[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CZ20014642A3 - Antagonista receptoru lapače makrofágů - Google Patents

Antagonista receptoru lapače makrofágů Download PDF

Info

Publication number
CZ20014642A3
CZ20014642A3 CZ20014642A CZ20014642A CZ20014642A3 CZ 20014642 A3 CZ20014642 A3 CZ 20014642A3 CZ 20014642 A CZ20014642 A CZ 20014642A CZ 20014642 A CZ20014642 A CZ 20014642A CZ 20014642 A3 CZ20014642 A3 CZ 20014642A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
benzamide
bromo
bromophenyl
chloro
fluorophenylsulfonamido
Prior art date
Application number
CZ20014642A
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph Weinstock
Robert G. Franz
Dimitri E. Gaitanopoulos
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of CZ20014642A3 publication Critical patent/CZ20014642A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/44—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Antagonista receptoru lapače makrofágů
Oblast techniky
Předmětný vynález se týká sloučenin, které jsou antágonisty receptoru lapače makrofágů a farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny pro léčení kardiovaskulárních chorob.
Dosavadní stav techniky
Kardiovaskulární choroby jsou hlavní příčinou úmrtí ve Spojených státech amerických, přičemž počet úmrtí v důsledku těchto onemocnění dosahuje ročně jen v USA více než jeden milion. Ateroskleróza je hlavním přispěvatelem ke koronárnímu onemocnění srdce a primární příčinou přirozené smrti ve vyspělých zemích. Protože prevence aterosklerózy představuje enormně neuspokojenou poptávku současné medicíny, je věnováno značné úsilí pro definici etiologie a možných způsobů léčby aterosklerózy a jejích následků, včetně infarktu myokardu, angíny pectoris, srdečního selhání a mrtvice. Navzdory tomuto úsilí stále existuje značné množství nezodpovězených otázek, mezi které patří například i otázka jak a kdy se stávají aterosklerotické léze životu nebezpečné, nejlepší místo zákroku proti těmto lézím a nej lepší způsob monitorování vývoje lézí.
Mezi odbornou veřejností existuje všeobecná shoda, že ke vzniku aterosklerózy přispívá mnoho rizikových faktorů, jako je vysoký krevní tlak, zvýšení celkové hladiny cholesterolu v krevním séru, vysoká hladina nízkohustotního lipoproteinového • ·
I «
0« ·♦ · « · (LDL) cholesterolu, nízká hladina vysokohustotního lipoproteinového (HDL) cholesterolu, diabetes mellitus, těžká obezita a kouření. Až do současné doby bylo léčení aterosklerózy úzce zaměřeno na léčbu zvýšené hladiny cholesterolu, přičemž uvedená léčba a výzkum byly zaměřeny hlavně na modifikaci lipidů.
Avšak nedávno provedené studie odhalily, že ke 40 procentům úmrtí v důsledku koronárního onemocnění došlo u lidí, jejichž celková koncentrace cholesterolu v krevním séru byla nižší než 220 miligramů/decilitr. Z těchto výsledků je tedy zřejmé, že na snížení hladiny lipidů je kladen příliš velký důraz. Tuto teorii dále potvrzuje fakt, že jen 30 procent lidí trpících aterosklerózou má současně zvýšenou . hladinu lipidu, z čehož vyplývá, že na vzniku aterosklerózy se podílejí i jiné faktory. Logický scénář budoucí léčby a prevence by tedy měl obsahovat víceoborový přístup, který by sestával ze změny jídelníčku, inhibice HMG-CoA reduktasy a nové terapie, která by byla zaměřena na růst aterosklerotických plátů a jejich stabilitu.
Počátečním stádiem aterosklerotické léze je proužek tuku, který vzniká z cholesterylesterů, které zůstávají ve formě kapiček tuku uvnitř pěnových buněk vzniklých makrofágů. Makrofágy snižují počet svých původních LDL receptorů a namísto toho exprimuji mRNA a podléhají nové proteinové syntéze za vzniku nových receptorů pro modifikovaný LDL. Tento receptor rozpoznává všechny modifikované formy nízkohustotního lipoproteinu a je známý pod označením receptor lapače makrofágů (MSR). Pokud se uvedený makrofág nachází v prostředí, ve kterém neustále vzniká modifikovaný LDL, dochází k akumulaci lipidových kapiček cholesterylesterů uvnitř tohoto makrofágů až do okamžiku, kdy daný makrofág odumře v důsledku nadměrné zátěže toxickým lipidem. Z uvolněného lipidu následně vzniká nebuněčné nekrotické jádro aterosklerotické léze. Následné nahromadění fibroblastů, buněk jemných vaskulárních svalů a obíhajících monocytů a T-lymfocytů dokončí zánětlivou odezvu na výše popsaný proces a vytvoří zralý aterosklerotický plát. Pěnové buňky vzniklé z makrofágů jsou koncentrovány na okrajích aterosklerotických plátů, kde jimi vylučované proteasy a kolagenasy mohou přispívat k prasknutí daného plátu, které může vést k fatální trombotické události.
Regrese plátu, která je závislá na dynamické rovnováze mezi iniciací, růstem, stabilizací a odstraňováním složek daného plátu, byla zcela nepochybně demonstrována na lidech i na mnoha zvířecích modelech. Četné studie regrese aterosklerotických plátů prováděné na primátech prokázaly, že po přerušení přijímání potravy napomáhající vzniku aterosklerózy nebo po zavedení farmakologického režimu došlo po určité době k regresi i poměrně velkých lézí.
Předpokládá se, že inhibice akumulace lipidu uvnitř pěnových buněk vzniklých z makrofágů pomocí antagonistů receptorů lapače makrofágů (MSR) by zabránila iniciaci vzniku aterosklerotického plátu, nebo by vedla ke zpomalení růstu plátu, nebo by vedla k zahájení regrese uvedeného plátu, přičemž k této regresi by docházelo prostřednictvím „reverzního přenosu cholesterolu do akceptoru HDL.
Antagonisté receptorů lapače makrofágů (MSR) tak představují jedinečný přístup k farmakoterapii kardiovaskulárních chorob, jako je ateroskleróza, onemocnění věnčité tepny, onemocnění * ·· ·· ···· 4 · 4« ••4 4 ·· 4 4·«· ··· · » 4 ·· » • · 4 · 444»' ledvin, trombóza, přechodná ischémie způsobená srážením krve, mrtvicí, infarktem myokardu, transplantací orgánu, selháním orgánu a hypercholesterolemií.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu jsou sulfonamidobenzanilidové sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce (I) a jejich použití jakožto antagonistů receptorů lapače makrofágů (MSR), které jsou vhodné pro léčení různých kardiovaskulárních chorob, jejichž skupina zahrnuje aterosklerózu, onemocnění věnčité tepny, onemocnění ledvin, trombózu, přechodnou ischémii způsobenou srážením krve, mrtvicí, infarktem myokardu, transplantací orgánu, selháním orgánu a hypercholesterolemií, bez omezení na uvedené příklady.
Dalším aspektem předmětného vynálezu, je způsob antagonizace receptorů lapače makrofágů u různých živočichů, včetně lidí, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce (I) živočichovi, který potřebuje takovouto léčbu.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob inhibice akumulace lipidu uvnitř pěnových buněk vzniklých z makrofágů.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou vybrané ze skupiny zahrnující sloučeniny obecného vzorce (I):
R3X ,0 θ''&ΝΗ O i ' (R2)m (I)
9
9 9 9 • 9 9
9 9 · 9 9 9 9 9 9 9 ♦ · · · · · 9 ··· * * to · *· · 9 9 999 kde
Ri a R2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, acylovou skupinu, aroylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, atom halogenu, karboxylovou skupinu, karboalkoxylovou skupinu, karbamylovou skupinu, alkylkarbamylovou skupinu, arylkarbamylovou skupinu, kyanoskupinu, alkoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, fenylazoskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, alkylaminoskupinu, arylaminoskupinu, arylalkylaminoskupinu, acylaminoskupinu, aroylaminoskupinu, alkylthioskupinu, arylalkylthioskupinu, arylthioskupinu, alkysulfinylovou skupinu, arylsulfinylovou skupinu, arylalkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, arylalkylsulfonylovou skupinu, sulfamylovou skupinu, arylsulfonamidoskupinu, a alkylsulfonamidoskupinu;
nebo skupina Rx představuje kondenzovaný kruh vytvářející spolu s kruhem, který tato skupina substituuje, benzothiofen, naftalen, chinolin nebo isochinolin;
nebo skupina (Ri)n spolu s kruhem, který tato skupina substituuje, představuje heterocyklus vybraný ze skupiny zahrnující thiofen, furan, pyridin, pyrimidin a pyrazin a jejich benzoanalogy; a
R3 je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, arylovou skupinu substituovanou skupinou Ri, aralkylovou skupinu substituovanou β
• · · · · • · · · 4 skupinou Ri a heterocykly substituované skupinou Rx, přičemž tyto heterocykly jsou vybrané ze skupiny zahrnující thiofen, furan, pyridin, pyrimidin, pyrazin, imidazol a thiazol a jejich benzoanalogy;
nebo skupina R3 spolu s kruhem, který tato skupina substituuje, představuje heterocyklus substituovaný skupinou Ri, přičemž tento heterocyklus je vybraný ze skupiny zahrnující thiofen, furan, pyridin, pyrimidin a pyrazin a jejich benzoanalogy.
Výrazem „alkyl nebo „alkylová skupina se v tomto textu rozumí případně substituovaná uhlovodíková skupina, která je pospojovaná jednoduchými vazbami mezi atomy uhlíku. Skupina výhodných substituentů alkylových skupin zahrnuje skupiny uvedené v následujícím textu. Uvedená alkylová uhlovodíková skupina může být lineární, rozvětvená nebo cyklická, nasycená nebo nenasycená.
Výrazem „aryl nebo „arylová skupina se v tomto textu rozumí případně substituovaná aromatická skupina obsahující alespoň jeden kruh s konjugovaným π-elektronovým systémem, která obsahuje až dva konjugované nebo kondenzované kruhové systémy. Výraz „aryl nebo „arylová skupina zahrnuje karbocyklickou arylovou skupinu, heterocyklickou arylovou skupinu a biarylové skupiny, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované. Skupina výhodných substituentů arylových skupin zahrnuje skupiny uvedené v následujícím textu.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou obsahovat • · · * jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a mohou existovat v racemické formě nebo v opticky aktivní formě. Všechny tyto formy uvedených sloučenin a odpovídající diastereoisomery spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou vybrané ze skupiny zahrnující
N-fenyl-2-(3-trifluormethylfenylsulfonamido)benzamid;
5-brom-N-(3,4-díchlorfenyl)-2-(3-trifluormethylfenylsulfonamido) benzamid;
N-(4-chlorfenyl)-2-(2-fluorfenylsulfonamido)benzamid;
5-brom-N-(3-trifluormethylfenyl)-2-(5-chlor-2thienylsulfonamido)benzamid;
5-chlor-N-(4-chlorfenyl)-2-(5-chlor-2-thienylsulfonamido)benzamid;
N-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-2-(4-methoxyfenylsulfonamido)benzamid;
N-fenyl-2-(2-fluorfenylsulfonamido)benzamid;
N-(4-chlorfenyl)-2-(3-trifluormethylfenylsulfonamido)benzamid; N-fenyl-2-(4-methoxyfenylsulfonamido)benzamid;
N-(4-chlorfenyl)-2-(3-trifluormethylfenylsulfonamido)-4methoxybenzamid;
N-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-2-(3-trifluormethylfenylsulfonamido) -4-methoxybenzamid;
N-(3,4-dichlorfenyl)-2-(2-fluorfenylsulfonamido)-5methoxybenzamid;
N-(4-chlorfenyl)-2-(3-trifluormethylfenylsulfonamido)-5methoxybenzamid;
5-chlor-N-(4-chlorfenyl)-2-(4-chlorfenylsulfonamido)benzamid; 5-chlor-N-(4-chlorfenyl)-2-(3,3,3-trifluorethylsulfonamido)8 « · • · • · · · • · • · • fc
I « • · • · fcfcfc« benzamid;
N-(3,4-dichlorfenyl)-2-(fenylsulfonamido)-5-methoxybenzamid;
2-(4-chlorfenylsulfonamido)-N-(4-ethoxykarbonylfenyl)benzamid; 5-brom-N-fenyl-2-(2-fluorfenylsulfonamido)benzamid;
5-brom-N-fenyl-2-fenylsulfonamidobenzamid;
5-brom-N-fenyl-2-(5-chlor-2-thienylsulfonamido)benzamid; 5-brom-N-(4-chlorfenyl)-2-(5-chlor-2-thienylsulfonamido)benzamid;
5-brom-N-feny1-2-(4-methoxyfenylsulfonamido)benzamid;
5-brom-N-(4-chlorfenyl)-2-(2-fluorfenylsulfonamido)benzamid; 5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(4-nitrofenylsulfonamido)benzamid; 5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(5-dimethylamino-l-naftylsulfonamido) benzamid;
5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(fenylsulfonamido)benzamid;
5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(3,4-difluorfenylsulfonamido)benzamid;
5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(3-trifluormethylfenylsulfonamido)benzamid;
5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(n-butylsulfonamido)benzamid; 5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(benzylsulfonamido)benzamid;
5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(8-isochinolylsulfonamido)benzamid; 5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(2-fluorfenylsulfonamido)benzamid; 5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(2,1,3-benzothiadiazol-4-ylsulfonamido)benzamid;
5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(4-chlorfenylsulfonamido)benzamid; 5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(3-chlor-4-fluorfenylsuifonamido)benzamid;
5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(3-chlor-2-methylfenylsulfonamido)benzamid; a
5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(2,4,6-trimethylfenylsulfonamido)benzamid, • φ > <
··
5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(4-jodfenylsulfonamido)benzamid; 5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(3-chlorpropylsulfonamido)benzamid; N-(4-bromfenyl)-5-chlor-2-(4-trifluormethoxyfenyl)benzamid; 5-brom-N-(3-trifluormethylfenyl)-2-(3-trifluormethylfenylsulfonamido)benzamid;
5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(4-chlorfenylsulfonamido)benzamid; 5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(3-chlor-4-fluorfenylsulfonamido)benzamid;
5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(3-chlor-2-methylfenylsulfonamido)benzamid;
5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(2,4,6-trimethylfenylsulfonamido)benzamid;
5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(2-fluorfenylsulfonamido)benzamid; 5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(3,4-dimethoxyfenylsulfonamido)benzamid;
5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(4-fenylazofenylsulfonamido)benzamid;
5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(4-trifluormethylfenylsulfonamido)benzamid;
5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(2-methylfenylsulfonamido)benzamid; 5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(fenylsulfonamido)benzamid; 5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(2-naftylsulfonamido)benzamid; 5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(4-fenylfenylsulfonamido) benzamid; 5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(3-chlorpropylsulfonamido)benzamid; 5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(2-fenylvinyl)benzamid;
5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(4-jodfenylsulfonamido)benzamid; a 5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(4-terc. butylfenylsulfonamido) benzamid.
Skupina nejvýhodnějších sloučenin podle předmětného vynálezu zahrnuje • · tt · • · ♦ · • · ♦ * • tttt tttttt tttttt tttt* tttt tt » · · * · · • tttt • · · • tttt · • tt tttt
5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(4-chlorfenylsulfonamido)benzamid; 5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(3-chlor-4-fluorfenylsulfonamido)benzamid;
5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(3-chlor-2-methylfenylsulfonamido)benzamid; a
5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(2,4,6-trimethylfenylsulfonamido)benzamid.
Skupina farmaceuticky přijatelných solí, které jsou vhodné pro použití podle tohoto vynálezu v případě, že sloučeniny obecného vzorce (I) obsahují bazické skupiny, zahrnuje adiční soli kyselin, jako jsou sírany, hydrochloridy, fumaráty, maleáty, fosfáty, sulfamáty, acetáty, citráty, laktáty, vínany, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty, cyklohexylsulfamáty a chináty. Uvedené farmaceutické přijatelné soli je možné získat reakcí kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina maleinová, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina sulfamová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina malonová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina cyklohexylsulfamová, kyselina fumarová a kyselina chinová.
Skupina farmaceuticky přijatelných solí podle tohoto vynálezu zahrnuje také bazické adiční soli, jako jsou soli obsahující benzathin, chlorprokain, cholin, diethanolamin, ethylendiamin, meglumin, prokain, hliník, vápník, lithium, hořčík, draslík, sodík, amoniak, alkylamin a zinek, přičemž tyto soli je možné připravit, pokud sloučeniny obecného vzorce (I) obsahují kyselé funkční skupiny, jako je
**· ·· ·· ·· *·«· karboxylová kyselina nebo fenolová skupina.
Předmětem tohoto vynálezu jsou shora uvedené sloučeniny obecného vzorce (I), které je možné připravit standardními postupy. Celková strategie přípravy sloučenin popsaných v tomto textu je znázorněná na schématech 1 a 2. Níže uvedené případy slouží jen pro ilustraci způsobu syntézy konkrétních sloučenin obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu. Podle zde popsaných modelových postupů přípravy sloučenin podle předmětného vynálezu by měl odborník v oblasti organické chemie být schopen připravit i další sloučeniny podle tohoto vynálezu.
Schéma 1 nh2
COOCH3
r2 r3so2ci pyridine R3x ,0 A
O NH O
» · ····
Schéma 2
R3SO2CI
X ,o o-\h
COOH | CICOCOCI
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-(4-Bromfenyl)-2-amino-5-brombenzamid
11,6 mililitru 2,0molárního roztoku (23,2 milimolů) trimethylhliníku bylo při teplotě O °C přidáno k roztoku 4,0 gramů (23,25 milimolů) 4-bromanilinu. Reakční směs byla 45 minut míchána při teplotě místnosti, ochlazena na 0 °C a při této teplotě k ní bylo po malých částech přidáno 4,72 gramu (23,25 milimolů) methyl-2-amino-5-brombenzoátu. Po skončení prudkého uvolňování plynu byla směs ponechána ohřát na teplotu místnosti a míchána při této teplotě 18 hodin. Poté byla směs nalita do 250 mililitrů lOprocentní kyseliny chlorovodíkové (přičemž došlo k dalšímu uvolňování plynu) a vzniklá pevná látka byla izolována filtrací. Pevná látka byla postupně promyta vodou a toluenem a usušena při teplotě místnosti. Analýzou tenkovrstvou chromatografií na silikagelu
• 44 4 4· 44 ···4 • · 4 44 44 ♦ 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4 4 · 4
• 4 4 4 44 44 <4 4444
(s eluci směsi CHCl3:MeOH 9:1 s kapkou kyseliny mravenčí) bylo zjištěno, že retenční faktor (Rf) získaného produktu byl v rozmezí od 0,80 do 0,90. NMR spektrum tohoto produktu odpovídalo spektru porovnávacího standardu.
Výše popsaný postup je univerzální a lze jej použít při přípravě mnoha různých aromatických a heteroaromatických analogů kyseliny anthranilové a anilinu.
Směs 12,1 gramu (50 milimolů) anhydridu kyseliny 5-bromisatoové, 9,4 gramu (55 milimolů) 4-bromanilinu a 0,2 gramu (5 milimolů) hydroxidu sodného ve 150 mililitrech dioxanu byla 18 hodin zahřívána k varu. Reakční směs byla ponechána zchladnout, přefiltrována a zahuštěna ve vakuu. Získaný zbytek zkrystalizoval po přidání 95procentního ethanolu. Vzniklá pevná látka byla izolována filtrací a promyta ethanolem. Vzorek přečištěný chromatografií na tenké vrstvě (silikagel, eluce směsí 15 procent ethylacetátu v hexanu) byl použit pro analýzy, přičemž měřením NMR spektra, hmotnostního spektra (MS) a elementární analýzou byly získány očekávané výsledky.
Podobným postupem, kdy byly jako výchozí látky použity anhydrid kyseliny 5-chlorisatoové a 4-bromanilin, byl připraven N-(4-bromfenyl)-2-amino-5-chlorbenzamid, jehož vznik byl potvrzen výsledky měření NMR spektra, hmotnostního spektra (MS) a elementární analýzou.
• 0 • 0*0 ·
0
0 • 0
0 0 0
Příklad 2 »
··
•00 0 00 00
5-Brom-N-(4-bromfenyl)-2-(4-chlorfenylsulfonylamino)benzamid Roztok 8,64 gramu (23,3 milimolu) N-(4-bromfenyl)-2-amino
5-brombenzamidu, 4,98 gramu (23,6 milimolu) 4-chlorbenzensulfonylchloridu a 7,37 gramu (93,2 milimolu) v 300 mililitrech dichlormethanu byl dva dny ponechán stát při teplotě místnosti. Reakční směs byla zahuštěna ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Vzniklý roztok byl dvakrát promyt lOprocentní kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 5procentním roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým. Zahuštěním a rekrystalizací ze směsi 10 procent ethylacetátu v hexanu byl získán produkt s uspokojivými výsledky měření NMR spektra, hmotnostního spektra a s uspokojivými výsledky elementární analýzy.
Příklad 3
5-Brom-N-(4-bromfenyl)-2-(4-bromfenylsulfonylamino)benzamid Roztok 31,5 miligramu (85 mikromolů) N-(4-bromfenyl)-2amino-5-brombenzamidu, 32,5 miligramu (127,5 mikromolů) 4-brombenzensulfonylchloridu a 28 mikrolitrů (340 mikromolů) pyridinu v 1 mililitru dichlormethanu byl míchán po dobu 18 hodin. Poté bylo do reakční směsi přidáno 84,5 miligramu (382 mikromolů) polyaminové pryskyřice HL (Nova Biochem,
4,53 milimolu/gram), suspenze byla míchána dalších 18 hodin a po uplynutí této doby z ní byly odfiltrovány pevné podíly. Zahuštěním ve vakuu a přečištěním preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (C18, 20-95 procent acetonitrilu-0,1 procenta TFA) byl získán produkt s
uspokojivými výsledky HPLC-MS analýzy.
Pomocí podobných postupů jako v příkladu 2 a 3 byly získány produkty reakce 5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(4chlorfenylsulfonylamino)benzamidu s následujícími sulfonylchloridy:
s 3-chlorfenylsulfonylchloridem, 4-chlorfenylsulfonylchloridem, 3,4-dichlorfenylsulfonylchloridem,
3-chlor-4-fluorsulfonylchloridem, 2-fluorfenylsulfonylchloridem, 2,5-dimethoxyfenylsulfonylchloridem,
3,4-dímethoxyfenylsulfonylchloridem, 4-n-butoxyfenylsulfonylchloridem, 2-trifluormethylfenylsulfonylchloridem, 4-fenylazo fenylsulfonylchloridem, 4-trifluormethylfenylsulfonylchloridem, 3,5-bis-trifluormethylfenylsulfonylchloridem, 2-methylfenylsulfonylchloridem, 2,4,6-trimethylfenylsulfonylchloridem, 2-naftylsulfonylchloridem, methansulfonylchloridem, trifluormethansulfonylchloridem, 2-thienylsulfonyl chloridem, 5-chlor-2-thienylsulfonylchloridem, 4-bifenylylsulfonylchloridem, 3-chlorpropylsulfonylchloridem, 4-kyanofenylsulfonylchloridem, 3,5-dichlorfenylsulfonylchloridem, styrylsulfonylchloridem, 2-methoxykarbonyl-3-thienylsulfonylchloridem, 4-jodfenylsulfonylchloridem, 2,6-dichlorfenylsulfonylchloridem, 4-terc. butylfenylsulfonylchloridem a 2,2,2-trifluorethylsulfonylchloridem. U všech těchto produktů byly získány uspokojivé výsledky při HPLC-MS analýze.
• · 4 4
• 4 4
44
Příklad 4
N-(3-Chlor-4-methoxyfenyl)-2-(4-methylfenylsulfonylamino)benzamid
K roztoku 3,45 gramu (25 milimolů) uhličitanu sodného a 1,0 gramu (7,3 milimolu) kyseliny anthranilové v 50 mililitrech vody bylo při teplotě 60 °C přidáno 2,09 gramu (10,95 milimolu) p-toluensulfonylchloridu a výsledná směs byla 30 minut zahřívána na teplotu 70 °C. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti a okyselena lOprocentní kyselinou chlorovodíkovou. Po 18 hodinách stání byl vzniklý produkt izolován filtrací, promyt vodou a usušen za vzniku kyseliny N-4-methylfenylsulfonylanthranilové ve formě pevné látky, teplota tání: 226 - 229 °C.
K suspenzi 0,5 gramu (1,7 milimolu) výše uvedené kyseliny v 25 mililitrech dichlormethanu bylo přidáno 1,09 gramu (8,6 milimolu) oxalylchloridu a 1 kapka N,N-dimethylformamidu (DMF). Po uplynutí 4,5 hodiny bylo do reakční směsi přidáno 50 mililitrů toluenu a tato byla zahuštěna ve vakuu. Získaný zbytek byl rozpuštěn v 50 mililitrech toluenu a k roztoku byla přidána směs 0,33 gramu (1,89 milimolu) 3-chlor-p-anisidinu a 8 gramů (8 milimolů) triethylaminu a výsledná směs byla ponechána 18 hodin stát. Poté byla reakční směs zředěna zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vzniklá pevná látka byla izolována filtrací a promyta vodou a toluenem, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě krystalů.
teplota tání: 181 - 182 °C, měkne při teplotě 173 °C.
Výše uvedený postup bylo možné použít pro získání různých N-substituovaných benzamidů, při jejichž přípravě se vycházelo • · fc • · • 4 •44 4 • fc fc · · · • fc
z běžně dostupné kyseliny N-sulfonylanthranilové a různých aminů.
Další sloučeniny obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu bylo možné připravit analogicky k výše popsaným postupům, přičemž při přípravě těchto látek se navíc používaly běžné postupy pro ochránění a přeměnu·funkčních skupin, které jsou odborníkovi v oblasti organické chemie známé.
Aby bylo sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli možné použít pro léčení lidí nebo jiných savců, je třeba tyto sloučeniny nebo jejich soli formulovat v souladu s běžnou farmaceutickou praxí do podoby farmaceutického prostředku.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu je možné podávat různými způsoby, jako je intravenózní podávání, intraperitoneální podávání, subkutánní podávání, intramuskulární podávání, orální podávání, topické (transdermální) podávání nebo transmukosální podávání. Ze skupiny systemických způsobů podávání sloučeniny podle tohoto vynálezu se výhodně používá orální podávání. Pro účely orálního podávání je možné sloučeniny podle předmětného vynálezu formulovat do běžných forem pro tento způsob podávání, jako jsou například kapsle, tablety a tekuté přípravky, jako jsou sirupy, elixíry a koncentrované kapky.
V alternativním případě je možné sloučeniny podle tohoto vynálezu podávat injekčně (tj. parenterálně), jako je například intramuskulární injekce, intravenózní injekce, intraperitoneální injekce a subkutánní injekce. Aby bylo možné • fc fcfcfcfc • fcfc ··
fcfc • fcfc • · sloučeniny podle tohoto vynálezu podávat injekčnš, je třeba je formulovat ve formě roztoků, výhodně ve fyziologicky slučitelném pufru nebo roztoku, jako je solný roztok, Hankův roztok, Ringerův roztok. Kromě toho je možné sloučeniny podle předmětného vynálezu formulovat do pevné formy, která se rozpustí nebo suspenduje těsně před jejím použitím. Dále je možné vyrábět i odpovídající lyofilizované formy.
Systemické podávání je rovněž možné zajistit transmukusálně nebo transdermálně. Při transmukosálním nebo transdermálním podávání sloučeniny podle tohoto vynálezu se v daném farmaceutickém prostředku používají penetrační činidla, která jsou vhodná pro překonání příslušné bariéry. Takováto penetrační činidla jsou v oblasti výroby farmaceutických prostředků všeobecně známá a jejich skupina zahrnuje například, v případě prostředků pro transmukosální podávání, soli kyseliny žlučové a deriváty kyseliny fusidové. Pro usnadnění průchodnoti daného farmaceutického prostředku skrz příslušnou bariéru je rovněž možné použít povrchově aktivní látky. Tak například transmukosální podávání je možné zajistit prostřednictvím nosních sprejů, rektálních čípků nebo vaginálních čípků.
Za účelem topického podávání je možné sloučeniny podle tohoto vynálezu formulovat do podoby mastí, hojivých mastí, gelů nebo krémů, a to způsoby, které jsou v oblasti výroby farmaceutických prostředků všeobecně známé.
Množství různých sloučenin podle tohoto vynálezu, které má být danému jedinci podáváno, je možné zjistit standardním postupem, při kterém se berou v úvahu různé faktory, jako je ·· ····
IC50ř EC50, biologický poločas rozpadu dané sloučeniny, věk, velikost a hmotnost pacienta a choroba nebo porucha, kterou tento pacient trpí. Důležitost těchto a dalších faktorů, které je při stanovování dávky dané,sloučeniny třeba vzít v úvahu, je odborníkovi v daném oboru známá.
Množství podávané sloučeniny rovněž závisí na způsobu podávání a stupni biologické dostupnosti. Tak například v případě sloučenin s poměrně nízkou orální biodostupností je nutné podávat poměrně vysoké dávky těchto sloučenin.
Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu má výhodně podobu dávkové jednotky. V případě orálního podávání může touto dávkovou jednotkou být tableta nebo kapsle, v případě nasálního podávání může touto dávkovou jednotkou být odměřená dávka aerosolu, v případě transdermálního podávání se může používat topický prostředek nebo náplast a v případě transmukosálního podávání se může používat bukální náplast. V kadém případě je zvolena taková dávka sloučeniny podle tohoto vynálezu, že pacientovi může být podána jen jediná dávka.
Každá dávková jednotka pro orální podávání obsahuje od 0,01 miligramu/kilogram do 500 miligramů/kilogram, výhodně od 0,1 miligramu/kilogram do 50 miligramů/kilogram, sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, počítáno na obsah volné báze. Denní dávka sloučeniny obecného vzorce (I) pro parenterální, nasální, orální inhalaci, transmukosální nebo transdermální podávání činí od
0,01 miligramu/kilogram do 100 miligramů/ kilogram. Topické farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu obsahují od 0,01 procenta do 5,0 procent sloučeniny obecného vzorce (I).
9« » a ·»
0000 • 00 1 ·· 0«
Aktivní složku podle tohoto vynálezu je možné podávat 1 až 6krát denně, výhodně se tato složka podává jednou denně, a to samozřejmě v množství, které je dostatečné pro vykázání požadovaného účinku uvedené aktivní složky.
Výrazem „léčení se v tomto textu rozumí mj. zabránění, zpomalení a prevence onemocnění.
Receptory lapače makrofágů (MSR) popsané v tomto textu náleží do v nedávné době vytvořené skupiny receptrorů s označením SR-A a existují ve dvou formách, které se označují jako typ A-I a typ A-II, které vznikají odlišným spojováním exonů jediného genu. V rámci tohoto textu je možné označení „MSR a „SR-A vzájemně zaměňovat.
Skupina chorob a poruch na základě ovlivněných buněk, které je možné léčit nebo kterým je možné zabránit pomocí sloučeniny obecného vzorce (I), zahrnuje aterosklerózu, onemocnění věnčité tepny, onemocnění ledvin, trombózu, přechodnou ischémii způsobenou srážením krve, mrtvicí, infarktem myokardu, transplantací orgánu, selháním orgánu a hypercholesterolemií.
Farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli, které jsou aktivní při orálním podávání, mohou mít podobu sirupů, tablet, kapslí a pastilek. Farmaceutický prostředek ve formě sirupu obvykle obsahuje suspenzi nebo roztok sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo její soli v kapalném nosiči, jako je například ethanol, podzemnicový olej, olivový olej, glycerin, voda, spolu s chuťovou přísadou a barvivém. Pokud má uvedený ·* Α· » Φ · φ • Φ Φ »ΦΦ » Φ · • Φ ΦΦ*· *> φ φφ farmaceutický prostředek podobu tablety, je možné pro její vytvoření použít jakýkoli běžně používaný pevný nosič. Jako příklad takovéhoto nosiče je možné uvést stearát hořečnatý, kaolin, mastek, želatinu, arabskou gumu, kyselinu stearovou, škrob, laktosu a sacharosu. Pokud má uvedený farmaceutický prostředek podobu kapsle, je možné použít jakýkoli běžně používaný způsob enkapsulace, jako je například použití výše uvedených pevných nosičů uzavřených v kapsli vytvořené z tvrdé želatiny. Pokud má uvedený farmaceutický prostředek podobu měkké želatinové kapsle, je možné pro její výrobu použít jakýkoli farmaceuticky přijatelný nosič, který se běžně používá pro přípravu disperzí nebo suspenzí, jako jsou například ve vodě rozpustné pryskyřice, celulosy, silikáty nebo oleje, přičemž tyto suspenze nebo disperze se vpravují do kapsle vytvořené z měkké želatiny.
Typické farmaceutické prostředky pro parenterální podávání podle tohoto vynálezu se skládají z roztoku nebo suspenze sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli ve sterilním vodném nebo nevodném nosiči, který případně obsahuje parenterálně přijatelný olej, jako je například polyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon, lecithin, podzemnicový olej nebo sezamový olej.
Typické farmaceutické prostředky určené pro inhalaci podle tohoto vynálezu mají podobu roztoku, suspenze nebo emulze a mohou být podávány ve formě suchého prášku nebo ve formě aerosolu pomocí běžných hnacích plynů, jako je dichlordifluormethan nebo trichlorfluormethan.
Typické farmaceutické prostředky ve formě čípků podle • · ···· ·* ·· ·· · ♦ · · · ··· ·· * • · ··· · · ···· · · · ·· ·· ·· ···· • to to ··
tohoto vynálezu obsahují sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, která je při podání touto formou aktivní, spolu s pojivém a/nebo lubrikačním činidlem, jako jsou například polymerní glykoly, želatiny, kakaové máslo nebo jiné rostlinné vosky nebo tuky nebo jejich syntetické analogy s nízkou teplotou tání.
Typické dermální a transdermální farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu zahrnují běžné vodné nebo nevodné vehikulum, jako je například krém, mast, tělový roztok nebo pasta, nebo mají podobu obvazu napuštěného účinnou látkou, náplasti nebo membány.
Ve výhodném provedení má farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu podobu takové dávkové jednotky, jako je například tableta, kapsle nebo odměřená dávka aerosolu, že pacientovi může být podána jen jediná dávka.
Pokud se sloučeniny podle předmětného vynálezu podávají zde popsaným způsobem, nelze očekávat žádně nepřijatelné toxikologické účinky.
Biologickou aktivitu sloučenin podle předmětného vynálezu je možné demonstrovat pomocí níže popsaných testů.
Pro test aktivity MSR, jak z hlediska degradace, tak z hlediska vázaní/absorpce, byla použita upravená metoda, kterou původně popsal Goldstein a spolupracovníci v publikaci „Receptor-mediated Endocytosis of Low-density Lipoprotein in cultured Cells, Methods Enzymol., 1983, 98, 241-260, která je zahrnuta v tomto textu jako odkazový materiál. Postup při .· · tomto testu je možné ve stručnosti popsat takto: buňky 293 transfekované MSR I nebo II byly v množství 105 buněk/ mililitr/jímku umístěny do 24 jímkového plata, a to v médiu EMEM (z anglického Eagle's Minimal Essential Medium), které dále obsahovalo 2 mM glutaminu, 10% FCS a 0,4 miligramu/ mililitr geneticinu. Po 2 dnech bylo uvedené médium nahrazeno 500 mikrolitry čerstvého média, které neobsahovalo sérum a naopak obsahovalo 2 miligramy/mililitr BSA a 125 [I]-AcLDL (tj. jodovaný acetylovaný lipoprotein o nízké hustotě) o koncentraci 5 mikrogramů/mililitr, a v tomto médiu byly buňky ínkubovány 5 hodin při teplotě 37 °C. Po uplynutí této doby, která postačovala pro degradaci ligandu, byly buňky uloženy do místnosti, ve které byla teplota 4 °C. Tekutina nacházející se nad buňkami byla převedena do kyseliny trichloroctové a směs byla odstředěna. Získaný supernatant byl extrahován chloroformem, čímž byl izolován 125 [I]-monojodtyrosin, což je produkt degradace 125 [I] -AcLDL, a část tohoto produktu byla použita pro stanovení degradační aktivity. Pro stanovení obsahu ligandu navázaného na buňky byly monovrstvy buněk promyty ledově studeným pufrem A, který obsahoval 150 mM NaCl, 50 mM Tris-HCl a 2 miligramy/mililitr BSA a jehož pH bylo 7,4, a následně v tomto pufru ínkubovány při teplotě 4 °C, čímž došlo k eliminaci nespecificky navážených ligandu. Buňky byly třikrát rychle promyty 1 mililitrem pufru A, ínkubovány v 1 mililitru pufru A, a to na rotační třepačce vždy po dobu 10 minut a následně dvakrát rychle promyty 1 mililitrem pufru A, který neobsahoval BSA. Po odsátí veškerého množství promývacího pufru byly buňky lyžovány v 0,lnormálnim hydroxidu sodném a izolovány do citacích lékovek, ve kterých bylo provedeno stanovení vázání/absorpce proteinu a následné stanovené množství proteinu (tzv. Pierceuv test BCA proteinu).
• 9 · 9 9 9 9 9 9 . 9 9 • 9
09 · 9 9 9 9 9 • • 9
9 9 9 9 9 · 9 9 9
• 9 9 « 9 9 9 9 • 9 9
999 99 9 9 ,* 9 • · 9 9 9 9 9
Aktivní sloučeniny podle předmětného vynálezu vykázaly při testu degradace hodnoty IC50 < 50 um při testech vázání/absorpce vykázaly hodnotu IC50 < 10 um.
Fluorescenční sloučenina označovaná jako Dil-AcLDL (tj. LDL označený 1,1'-dioktadecyl-3,3,3',3'-tetramethylindokarbokyaninperchlorátem) se rovněž ukázala jako vhodný nástroj pro hodnocení aktivity receptoru lapače makrofágů (viz. publikace Freeman a spolupracovníci, Proč. Nati. Acad. Sel. USA, 1991, 88, 4931-4935 a publikace Penman a spolupracovníci, J. Biol. Chem., 1991, 266, 23985-23993). Při testech prováděných při vývoji tohoto vynálezu byl použit i test antagonistů MSR na bázi absorpce Dil-AcLDL transfekovanými buňkami HEK 293. Pro většinu testů byly použity buňky HEK 293 transfekované SR-AI, když při všech provedených studiích se zdálo, že SR-AI a SR-AII mají stěnou aktivitu. Průběh uvedených testů je ve stručnosti možné popsat takto: buňky HEK 293 byly v množství χ 104 buněk/jímku umístěny do 96 jímkového plata, a to v médiu EMEM, které dále obsahovalo 2 mM glutaminu, 10% FCS a 0,4 miligramu/ mililitr geneticinu. Uvedený test byl standardizován a optimalizován, přičemž vlastní testování probíhalo v médiu EMEM, které neobsahovalo sérum, ale naopak obsahovalo 2 miligramy/mililitr albuminu z bovinního séra. Splývající buňky byly 4 hodiny inkubovány při teplotě 37 °C spolu s Dil-AcLDL (jehož konečná koncentrace činila ug/mililitr), a to v nepřítomnosti a v přítomnosti inhibitorů (vždy po čtyřech jímkách). Po odsátí roztoku a promytí pufrovým roztokem Locke byly získané výsledky kvantifikovány pomocí fluorescenčního čítače jímkových plat, který pracoval při excitační vlnové délce 530 nanometrů, přičemž vlnová délka emitovaného záření byla 590 nanometrů.
• · ♦ * • · · ♦ · · • fcfc fcfc *·
Obsah všech publikací, včetně patentové literatury, citovaných v tomto textu je zároveň zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    44 4
    1. Sloučenina vybraná ze skupiny zahrnující
    N-fenyl-2-(3-trifluormethylfenylsulfonamido)benzamid; 5-brom-N-(3,4-dichlorfenyl)-2-(3-trifluormethylfenylsulfonamido)benzamid;
    N-(4-chlorfenyl)-2-(2-fluorfenylsulfonamido)benzamid; 5-brom-N-(3-trifluormethylfenyl)-2-(5-chlor-2thienylsulfonamido)benzamid;
    5-chlor-N-(4-chlorfenyl)-2-(5-chlor-2-thienylsulfonamido)benzamid;
    N-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-2-(4-methoxyfenylsulfonamido)benzamid;
    N-fenyl-2-(2-fluorfenylsulfonamido)benzamid;
    N-(4-chlorfenyl)-2-(3-trifluormethylfenylsulfonamido)benzamid;
    N-fenyl-2-(4-methoxyfenylsulfonamido)benzamid;
    N-(4-chlorfenyl)-2-(3-trifluormethylfenylsulfonamido)-4methoxybenzamid;
    N-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-2-(3-trifluormethylfenylsulf onamido) -4-methoxybenzamid;
    N-(3,4-dichlorfenyl)-2-(2-fluorfenylsulfonamido)-5methoxybenzamid;
    N-(4-chlorfenyl)-2-(3-trifluormethylfenylsulfonamido)-5methoxybenzamid;
    5-chlor-N-(4-chlorfenyl)-2-(4-chlorfenylsulfonamido)benzamid;
    5-chlor-N-(4-chlorfenyl)-2-(3,3,3-trifluorethylsulfonamido)benzamid;
    N-(3,4-dichlorfenyl)-2-(fenylsulfonamido)-5methoxybenzamid;
    • · 9 * · ···· ·· · ·
    9 9 9 9 » 9 ♦ ♦ * · | • ·· ·* · tí • · · η ♦ · » ♦ · * ** ·φ· 99 99 9 · ·♦ 9999
  2. 2-(4-chlorfenylsulfonamido)-Ν-(4-ethoxykarbonylfenyl)benzamid;
    5-brom-N-fenyl-2-(2-fluorfenylsulfonamido)benzamid; 5-brom-N-fenyl-2-fenylsulfonamidobenzamid; 5-brom-N-fenyl-2-(5-chlor-2-thienylsulfonamido)benzamid; 5-brom-N-(4-chlorfenyl)-2-(5-chlor-2-thienylsulfonamido)benzamid;
    5-brom-N-fenyl-2-(4-methoxyfenylsulfonamido)benzamid; 5-brom-N-(4-chlorfenyl)-2-(2-fluorfenylsulfonamido)benzamid;
    5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(4-nitrofenylsulfonamido)benzamid;
    5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(5-dimethylamino-l-naftylsulfonamido)benzamid;
    5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(fenylsulfonamido)benzamid; 5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(3,4-difluorfenylsulfonamido)benzamid;
    5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(3-trifluormethylfenylsulfonamido)benzamid;
    5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(n-butylsulfonamido)benzamid; 5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(benzylsulfonamido)benzamid; 5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(8-isochinolylsulfonamido)benzamid;
    5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(2-fluorfenylsulfonamido)benzamid;
    5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(2,1, 3-benzothiadiazol-4ylsulfon-amido)benzamid;
    5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(4-chlorfenylsulfonamido)benzamid;
    5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(3-chlor-4-fluorfenylsulfonamido) benzamid;
    • « • · • · · to • to • « • · • · to · · • to · • to • · to a ·<·
    5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(3-chlor-2-methylfenylsulfonamido)benzamid;
    5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(2,4,6-trimethylfenylsulfonamido)-benzamid;
    5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(4-jodfenylsulfonamido)benzamid; 5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(3-chlorpropylsulfonamido)benzamid;
    N-(4-bromfenyl)-5-chlor-2-(4-trifluormethoxyfenyl)benzamid;
    5-brom-N-(3-trifluormethylfenyl)-2-(3-trifluormethylfenylsulfonamido)benzamid;
    5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(4-chlorfenylsulfonamido)benzamid;
    5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(3-chlor-4-fluorfenylsulfonamido) benzamid;
    5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(3-chlor-2-methylfenylsulfonamido)benzamid;
    5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(2,4,6-trimethylfenylsulfonamido)benzamid;
    5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(2-fluorfenylsulfonamido)benzamid;
    5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(3,4-dimethoxyfenylsulfonamido) benzamid;
    5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(4-fenylazofenylsulfonamido)benzamid;
    5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(4-trifluormethylfenylsulfonamido)benzamid;
    5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(2-methylfenylsulfonamido)benzamid;
    5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(fenylsulfonamido)benzamid; 5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(2-naftylsulfonamido)benzamid;
    >··* 4 4 4 » · · I * · 4 4 4 · ί | · * · · * * · · ·
    5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(4-fenylfenylsulfonamido)benzamid;
    5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(3-chlorpropylsulfonamido)benzamid;
    5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(2-fenylvinyl)benzamid;
    5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(4-jodfenylsulfonamido)benzamid; a
    5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(4-terc. butylfenylsulfonamido)benzamid.
    2. Sloučenina podle nároku 1, která je vybraná ze skupiny zahrnující
    5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(4-chlorfenylsulfonamido)benzamid;
    5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(3-chlor-4-fluorfenylsulfonamido)benzamid;
    5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(3-chlor-2-methylfenylsulfonamido)-benzamid; a
    5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(2,4,6-trimethylfenylsulfonamido)benzamid.
  3. 3. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  4. 4. Způsob léčení kardiovaskulární choroby nebo stavu spojeného s kardiovaskulární chorobou, vyznačující se tím, že při tomto způsobu se subjektu, který potřebuje takovouto léčbu, podává účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) • · • fcfcfc fc fcfc • <· · fc R3\ .0
    X
    O NH O (R>
    (R2)m (I) kde
    Ri a R2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, acylovou skupinu, aroylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, atom halogenu, karboxylovou skupinu, karboalkoxylovou skupinu, karbamylovou skupinu, alkylkarbamylovou skupinu, arylkarbamylovou skupinu, kyanoskupinu, alkoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, fenylazoskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, alkylaminoskupinu, arylaminoskupinu, arylalkylaminoskupinu, acylaminoskupinu, aroylaminoskupinu, alkylthioskupinu, arylalkylthioskupinu, arylthioskupinu, alkysulfinylovou skupinu, arylsulfinylovou skupinu, arylalkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, arylalkylsulfonylovou skupinu, sulfamylovou skupinu, arylsulfonamidoskupinu, a alkylsulfonamidoskupinu;
    nebo skupina Ri představuje kondenzovaný kruh vytvářející spolu s kruhem, který tato skupina substituuje, benzothiofen, naftalen, chinolin nebo isochinolin;
    nebo skupina (Ri)n spolu s kruhem, který tato skupina substituuje, představuje heterocyklus vybraný ze skupiny zahrnující thiofen, furan, pyridin, pyrimidin
    4 · • 4 •4 ·* 4··4 ·· • 4 4« · « ♦ · 4 a pyrazin a jejich benzoanalogy; a
    R3 je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, arylovou skupinu substituovanou skupinou Rx, aralkylovou skupinu substituovanou skupinou Ri a heterocykly substituované skupinou Ri, přičemž tyto heterocykly jsou vybrané ze skupiny zahrnující thiofen, furan, pyridin, pyrimidin, pyrazin, imidazola thiazol a jejich benzoanalogy.
  5. 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující setím, že uvedená kardiovaskulární choroba nebo stav spojený s kardiovaskulární chorobou je vybraný ze skupiny zahrnující aterosklerózu, onemocnění věnčité tepny, onemocnění ledvin, trombózu, přechodnou ischémii způsobenou srážením krve, transplantací orgánu, selháním orgánu, mrtvicí, infarktem myokardu a hypercholesterolemií.
  6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že uvedenou kardiovaskulární chorobou nebo stavem spojeným s kardiovaskulární chorobou je ateroskleróza.
  7. 7. Způsob antagonizace receptoru lapače makrofágů vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 subjektu, který potřebuje takovouto léčbu.
    • «· • * · • « * · · · ♦ · « « · 9 ♦ • ♦ * » • · · 9 • « 1 • · * • • ·# « · 1 · A « • · ····
  8. 8. Způsob inhibice akumulace lipidu uvnitř pěnových buněk vzniklých z makrofágů, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 subjektu, který potřebuje takovouto léčbu.
CZ20014642A 1999-06-24 2000-06-21 Antagonista receptoru lapače makrofágů CZ20014642A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14096599P 1999-06-24 1999-06-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20014642A3 true CZ20014642A3 (cs) 2002-06-12

Family

ID=22493567

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20014642A CZ20014642A3 (cs) 1999-06-24 2000-06-21 Antagonista receptoru lapače makrofágů

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6458845B1 (cs)
EP (1) EP1187531A4 (cs)
JP (1) JP2003502347A (cs)
KR (1) KR20020022716A (cs)
CN (1) CN1358062A (cs)
AU (1) AU5881000A (cs)
BR (1) BR0011571A (cs)
CA (1) CA2377288A1 (cs)
CO (1) CO5190711A1 (cs)
CZ (1) CZ20014642A3 (cs)
HK (1) HK1044449A1 (cs)
HU (1) HUP0202142A3 (cs)
IL (1) IL146513A0 (cs)
MX (1) MXPA02000123A (cs)
NO (1) NO20016077D0 (cs)
PL (1) PL352704A1 (cs)
TR (1) TR200103696T2 (cs)
WO (1) WO2000078145A1 (cs)
ZA (1) ZA200110350B (cs)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1429108A (zh) * 2000-05-12 2003-07-09 史密丝克莱恩比彻姆公司 磷酸盐运输抑制剂
US6716879B2 (en) 2000-08-30 2004-04-06 Compass Pharmaceuticals, Llc Methods for anti-tumor therapy
DE10121003A1 (de) 2001-04-28 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide, Verfahren zur Herstellung, ihrer Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE10121002A1 (de) * 2001-04-28 2002-11-14 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Anthranilsäureamiden als Medikament zur Behandlung von Arrhythmien sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US20030216449A1 (en) * 2001-05-11 2003-11-20 Joseph Weinstock Phosphate transport inhibitors
DE10128331A1 (de) * 2001-06-12 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide mit Heteroarylsulfonyl-Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
GB2378179A (en) * 2001-08-03 2003-02-05 Pantherix Ltd Aromatic sulfonamides and their use in treating bacterial diseases
GB0228490D0 (en) * 2002-12-06 2003-01-08 Amersham Plc Novel imaging compounds
RS20050733A (en) * 2003-03-28 2007-06-04 Janssen Pharmaceutica N.V., Benzo/1,2,5/thiadiazole compounds
EA200700717A1 (ru) 2004-09-24 2007-10-26 Янссен Фармацевтика Н.В. Сульфонамиды
US8133875B2 (en) 2007-04-16 2012-03-13 Health Research Inc. Method for inhibiting scavenger receptor-A and increasing immune response to antigens
CA2768373A1 (en) * 2009-07-21 2011-01-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Heteroaryl benzamides, compositions and methods of use
US8664425B2 (en) * 2010-02-02 2014-03-04 Honeywell International Inc. Bluegreen fluorescent compounds
JP6106685B2 (ja) 2011-11-17 2017-04-05 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド Ｃ−ｊｕｎ−ｎ−末端キナーゼ（ｊｎｋ）の阻害剤
CN103183623A (zh) * 2013-03-12 2013-07-03 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组苯磺酰胺基苯甲酰胺类衍生物及制备和应用
EP2990403A1 (en) * 2014-08-29 2016-03-02 Novartis Tiergesundheit AG Anthranilamides, sulfonamides and nitro analogues derived therefrom as anthelmintics
CN105395532B (zh) * 2015-11-25 2017-11-14 中国医学科学院医药生物技术研究所 2‑苯磺酰胺基苯甲酰胺类化合物在肝损伤保护和肝纤维化防治中的应用
JP6713051B2 (ja) * 2016-08-30 2020-06-24 日本曹達株式会社 スルホニルアミノベンズアミド化合物および有害生物防除剤
EP4140991B1 (en) 2018-06-01 2024-05-15 Promega Corporation Inhibitors of oplophorus luciferase-derived bioluminescent complexes

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3357977A (en) 1964-01-06 1967-12-12 Minnesota Mining & Mfg Novel anthranyl intermediates
JPS6038695B2 (ja) 1979-12-05 1985-09-02 富士写真フイルム株式会社 カラ−写真感光材料
JPS57198459A (en) 1981-06-01 1982-12-06 Fuji Photo Film Co Ltd Color photographic sensitive material
EP0420805A3 (en) * 1989-09-26 1991-10-16 Ciba-Geigy Ag Anthelmintic compounds
TW523506B (en) * 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
DE19830431A1 (de) * 1998-07-08 2000-01-13 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide als Guanylatcyclase-Aktivatoren

Also Published As

Publication number Publication date
BR0011571A (pt) 2002-03-05
EP1187531A1 (en) 2002-03-20
IL146513A0 (en) 2002-07-25
TR200103696T2 (tr) 2002-06-21
PL352704A1 (en) 2003-09-08
HK1044449A1 (zh) 2002-10-25
KR20020022716A (ko) 2002-03-27
US6458845B1 (en) 2002-10-01
AU5881000A (en) 2001-01-09
WO2000078145A1 (en) 2000-12-28
NO20016077L (no) 2001-12-13
CN1358062A (zh) 2002-07-10
NO20016077D0 (no) 2001-12-13
JP2003502347A (ja) 2003-01-21
HUP0202142A3 (en) 2005-05-30
EP1187531A4 (en) 2003-05-28
MXPA02000123A (es) 2002-07-02
HUP0202142A2 (en) 2002-10-28
ZA200110350B (en) 2002-09-30
CA2377288A1 (en) 2000-12-28
CO5190711A1 (es) 2002-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20014642A3 (cs) Antagonista receptoru lapače makrofágů
KR100587546B1 (ko) 프로테아제 억제제인 아미노구아니딘 및 알콕시구아니딘
JP2003504403A (ja) リン酸輸送阻害物質
UA119147C2 (uk) Сульфонаміди як модулятори натрієвих каналів
EP1389183A1 (en) Sulfonamide derivatives
KR20020093983A (ko) 포스페이트 수송 억제제
US6255298B1 (en) Macrophage scavenger receptor antagonists for use in the treatment of cardiovascular diseases
CA3010615C (en) Mast-cell modulators and uses thereof
CA2338122A1 (en) Macrophage scavenger receptor antagonists
IE64515B1 (en) Tetrahydronaphthalene derivatives and preparation thereof
US20030216449A1 (en) Phosphate transport inhibitors
JP4039589B2 (ja) 置換インダニリジンアセチルグアニジン類、それらの製造方法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
WO2001098264A1 (en) Macrophage scavenger receptor antagonists
EP1100486A1 (en) Macrophage scavenger receptor antagonists
EP1431294A1 (en) Vascular wall-selective acat inhibitor
EP0375557A1 (en) Glycine derivative process for preparation thereof, and pharmaceutical composition containing it