg, y preferiblemente de 0.1 a 50 mg/Kg, de un compuesto de fórmula (I) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, calculado como la base libre. La dosis diaria para ruta parenteral, nasal, inhalación oral, transmucosal o transdérmica contiene de manera adecuada de 0.01 mg a 100 mg/Kg, de un compuesto de fórmula (I). Una formulación tópica contiene de manera adecuada de 0.01 a 5.0% de un compuesto de fórmula (i). El ingrediente activo se puede administrar de 1 a 6 veces al día, preferiblemente una vez, suficiente para exhibir la actividad deseada, como es fácilmente evidente para un experto en la técnica. Como se utiliza en la presente, "tratamiento" de una enfermedad incluye, pero no está limitado a, prevención, retraso y profilaxis de la enfermedad. Los receptores de MSR descritos en la presente solicitud pertenecen a un grupo recién clasificado designado como el grupo SR-A y existen en dos formas, tipo A-l y tipo A-l I, los cuales surgen a través de división de hexón diferencial de un solo gen. Los términos "MSR" y "SR-A" se utilizan de manera intercambiable en la presente solicitud. Las enfermedades y trastornos que se podían tratar o evitar, basados en las células afectadas, incluyen aterosclerosis, enfermedad de arteria coronaria, enfermedad renal, trombosis, isquemia transitoria durante obstrucción por coágulo, accidente cerebro vascular, transplante de órgano, falla de órgano, infarto al miocardio e hipercolesterolemia.

La composición de fórmula (1) y sus sales aceptables farmacéuticamente que son activas cuando se dan oralmente se pueden formular como jarabes, tabletas, cápsulas y pildoras. Una formulación de jarabe consistirá generalmente de una suspención o solución del compuesto o sal en un vehículo líquido, por ejemplo, etanol, aceite de cacahuate, aceite de oliva, glicerina o agua con un agente saborizante o colorante. En donde la composición está en forma de una tableta, se puede utilizar cualquier vehículo farmacéutico que se utiliza de manera rutinaria para preparar formulaciones sólidas. Ejemplos de dichos vehículos incluyen estearato de magnesio, térra alba, talco, gelatina, acacia, ácido esteárico, almidón, lactosa y sucrosa. En donde la composición está en forma de una cápsula, cualquier rutina de encapsulación es adecuada, por ejemplo utilizando los vehículos mencionados anteriormente en una cubierta de cápsula de gelatina dura. En donde la composición está en forma de una cápsula con cubierta de gelatina blanda se puede considerar cualquier vehículo farmacéutico que se utiliza de manera rutinaria para preparar dispersiones o suspensiones, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites, y se incorporan en una cubierta de cápsula de gelatina blanda. Las composiciones parenterales típicas consisten de una solución o suspensión de un compuesto o sal en un vehículo estéril acuoso o no acuso que contiene opcionalmente un aceite aceptable de manera parenteral, por ejemplo polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuate o aceite de ajonjolí.

Las composiciones típicas para inhalación están en una forma de una solución, suspensión o emulsión que se puede administrar como un polvo seco o en forma de un aerosol utilizando un impulsor convencional tal como diclorodifluorometano o triclorofluorometano. Una formulación de supositorio típica comprende un compuesto de Fórmula (I) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo que es activo cuando se administra de esta manera, con un agente aglutinante y/o lubricante, por ejemplo glicoles poliméricos, gelatinas, manteca de cacao u otras ceras vegetales de baja fusión o grasa o sus análogos sintéticos. Las formulaciones dérmicas y transdérmicas típicas comprenden un vehículo convencional acuoso o no acuoso, por ejemplo una crema, ungüento, loción o pasta o están en forma de una plasta medicinada, parche o membrana. Preferiblemente la composición está en forma de dosis unitaria, por ejemplo una tableta, cápsula o dosis en aerosol dosificada, de manera que el paciente pueda administrar una sola dosis. No se esperan efectos toxológicos inaceptables cuando los compuestos de la presente invención se administran de acuerdo con la presente invención. La actividad biológica de los compuestos de fórmula (I) se demuestra mediante las siguientes pruebas. Los ensayos de actividad de MSR, tanto degradación y unión/intemal ¡zación, se adaptaron de Goldstein et al., "Receptor-mediated Endocytosis of Low-density Lipoprotein in cultured Cells," Methods Enzymol., 98:241-260 (1983); incorporada a la presente en su totalidad por referencia. Brevemente, 293 células transfectadas con MSRI o II se siembran a 105 células/ml/pozo en un plato de 24 pozos en medio esencial mínimo de Eagle con 2 mM glutamina, 10% FCS y 0.4 mg/ml geneticina. Después de 2 días, el medio se reemplaza con 500 µl de medio fresco libre de suero que contiene 2 mg/ml BSA y 125 [l]-AcLDL (lipoproteína de baja densidad acetilada yodada) a 5 µg/ml, y las células se incuban a 37°C durante 5 horas. Después de este período adecuado para degradación de ligando, las células se remueven a una habitación fría a 4°C. El sobreflotante se remueve en ácido tricloroacético, y la mezcla se somete a centrifugación. El sobreflotante se extrae mediante cloroformo con el fin de aislar 125[l]-monoyodotirosina, el producto de degradación de 125[l]-AcLDL, y las porciones se cuentan para determinar la actividad degradadora. Para determinar el ligando asociado a células, las monocapas celulares se lavan y se incuban a 4°C con regulador de pH "A" frío mediante hielo que contiene 150 mM NaCI, 50 mM Tris-HCl, y 2 mg/ml BSA, pH 7.4, para eliminar conteos de unión no específica. Las células se lavan tres veces rápidamente con 1 ml, se incuban 2 veces durante 10 minutos cada una sobre un agitador giratorio en 1 ml de regulador de pH A, y entonces se lavan dos veces rápidamente en 1 ml de regulador de pH A sin BSA. Después de aspiración de todo el regulador de pH de lavado, las células son lisadas en 0.1 N NaOH y se remueven a ampolletas de conteo para determinación de unión/absorción y determinación subsecuente de proteína (análisis de proteína Pierce BCA). Los activos presentes rinden valores IC5o de <50 µm en análisis de degradación y <100 µm en análisis de unión/absorción. El compuesto fluorescente Dil-AcLDL (perclorato de 1 ,1'-dioctadecil-3,3,3',3'-tetrametilindocarbocianina LDL marcado) también ha mostrado que es una herramienta útil para evaluar la actividad del receptor depurador de macrofágo (Freeman et al., Proc. Nati. Acad. Sci., USA, 88:4931-4935 (1991 ); Penman et al., J. Biol. Chem., 266:23985-23993 (1991)). También se utilizó un análisis para antagonistas de MSR basado en la absorción de Dil-AcLDL mediante células HEK 293 transfectadas. Para la mayoría de los análisis, se utilizaron las células HEK 293 transfectadas con SR-AI aunque SR-AI y SR-AII parecen tener actividad equivalente en todos los estudios realizados. Brevemente, las células HEK 293 se sembraron a 2x104 células/pozo en una placa de 96 pozos en EMEM con 2 mM glutamina, 10% FBS y 0.4 mg/ml geneticina. Los ensayos se estandarizaron y optimizaron, y las pruebas se realizaron en EMEM libre de suero que contiene 2 mg/ml de albúmina de suero bovino. Las células confluentes se incubaron con Dil-AcLDL (concentración final de 2 ug/ml) en ausencia y presencia de inhibidores (pozos por cuadruplicado) durante 4 horas a 37°C. Después de la aspiración de la solución y un regulador de pH de Locke de lavado, los resultados se cuantificaron con un lector de placa de fluorescencia a 530nm exc/590nm em. Todas las publicaciones, incluyendo pero no limitado a patentes y solicitudes de patente citadas en esta especificación están incorporadas a la presente por referencia como si cada publicación individual estuviese indicada de manera específica e individual para estar incorporada por referencia como si estuviese expuesta de manera completa.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: N- Fenil-2-(3-trifluorometilfenilsulfonamido)benzamida, 5-Bromo-N-(3,4-diclorofen¡l))-2-(3-trifluorometilfen¡lsulfonamido)benzamida, N-(4-Clorofenil)-2-(2-fluorofenilsulfonamido)benzamida, 5-Bromo-N-(3-trifluorometilfenil)-2-(5-cIoro-2-tienilsulfonamido)benzamida, 5-Cloro-N-(4-clorofenil)-2-(5-cloro-2-tienilsulfonamido)benzamida, N-(3-Cloro-4-metoxifenil)-2-(4-metoxi feniIsuIfonamido)benzamida, N-Fenil-2-(2-fluorofenilsulfonamido)benzamida, N-(4-ClorofeniI-2-(3-trifluorometilfenilsulfonam¡do)benzamida, N-Fenil-2-(4-metoxifenilsulfonamido)benzamida, N-(4-Clorofenil-2-(3-trifluorometilfenilsulfonamido)-4-metoxi-benzamida, N-(3-Cloro-4-metoxifenil-2-(3-tr¡fIuorometilfenilsulfonamldo)-4-metoxibenzamida, N-(3,4-Diclorofenil)-2-(2-fluorofenilsulfonamido)-5-metoxibenzamida, N-(4-clorofenil)-2-(3-trifluorometilfenilsulfonamido)-5-metoxibenzamida, 5-Cloro-N-(4-clorofenil)-2-(4-clorofenilsulfonamido)benzamida, 5-Cloro-N-(4-clorofenil)-2-(3,3,3-trifluoroetilsulfonamido)benzamida, N-(3,4-Diclorofenil)-2-(fenilsulfonamido)-5-metoxibenzamida, 2-(4-Clorofenilsulfonam¡do)-N-(4-etoxicarbonilfenil)benzamida; 5-Bromo-N-fenil-2-(2-fluorofenilsulfonamido)benzamida, 5-Bromo-N-fenil-2-fenilsulfonamidobenzamida; 5-Bromo-N-fenil-2-(5-cloro-2- tienilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-clorofenil-2-(5-cloro-2-tienilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-fenil-2-(4-metoxifenilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-clorofenil)-2-(2-fluorofenilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(4-nitrofenilsulfonamido)benzam¡da; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(5-dimetilamino- 1 -naftilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(fenilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(3,4-difluorofenilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(3-trifluorometilfenilsulfonam¡do)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(n-butilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(bencilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(8-isoquinolilsulfonamido)benzamida, 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(2-fluorofenilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-BromofeniI)-2-(2,1 ,3-benzotiadiazol-4-ilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(4-clorofenilsulfonam¡do)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(3-cloro-4-fluorofenilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(3-cloro-2-metiIfenilsulfonamido)benzamida; y 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(2,4,6-trimetilfenilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(4-yodofenilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(3-cloropropilsulfonamido)benzamida; N-(4-Bromofenil)-5-cloro-2-(4-trifluorometoxifenil)benzamida; 5-Bromo-N-(3-trifluorometilfenil)-2-(3-trifluoromet¡lfenilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(4-clorofenilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(3-cloro-4- fluorofenilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(3-cloro-2-metilfeniIsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(2,4,6-trimetilfenilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(2-fluorofenilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(3,4-demetoxifenilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(4-fenilazofenilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(4-trifluorometilfenilsulfonam¡do)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(2-metilfenilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(fenilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(2-naftilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(4-fenilfeniIsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(3-cIoropropilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(2-fenilv¡nil)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(4-yodofenilsulfonamido)benzamida; y 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(4-t-butilfenilsulfonamido)benzamida.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto se selecciona del grupo consistente de: 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(4-clorofenilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(3-cloro-4-fluorofenilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(3-cloro-2-metilfenilsulfonamido)benzamida; y 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(2,4,6-trimetilfenilsulfonamido)benzamida.

3.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un vehículo aceptable farmacéuticamente.

4.- El uso de un compuesto seleccionado de la Fórmula (I) siguiente: en la cual: R-i y R2 se seleccionan de manera independiente del grupo consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilalquilo, acilo, aroilo, haloalquilo, halo, carboxi, carboalcoxi, carbamilo, alquilcarbamilo, arilcarbamilo, ciano, alcoxi, hidroxilo, fenilazo, amino, nitro, alquilamino, arilamino, arilaquilamino, acilamino, aroilamino, alquiltio, arilalquiltio, ariltio, alquisulfinllo, arilsulfinilo, arilalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, arilalquilsulfonilo, sulfamilo, arilsulfonamido, y alquilsulfonamido; o la porción R-i representa un anillo fusionado que forma un benzotiofeno, naftaleno, quinolina, o isoquinolina con el anillo que sustituye; o (R?)n y el anillo que sustituye representa un heterociclo seleccionado del grupo consistente de tiofeno, furano, piridina, pirimidina, y pirazina, y análogos benzo de los mismos; y R3 se selecciona de manera independiente del grupo consistente de alquilo, haloalquilo, Ri arilo y R-i aralquilo, y heterociclicos Ri sustituidos seleccionados del grupo consistente de tiofeno, furano, piridina, pirimidina, pirazina, imidazol, y tiazol, y análogos benzo de los mismos; en la fabricación de un medicamento para tratamiento de una enfermedad o condición cardiovascular en un sujeto.

5.- El uso como se reclama en la reivindicación 4, en donde la enfermedad o trastorno se selecciona del grupo consistente de aterosclerosis, enfermedad de arteria coronaria, enfermedad renal, trombosis, isquemia transitoria debida a obstrucción por coagulo, transplante de órgano, falla de órgano, accidente cerebro vascular, infarto al miocardio e hipercolesterolemia.

6.- El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde la enfermedad o trastorno que se está tratando es aterosclerosis.

7.- El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento para antagonizar un receptor depurador de macrófago en un sujeto.

8.- El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento para inhibir la acumulación de lípido dentro de células alveolares derivadas de macrófago en un sujeto.