MX2015002247A - Formulaciones farmaceuticas que contienen ipidacrina y su uso para el tratamiento de trastornos de potencia y trastornos de otras formas de actividad sexual. - Google Patents

Abstract

La invención se basa en el uso de ipidacrina para tratar trastornos de potencia y puede ser utilizada en la atención clínica para el tratamiento de los trastornos de potencia relacionados con la producción reducida de hormonas de las glándulas reproductivas; los trastornos causados por estrés crónico, incluyendo el físico, así como también los asociados con la función sexual espontáneamente reducida, incluyendo anorgasmia o eyaculación retardada, y otros trastornos de la actividad sexual no limitantes del alcance de la invención.

Description

FORMULACIONES FARMACÉUTICAS QUE CONTIENEN IPIDACRINA Y SU USO PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DE POTENCIA Y TRASTORNOS DE OTRAS FORMAS DE ACTIVIDAD SEXUAL CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con la medicina, en especial con la endocrinología, andrología, en particular, la presente invención se refiere al uso de ipidacrina para el tratamiento de los trastornos de potencia y otras formas de actividad sexual.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Algunas formulaciones farmacéuticas que contienen ipidacrina (Axamon, Amiridina, Neiromidina) son muy conocidas, pero estas formulaciones están proyectadas para su uso como productos de droga en el tratamiento de otras enfermedades, en especial las enfermedades del sistema nervioso periférico (PNS) que incluyen (mono- y poli-neuropatía) poliradiculopatía, miastenia y síndrome de Eaton-Lambert de varias etiologías); las enfermedades del sistema nervioso central (CNS), que incluyen parálisis bulbar y paresia; para su uso en el periodo de recuperación en el caso de lesiones orgánicas del sistema nervioso central acompañadas de deterioro motor y/o cognitivo); atonía intestinal (tratamiento y prevención).

Por lo tanto, el uso de las formulaciones farmacéuticas que contienen ipidacrina para el tratamiento de los trastornos de potencia y otras formas de actividad sexual es propuesto por los autores por primera vez.

OBJETIVOS DE LA INVENCIÓN La presente invención puede ser aplicada en la atención clínica para el tratamiento de los trastornos de potencia asociados con la producción disminuida de hormonas por parte de las glándulas sexuales; los trastornos causados por estrés crónico (que incluyen el físico) así como también contra el antecedente de función sexual espontáneamente reducida que incluye anorgasmia manifestada o cyaculación retardada, otros trastornos de la actividad sexual los cuales no limitan el alcance de la presente invención.

El objetivo de la presente invención es extender el uso de la ipidacrina para el tratamiento de la disfunción sexual asociada con la producción disminuida de hormonas por parte de las glándulas sexuales, estrés crónico así como también la anorgasmia manifestada o eyaculación retardada así como también la creación de una nueva formulación farmacéutica que contiene ipidacrina la cual puede expandir el uso de la ipidacrina en las formulaciones farmacéuticas y proveer el uso de la ipidacrina en las formulaciones farmacéuticas para el tratamiento de los trastornos de la actividad sexual asociados con una reducida producción de hormonas por parte de las glándulas sexuales; los trastornos causados por estrés crónico (que incluyen el físico) así como también contra el antecedente de la función sexual espontáneamente reducida que incluye anorgasmia manifestada o cyaculación retardada.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La ipidacrina es un inhibidor reversible de la colinesterasa. Se conocen cuatro clases de inhibidores de la colinesterasa (aminopiridinas, órganofosfatos, carbamatos y todo el resto). La ipidacrina es una aminopiridina que posee similitud estructural con la otra aminopiridina conocida, a saber la tacrina, per es superior a la última en relación con la eficacia y seguridad (Kojima et al., 1998). Las colinesterasas son enzimas que llevan a cabo la inactivación de la acetilcolina. A su vez, la acetilcolina es el principal neurotransmisor responsable por la conducción de la excitación en el sistema nervioso periférico, el mantenimiento de la transmisión neuromuscular, contractilidad incrementada y tono de los órganos de músculo liso; también produce un efecto estimulante sobre el sistema nervioso central. De esta manera, la inhibición de la actividad de la colinesterasa conduce al mantenimiento del nivel de la acetilcolina y la correspondiente actividad de las funciones neurorreguladoras.

Es conocido que la función sexual es controlada por los sistemas neuronal, neuroendocrino, endocrino y neurotransmisor. El sistema colinérgico está involucrado en el comportamiento sexual por medio del mecanismo colinérgico M el cual transmite la información no especifica al neogórtex desde las estructuras subcorticales (formación reticular, hipotálamo) y en el funcionamiento del sistema de "despertamiento" cortical. Los inhibidores de la colinesterasa afectan los procesos neurorreguladores que incluyen aquéllos que acompañan el comportamiento sexual. Por ejemplo, los experimentos in vivo demostraron que la introducción del inhibidor de la colinesterasa (eserina) en el ventrículo lateral en el cerebro incrementa la lordosis en ratas ovariectomizadas, hipoestrogénica (Clemens et al., 1989). Los autores también demuestran la influencia del otro inhibidor de la colinesterasa, acetilcolina, para mejorar la receptividad sexual de l.os animales. Los experimentos llevados a cabo prueban que el comportamiento sexual es regulado, entre otros, por medio de la actividad colinérgica endógena.

Se demostraron efectos similares de mejora del comportamiento sexual en animales cuando se administran inhibidores de la colinesterasa en una cantidad de otros experimentos (Clemens et al., 1980; Dohanich et al., 1990; Menard & Dohanich, 1994; Dohanich & Clemens, 1981).

Los estudios in vivo mostraron que contra el antecedente de diferentes estímulos externos, tal como la memorización y aprendizaje, estrés, cualquier estudio, y otras exposiciones que de manera directa o indirecta afectan la actividad cerebral, se observa un incremento en el nivel de acetilcolina, y su nivel puede variar dependiendo del tipo de exposición externa. (Mitsushima, 2010). El experimento demostró que contra el antecedente de exposición sexual, se produce un incremento en el nivel de acetilcolina, por lo tanto, este neurotransmisor lleva a cabo una de las funciones neurorreguladoras más importantes que influencian las funciones y el comportamiento sexual. Se puede concluir que los inhibidores de la colinesterasa (que anulan la acción de la acetilcolina) son recomendables para su uso en la mejora de todos los componentes que proveen la base neurorreguladora de la actividad sexual.

La indicación indirecta del efecto de los inhibidores de la colinesterasa sobre la mejora del comportamiento sexual es también un efecto secundario del uso de las drogas de esta clase en el tratamiento de pacientes con demencia. Por ejemplo, cuando la droga donepezil (un inhibidor de la colinesterasa) se administra a los pacientes en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, se observa un incremento en el comportamiento sexual en estos pacientes, incluso hasta la manifestación de agresión sexual (Bianchetti et al., 2003; Bouman & Pinner, 1998; Lo Coco & Cannizzaro , 2010).

De esta manera, la regulación del comportamiento sexual por medio de mecanismos colinérgicos se lleva a cabo en el nivel central. Las formas clínicas de disfunción sexual son trastornos psicogénicos y estresantes de la función sexual así como también de los trastornos asociados con el daño del sistema nervioso central y periférico y asociado con niveles disminuidos de las hormonas sexuales. Por esta razón, las drogas del grupo de inhibidores de la colinesterasa pueden ser utilizadas en el tratamiento de los trastornos especificados.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra el efecto de las drogas que están siendo comparadas sobre la actividad sexual (número promedio de cyaculaciones) de ratas hemigonadectomizadas cuando se administra las drogas en las dosis terapéuticas promedio en el curso del tratamiento.

La Figura 2 presenta el efecto de la ipidacrina sobre la actividad sexual de las ratas macho utilizando el modelo de estrés crónico causado por la exposición a la corriente eléctrica.

La Figura 3 muestra el efecto de la ipidacrina sobre la actividad sexual de las ratas utilizando el modelo de disfunción sexual espontánea (mediante el criterio del número de cyaculaciones) DESCRIPCIÓN DE LAS REALIZACIONES PREFERIDAS Definiciones El término "formulación farmacéutica" quiere decir una formulación en forma de tableta o cápsula (como ejemplo pero no limitada a cápsulas de gelatina dura), que incluye aquélla de acción prolongada, que contiene ipidacrina como una sustancia principal activa desde el punto de vista biológico en una cantidad efectiva desde 3 hasta 300 mg por dosis y que adicionalmente contiene los excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico.

El término "excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico" quiere decir una sustancia necesaria para mejorar la producción de las tabletas, tal como, pero no limitado a, hidroxipropil metilcelulosa, celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio asi como otros excipientes farmacéuticos convencionales que no limitan el alcance de la presente invención.

Realizaciones de la invención Para ilustrar los efectos de las formulaciones farmacéuticas basadas en ipidacrina, se presentan los siguientes ejemplos que no limitan el alcance de la presente invención.

Ejemplo 1: Preparación de formulaciones farmacéuticas que contienen ipidacrina.

Las formulaciones farmacéuticas en forma de tabletas (que incluyen aquéllas de acción prolongada) sobre la base de ipidacrina se preparan en una manera estándar de compresión directa. Todos los ingredientes (excepto el estearato de magnesio) se agitan para obtener una mezcla en polvo homogénea utilizando un mezclador en forma de Y o equipo similar. Luego se añade estearato de magnesio, y la mezcla resultante se agita por 2 minutos. La masa para tabletas asi obtenida se somete a un proceso de producción de tabletas (diámetro de tableta de 10 mm u 11 mm de acuerdo con el estándar de la industria OST 64-072-89, con una linea ranurada y borde biselado) con una fuerza de compresión de 9 a 10 kN.

Las formulaciones farmacéuticas en cápsulas se preparan utilizando los métodos de procesamiento estándares al mezclar los ingredientes activos y los excipientes en la correcta proporción y su encapsulación posterior.

Formulación farmacéutica 1 (contenido para 1 tableta de 100 mg): Sustancia activa : ipidacrina 3 mg Excipientes aceptables desde el punto de vista farma céutico: hidroxipropil metilcelulosa 35 mg celulosa microcristalina 60 mg dióxido de silicio coloidal 1 mg estearato de magnesio 1 mg Formulación farmacéutica 2 (contenido para 1 tableta de 250 mg): Sustancia activa : ipidacrina 40 mg Excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico: hidroxipropil metilcelulosa 75 mg celulosa microcristalina 128,74 mg dióxido de silicio coloidal 3,13 mg estearato de magnesio 3,13 mg Formulación farmacéutica 3 (contenido para 1 tableta de 600 mg): Sustancia activa : ipidacrina 150 mg Excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico: hidroxipropil metilcelulosa 188 mg celulosa microcristalina 250 mg dióxido de silicio coloidal 6 mg estearato de magnesio 6 mg Formulación farmacéutica 3 (contenido para 1 tableta de 1000 mg): Sustancia activa : ipidacrina 300 mg Excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico : hidroxipropil metilcelulosa 280 mg celulosa microcristalina 400 mg dióxido de silicio coloidal 10 mg estearato de magnesio 10 mg Formulación farmacéutica 4 (contenido para 1 tableta de 230 mg): Sustancia activa : ipidacrina 40 mg Excipientes aceptables desde el punto de vista farmaceutico: celulosa microcristalina 140 mg dióxido de silicio coloidal 2 mg estearato de magnesio 2 mg Formulación farmacéutica 6 (contenido para 1 tableta de acción prolongada de 600 mg) Sustancia activa : ipidacrina 60 mg Excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico : celulosa microcristalina 216 mg dióxido de silicio coloidal 2 mg hidroxipropil metilcelulosa 120 mg estearato de magnesio 2 mg Ejemplo 2. Evaluación de los efectos de formulación farmacéutica de ipidacrina en ratas con reducida actividad sexual causada por hemigonadectomia. La hemigonadectomía es similar a los procesos patológicos que se observan en el cuadro clínico y está asociada con la disminución en la producción de hormonas por parte de las glándulas sexuales. El modelo del estado hipogonadal en ratas inducido por la hemigonadectomia corresponde a los procesos patológicos que se observan en el cuadro clínico y está asociado con la producción disminuida de hormonas de las glándulas sexuales.

El estudio de la actividad farmacológica de la ipidacrina fue llevado a cabo en ratas albinas macho. Se formaron los siguientes seis grupos de animales: 1 - intacto, 2 - tratado con sildenafil, 3 - galantamina, 4 - ipidacrina, 5 - gonadectomizado, 6 - control. 30 dias antes del inicio del estudio principal, el experimento fue llevado cabo (3 veces a la semana por 2 semanas), en especial la introducción de una hembra receptiva a la rata macho. Se registró el número de cyaculaciones. Fueron seleccionados aquéllos animales cuyo nivel de actividad sexual estuvo caracterizado por un desempeño estable de 1 a 2 eyaculaciones durante el periodo de la prueba.

Las ratas macho seleccionadas fueron sometidas a la hemigonadectomia (del lado derecho) llevada a cabo bajo anestesia de éter. Luego, durante los dias 7 y 14 antes del proceso de administración de las drogas, se llevaron a cabo las pruebas diarias de actividad sexual de los animales hemigonadectomizados. Se consideró el periodo de latencia y el número de montas, penetraciones y eyaculaciones en los diferentes grupos de animales.

La administración de ipidacrina a una dosis de 1,7 mg/kg una vez al día por 7 dias a las ratas hemigonadectomizadas elimina las fluctuaciones en el nivel de la actividad sexual debido a los efectos estresantes externos a través de todo el curso de la terapia y contribuye al incremento de los componentes centrales de motivación y cyaculatorios. La ipidacrina en el curso terapia de 2 veces al dia por 14 dias en ratas hemigonadectomizadas en un rango de dosis de 0,85 hasta 5,1 mg/kg produce un incremento dependiente de la dosis en la actividad sexual de los animales, con una manifestación máxima en 3 hasta 5 dias a una dosis de 5,1 mg/kg, y en 11 hasta 14 dias a una dosis de 0,85 hasta 1,7 mg/kg (Figura 1).

Ejemplo 3. Evaluación de los efectos de una formulación farmacéutica de ipidacrina en una reducida actividad sexual en ratas causada por estrés físico.

El modelo más apropiado (en términos de la facilidad de implementación) es el modelo de disfunción sexual psicogénica causada por la exposición a factores físicos (corriente eléctrica) en ratas.

El pre-experimento con los animales fue llevado cabo similar a aquél que se describe en el Ejemplo 2.

Los dos grupos de animales similares en nivel de actividad sexual estuvieron formados por: control (administración de agua destilada), formulación farmacéutica (sobre la base de ipidacrina a una dosis de 1,7 mg/kg). Los animales de los grupos de control y experimental fueron expuestos diariamente a corriente con un voltaje de 30V por 30 min una vez por minuto con un impulso de una duración de 1 seg. La droga fue administrada 30 minutos antes del estrés, las pruebas fueron llevadas a cabo 60 min después del estrés.

La administración de ipidacrina a una dosis de 1,7 mg/kg una vez al dia antes del estrés contribuyó a ralentizar la formación de la disfunción sexual en las ratas. En un periodo inicial (de 1 a 3 dias), los parámetros de actividad fueron comparables a los parámetros en el grupo no susceptible al estrés. Iniciando desde el 5to dia, se registró un significativo incremento en el periodo de latencia de las montas y penetraciones en comparación con los animales no susceptibles al estrés (en el grupo sin tratamiento, dichos cambios fueron observados desde el 1er dia del experimento) . Se observaron diferencias significativas en el grupo sin tratamiento en un número de indicadores en el 7mo dia (periodo de latencia de penetraciones) y en el lOmo dia (periodo de latencia de penetraciones y montas).

Cuando se compara la actividad sexual de los animales estresados sin tratamiento y contra el antecedente de la terapia de ipidacrina a una dosis de 1,7 mg/kg, el periodo desde el 3er dia hasta el lOmo dia del experimento fue el más significativo. La administración de ipidacrina suministró el mantenimiento de la frecuencia de cyaculaciones en un nivel de 60 hasta 100%, mientras que en el grupo de comparación, esta cifra se redujo a 20%. En el mismo periodo, una tasa más elevada de renovación de la actividad después de la primera cyaculación fue registrada en los animales del grupo de ipidacrina. Al final del día 14 de la exposición al estrés, el número de eyaculaciones permaneció a un nivel de 0,4 hasta 0,6 (en el lOmo dia y el 14to día) en los animales del grupo de tratamiento, mientras que en el grupo sin tratamiento, este parámetro no fue mayor que 0,2 (7mo dia y 14to dia) (Figura 2).

Ejemplo 4. La evaluación de los efectos de la formulación farmacéutica de ipidacrina en un modelo de ratas macho inicialmente hipoactivas con función sexual espontáneamente reducida.

Este modelo está asociado con las condiciones clínicas de anorgasmia o eyaculación retardada en humanos. De acuerdo con los resultados de las pruebas quintuplicadas de los animales intactos, se formaron los grupos de ratas macho hipoactivas. El criterio para la selección fue el número promedio de eyaculaciones de menos de 0,5 de acuerdo con los resultados de las pruebas quintuplicadas.

Para evaluar el efecto de la ipidacrina sobre la función sexual de las ·ratas con reducida actividad sexual, se formaron grupos de animales con manifestaciones de componentes de comportamiento copulatorios y cyaculatorios inicialmente bajas. Este modelo refleja las condiciones clínicas de anorgasmia y eyaculación retardada. El efecto de la droga sobre el indicador integral de la función sexual (número de eyaculaciones) a una dosis de 0,85 hasta 5,1 mg/kg cuando se administra diariamente se muestra en la Figura 3 i En los animales hipoactivos que experimentan diariamente el curso de la terapia con la composición farmacéutica (contenido de ipidacrina de 0,85 mg/kg), se registró un incremento en la actividad sexual (que se inicia con la 2da semana). Se manifestó en la reducción del periodo de latencia de montas y penetraciones (se registraron diferencias significativas del antecedente en el 7mo día hasta el 14to día de observación). Estos datos nos permiten caracterizar el efecto de la droga (0,85 mg/kg) sobre el nivel de tendencia como cambios similares de los indicadores que se observan en el grupo de control. Se observó un incremento en el número promedio de eyaculaciones en el grupo de hasta 0,6 a 0,8 así como el incremento de la tasa de ocurrencia de las eyaculaciones hasta 80%. En algunos animales, se observó la renovación de la actividad sexual después de la primera eyaculación (sobre el promedio de 4 a 6 minutos) en contraste con el grupo de control. Mientras que la administración de la formulación farmacéutica con ipidacrina a una dosis de 1,7 mg/kg (tomando en consideración la conversión de la dosis entre especies), se reveló un componente motivacional central incrementado (una reducción de 2 a 4 veces en el tiempo de latencia de las montas y penetraciones) después de la primera administración de la droga. En los periodos subsiguientes, se observó una ligera disminución en la actividad sexual (en el 3er dia o el 5to dia) con un incremento de los indicadores del comportamiento sexual en el 7mo dia, lOmo dia y el 14to dia de la administración de la droga. Esto fue acompañado por un incremento del componente cyaculatorio en comparación con el control a través de todo el curso de la administración de la droga en la dosis de prueba. El número de animales capaces de eyacular también se incrementó (hasta 80%).

La administración de ipidacrina a una dosis más elevada (5,1 mg/kg) incrementó la actividad sexual en los animales durante los primeros 5 dias de observación, lo cual se manifestó por medio de un incremento en los componentes centrales de motivación y eyaculatorios. El periodo de latencia de las montas se redujo desde 33,0±5,35 hasta 9,3±1,93 s (p <0,05), y el periodo de latencia de las penetraciones desde 59,8 ±11,34 hasta 10,5 ± 1,76 (p <0,05) en los 3 dias de observación. Posterior a la administración de la droga a esta dosis se produjo un efecto negativo sobre la manifestación de la actividad sexual mientras que en los dias 10, 14 del experimento los valores de los indicadores fueron comparables con el control.

Por lo tanto, la administración de ipidacrina en los animales con la hipoactividad sexual espontánea conduce a un incremento de los componentes copulatorios y cyaculatorios cuando se administra a dosis de 1,7 y 5,1 mg/kg. La droga a una dosis de 5,1 mg/kg es efectiva solamente cuando se administra por 5 dias. La ipidacrina a una dosis de 1,7 mg/kg mostró un efecto activador sobre la función sexual a través de todo el periodo de observación (14 dias).

Referencias: • Clemens LG, Barr P, Dohanich GP. Cholinergic regulation of female sexual behavior in rats demonstrated by manipulation of endogenous acetylcholine. Physiol Behav.1989 Feb; 45(2):437-42 • Dohanich GP, McMullan DM, Brazier MM. Cholinergic regulation of sexual behavior in female hamsters. Physiol Behav. 1990 Jan; 47(1):127-31.

• Menard CS, Dohanich GP. Estrogen dependence of cholinergic systems that regúlate lordosis in cycling female rats. Pharmacol Biochem Behav.1994 Jun; 48(2):417-21.

• Clemens LG, Humphrys RR, Dohanich GP. Cholinergic brain mechanisms and the hormonal regulation of female sexual behavior in the rat. Pharmacol Biochem Behav. 1980 Jul; 13(1):81-8 • Dohanich GP, Clemens LG. Brain areas implicated in cholinergic regulation of sexual behavior. Horm Behav.1981 Jun; 15(2):157-67.

• Mitsushima D. Sex steroids and acetylcholine release in the hippocampus . Vitam Horm. 2010; 82 : 263-77 • OCT64-072-89. CpeflCTBa JieKapcTBeHHbie . TabJieTKM. TMPH pa3Mept>i · Bianchetti A, Trabucchi M, Cipriani G. Aggressive behaviour associated with donepezil treatment: a case report. Iht J Geriatr Psychiatry.2003 Jul; 18(7):657-8.

• Bouman WP, Pinner G. Violent behavior-associated with donepezil. Am J Psychiatry.1998 Nov; 155(11):1626-7.

· Lo Coco D, Cannizzaro E. Inappropriate sexual behaviors associated with donepezil treatment: a case report. J Clin Psychopharmacol.2010 Apr; 30(2):221-2.

• Kojima J, Onodera K, Ozeki M, Nakayama M. Ipidacrine (NIK-247): A Review of Múltiple Mechanisms as an Antidementia Agent CNS Drug Reviews 1998, Vol.4, No.3, pp. 247.259

Claims (5)

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiéndose descrito la invención como antecede, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES Lo que se reivindica es:

1. El uso de ipidacrina como una droga para el tratamiento de los trastornos de potencia.

2. El uso de acuerdo con la Reivindicación 1 en donde los trastornos de potencia se seleccionan del grupo que consiste de los trastornos de la actividad sexual: trastornos asociados con la producción disminuida de hormonas por parte de las glándulas sexuales, trastornos causados por estrés crónico (que incluyen el físico), trastornos que se manifiestan contra el antecedente de función sexual espontáneamente reducida, que incluye anorgasmia manifestada o cyaculación retardada.

3. Formulación farmacéutica para el tratamiento de los trastornos de potencia que contiene por lo menos ipidacrina en la cantidad efectiva de 3 hasta 300 mg por dosis como un ingrediente activo.

4. Formulación farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 3 que adicionalmente contiene excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico seleccionados del siguiente grupo: hidroxipropil metilcelulosa, celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio o sus combinaciones.

5. Formulación farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 3 caracterizada porque es una tableta o tableta de acción prolongada o una cápsula de gelatina dura.