MX2014008327A - Colageno modificado. - Google Patents
Colageno modificado.Info
- Publication number
- MX2014008327A MX2014008327A MX2014008327A MX2014008327A MX2014008327A MX 2014008327 A MX2014008327 A MX 2014008327A MX 2014008327 A MX2014008327 A MX 2014008327A MX 2014008327 A MX2014008327 A MX 2014008327A MX 2014008327 A MX2014008327 A MX 2014008327A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- collagen
- optionally
- temperature
- dehydrated
- frozen
- Prior art date
Links
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 title claims abstract description 364
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 title claims abstract description 364
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 title claims abstract description 363
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 62
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims abstract description 13
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 82
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 claims description 58
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 51
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 46
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 30
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 22
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 claims description 12
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 claims description 10
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 claims description 10
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 9
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 5
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 208000031737 Tissue Adhesions Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000013269 sustained drug release Methods 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 claims 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 45
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 42
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 18
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 17
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 17
- 239000000463 material Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 12
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 12
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 description 11
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 8
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 5
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- -1 optionally Substances 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 4
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 4
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 4
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 3
- 102000013373 fibrillar collagen Human genes 0.000 description 3
- 108060002894 fibrillar collagen Proteins 0.000 description 3
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 3
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 3
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 2
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 206010060932 Postoperative adhesion Diseases 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N phthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C=O ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(1-aminoethyl)oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol;(2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(aminomethyl)oxan-2-yl]o Chemical compound OS(O)(=O)=O.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@@H](CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@H](O2)C(C)N)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000004178 Cathepsin E Human genes 0.000 description 1
- 108090000611 Cathepsin E Proteins 0.000 description 1
- 108090000746 Chymosin Proteins 0.000 description 1
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 1
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 1
- 102000001187 Collagen Type III Human genes 0.000 description 1
- 108010069502 Collagen Type III Proteins 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 229940126574 aminoglycoside antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012490 blank solution Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940080701 chymosin Drugs 0.000 description 1
- 239000000515 collagen sponge Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000011169 microbiological contamination Methods 0.000 description 1
- GNOLWGAJQVLBSM-UHFFFAOYSA-N n,n,5,7-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical group C1=C(C)C=C2C(N(C)C)CCCC2=C1C GNOLWGAJQVLBSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000963 oxybis(methylene) group Chemical group [H]C([H])(*)OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000012858 packaging process Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005070 ripening Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012414 sterilization procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/78—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin or cold insoluble globulin [CIG]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/10—Polypeptides; Proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
- A61L27/24—Collagen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J9/00—Working-up of macromolecular substances to porous or cellular articles or materials; After-treatment thereof
- C08J9/28—Working-up of macromolecular substances to porous or cellular articles or materials; After-treatment thereof by elimination of a liquid phase from a macromolecular composition or article, e.g. drying of coagulum
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L89/00—Compositions of proteins; Compositions of derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L89/00—Compositions of proteins; Compositions of derivatives thereof
- C08L89/04—Products derived from waste materials, e.g. horn, hoof or hair
- C08L89/06—Products derived from waste materials, e.g. horn, hoof or hair derived from leather or skin, e.g. gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/39—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
- A61L2300/204—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials with nitrogen-containing functional groups, e.g. aminoxides, nitriles, guanidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
- A61L2300/23—Carbohydrates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/402—Anaestetics, analgesics, e.g. lidocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
- A61L2300/406—Antibiotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
La presente invención se refiere a un colágeno modificado que puede obtenerse por el colágeno aislado; congelación del colágeno aislado; deshidratación del colágeno congelado; y desarrollo del colágeno deshidratado. Asimismo, se describen métodos para preparar el colágeno modificado y los usos de los mismos.
Description
COLAGENO MODIFICADO
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a un colágeno modificado que puede obtenerse por el colágeno aislado; la congelación del colágeno aislado; deshidratación del colágeno congelado; y desarrollo del colágeno deshidratado. Asimismo, se describen los métodos de fabricación del colágeno modificado y usos de los mismos.
Antecedentes de la Invención
Procesos para la preparación de materiales a base de colágeno para el uso en la medicina humana y veterinaria por liofilización o secado de las dispersiones de colágeno acuoso para crear las membranas o esponjas son bien conocidos en la téenica. También se conoce el uso de películas o membranas a base de colágeno, como barreras temporales, biodegradables para separar las superficies de tejido traumatizado aplicadas después de la cirugía para prevenir o reducir la formación de adherencias postoperatorias.
Normalmente, el colágeno utilizado para la posterior fabricación de los materiales basados en colágeno es aísla por primera vez por extracción de tejido o tendón
de mamíferos, purificado, tratado enzimáticamente para eliminar los telopéptidos no helicoidales, solubilizado parcialmente con ácido, y por último precipitado por el incrento del pH para proporcionar una difusión acuosa de colágeno purificado, fibrilar. Una vez aislada, la difusión del colágeno puede ser además procesada pra la fabricación de materiales a base de colágeno inmediatamente, o se almacenan de otra manera mientras se espera el procesamiento adicional. Para convenciencia del almacenamiento a escala comercial, la difusión de colágeno se concentrar normalmente por eliminación de agua mediante centrifugación para reducir volumen y crear así una masa húmeda. La masa húmeda debe almacenarse congelada para preservar el colágeno y evitar el crecimiento de bacterias. Cuando sea necesario para la fabricación de materiales a base de colágeno, la masa húmeda de colágeno congelado es típicamente descongelado y redifundido. Si el colágeno aislado se utiliza de forma inmediata o se congela y se descongela como una masa húmeda, la difusión del colágeno es viscosa generalmente y difícil de procesar a escala comercial en membranas a base de colágeno o esponjas liofilizadas. Lo que se necesita es un método para reducir la viscosidad de la difusión de colágeno sin dilución, ya
que al reducir la concentración de colágeno en la difusión, sólo aumenta la cantidad de agua que se debe eliminar en el
secado posterior o liofilización, que es ineficiente y costoso a escala comercial.
Por lo tanto, el objeto de la presente invención consiste en modificar el colágeno aislados de tal forma que se reduzca la viscosidad de la difusión, pero sin comprometer las propiedades de los materiales basados en colágeno hechos de las mismas. Preferiblemente, un objetivo adicional de la presente invención consiste en modificar el colágeno de tal manera que reduzca la viscosidad de la difusión y también mejore las propiedades de una membrana de colágeno hechas de las mismas para su uso como una barrera de adherencia postoperatoria.
Estos objetivos se resuelven de conformidad con la presente invención proporcionando un colágeno modificado que facilita la fabricación eficiente de materiales basados en colágeno a escala comercial y mejora la eficacia potencial de estos materiales en el campo de la medicina humana y veterinaria.
Breve Descripción De La Invención
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención se proporciona un colágeno modificado que se puede otener mediante la proporción de colágeno aislado, opcionalmente una difusión de colágeno aislado; congelación de colágeno aislado y deshidratación del colágeno congelado.
De acuerdo con un segundo aspecto de la presente invención se proporciona un colágeno modificado que se puede obtener mediante la proporción de colágeno aislado, opcionalmente una difusión de colágeno aislado; congelación del colágeno aislado, deshidratación, de colágeno congelado y desarrollo del colágeno deshidratado.
Con el término "difusión" se entiende una mezcla en la que las partículas de colágeno se encuentran dispersas en un fluido, de manera opcional, un líquido, opcionalmente además un medio acuoso. Las partículas de colágeno pueden incluir moléculas o agregados de colágeno de los mismos, que se dispersan en un fluido, ·de manera opcional, un líquido, además opcionalmente, un medio acuoso.
Opcionalmente, las partículas de colágeno que se encuentran dispersas en un fluido, de manera opcional, un líquido, opcionalmente además un medio acuoso; tiene una longitud máxima (o dimensión) de por lo menos un micrómetro.
Por el término "desarrollo" se entiende el proceso del colágeno deshidratado bajo las condiciones adecuadas para permitir el envejecimiento del colágeno deshidratado sin deterioro o contaminación sustancial.
De acuerdo con un tercer aspecto de la presente invención se proporciona un método para la preparación de un colágeno modificado, el método que comprende los pasos de:
(a) proporcionar colágeno aislado, opcionalmente una difusión de colágeno aislado;
(b) congelar el colágeno aislado; y
(c) deshidratar el colágeno congelado.
De acuerdo con un cuarto aspecto de la presente invención se proporciona un método para la preparación de un colágeno modificado, el método que comprende los pasos de:
(a) proporcionar colágeno aislado, opcionalmente una difusión de colágeno aislado;
(b) congelar el colágeno aislado;
(c) deshidratar el colágeno congelado; y
(d) desarrollar la deshidratación el colágeno.
Opcionalmente, el paso de proporcionar comprende el paso de extraer el fluido, de forma opcional, el liquido, además opcionalmente, el medio acuoso, antes del paso de
proporcionar. Además opcionalmente, el paso de proporcionar comprende la etapa de extracción por lo menos algunos de los fluidos, de forma opcional, el liquido, además opcionalmente, el medio acuoso; antes de la etapa de proporcionar. Incluso además opcionalmente, el paso de proporcionar comprende el paso de eliminar al menos parte del liquido, de manera opcional, el liquido, además opcionalmente, el medio acuoso; antes de la etapa de proporcionar; para proporcionar una difusión de colágeno aislada.
Opcionalmente, el paso de proporcionar comprende el paso de remover el fluido opcionalmente además, el medio acuoso; antes del paso de proporcionar para proporcionar una difusión que tiene una concentración de aproximadamente 3-30%, opcionalmente 3-4%, (p/p) de partículas de colágeno.
Opcionalmente, el paso de congelación comprende la congelación a una temperatura de aproximadamente -33°C a -42°C. Además, opcionalmente, el paso de congelación está compuesto por congelación a una temperatura de aproximadamente -38°C. Incluso además opcionalmente, el paso de congelación está compuesto por congelación a una velocidad de aproximadamente 0.3°C a 1.5°C por minuto, de manera opcional, una tasa de aproximadamente 0.5°C por minuto.
Opcionalmente, el paso de deshidratación comprende la extracción de la fase acuosa. Además, opcionalmente, el paso de deshidratación comprende la extracción de la fase acuosa, reduciendo la presión. Incluso además opcionalmente, el paso de deshidratación comprende extracción de la fase acuosa, reduciendo la presión de aproximadamente 0.05 a aproximadamenteO.5 mbar. Incluso además opcionalmente, el paso de deshidratación comprende la extracción de la fase acuosa por aplicación de vacio.
Opcional o adicionalmente, el paso de deshidratación comprende el aumento de temperatura del colágeno congelado. Además, opcional o adicionalmente, el paso de deshidratación comprende el aumento de temperatura de la colágeno congelado al vacio. Aún más, opcional o adicionalmente, el paso de deshidratación comprende un aumento de la temperatura del colágeno a aproximadamente +30°C. Aún más, opcional o adicionalmente, el paso de deshidratación comprende un aumento de la temperatura del colágeno a aproximadamente +30°C bajo condiciones de vacio.
Opcionalmente o además, el paso de deshidratación comprende un aumento de la temperatura del colágeno a +30°C a una tasa de alrededor de 0.3°C aproximadamente 1.5°C por minuto, además opcionalmente a una tasa de aproximadamente 0.5°C por minuto. Además, opcional o adicionalmente, el
paso de deshidratación comprende un aumento de la temperatura del colágeno a +30°C a una tasa de alrededor de 0.3°C a aproximadamente 1.5°C por minuto, además opcionalmente a una tasa de aproximadamente 0.5°C por minuto, en condiciones de vacio.
Opcionalmente, el paso de deshidratación comprende al menos un paso de equilibrio.
Opcionalmente, y por lo menos un paso de equilibrio comprende el mantenimiento de la temperatura a una temperatura constante, suficiente para permitir que el colágeno congelado llegue a la temperatura deseada. Además, opcionalmente, y por lo menos un paso de equilibrio comprende el mantenimiento de la temperatura a una temperatura constante durante un periodo de tiempo suficiente para permitir que el colágeno congelado llegue a la temperatura deseada. Incluso además opcionalmente, y por lo menos un paso de equilibrio comprende el mantenimiento de la temperatura a una temperatura constante de por lo menos 10 minutos, de manera opcional, por lo menos 20 minutos, además, opcionalmente, por lo menos 30 minutos, aún más, opcionalmente, por lo menos 45 minutos, aún más, opcionalmente, por lo menos 60 minutos, para
permitir que el colágeno congelado llegue a la temperatura deseada.
Opcionalmente, y por lo menos un paso de equilibrio se lleva a cabo cuando se aumenta la temperatura de por lo menos -20°C. Opcional o adicionalmente, al menos un paso de equilibrio se lleva a cabo cuando se aumenta la temperatura de por lo menos -10°C. Opcional o adicionalmente, al menos un paso de equilibrio se lleva a cabo cuando se aumenta la temperatura de por lo menos 0°C. Opcional o adicionalmente, al menos un paso de equilibrio se lleva a cabo cuando se aumenta la temperatura de al menos +10°C.
Opcional o adicionalmente, al menos un paso de equilibrio se lleva a cabo cuando se aumenta la temperatura de al menos +20°C. Opcional o adicionalmente, al menos un paso de equilibrio se lleva a cabo cuando se aumenta la temperatura de al menos +30°C.
Opcionalmente, el paso de deshidratación consta de seis pasos de equilibrio, cada paso de equilibrio que se lleva a cabo cuando se aumenta la temperatura a unos 10°C. Además, opcionalmente, el paso de deshidratación consta de seis pasos de equilibrio, cada paso de equilibrio que se lleva a cabo cuando se aumenta la temperatura de aproximadamente -20°C, aproximadamente -10°C,
aproximadamente 0°C, aproximadamente +10°C, aproximadamente +20°C, y aproximadamente +30°C.
Opcionalmente, el paso de desarrollo comprende el almacenamiento del colágeno deshidratado a una temperatura de por lo menos 2°C. Además, opcionalmente, el paso de desarrollo comprende el almacenamiento del colágeno deshidratado a una temperatura de al menos 10°C. Incluso además opcionalmente, el paso de desarrollo comprende el almacenamiento del colágeno deshidratado a una temperatura de almenos 20°C. Incluso además opcionalmente, el paso de desarrollo comprende el almacenamiento del colágeno deshidratado a una temperatura de al menos 30°C. Incluso además opcionalmente, el paso de desarrollo comprende el almacenamiento del colágeno deshidratado a una temperatura de al menos 40°C. Incluso además opcionalmente, el paso de desarrollo comprende el almacenamiento del colágeno deshidratado a una temperatura de al menos 50°C. Incluso además opcionalmente, el paso de desarrollo comprende el almacenamiento del colágeno deshidratado a una temperatura de al menos 60°C. Incluso además opcionalmente, el paso de desarrollo comprende el almacenamiento del colágeno deshidratado a una temperatura de al menos 70°C. Incluso además opcionalmente, el paso de desarrollo comprende el
almacenamiento del colágeno deshidratado a una temperatura de al menos 80°C.
Opcionalmente, el paso de desarrollo comprende el almacenamiento del colágeno deshidratado a una temperatura de al menos 30°C. Además, opcionalmente, el paso de desarrollo comprende el almacenamiento del colágeno deshidratado a una temperatura de al menos 40°C. Incluso además opcionalmente, el paso de desarrollo comprende el almacenamiento del colágeno deshidratado a una temperatura de al menos 65°C.
Opcionalmente, el paso de desarrollo comprende el almacenamiento del colágeno deshidratado a una temperatura de 30°C. Además, opcionalmente, el paso de desarrollo comprende el almacenamiento del colágeno deshidratado a una temperatura de 40°C. Incluso además opcionalmente, el paso de desarrollo comprende el almacenamiento del colágeno deshidratado a una temperatura de 65°C.
Opcionalmente, el paso de desarrollo se lleva a cabo durante un periodo de por lo menos una semana, de manera opcional, por lo menos dos semanas, además, opcionalmente, por lo menos tres semanas, aún más
Opcionalmente al menos cuatro semanas, aún más Opcionalmente por lo menos cinco semanas, aún más
Opcionalmente por lo menos seis semanas.
Opcionalmente, el paso de desarrollo se lleva a cabo durante un periodo de por lo menos dos meses, de manera opcional, por lo menos cuatro meses, opcionalmente al menos seis meses, todavía más Opcionalmente al menos doce meses.
Opcionalmente, el paso de desarrollo se lleva a cabo durante un período de una semana, dos semanas, además, opcionalmente, tres semanas, aún más, opcionalmente, cuatro semanas.
Opcionalmente, el paso de desarrollo comprende el almacenamiento del colágeno deshidratado a una temperatura de por lo menos 2°C por un período de al menos seis meses. Además, opcionalmente, el paso de desarrollo comprende el almacenamiento del colágeno deshidratado a una temperatura de 2°C por un período de seis meses.
Opcionalmente, el paso de desarrollo comprende el almacenamiento del colágeno deshidratado a una temperatura de al menos 30°C por un período de al menos dos meses. Además, opcionalmente, el paso de desarrollo comprende el almacenamiento del colágeno deshidratado a una temperatura de 30°C por un período de dos meses.
Opcionalmente, el paso de desarrollo comprende el almacenamiento del colágeno deshidratado a una temperatura de al menos 40°C durante un período de al menos seis
semanas. Además, opcionalmente, el paso de desarrollo comprende el almacenamiento del colágeno deshidratado a una temperatura de 40°C por un periodo de seis semanas.
Opcionalmente, el paso de desarrollo comprende el almacenamiento del colágeno deshidratado a una temperatura de al menos 65°C durante un periodo mínimo de una semana. Además, opcionalmente, el paso de desarrollo comprende el almacenamiento del colágeno deshidratado a una temperatura de 65°C durante un período de una semana.
Opcionalmente, el paso de desarrollo se lleva a cabo a una humedad relativa inferior al 100%, opcionalmente, menos del 90%, además, opcionalmente, menos del 80%, aún más, opcionalmente, menos de un 70%, aún más, opcionalmente, menos del 60%, aún más, opcionalmente, menos de un 50%, aún más, opcionalmente, menos del 40%, aún más, opcionalmente, menos del 30%.
Por "humedad relativa" se entiende una medida de la cantidad máxima de agua en una mezcla de vapor de gases y agua, opcionalmente a una determinada temperatura de gas y a la presión atmosférica, opcionalmente a presión atmosférica constante, expresada en forma opcional, un porcentaje de la cantidad máxima de vapor de agua dentro del gas a una temperatura de gas dado y la presión atmosférica. Para los efectos de esta descripción, el
término "humedad relativa" tiene el objetivo de refereirse a una medida de la cantidad de vapor de agua en una mezcla de aire del medio ambiente y vapor de agua, en la que el paso de desarrollo se lleva a cabo, en una constante presión atmosférica y se expresa como un porcentaje. Para efectos de la presente descripción, la presión atmosférica se entiende que está sobre 980 a unos 1040 milibares.
Se entiende que, al llevar a cabo la etapa de desarrollo, los parámetros de temperatura, tiempo, presión y humedad relativa no son necesariamente excluyentes entre si, y el téenico en la materia reconocería que, como un parámetro varía, uno o ambos de los otros parámetros por consiguiente pueden ser también diferentes.
Opcionalmente, el paso de desarrollo comprende el almacenamiento del colágeno deshidratado a una temperatura de al menos 40°C por un período de por lo menos seis semanas, y a una humedad relativa menor del 80%. Además, opcionalmente, el paso de desarrollo comprende el almacenamiento del colágeno deshidratado a una temperatura de 40°C por un período de 6 semanas, y a una humedad relativa del 75%.
Opcionalmente, el colágeno aislado es colágeno fibrilar. Además, opcionalmente, el colágeno aislado se selecciona del colágeno tipo I, colágeno Tipo II, colágeno
Tipo III, y una mezcla de los mismos. Incluso además opcionalmente, el colágeno aislado es el colágeno tipo I.
Opcionalmente, el método además comprende el paso de degradadar mecánicamente el colágeno modificado antes del paso de desarrollo. Opcionalmente, el paso de degradación mecánica comprende la molienda. Además, opcionalmente, el paso de degradación mecánica se selecciona de la molienda, corte, trituración y una mezcla de éstos.
De acuerdo con un quinto aspecto de la presente invención se proporciona un método para aislar el colágeno, el método que comprende los pasos de:
(a) proporcionar una fuente de colágeno; y
(b) aumentar el pH de la fuente de colágeno alrededor de 6.5 a aproximadamente 7.5.
Opcionalmente, la fuente de colágeno es una difusión de colágeno.
Opcionalmente, el paso de proporcionar comprende el paso de extraer el fluido, de forma opcional, el liquido, además opcionalmente, el medio acuoso, antes del paso de proporcionar. Además opcionalmente, el paso de proporcionar comprende el paso de extracción por lo menos algunos de los fluidos, de forma opcional, el liquido, además opcionalmente, el medio acuoso; antes del paso de
proporcionar. Incluso además opcionalmente, el paso de proporcionar comprende el paso de eliminar al menos parte del liquido, de manera opcional, el liquido, además opcionalmente, el medio acuoso; antes de la etapa de proporcionar; para proporcionar una difusión de colágeno aislada.
Opcionalmente, el pH de la fuente de colágeno, de forma opcional, la difusión de colágeno, se aumenta a alrededor de 7.5.
Opcionalmente, la fuente de colágeno es un tejido fibroso, tejido conectivo opcionalmente. Además, opcionalmente, la fuente es tendón colágeno, tendones, opcionalmente, animales, equinos y bovinos, opcionalmente, tendón, preferiblemente tendón equino.
Opcionalmente, el metodo comprende el paso de degradación del fuente de colágeno al paso de incremento de pH. Además, opcionalmente, el paso de degradación comprende mecánicamente la degradación de la fuente de colágeno previo al paso del incremento de pH. Opcionalmente o además, el paso de degradación comprende de manera química la degración de la fuente de colágeno antes del paso de incremento de pH.
Opcionalmente, el paso de degradación mecánica comprende la molienda. Además, opcionalmente, el paso de
degración mecánica se selecciona de fresado, corte, molienda, granulado y una mezcla de los mismos.
Adicional u opcionalmente, el paso de degradación química comprende contactar la fuente de colágeno con una enzima, opcionalmente una enzima proteolítica. Opcionalmente, la enzima proteolítica es seleccionado de chimosin, catepsina E y pepsina, preferentemente la pepsina.
Opcionalmente, el paso de degración química se lleva a cabo en un pH de 2.5.
Opcionalmente, el método comprende además el paso de eliminar la contaminación de la fuente de colágeno. Opcionalmente, el paso de remoción comprende el contacto de la fuente de colágeno con una base, opcionalmente una sólida base, además, opcionalmente, hidróxido de sodio, aún más, opcionalmente, una solución acuosa de hidróxido de sodio.
Opcionalmente, el método comprende el paso de filtrado de la fuente de colágeno degradado, de forma opcional, el colágeno degradado difusión, antes del paso de incremento de pH.
Opcionalmente, el método comprende el paso de concentrar el colágeno. Opcionalmente, el paso de concentración comprende aislar el colágeno. Además,
opcionalmente, el paso de concentración comprende aislar el colágeno por centrifugación.
Opcionalmente, el paso de concentración comprende el paso de extraer el liquido, de forma opcional, el liquido, además, opcionalmente, el medio acuoso; para proporcionar una difusión con una concentración de unos 3-30%, opcionalmente 3-4%, (p/p) partículas colágeno.
Opcionalmente, el colágeno aislado está congelado. Además, opcionalmente, el colágeno aislado se congela al menos a menos de -20°C. Opcionalmente, el colágeno congelado aislado se descongela antes de preparar el colágeno.
De acuerdo con un sexto aspecto de la presente invención, hay siempre una composición que comprende un colágeno modificado según un primer aspecto de la presente invención, o modificado por un colágeno elaborado de acuerdo con un segundo aspecto de la presente invención, para su uso en el tratamiento o prevención adherencias.
Opcionalmente, el uso comprende la administración de la composición en una membrana biológica, opcionalmente un tejido biológico. Además opcionalmente, el uso comprende la administración de la composición de la membrana biológica, opcionalmente un tejido biológico, dentro de una cavidad del cuerpo. Aún más opcionalmente, el uso comprende
la administración de la composición de una membrana biológica, opcionalmente un tejido biológico, dentro de una cavidad corporal como una cavidad peritoneal, la cavidad pericárdica, la cavidad uterina, o una cavidad sinovial.
Opcionalmente, el uso comprende la administración tópica de la composición en una membrana biológica, opcionalmente un tejido biológico. Además opcionalmente, el uso comprende la administración tópica de la composición de la membrana biológica, opcionalmente a un tejido biológico, dentro de una cavidad del cuerpo. Incluso además opcionalmente, el uso comprende la administración tópica de la composición de la membrana biológica, opcionalmente a un tejido biológico, dentro de una cavidad del cuerpo, tales como la cavidad peritoneal, la cavidad pericárdica, la cavidad uterina, o una cavidad sinovial.
De acuerdo con un séptimo aspecto de la presente invención es un método para la fabricación de una composición que comprende un colágeno modificado según un primer aspecto de la presente invención o un colágeno modificado preparado según un segundo aspecto de la presente invención, el método que comprende los pasos de:
(a) proporcionar un modificado el colágeno.
(Bb) preparar una difusión acuosa del colágeno modificado.
(c) degradar la difusión acuosa; y
(d) deshidratar la difusión acuosa.
Opcionalmente, el paso de preparar comprende agregar agua caliente, opcionalmente agua purificada caliente, al colágeno modificado. Opcionalmente, el agua, de forma opcional, el agua purificada se calienta a unos 35 a 42°C antes de añadir al colágeno modificado.
Opcionalmente, la preparación se lleva a cabo paso a un pH de aproximadamente 4.0.
Opcionalmente, el paso de degradación comprende la degradación mecánica de la difusión acuosa.
Opcionalmente, el paso de degradación mecánica comprende la mezcla de cizalla.
Opcionalmente, la composición está formada por colágeno modificado en una cantidad de alrededor de 0.4% a 1.5% (p/p).
Opcionalmente, la composición tiene un pH de aproximadamente 4.0.
Opcionalmente, el paso de deshidratación comprende extracción de liquido de la difusión acuosa, que la composición está formada por liquido en una cantidad menor de 30%, opcionalmente menos del 20%, además, opcionalmente, menos del 15% (p/p) de la composición. Además, opcionalmente, el paso de deshidratación comprende la
extracción del líquido de la difusión acuosa, que la composición está formada por líquido en una cantidad de menos de 13%, preferiblemente menos del 12%, (p/p) de la composición.
Opcionalmente, el paso de deshidratación comprende extracción de líquido de la difusión acuosa con un armario de secado convectivo.
De acuerdo a una octava parte de la presente invención se proporciona una composición de suministro de fármaco que se puede obtener del colágeno aislados, opcionalmente, una difusión del colágeno aislado; la congelación del colágeno aislados; y deshidratación del colágeno congelado.
De acuerdo con un noveno aspecto de la presente invención se proporciona una composición de suministro de fármaco que puede obtenerse por la proporción del colágeno aislado, opcionalmente, una difusión del colágeno aislados; congelación del colágeno aislados; deshidratación del colágeno congelado; y desarrollo del colágeno deshidratado.
De acuerdo con un décimo aspecto de la presente invención, se proporciona un método de preparación de una composición de suministro de fármaco para la liberación del fármaco sostenida, el método que comprende los pasos de:
(a) proporcionar colágeno aislado, opcionalmente una difusión de colágeno aislado;
(b) congelar el colágeno aislado; y
(c) deshidratar el colágeno congelado.
De acuerdo a un décimo primer aspecto de la presente invención, se proporciona un método de preparación de una composición de suministro de fármaco para liberación de fármacos sostenida, el método que comprende los pasos de:
(a) proporcionar colágeno aislado, opcionalmente, una difusión colágeno aislados;
(b) congelar el colágeno aislado;
(c) deshidratar el colágeno congelado; y
(d) desarrollar el colágeno deshidratado. Opcionalmente, el método además comprende el paso de proporcionar un fármaco, opcionalmente una solución de fármaco, a la que el colágeno desarrollado se agrega o el cual se agrega al colágeno desarrollado.
Opcionalmente, la fármaco se selecciona de un antibiótico aminoglucósido, o una sal o profármaco; y un anestésico, o una sal o profármaco del mismo.
Además, opcionalmente,el fármaco es seleccionado de la gentamicina ((3R,4R,5R)-2-{[(1S,2S,3R,4S,6R)-4,6-diamino-3- {[(2R,3R,6S)-3-amino-6-[(IR)-1-
(metilamino)etil]oxan-2-il]oxi}-2-hidroxiciclohexil]oxi}-5-metil-4- (metilamino)oxano-3,5-diol), o una sal o profármaco, y bupivacaína ((RS)-1-butil-N- (2,6 dimetilfenil)piperidina-2-carboxamida), o una sal o profármaco.
Opcionalmente, la fármaco es una solución acuosa de fármacos. Además, opcionalmente, la fármaco es una solución acuosa de fármacos que comprende un ácido, opcionalmente, ácido acético.
Opcionalmente, el método además comprende el paso de la mezcla, de manera opcional, homogeneizar, el fármaco, opcionalmente solución de fármaco, que contienen composición de suministro de fármaco.
Opcionalmente, el método además comprende el paso de liofilización y/o deshidratación del fármaco, opcionalmente la solución de fármaco, que confine la composicioón de suministro de fármaco.
Breve Descripción De Los Dibujos
Las modalidades de la presente invención ahora se describirán con referencia con los ejemplos no limitantes siguientes y los dibujos adjuntos en donde las baras de error representan desviaciones estándar, en las cuales:
La Figura 1 es un gráfico que ilustra la viscosidad característica de las composiciones preparadas de colágeno fresco, colágeno congelado, colágeno congelado deshidratado, a los cuales se les permitió madurar bajo condiciones de ambiente durante 3 años (colágeno molido liofilizado viejo);
La Figura 2A es un gráfico que ilustra la absorción de agua característica de las composiciones preparadas de colágeno fresco, colágeno congelado y colágeno congelado deshidratado, a los cuales se les permitió madurar bajo condiciones de ambiente durante 3 años (colágeno molido liofilizado viejo);
La Figura 2B es un gráfico que ilustra la inflamación característica de las composiciones que integran el colágeno fresco, colágeno congelado y colágeno congelado dshidratado, a los cuales se les permitió madurar bajo condiciones de ambiente durante 3 años (colágeno molido liofilizado viejo);
La Figura 3A es un gráfico que ilustra la disolución característica de composiciones que contienen gentamicina preparada de colágeno congelado y colágeno congelado deshidratado, a los cuales se les permitió madurar bajo condiciones de ambiente durante 3 años (colágeno molido liofilizado viejo);
La Figura 3B es un gráfico que ilustra la disolución característica de composiciones que contienen bupivacaína de colágeno congelado y colágeno congelado deshidratado, a los cuales se les permitió madurar bajo condiciones de ambiente durante 3 años (colágeno molido liofilizado viejo);
La Figura 4 es un gráfico que ilustra la viscosidad característica de composiciones preparadas a partir de colágeno fresco, congelado congelados, colágeno congelado deshidratado, a los cuales se les permitió madurar bajo condiciones de ambiente durante 3 años (colágeno molido liofilizado viejo); colágeno congelado deshidratado (no desarrollado LMC), y colágeno modificado de acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, desarrollado durante 2, 4 y 6 semanas (LMC desarrollado);
La Figura 5 es un gráfico que ilustra la viscosidad característica de composiciones preparadas de colágeno congelado deshidratado (colágeno molido liofilizado no desarrollado), y colágeno modificado de acuerdo con un primer aspecto de la presente invención (LMC desarrollado);
La Figura 6 es un gráfico que ilustra la relativa capacidad de inflamación de las composiciones preparadas de colágeno congelado (FWC) y congelados deshidratados colágeno, a los cuales se les permitió madurar bajo
condiciones de ambiente durante 3 años (viejo LMC); colágeno congelado (FWC) y colágeno modificado de acuerdo con un primer aspecto de la presente invención (LMC desarrollado); y colágeno congelado deshidratado (no desarrollado LMC) y un colágenomodificado para un primer aspecto de la presente invención (LMC desarrollado);
La Figura 7 es un gráfico que ilustra la degradación característica de composiciones preparados congelados deshidratados de colágeno (no vencidas LMC), y en la modificación de acuerdo con colágeno un primer aspecto de la presente invención (LMC desarrollado);
La Figura 8A es un gráfico que ilustra la disolución característica de composiciones que contienen gentamicina preparadas de colágeno congelado (FWC), colágeno congelado deshidratado (LMC no desarrollado) y un colágeno modificado de acuerdo con un primer aspecto de la primera invención (LMC desarrollado);
La Figura 8B es un gráfico que ilustra la disolución característica de composiciones que contienen bupivacaína preparadas de colágeno congelado deshidratado, a los cuales se les permitió madurar bajo condiciones de ambiente durante 3 años (LMC viejo), y colágeno congelado deshidratado (no desarrollado LMC); y
La Figura 9 es un gráfico que ilustra la viscosidad característica de un colágeno modificado según un primer aspecto de la presente invención, desarrollado durante un máximo de 4 semanas (LMC desarollado).
Ejemplos
Ejemplo 1: Aislamiento del Colágeno
El colágeno puede quedar aislado de un número de fuentes, por ejemplo, las pieles de animales y los tendones de animales. En una modalidad preferida, el colágeno se encuentra aislado del tendón animal, por ejemplo tendón equino o vacuno; aunque cualquier fuente conocida de colágeno, incluyendo tejido fibroso, tejido conectivo, opcionalmente, se pueden utilizar y seleccionar por un téenico en la materia. Preferiblemente, el colágeno es aislado del tendón equino. En el método de aislamiento, los tendones equinos se degradan de la fuente de colágeno. Los tendones equinos molidos fueron tratados con un número de reactivos, incluyendo 1 N de hidróxido de sodio (NaOH) para eliminar contaminación microbiológica como los priones en el inicio del proceso. Los pasos de tratamiento con peróxido de hidrógeno y los pasos del lavado a diferentes valores de pH se llevaron a cabo, seguido de un paso de molienda, que se utilizó para aumentar la superficie para la siguiente fase de tratamiento. El peso molecular del
colágeno fuente también fue reducido por el tratamiento con la enzima proteolitica pepsina a aproximadamente un pH de 2,5. El pH se ajustó con una solución acuosa de 1 N HCl. La pepsina se utilizó para degradar componentes de suero contaminantes como albúmina sérica equina (ASE) y tuvo como resultado el desprendimiento de porciones no helicoidales del colágeno molécula (telopéptidos). Durante este proceso, el material colágeno también fue parcialmente solubilizado en el medio ácido. Después de la filtración, el nivel de pH se incrementó de 2.5 a 7.5 mediante la adición de 1 N de hidróxido de sodio (NaOH). Este ajuste del pH tuvo como resultado la precipitación del colágeno fibrilar de la solución, que se concentra por medio de la centrifugación para proporcionar una difusión de colágeno con una concentración de aproximadamente 3-30% (p/p)· El material resultante fue designado nuevo colágeno. El nuevo colágeno puede ser procesado en varias formas.
El nuevo colágeno puede ser envasado en porciones adecuadas y congelado a -20°C a almacenarse en el congelador hasta el momento del uso. El material resultante fue· colágeno congelados designado (CCD). El colágeno congelado se descongela antes de su uso de la misma manera como nuevo colágeno.
Por otra parte, el colágeno congelado puede ser congelado en seco (liofilizado), y, opcionalmente, posteriormente molido. Para este fin, el colágeno congelado se distribuye manualmente sobre una superficie plana, por ejemplo, un molde de poliestireno, el colágeno congelado con un espesor de la capa de entre 5mm y 10mm. Los moldes llenos 'de colágeno se trasladaron a las plataformas de un secador congelado disponible comercialmente (Cristo Epsilon) y congelado a una temperatura de aproximadamente -38°C con una nivel de rampa de entre 0,3°C y 1.5°C. Después de un periodo de equilibrio de 30 minutos aproximadamente el vacio fue iniciado y la temperatura de la plataforma aumentó secuencialmente de aproximadamente -38°C a +30°C, a una tasa de aproximadamente 0.5°C por minuto. La combinación de depresión y secuencialmente cada vez más la plataforma de temperatura -38°C a +30°C facilitada por sublimación del hielo congelado hasta el colágeno colágeno alcanza una temperatura de 0°C. Para asegurarse de que la temperatura del colágeno aumentó uniformemente, por lo menos un paso de equilibrio se llevó a cabo, en la que la plataforma se mantiene a temperatura constante temperatura deseada en 30 minutos aproximadamente, o hasta que el colágeno ha alcanzado la temperatura deseada. Por ejemplo, un paso de equilibrio se
llevó a cabo cada 10°C entre las temperaturas de -20°C a +30°C para asegurar que la temperatura del colágeno aumentó uniformemente. El paso de equilibrio, por ejemplo, a -20°C de compuesto que mantiene la temperatura de la plataforma a una temperatura constante de -20°C durante unos 30 minutos. Una vez que el hielo se había retirado por sublimación, y el colágeno alcanza una temperatura de 0°C, el contenido de aguas residuales se redujo aún más mediante la continuación para incrementar secuencialmente la temperatura de plataforma aproximadamente a +30°C a una tasa de aproximadamente 0.5°C por minuto. El colágeno liofilizado fue molido posteriormente utilizando el molino de cuchillas disponible comercialmente (Rotoplex, Hosokawa Alpine). El material resultante fue designado colágeno molido liofilizadono no desarrollado (LMC no desarrollado).
Opcionalmente, el colágeno no desarrollado molido liofilizado fue desarrollado al almacenar en envases de polietileno (bolsas) bajo condiciones ambientales de unos 2-8°C a la presión atmosférica durante períodos de alrededor de 1-3 años hasta que sea necesario para su uso. El material resultante fue designado como colágeno molido liofilizado viejo (LMC viejo).
Por otra parte, el colágeno molido liofilizado no desarrollado (no desarrollado LMC) fue desarrollado al
almacenar en envases de polietileno (bolsas) como se describe a continuación hasta el momento del uso, por ejemplo almacenados a 40°C durante 2-6 semanas. El material resultante fue designado colágeno molido liofilizado desarrollado (LMC).
Ejemplo 2 - Proceso de la mezcla y el equipo
Una difusión acuosa de colágeno modificado fue elaborada en un recipiente de utilizando agua purificada pre-calentada (35 - 42°C), que fue ajustada a pH 4.0 ± 0.2. La mezcla de cizalla alta era necesaria para romper la masa y el colágeno modificado exponer las fibras de colágeno el medio ácido. El mezclador de cizalla alta (homogeneizador) compuesto por un cabeza de rotor/estator que está diseñado para crear fuertes fuerzas de corte tirando del colágeno modificado a través de la rotación de homogeneizador y obligando al colágeno conra la cabezaq del estaror estacionario proximal. Este es el diseño que proporcionó las altas fuerzas de corte requerida para separar la masa fibrosa colágeno en el comienzo de la difusión acuosa preparación. Sin embargo, otros equipos de mezcla pueden también ser utilizados; y pueden ser seleccionados por un experto en el arte. Por ejemplo, un mezclador IKA Ultra-Turrax puede utilizarse con una alta velocidad de 2 a 5 minutos.
Si es necesario, aunque no es esencial, por lo que la difusión acuosa se puede filtrar y desgasificar, por ejemplo, filtros de 250 mieras y un medio adecuado de desgasificación, por ejemplo o ultrasonidos.
La concentración de colágeno en la última difusión acuosa puede estar en el intervalo de 0.4% a 1,5% y el pH puede estar en el intervalo de 4,0 ± 0,2. La última difusión acuosa se puede posteriormente
trasladadar a un recipiente cerrado acero inoxidable revestido, de forma opcional donde la temperatura de la camisa mantenida a 37°C y la difusión acuosa es lentamente agitada con un bajo cizallamiento.
La difusión se llenó en, por ejemplo, 10 x 10 cm, moldes de burbujas o moldes de liofilización utilizando, por ejemplo, una bomba de desplazamiento positivo. La bomba puede ser una válvula de la bomba, de manera opcional, que tiene los pistones de cerámica. Por otra parte, una bomba peristáltica también puede utilizarse. El peso de la carga se ajustará en función del contenido de colágeno de la difusión acuosa a fin de alcanzar el objetivo contenido en colágeno por área, por ejemplo de 0.1 a 10.0 mg/cm2, opcionalmente de 4 mg/cm2. Una vez completado el proceso de carga, la ampollas o moldes fueron colocados en un armario de secado convectivo. Un armario de secado
disponibles comercialmente (LabAir; Blcymehl) a 31°C se utilizó para el proceso de secado. El secado puede típicamente requerir entre 1 y 3 días para retirar el exceso de agua, lo que se traduce en la composición, por ejemplo, se mantenga en las ampollas o mohos.
Tras la finalización del proceso de secado, las ampollas o moldes se eliminaron del armario de secado. La composición, por ejemplo, se corta con el tamaño deseado, por ejemplo, el uso de un neumático. El proceso de envasado es un proceso de dos pasos que incluye introducción a una funda interior y exterior embalaje (óxido de etileno; tipo EO; PMS MEDICAL LTD), seguida de neumático sellado por calor. Uno de los lados de la funda exterior compuesto por una poliéster transparente o polietileno de baja densidad (LDPE) hoja laminada con polietileno de alta densidad (HDPE) sello de cinta. El otro lado es un poliéster opaco LDPE o laminado. Otro material de embalaje de funda exterior pueden ser utilizados, incluyendo óxido de aluminio recubierto de polietileno o materiales, si e irradiación de haz se utiliza para la esterilización, funda exterior de aluminio puede ser utilizado. El neumático de termosellado facilitó la formación de una junta continua en el extremo abierto de la bolsa. La parte superior de la bolsa incluye dos orificios o tiras forradas con un
polietileno de alta densidad (HDPE) sello de cinta. Estas aberturas /ventanas fueron diseñadas específicamente para el proceso de esterilización de gas EO y sólo eran permeables a los gases. La permeabilidad de la ventana ha facilitado la permeabilidad del gas EO EO terminal durante el proceso de esterilización. Tras la esterilización y ventilación, la funda exterior se instalaron por debajo del gas permeables las aberturas y ventanas, y este gas permeables (parte superior) fue luego trasladado desde la bolsa. El resultado fue una funda exterior totalmente sellada que contiene una composición acabada esterilizados en el último momento, por ejemplo membrana.
Óxido de Etileno (OE; C2H4O) es un gas que, en su caso las temperaturas de funcionamiento, esteriliza a través de la acción como un potente agente alquilante. Bajo las condiciones correctas, constituyentes celulares de esos organismos, tales como los ácidos nucleicos, proteínas funcionales complejos, y las enzimas reaccionará con óxido de etileno, lo que causa que la adición de grupos alquilo. Como resultado de la alquilación, reproducción de la célula está impedido y muerte celular. El esterilizador utilizado en la presentar ejemplos era un DMB 15009 VD (DMB
Apparatebau GmbH, Alemania). Una mezcla de EO / CO2 en una relación de 15:85 fue utilizada como la
esterilización gas durante un periodo de 6 horas a 4 bares de presión. Por la conclusión con éxito de este proceso, el producto debe contener un nivel de humedad de no menos de 9%, lo que se puede lograr mediante la celebración, en una zona bajo condiciones ambientales controladas. Siguiendo el procedimiento de esterilización EO, el producto fue ventilado durante un mínimo de 3 a 4 semanas, para reducir el nivel de gas de óxido de etileno y los residuos de la composición, por ejemplo membrana y materiales de embalaje. Ejemplo 3: Caracterización
Todas las composiciones (membranas) se preparan con un 0,6% difusión mediante el método descrito anteriormente. Todas las pruebas sobre el colágeno difusión se llevaron a cabo en 1 dia después; y mezcla todo experimentos de caracterización de las membranas se llevaron a cabo en un plazo de 1 mes después de membrana fabricación membranas sin esterilizar.
Viscosidad de difusión
Los valores de viscosidad de dispersiones 0,9% de colágeno preparados a partir de cada uno de los frescos, congelados colágeno colágeno, no vencidas colágeno liofilizado molido, y desarrollado colágeno liofilizado molido según ejemplo 2 se midieron con un viscosimetro
Brookfield (Reómetro Digital DV-III+ con TC-501 Baño circulantes). Los valores de viscosidad se midieron en una constante velocidad de cizallamiento (15 s _1) y en una amplia gama de temperaturas de 25 a 40°C a 5°C incrementos. 60 Mediciones por temperatura se promedian para obtener resultados fiables.
La difusión viscosidad depende de la temperatura y disminuye cuando se está calentando la difusión. La viscosidad perfiles frescos y congelados de colágeno son comparables a lo largo del rango de temperatura. El molido colágeno liofilizado, que se almacenan a una temperatura de 2-8°C durante 3 años antes composición (LMC viejo), mostraron significativamente menor viscosidad investigadas en absoluto las temperaturas frescas en comparación con el colágeno y la congelada el colágeno (consulte la Figura 1). El colágeno liofilizado molido, que se han sumado sin almacenamiento (no desarrollado LMC), presentaron un menor viscosidad a todas las temperaturas investigado en comparación con el colágeno y la fresca congelada el colágeno (consulte la Figura 4). El colágeno liofilizado molido, que fue madurando (almacenado a una temperatura de 40°C antes de crear uno compuesto; desarrollado LMC), mostraron menor viscosidad en comparación con las no
desarrollado LMC (véase la Figura 4), y comparable con colágeno viejo molido liofilizadas.
Como se puede observar en la Figura 5, la desarrollo del colágeno liofilizado molido por lo descrito en este documento los resultados en la mejora de viscosidad investigó las temperaturas en comparación con los que no son de colágeno maduro molido liofilizado, que no está sometida al paso de desarrollo descrito en el presente documento.
La diferencia de viscosidad es una ventaja para el tratamiento de las membranas. Colágeno con baja viscosidad puede ser más fácil descontaminar, y cubrirse o fundidos; y el tiempo de secado se reduce también de colágenos de concentraciones más altas pueden ser procesados. El colágeno de la presente invención proporciona una mayor viscosidad en comparación con el colágeno y fresco colágeno congelado, y el paso de desarrollo proporciona características de viscosidad similar en comparación con el colágeno liofilizado molido, que se ha almacenado a una temperatura de 2-8°C durante 3 años antes composición (LMC viejo), lo que proporciona la mayor viscosidad de colágeno (LMC viejo) sin el período de envejecimiento.
Absorción de agua e hinchazón
Tres muestras rectangular (1.5 x 4 cm de tamaño) se redujo de 5 membranas de cada de los frescos, congelados colágeno colágeno liofilizado molido, colágeno, y desarrollado colágeno liofilizado molido. Cada una de estas muestras se mojó en WFI (agua para inyección) durante 10 minutos, y se analizaron en relación con absorción de agua (peso húmedo - peso seco) e hinchazón (espesor húmedo -seco espesor). La muestra fue el espesor medido utilizando un micrómetro Mitutoyo IP54.
Las membranas de colágeno liofilizado molido, que se almacenan a una temperatura de 2-8°C durante 3 años antes composición (LMC viejo), mostraron un menor absorción de agua y la inflamación de las membranas de colágeno y fresco congelado de colágeno (consulte la Figura 2a y 2b). La variabilidad de los resultados fue sustancialmente menor para membranas de colágeno liofilizado molido, que se almacenan a una temperatura de 2-8°C durante 3 años antes composición (LMC viejo) que en las membranas de colágeno y fresco congelado de colágeno.
Como se puede observar en la Figura 6, el cambio de espesor de membrana de colágeno cada prueba demuestra que el mejor absorción de agua y la inflamación de las membranas características preparadas a partir de colágeno
maduro liofilizado molido en las membranas de colágeno liofilizado molido, que fue almacenado a una temperatura de 2-8°C durante 3 años antes composición (LMC viejo), son comparables a la mejor absorción de agua y la inflamación de las membranas características de colágeno maduro molido liofilizado preparado a partir de membranas de colágeno congelado.
La menor inflamación características de las membranas de colágeno maduro molido liofilizado tiene la ventaja de las membranas pueden ser implantadas en espacios anatómicos con un menor riesgo de presurización y potencialmente dañar órganos vitales. Por lo tanto, para el uso en el tratamiento o prevención adherencias, las membranas de colágeno modificado puede ser utilizado en una variedad más amplia de geometrías anatómica y procedimientos quirúrgicos.
Degradación con Colagenasa
Se realizaron estudios de degradación de 4 a 5 por cada lote de membranas cada uno de los frescos, congelados colágeno colágeno liofilizado molido, colágeno, y desarrollado colágeno liofilizado molido. Una membrana (4.5 x 4.5 cm de tamaño) se coloca en un vaso y cubiertos con 15 mi de tampón fosfato 0.2 N (pH 7.4 con CaCl2). Colagenasa
(Colagenasa Tipo IA-S, estéril, 50 mg, SIGMA, REF C5894) fue reconstituido con 5 mi de WFI, y 0,5 mL de la solución resultante se añade a la mezcla. La solución en el vaso se encontraba agitada con un baño de agua agitada (Julabo SW 22) a 37°C (120 rpm) durante 60 minutos. La degradación fue documentada por medio de fotografías de las muestras cada 5 minutos. Los resultados se muestran en la Tabla 1. Las membranas de liofilizado preparado El colágeno degradado el molido más rápido sin residuo, mientras gue las membranas de colágeno y congelado fresco colágeno degradado considerablemente más lento, y a la izquierda detrás de pequeños aglomerados de fibra.
Tabla 1: Degradación de membranas de colágeno equino en presencia de
Colagenasa
En un estudio adicional, 3.1 x 3.1 cm membrana las muestras se sumergieron en 15 mL de tampón descritas anteriormente, en la que 100 ml de colagenasa solución reconstituida, lml se tomaron muestras a los 5, 10, 15, 25, 40, 60 y 90 minutos; las muestras fueron filtrados a través de un filtro de jeringa 0,45 mm y IOOm? alícuota se diluye 1:30. Espectros de absorción UV entre 210 y 230 nm (2 nm incrementos) se medirá contra la solución en blanco
utilizando un espectrofotómetro UV-VIS Specord 205 (Analytic Jena). El degradado fracción en cada punto de tiempo se ha calculado a partir de la absorción máxima relativa a los 90 minutos tiempo (definido como 100%). Los resultados pueden verse en la Figura 7, que ilustra que las membranas de colágeno maduro molido liofilizado degradado más rápido que las membranas de colágeno liofilizado molido.
Una composición para el uso en el tratamiento o prevenir adherencias, por ejemplo una membrana para su uso como una adherencia barrera, necesita para permanecer intactos durante un cierto tiempo a fin de inhibir adherencia. Prolongación de la presencia de la membrana podría llevar a un aumento del riesgo de infecciones, dado que el colágeno es conocido por ser un medio de cultivo para el crecimiento bacteriano. Estos experimentos in vitro demuestran que las membranas de colágeno maduro molido liofilizado degradar más rápido que las membranas de colágeno viejo molido liofilizadas, y sin embargo más rápido que las membranas de colágeno y fresco colágeno congelado, lo que sugiere que este efecto también será cierto para el comportamiento in vivo. En consecuencia, una composición que comprende un colágeno modificado según un primer aspecto de la presente invención, o modificar un
colágeno elaborados según un segundo aspecto de la presente invención, para ser utilizado en el tratamiento quirúrgico adherencias, puede reducir la probabilidad de infecciones como un efecto adverso de la utilización de la adherencia barrera.
En conjunto, los ejemplos que se ofrecen aqui demostrar que una composición que comprende un colágeno modificado según un primer aspecto de la presente invención, o modificar un colágeno elaborados según un segundo aspecto de la presente invención, por ejemplo, las membranas de colágeno maduro molido liofilizado - muestran propiedades alterado de forma significativa en comparación a las membranas de colágeno nuevo, congelados el colágeno o no vencidas colágeno liofilizado molido. el paso de desarrollo de la alteración de las propiedades de colágeno sin el periodo de envejecimiento; y, por lo tanto, puede ser especialmente útil en la fabricación de composiciones para utilizar para prevenir o tratar las adherencias quirúrgicas.
Ejemplo 4 - Disolución
Preparación de las composiciones que integran la gentamicina
Composiciones (esponjas) que contiene la gentamicina (Fujian Fu ang Pharmaceutical Co. Ltd, China) se prepararon para realizar pruebas de disolución de un 1.6% p/p colágeno difusión utilizando una versión modificada del método descrito anteriormente. Cada esponja mide 2.5 x 2.5 x 0.5 cm y 50mg de colágeno y 50mg de gentamicina sulfato. En resumen, la gentamicina (1.6% p/p) y ácido acético 1 N se agregan al agua para inyección (WFI), y se agita hasta que una solución clara. El colágeno (1.6% p/p) se agrega a la solución, ya sea como colágeno congelado (ya descongelada directamente antes de la producción); como no vencidas Colágeno Liofilizado molido (no vencidas LMC; liofilizado directamente antes de la producción); o como el colágeno de la presente invención (LMC). La mezcla homogeneizada disponible comercialmente con un mezclador alto cizallamiento (Ultraturrax, IKA, Alemania) de 1 a 5 minutos, a una temperatura entre 38 y 42°C hasta que la mezcla quede homogénea difusión variable se obtuvo. La difusión se ha filtrado a través de una malla 250 mm y se agita durante aproximadamente 30 minutos.
Alícuotas de la difusión se llenaron en ampollas y colocarse en las plataformas de un adecuado liofilizadores y liofilizadas. Las ampollas llenas de difusión fueron transferidos a las tiendas disponibles en el mercado de un
liofilizador yy ccoonnggeellaaddoo aa una temperatura de aproximadamente -38°C con una rampa de entre 0,3°C y 1,5°C. Después de un período de equilibrio de unos 30 a 60 minutos, el vacío se inició y la temperatura de la plataforma secuencialmente se elevó de aproximadamente -38°C a +30°C, a una tasa de aproximadamente 0.5°C por minuto. La combinación de depresión y secuencialmente cada vez más la plataforma de temperatura -38°C a +30°C facilitada por sublimación de los hielos de la difusión congelado hasta que el producto alcance una temperatura de 0°C. Para asegurarse de que la temperatura del colágeno aumentó uniformemente, por lo menos un paso de equilibrio se llevó a cabo, en la que la temperatura de plataforma se mantuvo en un constante temperatura deseada por lo menos por 30 minutos, o hasta que el colágeno ha alcanzado la temperatura deseada. La esponja de composición porosa como se retiró de la ampolla las cavidades y envasados en bolsas como se describe en el ejemplo 2 en este documento.
Preparación de las composiciones que contienen bupivacaína
Las composiciones (esponjas) con bupivacaína HCl fueron producidas para realizar pruebas de disolución de acuerdo con un método similar al descrito anteriormente. Las esponjas se elaboraron a partir de colágeno congelado
(FWC) y deshidratada congelada el colágeno, a la que se le permitió madurar en condiciones de temperatura ambiente durante 3 años (LMC viejo). Cada esponja mide 5 x 5 x 0.5 c y contiene 75 mg de colágeno y lOOmg de bupivacaina HCl (consulte la Figura 3). Asimismo, se produjeron las esponjas de colágeno congelados deshidratados, a la que se le permitió madurar en condiciones de temperatura ambiente durante 3 años (LMC viejo) y el colágeno congelado deshidratado (LMC no desarrollado), que mide 10 x 10 x 0.5 cm y que contiene 100 mg de bupivacaina HC1 y 300 mg de colágeno, (véase la Figura 8B). En resumen, el Ácido Acético 1N se agregó a WFI y se mezcló en breve. El colágeno (0.6% p/p; ya sea colágeno congelado; Colágeno Mezclado Liofilizado o LMC desarrollado) fue añadido a la solución. La mezcla fue homogeneizada utilizando el mezclador de alto cizallamiento comercialmente disponible (Ultraturrax, IKA, Alemania) durante 1 a 5 minutos, a una temperatura entre 38 y 42°C hasta que se obtuvo una difusión viscosa homogénea. La difusión se filtra a través de un 250 mm de malla.
Bupivacaina HC1 (0.8% p/p) se disolvió en una cantidad pequeña de WFI y se añadió a la difusión de colágeno. La mezcla se agitó durante 30 horas. Las alícuotas de la difusión se llenaron en moldes y se
transfieren a las plataformas de un liofilizador congelado comercialmente disponible y congelado a una temperatura de aproximadamente -38°C con una rampa de entre 0.3°C y 1.5°C. Después de un periodo de equilibrio de unos 30 a 60 minutos se inició vacio y la temperatura de plataforma secuencialmente se aumentó de aproximadamente -38°C a +30°C a una tasa de aproximadamente 0.5°C por minuto. La combinación de vacio y secuencialmente incrementando la temperatura de plataforma de aproximadamente -38°C a aproximadamente +30°C de sublimación facilitada de los hielos de la difusión congelada hasta que el producto alcance una temperatura de 0°C. Para asegurarse de que la temperatura del colágeno aumentó uniformemente, por lo menos un paso de equilibrio se llevó a cabo, en la que la temperatura de plataforma se mantuvo en un constante temperatura deseada por lo menos por 30 minutos, o hasta que el colágeno ha alcanzado la temperatura deseada. Las composiciones porosas tipo esponja se removieron de los moldes y se empacaron en moldes, como se describe en bolsas, como se describe en el ejemplo 2 en este documento.
Estudios de disolución de qentamicina
Las propiedades de disolución de las composiciones (esponjas) que contienen la gentamicina se analizaron por
duplicado, de acuerdo con la disolución Aparato tipo II (Distek Inc., EE.UU), de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Para evitar las esponjas de la flotante, que se colocan en acero inoxidable de encargo. La media ponderada se vieron inmersos en las esponjas 500ml de PBS tampón (tampón fosfato salino, pH 7.4, baño temperatura de 37°C) y a 50 rpm durante 24 horas. 4.Oml muestra fue eliminado después de 5, 10, 30, 45, 60, 120, 180, 240 y 1440 minutos. Las muestras fueron sometidas a una reacción química con derivatización ortoftalaldehido fabricada por Advanced
Sterilization Products (4 mL de muestra + 1,6 mL de una solución de ortoftalaldehído fabricada por Advanced
Sterilization Products 1% + 4.4 mi de metanol) a 60°C durante 15 min (dilución 4/10). Las soluciones resultantes fueron filtrados y analizados en un sistema de HPLC
(Shimadzu Corp., Japón), de acuerdo con las instrucciones del fabricante. UN RP-18 columna de HPLC y una fase móvil compuesta por WFI, metanol, ácido acético y Na-1-heptanesulfonate con un caudal de 0,5 mL/min. La gentamicina picos Cl, C2 y C2a a 330 nm estaban integrados, y la gentamicina concentración se calculó a partir de la zona bajo la curva de las muestras y de un estándar de referencia que fue sometido a la misma preparación de la muestra.
Estudios de disolución de
Las propiedades de disolución de las composiciones (esponjas) que contiene bupivacaina HCl se analizaron por duplicado, de acuerdo con la disolución aparato tipo II (Distek Inc., E.U), como se describe más arriba. Para evitar las esponjas de la flotante, que se colocan en acero inoxidable de encargo. En resumen, el ponderado las esponjas se vieron inmersos en 500 mi de tampón PBS (tampón fosfato salino, pH 6.8, baño temperatura de 37°C) y se agita con 50 rpm durante 24 horas.4.0 MI de muestra se retiró después de 5, 10, 30, 45, 60, 120, 180, 240 y 1440 minutos. Las muestras fueron diluidas 1: 1 Con PBS tampón, filtrada y analizada en un sistema de HPLC (Shimadzu Corp., Japón). UN RP-18 columna de HPLC y una fase móvil de tampón fosfato pH 4.5 y acetonitrilo con un caudal de 0,5 mL/min. La bupivacaina al pico de 230 nm, y la bupivacaina se calculó a partir de concentración del área bajo la curva de las muestras y de un patrón de referencia.
Los resultados de la disolución los estudios se muestran en las Figuras 3A, 3B y 8A y 8B.
Los resultados de estos estudios demuestran que disolución un colágeno modificado según la presente invención proporciona una composición de las fármacos, en
la cual la tasa de liberación de sustancias biológicamente activas en la base de colágeno composición se ha reducido en relación a las composiciones de colágeno aislados sin modificación, lo que proporciona un cargamento de fármaco composición que tenga una acción más sostenida de liberación de fármacos (véase las figuras 3A y 3B).
Por otra parte, como puede verse en las Figuras 8A y 8B, desarrollado LMC proporciona una entrega de medicamentos composición, lo que demuestra una significativa reducción en la tasa de liberación de sustancias biológicamente activas en comparación con composiciones de no vencidas LMC liofilizado o congelado colágeno, lo que permite la administración de fármacos composición que tenga una acción más sostenida de liberación de fármacos.
Esta liberación prolongada puede ser beneficiosa para el colágeno de los productos que contienen los ingredientes farmacéuticos activos (API) con buena solubilidad en agua. Un retardo de cinética de liberación para esta combinación, de otra manera, seria difícil de lograr sin químicos la interrelación de la administración de un fármaco. Tanto en actualidad y administración implante, la liberación del ingrediente de la entrega de
medicamentos composición puede provocar más acción terapéutica y mejorar eficacia local.
Ejemplo 5: Almacenamiento
No vencidas colágeno liofilizado molido (no desarrollado LMC) fue preparado como se describe en el Ejemplo 1; y desarrollado por almacenar en envases de polietileno (bolsas) como se describe en este documento para un máximo de 4 semanas. El material resultante fue designado colágeno molido liofilizado desarrollado (LMC).
Los valores de viscosidad se mide en cada uno de los periodos de tiempo (1, 2, 3, y 4 semanas de almacenamiento) como se describe en el Ejemplo 3. En resumen, los valores de viscosidad se midió utilizando un viscosimetro Brookfield (Reómetro Digital DV-III+ con TC-501 circulan Baño) en una constante velocidad de cizallamiento (15 s _1) y a una temperatura de 30 a 65°C. Los valores de viscosidad de colágeno maduro molido liofilizado con un bajo contenido de humedad de 1 a 2% y un alto contenido de humedad 13 - 15% se midieron.
Como puede verse en la Figura 9, en general, la viscosidad del colágeno maduro molido liofilizado se ve afectado por el contenido de humedad del colágeno maduro molido liofilizado. Por otra parte, el aumento de la
temperatura de almacenamiento acelera la reducción de la viscosidad de la desarrollo colágeno liofilizado molido. Sin duda, la desarrollo del colágeno liofilizado molido como se describe en este documento los resultados en la mejora de los investigados viscosidad tiempo de almacenamiento. A menor temperatura de almacenamiento, el tiempo requerido para alcanzar la viscosidad se ha extendido.
Claims (26)
1. Un método para la preparación de un colágeno modificado, método que comprende los pasos de: (a) proporcionar colágeno aislado; (b) enfriar el colágeno aislado; y (c) deshidratar el colágeno congelado.
2. Un método de conformidad con la reivindicación 1, que además comprende el paso de (d) desarrollar el colágeno deshidratado.
3. Un método de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el paso de proporcionar comprende el paso de remover el fluido previo al paso de proporcionar para proporcionar una difusión que tiene una concentración de aproximadamente 3-30% (p/p) de partículas de colágeno.
4. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 3, caracterizado porque el paso de congelar comprende la congelación a una temperatura de aproximadamente -33°C a -42°C.
5. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque el paso de deshidratación comprende la extracción de la fase acuosa, reduciendo la presión de aproximadamente 0.05 a 0.5 mbar.
6. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque el paso de deshidratación comprende un aumento de la temperatura del colágeno a aproximadamente +30°C.
7. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque el paso de deshidratación comprende por lo menos un paso equilibrante, en donde uno o cada paso de equilibración comprende el mantenimiento de la temperatura a una temperatura constante de por lo menos 10 minutos.
8. Un método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el paso de deshidratación consta de seis pasos equilibrantes, cada paso que se lleva a cabo cuando se aumenta la temperatura a unos 10°C.
9. Un método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el paso de desarrollo comprende el almacenamiento del colágeno deshidratado a una temperatura de por lo menos 2°C.
10. Un método de conformidad con la reivindicación 2 o 9, caracterizado porque el paso de desarrollo se lleva a cabo durante un periodo de por lo menos una semana.
11. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2, 9, o 10, caracterizado porque el paso de desarrollo comprende el almacenamiento del colágeno deshidratado a una temperatura de por lo menos 2°C por un periodo de al menos seis meses.
12. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2, 9, o 10, caracterizado porque el paso de desarrollo comprende el almacenamiento del colágeno deshidratado a una temperatura de al menos 30°C por un periodo de al menos dos meses.
13. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2, 9, o 10, caracterizado porque el paso de desarrollo comprende el almacenamiento del colágeno deshidratado a una temperatura de al menos 40°C por un periodo de por lo menos seis semanas.
14. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2, 9, o 10, caracterizado porque el paso de desarrollo comprende el almacenamiento del colágeno deshidratado a una temperatura de al menos 65°C durante un periodo mínimo de una semana.
15. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 ó 9-14, caracterizado porque el paso de desarrollo se lleva a cabo a una humedad relativa menor del 80%. I
16. Un colágeno modificado que se puede obtener mediante la proporción de colágeno aislado; congelación del colágeno aislado; deshidratación del colágeno congelado; y desarrollo del colágeno deshidratado.
17. Una composición que comprende un colágeno modificado de conformidad con la reivindicación 16, o un colágeno modificado preparado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, para uso en el tratamiento o prevención de las adherencias quirúrgicas.
18. Una composición para el uso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el uso comprende la administración de la composición en una membrana biológica.
19. Un método para la fabricación de una composición que comprende un colágeno modificado de conformidad con la reivindicación 16 o un colágeno modificado preparado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, el método que comprende los pasos de: (a) proporcionar el colágeno modificado; (b) preparar una difusión acuosa del colágeno modificado. (c) degradar la difusión acuosa; y (d) deshidratar la difusión acuosa.
20. Un método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el paso de preparación comprende agregar agua calentada de aproximadamente 35 a 42°C al colágeno modificado, antes de agregar al colágeno modificado.
21. Un método para preparar una composición de suministro de fármaco para la liberación de fármaco sostenido, el método que comprende los pasos de: (a) proporcionar el colágeno aislado; (b) congelar el colágeno aislado; y (c) deshidratar el colágeno congelado.
22. Un método de conformidad con la reivindicación 21, que además comprende el paso de (d) desarrollar el colágeno deshidratado.
23. Un método de conformidad con la reivindicación 21 o 22, que comprende además el paso de proporcionar un fármaco al cual el colágeno maduro se agrega, o el cual se agrega al colágeno maduro.
24. Un método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el fármaco se selecciona de gentamicina ((3R,4R,5R)- 2- { [ (1S,2S,3R,4S,6R)-4,6-diamino-3- { [ (2R,3R,6S)-3-amino-6- [ (1R)-1- (metilamino)etil]oxan-2-il]oxi} -2-hidroxiciclohexil]oxi} -5-metil-4- (metilamino)oxano-3,5- diol), o una sal o profármaco, y bupivacaina ((RS) -1-butilo-N- (2,6 -dimetilfenil)piperidina-2-carboxamida), o una sal o profármaco.
25. Un método de conformidad con la reivindicación 23 o 24, que además comprende el paso de liofilización y/o deshidratación, la composición de suministro de fármaco que contiene fármaco.
26. Una composición de suministro de fármaco que puede obtenerse por la proporción del colágeno aislado; la congelación del colágeno aislado; deshidratación del colágeno congelado; y desarrollo del colágeno deshidratado.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP20120150527 EP2612888A1 (en) | 2012-01-09 | 2012-01-09 | A modified collagen |
| GBGB1220868.2A GB201220868D0 (en) | 2012-11-20 | 2012-11-20 | A modified collagen |
| PCT/EP2013/050333 WO2013104687A2 (en) | 2012-01-09 | 2013-01-09 | A modified collagen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MX2014008327A true MX2014008327A (es) | 2015-05-11 |
| MX368037B MX368037B (es) | 2019-09-17 |
Family
ID=47559477
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MX2014008327A MX368037B (es) | 2012-01-09 | 2013-01-09 | Colágeno modificado. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US10487134B2 (es) |
| EP (4) | EP3901218A1 (es) |
| JP (3) | JP6494285B2 (es) |
| AU (1) | AU2013208952B2 (es) |
| CA (1) | CA2860552C (es) |
| CY (3) | CY1119524T1 (es) |
| DK (3) | DK3536748T3 (es) |
| EA (2) | EA027745B1 (es) |
| ES (3) | ES2645445T3 (es) |
| HK (1) | HK1244296B (es) |
| HR (3) | HRP20171635T1 (es) |
| HU (3) | HUE054838T2 (es) |
| LT (3) | LT3255106T (es) |
| MX (1) | MX368037B (es) |
| NO (1) | NO2802624T3 (es) |
| PL (3) | PL2802624T3 (es) |
| PT (2) | PT3255106T (es) |
| RS (3) | RS56564B1 (es) |
| SI (3) | SI2802624T1 (es) |
| TR (1) | TR201907156T4 (es) |
| WO (1) | WO2013104687A2 (es) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO2802624T3 (es) * | 2012-01-09 | 2017-12-30 | ||
| US20180237259A1 (en) * | 2017-02-22 | 2018-08-23 | Otis Elevator Company | Method for detecting trapped passengers in elevator car |
| RU2704248C1 (ru) * | 2018-10-02 | 2019-10-25 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Воронежский государственный университет инженерных технологий" (ФГБОУ ВО "ВГУИТ") | Способ получения пористого коллагенового материала |
| RU2760326C1 (ru) * | 2021-03-04 | 2021-11-24 | Общество с ограниченной ответственностью научно-производственное объединение «Велис» | Способ получения пористого влагоемкого материала на коллагеновой основе |
| US20240226382A1 (en) | 2021-04-12 | 2024-07-11 | Innocoll Pharmaceuticals Limited | Drug-release implant for laparoscopic surgery |
| CN113201569B (zh) * | 2021-06-21 | 2022-08-30 | 江南大学 | 一种牛ⅰ型胶原蛋白的纯化方法 |
| EP4376806A2 (en) * | 2021-07-28 | 2024-06-05 | Innocoll Pharmaceuticals Limited | Bupivacaine-collagen drug delivery implant and methods of making and using thereof |
| WO2023084005A1 (en) * | 2021-11-12 | 2023-05-19 | Innocoll Pharmaceuticals Limited | Resorbable collagen scaffold for dural repair |
| WO2024079289A1 (en) | 2022-10-12 | 2024-04-18 | Innocoll Pharmaceuticals Limited | A kit for implanting a drug-release implant for laparoscopic surgery |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5246282B2 (es) * | 1972-11-15 | 1977-11-24 | ||
| US4097234A (en) * | 1976-12-10 | 1978-06-27 | Nippi, Incorporated | Method for preparing dispersion of collagen fiber |
| US4279812A (en) | 1979-09-12 | 1981-07-21 | Seton Company | Process for preparing macromolecular biologically active collagen |
| US5206028A (en) | 1991-02-11 | 1993-04-27 | Li Shu Tung | Dense collagen membrane matrices for medical uses |
| FR2720945B1 (fr) | 1994-06-08 | 1996-08-30 | Coletica | Membrane collagénique anti-adhérence post-opératoire. |
| US5945125A (en) | 1995-02-28 | 1999-08-31 | Temple University | Controlled release tablet |
| WO1998031403A1 (en) * | 1997-01-16 | 1998-07-23 | Cohesion Corporation | Lyophilized collagen-based biomaterials, process of preparation and uses thereof |
| US20010014667A1 (en) * | 1998-01-05 | 2001-08-16 | Chen Charles C. | Compositions with enhanced osteogenic potential, methods for making the same and therapeutic uses thereof |
| US20050208114A1 (en) * | 1998-03-24 | 2005-09-22 | Petito George D | Composition and method for healing tissues |
| GB2345638A (en) * | 1998-09-11 | 2000-07-19 | Tissue Science Lab Limited | Injectable collagen compositions |
| US6682760B2 (en) * | 2000-04-18 | 2004-01-27 | Colbar R&D Ltd. | Cross-linked collagen matrices and methods for their preparation |
| EP2314293B1 (en) | 2001-01-16 | 2017-01-04 | Vascular Therapies, LLC | Implantable device containing resorbable matrix material and rapamycin for preventing or treating vasuloproliferative diseases |
| US7098315B2 (en) * | 2001-01-25 | 2006-08-29 | Nycomed Pharma As | Method of preparing a collagen sponge, a device for extracting a part of a collagen foam, and an elongated collagen sponge |
| JP2004099513A (ja) * | 2002-09-09 | 2004-04-02 | Toshiba Corp | クラゲのコラーゲン回収方法及びクラゲのコラーゲン回収システム |
| WO2004090151A2 (en) * | 2003-04-11 | 2004-10-21 | Ecodynamic Biolab Inc. | Method for extracting collagen comprising microbial fermentation |
| US7534422B2 (en) * | 2004-07-09 | 2009-05-19 | Viscofan, S.A. | Universal fishing bait based on fibrous collagen and the procedure for its preparation |
| USRE47826E1 (en) * | 2007-03-28 | 2020-01-28 | Innocoll Pharmaceuticals Limited | Drug delivery device for providing local analgesia, local anesthesia or nerve blockage |
| US8034368B2 (en) * | 2007-03-28 | 2011-10-11 | Innocoll Technologies Limited | Drug delivery device for providing local analgesia, local anesthesia or nerve blockage |
| PL3085363T3 (pl) | 2007-03-28 | 2019-08-30 | Innocoll Pharmaceuticals Limited | Urządzenie dostarczające lek dla zapewnienia miejscowej analgezji, miejscowego znieczulenia lub blokady nerwowej |
| US7820794B2 (en) | 2008-09-11 | 2010-10-26 | Sunmax Biotechnology Co., Ltd. | Long-lasting collagen and manufacturing method thereof |
| IES20090859A2 (en) * | 2008-11-06 | 2010-06-23 | Innocoll Technologies Ltd | Drug delivery implants and processes for their preparation |
| EP2459011B1 (en) * | 2009-07-27 | 2016-04-13 | National Cheng Kung University | Preparation of high purity collagen |
| JP2011225462A (ja) * | 2010-04-16 | 2011-11-10 | Ihara Suisan Kk | 多孔質コラーゲン、その製造方法およびその用途 |
| US8951598B2 (en) | 2010-05-07 | 2015-02-10 | Empire Technology Development Llc | Nanoscale collagen particles and membranes |
| EP2510929A1 (en) * | 2011-04-11 | 2012-10-17 | Innocoll Technologies Limited | Methods for treating bacterial infection |
| NO2802624T3 (es) * | 2012-01-09 | 2017-12-30 | ||
| US11623947B2 (en) * | 2013-04-08 | 2023-04-11 | Innocoll Pharmaceuticals Limited | Collagen powder |
-
2013
- 2013-01-09 NO NO13700286A patent/NO2802624T3/no unknown
- 2013-01-09 EP EP21157555.0A patent/EP3901218A1/en active Pending
- 2013-01-09 HU HUE19165538A patent/HUE054838T2/hu unknown
- 2013-01-09 DK DK19165538.0T patent/DK3536748T3/da active
- 2013-01-09 RS RS20171104A patent/RS56564B1/sr unknown
- 2013-01-09 EP EP13700286.1A patent/EP2802624B1/en active Active
- 2013-01-09 PL PL13700286T patent/PL2802624T3/pl unknown
- 2013-01-09 US US14/371,161 patent/US10487134B2/en active Active
- 2013-01-09 CA CA2860552A patent/CA2860552C/en active Active
- 2013-01-09 PT PT17181156T patent/PT3255106T/pt unknown
- 2013-01-09 SI SI201330815T patent/SI2802624T1/en unknown
- 2013-01-09 EP EP19165538.0A patent/EP3536748B1/en active Active
- 2013-01-09 RS RS20210476A patent/RS61726B1/sr unknown
- 2013-01-09 DK DK13700286.1T patent/DK2802624T3/da active
- 2013-01-09 WO PCT/EP2013/050333 patent/WO2013104687A2/en active Application Filing
- 2013-01-09 AU AU2013208952A patent/AU2013208952B2/en active Active
- 2013-01-09 MX MX2014008327A patent/MX368037B/es active IP Right Grant
- 2013-01-09 DK DK17181156.5T patent/DK3255106T3/da active
- 2013-01-09 ES ES13700286.1T patent/ES2645445T3/es active Active
- 2013-01-09 RS RS20190590A patent/RS58935B1/sr unknown
- 2013-01-09 ES ES17181156T patent/ES2728205T3/es active Active
- 2013-01-09 SI SI201331876T patent/SI3536748T1/sl unknown
- 2013-01-09 LT LTEP17181156.5T patent/LT3255106T/lt unknown
- 2013-01-09 LT LTEP13700286.1T patent/LT2802624T/lt unknown
- 2013-01-09 TR TR2019/07156T patent/TR201907156T4/tr unknown
- 2013-01-09 SI SI201331458T patent/SI3255106T1/sl unknown
- 2013-01-09 PL PL17181156T patent/PL3255106T3/pl unknown
- 2013-01-09 EP EP17181156.5A patent/EP3255106B1/en active Active
- 2013-01-09 PT PT137002861T patent/PT2802624T/pt unknown
- 2013-01-09 EA EA201491278A patent/EA027745B1/ru unknown
- 2013-01-09 JP JP2014550739A patent/JP6494285B2/ja active Active
- 2013-01-09 EA EA201790763A patent/EA037396B1/ru unknown
- 2013-01-09 HU HUE13700286A patent/HUE037043T2/hu unknown
- 2013-01-09 ES ES19165538T patent/ES2870137T3/es active Active
- 2013-01-09 PL PL19165538T patent/PL3536748T3/pl unknown
- 2013-01-09 LT LTEP19165538.0T patent/LT3536748T/lt unknown
- 2013-01-09 HU HUE17181156A patent/HUE043826T2/hu unknown
-
2016
- 2016-10-04 US US15/285,082 patent/US20170022266A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-10-25 HR HRP20171635TT patent/HRP20171635T1/hr unknown
- 2017-10-31 CY CY20171101134T patent/CY1119524T1/el unknown
-
2018
- 2018-03-13 HK HK18103470.3A patent/HK1244296B/zh unknown
- 2018-11-29 JP JP2018223061A patent/JP6720279B2/ja active Active
-
2019
- 2019-05-09 HR HRP20190861TT patent/HRP20190861T1/hr unknown
- 2019-05-22 CY CY20191100545T patent/CY1121643T1/el unknown
- 2019-08-09 US US16/537,339 patent/US11746141B2/en active Active
-
2020
- 2020-06-17 JP JP2020104510A patent/JP7213205B2/ja active Active
-
2021
- 2021-04-21 CY CY20211100346T patent/CY1124160T1/el unknown
- 2021-05-05 HR HRP20210699TT patent/HRP20210699T1/hr unknown
-
2022
- 2022-03-21 US US17/700,120 patent/US20220213173A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20220213173A1 (en) | Modified collagen | |
| KR100847417B1 (ko) | 콜라겐 스펀지의 제조 방법, 콜라겐 발포체 부분의 추출장치, 및 신장된 콜라겐 스펀지 | |
| KR101650273B1 (ko) | 무세포 진피의 가교 및 생체 이식 또는 삽입용 조성물의 제조방법 | |
| US20020061842A1 (en) | Method for sterilizing a native collagen in liquid medium, sterile native collagen obtained, compositions containing it and uses | |
| RU2188206C2 (ru) | Способ стерилизации нативного коллагена в жидкой среде, полученный стерильный нативный коллаген, содержащие его композиции и их применение | |
| US20110070285A1 (en) | Method of making flexible bioresorbable hemostatic packing and stent having a preselectable in-vivo residence time | |
| RU2000128038A (ru) | Способ стерилизации нативного коллагена в жидкой среде, полученный стерильный нативный коллаген, содержащие его композиции и их применение | |
| CN109481339B (zh) | 一种胶原基复合水凝胶面膜材料及其制备方法和应用 | |
| KR101845885B1 (ko) | 입자형 무세포 진피 기반의 온도감응성 유착방지 조성물의 제조방법 | |
| EP2612888A1 (en) | A modified collagen | |
| WO2023084005A1 (en) | Resorbable collagen scaffold for dural repair | |
| WO2017205740A1 (en) | Process for preparing tissue regeneration matrix | |
| RO127487A2 (ro) | Compoziţii vitrigelifiabile şi procedeu pentru obţinerea vitrigelurilor cu aplicaţii biomedicale | |
| CZ20003631A3 (cs) | Způsob sterilizace nativního kolagenu v tekutém médiu, získaného sterilního nativního kolagenu, preparátů, které ho obsahují a jeho použití |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB | Transfer or rights |
Owner name: INNOCOLL PHARMACEUTICALS LIMITED |
|
| FG | Grant or registration |