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MX2014011465A - Nuevos derivados de acido indaniloxidihidrobenzofuranilacetico y su uso como agonistas del receptor gpr40. - Google Patents

Nuevos derivados de acido indaniloxidihidrobenzofuranilacetico y su uso como agonistas del receptor gpr40.

Info

Publication number
MX2014011465A
MX2014011465A MX2014011465A MX2014011465A MX2014011465A MX 2014011465 A MX2014011465 A MX 2014011465A MX 2014011465 A MX2014011465 A MX 2014011465A MX 2014011465 A MX2014011465 A MX 2014011465A MX 2014011465 A MX2014011465 A MX 2014011465A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
group
alkyl
cycloalkyl
nrn
heterocyclyl
Prior art date
Application number
MX2014011465A
Other languages
English (en)
Inventor
Frank Himmelsbach
Elke Langkopf
Matthias Eckhardt
Stefan Peters
Holger Wagner
Sara Frattini
Iain Lingard
Dieter Hamprecht
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48013980&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2014011465(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of MX2014011465A publication Critical patent/MX2014011465A/es

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    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general I, (ver Fórmula) en donde los grupos R1, R2 y m se definen tal como en la reivindicación 1, que tienen propiedades farmacológicas valiosas, en particular se unen al receptor GPR40 y modulan su actividad. Los compuestos son apropiados para el tratamiento y prevención de enfermedades que pueden estar afectadas por este receptor, tal como enfermedades metabólicas, en particular diabetes tipo 2.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE ÁCIDO INDANILOXIDIHIDROBENZOFURANILACÉTICO Y SU USO COMO AGONISTAS DEL RECEPTOR GPR40 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos ácidos indaniloxidihidrobenzofuranilacéticos , que son agonistas del receptor 40 acoplado a la proteína G (GPR40, también conocido como receptor de ácidos grasos libres FFAR 1) , a procesos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a su uso médico para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades que pueden ser afectadas por la modulación de la función de GPR40. Particularmente, las composiciones farmacéuticas de la invención son apropiadas para la profilaxis y/o terapia de enfermedades metabólicas, tal como diabetes, más específicamente diabetes mellitus tipo 2, y afecciones asociadas a la enfermedad, incluyendo resistencia a la insulina, obesidad, enfermedad cardiovascular y dislipidemia .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las enfermedades metabólicas son enfermedades provocadas por un proceso metabólico anormal y pueden ser congénitas debido a una anormalidad enzimática heredada o adquirida debido a una enfermedad de un órgano endocrino o falla de un órgano metabolicamente importante tal como el hígado o páncreas.
La diabetes mellitus es un estado de enfermedad o proceso derivado de múltiples factores causantes y se define como una hiperglucemia crónica asociada a daños resultantes a órganos y disfunciones de procesos metabólicos. Dependiendo de su etiología, uno diferencia entre varias formas de diabetes, que se deben a una falta de insulina absoluta (falta o reducción de la secreción de insulina) o a una falta relativa de insulina. La diabetes mellitus tipo I (IDDM, diabetes mellitus insulina dependiente) en general se produce en adolescentes menores de 20 años de edad. Se asume que es de etiología auto-inmune, llevando a una insulitis con la destrucción posterior de las células beta de las isletas de Langerhans que son responsables de la síntesis de la insulina. Además, en la diabetes autoinmune latente en adultos (LADA; Diabetes Care. 8: 1460-1467, 2001) las células beta están siendo destruidas debido al ataque autoinmune. La cantidad de insulina producida por las células de las isletas pancreáticas restantes es demasiado baja, resultando en elevados niveles de glucosa en sangre (hiperglucemia) . La diabetes mellitus tipo II en general se produce en una edad mayor. Sobre todo está asociada a una resistencia a la insulina en el hígado y músculos esqueletales, pero también a un defecto de las isletas de Langerhans. Los latos niveles de glucosa en sangre (y también altos niveles de lipidos en sangre) a su vez llevan a un deterioro de la función de células beta y a un incremento en la apoptosis de células beta.
La hiperglucemia persistente o inadecuadamente controlada está asociada a un amplio rango de patologías. La diabetes es una enfermedad muy incapacitante, debido a que los fármacos antidiabéticos comunes de hoy no controlan los niveles de azúcar en sangre lo suficientemente bien para prevenir completamente la aparición de altos y bajos niveles de azúcar en sangre. Los niveles de azúcar en sangre fuera del rango son tóxicos y provocan complicaciones a largo plazo por ejemplo retinopatía, renopatía, neuropatía y enfermedad vascular periférica. También existe un huésped de afecciones relacionadas, tal como obesidad, hipertensión, apoplejía, enfermedad cardíaca e hiperlipidemia, para las que las personas con diabetes están sustancialmente en riesgo.
La obesidad está asociada a un incremento en el riesgo de enfermedades de seguimiento tal como enfermedades cardiovasculares, hipertensión, diabetes, hiperlipidemia y un incremento en la mortalidad. La diabetes (resistencia a la insulina) y obesidad son parte del "síndrome metabólico" que se define como la conexión entre varias enfermedades (también referido como síndrome X, síndrome de resistencia a la insulina, o cuarteto mortal). Estas a menudo aparecen en algunos pacientes y son factores de riesgo importante para el desarrollo de diabetes tipo II y enfermedad cardiovascular. Se ha sugerido que el control de los niveles de lípidos y niveles de glucosa es requerido para tratar la diabetes tipo II, enfermedad cardíaca, y otras apariciones del síndrome metabólico (véase por ejemplo, Diabetes 48: 1836-1841, 1999; JAMA 288: 2209-2716, 2002).
El receptor de ácidos grasos libres GPR40 (también referido como FFAR, FFAR1, o FFA1) es un receptor de la superficie celular y un miembro de la superfamilia génica de los receptores acoplados a la proteína G, que primero se identificó como el así denominado receptor huérfano, es decir un receptor sin un ligando conocido, basado en la presencia prevista de siete regiones de transmembrana putativas en la proteína correspondiente (Sawzdargo et al. (1997) Biochem. Biophys . Res. Commun. 239: 543-547). Se descubre que GPR40 está altamente expresado en varios tipos de células particulares: las células ß pancreáticas y líneas celulares secretoras de insulina, así como en las células enteroendocrinas , células del sabor, y se informa que está expresado en células inmunes, esplenocitos, y en el cerebro humano y de mono. Mientras, se piensa que los ácidos grasos de longitudes de cadena variables representan los ligandos endógenos para GPR40, cuya activación está ligada básicamente a la modulación de la familia Gg de las proteínas G de señalización intracelular y la inducción concomitante de elevados niveles de calcio, aunque lambién se ha informado la activación de las proteínas Gs- y Gi para modular los niveles intracelulares de cA P. GPR40 es activado especialmente mediante FFA de cadena larga, particularmente oleato, así como la rosiglitazona agonista PPAR-gamma.
Se ha reconocido que los ácidos grasos que sirven como activadores para GPR40 aumentan la elevada glucosa en plasma - la secreción de insulina a través de los receptores GPR40 que están expresados en las células secretoras de insulina (Itoh et al. (2003) Nature 422: 173-176; Briscoe et al. (2003) J. Biol. Chem. 278: 11303-11311; Kotarsky et al. (2003) Biochem. Biop ys . Res. Commun. 301: 406-410). A pesar de la controversia inicial, el uso del agonista de GPR40 parece ser lo apropiado para el incremento de la liberación de insulina para el tratamiento de diabetes (véase por ejemplo Diabetes 200H, 57, 2211; J. Med . Chem. 2007, 50, 2807). Típicamente, la terapia de diabetes a largo plazo lleva a la disminución gradual de la actividad de las isletas, de manera que después de período extendidos de tratamiento los pacientes diabéticos tipo 2 necesitan en vez tratamiento con inyecciones de insulina diarias. Los agonistas de GPR40 pueden tener el potencial de restaurar o preservar la función de las isletas, por ello, los agonistas de GPR40 pueden ser beneficiosos también en que los mismos pueden retardar o prevenir la disminución y pérdida de la función de isletas en un paciente diabético tipo 2.
Está bien establecido que las incretinas GLP-1 (péptido similar al glucagon 1) y GIP (péptido insulinotrópico glucosa-dependiente; también conocido como péptido inhibidor gástrico) estimulan la secreción de insulina y son rápidamente inactivados in vivo por DPP-4. Estas hormonas de peptidilo son segregadas por las células endocrinas que están ubicadas en el epitelio del intestino delgado. Cuando estas células endocrinas perciben un incremento en la concentración de glucosa en el lumen del tracto digestivo, estas actúan como un accionador para la liberación de incretina. Las incretinas son transportadas a través de la circulación a las células beta en el páncreas y hacen que las células beta segreguen más insulina en anticipo de un incremento de la glucosa en sangre resultante de la comida en digestión. Otros estudios que indican que el rol modulador de GPR40 en la liberación de incretinas desde las células enteroendócrinas , incluyendo CCK, GLP-1, GIP, PYY, y posiblemente otros, sugieren que los moduladores de GPR40 pueden contribuir con la liberación de insulina mejorada desde las células pancreáticas beta también indirectamente mediante por ejemplo un efecto sinergistico de GLP-1 y posiblemente GIP en la liberación de la insulina, y las otras incretinas de liberación también pueden contribuir con una contribución beneficiosa general de la modulación de GPR40 en enfermedades metabólicas. Las contribuciones indirectas de la modulación de GPR40 en la liberación de insulina a través de la elevación de los niveles plasmáticos de incretinas pueden aumentarse además mediante la coadministración de inhibidores de las enzimas responsables de la degradación de las incretinas, tal como inhibidores de DPP-4.
Los desequilibrios de insulina llevan a afecciones tal como diabetes mellitus tipo II, una enfermedad metabólica grave. La modulación de la función de GPR40 en la modulación de la secreción de insulina indica que los agentes terapéuticos capaces de modular la función de GPR40 podrían ser útiles para el tratamiento de trastornos tales como diabetes y afecciones asociadas a la enfermedad, incluyendo resistencia a la insulina, obesidad, enfermedad cardiovascular y dislipidemia .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El objeto de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos, de aquí en adelante descritos como compuestos de fórmula (I), en particular nuevos ácidos 2,3- indaniloxidihidrobenzofuranilacéticos , que son acitvos con respecto al receptor acoplado a la proteina G GPR40, notablemnete son agonistas del receptor acoplado a la proteina G GPR40.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos, en particular nuevos ácidos indaniloxidihidrobenzofuranilacéticos , que tienen un efecto activador sobre el receptor acoplado a la proteina G GPR40 in vitro y/o in vivo y poseen propiedades farmacológicas y farmacocinéticas apropiadas para utilizarlos como medicamentos .
Otro objeto de la presente invención es proporcionar agonistas de GPR40 efectivos, en particular para el tratamiento de trastornos metabólicos, por ejemplo diabetes, dislipidemia y/u obesidad.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar método para el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por la acitvacion del receptor acoplado a la proteina G GPR40 en un paciente.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto en conformidad con la invención.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar una combinación de al menos un compuesto en conformidad con la invención con uno o más agentes terapéuticos adicionales.
Otros objetos de la presente invención se vuelven evidentes para uno con experiencia en el arte meidante la decripción más arriba y a continuación y por lo ejemplos.
Los moduladores de GPR40 son conocidos en el arte, por ejemplo, los compuestos divulgados en el documento WO 2004041266 (EP 1559422), WO 2007033002 y WO 2009157418. Los ácidos indaniloxidihidrobenzofuranilacéticos de la presente invención pueden proporcionar varias ventajas, tal como potencia mejorada, alta estabilidad química y/o metabólica, alta selectividad y tolerabilidad, solubilidad mejorada, y la posibilidad de formar sales estables.
La invención En un primer aspecto la invención se refiere a un compuesto de fórmula I en donde R1 se selecciona del grupo R1-G1 que consiste en un anillo fenilo, un anillo tetrazolilo, y un anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2, o 3 heteroátomos independientemente entre si seleccionados de =N-, -NH-, -O- y -S-; en donde opcionalmente un segundo anillo está anillado a dicho anillo heteroaromático o fenilo o, en donde dicho segundo anillo es aromático o parcialmente insaturado, de 5 o 6 miembros y puede contener 1, 2, o 3 heteroátomos independientemente entre si seleccionados de =N-, -NH-, -O- y -S- con la condición de que solamente hasta dos de los heteroátomos son O y S y no se forma ningún enlace 0-0, S-S, y S-0, y en donde en dicho segundo anillo independientemente de la presencia de heteroátomos 1 o 2 grupos CH2 pueden reemplazarse por -C(=0)-, -S(=0)- o -S(=0)2-, y en donde dicho anillo fenilo, anillo tetrazolilo, anillo heteroaromático, anillo fenilo anillado, y anillo heteroaromático anillado están sustituidos con un grupo R3; y en donde cada uno del anillo fenilo, anillo tetrazolilo, anillo heteroaromático, anillo fenilo anillado, y anillo heteroaromático anillado está opcionalmente adicionalmente sustituido con 1 a 4 grupos independientemente seleccionados de R4; y en donde en dicho anillo heteroaromático y/o dicho segundo anillo el átomo H en uno o más grupos NH, si está presente, está reemplazado por RN o R3; R2 se selecciona del grupo R2-G1 que consiste en F, Cl, Br, I, alquilo 0?_4, cicloalquilo C3_6, NC-, H2N- C(=0)-, alquil Ci-4-NRN-C (=0) -, H0-C(=0)-, alquil Ci_4-0- C(=0)-, alquiloxi Ci-4, y alquil Ci_4-S (=0) 2- , en donde cualquier grupo o sub-grupo alquilo y cicloalquilo dentro de los grupos mencionados está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de F, y en donde múltiples R2 pueden ser idénticos o diferentes, si m es 2 o 3; R3 se selecciona del grupo R3-G1 que consiste en alquilo Cl-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3_6, alquil Ci- -NH-, (alquil Ci-4)2N-, alquil Cl-6-0-, cicloalquil C3-6-0-, alquil C^-S-, alquil Ci_ -S(=0)-f y alquil d-4-S(=0)2, en donde cada grupo alquilo y cicloalquilo y cada sub-grupo alquilo y cicloalquilo dentro de los grupos mencionados está sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de R5 y opcionalmente sustituido con 1 o más átomos de F; o de alquil Ci_4-C (=0) -, heterociclil-C (=0) - , HNRN-C(=0)-, alquil Ci_4-NRN-C ( =0 ) - , cicloalquil C3-6-NRN-C(=0)-, heterociclil-NRN-C (=0) fenil-NRN-C (=0) heteroaril-NRN-C (=0) -, H02C-, alquil Ci-4-0-C (=0) -, cicloalquil C3-6-0-C (=0) -, heterociclil-O-C (=0) -, -NHR , alquil Ci-4-C (=0) NRN-, cicloalquil C3-6-C (=0) NRN-, heterociclil-C (=0) NRN-, fenil-C (=0) RN-, heteroaril- C(=0)NRN-, alquil Ci_4-S ( =0) 2NRN- , cicloalquil C3^6-S ( =0) 2NRN-, heterociclil-S (=0) 2NRN-, fenil-S (=0) 2NRN- , heteroaril-S(=0)2NRN-, heterociclil-O-, fenil-0-, heteroaril-O-, cicloalquil C3_6-S-, heterociclil-S-, fenil-S-, heteroaril-S-, cicloalquil C3-6-S(=0)-, heterociclil-S (=0) - , fenil-S(=0)-, heteroaril-S (=0) -, cicloalquil C3_6-S (=0) 2- , heterociclil-S (=0) 2-, fenil-S (=0) 2- , heteroaril-S (=0) 2-, HNRN-S (=0) 2-, alquil d-4-NRN-S (=0) 2~ , heterociclilo, fenilo, y heteroarilo, en donde cada grupo o sub-grupo alquilo, cicloalquilo y heterociclilo dentro de los grupos mencionados está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de R5 y opcionalmente sustituido con 1 o más átomos de F; y en donde cada grupo fenilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados de R6; en donde heterociclilo se selecciona de un grupo ciclobutilo en donde 1 grupo CH2 está reemplazado por -NH- o -O-, un grupo cicloalquilo C5-7 saturado o parcialmente insaturado en donde 1 grupo C¾ está reemplazado por - C(=0)-, -NH- , -O-, -S(=0)- o -S(=0)2- y/o 1 grupo CH por N; un grupo cicloalquilo C5_7 saturado o parcialmente insaturado en donde 1 grupo CH2 está reemplazado por -NH- o -0-, un segundo grupo CH2 está reemplazado por -NH-, C(=0)-, -S(=0)- o -S(=0)2- y/o 1 grupo CH está reemplazado por N; y un grupo cicloalquilo C5_7 saturado o parcialmente insaturado en donde 2 grupos CH2 están reemplazados por -NH- o 1 grupo CH2 por -NH- y el otro por -0- y un tercer grupo CH2 está reemplazado por -C(=0)-, -S (=0) - o -S(=0)2-y/o 1 grupo CH por N; en donde heteroarilo se selecciona de un anillo tetrazolilo, y un anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2, o 3 heteroátomos independientemente entre si seleccionados de =N-, -NH-, -0-, y -S-, en donde en los grupos heteroaromáticos que contienen una unidad -HC=N- este grupo está opcionalmente reemplazado por -NH-C(=0)-; en donde en los anillos heteroarilo y heterociclilo con uno o más grupos NH cada uno de los mismos está reemplazado por NRN o NR ; con la condición de que R3 en total no puede ser alquilo Ci-4-, alquil Ci-4-0-alquilo Cx_4, HO-alquilo Ci_4, alquenilo C3-4, alquinilo C3-4, H2N-, alquil Ci_4-NH-, (alquil Ci_4)2N-, alquil C^-O-, alquil Ci_ -S-, alquil Ci_4-S (=0) - , y alquil Ci_4-S (=0) 2-; R4 se selecciona del grupo R4-G1 que consiste en F, Cl, Br, I, CN, -OH, alquilo Ci-4, cicloalquilo C3-6, HO-alquilo Ci_4, alquil Ci-4-O-alquilo Ci_4, -NRNH, alquil Ci-4-NRN-, alquil d-4-0-, cicloalquil C3-6-0-, alquil C1-4-O-alquil C1-4-O-, alquil Ci_ -S-, alquil Ci-4-S(=0)-, y alquil Ci-4-S(=0)2-, en donde cualquier grupo o sub-grupo alquilo y cicloalquilo dentro de los grupos mencionados está opcionalmente sustituido con 1 o más átomos de F; R5 se selecciona del grupo R5-G1 que consiste en Cl, Br, I, alquilo C1-4-, CN, cicloalquilo C3-6, heterociclil-C (=0) -, H2N-C(=0)-, alquil Ci-4-NRN-C (=0) -, cicloalquil C3_6-NRN-C (=0) -, heterociclil-NRN-C (=0) -, fenil-NRN-C(=0)-, heteroaril-NRN-C (=0) -, H0-C(=0)-, alquil Ci_4-0-C(=0)-, -NHRN, alquil C^-NR1-, alquil C1-4-C (=0) NRN-, cicloalquil C3-6-C (=0) NRN-, heterociclil-C (=0) NRN-, fenil-C(=0)NRN-, heteroaril-C (=0)NRN-, alquil Ci_4-S (=0) 2NRN-, cicloalquil C3-6-S (=0) 2NRN-, heterociclil-S (=0) 2NRN-, fenil-S(=0)2NRN-, heteroaril-S (=0) 2NRN-, -OH, alquil C1-4-O-, alquil Ci-4-O-alquil Ci-4-0-, cicloalquil C3_6-0-, heterociclil-O-, fenil-0-, heteroaril-O-, alquilo Ci_ -S-, cicloalquil C3-6-S-, heterociclil-S-, fenil-S-, heteroaril-S-, alquil Ci_4-S (=0) cicloalquil C3_6-S(=0)-, heterociclil-S (-0) -, fenil-S (=0) -, heteroaril-S (=0) - , alquil Ci_4-S (=0) 2~ cicloalquil C3_6-S (=0) 2- , heterociclil- S(=0)2-, fenil-S (=0) 2-, heteroaril-S (=0) 2-, H2N-S(=0)2-, alquil Ci_4-NRN-S (=0) 2-, heterociclilo, fenilo, y heteroarilo, en donde cualquier grupo o sub-grupo alquilo, cicloalquilo y heterociclilo dentro de los grupos mencionados está opcionalmente sustituido con 1 o más átomos de F y opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de H3C-, H0-, H3C-0-, y -CN; en donde heterociclilo se selecciona de un grupo ciclobutilo en donde 1 grupo CH2 está reemplazado por -NRN- o -O, un grupo cicloalquilo C5_7 saturado o parcialmente insaturado en donde 1 grupo CH2 está reemplazado por -C(=0)-, —NRN—, -O-, -S(=0)- o -S(=0)2- y/o 1 grupo CH por N; un grupo cicloalquilo C5_7 saturado o parcialmente insaturado en donde 1 grupo CH2 está reemplazado por -NRN-o -0-, un segundo grupo CH2 está reemplazado por -NRN-, C(=0)-, -S (=0) - o -S(=0)2- y/o 1 grupo CH está reemplazado por N; y un grupo cicloalquilo C5-7 saturado o parcialmente insaturado en donde 2 grupos CH2 están reemplazados por -NRN- o 1 grupo CH2 por -NRN- y el otro por -0-, y un tercer grupo CH2 está reemplazado por -C(=0)-, -S(=0)- o -S(=0)2- y/o 1 grupo CH por N; y en donde heteroarilo se selecciona de un anillo tetrazolilo, y un anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2, o 3 heteroátomos independientemente entre si seleccionados de =N-, -NH-, -0-, y -S-, en donde en los grupos heteroaromáticos que contienen una unidad -HC=N- este grupo está opcionalmente reemplazado por -NRN-C(=0)-, y en donde en el anillo heteroaromáticos con uno o más grupos NH cada uno de los mismos está reemplazado por NRN, y cada grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, -CH3, -CN, y -0-CH3; R6 se selecciona del grupo R6-G1 que consiste en F, Cl, Br, I, CN, alquilo C1- , cicloalquilo C3-6-, HO-alquilo C1-4-, alquil Ci_4-0-alquilo C1-4-, RNHN-, alquil Ci-4-0-, -S (=0) -alquilo Ci_4, y S (=0) 2-alquilo Ci_4, en donde cualquier grupo o sub-grupo alquilo y cicloalquilo dentro de los grupos mencionados está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de F; RN es independientemente entre si seleccionado del grupo R -G1 que consiste en H, alquilo Ci_4, alquil Ci_4-C(=0)-, alquil CX-4-NH-C (=0) alquil Ci_ -N (alquil Ci-4)-C(=0)-, alquil Ci_4-0-C (=0) - , y alquil Ci_4-S (=0) 2-; y m es un número entero seleccionado de 0, 1, 2, y 3; en donde en cualquier definición mencionada más arriba y si no se especifica lo contrario, cualquier grupo o sub-grupo alquilo puede ser de cadena lineal o ramificado, las isoformas, tautómeros, estereoisómeros, metabolitos, profármacos, solvatos, hidratos, y las sales de los mismos, particularmente las sales aceptables para uso fisiológico de los mismos con bases o ácidos inorgánicos u orgánicos, o las combinaciones de los mismos.
En una realización particular la invención se refiere a un compuesto de fórmula I.I, como una subestructura de fórmula I, en donde R se define tal como se menciona más arriba bajo la fórmula I, las isoformas, tautómeros, estereoisómeros, metabolitos, profármacos, solvatos, hidratos, y las sales de los mismos, particularmente las sales aceptables para uso fisiológico de los mismos con bases o ácidos inorgánicos u orgánicos, o las combinaciones de los mismos.
La expresión "opcionalmente sustituido con 1 o más átomos de F" significa que ninguno o uno hasta sucesivamente todos los átomos de H unidos a átomos de carbono del respectivo grupo o subresto pueden ser reempl zados por átomos de F, preferiblemente 1 a 5 átomos de H o, más preferente, 1 a 3 átomos de H pueden ser reemplazados por átomos de F.
La extensión -Gn utilizada dentro de las definiciones quiere decir identificar el género n del respectivo sustituyente . Por ejemplo, R1-G1 define el género 1 del sustituyente R1.
En otro aspecto la presente invención se refiere a una composición farmacéutica, que comprende uno o más compuestos de fórmula general I o I.I, o una o más sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos en conformidad con la invención, opcionalmente junto con uno o más vehículos inertes y/o diluyentes.
En otro aspecto la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de enfermedades o afecciones que están mediadas por la activación del rreceptor acoplado a la proteina G GPR40 en un paciente que neceita el mismo caracterizado porque se administra al paciente un compuesto de fórmula general I o I.I, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
En conformidad con otro aspecto de la invención, se proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad o trastorno metabólico, tal como diabetes, dislipidemia y/u obesidad, en un paciente que neceita el mismo caracterizado porque se administra al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto of fórmula general I o I.I, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
En conformidad con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula general I o I.I, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo para la fabricación de un medicamento par un método terapéutico tal como se describe más arriba y de aquí en adelante .
En conformidad con otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula general I o I.I, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo para su uso en un método terapéutico tal como se describe más arriba y de aquí en adelante.
En otro aspecto la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por la acitvación del receptor acoplado a la proteina G GPR40 en un paciente que incluye la etapa de administrar al paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula general I o I.I, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes terapéuticos adicionales .
En otro aspecto la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula general I o I.I, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales para el tratamiento de enfermedades o afecciones que están mediadas por la acitvación del receptor acoplado a la proteina G GPR40.
En otro aspecto la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto en conformidad con la fórmula general I o I.I, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo y uno o más agentes terapéuticos adicionales, opcionalmente junto con uno o más vehículos inertes y/o diluyentes.
Otros aspectos de la invención se vuelven evidentes para uno con experiencia en el arte a partir de la especificación y la parte experimental tal como se describe más arriba y de aquí en adelante.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las siguientes definiciones se refieren a la subestructura particular de fórmula I.I. A menos que se establezca lo contrario, los grupos, residuos, y sustituyentes, particularmente R1, R3, R4, R5, R6 y RN se definen tal como más arriba y de aquí en adelante. Si los residuos, sustituyentes , o grupos aparecen varias veces en un compuesto, como por ejemplo RN, los mismos pueden tener significados iguales o diferentes. Algunos significados preferentes de grupos y sustituyentes de los compuestos en conformidad con la invención se proporcionarán de aquí en adelante. Cualquiera y cada una de estas definiciones pueden combinarse entre si.
R^-Gl : El grupo R1 preferiblemente se selecciona del grupo R^Gl tal como se define más arriba.
R1-G2 : En conformidad con una realización el grupo R1 se selecciona del grupo R1-G2 que consiste en un anillo fenilo, un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 2 o 3 heteroátomos independientemente entre si seleccionados de =N-, -NH-, -O- y -S- con la condición de que no más de un heteroátomo es -O- o -S-, y un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de =N-; en donde opcionalmente un segundo anillo está anillado a dicho anillo fenilo y anillos heteroaromáticos de5 y 6 miembros, en donde dicho segundo anillo es aromático o parcialmente insaturado, de 5 o 6 miembros y puede contener 1 o 2 heteroátomos independientemente entre si seleccionados de =N-, -NH-, -O- y -S- con la condición de que no se forma ningún enlace 0-0, S-S, y S-0, y en donde en dicho segundo anillo independientemente de la presencia de heteroátomos 1 o 2 grupos -C¾- pueden reemplazarse por -C(=0)- o -S(=0) 2 _ , y en donde en dicho anillo heteroaromático y/o dicho segundo anillo el átomo de H en uno o más grupos NH, si está presente, está reemplazado por RN o R3, y en donde cada uno de dicho anillo fenilo, anillos heteroaromáticos, anillo fenilo anillado, y anillos heteroaromáticos anillados está sustituido con un grupo R3 y opcionalmente adicionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de R4.
R1-G2a: En conformidad con una realización el grupo R1 se selecciona del grupo R1-G2a que consiste en un anillo fenilo, un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 2 o 3 heteroátomos independientemente entre si seleccionados de =N-, -NH-, -0- y -S-, y un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de =N-; en donde en dicho anillo heteroaromático de 5 miembros el átomo de H en uno o más grupos NH es reemplazado con RN o R3, y en donde cada uno de dicho anillo fenilo y anillos heteroaromát icos está sustituido con un grupo R3 y opcionalmente adicionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de R .
R1-G2b : En conformidad con una realización el grupo R1 se selecciona del grupo R1-G2b que consiste en un anillo fenilo, un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 2 o 3 heteroátomos independientemente entre si seleccionados de =N-, -NH-, -0- y -S-, y un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de =N-, en donde un segundo anillo aromático o parcialmente insaturado, de 5 o 6 miembros está anillado a dicho anillo fenilo y anillos heteroaromáticos de 5 y 6 miembros, que puede contener 1 o 2 heteroátomos independientemente entre si seleccionados de =N-, -NH-, -0- y -S- con la condición de que no se forma ningún enlace 0-0, S-S, y S-0, y en donde en dicho segundo anillo 1 o 2 grupo -CH2- pueden reemplazarse por -C(=0)- o -S (=0) 2~ , Y en donde en dichos anillos heteroaromáticos y dichos segundos anillos el átomo de H en uno o más grupos NH, si está presente, está reemplazado por RN o R3,¦ y en donde cada anillo fenilo anillado y anillo heteroaromático anillado está sustituido con un grupo R3 y opcionalmente adicionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de R . 1^-63 : En conformidad con una realización el grupo R1 se en donde cada grupo está sustituido con un grupo R3 y opcionalmente adicionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de R4.
R1^ : En otra realización el grupo R1 se selecciona del grupo R1- G4 que consiste en -O y · , en donde cada grupo está sustituido con un grupo R3 y opcionalmente adicionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de R4.
R1-G4a: En otra realización el grupo R1 se selecciona del grupo R1- G4a que que está sustituido con un grupo R3 y opcionalmente adicionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de R4. 1^-65 : En otra realización el grupo R1 se selecciona del grupo R1- G5 que consiste en R3-G1 : El grupo R3 se selecciona preferentemente del grupo R3-G1 tal como se define más arriba.
R3-G2 : En otra realización el grupo R3 se selecciona del grupo R -G2 que consiste en alquilo Ci_4, cicloalquilo C3_6-, alquil C1-4-O-, cicloalquil C3_6-0-, alquil C1-4-S (=0) -, y alquil Ci-4-S(=0)2- en donde cada grupo alquilo y cicloalquilo y cada sub-grupo alquilo y cicloalquilo dentro de los grupos mencionados está sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de R5 y opcionalmente sustituido con 1 o más átomos de F; o de heterociclil-C (=0) -, HNRN-C(=0)-, alquil Ci-4-NRN-C (=0) cicloalquil C3_6-NRN-C (=0) - , heterociclil-NRN-C(=0)-, fenil-NRN-C (=0) -, heteroaril-NRN-C (=0) alquil Ci-4-C(=0)NRN-, cicloalquil C3-6-C (=0) NRN-, heterociclil-C(=0)NRN-, fenil-C(=0)NRN-, heteroaril-C (=0) NRN-, alquil Ci-4-S (=0) 2NRN-, cicloalquil C3_6-S (=0) 2NRN-, heterociclil-S(=0)2NRN-, fenil-S (=0) 2NRN-, heteroaril-S (=0) 2NRN- , heterociclil-O-, fenil-0-, heteroaril-O-, cicloalquil C3_6-S(=0)-, heterociclil-S (=0) -, fenil-S (=0) -, heteroaril-S(=0)-, cicloalquil C3-6-S (=0) 2-, heterociclil-S (=0) 2~, fenil-S (=0)2-, heteroaril-S (=0) 2-, HNR-S (=0) 2- , alquil Ci-4-NRN-S(=0)2-, heterociclilo, fenilo, y heteroarilo, en donde cada grupo o sub-grupo alquilo, cicloalquilo y heterociclilo dentro de los grupos mencionados está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de R5 y opcionalmente sustituido con 1 o more átomos de F; y en donde cada grupo fenilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R6; en donde heterociclilo se selecciona de un grupo ciclobutilo en donde 1 grupo CH2 está reemplazado por -NH- o -0-, un grupo cicloalquilo C5-7 saturado o monoinsaturado grupo en donde 1 grupo CH2 está reemplazado por -C (=0)-, -NH-, -0-, -ñ(-0)- o -S(-0)2- y/o 1 grupo CH por N; un grupo cicloalquilo C5-6 saturado o monoinsaturado en donde 1 grupo CH2 está reemplazado por -NH- o -O-, un segundo grupo CH2 está reemplazado por -NH-, -C(=0)-, -S(=0)- o -S(=0)2- y/o 1 grupo CH está reemplazado por N; y un grupo cicloalquilo C5-6 saturado o monoinsaturado en donde 2 grupos CH2 están reemplazados por -NH- o 1 grupo CH2 por -NH- y el otro por -O- y un tercer grupo CH2 está reemplazado por -C(=0)-, -S (=0) - o -S(=0)2-y/o 1 grupo CH por N; en donde heteroarilo se selecciona de un anillo tetrazolilo, un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 1, 2, o 3 heteroátomos independientemente entre si seleccionados de =N-, -NH-, O, y S, y un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 lomo de =N-, en donde una unidad -HC-N- está opcionalmente reemplazada por -NH-C(=0)-; y en donde en los anillos heteroarilo y heterociclilo con uno o más grupos NH cada uno de los mismos está reemplazado por NRN o NR5, con la condición de que R3 en total no puede ser alquilo Ci_4-, alquil Ci-4-O-alquilo C1-4, HO-alquilo C1-4, alquil Ci-4-?-, alquil C1-4-S (=0) - , y alquil C1-4-S (=0) 2 · R3-G3 : En otra realización el grupo R3 se selecciona del grupo R3-G3 que consiste en alquilo C1-4, alquil C1-4-O-, y cicloalquil C3-6-O-, en donde cada grupo alquilo y cicloalquilo y cada sub-grupo alquilo y cicloalquilo dentro de los grupos mencionados está sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de R5 y opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de F; o de C3-alquil-S (=0) 2- sustituido con 1 grupo H0- o H3C-O-; y heterociclil-C (=0) -, H2N-C(=0)-, H0- (H3C) 2C-CH2-NH-C(=0)-, alquilo Cl-3-NRN-C (=0) - , alquil C1-4-C (=0) NRN-, cicloalquil C3-6-C (=0) NRN- , heterociclil-C (=0) NRN-, alquil C1-4-S (=0) 2NRN-, heterociclil-O-, fenil-0-, heteroaril-O-, heterociclil-S (=0) 2-, heterociclilo, fenilo, y heteroarilo, en donde cada grupo o sub-grupo alquilo, cicloalquilo y heterociclilo dentro de los grupos mencionados está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de R5 y opcionalmente sustituido con 1 o más átomos de F; y en donde cada grupo fenilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R6; en donde heterociclilo se selecciona de un grupo ciclobutilo en donde 1 grupo CH2 está reemplazado por -NH- o -0-, un grupo cicloalquilo C5-.-7 saturado o monoinsaturado en donde 1 grupo CH2 está reemplazado por -C(=0)-, -NH- , -O- o -S(=0)2- y/o 1 grupo CH por N; un grupo cicloalquilo C5-6 saturado o monoinsaturado en donde 1 grupo CH2 está reemplazado por -NH- o -0-, un segundo grupo CH2 está reemplazado por -C(=0)- o -S(=0)2- y/o 1 grupo CH está reemplazado por N; y en donde heteroarilo se selecciona de tetrazolilo, un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 1, 2, o 3 heteroátomos independientemente entre si seleccionados de =N-, -NH-, 0, y S, y un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de =N-, en donde una unidad -HC=N- está opcionalmente reemplazada por -NH-C(=0)-; y en donde en los anillos heteroarilo y heterociclilo con uno o más grupos NH cada uno de los mismos está reemplazado por NRN o NR5; con la condición de que R3 en total no puede ser alquilo Ci- - , alquil Ci-4-O-alquilo C1-4, H0-alquilo C1-4, y alquil C1-4-O-.
R3-G3a: En otra realización el grupo R3 se selecciona del grupo R -G3a que consiste en alquilo C1-4-O-, en donde el grupo alquilo está sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de R5 y opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de F; y heteroarilo, en donde el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R6; en donde heteroarilo se selecciona de tetrazolilo, un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 1, 2, o 3 heteroátomos independientemente entre si seleccionados de =N-, -NH-, 0, y S, y un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de =N-, en donde una unidad -HC=N- está opcionalmente reemplazada por -NH-C(=0)-; y en donde en los anillos heteroarilo y heterociclilo con uno o más grupos NH cada uno de los mismos está reemplazado por NRN o NR5; con la condición de que R3 en total no puede ser alquil C1-4-O-.
R3-G4 : En otra realización el grupo R3 se selecciona del grupo R3-G4 que consiste en alquilo Ci-4, alquil C1-4-O-, y cicloalquil C3_6-0-, en donde cada grupo alquilo y cicloalquilo y cada sub-grupo alquilo y cicloalquilo dentro de los grupos mencionados está sustituido con 1 grupo seleccionados de R5 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupo H3C-; o de C3-alquil-S (=0) 2- sustituido con 1 grupo H0- o H3C-O-; y heterociclil-C (=0) -, H2N-C(=0)-, H0- (H3C) 2C-CH2-NH-C(=0)-, H3C-NRN-C (=0) -, heterociclil-O- , heterociclilo, fenilo, y heteroarilo, en donde cada grupo o sub-grupo heterociclilo dentro de los grupos mencionados está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de R5 y opcionalmente sustituido con 1 o más átomos de F; y en donde cada grupo fenilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de R6; en donde heterociclilo se selecciona de un grupo ciclobutilo en donde 1 grupo CH2 está reemplazado por -NH- o -0-; un grupo cicloalquilo C5-7 saturado o monoinsaturado en donde 1 grupo CH2 está reemplazado por -C(=0)-, -NH-, -0- o -S(=0)2- y/o 1 grupo CH por N; un grupo cicloalquilo C5-6 saturado o monoinsaturado en donde 1 grupo CH2 está reemplazado por -NH- o -0-, un segundo grupo CH2 está reemplazado por -NH-, -C(=0)- o -S(=0)2_ y/o 1 grupo CH está reemplazado por N; y en donde heteroarilo se selecciona de tetrazolilo, un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos independientemente entre si seleccionados de =N-, -NH-, -0-, y -S-, y un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de =N, en donde una unidad -HC=N- está opcionalmente reemplazada por -NH-C(=0); en donde en los anillos heteroarilo y heterociclilo con uno o más grupos NH cada uno de los mismos está reemplazado por NRN o NR5; con la condición de que R3 en total no puede ser alquilo C1-4-, alquil Ci-4-O-alquilo C1-4, HO-alquilo Ci_4, y alquil Ci-4-0-.
R3-G5 : En conformidad con otra realización el grupo R3 se selecciona del grupo R3-G5 que consiste en alquilo C sustituido con 1 grupo H0- y H3C-; alquilo C2-3 sustituido con 1 grupo seleccionado de H3C-C(=0)-NH-, H3C-S (=0) 2-NH- y H3C-S (=0) 2-; (H3C) 3C-CH2-O-; ciclopropil-CH2-0- sustituido con 1 grupo H0-; alquil C1-4-O- opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos H3C- pero necesariamente sustituido con 1 grupo seleccionado de NO, H2N-C(=0)-, H3CNH-C (=0) -, (H3C)2N- C(=0)-, (H3O2N-, H3C-C (=0) -NH-, (H3C) 3C-O-C (=0) -NH-, H3C- S(=0)2-NH-, H0-, alquil Ci-2-0-, H3C-S(=0)-, H3C-S(=0)2-, heterociclilo, y heteroarilo; en donde cada grupo y subgrupo heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en azetidinilo, oxetanilo, pirrolidin-2-onilo, tetrahidrofuranilo, sulfolanilo, 1, 1-dioxo-isotiazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, y 1,1-dioxo-tetrahidrotiopiranilo, cada uno de los que está opcionalmente sustituido con 1 grupo seleccionado de H3C- y HO-, y en donde un grupo NH, si está presente, opcionalmente está reemplazado por alquilo C1-3-S (=0) 2-N; y en donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, piridinilo, y piridin-2-onilo, en donde un grupo NH, si está presente, opcionalmente está reemplazado por N-CH3 y cada heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 grupo H3C- o H3C-O-; C4_5-cicloalquil-0- que está sustituido con 1 grupo seleccionado de -N (CH3) S (=0) 2CH3 y -OH, y está opcionalmente adicionalmente sustituido con 1 grupo H3C-; azetidiniloxi , pirrolidiniloxi , pirrolidin-2-oniloxi, piperidiniloxi y 1 , 1-dioxo- [ 1 , 2 ] tiazinaniloxi , en cada uno de los que el grupo NH está opcionalmente reemplazado por N-CH3 o N-S (=0) 2-CH3; tetrahidrofuraniloxi , tetrahidropiraniloxi , y 1 , 1-dioxo-tetrahidrotiopiraniloxi ; H2N-C(=0)-, H3C-NH-C (=0) -, H0- (H3C) 2C-CH2-NH-C(=0)-, (H3C) 2N-C (=0) -, morfolin-4-il-C (=0) -, tetrahidrofuranilo, 3 , 6-dihidropiranilo, 1-metanosulfonil- 1,2,3, 6-tetrahidropiridinilo, morfolin-4-ilo, [1,4] oxazepan-4-ilo, 6-oxo-3 , 6-dihidro-piran-4-ilo; C3~alquil-S (=0) 2- sustituido con 1 grupo H0- o H3C-O-; y fenilo, furanilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, piridin-2-onilo, pirimidin-2-onilo, pirimidin-4-onilo y piridazin-3-onilo, en donde un grupo NH, si está presente, opcionalmente está reemplazado por N-CH3, N-CH2-C(CH3)2-OH o N-C (CH3) 2-CH2-OH, y que opcionalmente están sustituidos con 1 grupo H3C- y opcionalmente sustituido con 1 grupo seleccionado de -CH3, -CH2-CH3, ciclopropilo , C(CH3)2-OH, y -O-CH3.
R3-G6 : En conformidad con otra realización el grupo R3 se selecciona del grupo R3-G6 que consiste en ?? R4-G1: El grupo R4 se selecciona preferentemente del grupo R -G1 tal como se define más arriba.
R4-G2 : En otra realización el grupo R4 se selecciona del grupo R4-G2 que consiste en F, Cl, Br, CN, alquilo C1-3, cicloalquilo C3-4, HO-alquilo C1-3, alquilo Ci-3-O-alquilo Cl-3, -NRNH, alquil C1-4-O-, cicloalquilo C3-5-0-, H3C-S(=0)-, H3C-S(=0)2-, en donde cualquier grupo alquilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 o más átomos de F.
R4-G3 : En otra realización el grupo R4 se selecciona del grupo R -G3 que consiste en F, Cl, CN, -CH3, -CF3/ isopropilo, ciclopropilo, H3C-O-CH2-, H3C-O-, y F3C-O-.
R4-G4: En otra realización el grupo R' se selecciona del grupo R4-G4 que consiste en CH3.
R5-G1 : El grupo R5 se selecciona preferentemente del grupo R5-G1 tal como se define más arriba.
R5-G2 : En una realización el grupo R5 se selecciona del grupo R5-G2 que consiste en Cl, alquilo C1-4-, -CN, cicloalquilo C3-6-, heterociclil-C (=0) -, H2N-C (=0) -, alquil Ci- -NRN-C (=0) -, cicloalquil C3-6-NRN-C (=0) -, heterociclil-NRN-C(=0)-, heteroaril-NRN-C (=0) -, -NH2, alquil C!-4-NRN-, alquil C1-4-C (=0) NRN-, cicloalquil C3-6-C (=0) NRN-, heterociclil-C (=0) NRN-, heteroaril-C (=0) NRN- , alquil C1-4-S(=0)2NRN-, -OH, alquil C1-4-O-, alquil Ci-4-O-alquil C1-4-O-, cicloalquil C3-6-0-, heterociclil-0- , fenil-0-, heteroaril-0-, alquil C^-S (=0) -, cicloalquil C3-6-S (=0) alquil C1-4-S(=0)2-, cicloalquil C3_6-S (=0) 2-, heterociclilo, y heteroari lo, en donde cualquier grupo o sub-grupo alquilo, cicloalquilo, y heterociclilo dentro de los grupos mencionados está opcionalmente sustituido con 1 o más átomos de F y opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de H3C-, H0-, H3C-0-, y -CN, en donde heterociclilo se selecciona de un grupo ciclobutilo en donde 1 grupo CH2 está reemplazado por -NRN- o -0-; un grupo cicloalquilo C5-6 saturado o parcialmente insaturado en donde 1 grupo CH2 está reemplazado por -C(=0)-, -NRN-, -0-, -S (=0) - o -S(=0)2- y/o 1 grupo CH por N; un grupo cicloalquilo C5-6 saturado o parcialmente insaturado en donde 1 grupo CH2 está reemplazado por -NRN-, o -0-, un segundo grupo CH2 está reemplazado por -NRN-, -C(=0)-, -S(=0)- o -S(=0)2- y/o 1 grupo CH está reemplazado por N; y un grupo cicloalquilo C5-6 saturado o parcialmente insaturado en donde 2 grupos CH2 están reemplazados por -NRN- o 1 grupo CH2 por -NRN- y el otro por -O-, y un tercer grupo CH2 está reemplazado por -C(=0)-, -S(=0)- o -S(=0)2- y/o 1 grupo CH por N; y en donde heteroarilo se selecciona de un anillo tetrazolilo, un anillo piridin-2-onilo, un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 1, 2, o 3 heteroátomos independientemente entre sí seleccionados de =N-, -NH-, -0-, y -S-, y un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de =N-, y en donde en los anillos heteroaromáticos con uno o más grupos NH cada uno de los mismos está reemplazado por NRN, y cada grupo heteroarilo está opcionalraente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, -CH3, -CN, y -0-CH3.
R5-G3 : En otra realización el grupo R5 se selecciona del grupo R5-G3 que consiste en alquilo C1-4-, -CN, cicloalquilo C3_6-, H2N-C(=0)-, alquil d-4-NRN-C (=0) - , alquil Ci_4-NRN-, alquil d-4-C (=0)NRN-, -NHC (=0) -O-C (CH3) 3, alquil Ci_ -S(=0)2NRN-, -OH, alquil Ci_4-0-, alquil C1-4-S (=0) -, alquil C1-4-S (=0) eterociclilo, y heteroarilo, en donde cualquier grupo o sub-grupo alquilo, cicloalquilo, y heterociclilo dentro de los grupos mencionados está opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de F y opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de H3C-, H0-, H3C-O-, y -CN, en donde heterociclilo se selecciona de un grupo ciclobutilo en donde 1 grupo CH2 está reemplazado por -NRN- o -0-, un grupo cicloalquilo C5-6 saturado o parcialmente insaturado en donde 1 grupo CH2 está reemplazado por -C(=0)-, -NRN- , -0-, -S(=0)- o -S(=0)2- y/o 1 grupo CH por N; un grupo cicloalquilo C5-6 saturado o parcialmente insaturado en donde 1 grupo CH2 está reemplazado por -NR - o -O-, un segundo grupo CH2 está reemplazado por -NRN- , -C(=0)-, -S (=0) - o -S(=0)2- y/o 1 grupo CH está reemplazado por N; y un grupo cicloalquilo C5-6 saturado o parcialmente insaturado en donde 2 grupos CH2 están reemplazados por -NRN- o 1 grupo CH2 por -NRN- y el otro por -0-, y un tercer grupo CH2 está reemplazado por -C(=0)-, -S(=0)- o -S(=0)2- y/o 1 grupo CH por N; y en donde heteroarilo se selecciona de un anillo piridin-2-onilo, un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos independientemente entre si seleccionados de =N-, -NH-, -0-, y -S-, y un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de =N-, y en donde en los anillos heteroaromáticos con uno o más grupos NH cada uno de los mismos está reemplazado por NRN, y cada grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, -CH3, -CN, y -0-CH3.
R5-G4: En otra realización el grupo R5 se selecciona del grupo R5-G4 que consiste en _CH3, -CN, 1-hidroxiciclopropilo, H2N-C(=0)-, -C(=0)NHCH3, -C (=0) N (CH3)2, -N(CH3)2, H3C-C (=0) NH-, -NHC (=0) -O-C (CH3) 3, H3C-S ( =0 ) 2NH- , H3C-S (=0)2N(CH3) -, -OH, alquil Cl-3-0-, H3C-S(=0)-, H3C- S(=0)2-, heterociclilo, y heteroarilo, en donde heterociclilo se selecciona de un anillo azetidinilo, oxetanilo, pirrolidin-2-onilo, tetrahidrofuranilo, sulfolanilo, 1,1-dioxo-isotiazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1 , 1-dioxo-tetrahidrotiopiranilo, en donde cada uno de estos anillos opcionalmente está sustituido con 1 CH3 o 1 grupo OH y en donde un grupo NH, si está presente, opcionalmente es reemplazado con NS(=0)2_ alquilo Cl-3; y en donde heteroarilo se selecciona de un anillo 2-metoxi-piridinilo, piridin-2-onilo, imidazolilo, pirazolilo, y oxazolilo, en donde en un grupo heteroarilo con un grupo NH esta unidad opcionalmente está reemplazado por un grupo N-CH3.
R5-G5 : En conformidad con otra realización el grupo R5 se selecciona del grupo R5-G5 que consiste en -CH3, -CN, -C(=0)NH2, -C(=0)NHCH3, -C (=0) N (CH3) 2, -N(CH3)2, - NHC(=0)CH3, -NHC (=0) -0-C (CH3) 3, -NHS (=0) 2CH3, N (CH3) S (=0) 2CH3, -OH, -0-CH3, -S(=0)CH3, -S(=0)2CH3, R6 R6-G1 : El grupo R6 se selecciona preferentemente del grupo R6-G1 tal como se define más arriba.
R6-G2 : En una realización el grupo R6 se selecciona del grupo R6-G2 que consiste en F, Cl, -CN, alquilo Cl-3, ciclopropilo, HO-alquilo Cl-3-, H3C-0-alquilo Cl-3-, H3C-0-, -S(=0)CH3, y -S(=0)2-CH3, en donde cualquier grupo o sub-grupo alquilo y cicloalquilo dentro de los grupos mencionados está opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de F.
R6-G3 : En otra realización el grupo R6 se selecciona del grupo R6-G3 que consiste en F, Cl, -CN, -CH3, -CH2-CH3, ciclopropilo, HO-C(CH3)2-, ~CF3, -OCH3, -OCF3, -S(=0)CH3, y -S (=0)2-CH3.
R6-G4 : En otra realización el grupo R6 se selecciona del grupo R6-G4 que consiste en F, -CH3/ -CH2-CH3/ ciclopropilo, HO-C(CH3)2-, y -OCH3.
R6-G5 : En otra realización el grupo R6 se selecciona del grupo R6-G5 que consiste en -CH3 y -OCH3.
RN-G1 : El grupo RN se selecciona preferentemente del grupo RN-G1 tal como se define más arriba.
RN-G2 : En otra realización el grupo RN se selecciona del grupo RN-G2 que consiste en H, alquilo Cl-3, alquil Cl-3-C(=0)-, y alquil C1-3-S (=0) 2- .
RN-G3 : En otra realización el grupo RN se selecciona del grupo RN-G3 que consiste en H, H3C-, H3C-C(=0)-, y alquil C1-3-S (=0)2-.
Los ejemplos de las realizaciones subgenéricas preferentes (E) en conformidad con la presente invención se exponen en la siguiente tabla, en donde cada grupo sustituyente de cada realización se define en conformidad con las definiciones expuestas más arriba y en donde todos los otros sustituyentes de la fórmula I.I se definen en conformidad con las definiciones expuestas más arriba: La siguiente realización preferente de los compuestos de la formula I.I se describe utilizando la fórmula genérica (1,1), en donde se contemplan cualquier tautómero, estereoisómero, solvato, hidrato y sales de los mismos, en particular las sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos. (1,1) Son preferente los compuestos de fórmula (1,1), en donde R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo Ci_4 alquil C1-4-O-, y cicloalquil C3-6-0-, en donde cada grupo alquilo y cicloalquilo y cada sub-grupo alquilo y cicloalquilo dentro de los grupos mencionados está sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de R5 y opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de F; o R3 se selecciona de C3-alquil-S (=0) 2- sustituido con 1 grupo H0- o H3C-0-; y heterociclil-C (=0) -, H2N-C(=0)-, H0- (H3C) 2C-CH2-NH-C(=0)-, alquil Cl-3-NRN-C (=0) -, alquil C1-4-C (=0) NRN- , cicloalquil C3_6-C (=0) NRN- , heterociclil-C (=0) NRN-, alquil C1-4-S (=0) 2NRN-, heterociclil-O-, fenil-0-, heteroaril-O- , heterociclil-S (=0) 2-, heterociclilo, fenilo, y heteroarilo, en donde cada grupo o sub-grupo alquilo, cicloalquilo y heterociclilo dentro de los grupos mencionados está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de R5 y opcionalmente sustituido con 1 o más átomos de F; y en donde cada grupo fenilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con l a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R6; en donde heterociclilo se selecciona de un grupo ciclobutilo en donde 1 grupo CH2 está reemplazado por -NH- o -0-, un grupo cicloalquilo C5-7 saturado o monoinsaturado en donde 1 grupo CH2 está reemplazado por -C(=0)-, -NH-, -0- o -S(=0)2- y/o 1 grupo CH por N; un grupo cicloalquilo C5-6 saturado o monoinsaturado en donde 1 grupo CH2 está reemplazado por -NH- o -0-, un segundo grupo CH2 está reemplazado por -C(=0)- o -S(=0) 2_ y/o 1 grupo CH está reemplazado por N; y en donde heteroarilo se selecciona de tetrazolilo, un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 1, 2, o 3 heteroátomos independientemente entre si seleccionados de =N-, -NH-, 0, y S, y un anillo he LeroaromáLico de 6 miembros que contiene 1 o 2 á Lomos de =N-, en donde una unidad -HC=N- está opcionalmente reemplazada por -NH-C (=0) -; y en donde en los anillos heteroarilo y heterociclilo con uno o más grupos NH cada uno de los mismos está reemplazado por NRN o NR5; con la condición de que R3 en total no puede ser alquilo Ci-4-, alquil Ci-4-O-alquilo Ci_4, HO-alquilo Ci_4, y alquil C1-4-O-; R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo G,?^-, -CN, cicloalquilo C3_6-, H2N-C(=0)-, alquil Ci- 4-NRN-C (=0) -, alquil Ci-4-NRN-, alquil C1-4-C ( =0) NRN- , NHC (=0) -0-C (CH3) 3, alquil C1-4-S (=0) 2NRN- , -OH, alquil C1-4-O- , alquil C-i 4-S(=0)-, alquil c.-¡ -S (=(")) he eroni el i 1 o, y heteroarilo, en donde cualquier grupo o sub-grupo alquilo, cicloalquilo, y heterociclilo dentro de los grupos mencionados está opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de F y opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de H3C-, H0-, H3C-0-, y -CN, en donde heterociclilo se selecciona de un grupo ciclobutilo en donde 1 grupo CH2 está reemplazado por -NRN- o -0-, un grupo cicloalquilo C5-6 saturado o parcialmente insaturado en donde 1 grupo CH2 está reemplazado por -C(=0)-, -NRN-, -0-, -S(=0)- o -S(=0)2- y/o 1 grupo CH por N; un grupo cicloalquilo C5-6 saturado o paicidlmeiile insaLuiado en donde 1 grupo CH2 está reemplazado por -NRN- o -0-, un segundo grupo CH2 está reemplazado por -NRN-, -C(=0)-, -S(=0)- o -S(=0)2- y/o 1 grupo CH está reemplazado por N; y un grupo cicloalquilo C5-6 saturado o parcialmente insaturado en donde 2 grupos CH2 están reemplazados por -NR - o 1 grupo CH2 por -NR - y el otro por -0-, y un tercer grupo CH2 está reemplazado por -C(=0)- , -S(-0)- o -S(=0)2- y/o 1 grupo CH por N; y en donde heteroarilo se selecciona de un anillo piridin-2-onilo, un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos independientemente entre sí seleccionados de =N-, -NH-, -O-, y -S-, y un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de =N-, y en donde en los anillos heteroaromáticos con uno o más grupos NH cada uno de los mismos está reemplazado por NRN, y cada grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, -CH3, -CN, y -0-CH3; R6 se selecciona del grupo F, Cl, -CN, -CH3, -CH2-CH3, ciciopropiio, HO-C(CH3)2-, - t'3, -0CH3, -0CF3, S(=0)CH3, y -S (=0)2-CH3; RN se selecciona del grupo que consiste en H, H3C-, H3C-C(=0)-, y alquil C1-3-S (=0) 2-; y las sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos.
Más preferente son aquellos compuestos de fórmula (1,1), en donde R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo Ci_4, alquil Ci_4-0-, y cicloalquil C3-6-0-, en donde cada grupo alquilo y cicloalquilo y cada sub-grupo alquilo y cicloalquilo dentro de los grupos mencionados está sustituido con 1 grupo seleccionado de R5 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 H3C- grupo; o de alquil C3-S(=0)2_ sustituido con 1 grupo H0- o H3C-O-; y heterociclil-C (=0) -, H2N-C(=0)-, H0- ( H3C ) 2C-CH2-NH-C(=0)-, H3C-NRN-C (=0) -, heterociclil-O- , heterociclilo, fenilo, y heteroarilo, en donde cada grupo o sub-grupo heterociclilo dentro de los grupos mencionados está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de R5 y opcionalmente sustituido con 1 o más átomos de F; y en donde cada grupo fenilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de R6; en donde heterociclilo se selecciona de un grupo ciclobutilo en donde 1 grupo CH2 está reemplazado por -NH- o -0-; un grupo cicloalquilo C5-7 saturado o monoinsaturado en donde 1 grupo CH2 está reemplazado por -C(=0)-, -NH-, -0- o -S(=0)2- y/o 1 grupo CH por N; un grupo cicloalquilo C5-6 saturado o monoinsaturado en donde 1 grupo CH2 está reemplazado por -NH- o -O-, un segundo grupo CH2 está reemplazado por -NH-, -C(=0)- o -S(=0)2_ y/o 1 grupo CH está reemplazado por N; y en donde heteroarilo se selecciona de tetrazolilo, un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos independientemente entre sí seleccionados de =N-, -NH-, -0-, y -S-, y un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de =N-, en donde una unidad -HC=N- está opcionalmente reemplazada por -NH-C(=0); en donde en los anillos heteroarilo y heterociclilo con uno o más grupos NH cada uno de los mismos está reemplazado por NRN o NR5; con la condición de que R3 en total no puede ser alquilo Ci_4-, alquil Ci- 4-O-alquilo Ci_4 , HO-alquilo Ci_ 4 , y alquil Ci-4-0-; R5 se selecciona del grupo que consiste en -CH3, -CN, 1-hidroxiciclopropilo, H2N-C(=0)-, -C(=0)NHCH3, C (=0) N (CH3) 2, -N(CH3)2, H3C-C (=0) NH-, -NHC (=0) -0-C (CH3) 3, H3C-S (=0) 2NH-, H3C-S (=0) 2N (CH3) -, -OH, alquil Cl-3-0-, H3C-S(=0)-, H3C-S(=0)2_f heterociclilo, y heteroarilo, en donde heterociclilo se selecciona de un anillo azetidinilo, oxetanilo, pirrolidin-2-onilo, tetrahidrofuranilo, sulfolanilo, 1,1-dioxo-isotiazolidinilo, piperidinilo , tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1 , 1-dioxo-tetrahidrotiopirano, en donde cada uno de estos anillos opcionalmente está sustituido con 1 CH3 o 1 grupo OH y en donde un grupo NH, si está presente, opcionalmente es reemplazado con NS(=0)2-alquilo Cl-3; y en donde heteroarilo se selecciona de un anillo 2-metoxi-piridinilo, piridin-2-onilo, imidazolilo, pirazolilo, y oxazolilo, en donde en un grupo heteroarilo con un grupo NH esta unidad opcionalmente está reemplazada por un grupo N-CH3; R6 se selecciona del grupo F, Cl, -CN, -CH3, -CH2-CH3, ciclopropilo, HO-C(CH3)2-, -CF3 -0CH3, -0CF3, S(=0)CH3, y -S (=;0)2-CH3; RN se selecciona del grupo que consiste en H, H3C-, H3C-C(=0)-, y alquil C1-3-S (=0) 2-; y las sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos.
Particularmente preferentes son aquellos compuestos de fórmula (1,1), en donde R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C4 sustituido con 1 grupo HO- y 1 grupo H3C-; alquilo C2-3 sustituido con 1 grupo seleccionado de H3C- C(=0)-NH-, H3C-S (=0) 2-NH- y H3C-S (=0) 2- ; (H3C)3C-CH2-0-; ciclopropil-CH2-0- sustituido con 1 grupo H0-; alquilo C1- 4-O- opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos H3C- pero necesariamente sustituido con 1 grupo seleccionado de NC-, H2N-C(=0)-, H3CNH-C ( =0) -, (H3C)2N-C(=0)-, (H3O2N-, H3C-C (=0) -NH-, (H3C) 3C-O-C (=0) -NH-, H3C-S(=0)2-NH-, H0-, Ci-2-alquil-0-, H3C-S(=0)-, H3C-S(=0)2-, heterociclilo, y heteroarilo; en donde cada grupo y subgrupo heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en azetidinilo, oxetanilo, pirrolidin-2-onilo, tetrahidrofuranilo, sulfolanilo, 1 , 1-dioxo-isotiazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, y 1,1-dioxo-tetrahidrotiopiranilo, cada uno de los que está opcionalmente sustituido con 1 grupo seleccionado de H3C- y H0-, y en donde un grupo NH, si está presente, opcionalmente está reemplazado por alquilo C1-3-S (=0) 2-N; y en donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, piridinilo, y piridin-2-onilo, en donde un grupo NH, si está presente, opcionalmente está reemplazado por N-CH3 y cada heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 grupo H3C- o grupo H3C-0-; C4-5-cicloalquil-0- que está sustituido con 1 grupo seleccionado de -N (CH3) S (=0) 2CH3 y -OH, y está opcionalmente adicionalmente sustituido con 1 H3C- grupo; azetidiniloxi , pirrolidiniloxi , pirrolidin-2-oniloxi , piperidiniloxi y 1, 1-dioxo- [1 , 2 ] tiazinaniloxi, en cada uno de los que el grupo NH está opcionalmente reemplazado por N-CH3 o N-S (=0) 2-CH3; tetrahidrofuraniloxi, tetrahidropiraniloxi, y 1 , 1-dioxo-tetrahidrotiopiraniloxi ; H2N-C(=0)-, H3C-NH-C (=0) -, H0- (H3O2C-CH2-NH-C(=0)-, (H3C) 2N-C (=0) -, morfolin-4-il-C (=0) -, tetrahidrofuranilo, 3 , 6-dihidropiranilo, 1-metanosulfonil-1,2,3, 6-tetrahidropiridinilo, morfolin-4-ilo, [1,4] oxazepan-4-ilo, 6-oxo-3, 6-dihidro-piran-4-ilo; C3-alquil-S (=0) 2- sustituido con 1 grupo H0- o H3C-O-; y fenilo, furanilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, piridin-2-onilo, pirimidin-2-onilo, pirimidin-4-onilo y piridazin-3-onilo, en donde un grupo NH, si está presente, opcionalmente está reemplazado por N-CH3, N-CH2-C(CH3)2-OH o N-C (CH3) 2-CH2-OH, y que están opcionalmente sustituidos con 1 grupo H3C- y opcionalmente sustituido con 1 grupo seleccionado de -CH3, -CH2-CH3, ciclopropilo, C(CH3)2-OH, y -0-CH3; y las sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos.
Los compuestos particularmente preferentes, incluyendo sus tautómeros y estereoisómeros , las sales de los mismos, o cualquier solvato o hidrato de los mismos, se describen en la sección experimental de aquí en adelante.
Los compuestos en conformidad con la invención y sus productos intermedios pueden obtenerse utilizando métodos de síntesis que son conocidos para uno con experiencia en el arte y se describen en la literatura de síntesis orgánica. Preferiblemente los compuestos se obtienen en forma análoga a los métodos de preparación explicados más completamente de aquí en adelante, en particular tal como se describe en la sección experimental. En algunos casos la secuencia adoptada en la realización de los esquemas de reacción puede ser variada. También pueden utilizarse variantes de estas reacciones que son conocidas para el hombre con experiencia pero no se describen en detalle aquí. Los procesos generales para la preparación de los compuestos en conformidad con la invención serán evidentes para el hombre con experiencia en el estudio de los esquemas que siguen. Los compuestos de partida están comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante métodos que se describen en la literatura o en la presente, o pueden prepararse en una forma análoga o similar. Antes de que la reacción se lleve a cabo cualquier grupo funcional correspondiente en los compuestos puede protegerse utilizando grupos protectores convencionales. Estos grupos protectores pueden escindirse nuevamente en una etapa apropiada dentro de la secuencia de reacción utilizando métodos familiares para el hombre con experiencia .
Los compuestos de fórmula I.I preferiblemente son accedidos desde un precursor 1 que lleva el grupo de ácido carboxilico protegido como éster (Esquema 1) ; R1 tiene el significado tal como se define más arriba y de aquí en adelante. El grupo éster puede hidrolizarse en presencia de un ácido, tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o preferiblemente un hidróxido de metal álcali, tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, o hidróxido de potasio, para producir el ácido carboxilico. La hidrólisis preferiblemente se conduce en disolventes acuosos, tal como agua combinada con tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, alcohol, por ejemplo metanol, etanol e isopropanol, o sulfóxido de dimetilo, a 0 a 80 °C. Un éster terc-butílico preferiblemente es escindido en condiciones ácidas, por ejemplo ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, en un disolvente, tal como diclorometano, 1,4-dioxano, isopropanol o acetato de etilo. Un éster de bencilo es escindido en forma favorable utilizando hidrógeno en presencia de un metal de transición, preferiblemente paladio sobre carbono. Los esteres de bencilo que llevan grupos dadores de electrones en el anillo fenilo, tal como metoxi, también pueden escindirse en condiciones oxidativas; nitrato de amonio cérico (CAN) o 2,3-dicloro-5 , 6-dicianoquinona (DDQ) son dos reactivos utilizados comúnmente para esta metodología.
R= alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de F; fenilo CH2, en donde fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de F y/o uno o más grupos independientemente seleccionados de Cl, Br, CH3, OCH3 y N02; alilo.
El compuesto 1 pueden ensamblarse utilizando bloques de construcción 2 , 3 y 4 (Esquema 2); R1 tiene el significado tal como se define más arriba y de aqui en adelante .
Esquema 2 ial, MgHal Los bloques de construcción 3 y 4 pueden combinarse en forma estereoselectiva empleando las condiciones de la reacción de Mitsunobu o variaciones de las mismas (Esquema 3); R1 tiene el significado tal como se define más arriba y de aqui en adelante. La reacción habitualmente es conducida con una fosfina y un éster azodicarboxilico o amida en tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dietil éter, tolueno, benceno, diclorometano, o mezclas de los mismos, a -30 a 100 °C. Las fosfinas a menudo utilizadas son trifenilfosfina y tributilfosfina, que son combinadas comúnmente con azodicarboxilato de dimetilo, azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo, azodicarboxilato de di- (4-clorobencilo) , azodicarboxilato de dibencilo, azodicarboxilato de di-terc-butilo, bis- (dimetilamida) de ácido azodicarboxilico, dipiperidida de ácido azodicarboxilico, o dimorfolida de ácido azodicarboxilico .
Esquema 3 Z= Rl o, p.ej. Cl, Br, I, OS02CF3, B (0CMe2C e2O) R= tal como se define en el Esquema 1 El residuo R1 está unido al resto indano de los compuestos de la invención preferiblemente a través de una reacción de acoplamiento catalizado de metal de transición (Esquema 3) ; R1 se define como más arriba y de aquí en adelante. El acoplamiento preferiblemente es conducido con R1 como componente electrofílico, llevando un grupo saliente tal como Cl, Br o I en el carbono que debe acoplarse. El residuo indano después se emplea como auxiliar nucleofílico, que lleva un grupo metálico o pseudo-metálico tal como B(OH)2, B (OCMe2CMe20) o BF3K en el carbono que debe acoplarse. No obstante, los auxiliares de acoplamiento también pueden combinarse con su reactividad invertida, es decir R1 se utiliza como auxiliar nucleofílico que lleva el grupo metálico o pseudo-metálico y el residuo de indano como auxiliar electrofilico que lleva el grupo saliente. La reacción preferiblemente es mediada por un complejo de metal de transición derivado de paladio. El catalizador puede ser un complejo preformado, tal como Pd(PPh3)4, PdCl2[l,l'-bis (difenilf03fino) fcrroccno] , dicloro [1, 3-bis (2,6-diisopropilfcnil) -imidazol-2-iiideno] - ( 3-cloropiridil ) -paladio(II) (PEPPSI-IPr) o dicloro [ 1 , 3-bis ( 2 , 6-dipent-3-il-fenil) imidazol-2-ilideno] (3-cloropiridil) -paladio (II) ( PEPPSI-IPent ) , o puede formarse ín situ a partir de una sal del metal de transición, tal como fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, triflato o trifluoroacetato, y un ligando, tal como fosfinas, por ejemplo tri-terc-butiliosfina, triciclohexilfosfina, bifenil-diciclohexil-fosfinas opcionalmente substituidas (por ejemplo, S-Phos, Ru-Phos, X-Phos) , bifenil-di- terc-butil-fosfinas, 1,1'-bis (difenilfosfino) -ferroceno opcionalmente substituido, o trifenilfosfina . La reacción que utiliza ácidos borónicos o ésteres o trifluoroboratos preferiblemente se lleva a cabo en presencia de agua y una base, por ejemplo NaOH, KOH, KF, Na2C03, K2C03, Cs2C03 o K3P04, en tolueno, tetrahidro-furano, 1, 2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida , N, N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona , alcohol, agua, o mezclas de los mismos, a 10 a 180 °C.
Esquema 4 X,Z= p-ej., B(OH o .ei. Cl, Br, V= C=0, CH-OH, C PG= grupo prot Si (alquilo C^) R es tal como se El Producto Intermedio 3 o derivados del mismo, como 3''', puede obtenerse de indanona 7, que, a su vez, puede prepararse a partir del derivado de ácido fenilpropiónico 6 (Esquema 5) ; R1 tiene el significado tal como se define más arriba y de aquí en adelante. Para la acilación intramolecular (acilación de Friedel-Crafts ) , 6?7, se ha informado un número considerable de metodologías. La reacción puede realizarse comenzando con un ácido carboxílico, éster carboxílico, anhídrido carboxílico, cloruro o fluoruro carboxílico, o un nitrilo utilizando un ácido de Lewis como catalizador. Los siguientes ácidos de Lewis son algunos de los utilizados más a menudo: ácido hidrobrómico, pacido yodhídrico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, P4O10 ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, CISO3H, Se ( OSO2C F3 ) 3, Tb ( OSO2C F3 ) 3, SnCl4, FeCl3, AlBr3 , A1C13, SbCl5, BCI3, BF3, ZnCl2, montmorilonitas , P0C13, y PC15. La reacción puede conducirse, por ejemplo, en diclorometano, 1 , 2-dicloroetano, nitrobenceno, clorobenceno, disulfuro de carbono, mezclas de los mismos, o sin un disolvente adicional en un exceso del ácido de Lewis, a Ü a 181) °C. Los ácidos carboxilicos preferiblemente se hacen reaccionar en ácido polifosfórico o ácido trifluoroacético a 0 a 120 °C, mientras los cloruros carboxilicos preferiblemente se hacen reaccionar con A1C13 en diclorometano o 1,2- dicloroetano a 0 a 80 °C.
La posterior reducción del grupo carbonilo en el compuesto 7 que proporciona el alcohol 3' ' ' en forma enantioméricamente enriquecida o pura puede lograrse utilizando hidrógeno o una fuente de hidrógeno, tal como formato o silano, y un catalizador de metal de transición obtenido de, por ejemplo, Ir, Rh, Ru o Fe y un auxiliar quiral. Por ejemplo, un complejo de rutenio, tal como cloro{ [ (lS,2S)-(-)-2-amino-l,2-difeniletil] (4-toluenosulfonil ) -amido } - (mesitileno) rutenio ( II ) , puede suministrar el compuesto hidroxi 3' ' ' con alto exceso enantiomérico utilizando, por ejemplo, ácido fórmico en presencia de una base, por ejemplo trietilamina, en diclorometano, a -20 a 60 °C. Alternativamente, los boranos combinados con un [ 1 , 3, 2 ] oxazaborol enantioméricamente puro pueden utilizarse como agente reductor (reacción de Corey-Bakshi-Shibata o reacción de Corey-Itsuno) . Las condiciones de reacción típicas para esta metodología emplean borano (complejado con, por ejemplo, sulfuro de dimetilo) y (R) - o ( S) -3 , 3-difenil-l-metiltetrahidro-lH, 3H-pi rrol o [ 1 , 2-c] [ ? , , 2 ] oxazaborol en, por ejemplo, diclorometano, tolueno, metanol, tetrahxdrofurano, o mezclas de los mismos, a 0 a 60 °C.
Esquema 5 Z'= R1 o, p.ej. Cl, Br, I, O-PG; PG =grupo protector, p.ej., Me, CH2-Ph Los compuestos de fórmula I son preferiblemente accedidos desde un precursor la que tiene la función de ácido carboxílico en una forma protegida o enmascarada como se representa en el Esquema la; R1, R2, y m tiene los significados tal como se define más arriba y de aquí en adelante. Los grupos precursores apropiados para el ácido carboxílico pueden ser, por ejemplo, un éster carboxílico, una amida carboxílica, ciano, una olefina, oxazol, o un tiazol. Todos estos grupos se han transformado en la función de ácido carboxílico mediante diferentes medios que se describen en la literatura de la química orgánica y son conocidos para uno con experiencia en el arte. El grupo precursor preferente es un alquilo C1- 4 o carboxilato de bencilo, cada uno de los que adicionalmente puede estar mono o polisustituido con flúor, metilo, y/o metoxi. Estos grupos éster pueden hidrolizarse con un ácido, tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o un hidróxido de metal álcali, tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, o hidróxido de potasio, para producir la función de ácido carboxilico; la hidrólisis preferiblemente es conducida en disolventes acuosos, tal como agua y tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, alcohol, por ejemplo metanol, etanol, y isopropanol, o sulfóxido de dimetilo, a 0 a 120 °C. Un éster de tere-butilo preferiblemente es escindido en condiciones ácidas, por ejemplo ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, en un disolvente tal como diclorometano, 1,4-dioxano, isopropanol, o acetato de etilo. Un éster de bencilo es escindido en forma favorable utilizando hidrógeno en presencia de un metal de transición, preferiblemente paladio sobre carbono. Los ésteres de bencilo que llevan los grupos dadores de electrones, tal como grupos metoxi, en el anillo aromático también pueden eliminarse en condiciones oxidativas; nitrato de amonio cérico (CAN) o 2 , 3-dicloro-5 , 6-dicianoquinona (DDQ) son dos reactivos comúnmente utilizados para esta metodología.
Esquema la: Liberación de la función de ácido carboxilico para acceder a los compuestos de la invención CP= forrad enmascarada o protegida de COOH, p.ej., C02alquilo Ci-4, C02CH2arilo, CO (alquilo C1-4)2, CN, CH=CH2( tiazol-2-ilo, oxazol-2- ilo El compuesto la, a su vez, puede obtenerse de indano 2a, que tiene un grupo saliente, y fenol 3a, que está decorado con el grupo precursor de ácido carboxilico (Esquema 2); R1, R2, y m en el Esquema 2 tiene los significados tal como se define más arriba y de aquí en adelante. El grupo saliente LG en 2a es reemplazado con el 0 en 3a a través de una sustitución nucleofílica; el LG apropiado puede ser Cl, Br, I, mctilsultoniloxi, fenilsulfoniloxi, p-tolilsulfoniloxi , y trifluorometilsulfoniloxi . La reacción habitualmente se lleva a cabo en presencia de una base, tal como trietilamina, etildiisopropi lamina, 1,8-diazabiciclo [5, 4, 0] undeceno, carbonatos, por ejemplo LÍ2CO3, Na2C03, K2CO3, y Cs2C03, hidróxidos, por ejemplo LiOH, NaOH, y KOH, alcoholatos, por ejemplo NaOMe, NaOEt, y KOtBu, hidruros, por ejemplo NaH y KH, amidas, por ejemplo NaNH2, KN(SiMe3)2, y LiN(iPr)2, y óxidos, por ejemplo CaO y Aq2Ü . Los aditivos, tal como sales de plata, por ejemplo AgN03, AgOS02CF3, y Ag2C03, éteres de corona, por ejemplo 12-corona-4, 15-corona-5, y 18-corona-6, hexametilfósforo triamida (HMPT), y 1 , 3-dimetil-3, 4 , 5, 6-dihidro-2- pirimidinona (DMPU), puede ser beneficioso o aún esencial para que la reacción avance. Los disolventes preferentes son dimetilsulfóxido, N, N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, acetonitrilo, acetona, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, alcohol, por ejemplo etanol o isopropanol, agua, o mezclas de los mismos, mientras que no todos los disolventes pueden combinarse con cada aditivo y base mencionada más arriba. Las temperaturas de reacción apropiadas varían de -20 a 140 °C.
Esquema 2a: Preparación del precursor Ia LG = grupo saliente, p.ej. Cl, Br, I, OSO 2Me, OSO 2Ph, OSO 2Tol, OSO 2CF 3 CP=forma protegida o enmascarada de COOH, p.ej. CO^Iquilod^COjCHjarilo CON(C ^-alquil),, CN, CH=CH 2, tiazol-2-ilo, oxazol-2-ilo Una reacción alternativa para combinar los bloques de construcción 2a y 3a es la reacción de Mitsunobu o variaciones de la misma (Esquema 3a) ; R1, R2, y m en el Esquema 3a tiene los significados tal como se define más arriba y de aquí en adelante. La reacción habitualmente es conducida con una fosfina y un éster azodicarbox lico o amida en tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dietil éter, tolueno, benceno, diclorometano, o mezclas de los mismos, a -30 a 100 °C. Las fosfinas utilizadas a menudo son trifenilfosfina y tributilfosfina que se combinan comúnmente con azodicarboxilato de dimetilo, azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo, azodicarboxilato de di- (4-clorobencilo) , azodicarboxilato de dibencilo, azodicarboxilato de di-terc- butilo, bis- (dimetilamida) de ácido azodicarboxílico, dipiperidida de ácido azodicarboxílico , o dimorfolida de ácido azodicarboxílico .
Esquema 3a: reacción de Mitsunobu para acceder al precursor CP= forma enmascarada o protegida de COOH, p.ej., C02alquilo C1-4, CO,CH:arilo, CO (alquilo C1_4)2/ CN, CH=CH2, tiazol-2-ilo, oxazol-2-ilo El Producto Intermedio 2' se obtiene en forma conveniente de indanona 4a que, a su vez, puede prepararse a partir del derivado de ácido fenilpropiónico 5a (Esquema 4a) ; R1, R2, y m en el Esquema 4a tiene los significados tal como se define más arriba y de aquí en adelante. Para la acilación intramolecular (acilación de Friedel-Crafts ) , 5a?4a, se ha informado un número considerable de metodologías. La reacción puede realizarse comenzando con un ácido carboxílico, éster carboxílico, anhídrido carboxílico, cloruro o fluoruro carboxílico, o un nitrilo utilizando un ácido de Lewis como catalizador. Los siguientes ácidos de Lewis son algunos de los utilizados más a menudo: ácido hidrobrómico, ácido hidroyódico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, P4O10, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, CISO3H, Sc(OS02CF3)3, Tb(OS02CF3)3, SnCl4, FeCl3, AlBr3, A1C13, SbCl5, BCI3, BF3, ZnCl2, montmorilonitas, P0C13, y PC15. La reacción puede conducirse, por ejemplo, en diclorometano, 1, 2-dicloroetano, nitrobenceno, clorobenceno, disulfuro de carbono, mezclas de los mismos, o sin un disolvente adicional en un exceso del ácido de Lewis, a 0 a 180 °C. Los ácidos carboxílicos preferiblemente se hacen reaccionar en ácido polifosfórico a 0 a 120 °C, mientras los cloruros carboxílicos preferiblemente se hacen reaccionar con AICI3 en diclorometano o 1, 2-dicloroetano a 0 a 80 °C.
La reducción posterior del grupo ceto en el Esquema 4a es una transformación estándar en la síntesis orgánica, que puede lograrse con borohidruro de litio, borohidruro de sodio, hidruro de aluminio litio, o hidruro de diisobutilaluminio . Mientras el borohidruro de sodio se emplea en solución acuosa o alcohólica a 0 a 60 °C, los otros agentes reductores mencionados preferiblemente ase utilizan en disolventes inertes, tal como tetrahidrofurano, dietil éter, diclorometano, y tolueno, a -80 a 60 °C. La reducción del grupo ceto también puede conducirse en forma estereoselectiva proporcionando el alcohol en forma enantioméricamente enriquecida o pura. Los agentes reductores quirales apropiados son boranos combinados con un [ 1 , 3 , 2 ] oxazaborol enantioméricamente puro (reacción de Corey-Bakshi-Shibata o reacción de Corey-Itsuno) o ácido fórmico, formatos, hidrógeno, o silanos en presencia de un catalizador de metal de transición enantioméricamente puro. Las condiciones de reacción típicas para la metodología última son borano (complejado con, por ejemplo, sulfuro de dimetilo) y (R) - o (S) -3, 3-difeni 1-1-metiltetrahidro-1H, 3H-pirrolo [1, 2-c] [1, 3, 2] oxazaborol en, por ejemplo, diclorometano, tolueno, metanol, tetrahidrofurano, o mezclas de los mismos, a 0 a 60 °C. la utilización de un catalizador de metal de transición quiral, tal como a complejo de rutenio, por ejemplo cloro{ [ (1S, 2S) - (-) -2- amino-1 , 2-difeniletil ] ( 4-toluenosulfonil ) -amido } - (mesitileno) rutenio ( II ) , puede suministrar el compuesto hidroxi con alto exceso enantiomérico utilizando, por ejemplo, ácido fórmico en presencia de una base, por ejemplo trietilamina, en diclorometano, a -20 a 60 °C.
Esquema 4a: Preparación del Producto Intermedio 2' X = p.ej OH, Cl Las vías sintéticas presentadas pueden basarse en el uso de grupos protectores. Por ejemplo, los grupos potencialmente reactivos presentes, tal como hidroxi, carbonilo, carboxi, amino, alquilamino, o imino, pueden protegerse durante la reacción mediante grupos protectores convencionales que son escindidos nuevamente después de la reacción. Los grupos protectores apropiados para las respectivas funcionalidades y su eliminación son bien conocidos para uno con experiencia en el arte y se describen en la literatura de síntesis orgánica.
Los compuestos de fórmula general I o I.I pueden resolverse en sus enantiómeros y/o diastereómeros tal como se menciona más abajo. De ese modo, por ejemplo, las mezclas cis/trans pueden resolverse en sus isómeros cis y trans y los compuestos racémicos pueden separarse en sus enantiómeros .
Las mezclas cis/trans pueden resolverse, por ejemplo, por cromatografía en los isómeros cis y trans de los mismos. Los compuestos de fórmula general I que aparecen como raceraatos pueden separarse mediante métodos conocidos per se en sus antípodas ópticas y mezclas diastereoméricas de los compuestos de fórmula general I o I.I pueden resolverse en sus diastereómeros tomando ventaja de sus diferentes propiedades físico-químicas utilizando métodos conocidos per se, por ejemplo cromatografía y/o cristalización fraccional; si los compuestos obtenidos a partir de entonces son racematos, los mismos pueden resolverse en los enantiómeros tal como se menciona más aba o .
Los racematos preferiblemente se resuelven mediante cromatografía en columna en las fase quirales o mediante cristalización a partir de un disolvente ópticamente activo o haciéndolos reaccionar una sustancia ópticamente activa que forma sales o derivados tal como esteres o amidas con el compuesto racémico. Las sales pueden formarse con ácidos enantioméricamente puros para compuestos básicos y con bases enantioméricamente puras para los compuestos ácidos. Los derivados diastereoméricos se forman con compuestos auxiliares enantioméricamente puros, por ejemplo ácidos, sus derivados activados, o alcoholes. La separación de la mezcla diastereomérica de dales o derivados obtenidos de ese modo puede lograrse tomando ventaja de sus diferentes propiedades fisicoquímicas, por ejemplo diferencias en solubilidad; los antípodas libres pueden liberarse de las sales o derivados diastereoméricos puros mediante la acción de agentes apropiados. Los ácidos ópticamente activos comúnmente utilizados para dicho fin así como los alcoholes ópticamente activos aplicables como residuos auxiliares son conocidos por aquellos expertos en el arte.
Tal como se menciona más arriba, los compuestos de fórmula I o I.I pueden convertirse en sales, particularmente para uso farmacéutico en sales aceptables para uso farmacéutico. Tal como se utiliza en la presente, "sales aceptables para uso farmacéutico" se refieren a derivados de los compuestos divulgados en donde el compuesto progenitor es modificado haciendo sales ácidas o básicas de los mismos.
Los compuestos en conformidad con la invención también son obtenibles en forma favorable utilizando los métodos que se describen en los ejemplos que siguen, que también pueden combinarse para este fin con los métodos conocido para el hombre con experiencia de la literatura.
Términos y definiciones A los términos no definidos específicamente en la presente se les debe dar los significados que les daría uno con experiencia en el arte en vistas de la divulgación y el contexto. Tal como se utiliza en la especificación, sin embargo, a menos que se especifique lo contrario, los siguienets términos tienen el significado indicado y se cumplen las siguientes convenciones.
Los términos "compuesto (s) en conformidad con la presente invención", "compuesto (s) de fórmula (I)", "compuesto (s ) de la invención" y similares indican los compuestos de la fórmula (I) en conformidad con la presente invención incluyendo sus tautómeros, estereoisómeros y mezclas de los mismos y las sales de los mismos, en particular las sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos, y los solvatos e hidratos de dichos compuestos, incluyendo los solvatos e hidratos de dichos tautómeros, estereoisómeros y sales de los mismos.
Los términos "tratamiento" y "tratar" contemplasn el tratamiento preventativo, es decir profiláctico, o terapéutico, es decir curativo y/o paliativo. De ese modo los términos "tratamiento" y "tratar" comprenden el tratamiento terapéutico de pacientes que tienen ya desarrollada dicha afección, en particular en forma manifiesta. El tratamiento terapéutico puede ser tratamiento sintomático para aliviar los síntomas de la indicación especifica o tratamiento causal para revertir o revertir paricalmente las afecciones de la indicación o para interrumpir o reducir la velocidad del avance de la enfermedad. De ese modo lus composiciones y mé Lodos de la presente invención pueden utilizarse por ejemplo como tratamiento terapéutico durante un periodo de tiempo asi como durante la terapia crónica. Además los términos "tratamiento" y "tratar" comprenden el tratamiento profiláctico, es decir un tratamiento de pacienets en riesgo de desarrollar un afección mencionada más arriba, reduciendo de ese modo dicho riesgo.
Cuando la presente invención se refiere a pacientes que requiere tratamiento, el mismo se refiere básicamente al tratamiento en mamíferos, en particular seres humanos.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad o afección particular, (ii) atenúa, alivia, o elimina uno o más síntomas de la enfermedad o afección particular, o (iii) previene o retarda la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad o afección particular que se describe en la presente .
Los términos "modulada" o "modular", o "modula/n", tal como se utiliza en la presente, a menos que se indique lo contrario, se refieren a la acitvación del receptor acoplado a la proteina G GPR40 con uno o más compuestos de la presente invención.
Los términos "mediada" o "mediar" o "media/n", tal como se utiliza en la presente, a menos que se indique lo contrario, se refieren al (i) tratamiento, incluyendo la prevención de la enfermedad o afección particular, (ii) atenuación, alivio, o eliminación de uno o más síntomas de la enfermedad o afección particular, o (iii) prevención o retardo de la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad o afección particular que se describe en la presente .
El término "sustituido" tal como se utiliza en la presente, significa que cualquiera uno o más hidrógenos en el átomo, radical o resto designado es reemplazado con una selección del grupo indicado, siempre que la valencia normal del átomo no sea excedida, y que la sustitución de cómo resultado un compuesto aceptablemente estable.
En los grupos, radicales, o restos que se definen más abajo, el número de átomos de carbono a menudo se especifica precediendo al grupo, por ejemplo, alquilo CX-6 significa un grupo alquilo o radical con 1 a 6 átomos de carbono. En general, para los grupos que comprenden dos o más subgrupos, el subgrupo nombrado último es el punto de unión del radical, por ejemplo, el sustituyente "aril- alquilo C1-3-" significa un grupo arilo que está unido a un grupo alquilo C 1- 3 , el último de los cuales está unido al núcleo o al grupo al que el sustituyente está unido.
En caso de que un compuesto de la presente invención se describe en forma de un nombre químico y como una fórmula en el caso de cualquier discrepancia, prevalecerá la fórmula.
Un asterisco puede utilizarse en las sub-fórmulas para indicar el enlace que es 'ta conectado a la molécula del núcleo tal como se define.
La numeración de los átomos de un sustituyente comienza con el átmo que está más cerca al núcleo o al grupo al que el sustituyente está unido.
Por ejemplo, el término "grupo 3-carboxipropilo" representa el siguientes sustituyenbte : en donde el grupo carboxi está unido al tercer átomo de carbono del grupo propilo. Los términos grupo "1-metilpropil-", "2 , 2-dimetilpropil-" o " c i c l op rop i l met. i l - " representan los siguientes grupos: El asterisco puede utilizarse en las sub-fórmulas para indicar el enlace que está conectado a la molécula central tal como se define.
En una definición de un grupo el término "en donde cada grupo X, Y y Z está opcionalmente sustituido con" y similares indica que cada grupo X, cada grupo Y y cada grupo Z cada uno como un grupo separado o cada uno como parte de un o grupo compuesto puede sustituirse tal como se define. Por ejemplo una definición "Rex indica H, alquilo Cl-3, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo Cl-3 o alquil Cl-3-0-, en donde cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más Lex." o similares significa que en cada uno de los grupos antes mencionados que comprenden el término alquilo, es decir en cada uno de los grupos alquilo C1-3, cicloalquil C3-6-alquilo Cx-3 y alquil C1-3-O-, el resto alquilo puede sustituirse con Lex tal como se define.
A menos que se indique específicamente lo contrario, en toda la especificación y las reivindicaciones adjuntas, una fórmula química dada o nombre abarcará los tautómeros y todos los isómeros geométricos, ópticos y estereoisómeros (por ejemplo enantiómeros, diastereómerss , isómeros E/Z, etc..) y racematos de los mismos así como mezclas en diferentes proporciones de los enantiómeros sepárados, mezclas de diastereómeros , o mezclas de cualquiera de las formas precedentes donde existen dichos isómeros y enant iómeros , así como las sales, incluyendo sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos y solvatos de los mismos tal como por ejemplo hydratos incluyendo solvatos de los compuestos libres o solvatos de una sal del compuesto.
La frase "aceptable para uso farmacéutico" se emplea en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del juicio médico idóneo, apropiados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, y acordes a la relación razonable beneficio/riesgo.
Tal como se utiliza en la presente, "sales aceptables para uso farmacéutico" se refieren a derivados de los compuestos divulgados en donde el compuesto progenitor es modificado haciendo sales básicas o ácidas aceptables para uso farmacéutico de los mismos.
Las sales de otros ácidos distintos de aquellos mencionados más arriba que por ejemplo son útiles para purificar o asilar los compuestos de la presente invención (por ejemplo sales de acetato de trifluoro) también comprenden una parte de la invención.
El término halógeno en general indica flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "alquilo Ci-n", en donde n es un número entero de 1 a n, sólo o en combinación con otro radical indica un radical hidrocarburo lineal o ramificado, saturado, aciclico con 1 a n átomos de C. Por ejemplo el término alquilo Ci_5 contempla los radicales H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH (CH3) -, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH (CH3) -, H3C-CH (CH3) -CH2-, H3C-C (CH3) 2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH (CH3) -, H3C-CH2-CH (CH3) -CH2-, H3C-CH (CH3) -CH2-CH2-, H3C-CH2-C (CH3) 2-, H3C-C (CH3) 2-CH2-, H3C-CH (CH3) -CH (CH3) - y H3C-CH2-CH(CH2CH3) -.
El término "alquileno Ci_n" en donde n es un número entero 1 a n, solo o en combinación con otro radical, indica un radical alquilo divalente de cadena lineal o ramificada, aciclico que contiene de 1 a n átomos de carbono. Por ejemplo el término alquileno C1-4 incluye - (CH2) -, -(CH2-CH2) -, -(CH(CH3) ) -, -(CH2-CH2-CH2) -, - (C (CH3)2) -, - (CH(CH2CH3) ) -, - (CH(CH3)-CH2) -, - (CH2-CH (CH3) ) -, - (CH2-CH2-CH2-CH2) -, - (CH2-CH2-CH (CH3) ) -, - (CH (CH3) -CH2-CH2) -, (CH2-CH (CH3) -CH2) -, - (CH2-C(CH3)2) -, - (C (CH3) 2-CH2) -, (CH (CH3) -CH (CH3) ) -, - (CH2-CH (CH2CH3) ) -, - (CH (CH2CH3) -CH? ) - , - (CH (CH2CH2CH3) ) - , - (CHCH(CH3) 2)- y -C (CH3) (CH2CH3) -.
El término "alquenilo C2-n", se utiliza para un grupo tal como se define en la definición para "alquilo Ci-n" con al menos dos átomos de carbono, si al menos dos de aquellos átomos de carbono de dicho grupo es 'tan unidos entre si por un enlace doble. Por ejemplo el término alquenilo C2_3 incluye -CII=CII2, CII=CII CH -CHZ-CH=CH¾.
El término "alquenileno C2-n" se utiliza para un grupo tal como se define en la definición para "alquileno Ci_n" con al menos dos átomos de carbono, si al menos dos de aquellos átomos de carbono de dicho grupo están unidos entre si por un enlace doble. Por ejemplo el término alquenileno C2-3 incluye -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH- .
El término "alquinilo C2-n" , se utiliza para un grupo tal como se define en la definición para "alquilo Ci-n" con al menos dos átomos de carbono, si al menos dos de aquellos átomos de carbono de dicho grupo están unidos entre si por un enlace triple. Por ejemplo el término alquinio C2-3 incluye -C=CH, -C=C-CH3, -CH2-C=CH.
El término "alquinileno C2_n" se utiliza para un grupo tal como se define en la definición para "alquileno Ci-n" con al menos dos átomos de carbono, si al menos dos de aquellos átomos de carbono de dicho grupo están unidos entre si por un enlace triple. Por ejemplo el término alquinileno C2_3 incluye -D=C-, -C=C-CH2-, -CH2-CsC-.
El término "carbociclilo C3-n" tal como se utiliza solo o en combinación con otro radical, indica un radical de hidrocarburo monociclico, biciclico o triciclico, saturado o insaturado con 3 to n átomos de C. El radical de hidrocarburo preferiblemente es no aromático.
Preferiblemente los 3 a n átomos de C forman uno o dos anillos. En el caso de un sistema anular biciclico o triciclico los anillos pueden unirse entre si a través de un enlace simple o puden fusionarse o pueden formar un sistema anular espirociclico o con puente. Por ejemplo el término carbociclilo C3-i0 incluye cylcoalquilo C3_i0, cicloalquenilo C3-i0, octahidropentalenilo, octahidroindenilo, decahidronaftilo, indanilo, tetrahidronaftilo . Mucho más preferiblemente el término carbociclilo C3-n indica cicloalquilo C3-n, en particular cicloalquilo C3_7.
El término "cicloalquilo C3-n", en donde n es un número entero 4 a n, solo o en combinación con otro radical indica un radical hidrocarburo cíclico, saturado, n ramificado con 3 a n átomos de C . el grupo cíclico puede ser mono-, bi-, tri- o espirociclico, mucho más preferiblemente monocíclico. Los ejemplos de dichos grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo-pentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclododecilo , biciclo [ 3, 2 , 1. ] octilo, espiro [ 4 , 5 ] decilo, norpinilo, norbonilo, norcarilo, adamantilo, etc.
El término "cicloalquenilo C3-n", en donde n es un número entero 3 a n, solo o en combinación con otro radical, indica un radical de hidrocarburo cíclico, insaturado pero no aromático, no ramificado con 3 a n átomos de C, al menos dos de los cuales están unidos entre sí por un enlace doble. Por ejemplo el término cicloalquenilo C3_7 incluye ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo y cicloheptatrienilo .
El término "arilo" tal como se utiliza en la presente, solo o en combinación con otro radical, a menos que se especifique lo contrario, indica un grupo monocíclico aromático carbocíclico a que contiene 6 átomos de carbono que además puede fusionarse a un segundo grupo carbocíclico de 5 o 6 miembros que puede ser aromático, saturado o insaturado. Arilo incluye, pero no se limita a, fenilo, indanilo, indenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, tetrahidronaftilo y dihidronaftilo . Más preferiblemente el término "arilo" tal como se utiliza en la presente, solo o en combinación con otro radical, indica fenilo o naftilo, mucho más preferiblemente fenilo.
El término "heterociclilo" , a menos que se especifique lo contrario, significa un mono-, bi-, tri- o espirocarbocíclico saturado o insaturado, preferiblemente sistema de anillo mono-, bi- o espirocíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, 0 o S(0)r con r=0, 1 o 2, que además puede tener un grupo carbonilo. Más preferiblemente el término "heterociclilo" tal como se utiliza en la presente, solo o en combinación con otro radical, significa un sistema anular mono-, bi- o espirociclico saturado o insaturado, aún más preferiblemente saturado que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, 0 o S(0)r con r=0, 1 o 2 que además puede tener un grupo carbonilo. El término "heterociclilo" tiene por objeto incluir todas las formas isoméricas posibles. Los ejemplos de dichos grupos incluyen aziridinilo, oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, azepanilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranonilo, tetrahidropiranonilo, pirrolidinonilo, piperidinonilo, piperazinonilo, morfolinonilo .
De ese modo, el término "heterociclilo" incluye las siguientes estructuras ejemplares que no se describen como radicales ya que cada forma puede unirse a través de un enlace covalente a cualquier átomo siempre que las valencias apropiadas se mantengan: especifique lo contrario, significa un sistema anular mono- o policiclico, preferiblemente mono- o biciclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, 0 o S(0)r con r=0, 1 o 2 en donde al menos uno de los heteroátomos es parte de un anillo aromático, y en donde dicho sistema anular puede tener un grupo carbonilo. Más preferiblemente el término "heteroarilo" tal como se utiliza en la presente, solo o en combinación con otro radical, significa un sistema anular mono- o biciclico que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, 0 o S (0) r con r=0, 1 o 2 en donde al menos uno de los heteroátomos es parte de un anillo aromático, y en donde dicho sistema anular puede tener un grupo carbonilo. El término "heteroarilo" tiene por objeto incluir todas las formas isoméricas posibles.
De ese modo, el término "heteroarilo" incluye las siguientes estructuras ejemplares que no se describen como radicales ya que cada forma puede unirse a través de un enlace covalente a cualquier átomo siempre que las valencias apropiadas se mantengan: Muchos de los términos proporcionados más arriba puedne utilizarse en forma repetida en la definición de una formula o grupo y en cada caso tienen uno de los significados proprocionados más arriba, independientemente uno de otro.
Actividad farmacológica La actividad de los compuestos de la invención puede demostrarse utilizando los siguientes ensayos: Ensayo I: Mediciones de acumulación de IPi utilizando el sistema de ensayo IPOne - se siembran células 1321N1 que expresan en forma estable el receptor GPR40 (Euroscreen, Bélgica) 24 horas antes del ensayo en placas de 384 pozos recubierta con colágeno de base transparente negra en medio de cultivo que contiene FCS al 10%, Na-Piruvato al 1% y 400 g/ml de G418. IPi se ensayó en conformidad con la descripción del fabricante (Cisbio Bioensayos, Francia) . En resumen, el ensayo se comienza mediante la sustitución del medio de cultivo por tampón de estimulación (Hepes 10 mM, CaCl2 1 mM, MgCl2 0.5 mM, KC1 4.2 mM, NaCl 146 mM y glucosa 5.5 mM, pH 7.4) sin LiCl. Las células se estimulan durante 1 hora a 7 °C, C02 al 10% mediante la adición de los compuestos que se diluyen en el tampón de estimulación que contiene LiCl produciendo una concentración final de LiCl de 50 mM. Los ensayos se interrumpen mediante la adición de conjugados de HTRF (IPl-d2 y Anti-IPl cryptate Tb) y tampón de lisis, proporcionado por el fabricante. Después de un tiempo de incubación de 1 hora a temperatura ambiente las placas se miden utilizando EnVision™, Perkin Elmer. Los índices de fluorescencia obtenidos a 665/615 nM después se utilizan para calcular los valores PEC50 utilizando GraphPad Prism 5 (Graphpad Software Inc, EEUU) por interpolación utilizando una curva de referencia IPi y ajuste posterior de la curva sigmoidal curve permitiendo una inclinación de pendiente variable. los compuestos en conformidad con la invención típicamente tienen valores EC50 en el rango de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 10 µ?, preferiblemente menores que 1 µ?, más preferiblemente menores que 100 nM.
Los valores EC50 para los compuestos en conformidad con la invención determinados en el Ensayo I se muestran en la siguiente tabla. El número del compuesto corresponde al número del Ejemplo en la sección experimental .
Ensayo II: Mediciones de acumulación de IPi utilizando el sistema de ensayo IPOne - se siembran células 1321N1 que expresan en forma estable el receptor GPR40 (Euroscreen, Bélgica) 24 horas antes del ensayo en placas de 384 blancas en medio de cultivo que contiene FCS al 10%, Na- Piruvato al 1% y 400 µg/ml de G418. ??? se ensayó en conformidad con la descripción del fabricante (Cisbio Bioensayos, Francia) . En resumen, el ensayo se comienza al número del Ejemplo en la sección experimental. Mediante la sustitución del medio de cultivo por tampón de estimulación (Hepes 10 mM, CaCl2 1 mM, MgCl2 0.5 mM, KC1 4.2 mM, NaCl 146 mM y glucosa 5.5 mM, LiCl 50 mM, pH 7.4). Las células se estimulan durante 1 hora a 37 °C, C02 al 5% mediante la adición de compuestos que se diluyen en el tampón de estimulación que contiene LiC . Los ensayos se interrumpen mediante la adición de conjugados de HTRF (IPl-d2 y Anti-IP1 cryptate Tb) y tampón de lisis, proporcionado por el fabricante. Después de un tiempo de incubación de 1 hora a temperatura ambiente las placas se miden utilizando EnVision™, Perkin Elmer. Los índices de fluorescencia obtenidos a 665/615 nM después se utilizan para calcular los valores pEC5o utilizando Ensayo Explorer 3,3 Software (Accelrys, Inc.) por interpolación utilizando una curva de referencia IPi y ajuste posterior de la curva sigmoidal permitiendo una inclinación de pendiente variable.
Los compuestos en conformidad con la invención típicamente tienen valores EC50 en el rango de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 10 µ?, preferiblemente menores que 1 µ?, más preferiblemente menores que 100 nM.
Los valores EC5o para los compuestos en conformidad con la invención determinados en el Ensayo II se muestran en la siguiente tabla. El número del compuesto corresponde En vistas de su capacidad de modular la actividad del receptor acoplado a la proteina G GPR40, en particular una actividad agonística, los compuestos de fórmula general I y I.I en conformidad con la invención, incluyendo las correspondientes sales de los mismos, son teoréticamente apropiados para el tratamiento de todas aquellas enfermedades o afecciones que pueden estar afectadas o que están mediadas por la acitvación del receptor acoplado a la proteina G GPR40.
Consiguientemente, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general I o I.I como un medicamento.
Además, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general I o I.I o una composición farmacéutica en conformidad con la presente invención para el tratamiento y/o prevención de enfermedades o afecciones que están mediadas por la acitvación del receptor acoplado a la proteina G GPR40 en un paciente, preferiblemente en un ser humano.
En aún otro aspecto la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por la acitvación del receptor acoplado a la proteína G GPR40 en un mamífero que incluye la etapa de administrar a un paciente, preferiblemente un ser humano, que necesita dihco tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o una composición farmacéutica de la presente invención.
Las enfermedades y afecciones mediadas por agonistas del receptor acoplado a la proteina G GPR40 abarcan enfermedades o afecciones metabólicas. En conformidad con un aspecto los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención son particularmente apropiados para el tratamiento de diabetes mellitus, en particular diabetes tipo 2, diabetes tipo 1, complicaciones de diabetes (tal como por ejemplo retinopatia, nefropatia o neuropatías, pie diabético, úlceras o macroangiopatías ) , acidosis o cetosis metabólica, hipoglucemia reactiva, hiperinsulinemia, trastorno metabólico de la glucosa, resistencia a la insulina, síndrome metabólico, dislipidemias de diferentes orígenes, aterosclerosis y enfermedades relacionadas, obesidad, elevada presión sanguínea, insuficiencia cardíaca crónica, edema y hiperuricemia .
Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención también son apropiados para la prevención de la degeneración de células beta tal como por ejemplo apoptosis o necrosis de células pancreáticas beta. Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención también son apropiados para mejorar o restaurar la funcionalidad de las células pancreáticas, y también para incrementar el número y tamaño de las células pancreáticas beta.
Por ello en conformidad con otro aspecto la invención se refiere a compuestos de fórmula I y I.I y composiciones farmacéuticas en conformidad con la invención para su uso en la prevención, retardo, reducción de la velocidad del avance de y/o tratamiento de enfermedades metabólicas, particularmente en la mejora del control glucémico y/o función de células beta en el paciente.
En otro aspecto la invención se refiere a compuestos de fórmula I y I.I y composiciones farmacéuticas en conformidad con la invención para su uso en la prevención, retardo, reducción de la velocidad del avance de y/o tratamiento de diabetes tipo 2, sobrepeso, obesidad, complicaciones de diabetes y afecciones patológicas asociadas.
Además los compuestos y composiciones farmacéuticas en conformidad con la invención son apropiados para su uso en uno o más de los siguientes procesos terapéuticos: - para prevenir, retardar, reducir la velocidad del avance de o tratar enfermedades metabólicas, tal como por ejemplo diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, tolerancia insuficiente a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglucemia , hiperlipidemia , hipercolesterolemia, dislipidemia , síndrome X, síndrome metabólico, obesidad, presión sanguínea alta, inflamación sistémica crónica, retinopatía, neuropatía, nefropatía, aterosclerosis , disfunción endotelial o enfermedades relacionadas con huesos (tal como osteoporosis , artritis reumatoide u osteoartritis ) ; - para mejorar el control glucémico y/o reducir la glucosa plasmática en ayunas, glucosa plasmática postprandial y/o la hemoglobina glicosilada HbAlc; - para prevenir, retardar, reducir la velocidad de o revertir el avance de la tolerancia a la glucosa interrumpida, resistencia a la insulina y/o síndrome metabólico a diabetes tipo 2; - para prevenir, retardar, reducir la velocidad del avance de o tratar una afección o a enfermedad seleccionados de entre las complicaciones de diabetes, tal como por ejemplo retinopatia, nefropatía o neuropatías, pie diabético, úlceras o macroangiopatías ; - para reducir el peso o prevenir la ganancia de peso o ayudar a la pérdida de peso; - para prevenir o tratar la degradación de las células pancreáticas beta y/o mejorar y/o restaurar la funcionalidad de células pancreáticas beta y/o restaurar la funcionalidad de la secreción de insulina pancreática; - para mantener y/o mejoras la sensibilidad a la insulina y/o prevenir o tratar hiperinsulinemia y/o resistencia a la insulina.
En particular, los compuestos y composiciones farmacéuticas en conformidad con la invención son apropiados para el tratamiento de obesidad, diabetes (que comprende diabetes tipo 1 y tipo 2, preferiblemente diabetes mellitus tipo 2) y/o complicaciones de diabetes (tal como por ejemplo retinopatia, nefropatia o neuropatías, pie diabético, ulceras o macroangiopatías ) . Los compuestos en conformidad con la invención son mucho más particularmente apropiados para el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2.
El rango de dosis de los compuestos de fórmula general I o I.I aplicable por día es habitualmente de 0.001 a 10 mg por kg de peso corporal, por ejemplo de 0.01 a 8 mg por kg de peso corporal del paciente. Cada unidad de dosificación puede contener convenientemente de 0.1 a 1000 mg, por ejemplo 0.5 a 500 mg.
La cantidad real terapéuticamente efectiva o dosificación terapéutica por supuesto dependerá de factores conocidos por aquellos con experiencia en el arte tal como edad y peso del paciente, vía de administración y severidad de la enfermedad. En cualquier caso el compuesto o composición se administrará en dosificaciones y en una manera que permita que una cantidad terapéuticamente efectiva sea administrada en base a la afección única del paciente .
Los compuestos, composiciones, incluyendo cualquier combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, en conformidad con la invención pueden administrarse por la vía oral, transdérmica, inhalativa, parenteral o sublingual. De los métodos de administración posibles, es preferible la administración oral o intravenosa .
Composiciones farmacéuticas Las preparaciones apropiadas para administrar los compuestos de fórmula I o I.I, opcionalmente en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, serán evidentes para aquellos con experiencia común en el arte e incluyen por ejemplo comprimidos, pildoras, cápsulas, supositorios, pastillas, trociscos, soluciones, jarabes, elixires, sachets, injectables, inhalativos y polvos etc. Las formulaciones orales, particularmente son preferentes las formas sólidas tal como por ejemplo comprimidos o cápsulas. El contenido de los compuesto (s) famaceúticamente activos es ventajoso en el rango de 0.1 a 90 % en peso por ejemplo de 1 a 70 % en peso de la composición como un todo. Los comprimidos apropiados pueden obtenerse, por ejemplo, mezclando uno o más compuestos en conformidad con formula I o I.I con excipientes conocidos, por ejemplo diluyentes inertes, vehículos, disgregantes, adjuvantes, tensioactivos , ligantes y/o lubricantes. Los comprimidos también puedne consistir en varias capas. Los excipientes, vehículos y/o diluyentes particulares que son apropiados par a las preparaciones deseadas serán familiares para el hombre con experiencia sobre la base de su conocimiento especialista. Los preferentes son aquellos que son apropiados para la formulación particular y método de administración que se desean. Las preparaciones o formulaciones en conformidad con la invención pueden prepararse utilizando métodos conocidos per se que son familiares para el hombre con experiencia, tal como por ejemplo mezclando o combinando al menos un compuesto de fórmula I o I.I en conformidad con la invención, o una sal aceptable para el uso farmacéutico de dicho compuesto, y uno o más excipientes, vehículos y/o diluyentes.
Terapia de combinación Los compuestos de la invención ademáspueden combinarse con uno o más, preferiblemente un aqente terapéutico adicional. En conformidad con una realización el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo de los agentes terapéuticos útiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones que se describen más arriba, en particular asociadas a enfermedades metabólicas o afecciones tal como por ejemplo diabetes mellitus, obesidad, complicaciones diabéticas, hipertensión, hiperlipidemia . Los agentes terapéuticos adicionales que son apropiados para dichas combinaciones incluyen en particular aquellos que por ejemplo potencian el efecto de una o más sustancias activas con respecto a una de las indicaciones mencionadas y/o que permiten la dosificación de una o más sustancias activas que deben reducirse.
Por ello un compuesto de la invención puede combinarse con uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en agentes antidiabéticos, agentes para el tratamiento de sobrepeso y/o obesidad y agentes para el tratamiento de presión sanguínea alta, insuficiencia cardíaca y/o aterosclerosis .
Los agentes antidiabéticos son por ejemplo metformina, sulfonilureas , nateglinida, repaglinida, tiazolidinedionas, agonistas o moduladores de PPAR- (alfa, gamma o alfa/gamma), inhibidores de alfa-glucosidasa, inhibidores de DPPIV, inhibidores de SGLT2, insulina y análogos de insulina, GLP-1 y análogos de GLP-1 o amilina y análogos de amilina, cicloset, inhibidores de ??ß-HSD. Otros auxiliares de combinación apropiados son inhibidores de la proteína tirosinafosfatasa 1, sustancias que afectan la producción desregulada de glucosa en el hígado, tal como por ejemplo inhibidores de glucosa-6-fosfatasa, o fructosa-1, 6-bisfosfatasa, glicogen fosforilasa, antagonistas del receptor de glucagon y inhibidores de fosfoenol piruvato carboxikinasa, glicogen sintasa quinasa o piruvato dehidroquinasa, antagonistas alfa2, antagonistas CCR-2 o activadores de glucoquinasa . Uno o más agentes de reducción de lipidos también son apropiados como auxiliares de combinación, tal como por ejemplo inhibidores de HMG-CoA-reductasa, fibratos, ácido nicotinico y los derivados de los mismos, agonistas y moduladores de PPAR-(alfa, gamma o alfa/gamma) , agonistas PPAR-delta, inhibidores de ACAT o inhibidores de la absorción de colesterol tal como, sustancias de unión a ácido biliar tal como, inhibidores del transporte de ácido biliar ileaco, inhibidores de MTP, o compuestos de elevación de HDL tal como inhibidores de CETP o reguladores de ABC1.
Los agentes terapéuticos para el tratamiento de sobrepeso y/o obesidad son por ejemplo antagonistas del receptor cannabinoidel , antagonistas de los receptores MCH-1, agonistas del receptor MC4, antagonistas NPY5 o NPY2, 3-agonistas , leptina o miméticos de leptina, agonistas del receptor 5HT2c.
Los agentes terapéuticos para el tratamiento de presión sanguínea alta, insuficiencia cardíaca crónica y/o aterosclerosis son por ejemplo antagonistas A-II o inhibidores de ACE, inhibidores de ECE, diuréticos, bloqueadores ß, antagonistas de Ca, antihipertensivos de acción central, antagonistas del receptor adrenérgico alfa-2, inhibidores de endopeptidasa neutral, inhibidores de la agregación de trombocitos y otros o son apropiadas combinaciones de los mismos. Los antagonistas del receptor de angiotensina II preferiblemente se utilizan para el tratamiento o prevención de presión sanguínea alta y complicaciones de diabetes, a menudo combinados con un diurético tal como hidroclorotiazida .
La dosificación para los auxiliares de combinación mencionados más arriba habitualmente es 1/5 de la dosis menor normalmente recomendada hasta 1/1 de la dosis normalmente recomendada.
Preferiblemente, los compuestos de la presente invención y/o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención opcionalmente en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales se administran en conjunción con ejercicio y/o una dieta. Por ello, en otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un .compuesto en conformidad con la invención en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales que se describen más arriba y de aquí en adelante para el tratamiento de enfermedades o afecciones que pueden ser afectadas o que están mediadas por la acitvación del receptor acoplado a la proteína G GPR40, en particular enfermedades o afecciones tal como se describe más arriba y de aquí en adelante.
Aún en otro aspecto la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por la acitvación del receptor acoplado a la proteina G GPR40 en un paciente que incluye la etapa de administrar al paciente, preferiblemente un ser humano, que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes terapéuticos adicionales que se describen más arriba y de aquí en adelante, El uso del compuesto en conformidad con la invención en combinación con el agente terapéutico adicional puedee producirse en forma simultánea o en momentos escalonados.
El compuesto en conformidad con la invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales puedne estyar presentes juntos en una formulación, por ejemplo un comprimido o cápsula, o en forma separada en dos formulaciones idénticas o diferentes, por ejemplo tal como se denomina un kit-de-partes .
En consecuencia, en otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto en conformidad con la invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales que se describen más arriba y de aquí en adelante, opcionalmente junto con uno o más vehículos inertes y/o diluyentes.
Otras características y ventajas de la presente invención serán evidentes a partir de los siguientes Ejemplos más detallados que ilustran, a modo de ejemplo, los principios de la invención.
E emplos Los términos "temperatura circundante" y "temperatura ambiente" se utilizan en forma intercambiable y designan una temperatura de aproximadamente 20 °C.
Notas preliminares: Como norma, se han obtenido 1H-RMN y/o espectros de masa para los compuestos preparados. Los valores Rf se determinan utilizando placas 60 F254 de gel de sílice Merck y luz ÜV a 254 nm.
Parámetros analíticos de HPLC empleados para la caracterización de productos (TFA indica ácido trifluoroacético) : Parámetros de HPLC analítica quiral empleados para la caracterización de los productos Los Ejemplos que siguen tienen por objeto ilustrar la presente invención sin restringir la misma: Producto Intermedio 1 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( ( 3-metiloxetan-3- il ) metoxi ) fenil ) -7-fluoro-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) - 2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo Etapa 1 : 3- ( ( -bromo-3 , 5-dimetilfeno i ) metil ) metiloxetano A una solución de 4-bromo-3 , 5-dimetilfenol (3.0 g) y K2C03 (5.5 g) en N, N-dimetilformamida (10 mi) se añade 3- (bromometil) -3-metiloxetano (2.95 g) . La mezcla se agita durante 12 horas a temperatura ambiente y después se divide entre solución acuosa saturada de NaHC03 y acetato de etilo. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secan (MgS04) . El disolvente se evapora y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice ( ciclohexano/acetato de etilo 100:0?70:30) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 3.5 g; LC (método 4): tR = 1.81 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 285 [M+H] +.
Etapa 2: (S) -4-bromo-7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-ol Ácido fórmico (8 mi) se añade a una solución de trietilamina (25.6 mi) en diclorometano (150 mi) enfriado en un baño de hielo. Se añade 4-bromo-7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-ona (14 g) y el frasco se purga con argón durante 5 minutos. Se añade cloro{ [ (1S,2S) - (-) -2-amino-1, 2-difeniletil] ( 4-toluenosulfonil) amido}- (mesitileno) rutenio ( II ) (850 mg; alternativamente, el catalizador se forma in situ a partir de dímero de N- [ ( 1S, 2S) -2-amino-l, 2-difeniletil ] -4 -metilbencenosulfonamida y dicloro (p-cimeno) -rutenio (11)) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añade agua y la mezcla resultante se extrae con diclorometano. El extracto combinado se lava con solución acuosa saturada de NaHCC>3 y se seca (MgS04) . El disolvente se evapora y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 90:10?60:40) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 11.95 g; LC (método 1) : tR = 1.04 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 213 [M+H-H20]+.
Etapa 3: 2- ( (S) -6- ( (R) -4-bromo-7-fluoro-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo Una solución de azodicarboxilato de di-terc-butilo (18 g) en tetrahidrofurano (80 mi) se añade en gotas durante 45 minutos a una solución de 2- ( 6-hidroxi-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de (S) -metilo (11 g) , (S)-4-bromo-7-fluoro-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-ol (11.95 g) y tributilfosfina (19.3 mi) en tetrahidrofurano (320 mi) a -10°C. La solución resultante se agita durante 30 minutos y después se divide entre solución acuosa saturada de NaHC03 y diclorometano . La fase acuosa se extrae con diclorometano . Las fases orgánicas combinadas se secan (MgS04) y se concentran. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 90:10?70:30) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 10.35 g; LC (método 1): tR = 1.41 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 421 [ +H]+.
Etapa 4: 2-((S)-6-((R) -7-fluoro-4 - (4,4,5, 5-tetrametil- 1, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo En un vial de microondas 2- ( (S) -6- ( (R) -4-bromo-7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo (7.0 g) , bis- (pinacolato) -diboron (5.6 g) y acetato de potasio (4.2 g) se suspenden en 1,4-dioxano y se purgan durante 10 minutos con argón. Se añade [1,1' -bis (difenilfosfino) -ferroceno] -dicloropaladio- (II) (600 mg) , el vial se sella y la mezcla se agita a 100°C durante 4 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla se divide entre dietil éter y solución acuosa saturada de NH4C1. La fase orgánica se seca ( gS04) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 99:1?70:30) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 5.85 g; LC (método 1) : tR = 1.48 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 469 [M+H]+.
Etapa 5: 2-((S)-6-((R)-4-(2, 6-dimetil-4- ( ( 3-metiloxetan-3-il)metoxi) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo En un vial de microondas se suspenden 2-((S)-6-( (R) -7-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo (500 mg) , 3- ( ( 4-bromo-3 , 5-dimetilfenoxi) metil) -3-metiloxetano (450 mg) , K3P04 (450 mg) en tolueno (2.5 mi) y agua (250 µ?) y se purgan durante 10 minutos con argón. Se añaden paladio- ( I I ) -acetato (12 mg) y diciclohexil ( 2 ' , 61 -dimetoxibifenil-2-il ) fosfina (S- Phos) (44 mg) , el vial se sella y la mezcla se agita a 100°C durante 4 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla se divide entre dietil éter y solución acuosa saturada de NH4C1. La fase orgánica se seca (MgS04) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 90:10?60:40) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 420 mg; LC (método 4): tR = 1.93 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z - 569 [M+Na] + .
Producto Intermedio 2 2- ( (3S) -6- ( (IR) -4- (2, 6-dimetil-4- ( (tetrahidrofuran-3- il)metoxi) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) - 2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo Etapa 1 : metanosulfonato de (tetrahidrofuran-3-il ) metilo A una solución fría (0°C) de (tetrahidrofuran-3- il)metanol (3.0 mi) y trietilamina (5.7 mi) en diclorometano (30 mi) se añade cloruro de metanosulfonilo (3.1 mi). La mezcla se agita durante 12 horas a temperatura ambiente. Después de enfriar hasta 0°C se añaden trietilamina (1.3 mi) y cloruro de metanosulfonilo (0.7 mi) y la mezcla se agita durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se divide entre diclorometano y solución acuosa saturada de NaHCÜ3 y se agita enérgicamente durante 30 minutos. La fase orgánica se separa, se lava con solución salina y se seca (MgS04) . El disolvente se evapora para dar el compuesto del titulo. Rendimiento: 5.6 g; TLC: rf = 0.35 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 1:1); Espectro de masa (ESI+) : m/z = 181 [M+H]+.
Etapa 2 : 3- (bromometil) tetrahidrofurano A la solución de metanosulfonato de (tetrahidrofuran-3-il ) metilo (5.6 g) en acetona (80 mi) se añade bromuro de litio (13.6 g) . La mezcla se calienta hasta reflujo durante 4 horas. Después el disolvente se evapora al vacío y el residuo se divide entre diclorometano y agua. La fase orgánica se separa y se seca (MgSC . Los disolventes se evaporan. El residuo se disuelve en diclorometano y se filtra sobre un pequeño tapón de gel de sílice. La concentración da el compuesto del título. Rendimiento: 3.9 g; TLC: rf = 0.80 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 1:1) .
Etapa 3: 3- ( (4-bromo-3, 5-dimetilfenoxi ) metil) tetrahidrofurano A una solución de 4-bromo-3, 5-dimetilfenol (1.5 g) y K2C03 (3.2 g) en N, N-dimetilformamida (12 mi) se añade 3- (bromometil ) tetrahidrofurano (3.6 g) . La mezcla se agita durante 16 horas a 80 °C y después se divide entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lava con solución salina y se seca (MgS04) . El disolvente se evapora y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 99:1?70:30) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 1.72 g; LC (método 1) : tR = 1,37 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 285 [M+H] + .
Etapa 4 : 2- ( (3S) - 6- ( (IR) - 4- (2, 6-dimetil-4- ( (tetrahidrofuran-3-il) metoxi) fenil ) -7-fluoro-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo En un vial de microondas se suspenden 2-((S)-6- ( (R) -7-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo (170 mg) y 3- ( ( 4-bromo-3, 5-dimetilfenoxi ) metil ) tetrahidrofurano (170 mg) y K3P04 (290 mg) en tetrahidrofurano (10 mi) . La mezcla se purga durante 5 minutos con argón. Se añade [1, 1' -bis (difenilfosfino) - ferroceno] -dicloropaladio (27 mg) , el vial se sella y la mezcla se agita a 100 °C durante 12 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla se diluye con dietil éter y se lava con solución acuosa saturada de NH4C1. La fase orgánica se seca (MgS04) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 90:10?50:50) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 47 mg; LC (método 1): tR = 1.48 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 569 [ +Na] + .
Producto Intermedio 3 2- ( (3S) -6- ( (IR) -4- (2, 6-dimetil-4- ( (tetrahidrofuran-2- il) metoxi) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) - 2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo Etapa 1: Etapa 1: 2- ( (4-bromo-3, 5- dimetilfenoxi ) metil ) tetrahidrofurano El compuesto del título se prepara a partir de 4- bromo-3 , 5-dimetilfenol y 2- (bromometil ) tetrahidrofurano siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 3 del Producto Intermedio 2. LC (método 1) : tR = 1,37 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 285 [M+H] + .
Etapa 2: 2- ( (3S) -6- ( (IR) -4- (2, 6-dimetil-4- ( (tetrahidrofuran-2-il ) metoxi ) fenil ) -7-fluoro-2 , 3-dihidro- lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) cetato de metilo El compuesto del título se prepara a partir de 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2- dioxaborolan-2-il ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3- dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo y 2- ( ( 4-bromo-3 , 5- dimetilfenoxi)metil) -tetrahidrofurano siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 1): tR = 1.48 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 569 [M+Na]+.
Producto Intermedio 4 4- (4-bromo-3, 5-dimetilfenoxi ) -2-metilbutan-2-ol Etapa 1: 4-metilbencenosulfonato de 3-hidroxi-3-metilbutilo A una solución de 3-metilbutano-l , 3-diol (2,5 mi) en diclorometano (30 mi) y piridina (2.1 mi) se añade a 0°C p-tolueno-sulfonilcloruro (4.6 g) en porciones. La mezcla se agita durante 12 horas a temperatura ambiente, se diluye con diclorometano y se lava con solución acuosa de HC1 1M y solución salina. Después de secar (MgS04) el disolvente se evapora y el producto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice ( ciclohexano/acetato de etilo 90 : 10?70 : 30) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 3.2 g; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 276 [M+NH4] + .
Etapa 2: 4- (4-bromo-3, 5-dimetilfenoxi ) -2-metilbutan-2-ol El compuesto del título se prepara a partir de 4-bromo-3 , 5-dimetilfenol y 4-metilbencenosulfonato de 3-hidroxi-3-metilbutilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 3 del Producto Intermedio 2. LC (método 1): tR = 1.35 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 269 [M+H-H20] + .
Producto Intermedio 5 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4- (3-hidroxi-3-metilbutoxi) -2, 6-dimetilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo El compuesto del titulo se prepara a partir de 2- ( ( S ) - 6- ( ( R) -7-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-i 1 ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo y 4- (4-bromo-3, 5-dimetilfenoxi ) -2-metilbutan-2-ol siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 4): tR = 1.90 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 571 [M+Na] + .
Producto Intermedio 6 2- ( (3S) -6- ( (IR) -4- (2, 6-dimetil-4- (2- (metilsulfinil ) etoxi) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-1-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo Etapa 1: 2-((S)-6-((R)-4- (4- (terc-butildimetilsililoxi) 2, 6-dimetilfenil ) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo El compuesto del titulo se prepara a partir de 2 ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3,2-dioxaborolan-2-il ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzo-furan-3-il ) acetato de metilo y (4-bromo-3, 5-dimetilfenoxi ) (terc-butil) dimetilsilano siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 4): tR = 2.09 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 599 [M+Na]+.
Etapa 2 : 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- ( 4-hidroxi-2 , 6-dimetilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo ? una solución de 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (4- (terc-butildimetilsililoxi) -2, 6-dimetilfenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo (440 mg) en tetrahidrofurano (5 mi) se añade a 0°C fluoruro de tetrabutilamonio (3.1 mi de una solución 1 M en tetrahidrofurano ) . La mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente, se diluye con dietil éter y se lava con agua y solución salina. Después de secar (MgS04) los disolventes se evaporan y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 90:10?60:40) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 280 mg; LC (método 4) : tR = 1.79 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 485 [M+ Na] + . Etapa 3: 2-( (S)-6-( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (2-(metiltio) etoxi) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l- iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo A una solución de 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4- hidroxi-2, 6-dimetilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) - 2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo (280 mg) y 2- (metiltio) -etanol (54 µ?) en tolueno (8 mi) se añaden sucesivamente 1, 1' - (azodicarbonil ) -dipiperidina (240 mg) y tributilfosfina (240 µ?) . La mezcla se agita durante 12 horas a temperatura ambiente, se divide entre solución acuosa saturada de NaHC03 y diclorometano y se agita durante 30 minutos. Las fases se separan y la fase orgánica se seca (MgS04) . Los disolventes se evaporan y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 90:10?70:30) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 235 mg; LC (método 4): tR = 1.97 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 537 [M+H] + .
Etapa 4 : 2-((3S)-6-((lR)-4-(2, 6-dimet i1-4- (2- (metilsulfinil) etoxi) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-1-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo A una solución de 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (2- (metiltio) etoxi) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo (230 mg) en metanol (4 mi) y agua (2 mi) se añade peroxomonoslufato de potasio (oxone®) (490 mg) . La mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y después se divide entre diclorometano y agua. La fase orgánica se seca (MgS04) y se concentra para dar el producto crudo, que se utiliza directamente en la siguiente etapa. Rendimiento: 220 mg; LC (método 4): tR = 1.79 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 553 [M+H] +.
Producto Intermedio 7 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( tetrahidro-2H-piran-4- iloxi) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3- dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo Etapa 1: metanosulfonato de tetrahidro-2H-piran-4-ilo A una solución de tetrahidro-2H-piran-4-ol (20 g ) en tetrahidrofurano (150 mi) y trietilamina (28.5 mi) se añade lentamente cloruro de metanosulfonilo (15.5 mi), mientras se mantiene la temperatura debajo de 30°C. La mezcla se agita durante 12 horas a temperatura ambiente. El precipitado se filtra y se lava dos veces con tetrahidrofurano . Las fases orgánicas combinadas se concentran y se dividen entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se seca (Na2S04) y se concentra para dar el compuesto del titulo. Rendimiento: 29.4 g; TLC: rf = 0.36 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo 1:1); Espectro de masa (ESI+) : m/z = 198 [M+NH4] + .
Etapa 2 : 4- (4-bromo-3, 5-dimetilfenoxi ) tetrahidro-2H-piran A una solución de 4-bromo-3, 5-dimetilfenol (3 g) en N-metil-pirrolidona (10 mi) se añade lentamente Cs2C03 (9.7 g) y metanosulfonato de tetrahidro-2H-piran-4-ilo (5.4 g) . La mezcla se calienta durante 3 horas a 140°C. Después de enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla se divide entre solución acuosa saturada de Na2CC>3 y acetato de etilo. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secan (MgS04) . Los disolventes se evaporan y el residuo se purifica por HPLC sobre fase inversa para dar el compuesto del título. Rendimiento: 1.2 g; LC (método 4): tR = 1.83 min.
Etapa 3 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( tetrahidro-2H-piran-4-iloxi ) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo El compuesto del título se prepara a partir de 2- ( ( S ) - 6- ( ( R) -7-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3,2-dioxaborolan-2-il ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo y 4 - ( 4 -bromo-3 , 5-dimetilfenoxi ) tetrahidro-2H-piran siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 4) : tR = 1.92 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 569 [M+Na]+.
Producto Intermedio 8 (S) -3- (4-bromo-3, 5-dimetilfenoxi ) tetrahidrofurano Etapa 1: 4-metilbencenosulfonato de (R) -tetrahidrofuran-3-ilo A una solución de (R) -tetrahidrofuran-3-ol (25.4 g) en diclorometano (250 mi) y piridina (60 mi) se añade a 0°C N, N-dimetilaminopiridina (DMAP; 1 g) y p-tolueno-sulfonilcloruro (73 g) en porciones. La mezcla se agita durante 12 horas a temperatura ambiente, se diluye con diclorometano y se lava con solución acuosa de HC1 1M y solución salina. Después de secar (MgS04) el disolvente se evapora y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 100:0?95:5) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 59.5 g; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 243 [M+H] + .
Etapa 2 : (S) -3- (4-bromo-3, 5-dimetilfenoxi ) tetrahidrofurano El compuesto del título se prepara a partir de 4-metilbencenosulfonato de (R) -tetrahidrofuran-3-ilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 3 del Producto Intermedio 2. LC (método 1) : tR = 1.30 min; Espectro de masa (ESI+): m/z = 271 [M+H]+.
Producto Intermedio 9 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( ( S ) -tetrahidrofuran-3-iloxi) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo El compuesto del titulo se prepara a partir de 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo y (S) -3- (4-bromo-3, 5-dimetilfenoxi ) tetrahidrofurano siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 4): tR = 1.89 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 555 [M+Na ] .
Producto Intermedio 10 (R) -3- (4-bromo-3, 5-dimetilfenoxi ) tetrahidrofurano Etapa 1: 4-metilbencenosulfonato de ( S ) -tetrahidrofuran-3- ilo El compuesto del título se prepara a partir de ( S ) -tetrahidrofuran-3-ol siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 1 del Producto Intermedio 8. Espectro de masa (ESI+) : m/z = 243 [M+H] + .
Etapa 2 : (R) -3- (4-bromo-3, 5-dimetilfenoxi) tetrahidrofurano El compuesto del título se prepara a partir de 4-metilbencenosulfonato de (S) -tetrahidrofuran-3-ilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 3 del Producto Intermedio 2. LC (método 1): tR = 1.40 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 271 [M+H] + .
Producto Intermedio 11 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( (R) -tetrahidrofuran-3-iloxi) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de etilo El compuesto del título se prepara a partir de 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo y (R) -3- ( 4-bromo-3 , 5-dimetil fenoxi ) tetrahidrofurano siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 4): tR = 1.89 min; Espectro de masa (ESI1) : m/z = 555 [M+Na] + .
Producto Intermedio 12 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4- (2-hidroxi-2-metilpropoxi ) -2 , 6- dimetilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3- dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo Etapa 1 : 1- ( 4-bromo-3, 5-dimetil enoxi ) -2-metilpropan-2-ol En un vial de microondas se añade 2,2-dimetiloxirano (2.2 g) a una suspensión de 4-bromo-3 , 5-dimetilfenol y K2C03 (11 g) en N, N-dimetilformamida (6 mi). El vial se sella y la mezcla se calienta durante 48 horas hasta 120°C. Después de enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla se divide entre solución acuosa saturada de Na2C03 y acetato de etilo. La fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secan (MgS04) y se concentran. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 100:0?50:50) para dar el compuesto del titulo. Rendimiento: 2.9 g; LC (método 4): tR = 1.76 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 273 [M+H]+.
Etapa 2^ 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4- (2-hidroxi-2-metilpropoxi ) -2, 6-dimetilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo El compuesto del titulo se prepara a partir de 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2-il) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo y 1- ( -bromo-3 , 5-dimetilfenoxi) -2-metilpropan-2-ol siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 8): tR = 0.77 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 535 [M+H]+.
Producto Intermedio 13 2- ( (3S) -6- ( (IR) -7-fluoro-4- (4- ( 3-hidroxiciclopentiloxi) -2, 6-dimetilfenil) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo Etapa 1: 3-hidroxiciclopentil 4-metilbencenosulfonato El compuesto del titulo se prepara a partir de ciclopentano-1 , 3-diol siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 1 del Producto Intermedio 8. El producto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 90 : 10?10 : 90 ) para dar el compuesto del título. LC (método 7) : tR = 0.86 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 257 [M+H]+.
Etapa 2 : 3- (4-bromo-3, 5-dimetilfenoxi ) ciclopentanol El compuesto del título se prepara a partir de 4-metilbencenosulfonato de 3-hidroxiciclopentilo y 4-bromo-3, 5-dimetilfenol siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 3 del Producto Intermedio 2. LC (método 7) : tR = 1.07 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 285 [M+H]+.
Etapa 3j_ 2- ( (3S) -6- ( (IR) -7-fluoro-4- (4- (3-hidroxiciclopentiloxi) -2, 6-dimetilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo El compuesto del título se prepara a partir de 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo y 3- (4-bromo-3, 5-dimetilfenoxi ) ciclopentanol siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. Espectro de masa (ESI+) : m/z = 547 [M+H] + . Producto Intermedio 14 Ácido 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4- (2-metoxi-2-oxoetoxi ) - 2, 6-dimetilfenil) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3- dihidrobenzofuran-3-il ) acético Etapa 1 : 2- (4-bromo-3, 5-dimetilfenoxi) acetonitrilo A una solución de 4-bromo-3, 5-dimetilfenol (500 mg) y Cs2C03 (1.3 g) en N, N-dimetilformamida (5 mi) se añade 2-bromoacetonitrilo ( 290 µ?) y la mezcla se agita durante 2 horas a 35°C. La mezcla se vierte en agua y se agita durante 15 minutos. El precipitado se filtra y se seca para dar el compuesto del titulo. Rendimiento: 535 mg; Espectro de masa (El): m/z = 239 [M]+.
Etapa 2: 2- ( ( S ) -6- ( (R)-4-(4 - ( cianometoxi ) -2 , 6- dimetilfenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3- dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo El compuesto del titulo se prepara a partir de 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-1 , 3 , 2- dioxaborolan-2-il ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3- dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo y 2- (4-bromo-3, 5-dimetilfenoxi ) acetonitrilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 8): tR = 0.71 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 502 [M+H]+.
Etapa 3: ácido 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4- (2-metoxi-2-oxoetoxi) -2, 6-dimetilfenil) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acético Una solución acuosa de NaOH 1 M (400 µ?) se añade a una solución de 2-( (S ) - 6- ( ( R) -4 - ( - ( cianometoxi ) -2 , 6-dimetilfenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo (120 mg) en metanol (4 mi) . La mezcla se agita durante 12 horas a temperatura ambiente. Se evapora metanol al vacio y el residuo se diluye con agua. Se añade ácido clorhídrico 1 M (400 µ?) y la fase acuosa se extrae dos veces con diclorometano Las fases orgánicas combinadas se secan (MgS04) y se concentran. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 60 : 0?0 : 100 ) . El producto obtenido de ese modo se cristaliza a partir de n-hexano para dar el compuesto del título. Rendimiento: 75 mg; LC (método 7) : tR = 0.99 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 521 [ +H] + .
Producto Intermedio 15 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4- ( 3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropoxi ) - 2, 6-dimetilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3- dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo Etapa 1 : 5 , 5-dimetil- [ 1 , 3 , 2 ] dioxatiano 2-óxido Se añade tionilcloruro (735 mi) a una solución de 2 , 2-dimetilpropano-l, 3-diol (1 g) en diclorometano (10 mi) enfriado en un baño de hielo. La mezcla se calienta hasta 40°C durante 3 horas y se divide entre solución acuosa saturada de NaHCC>3 y diclorometano. La fase orgánica se lava con solución salina, se seca (MgSC^) y se concentra para dar el compuesto del titulo. Rendimiento: 535 mg; TLC: rf = 0.65 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 3:1).
Etapa 2: 3- ( 4-bromo-3, 5-dimetilfenoxi ) -2 , 2-dimetilpropan-l- ol En un vial de microondas se añade CS2CO3 (5,4 g) a una solución de 2-óxido de 5, 5-dimetil- [ 1, 3, 2] dioxatiano (500 mg) y 4-bromo-3, 5-dimetilfenol (670 mg) en N,N- dimetilformamida (5 mi). El vial se sella y la mezcla se calienta hasta 120°C durante 12 horas. La mezcla se divide entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lava tres veces con NaOH acuosa 2 M y con solución salina. Después del secado (MgS04) y concentración el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 99:1?50:50) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 372 mg; LC (método 7) : tR = 1.17 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 287 [M+H]+.
Etapa 3: 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4 - ( 4 - ( 3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropoxi ) -2, 6-dimetilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo En un vial de microondas se suspenden 2-((S)-6- ( (R) -7-fluoro-4- (4, , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo (250 mg) , 3- (4-bromo-3, 5-dimetilfenoxi ) -2 , 2-dimetilpropan-l-ol (226 mg) , K3P04 (230 mg) en tolueno (2 mi) y agua (200 µ?) y se purgan durante 10 minutos con argón. Se añaden Paladio- ( I I ) -acetato (12 mg) y diciclohexil (2 ' , 6 ' -dimetoxibifenil-2-il) fosfina (S-Phos) (44 mg) , el vial se sella y la mezcla se agita a 100°C durante 12 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla se divide entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lava con solución salina, se seca (MgS04) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 99:1?60:40) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 99 mg; LC (método 8): tR = 0.87 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 549 [M+H]+.
Adicionalmente se aisla 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (4- (2, 2-dimetil-3-oxopropoxi) -2, 6-dimetilfenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo. Rendimiento: 83 mg; LC (método 8): tR = 0.95 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 547 [M+H]+.
Producto Intermedio 16 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4- ( 3-metoxi-2 , 2-dimetilpropoxi ) -2, 6-dimetilfenil) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo Etapa 1 : metanosulfonato de 3-metoxi-2 , 2-dimetilpropilo Se añade en gotas cloruro de metanosulfonilo (330 mi) a una solución de 3-metoxi-2 , 2-dimetilpropan-l-ol (250 mg) y N, N-diisopropiletilamina (1.1 mi) en diclorometano (3 mi) enfriado en un baño de hielo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas y se divide entre solución acuosa saturada de NaHC03 y diclorometano. La fase orgánica se lava dos veces con ácido clorhídrico 1 N, solución acuosa saturada de NaHC03 y solución salina. Después la fase orgánica se seca (MgS0 ) y se concentra para dar el compuesto del título. Rendimiento: 407 mg; TLC: rf = 0.75 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 3:1) .
Etapa 2 : 2-bromo-5- (3-metoxi-2, 2-dimetilpropoxi ) -1, 3-dimetilbenceno En un vial de microondas se añaden CS2CO3 (3.3 g) y KI (50 mg) a una solución de metanosulfonato de 3-metoxi-2 , 2-dimetilpropilo (407 mg) y 4-bromo-3,5-dimetilfenol (415 mg) en N, N-dimetilformamida (5 mi). El vial se sella y la mezcla se calienta hasta 120°C durante 12 horas. La mezcla se divide entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lava con agua y solución salina y se seca (MgS04) . Los disolventes se evaporan y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 99 : l-»80 : 20 ) . El producto obtenido de ese modo se purifica por HPLC sobre fase inversa para dar el compuesto del título. Rendimiento: 171 mg; LC (método 8) : tR = 1.02 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 301 [M+H]+.
Etapa 3: 2-( (S)-6-( (R) -7-fluoro-4- (4- ( 3-metoxi-2 , 2- dimetilpropoxi ) -2, 6-dimetilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l- iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo El compuesto del título se prepara a partir de 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l , 3, 2- dioxaborolan-2-il ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2 , 3- dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo y 2-bromo-5- (3- metoxi-2, 2-dimetilpropoxi) -1, 3-dimetilbenceno siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 8): tR = 1.12 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 563 [M+H]+.
Producto Intermedio 17 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (pirimidin-5-il ) fenil ) -7- fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran- 3-il) acetato de metilo Etapa 1 : 5- ( 4 -bromo-3 , 5-dimetilfenil ) pirimidina En un vial de microondas se suspenden 2-bromo-5 yodo-1, 3-dimetilbenceno (1 g) y 5- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil 1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) pirimidina (665 mg) en N,N-dimetilformamida (15 ml ) y Na2C03 (4 mi de una solución acuosa 2 M) . La mezcla se purga durante 5 minutos con argón. Se ñade complejo de [ 1, 1' -bis (difenilfosfino) -ferroceno] -dicloropaladio diclorometano (85 mg) , el vial se sella y la mezcla se agita a 60°C durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla se divide entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavan con solución salina. Después la fase orgánica se seca ( gS04) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 80:20?50:50) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 446 mg; LC (método 9) : tR = 1.05 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 263 [M+H]+.
Etapa 2: 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (pirimidin-5-il) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo En un vial de microondas se suspenden 2-((S)-6-( (R) -7-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il)acetato de metilo (100 mg) , 5- (4-bromo-3, 5-dimetilfenil ) pirimidina (85 mg) , K3P04 (90 mg) en tolueno (1 ml) y agua (100 µ?) y se purgan durante 10 minutos con argón. Se añaden paladio- ( II ) -acetato (2.4 mg) y diciclohexil (2 ' , 61 -dimetoxibifenil-2-il) fosfina (S-Phos) (8,8 mg) , el vial se sella y la mezcla se agita a 100°C durante 12 horas. La mezcla se diluye con tetrahidrofurano y se purifica por HPLC sobre fase inversa para dar el compuesto del titulo. Rendimiento: 40 mg; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 525 [ +H] +.
Producto Intermedio 18 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (oxazol-2-il) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran- 3-il) acetato de metilo Etapa 1 : 2- (4-bromo-3, 5-dimetilfenil ) oxazol En un vial de microondas se mezcla 4-bromo-3,5-dimetilbenzamida (200 mg) con 2-bromo-l, 1-dietoxietano (1 mi), el vial se sella y la mezcla se calienta hasta 150°C durante 30 minutos. La mezcla se diluye con acetonitrilo (2 mi) y se purifica por HPLC sobre fase inversa para dar el compuesto del titulo. Rendimiento: 125 mg; LC (método 7) : tR = 1.13 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 252 [M+H] + .
Etapa 2 : 2-((S)-6-((R)-4-(2, 6-dimetil-4- (oxazol-2-il ) fenil ) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2,3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo El compuesto del título se prepara a partir de 2- ( ( S ) - 6- ( ( R) -7-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2- dioxaborolan 2 il) 2,3 dihidro 1H indcn-l-iloxi ) -2 , 3- dihidrobcnzofuran-3-il ) acetato do metilo y 2- ( 4-bromo-3 , 5- dimetilfenil ) oxazol siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 2 del Producto Intermedio 17. LC (método 11): tR = 1.27 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 514 [M+H]+.
Producto «Intermedio 19 r 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( l-metil-lH-pirazol-4- il) fenil) -7-fluoro-2 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3- dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo Etapa 1: 4- (4-bromo-3, 5-dimetilfenil ) -1-metil-lH-pirazol El compuesto del título se prepara a partir de 2- bromo-5-yodo-l , 3-dimetilbenceno y l-metil-4- ( , 4, 5, 5- tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) -lH-pirazol siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 1 del Producto Intermedio 17. LC (método 9): tR = 1.09 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 265 [M+H]+.
Etapa 2: 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil- 4 - ( 1-metil-lH- pirazol-4-il) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) - 2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo El compuesto del titulo se prepara a partir de 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-1 , 3 , 2- dioxaborolan-2-il) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3- dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo y 4- (4-bromo-3, 5- dimetilfenil) -1-metil-lH-pirazol siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 2 del Producto Intermedio 17. Espectro de masa (ESI+) : m/z = 527 [M+H]+. Producto Intermedio 20 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4 - ( l-metil-lH-pirazol-5- il) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3- dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo Etapa 1 : 5- (4-bromo-3, 5-dimetilfenil ) -1-metil-lH-pirazol El compuesto del titulo se prepara a partir de 2- bromo-5-yodo-l , 3-dimetilbenceno y l-metil-5- ( 4 , 4 , 5 , 5- tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 1 del Producto Intermedio 17. LC (método 9): tR = 1.11 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 265 [M+H] + .
Etapa 2: 2-((S)-6-((R)-4-(2, 6-dimetil-4- ( 1-metil-lH- pirazol-5-il ) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) - 2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo El compuesto del título se prepara a partir de 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-1 , 3,2- dioxaborolan-2-il) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3- dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo y 5- (4-bromo-3, 5- dimetilfenil) -1-metil-lH-pirazol siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 2 del Producto Intermedio 17. Espectro de masa (ESI+) : m/z = 527 [M+H]+. Producto Intermedio 21 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (4- (2-cianopropan-2-iloxi) -2, 6- dimetilfenil ) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3- dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo Etapa 1: 2- (4-bromo-3, 5-dimetilfenoxi ) -2- metilpropanonitrilo Bajo argón se disuelve diisopropilamina (650 µ?) en tetrahidrofurano (6 mi), se enfría hasta -30°C y se trata en gotas con n-butillitio (2.75 mi de una solución 1.6 M en n-hexano) . La mezcla se agita durante 30 minutos, se enfría hasta -78°C y después se trata en gotas con una solución de 2- ( -bromo-3 , 5-dimetilfenoxx ) acetonitrilo (350 mg) y metilyoduro (549 µ?) en tetrahidrofurano (6 mi). La mezcla se agita durante 2 horas se calienta hasta 0°C y se agita durante 1 hora. La reacción se desactiva mediante la adición de solución acuosa saturada de NH4C1, la fase acuosa se extrae con dietil éter y la fase orgánica se seca (MgS04) . Los disolventes se evaporan y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 95:5?60:40) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 120 mg; Espectro de masa (El) : m/z = 267 [M]+.
Etapa 2: 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (4- ( 2-cianopropan-2-iloxi ) -2, 6-dimetilfenil ) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo El compuesto del título se prepara a partir de 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo y 2- ( 4 -bromo-3 , 5-dimetilfenoxi ) -2-metilpropanonitrilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 7): tR = 1.25 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 530 [M+H]+.
Producto Intermedio 22 2- ( (S) -6- ( (R)-4-(4-(3- (dimetilamino) -2 , 2-dimetilpropoxi ) -2 , 6-dimetilfenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) - 2 , 3-dihidrobenzo uran-3-il ) acetato de metilo Se añade dimetilamina (95 µ? de una solución 2 M en tetrahidrofuran) a una solución de 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (4- (2 , 2-dimetil-3-oxopropoxi ) -2 , 6-dimetilfenil ) -7-fluoro-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo (83 mg) y ácido acético (13 µ?) en 1, 2-dicloroetano (2 mi) . La mezcla se agita durante 20 minutos y después se trata con triacetoxiborohidruro de sodio (130 mg) . Después de agitar durante 12 horas la mezcla se diluye con diclorometano, se lava con agua y solución salina, se seca (MgS04) y se concentra. El residuo se purifica por HPLC sobre fase inversa para dar el compuesto del titulo. Rendimiento: 20 mg; LC (método 13): tR = 1.18 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 576 [M+H]+. Producto Intermedio 23 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (2- ( 2-oxopirrolidin-l-il) etoxi) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo Etapa 1: 4-metilbencenosulfonato de 2- (2-oxopirrolidin-l- il ) etilo Se añade p-toluenosulfonilcloruro (1 g) en porciones a una solución de 1- (2-hidroxietil ) pirrolidin-2-ona (500 µ?) y piridina (1.5 mi) en diclorometano (8 mi) enfriado en un baño de hielo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas y se divide entre ácido clorhídrico 1 M y dietil éter. La fase orgánica se seca (MgS0 ) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 390 mg; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 284 [ +H]+.
Etapa 2: 1- ( 2- ( 4-bromo-3, 5-dimetilfenoxi ) etil) pirrolidin-2-ona Se añade Cs2C03 (850 mg) a una solución de 4-metilbencenosulfonato de 2- (2-oxopirrolidin-l-il ) etilo (390 mg) y 4-bromo-3 , 5-dimetilfenol (200 mg) en N,N-dimetilformamida (4 mi). La mezcla se calienta hasta 50°C durante 12 horas y se divide entre dietil éter y solución acuosa saturada de NH4C1. La fase orgánica se seca (MgS04) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 210 mg; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 312 [M+H]+.
Etapa 3 : 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (2- (2-oxopirrolidin-l-il) etoxi) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo El compuesto del título se prepara a partir de 2-((S)-6- ( (R) -7-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo y 1- (2- ( 4-bromo-3, 5-dimetilfenoxi) etil) pirrolidin-2-ona siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del ProducLo Intermedio 1. El producto se purifica por HPLC sobre fase inversa. LC (método 8): tR = 0.68 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 574 [M+H]+.
Producto Intermedio 24 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (4- (3, 6-dihidro-2H-piran-4 -il ) -2 , 6-dimetilfenil ) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo Etapa 1 : (4-bromo-3, 5-dimetilfenil) trimetilsilano Una solución de 2, 5-dibromo-l, 3-dimetilbenceno (500 mg) en dietil éter (3 mi) y tetrahidrofurano (2.5 mi) se enfria hasta -78°C y se trata en gotas con n-butillitio (200 µ? de una solución 10 M en n-hexano) . La mezcla se agita durante 1 hora y se trata en gotas con cloro-trimetil-silano (275 µ?) . Después de agitar durante 2 horas la reacción se desactiva mediante la adición de solución acuosa saturada de NH4C1. La mezcla se extrae con dietil éter. La fase orgánica se seca (MgS04) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 99:1?90:10) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 260 mg; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 279 [M+Na]+.
Etapa 2 : 7-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan- 2-il) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-ona El compuesto del título se prepara a partir de 4-bromo-7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l -ona siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 4 del Producto Intermedio 1. LC (método 8): tR = 0.36 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 277 [M+H]+.
Etapa 3: 4- (2, 6-dimetil-4- (trimetilsilil) fenil) -7-fluoro-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-ona El compuesto del título se prepara a partir de 7-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrámetil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-ona y (4-bromo-3, 5-dimetilfenil ) trimetilsilano siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 8): tR = 0.89 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 327 [M+H]+.
Etapa 4 : 7-fluoro-4- (4-yodo-2, ß-dimetilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-ona 4- (2, 6-dimetil-4- (trimetilsilil) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-ona (110 mg) se disuelve en diclorometano (2 mi), se enfría hasta -30°C y se trata en gotas con IC1 (355 µ? de una solución 1 M en diclorometano) . La mezcla se agita durante 1 hora y después se divide entre solución acuosa saturada de NaHCC>3 y diclorometano . La fase orgánica se lava con una solución acuosa al 10% de Na2S203 y solución salina. Después de secar (MgS04) los disolventes se evaporan para dar el compuesto del titulo. Rendimiento: 160 mg; LC (método 8) : tR = 0.66 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 381 [M+H] + .
Etapa 5: (S) -7-fluoro-4- (4-yodo-2, 6-dimetilfenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-ol El compuesto del titulo se prepara a partir de 7- fluoro-4- (4-yodo-2, 6-dimetilfenil) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-ona siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 2 del Producto Intermedio 1. LC (método 8): tR = 0.65 min; Espectro de masa (ESI~) : m/z = 381 [?-?G.
Etapa 6: 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4-yodo-2, 6-dimetilfenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo El compuesto del titulo se prepara a partir de (S) -7-fluoro-4- (4-yodo-2, 6-dimetilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-ol y 2- ( 6-hidroxi-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de (S) -metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 3 del Producto Intermedio 1. LC (método 8): tR = 1.08 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 595 [M+Na]+.
Etapa 7: 2-((S)-6-((R)-4-(4-(3, 6-dihidro-2H-piran-4-il ) -2 , 6-dimetilfenil ) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) - 2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo El compuesto del título se prepara a partir de 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4-yodo-2, 6-dimctilfcnil ) -2 , 3- dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3- il) acetato de metilo y 2- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il ) - 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolano siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 4 del Producto Intermedio 2. LC (método 8): tR = 0.92 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 551 [M+Na] + .
Producto Intermedio 25 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (1- (metilsulfonil ) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo Etapa 1: cloruro de 4- ( , 4 , 5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) -1,2,3, 6-tetrahidropiridinio 4- ( , , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -5, 6-dihidropiridina-1 ( 2?) -carboxilato de tere-butilo (10 g) se disuelve en diclorometano (100 mi) y IIC1 5 M en isopropanol (120 mi) y se agita durante 12 horas. Los disolventes se evaporan, el residuo se redisuelve en tolueno y el disolvente se evapora nuevamente para dar el compuesto del titulo. Rendimiento: 8 g; LC (método 11): tR = 0.68 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 210 [M+H]+.
Etapa 2: 1- (metilsulfonil ) -4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridina A una solución fría (0°C) de cloruro de 4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -1,2,3,6-tetrahidropiridinio (8 g) y N-etildiisopropilamina (12 mi) en diclorometano (100 mi) se añade en gotas cloruro de metanosulfonilo (3 mi) . La mezcla se agita durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se divide entre diclorometano y ácido clorhídrico 0.1 M. La fase orgánica se separa, se lava con solución salina y se seca (MgS04) . El disolvente se evapora y el residuo se cristaliza a partir de dietil éter para dar el compuesto del título. Rendimiento: 7.4 g; LC (método 15): tR = 0.98 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 288 [M+H]+.
Etapa 3: 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (1- (metilsulfonil ) -1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo El compuesto del titulo se prepara a partir de 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4-yodo-2, 6-dimetilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo y 1- (metilsulfonil ) -4- (4 , 4, 5, 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) -1,2,3,6-tetrahidropiridina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 4 del Producto Intermedio 2. LC (método 8): tR = 0.79 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 628 [M+Na]+.
Producto Intermedio 26-1 ( 1 , 1-dioxo-tetrahidrotiofen-3-il ) metanol Ácido 1 , 1-dioxo-tetrahidrotiofeno-3-carboxílico (300 mg) se disuelve en tetra idrofurano seco (10 mi) . La mezcla de la reacción se enfria hasta 0°C y se añade en gotas complejo de borano tetrahidrofurano (2 mi) . Después de agitar durante 1 hora a 0°C, la mezcla se concentra bajo vacio, se divide entre diclorometano y agua. La fase orgánica se seca (MgS04) y se concentra para dar el compuesto del titulo. Rendimiento: 250 mg.
Producto Intermedio 26-2 (1, l-dioxo-tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) metanol El compuesto del titulo se prepara por analogía al Producto Intermedio 26-1 partiendo de ácido 1,1-dioxo-tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxílico .
Producto Intermedio 26-3 3- (hidroximetil ) azetidina-l-carboxilato de tere-butilo El compuesto del titulo se prepara por analogía al Producto Intermedio 26-1 partiendo de ácido 1- (terc-butoxicarbonil) azetidina-3-carboxílico .
Producto Intermedio 26-4 metanosulfonato de 1- (metilsulfonil ) azetidin-3-ilo Azetidin-3-ol (3.3 g) y DIPEA (20 mi) se disuelven en tetrahidrofurano seco (40 mi) . Después de 30 minutos la mezcla de la reacción se enfría hasta 0°C y se añade en gotas cloruro de metanosulfonilo (10.9 g) . Después de agitar durante 2 horas a temperatura circundante, la mezcla se concentra bajo vacío, se divide entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se seca (MgSO<i) y se concentra. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 70:30) da el compuesto del título. Rendimiento: 5 g.
Los productos intermedios en la siguiente tabla se preparan siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe para el Producto Intermedio 26-4. o i p per na -1-carboxílico Producto Intermedio 26-7 metanosulfonato de 1, l-dioxo-tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo Se agitan cloruro de metanosulfonilo (0.15 mi), (1, l-dioxo-tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metanol (150 mg) y trietilamina (0.3 mi) a 0°C en diclorometano seco (2 mi). Después de 30 minutos, la mezcla de la reacción se calienta hasta temperatura circundante. Después de agitar durante 3 horas, la mezcla se diluye con diclorometano, se lava con solución acuosa al 10% de KHS04, después con solución acuosa al 10% de K2CO3. La fase orgánica se recolecta mediante el paso a través de un cartucho separador de fases y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 100:0?95:5) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 197 mg.
Producto Intermedio 26-8 4-metilbencenosulfonato de trans-3- (terc-butoxicarbonilamino) ciclobutilo Trans-terc-butil-3-hidroxiciclobutilcarbamato (440 mg) , cloruro de p-toluenosulfonilo (498 mg) y piridina (0.74 mi) se disuelven en diclorometano (7 mi) y se añade una cantidad catalítica de 4- (dimetilamino) piridina . La mezcla de la reacción se agita a temperatura circundante durante toda la noche, se concentra, se divide entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lava con una solución acuosa al 20% de ácido cítrico, se seca (MgS04) y se concentra para dar el compuesto del título. Rendimiento: 806 mg.
Producto Intermedio 26-9 éster 1-metanosulfonil-3-metil-azetidin-3-ilmetílico de ácido metanosulfónico Etapa 1 : éster terc-butilico de ácido 3-hidroximetil-3-metil-azetidina-l-carboxílico Ácido 3-metil-azetidina-l , 3-dicarboxílico 1-terc-butil éster 3-metil éster (WO2006/73361 Al, 2006) (1.1 g) se disuelve en 20 mi de tetrahidrofurano . Se añade en gotas litioborohidruro (16.8 mi de una solución 2 M en tetrahidrofurano) y la mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de la reacción se diluye con agua, se lava con a solución saturada de agua cloruro de amonio y la fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo vacio. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo 100:0?50:50) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 970 mg.
Etapa 2 : hidrocloruro de 3-hidroximetil-3-metil-azetidina Se disuelve éster terc-butilico de ácido 3-hidroximetil-3-metil-azetidina-l-carboxílico (1 g) en 5 mi de etil éter. Se añade una solución acuosa 2 M de ácido clorhídrico (4 mi) , la mezcla de la reacción se agita durante toda la noche y después se concentra bajo vacío para dar el compuesto del título. Rendimiento: 600 mg.
Etapa 3: éster 1-metanosulfonil-3-metil-azetidin-3-ilmetílico de ácido metanosulfónico El compuesto del título se prepara siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe para el Producto Intermedio 26-4.
Producto Intermedio 26-10 éster 2-metanosulfoni1-2-meti1-propílico de ácido metanosulfónico El compuesto dol título se prepara siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe para el Producto Intermedio 26-7 partiendo de 2-metanosulfonil-2-metil-propan-l-ol (Rouchard, Jean; Moons, Chantal; Meyer, Joseph Bulletin de la Societe Chimique de France, 1980, volumen 2, # 9-10 páginas 441 - 443) .
Producto Intermedio 27-1 1, l-dioxo-3- ( (4-bromo-3, 5-dimetilfenoxi) metil ) tetrahidrotiofeno Producto Intermedio 26-1 (235 mg) , 4-bromo 3, 5-dimetilfenol (318 mg) , azodicarboxilato de di-terc-butilo (396 mg) y trifenilfosfina (451 mg) se disuelven en diclorometano (100 mi) . La mezcla se agita a temperatura circundante durante 2 horas, se diluye con diclorometano y se lava con agua y solución salina. La fase orgánica se seca (MgSO^) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice ( ciclohexano/acetato de etilo 100:0?50:50) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 260 mg .
Producto Intermedio 27-la 1 , 1-dióxido de (S) -3- (4-bromo-3, 5-dimetil-fenoximetil ) - tetrahidro-tiofeno El compuesto del título se obtiene mediante separación cromatográfica por HPLC quiral del racematol , 1-dioxo-3- ( (4-bromo-3, 5-dimetilfenoxi) metil ) tetrahidrotiofeno .
HPLC quiral (método la) : tR = 18.85 min.
Configuración absoluta desconocida.
Producto Intermedio 27-lb 1, 1-dióxido de (R) -3- (4-bromo-3, 5-dimetil-fenoximetil) -tetrahidro-tiofeno Otra elución de la columna quiral da el compuesto del título.
HPLC quiral (método la): tR = 23.57 min Configuración absoluta desconocida.
Producto Intermedio 27-2 1, l-dioxo-4- ( ( 4 -bromo-3 , 5-dimetilfenoxi ) metil ) tetrahidro- 2H-tiopiran El compuesto del titulo se prepara por analogía al Producto Intermedio 27-1, partiendo del Producto Intermedio 26-2.
Producto Intermedio 27-2a 1, 1-dióxido de 3- (4-bromo-3, 5-dimetil-fenoximetil ) - tetrahidro-tiopiran 1, 1-dióxido de 3- (bromometil ) tetrahidro-2H- tiopirano (1 g) se disuelve en 40 mi de N,N- dimetilformamida . Se añaden 4-bromo-3, 5-dimetilfenol (885 mg) y carbonato de cesio (2.85 g) y la mezcla de la reacción se agita a 130°C durante toda la noche. La mezcla de la reacción se concentra bajo vacío. Se añade agua y la mezcla se extrae con acetato de etilo, La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo vacío. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 100:0?80:20) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 800 mg.
Producto Intermedio 27-3 3- ( ( -bromo-3, 5-dimetilfenoxi) metil)azetidina Etapa 1: 3- (( 4-bromo-3, 5-dimetilfenoxi) metil) azetidina-1-carboxilato de tere-butilo El compuesto del titulo se prepara partiendo del Producto Intermedio 26-3 y 4-bromo-3 , 5-dimetilfenol tal como se describe en la preparación del Producto Intermedio 27-1.
Etapa 2: 3- ( (4-bromo-3, 5-dimetilfenoxi)metil) azetidina 3- ( ( 4 -bromo-3 , 5-dimetilfenoxi ) metil ) azetidina-l-carboxilato de tere-butilo (900 mg) y ácido trifluoroacético (0.3 mi) se disuelven en diclorometano (40 mi) . La mezcla de la reacción se agita a 0°C durante 6 horas, se diluye con una solución acuosa saturada de NaHC03, se seca (MgS04) y se concentra para dar el compuesto del titulo. Rendimiento: 400 mg.
Producto Intermedio 27-4 3- ( (4-bromo-3, 5-dimetilfenoxi) metil) -1-(metilsulfonil) azetidina Producto Intermedio 27-3 (400 etildiisopropilamina (0.48 mi) se disuelven en diclorometano seco (26 mi) . La mezcla de la reacción se enfria hasta 0°C y se añade en gotas cloruro de metanosulfonilo (0.1 mi) . Después de agitar durante 0,5 horas a temperatura circundante, la mezcla se divide entre diclorometano y agua. La fase orgánica se seca (MgS04) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 100:0?50:50) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 330 mg.
Los productos intermedios de bromo-arilo en la siguiente tabla se preparan partiendo del Producto Intermedio 27-3 y los correspondientes cloruros de sulfonilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe para el Producto Intermedio 27-4.
Producto Intermedio 27-7 3- (4-bromo-3, 5-dimetil fenoxi ) -1- (metilsulfonil ) azetidina En un vial de microondas se agitan 4-bromo-3,5-dimetilfenol (1 g) e hidruro de sodio (100 mg) en N,N-dimetilacetamida seca (25 mi) durante 30 minutos. Se añade el Producto Intermedio 26-4 (1 g) , el vial se sella y la mezcla se agita a 140°C durante 1.5 horas (100 W) . Después de enfriar hasta temperatura circundante, la mezcla se concentra, se divide entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se seca (MgSO,]) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 100:0?70:30) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 500 mg.
Producto Intermedio 27-7a 4- (4-bromo-3, 5-dimetil-fenoxi ) -1-metanosulfonil-piperidina El compuesto del título se prepara por analogía al Producto Intermedio 27-7, partiendo del Producto Intermedio 26-6a.
Producto Intermedio 27-7b 3- (4-bromo-3, 5-dimetil-fenoximetil ) -1-metanosulfonil-3-metil-azetidina El compuesto del título se prepara por analogía al Producto Intermedio 27-7, partiendo del Producto Intermedio 26-9.
Producto Intermedio 27-7c (R) -3- ( -bromo-3, 5-dimetil-fenoxi) -1-metanosulfonil- El compuesto del título se prepara por analogía al Producto Intermedio 27-7, partiendo del Producto Intermedio 26-5a.
Producto Intermedio 21-Id.
(R) -3- (4-bromo-3, 5-dimetil-fenoxi ) -1-metanosulfonil-piperidina Etapa 1: Ester terc-butílico de ácido (R) -3- (4-bromo-3, 5-dimetil-fenoxi ) -piperidina-l-carboxílico El compuesto del título se prepara por analogía al Producto Intermedio 27-7, partiendo de Producto Intermedio 26-6b.
Etapa 2 : hidrocloruro de (R) -3- (4-bromo-3, 5-dimeLil- fenoxi) -piperidina El compuesto del título se prepara por analogía a la Etapa 2 en la preparación del Producto Intermedio 26-9, partiendo de éster terc-butílico de ácido (R) -3- (4-bromo-3, 5-dimetil-fenoxi) -piperidina-l-carboxílico Etapa 3: (R) -3- (4-bromo-3, 5-dimetil-fenoxi ) -1-metanosulfonil-piperidina El compuesto del título se prepara por analogía al Producto Intermedio 27-4 partiendo de hidrocloruro de (R) -3- ( 4 -bromo-3, 5-dimetil-fenoxi ) -piperidina .
Producto Intermedio 27-7e (S) -3- (4-bromo-3, 5-dimetil-fenoxi ) -1-metanosulfonil-piperidina El compuesto del título se prepara por analogía al Producto Intermedio 27-7d, partiendo de Producto Intermedio 26-6c.
Producto Intermedio 27-8 1, l-dioxo-4- (4-bromo-3, 5-dimetilfenoxi ) tetrahidro-2H- El compuesto del título se prepara por analogía al Producto Intermedio 27-7 , partiendo del Producto Intermedio 26-7.
Producto Intermedio 27-8a 2-bromo-5- (2-metanosulfonil-2-metil-propoxi ) -1, 3-dimetil- benceno El compuesto del título se prepara por analogía al Producto Intermedio 27-7, partiendo del Producto Intermedio 26-10.
Producto Intermedio 27-9 N- ( (Is, 3s) -3- (4-bromo-3, 5-dimetilfenoxi ) ciclobutil) -N- metilmetanosulfon-amida Etapa lj_ cis-3- (4-bromo-3, 5- dimetilfenoxi ) ciclübutilcarbamato de tere-butilo 4 -bromo-3 , 5-dimetilfenol (450 mg) e hidruro de sodio (60 mg) se agitan en N, N-dimetilacetamida (15 mi) durante 30 minutos. Se añade el Producto Intermedio 26-8 (300 mg) y la mezcla se agita a 80°C durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura circundante, la mezcla se concentra, se divide entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se seca (MgS04) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 90:10?40:60) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 200 mg.
Etapa 2 : cis-3- (4-bromo-3, 5-dimetilfenoxi ) ciclobutanamina Se disuelven cis-3- ( -bromo-3 , 5-dimetilfenoxi ) ciclobutilcarbamato de tere-butilo (200 mg) y ácido trifluoroacético (0.13 mi) en diclorometano (6 mi). La mezcla de la reacción se agita a 0°C durante 5 horas, se diluye con una solución acuosa saturada de NaHCC>3, se seca (MgS04) y se concentra para dar el compuesto del título. Rendimiento: 400 mg.
Etapa 3j_ N- (cis-3- (4-bromo-3, 5-dimetilfenoxi ) ciclobutil) metanosulfonamida Se agitan cloruro de metanosulfonilo (0.16 mi), cis-3- ( 4-bromo-3 , 5-dimetilfenoxi ) ciclobutanamina (300 mg) y trietilamina (0.3 mi) a 0°C en diclorometano seco (25 mi).
Después de 10 minutos, la mezcla de la reacción se calienta hasta temperatura circundante. Después de agitar durante 3 horas, la mezcla se diluye con diclorometano, se lava con solución acuosa al 10% de KHS04, después con solución acuosa al 10% de K2C03. La fase orgánica se pasa a través de un separador de fases y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 90:10?50:50) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 200 mg.
Etapa 4 : N- (cis-3- (4-bromo-3, 5-dimetilfenoxi ) ciclobutil) -limetilmetañosulfon-amida Se agitan N- (cis-3- (4-bromo-3, 5-dimetilfenoxi ) ciclobutil ) metanosulfonamida (130 mg) e hidruro de sodio (16 mg) en N, N-dimetilacetamida (2 mi) durante 10 minutos. Se añade yodometano (0.1 mi) y la mezcla se agita a temperatura circundante durante toda la noche. Después de enfriar hasta temperatura circundante, la mezcla se concentra, se divide entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se seca (MgS04) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de ciclohexano/acetato de etilo de polaridad creciente) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 110 mg.
Producto Intermedio 27-10 ( 4 -bromo-3, 5-dimetilfenoxi ) (terc-butil) dimetilsilano 4-bromo-3, 5-dimetilfenol (3.5 g) , 4- (dimetilamino) piridina (212 mg) y trietilamina (2.7 ml) se agitan en diclorometano (25 ml) a 0°C, después se añade en gotas terc-butildimetilclorosilano (19 ml) . La mezcla de la reacción se calienta hasta temperatura circundante y se agita durante toda la noche. La mezcla de la reacción se diluye con diclorometano, se lava con HC1 acuoso (1 M, 25 ml) y después con NaHC03 acuoso saturado (25 ml) . La fase orgánica se seca (MgS04) y se concentra para dar el compuesto del titulo. Rendimiento: 5.4 g Producto Intermedio 27-11 l-bromo-2-metil-3- (3- (metilsulfonil) propoxi ) benceno Etapa 1 : (3- (3-bromo-2-metilfenoxi) propil) (metil ) sulfano 3-bromo-2-metilfenol (0.10 g) , 3- (metiltio) propanol (0.055 ml ) , tri-n-butil fosfina (0.12 g) y 1,1'- (azodicarbonil ) dipiperidina (0.15 g) se agitan en tetrahidrofurano durante 16 horas. Se añade agua y la mezcla se extrae con dietil éter. La capa orgánica se lava con solución salina, se seca ( a2S04) y los componentes volátiles se eliminan bajo presión reducida. El producto (80 mg) se obtiene después de la cromatografía en columna (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo gradiente 100:0 a 50: 50) .
Etapa 2j_ l-bromo-2-metil-3- ( 3- (metilsulfonil ) propoxi) benceno Se dejan reaccionar (3- (3-bromo-2-metilfenoxi ) propil ) (metil ) sulfano (0.90 g) y ácido 3-cloroperbenzoico (1.7 g) en diclorometano (15 mi) durante 16 horas. Se añade una solución saturada de K2CO3 con agitación enérgica, la capa orgánica se recolecta, se lava (solución salina) , se seca (Na2S04) y los componentes volátiles se eliminan bajo presión reducida. El producto (0.91 g) se obtiene después de la cromatografía en columna (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo gradiente 100:0 a 70:30).
Producto Intermedio 27-lia 2-bromo-5- ( -metanosulfonil-butoxi) -1, 3-dimetil-benceno El compuesto del título se prepara por analogía Producto Intermedio 27-11, partiendo de 4-metilsulfañil- butan-l-ol y de 4-bromo-3, 5-dimetil-fenol .
Producto Intermedio 27-12 1,1-dióxido de 4- (3-bromo-2-metil-fenoxi) -tetrahidro- tiopiran El compuesto del titulo se prepara por analogi al Producto Intermedio 27-7, partiendo del Product Intermedio 26-7 y de 3-bromo-2-metil-fenol .
Producto Intermedio 27-13 2-bromo-5- ( (R) -3-metanosul onil-2-metil-propoxi) -1, 3-dimetil-benceno Etapa 1 : (S) -3- (4-bromo-3, 5-dimetil-fenoxi ) -2-metil-propan-l-ol ( S) -3-bromo-2-metil-l-propanol (150 mg) , 4-bromo-3,5-dimetilfenol (98,5 mg) y carbonato de potasio se agitan en 5 mi de acetonitrilo a 80 °C durante 4 horas. La mezcla de la reacción se enfria hasta temperatura ambiente, se añade agua y la mezcla de la reacción se extrae con dietil éter. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo vacío para dar un sólido, utilizado en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 130 mg .
Etapa 2 : éster (R) -3- (4-bromo-3, 5-dimetil-fenoxi ) -2-metil-propilico de ácido metanosulfónico (S) -3- (4-bromo-3, 5-dimetil-fenoxi ) -2-metil-propan-l-ol (130 mg) , cloruro de metanosulfonilo (0.073 mi) y trietilamina (0.264 mi) se agitan en 5 mi de diclorometano a temperatura ambiente durante toda la noche. T.a mezcla de la reacción se lava con solución acuosa saturada de ácido cítrico y con solución salina. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo vacío para dar el compuesto del título, se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 148 mg.
Etapa 3 : 2-bromo-5- ( (R) -3-metanosulfonil-2-metil-propoxi ) -1, 3-dimetil-benceno Se agitan éster (R) -3- (4-bromo-3, 5-dimetil-fenoxi ) -2-metil-propílico de ácido metanosulfónico (148 mg) y metanosulfinato de sodio (215 mg) en 3 mi de N,N-dimetilformamida a 80 °C durante 4 horas. La mezcla de la reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se añade agua y la mezcla de la reacción se extrae con dietil éter. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo vacío para dar el compuesto del título.
Rendimiento: 118 mg .
Producto Intermedio 27-14 7-bromo- - ( (S) -3-me anosulfonil-2-metil-propoxi ) -1,3-dimetil-benceno El compuesto del titulo se prepara por analogía al Producto Intermedio 27-13, partiendo de (R) -3-bromo-2-metil-l-propanol .
Producto Intermedio 27-15 1,1-dióxido de 2- [ 2- ( 4-bromo-3 , 5-dimetil-fenoxi ) -etil ] -isotiazolidina El compuesto del título se prepara por analogía al Producto Intermedio 27-7, partiendo de éster 2- ( 1 , l-dioxo-l-isotiazolidin-2-il ) -etílico de ácido metanosulfónico (EP1479684 Al, 2004).
Producto Intermedio 27-16 1 , 1-dióxido de 4- (4-bromo-3, 5-dimetil-fenoxi ) - [1,2] tiazinano Se añade 2,2-dióxido de 2-tia-l-aza- biciclo [3, 1, 0] hexano (Liang, Jiang-Lin et al., Organic Letters, 2002 , volumen 4, # 25 páginas 4507 - 4510) (300 mg) a una suspensión de 4-bromo-3 , 5-dimetilfenol (1.14 g) e hidruro de sodio (140 mg de una suspensión de aceite mineral al 60%) en 25 mi de N, -dimetilacetamida . La mezcla de la reacción se agita a 130 °C durante 5 horas. Se añade agua y la mezcla de la reacción se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo vacio. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 100:0?30:70) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 220 mg.
Producto Intermedio 27-17 1,1-dióxido de 4- (4-bromo-3, 5-dimetil-fenoxi ) -2-metil- [1,2] tiazinano Se suspenden 1,1-dióxido de 4- (4-bromo-3, 5-dimetil-fenoxi) -[ 1 , 2 ] tiazinano (110 mg) e hidruro de sodio (14.5 mg de una suspensión de aceite mineral al 60%) en 2 mi de N, N-dimetilformamida . Se añade yodometano (0.02 mi) y la mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se elimina, se añade agua y la mezcla de la reacción se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo vacio. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 90:10?60:40) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 110 mg.
Producto Intermedio 27-18 2- (4-bromo-3, 5-dimetil-fenoxi ) -2-metil-propan-l-ol Etapa 1: ácido 2- (4-bromo-3, 5-dimetil-fenoxi) -2-metil-propiónico A una solución de 4 -bromo-3 , 5-dimetilfenol (5 g) en 100 mi de acetona agitada a -30 °C, se añaden hidróxido de sodio (31 g) y triclorometano (6 mi) y se permite que la mezcla de la reacción alcance temperatura ambiente en 30 minutos, después se calienta hasta reflujo durante 3 horas. La mezcla de la reacción se concentra bajo vacío, se añade agua con hielo y se añade una solución 6 M de HCl hasta pH ácido. La mezcla de la reacción se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo vacio. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo: 50/50) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 8 g. Etapa 2 : 2- (4-bromo-3, 5-dimetil-fenoxi ) -2-metil-propan-l-ol Se disuelve ácido 2- (4-bromo-3, 5-dimetil-fenoxi ) -2-metil-propiónico (4.45 g) en 50 mi de tetrahidrofurano, se añade complejo de metilsulfuro borano (2.6 mi) y la mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de la reacción se enfría hasta 0 °C, se añade en gotas solución de agua HC1 al 10% y la mezcla de la reacción se extrae con diclorometano . La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo vacío. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo 100:0?50:50) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 2.6 g.
Producto Intermedio 27-19 2- (4-bromo-3, 5-dimetil-fenoxi) -2-metil-propionamida Se disuelve ácido 2- (4-bromo-3, 5-dimetil-fenoxi ) -2-metil-propiónico (500 mg) en 10 mi de tetrahidrofurano, se añaden 1 , 1 ' -carbonildimidazol (217 mg) y solución de agua hidróxido de amonio al 30% y la mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de la reacción se concentra bajo vacio, se añade acetato de etilo y la solución orgánica se lava con una solución de agua HC1 al 10%. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo vacio para dar el compuesto del titulo. Rendimiento: 300 mg .
Producto Intermedio 27-20 3- (4-bromo-3, 5-dimetil-bencenosulfonil ) -propan-l-ol Etapa 1: 3- (3, 5-dimetil-4-nitro-bencenosulfonil ) -propan-l-ol Se agitan 5-fluoro-l , 3-dimetil-2-nitrobenceno (2 g) , 3-mercapto-l-propanol (1.5 mi) y carbonato de potasio (2.4 g) en 20 mi de N, -dimetilformamida a 60 °C durante 4 horas. La mezcla de la reacción se enfria hasta 0 °C y se añade ácido 3-cloroperbenzoico (10 g) . La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, se añade agua y la mezcla de la reacción se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato, con una solución de agua sulfito de sodio al 5% y con solución salina. El disolvente se elimina para dar el compuesto del titulo, utilizado en la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 2.8 g.
Etapa 2: 3- (4-amino-3, 5-dimetil-bencenosulfonil ) -propan-1-ol Se disuelve 3- ( 3, 5-dimetil-4-nitro-bencenosulfonil ) -propan-l-ol en 15 mi de etanol, se añade Pd/C(5%) (55 mg) y la mezcla de la reacción se agita bajo atmósfera de nitrógeno (3 bar) durante 3 horas. La mezcla de la reacción se filtra sobre una almohadilla de celite, el disolvente se concentra bajo vacio para dar el compuesto del titulo. Rendimiento: 1 g.
Etapa 3 : 3- (4-bromo-3, 5-dimetil-bencenosulfonil ) -propan-l-ol El compuesto del titulo se prepara siguiendo un procedimiento análogo a la Etapa 3 en la preparación del Producto Intermedio 27-21, partiendo de 3- (4-amino-3, 5-dimetil-bencenosulfonil ) -propan-l-ol . Rendimiento: 740 mg. Producto Intermedio 27-21 2-bromo-5- ( 3-metoxi-propano-l-sulfonil ) -1, 3-dimetil-benceno Etapa 1 : 5- (3-metoxi-propano-l-sulfonil) -1, 3-dimetil-2-nitro-benceno 3- ( 3 , 5-dimetil-4-nitro-bencenosulfonil ) -propan-1-ol (1.4 g) se disuelve en 20 mi de acetonitrilo, se añaden carbonato de cesio (3.34 g) y yodometano (638 mi) y la mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añade agua y la mezcla de la reacción se extrae con etil éter. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo vacio. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo 100:0?50,50) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 1 g.
Etapa 2 : 4- (3-metoxi-propano-l-sulfonil) -2, 6-dimetil-fenilamina El compuesto del título se prepara siguiendo un procedimiento análogo a la Etapa 2 en la preparación del Producto Intermedio 27-20, partiendo de 5- (3-metoxi-propano-l-sulfonil ) -1, 3-dimetil-2-nitro-benceno Etapa 3: 2-bromo-5- (3-metoxi-propano-l-sulfonil) -1, 3-dimetil-benceno Se agitan bromuro de cobre (730 mg) y terc-butilnitrito (899 µ?) en 15 mi de acetonitrilo a 65 °C durante 10 minutos, Una solución de 4- ( 3-metoxi-propano-l-sulfonil ) - 2 , 6-dimetil-fenilamina (700 mg) en acetonitrilo (15 mi) se añade y la mezcla de la reacción se agita a 65 °C durante 4 horas. La mezcla de la reacción se concentra bajo vacio, El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 100:0?50:50) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 550 mg.
Producto Intermedio 28-1 2- ( ( S ) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (1- (metilsulfonil ) azetidin- 3-iloxi) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3- dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo En un vial de microondas, se suspenden 2-((S)-6- ( (R) -7-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2- il) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3- il) acetato de metilo (130 mg) , el producto intermedio 27-7 (104 mg) , K3P04 (133 mg) en tolueno (2 mi) y agua (200 µ?) y se purgan durante 10 minutos con nitrógeno. Se añaden paladio- ( II ) -acetato (5 mg) y diciclohexil (2 ' , 6 ' - dimetoxibifenil-2-il) fosfina (S-Phos) (8.5 mg) , el vial se sella y la mezcla se agita a 120°C durante 1 hora (100 W) . Después de enfriar hasta temperatura circundante la mezcla se divide entre dietil éter y solución acuosa saturada de NH4C1. La fase orgánica se seca (MgS04) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 100:0?50:50) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 55 mg.
Los productos intermedios en la siguiente tabla se preparan a partir de 2-( (S) -6- ( (R)-7-fluoro-4-(4, 4,5,5- tetrametil-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l- iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo y los correspondientes productos intermedios de bromo-arilo de partida siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe para el Producto Intermedio 28-1.
Producto Intermedio 28-29 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- ( 4-hidroxi-2 , 6-dimetilfenil ) -2 , 3- dihidro-lll-inden-l-iloxi ) -2, 3 dihidroben^oi uran-3- il) acetato de metilo Etapa 1: 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (4- (terc-butildimetilsililoxi) - 2 , 6-dimetilfenil ) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) - 2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo Se suspenden 2- { (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4 , 4 , 5, 5- tetrametil-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l- iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo (500 mg) , el Producto Intermedio 27-10 (500 mg) , K3P04 (450 mg) en tolueno (2.5 mi) y agua (0.2 mi) y se purgan durante 10 minutos con argón. Se añaden Paladio- ( II ) -acetato (12 mg) y diciclohexil (21 , 6 ' -dimetoxibifenil-2-il ) fosfina (S-Phos) (44 mg) y la mezcla se agita a 100 °C durante toda la noche. Después de enfriar hasta temperatura circundante la mezcla se divide entre dietil éter y solución acuosa saturada de NH4C1. La fase orgánica se seca (MgS04) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 99:1?70:30) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 440 mg.
Etapa 2_ 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- ( 4-hidroxi-2 , 6-dimetilfenil) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo Se agitan 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (4- (terc-butildimetilsililoxi ) -2, 6-dimetilfenil ) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo (440 mg) y fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (1 M; 3.1 mi) en tetrahidrofurano (5 mi) a temperatura circundante durante toda la noche. La mezcla de la reacción se divide entre dietil éter y solución acuosa saturada de NH4C1. La fase orgánica se seca (MgS04) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 90:10?60:40) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 280 mg.
Producto Intermedio 28-30 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( (S) -1- (metilsulfonil ) pirrolidin-3-iloxi ) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo Se suspenden 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4-hidroxi-2, 6-dimetilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo (60 mg) , el Producto Intermedio 26-5 y K2C03 (34 mg) en N,N-dimetilformamida (5 mi) y se agitan a 95°C durante 72 horas. La mezcla de la reacción se concentra bajo vacío, se divide entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se seca (MgS04) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 100:0?75:25) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 29 mg .
Producto Intermedio 28-31 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( (1- (metilsul fonil ) piperidin-4-il ) metoxi ) fenil ) -7 -fluoro-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3- il) acetato de metilo El compuesto del titulo se prepara por analogía al Producto Intermedio 28-30 partiendo del Producto Intermedio 26-6 y el Producto Intermedio 29-29.
Producto Intermedio 28-32 2- ( (3S) -6- ( (IR) -7-fluoro-4- ( 2-metil-3- ( 3- (metilsulfonil ) propoxi ) fenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo El compuesto del título se prepara a partir de 2-( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo y el Producto Intermedio 27-11 siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe para el Producto Intermedio 28-1.
LC (método 17): tR = 1.38 min.
Producto Intermedio 29 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (3- (metilsulfonil) propoxi) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH- inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo Etapa lj_ 2-bromo-l , 3-dimetil-5- (3- (metilsulfonil) propoxi) benceno Se disuelven 4-bromo-3, 5-dimetilfenol (0.5 g) , 3-metiltiopropanol (0.25 mi), trifenil fosfina (710 mg) y azodicarboxilato de di-terc-butilo (624 mg) en diclorometano (10 mi) y se agita durante 2 horas. Se añade ácido 3-cloroperbenzoico (1.3 g) y la mezcla se agita durante toda la noche. La mezcla se lava con solución de carbonato de sodio saturada, la fase orgánica se recolecta mediante el paso a través de un cartucho separador de fases y el disolvente se elimina bajo vacio. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 100:0?0:100) para dar el compuesto del título (480 mg) .
Etapa 2: 2- (2, 6-dimetil-4- (3- (metilsulfonil ) propoxi) fenil) -4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolano Se suspenden 2-bromo-l, 3-dimetil-5- (3- (metilsulfonil ) propoxi) benceno (100 mg) , bis (pinacolato) diboron (158 mg) , [1, 1' -bis (difenilfosfino) -ferroceno] -dicloropaladio- ( II ) (23 mg) y acetato de potasio (92 mg) en 1,4-dioxano seco (3 mi) en un vial de microondas y se desgasifica durante 5 minutos con un flujo de nitrógeno. La mezcla se calienta bajo irradiación de microondas durante 60 minutos a 110°C. La mezcla se diluye con acetato de etilo, se lava con agua, la fase orgánica se seca y el disolvente se elimina bajo vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 100 : 0?0 : 100 ) para dar el compuesto del título (110 mg) .
LC (método 19) : tR = 1.24 min; Espectro de masa: m/z = 386 [M+NH4] + .
Etapa 3: 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (3- (metilsulfonil ) propoxi) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo Se suspenden 2- ( (S) -6- ( (R) -4-bromo-7-f1 uoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo [producto intermedio 1, etapa 3] (32 mg) , 2- (2, 6-dimetil-4- (3- (metilsulfonil ) propoxi) fenil) - 4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolano (42 mg) , [1,1'-bis (difenilfosfino) -ferroceno] -dicloropaladio- ( II ) (6 mg) , 1, 1' -bis (difenilfosfino) -ferroceno (4 mg) y carbonato de cesio (50 mg) en tolueno (2 mi) y se desgasifica durante 5 minutos con un flujo de nitrógeno. La mezcla se calienta bajo irradiación de microondas durante 90 minutos a 120°C. La mezcla se diluye con acetato de etilo, se lava con agua, la fase orgánica se seca y el disolvente se elimina bajo vacio. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 100:0?50:50) para dar el compuesto del título (9 mg) . LC (método 19) : tR = 1.38 min; Espectro de masa: m/z = 583 [M+H]+.
Producto Intermedio 30 ácido 2-((3S)-6-((lR) -4- (3-ciano-2-metilfenil ) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acético Etapa 1: 2- ( (3S) -6- ( (IR) -4- ( 3-ciano-2-metilfenil ) -7-fluoro- 2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3- il) acetato de metilo En un vial de microondas, se suspenden 2-((S)-6- ( (R) -7-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo (200 mg) , 3-bromo-2-metilbenzonitrilo (169 mg) , K3P04 (274 mg) , paladio- ( II ) -acetato (10 mg) y diciclohexil (2 ' , 61 -dimetoxibifenil-2-il ) fosfina (S-Phos) (18 mg) en tolueno (10 mi) y agua (2 mi) y se purgan durante 10 minutos con argón. El vial se sella y la mezcla se agita a 100°C durante 4 horas. Después de enfriar hasta temperatura circundante la mezcla se divide entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se seca (MgSC y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 90:10) para dar el compuesto del titulo. Rendimiento: 124 mg; LC (método 20): tR = 8.09 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 558 [M+-H] + . Etapa 2: ácido 2- ( ( 3S) -6- ( ( IR) -4- ( 3-ciano-2-metilfenil ) -7- fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-i.loxi) -2, 3-dihidrobenzofuran- 3-il ) acético Se añade LÍOHXH2O (131 mg) a una solución de 2- ( (3S) -6- ( (1R) -4- ( 3-ciano-2-metilfer.il ) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo (119 mg) en tetrahidrofurano (1 ml) , agua (1 ml) y metanol (1 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se concentra, se enfria hasta 0°C, se diluye con agua y se acidifica con solución acuosa de HC1 4 M. La mezcla resultante se extrae con diclorometano . La fase orgánica se seca (MgS04) . El disolvente se evapora para dar el compuesto del titulo. Rendimiento: 103 mg; LC (método 20): tR = 6.30 min; Espectro de masa (ESI"): ra/z = 442 [M- ?G.
Producto Intermedio 31 Ácido 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (4-ciano-2, 6-dimetilfenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acético Etapa 1: 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (4-ciano-2 , 6-dimetilfenil) -7- fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran- 3-il) acetato de metilo En un vial de microondas, se suspenden 2-((S)-6- ( (R) -7-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2- il) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3- il) acetato de metilo (200 mg) , 4-bromo-3,5- dimetilbenzonitrilo (90 mg) , K3P04 (273 mg) , paladio- (II) - acetato (10 mg) y diciclohexil (21 , 6 ' -dimetoxibifenil-2- il)fosfina (S-Phos) (17 mg) en tolueno (10 mi) y agua (2 mi) y se purgan durante 10 minutos con argón. El vial se sella y la mezcla se agita a 100°C durante 4 horas. 'Después de enfriar hasta temperatura circundante la mezcla se divide entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se seca ( gSOí) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 90:10) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 85 mg; LC (método 19) : tR = 1.52 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 471 [M+-H]+.
Etapa 2: ácido 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (4-ciano-2, 6-dimetilfenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acético Se añade LiOHxH20 (38 mg) a una solución de 2-( (S) -6- ( (R) -4- (4-ciano-2, 6-dimetilfenil ) -7-fluoro-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3- il) acetato de metilo (85 mg) en tetrahidrofurano (1 mi), agua (1 mi) y metanol (1 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se concentra, se enfría hasta 0°C, se diluye con agua y se acidifica con solución acuosa de HC1 4 M. La mezcla resultante se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca (MgS04) . El disolvente se evapora y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol/ácido acético 9:0,05:0,05) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 41 mg; LC (método 20): tR = 6.91 min; Espectro de masa (ESI") : m/z = 456 [M-H]-.
Producto Intermedio 32 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (4- (dimetilcarbamoil) -2, 6-di meti 1 feni 1 ) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran- 3-il) acetato de metilo Etapa 1 : N, , 3, 5-tetrametil-4-nitrobenzamida Se añade 1 , 1 ' -carboni ldi i mida zol (914 mg) a una solución de ácido 3 , 5-dimetil-4-nitrobenzoico (1 g) en tetrahidrofurano (10 mi). La mezcla se agita durante 3 horas a temperatura ambiente, se añade dimetilamina (7.7 mi, 2 M en tetrahidrofurano) y la mezcla se agita durante otros 30 minutos. Después de la concentración la mezcla se diluye con acetato de etilo y se lava con ácido clorhídrico (0.2 M) , solución acuosa saturada de NaHCC>3 y solución salina. La fase orgánica se seca (Na2SC>4) y se concentra para dar el compuesto del título. Rendimiento: 1 g; LC (método 20): tR = 5.11 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 223 [M+H]+.
Etapa 2 : 4-amino-N, , 3 , 5-tetrametilbenzamida Se añade paladio sobre carbono al 10% (100 mg) a una solución de N, , 3, 5-tetrametil-4-nitrobenzamida (1 g) en metanol (10 mi) y la mezcla se hidrogena durante 3 horas bajo presión de hidrógeno de 2 bares. Después se filtra el catalizador y se lava con metanol. Las aguas madres combinadas se concentran para dar el compuesto del título. Rendimiento: 1 g; LC (método 20): tR = 2.75 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 193 [M+H]+.
Etapa 3: 4-yodo-N, N, 3, 5-tetrametilbenzamida Se disuelve 4-amino-N, , 3, 5-tetrametilbenzamida (500 mg) en ácido clorhídrico concentrado (2 mi) , se enfría hasta 0°C y se trata en gotas con una solución de NaN02 (269 mg) en agua (0,5 mi) . La mezcla se agita durante 1 hora y se añade en gotas una solución de KI (1.3 g) en agua (1.5 mi). La mezcla se agita durante 15 minutos, se permite que se caliente hasta temperatura ambiente y después se divide entre diclorometano y agua. La fase orgánica se lava con solución acuosa al 10% de Na2S203, se seca (MgS04) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 100:0?50:50) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 300 mg; LC (método 20): tR = 6.32 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 304 [M+H]+.
Etapa 4_ 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (4- (dimetilcarbamoil) -2, 6-dimetilfenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo En un vial de microondas, se suspenden 2-((S)-6- ( (R) -7-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo (75 mg) , 4-yodo-N, N, 3, 5-tetrametilbenzamida (97 mg) , K3P04 (102 mg) y diciclohexil (2 ' , 61 -dimetoxibifenil-2-il) fosfina (S-Phos) (7 mg) en tolueno (2 mi) y agua (0,2 mi) y se purgan durante 10 minutos con argón. Se añaden paladio- (II) -acetato (4 mg) , el vial se sella y la mezcla se agita a 120°C durante 5 horas. Después de enfriar hasta temperatura circundante la mezcla se divide entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se seca (MgS04) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 100:0?80:20) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 70 mg; LC (método 25): tR = 1.41 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 518 [M+H]+.
Producto Intermedio 33 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (metilcarbamoil ) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran- 3-il) acetato de metilo Etapa 1 : N, 3, 5-trimetil-4-nitrobenzamida Se añade 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (914 mg) a una suspensión de ácido 3 , 5-dimetil-4-nitrobenzoico (1 g) en tetrahidrofurano (10 mi) . La mezcla se agita durante 3 horas a temperatura ambiente, se añade metilamina (7.7 mi, 2 M en tetrahidrofurano) y la mezcla se agita durante otros 30 minutos. Después de la concentración la mezcla se diluye con acetato de etilo y se lava con ácido clorhídrico (0.2 M) , solución acuosa saturada de NaHC03 y solución salina. La fase orgánica se seca (Na2S04) y se concentra para dar el compuesto del titulo. Rendimiento: 1 g; LC (método 20): tR = 4.82 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 209 [MiII] + . Etapa 2 : 4-amino-N, 3, 5-trimetilbenzamida Se añade Paladio sobre carbono al 10% (100 mg) a una solución de N, 3, 5-trimetil-4-nitrobenzamida (1 g) en metanol (10 mi) y la mezcla se hidrogena durante 3 horas bajo presión de hidrógeno de 3 bares. Después se filtra el catalizador y se lava con metanol. Las aguas madres combinadas se concentran para dar el compuesto del titulo. Rendimiento: 850 mg; LC (método 21) : tR = 6.02; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 179 [M+H]+.
Etapa 3 : 4-yodo-N, 3, 5-trimetilbenzamida Se disuelve 4-amino-N, 3, 5-trimetilbenzamida (850 mg) en ácido clorhídrico concentrado (2 mi) , se enfría hasta 0°C y se trata en gotas con una solución de NaN02 (580 mg) en agua (0.5 mi). La mezcla se agita durante 1 hora y se añade en gotas una solución de KI (2.8 g) en agua (1.5 mi) . La mezcla se agita durante 15 minutos, se permite que se caliente hasta temperatura ambiente y después se divide entre diclorometano y agua. La fase orgánica se lava con solución acuosa al 10% de Na2S203, se seca (MgS04) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 100:0?50:50) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 850 mg; LC (método 20): tR = 5.88 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 290 [M+H] ' .
Etapa 4^ 2- ( ( S ) - 6- ( (R) -4 - ( 2 , 6-dimetil-4- (metilcarbamoil) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l- iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo En un vial de microondas, se suspenden 2-((S)-6- ( (R) -7-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo (75 mg) , 4-yodo-N, 3, 5-trimetilbenzamida (93 mg) , K3PO4 (102 mg) y diciclohexil (2 ' , 6 ' -dimetoxibifenil-2-il) fosfina (S-Phos) (7 mg) en tolueno (1.8 mi) y agua (0.2 mi) y se purgan durante 10 minutos con argón. Se añade paladio- ( I I ) -acetato (4 mg) , el vial se sella y la mezcla se agita a 120°C durante 5 horas. Después de enfriar hasta temperatura circundante la mezcla se divide entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se seca (MgS04) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 100:0?80:20) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 16 mg; LC (método 25): tR = 1.32 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 504 [M+H] + . Producto Intermedio 34 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (morfolina-4 - carbonil) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3- dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo Etapa 1: (3, 5-dimetil-4-nitrofenil) (morfolino) metanona Se añade 1, 1' -carbonildiimidazol (1.66 g) a una solución de ácido 3 , 5-dimetil-4-nitrobenzoico (1 g) en tetrahidrofurano (10 mi) . La mezcla se agita durante 3 horas a temperatura ambiente, se añade morfolina (0.9 mi) y la mezcla se agita durante otros 30 minutos. Después de la concentración la mezcla se diluye con acetato de etilo y se lava con ácido clorhídrico (0.2 M) , solución acuosa saturada de NaHC03 y solución salina. La fase orgánica se seca (Na2S04) y se concentra para dar el compuesto del titulo. Rendimiento: 1,3 g; LC (método 20): tR = 5.10 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 265 [M+H] + .
Etapa 2 : ( 4 -amino-3 , 5-dimetilfeni 1 ) (morfolino ) metanona Se añade paladio sobre carbono al 10% (100 mg) a una solución de (3, 5-dimetil-4- nitrofenil) (morfolino) metanona (1.3 g) en metanol (10 mi) y la mezcla se hidrogena durante 3 horas bajo presión de hidrógeno de 2 bares. Después se filtra el catalizador y se lava con metanol. Las aguas madres combinadas se concentran para dar el compuesto del titulo. Rendimiento: 1.1 g; LC (método 20): tR = 1.94; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 235 [M+H] +.
Etapa 3 : (4-yodo-3, 5-dimetilfenil) (morfolino) metanona Se disuelve (4-amino-3, 5-dimetilfenil ) (morfolino) metanona (1.2 g) en ácido clorhídrico concentrado (2 mi), se enfria hasta 0°C y se trata en gotas con una solución de NaN02 (530 mg) en agua (0.5 mi). La mezcla se agita durante 1 hora y se añade en gotas una solución de KI (2.6 g) en agua (1.5 mi). La mezcla se agita durante 15 minutos at 0°C y durante 12 horas a temperatura ambiente y después se divide enlre diclorometano y agua. La fase orgánica se lava con solución acuosa al 10% de Na2S203, se seca (MgS04) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 100:0?50:50) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 1.1 g; LC (método 20) : tR = 6.13 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 346 [M+H] + .
Etapa 4: 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (morfolina-4-carbonil) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo En un vial de microondas , se suspenden 2-((S)-6- ( (R) -7-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo (75 mg) , (4-yodo-3,5-dimetilfenil ) (morfolino) metanona (110 mg) , K3P04 (102 mg) y diciclohexil (2 ' , 6 ' -dimetoxibifenil-2-il ) fosfina (S-Phos) (7 mg) en tolueno (2 mi) y agua (0.2 mi) y se purgan durante 10 minutos con argón. Se añaden paladio- ( II ) -acetato (4 mg) , el vial se sella y la mezcla se agita a 120°C durante 5 horas. Después de enfriar hasta temperatura circundante la mezcla se divide entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se seca (MgS0 ) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 100:0?80:20) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 55 mg; LC (método 25) : tR = 1.38 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 560 [ +H] + . Producto Intermedio 35 Ester metílico de ácido ( ( S ) -6- { (R) -7-fluoro-4- [ 4- (2-hidroxi-2-metil-propilcarbamoil ) -2, 6-dimetil-fenil ] -indan-l iloxi)-2, 3-dihidro-bcnzofuran-3-i1 ) -acéLico Etapa 1 : N- (2-hidroxi-2-metil-propil ) -3, 5-dimetil-4-nitro-benzamida.
El compuesto del título se prepara siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 1 en la preparación del Producto Intermedio 34, partiendo de l-amino-2-metil-propan-2-ol (Kasai, Shizuo et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2012 , vol. 55, # 9 p. 4336 -4351) .
Etapa 2: 4-amino-N- (2-hidroxi-2-metil-propil ) -3, 5-dimetil-benzamida .
El compuesto del título se prepara siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 2 en la preparación del Producto Intermedio 27-20, partiendo de N- ( 2-hidroxi-2-metil-propil ) -3, 5-dimetil-4-nitro-benzamida .
Etapa 3: 4-bromo-N- (2-hidroxi-2-metil-propil ) -3, 5-dimetil-benzamida.
El compuesto del título se prepara siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 3 en la preparación del Producto Intermedio 27-20, partiendo de 4-amino-N- (2-hidroxi-2-metil-propil) -3, 5-dimetil-benzamida .
Etapa : éster metílico de ácido ( (S) -6-{ (R) -7-fluoro-4- [4- (2-hidroxi-2-metil-propilcarbamoil) -2, 6-dimetil-fenil] -indan-l-iloxi } -2 , 3-dihidro-benzofuran-3-il ) -acético .
El compuesto del título se prepara siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 en la preparación del Producto Intermedio 1, partiendo de 4-bromo-N- (2-hidroxi-2-metil-propil) -3, 5-dimetil-benzamida . Producto Intermedio 36 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (4- (2-ciano-2-metilpropoxi) -2, 6-dimetilfenil ) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo Etapa 1 : 2-ciano-2-metilpropil 4-metilbencenosulfonato A una solución de 3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropanonitrilo (0.5 g) en diclorometano (8 mi) y piridina (1.5 mi) se añade a 0°C p-tolueno-sulfonilcloruro (1.0 g) en porciones. La mezcla se agita durante 12 horas a temperatura ambiente, se diluye con dietil éter y se lava con solución acuosa de HC1 1M y solución salina. Después de secar ( gS04) el disolvente se evapora y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 90:10?50:50) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 770 mg; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 254 [M+H] +.
Etapa 2 : 3- ( 4-bromo-3 , 5-dimetilfenoxi ) -2,2-dimetilpropanonitrilo A una solución de 4-metilbencenosulfonato de 2-ciano-2-metilpropilo (760 mg) y 4-bromo-3, 5-dimetilfenol (500 mg) en N, N-dimetilformamida (8 mi) se añade CS2CO3 (2.0 g) . La mezcla se agita durante 12 horas a 80°C, se diluye con dietil éter y se lava con agua y solución salina. Después de secar (MgS04) el disolvente se evapora y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 90:10?60:40) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 572 mg; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 282 [M+H] +.
Etapa 3: 2-((S)-6-((R)-4-(4- (2-ciano-2-metilpropoxi ) -2 , 6- dimetilfenil ) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3- dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo El compuesto del titulo se prepara a partir de 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2- dioxaborolan-2-il ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3- dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo y 3- ( -bromo-3 , 5- dimetilfenoxi) -2, 2-dimetilpropanonitrilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 8) : tR = 0.89 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 544 [M+H]+.
Producto Intermedio 37 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (4- (2- (terc-butoxicarbonilamino) etoxi) -2, 6- dimetilfenil ) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3- dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo Etapa 1 : 2- ( 4 -bromo- 3 , 5-dimetilfenoxi ) etilcarbamato tere-butilo A una solución de 4-bromo-3, 5-dimetilfenol (200 mg) en N, N-dimetilformamida (5 mi) se añade 2- bromoetilcarbamato de tere-butilo (270 mg) y CS 2CO3 (810 mg) . La mezcla se agita durante 20 horas a temperatura ambiente. Se añaden 2-bromoetilcarbamato de tere-butilo (110 mg) y CS2CO3 (325 mg) y la mezcla se agita durante 4 horas. Nuevamente se añaden 2-bromoetilcarbamato de tere-butilo (110 mg) y CS2CO3 (325 mg) y la mezcla se agita durante 12 horas. La mezcla se divide entre agua y dietil éter. La fase orgánica se lava con solución salina y se seca (MgS04) . El disolvente se evapora y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 99:1?80:20) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 320 mg; LC (método 8): tR = 0.66 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 344 [M+H] + .
Etapa 2: 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (4- (2- (terc-butoxicarbonilamino) etoxi) -2, 6-dimetilfenil ) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo El compuesto del título se prepara a partir de 2-( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3,2-dioxaborolan-2-il ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo y 2- (4-bromo-3, 5- dimetilfenoxi) etilcarbamato de tere-butilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 8) : tR = 0.92 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 606 [M+H] + .
Producto Intermedio 38 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4- ( ( 4-hidroxitetrahidro-2H-piran- 4-il)metoxi) -2 , 6-dimetilfenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l- iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo Etapa 1 : 4- ( ( 4-bromo-3 , 5-dimetilfenoxi ) metil ) tetrahidro-2H-piran-4-ol El compuesto del titulo se prepara a partir de 4-bromo-3 , 5-dimetilfenol y 1 , 6-dioxaspiro [ 2 , 5 ] octano siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 3 del Producto Intermedio 2. LC (método 7) : tR = 1.04 min; Espectro de masa (ESI") : m/z = 313 [M-H ] ~ .
Etapa 2: 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4- ( ( -hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il) metoxi ) -2 , 6-dimetilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo El compuesto del título se prepara a partir de 2- ( ( S ) - 6- ( ( R) -7-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo y 4- ( (4-bromo-3, 5-dimetilfenoxi)metil) tetrahidro-2H-piran-4-ol siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. El producto se purifica por HPLC sobre fase inversa. LC (método 7): tR = 1.17 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 577 [M+H]+.
Producto Intermedio 39 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4- ( 3-hidroxi-3-metilbutil ) -2, 6-dimetilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo Etapa 1: 5-alil-2-bromo-l, 3-dimetilbenceno A una solución de cloruro de isopropilmagnesio (6.15 mi de una solución 2 M en tetrahidrofurano) en tetrahidrofurano (75 ral) se añade en gotas a 0°C n- butillitio (15.4 mi de una solución 1,6 en n-hexano) . La mezcla se agita durante 10 minutos, se añade una solución de 2 , 5-dibromo-l, 3-dimetilbenceno (5 g) en tetrahidrofurano (75 mi) dentro de 10 minutos. La mezcla se agita durante 2 horas, se enfria hasta -40°C y después se añade en gotas CuCNxLiCl (5.5 mi de una solución 1 M en tetrahidrofurano). Después de agitar durante 5 minutos se añade en gotas 3-bromopropeno (6.6 mi), la mezcla se agita durante 1 hora, se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante otras 12 horas. Después la reacción se desactiva mediante la adición de solución acuosa saturada de NH4C1. La mezcla se extrae con dietil éter, la fase orgánica se seca (MgS04) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 3.76 g LC (método 8): tR = 0.83 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 225 [M+H] + .
Etapa 2 : 3- (4-bromo-3, 5-dimetilfenil ) propan-l-ol Una solución de 5-alil-2-bromo-l , 3-dimetilbenceno (1.0 g) se enfría hasta 0°C, se añade en gotas 9-borabiciclo [ 3 , 3 , 1 ] nonano (9-BBN, 26 mi de una solución 0.5 M en tetrahidrofurano) y la mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de enfriar hasta 0°C se añade en gotas NaOH (6.7 mi, 4 M) y H202 (6.7 mi, 35%). La mezcla se agita durante 12 horas mientras se calienta hasta temperatura ambiente. Después la mezcla se divide entre solución salina y dietil éter. La fase orgánica se seca (MgS04) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 95:5?70:30) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 750 mg; LC (método 8): tR = 0.28 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 260 [M+NH4]+.
Etapa 3: 3- (4-bromo-3, 5-dimetilfenil ) propanol A una solución de 3- ( 4-bromo-3 , 5-dimetilfenil) propan-l-ol (250 mg) en diclorometano (5 mi) se añade a 0°C 1, 1-dihidro-l, 1, 1-triacetoxi-l , 2-benzyodoxol-3 ( 1H) -on ( Dess-Martin periodinan, 2.7 mi de una solución al 15% en diclorometano) . La mezcla se agita durante 12 horas a temperatura ambiente, se enfría hasta 0°C y se añade 1 , 1-dihidro-l , 1 , 1-triacetoxi-l , 2-benzyodoxol-3 ( 1H) -on (Dess-Martin periodinan, 1.6 mi de una solución al 15% en diclorometano) . Después de agitar durante 4 horas se añade isopropanol (5 mi), la mezcla se agita durante 15 minutos y los disolventes se evaporan al vacío. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 99:1?70:30) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 120 mg; LC (método 8): tR = 0.38 min; Espectro de masa (ESI"): m/z = 239 [M-H]~ Etapa 4 : 4- ( 4 -bromo-3, 5-dimetilfenil) butan-2-ol A una solución de 3- (4-bromo-3, 5-dimetilfenil) propanal (120 mg) en tetrahidrofurano (2 mi) se añade a 0°C bromuro de metilmagnesio (800 µ? de una solución 1,4 M en tetrahidrofurano/tolueno 1:3). Después de agitar durante 30 minutos la mezcla se divide entre solución acuosa saturada de NH4CI y dietil éter. La fase orgánica se seca (MgS04) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 99:1?70:30) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 130 mg; LC (método 8): tR = 0.37 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 274 [M+NH4]+. Etapa 5: 4- (4-bromo-3, 5-dimetilfenil ) butan-2-ona A una solución de 4- ( 4-bromo-3 , 5-dimetilfenil ) butan-2-ol (130 mg) en diclorometano (8 mi) se añade a 0°C 1, 1-dihidro-l, 1, 1-triacetoxi-l, 2-benzyodoxol-3(lH)-on (Dess-Martin periodinan, 1.4 mi de una solución al 15% en diclorometano) . La mezcla se agita durante 12 horas a temperatura ambiente. Los disolventes se evaporan al vacío. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 99 : l-?70 : 30 ) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 100 mg; LC (método 8): tR = 0.44 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 255 [M+H] +.
Etapa 6: 4- ( 4-bromo-3, 5-dimetilfenil) -2-metilbutan-2-ol A una solución de 4- (4-bromo-3, 5- dimetilfenil ) butan-2-ona (100 mg) en tetrahidrofurano (2 mi) se añade a 0°C bromuro de metilmagnesio (840 µ? de una solución 1.4 M en tetrahidrofurano/tolueno 1:3). La mezcla se agita durante 2 horas mientras se calienta hasta temperatura ambiente y después se divide entre solución acuosa saturada de NH4C1 y dietil éter. La fase orgánica se seca (MgS04) y se concentra para dar el compuesto del titulo. Rendimiento: 105 mg; LC (método 8) : tR = 0.47 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 271 [M+H] + .
Etapa 7 : 2- ( ( S ) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4- (3-hidroxi-3-metilbutil) -2, 6-dimetilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo El compuesto del titulo se prepara a partir de 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo y 4- ( -bromo-3, 5-dimetilfenil ) -2-metilbutan-2-ol siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 8): tR = 0.83 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 533 [M+H]+.
Producto Intermedio 40 A una suspensión de yoduro de trimetilsulfoxonio (2 g) en dimetilsulfóxido (15 mi) se añade en porciones NaH (820 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral) . La mezcla se agita durante 1 hora y se añade en gotas una solución de dihidro-2H-tiopiran-4 ( 3H) -ona (2 g) en dimetilsulfóxido (2 mi) . La mezcla se agita durante 12 horas, se diluye con etilacetato y se lava dos veces con agua y solución salina. La fase orgánica se seca (MgS0 ) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice ( ciclohexano/acetato de etilo 99:1?70:30) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 742 mg; LC (método 7): tR = 0.64 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 131 [M+H]+.
Producto Intermedio 41 2- ( (S) -6- ( (R) -7-Fluoro-4- (4- ( (1, l-dioxo-4-hidroxitetrahidro-2H-tiopiran-4-il) metoxi) -2,6-dimetilfenil) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo Etapa 1 : 4- ( (4-bromo-3, 5-dimetilfenoxi ) metil ) tetrahidro-2H-tiopiran-4-ol A una solución de 4-bromo-3, 5-dimetilfenol (700 mg) en N, N-dimetilformamida (7 mi) se añade Cs2C03 (1.7 g) y l-oxa-6-tiaspiro [2, 5] octano (586 mg) . La mezcla se agita durante 12 horas a 100°C. La mezcla se diluye con agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y solución salina, se secan (MgS04) y se concentran. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice ( ciclohexano/acetato de etilo 99:1?60:40) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 986 mg; LC (método 7) : tR = 1.14 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 348 [M+NH4]+.
Etapa 2: 1 , l-dioxo- - ( ( -bromo-3 , 5-dimetilfenoxi ) metil ) tetrahidro-2H-tiopiran- -ol A una solución de 4- ( (4-bromo-3, 5- dimetilfenoxi) metil) tetrahidro-2H-tiopiran-4-ol (175 mg) en diclorometano (3 mi) se añade a -10°C ácido meta-cloro-perbenzoico (MCPBA, 270 mg, 70%) . La mezcla se agita durante 12 horas mientras se calienta hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluye con diclorometano y se lava con solución acuosa de NaOH 1 M. La fase orgánica se seca (MgS04) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 70:30?0:100) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 152 mg; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 380 [M+NH4] +.
Etapa 3: 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4- ( ( 1, l-dioxo-4-hidroxitetrahidro-2H-tiopiran-4-il) metoxi) -2,6-dimetilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo En un vial de microondas se suspenden 2-((S)-6- ( (R) -7-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo (190 mg) , 1, l-dioxo-4- ( ( 4-bromo-3 , 5-dimetilfenoxi ) metil ) tetrahidro-2H-tiopiran-4-ol (150 mg) , K3PO4 (250 mg) y diciclohexil (2 ' , 61 -dimetoxibifenil-2-il)fosfina (S-Phos) (21 mg) en N, -dimetilformamida (2 mi) y agua (100 µ?) . La mezcla se purga durante 10 minutos con argón. Se añade paladio- ( II ) -acetato (6 mg) , el vial se' sella y la mezcla se agita a 110°C durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla se divide entre dietil éter y solución acuosa saturada de NH4C1. La fase orgánica se seca (MgSQ4) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 50 : 50-?0 : 100 ) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 90 mg; LC (método 8): tR = 0.53 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 625 [M+H] + .
Producto Intermedio 42 2-( (S)-6-( (R)-4-(2,6-dimetil-4-(3- (metilsulfonil ) propil) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden- 1-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo Etapa 1: metanosulfonato de 3- ( -bromo-3 , 5- dimetilfenil ) propilo A una solución fría (0°C) de 3- (4-bromo-3, 5- dimetilfenil ) propan-l-ol (250 mg) y trietilamina (160 µ?) en diclorometano (2 mi) se añade cloruro de metanosulfonilo (850 µ? ) . La mezcla se agita durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se divide entre diclorometano y solución acuosa saturada de NaHCC>3 y se agita enérgicamente durante 30 minutos. La fase orgánica se separa, se lava con solución salina y se seca (MgS04) . El disolvente se evapora y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 80:20?50:50) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 235 mg; LC (método 8) : tR = 0.44 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 343 [M+Na]+. Etapa 2 : (3- (4-bromo-3, 5-dimetilfenil) propil) (metil ) sulfano Se añade NaSMe (65 mg) a una solución de metanosulfonato de 3- ( 4-bromo-3, 5-dimetilfenil) propilo (230 mg) en N, N-dimetilformamida (5 mi). La mezcla se agita durante 12 horas. Se añade NaSMe (25 mg) y la mezcla se agita durante 1 hora. Después la mezcla se divide entre agua y dietil éter. La fase orgánica se seca (MgSCj) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 99:1?80:20) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 145 mg; LC (método 8): tR = 0.88 min.
Etapa 3: 2-bromo-l, 3-dimetil-5- (3- (metilsulfonil ) propil ) enceno El compuesto del título se prepara a partir de ( 3- ( 4 -bromo-3, 5-dimetilfenil ) propil ) (met il ) sulfano siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 2 del Producto Intermedio 41. LC (método 7) : tR = 1,04 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 305 [M+H]+.
Etapa 4: 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (3- (metilsulfonil ) propil ) fenil) -7-fluoro-2 , 3-dihidro-lH-inden- 1-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo El compuesto del titulo se prepara a partir de 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo y 2-bromo-l, 3-dimetil-5- (3- (metilsulfonil) propil) benceno siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 8): tR = 0.66 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 567 [M+H] + .
Producto Intermedio 43 2- ( (S)-6-( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (2- (metilsulfonamido) etoxi) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo Etapa 1 : 2- (4-bromo-3, 5-dimetilfenoxi ) etanamina A una solución de 2- ( 4-bromo-3, 5-dimetilfenoxi) etilcarbamato de tere-butilo (310 mg) en diclorometano (8 mi) se añade ácido trifluoroacético (700 µ?) . La mezcla se agita durante 12 horas a temperatura ambiente. Después se añade solución acuosa saturada de K2CO3, la mezcla se agita durante 30 minutos y las fases se separan. La fase orgánica se lava con solución acuosa saturada de K2C03 y se seca (MgS04) . El disolvente se evapora para dar el compuesto del titulo. Rendimiento: 200 mg; LC (método 7) : tR = 0.83 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 244 [M+H]+.
Etapa 2: N- (2- ( -bromo-3 , 5-dimetilfenoxi ) etil ) metanosulfonamida A una solución fría (0°C) de 2- ( -bromo-3 , 5-dimetilfenoxi ) etanamina (100 mg) y trietilamina (63 µ?) en diclorometano (2 mi) se añade cloruro de metanosulfonilo (32 µ?) . La mezcla se agita durante 2 horas a 0°C. Después la mezcla se divide entre diclorometano y agua. La fase orgánica se separa, se lava con solución salina y se seca (MgS04) . El disolvente se evapora y el residuo se purifica por HPLC sobre fase inversa para dar el compuesto del titulo. Rendimiento: 90 mg; LC (método 7): tR = 1.01 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 322 [M+H]+.
Etapa 3: 2- ( (S) -6- ( (R) -4- ( 2 , 6-dimetil-4- (2- (metilsulfonamido) etoxi) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo El compuesto del titulo se prepara a partir de 2- ( ( S ) - 6- ( ( R) -7-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo y N- (2- (4-bromo-3, 5-dimetilfenoxi ) etil ) metanosulfonamida siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 8): tR = 0.59 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 584 [M+H] + .
Producto Intermedio 44 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (4- ( 2-acetamidoetil ) -2 , 6-dimetilfenil ) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran- 3-il ) acetato de metilo Etapa 1: 2- (4-bromo-3, 5-dimetilfenil ) etanol Se hace burbujear 03 a través de una solución fría (-78 °C) de 5-alil-2-bromo-l , 3-dimetilbenceno (2 g) en diclorometano (70 mi) hasta que se observa color azul claro. Después se hace burbujear 02 a través de la solución hasta que desaparece el color. Después se añaden metanol (70 mi) y NaBH4 (1,45 g) y la mezcla se agita durante 12 horas mientras se calienta hasta temperatura ambiente. La mezcla después se divide entre solución acuosa de HC1 1 y dietil éter. La fase orgánica se seca (MgSOí) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice ( ciclohexano/acetato de etilo 95:5?70:30) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 390 mg; LC (método 8) : tR = 0.22 min; Espectro de masa (ESI+) : m/ z = 211 [ +H-H20] +.
Etapa 2 : , -Di-terc-butoxicarbonil-2- ( -bromo-3, 5-dimetilfenil ) etanamina Se añade en gotas una solución de azodicarboxilato de di-terc-butilo (2.85 g) en diclorometano (10 mi) durante 15 minutos a una solución de 2- (4-bromo-3, 5-dimetilfenil) etanol (950 mg) , di-tercbutil-iminodicarboxilato (3.75 g) y tributilfosfina (4.4 mi) en diclorometano (40 mi) a -10°C. La solución resultante se agita durante 2 horas mientras se calienta hasta temperatura ambiente y después se divide entre solución acuosa saturada de NaHC03 y diclorometano. La fase acuosa se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan (MgSC ) y se concentran. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 99:1?70:30) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 1.19 g; LC (método 8): tR = 1.06 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 451 [M+Na] + .
Etapa 3: 4-bromo-3, 5-dimetilfenotilcarbamato de terc-butilo A una solución de N, N-di-terc-butoxicarbonil-2-(4-bromo-3, 5-dimetilfenil) etanamina (1.19 g) en diclorometano (25 mi) se añade ácido trifluoroacético (320 µ?) . La mezcla se agita durante 12 horas a temperatura ambiente. Después la mezcla se divide entre solución acuosa saturada de NaHC03 y diclorometano. La fase orgánica se seca ( gS04), el disolvente se evapora y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 99:1?70:30) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 550 mg; LC (método 8) : tR = 0.68 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 328 [M+H] + . Etapa 4 : 2- (4-bromo-3, 5-dimetilfenil) etanamina El compuesto del título se prepara a partir de 4-bromo-3 , 5-dimetilfenotilcarbamato de tere-butilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 1 del Producto Intermedio 43. LC (método 7): tR = 0.83 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 228 [M+H]+.
Etapa 5: N- (4-bromo-3, 5-dimetilfenotil ) acetamida A una solución fría (0°C) de 2- ( 4-bromo-3 , 5-dimetilfenil ) etanamina (100 mg) y trietilamina (68 µ?) en diclorometano (3 mi) se añade cloruro de acetilo (31 µ?) . La mezcla se agita durante 2 horas a 0°C. Después la mezcla se divide entre diclorometano y agua. La fase orgánica se separa y se seca (MgS04) . El disolvente se evapora y el residuo se purifica por HPLC sobre fase inversa para dar el compuesto del título. Rendimiento: 25 mg; LC (método 7) : tR = 0.98 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 270 [M+H] + .
Etapa 6: 2- ( ( S ) -6- ( (R) -4- ( 4- (2-acetamidoetil ) -2 , 6-dimetilfenil ) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo El compuesto del titulo se prepara a partir de 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2- dioxaborolan-2-il ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2 , 3- dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo y N- ( 4-bromo-3, 5- dimetilfenotil ) acetamida siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 8): tR = 0.53 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 532 [ +H]+.
Producto Intermedio 45 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (4- (2-acetamidoetoxi) -2, 6-dimetilfenil ) -7- fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran- 3-il) acetato de metilo Etapa 1 : N- (2- (4-bromo-3, 5-dimetilfenoxi ) etil) acetamida El compuesto del título se prepara a partir de 2- (4-bromo-3, 5-dimetilfenoxi) etanamina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 44. LC (método 7): tR = 0.97 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 286 [M+H]+.
Etapa 2: 2-((S)-6-((R)-4-(4- (2-acetamidoetoxi ) -2 , 6- dimetilfenil ) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3- dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo El compuesto del titulo se prepara a partir de 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo y N- ( 2- ( 4 -bromo- 3, 5-dimetilfenoxi ) etil) acetamida siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 8) : tR = 0.50 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 548 [M+H]+.
Producto Intermedio 46 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (2- (metilsulfonamido) etil) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo Etapa 1 : N- (4-bromo-3, 5-dimetilfenotil ) metanosulfonamida El compuesto del titulo se prepara a partir de 2-( 4-bromo-3 , 5-dimetilfenil ) etanamina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 2 del Producto Intermedio 43. LC (método 7) : tR = 1.02 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 306 [M+H] + .
Etapa 2 : 2- ( (S ) -6- ( (R) -4- (2 , 6-dimetil-4- (2- (metilsulfonamido ) etil) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH- inden-l-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo El compuesto del titulo se prepara a partir de metil 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3,2- dioxaborolan-2-il) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3- dihidrobenzofuran-3-il ) acetato y N- ( 4 -bromo-3 , 5- dimetilfenotil ) metanosulfonamida siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 8) : tR = 0,58 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 568 [M+H] + .
Producto Intermedio 47 2- ( (3S) -6- ( (IR) -4- (2, 6-dimetil-4- ( l-metil-2-oxopirrolidin- 3-iloxi) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3- dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo Etapa 1: 3- (4-bromo-3, 5-dimetilfenoxi ) -l-metilpirrolidin-2- ona A una solución de 4-bromo-3, 5-dimetilfenol (100 mg) en N, N-dimetilformamida (2 mi) se añade 3-bromo-l-metilpirrolidin-2-ona (100 mg) y K2C03 (105 mg) . La mezcla se agita durante 12 horas a temperatura ambiente. Después la mezcla se divide entre agua y dietil éter. La fase orgánica se seca (MgS04) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 80:20?50:50) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 65 mg; LC (método 7): tR = 1,0 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 298 [M+H] + .
Etapa 2: 2- ( (3S) -6- ( (IR) -4- (2, 6-dimetil-4- ( 1-meti1-2-oxopirrolidin-3-iloxi) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden- 1-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo El compuesto del título se prepara a partir de 2-((S)-6- ( (R) -7-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo y 3- ( 4-bromo-3 , 5-dimetilfenoxi ) -1-metilpirrolidin-2-ona siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 8): tR = 0,60 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 560 [M+H]+.
Producto Intermedio 48 2- ( ( S ) -6- ( (R) -4- (4- (2, 2-dimetil-3- (metilsulfonil ) propoxi ) -2, 6-dimetilfenil ) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo Etapa 1: 5, 5-dimetil- [1,3,2] dioxatiano-2-óxido A una solución de 2 , 2-dimetil-propano-l, 3-diol (1 g) en diclorometano (5 mi) se añade en gotas a 0°C tionilcloruro (735 µ?) . La mezcla se agita durante 3 horas a 40°C y después se divide entre solución acuosa saturada de NaHC03 y diclorometano. La fase orgánica se lava con solución salina y se seca (MgSC ) . El disolvente se evapora para dar el compuesto del titulo. Rendimiento: 1 g; TLC: rf = 0.65 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 3:1). Etapa 2: 3- ( -bromo-3 , 5-dimetilfenoxi ) -2 , 2-dimetilpropan-l-ol A una mezcla de 4 -bromo-3 , 5-dimetilfenol (625 mg) y CS2CO3 (5 g) en N, N-dimetilformamida (10 mi) se añade 5, 5-dimetil- [ 1 , 3 , 2 ] dioxatiano-2-óxido (467 mg) . La mezcla se agita durante 12 horas a 100°C y después se divide entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lava con solución salina y se seca (MgS04) . El disolvente se evapora y el residuo se purifica por HPLC sobre fase inversa para dar el compuesto del titulo. Rendimiento: 251 mg; LC (método 7): tR = 1.16 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 287 [M+H]+.
Etapa 3 : metanosulfonato de 3- (4-bromo-3, 5-dimetilfenoxi) - 2.2-dimetilpropilo A una solución fría (0°C) de 3- ( 4-bromo-3, 5-dimetilfenoxi ) -2 , 2-dimetilpropan-l-ol (251 mg) y trietilamina (160 µ?) en diclorometano (3 mi) se añade cloruro de metanosulfonilo (75 µ?) . La mezcla se agita durante 2 días mientras se calienta hasta temperatura ambiente. Después la mezcla se diluye con diclorometano, se lava con solución acuosa saturada de aHCÜ3 y se seca (MgS04) . El disolvente se evapora y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 99:1?50:50) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 271 mg ; LC (método 7): tR = 1.18 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 365 [M+H]+.
Etapa 4 : 2-bromo-5- (2, 2-dimetil-3- (metilsulfonil) propoxi) - 1.3-dimetilbenceno En un vial de microondas se añade metanosulfinato de sodio (720 mg) a una solución de metanosulfonato de 3- (4-bromo-3, 5-dimetilfenoxi ) -2, 2-dimetilpropilo (271 mg) en N-metil-2-pirrolidinon (NMP) (8 mi) . La mezcla se calienta hasta 180 °C durante 30 minutos. Después la mezcla se diluye con dietil éter, se lava con agua y solución salina y se seca (MgS04) . El disolvente se evapora y el residuo se purifica por HPLC sobre fase inversa para dar el compuesto del titulo. Rendimiento: 32 mg; LC (método 8): tR = 0.47 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 349 [M+H]+.
Etapa 5: 2-((S)-6-((R)-4-(4-(2, 2-dimetil-3- (metilsulfonil ) propoxi ) -2 , 6-dimetilfenil ) -7-fluoro-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo El compuesto del titulo se prepara a partir de 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- ( , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3,2-dioxaborolan-2-il) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo y 2-bromo-5- (2, 2-dimetil-3- (metilsulfonil ) propoxi ) -1 , 3-dimetilbenceno siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 8): tR = 0.81 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 611 [M+H] + .
Producto Intermedio 49 3- ( 4 -bromo-3 , 5-dimetilfenoxi ) -1-metilciclopentanol (enantiómero 1 y enantiómero 2) Etapa 1: 3- (benciloxi) ciclopentanol Bajo argón NaH (60% dispersión en aceite mineral; 2.85 g) se añade a una solución fría (0°C) de ciclopentano-1, 3-diol (3.6 g) en N, -dimetilformamida (40 mi). La mezcla se agita durante 12 horas, seguida por la adición en gotas de (4.2 mi) y agitación durante 12 horas a temperatura ambiente. Después la mezcla se divide entre solución acuosa saturada de NH4C1 y dietil éter. La fase orgánica se lava con agua, se seca (MgS04) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 50 : 50->-20 : 80) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 540 mg; LC (método 7) : tR = 0.85 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 193 [M+H]+.
Etapa 2 : 3- (benciloxi ) ciclopentanona A una solución de 3- (benciloxi ) ciclopentanol (530 mg) en diclorometano (8 mi) se añade a 0°C 1,1-dihidro- 1,1, 1-triacetoxi-l, 2-benzyodoxol-3 (1H) -on ( Dess-Martin periodinan, 8 mi de una solución al 15% en diclorometano) .
La mezcla se agita durante 3 horas, se diluye con diclorometano, se lava con solución acuosa de NaOH 1 M y se seca (MgS04) . Los disolventes se evaporan al vacio y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 90:10?40:60) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 430 mg; LC (método 7): tR = 0.90 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 191 [M+H] + . Etapa 3: 3- (benciloxi) -1-metilciclopentanol Se añade en gotas bromuro de metilmagnesio (4.8 mi, solución 1.4 en tolueno/tetrahidrofurano 3:1) bajo argón a una solución de 3- (benciloxi) ciclopentanona (420 mg) en tetrahidrofurano (10 mi) a -78°C. La mezcla se agita durante 12 horas mientras se calienta hasta temperatura ambiente y se divide entre solución acuosa de HC1 1M y acetato de etilo. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución salina y se secan (MgS04) . Los disolventes se evaporan al vacío para dar el compuesto del título. Rendimiento: 400 mg; LC (método 7): tR = 0.93 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 229 [M+Na]+.
Etapa 4 : 1-metilciclopentano-l , 3-diol A una solución de 3- (benciloxi ) -1-metilciclopentanol (390 mg) en metanol (15 mi) se añade paladio sobre carbón activado al 10% (100 mg) y la mezcla se hidrogena a una presión de 2 bares durante 12 horas. El catalizador se filtra y se lava con metanol. Las aguas madres combinadas se concentran para dar el compuesto del titulo. Rendimiento: 125 mg; TLC: rf = 0.18 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo 1:1).
Etapa 5 : 3-hidroxi-3-metilciclopentil 4-metilbencenosulfonato El compuesto del título se prepara a partir de 1-metilciclopentano-1 , 3-diol siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 1 del Producto Intermedio 23. TLC: rf = 0,48 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo 1:1) .
Etapa 6: 3- (4-bromo-3, 5-dimetilfenoxi ) -1-metilciclopentanol (enantiómero 1 y enantiómero 2) A una mezcla de 4-bromo-3, 5-dimetilfenol (300 mg) y CS2CO3 (600 mg) en N, N-dimetilformamida (3 mi) se añade 4 -metilbencenosulfonato de 3-hidroxi-3-metilciclopentilo (275 mg) . La mezcla se agita durante 12 horas a 50°C y después se divide entre agua y dietil éter. La fase orgánica se seca (MgS04) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 90 : 10?30 : 70 ) . Los enantiómeros se separan por SFC sobre fase quiral (columna: Daicel IA, 5 pm, 250 mm x 10 miti; eluente: scC02/ (metanol+dietilamina al 0.2%) 85:15, 10 ml/min) : Enantiómero 1: tR = 4.7 min; Rendimiento: 31 mg; LC (método 8): tR = 0.47 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 299 [M+H ] + .
Enantiómero 2: tR = 5,7 min; Rendimiento: 42 mg; LC (método 8): tR = 0.47 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 299 [M+H] +.
Producto Intermedio 50 2- ( (3S) -6- ( (IR) -7-fluoro-4- (4- ( 3-hidroxi-3-metilciclopentiloxi) -2, 6-dimetilfenil) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo (diastereómero 1 ) El compuesto del titulo se prepara a partir de 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo y 3- (4-bromo-3, 5-dimetilfenoxi ) -1-metilciclopentanol (enantiómero 1) siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 8) : tR = 0.81 min.
Producto Intermedio 51 2- ( (3S) -6- ( (IR) -7-fluoro-4- ( - ( 3-hidroxi-3- metilciclopentiloxi ) -2, 6-dimetilfenil) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo (diastereómero 2) El compuesto del título se prepara a partir de 2- ( ( S ) - 6- ( ( R) -7-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2-il ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo y 3- (4-bromo-3, 5-dimetilfenoxi ) -1-metilciclopentanol (enantiómero 2) siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 8): tR = 0.81 min.
Producto Intermedio 52 4- (4- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) -2, 6-dimetilfenil) -7-fluoro-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-ona y 4- (4- (7-fluoro-l-oxo- 2, 3-dihidro-lH-inden-4-il) -3, 5-dimetilfenil ) -5, 6-dihidro- 2H-piran-2-ona Etapa 1 : 4- ( -bromo-3, 5-dimetilfenil ) -3, 6-dihidro-2H-piran En un vial de microondas se suspenden 2,5-dibromo-1 , 3-dimetilbenceno (800 mg) , 2- ( 3 , 6-dihidro-2H-piran-4-il) -4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolano (640 mg) y K3PO4 (1.3 g) en tolueno (12 mi) y agua (1.2 mi) y se purgan durante 10 minutos con argón. Se añade [1,1'-bis (difenilfosfino) -ferroceno] -dicloropaladio- (II) (100 mg) , el vial se sella y la mezcla se agita a 60°C durante 12 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla se diluye con dietil éter y se lava con solución acuosa saturada de NH4C1. La fase orgánica se seca (MgS04) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 99:1?60:40) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 404 mg.
Etapa 2: 4- ( 4- ( 3 , 6-dihidro-2H-piran-4 -il ) -2 , 6-dimetilfenil ) -7-fluoro-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-ona y 4- (4- (7-fluoro-l-oxo-2, 3-dihidro-lH-inden-4-il) -3, 5-dimetilfenil ) -5, 6-dihidro-2H-piran-2-ona En un vial de microondas se suspenden 7-fluoro-4-(4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -2, 3-dihidro- IH-inden-l-ona (200 mg) , 4- (4-bromo-3, 5-dimetilfenil ) -3, 6-dihidro-2H-piran (200 mg) , K3P04 (310 mg) y diciclohexil (2 ' , 6 ' -dimetoxibifenil-2-il ) fosfina ( S-Phos ) (25 mg) en tolueno (2 mi), 1,4-dioxano (2 mi) y agua (250 µ?) y se purgan durante 10 minutos con argón. Se añade paladio- ( II ) -acetato (7 mg) , el vial se sella y la mezcla se agita a 110°C durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla se divide entre dietil éter y solución acuosa saturada de NH4C1. La fase orgánica se seca (MgS0 ) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 90:10?50:50) para dar los compuestos del título. 4- (4- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) -2, 6-dimetilfenil) -7-fluoro-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-ona : Rendimiento: 100 mg; LC (método 7): tR = 1.10 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 337 [M+H]+. 4- (4- (7-fluoro-l-oxo-2, 3-dihidro-lH-inden-4-il) -3, 5-dimetilfenil ) -5, 6-dihidro-2H-piran-2-ona : Rendimiento: 48 mg; LC (método 7) : tR = 0.99 min; Espectro de masa (ESI+) : m/7. = 351 [M+H]+.
Producto Intermedio 53 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) fenil ) -7-fluoro-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo Etapa 1: 7-fluoro-4- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-ona A una solución de 4- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) -7-fluoro-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-ona (100 mg) en tetrahidrofurano (10 mi) se añade 10% paladio sobre carbón activado (30 mg) y la mezcla se hidrogena a una presión de 2 bares durante 12 horas. El catalizador se filtra y se lava con metanol. Las aguas madres combinadas se concentran y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 80:20?50:50) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 55 mg; LC (método 8): tR = 0.36 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 339 [M+H] + .
Etapa 2 : ( S ) -7-fluoro- - (tetrahidro-2H-piran-4-il) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-ol El compuesto del título se prepara a partir de 7-fluoro-4- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-ona siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 2 del Producto Intermedio 1. Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 363 [M+Na] + .
Etapa 3: 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( tetrahidro-2H- piran-4-il) fenil ) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) - 2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo El compuesto del titulo se prepara a partir de (S) -7-fluoro-4- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) -2 , 3-dihidro-lH- inden-l-ol y 2- ( 6-hidroxi-2 , 3-dihidrobenzofuran-3- il) acetato de (S) -metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 3 del Producto Intermedio 1. LC (método 26) : tR = 0.95 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 531 [M+H]+.
Producto Intermedio 54 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (6-OXO-3, 6-dihidro-2H-piran- 4-il) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3- dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo Etapa 1: (S) -4- (7-fluoro-l-hidroxi-2, 3-dihidro-lH-inden-4- il) -5, 6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del titulo se prepara a partir de 4- (7-fluoro-l-oxo-2, 3-dihidro-lH-inden-4 -il ) -5, 6-dihidro-2H- piran-2-ona siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 1 del Producto Intermedio 2. LC (método 7) : tR = 0.97 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 353 [M+H]+.
Etapa 2: 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( ß-???-3 , 6-dihidro- 2H-piran-4-il ) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l- iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo El compuesto del título se prepara a partir de (S) -4- (7-fluoro-l-hidroxi-2, 3-dihidro-lH-inden-4-il) -5, 6-dihidro-2H-piran-2-ona y 2- ( 6-hidroxi-2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de (S) -metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 3 del Producto Intermedio 1. LC (método 7): tR = 1.18 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 543 [M+H]+.
Producto Intermedio 55 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-bis (metoximetil ) -4- ( ( 3-metiloxetan-3-il ) metoxi ) fenil ) -7 -fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) - 2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo Etapa 1: 5- (( 3-metiloxetan-3-il ) metoxi ) isoftalato de dimetilo Una mezcla de 5-hidroxiisoftalato de dimetilo (500 mg) , ( 3-metiloxetan-3-il ) metil 4-metilbencenosulfonato (915 mg) , y carbonato de potasio (850 mg) en N,N-dimetilformamida (3 mi) se agita a 50 °C durante 5 horas. La mezcla de la reacción se diluye con agua y el precipitado se filtra, se lava con agua, y se seca para dar el compuesto del titulo. LC (método 7): tR = 0.97 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 295 [M+H]+.
Etapa 2_ (5- ( (3-metiloxetan-3-il)metoxi) -1, 3-fenileno) dimetanol El compuesto del titulo se prepara a partir de 5- (( 3-metiloxetan-3-il ) metoxi ) isoftalato de dimetilo por la reducción con hidruro de litio aluminio en tetrahidrofurano . LC (método 7): tR = 0.69 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 239 [M+H]+.
Etapa 3_^ (2-bromo-5- ( ( 3-metiloxetan-3-il) metoxi ) -1, 3-fenileno) dimetanol Se añade NBS (212 mg) a ( (5- ( ( 3-metiloxetan-3-il ) metoxi ) -1 , 3-fenileno) dimetanol (270 mg) en acetonitrilo (5 mi) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3.horas. El disolvente se evapora al vacío y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 50:50?0:100) para dar el compuesto del título. LC (método 7) : tR = 0.76 min; Espectro de masa (ESI ) : m/z = 315 [M-H] .
Etapa : 3- ( ( 4 -bromo-3 , 5-bis (metoximetil ) fenoxi ) metil ) -3-metiloxetano Se añade hidruro de sodio (50 % en aceite mineral; 150 mg) a (2-bromo-5- ( ( 3-metiloxetan-3-il ) metoxi ) - 1, 3-fenileno) dimetanol (370 mg) en tetrahidrofurano (10 mi bajo una atmósfera de argón. La mezcla resultante se agita durante 20 min a temperatura ambiente previa a la adición de yoduro de metilo (546 mg) . La mezcla de la reacción se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añaden más hidruro de sodio (50 % en aceite mineral; 110 mg) y yoduro de metilo (200 µ?) y la mezcla se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se desactiva con agua con hielo y se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan con agua, se secan sobre MgSC>4 y se concentran al vacío. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice ( ciclohexano/acetato de etilo 90:10?60:40) para dar el compuesto del título. LC (método 7): tR = 1,05 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 362 [M+NH4] + .
Etapa 5: 2-((S)-6-((R)-4-(2, 6-bis (metoximetil) -4- ( (3-metiloxetan-3-il ) metoxi ) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo El compuesto del título se prepara a partir de 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2- dioxaborolan-2-il ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3- dihidro-benzofuran-3-il ) acetato de metilo y 3-((4-bromo- 3, 5-bis (metoximetil ) fenoxi ) metil ) -3-metiloxetano siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 8) : tR = 0.72 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 607 [M+H] + .
Producto Intermedio 56 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4- (1- (2-hidroxi-2-metilpropil) -lH-pirazol-4-il) -2, 6-dimetilfenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo Etapal : 1- ( 4 - ( 4 -bromo-3 , 5-dimetilfenil ) -lH-pirazol-l-il ) -2-metilpropan-2-ol Una mezcla de 2-bromo-5-yodo-l , 3-dimetilbenceno (1.00 g) , 2-metil-l- (4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol-l-il) propan-2-ol (1.11 g) , y solución acuosa de Na2C03 2 M (4.0 mi) en N,N-dimetilformamida se purga con argón durante 3 minutos. Se añade complejo de [ 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) -ferroceno] -dicloropaladio diclorometano (85 mg) y la mezcla se agita a 60 °C durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla se diluye con agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lava con solución salina, se seca sobre MgS04 y se concentra al vacío. El residuo se purifica por HPLC sobre fase inversa para dar el compuesto del titulo. LC (método 11): tR = 1.12 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 323, 325 [M+H]+.
Etapa 2: 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4- (1- (2-hidroxi-2-metilpropil) -lH-pirazol-4-il) -2, 6-dimetilfenil) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo El compuesto del titulo se prepara a partir de 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il ) acetato de metilo y 1- (4- (4-bromo-3, 5-dimetilfenil) -lH-pirazol-l-il ) -2-metilpropan-2-ol siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 11): tR = 1.23 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 585 [M+H] + .
Producto Intermedio 57 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( l-metil-2-oxo-l , 2-dihidropiridin-4-il ) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo Etapa 1 : 4- ( 4-bromo-3, 5-dimetilfenil ) -l-metilpiridin-2 ( 1H) -ona El compuesto del título se prepara a partir de 2-bromo-5-yodo-l , 3-dimetilbenceno y ácido l-metil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-4-ilborónico siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 1 del Producto Intermedio 56. LC (método 11): tR = 1.04 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 292, 294 [M+H]+.
Etapa 2: 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( l-metil-2-oxo-l , 2-dihidropiridin-4-il ) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo El compuesto del título se prepara a partir de 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il ) acetato de metilo y 4- ( -bromo-3 , 5-dimetilfenil) -l-metilpiridin-2 ( 1H) -ona siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 11): tR = 1.19 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 554 [M+H] + .
Producto Intermedio 58 2-((S)-6-((R)-4-(2, 6-dimetil-4 - ( 1-met il-6-???- 1 , 6- dihidropiridin-3-il ) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l- iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-iI ) acetato de metilo Etapa 1: 5- (4-bromo-3, 5-dimetilfenil) -l-metilpiridin-2 (1H) -ona El compuesto del título se prepara a partir de 2-bromo-5-yodo-l, 3-dimetilbenceno y l-metil-5- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) piridin-2 (1H) -ona siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 1 del Producto Intermedio 56. LC (método 11) : tR = 1.05 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 292, 294 [ +H]+.
Etapa 2: 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( l-metil-6-oxo-l , 6-dihidropiridin-3-il ) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo El compuesto del título se prepara a partir de 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3,2-dioxaborolan-2-il ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il ) acetato de metilo y 5- ( -bromo-3, 5-dimetilfenil ) -l-metilpiridin-2 ( 1H) -ona siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 11) : tR = 1.19 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 554 [M+H]+.
Producto Intermedio 59 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (1H-1, 2, 4-triazol-l- il) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3- dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo Etapa 1: 1- (4-bromo-3, 5-dimetilfenil) -1H-1, 2, -triazol Una mezcla de 2-bromo-5-yodo-l , 3-dimetilbenceno (500 mg) , 1, 2, -triazol (340 mg) , carbonato de potasio (770 mg) , y yoduro de cobre (I) (232 mg) en N-metil-2-pirrolidinona se agita a 130 °C durante toda la noche. Se añaden carbonato de potasio (770 mg) y yoduro de cobre (I) (232 mg) y la mezcla se calienta hasta 150 °C durante 4 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla se diluye con tetrahidrofurano y se filtra. El filtrado se concentra al vacío y se purifica por HPLC sobre fase inversa para dar el compuesto del titulo. LC (método 7): tR = 0.99 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 252, 254 [M+H] +.
Etapa 2: 2-((S)-6-((R)-4-(2, 6-dimetil-4- (1H-1, 2, 4-triazol- 1-il) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3- dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo El compuesto del titulo se prepara a partir de 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l , 3,2- dioxaborolan-2-il) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3- dihidro-benzofuran-3-il ) acetato de metilo y 1- (4-bromo-3, 5- dimetilfenil ) -1H-1 , 2 , 4-triazol siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 7): tR = 1.16 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 514 [M+H]+.
Producto Intermedio 60 Ácido 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (4- (2, 5-Dihidrofuran-3-il ) -2, 6- dimetilfenil) -7-fluoro-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3- dihidrobenzofuran-3-il) acético Etapa 1 : 3- (4-bromo-3, 5-dimetilfenil ) furano Una mezcla de 2 , 5-dibromo-l , 3-dimetilbenceno (2.00 g) , ácido 1-furan-3-ilborónico (856 mg) , y solución acuosa de Na2C032 M (11 mi) en 1,4-dioxano (40 mi) se purga con argón durante 5 minutos. Se añade tetraquis- trifenilfosfina-paladio- ( 0 ) (270 mg) y la mezcla se agita a 100 °C durante toda la noche. Se añade más tetraquis- trifenilfosfina-paladio- ( 0 ) (50 mg) y la mezcla se agita durante otras 5 horas a 100 °C. Después de enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla se diluye con acetato de etilo y solución acuosa de NHC1. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo y los extractos combinados se lavan con solución salina, se secan sobre MgS04 y se concentran al vacío. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 100:0?90:10) para dar el compuesto del título. LC (método 7): tR = 1.22 min; Espectro de masa (EI+) : m/z = 250 [M]+.
Etapa 2 : 3- (4-bromo-3, 5-dimetilfenil) -2, 5-dihidrofurano Se añade en gotas trietilsilano (3.67 mi) a una solución de 3- ( -bromo-3 , 5-dimetilfenil ) furano (580 mg) en ácido trifluoroacético y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añade solución acuosa saturada de NaHCC>3 y la fase acuosa se separa y se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan con solución salina, se secan sobre MgS04 y se concentran al vacío. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 95:5) para dar el compuesto del título. LC (método 9) : tR = 1.16 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 251, 253 [M+H] + .
Etapa 3: 2-((S)-6-((R)-4-(4-(2, 5-dihidrofuran-3-il ) -2, 6-dimetilfenil ) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo El compuesto del título se prepara a partir de 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4, , 5, 5-tetrametil-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2 , 3-dihidro-benzofuran-3-il) acetato de metilo y 3- ( -bromo-3, 5-dimetilfenil ) -2 , 5-dihidrofurano siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 9): tR = 1.26 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 515 [ +H]+.
Etapa 4 : ácido 2- ( ( S) -6- ( (R) -4- ( 4- (2 , 5-dihidrofuran-3-il ) -2, 6-dimetilfenil ) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acético El compuesto del título se prepara a partir de 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (4- (2, 5-dihidrofuran-3-il) -2, ß-dimetilfenil ) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 2 del Producto Intermedio 30 utilizando NaOH en vez de LiOHxH20. LC (método 9): tR = 0.16 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 501 [M+H] + .
Producto Intermedio 61 2, 6-dimetil-4- (4,4,5 ,"5-tetrametil-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il ) anilina El compuesto del título se prepara a partir de 4-bromo-2 , 6- dimetilanilina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 4 del Producto Intermedio 1. LC (método 7): tR = 0,99 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 248 [M+H]+.
Producto Intermedio 62 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (l-metil-6-oxo-l, 6- dihidropirimidin-4-il) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden- 1-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo Etapa 1 : 6-cloro-3-metilpirimidin-4 (3H) -ona Una mezcla de 6-cloropirimidin- (3H) -ona (5 g) , metilyoduro (2.6 mi) y K2C03 (10.6 g) en acetona (100 mi) se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se divide entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lava con solución salina, se seca (MgS04) y se concentra. El residuo se tritura con diisopropileter para dar el compuesto del titulo. Rendimiento: 5,1 g; LC (método 11): tR = 0.25 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 145 [M+H]+.
Etapa 2 : 6- (4-amino-3, 5-dimetilfenil ) -3-metilpirimidin-4 (3H) -ona En un vial de microondas se suspenden 2,6-dimetil-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) anilina (5.6 g) y 6-cloro-3-metilpirimidin-4 ( 3H) -ona (3 g) en N, N-dimetilformamida (30 mi) y Na2C03 (26 mi de una solución acuosa 2 ) . La mezcla se purga durante 5 minutos con argón. Se añade el complejo [1,1'-bis (difenilfosfino) -ferroceno] -dicloropaladio diclorometano (508 mg) , el vial se sella y la mezcla se agita a 65°C durante 12 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla se divide entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavan con solución salina y se secan (MgSO¡) . Los disolventes se evaporan para dar el compuesto del titulo. Rendimiento: 2.6 g; LC (método 11): tR = 0.71 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 230 [M+H] + .
Etapa 3j_ 6- (4-yodo-3, 5-dimetilfenil ) -3-metilpirimidin- 4 (3H) -ona A una solución de 6- (4-amino-3, 5-dimetilfenil ) -3- metilpirimidin-4 (3H) -ona (2.6 g) y ácido p-toluensulfónico monohidratado (6.5 g) en terc-butanol (30 ml ) se añade en gotas a 10-15°C una solución de NaN03 (1.6 g) y KI (4.7 g) en agua (10 ml) . La mezcla se agita durante 20 minutos a 15 °C y 3 horas a temperatura ambiente. A partir de entonces la mezcla se trata con agua (50 ml) , solución acuosa saturada de NaHCÜ3 (20 ml) y solución acuosa al 10% de Na2S203 (20 ml) . La mezcla se extrae 4 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución acuosa al 10% de Na2S2C>3 y solución salina. Después de secar (MgS04) los disolventes se evaporan. El producto crudo se utiliza directamente en la siguiente etapa.
Etapa 4: 2-((S)-6-((R)-4-(2, 6-dimetil-4- (l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropirimidin-4-il) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-1-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo El compuesto del titulo se prepara a partir de 6-(4-yodo-3, 5-dimetilfenil) -3-metilpirimidin- (3H) -ona y 2-((S)-6- ( (R) -7-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 11) : tR = 1,19 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 555 [M+H]+.
Producto Intermedio 63 2-((S)-6-((R)-4-(2, 6-dimetil-4- ( l-metil-2-oxo-l , 2- dihidropirimidin-5-il ) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden- 1-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo Etapa 1 : 5-bromo-l-metilpirimidin-2 (1H) -ona Una mezcla de 5-bromopirimidin-2 ( 1H) -ona (3 g) , metilyoduro (1.1 mi) y K2C03 (2.4 g) en N, redimetilformamida (60 mi) se agita durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtra y las aguas madres se concentran. El residuo se divide entre agua y diclorometano . La fase orgánica se lava con solución salina, se seca (MgS04) y se concentra para dar el compuesto del titulo. Rendimiento: 385 mg; LC (método 9): tR = 0.25 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 189 [M+H] + .
Etapa 2 : 5- (4-amino-3, 5-dimetilfenil ) -1-metilpirimidin-2 (1H) -ona El compuesto del titulo se prepara a partir de 5-bromo-l-metilpirimidin-2 ( 1H) -ona y 2 , 6-dimetil-4- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) anilina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 2 del Producto Intermedio 62. La mezcla se agita durante 12 horas a 70°C. LC (método 9): tR = 0,63 in; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 230 [M+H]+.
Etapa 3: 5- ( -yodo-3 , 5-dimetilfenil ) -1-metilpirimidin-2 (1H) -ona El compuesto del titulo se prepara a partir de 5-(4-amino-3, 5-dimetilfenil) -l-metilpirimidin-2 ( 1H) -ona siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 3 del Producto Intermedio 62. LC (método 9) : tR = 0,96 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 341 [M+H]+.
Etapa 4: 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( l-metil-2-oxo-l , 2-dihidropirimidin-5-il) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden- 1-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo El compuesto del titulo se prepara a partir de 5-(4-yodo-3, 5-dimetilfenil ) -l-metilpirimidin-2 ( 1H) -ona y 2-((S)-6- ( (R) -7-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 14): tR = 1,08 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 555 [M+H]+.
Producto Intermedio 64 2- ((S)-6-((R)-4-(2, 6-dimetil-4- (piridazin- -il ) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran- 3-il) acetato de metilo Etapa 1 : 2, 6-dimetil-4- (piridazin-4-il ) anilina El compuesto del titulo se prepara a partir de hidrobromuro de 4-bromopiridazina y 2, 6-dimetil-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) anilina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 2 del Producto Intermedio 62. La mezcla se agita durante 12 horas a 70°C. LC (método 9): tR = 0.66 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 200 [M+H] + .
Etapa 2 : 4- (4-yodo-3, 5-dimetilfenil ) piridazina El compuesto del titulo se prepara a partir de 2, 6-dimetil-4- (piridazin-4-il) anilina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 3 del Producto Intermedio 62. LC (método 9) : tR = 1.02 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 311 [M+H]+.
Etapa 3: 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (piridazin-4 - il) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3- dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo El compuesto del título se prepara a partir de 4- (4-yodo-3, 5-dimetilfenil) piridazina y 2- ( (S) -6- ( (R) -7- fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -2, 3- dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3- il) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 15): tR = 1.20 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z - 525 [M+H]+.
Producto Intermedio 65 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (pirimidin-4-il ) fenil ) -7- fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran- 3-il ) acetato de metilo Etapa 1 : 2, 6-dimetil-4- (pirimidin-4 -il ) anilina El compuesto del título se prepara a partir de hidrocloruro de -bromopirimidina y 2 , 6-dimetil-4- (4 , 4 , 5, 5- tetrametil-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il) anilina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 2 del Producto Intermedio 62. La mezcla se agita durante 12 horas a 70°C. LC (método 9) : tR = 0,74 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 200 [M+H]+.
Etapa 2: 4- (4-yodo-3, 5-dimetilfenil ) pirimidina El compuesto del titulo se prepara a partir de 2, 6-dimetil-4- (pirimidin-4-il) anilina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 3 del Producto Intermedio 62. LC (método 9): tR = 1.10 min; Espectro de' masa (ESI+) : m/z = 311 [M+H]+.
Etapa 3: 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2 , 6-dimetil-4- (pirimidin-4-il) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo El compuesto del titulo se prepara a partir de 4- ( 4-yodo-3 , 5-dimetilfenil ) pirimidina y 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- ( 4 , , 5 , 5-tet ametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) -2,3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 15): tR = 1.26 min.
Producto Intermedio 66 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4-il) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden- -iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo Etapa 1 : 5-cloro-2-metilpiridazin-3 (2H) -ona Se disuelve 4 , 5-dicloro-2-metilpiridazin-3 (2H) -ona (1 g) en solución acuosa de HI (57 %, 8.5 mi) y la mezcla se calienta hasta reflujo durante 12 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla se trata con solución acuosa de Na2S203 (30 %, 100 mi) y se agita durante 1 hora. La mezcla después se extrae tres veces con diclorometano . Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución salina, se secan (MgS04) y se concentran. El residuo se tritura con diisopropileter . Rendimiento: 414 mg; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 145 [M+H] + .
Etapa 2: 5- (4-amino-3, 5-dimetilfenil) -2-metilpiridazin-3 (2H) -ona El compuesto del titulo se prepara a partir de 5-cloro-2-metilpiridazin-3 ( 2H) -ona y 2 , 6-dimetil-4- ( , 4 , 5, 5- tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) anilina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 2 del Producto Intermedio 62. La mezcla se agita durante 12 horas a 60°C. LC (método 9) : tR = 0.79 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 230 [M+H]+.
Etapa 3j_ 5- (4-yodo-3, 5-dimetilfenil ) -2-metilpiridazin- 3 (2H) -ona El compuesto del titulo se prepara a partir de 5- (4-amino-3, 5-dimetilfenil ) -2-metilpiridazin-3 (2H) -ona siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 3 del Producto Intermedio 62. LC (método 9): tR = 1.06 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 341 [M+H]+.
Etapa 4: 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4-il) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-1-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo El compuesto del titulo se prepara a partir de 5- (4-yodo-3, 5-dimetilfenil ) -2-metilpiridazin-3 (2H) -ona y 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 14): tR = 1.18 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 555 [M+H]+.
Producto Intermedio 67 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4- (2-metoxipirimidin-4-il) -2, 6- dimetilfenil) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2 , 3- dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo Etapa 1: 4- (2-metoxipirimidin-4-il) -2, 6-dimetilanilina El compuesto del titulo se prepara a partir de 4-cloro-2-metoxipirimidina y 2 , 6-dimetil-4- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) anilina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 2 del Producto Intermedio 62. La mezcla se agita durante 12 horas a 60°C. LC (método 14): tR = 0.89 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 230 [M+H]+.
Etapa 2 : 4- (4-yodo-3, 5-dimetilfenil ) -2-metoxipirimidina El compuesto del titulo se prepara a partir de 5-(4-amino-3, 5-dimetilfenil ) -2-metilpiridazin-3 (2H) -ona siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 3 del Producto Intermedio 62. LC (método 14): tR = 1.18 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 341 [M+H] + . Etapa 3: 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4- (2-metoxipirimidin-4-il) -2, 6-dimetilfenil) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3- dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo El compuesto del título se prepara a partir de 4- ( 4-yodo-3 , 5-dimetilfenil ) -2-metoxipirimidina y 2-((S)-6- ( (R) -7-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2- il) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3- il) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 8): tR = 0.82 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 555 [M+H]+.
Producto Intermedio 68 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (lH-tetrazol-5-il) fenil) -7- fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran- 3-il) acetato de metilo Etapa 1 : 5- (4-bromo-3, 5-dimetilfenil) -lH-tetrazol A una solución de 4-bromo-3, 5-dimetilbenzonitrilo (1 g) en N, N-dimetilformamida (10 mi) se añade NH4C1 (770 mg) y NaN3 (800 mg) y la mezcla se calienta hasta 100°C durante 12 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla se diluye con agua. El precipitado formado se filtra, se lava con agua y se seca para dar el compuesto del titulo. Rendimiento: 650 mg; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 253 [M+H] +.
Etapa 2: 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( lH-tetrazol-5- il) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo El compuesto del titulo se prepara a partir de 5- (4-bromo-3, 5-dimetilfenil ) -lH-tetrazol y 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -2,3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 11): tR = 1.05 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 515 [M+H]+.
Producto Intermedio 69 5- (4-bromo-3, 5-dimetilfenil ) -2-metil-2H-tetrazol y 5- (4-bromo-3, 5-dimetilfenil ) -1-metil-lH-tetrazol A una solución de 5- ( 4-bromo-3 , 5-dimetilfenil ) -lH-tetrazol (780 mg) en N, N-dimetilformamida (12 mi) se añade KOH (432 mg) y Mel (210 µ?) y la mezcla se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. Después la mezcla se diluye con agua y se extrae 3 veces con diclorometano . Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan (MgS04) y se concentran. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice ( ciclohexano/acetato de etilo 95:5-^70:30) para dar los compuestos del título. 5- (4 -bromo-3, 5-dimetilfenil ) -1-metil-lH-tetrazol : Rendimiento: 135 mg; LC (método 11) : tR = 1.03 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 267 [M+H]+. 5- ( 4 -bromo-3 , 5-dimetilfenil ) -2-metil-2H-tetrazol : Rendimiento: 660 mg; LC (método 11) : tR = 1.16 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 267 [M+H]+.
Producto Intermedio 70 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo El compuesto del título se prepara a partir de 5-(4-bromo-3, 5-dimetilfenil) -2-metil-2H-tetrazol y 2-((S)-6-( (R) -7-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 11) : tR = 1.26 min; Espectro de masa (ESI m/z = 529 [M+H]+.
Producto Intermedio 71 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (l-metil-lH-tetrazol-5-il) enil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo El compuesto del titulo se prepara a partir de 5- (4-bromo-3, 5-dimetilfenil) -1-metil-lH-tetrazol y 2-((S)-6- ( (R) -7-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 11): tR = 1.20 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 529 [M+H]+.
Producto Intermedio 72 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( l-metil-2-oxo-l , 2-dihidropirimidin-4-il) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-1-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo Etapa 1 : 4- ( 4-yodo-3 , 5-dimetilfenil ) pirimidin-2 ( IH) -ona 4- (4-yodo-3, 5-dimetilfenil) -2-metoxipirimidina se disuelve en solución al 33 % de HBr en ácido acético (7.7 mi) y la mezcla se agita durante 12 horas a temperatura ambiente. Después la mezcla se diluye con agua. El precipitado formado se filtra, se lava con acetona y se seca. Rendimiento: 1 g; LC (método 11): tR = 0.92 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 327 [M+H]+.
Etapa 2 : 4 -( 4-yodo-3 , 5-dimetilfenil ) -1-metilpirimidin-2 (IH) -ona Una mezcla de 4- ( -yodo-3, 5-dimetilfenil ) pirimidin-2 ( IH) -ona (500 mg) , metilyoduro (165 µ?) y K2C03 (254 mg) en N, N-dimetilformamida (10 mi) se agita durante 12 horas a temperatura ambiente. Después la mezcla se divide entre agua y diclorometano . La fase acuosa se extrae dos veces con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se lavan con solución salina. Después de secar (MgSC ) los disolventes se evaporan. El residuo se tritura con dietil éter. El sólido se filtra y se seca para dar el compuesto del título. Rendimiento: 380 mg; LC (método 11): tR = 0,96 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 341 [M+H]+. Etapa 3: 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (l-metil-2-oxo-l, 2- dihidropirimidin-4-il) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden- 1-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo El compuesto del título se prepara a partir de 4-(4-yodo- 3, 5-dimetilfenil ) -l-metilpirimidin-2 ( 1H) -ona y 2-((S)-6- ( (R) -7-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetraraetil-l , 3, 2-díoxaborolan-2- il) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 15): tR = 1.14 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 555 [M+H]+.
Producto Intermedio 73 1- (5- (4-bromo-3, 5-dimetilfenil ) -2H-tetrazol-2-il ) -2-metilpropan-2-ol y 2- (5- (4-bromo-3, 5-dimetilfenil) -2H-tetrazol-2-il) -2-metilpropan-l-ol A una solución de 5- (4-bromo-3, 5-dimetilfenil ) -lH-tetrazol (500 mg) en metanol (5 mi) se añade Cs2C03 (645 mg) y 1 , 1-dimetiloxirano (450 µ?) . El vial se sella y la mezcla se calienta hasta 60°C durante 3 horas. Se añaden Cs2C03 (400 mg) y 1 , 1-dimetiloxirano (300 µ?) y la mezcla se calienta hasta 60°C durante 12 horas. Después de la adición de 1 , 1-dimetiloxirano (450 µ?) la mezcla se calienta hasta 80°C durante 6 horas. Después los disolventes se evaporan y el residuo se divide entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secan (MgS04) . Después de la concentración el residuo se purifica por HPLC sobre fase inversa para dar los compuestos del titulo . 1- (5- (4-bromo-3, 5-dimetilfenil ) -2H-tetrazol-2-il ) -2-metilpropan-2-ol : Rendimiento: 310 mg; LC (método 11): tR = 1,14 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 325 [M+H]+. 2- (5- (4-bromo-3, 5-dimetilfenil ) -2H-tetrazol-2-il ) -2-metilpropan-l-ol : Rendimiento: 40 mg; LC (método 11): tR = 1.16 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 325 [M+H] + .
Producto Intermedio 74 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4- (2- (2-hidroxi-2-metilpropil) -2H-tetrazol-5-il) -2, 6-dimetilfenil) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo El compuesto del título se prepara a partir de 1- (5- (4-bromo-3, 5-dimetilfenil ) -2H-tetrazol-2-il ) -2- metilpropan-2-ol y 2- ( ( S ) -6- ( (R) -7 -flúoro-4- (4,4,5,5- tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l- iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 15): tR = 1.24 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 587 [M+H] + .
Producto Intermedio 75 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4- (2- ( l-hidroxi-2-metilpropan-2- il) -2H-tetrazol-5-il ) -2, 6-dimetilfenil) -2, 3-dihidro-lH- inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo El compuesto del título se prepara a partir de 2- (5- (4-bromo-3, 5-dimetilfenil ) -2H-tetrazol-2-il) -2- metilpropan-l-ol y 2- ( (S ) -6- ( ( R) -7-fluoro-4- ( 4 , 4 , 5 , 5- tetrametil-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il) -2, 3-dihidro-lH-inden-l- iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedió 1. LC (método 15) : tR = 1.25 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 587 [M+H] + .
Producto Intermedio 76 2- ( (35) -6- ( (IR) -7-fluoro-4- (2- (neopentiloxi) piridin-3-il) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo Etapa 1 : (S) - (4-bromo-7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) (terc-butil) dimetil-silano Se disuelven ( S ) -4-bromo-7-fluoro-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-ol (6.8 g) e imidazol (5 g) a 0°C en N, N-dimetilformamida (NMP, 25 mi) , se trata con terc-butildimetilclorsilano (6.3 g) y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añade agua y la mezcla se agita durante 10 minutos. Después la mezcla se divide entre ácido clorhídrico 1 M y acetato de etilo. La fase orgánica se seca (MgS04) y se concentra para dar el compuesto del título. Rendimiento: 9.25 g.
Etapa 2: ( S ) -terc-butil (7-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) dimetilsilano El compuesto del titulo se prepara a partir de (S) - ( 4-bromo-7-fluoro-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) (terc- butil ) dimetilsilano siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 4 del Producto Intermedio 1. LC (método 26) : tR = 1.30 min. ; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 410 [M+NH4]+.
Etapa 3: 3- ( (1S) -1- (terc-butildimetilsililoxi ) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-4-il) -2-fluoropiridina El compuesto del titulo se prepara a partir de (S) -terc-butil ( 7-fluoro- - ( , 4,5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) dimetilsilano y 3-bromo-2-fluoropiridina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 7): tR = 1.31 min.; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 362 [M+H]+.
Etapa 4: 3- ( (1S) -1- (terc-butildimetilsililoxi ) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-4-il) -2- (neopentiloxi ) piridina Se disuelve 2 , 2-dimetilpropan-l-ol (59 mg) a 0°C en N-metilpirrolidona (NMP, 2 mi) , se trata con NaH (27 mg, dispersión al 55% en aceite mineral) y se agita durante 15 minutos. La mezcla se calienta hasta temperatura ambiente, se trata con una solución de 3- ( (1S) -1- (terc-butildimetilsililoxi ) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-4-il) -2-fluoropiridina (200 mg) en N-metilpirrolidona (NMP, 1 mi) y se agita durante 12 horas a 75°C. Se añaden 2,2- dimetilpropan-l-ol (59 mg) y NaH (27 mg, dispersión al 55% en aceite mineral) y la mezcla se agita durante 4 horas a 80°C. La mezcla obtenida de ese modo se utiliza directamente en la siguiente etapa.
Etapa 5: ( 1S ) -7-fluoro-4- (2- (neopentiloxi ) piridin-3-il ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-ol El compuesto del titulo se prepara a partir de 3- ( (1S) -1- (terc-butildimetilsililoxi) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-4-il ) -2- (neopentiloxi ) piridina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 2 del Producto Intermedio 6. LC (método 7): tR = 1.11 min.
Etapa 6 2- ( (3S) -6- ( (IR) -7-fluoro-4- (2- (neopentiloxi) piridin-3-il) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo El compuesto del titulo se prepara a partir de (lS)-7-fluoro-4-(2- (neopentiloxi) piridin-3-il ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-ol y 2- ( 6-hidroxi-2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de (S) -metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 3 del Producto Intermedio 1. LC (método 15) : tR = 1.32 min.
Producto Intermedio 77 2-((S)-6-((R)-4-(2, 6-dimetil-4- ( l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3-il ) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-1-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo Etapa 1: 6-cloro-2-metilpiridazin-3 (2H) -ona El compuesto del título se prepara a partir de 6-cloropiridazin-3 (2H) -ona siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 1 del Producto Intermedio 63.
Etapa 2 : 6- (4-amino-3, 5-dimetilfenil ) -2-metilpiridazin-3 (2H) -ona El compuesto del título se prepara a partir de 6-cloro-2-metilpiridazin-3 (2H) -ona y 2, 6-dimetil-4- (4 , 4, 5, 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) anilina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 2 del Producto Intermedio 62. La mezcla se agita durante 12 horas a 60°C. LC (método 9): tR = 0.78 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 230 [M+H]+.
Etapa 3: 6- (4-yodo-3, 5-dimetilfenil ) -2-metilpiridazin-3 (2H) -ona El compuesto del título se prepara a partir de 6-(4-amino-3, 5-dimetilfenil ) -2-metilpiridazin-3 (2H) -ona siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 3 del Producto Intermedio 62. LC (método 7): tR = 1.08 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 341 [M+H] + .
Etapa 4: 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( l-metil-6-oxo-l , 6- dihidropiridazin-3-il ) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden- 1-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo El compuesto del titulo se prepara a partir de 6- (4-yodo-3, 5-dimetilfenil) -2-metilpiridazin-3 (2H) -ona y 2- ( (S) -6- ( (R)-7-fluoro-4-(4,4,5, 5-tetrametil-l , 3,2-dioxaborolan-2-il) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 9): tR = 1.18 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 555 [M+H] + .
Producto Intermedio 78 2- ( (3S) -6- ( (IR) -4- (2- (dimetilcarbamoil ) fenil) -7-fluoro-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo El compuesto del titulo se prepara a partir de 2-bromo-N, -dimetilbenzamida y 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4-(4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -2, 3-dihidro- IH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 9): tR = 1.14 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 490 [M+H]+.
Producto Intermedio 79 5- (2-fluoro-6-yodofenil) -1-metil-lH-tetrazol y 5-(2-fluoro- 6-yodofenil ) -2-metil-2H-tetrazol Etapa 1 : 5- ( 2-fluoro-6-yodofenil ) -2H-tetrazol En un vial de microondas se disuelven 2-fluoro-6- yodobenzonitrilo (1 g) y azidotributilestaño (1.12 mi) en tolueno (8.4 mi). El vial se sella y la mezcla se calienta hasta 125°C durante 72 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente el disolvente se evapora y el residuo se purifica por HPLC sobre fase inversa. Rendimiento: 494 mg; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 291 [M+H] + .
Etapa 2: 5- (2-fluoro-6-yodofenil ) -1-metil-lH-tetrazol y 5- (2-fluoro-6-yodofenil ) -2-metil-2H-tetrazol A una solución de 5- (2-fluoro-6-yodofenil) -2H- tetrazol (986 mg) en N, N-dimetilformamida (3.4 mi) se añade K2C03 (530 mg) y Mel (295 µ?) y la mezcla se agita durante 12 horas a temperatura ambiente. Después el disolvente se evapora y el residuo se divide entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavan con solución salina, se secan (Na2S04) . Después de la concentración el residuo se purifica por HPLC sobre fase' inversa para dar los compuestos del titulo. 5- (2-fluoro-6-yodofenil) -1-metil-lH-tetrazol : Rendimiento: 547 mg; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 305 [M+H] + . 5- (2-fluoro-6-yodofenil) -2-metil-2H-tetrazol : Rendimiento: 457 mg; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 305 [M+H]+.
Producto Intermedio 80 2- ( (3S) -6- ( (IR) -7-fluoro-4- (3-fluoro-2- (1-metil-lH- tetrazol-5-il) fenil) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3- dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo ( (R) -7-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2- il) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3- il)acetato de metilo (100 mg) , 5- ( 2-fluoro-6-yodofenil ) -1- metil-lH-tetrazol (78 mg) , K3P04 (136 mg) en 1,4-dioxano (3 mi) y se purgan durante 10 minutos con argón. Se añade dicloruro de [1, 3-bis (2, 6-di-3-pentilfenil) inidazol-2- ilideno] ( 3-cloropiridil ) paladio ( I I ) (8,5 mg) , el vial se sella y la mezcla se agita a 100°C durante 12 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente los disolventes se evaporan y el producto obtenido de ese modo se utiliza directamente en la siguiente etapa.
Producto Intermedio 81 4- (4-bromo-3, 5-dimetil-fenil) -piridina El compuesto del titulo se prepara a partir de 4- (4, , 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -piridina y 2-bromo-5-yodo-l , 3-dimetil-benceno siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 1 del Producto Intermedio 56. LC (método 9) : tR = 0.90 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 262/264 (Br) [M+H] + .
Producto Intermedio 82 Éster metílico de ácido { (S) -6- [ (R) -4- (2, 6-dimetil-4-piridin-4-il-fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético El compuesto del título se prepara a partir de éster metílico de ácido { ( S) -6- [ (R) -7-fluoro-4- ( 4 , , 5 , 5- tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -indan-l-iloxi] -2,3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético y 4- ( 4-bromo-3, 5-dimetil-fenil ) -piridina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 9) : tR = 1.08 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 524 [M+H]+.
Producto Intermedio 83 Ester metílico de ácido { ( S) -6- [ {R) -4- (2-bromo-piridin-3-il) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-i1 } -acético El compuesto del título se prepara a partir de éster metílico de ácido { ( S) -6- [ (R) -7-fluoro-4- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético y 2-bromo-3-yodo-piridina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 1 del Producto Intermedio 56. LC (método 9) : tR = 1.15 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 498/500 (Br) [M+H] +.
Producto Intermedio 84 Éster metílico de ácido { ( S) -6- [ (R) -7-fluoro-4- (2-furan-3-il-piridin-3-il ) -indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético El compuesto del titulo se prepara a partir de éster metílico de ácido { (S) -6- [ (R) -4- (2-bromo-piridin-3-il ) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2 , 3-dihidro-benzofuran-3-i1 } -acético y ácido furan-3-borónico siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 1 del Producto Intermedio 56. LC (método 9) : tR = 1.04 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 486 [M+H]+.
Producto Intermedio 85 Éster metílico de ácido { (S) -6- [ {R) -7-fluoro-4- (2-fenil-piridin-3-il ) -indan-l-iloxi] -2 , 3-dihidro-benzofuran-3-i1 } -acético El compuesto del título se prepara a partir de éster metílico de ácido { ( S) -6- [ {R) -4- ( 2-bromo-piridin-3-il ) -7-fluoro-indan-l-iloxi ] -2 , 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético y ácido fenilborónico siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 1 del Producto Intermedio 56. LC (método 9) : tR = 1.15 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 496 [ +H] + .
Producto Intermedio 86 4- (4-bromo-3, 5-dimetil- enil) -2-met il-piridina El compuesto del titulo se prepara a partir de 2-metil-4- ( , 4 , 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -piridina y 2-bromo-5-yodo-l , 3-dimetil-benceno siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 1 del Producto Intermedio 56. LC (método 9) : tR = 0.87 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 276/278 (Br) [M+H] + .
Producto Intermedio 87 4- (4-bromo-3, 5-dimetil-fenil ) -1,3, 5-trimetil-pirazol El compuesto del titulo se prepara a partir de 4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-i 1 ) -1 , 3, 5-trimetil-pirazol Y 2-bromo-5-yodo- 1, 3-dimetil-benceno siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 1 del Producto Intermedio 56. LC (método 7) : tR = 1.09 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 293/295 (Br) [M+H] +.
Producto Intermedio 88 Ester metílico de ácido { (5) -6- [ {R) -4- (2, 6-dimetil-4-(1,3, 5-trimeti 1-pirazo1- -il ) -fen i 1 ) -7 - fluoro-indan- 1-iloxi ] -2 , 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético El compuesto del título se prepara a partir de éster metílico de ácido { { S) -6- [ (R) -7-fluoro-4- (4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -indan-l-iloxi ] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético y 4- ( 4-bromo-3 , 5-dimetil-fenil) -1, 3, 5-trimetil-pirazol siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 9) : tR = 1.24 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 555 [M+H]+.
Producto Intermedio 89 Ácido { (S) -6- [ (R) -7-fluoro-4- (2- (3, 6-dihidropiran-4-il) -piridin-3-il ) -indan-l-iloxi ] -2 , 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético El éster metílico del compuesto del título se prepara a partir de éster metílico de ácido { ( S) -6- [ (R) -4-(2-bromo-piridin-3-il ) -7-fluoro-indan-l-iloxi ] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético y 4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-[1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -3, 6-dihidropiran siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapal del Producto Intermedio 56. La saponificación del éster metílico, éster metílico de ácido { (S) -6- [ (R) -7-fluoro-4- (3, 6-dihidropiran-4-il-piridin-3-il) -indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético, da el compuesto del título siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito por el Ejemplo 4. LC (método 9) : tR = 0.93 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 488 [M+H]+.
Producto Intermedio 90 3- (4-bromo-3, 5-dimetil-fenil ) -5-metil-piridina El compuesto del título se prepara a partir de ácido 5-metil-piridina-3-borónico y 2-bromo-5-yodo-l , 3-dimetil-benceno siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapal del Producto Intermedio 56. LC (método 9) : tR = 0.93 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 276/278 (Br) [ +H]+.
Producto Intermedio 91 Éster metílico de ácido { (S) -6- [ (R) -A- (2, 6-dimetil-4- (5-metil-piridin-3-il ) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-ben ofuran-3-il } -acético El compuesto del título se prepara a partir de éster metílico de ácido { ( S) - 6- [ (R) -7 -fluoro-4- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetraraetil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético y 3- (4-bromo-3, 5-dimetil-fenil ) -5-metil-piridina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1.
Producto Intermedio 92 3- (4-bromo-3, 5-dimetil-fenil ) -piridina El compuesto del título se prepara a partir de ácido piridina-3-borónico y 2-bromo-5-yodo-l , 3-dimetil-benceno siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapal del Producto Intermedio 56. LC (método 9) : tR = 0.99 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 262/264 (Br) [M+H]+.
Producto Intermedio 93 Éster metílico de ácido { ( S) -6- [ {R) -4- ( 2 , 6-dimetil-4-piridin-3-il-fenil ) -7-fluoro-indan-l-iloxi ] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético El compuesto del título se prepara a partir de éster metílico de ácido { ( S) - 6- [ (R) -7 -fluoro-4- ( 4 , 4 , 5 , 5- tetrametil- [1, 3,2]dioxaborolan-2-il) -indan-l-iloxi ] -2 , 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético y 3- (4-bromo-3, 5-dimetil- fenil ) -piridina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. Espectro de masa (ESI+) : m/z = 524 [M+H]+.
Producto Intermedio 94 2- ( 4 -bromo-3 , 5-dimetil-fenil ) -5-metil-pirimidina El compuesto del titulo se prepara a partir de 2-bromo-1, 3-dimetil-5- (4,4,5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il ) -benceno y 2-bromo-5-metil-pirimidina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 1 del Producto Intermedio 56. LC (método 7) : tR = 1.20 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 277/279 (Br) [ +H]+.
Producto Intermedio 95 Éster metílico de ácido { (S) -6- [ (R) -A- (2, 6-dimetil-4- (5-met il-pirimidin-2-il ) -fenil ) -7-fluoro-indan-l-iloxi ] -2 , 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético El compuesto del título se prepara a partir de éster metílico de ácido { (5) -6- [ (R) -7-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -indan-l-iloxi ] -2,3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético y 2- (4-bromo-3, 5-dimetil-fenil ) -5-metil-pirimidina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 9) : tR = 1.27 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 539 [M+H]+.
Producto Intermedio 96 2- (4-bromo-3, 5-dimetil-fenil ) -5-metil-pirazina Etapa l_ 2 -bromo- 1, 3-dimetil-5- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -benceno Un frasco cargado con una barra de agitación, 2-bromo-5-yodo-l , 3-dimetil-benceno (1.0 g) , bis- (pinacolato) -diboron (1.0 g) , acetato de potasio (1.1 g) y sulfóxido de dimetilo (10 mi) se purga con argón durante 5 minutos. Se añade [1,1' -bis (difenilfosfino) -ferroceno] - dicloropaladio ( II ) (0.26 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agita a 90 °C durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añade agua y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se secan (MgSC ) y se concentran. El residuo se somete a cromatografía sobre fase inversa (HPLC; acetonitrilo/agua ) para dar el compuesto del título. LC (método 9) : tR = 1.30 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 311/313 (Br) [ +H]+.
Etapa 2 : 2- (4-bromo-3, 5-dimetil-fenil) -5-metil-pirazina El compuesto del título se prepara a partir de 2-bromo-l, 3-dimetil-5- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -benceno y 2-bromo-5-metil-pirazina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 1 del Producto Intermedio 56. Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 277/279 (Br) [M+H]+.
Producto Intermedio 97 Ester metílico de ácido { (S) -6- [ (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (5-metil-pirazin-2-il ) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético compuesto del título se prepara a partir éster metílico de ácido { ( S) -6- [ (R) -7-fluoro-4- ( , 4 , 5, 5- tetramet il- [1,3,2] dioxaborolan-2 -il ) -indan-l-iloxi ] -2 , 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético y 2- ( 4-bromo-3 , 5-dimetil- fenil) -5-metil-pirazina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1.
Producto Intermedio 98 4- (4-bromo-3, 5-dimetil-fenil ) -2, 6-dimetil-pirimidina El compuesto del título se prepara a partir de 2-bromo-1, 3-dimetil-5- (4,4,5, 5-tetrametil- [ 1 , 3 , 2 ] dioxaborolan-2-il ) -benceno y 4-bromo-2 , 6-dimetil-pirimidina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 1 del Producto Intermedio 56. LC (método 7) : tR = 1.01 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 291/293 (Br) [M+H]+.
Producto Intermedio 99 Éster metílico de ácido { ( S) -6- [ (R) -A- (2, 6-dimetil-4- (2, 6-dimetil-pirimidin-4-il ) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi ] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético El compuesto del titulo se prepara a partir de éster metílico de ácido { (S) -6- [ {R) -7-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2 -il ) -indan-l-iloxi] -2,3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético y 4- (4-bromo-3, 5-dimetil-fenil ) -2 , 6-dimetil-pirimidina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 9) : tR = 1.24 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 553 [M+H]+.
Producto Intermedio 100 4- (4-bromo-3, 5-dimetil-fenil ) -2-metoxi-piridina El compuesto del título se prepara a partir de ácido 2-metoxi-piridina-4-borónico y 2-bromo-5-yodo-l , 3-dimetil-benceno siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 1 del Producto Intermedio 56. LC (método 9) : tR = 1,24 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 293/295 (Br) [M+H]+.
Producto Intermedio 101 Ester metílico de ácido { ( S) -6- [ (R) - - ( 2 , 6-dimetil-4- ( 2-metoxi-piridin-4-il ) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi ] -2 , 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético El compuesto del título se prepara a partir de éster metílico de ácido { (S) -6- [ (R) -7-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2 -il ) -indan-l-iloxi] -2,3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético y 4 - ( 4 -bromo-3 , 5-dimetil-fenil ) -2-metoxi-piridina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 9) : tR = 1.30 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 554 [M+H]+.
Producto Intermedio 102 5- (4-bromo-3, 5-dimetil-fenil ) -2-metil-piridina El compuesto del título se prepara a partir de ácido 2-met il-piridina-5-borónico y 2-bromo-5-yodo-l , 3-dimetil-benceno siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 1 del Producto Intermedio 56. LC (método 9) : tR = 0.93 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 276/278 (Br) [M+H]+.
Producto Intermedio 103 Ester meLllico de ácido { ( S) -6- [ (R) -4- ( 2 , G-dimetil-4- ( 6-metil-piridin-3-il ) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético El compuesto del titulo se prepara a partir de éster metílico de ácido { ( S) -6- [ (R) -7-fluoro-4- ( , 4 , 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2 -il ) -indan-l-iloxi ] -2,3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético y 5- (4-bromo-3, 5-dimetil-fenil) -2-metil-piridina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 9) : tR = 1.12 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 538 [M+H]+.
Producto Intermedio 104 2- (4-bromo-3, 5-dimet il-fenil ) -6-metil-pirazina El compuesto del título se prepara a partir de 2-bromo-1 , 3-dimet il-5- (4,4,5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -benceno y 2-bromo-6-metil-pirazina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 1 del Producto Intermedio 56. LC (método 9) : tR = 1,04 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 277/279 (Br) [MHI] + .
Producto Intermedio 105 Ester metílico de ácido { ( S) -6- [ (R) -4- ( 2 , 6-dimetil-4- ( 6-metil-pirazin-2-il) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético compuesto del título se prepara a partir éster metílico de ácido { ( S) -6- [ {R) -7-fluoro-4- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1, 3,2] dioxaborolan-2 -il ) -indan-l-iloxi ] -2,3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético y 2- ( 4-bromo-3 , 5-dimetil-fenil ) -6-metil-pirazina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 26) : tR = 0.93 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 539 [M+H] + .
Producto Intermedio 106 2- (4-bromo-3, 5-dimet il-fenil ) -4-metil-pirimidina El compuesto del título se prepara a partir de 2-bromo-1 , 3-dimetil-5- (4,4,5, 5-tetrametil- [ 1 , 3 , 2 ] dioxaborolan-2-il ) -benceno y 2-bromo-4 -metil-pirimidina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 1 del Producto Intermedio 56. LC (método 9) : tR = 1.08 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 277/279 (Br) [ +H]+.
Producto Intermedio 107 Ester metílico de ácido { (S) -6- [ ( R ) -4- (2, 6-dimetil-4- (4-metil-pirimidin-2-il) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi ] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético El compuesto del título se prepara a partir de éster metílico de ácido { ( ) -6- [ ( R ) -7-fluoro-4- ( 4 , , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -indan-l-iloxi] -2,3-dihidro-benzofuran-3-il } - acético y 2- ( 4 -bromo-3 , 5-dimetil-fenil ) -4-metil-pirimidina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 26) : tR = 0.96 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 539 [M+H]+.
Producto Intermedio 108 3- (4-bromo-3, 5-dimet il-fenil ) -6-metil-piridazina El compuesto del título se prepara a partir de 2- bromo-1 , 3-dimetil-5- (4,4,5, 5-tet rametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -benceno y 3-bromo-6-metil-piridazina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapal del Producto Intermedio 56. LC (método 9) : tR = 1.11 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 277/279 (Br) [M+H]+.
Producto Intermedio 109 Ester metílico de ácido { ( S) -6- [ (R) -4- (2 , 6-dimetil-4- ( 6-metil-piridazin-3-il ) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il }- acético El compuesto del título se prepara a partir de éster metílico de ácido { ( S) -6- [ (R) -7-fluoro-4- ( , 4 , 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } - acético y 3- (4-bromo-3, 5-dimetil-fenil) -6-metil-piridazina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 26) : tR = 0.75 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 539 [M+H] + .
Producto Intermedio 110 4- (4-cloro-3, 5-dimet il-fenil ) -2, 6-dimetil-piridina Etapa lj_ 2-cloro-l, 3-dimeti1-5- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -benceno El compuesto del titulo se prepara a partir de 5-bromo-2-cloro-l , 3-dimetil-benceno y bis- (pinacolato) -diboron siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 1 del Producto Intermedio 96. LC (método 7): tR = 1.10 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 552 [M+H]+.
Etapa 2: 4- (4-cloro-3, 5-dimetil-fenil) -2, 6-dimetil-piridina El compuesto del titulo se prepara a partir de 2-cloro-1, 3-dimetil-5- (4,4,5, 5-tetrametil- [ 1 , 3 , 2 ] dioxaborolan-2-il ) -benceno y 4-bromo-2 , 6-dimetil-piridina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 1 del Producto Intermedio 56. Espectro de masa (ESI+) : m/z = 246/248 (Cl) [M+H] + .
Producto Intermedio 111 Ester metílico de ácido { (S) -6- [ (£) -4- (2, 6-dimetil-4- (2, 6-dimetil-piridin-4-il ) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético El compuesto del título se prepara a partir de éster metílico de ácido { (S) -6- [ (R) -7-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético y 4- (4-cloro-3, 5-dimetil- fenil ) -2 , ß-dimetil-piridina siguiendo ~ün procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 7) : tR = 1.10 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 552 [M+H]+.
Producto Intermedio 112 2- (4-bromo-3, 5-dimetil-fenil ) -pirazina El compuesto del título se prepara a partir de 2 bromo-1, 3-dimetil-5- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -benceno y 2-yodo-pirazina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 1 del Producto Intermedio 56. LC (método 9) : tR = 1.12 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 263/265 (Br) [M+H] +.
Producto Intermedio 113 Éster metílico de ácido { (S) -6- [ (R) -4- (2, 6-dimetil-4-pirazin-2-il-fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro- benzofuran-3-il } -acético El compuesto del titulo se prepara a partir de éster metílico de ácido { ( S) -6- [ (R) -7-fluoro-4- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -indan-l-iloxi ] -2 , 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético y 2- ( 4-bromo-3 , 5-dimetil-fenil) -pirazina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 9) : tR = 1.31 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 525 [M+H]+.
Producto Intermedio 114 2- (4-cloro-3, 5-dimetil-fenil ) -5-ciclopropil-pirazina El compuesto del título se prepara a partir de 2-cloro-1, 3-dimetil-5- (4,4,5, 5-tetrametil- [ 1 , 3 , 2 ] dioxaborolan-2-il ) -benceno y 2-bromo-5-ciclopropil-pirazina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapal del Producto Intermedio 56. LC (método 11) : tR = 1.28 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 259/261 (Cl) [M+H]+.
Producto Intermedio 115 Ester metílico de ácido { ( S) - 6- [ (R) -4 - ( 2 , 6-dimet il-4 - ( 5-ciclopropil-pirazin-2-il ) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi] - El compuesto del título se prepara a partir de éster metílico de ácido { (5) -6- [ {R) -7-fluoro-4- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético y 2- (4-cloro-3, 5-dimetil-fenil ) -5-ciclopropil-pirazina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 7) : tR = 1.31 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 565 [M+H] + .
Producto Intermedio 116 Éster metílico de ácido { ( S) -6- [ ( R) -7- luoro-4 - ( 2- ( 2 , 6-dimetil-fenil ) -piridin-3-il ) -indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético El compuesto del título se prepara a partir de éster metílico de ácido { ( S) -6- [ (R) -4- (2-bromo-piridin-3- il) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético y ácido 2 , 6-dimetil-fenilborónico siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1.
Producto Intermedio 117 3- (4-cloro-3, 5-dimetil-fenil ) -6-etil-piridazina El compuesto del titulo se prepara a partir de 2-cloro-1, 3-dimetil-5- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -benceno y 3-bromo-6-etil-piridazina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 1 del Producto Intermedio 56. LC (método 11) : tR = 1.00 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 247/249 (Cl) [M+H]+.
Producto Intermedio 118 Ester metílico de ácido { ( S) -6- [ (R) -4- (2 , 6-dimetil-4- ( 6-etil-piridazin-3-il ) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético El compuesto del título se prepara a partir de éster metílico de ácido { (S) -6- [ (R) -7-fluoro-4- (4 , 4, 5, 5- tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -indan-l-iloxi] -2,3- dihidro-benzofuran-3-il } -acético y 3- (4-cloro-3, 5-dimetil- fenil ) -6-etil-piridazina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 7): tR = 1.14 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 553 [M+H]+.
Producto Intermedio 119 5- (4-cloro-3, 5-dimetil-fenil) -2-metoxi-piridina compuesto del titulo se prepara a partir de ácido 2-metoxi-piridina-5-borónico y 5-bromo-2-cloro-l , 3-dimetil-benceno siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 1 del Producto Intermedio 56. LC (método 7) : tR = 1.21 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 248/250 (Cl) [M+H]+.
Producto Intermedio 120 Ester metílico de ácido { (S) -6- [ (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (6-metoxi-piridin-3-il ) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi ] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético compuesto del titulo se prepara a partir éster metílico de ácido { ( S) -6- [ (R) -7-fluoro-4- ( 4 , , 5, 5- tetramet il- [1, 3,2]dioxaborolan-2-il) -indan-l-iloxi ] -2,3- dihidro-benzofuran-3-il } -acético y 5- ( 4-cloro-3 , 5-dimetil- fenil ) -2-metoxi-piridina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 7) : tR = 1.29 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 554 [M+H]+.
Producto Intermedio 121 3- (4-cloro-3, 5-dimetil-fenil ) -5-metoxi-piridazina El compuesto del título se prepara a partir de 2-cloro-1, 3-dimetil-5- (4,4,5, 5-tetrametil- [ 1 , 3 , 2 ] dioxaborolan-2-il ) -benceno y 3-cloro-5-metoxi-piridazina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 1 del Producto Intermedio 56. LC (método 11) : tR = 0.93 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 249/251 (Cl) [M+H]+.
Producto Intermedio 122 Éster metílico de ácido { (S) -6- [ ( R) -4- (2, 6-dimetil-4- (5-metoxi-piridazin-3-il ) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi ] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético compuesto del titulo se prepara a partir éster metílico de ácido { ( S) - 6- [ (R) -7-fluoro-4- (4,4,5,5- tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -indan-l-iloxi ] -2 , 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético y 3- ( 4-cloro-3 , 5-dimetil- fenil ) -5-metoxi-piridazina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 11) : tR = 1.10 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 555 [M+H]+.
Producto Intermedio 123 5- (4-cloro-3, 5-dimetil-fenil ) -3-metil-piridazina El compuesto del título se prepara a partir de 3-metil-5- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -piridazina y 5-bromo-2-cloro-l , 3-dimetil-benceno siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 1 del Producto Intermedio 56. LC (método 11) : tR = 0.91 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 233/235 (Cl) [M+H] +.
Producto Intermedio 124 Éster metílico de ácido { ( S) -6- [ ( R) -4- (2 , 6-dimet il-4- ( 6-met il-piridazin- -il ) -fenil ) -7 -fluoro-indan-l-iloxi ] -2 , 3- dihidro-benzofuran-3-il } -acético El compuesto del título se prepara a partir de éster metílico de ácido { ( S) -6- [ (R) -7-fluoro-4- (4 , , 5, 5- tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -indan-l-iloxi] -2,3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético y 5- ( 4-cloro-3, 5-dimetil- fenil ) -3-metil-piridazina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 11) : tR = 1.09 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 539 [M+H] + .
Producto Intermedio 125 4- (4-cloro-3, 5-dimetil-fenil ) -1 , 2-dimetil-imidazol El compuesto del título se prepara a partir de 2-cloro-1, 3-dimetil-5- (4,4,5, 5-tetrametil- [1 , 3, 2 ] dioxaborolan-2-il ) -benceno y 4-bromo-l , 2-dimetil-imidazol siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 1 del Producto Intermedio 56.
Producto Intermedio 126 Éster metílico de ácido { ( S) -6- [ (R) -4- (2 , 6-dimetil-4- ( 1 , 2-dimetil-imidazol- -il ) -fenil ) -7-fluoro-indan-l-iloxi ] -2,3- dihidro-benzofuran-3-i1 } -acético El compuesto del titulo se prepara a partir de éster metílico de ácido { ( S) -6- [ (R) -7-fluoro-4- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2 -il ) -indan-l-iloxi] -2,3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético y 4- ( 4-cloro-3 , 5-dimetil-fenil ) -1 , 2-dimetil-imidazol siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 7) : tR = 1.06 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 541 [M+H] + .
Producto Intermedio 127 2- (4-bromo-3, 5-dimetil-fenil ) -tiazol Una mezcla de 2-bromo-5-yodo-l , 3-dimetil-benceno (0.28 g) , bromuro de 2-tiazolilzinc (0.5 mol/1 en tetrahidrofurano; 1.9 mi), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (52 mg) , y tetrahidrofurano (5 mi) bajo atmósfera de argón se agita a 100 °C durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añade agua y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. El disolvente se evapora y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título. LC (método 9) : tR = 1.19 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 268/270 (Br) [M+H]+.
Producto Intermedio 128 Ester metílico de ácido {(5)-6-[(.R)-4-(2, 6-dimetil-4-tiazol-2-il-fenil ) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético El compuesto del título se prepara a partir de éster metílico de ácido { (S) -6- [ (j ) -7-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -indan-l-iloxi ] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético y 2- (4-bromo-3, 5-dimetil-fenil) -tiazol siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 7): tR = 1.29 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 530 [ +H]+.
Producto Intermedio 129 4- (4-cloro-3, 5-dimetil-fenil) -l-metil-imidazol El compuesto del título se prepara a partir de 5- bromo-2-cloro-l , 3-dimetil-benceno y l-metil-4- (4 , , 5, 5-tetrametil- [ 1 , 3 , 2 ] dioxaborolan-2-il ) -imidazol siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 1 del Producto Intermedio 56.
Producto Intermedio 130 Ester metílico de ácido { ( S) -6- [ (£) -4- (2 , 6-dimetil-4- ( 1-metil-imidazol-4-il ) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético compuesto del título se prepara a partir éster metílico de ácido { ( S) -6- [ (i?) -7-fluoro-4- (4 , 4, 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -indan-l-iloxi] -2,3-dihidro-benzofuran-3-il } -acét ico y 4- ( 4-cloro-3, b-dimetil-fenil ) -1-metil-imidazol siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1.
Producto Intermedio 131 -bromo-N-hidroxi-3 , 5-dimetil-benzamidina mezcla de 4-bromo-3, 5-dimetil-benzonitrilo hidrocloruro de hidroxilamina (0.90 g) , trietilamina (1.8 mi) y etanol (30 mi) se agita a temperatura de reflujo durante 4 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se concentra, el residuo es captado en agua, y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. El extracto combinado se lava con solución salina, se seca (Na2S04) , y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 7 : 3?3 : 7 ) para dar el compuesto del título. LC (método 11) : tR = 0.73 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 243/245 (Br) [M+H]+.
Producto Intermedio 132 3- (4-bromo-3, 5-dimetil-fenil ) -5-metil- [1,2,4] oxadiazol Se añade anhídrido acético (0.35 mi) a una solución de 4-bromo-N-hidroxi-3, 5-dimetil-benzamidina (0.30 g) en colidina (3 mi) a temperatura ambiente. La solución se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y después a 120 °C durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se concentra, el residuo es captado en agua y acetonitrilo, y la mezcla resultante se filtra. El filtrado se somete a cromatografía sobre fase inversa (HPLC; acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético) para dar el compuesto del título. LC (método 11) : tR = 1.20 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 267/269 (Br) [M+H] + . Producto Intermedio 133 Ester metílico de ácido { ( S) - 6- [ {R) -4 - ( 2 , 6-dimetil- - ( 5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il ) -fenil) -7-fluoro-indan-1- iloxi] -2 , 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético El compuesto del título se prepara a partir de éster metílico de ácido { ( S) -6- [ (R) -7-fluoro-4- ( , 4 , 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -indan-l-iloxi ] -2 , 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético y 3- (4-bromo-3, 5-dimetil-fenil) -5-metil- [1, 2, ] oxadiazol siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 11) : tR = 1.28 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 551 [M+Na] + .
Producto Intermedio 134 2- (4-bromo-3, 5-dimetil-fenil ) -5-metoxi-piridina El compuesto del título se prepara a partir de 5-metoxi-piridina-2-trifluoroborato de potasio y 2-bromo-5-yodo-1 , 3-dimetil-benceno siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 1 del Producto Intermedio 56. LC (método 8) : tR = 0.72 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 292/294 (Br) [M+H]+.
Producto Intermedio 135 Ester metílico de ácido { (S) -6- [ (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (5-metoxi-piridin-2-il ) -fenil ) -7-fluoro-indan-l-iloxi ] -2 , 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético El compuesto del título se prepara a partir de éster metílico de ácido { ( S) -6- [ (R) -7-fluoro-4- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2 -i1) -indan-l-iloxi ] -2,3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético y 2- (4-bromo-3, 5-dimetil-fenil ) -5-metoxi-piridina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 8) : tR = 0.98 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 554 [M+H]+.
Producto Intermedio 136 3- (4-bromo-3, 5-dimet il-fenil ) -5- ( 2-hidroxi-prop-2-il ) -[1,2, ] oxadiazol Se añade tetrafluoroborato de 2- (benzotriazol- 1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (TBTU; 0.55 g) a una solución de ácido 2-hidroxi-isobutírico (0,18 g) y N,N-diisopropil-etilamina (1.4 mi) n N, N-di meti 1 formamida (5 mi) a temperatura ambiente. La solución se agita a temperatura ambí-ente durante 10 minutos previo a la adición de 4-bromo-N-hidroxi-3 , 5-dimetil-benzamidina (0.40 g) . La solución se agita a temperatura ambiente durante otros 10 minutos y después a 110 °C durante toda la noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añade agua y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. El extracto combinado se lava con solución salina, se seca (MgS04) , y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre fase inversa (HPLC; acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético) para dar el compuesto del título. LC (método 11) : tR = 1.16 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 313/315 (Br) [M+H]+.
Producto Intermedio 137 Ester metílico de ácido { (S) -6- [ (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (5-[2-hidroxi-prop-2-il] -[1,2,4] oxadiazol-3-il ) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi ] -2 , 3-dihidro-benzofuran-3 -i 1 } -acético El compuesto del título se prepara a partir de éster metílico de ácido { ( S) -6- [ (R) -7-fluoro-4- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético y 3- (4-bromo-3, 5-dimetil-fenil ) -5- ( 2-hidroxi-prop-2-il ) -[1,2,4] oxadiazol siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 11) : tR = 1.25 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 573 [M+H]+.
Producto Intermedio 138 El compuesto del título se prepara a partir de 2-bromo-1 , 3-dimetil-5- (4,4,5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -benceno y 2-bromo-piridina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 1 del Producto Intermedio 56. LC (método 7) : tR = 0.91 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 262/264 (Br) [M+H]+.
Producto Intermedio 139 Éster metílico de ácido { (5) -6- [ (R) -4- (2, 6-dimetil-4-piridin-2-il-fenil ) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético El compuesto del título se prepara a partir de éster metílico de ácido { ( S) -6- [ (R) -7-fluoro-4- ( 4 , 4 , 5, 5- tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -indan-l-iloxi] -2,3- dihidro-benzofuran-3-il } -acético y 2- (4-bromo-3, 5-dimetil- fenil ) -piridina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 7) : tR = 1.09 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 524 [M+H]+.
Producto Intermedio 140 2- (4-bromo-3, 5-dimet il-fenil ) -3-metil-piridina El compuesto del título se prepara a partir de 2-bromo-1, 3-dimetil-5- (4,4,5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -benceno y 2-bromo-3-metil-piridina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 1 del Producto Intermedio 56. LC (método 7) : tR = 0.88 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 276/278 (Br) [M+H]+.
Producto Intermedio 141 Éster metílico de ácido { ( S) -6- [ ( R) -4- (2 , 6-dimetil-4- ( 3-metil-piridin-2-il ) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético compuesto del título se prepara a partir éster metílico de ácido { (S) -6- [ (R) -7-fluoro-4- (4 , 4, 5, 5- tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -indan-l-iloxi ] -2 , 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético y 2- ( 4-bromo-3, 5-dimetil- fenil ) -3-metil-piridina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 7) : tR = 1.07 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 538 [M+H]+.
Producto Intermedio 142 2- (4-bromo-3, 5-dimetil-fenil ) -6-metil-piridina El compuesto del título se prepara a partir de 2-bromo-1, 3-dimetil-5- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -benceno y 2-bromo-6-metil-piridina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que s describe en la Etapa 1 del Producto Intermedio 56. L (método 7) : tR = 0.88 min; Espectro de masa (ESI ) : m/z 276/278 (Br) [M+H]+.
Producto Intermedio 143 Éster metílico de ácido { ( ) -6- [ (R) -4- ( 2 , 6-dimetil-4- ( 6 metil-piridin-2-il ) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2, 3- dihidro-benzofuran-3-il } -acético El compuesto del titulo se prepara a partir de éster metílico de ácido { ( S) -6- [ (R) -7-fluoro-4- ( 4 , , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -indan-l-iloxi] -2,3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético y 2- ( 4-bromo-3 , 5-dimetil-fenil) -6-metil-piridina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 7) : tR = 1.07 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 538 [M+H]+.
Producto Intermedio 144 2- (4-bromo-3, 5-dimetil-fenil ) -4 -met il-piridina El compuesto del título se prepara a partir de 2-bromo-1, 3-dimetil-5- (4, , 5, 5-tetrametil- [ 1 , 3 , 2 ] dioxaborolan-2 -il ) -benceno y 2-bromo-4-met il-piridina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 1 del Producto Intermedio 56. LC (método 7) : tR = 0.90 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 276/278 (Br) [M+H]+.
Producto Intermedio 145 Ester metílico de ácido { (S) -6- [ (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (4- metil-piridin-2-il) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi ] -2, 3- dihidro-benzofuran-3-il } -acético El compuesto del título se prepara a partir de éster metílico de ácido { ( S) -6- [ (R) -7-fluoro-4- ( 4 , , 5, 5- tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -indan-l-iloxi] -2,3- dihidro-benzofuran-3-il } -acético y 2- ( 4-bromo-3 , 5-dimetil- fenil ) -4-metil-piridina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 7) : tR = 1.07 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 538 [M+H] + .
Producto Intermedio 146 2- (4-cloro-3, 5-dimetil-fenil) -4 , 6-dimetil-piridina El compuesto del título se prepara a partir de 2- cloro-1 , 3-dimet il-5- (4,4,5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -benceno y 2-bromo-4 , 6-dimetil- piridina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 1 del Producto Intermedio 56. LC (método 7) : tR = 0.89 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 246/248 (Cl) [ +H]+.
Producto Intermedio 147 Ester metílico de ácido { (S) -6- [ (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (4, 6-dimetil-piridin-2-il ) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético El compuesto del titulo se prepara a partir de éster metílico de ácido { (S) -6- [ {R) -7-fluoro-4- (4 , 4, 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -indan-l-iloxi ] -2 , 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético y 2- (4-cloro-3, 5-dimetil-fenil ) - , 6-metil-piridina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 7) : tR = 1.02 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 552 [M+H] + .
Producto Intermedio 148 2- (4-cloro-3, 5-dimetil-fenil) -1, -dimetil-imidazol El compuesto del título se prepara a partir de 2- cloro-1, 3-dimetil-5- (4,4,5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il ) -benceno y 2-bromo-l, 4-dimetil-imidazol siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 1 del Producto Intermedio 56. LC (método 7) : tR = 0.82 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 235/237 (Cl) [M+H]+.
Producto Intermedio 149 Ester metílico de ácido { ( S) - 6- [ (R) - - ( 2 , 6-dimetil- - ( 1 , -dimetil-imidazol-2-il) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi ] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético El compuesto del título se prepara a partir de éster metílico de ácido { (S) -6- [ (R) -7-fluoro-4- (4, , 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -indan-l-iloxi ] -2,3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético y 2- (4-cloro-3, 5-dimetil-fenil) -1, 4-dimetil-imidazol siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 7) : tR = 0.98 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 541 [M+H]+.
Producto Intermedio 150 2- (4-cloro-3, 5-dimet il-fenil ) -5-metil-piridina El compuesto del titulo se prepara a partir de 2- cloro-1, 3-dimetil-5- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2 -il ) -benceno y 2-bromo-5-metil-piridina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 1 del Producto Intermedio 56. LC (método 7) : tR = 090 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 232/234 (Cl) [ +H]+.
Producto Intermedio 151 Ester metílico de ácido { (S) -6- [ (£) -4- (2, 6-dimetil-4- (5-metil-piridin-2-il) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético compuesto del título se prepara a partir éster metílico de ácido { ( 5) -6- [ (R) -7-fluoro-4- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético y 2- (4-cloro-3, 5-dimetil-fenil ) -5-met il-piridina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 7) : tR = 1.08 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 538 [M+H]+.
Producto Intermedio 152 2- (4-cloro-3, 5-dimetil-fenil) -1-metil-imidazol El compuesto del titulo se prepara a partir de 2-cloro-1, 3-dimetil-5- (4,4,5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -benceno y 2-yodo-l-metil-imidazol siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 1 del Producto Intermedio 56. LC (método 7) : tR = 0.80 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 221/223 (Cl) [M+H] +.
Producto Intermedio 153 Ester metílico de ácido { ( S) -6- [ (R) -4- ( 2 , 6-dimetil-4- ( 1-met il-imidazol-2-il ) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi ] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético compuesto del título se prepara a partir éster metílico de ácido { ( S) -6- [ {R) -7-fluoro-4- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrameti 1- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -indan-l-iloxi ] -2 , 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético y 2- ( 4-cloro-3, 5-dimetil-fenil ) -1-metil-imidazol siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. LC (método 7): tR = 1.02 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 527 [ +H]+.
Producto Intermedio 154 2- ( (S) -6- ( ( R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( ( l-metil-lH-pirazol-3-il)metoxi) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) - 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- ( 4-hidroxi-2 , 6-dimetilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo (Producto Intermedio 28-29) (46.3 mg) y 3- (clorometil) -1-metil-lH-pirazol (39.2 mg) se suspenden en dimetilformamida (1.8 mi) y se añade carbonato de potasio (62 mg) . La mezcla de la reacción se agita durante 24 horas a 60 °C y después directamente se somete a cromatografía por HPLC sobre fase inversa. Las fracciones del producto se recolectan y liofilizan para dar el compuesto del titulo. Rendimiento: 44,5 mg; LC (método 23): tR = 2.09 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 557 [M+H] +.
Producto Intermedio 155 2-((S)-6-((R)-4-(2, 6-dimetil-4- ( ( l-metil-2-oxo-l , 2- dihidropiridin-4-il) metoxi) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihid o-lH- inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo Se suspenden 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4-hidroxi-2, 6-dimetilfenil) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo (Producto Intermedio 28-29) (46.3 mg) y 4- (clorometil) -1-metilpiridin-2 ( 1H) -ona (47.3 mg) en dimetilformamida (1.8 mi) y se añade carbonato de potasio (62 mg) . La mezcla de la reacción se agita durante 24 horas a 60 °C y después directamente se somete a cromatografía por HPLC sobre fase inversa. Las fracciones del producto se recolectan y liofilizan para dar el compuesto del título. Rendimiento: 49.6 mg; LC (método 23): tR = 1.96 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 584 [M+H]+.
Producto Intermedio 156 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4- ( (2-metoxipiridin-4-il)metoxi) -2, -dimetilfenil) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo Se suspenden 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4- hidroxi-2, 6-dimetilfenil) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) - 2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo (Producto Intermedio 28-29) (46.3 mg) e hidrocloruro de 4- (clorometil) -2-metoxipiridina (58,2 mg) en dimetilformamida (1.8 mi) y se añade carbonato de potasio (62 mg) . La mezcla de la reacción se agita durante 24 horas a 60 °C y después directamente se somete a cromatografía por HPLC sobre fase inversa. Las fracciones del producto se recolectan y liofilizan para dar el compuesto del título. Rendimiento: 42 mg; LC (método 23) : tR = 2.21 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 584 [M+H]+.
Producto Intermedio 157 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (oxazol-2-ilmetoxi ) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran- 3-il) acetato de metilo Se suspenden 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- ( 4-hidroxi-2, 6-dimetilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-índen-l-iloxi) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo (Producto Intermedio 28-29) (46.3 mg) y 2- ( clorometil ) oxazol (25.3 mg) en dimetilformamida (2.0 mi) y se añade carbonato de potasio (62 mg) . La mezcla de la reacción se agita durante 24 horas a 60 °C. Se añade otra porción de 2- (clorometil) oxazol (25.3 mg) y carbonato de potasio (62 mg) y la mezcla se agita nuevamente durante 24 horas a 60 °C y después directamente se somete a cromatografía por HPLC sobre fase inversa. Las fracciones del producto se recolectan y liofilizan para dar el compuesto del título. Rendimiento: 30.9 mg; LC (método 23): tR = 2.09 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 544 [M+H]+.
Producto Intermedio 158 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( ( l-metil-lH-imidazol-2-il)metoxi) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo Se suspenden 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4-hidroxi-2, 6-dimetilfenil) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo (Producto Intermedio 28-29) (46.3 mg) y 2- (clorometil) -1-metil-lH-imidazol (39.2 mg) en dimetilformamida (1.8 mi) y se añade carbonato de potasio (62 mg) . La mezcla de la reacción se agita durante 24 horas a 60 °C. Se añade otra porción de 2-(clorometil) -1-metil-lH-imidazol (39.2 mg) y carbonato de potasio (62 mg) y la mezcla se agita nuevamente durante 24 horas a 60 °C y después directamente se somete a cromatografía por HPLC sobre fase inversa. Las fracciones del producto se recolectan y liofilizan para dar el compuesto del título. Rendimiento: 31.5 mg; LC (método 23): tR = 1.54 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 557 [M+H] + . Producto Intermedio 159 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il ) metoxi ) fenil ) -7-fluoro-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo Se suspenden 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4-hidroxi-2, 6-dimetilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) - 2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo (Producto Intermedio 28-29) (138 mg) y 4- (bromometil ) tetrahidro-2H-piran (160.3 mg) en dimetilformamida (5 mi) y se añade carbonato de potasio (185.7 mg) . La mezcla de la reacción se agita durante 48 horas a 60 °C y después directamente se somete a cromatografía por HPLC sobre fase inversa. Las fracciones del producto se recolectan y liofilizan para dar el compuesto del título. Rendimiento: 117 mg; LC (método 23) : tR = 2.26 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 561 [M+H]+.
Producto Intermedio 160 2-((S)-6-((R)-4-(2, 6-dimetil-4- ( ( l-metil-lH-pirazol-5-il ) metoxi ) fenil)-7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo Se suspenden 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4-hidroxi-2 , 6-dimetilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-1 -i ] oxi ) - 2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo (Producto Intermedio 28-29) (46,3 mg) e hidrocloruro de 5- (clorometil) -1-metil-lH-pirazol (50.1 mg) en dimetilformamida (1.8 mi) y se añade carbonato de potasio (62 mg) . La mezcla de la reacción se agita durante 24 horas a 60 °C. Se añade otra porción de hidrocloruro 5- (clorometil) -1-metil-lH-pirazol (50.1 mg) y carbonato de potasio (62 mg) y la mezcla se agita nuevamente durante 24 horas a 60 °C y después directamente se somete a cromatografía por HPLC sobre fase inversa. Las fracciones del producto se recolectan y liofilizan para dar el compuesto del título. Rendimiento: 27.8 mg; LC (método 11): tR = 1.13 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 557 [M+H] + . Producto Intermedio 161 2-((S)-6-((R)-4-(2, 6-dimetil-4- ( ( 1-metil-lH-pirazol-4- il)metoxi) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) - 2 , 3-dihidrobenzofuran-3-i 1 ) acetato de metilo Se suspenden 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4-hidroxi-2, 6-dimetilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) - 2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo (Producto Intermedio 28-29) (46,3 mg) y dihidrocloruro de 4- (clorometil) -1-metil-lH-pirazol (61.1 mg) en dimetilformamida (1.8 mi) y se añade carbonato de potasio (124.4 mg) . La mezcla de la reacción se agita durante 24 horas a 60 °C y 72 horas a 70 °C. Se añade otra porción de dihidrocloruro de 4- (clorometil) -1-metil-lH-pirazol (124.4 mg) y carbonato de potasio (124.4 mg) y la mezcla se agita nuevamente durante 24 horas a 120 °C y después directamente se somete a cromatografía por HPLC sobre fase inversa. Las fracciones del producto se recolectan y liofilizan para dar el compuesto del título. Rendimiento: 10.1 mg; LC (método 23): tR = 2.06 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 557 [M+H] +.
Ejemplo 1 Ácido 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( ( 3-metiloxetan-3-il)metoxi) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acético Se añade solución acuosa de NaOH 1 M (1.15 mi) a una solución de 2- ( ( S ) - 6- ( ( R) -4 - (2 , 6-dimetil-4- ( ( 3-metiloxetan-3-il ) metoxi ) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo (420 mg) en metanol (12 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se diluye con agua y se neutraliza con solución acuosa de HC1 1M (1.15 mi). La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo, y el extracto combinado se lava con solución salina y se seca (MgS04) . El disolvente se evapora y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 70 : 30?20 : 80 ) . El producto obtenido de ese modo se disuelve en acetonitrilo/agua (1:1) y se liofiliza para dar el compuesto del título. Rendimiento: 265 mg; LC (método 4): tR = 1.87 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 533 [M+H]+.
Ejemplo 2 Ácido 2- ( (3S) -6- ( (IR) -4- (2, 6-dimeti1-4- ( ( tetrahidrofuran-3-il)metoxi) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) - 2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acético El compuesto del titulo se prepara a partir de 2- ( (3S) -6- ( (IR) -4- (2, 6-dimetil-4- ( (tetrahidrofuran-3- il)metoxi) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) - 2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en el ejemplo 1. Se utiliza isopropanol en vez de metanol. LC (método 1): tR = 1.42 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 533 [M+H]+.
Ejemplo 3 Ácido 2-( (3S)-6-( (IR) -4- (2, 6-dimetil-4- ( (tetrahidrofuran-2-il) metoxi) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acético El compuesto del título se prepara a partir de 2- ( (3S) -6- ( (IR) -4- (2, 6-dimetil-4- ( (tetrahidrofuran-2-il) metoxi) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) - 2, 3-dihidrobenzo uran-3-il ) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en el ejemplo 1. Se utiliza isopropanol en vez de metanol. LC (método 1) : tR = 1.42 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 533 [M+H] + . Ejemplo 4 Ácido 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4 - ( 3-hidroxi-3- metilbutoxi ) -2 , 6-dimetilfenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l- iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acético Se añade solución acuosa de NaOH 1 M (420 µ?) a una solución de 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4- ( 3-hidroxi-3-metilbutoxi) -2, 6-dimetilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo (155 mg) en metanol (4 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. Los disolventes orgánicos se evaporan al vacio. El residuo se diluye con agua y se neutraliza con solución acuosa de HC1 1M (420 µ?). La mezcla se agita durante 1 hora. El precipitado formado se filtra, se lava con agua y se seca al vacio para dar el compuesto del titulo. Rendimiento: 110 mg; LC (método 4): tR = 1.85 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 535 [M+H]+.
Ejemplo 5 Ácido 2- ( (3S) -6- ( (IR) -4 - (2, 6-dimetil-4- (2- (metilsulfinil) etoxi) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-1-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acético Se añade solución acuosa de NaOH 1 M (480 µ?) a una solución de 2- ( (3S) -6- ( (IR) -4- (2, 6-dimetil-4- (2- (metilsulfinil ) etoxi) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden- 1-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo (180 mg) en metanol (5 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se neutraliza con solución acuosa de HC1 1M y se divide entre dietil éter y solución salina. La fase orgánica se seca (MgS04) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice ( ciclohexano/acetato de etilo 60 : 40->10 : 90 ) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 80 mg; LC (método 4): tR = 1.71 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 539 [M+NH4]+.
Ejemplo 6 Ácido 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (2- (metilsulfonil ) etoxi) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-1-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acético A una solución de ácido 2- ( ( 3S) -6- ( ( IR) -4- ( 2 , 6-dimetil-4- (2- (metilsulfinil ) etoxi) fenil) -7-fluoro-2, 3- dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3- il)acético (70 mg) en metanol (1.5 mi) y agua (0.75 mi) se añade peroxomonoslufato de potasio (oxone®) (150 mg) . La mezcla se agita durante 3 horas a temperatura ambiente y después se añade peroxomonoslufato de potasio (oxone®) (80 mg) . Después de agitar durante 12 horas a temperatura ambiente la mezcla se divide entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se seca (MgSO,j) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice ( ciclohexano/acetato de etilo 50 : 50?0 : 100 ) . El producto obtenido de ese modo se disuelve en acetonitrilo/agua (1:1) y se liofiliza para dar el compuesto del título. Rendimiento: 7 mg; LC (método 4) : tR = 1.71 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 555 [M+H] + .
Ejemplo 7 Ácido 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acético El compuesto del título se prepara a partir de 2-( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en el Ejemplo 1. LC (método 4): tR = 1.90 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 533 [M+H]+.
Ejemplo 8 Ácido 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( (S) -tetrahidrofuran- 3-iloxi) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acético Se añade solución acuosa NaOH 1M (585 µ?) a una solución de 2 - ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi ) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo (125 mg) en metanol (3 nal). La mezcla se agita a 40°C durante 12 horas. Después de la adición de ácido clorhídrico 1 N (585 µ?) la mezcla se diluye con dietil éter y se lava con agua y solución salina. La fase orgánica se seca (MgSOi) . El disolvente se evapora y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 70 : 30?20 : 80) . El producto obtenido de ese modo se disuelve en acetonitrilo/agua (1:1) y se liofiliza para dar el compuesto del título. Rendimiento: 55 mg; LC (método 4): tR = 1.82 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 519 [ +H]+.
Ejemplo 9 Ácido 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( (R) -tetrahidrofuran- 3-iloxi) enil) -7-fluoro-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3- dihidrobenzofuran-3-il ) acético El compuesto del titulo se prepara a partir de 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( (R) -tetrahidrofuran-3-iloxi) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en el Ejemplo 8. LC (método 4): tR = 1.82 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 519 [M+H]+.
Ejemplo 10 Ácido 2- ( (S) -6- ( (R) -7-Fluoro-4- (4- (2-hidroxi-2-metilpropoxi) -2, 6-dimetilfenil) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acético El compuesto del titulo se prepara a partir de 2-( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4- (2-hidroxi-2-metilpropoxi) -2, 6-dimetilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en el Ejemplo 4. LC (método 8): tR = 0.50 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 521 [M+H]+.
Ejemplo 11 Ácido 2- ( (3S) -6- ( (lR)-7-fluoro-4 - (4 - (3-hidroxiciclopentiloxi ) -2, 6-dimetilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acético El compuesto del titulo se prepara a partir de 2- ( (3S) -6- ( (IR) -7-fluoro-4- (4- ( 3-hidroxiciclopentiloxi ) -2, 6-dimetilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en el Ejemplo 4. El producto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 50:50?0:10) para dar el compuesto del título. LC (método 8) : tR = 0.41 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 533 [M+H]+.
Ejemplo 12 Ácido 2-((S)-6-((R)-4-(2, 6-Dimetil-4- (2- (metilamino) -2-oxoetoxi) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acético En un vial de microondas se disuelve ácido 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4- (2-metoxi-2-oxoetoxi) -2, 6- dimetilfenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acético (15 mg) en una solución 2 M de metilamina en tetrahidrofurano (1 mi). El vial se sella y la mezcla se calienta hasta 80°C durante 12 horas. La mezcla se concentra y el residuo se purifica por HPLC sobre fase inversa. Rendimiento: 8 mg; LC (método 9): tR = 1.03 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 520 [M+H] + .
Ejemplo 13 Ácido 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (4- (2- (dimetilamino) -2-oxoetoxi) - 2, 6-dimetilfenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3'-dihidrobenzofuran-3-il) acético El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4- (2-metoxi-2-oxoetoxi) -2, 6-dimetilfenil) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2,3-dihidrobenzofuran-3-il ) acético y solución 2 M de dimetilamina en tetrahidrofurano siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en el Ejemplo 12. LC (método 9): tR = 1.06 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 534 [M+H]+.
Ejemplo 14 Ácido 2-((S)-6-((R)-4-(4 - ( 2-amino-2-oxoetoxi ) -2,6- dimetilfenil ) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acético El compuesto del titulo se prepara a partir de ácido 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4- (2-metoxi-2-oxoetoxi) -2, 6-dimetilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acético y solución 0,5 M de amoniaco en 1,4-dioxano siguiendo un procedimiento análogo a aguel que se describe en el Ejemplo 12. LC (método 9) : tR = 1.01 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 506 [M+H]+.
Ejemplo 15 Ácido 2-( (S)-6-( (R) -7-fluoro-4- (4 - ( 3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropoxi ) -2 , 6-dimetilfenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acético El compuesto del titulo se prepara a partir de 2-( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- ( 4- ( 3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropoxi ) -2, 6-dimetilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3- dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en el Ejemplo 8. LC (método 8): tR = 0.67 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 535 [M+H]+.
Ejemplo 16 Ácido 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4- (3-metoxi-2, 2-dimetilpropoxi ) -2 , 6-dimetilfenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acético Se añade solución acuosa NaOH 1M (450 µ?) a una solución de 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4- (3-metoxi-2, 2-dimetilpropoxi ) -2, 6-dimetilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo (82 mg) en metanol (2 mi) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añade ácido clorhídrico 1 N (450 µ?) y el residuo se purifica por HPLC sobre fase inversa para dar el compuesto del título. Rendimiento: 39 mg; LC (método 8): tR = 0.97 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 549 [M+H]+.
Ejemplo 17 ácido 2 - ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-Dimetil-4- (pirimidin-5-il) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3- dihidrobenzofuran-3-il ) acético Se añade solución acuosa NaOH 1M (167 µ?) a una solución de 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (pirimidin-5-il) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo (35 mg) en metanol (3 mi) . La mezcla se agita a 40°C durante 1 hora. Después de la adición de 1 N ácido clorhídrico (167 µ?) la mezcla se diluye con acetato de etilo y se lava con solución salina. La fase orgánica se seca (MgSO,}) y se concentra. El producto obtenido de ese modo se disuelve en 1,4-dioxano y se liofiliza para dar el compuesto del título. Rendimiento: 29 mg; LC (método 11): tR = 1.14 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 511 [M+H]+.
Ejemplo 18 ácido 2- ( ( S ) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (oxazol-2-il) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran- 3-il ) acético El compuesto del titulo se prepara a partir de 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (oxazol-2-il ) fenil) -7- fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran- 3-il) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en el Ejemplo 17. LC (método 11) : tR = 1.19 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 500 [M+H]+.
Ejemplo 19 Ácido 2- ( (5) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( 1-metil-lH-pirazol- 4-il) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acético El compuesto del titulo se prepara a partir de 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (l-metil-lH-pirazol-4-il) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en el Ejemplo 17. LC (método 11) : tR = 1.15 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 513 [M+H]\ Ejemplo 20 Ácido 2-((S)-6-((R)-4-(2, 6-dimetil-4- ( 1-metil-lH-pirazol-5-il ) fenil ) -7-fluoro-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acético El compuesto del titulo se prepara a partir de 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( l-metil-lH-pirazol-5-il) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en el Ejemplo 17. LC (método 11): tR = 1.16 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 513 [M+H]+.
Ejemplo 21 Ácido 2-((S)-6-((R)-4-(4- (2-cianopropan-2-iloxi) -2, 6-dimetilfenil ) -7-fluoro-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acético Se añade solución acuosa de LiOH 1 M (500 µ?) a una solución de 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (4- ( 2-cianopropan-2-iloxi ) -2, 6-dimetilfenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo (130 mg) en tetrahidrofurano (2 mi) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. Se añade ácido clorhídrico 1 N (500 µ?) y el residuo se purifica por HPLC sobre fase inversa. El producto obtenido de ese modo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 80:20?20:80) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 23 mg; LC (método 12) : tR = 0.67 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 516 [M+H]+.
Ejemplo 22 Ácido 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (4 - (3- (dimetilamino) -2,2- dimetilpropoxi ) -2, 6-dimetilfenil ) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH- inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acético añade solución acuosa NaOH 1M (70 µ?) a una solución de 2- ( (S) -6- ( (R) -4- ( - (3- (dimetilamino) -2, 2-dimetilpropoxi ) -2, 6-dimetilfenil ) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo (20 mg) en metanol (2 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 48 horas, se trata con solución acuosa NaOH 1M (70 µ?) y se calienta durante 4 horas a 50°C. La mezcla se neutraliza mediante la adición de solución acuosa de HC1 1 N y se purifica por HPLC sobre fase inversa para dar el compuesto del título. Rendimiento: 11 mg; LC (método 14) : tR = 0.95 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 562 [M+H] + .
Ejemplo 23 Ácido 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (2- ( 2-oxopirrolidin- 1-il) etoxi) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) - 2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acético El compuesto del titulo se prepara a partir de 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (2- (2-oxopirrolidin-l-il) etoxi) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en el Ejemplo 4. LC (método 8): tR = 0.35 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 560 [M+H]+.
Ejemplo 24 Ácido 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (4- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) -2, 6-dimetilfenil ) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acético El compuesto del titulo se prepara a partir de 2-( (S) -6- ( (R) -4- (4- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) -2, 6-dimetilfenil ) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-irrden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en el Ejemplo 4. La reacción se hace correr durante 12 horas a temperatura ambiente y durante 3 horas a 50 °C. LC (método 8): tR = 0.71 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 515 [M+H]+.
Ejemplo 25 Ácido 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (1- (metilsulfonil ) - 1, 2 , 3, 6-tetrahidropiridin-4-il ) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro- IH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acético El compuesto del titulo se prepara a partir de 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (1- (metilsulfonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en el Ejemplo 4. La reacción se hace correr durante 12 horas a temperatura ambiente y durante 3 horas a 50°C. LC (método 8) : tR = 0.51 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 592 [M+H]+.
Ejemplo 26 Ácido 2-((S)-6-((R)-4 - (2, 6-dimetil-4- (1-(metilsulfonil ) azetidin-3-iloxi ) fenil) -7-fluoro-2, 3- dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3- il ) acético Se añade solución acuosa de NaOH (1 M; 39 µ?) a una solución de 2-( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (1- (metilsulfonil) azetidin-3-iloxi ) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo (Producto Intermedio 28-1, 50 mg) en agua (0.5 mi) e isopropanol (0.5 mi) a temperatura circundante. La mezcla se agita a temperatura circundante durante 12 horas. La mezcla se concentra y se acidifica con solución acuosa de ácido cítrico al 10%. La mezcla resultante se extrae con doclorometano, y el extracto se seca (MgS04) . El disolvente se evapora y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 80 : 30?0 : 100 ) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 35 my .
LC (método 20): tR = 6.19 min; Espectro de masa (ESI"): m/z = 580 [M-H ] ~ .
Los ejemplos en la siguiente tabla se preparan a partir de los correspondientes productos intermedios de ésteres de partida siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe para el Ejemplo 26.
Ejemplo 57 Ácido 2- ( (5) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( 3- (metilsulfonil ) propoxi ) fenil ) -7-fluoro-2 , 3-dihidro-lH- inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acético 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4-(3- (metilsulfonil) propoxi) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo (Producto Intermedio 29; 9 mg) se suspende en etanol (1 mi) y se añade NaOH acuoso (1 M; 0.2 mi). La mezcla se agita durante 1 hora después se concentra bajo vacio, se acidifica con HC1 acuoso (1 M) y se extrae dos veces con diclorometano . Los extractos orgánicos combinados se secan y el disolvente se elimina para dar el compuesto del titulo (8.5 mg) . LC (método 20) : tR = 6.37 min; Espectro de masa (ESI") : m/z = 567 [M-H] ".
Ejemplo 58 Ácido 2- ( (3S) -6- ( (IR) -7-fluoro-4- (2-metil-3- ( 3- (metilsulfonil) propoxi) fenil) -2, 3-dihidro-lH-inden-l- íloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acético 2- ( (3S) -6- ( (IR) -7-fluoro-4- (2-metil-3- (3- (metilsulfonil) propoxi) fenil) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo (Producto Intermedio 28-32; 64 mg) en metanol (3 mi) y NaOH acuoso (1 M; 0.5 mi) se agita durante 16 horas, se concentra bajo vacio, se acidifica con HC1 acuoso (1 M) y se extrae con dietil éter. Un precipitado que se forma se recolecta por filtración, se lava con algo de n-hexano, se seca y posteriormente se tritura con una mezcla de n-hexano y dietil éter para dar el compuesto del titulo (30 mg) .
LC (método 20) : tR = 6.15 min; Espectro de masa: m/z = 555 [M+H] +.
Ejemplo 59 Ácido 2- ( (3S) -6- ( (IR) -4- ( 3-carbamoil-2-metilfenil ) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran- 3-il ) acético Se añaden solución acuosa de NH3 al 30% (4.2 mi) y solución acuosa de H2O2 al 35% (1.4 mi) a 0°C a una solución de ácido 2- ( ( 3S ) -6- ( ( IR) -4- ( 3-ciano-2-metilfenil ) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acético (30 mg) en etanol (5 mi). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas, mientras se calienta hasta temperatura ambiente. La mezcla se concentra, se diluye con agua y se neutraliza con solución acuosa de HC1 4 M. La mezcla resultante se extrae con diclorometano . La fase orgánica se seca (MgS04) . El disolvente se evapora para dar el compuesto del titulo. Rendimiento: 29 mg; LC (método 20): tR = 5.02 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 462 [M+H]+.
Ejemplo 60 Ácido 2-((S)-6-((R)-4- ( 4 -carbamoil-2 , 6-dimetilfenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acético Se añaden solución acuosa de NH3 al 30% (250 µ?) y solución acuosa de H202 al 35% (83 µ?) a 0°C a una solución de ácido 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (4-ciano-2, 6-dimetilfenil ) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acético (19 mg) en etanol (2 mi). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas, mientras se calienta hasta temperatura ambiente. La mezcla se concentra, se diluye con agua y se neutraliza con solución acuosa de HC1 4 M. La mezcla resultante se extrae con diclorometano . La fase orgánica se seca (MgS04) . El disolvente se evapora para dar el compuesto del titulo. Rendimiento: 19 mg; LC (método 20): tR = 5.33 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 476 [ +H]+.
Ejemplo 61 Ácido 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (4- (dimetilcarbamoil) -2, 6-dimetilfenil ) -7-fluoro-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acético Se añade LÍOHXH2O (11 mg) a una solución de 2-( (S) -6- ( (R) -4- (4- (dimetilcarbamoil) -2, 6-dimetilfenil ) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo (70 mg) en etanol (2.6 mi) y agua (0.5 mi) y la mezcla se agita durante 24 horas a temperatura ambiente. Después de la concentración la mezcla se diluye con agua, se acidifica con solución acuosa de ácido cítrico y se extrae con diclorometano . Después de la concentración la mezcla se divide entre diclorometano y ácido cítrico. La fase orgánica se seca (MgSO^) y se concentra para dar el compuesto del título. Rendimiento 21 mg, LC (método 20): tR = 5.87 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 504 [M+H]+.
Ejemplo 62 Ácido 2- ( (S) - 6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (metilcarbamoil) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acético Se añade LiOHxH20 (3 mg) a una solución de 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (metilcarbamoil ) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo (20 mg) en etanol (0.77 mi) y agua (0.5 mi) y la mezcla se agita durante 24 horas a temperatura ambiente. Después de la concentración la mezcla se diluye con agua, se acidifica con solución acuosa de ácido cítrico y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca (MgS04) y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 100:0?60:40) para dar el compuesto del título. Rendimiento 11 mg, LC (método 20) : tR = 5.54 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 490 [M+H]+.
Ejemplo 63 Ácido 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (morfolina-4- carbonil) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3- dihidrobenzofuran-3-il ) acético Se añade LiOHxH20 (4.1 mg) a una solución de 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (morfolina-4-carbonil ) fenil) -7-fluoro-2 , 3-dihidro-lH-inden- 1-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo (55 mg) en etanol (1.9 mi) y agua (0.5 mi) y la mezcla se agita durante 24 horas a temperatura ambiente. Después de la concentración la mezcla se diluye con agua, se acidifica con solución acuosa de ácido cítrico y se extrae con diclorometano . La fase orgánica se seca (MgS04) y se concentran. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 50:50) para dar el compuesto del título. Rendimiento 10 mg, LC (método 20) : tR = 5.73 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 546 [M+H]+.
Ejemplo 64 Ácido 2-((S)-6-((R)-4-(4- (2-ciano-2-metilpropoxi ) -2, 6-dimetilfenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acético El compuesto del titulo se prepara a partir de 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (4- (2-ciano-2-metilpropoxi) -2, 6-dimetilfenil ) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en el Ejemplo 4. LC (método 8): tR = 0.70 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 530 [M+H]+.
Ejemplo 65 Ácido 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (4- (2- (terc-butoxicarbonilamino) etoxi) -2, 6-dimetilfenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acético El compuesto del titulo se prepara a partir de 2- ( (S) - 6- ( (R)-4-(4-(2- (terc-butoxicarbonilamino) etoxi) -2, 6- dimetilfenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2,3- dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en el Ejemplo . La mezcla se agita durante 2 días a 50°C. El producto se purifica por HPLC sobre fase inversa. LC (método 8) : tR = 0.73 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 592 [ +H] + .
Ejemplo 66 Ácido 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4- ( ( 4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi) -2, 6-dimetilfenil) -2f 3-dihidro-lH- El compuesto del titulo se prepara a partir de 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4- ( ( 4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi) -2, 6-dimetilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en el Ejemplo 4. TLC: rf = 0.2 (gel de sílice, acetato de etilo); Espectro de masa (ESI+) : m/z = 563 [ +H]+.
Ejemplo 67 Ácido 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4- ( 3-hidroxi-3-metilbutil ) -2 , 6-dimetilfenil) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acético Se añade solución acuosa NaOH 1M (310 µ?) a una solución de 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4- ( 3-hidroxi-3-metilbutil) -2, 6-dimetilfenil) -2, 3-dihidro-lH-inden-l- iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo (110 mg) en metanol (4 mi) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas y a 50°C durante 2 días. Se añade solución acuosa NaOH 1M (100 µ?) y la mezcla se agita a 50 °C durante 1 hora. Se evapora metanol al vacio, el residuo se diluye con agua y se neutraliza con HCl acuoso 1 M. La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas are se lavan con solución salina y se secan ( gS04) . El disolvente se evapora para dar el compuesto del titulo. Rendimiento: 80 mg; LC (método 8): tR = 0.59 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 519 [M+H]+.
Ejemplo 68 Ácido 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4- ( ( 4-hidroxitetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)-2, 6-dimetilfenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-i1 ) acético A una solución de 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4-hidroxi-2, 6-dimetilfenil) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo (100 mg) en N, N-dimetilformamida (2 mi) se añade Cs2C03 (106 mg) y 1-oxa-6-tiaspiro [2.5] octano (37 mg) . La mezcla se agita durante 12 horas a 100°C. La mezcla se diluye con agua, se acidifica con solución acuosa de HC1 1M y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas are se lavan con agua y solución salina, se secan (MgSOí) y se concentran. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo/metanol 80 : 20 : 0?0 : 80 : 20) para dar el compuesto del título. Rendimiento: 31 mg; LC (método 7) : tR = 1.16 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 579 [M+H]+.
Ejemplo 69 Ácido 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4 - (4- ( ( 1 , l-dioxo-4-hidroxitetrahidro-2H-tiopiran-4-il) metoxi ) -2, 6-dimetilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acético Se añade solución acuosa NaOH 1M (250 µ?) a una solución de 2- ( ( S ) -6- ( ( R) -7-fluoro- - ( 4 - ( (1, l-dioxo-4 -hidroxitetrahidro-2H-tiopiran-4-il) metoxi) -2, 6- dimetilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3- dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo (85 mg) en tetrahidrofurano (4 mi). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. Después la mezcla se diluye con acetato de etilo y se neutraliza con solución acuosa de HC1 1M. La mezcla resultante se diluye con solución acuosa saturada de NaCl y las fases se separan. La fase orgánica se seca (MgSO^) y se concentra para dar el compuesto del titulo. Rendimiento: 80 mg; LC (método 7): tR = 1.04 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 611 [M+H]+.
Ejemplo 70 Ácido 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (3- (metilsulfonil) ropil) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-1-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acético Se añade solución acuosa NaOH 1M (50 µ?) a una solución de 2- ( ( S ) -6- ( (R) -4- ( 2 , 6-dimetil-4- ( 3- (metilsulfonil ) propil) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-1-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo (20 mg) en metanol (2 mi) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas y a 50°C durante 2 días. Se añade solución acuosa NaOH 1M (18 µ?) y la mezcla se agita a 50°C durante 2 horas. Se evapora metanol al vacio, el residuo se diluye con agua y se neutraliza con HC1 acuoso 1 M. La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo, y la fase orgánica se seca (MgS04) . El disolvente se evapora y el residuo se purifica por HPLC sobre fase inversa para dar el compuesto del titulo. Rendimiento: 7 mg; LC (método 8): tR = 0.34 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 553 [M+H]+.
Ejemplo 71 Ácido 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-diimetil-4- (2- (metilsulfonamido) etoxi) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il) acético El compuesto del titulo se prepara a partir de 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (2- (metilsulfonamido) etoxi) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en el Ejemplo 4. La mezcla se agita durante 2 días a 50°C. El producto se purifica por HPLC sobre fase inversa. LC (método 7) : tR = 1.05 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 570 [M+H]+.
Ejemplo 72 Ácido 2- ( (5) -6- ( (R) -4- (4- ( 2-acetamidoetil ) -2 , 6-dimetilfenil ) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3- dihidrobenzofuran-3-il ) acético El compuesto del titulo se prepara a partir de 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (4- (2-acetamidoetil) -2, 6-dimetilfenil ) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran- 3-il) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en el Ejemplo 4. La mezcla se agita durante 12 horas at 50°C. El producto se purifica por HPLC sobre fase inversa. LC (método 7): tR = 1.04 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 518 [ +H]+.
Ejemplo 73 Ácido 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (4- (2-acetamidoetoxi) -2, 6-dimetilfenil ) -7-fluoro-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acético El compuesto del titulo se prepara a partir de 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (4- (2-acetamidoetoxi) -2, 6-dimetilfenil ) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en el Ejemplo 4. La mezcla se agita durante 5 horas at 50°C. El producto se purifica por HPLC sobre fase inversa. LC (método 7) : tR = 1.03 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 534 [M+H] + .
Ejemplo 74 Ácido 2- ( (S) - 6- ( (R) - 4- (2, 6-dimetil-4- ( 2- (metilsulfonamido) etil ) fenil ) -7-fluoro-2 , 3-dihidro-lH- inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acético El compuesto del titulo se prepara a partir de 2- ( (S) -6-( (R)-4-(2, 6-dimetil-4- (2- (metilsulfonamido) etil) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en el Ejemplo 4. La mezcla se agita durante 20 horas a 50°C. El producto se purifica por HPLC sobre fase inversa. LC (método 7): tR = 1.06 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 554 [M+H]+.
Ejemplo 75 Ácido 2- ( (S) - 6- ( (R) -7-Fluoro-4- (4 - ( (1-hidroxiciclopropil ) metoxi ) -2 , 6-dimet ilfenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) - 2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acético OH Se añade cloruro de etilmagnesio (380 µ? de una solución 1 M en tetrahidrofurano) en gotas bajo argón a una solución de ácido 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4- (2-metoxi-2- oxoetoxi) -2, ß-dimetilfenil) -2, 3-díhidro-lH-inden-l-iloxi ) - 2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acético en tetrahidrofurano (4 mi) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Ti(0iPr)4 (120 µ?) se añade en gotas y después de agitar durante 30 minutos se añade en gotas cloruro de etilmagnesio (1.15 mi de una solución 1 M en tetrahidrofurano) . La mezcla se agita durante 2 horas, se divide entre etilacetato y solución acuosa saturada de NH4CI y se agita enérgicamente durante 30 minutos. Después de filtrar sobre celite las fases se separan, la fase acuosa se extrae con dietil éter y las fases orgánicas combinadas are se lavan con solución salina y se secan (MgS04) . Los disolventes se evaporan y el residuo se purifica por HPLC sobre fase inversa. Rendimiento: 38 mg; LC (método 8): tR = 0.38 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 519 [M+H]+.
Ejemplo 76 Ácido 2- ( (3S) -6- ( (IR) -4- (2, 6-dimetil-4- ( l-metil-2-oxopirrolidin-3-iloxi) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden- 1-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acético El compuesto del titulo se prepara a partir de 2- ( (3S) -6- ( (IR) -4- (2, 6-dimetil-4- ( l-metil-2-oxopirrolidin-3- iloxi) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3- dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en el Ejemplo 4. La mezcla se agita durante 12 horas a 50°C. El producto se purifica por HPLC sobre fase inversa. LC (método 7) : tR - 1.06 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 546 [M+H]+.
Ejemplo 77 Ácido 2-( (S)-6-( (R)-4-(4-(2,2-dimetil-3- (metilsulfonil) propoxi) -2, 6-dimetilfenil ) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acético El compuesto del titulo se prepara a partir de 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (4- (2, 2-dimetil-3- (metilsulfonil ) propoxi ) -2, 6-dimetilfenil ) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en el Ejemplo 4. La mezcla se agita durante 3 horas a 50°C. El producto se purifica por HPLC sobre fase inversa. LC (método 7) : tR = 1.14 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 597 [M+H] + .
Ejemplo 78 Ácido 2- ( (3S) -6- ( (IR) -7-Fluoro-4- (4 - ( 3-hidroxi-3-metilciclopentiloxi ) -2 , 6-dimetilfenil ) -2 , 3-dihidro-lH- inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acético (diastereómero 1) El compuesto del titulo se prepara a partir de 2- ( (3S) -6- ( (IR) -7-fluoro-4- (4- ( 3-hidroxi-3-metilciclopentiloxi ) -2 , 6-dimetilfenil ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo (diastereómero 1) siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en el Ejemplo 1. LC (método 8) : tR = 0.54 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 547 [M+H] + .
Ejemplo 79 Ácido 2- ( (3S) - 6- ( (IR) -7-fluoro-4- (4 - ( 3-hidroxi-3-metilciclopentiloxi) -2, 6-dimetilfenil) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acético (diastereómero 2) El compuesto del titulo se prepara a partir de 2- ( (3S) -6- ( (IR) -7-fluoro-4- ( 4- ( 3-hidroxi-3- metilciclopentiloxi ) -2 , 6-dimetilfenil ) -2 , 3-dihidro-lH- inden-l-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo (diastereómero 2) siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en el Ejemplo 1. LC (método 8) : tR = 0.56 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 547 [M+H] + .
Ejemplo 80 Ácido 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (tetrahidro-2H-piran-4-il) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acético El compuesto del titulo se prepara a partir de 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en el Ejemplo 1. LC (método 26) : tR = 0.79 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 517 [M+H]\ Ejemplo 81 Ácido 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil- - ( 6-oxo-3 , 6-dihidro-2H-piran-4-il) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acético El compuesto del titulo se prepara a partir de 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (6-OXO-3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) fenil) -7-fluoro-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en el Ejemplo 1. El producto se purifica por HPLC sobre fase inversa. LC (método 9) : tR = 0.96 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 529 [M+H]+.
Ejemplo 82 Ácido 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-Bis (metoximetil) -4- ( (3-metiloxetan-3-il) metoxi) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acético El compuesto del titulo se prepara a partir de 2-( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-bis (metoximetil) -4- ( ( 3-metiloxetan-3- il)metoxi) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) - 2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en el Ejemplo 4. LC (método 8): tR = 0.43 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 593 [M+H]+.
Ejemplo 83 Acido 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4- (1- (2-hidroxi-2-metilpropil) -lH-pirazol-4-il) -2, 6-dimetilfenil) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acético El compuesto del titulo se prepara a partir de 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4- (1- (2-hidroxi-2-metilpropil) -1H-pirazol-4-il ) -2, 6-dimetilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en el Ejemplo 4. LC (método 11): tR = 1.13 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 571 [M+H] + .
Ejemplo 84 Ácido 2-((S)-6-((R)-4-(2, 6-dimetil-4- ( l-metil-2-oxo-l , 2-dihidropiridin-4-il) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-ilo i ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acético El compuesto del titulo se prepara a partir de 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (l-metil-2-oxo-l, 2- dihidropiridin-4-il ) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l- iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en el Ejemplo 4. LC (método 11): tR = 1.09 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 540 [M+H]+.
Ejemplo 85 Ácido 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-Dimetil-4- (l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-il ) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acético El compuesto del titulo se prepara a partir de 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( l-metil-6-oxo-l , 6-dihidropiridin-3-il ) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en el Ejemplo 4. LC (método 11): tR = 1.09 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 540 [M+H]+.
Ejemplo 86 Ácido 2-((S)-6-((R)-4-(2, 6-dimetil-4- (1H-1, 2, 4-triazol-l- il) fcnil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acético El compuesto del titulo se prepara a partir de 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en el Ejemplo 4. LC (método 7): tR = 1.06 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 500 [M+H]+.
Ejemplo 87 Ácido 2- ( (3S) -6- ( (IR) -4- (2, 6-dimetil-4- ( tetrahidrofuran-3-il) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acético El compuesto del titulo se prepara a partir ácido 2-((S)-6-((R)-4-(4- (2, 5-dihidrofuran-3-il ) -2 dimetilfenil ) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3 dihidrobenzofuran-3-il ) acético por hidrogenación en presencia de paladio (10 % sobre carbón) in acetato de etilo a temperatura ambiente. LC (método 9): tR = 1.17 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 503 [M+H]+.
Ejemplo 88 Ácido 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropirimidin-4-il) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden- 1-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acético El compuesto del titulo se prepara a partir de 2- ( (S) -6- ( (R) -5-ciano-4- (2, 6-dimetil-4- ( l-metil-2-oxo-l , 2-dihidropiridin-4-il ) fenil) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en el Ejemplo 1. La mezcla se agita durante 1 hora a 40°C. El producto se purifica por HPLC sobre fase inversa. LC (método 11) : tR = 1.09 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 541 [ +H]+.
Ejemplo 89 Ácido 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( l-metil-2-oxo-l , 2-dihidropirimidin-5-il ) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-1-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acético El compuesto del título se prepara a partir de 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( l-metil-2-oxo-l , 2-dihidropirimidin-5-il ) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden- 1-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en el Ejemplo 1. La mezcla se agita durante 2 horas a 40°C. LC (método 15): tR = 1.05 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 541 [M+H]+.
Ejemplo 90 Ácido 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (piridazin-4-il) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acético El compuesto del título se prepara a partir de 2- ((S)-6-((R)-4-(2, 6-dimetil-4- (piridazin-4-il) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en el Ejemplo 1. La mezcla se agita durante 4 horas a 40°C. LC (método 15): tR = 1.10 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 511 [M+H]+.
Ejemplo 91 Ácido 2-((S)-6-((R)-4-(2, 6-Dimetil-4- (pirimidin-4- il) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2,3-dihidrobenzo uran-3-il) acético El compuesto del titulo se prepara a partir de 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (pirimidin-4-il ) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en el Ejemplo 1. La mezcla se agita durante 2 horas at 40°C. LC (método 15): tR = 1.18 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 511 [M+H]+.
Ejemplo 92 Ácido 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4-il) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-1-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acético El compuesto del titulo se prepara a partir de 2-( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-4-il) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden- 1-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en el Ejemplo 1. La mezcla se agita durante 2 días a temperatura ambiente. LC (método 14): tR = 0.82 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 541 [ +H] + .
Ejemplo 93 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4- (2-metoxipirimidin-4-il) -2, 6-dimetilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobcnzofuran-3-il ) acetato de metilo El compuesto del titulo se prepara a partir de 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4- (2-metoxipirimidin-4-il) -2,6-dimetilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en el Ejemplo 1. La mezcla se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. LC (método 8): tR = 0.60 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 541 [M+H] + .
Ejemplo 94 Ácido 2-((S)-6-((R)-4-(2, 6-dimetil-4- ( lH-tetrazol-5-il) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acético El compuesto del título se prepara a partir de 2- ((S)-6-((R)-4-(2, 6-dimetil-4- ( lH-tetrazol-5-il ) fenil) -7- fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran- 3-il) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en el Ejemplo 1. La mezcla se agita durante 2 horas a 40°C. El producto se purifica por HPLC sobre fase inversa. LC (método 11) : tR = 1.05 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 501 [M+H]+.
Ejemplo 95 Ácido 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-Dimetil-4- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acético El compuesto del título se prepara a partir de 2-( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (2-metil-2H-tetrazol-5-il) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en el Ejemplo 1. La mezcla se agita durante 3 horas at 40°C. LC (método 11) : tR = 1.17 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 515 [M+H] +.
Ejemplo 96 Ácido 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (1-metil-lH-tetrazol-5-il) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acético El compuesto del titulo se prepara a partir de 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( l-metil-lH-tetrazol-5-il) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en el Ejemplo 1. La mezcla se agita durante 2 horas a 40°C. El producto se purifica por HPLC sobre fase inversa. LC (método 11): tR = 1.10 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 515 [M+H] + .
Ejemplo 97 Ácido 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( l-metil-2-oxo-l , 2-dihidropirimidin-4-il) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-1-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acético El compuesto del titulo se prepara a partir de 2- ((S)-6-((R)-4-(2, 6-dimetil-4- ( l-metil-2-oxo-l, 2- dihidropirimidin-4-il ) fenil ) -7-fluoro-2 , 3-dihidro-lH-inden- 1-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en el Ejemplo 1. La mezcla se agita durante 6 horas a temperatura ambiente. LC (método 11): tR = 1.01 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 541 [M+H]+.
Ejemplo 98 Ácido 2-((S)-6-((R) -7-fluoro-4- (4- (2- ( 2-hidroxi-2-metilpropil ) -2H-tetrazol-5-il) -2, 6-dimetilfenil ) -2,3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acético El compuesto del titulo se prepara a partir de 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4- (2- ( 2-hidroxi-2-metilpropil ) -2H-tetrazol-5-il ) -2, ß-dimetilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en el Ejemplo 1. La mezcla se agita durante 2 horas at 40°C. LC (método 11) : tR = 1.15 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 573 [M+H] + .
Ejemplo 99 Ácido 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4- (2- ( l-hidroxi-2 metilpropan-2-il ) -2H-tetrazol-5-il ) -2, 6-dimetilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acético El compuesto del titulo se prepara a partir de 2- ( (S) -6- ( (R) -7-fluoro-4- (4- (2- ( l-hidroxi-2-metilpropan-2-il) -2H-tetrazol-5-il) -2, 6-dimetilfenil ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en el Ejemplo 1. La mezcla se agita durante 2 horas a 40°C. LC (método 11): tR = 1.16 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 573 [M+H]+.
Ejemplo 100 Ácido 2- ( (3S) -6- ( (IR) -4- (2- (neopentiloxi ) piridin-3-il ) - 2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acético El compuesto del titulo se prepara a partir de 2- ( (3S) -6- ( (IR) -4- (2- (neopentiloxi) piridin-3-il ) -2, 3-dihidro- IH-inden-l-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en el Ejemplo 1. El producto se purifica por HPLC sobre fase inversa. LC (método 15) : tR = 1.26 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 492 [M+H]+.
Ejemplo 101 Ácido 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3-il ) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden- 1-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acético El compuesto del título se prepara a partir de 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3-il) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-1-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en el Ejemplo 1. LC (método 7) : tR = 1.09 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 541 [M+H]+.
Ejemplo 102 Ácido 2- ( (3S) -6- ( (IR) -4- (2- (dimetilcarbamoil) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acético El compuesto del título se prepara a partir de 2- ( (3S) -6- ( (IR) -4- (2- (dimetilcarbamoil) fenil) -7-fluoro-2 , 3- dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2, 3-dihidrobenzofuran-3- il) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en el Ejemplo 1. El producto se purifica por HPLC sobre fase inversa. LC (método 9) : tR = 1.01 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 476 [M+H]+.
Ejemplo 103 Ácido 2- ( (3S) -6- ( (IR) -7-fluoro-4- (3-fluoro-2- (1-metil-lH-tetrazol-5-il) fenil) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acético El compuesto del título se prepara a partir de 2- ( (3S) -6- ( (1S) -7-fluoro-4- (3-fluoro-2- ( 1-metil-lH-tetrazol-5-il) fenil) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) -2, 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en el Ejemplo 1. El producto se purifica por HPLC sobre fase inversa. LC (método 9): tR = 1.01 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 505 [M+H]+.
Ejemplo 104 Ácido { (S) -6- [ (R) -4- (2, 6-dimetil-4-piridin-4-il-fenil) -7- fluoro-indan-l-iloxi] -2 , 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético El compuesto del titulo se prepara a partir de { (S) -6- [ {R) -4- (2, 6-dimetil-4-piridin-4-il-fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -éster metílico de ácido acético siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe para el Ejemplo 4; si el compuesto del titulo no precipita de la solución acuosa, el compuesto del titulo crudo se purifica por HPLC. LC (método 9) : tR = 0.98 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 510 [M+H]+.
Ejemplo 105 Ácido { (5) -6- [ (R) -7-fluoro-4- (2-furan-3-il-piridin-3-il) -indan-l-iloxi ] -2 , 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético El compuesto del titulo se prepara a partir de éster metílico de ácido { ( S) -6- [ (R) -7-fluoro-4- (2-furan-3-il-piridin-3-il ) -indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il} -acético siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe para el Ejemplo 4; si el compuesto del titulo no precipita de la solución acuosa, el compuesto del titulo crudo se purifica por HPLC. LC (método 9) : tR = 1.04 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 472 [M+H]+.
Ejemplo 106 Ácido { (5) -6- [ ( R) -7-fluoro-4- (2-fenil-piridin-3-il) -indan- 1-iloxi ] -2 , 3-dihidro-benzofuran-3-i1 } -acético El compuesto del titulo se prepara a partir de éster metílico de ácido { ( S) -6- [ { R ) -7-fluoro-4- (2-fenil-piridin-3-il ) -indan-l-iloxi ] -2 , 3-dihidro-benzofuran-3-i1 } -acético siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe para el Ejemplo 4; si el compuesto del título no precipita de la solución acuosa, el compuesto del título crudo se purifica por HPLC. LC (método 9) : tR = 1.04 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 482 [M+H]+.
Ejemplo 107 Ácido { (S) -6- [ ( R) -4- (2 , 6-dimetil-4- ( 2-metil-piridin-4-il ) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzo uran-3-il}- acético El éster metílico del compuesto del título se prepara a partir de éster metílico de ácido { ( S) -6- [ (R) -7- fluoro-4- (4,4,5, 5-tctramctil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) - indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético y 4-(4-bromo-3, 5-dimetil-fenil) -2-metil-piridina siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. La saponificación del éster metílico siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe para el Ejemplo 4 da el compuesto del título; si el compuesto del título no precipita de la solución acuosa, el compuesto del título crudo se purifica por HPLC. LC (método 9) : tR = 0.95 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 524 [ +H]+.
Ejemplo 108 Ácido { (5) -6- [ {R) -7-fluoro-4- [2- (1, 3, 5-trimetil-pirazol-4 -il) -piridin-3-il] -indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il}- acético El éster metílico del compuesto del título se prepara a partir de éster metílico de ácido { ( S) -6- [ (R) -4-(2-bromo-piridin-3-il) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético y 1 , 3, 5-trimetil-4- ( , , 5 , 5-tetrametil- [ 1, 3 , 2 ] dioxaborolan-2-il ) -pirazol siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe en la Etapa 5 del Producto Intermedio 1. Saponificación del éster metílico, éster metílico de ácido { ( S) -6- [ {R) -7-fluoro-4- [2- (1, 3, 5-trimetil-lH-pirazol-4-il ) -piridin-3-il ] -indan-1- iloxi ] -2 , 3-dihidro-benzofuran-3-il } - acético, siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe para el Ejemplo 4 da el compuesto del título; si el compuesto del título no precipita de la solución acuosa, el compuesto del Lítulo crudo se purifica por HPLC. LC (método 9) : tR = 0.88 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 514 [M+H]+.
Ejemplo 109 Ácido { (S) -6- [ (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (1, 3, 5-trimetil-pirazol-4-il) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-i1 } -acético El compuesto del título se prepara a partir de éster metílico de ácido { (S) -6- [ {R) -7-fluoro-4- (2, 6-dimetil-4- (1, 3, 5-trimetil-pirazol-4-il ) -fenil) -indan-1-iloxi ] -2 , 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe para el Ejemplo 4; si el compuesto del título no precipita de la solución acuosa, el compuesto del título crudo se purifica por HPLC. LC (método 9) : tR = 1.13 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 541 [M+H ] + .
Ejemplo 110 Ácido { (S) -6- [ (R) -7- luoro-4- ( 2-tetrahidropiran-4-il-piridin-3-il ) -indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético Una mezcla de ácido { ( S) -6- [ (R) -7-fluoro-4- (2- (3, 6-dihidro-piran-4-il) -piridin-3-il ) -indan-l-iloxi] - 2 , 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético (30 mg) , paladio sobre carbono al 10'% (10 mg) y metanol (3 mi) se agita bajo atmósfera de nitrógeno (3 bar) a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se filtra sobre Celite y el filtrado se concentra para dar el compuesto del titulo. LC (método 9) : tR = 0.96 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 490 [M+H]+.
Ejemplo 111 Ácido { (S) -6- [ {R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( 5-metil-piridin-3-il ) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi ] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético El compuesto del título se prepara a partir de éster metílico de ácido { ( ) -6- [ (R) -4- (2 , 6-dimetil-4- ( 5-mctil-piridin-3-il ) -fcnil) -7-fluoro-indan-l-iloxi ] -2, 3- dihidro-benzofuran-3-il } -acético siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe para el Ejemplo 4; si el compuesto del título no precipita de la solución acuosa, el compuesto del título crudo se purifica por HPLC. LC (método 9) : tR = 1.06 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 524 [M+H] +.
Ejemplo 112 Ácido { (5) -6- [ (R) -4- (2, 6-dimetil-4-piridin-3-il-fenil ) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2 , 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético El compuesto del título se prepara a partir de éster metílico de ácido { ( S) -6- [ (R) -4- (2 , 6-dimetil-4-piridin-3-il-fenil ) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe para el Ejemplo 4; si el compuesto del título no precipita de la solución acuosa, el compuesto del título crudo se purifica por HPLC. LC (método 9) : tR = 1.06 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 510 [M+H] + .
Ejemplo 113 Ácido { (S) -6- [ (R) -4- (2, -Dimetil-4- ( 5-metil-pirimidin-2- il) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi ] -2, 3-dihidro-benzofuran- 3-il } -acético El compuesto del titulo se prepara a partir de éster metílico de ácido { ( S) -6- [ (R) -A- (2 , 6-dimetil-4- (5-met il-pirimidin-2-il ) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi ] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe para el Ejemplo 4; si el compuesto del título no precipita de la solución acuosa, el compuesto del título crudo se purifica por HPLC. LC (método 7) : tR = 1.19 min; Espectro de masa (ESI-): m/z = 523 [M-H] ~ Ejemplo 114 Ácido { (S) -6- [ (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (5-metil-pirazin-2-il) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il}-acético El compuesto del título se prepara a partir de éster metílico de ácido { ( S) -6- [ (R) -4- (2 , 6-dimetil-4- ( 5-metil-pirazin-2-il) -fenil ) -7-fluoro-indan-l-iloxi ] -2 , 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe para el Ejemplo 4; si el compuesto del título no precipita de la solución acuosa, el compuesto del título crudo se purifica por HPLC. LC (método 7) : tR = 1.05 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 525 [M+H] \ Ejemplo 115 Ácido { (S) -6- [ (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (2, 6-dimetil-pirimidin-4-il) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi ] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético El compuesto del título se prepara a partir de éster metílico de ácido { ( S) -6- [ {R) -4- ( 2 , 6-dimetil-4 - ( 2 , 6-dimetil-pirimidin-4-il) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe para el Ejemplo 4; si el compuesto del título no precipita de la solución acuosa, el compuesto del título crudo se purifica por HPLC. LC (método 7) : tR = 1.15 min; Espectro de masa (ESI""): m/z = 537 [ -H ] ~ Ejemplo 116 Ácido { (S) -6- [ (R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( 2-metoxi-piridin-4- il) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran- 3-il } -acético El compuesto del título se prepara a partir de éster metílico de ácido { (S) -6- [ (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (2-metoxi-piridin-4-il ) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi ] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe para el Ejemplo 4/ si el compuesto del título no precipita de la solución acuosa, el compuesto del título crudo se purifica por HPLC. LC (método 9) : tR = 1.23 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 540 [M+H] +.
Ejemplo 117 Ácido { (S) -6- [ (R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( 6-metil-piridin-3-il ) -fenil ) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2 , 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético El compuesto del título se prepara a partir de éster metílico de ácido { ( S) -6- [ (R) -4- ( 2 , 6-dimetil-4- ( 6-metil-piridin-3-il) -fenil ) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2,3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe para el Ejemplo 4; si el compuesto del título no precipita de la solución acuosa, el compuesto del título crudo se purifica por HPLC. LC (método 7) : tR = 0.84 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 524 [M+H] +.
Ejemplo 118 Ácido { (5) -6- [ (R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( 6-metil-pirazin-2-il ) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético El compuesto del título se prepara a partir de éster metílico de ácido { ( S) -6- [ (R) -4- (2 , 6-dimetil-4- ( 6-metil-pirazin-2-il) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2,3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe para el Ejemplo 4; si el compuesto del título no precipita de la solución acuosa, el compuesto del título crudo se purifica por HPLC. LC (método 9) : tR = 1.18 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 525 [M+H] +.
Ejemplo 119 Ácido { (S) -6- [ {R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( 4-metil-pirimidin-2-il) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético El compuesto del titulo se prepara a partir de éster metílico de ácido { (S) -6- [ (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (4-metil-pirimidin-2-il) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe para el Ejemplo 4; si el compuesto del título no precipita de la solución acuosa, el compuesto del título crudo se purifica por HPLC. LC (método 9) : tR = 1.20 min; Espectro de masa (ESI"): m/z = 523 [M-H]~ Ejemplo 120 Ácido { (S) -6- [ (R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( 6-metil-piridazin-3-il) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran- 3-il } -acético El compuesto del titulo se prepara a partir de éster metílico de ácido { ( S) -6- [ (R) -4- (2 , 6-dimetil-4- ( 6-metil-piridazin-3-il ) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe para el Ejemplo 4; si el compuesto del título no precipita de la solución acuosa, el compuesto del título crudo se purifica por HPLC. LC (método 9) : tR = 1.08 min; Espectro de masa (ESI+) : m/ z = 525 [M+H]+.
Ejemplo 121 Ácido { (S) -6- [ (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (2, 6-dimetil-piridin-4-il) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético El compuesto del título se prepara a partir de éster metílico de ácido { ( S) -6- [ {R) -4- (2 , 6-dimetil-4- (2 , 6-dimetil-piridin-4-il ) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi ] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe para el Ejemplo 4; si el compuesto del título no precipita de la solución acuosa, el compuesto del título crudo se purifica por HPLC. LC (método 7) : tR = 0.99 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 538 [M+H]+.
Ejemplo 122 Ácido { (S) -6- [ ( R ) -4- (2, 6-dimetil-4-pirazin-2-il-fenil) -7- fluoro-indan-l-iloxi ] -2 , 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético El compuesto del título se prepara a partir de éster metílico de ácido { (S) -6- [ ( R ) -4- (2, 6-dimetil-4-pirazin-2-il-fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi ] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe para el Ejemplo 4; si el compuesto del título no precipita de la solución acuosa, el compuesto del título crudo se purifica por HPLC. LC (método 9) : tR = 1.14 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 511 [M+H] + .
Ejemplo 123 Ácido { (5) -6- [ ( R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( 5-ciclopropil-pirazin-2-il) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi ] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético compuesto del título se prepara a partir éster metílico de ácido { ( S) -6- [ (R) -4- (2 , 6-dimetil-4- ( 5- ciclopropil-pirazin-2-il ) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi] - 2 , 3-dihidro-bcnzofuran-3-il } -acético siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe para el Ejemplo 4; si el compuesto del título no precipita de la solución acuosa, el compuesto del título crudo se purifica por HPLC. LC (método 11) : tR = 1.27 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 551 [M+H] + .
Ejemplo 124 Ácido { (S) -6- [ (R) -A- (2- (2, 6-dimetil-fcnil ) -piridin-3-il ) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético El compuesto del título se prepara a partir de éster metílico de ácido { ( S) -6- [ (R) -4- ( 2- ( 2 , 6-dimetil-fenil) -piridin-3-il ) -7-fluoro-indan-l-iloxi ] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe para el Ejemplo 4; si el compuesto del título no precipita de la solución acuosa, el compuesto del título crudo se purifica por HPLC. LC (método 7) : tR = 0.80 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 510 [M+H] + .
Ejemplo 125 Ácido { (5)-6-[(£)-4-(2, 6-dimetil-4- ( 6-etil-piridazin-3- il)-fenil) -7-fluoro-indan-l-ilo i] -2 , 3-dihidro-benzofuran- 3-il } -acético El compuesto del titulo se prepara a partir de éster metílico de ácido { ( S) -6- [ (R) -4- (2 , 6-dimetil-4- ( 6-etil-piridazin-3-il ) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi ] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } - acético siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe para el Ejemplo 4; si el compuesto del título no precipita de la solución acuosa, el compuesto del título crudo se purifica por HPLC. LC (método 11) : tR = 1.06 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 539 [M+H] +.
Ejemplo 126 Ácido { (5) -6- [ (R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( 6-metoxi-piridin-3-il) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il)-acético El compuesto del titulo se prepara a partir de éster metílico de ácido { ( S) -6- [ (R) -4- (2 , 6-dimetil-4- ( 6-metoxi-piridin-3-il) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe para el Ejemplo 4; si el compuesto del título no precipita de la solución acuosa, el compuesto del título crudo se purifica por HPLC. LC (método 11) : tR = 1.24 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 540 [M+H] +.
Ejemplo 127 Ácido { (S) -6- [ (R) -7-fluoro-4- (2- [1, 4 ] oxazepan-4-il-piridin-3-il) -indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético El compuesto del título se prepara a partir de éster metílico de ácido { (5) -6- [ (R) -7-fluoro-4- (2-fluoro-piridin-3-il ) -indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético y [ 1 , 4 ] oxazepano siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe para el Ejemplo 128. LC (método 9) : tR = 0.87 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 505 [ +H] + . Ejemplo 128 Ácido { (S) -6- [ (£) -7-fluoro-4- (2-morfolin-4-il-piridin-3- -indan-l-iloxi ] -2 , 3-dihidro-benzofuran-3 -i 1 } -acético Una mezcla de éster metílico de ácido { (S)-6- [ {R) -7-fluoro-4- (2-fluoro-piridin-3-il ) -indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético (0.10 g) , morfolina (0.10 g) y N-metil-pirrolidona (2 mi) se agita a 180 °C durante 48 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añade solución acuosa NaOH 2 N mi) , y la mezcla resultante se agita at 40 °C durante 2 horas. La mezcla se neutraliza con 1 N solución acuosa de HC1 y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre fase inversa (HPLC; acetonitrilo/agua) para dar el compuesto del título. LC (método 7) : tR = 0.89 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 491 [M+H]+.
Ejemplo 129 Ácido { (S) -6- [ (R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( 5-metoxi-piridazin-3-il) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi ] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético El compuesto del titulo se prepara a partir de éster metílico de ácido { (S) -6- [ (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (5-metoxi-piridazin-3-il ) -fenil ) -7-fluoro-indan-l-iloxi ] -2 , 3- dihidro-benzofuran-3-il } -acético siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe para el Ejemplo 4; si el compuesto del título no precipita de la solución acuosa, el compuesto del título crudo se purifica por HPLC. LC (método 11) : tR = 1.10 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 541 [ +H]+.
Ejemplo 130 Ácido { (S) -6- [ (. ) -4- (2, 6-dimetil-4- ( 6-metil-piridazin-4-il) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético El compuesto del título se prepara a partir de éster metílico de ácido { ( S) -6- [ {R) -4- (2 , 6-dimetil-4- ( 6-metil-piridazin-4-il ) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi ] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il ) -acético siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe para el Ejemplo 4. LC (método 11) : tR = 1.00 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 525 [M+H]+.
Ejemplo 131 Ácido { (5) -6- [ (R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( 1 , 2-dimet.il-imidazol- 4-il) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi ] -2,3-dihidro-bcnzofuran-3-il} -acético El compuesto del titulo se prepara a partir de éster metílico de ácido { ( S) -6- [ (R) -7-fluoro-4- (2 , 6-dimetil-4- (1, 2-dimetil-imidazol-4-il) -fenil) -indan-1-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe para el Ejemplo 4; si el compuesto del título no precipita de la solución acuosa, el compuesto del título crudo se purifica por HPLC. LC (método 9) : tR = 0.88 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 527 [M+H] + .
Ejemplo 132 Ácido { (S) -6- [ (R) -4- (2, 6-dimetil-4-tiazol-2-il-fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético El compuesto del título se prepara a partir de éster metílico de ácido { ( S) -6- [ ( R) -7-fluoro-4- ( 2 , 6- dimetil- -tiazol-2-il-fenil ) -indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro- benzofuran-3-il } -acético siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe para el Ejemplo 4; si el compuesto del título no precipita de la solución acuosa, el compuesto del título crudo se purifica por HPLC. LC (método 7) : tR = 1.21 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 516 [M+H] + .
Ejemplo 133 Ácido { (5) -6- [ (R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( l-metil-imidazol-4-il) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético El compuesto del título se prepara a partir de éster metílico de ácido { (S) -6- [ (R) -7-fluoro-4- (2, 6-dimetil-4- (l-metil-imidazol-4-il) -fenil) -indan-l-iloxi] -2 , 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe para el Ejemplo 4; si el compuesto del título no precipita de la solución acuosa, el compuesto del título crudo se purifica por HPLC. LC (método 9) : tR = 0.89 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 513 [M+H] +.
Ejemplo 134 Ácido { (S) -6- [ (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il ) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi ] dihidro-benzofuran-3-il } -acético El compuesto del titulo se prepara a partir de éster metílico de ácido { (S) -6- [ (R) -7-fluoro-4- (2, 6-dimetil-4- (5-metil- [1,2, 4 ] oxadiazol-3-il ) -Henil ) -indan-1-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe para el Ejemplo 4; si el compuesto del título no precipita de la solución acuosa, el compuesto del título crudo se purifica por HPLC. LC (método 11) : tR = 1.20 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 515 [M+H]+.
Ejemplo 135 Ácido { (S) -6- [ (R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( 5-metoxi-piridin-2-il) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético El compuesto del título se prepara a partir de éster metílico de ácido { ( S) -6- [ (R) -4- ( 2 , 6-dimetil-4- ( 5- metoxi-piridin-2-il ) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2, 3- dihidro-benzofuran-3-il } -acético siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe para el Ejemplo 4; si el compuesto del titulo no precipita de la solución acuosa, el compuesto del titulo crudo se purifica por HPLC. LC (método 8) : tR = 0.79 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 540 [M+H] +.
Ejemplo 136 Ácido { (¿0 -6- [ [K) -4- (2, 6-dimetil-4- (5- [2-hidroxi-prop-2-il] - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il) -fenil ) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2 , 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético El compuesto del titulo se prepara a partir de éster metílico de ácido { (S) -6- [ {R) -7-fluoro-4- (2 , 6-dimetil-4- (5- [ 2-hidroxi-prop-2-il ] -[1,2,4] oxadiazol-3-il ) -fenil ) -indan-l-iloxi ] -2 , 3-dihidro-benzofuran-3- i 1 } -acético siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe para el Ejemplo 4; si el compuesto del título no precipita de la solución acuosa, el compuesto del título crudo se purifica por HPLC. LC (método 11) : tR = 1.16 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 559 [M+H] + .
Ejemplo 137 Ácido { (S) -6- [ (R) -4- (2, 6-dimetil-4-piridin-2-il-fenil ) -7- fluoro-indan-l-iloxi ] -2 , 3-dihidro-benzofuran-3-i 1 } -acético El compuesto del titulo se prepara a partir de éster metílico de ácido { ( S) -6- [ (R) -4- (2, 6-dimetil-4-piridin-2-il-fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe para el Ejemplo 4; si el compuesto del título no precipita de la solución acuosa, el compuesto del título crudo se purifica por HPLC. LC (método 7) : tR = 0.99 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 510 [M+H] + .
Ejemplo 138 Ácido { (5) -6- [ {R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( 3-metil-piridin-2-il ) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético El compuesto del título se prepara a partir éster metílico de ácido { (5) -6- [ (R) -4- (2, 6-dimetil-4-metil-piridin-2-il ) -fenil ) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2,3- dihidro-benzofuran-3-il } -acético siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe para el Ejemplo 4; si el compuesto del título no precipita de la solución acuosa, el compuesto del título crudo se purifica por HPLC. LC (método 7) : tR = 0.97 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 524 [M+H] +.
Ejemplo 139 Ácido { (5) -6- [ (R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( 6-metil-piridin-2-il ) - fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi ] -2, 3-dihidro-benzofuran-3- il } -acético El compuesto del título se prepara a partir de éster metílico de ácido { (S) -6- [ (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (6-metil-piridin-2-il ) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi ] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe para el Ejemplo 4; si el compuesto del título no precipita de la solución acuosa, el compuesto del título crudo se purifica por HPLC. LC (método 7) : tR = 0.99 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 524 [M+H] + .
Ejemplo 140 Ácido { (S) -6- [ (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (4-metil-piridin-2-il) - fenil ) -7-fluoro-indan-l-iloxi ] -2 , 3-dihidro-benzofuran-3- il } -acético El compuesto del título se prepara a partir de éster metílico de ácido { (S) -6- [ {R) -4- (2, 6-dimetil-4- (4-metil-piridin-2-il ) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe para el Ejemplo 4; si el compuesto del título no precipita de la solución acuosa, el compuesto del título crudo se purifica por HPLC. LC (método 7) : tR = 0.98 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 524 [M+H]+.
Ejemplo 141 Ácido { (S) -6- [ (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (4, 6-dimetil-piridin-2-il) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético El compuesto del título se prepara a partir de éster metílico de ácido { ( S) -6- [ (R) -4- ( 2 , 6-dimet il- - ( 4 , 6- dimetil-piridin-2-il ) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2, 3- dihidro-benzofuran-3-il } -acético siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe para el Ejemplo 4; si el compuesto del título no precipita de la solución acuosa, el compuesto del título crudo se purifica por HPLC. LC (método 7) : tR = 0.99 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 538 [M+H]+.
Ejemplo 142 Ácido { (S) -6- [ (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (1, -dimetil-imidazol-2-il) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi ] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-i1 } -acético compuesto del título se prepara a partir éster metílico de ácido { ( S) -6- [ (R) -7-fluoro-4- ( 2 , 6-dimetil-4- (1, 4-dimetil-imidazol-2-il) -fenil) -indan-1-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe para el Ejemplo 4; si el compuesto del título no precipita de la solución acuosa, el compuesto del título crudo se purifica por HPLC. LC (método 7) : tR = 0.95 min; Espectro de masa (ESI+ ) : m/z = 527 [M+H] + .
Ejemplo 143 Ácido { (S) -6- [ (R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( 5-metil-piridin-2-il ) - fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi ] -2, 3-dihidro-benzofuran-3- il } -acético El compuesto del titulo se prepara a partir de éster metílico de ácido { (S) -6- [ (R) -4- (2, 6-dimetil-4- (5-metil-piridin-2-il) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi ] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-il } -acético siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe para el Ejemplo 4; si el compuesto del título no precipita de la solución acuosa, el compuesto del título crudo se purifica por HPLC. LC (método 7) : tR = 0.99 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 524 [M+H]+.
Ejemplo 144 Ácido { (S) -6- [ (. ) -4- (2, 6-dimetil-4- ( l-metil-imidazol-2-il) -fenil) -7-fluoro-indan-l-iloxi] -2, 3-dihidro-benzofuran-3-i1 } -acético compuesto del título se prepara a partir éster metílico de ácido { (S) -6- [ {R) -7-fluoro-4- (2, 6-dimetil-4- ( l-metil-imidazol-2-il ) -fenil) -indan-l-iloxi] -2,3 dihidro-bcnzofuran-3-il } -acético siguiendo un procedimiento análogo a aquel que se describe para el Ejemplo 4; si el compuesto del título no precipita de la solución acuosa, el compuesto del título crudo se purifica por HPLC. LC (método 7) : tR = 0.94 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 513 [M+H] +.
Ejemplo 145 Ácido 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( ( l-metil-lH-pirazol-3-il)metoxi) fenil) -7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi) - 2- ( (S) -6- ( (R) -4- (2, 6-dimetil-4- ( (1-metil-lH-pirazol-3-il)metoxi)fenil)-7-fluoro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iloxi ) -2 , 3-dihidrobenzofuran-3-il ) acetato de metilo se disuelve en metanol (lml) y tetrahidrofurano (1 mi) y se añade solución acuosa de NaOH (0.2 mi, 1 mol/1) . La mezcla de la reacción se agita durante 72 horas a temperatura ambiente. Se añaden ácido clorhídrico acuoso (0.2 mi, 1 Mol/L) y dimetilformamida (1 mi) y el producto se purifica por HPLC sobre fase inversa. Las fracciones del producto se recolectan y liofilizan para dar el compuesto del título. LC (método 14) : tR = 0.69 min; Espectro de masa (ESI+) : m/z = 543 [M+H]+.
La saponificación de los éteres en la siguiente tabla se realizó por analogía al Ejemplo 145

Claims (15)

REIVINDICACIONES en donde R se selecciona del grupo que consiste en un anillo fenilo, un anillo tetrazolilo, y un anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2, o 3 heteroátomos independientemente entre si seleccionados de =N-, -NH-, -O- y -S-; en donde opcionalmente un segundo anillo está anillado a dicho anillo heteroaromático o fenilo, en donde dicho segundo anillo es aromático o parcialmente insaturado, de 5 o 6 miembros y puede contener 1, 2, o 3 heteroátomos independientemente entre si seleccionados de =N-, -NH-, -O- y -S- con la condición de que solamente hasta dos de los heteroátomos son 0 y S y no se forma ningún enlace 0-0, S-S, y S-0, y en donde en dicho segundo anillo independientemente de la presencia de heteroátomos 1 o 2 grupos CH2 pueden reemplazarse por -C(=0)-, -S(=0)- o -S(=0)2-, y en donde dicho anillo fenilo, anillo tetrazolilo, anillo heteroaromático, anillo fenilo anillado, y anillo heteroaromático anillado están sustituidos con un grupo R3; y en donde cada uno de los anillo fenilo, anillo tetrazolilo, anillo heteroaromático, anillo fenilo anillado, y anillo heteroaromático anillado está opcionalmente adicionalmente sustituido con 1 a 4 grupos independientemente seleccionados de R4; y en donde en dicho anillo heteroaromático y/o dicho segundo anillo el átomo de H en uno o más grupos NH, si está presente, está reemplazado por RN o R3; R2 se selecciona del grupo R2-G1 que consiste en F, Cl, Br, I, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, NC-, H2N-C(=0)-, alquil Ci-4-NRN-C (=0) -, H0-C(=0)-, alquil C1-4-O-C (=0) -, alquiloxi Ci_4, y alquil Ci_4-S (=0) 2- , en donde cualquier grupo o sub-grupo alquilo y cicloalquilo dentro de los grupos mencionados está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de F, y en donde múltiples R2 pueden ser idénticos o diferentes, si m es 2 o 3; R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo Cl-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3_6-, alquil Ci_4-NH-, (alquil Ci-4)2N-, alquil Cl-6-0-, cicloalquil C3-6- 0-, alquil Ci_4-S-, alquil Ci_4-S (=0) -, y alquil C1-4-S (=0)2, en donde cada grupo alquilo y cicloalquilo y cada sub-grupo alquilo y cicloalquilo dentro de los grupos mencionados está sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de R5 y opcionalmente sustituido con 1 o more átomos de F;o de alquilo Ci-4-C(=0)-, heterociclil-C (=0) -, HNRN-C(=0)-, alquil Ci-4-NRN-C (=0) -, cicloalquil C3-6-NRN-C (=0) -, heterociclil-NRN-C (=0) - , fenil- NRN-C(=0)-, heteroaril-NRN-C (=0) -, H02C-, alquil C1-4-O- C(=0)-, cicloalquil C3-6-0-C (=0) - , heterociclil-O-C (=0) -, - NHRN, alquil C1-4-C (=0) NRN-, cicloalquil C3-6-C (=0) NRN-, heterociclil-C (=0)NRN-, fenil-C (=0) NR-, heteroaril-C(=0)NRN-, alquilo Ci-4-S (=0) 2NRN-, cicloalquil C3-6- S(=0)2NRN-, heterociclil-S (=0) 2NRN-, fenil-S (=0) 2NRN-, heteroaril-S (=0) 2NRN-, heterociclil-O-, fenil-0-, heteroaril-O-, cicloalquil C3_6-S-, heterociclil-S-, fenil-S-, heteroaril-S-, cicloalquil C3-6-S(=0)-, heterociclil-S(=0)-, fenil-S (=0) -, heteroaril-S (=0) - , cicloalquil C3-6-S(=0)2-, heterociclil-S (=0) 2-, fenil-S (=0) 2-, heteroaril-S(=0)2-, HNRN-S (=0) 2-, alquilo Ci-4-NRN-S (=0) 2-, heterociclilo, fenilo, y heteroarilo, en donde cada grupo o sub-grupo alquilo, cicloalquilo y heterociclilo dentro de los grupos mencionados está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de R5 y opcionalmente sustituido con 1 o más átomos de F; y en donde cada grupo fenilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados de R6; en donde heterociclilo se selecciona de un grupo ciclobutilo en donde 1 grupo CH2 está reemplazado por -NH- o -0-,un grupo cicloalquilo C5-7 saturado o parcialmente insaturado en donde 1 grupo CH2 está reemplazado por -C(=0)-, -NH-, -0-, -S(=0)- o -S(=0)2-y/o 1 grupo CH por N; un grupo cicloalquilo C5-7 saturado o parcialmente insaturado en donde 1 grupo CH2 está reemplazado por -NH- o -0-, un segundo grupo CH2 está reemplazado por -NH- , -C(=0)-, -S (=0) - o -S(=0)2- y/o 1 grupo CH está reemplazado por N; y un grupo cicloalquilo C5--7 saturado o parcialmente insaturado en donde 2 grupos CH2 están reemplazados por -NH- o 1 grupo CH2 por -NH- y el otro por -0- y un tercer grupo CH2 está reemplazado por -C(=0)-, -S(=0)- o -S(=0)2- y/o 1 grupo CH por N; en donde heteroarilo se selecciona de un anillo tetrazolilo, y un anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2, o 3 heteroátomos independientemente entre si seleccionados de =N-, -NH-, -0-, y -S-, en donde en los grupos heteroaromáticos que contienen una unidad -HC=N- este grupo está opcionalmente reemplazado por -NH-C(=0)-; en donde en los anillos heteroarilo y heterociclilo con uno o más grupos NH cada uno de los mismos está reemplazado por NRN o NR5,- con la condición de que R3 en total no puede ser alquilo C1-4-, alquil Ci-4-O-alquilo C 1-4, HO-alquilo Ci_4, alquenilo C3-4, alquinilo C3-4, H2N-, alquilo C1-4-NH-, (alquil Ci-4)2N-, alquil C1-4-O-, alquil C 1-4-S-, alquil C1-4-S(=0)-, y alquil C1-4-S (=0) 2- / R4 se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, -OH, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, HO-alquilo Ci-4, alquil C i-4-O-alquilo C1-4, -NRH, alquil C1_4-NRN-, alquil C1-4-O-, cicloalquil C3-6-0-, alquil C-i-4-O-alquilo C1-4-O-, alquil C 1-4-S-, alquil C1-4- S(=0)-, y alquil C1-4-S ( =0) 2- , en donde cualquier grupo o sub-grupo alquilo y cicloalquilo dentro de los grupos mencionados está opcionalmente sustituido con 1 o más átomos de F; R5 se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br, I, alquilo C1-4-, CN, cicloalquilo C3_6-, heterociclil-C(=0)-, H2N-C(=0)-, alquil Ci-4-NRN-C (=0) cicloalquil C3_6-NRN-C(=0)-, heterociclil-NRN-C (=0) -, fenil-NRN-C (=0) - , heteroaril-NRN-C(=0) H0-C(=0)-, alquil C^-O-C (=0) -, -NHRN, alquil C!-4-NRN-, alquil d-4-C (=0) NRN-, cicloalquil C3-6-C(=0)NRN-, heterociclil-C (=0)NRN-, fenil-C (=0) NRN-, heteroaril-C (=0)NRN-, alquil C1-4-S (=0) 2NRK-, cicloalquil C3-6-S (=0) 2NRN-, heterociclil-S (=0) 2NRN-, fenil-S (=0) 2NRN-, heteroaril-S (=0) 2NRN-, -OH, alquilo Ci-4-0-, alquil Ci-4-0-alquilo Ci_4-0-, cicloalquil C3_6-0-, heterociclil-O-, fenil-0-, heteroaril-O-, alquil C1-4-S-, cicloalquil C3-6-S-, heterociclil-S-, fenil-S-, heteroaril-S-, alquil Ci-4-S(=0)-, cicloalquil C3-6-S(=0)-, heterociclil-S (=0) fenil-S (=0)-, heteroaril-S (=0) - , alquil C1-4-S (=0) 2-, cicloalquil C3-6-S(=0)2-, heterociclil-S (=0) 2-, fenil-S (=0) 2- , heteroaril-S(=0)2-, H2N-S(=0)2-, alquilo Ci-4-NRN-S (=0) 2- , heterociclilo, fenilo, y heteroarilo, en donde cualquier grupo o sub-grupo alquilo, cicloalquilo y heterociclilo dentro de los grupos mencionados está opcionalmente sustituido con 1 o más átomos de F y opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de H3C-, H0-, H3C-O-, y -CN; en donde heterociclilo se selecciona de un grupo ciclobutilo en donde 1 grupo CH2 está reemplazado por -NRN- o -0, un grupo cicloalquilo C5-7 saturado o parcialmente insaturado en donde 1 grupo CH2 está reemplazado por -C(=0)-, -NRN-, -O-, -S(=0)- o -S(=0)2- y/o 1 grupo CH por N; un grupo cicloalquilo C5--7 saturado o parcialmente insaturado en donde 1 grupo CH2 está reemplazado por -NRN-, o -0-, un segundo grupo CH2 está reemplazado por -NRN-, -C(=0)-, -S(=0)- o -S(=0)2- y/o 1 grupo CH está reemplazado por N; y un grupo cicloalquilo C5_7 saturado o parcialmente insaturado en donde 2 grupos CH2 están reemplazados por -NRN- o 1 grupo CH2 por -NRN- y el otro por -0-, y un tercer grupo CH2 está reemplazado por -C(=0)-, -S(=0)- o -S(=0)2-y/o 1 grupo CH por N; y en donde heteroarilo se selecciona de un anillo tetrazolilo, y un anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2, o 3 heteroátomos independientemente entre si seleccionados de =N-, -NH-, -0-, y -S-, en donde en los grupos heteroaromáticos que contienen una unidad -HC=N- este grupo está opcionalmente reemplazado por -NRN-C(=0)-, y en donde en los anillos heteroaromáticos con uno o más grupos NH cada uno de los mismos está reemplazado por NRN, y cada grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, -CH3, -CN, y -0- (¾; R6 se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br,
1, CN, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6-, HO-alquilo C 1-4-, alquil d-4-O-alquilo C1-4-, RNHN-, alquil C1-4-O-, -S(=0)- alquilo C1-4, y S (=0) 2_alquilo C1-4, en donde cualquier grupo o sub-grupo alquilo y cicloalquilo dentro de los grupos mencionados está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de F; y RN independientemente entre si se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo Ci_4, alquil Ci-4-C(=0)- , alquil C1-4-NH-C (=0) -, alquil C1-4-N (alquil C1-4) -C (=0) -, alquil C^-O-C (=0) -, y alquil C1-4-S (=0) 2-; y m es 0, 1, 2, o 3; en donde en cualquier definición mencionada más arriba y si no se especifica lo contrario, cualquier grupo o sub-grupo alquilo puede ser de cadena lineal o ramificado, o una sal del mismo.
2. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 con la subestructura de fórmula I.I en donde R1 se define tal como en la reivindicación 1, o una sal del mismo.
3.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste en un anillo fenilo, un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 2 o 3 heteroátomos independientemente entre si seleccionados de =N-, -NH-, -0- y -S-, y un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de =N-; en donde en dicho anillo heteroaromático de 5 miembros el átomo de H en uno o más grupos NH es reemplazado con RN o R3, y en donde cada uno de dicho anillo fenilo, anillo tetrazolilo, y anillos heteroaromáticos está sustituido con un grupo R3 y opcionalmente adicionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de R4; en donde RN , R3 y R4 se definen tal como en la reivindicación 1, o una sal del mismo.
4. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en donde R1 es "O, que está sustituido con un grupo R3 y opcionalmente adicionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de R4; en donde R3 y R4 se definen tal como en la reivindicación 1, o una sal del mismo .
5. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2 con la subestructura de fórmula 1,1 caracterizado porque R3 se define tal como en la reivindicación 1, o una sal del mismo.
6.- Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 2 a 5 , caracterizado porque R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquil C1-4-O-, y cicloalquil C3-6-O-, en donde cada grupo alquilo y cicloalquilo y cada sub-grupo alquilo y cicloalquilo dentro de los grupos mencionados está sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de R5 y opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de F; o de alquil C3-S(=0)2-sustituido con 1 grupo H0- o H3C-O-; y heterociclil-C (=0) - H2N-C(=0)-, H0- (H3C) 2C-CH2-NH-C (=0) -, alquil Ci-3--NRN-C(=0)-, alquil Ci-4-C (=0) NRN- , cicloalquil C3-6-C ( =0) NRN- , heterociclil-C (=0)NRN-, alquil C1-.4-S (=0) 2NRN- , heterociclil-0-, fenil-0-, heteroaril-O-, heterociclil-S (=0) 2-, heterociclilo, fenilo, y heteroarilo, en donde cada grupo o sub-grupo alquilo, cicloalquilo y heterociclilo dentro de los grupos mencionados está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de R5 y opcionalmente sustituido con 1 o more átomos de F; y en donde cada grupo fenilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R6; en donde heterociclilo se selecciona de un grupo ciclobutilo en donde 1 grupo CH2 está reemplazado por -NH- o -0-, un grupo cicloalquilo C5_7 saturado o monoinsaturado en donde 1 grupo CH2 está reemplazado por -C(=0)-, -NH-, -0- o -S(=0)2- y/o 1 grupo CH por N; un grupo cicloalquilo C5_6 saturado o monoinsaturado en donde 1 grupo CH2 está reemplazado por -NH- o -O-, un segundo grupo CH2 está reemplazado por -C(=0)- o -S(=0)2- y/o 1 grupo CH está reemplazado por N; y en donde heteroarilo se selecciona de tetrazolilo, un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 1, 2, o 3 heteroátomos independientemente entre si seleccionados de =N-, -NH-, 0, y S, y un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de =N-, en donde una unidad -HC=N-está opcionalmente reemplazada por -NH-C(=0)-; y en donde en los anillos heteroarilo y heterociclilo con uno o más grupos NH cada uno de los que está reemplazado por NRN o MR5; con la condición de que R3 en total no puede ser alquilo Ci-4-, alquil Ci_4-0-alquilo Ci-4, HO-alquilo C1-4 , y alquil C1-4-O-; o una sal del mismo.
7.- Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 2 a 5, caracterizado porque R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4 , alquil C1-4-O-, y cicloalquil C3-6-0-, en donde cada grupo alquilo y cicloalquilo y cada sub-grupo alquilo y cicloalquilo dentro de los grupos mencionados está sustituido con 1 grupo seleccionado de R5 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupo H3C-; o de C3-alquil-S (=0) 2- sustituido con 1 grupo HO- o H3C-O-; y heterociclil-C (=0) -, H2N-C(=0)-, HO-(H3C)2C-CH2-NH-C(=0) -, H3C-NRN-C (=0) -, heterociclil-0- , heterociclilo, fenilo, y heteroarilo, en donde cada grupo o sub-grupo heterociclilo dentro de los grupos mencionados está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de R5 y opcionalmente sustituido con 1 o más átomos de F; y en donde cada grupo fenilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de R6; en donde heterociclilo se selecciona de un grupo ciclobutilo en donde 1 grupo CH2 está reemplazado por -NH- o -0-; un grupo cicloalquilo Cs-7 saturado o monoinsaturado en donde 1 grupo CH2 está reemplazado por -C(=0)-, -NH-, -0- o -S(=0)2- y/o 1 grupo CH por N; un grupo cicloalquilo Cs-6 saturado o monoinsaturado en donde 1 grupo C¾ grupo está reemplazado por -NH- o -0-, un segundo grupo CH2 está reemplazado por -NH-, -C(=0)- o -S(=0)2- y/o 1 grupo CH está reemplazado por N; y en donde heteroarilo se selecciona de tetrazolilo, un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos independientemente entre si seleccionados de =N-, -NH-, -O-, y -S-, y un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de =N-, en donde una unidad -HC=N- está opcionalmente reemplazada por -NH-C(=0)-; en donde en los anillos heteroarilo y heterociclilo con uno o más grupos NH cada uno de los mismos está reemplazado por NRN o NR5 con la condición de que R3 en total no puede ser alquilo C1-4-, alquil Ci-4-0-alquilo C1-4, HO-alquilo Ci_4, y alquil Ci_4-0-;o una sal del mismo.
8.- Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 2 a 5, caracterizado porque R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C4 sustituido con 1 grupo HO- y H3C-; alquilo C2-3 sustituido con 1 grupo seleccionado de H3C-C (=0) -NH-, H3C-S (=0) 2-NH- y H3C-S ( =0) 2- ; (H3C) 3C-CH2-O-; ciclopropil-CH2-0- sustituido con 1 grupo HO-; alquil C1-4-O- opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos H3C- pero necesariamente sustituido con 1 grupo seleccionado de NC-, H2N-C(=0)-, H3CNH-C (=0) (H3C)2N-C(=0)-, (H3C)2N-, H3C-C (=0) -NH-, (H3C)3C-0-C (=0) -NH-, H3C-S(=0)2-NH-, HO-, Ci-2-alquil-O-, H3C-S(=0)-, H3C-S(=0)2-, heterociclilo, y heteroarilo; en donde cada grupo y subgrupo heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en azetidinilo, oxetanilo, pirrolidin-2-onilo, tetrahidrofuranilo, sulfolanilo, 1,1-dioxo-isotiazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, y 1 , 1-dioxo-tetrahidrotiopiranilo, cada uno de los que está opcionalmente sustituido con 1 grupo seleccionado de H3C- y H0-, y en donde un grupo NH, si está presente, opcionalmente está reemplazado por alquilo C1-3-S (=0) 2_ ; y en donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, piridinilo, y piridin-2-onilo, en donde un grupo NH, si está presente, opcionalmente está reemplazado por N-CH3 y cada heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 grupo II3C- o H3C-0-; C4_5-cicloalquil-0- que está sustituido con 1 grupo seleccionado de -N (CH3) S (=0) 2 H3 y -OH, y está opcionalmente adicionalmente sustituido con 1 H3C- grupo; azetidiniloxi, pirrolidiniloxi , pirrolidin-2-oniloxi , piperidiniloxi y 1 , 1-dioxo- [ 1 , 2 ] tiazinaniloxi , en cada uno de los que el grupo NH está opcionalmente reemplazado por N-CH3 o N-S (=0) 7-CH3; tetrahidroluraniloxi, tetrahidropiraniloxi , y 1, 1-dioxo-tetrahidrotiopiraniloxi; H2N-C(=0)-, H3C-NH-C (=0) - , H0- (H3C) 2C-CH2-NH-C (=0) -, (H3C)2N-C(=0)-, morfolin-4-il-C (=0) - , tetrahidrofuranilo, 3,6-dihidropiranilo, 1-metanosulfonil-1 , 2, 3, 6-tetrahidropiridinilo, morfolin-4-ilo, [ 1, 4 ] oxazepan-4-ilo, 6-OXO-3, 6-dihidro-piran-4-ilo; C3-alquil-S (=0) 2- sustituido con 1 grupo H0- o H3C-O-; y fenilo, furanilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, piridin-2-onilo, pirimidin-2-onilo, pirimidin- 4-onilo y piridazin-3-onilo, en donde un grupo NH, si está presente, opcionalmente está reemplazado por N-CH3í N-CH2-C(CH )2-OH o N-C (CH3) 2-CH2-OH, y que están opcionalmente sustituidos con 1 grupo H3C- y opcionalmente sustituidos con 1 grupo seleccionado de -CH3, -CH2-CH3, ciclopropilo, -C(CH3)2-OH, y -0-CH3; o una sal del mismo.
9. - Una sal aceptable para uso farmacéutico de un compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 8.
10. - Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 8 o una o más sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos, opcionalmente junto con uno o más vehículos inertes y/o diluyentes.
11. - Un método para el tratamiento de enfermedades o afecciones que pueden estar afectadas por la modulación de la función de GPR40, particularmente, para la profilaxis y/o terapia de enfermedades metabólicas, tal como diabetes, más específicamente diabetes mellitus tipo 2, y afecciones asociadas a la enfermedad, incluyendo resistencia a la insulina, obesidad, enfermedad cardiovascular y dislipidemia en un paciente que lo necesita, caracterizado porque se administra al paciente un compuesto en conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
12. - Un compuesto de conformidad con uno o más de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo para su uso como medicamento.
13. - Un compuesto de conformidad con uno o más de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo para su uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones que pueden estar afectadas por la modulación de la función de CPR40, particularmente, para su uso en la profilaxis y/o terapia de enfermedades metabólicas, tal como diabetes, más específicamente diabetes mellitus tipo 2, y afecciones asociadas a la enfermedad, incluyendo resistencia a la insulina, obesidad, enfermedad cardiovascular y dislipidemia .
14. - Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 8 o una o más sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos y uno o más agentes terapéuticos adicionales, opcionalmente junto con uno o más vehículos inertes y/o diluyentes.
15. - Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14 caracterizada porque los agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en agentes antidiabéticos, agentes para el tratamiento de sobrepeso y/u obesidad y agentes para el tratamiento de alta presión sanguínea, insuficiencia cardíaca y/o aterosclerosis
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