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JP2003183283A - 縮合インドール化合物、その製造法および用途 - Google Patents

縮合インドール化合物、その製造法および用途

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Publication number
JP2003183283A
JP2003183283A JP2001385141A JP2001385141A JP2003183283A JP 2003183283 A JP2003183283 A JP 2003183283A JP 2001385141 A JP2001385141 A JP 2001385141A JP 2001385141 A JP2001385141 A JP 2001385141A JP 2003183283 A JP2003183283 A JP 2003183283A
Authority
JP
Japan
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substituent
alkyl
hydrogen atom
optionally
atom
Prior art date
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Withdrawn
Application number
JP2001385141A
Other languages
English (en)
Inventor
Atsushi Hasuoka
淳 蓮岡
Atsushi Nakanishi
淳 中西
Hideaki Nagaya
秀明 長屋
Hironobu Maezaki
博信 前▲ざき▼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
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Priority to AU2002354185A priority patent/AU2002354185A1/en
Priority to PCT/JP2002/013175 priority patent/WO2003051884A1/ja
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ＩＬ−８阻害作用を有する縮合インドール誘
導体およびそれを含有してなる医薬組成物を提供する。 【解決手段】式 【化１】 〔式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環
を、ＱはＮＲ1（Ｒ1は水素原子等を示す）等、Ｒは水素
原子等、ＸおよびＹは独立して(1)水素原子（ただし、
ＸおよびＹが共に水素原子である場合を除く）、(2)ハ
ロゲン、(3)水酸基、(4)−ＺＲ2（Ｚは結合手、酸素原
子等を、Ｒ2は置換基を有していてもよいＣ1-6アルキ
ル、置換基を有していてもよいＣ3-8シクロアルキル等
を示す）等をそれぞれ示す〕で表される化合物またはそ
の塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ＩＬ−８阻害作用
を有する新規な縮合インドール化合物、その製造法およ
び用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】ケモカインは白血球の細胞遊走・活性化
作用を有する内因性の塩基性低分子タンパク質群であ
る。これまでに40種類以上のケモカインの存在が明らか
にされており、4つのサブファミリー（CXCケモカイン、
CCケモカイン、Cケモカイン、CX3Cケモカイン）に分類
されている。これらケモカインは生体において、恒常的
あるいは誘導的に発現し、生理的機能と病理的機能の両
面において非常に重要な役割を果たしている。その生理
的機能としては血管形成、Bリンパ球の生成、小脳顆粒
細胞層の形成、心室中隔の形成およびリンパ組織の形成
などの造血・発生のみならず、Bリンパ球の脾臓濾胞へ
の局在、Tリンパ球のリンパ節へのホーミングおよび抗
原を捕捉した樹状細胞のリンパ節へのホーミングなどの
免疫反応への関与が報告されている。また、病理機能と
しては、動脈硬化形成、肺虚血再灌流障害、ウイルス感
染における炎症細胞浸潤およびエイズウイルスの宿主細
胞への侵入などの炎症反応全般における関与が示されて
いる。特に、CXCケモカインの一つであるインタ−ロイ
キン8（ＩＬ−８）は好中球、マクロファ−ジ、単球、
好酸球、リンパ球の細胞遊走および活性化作用を有して
おり、急性および慢性炎症部位への炎症細胞浸潤および
その病態形成において重要な役割を果たしている。慢性
閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）患者の気管支肺胞洗浄液中の
ＩＬ−８含量が増加していることから、ＩＬ−８はＣＯ
ＰＤ患者における好中球の浸潤および活性化の原因物質
として注目されている。一方、５Ｈ−ピリミド[５,４−
ｂ]インドール誘導体として、 １）「ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミス
トリー」第２３巻、６４７頁（１９８６年）に、４−ヒ
ドラジノ−５Ｈ−ピリミド[５,４−ｂ]インドールおよ
びその関連化合物の合成法が記載されている。 ２）「アーチーフ・デル・ファルマチー」第３２６巻、
８７９頁（１９９３年）に、ホスホジエステラーゼ阻害
剤として、４−アミノ−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−ピ
リミド[５,４−ｂ]インドール誘導体が記載されてい
る。 ３）特開平６−２２００５９号公報に血糖低下作用を有
する化合物として、２位に置換基を有する５Ｈ−ピリミ
ド[５,４−ｂ]インドール誘導体が記載されている。 ４）「ジャーナル・オブ・ファルマシー・アンド・ファ
ルマコロジー」第４７巻、６０１頁（１９９５年）に
は、ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する化合物とし
て、４−（４’−ｎ−ブチルアニリノ）−７，８−ジメ
トキシ−５Ｈ−ピリミド[５,４−ｂ]インドールが記載
されている。 ５）特開平１０−１７５９７７号公報には、抗菌活性を
有する化合物として式
【化８】 〔式中、Ｙ1は置換されていてもよいベンゼン環を、Ｙ2
は置換されていてもよい環状基を、Ｘは置換されていて
もよい２価の脂肪族炭化水素基、置換されていてもよい
２価の芳香族基、または置換されていてもよい２価の脂
環式複素環基を、Ｘ1およびＸ2はそれぞれ結合手、酸素
および硫黄原子から選ばれた１または２個の原子を解し
た低級アルキレンまたはオキソで置換されていてもよい
低級アルキレンを示す（但し、Ｘ1が結合手で、Ｘ2が結
合手またはメチレンで、Ｘが
【化９】 であるとき、(1)Ｙ2が置換されていてもよいフェニル
で、かつ５Ｈ−ピリミド[５,４−ｂ]インドールの７，
８位の双方にメトキシを有するもの、および(2)Ｙ2が４
位に塩素原子またはメトキシを有していてもよいフェニ
ルでかつＹ1が無置換のベンゼン環であるものを除
く）〕で表される５Ｈ−ピリミド[５,４−ｂ]インドー
ル誘導体が記載されている。 ６）「イル・ファルマコ」第５４巻、２５５頁(１９９
９年)には、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤として、２位に置
換基を有する５Ｈ−ピリミド[５,４−ｂ]インドール誘
導体が記載されている。 ７）「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
ー」第４２巻、５４６４頁（１９９９年）には、ＥＧＦ
受容体チロシンキナーゼ阻害剤として、式
【化１０】 で表される化合物が記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】慢性閉塞性肺疾患(Ｃ
ＯＰＤ)患者では肺における慢性の好中球性炎症が認め
られ、活性化された好中球が放出する炎症性メディエー
ターやプロテアーゼが、喀痰の貯留、気道閉塞および肺
胞破壊を引き起こすと考えられる。現在、治療薬とし
て、抗コリン薬やβ2刺激薬などの気管支拡張薬あるい
は去痰薬が用いられているが、いずれも症状の改善のみ
で、呼吸機能低下の進行を抑制することはない。また、
吸入ステロイドも急性の症状悪化に対する改善効果は認
められるものの、呼吸機能低下の進行に対する抑制作用
は認められていない。そこで、呼吸機能の経年的低下を
抑制する薬剤の開発が望まれている。一方、ＩＬ−８の
産生または作用を抑制する薬剤は、好中球性炎症に基づ
く諸症状を改善するのみでなく、肺胞破壊に基づく呼吸
機能の経年的な低下を抑制することも可能と考えられ、
本疾患において高い治療効果が期待できる。そこで、本
発明はＩＬ−８の産生または作用を阻害する縮合インド
ール誘導体、これを含有してなる医薬組成物を提供す
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、ＩＬ−８
の産生または作用を阻害する化合物につき鋭意検討した
結果、５Ｈ−ピリミド[５,４−ｂ]インドール誘導体に
おいて、下記一般式（Ｉ）で表わされる新規化合物また
はその塩を初めて具体的に製造し、得られた化合物が意
外にもその特異な化学構造に基づいて、優れたＩＬ−８
阻害作用を示すとともに、アレルギー疾患および／また
は炎症性疾患の予防・治療剤などの医薬として有用であ
ること、さらに経口での吸収性が優れていることを見い
出し、これに基づいて本発明を完成した。すなわち、本
発明は、〔１〕式
【化１１】 〔式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環
を、ＱはＮＲ1（Ｒ1は水素原子または置換基を有してい
てもよいＣ1-6アルキルを示す）、Ｓ(Ｏ)n（ｎは０ない
し２の整数を示す）、酸素原子または置換基を有してい
てもよいメチレンを、Ｒは水素原子または置換基を有し
ていてもよいＣ1-6アルキルを、ＸおよびＹは独立して
(1)水素原子（ただし、ＸおよびＹが共に水素原子であ
る場合を除く）、(2)ハロゲン、(3)水酸基、(4)アミ
ノ、(5)−ＺＲ2（Ｚは結合手、酸素原子、硫黄原子また
は−ＮＲ3−（Ｒ3は水素原子、Ｃ1-6アルキルまたはＣ
3-8シクロアルキルを示す）を、Ｒ2は置換基を有してい
てもよいＣ1-6アルキル、置換基を有していてもよいＣ
3-8シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ2-6ア
ルケニルまたは置換基を有していてもよいＣ3-8シクロ
アルケニルを示す）、(6) 置換基を有していてもよいＣ
6-14アリール、(7)−ＮＨＣＯＲ4（Ｒ4は水素原子、Ｃ
3-6アルキルまたはＣ3-8シクロアルキルを示す）、(8)
−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6（Ｒ5およびＲ6は水素原子、Ｃ1-6アル
キルまたはＣ3-8シクロアルキルを示すか、またはＲ5お
よびＲ6は隣接する窒素原子とともに３ないし８員の環
状アミノを形成してもよい）、(9) −ＣＯＲ7（Ｒ7は水
素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルまたはＣ
6-10アリールを示す）、(10)エステル化またはアミド化
されていてもよいカルボキシル、 (11)ニトロまたは(1
2)シアノを示すか、またはＸおよびＹが一緒になってＣ
3-6アルキレンまたはＣ1-4アルキレンジオキシを示す。
ただし、ＱがＮＨで、Ｒが水素原子、ＸおよびＹが共に
メトキシであるとき、環Ａが無置換のベンゼン環または
ｐ−位だけが置換されたベンゼン環であるものは除く〕
で表される化合物またはその塩、〔２〕環Ａが(1)(i)
１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ1-6
アルキル、(ii)Ｃ 1-6アルカノイル、(iii)Ｃ6-10アリー
ルカルボニル、(iv)Ｃ1-6アルキルスルホニル、(v)アミ
ノスルホニル、(vi)モノＣ1-6アルキルアミノスルホニ
ル、(vii)ジＣ1-6アルキルアミノスルホニルおよび(vii
i)ハロゲン原子（以下、置換基Ａ群と略記する）から選
ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ1-10ア
ルキル、(2)前記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１な
いし３個有していてもよいＣ2-6アルケニル、(3)前記置
換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし３個有していて
もよいＣ2-6アルキニル、(4) 前記置換基Ａ群から選ば
れる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ6-14アリ
ール、(5) 前記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ない
し３個有していてもよいＣ3-9シクロアルキル、(6) 前
記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし３個有して
いてもよいＣ3-6シクロアルケニル、(7) 酸素原子、硫
黄原子および窒素原子から選ばれる１ないし３種のヘテ
ロ原子を１ないし４個含む芳香族または非芳香族複素環
基（この芳香族または非芳香族複素環基は、前記置換基
Ａ群から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよ
い）、(8)１ないし３個のハロゲン原子を有していても
よいＣ1-6アルキルスルホニル、(9)１ないし３個のハロ
ゲン原子を有していてもよいＣ1-6アルカノイル、(10)
Ｃ6-10アリールカルボニル、(11)カルボキシル、(12)Ｃ
1-6アルコキシカルボニル、(13) 前記置換基Ａ群から選
ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ6-1 0ア
リールオキシカルボニル、(14) 前記置換基Ａ群から選
ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ7-1 0ア
ラルキルオキシカルボニル、(15)(i) 前記置換基Ａ群か
ら選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ
1-10アルキル、(ii) 前記置換基Ａ群から選ばれる置換
基を１ないし３個有していてもよいＣ2-6アルケニル、
(iii)前記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし３
個有していてもよいＣ6-14アリール、(iv)前記置換基Ａ
群から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい
Ｃ3-9シクロアルキル、(v)前記置換基Ａ群から選ばれる
置換基を１ないし３個有していてもよいＣ3-6シクロア
ルケニル、(vi)１ないし３個のハロゲン原子を有してい
てもよいＣ1-6アルキルスルホニル、(vii)１ないし３個
のハロゲン原子を有していてもよいＣ1-6アルカノイ
ル、(viii)Ｃ6-14アリールカルボニル、(ix)カルボキシ
ル、(x)Ｃ1-6アルコキシカルボニル、(xi) 前記置換基
Ａ群から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよ
いＣ6 -10アリールオキシカルボニルおよび(xii) 前記置
換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし３個有していて
もよいＣ7-10アラルキルオキシカルボニル（以下、置換
基Ｂ群と略記する）から選ばれる置換基を１または２個
有していてもよいアミノ、(16) 置換基Ｂ群から選ばれ
る置換基を有していてもよいイミドイル、(17) 置換基
Ｂ群から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよ
いアミジノ、(18) 置換基Ｂ群から選ばれる置換基を有
していてもよい水酸基、(19) 置換基Ｂ群から選ばれる
置換基を有していてもよいチオール、(20)−ＣＯＮＲ8
Ｒ9（Ｒ8は(i)水素原子、(ii)(i’)水酸基、(ii’)Ｃ
1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイルおよびベンゾイルから
選ばれる置換基を１または２個有していてもよいアミ
ノ、(iii’)ハロゲン原子、(iv’)ニトロ、(v’)シア
ノ、(vi’)１ないし５個のハロゲン原子を有していても
よいＣ1-6アルキルおよび(vii’)１ないし５個のハロゲ
ン原子を有していてもよいＣ1-6アルコキシから選ばれ
る置換基を１ないし３個有していてもよいＣ1-6アルキ
ル、(iii)(i’)水酸基、(ii’)Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ア
ルカノイルおよびベンゾイルから選ばれる置換基を１ま
たは２個有していてもよいアミノ、(iii’)ハロゲン原
子、(iv’)ニトロ、(v’)シアノ、(vi’)１ないし５個
のハロゲン原子を有していてもよいＣ1-6アルキルおよ
び(vii’)１ないし５個のハロゲン原子を有していても
よいＣ1-6アルコキシから選ばれる置換基を１ないし３
個有していてもよいＣ3-6シクロアルキル、(iv) (i’)
水酸基、(ii’)Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイルおよ
びベンゾイルから選ばれる置換基を１または２個有して
いてもよいアミノ、(iii’)ハロゲン原子、(iv’)ニト
ロ、(v’)シアノ、(vi’)１ないし５個のハロゲン原子
を有していてもよいＣ1-6アルキルおよび(vii’)１ない
し５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ1-6アルコ
キシから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよ
いＣ6-10アリール、(v) (i’)水酸基、(ii’)Ｃ1-6アル
キル、Ｃ1-6アルカノイルおよびベンゾイルから選ばれ
る置換基を１または２個有していてもよいアミノ、(ii
i’)ハロゲン原子、(iv’)ニトロ、(v’)シアノ、(v
i’)１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ
1-6アルキルおよび(vii’)１ないし５個のハロゲン原子
を有していてもよいＣ1-6アルコキシから選ばれる置換
基を１ないし３個有していてもよいＣ7-10アラルキル、
または(vi) 酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選
ばれる１ないし３種のヘテロ原子を１ないし４個含む芳
香族または非芳香族複素環基(この芳香族または非芳香
族複素環基は、(i’)水酸基、(ii’)Ｃ1-6アルキル、Ｃ
1-6アルカノイルおよびベンゾイルから選ばれる置換基
を１または２個有していてもよいアミノ、(iii’)ハロ
ゲン原子、(iv’)ニトロ、(v’)シアノ、(vi’)１ない
し５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ1-6アルキ
ルおよび(vii’)１ないし５個のハロゲン原子を有して
いてもよいＣ1-6アルコキシから選ばれる置換基を１な
いし３個有していてもよい)、Ｒ9は水素原子、Ｃ1-6ア
ルキル、Ｃ3-6シクロアルキルまたはＣ7-10アラルキル
を（Ｒ8およびＲ9は隣接する窒素原子とともに３ないし
８員の環状アミノを形成してもよい）示す）、(21) −
ＣＳＮＲ8Ｒ9（Ｒ8およびＲ9は前記と同意義を示す）(2
2)ハロゲン原子、(23)シアノおよび(24)ニトロ（以下、
置換基Ｃ群と略記する）から選ばれる置換基を１ないし
５個有していてもよいベンゼン環、ＱがＮＲ1（Ｒ1は水
素原子または前記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１な
いし３個有していてもよいＣ1-6アルキルを示す）、Ｓ
(Ｏ)n（ｎは０ないし２の整数を示す）、酸素原子また
は前記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１または２個有
していてもよいメチレン、Ｒが水素原子または前記置換
基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし３個有していても
よいＣ1-6アルキル、ＸおよびＹは独立して(1)水素原
子、(2)ハロゲン、(3)水酸基、(4)アミノ、(5)−ＺＲ2
（Ｚは結合手、酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ3−
（Ｒ3は水素原子、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-8シクロア
ルキル）を、Ｒ2は(i)ハロゲン、Ｃ6-10アリールおよび
Ｃ1-6アルコキシから選ばれる置換基を１ないし３個有
していてもよいＣ1-6アルキル、(ii) ハロゲン、Ｃ6-10
アリールおよびＣ1-6アルコキシから選ばれる置換基を
１ないし３個有していてもよいＣ3-8シクロアルキル、
(iii)ハロゲン、Ｃ6-10アリールおよびＣ1-6アルコキシ
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ
2-6アルケニル、(iv) ハロゲン、Ｃ6-10アリールおよび
Ｃ1-6アルコキシから選ばれる置換基を１ないし３個有
していてもよいＣ3-8シクロアルケニルを示す）、(6)前
記置換基Ｃ群から選ばれる置換基を１ないし５個有して
いてもよいＣ6-14アリール、(7)−ＮＨＣＯＲ4（Ｒ4は
水素原子、Ｃ3-6アルキルまたはＣ3-8シクロアルキルを
示す）、(8)−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6（Ｒ5およびＲ6は水素原
子、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-8シクロアルキルを示し、
Ｒ5およびＲ6は隣接する窒素原子とともに３ないし８員
の環状アミノを形成してもよい）、(9) −ＣＯＲ7（Ｒ7
は水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルまた
はＣ 6-10アリールを示す）、(10)カルボキシル、(11)Ｃ
1-6アルコキシカルボニル、(12) 前記置換基Ａ群から選
ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ6-1 0ア
リールオキシカルボニル、(13) 前記置換基Ａ群から選
ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ7-1 0ア
ラルキルオキシカルボニル、(14)−ＣＯＮＲ8Ｒ9（Ｒ8
およびＲ9は前記と同意義を示す）、(15)ニトロ、(16)
シアノ、(17)ＸおよびＹが一緒になってＣ3-6アルキレ
ンまたは(18)ＸおよびＹが一緒になってＣ1-4アルキレ
ンジオキシである前記〔１〕記載の化合物、〔３〕環Ａ
が(1)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよい
Ｃ1-10アルキル、(2)Ｃ2-6アルキニル、(3)Ｃ6-14アリ
ール、(4)Ｃ1-6アルカノイル、(5)Ｃ1- 10アルキルおよ
びＣ6-14アリールから選ばれる置換基を有していてもよ
い水酸基、(6)ハロゲン原子および(7)シアノから選ばれ
る置換基を１ないし３個有していてもよいベンゼン環、
ＱがＮＲ1a（Ｒ1aは水素原子またはＣ1-6アルキル）、
Ｓ、ＳＯ、酸素原子またはメチレン、Ｒが水素原子また
はＣ1-6アルキル、ＸおよびＹは独立して(1)水素原子、
(2)ハロゲン、(3)水酸基または(4)−ＺaＲ2a（Ｚaは結
合手または酸素原子を、Ｒ2aは(i)ハロゲン、Ｃ6-10ア
リールおよびＣ1-6アルコキシから選ばれる置換基を１
ないし３個有していてもよいＣ1-6アルキルまたは(ii)
ハロゲン、Ｃ6-10アリールおよびＣ1-6アルコキシから
選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ3-8
シクロアルキルを示す）、またはＸおよびＹが一緒にな
ってＣ1-4アルキレンジオキシである前記〔１〕記載の
化合物、〔４〕環ＡがＣ2-6アルキニルおよびハロゲン
原子から選ばれる置換基を１または２個有していてもよ
いベンゼン環である前記〔１〕記載の化合物、〔５〕Ｘ
およびＹは独立して(1)水素原子、(2)ハロゲン、(3)水
酸基または(4)−ＺaＲ2a（Ｚaは結合手または酸素原子
を、Ｒ2aは(i)ハロゲン、Ｃ6-10アリールおよびＣ1-6ア
ルコキシから選ばれる置換基を１ないし３個有していて
もよいＣ1-6アルキルまたは(ii) ハロゲン、Ｃ6-10アリ
ールおよびＣ1-6アルコキシから選ばれる置換基を１な
いし３個有していてもよいＣ3-8シクロアルキルを示
す）である前記〔１〕記載の化合物、〔６〕Ｒが水素原
子である前記〔１〕記載の化合物、〔７〕ＱがＮＨ、
Ｓ、酸素原子またはメチレンである前記〔１〕記載の化
合物。〔８〕４−（２，５−ジクロロフェニル）アミノ
−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−ピリミド[５，４−ｂ]イ
ンドール、４−（４−クロロフェニルスルファニル）−
７，８−ジメトキシ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］イ
ンドールまたは４−ベンジル−７，８−ジメトキシ−５
Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドールである前記
〔１〕記載の化合物、
〔９〕前記〔１〕記載の化合物ま
たはその塩のプロドラッグ、〔１０〕前記〔１〕記載の
化合物、その塩またはそのプロドラッグを含有してなる
医薬組成物、〔１１〕式
【化１２】 〔式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環
を、ＱはＮＲ1（Ｒ1は水素原子または置換基を有してい
てもよいＣ1-6アルキルを示す）、Ｓ(Ｏ)n（ｎは０ない
し２の整数を示す）、酸素原子または置換基を有してい
てもよいメチレンを、Ｒは水素原子または置換基を有し
ていてもよいＣ1-6アルキルを、ＸおよびＹは独立して
(1)水素原子、(2)ハロゲン、(3)水酸基、(4)アミノ、
(5)−ＺＲ2（Ｚは結合手、酸素原子、硫黄原子または−
ＮＲ3−（Ｒ3は水素原子、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-8シ
クロアルキルを示す）を、Ｒ2は置換基を有していても
よいＣ1- 6アルキル、置換基を有していてもよいＣ3-8シ
クロアルキル、置換基を有していてもよいＣ2-6アルケ
ニルまたは置換基を有していてもよいＣ3-8シクロアル
ケニルを示す）、(6) 置換基を有していてもよいＣ6-14
アリール、(7)−ＮＨＣＯＲ4（Ｒ4は水素原子、Ｃ3-6ア
ルキルまたはＣ3-8シクロアルキルを示す）、(8)−ＳＯ
2ＮＲ5Ｒ6（Ｒ5およびＲ6は水素原子、Ｃ1-6アルキルま
たはＣ3-8シクロアルキルを示すか、またはＲ5およびＲ
6は隣接する窒素原子とともに３ないし８員の環状アミ
ノを形成してもよい）、(9) −ＣＯＲ7（Ｒ7は水素原
子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルまたはＣ6-10
アリールを示す）、(10)エステル化またはアミド化され
ていてもよいカルボキシル、 (11)ニトロまたは(12)シ
アノを示すか、またはＸおよびＹが一緒になってＣ3-6
アルキレンまたはＣ1-4アルキレンジオキシを示す〕で
表される化合物またはその塩を含有してなるＩＬ−８阻
害剤、〔１２〕ＩＬ−８関連疾患の予防・治療剤である
前記〔１１〕記載の剤、〔１３〕アレルギー性疾患およ
び／または炎症性疾患の予防治療剤である前記〔１１〕
記載の剤、〔１４〕慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の予
防・治療剤である前記〔１１〕記載の剤、〔１５〕慢性
閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の病態進行抑制剤である前記
〔１１〕記載の剤、〔１６〕リウマチ、慢性関節リウマ
チ、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、痛風性関節炎お
よび／または骨膜炎の予防・治療剤である前記〔１１〕
記載の剤、〔１７〕式
【化１３】 〔式中、Ｒは水素原子または置換基を有していてもよい
Ｃ1-6アルキルを、ＸおよびＹは独立して(1)水素原子、
(2)ハロゲン、(3)水酸基、(4)アミノ、(5)−ＺＲ2（Ｚ
は結合手、酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ3−（Ｒ3は
水素原子、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-8シクロアルキル）
を、Ｒ2は置換基を有していてもよいＣ1- 6アルキル、置
換基を有していてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換基
を有していてもよいＣ2-6アルケニルまたは置換基を有
していてもよいＣ3-8シクロアルケニルを示す）、(6)
置換基を有していてもよいＣ6-14アリール、(7)−ＮＨ
ＣＯＲ4（Ｒ4は水素原子、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-8シ
クロアルキルを示す）、(8)−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6（Ｒ5およ
びＲ6はＣ1-6アルキルまたはＣ3-8シクロアルキルを示
すか、またはＲ5およびＲ6は隣接する窒素原子とともに
３ないし８員の環状アミノを形成してもよい）、(9) −
ＣＯＲ7（Ｒ7は水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロ
アルキルまたはＣ6-10アリールを示す）、(10)エステル
化またはアミド化されていてもよいカルボキシル、 (1
1)ニトロまたは(12)シアノを示すか、またはＸおよびＹ
が一緒になってＣ3-6アルキレンまたはＣ1-4アルキレン
ジオキシを、Ｌは脱離基を示す〕で表される化合物また
はその塩と式
【化１４】 〔式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環
を、Ｑ’は−ＮＨＲ1（Ｒ1は水素原子または置換基を有
していてもよいＣ1-6アルキルを示す）、−ＳＨ、−Ｏ
Ｈまたは−Ｑ”−Ｚｎ−Ｌ’（Ｑ”は置換基を有してい
てもよいメチレン、Ｌ’はハロゲンを示す）を示す〕で
表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴
とする式
【化１５】 〔式中、Ｒ、ＸおよびＹは前記と同意義を、ＱはＮＲ1
（Ｒ1は水素原子または置換基を有していてもよいＣ1-6
アルキルを示す）、Ｓ(Ｏ)n（ｎは０ないし２の整数を
示す）、酸素原子または置換基を有していてもよいメチ
レンを示す〕で表される化合物またはその塩の製造法、
〔１８〕哺乳動物に対し、式
【化１６】 〔式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環
を、ＱはＮＲ1（Ｒ1は水素原子または置換基を有してい
てもよいＣ1-6アルキルを示す）、Ｓ(Ｏ)n（ｎは０ない
し２の整数を示す）、酸素原子または置換基を有してい
てもよいメチレンを、Ｒは水素原子または置換基を有し
ていてもよいＣ1-6アルキルを、ＸおよびＹは独立して
(1)水素原子、(2)ハロゲン、(3)水酸基、(4)アミノ、
(5)−ＺＲ2（Ｚは結合手、酸素原子、硫黄原子または−
ＮＲ3−（Ｒ3は水素原子、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-8シ
クロアルキルを示す）を、Ｒ2は置換基を有していても
よいＣ1- 6アルキル、置換基を有していてもよいＣ3-8シ
クロアルキル、置換基を有していてもよいＣ2-6アルケ
ニルまたは置換基を有していてもよいＣ3-8シクロアル
ケニルを示す）、(6) 置換基を有していてもよいＣ6-14
アリール、(7)−ＮＨＣＯＲ4（Ｒ4は水素原子、Ｃ3-6ア
ルキルまたはＣ3-8シクロアルキルを示す）、(8)−ＳＯ
2ＮＲ5Ｒ6（Ｒ5およびＲ6は水素原子、Ｃ1-6アルキルま
たはＣ3-8シクロアルキルを示すか、またはＲ5およびＲ
6は隣接する窒素原子とともに３ないし８員の環状アミ
ノを形成してもよい）、(9) −ＣＯＲ7（Ｒ7は水素原
子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルまたはＣ6-10
アリールを示す）、(10)エステル化またはアミド化され
ていてもよいカルボキシル、 (11)ニトロまたは(12)シ
アノを示すか、またはＸおよびＹが一緒になってＣ3-6
アルキレンまたはＣ1-4アルキレンジオキシを示す〕で
表される化合物またはその塩の有効量を投与することを
特徴とするＩＬ−８阻害方法、〔１９〕ＩＬ−８阻害剤
を製造するための、式
【化１７】 〔式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環
を、ＱはＮＲ1（Ｒ1は水素原子または置換基を有してい
てもよいＣ1-6アルキルを示す）、Ｓ(Ｏ)n（ｎは０ない
し２の整数を示す）、酸素原子または置換基を有してい
てもよいメチレンを、Ｒは水素原子または置換基を有し
ていてもよいＣ1-6アルキルを、ＸおよびＹは独立して
(1)水素原子、(2)ハロゲン、(3)水酸基、(4)アミノ、
(5)−ＺＲ2（Ｚは結合手、酸素原子、硫黄原子または−
ＮＲ3−（Ｒ3は水素原子、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-8シ
クロアルキルを示す）を、Ｒ2は置換基を有していても
よいＣ1- 6アルキル、置換基を有していてもよいＣ3-8シ
クロアルキル、置換基を有していてもよいＣ2-6アルケ
ニルまたは置換基を有していてもよいＣ3-8シクロアル
ケニルを示す）、(6) 置換基を有していてもよいＣ6-14
アリール、(7)−ＮＨＣＯＲ4（Ｒ4は水素原子、Ｃ3-6ア
ルキルまたはＣ3-8シクロアルキルを示す）、(8)−ＳＯ
2ＮＲ5Ｒ6（Ｒ5およびＲ6は水素原子、Ｃ1-6アルキルま
たはＣ3-8シクロアルキルを示すか、またはＲ5およびＲ
6は隣接する窒素原子とともに３ないし８員の環状アミ
ノを形成してもよい）、(9) −ＣＯＲ7（Ｒ7は水素原
子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルまたはＣ6-10
アリールを示す）、(10)エステル化またはアミド化され
ていてもよいカルボキシル、 (11)ニトロまたは(12)シ
アノを示すか、またはＸおよびＹが一緒になってＣ3-6
アルキレンまたはＣ1-4アルキレンジオキシを示す〕で
表される化合物またはその塩の使用等に関する。
【０００５】環Ａで示される「置換基を有していてもよ
いベンゼン環」における「置換基」としては、例えば、
置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有してい
てもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキ
ニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有
していてもよいシクロアルキル、置換基を有していても
よいシクロアルケニル、置換基を有していてもよい複素
環基、スルホン酸由来のアシル、カルボン酸由来のアシ
ル、エステル化されていてもよいカルボキシル、置換基
を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよい
イミドイル、置換基を有していてもよいアミジノ、置換
基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよ
いチオール、置換基を有していてもよいカルバモイル、
置換基を有していてもよいチオカルバモイル、ハロゲン
原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等、好ましく
は塩素、臭素等）、シアノ、ニトロ等が挙げられる。こ
れらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし５個
（好ましくは１ないし３個）置換していてもよい。
【０００６】環Ａの置換基としての「置換基を有してい
てもよいアルキル」におけるアルキルとしては、例えば
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−
ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルプ
ロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチ
ルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブ
チル、３,３−ジメチルプロピル、２−エチルブチル、
ｎ−ヘプチル、１−メチルヘプチル、１−エチルヘキシ
ル、ｎ−オクチル、１−メチルヘプチル、ノニル等のＣ
1-10アルキル（好ましくはＣ1-6アルキル等）等が挙げ
られる。環Ａの置換基としての「置換基を有していても
よいアルキル」が有していてもよい置換基としては、１
ないし３個のハロゲン原子を有していてもよい低級アル
キル（例えばメチル、エチル、プロピル等のＣ1-6アル
キル、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル
等のモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノＣ1-6アルキル
等）、アシル（例えば、(i) ホルミル、アセチル、プロ
ピオニル、ピバロイル等のＣ1-6アルカノイル、(ii) ベ
ンゾイル等のＣ6-10アリールカルボニル、(iii) メチル
スルホニル、エチルスルホニル等のＣ1-6アルキルスル
ホニル、(iv) アミノスルホニル、(v) メチルアミノス
ルホニル、エチルアミノスルホニル等のモノＣ1-6アル
キルアミノスルホニル、(vi)ジメチルアミノスルホニル
等のジＣ1-6アルキルアミノスルホニル等）、ハロゲン
原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等、好ましく
は塩素、臭素等）等が挙げられる。これらから選ばれる
置換基を置換可能な位置に１ないし３個有していてもよ
い。
【０００７】環Ａの置換基としての「置換基を有してい
てもよいアルケニル」におけるアルケニルとしては、例
えばビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリ
ル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１
−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル
−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチ
ル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、
３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペ
ンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキ
セニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等のＣ2-6ア
ルケニル等が挙げられる。ここで、アルケニルの置換基
としては、前記した「置換基を有していてもよいアルキ
ル」における置換基と同様なものが同数個挙げられる。
【０００８】環Ａの置換基としての「置換基を有してい
てもよいアルキニル」におけるアルキニルとしては、例
えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−
ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニ
ル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニ
ル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニ
ル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等のＣ2-6アルキ
ニルが挙げられる。ここで、アルキニルの置換基として
は、前記した「置換基を有していてもよいアルキル」に
おける置換基と同様なものが同数個挙げられる。
【０００９】環Ａの置換基としての「置換基を有してい
てもよいアリール」におけるアリールとしては、単環式
又は縮合多環式芳香族炭化水素が挙げられ、例えばフェ
ニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナ
フチレニル、４−インダニル、５−インダニル等のＣ
6-14アリール等が挙げられる。ここで、アリールの置換
基としては、前記した「置換基を有していてもよいアル
キル」における置換基と同様なものが同数個挙げられ
る。
【００１０】環Ａの置換基としての「置換基を有してい
てもよいシクロアルキル」におけるシクロアルキルとし
ては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオク
チル、シクロノニル等のＣ3- 9シクロアルキル（好まし
くはＣ3-8シクロアルキル等）等、また１−インダニ
ル、２−インダニルなどの縮合環が挙げられる。ここ
で、シクロアルキルの置換基としては、前記した「置換
基を有していてもよいアルキル」における置換基と同様
なものが同数個挙げられる。
【００１１】環Ａの置換基としての「置換基を有してい
てもよいシクロアルケニル」におけるシクロアルケニル
としては、例えば２−シクロペンテン−１−イル、３−
シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−
イル、３−シクロヘキセン−１−イル、１−シクロブテ
ン−１−イル、１−シクロペンテン−１−イル等のＣ
3-6シクロアルケニル等が挙げられる。ここで、シクロ
アルケニルの置換基としては、前記した「置換基を有し
ていてもよいアルキル」における置換基と同様なものが
同数個挙げられる。
【００１２】環Ａの置換基としての「置換基を有してい
てもよい複素環基」における複素環基としては、環系を
構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子及
び窒素原子等から選ばれる１ないし３種（好ましくは１
または２種）のヘテロ原子を少なくとも１個（好ましく
は１ないし４個、さらに好ましくは１または２個）含む
芳香族複素環基、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環
基（脂肪族複素環基）等が挙げられる。該「芳香族複素
環基」としては、芳香族単環式複素環基（例えばフリ
ル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾ
リル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オ
キサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザ
ニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジア
ゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリア
ゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリ
ジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリ
アジニル等の５ないし６員の芳香族単環式複素環基）及
び芳香族縮合複素環基［例えばベンゾフラニル、イソベ
ンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソイン
ドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズインダゾリル、ベ
ンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、
ベンゾチアゾリル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１
Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シ
ンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジ
ニル、ナフチリジニル、プリニル、ブテリジニル、カル
バゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−
カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェ
ノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チ
アントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、
インドリジニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、
ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−
ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミ
ダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２−
ａ〕ピリミジニル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−
ａ〕ピリジル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピ
リダジニル等の８ないし１２員の芳香族縮合複素環基
（好ましくは、前記した５ないし６員の芳香族単環式複
素環基がベンゼン環と縮合した複素環基または前記した
５ないし６員の芳香族単環式複素環基の同一または異な
った複素環２個が縮合した複素環基）］などが挙げられ
る。該「非芳香族複素環基」としては、例えばオキシラ
ニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロ
リジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジ
ル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホ
リニル、ピペラジニル等の３ないし８員（好ましくは５
ないし６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）
の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）などが挙げられ
る。ここで、複素環基の置換基としては、前記した「置
換基を有していてもよいアルキル」における置換基と同
様なものが同数個挙げられる。
【００１３】環Ａの置換基としての「スルホン酸由来の
アシル」としては、例えばメタンスルホニル、トリフル
オロメタンスルホニル、エタンスルホニル等の１ないし
３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ1-6アルキル
スルホニル等のアシルが挙げられる。
【００１４】環Ａの置換基としての「カルボン酸由来の
アシル」としては、例えばホルミル、アセチル、トリフ
ルオロアセチル、プロピオニル、ピバロイル等の１ない
し３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ1-6アルカ
ノイル、ベンゾイル等のＣ6-1 0アリールカルボニルが挙
げられる。
【００１５】環Ａの置換基としての「エステル化されて
いてもよいカルボキシル」としては遊離のカルボキシル
の他、例えば低級アルコキシカルボニル、アリールオキ
シカルボニル、アラルキルオキシカルボニル等が挙げら
れる。
【００１６】該「低級アルコキシカルボニル」として
は、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブ
トキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチ
ルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、
ネオペンチルオキシカルボニル等のＣ1-6アルコキシ−
カルボニル等が挙げられる。
【００１７】該「アリールオキシカルボニル」として
は、例えばフェノキシカルボニル、１−ナフトキシカル
ボニル、２−ナフトキシカルボニル等のＣ6-10アリール
オキシ−カルボニル等が好ましい。
【００１８】該「アラルキルオキシカルボニル」として
は、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキ
シカルボニル等のＣ7-10アラルキルオキシ−カルボニル
等（好ましくは、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルコキシ−
カルボニルなど）が好ましい。
【００１９】該「アリールオキシカルボニル」、「アラ
ルキルオキシカルボニル」は置換基を有していてもよ
く、その置換基としては、前記した置換基を有していて
もよいベンゼン環の置換基の例としての「置換基を有し
ていてもよいアリール」および「置換基を有していても
よいアラルキル」の置換基として挙げたものと同様のも
のが同数個用いられる。
【００２０】環Ａの置換基としての「置換基を有してい
てもよいアミノ」、「置換基を有していてもよいイミド
イル」、「置換基を有していてもよいアミジノ」、「置
換基を有していてもよい水酸基」及び「置換基を有して
いてもよいチオール」における置換基としては、例えば
前記の環Ａの置換基としての「置換基を有していてもよ
いアルキル」、「置換基を有していてもよいアルケニ
ル」、「置換基を有していてもよいアリール」、「置換
基を有していてもよいシクロアルキル」、「置換基を有
していてもよいシクロアルケニル」、「スルホン酸由来
のアシル」、「カルボン酸由来のアシル」、「エステル
化されていてもよいカルボキシル」と同様なものが挙げ
られるが、該「置換基を有していてもよいアミノ」にお
ける「アミノ」は、置換基を有していてもよいイミドイ
ル（例えば、Ｃ1-6アルキルイミドイル、ホルミルイミ
ドイル、アミジノ等）などで置換されていてもよく、ま
た、２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノ
を形成する場合もあり、この様な場合の環状アミノとし
ては、例えば１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピ
ペリジノ、モルホリノ、１−ピペラジニル及び４位に低
級アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等の
Ｃ1-6アルキル等）、アラルキル（例えばベンジル、フ
ェネチル等のＣ7 -10アラルキル等）、アリール（例えば
フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ6-10アリ
ール等）等から選ばれる置換基を有していてもよい１−
ピペラジニル等の３ないし８員（好ましくは５ないし６
員）の環状アミノなどが挙げられる。
【００２１】置換基としての「置換基を有していてもよ
いカルバモイル」としては、例えば−ＣＯＮＲ8Ｒ9（Ｒ
8は(i)水素原子、(ii)置換基を有していてもよいＣ1-6
アルキル、(iii) 置換基を有していてもよいＣ3-6シク
ロアルキル、(iv) 置換基を有していてもよいＣ6-10ア
リール、(v) 置換基を有していてもよいＣ7-10アラルキ
ルまたは(vi) 酸素原子、硫黄原子および窒素原子から
選ばれる１ないし３種のヘテロ原子を１ないし４個含む
芳香族または非芳香族複素環基(この芳香族または非芳
香族複素環基は置換基を有していてもよい)、Ｒ9は水素
原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルまたはＣ
7-10アラルキルを示す（Ｒ8およびＲ9は隣接する窒素原
子とともに３ないし８員の環状アミノを形成してもよ
い））などが挙げられる。
【００２２】Ｒ8で表される「置換基を有していてもよ
いＣ1-6アルキル」の「Ｃ1-6アルキル」およびＲ9で表
される「Ｃ1-6アルキル」とは、例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イ
ソペンチル、ネオペンチル、１−メチルプロピル、ｎ−
ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブチル、２,
２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチル、３,３−
ジメチルプロピル、２−エチルブチル等が挙げられる。
Ｒ8で表される「置換基を有していてもよいＣ3-6シクロ
アルキル」の「Ｃ3-6シクロアルキル」およびＲ9で表さ
れる「Ｃ3-6シクロアルキル」とは、例えばシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
Ｒ8で表される「置換基を有していてもよいＣ6-10アリ
ール」の「Ｃ6-10アリール」とは、例えばフェニル、１
−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。Ｒ8で表さ
れる「置換基を有していてもよいＣ7-10アラルキル」の
「Ｃ7-10アラルキル」およびＲ9で表される「Ｃ7-10ア
ラルキル」とは、例えば、例えばベンジル、フェネチル
等が挙げられる。Ｒ8で表される「酸素原子、硫黄原子
および窒素原子から選ばれる１ないし３種のヘテロ原子
を１ないし４個含む芳香族または非芳香族複素環基」と
は、環Ａの置換基としての「置換基を有していてもよい
複素環基」における複素環基と同様のものが挙げられ
る。
【００２３】Ｒ8で表される「置換基を有していてもよ
いＣ1-6アルキル」、「置換基を有していてもよいＣ3-6
シクロアルキル」、「置換基を有していてもよいＣ6-10
アリール」、「置換基を有していてもよいＣ7-10アラル
キル」および「酸素原子、硫黄原子および窒素原子から
選ばれる１ないし３種のヘテロ原子を１ないし４個含む
芳香族または非芳香族複素環基」の有していてもよい置
換基としては、(i)水酸基、(ii)Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6
アルカノイルおよびベンゾイルから選ばれる置換基を１
または２個有していてもよいアミノ、(iii)ハロゲン原
子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、(iv)ニト
ロ、(v)シアノ、(vi)１ないし５個のハロゲン原子を有
していてもよいＣ1-6アルキルおよび(vii)１ないし５個
のハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素
等）を有していてもよいＣ1-6アルコキシ等が挙げら
れ、これらの置換基を置換可能な位置に１ないし３個有
していてもよい。
【００２４】Ｒ8およびＲ9が隣接する窒素原子とともに
形成する３ないし８員の環状アミノとしては、例えば１
−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モル
ホリノ、１−ピペラジニル及び４位に低級アルキル（例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ1-6アルキ
ル等）、アラルキル（例えばベンジル、フェネチル等の
Ｃ7-10アラルキル等）、アリール（例えばフェニル、１
−ナフチル、２−ナフチル等のＣ6-10アリール等）等か
ら選ばれる置換基を有していてもよい１−ピペラジニル
等が挙げられる。
【００２５】置換基としての「置換基を有していてもよ
いチオカルバモイル」の置換基としては、例えば、−Ｃ
ＳＮＲ8Ｒ9（Ｒ8およびＲ9は前記と同意義を示す）など
が挙げられる。
【００２６】Ｒ1およびＲで示される「置換基を有して
いてもよいＣ1-6アルキル」のＣ1-6アルキルとしては、
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−
メチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１,１
−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジ
メチルブチル、３,３−ジメチルプロピル、２−エチル
ブチル等のＣ1-6アルキルが挙げられる。ここで、Ｃ1-6
アルキルの置換基としては、前記した環Ａで示される
「置換基を有していてもよいベンゼン環」の置換基とし
ての「置換基を有していてもよいアルキル」における置
換基と同様なものが挙げられる。
【００２７】ＸおよびＹで示される「ハロゲン」として
は、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられ
る。
【００２８】ＸおよびＹで示される「−ＺＲ2」のＺは
結合手、酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ3−（Ｒ3は水
素原子、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-8シクロアルキル）を
示す。Ｒ3で示される「Ｃ1-6アルキル」とは、Ｒ1、Ｒ
で示される「置換基を有していてもよいＣ1-6アルキ
ル」のＣ1-6アルキルと同様のものが挙げられる。Ｒ3で
示される「Ｃ3-8シクロアルキル」とは、例えばシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
【００２９】ＸおよびＹで示される「−ＺＲ2」のＲ2は
(i)ハロゲン、Ｃ6-10アリールおよびＣ1-6アルコキシか
ら選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ
1-6アルキル、(ii) ハロゲン、Ｃ6-10アリールおよびＣ
1-6アルコキシから選ばれる置換基を１ないし３個有し
ていてもよいＣ3-8シクロアルキル、(iii) ハロゲン、
Ｃ6-10アリールおよびＣ1-6アルコキシから選ばれる置
換基を１ないし３個有していてもよいＣ2-6アルケニ
ル、(iv) ハロゲン、Ｃ6-10アリールおよびＣ1-6アルコ
キシから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよ
いＣ3-8シクロアルケニル等を示す。
【００３０】Ｒ2で示される「ハロゲン、Ｃ6-10アリー
ルおよびＣ1-6アルコキシから選ばれる置換基を１ない
し３個有していてもよいＣ1-6アルキル」のＣ1-6アルキ
ルとは、Ｒ1、Ｒで示される「置換基を有していてもよ
いＣ1-6アルキル」のＣ1-6アルキルと同様のものが挙げ
られる。Ｒ2で示される「ハロゲン、Ｃ6-10アリールお
よびＣ1-6アルコキシから選ばれる置換基を１ないし３
個有していてもよいＣ1-6アルキル」のハロゲンとは、
例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。Ｒ
2で示される「ハロゲン、Ｃ6-10アリールおよびＣ1-6ア
ルコキシから選ばれる置換基を１ないし３個有していて
もよいＣ1-6アルキル」のＣ6-10アリールとは、例えば
フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられ
る。Ｒ2で示される「ハロゲン、Ｃ6-10アリールおよび
Ｃ1-6アルコキシから選ばれる置換基を１ないし３個有
していてもよいＣ1-6アルキル」のＣ1-6アルコキシと
は、例えば例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、se
c−ブトキシ、tert−ブトキシ等が挙げられる。
【００３１】Ｒ2で示される「ハロゲン、Ｃ6-10アリー
ルおよびＣ1-6アルコキシから選ばれる置換基を１ない
し３個有していてもよいＣ3-8シクロアルキル」のＣ3-8
シクロアルキルとは、例えばシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル等が挙げられる。Ｒ2で示される
「ハロゲン、Ｃ6-10アリールおよびＣ1-6アルコキシか
ら選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ
3-8シクロアルキル」の「ハロゲン」、「Ｃ6-10アリー
ル」および「Ｃ1-6アルコキシ」は、 Ｒ2で示される
「ハロゲン、Ｃ6-10アリールおよびＣ1-6アルコキシか
ら選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ
1-6アルキル」の「ハロゲン」、「Ｃ6-10アリール」お
よび「Ｃ1-6アルコキシ」と同様のものが挙げられる。
【００３２】Ｒ2で示される「ハロゲン、Ｃ6-10アリー
ルおよびＣ1-6アルコキシから選ばれる置換基を１ない
し３個有していてもよいＣ2-6アルケニル」のＣ2-6アル
ケニルとは、例えば例えばビニル、アリル、イソプロペ
ニル、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル
−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−
ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−２
−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニ
ル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニ
ル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２
−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−
ヘキセニル等が挙げられる。Ｒ2で示される「ハロゲ
ン、Ｃ6-10アリールおよびＣ1-6アルコキシから選ばれ
る置換基を１ないし３個有していてもよいＣ2-6アルケ
ニル」の「ハロゲン」、「Ｃ6-10アリール」および「Ｃ
1-6アルコキシ」は、 Ｒ2で示される「ハロゲン、Ｃ
6-10アリールおよびＣ1-6アルコキシから選ばれる置換
基を１ないし３個有していてもよいＣ1-6アルキル」の
「ハロゲン」、「Ｃ6-10アリール」および「Ｃ1-6アル
コキシ」と同様のものが挙げられる。
【００３３】Ｒ2で示される「ハロゲン、Ｃ6-10アリー
ルおよびＣ1-6アルコキシから選ばれる置換基を１ない
し３個有していてもよいＣ3-8シクロアルケニル」のＣ
3-8シクロアルケニルとは、例えば２−シクロペンテン
−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シク
ロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イ
ル、１−シクロブテン−１−イル、１−シクロペンテン
−１−イル等が挙げられる。Ｒ2で示される「ハロゲ
ン、Ｃ6-10アリールおよびＣ1-6アルコキシから選ばれ
る置換基を１ないし３個有していてもよいＣ3-8シクロ
アルケニル」の「ハロゲン」、「Ｃ6-10アリール」およ
び「Ｃ1-6アルコキシ」は、Ｒ2で示される「ハロゲン、
Ｃ6-10アリールおよびＣ1-6アルコキシから選ばれる置
換基を１ないし３個有していてもよいＣ1-6アルキル」
の「ハロゲン」、「Ｃ6-10アリール」および「Ｃ1-6ア
ルコキシ」と同様のものが挙げられる。
【００３４】ＸおよびＹで示される「置換基を有してい
てもよいＣ6-10アリール」におけるＣ6-10アリールとし
ては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等
が挙げられ、置換基としては前記した環Ａで示される
「置換基を有していてもよいベンゼン環」における置換
基と同様なものが挙げられる。
【００３５】ＸおよびＹで示される「−ＮＨＣＯＲ4」
のＲ4は水素原子、Ｃ3-6アルキルまたはＣ3-8シクロア
ルキルを示す。Ｒ4で示される「Ｃ3-6アルキル」とは、
例えば、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルプロピ
ル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブ
チル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチ
ル、３,３−ジメチルプロピル、２−エチルブチル等が
挙げられる。Ｒ4で示される「Ｃ3-8シクロアルキル」と
は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチ
ル等が挙げられる。
【００３６】ＸおよびＹで示される「−ＳＯ2ＮＲ
5Ｒ6」のＲ5およびＲ6は水素原子、Ｃ1-6アルキルまた
はＣ3-8シクロアルキルを示し、Ｒ5およびＲ6は隣接す
る窒素原子とともに３ないし８員の環状アミノを形成し
てもよい。Ｒ5およびＲ6で示される「Ｃ1-6アルキル」
とは、Ｒ1およびＲで示される「置換基を有していても
よいＣ1-6アルキル」のＣ1-6アルキルと同様のものが挙
げられる。Ｒ5およびＲ6で示される「Ｃ3-8シクロアル
キル」とは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シク
ロオクチル等が挙げられる。また、Ｒ5およびＲ6は隣接
する窒素原子と一緒になって環状アミノを形成する場合
もあり、この様な場合の環状アミノとしては、例えば１
−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モル
ホリノ、１−ピペラジニルおよび４位に低級アルキル
（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ1-6アル
キル等）、アラルキル（例えばベンジル、フェネチル等
のＣ7-10アラルキル等）、アリール（例えばフェニル、
１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ6-10アリール等）等
から選ばれる置換基を有していてもよい１−ピペラジニ
ル等の３ないし８員（好ましくは５または６員）の環状
アミノなどが挙げられる。
【００３７】ＸおよびＹで示される「−ＣＯＲ7」のＲ7
は水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルまた
はＣ6-10アリールを示す。Ｒ7で示される「Ｃ1-6アルキ
ル」としては前記Ｒ1、Ｒで示される「置換基を有して
いてもよいＣ1-6アルキル」における「Ｃ1-6アルキル」
と同様のものが挙げられる。Ｒ7で示される「Ｃ3-8シク
ロアルキル」としては例えばシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル等が挙げられる。Ｒ7で示される
「Ｃ6-10アリール」としては例えばアリールとしては例
えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ6-10
アリール等が挙げられる。
【００３８】ＸおよびＹで示される「エステル化または
アミド化されていてもよいカルボキシル」としてはカル
ボキシル、前記の環Ａで示される「置換基を有していて
もよいベンゼン環」の置換基としての「低級アルコキシ
カルボニル」、「アリールオキシカルボニル」、「アラ
ルキルオキシカルボニル」および「−ＣＯＮＲ8Ｒ9（Ｒ
8およびＲ9は前記と同意義を示す）」等が挙げられる。
【００３９】ＸおよびＹが一緒になって形成するＣ3-6
アルキレンとは、例えば、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)
5-、-(CH2)6-などが挙げられる。ＸとＹが一緒になって
形成するＣ1-4アルキレンジオキシとは、例えば、-OCH2
O -、-O(CH2)2 O -、- O (CH2)3 O -、- O (CH2)4 O -
などが挙げられる。
【００４０】環Ａとしては、(1)１ないし３個のハロゲ
ン原子を有していてもよいＣ1-10アルキル、(2)Ｃ2-6ア
ルキニル、(3)Ｃ6-14アリール、(4)Ｃ1-6アルカノイ
ル、(5)Ｃ1-10アルキルおよびＣ6-14アリールから選ば
れる置換基を有していてもよい水酸基、(6)ハロゲン原
子および(7)シアノから選ばれる置換基を１ないし３個
有していてもよいベンゼン環であるものが好ましい。さ
らには、(1)Ｃ2-6アルキニルまたは(2)ハロゲン原子か
ら選ばれる置換基を１または２個有していてもよいベン
ゼン環であるものがより好ましい。
【００４１】ＱとしてはＮＲ1（Ｒ1は水素原子またはＣ
1-6アルキル）、Ｓ、ＳＯ、酸素原子あるいはメチレン
が好ましい。さらには、ＮＨ、Ｓ、酸素原子あるいはメ
チレンであるものが好ましい。
【００４２】Ｒは水素原子、メチル、エチル、プロピル
が好ましい。さらには水素原子が好ましい。
【００４３】ＸおよびＹとしては、独立して(1)水素原
子、(2)ハロゲン、(3)水酸基、または(4)−ＺaＲ2a（Ｚ
aは結合手または酸素原子を、Ｒ2aは(i)ハロゲン、Ｃ
6-10アリールおよびＣ1-6アルコキシから選ばれる置換
基を１ないし３個有していてもよいＣ1-6アルキルまた
は(ii) ハロゲン、Ｃ6-10アリールおよびＣ1-6アルコキ
シから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい
Ｃ3-8シクロアルキルを示す）、またはＸおよびＹが一
緒になってＣ1-4アルキレンジオキシであるものが好ま
しい。さらには、ＸおよびＹは独立して(1)水素原子、
(2)ハロゲン、(3)水酸基または(4)−ＺaＲ2a（Ｚaは結
合手または酸素原子を、Ｒ2aは(i)ハロゲン、Ｃ6-10ア
リールおよびＣ1-6アルコキシから選ばれる置換基を１
ないし３個有していてもよいＣ1-6アルキルまたは(ii)
ハロゲン、Ｃ6-10アリールおよびＣ1- 6アルコキシから
選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ3-8
シクロアルキルを示す）であるものが好ましい。とりわ
け、ＸおよびＹは独立して、水素原子、メチル、エチ
ル、メトキシ、エトキシなどが好ましい。
【００４４】化合物(I)として好ましい化合物として
は、例えば、４−（３−クロロフェニル）アミノ−７，
８−ジメトキシ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インド
ール、４−（２，５−ジクロロフェニル）アミノ−７，
８−ジメトキシ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インド
ール、７，８−ジメトキシ−４−（３−エチニルフェニ
ル）アミノ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドー
ル、４−（３−クロロフェニル）アミノ−８−メチル−
５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール、４−（４−
クロロフェニルスルファニル）−７，８−ジメトキシ−
５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール、８−エチル
−４−（４−フルオロフェノキシ）−５Ｈ−ピリミド
［５，４−ｂ］インドール、７，８−ジエトキシ−４−
フェニルアミノ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インド
ール、４−ベンジル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−ピリ
ミド［５，４−ｂ］インドールまたはこれらの塩などが
挙げられる。なかでも、４−（２，５−ジクロロフェニ
ル）アミノ−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−ピリミド
［５，４−ｂ］インドール、４−（４−クロロフェニル
スルファニル）−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−ピリミド
［５，４−ｂ］インドールまたは４−ベンジル−７，８
−ジメトキシ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドー
ルまたはこれらの塩などが好ましい。
【００４５】化合物(I)の塩としては酸付加塩、例えば
無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リ
ン酸塩など）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオ
ロ酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、プ
ロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、蓚酸
塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩な
ど）等のほか、塩基との塩（例えば、カリウム塩、ナト
リウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニ
ウム塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、te
rt−ブチルジメチルアミン塩、ジベンジルメチルアミン
塩、ベンジルジメチルアミン塩、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニ
リン塩、ピリジン塩、キノリン塩などの有機塩基との
塩）を形成していてもよい。なお、化合物(I)またはそ
の塩は水和物であってもよい。
【００４６】化合物（I）のプロドラッグは、生体内に
おいて酵素や胃酸等による反応によりＩＬ−８産生抑制
作用を有する化合物（I）に変換する化合物をいう。化
合物（I）のプロドラッグとしては、化合物（I）がアミ
ノを有する場合、該アミノがアシル化、アルキル化、り
ん酸化された化合物（例、化合物（I）のアミノがエイ
コサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル
化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン
−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラ
ニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル
化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；化合物
（I）が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、ア
ルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合
物（I）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロ
パノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル
化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化さ
れた化合物など）；化合物（I）がカルボキシルを有す
る場合該カルボキシルがエステル化、アミド化された化
合物（例、化合物（I）のカルボキシルがエチルエステ
ル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル
化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキ
シメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチル
エステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２
−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエ
ステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエス
テル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げ
られる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造
することができる。また、化合物（I）のプロドラッグ
は、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子
設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生
理的条件で化合物（I）に変化するものであってもよ
い。
【００４７】化合物（I）のプロドラッグはそれ自身で
あっても、薬理学的に許容される塩であってもよい。こ
のような塩としては、化合物（Ｉ）のプロドラッグがカ
ルボキシル等の酸性基を有する場合、無機塩基（例、ナ
トリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マ
グネシウム等のアルカリ土類金属、亜鉛、鉄、銅等の遷
移金属等）や有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエ
チルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、
ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロ
ヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミ
ンなどの有機アミン類、アルギニン、リジン、オルニチ
ンなどの塩基性アミノ酸類等）などとの塩が挙げられ
る。化合物（Ｉ）のプロドラッグがアミノ等の塩基性基
を有する場合、無機酸や有機酸（例、塩酸、硝酸、硫
酸、燐酸、炭酸、重炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、
トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マ
レイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸
等）、アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ
酸等との塩が挙げられる。また、化合物(I)のプロドラ
ッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。
化合物(I)は分子内に１ないしそれより多い不斉炭素を
有する場合があるが、これら不斉炭素に関しＲ配置、Ｓ
配置のいずれも本発明に包含される。化合物(I)は同位
元素（例、3Ｈ、14Ｃ、35Ｓ）などで標識されていても
よい。
【００４８】化合物(I)は、例えば以下に示される方法
等によって製造される。 製造法１ 下式で示すとおり、化合物（II）と化合物（III）とを
反応させることにより化合物(I)を製造することができ
る。
【化１８】 （式中、Ｌは脱離基（例えば、ハロゲン原子等）を、
Ｑ’は−ＮＨＲ1（Ｒ1は水素原子、置換基を有していて
もよいＣ1-6アルキルを示す）、−ＳＨ、−ＯＨまたは
−Ｑ”−Ｚｎ−Ｌ’（Ｑ”は置換基を有していてもよい
メチレン、Ｌ’はハロゲン原子を示す）、その他の各記
号は前記と同意義を示す）
【００４９】１）Ｑ’が−ＮＨＲ1（Ｒ1は水素原子、置
換基を有していてもよいＣ1-6アルキルを示す）、−Ｓ
Ｈまたは−ＯＨであるとき この反応は、通常反応に不活性な溶媒中で行われる。該
溶媒としては、たとえばエーテル系溶媒（例、エチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、
テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ハロゲン系溶
媒（例、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホル
ムなど）、芳香族系溶媒（例、トルエン、クロロベンゼ
ン、キシレンなど）、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルミルアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン
（ＮＭＰ）、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチル
スルホキシド（ＤＭＳＯ）、水などを単独あるいはそれ
らを混合して用いることができる。中でもＤＭＦ、ＮＭ
Ｐ、ＤＭＳＯ、ジクロロメタン、クロロホルムなどが好
ましい。この反応は通常化合物（II）に対し、化合物
（III）１ないし５当量、好ましくは１ないし３当量反
応させることにより行われる。反応温度は室温（約１５
ないし２５℃）から１５０℃であり、反応時間は通常５
分間から１００時間である。またこの反応においては塩
基を共存させることにより、反応がより円滑に進行する
場合もある。該塩基としては、無機塩基、有機塩基とも
に有効である。無機塩基の例としては、アルカリ金属や
アルカリ土類金属の水酸化物、水素化物、炭酸塩、炭酸
水素塩、有機酸塩などがあげられ、中でも炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムが好まし
い。有機塩基としてはトリエチルアミンなどの３級アミ
ン類が好ましい。該塩基の使用量は、化合物（II）に対
し、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし３当量
である。
【００５０】２）Ｑ’が−Ｑ”−Ｚｎ−Ｌ’（Ｑ”は置
換基を有していてもよいメチレン、Ｌ’はハロゲン原子
を示す）であるとき この反応は、化合物(II)と有機亜鉛化合物(III)を有機
パラジウム触媒存在下に縮合させ化合物(I)を得ること
を特徴としている。この反応は、通常反応に不活性な溶
媒中で行われる。該溶媒としては、たとえばエーテル系
溶媒（例、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、
ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンな
ど）、芳香族系溶媒（例、トルエン、クロロベンゼン、
キシレンなど）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミルアミド（Ｄ
ＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などを単独あ
るいはそれらを混合して用いることができる。中でもＤ
ＭＦ、テトラヒドロフランなどが好ましい。この反応に
使用される有機亜鉛化合物(III)は市販化合物のほか、
ハロゲノベンジル誘導体と亜鉛から一般公知の手法によ
って調整することも可能である。この反応は通常化合物
（II）に対し、化合物(III)１ないし５当量、好ましく
は１ないし３当量反応させることにより行われる。有機
パラジウム触媒としてはテトラキストリフェニルホスフ
ィンパラジウムが好ましく、使用量は化合物(II)に対し
て０．１当量から１．０当量である。反応温度は０℃か
ら１００℃であり、反応時間は通常５分間から１００時
間である。
【００５１】製造法２ 下式で示すとおり、化合物（I）のＱが硫黄原子である
化合物（IV）は酸化反応に付することで化合物（V）に
変換することができる。
【化１９】 （式中、各記号は前記と同意義を示す） この反応は、通常反応に不活性な溶媒中で行われる。該
溶媒としては、たとえばアルコール系溶媒（例、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノールなど）、ハロゲン
系溶媒（例、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロ
ホルムなど）、芳香族系溶媒（例、トルエン、クロロベ
ンゼン、キシレンなど）、水などを単独あるいはそれら
を混合して用いることができる。中でもメタノール、
水、ジクロロエタンなどが好ましい。この反応に使用さ
れる酸化剤としては過酸化水素、過酢酸、過安息香酸、
メタクロロ過安息香酸、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、ヒ
ドロペルオキシド、ヨウ素、臭素などが挙げられ、これ
ら酸化剤の化合物（IV）に対する使用量を調整（1当量
あるいは２当量以上）することでスルホキシドあるいは
スルホンへの変換が達成される。反応温度は−２０℃か
ら１００℃であり、このましくは室温（約１５ないし２
５℃）である。反応時間は通常５分間から１００時間で
ある。
【００５２】製造法３ 下式で示すとおり、化合物（I）の置換基ＸあるいはＹ
がハロゲンまたはアリールまたはＣ1-6アルコキシを有
していてもよいＣ1-6アルコキシまたはＣ3-8シクロアル
コキシである場合、該化合物を化合物（VI）および化合
物（VII）に変換することができる。
【化２０】 （式中、Ｒ11、Ｒ12はアリールあるいはＣ1-6アルコキ
シを有していてもよいＣ1 -6アルキルまたはＣ3-8シクロ
アルキルであり、その他の記号は前記と同意義を示す） 化合物（VI）は置換基ＸあるいはＹがハロゲンまたはア
リールまたはＣ1-6アルコキシを有していてもよいＣ1-6
アルコキシまたはＣ3-8シクロアルコキシである化合物
（I）をピリジン塩酸塩、トリフルオロ酢酸中で加熱す
ることで製造される。反応温度はピリジン塩酸塩の場合
１５０℃から１９０℃であり、トリフルオロ酢酸の場
合、室温（約１５ないし２５℃）から６０℃である。反
応時間は通常５分間から２時間である。化合物（VII）
は化合物（VI）にハロゲン化アルキルと塩基を作用する
ことで製造される。反応溶媒はエーテル系溶媒（例、エ
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエ
タン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ハロゲ
ン系溶媒（例、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロ
ロホルムなど）、芳香族系溶媒（例、トルエン、クロロ
ベンゼン、キシレンなど）、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルミルアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリ
ドン（ＮＭＰ）、アセトン、メチルエチルケトン、ジメ
チルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などを単独あるいはそれ
らを混合して用いることができる。中でもＤＭＦ、ＮＭ
Ｐ、ＤＭＳＯ、テトラヒドロフランなどが好ましい。反
応に使用する塩基としては水素化ナトリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸水素塩、炭酸塩の他、
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，
８−ジアザビシクロ［５，４−ｂ］ウンデセンなどの有
機塩基も使用できる。この反応は通常化合物（VI）に対
し、ハロゲン化アルキル１ないし５当量、好ましくは１
ないし３当量反応させることにより行われる。反応温度
は室温（約１５ないし２５℃）から５００℃であり、反
応時間は通常５分間から１００時間である。またこの反
応においてはヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムを共存
させることにより、反応がより円滑に進行する場合もあ
る。
【００５３】製造法１ないし３で示した、化合物(II)、
(III)、(IV)、(V)、(VI)および(VII)は塩を形成してい
てもよく、その塩は化合物(I)の塩と同様のものが挙げ
られる。また、化合物(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)お
よび(VII)は水和物であってもよい。化合物(II)、(II
I)、(IV)、(V)、(VI)および(VII)は公知の分離精製手
段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、
転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製すること
ができる。
【００５４】また、前記各反応において、原料化合物
は、置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキ
シル基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで
一般的に用いられるような保護基が導入されたものであ
ってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去するこ
とにより目的化合物を得ることができる。アミノ基の保
護基としては、例えば置換基を有していてもよいＣ1-6
アルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル
など）、ホルミル、フェニルカルボニル、Ｃ1-6アルキ
ルオキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなど）、フ
ェニルオキシカルボニル（例えば、ベンズオキシカルボ
ニルなど）、Ｃ7-10アラルキルオキシカルボニル（例え
ば、ベンジルオキシカルボニルなど）、トリチル、フタ
ロイルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハ
ロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、Ｃ1-6アルキルカルボニル（例えば、アセチル、
プロピオニル、ブチリルなど）、ニトロ基などが用いら
れ、置換基の数は１ないし３個程度である。カルボキシ
ル基の保護基としては、例えば置換基を有していてもよ
いＣ1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェ
ニル、トリチル、シリルなどが用いられる。これらの置
換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素など）、Ｃ1-6アルキルカルボニル（例え
ば、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、ホルミ
ル、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３
個程度である。
【００５５】ヒドロキシ基の保護基としては、例えば置
換基を有していてもよいＣ1-6アルキル（例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−
ブチルなど）、フェニル、Ｃ7-10アラルキル（例えば、
ベンジルなど）、Ｃ1-6アルキルカルボニル（例えば、
アセチル、プロピオニルなど）、ホルミル、フェニルオ
キシカルボニル、Ｃ7-10アラルキルオキシカルボニル
（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、ピラニ
ル、フラニル、シリルなどが用いられる。これらの置換
基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など）、Ｃ1-6アルキル、フェニル、Ｃ7-10
アラルキル、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１
ないし４個程度である。また、保護基の導入および除去
方法としては、公知またはそれに準じる方法〔例えば、
プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・ケ
ミストリー（J.F.W.McOmieら、 プレナムプレス社）に記
載の方法〕が用いられるが、除去方法としては、例えば
酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラ
ジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テト
ラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなど
で処理する方法が用いられる。
【００５６】かくして得られる本発明の化合物(I)また
はその塩は、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィ
ーなどの通常の分離手段により、単離、精製することが
できる。かくして本発明の化合物が遊離体で得られた場
合には、公知の方法あるいはそれに準じた方法によって
塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、
公知の方法あるいはそれに準じた方法により、遊離体ま
たは他の塩に変換することができる。化合物(I)または
その塩が不斉炭素を有する場合もあるが、光学活性体の
混合物（ラセミ体）として得られた場合には、通常の光
学分割手段によりそれぞれの光学活性体に分離すること
ができる。
【００５７】本発明の化合物(I)またはその塩は、優れ
たＩＬ−８阻害作用（特に、ＩＬ−８産生抑制作用）を
有し、毒性は低い。しかも、経口吸収性や作用持続性に
優れ、また安定性や薬物動態の面でも優れている。従っ
て、本発明化合物は、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、
ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスな
ど）においてＩＬ−８関連疾患の予防・治療剤として用
いることができる。ＩＬ−８関連疾患としては、例え
ば、アレルギー性疾患（喘息、アトピー性皮膚炎、慢性
閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）など）、炎症性疾患（疼痛発
熱、網膜症、腎症、神経障害、大血管障害などの糖尿病
性合併症、リウマチ、慢性関節リウマチ、変形性関節
炎、リウマチ様脊髄炎、痛風性関節炎、骨膜炎などの関
節炎、腰痛、痛風、手術・外傷後の炎症、腫脹の緩解、
神経痛、咽頭炎、膀胱炎、慢性肝炎、急性膵炎、慢性膵
炎、クローン病、潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、髄
膜炎、炎症性眼疾患、肺炎、珪肺、肺サルコイドーシ
ス、肺結核などの炎症性肺疾患など）などの予防・治療
剤として有用である。特に慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰ
Ｄ）予防・治療剤、リウマチ、慢性関節リウマチ、変形
性関節炎、リウマチ様脊髄炎、痛風性関節炎、骨膜炎の
予防・治療剤として有用である。
【００５８】本発明の化合物(I)を含有してなる本発明
製剤は、毒性が低く、医薬製剤の製造法で一般的に用い
られている自体公知の手段に従って、本化合物をそのま
ま、あるいは薬理学的に許容される担体と混合して、例
えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、
散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含
む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等の医薬製剤とし
て、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与
等）に安全に投与することができる。本化合物の本発明
製剤中の含有量は、製剤全体の約０.０１ないし約１０
０重量％、好ましくは約０．１ないし約５０重量％、さ
らに好ましくは約０．５ないし約２０重量％である。該
投与量は、投与対象、投与ルート、疾患、症状等により
異なるが、慢性閉塞性肺疾患予防・治療剤として、例え
ば患者（体重約６０ｋｇ）に対し、１日当たり、有効成
分〔本発明の化合物(I)〕として約０.０１ないし約３０
mg／kg体重、好ましくは約０．１ないし約２０mg／kg体
重を、更に好ましくは約１ないし約２０mg／kg体重を１
日１ないし数回に分けて経口投与すればよい。本発明の
製剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担
体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無
機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形
剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤にお
ける溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及
び無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防
腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の
添加物を適宜、適量用いることもできる。賦形剤として
は、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、
コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が
挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイド
シリカ等が挙げられる。結合剤としては、例えば結晶セ
ルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ
糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、
例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルス
ターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース
等が挙げられる。溶剤としては、例えば注射用水、アル
コール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ
油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。溶解
補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロ
ピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジ
ル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロー
ル、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸
ナトリウム等が挙げられる。懸濁化剤としては、例えば
ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベ
ンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン
酸グリセリン、等の界面活性剤；例えばポリビニルアル
コール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチ
ルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられ
る。等張化剤としては、例えばブドウ糖、 Ｄ−ソルビ
トール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトー
ル等が挙げられる。緩衝剤としては、例えばリン酸塩、
酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられ
る。無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が
挙げられる。防腐剤としては、例えばパラヒドロキシ安
息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコ
ール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン
酸等が挙げられる。抗酸化剤としては、例えば亜硫酸
塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられ
る。
【００５９】
【発明の実施の形態】以下に参考例、実施例、実験例を
挙げて本発明を更に詳しく説明するが、これによって本
発明が限定されるものではない。1Ｈ-ＮＭＲスペクトル
は内部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアン
社製、ＧＥＭＩＮＩ ２００（２００ＭＨｚ）型スペク
トルメーターで測定し、全δ値をｐｐｍで示す。マスス
ペクトルは、マイクロマス社製、ＰＬＡＴＦＯＲＭ２で
測定した。「％」は特記しない限り重量パーセントを示
す。ただし、収率は mol/mol％を示す。その他の、本明
細書中で記号は以下の意味を示す。 ｓ ：シングレット ｄ ：ダブレット ｔ ：トリプレット ｄｔ ：ダブルトリプレット ｍ ：マルチプレット ｂｒ ：幅広い 室温とは、約１５ないし２５℃の範囲を示すが、特に厳
密に限定されるものではない。
【００６０】
【実施例】参考例１［（６−シアノ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）アミノ］酢酸エチル ６−アミノ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボ
ニトリル （６．９２ｇ）と、ブロモ酢酸エチル（１
０．６９ｇ）、重曹（６．４５ｇ）、エタノール（３０
ｍＬ）の混合物を２５時間加熱還流した。反応混合物を
純水（２００ｍＬ）中にあけ、酢酸エチル（２００ｍ
Ｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗
浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮乾固して固体
を得た。これをジエチルエーテル（５０ｍＬ）中で粉砕
し、粉末とした。この粉末をろ取し、ジエチルエーテル
（１０ｍＬ）で３回洗浄した後、減圧乾燥して表題化合
物（６．８０ｇ，収率６４％）を得た。1 H-NMR (CDCl3)δ 1.31 (3H, t, J=7.0Hz), 3.93 (2H,
d, J=5.8Hz), 4.26 (2H,q, J=7.0Hz), 5.02 (1H, bt, J
=5.8Hz), 5.95 (2H, s), 6.13 (1H, s), 6.81 (1H, s).
【００６１】参考例２７−アミノ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−
ｆ］インドール−６−カルボン酸エチル ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（３．０５ｇ）とテトラヒ
ドロフラン（１５ｍＬ）との混合物を、氷冷下１時間撹
拌したものに、参考例１の化合物（６．８０ｇ）のテト
ラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）を１時間かけて滴下
し、得られた緑黄色の懸濁液を更に室温で１時間撹拌し
た。反応混合物を氷水（４００ｍＬ）にあけて得られた
析出物をろ取し、純水（５ｍＬ）で３回洗浄した後、減
圧乾燥して表題化合物（４．５７ｇ，収率６７％）を得
た。1 H-NMR (CDCl3)δ 1.39 (3H, t, J=7.2Hz), 4.37 (2H,
q, J=7.2Hz), 4.59 (2H,bs), 5.96 (2H, s), 6.68 (1H,
s), 6.86 (1H, s), 7.27 (1H, s), 7.75 (1H,bs).
【００６２】参考例３７，９−ジヒドロ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，
５−ｆ］ピリミド［５，４−ｂ］インドール−８−オン 参考例２の化合物（４．５７ｇ）とホルムアミド（７ｍ
Ｌ）との混合物を油浴中１４０℃で、２．５時間加熱撹
拌した。生成した褐色粉末を、放冷後ろ取し、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドとイソプロパノールの１：３混合
液（４ｍＬ）、続いてイソプロパノール（４ｍＬ）で３
回、更にジエチルエーテル（４ｍＬ）で洗浄した後、減
圧乾燥して表題化合物（３．８４ｇ，収率９１％）を得
た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ 6.08 (2H, s), 6.95 (1H, s), 7.
34 (1H, s), 7.93 (1H,s), 11.95 (1H, s), 12.21 (1H,
bs).
【００６３】参考例４８−クロロ−９Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−
ｆ］ピリミド［５，４−ｂ］インドール 参考例３の化合物（１０ｇ）と、オキシ塩化りん（４ｍ
Ｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（１ｍＬ）からなる混
合物を８時間加熱還流した。過剰のオキシ塩化りんを減
圧留去し、残渣を氷水（１５０ｍＬ）中にあけた。これ
に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、析出した参考例３
の化合物をろ取して除いた後、水層を酢酸エチル（５０
ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、１Ｍクエン酸（３
０ｍＬ）で２回洗浄した。これら洗浄液を合わせたもの
を、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した残渣を、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸
エチル＝１：３，ｖ／ｖ）で精製して表題化合物（０．
３４ｇ， 収率３２％）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ 6.18 (2H, s), 7.13 (1H, s), 7.
61 (1H, s), 8.73 (1H,s), 12.25 (1H, bs).
【００６４】参考例５［（７−シアノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジ
オキシン−６−イル）アミノ］酢酸エチル ７−アミノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキ
シン−６−カルボニトリルを用い、参考例１と同様の操
作を行い、表題化合物を合成した。収率７２％1 H-NMR (CDCl3)δ 1.30 (3H, t, J=7.2Hz), 3.89 (2H,
d, J=5.1Hz), 4.15-4.30(6H, m), 4.81 (1H, br), 6.05
(1H, s), 6.96 (1H, s). 参考例６８−アミノ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオ
キシノ［２，３−ｆ］インドール−７−カルボン酸エチ
ル 参考例５の化合物を用い、参考例２と同様の操作を行
い、表題化合物を合成した。収率４９％1 H-NMR (CDCl3)δ 1.39 (3H, t, J=7.4Hz), 4.20-4.45
(6H, m), 4.63 (2H, br), 6.71 (1H, s), 6.97 (1H,
s), 7.50 (1H, br). 参考例７３，５，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，４］ジオ
キシノ［２，３−ｆ］ピリミド［５，４−ｂ］インドー
ル−４−オン 参考例６の化合物を用い、参考例３と同様の操作を行
い、表題化合物を合成した。収率８５％1 H-NMR (DMSO-d6) δ 4.20-4.35 (4H, m), 6.91 (1H,
s), 7.34 (1H, s), 7.92(1H, s), 11.68 (1H, s), 12.2
2 (1H, s). 参考例８４−クロロ−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］ジオ
キシノ［２，３−ｆ］ピリミド［５，４−ｂ］インドー
ル 参考例７の化合物を用い、参考例４と同様の操作を行
い、表題化合物を合成した。収率５９％1 H-NMR (DMSO-d6) δ 4.20-4.50 (4H, m), 7.07 (1H,
s), 7.63 (1H, s), 8.73(1H, s), 12.00 (1H, s). 参考例９［２−シアノ−４−（シクロペンチルオキシ）−５−メ
トキシアニリノ］酢酸エチル ２−シアノ−４−シクロペンチルオキシ−５−メトキシ
アニリンを用い、参考例１と同様の操作を行い、表題化
合物を合成した。収率６３％1 H-NMR (CDCl3)δ 1.30 (3H, t, J=7.2Hz), 1.70-7.95
(8H, m), 3.85 (3H, s),3.97 (2H, d, J=5.4Hz), 4.26
(2H, q, J=7.2Hz), 4.55-4.70 (1H, m), 4.80-4.95 (1
H, m), 6.06 (1H, s), 6.89 (1H, s). 参考例１０３−アミノ−５−（シクロペンチルオキシ）−６−メト
キシ−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸エチル 参考例９の化合物を用い、参考例２と同様の操作を行
い、表題化合物を合成した。収率４７％1 H-NMR (CDCl3)δ 1.40 (3H, t，J=7.4Hz), 1.70-2.00
(8H, m), 3.88 (3H, s),4.37 (2H, q, J=7.4Hz), 4.50-
4.80 (2H, m), 4.80-4.85 (1H, m), 6.68 (1H,s), 6.91
(1H, s), 7.60-7.70 (1H, br).
【００６５】参考例１１８−（シクロヘキシルオキシ）−７−メトキシ−３，５
−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［５，４ｂ］インドール−
４−オン 参考例１０の化合物を用い、参考例３と同様の操作を行
い、表題化合物を合成した。収率８３％1 H-NMR (DMSO-d6) δ 1.50-2.00 (8H, m), 3.84 (3H,
s), 4.80-4.86 (1H, m),6.94 (1H, s), 7.33 (1H, s),
7.92 (1H, s), 8.00 (1H, br), 11.80 (1H, br). 参考例１２４−クロロ−８−（シクロヘキシルオキシ）−７−メト
キシ−５H−ピリミド［５，４−ｂ］インドール 参考例１１の化合物を用い、参考例４と同様の操作を行
い、表題化合物を合成した。収率９４％1 H-NMR (DMSO-d6) δ 1.50-2.10 (8H, m), 3.92 (3H,
s), 4.85-5.00 (1H, m),7.10 (1H, s), 7.59 (1H, s),
8.73 (1H, s), 12.12 (1H, s). 参考例１３［４−（ベンジルオキシ）−２−シアノ−５−メトキシ
アニリノ］酢酸エチル ４−ベンジルオキシ−２−シアノ−５−メトキシアニリ
ンを用い、参考例１と同様の操作を行い、表題化合物を
合成した。収率１００％1 H-NMR (CDCl3)δ 1.29 (3H, t, J=7.2Hz), 3.89 (3H,
s), 3.97 (2H, d, J=5.4Hz), 4.26 (2H, q, J=7.2Hz),
4.92 (1H, t, J=5.4Hz), 5.02 (2H, s), 6.07 (1H, s),
6.90 (1H, s), 7.25-7.50 (5H, m). 参考例１４３−アミノ−５−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１Ｈ
−インド−ル−２−カルボン酸エチル 参考例１３の化合物を用い、参考例２と同様の操作を行
い、表題化合物を合成した。収率７４％1 H-NMR (CDCl3)δ 1.39 (3H, t, J=6.8Hz), 3.91 (3H,
s), 4.36 (2H, q, J=6.8Hz), 4.40-4.70 (2H, br), 5.1
5 (2H, s), 6.71 (1H, s), 6.94 (1H, s), 7.30-7.50
(5H, m), 7.68 (1H, s). 参考例１５８−ベンジルオキシ−７−メトキシ−３，５−ジヒドロ
−４Ｈ−ピリミド［５，４ｂ］インドール４−オン 参考例１４の化合物を用い、参考例３と同様の操作を行
い、表題化合物を合成した。収率７５％1 H-NMR (DMSO-d6) δ 3.87 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.
97 (1H, s), 7.30-7.55(6H, m), 7.91 (1H, s), 11.83
(1H, s), 12.17 (1H, s).
【００６６】参考例１６８−ベンジルオキシ−４−クロロ−７−メトキシ-５Ｈ
−ピリミド［５，４−ｂ］インドール 参考例１５の化合物を用い、参考例４と同様の操作を行
い、表題化合物を合成した。収率３１％1 H-NMR (DMSO-d6) δ 3.95 (3H, s), 5.23 (2H, s), 7.
13 (1H, s), 7.30-7.60(5H, m), 7.72 (1H, s), 8.72
(1H, s), 12.12 (1H, s). 参考例１７（２−シアノ−４−エチルアニリノ）酢酸エチル ２−シアノ−４−エチルアニリンを用い、参考例１と同
様の操作を行い、表題化合物を合成した。収率９３％1 H-NMR (CDCl3)δ 1.18 (3H, t, J=7.5Hz), 1.30 (3H,
t, J=7.1Hz), 2.54 (2H,q, J=7.5Hz), 3.97 (2H, d, J=
2.9Hz), 4.26 (2H, q, J=7.1Hz), 5.00 (1H, bt, J=2.
9Hz), 6.50 (1H, d, J=9.6Hz), 7.21-7.27 (2H, m). 参考例１８３−アミノ−５−エチル−１Ｈ−インド−ル−２−カル
ボン酸エチル 参考例１７の化合物を用い、参考例２と同様の操作を行
い、表題化合物を合成した。収率６１％1 H-NMR (CDCl3)δ 1.28 (3H, t, J=7.6Hz), 1.41 (3H,
t, J=7.1Hz), 2.73 (2H,q, J=7.6Hz), 4.39 (2H, q, J=
7.1Hz), 4.72 (2H, bs), 7.18 (2H, m), 7.34 (1H, s),
7.72 (1H, bs). 参考例１９８−エチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［５，
４ｂ］インドール−４−オン 参考例１８の化合物を用い、参考例３と同様の操作を行
い、表題化合物を合成した。収率７１％1 H-NMR (DMSO-d6) δ 1.25 (3H, t, J=7.6Hz), 2.75 (2
H, q, J=7.6Hz), 7.33 (1H, d, J=8.4Hz), 7.45 (1H,
d, J=8.4Hz), 7.79 (1H, s), 7.98 (1H, s), 11.96 (1
H, bs), 12.31 (1H, bs). 参考例２０４−クロロ−８−エチル−５Ｈ−ピリミド［５，４−
ｂ］インドール 参考例１９の化合物を用い、参考例４と同様の操作を行
い、表題化合物を合成した。収率６６％1 H-NMR (CDCl3)δ 1.34 (3H, t, J=7.5Hz), 2.85 (2H,
q, J=7.5Hz), 7.47-7.58(2H, m), 8.18 (1H, s), 8.54
(1H, bs), 8.91(1H,s).
【００６７】参考例２１（２−シアノ−４−イソプロピルアニリノ）酢酸エチル ２−シアノ−４−イソプロピルアニリンを用い、参考例
１と同様の操作を行い、表題化合物を合成した。収率９
６％1 H-NMR (CDCl3)δ 1.19 (6H, d, J=6.6Hz), 1.28 (3H,
t, J=7.5Hz), 2.75-2.90(1H, m), 3.97 (2H, d, J=5.4H
z), 4.23 (2H, q, J=7.5Hz), 4.95-5.10 (1H, m), 6.50
(1H, d, J=9.0Hz), 7.25-7.35 (2H, m). 参考例２２３−アミノ−５−イソプロピル−１Ｈ−インド−ル−２
−カルボン酸エチル 参考例２１の化合物を用い、参考例２と同様の操作を行
い、表題化合物を合成した。収率４１％1 H-NMR (CDCl3)δ 1.29 (6H, d, J=7.0Hz), 1.41 (3H,
t, J=6.8Hz), 2.90-3.10(1H, m), 4.39 (2H, q, J=6.8H
z), 4.50-4.85 (2H, br), 7.15-7.21 (2H, m),7.36 (1
H, s), 7.60-7.85 (1H, br). 参考例２３８−イソプロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド
［５，４ｂ］インドール−４−オン 参考例２２の化合物を用い、参考例３と同様の操作を行
い、表題化合物を合成した。収率７６％1 H-NMR (DMSO-d6) δ 1.28 (6H, d, J=7.0Hz), 2.95-3.
20 (1H, m), 7.37 (1H,dd, J=1.8, 8.8Hz), 7.46 (1H,
d, J=8.8Hz), 7.81 (1H, d, J=1.8Hz), 7.98 (1H, s),
11.90-12.40 (2H, br). 参考例２４８−イソプロピル−４−クロロ−５Ｈ−ピリミド［５，
４−ｂ］インドール 参考例２３の化合物を用い、参考例４と同様の操作を行
い、表題化合物を合成した。収率７７％1 H-NMR (DMSO-d6) δ 1.37 (6H, d, J=6.6Hz), 3.00-3.
30 (1H, m), 7.50-7.80(3H, m), 8.46 (1H, s), 9.02
(1H, s). 参考例２５（２−シアノ−４−トリフルオロメトキシアニリノ）酢
酸エチル ２−シアノ−４−トリフルオロメトキシアニリンを用
い、参考例１と同様の操作を行い、表題化合物を合成し
た。収率６％1 H-NMR (CDCl3)δ 1.32 (3H, t, J=7.1Hz), 3.99 (2H,
d, J=5.6Hz), 4.28 (2H,q, J=7.1Hz), 5.00 (1H, bt, J
=5.6Hz), 6.55 (1H, d, J=8.8Hz), 7.26-7.32 (2H, m).
【００６８】参考例２６３−アミノ−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インド
−ル−２−カルボン酸エチル 参考例２５の化合物を用い、参考例２と同様の操作を行
い、表題化合物を合成した。収率７６％1 H-NMR (CDCl3)δ 1.42 (3H, t, J=7.1Hz), 4.41 (2H,
q, J=7.1Hz), 4.70 (2H,bs), 7.15-7.26 (2H, m), 7.41
(1H, s), 7.93 (1H, bs). 参考例２７８−トリフルオロメトキシ−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−
ピリミド［５，４ｂ］インドール−４−オン 参考例２６の化合物を用い、参考例３と同様の操作を行
い、表題化合物を合成した。収率６３％1 H-NMR (DMSO-d6) δ 7.46 (1H, d, J=9.2Hz), 7.64 (1
H, d, J=9.2Hz), 7.93 (1H, s), 8.05 (1H, s), 12.46
(1H, bs). 参考例２８４−クロロ−８−トリフルオロメトキシ−５Ｈ−ピリミ
ド［５，４−ｂ］インドール 参考例２７の化合物を用い、参考例４と同様の操作を行
い、表題化合物を合成した。収率７９％1 H-NMR (CDCl3)δ 7.53-7.66 (2H, m), 8.25 (1H, s),
8.63 (1H, bs), 8.97 (1H,s). 参考例２９（２−シアノ−４−トリフルオロメチルアニリノ）酢酸
エチル ２−シアノ−４−トリフルオロメチルアニリンを用い、
参考例１と同様の操作を行い、表題化合物を合成した。
収率２３％1 H-NMR (CDCl3)δ 1.32 (3H, t, J=7.1Hz), 4.03 (2H,
d, J=5.4Hz), 4.30 (2H,q, J=7.1Hz), 5.52 (1H, bt, J
=5.4Hz), 6.62 (1H, d, J=8.8Hz), 7.63 (1H,d, J=8.8
Hz), 7.69 (1H, s). 参考例３０３−アミノ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インド−
ル−２−カルボン酸エチル 参考例２９の化合物を用い、参考例２と同様の操作を行
い、表題化合物を合成した。収率６３％1 H-NMR (CDCl3)δ 1.43 (3H, t, J=7.1Hz), 4.42 (2H,
q, J=7.1Hz), 4.82 (2H,bs), 7.34 (1H, d, J=8.7Hz),
7.53 (1H, d, J=8.7Hz), 7.87 (1H, s), 8.06 (1H, b
s).
【００６９】参考例３１８−トリフルオロメチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピ
リミド［５，４ｂ］インドール４−オン 参考例３０の化合物を用い、参考例３と同様の操作を行
い、表題化合物を合成した。収率３２％1 H-NMR (DMSO-d6) δ 7.45 (3H, m), 8.10 (1H, s), 8.
33 (1H, bs). 参考例３２４−クロロ−８−トリフルオロメチル−５Ｈ−ピリミド
［５，４−ｂ］インドール 参考例３１の化合物を用い、参考例４と同様の操作を行
い、表題化合物を合成した。収率３６％1 H-NMR (CDCl3)δ 7.71 (1H, d, J=8.6Hz), 7.93 (1H,
d, J=8.6Hz), 8.71 (1H,s), 8.77 (1H, bs), 9.00 (1H,
s).
【００７０】参考例３３４−クロロ−７，８−ジメトキシ−５−メチルピリミド
［５，４−ｂ］インドール ４−クロロ−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−ピリミド
［５，４−ｂ］インドール（１５０ｍｇ）、ヨウ化メチ
ル（０．０７１ｍＬ）、水素化ナトリウム（４６ｍｇ）
のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を０℃で１５分間攪拌した後、
水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、
表題化合物を淡黄色固体（１２０ｍｇ、収率７６％）と
して得た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ 3.89 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.
19 (3H, s), 7.39 (1H,s), 7.65 (1H, s), 8.71 (1H,
s).
【００７１】参考例３４４−クロロ−７，８−ジメトキシ−５−エチルピリミド
［５，４−ｂ］インドール 参考例３３と同様の操作を行い、表題化合物を合成し
た。 ＭＳｍ／ｚ＝２９２（Ｍ＋１）． 参考例３５４−クロロ−７，８−ジメトキシ−５−プロピルピリミ
ド［５，４−ｂ］インドール 参考例３３と同様の操作を行い、表題化合物を合成し
た。 ＭＳｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋１）．
【００７２】実施例１７，８−ジメトキシ−４−（３−フェノキシフェニル）
アミノ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ４−クロロ−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−ピリミド
［５，４−ｂ］インドール（０．０９０ｇ）と、３−フ
ェノキシアニリン（０．２７８ｇ）、Ｎ−メチルピロリ
ドン（０．５ｍＬ）の混合物を１４０℃で２時間撹拌し
た。析出した固体をろ取し、イソプロピルアルコールで
３回洗浄した。この固体を５ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えて中和し、析出した粉末をろ取、更に純
水で洗浄した後、減圧乾燥して表題化合物（０．０８０
ｇ、収率６５％）を得た。 ＭＳｍ／ｚ＝４１３（Ｍ＋１）．
【００７３】実施例２４−（３−クロロフェニル）アミノ−７，８−ジメトキ
シ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ３−クロロアニリンを用い、実施例１と同様の操作を行
い、表題化合物を合成した。収率７５％ ＭＳｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋１）． 実施例３７，８−ジメトキシ−４−（３−フルオロフェニル）ア
ミノ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ３−フルオロアニリンを用い、実施例１と同様の操作を
行い、表題化合物を合成した。収率７８％ ＭＳｍ／ｚ＝３３９（Ｍ＋１）． 実施例４４−（２−クロロフェニル）アミノ−７，８−ジメトキ
シ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ２−クロロアニリンを用い、実施例１と同様の操作を行
い、表題化合物を合成した。収率５５％ ＭＳｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋１）． 実施例５７，８−ジメトキシ−４−（２−フルオロフェニル）ア
ミノ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ２−フルオロアニリンを用い、実施例１と同様の操作を
行い、表題化合物を合成した。収率５４％ ＭＳｍ／ｚ＝３３９（Ｍ＋１）．
【００７４】実施例６７，８−ジメトキシ−４−（３−イソプロピルフェニ
ル）アミノ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ３−イソプロピルアニリンを用い、実施例１と同様の操
作を行い、表題化合物を合成した。収率４９％ ＭＳｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋１）． 実施例７７，８−ジメトキシ−４−（２−メチルフェニル）アミ
ノ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ｏ−トルイジンを用い、実施例１と同様の操作を行い、
表題化合物を合成した。収率７４％ ＭＳｍ／ｚ＝３３５（Ｍ＋１）． 実施例８４−［（１，１’−ビフェニル）−３−イル］アミノ−
７，８−ジメトキシ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］イ
ンドール ３−フェニルアニリンを用い、実施例１と同様の操作を
行い、表題化合物を合成した。収率５０％ ＭＳｍ／ｚ＝３９７（Ｍ＋１）． 実施例９４−［（１，１’−ビフェニル）−２−イル］アミノ−
７，８−ジメトキシ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］イ
ンドール ２−フェニルアニリンを用い、実施例１と同様の操作を
行い、表題化合物を合成した。収率５９％ ＭＳｍ／ｚ＝３９７（Ｍ＋１）． 実施例１０７，８−ジメトキシ−４−メチルフェニルアミノ−５Ｈ
−ピリミド［５，４−ｂ］インドール Ｎ−メチルアニリンを用い、実施例１と同様の操作を行
い、表題化合物を合成した。収率２７％ ＭＳｍ／ｚ＝３３５（Ｍ＋１）．
【００７５】実施例１１７，８−ジメトキシ−４−（３−メチルフェニル）アミ
ノ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ｍ−トルイジンを用い、実施例１と同様の操作を行い、
表題化合物を合成した。収率９０％ ＭＳｍ／ｚ＝３３５（Ｍ＋１）． 実施例１２４−（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ−７，８−
ジメトキシ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ２，４−ジフルオロアニリンを用い、実施例１と同様の
操作を行い、表題化合物を合成した。収率８０％ ＭＳｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋１）． 実施例１３４−（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ−７，８−
ジメトキシ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ２，６−ジフルオロアニリンを用い、実施例１と同様の
操作を行い、表題化合物を合成した。収率５４％ ＭＳｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋１）． 実施例１４４−（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ−７，８−
ジメトキシ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ３，４−ジフルオロアニリンを用い、実施例１と同様の
操作を行い、表題化合物を合成した。収率１００％ ＭＳｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋１）． 実施例１５４−（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ−７，８−
ジメトキシ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ２，３−ジフルオロアニリンを用い、実施例１と同様の
操作を行い、表題化合物を合成した。収率２６％ ＭＳｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋１）．
【００７６】実施例１６４−（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ−７，８−
ジメトキシ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ３，５−ジフルオロアニリンを用い、実施例１と同様の
操作を行い、表題化合物を合成した。収率６０％ ＭＳｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋１）． 実施例１７４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ−
７，８−ジメトキシ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］イ
ンドール ２−クロロ−４−フルオロアニリンを用い、実施例１と
同様の操作を行い、表題化合物を合成した。収率８８％ ＭＳｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋１）． 実施例１８４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ−
７，８−ジメトキシ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］イ
ンドール ４−クロロ−２−フルオロアニリンを用い、実施例１と
同様の操作を行い、表題化合物を合成した。収率８４％ ＭＳｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋１）． 実施例１９４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ−
７，８−ジメトキシ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］イ
ンドール ３−クロロ−４−フルオロアニリンを用い、実施例１と
同様の操作を行い、表題化合物を合成した。収率９１％ ＭＳｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋１）． 実施例２０４−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ−
７，８−ジメトキシ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］イ
ンドール ５−フルオロ−２−メチルアニリンを用い、実施例１と
同様の操作を行い、表題化合物を合成した。収率７４％ ＭＳｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋１）．
【００７７】実施例２１４−（２−ブロモフェニル）アミノ−７，８−ジメトキ
シ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ２−ブロモアニリンを用い、実施例１と同様の操作を行
い、表題化合物を合成した。収率３４％ ＭＳｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋２）． 実施例２２４−（３−ブロモフェニル）アミノ−７，８−ジメトキ
シ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ３−ブロモアニリンを用い、実施例１と同様の操作を行
い、表題化合物を合成した。収率７７％ ＭＳｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋２）． 実施例２３７，８−ジメトキシ−４−（２，３，４−トリクロロフ
ェニル）アミノ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インド
ール ２，３，４−トリクロロアニリンを用い、実施例１と同
様の操作を行い、表題化合物を合成した。収率４３％ ＭＳｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋１）． 実施例２４４−（２，５−ジブロモフェニル）アミノ−７，８−ジ
メトキシ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ２，５−ジブロモアニリンを用い、実施例１と同様の操
作を行い、表題化合物を合成した。収率４２％ ＭＳｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋１）． 実施例２５４−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ−
７，８−ジメトキシ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］イ
ンドール ２−フルオロ−４−メチルアニリンを用い、実施例１と
同様の操作を行い、表題化合物を合成した。収率８０％ ＭＳｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋１）．
【００７８】実施例２６４−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）アミノ−７，
８−ジメトキシ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インド
ール ４−ブロモ−２−メチルアニリンを用い、実施例１と同
様の操作を行い、表題化合物を合成した。収率８２％ ＭＳｍ／ｚ＝４１３（Ｍ＋１）． 実施例２７４−（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ−７，８−
ジメトキシ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ２，５−ジフルオロアニリンを用い、実施例１と同様の
操作を行い、表題化合物を合成した。収率９３％ ＭＳｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋１）． 実施例２８７，８−ジメトキシ−４−（２−メトキシフェニル）ア
ミノ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ２−メトキシアニリンを用い、実施例１と同様の操作を
行い、表題化合物を合成した。収率７７％ ＭＳｍ／ｚ＝３５１（Ｍ＋１）． 実施例２９７，８−ジメトキシ−４−（３−メトキシフェニル）ア
ミノ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ３−メトキシアニリンを用い、実施例１と同様の操作を
行い、表題化合物を合成した。収率９２％ ＭＳｍ／ｚ＝３５１（Ｍ＋１）． 実施例３０４−（３−シアノフェニル）アミノ−７，８−ジメトキ
シ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ３−シアノアニリンを用い、実施例１と同様の操作を行
い、表題化合物を合成した。収率６４％ ＭＳｍ／ｚ＝３４６（Ｍ＋１）．
【００７９】実施例３１１−｛３−［（７，８−ジメトキシ−５Ｈ−ピリミド
［５，４−ｂ］インドール−４−イル）アミノ］フェニ
ル｝エタノン ３−アミノフェニルエタノンを用い、実施例１と同様の
操作を行い、表題化合物を合成した。収率７７％ ＭＳｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋１）． 実施例３２７，８−ジメトキシ−４−（３−トリフルオロメチルフ
ェニル）アミノ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インド
ール ３−トリフルオロメチルアニリンを用い、実施例１と同
様の操作を行い、表題化合物を合成した。収率８９％ ＭＳｍ／ｚ＝３８９（Ｍ＋１）． 実施例３３７，８−ジメトキシ−４−（２−トリフルオロメチルフ
ェニル）アミノ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インド
ール ２−トリフルオロメチルアニリンを用い、実施例１と同
様の操作を行い、表題化合物を合成した。収率５５％ ＭＳｍ／ｚ＝３８９（Ｍ＋１）． 実施例３４４−（２，３−ジクロロフェニル）アミノ−７，８−ジ
メトキシ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ２，３−ジクロロアニリンを用い、実施例１と同様の操
作を行い、表題化合物を合成した。収率２５％ ＭＳｍ／ｚ＝３８９（Ｍ＋１）． 実施例３５４−（２，４−ジクロロフェニル）アミノ−７，８−ジ
メトキシ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ２，４−ジクロロアニリンを用い、実施例１と同様の操
作を行い、表題化合物を合成した。収率３１％ ＭＳｍ／ｚ＝３８９（Ｍ＋１）．
【００８０】実施例３６４−（２，５−ジクロロフェニル）アミノ−７，８−ジ
メトキシ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ２，５−ジクロロアニリンを用い、実施例１と同様の操
作を行い、表題化合物を合成した。収率２３％ ＭＳｍ／ｚ＝３８９（Ｍ＋１）． 実施例３７４−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ−７，８−ジ
メトキシ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ３，４−ジクロロアニリンを用い、実施例１と同様の操
作を行い、表題化合物を合成した。収率４５％ ＭＳｍ／ｚ＝３８９（Ｍ＋１）． 実施例３８４−（３，５−ジクロロフェニル）アミノ−７，８−ジ
メトキシ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ３，５−ジクロロアニリンを用い、実施例１と同様の操
作を行い、表題化合物を合成した。収率３９％ ＭＳｍ／ｚ＝３８９（Ｍ＋１）． 実施例３９４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ−７，
８−ジメトキシ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インド
ール ３−クロロ−２−メチルアニリンを用い、実施例１と同
様の操作を行い、表題化合物を合成した。収率４２％ ＭＳｍ／ｚ＝３６９（Ｍ＋１）． 実施例４０４−（３−クロロ−４−メチルフェニル）アミノ−７，
８−ジメトキシ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インド
ール ３−クロロ−４−メチルアニリンを用い、実施例１と同
様の操作を行い、表題化合物を合成した。収率４５％ ＭＳｍ／ｚ＝３６９（Ｍ＋１）．
【００８１】実施例４１４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ−７，
８−ジメトキシ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インド
ール ５−クロロ−２−メチルアニリンを用い、実施例１と同
様の操作を行い、表題化合物を合成した。収率３４％ ＭＳｍ／ｚ＝３６９（Ｍ＋１）． 実施例４２４−（２，３−ジメチルフェニル）アミノ−７，８−ジ
メトキシ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ２，３−ジメチルアニリンを用い、実施例１と同様の操
作を行い、表題化合物を合成した。収率４４％ ＭＳｍ／ｚ＝３４９（Ｍ＋１）． 実施例４３４−（２，４−ジメチルフェニル）アミノ−７，８−ジ
メトキシ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ２，４−ジメチルアニリンを用い、実施例１と同様の操
作を行い、表題化合物を合成した。収率１６％ ＭＳｍ／ｚ＝３４９（Ｍ＋１）． 実施例４４４−（２，５−ジメチルフェニル）アミノ−７，８−ジ
メトキシ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ２，５−ジメチルアニリンを用い、実施例１と同様の操
作を行い、表題化合物を合成した。収率４５％ ＭＳｍ／ｚ＝３４９（Ｍ＋１）． 実施例４５４−（２，６−ジメチルフェニル）アミノ−７，８−ジ
メトキシ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ２，６−ジメチルアニリンを用い、実施例１と同様の操
作を行い、表題化合物を合成した。収率１１％ ＭＳｍ／ｚ＝３４９（Ｍ＋１）．
【００８２】実施例４６４−（３，４−ジメチルフェニル）アミノ−７，８−ジ
メトキシ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ３，４−ジメチルアニリンを用い、実施例１と同様の操
作を行い、表題化合物を合成した。収率５２％ ＭＳｍ／ｚ＝３４９（Ｍ＋１）． 実施例４７７，８−ジメトキシ−４−（２−エチルフェニル）アミ
ノ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ２−エチルアニリンを用い、実施例１と同様の操作を行
い、表題化合物を合成した。収率３３％ ＭＳｍ／ｚ＝３４９（Ｍ＋１）． 実施例４８７，８−ジメトキシ−４−（３−エチルフェニル）アミ
ノ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ３−エチルアニリンを用い、実施例１と同様の操作を行
い、表題化合物を合成した。収率５５％ ＭＳｍ／ｚ＝３４９（Ｍ＋１）． 実施例４９７，８−ジメトキシ−４−（３−エチニルフェニル）ア
ミノ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ３−エチニルアニリンを用い、実施例１と同様の操作を
行い、表題化合物を合成した。収率５３％ ＭＳｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋１）． 実施例５０８−ベンジルオキシ−４−フェニルアミノ−７−メトキ
シ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール 参考例１６の化合物とアニリンを用い、実施例１と同様
の操作を行い、表題化合物を合成した。収率９３％1 H-NMR (DMSO-d6) δ 3.97 (3H, s), 5.19 (2H, s), 7.
17 (1H, t, J=7.6Hz), 7.33 (1H, s), 7.30-7.60 (7H,
m), 7.72 (1H, s), 7.93 (2H, d, J=7.6Hz), 8.75 (1H,
s), 10.60 (1H, s), 12.02 (1H, s).
【００８３】実施例５１８，９−ジヒドロ−４−フェニルアミノ−５Ｈ−［１，
４］ジオキシノ［２，３−ｆ］ピリミド［５，４−ｂ］
インドール 参考例８の化合物とアニリンを用い、実施例１と同様の
操作を行い、表題化合物を合成した。収率６２％ ＭＳｍ／ｚ＝３１９（Ｍ＋１）． 実施例５２８−フェニルアミノ−９Ｈ−［１，３］ジオキソロ
［４，５−ｆ］ピリミド［５，４−ｂ］インドール 参考例４の化合物とアニリンを用い、実施例１と同様の
操作を行い、表題化合物を合成した。収率７７％ ＭＳｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋１）． 実施例５３８−クロロ−４−フェニルアミノ−５Ｈ−ピリミド
［５，４−ｂ］インドール ４，８−ジクロロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］イン
ドールとアニリンを用い、実施例１と同様の操作を行
い、表題化合物を合成した。収率２３％ＭＳｍ／ｚ＝２
９５（Ｍ＋１）． 実施例５４８−クロロ−４−（３−クロロフェニル）アミノ−５Ｈ
−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ４，８−ジクロロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］イン
ドールと３−クロロアニリンを用い、実施例１と同様の
操作を行い、表題化合物を合成した。収率３３％ ＭＳｍ／ｚ＝３２９（Ｍ＋１）． 実施例５５８−クロロ−４−（４−クロロフェニル）アミノ−５Ｈ
−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ４，８−ジクロロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］イン
ドールと４−クロロアニリンを用い、実施例１と同様の
操作を行い、表題化合物を合成した。収率４８％ ＭＳｍ／ｚ＝３２９（Ｍ＋１）．
【００８４】実施例５６８−メチル−４−フェニルアミノ−５Ｈ−ピリミド
［５，４−ｂ］インドール ４−クロロ−８−メチル−５Ｈ−ピリミド［５，４−
ｂ］インドールとアニリンを用い、実施例１と同様の操
作を行い、表題化合物を合成した。収率４０％ ＭＳｍ／ｚ＝２７５（Ｍ＋１）． 実施例５７４−（２−クロロフェニル）アミノ−８−メチル−５Ｈ
−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ４−クロロ−８−メチル−５Ｈ−ピリミド［５，４−
ｂ］インドールと２−クロロアニリンを用い、実施例１
と同様の操作を行い、表題化合物を合成した。収率６９
％ ＭＳｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋１）． 実施例５８４−（３−クロロフェニル）アミノ−８−メチル−５Ｈ
−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ４−クロロ−８−メチル−５Ｈ−ピリミド［５，４−
ｂ］インドールと３−クロロアニリンを用い、実施例１
と同様の操作を行い、表題化合物を合成した。収率３４
％1 H-NMR (DMSO-d6) δ 2.50 (3H, s), 7.11 (1H, d, J=
7.6Hz), 7.38-7.46 (2H,m), 7.65-7.69 (2H, m), 7.93
(1H, m), 8.29 (1H, bs), 8.60 (1H, s), 9.51 (1H, b
s), 11.06 (1H, bs). 実施例５９４−（４−クロロフェニル）アミノ−８−メチル−５Ｈ
−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ４−クロロ−８−メチル−５Ｈ−ピリミド［５，４−
ｂ］インドールと４−クロロアニリンを用い、実施例１
と同様の操作を行い、表題化合物を合成した。収率８７
％ ＭＳｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋１）． 実施例６０４−（２，５−ジクロロフェニル）アミノ−８−メチル
−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ４−クロロ−８−メチル−５Ｈ−ピリミド［５，４−
ｂ］インドールと２，５−ジクロロアニリンを用い、実
施例１と同様の操作を行い、表題化合物を合成した。収
率６４％ ＭＳｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋２）．
【００８５】実施例６１８−エチル−４−フェニルアミノ−５Ｈ−ピリミド
［５，４−ｂ］インドール 参考例２０の化合物とアニリンを用い、実施例１と同様
の操作を行い、表題化合物を合成した。収率７５％ ＭＳｍ／ｚ＝２８９（Ｍ＋１）． 実施例６２４−（２−クロロフェニル）アミノ−８−エチル−５Ｈ
−ピリミド［５，４−ｂ］インドール 参考例２０の化合物と２−クロロアニリンを用い、実施
例１と同様の操作を行い、表題化合物を合成した。収率
６７％ ＭＳｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋１）． 実施例６３４−（３−クロロフェニル）アミノ−８−エチル−５Ｈ
−ピリミド［５，４−ｂ］インドール 参考例２０の化合物と３−クロロアニリンを用い、実施
例１と同様の操作を行い、表題化合物を合成した。収率
７９％ ＭＳｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋１）． 実施例６４４−（４−クロロフェニル）アミノ−８−エチル−５Ｈ
−ピリミド［５，４−ｂ］インドール 参考例２０の化合物と４−クロロアニリンを用い、実施
例１と同様の操作を行い、表題化合物を合成した。収率
８４％ ＭＳｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋１）． 実施例６５４−（２，５−ジクロロフェニル）アミノ−８−エチル
−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール 参考例２０の化合物と２，５−ジクロロアニリンを用
い、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を合成し
た。収率５８％ ＭＳｍ／ｚ＝３５７（Ｍ）．
【００８６】実施例６６４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ−８
−エチル−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール 参考例２０の化合物と５−クロロ−２−フルオロアニリ
ンを用い、実施例１と同様の操作を行い、表題化合物を
合成した。収率６８％ ＭＳｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋１）． 実施例６７４−フェニルアミノ−８−イソプロピル−５Ｈ−ピリミ
ド［５，４−ｂ］インドール 参考例２４の化合物とアニリンを用い、実施例１と同様
の操作を行い、表題化合物を合成した。収率３４％1 H-NMR (DMSO-d6) δ 1.31 (6H, d, J=6.9Hz), 3.00-3.
20 (1H, m), 7.05 (1H,t, J=7.5Hz), 7.39 (2H, t, J=
7.5Hz), 7.47 (1H, d, J=8.7Hz), 7.66 (1H, d,J=8.7H
z), 7.95 (2H, d, J=7.5Hz), 7.97 (1H, s), 8.53 (1H,
s), 9.52 (1H, s), 11.42 (1H, s). 実施例６８４−（３−クロロフェニル）アミノ−８−イソプロピル
−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール 参考例２４の化合物と３−クロロアニリンを用い、実施
例１と同様の操作を行い、表題化合物を合成した。収率
２８％1 H-NMR (DMSO-d6) δ 1.31 (6H, d, J=6.6Hz), 3.00-3.
20 (1H, m), 7.10 (1H,dd, J=1.2, 7.8Hz), 7.40 (1H,
d, J=8.0Hz), 7.50 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 7.65-7.7
5 (2H, m), 7.97 (1H, d, J=1.2Hz), 8.29 (1H, d, J=
2.0Hz), 8.60 (1H, s), 9.53 (1H, s), 11.08 (1H, s). 実施例６９８−メトキシ−４−フェニルアミノ−５Ｈ−ピリミド
［５，４−ｂ］インドール ４−クロロ−８−メトキシ−５Ｈ−ピリミド［５，４−
ｂ］インドールとアニリンを用い、実施例１と同様の操
作を行い、表題化合物を合成した。収率７６％1 H-NMR (DMSO-d6) δ 3.87 (3H, s), 7.06 (1H, t, J=
7.5Hz), 7.20 (1H, dd, J=2.6, 8.8Hz), 7.40 (2H, t,
J=7.5Hz), 7.56 (1H, d, J=2.6Hz), 7.68 (1H, d,J=8.8
Hz), 7.92 (2H, d, J=7.5Hz), 8.52 (1H, s), 9.34 (1
H, s), 11.08 (1H,s). 実施例７０４−（２，５−ジクロロフェニル）アミノ−８−メトキ
シ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ４−クロロ−８−メトキシ−５Ｈ−ピリミド［５，４−
ｂ］インドールと２，５−ジクロロアニリンを用い、実
施例１と同様の操作を行い、表題化合物を合成した。収
率３２％1 H-NMR (DMSO-d6) δ 3.88 (3H, s), 7.20-7.40 (2H,
m), 7.60-7.75 (3H, m),8.21 (1H, d, J=1.4Hz), 8.62
(1H, s), 9.43 (1H, s), 11.76 (1H, s).
【００８７】実施例７１４−（２−クロロフェニル）アミノ−８−エトキシ−５
Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ４−クロロ−８−エトキシ−５Ｈ−ピリミド［５，４−
ｂ］インドールと２−クロロアニリンを用い、実施例１
と同様の操作を行い、表題化合物を合成した。収率６０
％1 H-NMR (DMSO-d6) δ 1.40 (3H, t, J=7.0Hz), 4.14 (2
H, q, J=7.0Hz), 7.20-7.35 (2H, m), 7.43 (1H, t, J=
8.0Hz), 7.55-7.75 (3H, m), 7.97 (1H, dd, J=1.6, 8.
0Hz), 8.54 (1H, s), 9.45 (1H, s), 11.69 (1H, s). 実施例７２４−（３−クロロフェニル）アミノ−８−エトキシ−５
Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ４−クロロ−８−エトキシ−５Ｈ−ピリミド［５，４−
ｂ］インドールと３−クロロアニリンを用い、実施例１
と同様の操作を行い、表題化合物を合成した。収率５９
％1 H-NMR (DMSO-d6) δ 1.41 (3H, t, J=7.0Hz), 4.13 (2
H, q, J=7.0Hz), 7.15-7.30 (2H, m), 7.46 (1H, t, J=
8.0Hz), 7.62 (1H, s), 7.69-7.80 (2H, m), 8.28 (1H,
s), 8.74 (1H, s), 10.26 (1H, s), 11.63 (1H, s). 実施例７３４−（４−クロロフェニル）アミノ−８−エトキシ−５
Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ４−クロロ−８−エトキシ−５Ｈ−ピリミド［５，４−
ｂ］インドールと４−クロロアニリンを用い、実施例１
と同様の操作を行い、表題化合物を合成した。収率６２
％1 H-NMR (DMSO-d6) δ 1.39 (3H, t, J=7.0Hz), 4.13 (2
H, q, J=7.0Hz), 7.22 (1H, dd, J=2.6, 7.2Hz), 7.46
(2H, d, J=9.0Hz), 7.56 (1H, d, J=2.6Hz), 7.68 (1H,
d, J=7.2Hz), 7.97 (2H, d, J=9.0Hz), 8.58 (1H, s),
9.67 (1H, s), 11.19 (1H, s). 実施例７４４−フェニルアミノ−８−トリフルオロメトキシ−５Ｈ
−ピリミド［５，４−ｂ］インドール 参考例２８の化合物とアニリンを用い、実施例１と同様
の操作を行い、表題化合物を合成した。収率７８％ ＭＳｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋１）． 実施例７５４−（３−クロロフェニル）アミノ−８−トリフルオロ
メトキシ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール 参考例２８の化合物と３−クロロアニリンを用い、実施
例１と同様の操作を行い、表題化合物を合成した。収率
３３％1 H-NMR (DMSO-d6) δ 7.10 (1H, m), 7.37-7.55 (2H,
m), 7.77 (1H, m), 7.85(1H, d, J=9.2Hz), 8.03 (1H,
s), 8.34 (1H, m), 8.60 (1H, s).
【００８８】実施例７６４−フェニルアミノ−８−トリフルオロメチル−５Ｈ−
ピリミド［５，４−ｂ］インドール 参考例３２の化合物とアニリンを用い、実施例１と同様
の操作を行い、表題化合物を合成した。収率８２％ ＭＳｍ／ｚ＝３２９（Ｍ＋１）． 実施例７７７−クロロ−４−フェニルアミノ−５Ｈ−ピリミド
［５，４−ｂ］インドール ４，７−ジクロロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］イン
ドールとアニリンを用い、実施例１と同様の操作を行
い、表題化合物を合成した。収率２３％1 H-NMR (DMSO-d6) δ 7.08 (1H, t, J=7.4Hz), 7.31 (1
H, dd, J=8.4Hz, J=0.9Hz), 7.41 (2H, dd, J=8.4Hz, J
=7.4Hz), 7.91 (2H, d, J=8.4Hz), 7.95 (1H, s), 8.1
4 (1H, d, J=8.4Hz), 8.57 (1H, s), 9.47 (1H, s), 1
1.33 (1H, s).
【００８９】実施例７８７，８−ジメトキシ−４−フェニルスルファニル−５Ｈ
−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ４−クロロ−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−ピリミド
［５，４−ｂ］インドール（１００ｍｇ）のＮ−メチル
ピロリドン（１．０ｍＬ）溶液にチオフェノール（４０
ｍｇ）を加え、６０℃で１８時間攪拌した。反応液を水
に加え、酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：１）で
抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）で精製
し、表題化合物を無色固体（８３ｍｇ、収率６７％）と
して得た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ 3.88 (3H, s), 3.92 (3H, s), 7.
09 (1H, s), 7.40-7.70(6H, m), 8.62 (1H, s).
【００９０】実施例７９４−（２−クロロフェニルスルファニル）−７，８−ジ
メトキシ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ４−クロロ−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−ピリミド
［５，４−ｂ］インドールと２−クロロチオフェノール
を用い、実施例７８と同様の操作を行い、表題化合物を
合成した。収率４７％ ＭＳｍ／ｚ＝３７２（Ｍ＋１）． 実施例８０４−（３−クロロフェニルスルファニル）−７，８−ジ
メトキシ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ４−クロロ−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−ピリミド
［５，４−ｂ］インドールと３−クロロチオフェノール
を用い、実施例７８と同様の操作を行い、表題化合物を
合成した。収率５３％ ＭＳｍ／ｚ＝３７２（Ｍ＋１）．
【００９１】実施例８１４−（４−クロロフェニルスルファニル）−７，８−ジ
メトキシ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ４−クロロ−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−ピリミド
［５，４−ｂ］インドールと４−クロロチオフェノール
を用い、実施例７８と同様の操作を行い、表題化合物を
合成した。収率４７％ ＭＳｍ／ｚ＝３７２（Ｍ＋１）． 実施例８２４−（２−ブロモフェニルスルファニル）−７，８−ジ
メトキシ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ４−クロロ−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−ピリミド
［５，４−ｂ］インドールと２−ブロモチオフェノール
を用い、実施例７８と同様の操作を行い、表題化合物を
合成した。収率４０％ ＭＳｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋１）． 実施例８３４−（３−ブロモフェニルスルファニル）−７，８−ジ
メトキシ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ４−クロロ−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−ピリミド
［５，４−ｂ］インドールと３−ブロモチオフェノール
を用い、実施例７８と同様の操作を行い、表題化合物を
合成した。収率４４％ ＭＳｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋１）． 実施例８４４−（４−ブロモフェニルスルファニル）−７，８−ジ
メトキシ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ４−クロロ−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−ピリミド
［５，４−ｂ］インドールと４−ブロモチオフェノール
を用い、実施例７８と同様の操作を行い、表題化合物を
合成した。収率４２％ ＭＳｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋１）． 実施例８５８−エチル−４−フェニルスルファニル−５Ｈ−ピリミ
ド［５，４−ｂ］インドール 参考例２０の化合物とチオフェノールを用い、実施例７
８と同様の操作を行い、表題化合物を合成した。収率５
２％ ＭＳｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋１）．
【００９２】実施例８６４−（２，４−ジフルオロフェニルスルファニル）−８
−エチル−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール 参考例２０の化合物と２，４−ジフルオロチオフェノー
ルを用い、実施例７８と同様の操作を行い、表題化合物
を合成した。収率４６％ ＭＳｍ／ｚ＝３４２（Ｍ＋１）． 実施例８７４−（２−クロロフェニルスルファニル）−８−エチル
−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール 参考例２０の化合物と２−クロロチオフェノールを用
い、実施例７８と同様の操作を行い、表題化合物を合成
した。収率２８％ ＭＳｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋１）． 実施例８８４−（３−クロロフェニルスルファニル）−８−エチル
−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール 参考例２０の化合物と３−クロロチオフェノールを用
い、実施例７８と同様の操作を行い、表題化合物を合成
した。収率４７％ ＭＳｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋１）． 実施例８９８−メチル−４−フェニルスルファニル−５Ｈ−ピリミ
ド［５，４−ｂ］インドール ４−クロロ−８−メチル−５Ｈ−ピリミド［５，４−
ｂ］インドールとチオフェノールを用い、実施例７８と
同様の操作を行い、表題化合物を合成した。収率７２％ ＭＳｍ／ｚ＝２９２（Ｍ＋１）． 実施例９０４−（２−クロロフェニルスルファニル）−８−メチル
−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ４−クロロ−８−メチル−５Ｈ−ピリミド［５，４−
ｂ］インドールと２−クロロチオフェノールを用い、実
施例７８と同様の操作を行い、表題化合物を合成した。
収率５９％ ＭＳｍ／ｚ＝３２６（Ｍ＋１）．
【００９３】実施例９１４−（３−クロロフェニルスルファニル）−８−メチル
−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ４−クロロ−８−メチル−５Ｈ−ピリミド［５，４−
ｂ］インドールと３−クロロチオフェノールを用い、実
施例７８と同様の操作を行い、表題化合物を合成した。
収率７９％ ＭＳｍ／ｚ＝３２６（Ｍ＋１）． 実施例９２４−（４−クロロフェニルスルファニル）−８−メチル
−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ４−クロロ−８−メチル−５Ｈ−ピリミド［５，４−
ｂ］インドールと４−クロロチオフェノールを用い、実
施例７８と同様の操作を行い、表題化合物を合成した。
収率５９％ ＭＳｍ／ｚ＝３２６（Ｍ＋１）． 実施例９３４−（２，４−ジフルオロフェニルスルファニル）−８
−メチル−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ４−クロロ−８−メチル−５Ｈ−ピリミド［５，４−
ｂ］インドールと２，４−ジフルオロチオフェノールを
用い、実施例７８と同様の操作を行い、表題化合物を合
成した。収率５１％ ＭＳｍ／ｚ＝３２８（Ｍ＋１）．
【００９４】実施例９４７，８−ジメトキシ−４−フェニルスルフィニル−５Ｈ
−ピリミド［５，４−ｂ］インドール 実施例７８の化合物（５０ｍｇ）のＮ−メチルピロリド
ン溶液（０．５ｍＬ）を０℃に冷却し、ｍ−クロロ過安
息香酸（３７ｍｇ）を加えた。反応液を室温で１時間攪
拌した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）と飽和重曹水（１０
ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取し、減圧下乾燥する
ことで表題化合物を淡黄色固体（２５ｍｇ、収率４７
％）として得た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ 3.87 (3H, s), 3.92 (3H, s), 7.
38 (1H, s), 7.50-7.70(3H, m), 7.62 (1H, s), 7.90-
8.15 (2H, m), 8.87 (1H, s), 11.80-11.90 (1H,br).
【００９５】実施例９５７，８−ジメトキシ−４−フェノキシ−５Ｈ−ピリミド
［５，４−ｂ］インドール ４−クロロ−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−ピリミド
［５，４−ｂ］インドール（６０ｍｇ）、フェノール
（１０８ｍｇ）、炭酸カリウム（６３ｍｇ）のＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を６０℃で１
８時間攪拌した。反応液を酢酸エチル−水で抽出し、有
機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルから結晶化し、表
題化合物を無色固体（３７ｍｇ、収率５０％）として得
た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ 3.89 (3H, s), 3.92 (3H, s), 7.
08 (1H, s), 7.30-7.40(3H, m), 7.45-7.60 (2H, m),
7.60 (1H, s), 8.44 (1H, s), 12.03 (1H, s).
【００９６】実施例９６７，８−ジメトキシ−４−(４−フルオロフェノキシ)−
５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール ４−フルオロフェノールを用い、実施例９５と同様の操
作を行い、表題化合物を合成した。収率６４％ ＭＳｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋１）． 実施例９７８−シクロヘキシルオキシ−４−(４−フルオロフェノ
キシ)−７−メトキシ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］
インドール 参考例１２の化合物と４−フルオロフェノールを用い、
実施例９５と同様の操作を行い、表題化合物を合成し
た。収率２８％1 H-NMR (DMSO-d6) δ 1.60-2.10 (8H, m), 3.98 (3H,
s), 4.80-4.95 (1H, m),6.99 (1H, s), 7.10-7.30 (4H,
m), 7.71 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.62 (1H, s). 実施例９８８−エチル−４−フェノキシ−５Ｈ−ピリミド［５，４
−ｂ］インドール 参考例２０の化合物とフェノールを用い、実施例９５と
同様の操作を行い、表題化合物を合成した。収率５８％1 H-NMR (DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t, J=7.6Hz), 2.81 (2
H, q, J=7.6Hz), 7.25-7.40 (3H, m), 7.45-7.60 (4H,
m), 8.02 (1H, s), 8.51 (1H, s), 12.17 (1H, s). 実施例９９８−エチル−４−（４−フルオロフェノキシ）−５Ｈ−
ピリミド［５，４−ｂ］インドール 参考例２０の化合物と４−フルオロフェノールを用い、
実施例９５と同様の操作を行い、表題化合物を合成し
た。収率７１％1 H-NMR (DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t, J=7.8Hz), 2.81 (2
H, q, J=7.8Hz), 7.30-7.60 (6H, m), 8.01 (1H, s),
8.51 (1H, s), 12.18 (1H, s).
【００９７】実施例１００７，８−ジヒドロキシ−４−フェニルアミノ−５Ｈ−ピ
リミド［５，４−ｂ］インドール ７，８−ジメトキシ−４−フェニルアミノ−５Ｈ−ピリ
ミド［５，４−ｂ］インドール（４７０ｍｇ）とピリジ
ン塩酸塩（３．４ｇ）の混合物を１９０℃で1時間攪拌
した。反応混合物を室温に放冷後、水（２０ｍＬ）を加
え、析出固体をろ取し、減圧下で乾燥することで表題化
合物を褐色固体（３４０ｍｇ、収率７６％）として得
た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ 7.06 (1H, s), 7.21 (1H, t, J=
8.4Hz), 7.46 (2H, t, J=8.4Hz), 7.55 (1H, s), 7.95
(2H, d, J=8.4Hz), 8.83 (1H, s), 9.40-9.60 (1H, b
r), 10.10-10.30 (1H, br), 11.19 (1H, s), 12.40 (1
H, s).
【００９８】実施例１０１４−（３−クロロフェニル）アミノ−７，８−ジヒドロ
キシ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール 実施例２の化合物を用い、実施例１００と同様の操作を
行い、表題化合物を合成した。収率４３％1 H-NMR (DMSO-d6) δ 7.05 (1H, s), 7.25 (1H, d, J=
7.6Hz), 7.48 (1H, t, J=7.6Hz), 7.54 (1H, s), 7.86
(1H, d, J=7.6Hz), 8.24 (1H, s), 8.90 (1H, s),9.51
(1H, br), 10.23 (1H, br), 11.31 (1H, br), 12.46 (1
H, br). 実施例１０２８−ヒドロキシ−４−フェニルアミノ−５Ｈ−ピリミド
［５，４−ｂ］インドール 実施例６９の化合物を用い、実施例１００と同様の操作
を行い、表題化合物を合成した。収率９７％1 H-NMR (DMSO-d6) δ 7.20-7.30 (2H, m), 7.40-7.80
(5H, m), 7.99 (2H, d, J=7.8Hz), 8.91 (1H, s), 9.65
(1H, br), 11.39 (1H, br).
【００９９】実施例１０３８−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−フェニルアミノ−
５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール 実施例５０の化合物（２０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸
（０．２ｍＬ）に溶かし、９０℃で２時間攪拌した。反
応液を減圧濃縮し、残留固体を酢酸エチルで洗浄後、減
圧下乾燥することで表題化合物を黄色固体（１０ｍｇ、
収率６７％）として得た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ 3.96 (3H, s), 7.22 (1H, t, J=
8.0Hz), 7.35 (1H, s), 7.46 (2H, d, J=8.0Hz), 7.50
(1H, s), 7.84 (2H, d, J=8.0Hz), 8.81 (1H, s),9.35
(1H, s), 10.32 (1H, s), 11.48 (1H, s).
【０１００】実施例１０４７，８−ジエトキシ−４−フェニルアミノ−５Ｈ−ピリ
ミド［５，４−ｂ］インドール 実施例１００の化合物（１００ｍｇ）のジメチルホルム
アミド（１０ｍＬ）溶液に臭化エチル（１１１ｍｇ）と
炭酸カリウム（１８７ｍｇ）を加え、室温で１８時間攪
拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をテトラヒドロ
フラン−酢酸エチル（１：１）混合液（２０ｍＬ）と水
で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）で精製
し、表題化合物を褐色固体（１０ｍｇ、収率８．５％）
として得た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ 1.30-1.50 (6H, m), 4.00-4.25
(4H, m), 7.04 (1H, t, J=7.6Hz), 7.26 (1H, s), 7.38
(2H, t, J=7.6Hz), 7.51 (1H, s), 7.90 (2H, d,J=7.6
Hz), 8.46 (1H, s), 9.28 (1H, s), 10.95 (1H, s).
【０１０１】実施例１０５７，８−ジプロポキシ−４−フェニルアミノ−５Ｈ−ピ
リミド［５，４−ｂ］インドール 実施例１００の化合物とヨードプロパンを用い、実施例
１０４と同様の操作を行い、表題化合物を合成した。収
率１６％1 H-NMR (DMSO-d6) δ 1.00-1.20 (6H, m), 1.70-1.95
(4H, m), 3.95-4.15 (4H,m), 7.08 (1H, t, J=6.6Hz),
7.27 (1H, s), 7.39 (2H, t, J=6.6Hz), 7.52 (1H, s),
7.90 (2H, d, J=6.6Hz), 8.47 (1H, s), 9.28 (1H,
s), 10.92 (1H, s). 実施例１０６８−エトキシ−４−フェニルアミノ−５Ｈ−ピリミド
［５，４−ｂ］インドール 実施例１０２の化合物とヨードエタンを用い、実施例１
０４と同様の操作を行い、表題化合物を合成した。収率
５０％1 H-NMR (DMSO-d6) δ 1.39 (3H, t, J=7.0Hz), 4.13 (2
H, q, J=7.0Hz), 7.06 (1H, t, J=7.2Hz), 7.20 (1H, d
d, J=2.6, 8.8Hz), 7.40 (2H, t, J=7.2Hz), 7.56 (1H,
d, J=2.6Hz), 7.67 (1H, d, J=8.8Hz), 7.92 (2H, d,
J=8.8Hz), 8.52 (1H, s), 9.34 (1H, s), 11.08 (1H,
s). 実施例１０７４−フェニルアミノ−８−プロポキシ−５Ｈ−ピリミド
［５，４−ｂ］インドール 実施例１０２の化合物とヨードプロパンを用い、実施例
１０４と同様の操作を行い、表題化合物を合成した。収
率２５％1 H-NMR (DMSO-d6) δ 1.03 (3H, t，J=7.2Hz), 1.70-1.
90 (2H, m), 4.04 (2H,t, J=6.6Hz), 7.10 (1H, t, J=
7.0Hz), 7.21 (1H, dd, J=3.0, 8.8Hz), 7.40 (2H, t,
J=7.0Hz), 7.54 (1H, d, J=3.0Hz), 7.67 (1H, d, J=8.
8Hz), 7.93 (2H,d, J=7.0Hz), 8.52 (1H, s), 9.39 (1
H, s), 11.15 (1H, s). 実施例１０８８−イソプロポキシ−４−フェニルアミノ−５Ｈ−ピリ
ミド［５，４−ｂ］インドール 実施例１０２の化合物とヨードイソプロパンを用い、実
施例１０４と同様の操作を行い、表題化合物を合成し
た。収率２５％1 H-NMR (DMSO-d6) δ 1.32 (6H, d, J=6.2Hz), 4.60-4.
80 (1H, m), 7.06 (1H,t, J=7.2Hz), 7.18 (1H, dd, J=
2.6, 9.0Hz), 7.40 (2H, t, J=7.2Hz), 7.55 (1H, d, J
=2.6Hz), 7.66 (1H, d, J=9.0Hz), 7.92 (2H, d, J=7.2
Hz), 8.52 (1H,s), 9.32 (1H, s), 11.04 (1H, s). 実施例１０９８−シクロペンチルオキシ−４−フェニルアミノ−５Ｈ
−ピリミド［５，４−ｂ］インドール 実施例１０２の化合物とヨードシクロペンタンを用い、
実施例１０４と同様の操作を行い、表題化合物を合成し
た。収率２２％1 H-NMR (DMSO-d6) δ 1.50-2.10 (8H, m), 4.85-5.00
(1H, m), 7.06 (1H, t, J=7.2Hz), 7.17 (1H, dd, J=2.
6, 8.8Hz), 7.40 (2H, t, J=7.2Hz), 7.52 (1H, d, J=
2.6Hz), 7.66 (1H, d, J=8.8Hz), 7.92 (2H, d, J=7.2H
z), 8.52 (1H, s),9.32 (1H, s), 11.04 (1H, s). 実施例１１０８−シクロペンチルオキシ−７−メトキシ−４−フェニ
ルアミノ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール 実施例１０３の化合物とヨードシクロペンタンを用い、
実施例１０４と同様の操作を行い、表題化合物を合成し
た。収率２０％1 H-NMR (DMSO-d6) δ 1.45-2.00 (8H, m), 3.91 (3H,
s), 4.80-4.95 (1H, m),7.05 (1H, t, J=8.8Hz), 7.27
(1H, s), 7.40 (2H, t, J=8.8Hz), 7.49 (1H, s), 7.90
(2H, d, J=8.8Hz), 8.48 (1H, s), 9.30 (1H, s), 10.
93 (1H, s).
【０１０２】実施例１１１７−メトキシ−８−メトキシエトキシ−４−フェニルア
ミノ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール 実施例１０３の化合物（６０ｍｇ）、ブロモエチルメチ
ルエーテル（０．０３７ｍＬ）、１，８−ジアザビシク
ロ［５，４，０］−７−ウンデセン（０．０５９ｍＬ）
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を
室温で１８時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で抽
出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧濃縮した。。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン
＝２：１）で精製し、表題化合物を無色固体（１５ｍ
ｇ、収率２１％）として得た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ 3.35 (3H, s), 3.70-3.80 (2H,
m), 3.93 (3H, s), 4.15-4.20 (2H, m), 7.05 (1H, t,
J=7.4Hz), 7.28 (1H, s), 7.39 (2H, t, J=7.4Hz), 7.5
4 (1H, s), 7.90 (2H, d, J=7.4Hz), 8.47 (1H,. s),
9.27 (1H, s), 10.94 (1H, s).
【０１０３】実施例１１２４−ベンジル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−ピリミド
［５，４−ｂ］インドール 亜鉛粉末（１９６ｍｇ）、１，２−ジブロモエタン
（０．０１ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（３．０ｍＬ）溶液を７０℃で１０分間攪拌した後、ト
リメチルシリルクロリド（０．０１ｍＬ）を加え、さら
に３０分間攪拌した。この反応液を０℃に冷却し、臭化
ベンジルを加え、室温で２時間攪拌した。テトラキスト
リフェニルホスフィンパラジウム（１５５ｍｇ）と４−
クロロ−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−ピリミド［５，４
−ｂ］インドール（２００ｍｇ）を加え、６０℃で３０
分間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で抽出し、有機
層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：酢酸）で精製し、表題化合物を無
色固体（１１０ｍｇ、収率４５％）として得た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ 3.87 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.
40 (2H, s), 7.11 (1H,s), 7.15-7.50 (5H, m), 7.61
(1H, s), 8.82 (1H, s), 11.75 (1H, s).
【０１０４】実施例１１３４−ベンジル−８−エチル−５Ｈ−ピリミド［５，４−
ｂ］インドール 参考例２０の化合物を用い、実施例１１２と同様の操作
を行い、表題化合物を合成した。収率２０％1 H-NMR (DMSO-d6) δ 1.28 (3H, t, J=7.6Hz), 2.80 (2
H, q, J=7.6Hz), 4.44 (2H, s), 7.10-7.70 (7H, m),
8.04 (1H, s), 8.91 (1H, s), 11.91 (1H, s). 実施例１１４７，８−ジメトキシ−５−メチル−４−フェニルアミノ
ピリミド［５，４−ｂ］インドール 参考例３３の化合物を用い、実施例１と同様の操作を行
い、表題化合物を合成した。収率４２％1 H-NMR (DMSO-d6) δ 3.87 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.
11 (3H, s), 7.03 (1H,t, J=7.2Hz), 7.33 (1H, s), 7.
34 (2H, t, J=7.2Hz), 7.55 (1H, s), 7.61 (2H, d, J=
7.2Hz), 8.42 (1H, s), 8.74 (1H, s). 実施例１１５７，８−ジメトキシ−５−エチル−４−フェニルアミノ
ピリミド［５，４−ｂ］インドール 参考例３４の化合物を用い、実施例１と同様の操作を行
い、表題化合物を合成した。収率５９％ ＭＳｍ／ｚ＝３４９（Ｍ＋１）． 実施例１１６７，８−ジメトキシ−４−フェニルアミノ−５−プロピ
ルピリミド［５，４−ｂ］インドール 参考例３５の化合物を用い、実施例１と同様の操作を行
い、表題化合物を合成した。収率６３％ ＭＳｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋１）．
【０１０５】表１、表２および表３に実施例で合成した
化合物を示す。
【０１０６】
【表１】
【０１０７】
【表２】
【０１０８】
【表３】
【０１０９】実験例１ NCI-H292細胞を用いたIL-8の産生系 NCI-H292(ATCC)株を10%ウシ胎児血清（ニチレイ）、100
U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトアビジンを含むM
EM-α培地(GIBCO BRL)にて培養し、2x105cells/mlにな
るよう培地にて調製した。96ウェルマイクロプレート(F
alcon)に、予め前記培地にて40ng/mlに調製したLPS(SIG
MA)または、4ng/mlに調製したTNF-α(genzyme)を100μl
/well分注した。その後、細胞を100μl/well添加し、37
℃、5%CO 2インキュベーターにて一日培養後の培養上清5
0μl中のIL-8量をELISA法を用いて測定した。
【０１１０】実験例２ 産生されるIL-8量の測定(ELISA) 96ウェルイムノプレート(Nunc)に抗ヒトIL-8モノクロー
ナル抗体(ENDOGEN)をPBSにて0.5μg/mlになるよう調製
し100μl/wellずつ分注し、室温で一晩静置した。抗体
除去後、25%ブロックエースを200μl/well分注し室温で
１時間静置しプレートをブロッキングした。ブロッキン
グ液を除去後、0.2%Tween-20を含む50mM TRIS-HCl(pH8.
0)緩衝液にてプレートを1回洗浄し、10%ブロックエース
を含むPBSを50μl/well分注後、培養上清を50μl/well
添加し室温で1時間静置した。上清除去後、0.2%Tween-2
0を含む50mM TRIS-HCl(pH8.0)緩衝液にてプレートを2回
洗浄し、抗ヒトIL-8モノクローナルビオチン標識抗体(E
NDOGEN)を10%ブロックエースを含むPBSにて0.1μg/mlに
なるよう調製し100μl/wellずつ分注し、室温で一時間
静置した。抗体除去後、0.2%Tween-20を含む50mM TRIS-
HCl(pH8.0)緩衝液にてプレートを2回洗浄し、HRP-Strep
tavidin(Vector)を10%ブロックエースを含むPBSにて200
00倍希釈し100μl/wellずつ分注し、室温で30分静置し
た。HRP-Streptavidin除去後、0.2%Tween-20を含む50mM
TRIS-HCl(pH8.0)緩衝液にてプレートを3回洗浄し、TMB
Microwell Peroxidase Substrate(KPL)を100μl/well
分注し、室温で30分静置しプレートを発色させた。TMB
Stop Solution(KPL)を100μl/well添加して反応を停止
し、プレートリーダー（Labsystems）にて吸光度A(450-
540)nmを測定した。IL-8のスタンダードには、Human IL
-8 ELISA Standard(ENDOGEN)を用いた。
【０１１１】実験例３ IL-8産生抑制に基づく化合物の評価 NCI-H292(ATCC)株を10%ウシ胎児血清（ニチレイ）、100
U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトアビジンを含むM
EM-α培地(GIBCO BRL)にて培養し、2x105cells/mlにな
るよう培地にて調製した。96ウェルマイクロプレート(F
alcon)に、予め前記培地にて40ng/mlに調製したLPS(SIG
MA)または、4ng/mlに調製したTNF-α(genzyme)を90μl/
well分注し、培地にて終濃度0.3μMになるよう調製した
化合物を10μl/well添加し、その後調製した細胞を100
μl/well添加し、37℃、5%CO2インキュベーターにて一
日培養後の培養上清50μl中のIL-8量をELISA法を用いて
測定した。測定結果は細胞を刺激無しで産生されるIL-8
量を0%、LPSあるいはTNF-α刺激後に産生されるIL-8量
を100%として、化合物のIL-8産生抑制活性（IC50：μ
M）を算出した（表４）。
【表４】
【０１１２】
【発明の効果】本発明の化合物(I)またはその塩は、優
れたＩＬ−８阻害作用を有するため、アレルギー性疾患
および／または免疫性疾患の予防治療剤として有効に用
いることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/06 Ａ６１Ｐ 19/06 19/08 19/08 29/00 29/00 １０１ １０１ 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 491/147 Ｃ０７Ｄ 491/147 (72)発明者 前▲ざき▼ 博信 大阪府豊中市本町５丁目６番７号 武田豊 中ハイム206号 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA07 AA08 BB04 CC08 DD07 DD08 EE03 FF01 GG04 GG05 HH01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB05 CB22 MA01 MA04 NA14 ZA59 ZA96 ZB11 ZB13 ZB15 ZC02

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 【化１】 〔式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環
    を、ＱはＮＲ1（Ｒ1は水素原子または置換基を有してい
    てもよいＣ1-6アルキルを示す）、Ｓ(Ｏ)n（ｎは０ない
    し２の整数を示す）、酸素原子または置換基を有してい
    てもよいメチレンを、Ｒは水素原子または置換基を有し
    ていてもよいＣ1-6アルキルを、ＸおよびＹは独立して
    (1)水素原子（ただし、ＸおよびＹが共に水素原子であ
    る場合を除く）、(2)ハロゲン、(3)水酸基、(4)アミ
    ノ、(5)−ＺＲ2（Ｚは結合手、酸素原子、硫黄原子また
    は−ＮＲ3−（Ｒ3は水素原子、Ｃ1-6アルキルまたはＣ
    3-8シクロアルキルを示す）を、Ｒ2は置換基を有してい
    てもよいＣ1-6アルキル、置換基を有していてもよいＣ
    3-8シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ2-6ア
    ルケニルまたは置換基を有していてもよいＣ3-8シクロ
    アルケニルを示す）、(6) 置換基を有していてもよいＣ
    6-14アリール、(7)−ＮＨＣＯＲ4（Ｒ4は水素原子、Ｃ
    3-6アルキルまたはＣ3-8シクロアルキルを示す）、(8)
    −ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6（Ｒ5およびＲ6は水素原子、Ｃ1-6アル
    キルまたはＣ3-8シクロアルキルを示すか、またはＲ5お
    よびＲ6は隣接する窒素原子とともに３ないし８員の環
    状アミノを形成してもよい）、(9) −ＣＯＲ7（Ｒ7は水
    素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルまたはＣ
    6-10アリールを示す）、(10)エステル化またはアミド化
    されていてもよいカルボキシル、 (11)ニトロまたは(1
    2)シアノを示すか、または ＸおよびＹが一緒になって
    Ｃ3-6アルキレンまたはＣ1-4アルキレンジオキシを示
    す。ただし、ＱがＮＨで、Ｒが水素原子、ＸおよびＹが
    共にメトキシであるとき、環Ａが無置換のベンゼン環ま
    たはｐ−位だけが置換されたベンゼン環であるものは除
    く〕で表される化合物またはその塩。
  2. 【請求項２】環Ａが(1)(i) １ないし３個のハロゲン原
    子を有していてもよいＣ1-6アルキル、(ii)Ｃ 1-6アルカ
    ノイル、(iii)Ｃ6-10アリールカルボニル、(iv)Ｃ1-6ア
    ルキルスルホニル、(v)アミノスルホニル、(vi)モノＣ
    1-6アルキルアミノスルホニル、(vii)ジＣ1-6アルキル
    アミノスルホニルおよび(viii)ハロゲン原子（以下、置
    換基Ａ群と略記する）から選ばれる置換基を１ないし３
    個有していてもよいＣ1-10アルキル、(2)前記置換基Ａ
    群から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい
    Ｃ2-6アルケニル、(3)前記置換基Ａ群から選ばれる置換
    基を１ないし３個有していてもよいＣ2-6アルキニル、
    (4) 前記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし３個
    有していてもよいＣ6-14アリール、(5) 前記置換基Ａ群
    から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ
    3-9シクロアルキル、(6) 前記置換基Ａ群から選ばれる
    置換基を１ないし３個有していてもよいＣ3-6シクロア
    ルケニル、(7) 酸素原子、硫黄原子および窒素原子から
    選ばれる１ないし３種のヘテロ原子を１ないし４個含む
    芳香族または非芳香族複素環基（この芳香族または非芳
    香族複素環基は、前記置換基Ａ群から選ばれる置換基を
    １ないし３個有していてもよい）、(8)１ないし３個の
    ハロゲン原子を有していてもよいＣ1-6アルキルスルホ
    ニル、(9)１ないし３個のハロゲン原子を有していても
    よいＣ1-6アルカノイル、(10)Ｃ6-10アリールカルボニ
    ル、(11)カルボキシル、(12)Ｃ1-6アルコキシカルボニ
    ル、(13) 前記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ない
    し３個有していてもよいＣ6-1 0アリールオキシカルボニ
    ル、(14) 前記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ない
    し３個有していてもよいＣ7-1 0アラルキルオキシカルボ
    ニル、(15)(i) 前記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１
    ないし３個有していてもよいＣ 1-10アルキル、(ii) 前
    記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし３個有して
    いてもよいＣ2-6アルケニル、(iii)前記置換基Ａ群から
    選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ6-14
    アリール、(iv)前記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１
    ないし３個有していてもよいＣ3-9シクロアルキル、(v)
    前記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし３個有し
    ていてもよいＣ3-6シクロアルケニル、(vi)１ないし３
    個のハロゲン原子を有していてもよいＣ1-6アルキルス
    ルホニル、(vii)１ないし３個のハロゲン原子を有して
    いてもよいＣ1-6アルカノイル、(viii)Ｃ6-14アリール
    カルボニル、(ix)カルボキシル、(x)Ｃ1-6アルコキシカ
    ルボニル、(xi) 前記置換基Ａ群から選ばれる置換基を
    １ないし３個有していてもよいＣ6 -10アリールオキシカ
    ルボニルおよび(xii) 前記置換基Ａ群から選ばれる置換
    基を１ないし３個有していてもよいＣ7-10アラルキルオ
    キシカルボニル（以下、置換基Ｂ群と略記する）から選
    ばれる置換基を１または２個有していてもよいアミノ、
    (16) 置換基Ｂ群から選ばれる置換基を有していてもよ
    いイミドイル、(17) 置換基Ｂ群から選ばれる置換基を
    １ないし３個有していてもよいアミジノ、(18) 置換基
    Ｂ群から選ばれる置換基を有していてもよい水酸基、(1
    9) 置換基Ｂ群から選ばれる置換基を有していてもよい
    チオール、(20)−ＣＯＮＲ8Ｒ9（Ｒ8は(i)水素原子、(i
    i)(i’)水酸基、(ii’)Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノ
    イルおよびベンゾイルから選ばれる置換基を１または２
    個有していてもよいアミノ、(iii’)ハロゲン原子、(i
    v’)ニトロ、(v’)シアノ、(vi’)１ないし５個のハロ
    ゲン原子を有していてもよいＣ1-6アルキルおよび(vi
    i’)１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ
    1-6アルコキシから選ばれる置換基を１ないし３個有し
    ていてもよいＣ1-6アルキル、(iii)(i’)水酸基、(i
    i’)Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイルおよびベンゾイ
    ルから選ばれる置換基を１または２個有していてもよい
    アミノ、(iii’)ハロゲン原子、(iv’)ニトロ、(v’)シ
    アノ、(vi’)１ないし５個のハロゲン原子を有していて
    もよいＣ1-6アルキルおよび(vii’)１ないし５個のハロ
    ゲン原子を有していてもよいＣ1-6アルコキシから選ば
    れる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ3-6シク
    ロアルキル、(iv) (i’)水酸基、(ii’)Ｃ1-6アルキ
    ル、Ｃ1-6アルカノイルおよびベンゾイルから選ばれる
    置換基を１または２個有していてもよいアミノ、(ii
    i’)ハロゲン原子、(iv’)ニトロ、(v’)シアノ、(v
    i’)１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ
    1-6アルキルおよび(vii’)１ないし５個のハロゲン原子
    を有していてもよいＣ1-6アルコキシから選ばれる置換
    基を１ないし３個有していてもよいＣ6-10アリール、
    (v) (i’)水酸基、(ii’)Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカ
    ノイルおよびベンゾイルから選ばれる置換基を１または
    ２個有していてもよいアミノ、(iii’)ハロゲン原子、
    (iv’)ニトロ、(v’)シアノ、(vi’)１ないし５個のハ
    ロゲン原子を有していてもよいＣ1-6アルキルおよび(vi
    i’)１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ
    1-6アルコキシから選ばれる置換基を１ないし３個有し
    ていてもよいＣ7-10アラルキル、または(vi) 酸素原
    子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる１ないし３種
    のヘテロ原子を１ないし４個含む芳香族または非芳香族
    複素環基(この芳香族または非芳香族複素環基は、(i’)
    水酸基、(ii’)Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイルおよ
    びベンゾイルから選ばれる置換基を１または２個有して
    いてもよいアミノ、(iii’)ハロゲン原子、(iv’)ニト
    ロ、(v’)シアノ、(vi’)１ないし５個のハロゲン原子
    を有していてもよいＣ1-6アルキルおよび(vii’)１ない
    し５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ1-6アルコ
    キシから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよ
    い)、Ｒ9は水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアル
    キルまたはＣ7-10アラルキル（Ｒ8およびＲ9は隣接する
    窒素原子とともに３ないし８員の環状アミノを形成して
    もよい）を示す）、(21) −ＣＳＮＲ8Ｒ9（Ｒ8およびＲ
    9は前記と同意義を示す）(22)ハロゲン原子、(23)シア
    ノおよび(24)ニトロ（以下、置換基Ｃ群と略記する）か
    ら選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよいベン
    ゼン環、ＱがＮＲ1（Ｒ1は水素原子または前記置換基Ａ
    群から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい
    Ｃ1-6アルキルを示す）、Ｓ(Ｏ)n（ｎは０ないし２の整
    数を示す）、酸素原子または前記置換基Ａ群から選ばれ
    る置換基を１または２個有していてもよいメチレン、Ｒ
    が水素原子または前記置換基Ａ群から選ばれる置換基を
    １ないし３個有していてもよいＣ1-6アルキル、Ｘおよ
    びＹは独立して(1)水素原子、(2)ハロゲン、(3)水酸
    基、(4)アミノ、(5)−ＺＲ2（Ｚは結合手、酸素原子、
    硫黄原子または−ＮＲ3−（Ｒ3は水素原子、Ｃ1-6アル
    キルまたはＣ3-8シクロアルキル）を、Ｒ2は(i)ハロゲ
    ン、Ｃ6-10アリールおよびＣ1-6アルコキシから選ばれ
    る置換基を１ないし３個有していてもよいＣ1-6アルキ
    ル、(ii) ハロゲン、Ｃ6-10アリールおよびＣ1-6アルコ
    キシから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよ
    いＣ3-8シクロアルキル、(iii)ハロゲン、Ｃ6-10アリー
    ルおよびＣ1-6アルコキシから選ばれる置換基を１ない
    し３個有していてもよいＣ2-6アルケニル、(iv) ハロゲ
    ン、Ｃ6-10アリールおよびＣ1-6アルコキシから選ばれ
    る置換基を１ないし３個有していてもよいＣ3-8シクロ
    アルケニルを示す）、(6)前記置換基Ｃ群から選ばれる
    置換基を１ないし５個有していてもよいＣ6-14アリー
    ル、(7)−ＮＨＣＯＲ4（Ｒ4は水素原子、Ｃ3-6アルキル
    またはＣ3-8シクロアルキルを示す）、(8)−ＳＯ2ＮＲ5
    Ｒ6（Ｒ5およびＲ6は水素原子、Ｃ1-6アルキルまたはＣ
    3-8シクロアルキルを示し、Ｒ5およびＲ6は隣接する窒
    素原子とともに３ないし８員の環状アミノを形成しても
    よい）、(9) −ＣＯＲ7（Ｒ7は水素原子、Ｃ1-6アルキ
    ル、Ｃ3-8シクロアルキルまたはＣ 6-10アリールを示
    す）、(10)カルボキシル、(11)Ｃ1-6アルコキシカルボ
    ニル、(12) 前記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１な
    いし３個有していてもよいＣ6-1 0アリールオキシカルボ
    ニル、(13) 前記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１な
    いし３個有していてもよいＣ7-1 0アラルキルオキシカル
    ボニル、(14)−ＣＯＮＲ8Ｒ9（Ｒ8およびＲ9は前記と同
    意義を示す）(15)ニトロ、(16)シアノ、(17)ＸおよびＹ
    が一緒になってＣ3-6アルキレンまたは(18)ＸおよびＹ
    が一緒になってＣ1-4アルキレンジオキシである請求項
    １記載の化合物。
  3. 【請求項３】環Ａが(1)１ないし３個のハロゲン原子を
    有していてもよいＣ1-10アルキル、(2)Ｃ2-6アルキニ
    ル、(3)Ｃ6-14アリール、(4)Ｃ1-6アルカノイル、(5)Ｃ
    1-10アルキルおよびＣ6-14アリールから選ばれる置換基
    を有していてもよい水酸基、(6)ハロゲン原子および(7)
    シアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していても
    よいベンゼン環、ＱがＮＲ1a（Ｒ1aは水素原子またはＣ
    1-6アルキル）、Ｓ、ＳＯ、酸素原子またはメチレン、
    Ｒが水素原子またはＣ1-6アルキル、ＸおよびＹは独立
    して(1)水素原子、(2)ハロゲン、(3)水酸基または(4)−
    ＺaＲ2a（Ｚaは結合手または酸素原子を、Ｒ2aは(i)ハ
    ロゲン、Ｃ6-10アリールおよびＣ1-6アルコキシから選
    ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ1-6ア
    ルキルまたは(ii) ハロゲン、Ｃ6-10アリールおよびＣ
    1-6アルコキシから選ばれる置換基を１ないし３個有し
    ていてもよいＣ3-8シクロアルキルを示す）、またはＸ
    およびＹが一緒になってＣ1-4アルキレンジオキシであ
    る請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】環ＡがＣ2-6アルキニルおよびハロゲン原
    子から選ばれる置換基を１または２個有していてもよい
    ベンゼン環である請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】ＸおよびＹは独立して(1)水素原子、(2)ハ
    ロゲン、(3)水酸基または(4)−ＺaＲ2a（Ｚaは結合手ま
    たは酸素原子を、Ｒ2aは(i)ハロゲン、Ｃ6-10アリール
    およびＣ1-6アルコキシから選ばれる置換基を１ないし
    ３個有していてもよいＣ1-6アルキルまたは(ii) ハロゲ
    ン、Ｃ6-10アリールおよびＣ1-6アルコキシから選ばれ
    る置換基を１ないし３個有していてもよいＣ3-8シクロ
    アルキルを示す）である請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｒが水素原子である請求項１記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】ＱがＮＨ、Ｓ、酸素原子またはメチレンで
    ある請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】４−（２，５−ジクロロフェニル）アミノ
    −７，８−ジメトキシ−５Ｈ−ピリミド[５，４−ｂ]イ
    ンドール、４−（４−クロロフェニルスルファニル）−
    ７，８−ジメトキシ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］イ
    ンドールまたは４−ベンジル−７，８−ジメトキシ−５
    Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドールである請求項１
    記載の化合物。
  9. 【請求項９】請求項１記載の化合物またはその塩のプロ
    ドラッグ。
  10. 【請求項１０】請求項１記載の化合物、その塩またはそ
    のプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
  11. 【請求項１１】式 【化２】 〔式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環
    を、ＱはＮＲ1（Ｒ1は水素原子または置換基を有してい
    てもよいＣ1-6アルキルを示す）、Ｓ(Ｏ)n（ｎは０ない
    し２の整数を示す）、酸素原子または置換基を有してい
    てもよいメチレンを、Ｒは水素原子または置換基を有し
    ていてもよいＣ1-6アルキルを、ＸおよびＹは独立して
    (1)水素原子、(2)ハロゲン、(3)水酸基、(4)アミノ、
    (5)−ＺＲ2（Ｚは結合手、酸素原子、硫黄原子または−
    ＮＲ3−（Ｒ3は水素原子、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-8シ
    クロアルキルを示す）を、Ｒ2は置換基を有していても
    よいＣ1- 6アルキル、置換基を有していてもよいＣ3-8シ
    クロアルキル、置換基を有していてもよいＣ2-6アルケ
    ニルまたは置換基を有していてもよいＣ3-8シクロアル
    ケニルを示す）、(6) 置換基を有していてもよいＣ6-14
    アリール、(7)−ＮＨＣＯＲ4（Ｒ4は水素原子、Ｃ3-6ア
    ルキルまたはＣ3-8シクロアルキルを示す）、(8)−ＳＯ
    2ＮＲ5Ｒ6（Ｒ5およびＲ6は水素原子、Ｃ1-6アルキルま
    たはＣ3-8シクロアルキルを示すか、またはＲ5およびＲ
    6は隣接する窒素原子とともに３ないし８員の環状アミ
    ノを形成してもよい）、(9) −ＣＯＲ7（Ｒ7は水素原
    子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルまたはＣ6-10
    アリールを示す）、(10)エステル化またはアミド化され
    ていてもよいカルボキシル、 (11)ニトロまたは(12)シ
    アノを示すか、またはＸおよびＹが一緒になってＣ3-6
    アルキレンまたはＣ1-4アルキレンジオキシを示す〕で
    表される化合物またはその塩を含有してなるＩＬ−８阻
    害剤。
  12. 【請求項１２】ＩＬ−８関連疾患の予防・治療剤である
    請求項１１記載の剤。
  13. 【請求項１３】アレルギー性疾患および／または炎症性
    疾患の予防治療剤である請求項１１記載の剤。
  14. 【請求項１４】慢性閉塞性肺疾患の予防・治療剤である
    請求項１１記載の剤。
  15. 【請求項１５】慢性閉塞性肺疾患の病態進行抑制剤であ
    る請求項１１記載の剤。
  16. 【請求項１６】リウマチ、慢性関節リウマチ、変形性関
    節炎、リウマチ様脊髄炎、痛風性関節炎および／または
    骨膜炎の予防・治療剤である請求項１１記載の剤。
  17. 【請求項１７】式 【化３】 〔式中、Ｒは水素原子または置換基を有していてもよい
    Ｃ1-6アルキルを、ＸおよびＹは独立して(1)水素原子、
    (2)ハロゲン、(3)水酸基、(4)アミノ、(5)−ＺＲ2（Ｚ
    は結合手、酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ3−（Ｒ3は
    水素原子、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-8シクロアルキル）
    を、Ｒ2は置換基を有していてもよいＣ1- 6アルキル、置
    換基を有していてもよいＣ3-8シクロアルキル、置換基
    を有していてもよいＣ2-6アルケニルまたは置換基を有
    していてもよいＣ3-8シクロアルケニルを示す）、(6)
    置換基を有していてもよいＣ6-14アリール、(7)−ＮＨ
    ＣＯＲ4（Ｒ4は水素原子、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-8シ
    クロアルキルを示す）、(8)−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6（Ｒ5およ
    びＲ6はＣ1-6アルキルまたはＣ3-8シクロアルキルを示
    すか、またはＲ5およびＲ6は隣接する窒素原子とともに
    ３ないし８員の環状アミノを形成してもよい）、(9) −
    ＣＯＲ7（Ｒ7は水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロ
    アルキルまたはＣ6-10アリールを示す）、(10)エステル
    化またはアミド化されていてもよいカルボキシル、 (1
    1)ニトロまたは(12)シアノを示すか、またはＸおよびＹ
    が一緒になってＣ3-6アルキレンまたはＣ1-4アルキレン
    ジオキシを、Ｌは脱離基を示す〕で表される化合物また
    はその塩と式 【化４】 〔式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環
    を、Ｑ’は−ＮＨＲ1（Ｒ1は水素原子または置換基を有
    していてもよいＣ1-6アルキルを示す）、−ＳＨ、−Ｏ
    Ｈまたは−Ｑ”−Ｚｎ−Ｌ’（Ｑ”は置換基を有してい
    てもよいメチレン、Ｌ’はハロゲンを示す）を示す〕で
    表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴
    とする式 【化５】 〔式中、Ｒ、ＸおよびＹは前記と同意義を、ＱはＮＲ1
    （Ｒ1は水素原子または置換基を有していてもよいＣ1-6
    アルキルを示す）、Ｓ(Ｏ)n（ｎは０ないし２の整数を
    示す）、酸素原子または置換基を有していてもよいメチ
    レンを示す〕で表される化合物またはその塩の製造法。
  18. 【請求項１８】哺乳動物に対し、式 【化６】 〔式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環
    を、ＱはＮＲ1（Ｒ1は水素原子または置換基を有してい
    てもよいＣ1-6アルキルを示す）、Ｓ(Ｏ)n（ｎは０ない
    し２の整数を示す）、酸素原子または置換基を有してい
    てもよいメチレンを、Ｒは水素原子または置換基を有し
    ていてもよいＣ1-6アルキルを、ＸおよびＹは独立して
    (1)水素原子、(2)ハロゲン、(3)水酸基、(4)アミノ、
    (5)−ＺＲ2（Ｚは結合手、酸素原子、硫黄原子または−
    ＮＲ3−（Ｒ3は水素原子、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-8シ
    クロアルキルを示す）を、Ｒ2は置換基を有していても
    よいＣ1- 6アルキル、置換基を有していてもよいＣ3-8シ
    クロアルキル、置換基を有していてもよいＣ2-6アルケ
    ニルまたは置換基を有していてもよいＣ3-8シクロアル
    ケニルを示す）、(6) 置換基を有していてもよいＣ6-14
    アリール、(7)−ＮＨＣＯＲ4（Ｒ4は水素原子、Ｃ3-6ア
    ルキルまたはＣ3-8シクロアルキルを示す）、(8)−ＳＯ
    2ＮＲ5Ｒ6（Ｒ5およびＲ6は水素原子、Ｃ1-6アルキルま
    たはＣ3-8シクロアルキルを示すか、またはＲ5およびＲ
    6は隣接する窒素原子とともに３ないし８員の環状アミ
    ノを形成してもよい）、(9) −ＣＯＲ7（Ｒ7は水素原
    子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルまたはＣ6-10
    アリールを示す）、(10)エステル化またはアミド化され
    ていてもよいカルボキシル、 (11)ニトロまたは(12)シ
    アノを示すか、またはＸおよびＹが一緒になってＣ3-6
    アルキレンまたはＣ1-4アルキレンジオキシを示す〕で
    表される化合物またはその塩の有効量を投与することを
    特徴とするＩＬ−８阻害方法。
  19. 【請求項１９】ＩＬ−８阻害剤を製造するための、式 【化７】 〔式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環
    を、ＱはＮＲ1（Ｒ1は水素原子または置換基を有してい
    てもよいＣ1-6アルキルを示す）、Ｓ(Ｏ)n（ｎは０ない
    し２の整数を示す）、酸素原子または置換基を有してい
    てもよいメチレンを、Ｒは水素原子または置換基を有し
    ていてもよいＣ1-6アルキルを、ＸおよびＹは独立して
    (1)水素原子、(2)ハロゲン、(3)水酸基、(4)アミノ、
    (5)−ＺＲ2（Ｚは結合手、酸素原子、硫黄原子または−
    ＮＲ3−（Ｒ3は水素原子、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-8シ
    クロアルキルを示す）を、Ｒ2は置換基を有していても
    よいＣ1- 6アルキル、置換基を有していてもよいＣ3-8シ
    クロアルキル、置換基を有していてもよいＣ2-6アルケ
    ニルまたは置換基を有していてもよいＣ3-8シクロアル
    ケニルを示す）、(6) 置換基を有していてもよいＣ6-14
    アリール、(7)−ＮＨＣＯＲ4（Ｒ4は水素原子、Ｃ3-6ア
    ルキルまたはＣ3-8シクロアルキルを示す）、(8)−ＳＯ
    2ＮＲ5Ｒ6（Ｒ5およびＲ6は水素原子、Ｃ1-6アルキルま
    たはＣ3-8シクロアルキルを示すか、またはＲ5およびＲ
    6は隣接する窒素原子とともに３ないし８員の環状アミ
    ノを形成してもよい）、(9) −ＣＯＲ7（Ｒ7は水素原
    子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルまたはＣ6-10
    アリールを示す）、(10)エステル化またはアミド化され
    ていてもよいカルボキシル、 (11)ニトロまたは(12)シ
    アノを示すか、またはＸおよびＹが一緒になってＣ3-6
    アルキレンまたはＣ1-4アルキレンジオキシを示す〕で
    表される化合物またはその塩の使用。
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