[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

MX2012008553A - Compuestos de amida inversa como inhibidores de proteina desacetilasa y metodos de uso de los mismos. - Google Patents

Compuestos de amida inversa como inhibidores de proteina desacetilasa y metodos de uso de los mismos.

Info

Publication number
MX2012008553A
MX2012008553A MX2012008553A MX2012008553A MX2012008553A MX 2012008553 A MX2012008553 A MX 2012008553A MX 2012008553 A MX2012008553 A MX 2012008553A MX 2012008553 A MX2012008553 A MX 2012008553A MX 2012008553 A MX2012008553 A MX 2012008553A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
optionally substituted
hydroxyamino
oxoheptyl
benzamide
alkyl
Prior art date
Application number
MX2012008553A
Other languages
English (en)
Inventor
John H Van Duzer
Dejian Xie
James Elliot Bradner
Ralph Mazitschek
Walter Ogier
Guoxiang Huang
Nan Yu
Original Assignee
Acetylon Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Acetylon Pharmaceuticals Inc filed Critical Acetylon Pharmaceuticals Inc
Publication of MX2012008553A publication Critical patent/MX2012008553A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
    • C07D307/885—3,3-Diphenylphthalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a los nuevos compuestos de "amida inversa" que comprenden un grupo quelante de zinc, y el uso de tales compuestos en la inhibición de HDAC6 y en el tratamiento de diversas enfermedades, trastornos o condiciones relacionadas a HDAC6.

Description

COMPUESTOS DE AMIDA INVERSA COMO INHIBIDORES DE PROTEINA DESACETILASA Y METODOS DE USO DE LOS MISMOS Antecedentes de la Invención La identificación de moléculas orgánicas pequeñas que afectan las funciones biológicas especificas es un esfuerzo que impacta la biología y la medicina. Tales moléculas son útiles como agentes terapéuticos y como sondas de función biológica. Tales moléculas pequeñas han sido útiles en elucidar las vías de transducción de señales al actuar como inactivadores químicos de proteínas, con lo cual provocan .una pérdida de la función de las proteínas. (Schreiber et al, J. Am. Chem. Soc, 1990, 112, 5583; Mitchison, Chem. and Biol . , 1994, 15 3) Además, debido a la interacción de estas moléculas pequeñas con objetivos biológicos particulares y su habilidad para afectar la función biológica específica (por ejemplo, transcripción de genes) , éstos pueden también servir como candidatos para el desarrollo de nuevas terapéuticas.
Un objetivo biológico de interés reciente es la desacetilasa de histona (HDAC, por sus siglas en inglés) (ver, por ejemplo, una discusión del uso de los inhibidores de las desacetilasas de . histona para el tratamiento del cáncer: Marks et al. Nature Reviews Cáncer 2001, 7,194; Johnstone et al. Nature Reviews Drug Discovery 2002, 287).
REF. 233264 La modificación post-traduceional de las proteínas a través de la acetilación y la desacetilación de los residuos de lisina juega un papel crítico en la regulación de sus funciones celulares. HDACs son hidrolasas de zinc que modulan la expresión de los genes a través de la desacetilación de los residuos de Residuos de N-acetil-lisina de las proteínas histonas y otros reguladores transcripcionales (Hassig et al Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308) . Las HDACs participantes en las vías celulares que controlan la forma y diferenciación celulares, y un inhibidor de HDAC ha mostrado que es efectivo en el tratamiento de un cáncer de otro modo recalcitrante ( arrell et al J. Nati. Cáncer Inst. 1998, 90, 1621-1625). A este tiempo, han sido identificadas once HDACs humanas, las cuales utilizan el Zinc como un cofactor (Taunton et al. Science 1996, 272, 408-411; Yang et al. J. Biol. Chem. 1997, 272, 28001-28007. Grozinger et al. Proc . Nati. Acad. Sd. U.S. A. 1999, 96, 4868-4873; Kao et al. Genes Dev. 2000, 14, 55-66. Hu et al J. Biol. Chem. 2000, 275, 15254-15264; Zhou et al. Proc. Nati. Acad. Sel U.S. A. 2001, 98, 10572-10577; Venter et al. Science 2001, 291, 1304-1351) estos miembros caen en tres clases (clases I, II, y IV) . Siete HDACs adicionales han sido identificados, los cuales utilizan NAD como un cofactor. A la fecha, no son conocidas moléculas pequeñas que estén dirigidas selectivamente a alguna clase particular o miembros individuales de esta familia ((por ejemplo han sido reportados inhibidores de HDAC selectivos de ortólogos: (a) einke et al. J. Med. Chem. 2000, 14, 4919-4922; (b) Meinke, et al Curr. Med. Chem. 2001, 8, 211-235) . Sigue existiendo una necesidad para preparar HDAC estructuralmente diversas e inhibidores de la desacetilasa de tubulina (TDAC, por sus siglas en inglés) particularmente aquellos que son inhibidores potentes y/o selectivos de clases particulares de HDACs o TDACs y HDACs y TDACs individuales .
Recientemente, una proteína desacetilasa de histona citoplásmica, HDAC6, fue identificada como necesaria para la formación de agresoma y para la supervivencia de las células después de la agresión de la proteína mal plegada, ubiquitinada . El agresoma es un componente integral de supervivencia en las células del cáncer. El mecanismo de formación del agresoma mediada por HDAC6 es una consecuencia de la actividad catalítica del dominio de desacetilasa carboxilo-terminal , que se dirige a un objetivo no de histona, no caracterizado. La presente invención también proporciona inhibidores de molécula pequeña de HDAC6. En ciertas modalidades, estos nuevos compuestos son inhibidores potentes y selectivos de HDAC6.
El agresoma fue primeramente descrito en 1998, cuando se reportó que existía una aparición de cuerpos de inclusión perinucleares asociados a los microtúbulos , en las células que sobreexpresan el alelo patológico AF508 del receptor de la conductancia transmembranal de la fibrosis quística (CFTR, por sus siglas en inglés) . Los reportes subsiguientes identificaron una aparición patológica del agresoma con presenilina-1 sobreexpresada (Johnston JA, et al. J Cell Biol. 1998;143:1883-1898), parkina (Junn E, et al. J Biol Chem. 2002; 277: 47870-47877), proteína de mielina periférica PMP22 (Notterpek L, et al. Neurobiol Dis. 1999; 6: 450-460) , nucleoproteína del virus de la influenza (Antón LC, et al. J Cell. Biol. 1999;146:113-124), una quimera de GFP y la proteína de transporte membranal pi 15 (Garcia-Mata R, et al. J- Cell Biol. 1999; 146: 1239-1254) y cadenas ligeras principalmente amiloidogénicas (Dui JL, et al. J Cell Biol. 2001; 152:705-716). Han sido establecidos los sistemas modelo para estudiar el transporte del agregado proteico (AF508 CFTR) ubiquitinado (Johnston JA, et al. J Cell Biol. 1998; 143:1883-1898) y (GFP -250) no ubiquitinado (Garcia-Mata R, et al. J Cell Biol. 1999; 146:1239-1254) hacia el agresoma. Las proteínas secretoras, mutadas y de tipo silvestre pueden asumir intermediarios sintéticos inestables dando como resultado agregados estables incapaces de degradación a través del canal angosto del proteasoma 26S. Estos complejos sufren de transporte retrógrado activo por dineína hacia el agresoma pericentriolar, mediado en parte por una desacetilasa de histona citoplásmica, HDAC6 (Kawaguchi Y, et al. Cell. 2003; 115:727-738).
Las desacetilasas de histona son una familia de al menos 11 hidrolasas que se enlazan al zinc, las cuales catalizan la desacetilación de los residuos de lisina sobre las proteínas de histona. La inhibición de HDAC da como resultado la hiperacetilación de la cromatina, alteraciones en la transcripción, detención del crecimiento, y apoptosis en líneas de células cancerosas. Las pruebas clínicas de fase temprana con inhibidores de HDAC no selectivos, disponibles, demuestran respuestas en malignidades hematológicas , incluyendo mieloma múltiple, aunque con toxicidad significativa. Hay que hacer notar, que la sinergia in vifcro de agentes quimioterapéuticos convencionales (tales como melfalan) con bortezomib, han sido reportados en líneas celulares de mieloma, aunque no fue propuesta la inhibición doble de proteasoma-agresoma . Hasta fechas recientes, los inhibidores selectivos de HDAC no habrían sido elaborados.
HDAC6 es requerido para la formación del agresoma con la agresión de proteína ubiquitinada, y es esencial para la viabilidad celular en este contexto. Se cree que el HDAC6 enlaza a las proteínas ubiquitinadas a través de un dominio de dedo de zinc e interactúa con el complejo motor de dineína a través de otra porción de enlace discreta. HDAC6 posee dos dominios de desacetilasa catalítica. No es actualmente conocido si él dominio de desacetilasa de histona amino-terminal o el dominio de desacetilasa de tubulina carboxilo-terminal (TDAC) es mediador de la formación del agresoma.
El catabolismo de proteínas aberrantes es una marca distintiva del cáncer, y está implicado en la estabilización de las proteínas oncogénicas y en la degradación de supresores tumorales (Adams J. Nat Rev Cáncer. 2004; 4:349-360) . La activación inducida por el factor alfa de necrosis tumoral, del factor kappa B nuclear (NFKB, por sus siglas en inglés) es un ejemplo relevante, mediado por la degradación proteolítica del inhibidor beta de NFKB (IKB, por sus siglas en inglés) en células plasmáticas malignas. La inhibición del catabolismo de IKB por los inhibidores de proteasoma explica, en parte, el paro del crecimiento apoptótico de las células de mieloma tratadas (Hideshima T, et al. Cáncer Res. 2001; 61:3071-3076). El mieloma múltiple es un sistema ideal para estudiar los mecanismos de la degradación de proteínas en el cáncer. Desde William Russell en 1890, las inclusiones citoplásmicas han sido consideradas como una característica histológica de definición de las células plasmáticas malignas. Aunque la composición precisa de los cuerpos de Russell no es conocida, éstos son considerados como vesículas derivadas del retículo endoplásmico (ER, por sus siglas en inglés) que contienen agregados de inmunoglobulinas monotípicas (Kopito RR, Sitia R. EMBO Rep. 2000; 1:225-231) y las cepa positiva para la ubiquitina ( anetto V, et al. Am J Pathol. 1989; 134:505-513). Los cuerpos de Russell han sido descritos con la sobreexpresión de CFTR en levaduras (Sullivan ML, et al. J. Histochem. Cytochem. 2003; 51:545-548) , elevando de este modo la sospecha de que estas estructuras pueden estar vinculadas al catabolismo trastornado de las proteínas, y potencialmente el agresoma. El papel del agresoma en el cáncer permanece sin definirse.
La actividad de la desacetilasa de histona aberrante ha estado también vinculada a diversos trastornos neurológicos y neurodegenerativos, incluyendo apoplejía, enfermedad de Huntington, Esclerosis Lateral Amiotrófica y enfermedad de Alzheimer. La inhibición de HDAC puede inducir la expresión de genes antimitóticos y anti-apoptóticos , tales como p21 y HSP-70, los cuales facilitan la supervivencia. Los inhibidores de HDAC pueden actuar sobre otros tipos de células neurales, en el sistema nervioso central, tales como los astrocitos reactivos y la microglía, para reducir la inflamación y el daño secundario durante el daño neuronal o la enfermedad. La inhibición de HDAC es un procedimiento terapéutico promisorio para el tratamiento de una gama de trastornos del sistema nervioso central (Langley B et al., 2005, Current Drug Targets—CNS & Neurological Disorders, 4 : 41-50) .
Se sabe que la desacetilasa de histona juega un papel esencial en la maquinaria transcripcional para la regulación de la expresión de genes, induce la hiperacetilación de histona y afecta la expresión de los genes. Por lo tanto, ésta es útil como un agente terapéutico o profiláctico para trastornos provocados por la expresión de genes anormales tales como trastornos inflamatorios, diabetes, complicaciones diabéticas, talasemia homocigótica, fibrosis, cirrosis, leucemia promielocítica aguda (APL, por sus siglas en inglés) , rechazos de trasplantes de órganos, enfermedades autoinmunitarias , infecciones por protozoarios, tumores, etc.
De este modo, sigue existiendo una necesidad para el desarrollo de novedosos inhibidores de desacetilasas de histona y de desacetilasas de histona de tubulina. ' En particular, los inhibidores que son más potentes y/o más específicos para su objetivo particular que los inhibidores conocidos de HDAC y TDAC. Los inhibidores de HDAC específicos para una cierta clase o miembro de la familia de HDAC podrían ser particularmente útiles en el tratamiento de trastornos proliferativos y trastornos de deposición de proteínas, y en el estudio de las HDACs, particularmente HDAC6. Los inhibidores que son específicos para HDAC versus TDAC y viceversa, son también útiles en el tratamiento de trastornos y en el sondeo de las vías biológicas. La presente invención proporciona los nuevos compuestos, las composiciones farmacéuticas de los mismos, y los métodos de uso de estos compuestos para tratar trastornos relacionados a HDAC6, incluyendo los cánceres, trastornos inflamatorios, autoinumunitarios, neurológicos y neurodegenerativos.
Breve Descripción de la Invención En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I: o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, Z es N o CR* , en donde R* es un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un acilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; el anillo A es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; el anillo B es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; Ri es (i) H, alquilo, haloalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterocíclico, carbocíclico, C(0)-R2, C(0)0-R2, o S(0)p, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o (ii) cuando Z es CR* , Rx puede ser alquilo ramificado opcionalmente sustituido, OR3, o N(R3)(R3), -CH2CH2OH, OCH2CH2OH, SH,o tioalcoxi; o el anillo B y Rx pueden, conjuntamente con el átomo al cual están cada uno · enlazados, formar un heterocíclico opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido; o R* y Ri conjuntamente con el átomo al cual están cada uno enlazados, pueden formar un carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o anillo heteroarilo opcionalmente sustituido; R es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido; o R y el anillo A pueden estar unidos para formar un anillo bicíclico fusionado el cual puede estar opcionalmente sustituido; cada R2 es independientemente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; cada R3 es independientemente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; n es 4, 5, 6, 7 u 8; y p es 0 , 1, o 2.
En otro aspecto más, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, o un éster, sal, o profármaco . farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un portador farmacéuticamente aceptable .
En un aspecto, la invención proporciona un método para la inhibición de una desacetilasa de histona (HDAC) en un sujeto, que comprende administrar un compuesto de la fórmula I o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, Z es N o CR* , en donde R* es un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un acilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; el anillo A es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; el anillo B es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; Ri es (i) H, alquilo, haloalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterocíclico, carbocíclico, C(0)-R2, C(0)0-R2, o S(0)p, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o (ii) cuando Z es CR* , Ri puede ser alquilo ramificado opcionalmente sustituido, OR3, o N(R3)(R3), -CH2CH2OH, OCH2CH20H,SH,o tioalcoxi; o el anillo B y Ri pueden, conjuntamente con el átomo al cual están cada uno enlazados, formar un heterociclico opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido; o R* y Ri con untamente con el átomo al cual están cada uno enlazados, pueden formar un carbocíclico opcionalmente sustituido, heterociclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o anillo heteroarilo opcionalmente sustituido; R es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido'; o R y el anillo A pueden estar unidos para formar un anillo bicíclico fusionado el cual puede estar opcionalmente sustituido; cada R2 es independientemente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; cada R3 es independientemente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido; n es 4, 5, 6, 7 u 8; y ' p es 0 , 1 , o 2.
En otro aspecto más, la invención proporciona un método de tratamiento de un trastorno mediado por HDAC-6, en un sujeto que comprende administrar al sujeto un compuesto de la fórmula I o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, Z es N o CR* , en donde R* es un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un acilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; el anillo A es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; el anillo B es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; Ri es (i) H , alquilo, haloalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterocíclico, carbocíclico, C(0) - R2 , C(0)0- R2 , o S(0)p, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o (ii) cuando Z es CR* , Ri puede ser alquilo ramificado opcionalmente sustituido, 0R3, o N(R3) (R3), - CH2CH2OH , OCH2CH2OH , SH,o tioalcoxi; o el anillo B y Rx pueden, conjuntamente con el átomo al cual están cada uno enlazados, formar un heterocíclico opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido; o R* y Ri conjuntamente con el átomo al cual están cada uno enlazados, pueden formar un carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o anillo heteroarilo opcionalmente sustituido; R es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido; o R y el anillo A pueden estar unidos para formar un anillo bicíclico fusionado el cual puede estar opcionalmente sustituido; cada R2 es independientemente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; cada R3 es independientemente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido; n es 4, 5, 6, 7 u 8; y p es 0 , 1 , o 2.
En otros aspectos, la invención proporciona un método de tratamiento de un sujeto que sufre o es susceptible al mieloma múltiple, que comprende administrarle a un sujeto en necesidad de la misma, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, Z es N o CR* , en donde R* es un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un acilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; el anillo A es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; el anillo B es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; Ri es (i) H, alquilo, haloalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterocíclico, carbocíclico, C(0)-R2, C(0)0-R2, o S(0)p, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o (ii) cuando Z es CR* , R puede ser alquilo ramificado opcionalmente sustituido, 0R3 , o N(R3)(R3), -CH2CH2OH, OCH2CH2OH, SH, o tioalcoxi ; o el anillo B y Ri pueden, conjuntamente con el átomo al cual están cada uno enlazados, formar un heterocíclico opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido; o R* y Ri conjuntamente con el átomo al cual están cada uno enlazados, pueden formar un carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o anillo heteroarilo opcionalmente sustituido; R es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido; o R y el anillo A pueden estar unidos para formar un anillo bicíclico fusionado el cual puede estar opcionalmente sustituido; cada R2 es independientemente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; cada R3 es -independientemente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido; n es 4, 5, 6, 7 u 8; y p es 0 , 1, o 2. para' tratar con esto al sujeto que sufre o es susceptible al mieloma múltiple.
En otro aspecto más, la invención proporciona un kit que comprende un compuesto capaz de inhibir la actividad de HDAC, seleccionado de uno o más compuestos de la fórmula I o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, Z es N o CR*, en donde R* es un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un acilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; el anillo A es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; el anillo B es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; Ri es (i) H, alquilo, haloalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterocíclico, carbocíclico, C(0)-R2, C(0)0-R2, o.S(0)p, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o (ii) cuando Z es CR* , Rx puede ser alquilo ramificado opcionalmente sustituido, 0R3, . o N(R3)(R3), -CH2CH2OH, 0CH2CH20H, SH, o tioalcoxi; o el anillo B y Rx pueden, con untamente con el átomo al cual están cada uno enlazados, formar un heterocíclico opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido; o R* y Ri conj ntamente con el átomo al cual están cada uno enlazados, pueden formar un carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o anillo heteroarilo opcionalmente sustituido; R es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido; o R y el anillo A pueden estar unidos pará formar un anillo bicíclico fusionado el cual puede estar opcionalmente sustituido; cada R2 es independientemente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo', o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; cada R3 es independientemente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente•sustituido; n es , 5, 6, 7 u 8; y p es 0, 1, o 2. y las instrucciones para el uso en el tratamiento del mieloma múltiple.
Descripción Detallada de la Invención Definiciones Más adelante se listan las definiciones de diversos términos utilizados para describir esta invención. Estas definiciones aplican a los términos como éstos son utilizados a lo largo de esta descripción, y las reivindicaciones, a no ser que esté limitado de otro modo en casos específicos, ya sea individualmente o como parte de un otro grupo más grande.
El término "alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a las porciones de hidrocarburo saturadas, de cadena lineal o ramificada, que contiene, en ciertas modalidades, entre uno y seis, o uno y ocho átomos de carbono, respectivamente. Los ejemplos de porciones alquilo 1 de 1 a 6 átomos de carbono, incluyen, pero no están limitadas a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo, neopentilo, n-hexilo; y los ejemplos de porciones alquilo de 1 a 8 átomos de carbono incluyen, pero no están limitadas a las porciones metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo, neopentilo, n-hexilo, heptilo, y octilo.
El término "alquenilo", como se utiliza en la presente, denota un grupo monovalente derivado de una porción hidrocarburo que contiene, en ciertas modalidades, de dos a seis, o dos a ocho átomos de carbono que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono . El doble enlace puede o no ser el punto de enlace a otro grupo más . Los grupos alquenilo incluyen, pero no están limitadas a, por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, l-metil-2-buten-l-ilo, heptenilo, octenilo y similares.
El término "alquinilo", como se utiliza en la presente, denota un grupo monovalente derivado de una porción hidrocarburo que contiene, en ciertas modalidades, de dos a seis, o dos a ocho átomos de carbono, que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono . El grupo alquinilo puede o no ser el punto de enlace a otro grupo más. Los grupos representativos alquinilo incluyen, pero no están limitados a, por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 1-butinilo, heptinilo, octinilo y similares .
El término "alcoxi" se refiere a una porción -O-alquilo.
El término "arilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un sistema de anillo carbocíclico mono- o poli-cíclico que tiene uno o más anillos aromáticos, fusionados o no fusionados, que incluyen, pero no están limitados a, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, idenilo y similares .
El término "aralquilo", o "arilalquilo" , como se utiliza en la presente, se refiere a un residuo de alquilo enlazado a un anillo de arilo. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a, bencilo, fenetilo y similares.
El término "carbocíclico", como se utiliza en la presente, denota un grupo monovalente derivado de un compuesto de anillo carbocíclico monocíclico o policíclico, saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado. Los ejemplos de grupos carbocíclicos incluyen los grupos encontrados en la definición de cicloalquilo y en la definición de arilo.
El término "cicloalquilo", como se utiliza en la presente, denota un grupo monovalente, derivado de un compuesto de anillo carbocíclico monocíclico o policíclico, saturado o parcialmente insaturado. Los ejemplos de cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentilo y ciclooctilo y los ejemplos de cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo [2.2.1] heptilo, y biciclo [2.2.2] octilo . También son contemplados los grupos monovalentes derivados de un anillo carbocíclico monocíclico o policíclico que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno simple. Los ejemplos de tales grupos incluyen, pero no están limitados a, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, y similares.
El término "heteroarilo" , como se utiliza en la presente, se refiere a las porciones o sistemas de anillo mono- o poli-cíclicos (por ejemplo, bi-, o tri-cíclico o más) fusionados o no fusionados, que tienen al menos un anillo aromático, que tienen de cinco a diez átomos en el anillo, de los cuales un átomo del anillo se selecciona de azufre, oxígeno y nitrógeno; cero, uno o dos átomos en el anillo son heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno; y los átomos en el anillo restantes son carbonos. El heteroarilo incluye, pero no está limitado a, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzooxazolilo, quinoxalinilo, y similares.
El término "heteroaralquilo" , como se utiliza en la presente, se refiere a un residuo de alquilo enlazado a un anillo de heteroarilo. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a, piridinilmetilo, pirimidiniletilo y similares.
El término "heterocicloalquilo" , como se utiliza en la presente, se refiere a un anillo no aromático de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros o un grupo bi- o tri-cíclico fusionado del sistema no fusionado, donde (i) cada anillo contiene entre uno y tres heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, (ii) cada anillo de 5 miembros tiene 0 a 1 doble enlace y cada anillo de 6 miembros tiene 0 a 2 dobles enlaces, (iii) los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, (iv) el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado, y (v) cualquiera de los anillos anteriores puede estar fusionado a un anillo de benceno. Los grupos heterocicloalquilo representativos incluyen, pero no están limitados a, [1, 3] dioxolano, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, y tetrahidrofurilo .
El término "alquilamino" se refiere a un grupo que tiene la estructura —NH (alquilo de 1 a 12 átomos de carbono) donde el alquilo de 1 a 12 átomos de carbono es como se definió previamente.
El término "acilo" incluye los residuos derivados de ácidos, incluyendo pero no están limitados a los ácidos carboxílieos, ácidos carbámicos, ácidos sulfónicos, y ácidos fosforosos. Los ejemplos incluyen carbonilos alifáticos, carbonilos aromáticos, sulfonilos alifáticos, sulfinilos aromáticos, sulfinilos alifáticos, fosfatos aromáticos y fosfatos alif ticos. Los ejemplos de carbonilos alif ticos incluyen, pero no están limitados a, acetilo, propionilo, 2-fluoroacetilo, butirilo, 2-hidroxiacetilo, y similares.
De acuerdo con la invención, cualquiera de los arilos, arilos sustituidos, heteroarilos y heteroarilos sustituidos descritos en la presente, pueden ser cualquier grupo aromático. Los grupos aromáticos pueden estar sustituidos o no sustituidos .
Los términos "nal", "halo" y "halógeno", como se utilizan en la presente, se refieren a un átomo seleccionado de flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "oxo" como se utiliza en la presente, se refiere a un oxígeno que está enlazado a un átomo de carbono, preferentemente por un doble enlace (por ejemplo, carbonilo) .
Como se describen en la presente, los compuestos de la invención pueden estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, tales como se ilustran en general anteriormente, o como son ejemplificados por las clases, subclases, y especies particulares de la invención. Se apreciará que la frase "opcionalmente sustituido" es utilizada intercambiablemente con la frase "sustituido o no sustituido". En general, el término "sustituido", ya sea precedido por el término "opcionalmente" o no, se refiere al reemplazo de los radicales hidrógeno en una estructura dada con el radical dé un sustituyente especificado. A no ser que se indique de otro modo, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede estar sustituida con más de un sustituyente seleccionado del grupo especificado, el sustituyente puede ser ya sea el mismo o diferente en cada posición. Los términos "opcionalmente sustituido", "alquilo opcionalmente sustituido", "alquenilo opcionalmente sustituido", "alquinilo opcionalmente sustituido", "cicloalquilo opcionalmente sustituido", "cicloalquenilo opcionalmente sustituido", "arilo opcionalmente sustituido", "heteroarilo opcionalmente sustituido", "aralquilo opcionalmente sustituido", "heteroaralquilo opcionalmente sustituido", "heterocicloalquilo opcionalmente sustituido", y cualquier otro grupo opcionalmente sustituido como se utiliza en la presente, se refiere a los grupos que están sustituidos o no sustituidos por el reemplazo independiente de uno, dos o tres o más de los átomos de hidrógeno sobre éstos, con sustituyentes que incluyen, pero no están limitados a: alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, hidroxilo protegido, oxígeno, oxo, -N02, -CN, -NH2/ amino protegido, -NH -alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, -NH-arilo, -dialquilamino, -O-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, -O-arilo, -C(O)-, -C(0)0-, -C(0)NH-, -OC(O)-, -OC(0)0-, - OC(0)NH-, -NHC(O)-, -NHC(0)0-, -C (O) -alquilo dé 1 a 12 átomos de carbono, -C(O)-cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, -C (O) -arilo, -C(O)-heteroarilo, -C(O) -heterocicloalquilo, -C(O) O-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, -C(0)0-cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, -C (O) O-arilo, -C (O) O-heteroarilo, -C (0) O-heterocicloalquilo, -C0NH2, -CONH-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, -CONH-arilo, -0C02-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, -0C02-arilo, -OCONH2, -OCONH-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, -OCONH-arilo, -NHC (O) -alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, NHC (O) -arilo, -NHC02-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, -NHC02-arilo, -S (0) -alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, S(0)-arilo, -S02NH-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, S02NH-arilo, -NHS02-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, NHS02-arilo, -SH, -S-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, o -S-arilo.
En ciertas modalidades, los grupos opcionalmente sustituidos incluyen los siguientes: alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, arilo de ¦ 3 a 12 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 12 átomos de carbono, arilalquilo de 4 a 12 átomos de carbono, o heteroarilalquilo de 2 a 12 átomos de carbono.
Se entiende que los arilos, heteroarilos , alquilos, y similares pueden estar adicionalmente sustituidos.
Como se utiliza en la presente, el término "quelante de metales" se refiere a cualquier molécula o porción que sea capaz de formar un complejo (por ejemplo, "quelatos") con un ion metálico. En ciertas modalidades ejemplares, un quelante de metal se refiere a cualquier molécula o porción que se "enlace" a un ion metálico, en solución, haciéndolo no disponible para el uso en reacciones químicas/enzimáticas . En ciertas modalidades, la solución comprende ambientes acuosos bajo condiciones fisiológicas. Los ejemplos de iones metálicos incluyen, pero no están limitados a, Ca2+, Fe3+, Zn2+, Na+, etc. En ciertas modalidades, el quelante de metales se enlaza al Zn2+. En ciertas modalidades, las moléculas de las porciones que precipitan los iones metálicos no son consideradas como quelantes de metales.
Como se utiliza en la presente, el término "molécula pequeña" se refiere a un compuesto orgánico no peptídico, no oligomérico ya sea sintetizado en el laboratorio o encontrado en la naturaleza. Las moléculas pequeñas, como se utilizan en la presente, pueden referirse a los compuestos que son "como los productos naturales", sin embargo, el término "molécula pequeña" no está limitado a los compuestos "como los productos naturales". Más bien, una molécula pequeña está típicamente caracterizada porque ésta contiene varios enlaces carbono-carbono, y tiene un peso molecular menor de 1500, aunque no se pretende que esta caracterización sea limitante para los propósitos de la presente invención. Los ejemplos de "moléculas pequeñas" que aparecen en la naturaleza incluyen, pero no están limitadas a, taxol, dinemicina, y rapamicina. En otras ciertas modalidades preferidas, son utilizadas las moléculas pequeñas como los productos naturales .
El término "sujeto" como se utiliza en la presente se refiere a un mamífero. Un sujeto se refiere por lo tanto a, por ejemplo, perros, gatos, caballos, vacas, cerdos, cobayos, y similares. Preferentemente el sujeto es un humano. Cuando el sujeto es un humano, el sujeto puede ser denominado en la presente como un paciente "Trato", "tratar" y "tratamiento" se refiere a un método para aliviar o abatir un trastorno y/o sus síntomas anexos .
Como se utiliza en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales de los compuestos formados mediante el proceso de la presente invención las cuáles son, dentro del alcance del sano juicio médico, adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores, sin toxicidad, irritación, y respuestas alérgicas, y cuestiones similares indebidas, y son conmensurados con una proporción razonable beneficio/riesgo. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge, et al. Describe las sales farmacéuticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977). Las sales pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento y purificaciones finales de los compuestos de la invención, o separadamente mediante la reacción de la función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitadas a, las sales no tóxicas por adición de ácido como son las sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico, o . con ácidos orgánicos tales como el ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido málónico, o mediante el uso de otros métodos utilizados en la técnica tales como intercambio de iones. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitadas a, las sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfon to, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato , formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etansulfonato, lactobionato, lactato, laufato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato, valerato, y similares. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen las sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando es apropiado los cationes de amonio no tóxicos, amonio cuaternario, y amina, 3 formada utilizando los iones contrarios tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, sulfonato y arilsulfonato .
Como se utiliza en la presente, el término "éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a los esteres de los compuestos formados mediante el proceso de la presente invención que se hidrolizan in vivo e incluyen aquellos que se desintegran fácilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto progenitor o una sal del mismo. Los grupos éster adecuados incluyen, por ejemplo, aquellos derivados de los ácidos carboxílieos alifáticos, farmacéuticamente aceptables, particularmente los ácidos alcanoico, alquenoico, cicloalcanoico y alcanodioico, en los cuales cada porción alquilo o alquenilo ventajosamente tiene más de 6 átomos de carbono. Los ejemplos de esteres particulares incluyen, pero no están limitados a, formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos.
El término "profármacos farmacéuticamente aceptables" como se utilizan en la presente, se refiere a aquellos profármacos de los compuestos formados mediante el proceso de la presente invención los cuales son, dentro del alcance del sano juicio médico, adecuados para el uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores, con toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebidas, y similares, · conmensurados con una proporción razonable beneficio/riesgo, y efectivos para su uso pretendido, así como las formas anfotéricas, donde sea posible, de los compuestos de la presente invención. "Profármaco", como se utiliza en la presente, ' significa un compuesto que es convertible in vivo por medios metabólicos (por ejemplo mediante hidrólisis) para proporcionar cualquier compuesto delineado por las fórmulas de la presente invención. Diversas formas de los profármacos son conocidas en la técnica, por ejemplo, como se discute en Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol . 4, Academic Press (1985); rogsgaard-Larsen, et al., (ed) . "Design and Application of Profármacos, Textbook of Drug Design and Development, Capítulo 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi y Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975) ; y Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hidrolysis In Drug And Prodrugs Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley and Sons, Ltd. (2002) .
Esta invención también abarca las composiciones farmacéuticas que contienen, y los métodos de tratamiento de trastornos, a través de la administración de los profármacos f rmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención. Por ejemplo, los compuestos de la invención que tienen grupos amino, amido, hidroxilo o carboxilo libres pueden ser convertidos en profármacos . Los profármacos incluyen los compuestos en donde un residuo de aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos de aminoácidos está covalentemente enlazada a través de un enlace amida o éster a un grupo amino, hidroxilo o ácido carboxilico libre de los compuestos de la invención. Los residuos de aminoácido incluyen, pero no están limitados a los 20 aminoácidos de origen natural comúnmente designados por los símbolos de tres letras y también incluyen la 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3 -metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina. y metionina-sulfona . Los tipos adicionales de profármacos son también abarcados. Por ejemplo, los grupos carboxilo libres pueden ser derivatizados como amidas o ésteres de alquilo. Los grupos hidroxilo libres pueden ser derivatizados utilizando grupos que incluyen, pero no están limitados a hemisuccinatos, ésteres de fosfato, dimetilaminoacetatos , y fosforiloximetiloxicarbonilos , como se describe en Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Los profármacos de carbamato de los grupos hidroxilo y amino son también incluidos, como lo son los profármacos de carbonato, ésteres de sulfonato y ésteres de sulfato de los grupos hidroxilo. La derivatización de los grupos hidroxilo como éteres de (aciloxi) metilo y (aciloxi) etilo en donde el grupo acilo puede ser un éster de alquilo, opcionalmente sustituido con grupos que incluyen pero no están limitados a los grupos funcionales éter, amina y ácido carboxílico, o donde el grupo acilo es un éster de aminoácido como se describe anteriormente, son también abarcados. Los profármacos de este tipo son descritos en J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Las aminas libres pueden ser también derivatizadas como amidas, sulfonamidas o fosfonamidas . Todas estas porciones de profármaco pueden incorporar grupos que incluyen, pero no están limitados a los grupos funcionales éter, amina y ácido carboxílico.
Las combinaciones de los sustituyentes y variables consideradas por esta invención son únicamente aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables . El término "estable", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que poseen suficiente estabilidad para permitir la fabricación y que mantiene la integridad del compuesto por un periodo de tiempo suficiente para ser útil para los propósitos detallados en la presente (por ejemplo, la administración terapéutica o profiláctica a un sujeto) .
Los términos "aislado", "purificado", o "biológicamente puro" se refiere al material que está sustancial o esencialmente libre de los componentes que normalmente lo acompañan, como son encontrados en su estado nativo. La pureza y la homogeneidad son típicamente determinadas utilizando técnicas de química analítica tales como la electroforesis en gel de poliacrilamida o la cromatografía líquida de alta resolución. Particularmente, en modalidades, el compuesto es al menos 85% puro, más preferentemente al menos 90% puro, más preferentemente al menos 95% puro, y lo más preferentemente al menos 99% puro.
Compuestos de la invención En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I: o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, Z es N o CR*, en donde R* es un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un acilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; el anillo A es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalraente sustituido; el anillo B es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; Ri es (i) H, alquilo, haloalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterocíclico, carbocíclico, C(0)-R2, C(0)0-R2,'o S(0)p, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o (ii) cuando Z es CR* , Ri puede ser alquilo ramificado opcionalmente sustituido, 0R3, o N(R3) (R3) , -CH2CH2OH, OCH2CH2OH, SH, o tioalcoxi; o el anillo B y Rx pueden, conj ntamente con el átomo al cual están cada uno enlazados, formar un heterocíclico opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido; o R* y i conj ntamente con el átomo al cual están cada uno enlazados, pueden formar un carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o anillo heteroarilo opcionalmente sustituido; R es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido; o R y el anillo A pueden estar unidos para formar un anillo bicíclico fusionado el cual puede estar opcionalmente sustituido; cada R2 es independientemente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; cada R3 es independientemente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido; n es 4, 5, 6, 7 u 8; y p es 0, 1, o 2.
En una modalidad, el anillo A es fenilo, naftilo, antracenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, imidazolilo, oxazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, triazolilo, isoxazolilo, quinolinilo, pirrolilo, pirazolilo, o 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidroisoquinolina,- cada uno de los cuales pueden estar opcionalmente sustituido.
En otra modalidad más, el anillo B es fenilo, naftilo, antracenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, imidazolilo, oxazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, triazolilo, isoxazolilo, quinolinilo, pirrolilo, pirazolilo, o 5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidroisoquinolina; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, Ri es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido, o Ri es OH o alcoxi .
En una modalidad adicional, Ri es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, fenilo, naftilo, piridinilo, OH, OCH3, OCH2CH3, O-Pr, O-iPr, O-Bu, O-sBu, o O-tBu; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
En diversas modalidades, Rx es OH, alcoxi, NH2 , NH (alquilo) , (alquil) (alquilo) , NH-arilo, NH-hetroarilo, N(aril) (arilo) , N(aril) (heteroarilo) , o (heteroaril) (heteroarilo) .
En otras modalidades, . el grupo carbonilo y el grupo Z enlazados al anillo A están colocados en posición para uno con respecto al otro.
En otras modalidades, el grupo carbonilo y el grupo Z enlazados al anillo A están colocados en la posición meta uno con respecto al otro.
En otra modalidad más, el grupo carbonilo y el grupo Z enlazado al anillo A están colocados en la posición orto uno con respecto al otro.
En una modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula II: o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, cada uno de X1( X2, X3, o X4 es independientemente , CR 1 , 0, S , NCR', CR'CR1, OCR', SCR', o está ausente, o Xi o X4 pueden estar unidos con R para formar un anillo bicíclico; en donde hasta tres de Xi, X2, X3, o X4 puede ser nitrógeno; el anillo B es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; Ri es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterocíclico, carbocíclico, C(0)-R2, o C(0)0-R2, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; R es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido; o R y Xi o X pueden estar unidos para formar un anillo bicíclico fusionado el cual puede estar opcionalmente sustituido; cada R1 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, halo, OH, NH2, NHR" , haloalquilo, CN, N3, N02; R" es hidrógeno o alquilo; y R2 es alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, Xi, X2í X3, y X4 son todos CR' .
En otras modalidades, X2 y X3, son nitrógeno y Xi y X4 son CR' .
En otra modalidad más, X2 y X3, son CR' y X± y X4 son nitrógeno.
En otras modalidades adicionales, X2, es N; X3 es S, N u 0; Xi es CR' y X4 está ausente.
En una modalidad, el anillo B es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, o pirazinilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
En una modalidad adicional, el anillo B está sustituido con alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, haloalquilo, nal, OH, NH2, NHR" , CN, N3, o N02.
En ciertas modalidades, Ri es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
En otra modalidad más, la invención proporciona un compuesto de la fórmula III: o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, el anillo B es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; Ri es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, 4 arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterocíclico, carbocíclico, C(0)-R2, o C(0)0-R2, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; R2 es heteroarilo opcionalmente sustituido, y R es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido; o R y el anillo de fenilo pueden estar unidos para formar un anillo biclclico fusionado [6,5] el cual puede estar opcionalmente sustituido.
En una modalidad, el anillo B es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, o pirazinilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
En una modalidad adicional, el anillo B está sustituido con alquilo, arilo, aralquilo, haloalquilo, hal, OH, NH2, CN, o N02.
En otras modalidades, Rx es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, C(0)-R2, o C(0)0-R2/ cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
En diversas modalidades, R2' es piridinilo opcionalmente sustituido.
En otra modalidad más, la invención proporciona un compuesto de la fórmula IV: (IV); o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, el anillo B es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; Ri es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterocíclico, o carbocíclico, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o el anillo B y Rx pueden conjuntamente con el átomo al cual están enlazados, formar un heterocíclico opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido, y R es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido; o R y el anillo 1, 3 -pirimidinilo pueden estar unidos para formar un anillo bicíclico fusionado que puede estar opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, el anillo B es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, o pirazinilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
En. una modalidad adicional, el anillo B está sustituido con alquilo, arilo, aralquilo, haloalquilo, halo, OH, NH2 , CN, o N02.
En otras modalidades, Ri es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
En otra modalidad más, Ri está sustituido con OH o halo .
En ciertas modalidades, el anillo formado por el anillo B y R es piperidina, pirrolidina, tetrahidroquinolina, morfolina, piperazina, tetrahidro-triazolopirazina, o diazepan, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
En otra modalidad más, la invención proporciona un compuesto de la fórmula V: o una sál, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, cada uno de X1# X2, o X3 es independientemente N o CR' ; el anillo B es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; Ri es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterocíclico, o carbocíclico, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; Cada uno de RA y RB es independientemente H, H (Re) , N(Rc)(Rc), N{Rc)CO(Rc), C02H, C(0)RC, C(0)ORc, C(0) H2; C(0)HH(Rc), C(0)N(Rc) (Rc) , S02Rc, SORc, SRc, alquilo, arilo, arilalquilo, alcoxi, heteroarilo, heterocíclico, y carbocíclico, cada uno de los cuales puede estar adicionalmente sustituido; o RA y RB conjuntamente con el átomo de carbono al cual están enlazados, forman un carbonilo; Cada Rc es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocíclico, cada uno de los cuales puede estar además sustituido; R' es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, halo, OH, H2, NHR" , haloalquilo, C , N3, N02; R" es hidrógeno o alquilo; y m es 1 ó 2.
En una modalidad relacionada, la invención proporciona un compuesto de la fórmula Va: o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, cada uno de X1# X2, o X3 es independientemente N o CR' ; el anillo B es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; Rx es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterocíclico, o carbocíclico, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; cada RA. y RB es independientemente H, H(Rc), N(Rc) ( e) N(Rc)CO(Rc) , C02H, C(0)RC, C(0)ORC, C(0) H2, C(0)NH(Rc) , C(0)N(Rc) (Re) , S02Rc, SORc, SRc, alquilo, arilo, arilalquilo, alcoxi, heteroarilo, heterocíclico, y carbocíclico, cada uno de los cuales puede estar además sustituido; o RA y RB junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un carbonilo; cada Re es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocíclico, cada uno de los cuales puede estar además sustituido; R' es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, halo, OH, H2, HR" , haloalquilo, CN, N3, N02; R" es hidrógeno o alquilo; y m es 1 ó 2.
En una modalidad, Xlf X2, y X3, son todos independientemente CR' .
En otra modalidad más, el anillo B es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, o pirazinilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
En una modalidad adicional, el anillo B está sustituido con alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, haloalquilo, halo, OH, H2, HR" , CN, N3, o N02.
En ciertas modalidades, Ri es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
En otra modalidad más, la invención proporciona un compuesto de la fórmula VI : o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, el anillo B es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; R* es un alquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; Ri es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterocíclico, carbocíclico, OH, alcoxi, NH2, H (alquilo), o (alquil) (alquilo); o R* y Rx junto con el átomo al cual están enlazados, pueden formar un anillo carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; y R es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido.
En una modalidad, el anillo B es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, o tiazol; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
En otra modalidad más, R* es metilo, trifluorometilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, o tiazol; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, Rx es OH, metoxi, o etoxi.
En diversas modalidades, el anillo B y R* están cada uno independientemente sustituido con uno o más de alquilo, halógeno, o C(0)NRxRy, en donde Rx es hidrógeno o alquilo, y RY es hidrógeno o alquilo.
En otras modalidades, el anillo B y R* están cada uno independientemente sustituidos con uno o más de metilo, F, o C(0)N(Me)2.
En otro aspecto más, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, o un éster, sal, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un portador farmacéuticamente aceptable .
Los compuestos representativos de la invención incluyen, pero no están limitados a, los siguientes compuestos de la Tabla 1 siguiente.
Tabla 1 Métodos de la Invención En un aspecto, la invención proporciona un método para inhibir selectivamente HDAC6 sobre otros HDACs en un sujeto, que· comprende administrar un compuesto de la fórmula I o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, Z es N o CR* , en donde R* es un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un acilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; el anillo A es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; el anillo B es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; Ri es (i) H, alquilo, haloalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterocíclico, carbocíclico, C(0)-R2, C(0)0-R2, o S(0)p, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o (ii) cuando Z es CR* , Ri puede ser alquilo ramificado opcionalmente sustituido, OR3, o N(R3)(R3), -CH2CH20H, OCH2CH2OH, SH, O tioalcoxi; o el anillo B y Ri pueden, conjuntamente con el átomo al cual están cada uno enlazados, forman un heterocíclico opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido; o R* y Rx conjuntamente con el átomo al cual están cada uno enlazados, pueden formar un carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o anillo heteroarilo opcionalmente sustituido,- R es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido; o R y el anillo A pueden estar unidos para formar un anillo bicíclico fusionado el cual puede estar opcionalmente sustituido; cada R2 es independientemente alquilo, cicloalquilo, eterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; cada R3 es independientemente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido; n es 4 , 5, 6, 7 u 8; y p es 0, 1, o 2.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I tiene una selectividad para HDAC6 de 5 a 1000 veces. En ciertas modalidades, la selectividad por HDAC6 es de 10 a 500 veces.
En otra modalidad más, el compuesto de la fórmula I tiene una selectividad por HDAC6 cuando se prueba como se describe en el ejemplo 5, de aproximadamente 5 a 1000 veces. En ciertas modalidades, la selectividad por HDAC6 es de 10 a 500 veces.
En otro aspecto más, la invención proporciona un método de tratamiento de un trastorno mediado por HDAC-6 en un sujeto, que comprende administrarle al sujeto un compuesto de la fórmula I o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, Z es N o CR* , en donde R* es un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un acilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; el anillo A es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; el anillo B es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; Rx es (i) H, alquilo, haloalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, het-erocíclico, carbocíclico, C(0)-R2, C(0)0-R2, o S(0)p, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o (ii) cuando Z es CR* , Rx puede ser alquilo ramificado opcionalmente sustituido, 0R3, o N(R3)(R3), -CH2CH2OH, OCH2CH2OH, SH, o tioalcoxi ; o el anillo B y Ri pueden, conjuntamente con el átomo al cual están cada uno enlazados, forman un heterocíclico opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido; o R* y Ri conjuntamente con el átomo al cual están cada uno enlazados, pueden formar un carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o anillo heteroarilo opcionalmente sustituido; R es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido; o R y el anillo A pueden estar unidos para formar un anillo bicíclico fusionado el cual puede estar opcionalmente sustituido; cada R2 es independientemente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; cada R3 es independientemente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido; n es 4, 5, 6, 7 u 8; y p es 0 , 1 , o 2.
En una modalidad, el trastorno es cáncer o un trastorno de la proliferación.
En una modalidad adicional, el trastorno es cáncer pulmonar, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de próstata, nacer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de cerebro, cáncer de riñon, cáncer de ovario, cáncer de estómago, cáncer de piel, cáncer de hueso, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer pancreático, glioma, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, carcinoma renal papilar, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, leucemia, linfornas, mielomas y tumores sólidos.
En una modalidad adicional, el cáncer es mieloma múltiple. En otra modalidad más el trastorno es enfermedad de ilson, ataxia espinocerebelar, enfermedad de los priones, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, amiloidosis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Alexander, enfermedad del hígado alcohólico, fibrosis quística, enfermedad de Pick, distrofia muscular espinal o demencia por cuerpos de Lewy.
En ciertas modalidades, el trastorno es artritis reumatoide, osteoartritis ; espondilitis reumatoide; psoriasis; daño por perfusión post- isquémica; enfermedad inflamatoria del intestino; enfermedad pulmonar inflamatoria crónica, eczema, asma, psoriasis, daño por isquemia/reperfusión, colitis ulcerativa, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, artritis psoriática, artritis infecciosa, artritis crónica progresiva, artritis deformante, osteoartritis, artritis traumática, artritis gotosa, síndrome de Reiter, policondritis , sinovitis aguda y espondilitis, glomerulonefritis , anemia hemolítica, anemia aplásica, trombocitopenia idiopática, neutropenia, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, enfermedad de hospedero versus injerto, rechazo de aloinjerto, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, esclerodermia, diabetes, hepatitis activa, cirrosis binaria primaria, miastenia gravis, esclerosis múltiple (MS, por sus siglas en inglés) , lupus eritematoso sistémico, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, quemaduras solares de la piel, insuficiencia renal crónica, síndrome de Stevens-Johnson, esprúe idiopático, sarcoidosis, síndrome de Guillain-Barre, uveítis, conjuntivitis, queratoconjuntivitis, otitis media, enfermedad periodontal, fibrosis intersticial pulmonar, asma, bronquitis, rinitis, sinusitis, neumoconiosis , síndrome de insuficiencia pulmonar, enfisema pulmonar, fibrosis pulmonar, silicosis, o enfermedad pulmonar inflamatoria crónica.
En otros aspectos, la invención proporciona un método de tratamiento de un sujeto que sufre de o es susceptible al mieloma múltiple, que comprende administrarle a un sujeto y necesidad de la misma, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, Z es N o CR*, en donde R* es un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un acilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; él anillo A es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; el anillo B es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; Ri es (i) H, alquilo, haloalquilo,- alquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterocíclico, carbocíclico, C(0)-R2, C(0)0-R2, o S(0)p, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o (ii) cuando Z es CR*, Ri puede ser alquilo ramificado opcionalmente sustituido, 0R3, o N(R3)(R3), -CH2CH2OH, OCH2CH2OH, SH, o tioalcoxi; o el anillo B y Rx pueden, conjuntamente con el átomo al cual están cada uno enlazados, forman un heterocíclico opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido; o R* y Ri conjuntamente con el átomo al cual están cada uno enlazados, pueden formar un carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o anillo heteroarilo opcionalmente sustituido; R es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido; o R y el anillo A pueden estar unidos para formar un anillo bicíclico fusionado el cual puede estar opcionalmente sustituido; cada R2 es independientemente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; cada R3 es independientemente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales esta opcion lmente sustituido ,- n es 4, 5, 6, 7 u 8; y p es 0 , 1 , o 2 , para tratar con esto al sujeto que sufre de o es susceptible al mieloma múltiple.
En diversas modalidades, la invención proporciona un método que comprende además co-administrar uno o más de un agente quimioterapéutico, agente de radiación, agente hormonal, agente biológico o un agente antiinflamatorio al suj eto .
En una modalidad adicional, el agente quimioterapéutico es tamoxifeno, trastuzamab, raloxifeno, doxorrubicina, fluorouracilo/5-fu, pamidronato disódico, anastrazol, exemestano, ciclofosfamida, epirrubicina, letrozol, toremifeno, fulvestrant, fluoximesterona, trastuzumab, metotrexato, acetato de megastrol, docetaxel, paclitaxel, testolactona, aziridina, vinblastina, capecitabina, acetato de goselerina, ácido zoledrónico, taxol, vinblastina, o vincristina.
En otra modalidad más, la invención proporciona un método en donde el sujeto es un humano.
En otro aspecto más, la invención proporciona un kit que comprende un compuesto capaz de inhibir la actividad de HDAC, seleccionado de uno o más compuestos de la fórmula I o una sal, éster o. rofármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, Z es N o CR* , en donde R* es un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un acilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; el anillo A es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; el anillo B es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; Ri es. (i) H, alquilo, haloalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterocíclico, carbocíclico, C(0)-R2, C(0)0-R2, o S(0)p, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o (ii) cuando Z es CR* , Rx puede ser alquilo ramificado opcionalmente sustituido, 0R3, o N(R3) (R3), -CH2CH2OH, 0CH2CH20H,SH,O tioalcoxi; o el anillo B y Ri pueden, conjuntamente con el átomo al cual están cada uno enlazados, forman un heterocíclico opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido; o * y Ri con untamente con el átomo al cual están cada uno enlazados, pueden formar un carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o anillo heteroarilo opcionalmente sustituido; R es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido; o R y el anillo A pueden estar unidos para formar un anillo bicíclico fusionado el cual puede estar opcionalmente sustituido; cada R2 es independientemente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido ,- cada R3 es independientemente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido; n es 4, 5, 6, 7 u 8; y p es 0, 1, o 2; y las instrucciones para el uso en el tratamiento del mieloma múltiple.
Como se discute anteriormente, la presente invención proporciona los compuestos útiles para el tratamiento de diversos trastornos. En ciertas modalidades, los compuestos de la presente invención son útiles como inhibidores de las desacetilasas de histona o de tubulina, y de este modo son útiles como agentes anticancerosos, y de este modo puede ser útiles en el tratamiento del cáncer, al efectuar la muerte de las células tumorales o inhibir el crecimiento de las células tumorales. En ciertas modalidades ejemplares, los agentes anticancerosos de la invención son útiles en el tratamiento de cánceres y otros trastornos proliferativos , incluyendo, pero no limitados a cáncer de mama, cáncer cervical, cáncer de colon y cáncer rectal, leucemia, cáncer, cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer de próstata, y cáncer gástrico, por nombrar uno pocos. En ciertas modalidades, los agentes anticancerosos de la invención son activos contra las células de leucemia y las células de melanoma, y de este modo son útiles para el tratamiento de leucemias (por ejemplo, leucemias mieloide, linfocítica, mielocítica y linfoblástica) y melanomas malignos. En ciertas modalidades, los compuestos son útiles en el. tratamiento del mieloma múltiple.
Los compuestos de la invención son especialmente efectivos para tratar o para prevenir trastornos inflamatorios, inmunitarios y auto inmunitarios incluyendo, pero no limitados a, condiciones artríticas, tales como, artritis reumatoide, osteoartritis espondilitis reumatoide; psoriasis,- daño por perfusión post- isquémica; trastorno del intestino inflamatorio; trastorno pulmonar inflamatorio crónico, eczema, asma, psoriasis, daño por isquemia/reperfusión, colitis ulcerativa, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, artritis psoriática, artritis infecciosa, artritis crónica progresiva, artritis deformante, osteoartritis , artritis traumática, artritis gotosa, síndrome de Reiter, policondritis , sinovitis aguda y espondilitis, glomerulonef itis (con o sin síndrome nefrótico) , trastornos hematológicos autoinmunitarios (por ejemplo anemia hemolítica, anemia aplásica, trombocitopenia idiopática y neutropenia) , gastritis autoinmunitaria y enfermedades inflamatoria del intestino autoinmunitarias (por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn) , enfermedad hospedero versus injerto, rechazo de aloinjerto, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, escleroderma, diabetes (tipo I y tipo II) , hepatitis activa (aguda y crónica) , cirrosis binaria primaria, miastenia gravis, esclerosis múltiple (MS) , lupus eritematosos sistémico, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, quemaduras solares de la piel, insuficiencia renal crónica, síndrome de Stevens-Johnson, esprúe idiopático, sarcoidosis, síndrome de Guillain-Barre , uveítis, conjuntivitis, queratoconjuntivitis, otitis media, enfermedad periodontal, fibrosis intersticial pulmonar, asma, bronquitis, rinitis, sinusitis, pneumoconiosis , síndrome de insuficiencia pulmonar, enfisema pulmonar, fibrosis pulmonar, silicosis, enfermedad pulmonar inflamatoria crónica (por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y otro trastornos inflamatorios u obstructivos de las vías respiratorias.
Además, los compuestos de la invención pueden ser también útiles en el tratamiento de infecciones por protozoarios . Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de trastornos asociados con catabolismo aberrante de las proteínas, por ejemplo, trastornos de degradación de las proteínas, trastornos asociados con proteínas mal plegadas, y trastornos de deposición de proteínas. En ciertas modalidades, los compuestos son útiles en el tratamiento de trastornos de deposición de proteínas, enfermedad de Wilson, ataxia espinocerebela , enfermedad de los priones, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal, atrofia muscular espinal y bulbar, amiloidosis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Alexander, enfermedad hepática alcohólica, fibrosis quística, enfermedad de Pick, y demencia por cuerpos de Lewy. En ciertas modalidades ejemplares, los compuestos de la invención son útiles para trastornos asociados con la actividad de desacetilacion de histonas. En ciertas modalidades ejemplares, los compuestos de la invención son útiles para trastornos asociados con la actividad de desacetilacion de tubulina.
Los trastornos neurodegenerativos que puedan ser tratados o prevenidos incluyen enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral, enfermedad neurodegenerativa traumática, enfermedad de corea de Huntington, demencia senil, trastorno de la memoria, demencia vascular, lesiones asociadas con isquemia cerebral (apoplejía) y con trauma craneal y medular, entre otros.
Los métodos delineados en la presente incluyen aquellos en donde el sujeto es identificado como en necesidad de un tratamiento establecido particular. La identificación de un sujeto en necesidad de tal tratamiento puede ser en el juicio de un sujeto o de un profesional del cuidado de la salud y puede ser subjetivo (por ejemplo opinión) u objetivo (por ejemplo mensurable por una prueba o método de diagnóstico) .
Como se discutió anteriormente, los compuestos de la invención son inhibidores selectivos de HDAC6 y, como tales, son útiles en el tratamiento de trastornos modulados por las desacetilasas . Como se discutió anteriormente, los compuestos de la invención son inhibidores selectivos de desacetilasas de tubulina y, como tales, son útiles en el tratamiento de trastornos modelados por las desacetilasas de tubulina. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento del cáncer (por ejemplo, cáncer de mama, cáncer de próstata, mieloma múltiple, leucemia, linfoma, etc.). En consecuencia, en otro aspecto más, de acuerdo a los métodos de tratamiento de la presente invención, las células tumorales son muertas, o su crecimiento es inhibido por el contacto de dichas células tumorales con un compuesto o composición de la invención, como se describe en la presente.
De este modo, en otro aspecto más de la invención, los métodos para el tratamiento del cáncer son proporcionados, los cuales comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención (por ejemplo, de cualquiera de las fórmulas de la presente) , como se describe en la presente, a un sujeto en necesidad de los mismos. En ciertas modalidades, el sujeto es identificado como en necesidad de tal tratamiento. En ciertas modalidades,, es proporcionado un método para el tratamiento del cáncer que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, a un sujeto en necesidad del mismo, en cantidades tales y por un tiempo tal como sean necesarios para lograr el resultado deseado. En ciertas modalidades de la presente invención, una "cantidad terapéuticamente efectiva" del compuesto de la invención o de la composición farmacéutica, es aquella cantidad efectiva para matar o para inhibir el crecimiento de las células tumorales. Los compuestos y las composiciones de acuerdo al método de la presente invención, pueden ser administrados utilizando cualquier cantidad y cualquier ruta de administración efectiva para matar o para inhibir el crecimiento de las células tumorales. De este modo, la expresión "cantidad efectiva para matar o para inhibir el crecimiento de las células tumorales," como se utiliza en la presente, se refiere a una cantidad suficiente del agente para matar o para inhibir el crecimiento de las células tumorales. La cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, la edad y la condición general del sujeto, la severidad de la infección, el agente anticanceroso particular, su modo de administración y similares.
En ciertas modalidades, el método involucra las administración de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto o un derivado farmacéuticamente del mismo a un sujeto (incluyendo, pero no limitado a un humano o animal) en necesidad de éste. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención son útiles para el- tratamiento del cánce (incluyendo, pero no limitados a, glioblastoma, retinoblastoma, cáncer de mama, cáncer cervical, cáncer de colon y cáncer rectal, leucemia (por ejemplo, CML, AML, CLL, AAALL) , linfoma, cáncer pulmonar (incluyendo, pero no limitados a cáncer pulmonar microcítico) , melanoma y/o cáncer de piel, mieloma múltiple, linfoma no Hodgkin, cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer de próstata, y cáncer gástrico, cáncer de vejiga, cáncer uterino, cáncer de riñon, cáncer testicular, cáncer de estomago, cáncer de cerebro, cáncer de hígado, o cáncer de esófago) .
En ciertas modalidades, loa agentes anticancerosos de la invención son útiles en el tratamiento de cánceres y otros trastornos proliferativos , incluyendo pero no limitados a cáncer de mama, cáncer cervical, cáncer de colon y cáncer rectal, leucemia, cáncer pulmonar, melanoma, mieloma múltiple, linfoma no Hodgkin, cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer de próstata, y cáncer gástrico, por nombrar unos pocos. En ciertas modalidades, los agentes anticancerosos de la invención son activos contra las células de leucemia y las células de melanoma, y de este modo son útiles para el tratamiento de las leucemias (por ejemplo, leucemia mieloide, linfocítica, mielocítica y linfoblástica) y melanomas malignos. En otras modalidades, los agentes anticancerosos de la invención son activos contra loa tumores sólidos .
El mieloma múltiple (MM) es una malignidad de las células plasmáticas que permanecen incurable a pesar del tratamiento convencional (Gregory, et al. (1992) J Clin Oncol 10, 334-342) así como la terapia de alta dosis y el trasplante de células madre (Attal, M. , et al. (2003) N Engl J Med 349, 2495-2502) . Han sido desarrollados recientemente novedosos agentes que se dirigen no solamente a las células MM, si no también al microambiente de la médula ósea (BM, por sus siglas en inglés) y pueden superar la resistencia a los fármacos convencionales, (Hideshima, T. & Anderson, K. C. (2002) Nat Rev Cáncer 2, 927-937) . Por ejemplo, el inhibidor de proteasoma, el bortezomib (formalmente PS-341) induce una actividad anti-tumoral significativa en líneas de células MM humanas y en células MM de pacientes, recién aisladas (Hideshima, T. & Anderson, K. C. (2002) Nat Rev Cáncer 2, 927- 937; Hideshima, et al. (2001) Cáncer Res. 61, 3071-3076; Mitsiades, N. , et al. (2002) Proc Nati Acad Sci USA 99, 14374-14379; Hideshima, T., et al. (2002) J Biol Chem 277, 16639-47; Mitsiades, . , et al. (2003) Blood 101, 2377-80; Chauhan, D., et al (2003) Cáncer Res 63, 6174-6177; Hideshima, T. , et al. (2003) Blood 101, 1530-1534; Hideshima, T., et al. (2003) Oncogene 22, 8386-8393; Hideshima, T., et al. (2004) Oncogene 23, 8766-8776) asociada con la cinasa NH2-terminal c-Jun (JNK) (también conocida como cinasa de proteína activada por agresión) y activación de caspasa, seguida por apoptosis (Hideshima, T. , et al. (2001) Cáncer Res. 61, 3071-3076; Mitsiades, N. , et al. (2002) Proc Nati Acad Sci USA 99, 14374-14379; Hideshima, T. , et al. (2003) Blood 101, 1530-1534) . El Bortezomib también inhibe la adherencia de las células MM a las células estromales de la medula ósea (BMSCs, por sus siglas en inglés) por la subregulación de las moléculas de adhesión (ICAM-I y VCAM-I) (Hideshima, T., et al. (2001) Oncogene 20, 4519-4527); así como también induce la escisión de la subunidad catalítica de cinasa de ADN-proteína y la ataxia telangiectasia mutada, sugiriendo que el bortezomib también inhibe la reparación del ADN. Ni la IL-6 ni la adherencia de las células MM a las BMSCs protege contra la apoptosis inducida por el bortezomib. Sin desear estar comprometidos por alguna teoría científica, el bortezomib aumenta la sensibilidad y puede superar la resistencia en las células MM a los agentes quimioterapéuticos convencionales, especialmente a los agentes que dañan el ADN (Mitsiades, N. , et al. (2003) Blood 101, 2377-80) . En apoyo de esto una prueba de fase II del tratamiento con bortezomib de 202 pacientes con MM recaída refractaria demostró respuestas del 35%, incluyendo respuestas 10% completa y casi completa (Richardson, P. G. , et al. (2003) NEnglJMed 348, 2609-2617); sin embargo, 65% de los pacientes no respondieron. La proteína de choque térmico (hsp) -27 es mediadora de la resistencia al bortezomib; de madera contraria, la inhibición de la expresión de hsp-27 utilizando hsp-27 antisentido, la cinasa proteica activada por el mi ógeno p38 (MAPK) siRNA, o el inhibidor p38 MAPK para subregular hsp-27, puede restaurar la susceptibilidad de las células MM al bortezomib (Chauhan, ¦ D., et al. (2003) Cáncer Res 63, 6174-6177; Hideshima, T. , et al. (2004) Oncogene 23, 8766-8776).
En ciertas modalidades, los compuestos de la invención encuentran también uso en la prevención de la restenosis de los vasos sanguíneos sometidos a traumas tales como la angioplastia e implantación de stent. Por ejemplo, se contempla que los compuestos de la invención serán útiles como un recubrimiento para los dispositivos médicos implantados, tales como tuberías, anastomosis, catéteres, implantes artificiales, clavos, implantes eléctricos tales como marcapasos, y especialmente para stents arteriales o venosos, incluyendo stents expandibles por globo. En ciertas modalidades los compuestos de la invención puede ser enlazados a un dispositivo médico implantable o alternativamente, pueden ser pasivamente adsorbidos a la superficie del dispositivo implantable. En otras ciertas modalidades, los compuestos de la invención pueden ser formulados para estar contenidos dentro o, adaptados para la liberación por un dispositivo ó implante quirúrgico o médico, tal como, por ejemplo, stents, suturas, catéteres residentes, prótesis, y similares. En consecuencia sin desear estar comprometido por alguna teoría particular, los compuestos de la invención que tienen efectos antiproliferativos pueden ser utilizados como recubrimientos de stent y/o en dispositivos de distribución de fármacos por stent, entre otros para la prevención de restenosis o reducción de la velocidad de restenosis. Los recubrimientos adecuados y la preparación general de los dispositivos implantables recubiertos se describe en las patentes de los Estados Unidos 6,099,562; 5,886,026; y 5,304,121; cada una de las cuales se incorpora por referencia en la presente. Los recubrimientos son típicamente materiales poliméricos biocompatibles tales como un polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol, ácido poliláctico, acetato de etilenvinilo, y mezclas de los mismos. Los recubrimientos pueden ser opcionalmente adicionalmente recubiertos con una capa superior adecuada de fluorosilicona, polisacáridos , polietilenglicol, fosfolípidos o combinaciones de los mismos, para impartir características de liberación controlada en la composición. Una variedad de composiciones y métodos relacionados al recubrimiento con stent y/o a la distribución local de fármacos por stent para prevenir la restenosis, son conocidos en la técnica (ver, por ejemplo, Patentes de los Estados Unidos 6,517,889; 6,273,913; 6,258,121; 6,251,136; 6,248,127; 6,231,600; 6,203,551; 6,153,252; 6,071,305; 5,891,507; 5,837,313 y la solicitud de patente de los Estados Unidos publicada No. : US2001/0027340 , cada una de las cuales se incorpora por referencia en la presente es su totalidad) . Por ejemplo, los stent pueden ser recubiertos conjugados polímero- fármaco mediante inmersión del stent en solución de polímero- fármaco o mediante aspersión del stent con tal solución. En ciertas modalidades, los materiales adecuados para el dispositivo 9 implantable incluyen materiales biocompatibles y no tóxicos, y puede ser elegidos de los metales tales como aleaciones de níquel- titanio, acero o polímeros biocompatibles, hidrogeles, poliuretanos , polietilenos , copolímeros de acetato de etilenvinilo, etc. En ciertas modalidades, el compuesto de la invención es recubierto sobre un stent para la inserción dentro de una arteria o vena después de la angioplastia de globo.
Los compuestos de esta invención o las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden también ser incorporados en las composiciones para el recubrimiento de dispositivos médicos implantables , tales como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, stents y catéteres. En consecuencia, la presente invención, en otro aspecto más, incluye una composición para el recubrimiento de un dispositivo implantable que comprende un compuesto de la presente invención, como se describe en general anteriormente, y un portador adecuado para el recubrimiento de dispositivo implantable. En otro aspecto más, la presente invención incluye un dispositivo implantable recubierto con una composición que comprende un compuesto de la presente invención como se describió en general anteriormente, y un portador adecuado para recubrir el dispositivo implantable.
Dentro de otros aspectos de la presente invención, son proporcionados los métodos para expandir el lumen de una vía de paso corporal, que comprende insertar un stent dentro de la vía de paso, teniendo el stent una estructura en general tubular, la superficie de la estructura está recubierta con (o de otro modo adaptada para liberar) un compuesto o composición de la invención, tal que la vía de paso es expandida. En ciertas modalidades, el lumen de una vía de paso del cuerpo es expandida con el fin de eliminar una obstrucción biliar, gastrointestinal, esofágica, traqueal/bronquial , uretral y/o vascular.
En ciertas modalidades, la invención proporciona un método de tratamiento de cualquiera de los trastornos descritos en la presente, en donde el sujeto es un humano.
De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona además un método para prevenir o para tratar cualquiera de los trastornos o enfermedades . descritas anteriormente en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, cuyo método comprende administrarle al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente del mismo. Para cualquiera de los usos anteriores, la dosis requerida varía dependiendo del modo de administración, de la condición particular que va hacer tratada y del efecto deseado.
Composiciones Farmacéuticas En otro aspecto más, la invención proporciona una 5 composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente del mismo, junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención pueden ser administrados como composiciones farmacéuticas mediante cualquier ruta convencional, en particular enteralmente, por e emplo oralmente, por ejemplo, en la forma de tabletas o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables, tópicamente, por ejemplo en la forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en una forma nasal o de supositorio. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable en asociación con al menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable pueden ser fabricados de una manera convencional mediante métodos de mezclado, granulación o recubrimiento. Por ejemplo, las composiciones orales pueden ser tabletas o cápsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto con a) diluentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sucrosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol ; para tabletas también c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de aluminio y magnesio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y o polivinilpirrolidona; si se desea d) desintegradores, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, saborizantes y endulzantes. Las composiciones inyectables pueden ser soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y supositorios que pueden ser preparados a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Las composiciones puede ser esterilizadas y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizadores, humectantes o emulsificantes , promotores de la solución, sales para regular la presión osmótica y/o amortiguadores. Además, éstas pueden también contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las formulaciones adecuadas para las aplicaciones transdérmicas incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la presenté invención con un portador. Un portador puede incluir solventes farmacológicamente aceptables, absorbibles para ayudar al paso a través el piel del hospedero. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un vendaje que comprende un miembro de respaldo, y deposito que contiene el compuesto opcionalmente con portadores, opcionalmente un barrera de control de la velocidad para distribuir el compuesto hacia la piel del hospedero a una velocidad controlada y predeterminada en un periodo prolongado de tiempo, y los medios para asegurar el dispositivo a la piel. Pueden ser también utilizadas formulaciones transdérmicas de matriz. Las formulaciones adecuadas para la aplicación tópica, por ejemplo a la piel y a los ojos, son preferentemente soluciones acuosas como ungüentos, crema o geles bien conocidos en la técnica. Tales pueden contener solubilizantes, estabilizadores, agentes aumentadores de la tonicidad, amortiguadores y conservantes.
Los compuestos de la invención puede ser administrados en cantidades terapéuticamente efectivas en combinación con uno o más agentes terapéuticos (combinaciones farmacéuticas). Por ejemplo, los efectos sinérgicos pueden ocurrir con otras sustancias anti-proliferativas, anticancerosas, inmunomoduladoras o anti-inflamatorias . Donde los compuestos de la invención son administrados en conjunto con otras terapias, las dosis de los compuestos co-administrados, por supuesto, variarán dependiendo del tipo de co- fármaco empleado, y del fármaco especifico empleado, de la condición que se trate y así sucesivamente.
La terapia en combinación incluye la administración de los presentes compuestos en combinación adicional con otros ingredientes biológicamente activos (tales como, pero no limitados a, un agente antineoplásico segundo y diferente) y terapias no farmacológicas (tales como, pero no limitadas a, cirugía o tratamiento con radiación) . Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden ser utilizados en combinación con otros compuestos farmacéuticamente activos, preferentemente compuestos que son capaces de aumentar el efecto de los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención pueden ser administrados simultáneamente (como una preparación simple o una preparación separada) o secuencialmente a la otra terapia farmacológica. En general, una terapia en combinación considera la administración de dos o más fármacos durante un ciclo o curso simple de terapia.
En ciertas modalidades, estas composiciones comprenden además opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales. Alternativamente, un compuesto de esta invención puede ser administrado a un paciente en necesidad del mismo en combinación con la administración de uno o más de otros agentes terapéuticos. Por ejemplo, los agentes terapéuticos adicionales para la administración conjunta o inclusión en una composición farmacéutica con un compuesto de esta invención, puede ser un agente quimioterapéutico aprobado, o este puede ser cualquiera de un número de agentes que son susceptibles de aprobación en la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA, por sus siglas en inglés) que al final obtienen aprobación para el tratamiento de infecciones por protozoarios y/o cualquier trastorno asociado con la hiperproliferación celular. En otras ciertas modalidades, el agente terapéutico adicional es un agente anticanceroso, como se discute con más detalle en la presente. En otras ciertas modalidades, las composiciones de la invención son útiles para el tratamiento de infecciones por protozoarios . En el tratamiento del cáncer o de trastornos de la degradación de proteínas, el compuesto de la invención puede ser combinado con un inhibidor de proteasoma (por ejemplo, bortezomib, Rl 15777 FTI, MG132, NPI-0052, etc . ) . En el tratamiento del cáncer o de trastornos de degradación de proteínas, el compuesto de la invención puede ser combinado con un inhibidor de la degradación de proteínas (por ejemplo, otro compuesto de "la invención, un compuesto similar a la tubacina, bortezomib, Rl 15777 FTI, MG1 32, NPI-0052, SAHA, 166Ho-DOTMP, trióxido de arsénico, 17- AAG, G 132, etc. ) .
Se apreciará también que los compuestos y las composiciones farmacéuticas de la presente invención puede ser empleados en terapias en combinación, es decir, los compuestos y las composiciones farmacéuticas pueden ser administrados concurrentemente con, antes de, o subsecuente a uno o más de otros procedimientos terapéuticos o médicos deseados . La combinación particular de terapias (terapéuticas o procedimientos) para emplearse en un régimen en combinación, tomarán en cuenta la compatibilidad de las terapéuticas y/o los procedimientos deseados y el efecto terapéutico deseado que va a ser logrado. Se apreciará también que las terapias empleadas pueden lograr un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, un compuesto de la invención puede ser administrado concurrentemente con otro agente anticanceroso) , o estos pueden lograr diferentes efectos (por ejemplo, el control de cualesquiera efectos adversos) .
La presente invención abarca las formulaciones tópicas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención. El término 11 formulación tópica farmacéuticamente aceptable," como se utiliza en la presente, significa cualquier formulación que sea farmacéuticamente aceptable para la administración intradérmica de un compuesto de la invención por aplicación de la formulación a la epidermis. En ciertas modalidades de la invención, la formulación tópica comprende un sistema portador. Los portadores farmacéuticamente efectivos incluyen, pero no están limitados a, solventes (por ejemplo alcoholes, poli alcoholes, agua) , cremas, lociones, ungüentos, aceites, emplastos, liposomas, polvos, emulsiones, microemulsiones , y soluciones amortiguadas (por ejemplo, solución salina hipotónica o amortiguadas) o cualquier otro portador conocido en la técnica para administrar tópicamente productos farmacéuticos. Un listado más completo de los portadores conocidos en la técnica es proporcionado por los textos de referencia que son estándares en la técnica, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Edición, 1980 y 17th Edición, 1985, ambas publicadas por Mack Publishing Company, Easton, Pa. , las descripciones de las cuales se incorporan por referencia en la presente, en su totalidad. En otras ciertas modalidades, las formulaciones tópicas de la invención pueden comprender excipientes. Cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable conocido en la técnica puede ser utilizado para preparar las formulaciones tópicas farmacéuticamente aceptables, de la invención. Los ejemplos de excipientes que pueden ser incluidos en las formulaciones tópicas de la invención incluyen pero no están limitados a, conservantes, antioxidantes, humectantes, emolientes, agentes amortiguadores, agentes solubilizadores , otros agentes de penetración, protectores de la piel, tensioactivos , y propelentes, y/o agentes terapéuticos adicionales utilizados en combinación al compuesto de la invención. Los conservantes adecuados incluyen, pero no están limitados a, alcoholes, aminas cuaternarias, ácidos orgánicos, parabenos, y fenoles. Los antioxidantes adecuados incluyen, pero no están limitados a, ácido ascórbico y sus ésteres, bisulfito de sodio, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, tocoferoles, y agentes quelantes como el EDTA y el ácido cítrico. Los humectantes adecuados incluyen pero no están limitados a, glicerina, sorbitol, polietilenglicoles , urea, y propilenglicol . Los agentes amortiguadores adecuados para el uso con la invención incluyen, pero no están limitados a, amortiguadores de ácido cítrico, clorhídrico y láctico. Los agentes solubilizadores adecuados incluyen, pero no están limitados a, cloruros de amonio cuaternario, ciclodextrinas , benzoato de bencilo, lecitina, y polisorbatos . Los protectores adecuados para la piel que pueden ser utilizados en las formulaciones tópicas de la invención incluyen, pero no están limitados a, aceite de vitamina E, alantoina, dimeticona, glicerina, petrolato, y óxido de zinc.
En ciertas modalidades, las formulaciones tópicas farmacéuticamente aceptables de la invención comprenden al menos un compuesto de la invención y un agente aumentador de la penetración. La elección de la formulación tópica dependerá de varios factores, incluyendo la condición que va a ser tratada, las características fisicoquímicas del compuesto de la invención y otros excipientes presentes, su estabilidad en la formulación, el equipo de fabricación disponible y los constreñimientos de costo. Como se utiliza en la presente, el término "agente aumentador de la penetración" significa un agente capaz de trasportar un compuesto farmacológicamente activo a través del estrato córneo y dentro de la epidermis o la dermis, preferentemente, con poca o ninguna absorción sistémica. Una amplia variedad de compuestos han sido evaluados respecto a su efectividad en el mejoramiento de la velocidad de penetración de los fármacos a través de la piel. Ver por ejemplo, Percutaneous Penetration Enhancers, Maibach H. I. and Smith H. E. (eds.), CRC Press, Inc., Boca Ratón, Fia. (1995), el cual revisa el uso y la prueba de diversos aumentadores de la penetración cutánea, y Buyuktimkin et al, Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement in Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Gosh T. K. , Pfister W. . , Yum S. I. (Eds.), Interpharm Press Inc., Buffalo Grove, IU. (1997). En cierta modalidades ejemplares, los agentes de penetración para el uso con la invención incluyen, pero no están limitados a, triglicéridos (por ejemplo, aceite de soya) , composiciones de aloe (por ejemplo, gel de aloe-vera) , alcohol etílico, alcohol isopropílico, octolifenilpolietilenglicol , ácido oleico, polietilenglicol 400, propilenglicol, sulfóxido de N-decilmetilo, esteres de ácidos grasos (por ejemplo, miristato de isopropilo, laurato de metilo, monooleato de glicerol, y monooleato de propilenglicol) y N-metil pirrolidina.
En ciertas modalidades, las composiciones pueden estar en la forma de ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, rocíos, inhalantes o parches. En ciertas modalidades ejemplares, las formulaciones de las composiciones de acuerdo a la invención son cremas, las cuales pueden contener además ácidos grasos saturados o insaturados tales como ácido esteárico, ácido palmítico, ácido oleico, ácido palmito-oleico, alcoholes cetílicos u oleílieos, ácido esteárico que es particularmente preferido.
Las cremas de la invención pueden también contener un tensioactivo no iónico, por ejemplo, polioxi-40-estearato . En ciertas modalidades, el componente activo es mezclado bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualesquiera conservantes o amortiguadores necesarios como puedan ser requeridos. Son también contempladas las formulaciones oftálmicas, las gotas óticas y las gotas oftálmicas, dentro del alcance de esta invención. Además, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos , los cuales tienen la ventaja agregada de proporcionar distribución controlada de un compuesto hacia el cuerpo. Tales formas de dosis son elaboradas mediante la disolución o surtido del compuesto en el medio apropiado. Como se discutió anteriormente, los agentes aumentadores de la penetración pueden también ser utilizados para incrementar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede ser controlada ya sea por la provisión de una membrana controladora de la velocidad o al surtir el compuesto en una matriz o gel polimérico.
Se apreciará también que los compuestos y las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser formuladas y empleadas en terapias en combinación, es decir, los compuestos y las composiciones farmacéuticas pueden ser formulados con o administrados concurrentemente con, antes de, o subsecuente a, uno o más de otros procedimientos terapéuticos o médicos deseados . La combinación particular de las terapias (terapéuticas o procedimientos) para emplearse en un régimen en combinación, tomarán en cuenta la compatibilidad de las terapéuticas y/o los procedimientos deseados y el efecto terapéutico deseado que va a ser logrado. Se apreciará también que las terapias empleadas pueden lograr un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, un compuesto de la invención puede ser administrado concurrentemente con otro agente inmunomodulador, agente anticanceroso, o agente útil para el tratamiento de la psoriasis) , o éstos pueden lograr diferentes efectos (por ejemplo, el control de cualesquiera efectos adversos) .
Por ejemplo, otras terapias o agentes anticancerosos que pueden ser utilizados en combinación con los compuestos de la invención de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, cirugía, radioterapia (solo unos pocos ejemplo, radiación gamma, radioterapia con haces de neutrones, radioterapia con haces de electrones, terapia con protones, braquiterapia, e isótopos radioactivos sistémicos, por nombrar unos pocos), terapia endocrina, modificadores de la respuesta biológica ( interferones , interleucinas , anticuerpos, aptámeros, siARNs, oligonucleótidos , enzimas, inhibidores de los canales de iones y receptores, o activadores de los mismos, por nombrar unos pocos) , hipertermia y crioterapia, agentes para atenuar cualesquiera efectos adversos (por ejemplo, antieméticos) , y otros fármacos quimioterapéuticos aprobados, incluyendo, pero no limitados a, fármacos de alquilación (por ejemplo, mecloretamina, clorambucilo, ciclofosfamida, melfalan, ifosfamida) , antimetabolitos (por ejemplo, metotrexato) , antagonistas de purina y antagonistas de pirimidina (por ejemplo, 6-mercaptopurina, 5-fluorouracilo, citarabilo, gemcitabina) , venenos del eje (por ejemplo, vinblastina, vincristina, vinorelbina, paclitaxel) , podofilotoxinas (por ejemplo, etopósido, irinotecan, topotecan) , antibióticos (doxorrubicina, bleomicina, mitomicina) , nitrosoureas (por ejemplo, carmustina, lomustina) , iones inorgánicos (por ejemplo, cisplatino, carboplatino) , enzimas (por ejemplo, asparaginasa) , y hormonas (por ejemplo, tamoxifeno, leuprólido, flutamida, y megestrol) , por nombrar unas pocas. Para una discusión más integral de las terapias actualizadas contra el cáncer, ver The Merck Manual, Seventeenth Ed. 1999, los contenidos completos de la cual se incorporan por referencia en la presente. Ver también el sitio de la red de National Cáncer Institute (CNI) sitio de la red (www.nci.nih.gov) y el sitio de la red de la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA) para una lista de los fármacos de oncología aprobados por la FDA (www. fda. gov/cder/cancer/dmglistfrarne) .
En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden además uno o más ingredientes terapéuticamente activos, adicionales (por ejemplo, quimioterapéuticos y/o paliativos) . Para los propósitos de la invención, el término "paliativo" se refiere al tratamiento que está enfocado al alivio de los síntomas de un trastorno y/o los efectos colaterales de un régimen terapéutico, pero no es curativo. Por ejemplo, el tratamiento paliativo abarca los supresores de dolor, medicamentos anti-náusea, antipiréticos, y fármacos antimalestares. Además, la quimioterapia, la radioterapia y la cirügía pueden ser todas utilizadas paliativamente (es decir, para reducir los síntomas sin llegar hasta la curación; por ejemplo, para encogimiento de tumores y reducción de la presión, sangrado, dolor y otros síntomas del cáncer) .
Los presentes compuestos y composiciones pueden ser administrados junto con agentes antiinflamatorios hormonales y esteroides, tales como, pero no están limitados a, estradiol, estrógenos conjugados (por ejemplo, PREMA IN, PREMPRO, Y PREMPHASE) , 17-beta-estradiol , calcitonina de salmón, levotiroxina, dexametasona, medroxiprogesterona, prednisona, cortisona, flunisolida, e hidrocortisona; agentes antiinflamatorios no esteroides, tales como pero no están limitados a, tramadol, fentanil, metamizol, cetoprofeno, naproxeno, nabumetona, ketoralaco, trometamina, loxoprofeno, ibuprofeno, aspirina, y acetaminofén; anticuerpos anti-TNF-a, tales como infliximab (REMICADE ) y etanercept (ENBREL) .
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, formulado junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Como se utiliza en la presente, el término "portador farmacéuticamente aceptable" significa un rellenador, diluyente, material de encapsulamiento o auxiliar de formulación de cualquier tipo, no tóxico, inerte, sólido, semi-sólido o líquido. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas a humanos y a otros animales oralmente, rectalmente, parenteralmente, intracisternalmente , intravaginalmente, intraperitonealmente , tópicamente (mediante polvos, ungüentos o gotas) , bucalmente, o como un rocío oral o nasal.
Las formas de dosis líquidas para la administración incluyen las enmlsiones, microemulsiones , soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires todos farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosis líquida pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizadores y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol , 1, 3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, de cacahuate, de maíz, de germen, de oliva, de ricino, y de ajonjolí) , glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitan, y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales pueden también incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, emulsificantes y agentes suspensores, agentes endulzantes, saborizantes y aromatizantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables, estériles, pueden ser formuladas de acuerdo a la técnica conocida utilizando agentes dispersantes o humectantes, agentes suspensores adecuados. La preparación inyectable estéril puede también ser una solución inyectable estéril, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1 , 3 -butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados están el agua, la solución de Ringer, solución de cloruro de sodio U.S.P. e isotónica. Además, los aceites fijos estériles, son convencionalmente empleados como un solvente o medio suspensor. Para este propósito, cualquier aceite fijo blando puede ser empleado, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico son utilizados en la preparación de inyectables.
Con el fin' de prolongar el efecto de un fármaco, es a menudo deseable retardar la absorción del fármaco a partir de la inyección subcutánea o intravenosa. Esto puede ser logrado mediante el uso de una suspensión líquida de un material cristalino o amorfo con pobre solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución la cual, a su vez, puede depender del tamaño de los cristales y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco parenteralmente administrada, es lograda mediante la disolución o suspensión del fármaco en un vehículo aceitoso.
Las composiciones para la administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios que pueden ser preparados al mezclar los compuestos de esta invención con excipientes o .portadores no irritantes, adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorio los cuales son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a la temperatura corporal y por lo tanto se fundirán en el recto o en la cavidad vaginal y liberarán el compuesto activo.
Las composiciones sólidas de un tipo similar pueden ser también empleadas como rellenadores en cápsulas de gelatina blanda y dura, rellenas, utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los compuestos activos pueden también estar en una forma micro-encapsulada con uno o más excipientes,, como se anotó anteriormente. Las formas de dosis sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras, y gránulos pueden ser preparadas con recubrimientos y capas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de control de la liberación, y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En tales formas de dosis sólidas, el compuesto activo puede ser mezclado con al menos un diluyente inerte, tal como sucrosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosis pueden también comprender, como es práctica normal, sustancias adicionales diferentes de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de formación de tabletas y otros auxiliares de tableteo tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de las cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosis pueden también comprender agentes amortiguadores .
Las formas de dosis para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención, incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, rocíos, inhalantes o parches. El componente activo es mezclado bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualesquiera conservantes o amortiguadores necesarios como puedan ser requeridos. La formulación oftálmica, las gotas óticas, los ungüentos oftálmicos, los polvos y soluciones oftálmicos son también contemplados dentro del alcance de esta invención.
Los ungüentos, pastas, cremas y. geles pueden contener, además de un compuesto activo de esta invención, excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos.
Los polvos y rocíos pueden contener, además de los compuestos de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio, y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los roclos pueden contener además propelentes acostumbrados tales como clorofluorohidrocarburos .
Los parches transdérmicos tienen la ventaja agregada de proporcionar distribución controlada de un compuesto hacia el cuerpo. Tales formas de dosis pueden ser elaboradas mediante la disolución o surtido del compuesto en el medio apropiado. Los aumentadores de la absorción pueden ser también utilizados para incrementar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede ser controlada ya sea mediante la provisión de una membrana de control de la velocidad o mediante la dispersión del compuesto en una matriz polimérica o en un gel .
De acuerdo a los métodos de tratamiento de la presente invención, los trastornos son tratados o prevenidos en un sujeto, tal como un humano u otro animal, al administrarle al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, en cantidades tales y por un tiempo tal como sean necesarios para lograr el resultado deseado. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la invención, como se utiliza en' la presente, significa una cantidad suficiente del compuesto para disminuir así los síntomas de un trastorno en un sujeto. Como es bien comprendido en las técnicas médicas una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de esta invención será a una proporción razonable de beneficio/riesgo, aplicable a cualquier tratamiento médico .
En general, los compuestos de la invención serán administrados en cantidades terapéuticamente efectivas vía cualquiera de los modos usuales y aceptables conocidos en la técnica, ya sea solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos . Una cantidad terapéuticamente efectiva puede variar ampliamente dependiendo de la severidad del trastorno, la edad y la salud relativa del sujeto,- la potencia del compuesto utilizado y otros factores. En general, resultados satisfactorios son indicados para ser obtenidos sistémicamente a dosis diarias de aproximadamente 0.03 a 2.5 mg/kg de peso corporal (0.05 a 4.5 mg/m2) . Una dosis diaria indicada en el mamífero superior, por ejemplo, humanos, está en el intervalo de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 100 mg, convenientemente administrados, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día o en forma retardada. Las formas de dosis unitarias adecuadas para la administración oral comprenden de aproximadamente 1 a 50 mg del ingrediente activo.
En ciertas modalidades, una cantidad o dosis terapéutica de los compuestos de la presente invención puede estar en el intervalo de aproximadamente 0.1 mg/kg hasta aproximadamente 500 mg/kg (aproximadamente 0.18 mg/m hasta aproximadamente 900 mg/m2) , alternativamente de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50 mg/kg (aproximadamente 1.8 hasta aproximadamente 90 mg/m2) . En general, los regímenes de tratamiento de acuerdo a la presente invención comprenden la administración a un paciente en necesidad de tal tratamiento, de aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 1000 mg del o de los compuestos de esta invención, por día en dosis simples o múltiples . Las cantidades o dosis terapéuticas también variarán dependiendo de la ruta de administración, así como de la posibilidad de uno uso común con otros agentes .
Después del mejoramiento de una condición de un sujeto, puede ser administrada una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de esta invención, si es necesario. Subsecuentemente, la dosis o frecuencia de la administración, o ambas, pueden ser reducidas como una función de los síntomas, hasta un nivel al cual la condición mejorada es retenida cuando los síntomas han sido aliviados hasta el nivel deseado, y el tratamiento debe cesar. El sujeto puede, no obstante, requerir tratamiento intermitente en una base a largo plazo después de cualquier recurrencia de los síntomas de la enfermedad.
Se entenderá, no obstante, que el uso diario total de los compuestos y las composiciones de la presente invención será decidido por el médico que atiende dentro del alcance del sano juicio médico. La dosis inhibitoria específica para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen el trastorno que es tratado y la severidad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el género y la dieta del paciente; el tiempo de administración, la vía de administración, y la velocidad de expresión del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas .
La invención también proporciona las combinaciones farmacéuticas, por ejemplo, un kit que comprende a) un primer agente que es un compuesto de la invención como se describe en la presente, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y b) al menos un co-agente. El kit puede comprender instrucciones para su administración a un sujeto que sufre de o es susceptible a un trastorno o enfermedad.
El términos "co-administración" o "administración combinada" o similares como se utilizan en la presente, se entiende que abarcan la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un paciente simple, y están destinados a incluir los regímenes de tratamiento en los cuales los agentes no son necesariamente administrados por la misma vía de administración o al mismo tiempo.
El término "combinación farmacéutica" como se utiliza en la presente, significa un producto que resulta del mezclado o combinación de más de un ingrediente activo e incluye combinaciones fijas y no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por' ejemplo, un compuesto de la invención y un co-agente, son ambos administrados a un paciente de manera simultáneamente en la forma de una entidad o dosis simple. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto de la invención y un coagente, son ambos administrados a un paciente como entidades separadas ya sea simultáneamente, concurrentemente o de manera secuencial sin límites de tiempo específicos, en donde tal administración proporciona niveles terapéuticamente efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Lo último aplica también a la terapia en combinación (coctel) , por ejemplo, la administración de tres o más ingredientes activos.
Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina sérica, sustancias amortiguadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico o sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato ácido disódico, fosfato ácido de. potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, grasa de lana, azúcares tales como lactosa, glucosa y sucrosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta,- gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorio, aceites tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de ajonjolí; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soya; glicoles; tales como un propilenglicol o polietilenglicol; ásteres tales como oleato de etilo y iaurato de etilo, agar; agentes amortiguadores tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio,- ácido algínico agua libre de pirógenos, solución salina isotónica; solución de Ringer, alcohol etílico, y soluciones amortiguadoras de fosfato, así como otros lubricantes no tóxicos compatibles tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes endulzantes, saborizantes y aromatizantes, conservantes y antioxidantes pueden también estar presentes en la composición, de acuerdo al juicio del formulador. Los inhibidores de la proteína cinasa o las sales farmacéuticas de los mismos pueden ser formuladas en composiciones farmacéuticas para la administración a animales o humanos. Estas composiciones farmacéuticas, las cuales comprenden una cantidad del inhibidor de proteína, efectiva para tratar o prevenir una condición mediada por la proteína cinasa, y un portador farmacéuticamente aceptable, son otra modalidad más de la presente invención.
Ejemplos Los compuestos y los procesos de la presente invención serán comprendidos mejor en conexión con los siguientes ejemplos, los cuáles están destinados a ser una ilustración únicamente, y no a limitar el alcance de la invención. Diversos cambios y modificaciones a las modalidades descritas serán aparentes para aquellos expertos en la técnica y tales cambios y modificaciones incluyen, sin limitación, a aquellos relacionados a las estructuras químicas, a los sustituyentes , los derivados, las formulaciones y/o los métodos de la invención que pueden ser realizados sin apartarse del espíritu de la invención y el alcance de las reivindicaciones . Las definiciones de las variables en las estructuras en los esquemas de reacción en la presente, están conmensuradas con aquellas de las posiciones correspondientes en las fórmulas delineadas aquí.
Ejemplo 1: Síntesis de 2 - (difenilamino) -N- (7 - (hidroxiamino) - 7 -oxoheptil) pirimidin-5-carboxamida Síntesis del Intermediario 2 Una mezcla de anilina (3.7 g, 40 mmol) , 2-cloropirimidin-5 -carboxilato de etilo 1 (7.5 g, 40 mmol), K2C03 (11 g, 80 mmol) en D F (100 mi) de desgasificó y se agitó a 120 °C bajo atmósfera de N2 toda la noche. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente se diluyó con EtOAc (200 mi) , luego se lavó con salmuera saturada (200 mi x 3) . La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía sobre sobre gel de sílice (éteres de petróleo/EtOAc = 10/1) para dar el producto deseado como un sólido blanco (6.2 g, 64 %) .
Síntesis del Intermediario 3 Una mezcla del compuesto 2 (6.2 g, 25 mmol), yodobenceno (6.12 g, 30 mmol), Cul (955 mg, 5.0 mmol), CS2C03 (16.3 g, 50 mmol) en TEOS (200 mi) se desgasificó y se purgó con nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 140 °C por 14h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, el residuo se diluyó con EtOAc (200 mi) y etanol al 95% (200 mi) , H4F-H20 sobre gel de sílice [50g, previamente preparado por la adición de NH4F (100 g) en agua (1500 mi) al gel de sílice (500g, malla 100-200)] fue agregada, y la mezcla resultante se mantuvo a temperatura ambiente por 2 h, los materiales solidificados se filtraron y se lavaron con EtOAc. El filtrado se evaporó hasta sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (éteres de petróleo/EtOAc = 10/1) para dar un sólido amarillo (3 g, 38 %) .
Síntesis del Intermediario 4 Se agregó NaOH 2N (200 mi) a una solución del compuesto 3(3.0 g, 9.4 mmol) en EtOH (200 mi). La mezcla se agitó a 60 °C por 30min. Después de la evaporación del solvente, la solución se neutralizó con HC1 2N para dar un precipitado blanco. La suspensión se extrajo con EtOAc (2 x 200 mi) , y la capa orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 100 mi) , salmuera (2 x 100 mi) , y se secó sobre Na2S04. La eliminación del solvente dio un sólido café (2.5 g, 92 %) .
Síntesis del Intermediario 6 Una mezcla del compuesto 4 (2.5 g, 8.58 mmol) , aminoheptanoato 5 (2.52 g, 12.87 mmol), HATU (3.91 g, 10.30 mmol), DIPEA (4.43 g, 34.32 mmol) se agitó a temperatura ambiente toda lá noche. Después de que la mezcla de reacción se filtró, el filtrado se evaporó hasta sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel sílice (éteres de petróleo/EtOAc = 2/1) para dar un sólido café (2 g, 54 %) .
Síntesis de 2- (difenilamino) -N- (7- (hidroxiamino) -7- oxoheptil) pirimidin-5-carboxamida Una mezcla del compuesto 6 (2.0 g, 4.6 mmol), hidróxido de sodio (2N, 20 mL) en eOH (50 mi) y DCM (25 mi) se agitó a 0 °C por lOmin. La hidroxilamina (50%) (10 mi) se enfrió a 0 °C y se agregó a la mezcla. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 20min. Después de la eliminación del solvente la mezcla se neutralizó con HC1 1M para dar un precipitado blanco. El producto crudo se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa para dar un sólido blanco (950 mg, 48%) .
Ejemplo 2: Síntesis de 4- (2, 6-dimetilfenilamino) -N- (hidroxiamino) -7 -oxohe til)' -N-metilbenzamida Esquema de reacción; Síntesis del Intermediario 3 Un matraz de tres bocas de 100 -mL equipado con una barra de agitación magnética, un embudo de goteo de igualación de presión, y un condensador a reflujo conectado a una línea de flujo de nitrógeno. El sistema fue secado con una pistola de calor mientras que se inundaba con nitrógeno anhidro. El recipiente de reacción fue luego enfriado en un baño de agua mientras que se mantenía una presión positiva ligera del nitrógeno. El matraz fue cargado con el ácido hidroxilamin-O- sulfónico 2 (8.48 g, 0.075 mol) y ácido fórmico al 95-97% (45 mi). Una' solución de cicloheptanona (5.61 g, 0.05 mol) (Nota 3) en 15 mi de ácido fórmico al 95-97% se agregó con agitación en un período de 3-min. Después de que se terminó la adición, la mezcla de reacción fue calentada bajo reflujo por 5 hr y luego enfriada a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó con 75 mi de agua con hielo. La solución acuosa fue lentamente neutralizada a pH 7 con hidróxido de sodio 6 N y se extrajo con tres porciones de 100 -mi de cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio anhidro. Después de la eliminación del solvente en un evaporador rotatorio, el producto hexahidroazocinona fue purificado mediante destilación para dar el compuesto 3 (4.6 g 72%), 133-135°C/4 mmHg.
Síntesis del Intermediario 4 El compuesto 3 (5.6 g, 44.1 mmol) fue combinado con hidróxido de bario (3.8 g, 26.95 mmol) y agua (55 mi) . La suspensión se calentó a 110 °C por 6 horas y luego se enfrío sobre un baño de hielo. Se burbujeó dióxido de carbono gaseoso a través de la solución por 20 minutos. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo se trituró con acetonitrilo, se recolectó, se enjuagó con éter y se secó al vacío para producir el compuesto 4 como un sólido blanco (6.0 g, 93 %) .
Síntesis del Intermediario 5: Se agregó gota a gota cloruro de tionilo (1.81 mi, 24.8 mmol) con agitación a una suspensión fría del compuesto 4 (1.8 g., 12.4 mmol) en metanol (30 mi.) a una velocidad como para mantener la temperatura de reacción entre -5 °C y -10 °C. Después de la adición de todo el cloruro de tionilo, la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se dejó en agitación toda la noche. La mezcla se concentró al vacío para dar un sólido blanco que se trituró en éter (dos veces) para producir 2.38 g de ácido 7-aminoheptanoico, éster metílico, clorhidrato (1:1) 5 como una sólido blanco (4.8g, 100 %) .
Síntesis del Intermediario 6: HCI A una mezcla agitada del compuesto 5 (1.67g, 8.54 mmol), NaBH(AcO)3 (10.8 g, 51.2 mmol) en 1,2 dicloroetano (50 mi) se agregó benzaldehido (1.00 g, 9.40 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 4 hr. Se agregó gota a gota dentro de 1 minuto HCHO 37% (513 mg, 17.0 mmol) la solución resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La solución se filtró a través de una almohadilla de celite, y la torta sólida se lavó con DCM (100ml) . Las capas orgánicas combinadas se evaporaron hasta sequedad, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc) para proporcionar el compuesto 6 (1.41 g, 62.8%) como un aceite incoloro.
Síntesis del Intermediario 7: A una solución agitada del compuesto 6 (1.50 g, 5.69 mmol) en 1, 2-dicloroetano (20 mi) se agregó carbonoclorhidrato de 1-cloroetilo (1.0 g, 6.8 mmol) gota a gota a 0 °C dentro de 2 minutos. La solución resultante, se agito a reflujo por 10 hr. La solución se evaporo al vacío, y al residuo se agregó MeOH (20 mi) . La mezcla resultante se agitó a reflujo por 1 hr. La solución se evaporó luego hasta sequedad para proporcionar el compuesto 7 crudo (1.3 g) como un sólido se utilizó directamente para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Síntesis del intermediario 9: Una mezcla del ácido 8 (2.01 g, 10 mmol), amina 7 (2.52 g, 12 mmol), DIPEA (5.17 g, 40 mmol) y HATÜ (4.561 g, 12 mmol) en DCM (30 mi) se agitó a temperatura ambiente por 4 hr. Después de que la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éteres de petróleo/EtOAc = 1/1) para proporcionar el compuesto 9 (2.4 g, 66%) como un sólido blanco.
Síntesis del Intermediario 11: Una mezcla de la amina 10 (0.84 g, 6.94 mmol) , el bromuro 9 (2.06 g, 5.78 mmol), Cs2C03 (4.52 g, 13.8 mmol), Pd2(dba)3 (64 mg, 0.069 mmol) y Xantphos (81 mg, 0.14 mmol) en tolueno (20 mi) se desgasificó y se agito a 100 °C toda la noche. La mezcla de reacción se enfrío a temperatura ambiente y se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó hasta sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (éteres de petróleo/EtOAc = 1/1) para proporcionar el compuesto 11 (2.21 g( 96 %) como un aceite amarillo pálido.
Síntesis de 4 - ( 2 , 6 -dimetilfenilamino) -N- ( 7 - (hidroxiamino) - 7 - oxoheptil) -N-metilbenzamida Una mezcla del compuesto 11 (1.58 g, 4.00 mmol), hidróxido de sodio 2N (10 mi, 20 mmol) en MeOH (8 mi) y DCM (60 mi) se agitó a 0 °C por lOmin. La hidroxilamina acuosa 50 % (7.93 g, 120 mmol) se enfrío a 0 °C y se agregó a la mezcla. Y la mezcla resultante se agitó a 0 °C por aproximadamente 2 hr. La mezcla de reacción se neutralizó con HC1 2 N hasta pH 7. Después de la eliminación del solvente, el residuo se extrajo con EtOAc (10 mi). La capa orgánica se lavó con agua (20 mi) , y salmuera (20 mi) , se secó sobre Na2S04, se evaporó al vacío para proporcionar ACY- 161-89 (1.55 g, 98 %) como un sólido blanco.
Ejemplo 3: Síntesis de 2- (2, 6-dimetilfenilamino) -N- (7- (hidroxiamino) -7 -oxoheptil) -N-metilpirimidin-5-carboxamida Una mezcla del compuesto 1 (2g, 12mmol) , DMAP (1.32g, 11 mmol) y P0C13 (20mL) se calentó a reflujo por 1.5h. Después de la eliminación del solvente, se agregó EA al residuo. El pH de la mezcla se ajustó a 7 con NaOH acuoso (2M) , la capa orgánica de separó luego, y se lavó con salmuera. Después de la eliminación del solvente, el residuo se extrajo con PE y se secó sobre sulfato de sodio, la evaporación del solvente dio un sólido amarillo claro (1 g, 45%) .
Síntesis del Intermediario 3 Una mezcla de anilina (325mg, 2.68mmol), el compuesto 2 (500mg, 2.68mmol), K2C03 (370mg, 2.68mmol) en DMF (lOmL) se desgasificó y se agitó a 140 °C toda la noche. La mezcla de reacción se enfrío y se filtró. El filtrado se lavó con agua (2x20mL) y salmuera (2x20mL) , y se extrajo con EA. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purifico mediante cromatografía sobre gel de sílice (PE/EA=5/l) para dar el producto crudo como un aceite café (320mg, 44%) .
Síntesis del Intermediario 4 Se agregó NaOH 2M (15mL) a una solución del compuesto 3 (320mg, 1.18mmol) en EtOH (15mL) . La mezcla se agitó a 60 °C por lOmin. La solución se neutralizó con HC1 2M y se extrajo con EA (2x60mL) . La capa orgánica se lavó con agua (2x20mL) , salmuera (2x20mL) , y se secó sobre Na2S04. La evaporación del solvente dejó un sólido blanco (270mg, 94%) .
Síntesis del Intermediario 6 Una mezcla del compuesto 4 (270mg, l.llmmol), el compuesto 5 (231mg, 1.33mmol), HATU (506mg, 1.33mmol), DIPEA (574mg, 4.44mmol) en THF (30 mL) se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se evaporó hasta sequedad y el residuo se purificó mediante pre-TLC (PE/EA=l/2) para dar un aceite café (320mg, 72%) .
Síntesis de la 2 - ( 2 , 6 -dimetilfenilamino) -N- ( 7 - (hidroxiamino) - 7-oxoheptil) -N-metilpirimidina-5-carboxamida Una mezcla del compuesto 6 (200mg, 0.50mmol), NaOH (2M, 2mL) en MeOH (8mL) y DCM (4mL) se agitó a 0°C por lOmin.
La hidroxilamina (0.4mL) se enfrío a 0°C y se agregó a la mezcla. Después la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 20min, el solvente orgánico se eliminó al vacío. El residuo se acidificó con HC1 1M á pH 7 y se extrajo con EA. La capa orgánica se lavó con agua (2x20mL) , salmuera (2x20mL) , y se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó hasta sequedad, y el residuo se purificó mediante TLC preparativa (DCM/MeOH=5/l) para dar un sólido café (106mg, 53%) .
Ejemplo 4: Síntesis de N- (7 - (hidroxiamino) -7 -oxoheptil) -4 - (hidroxidifenilmetil) benzamida Esquema de Reacción A una solución del compuesto 1 (201 mg, 1 mmol) en THF anhidro (5 mi) , se agregó gota a gota solución de n-butil-litio (1.6 M en hexano, 1.5 mi) a -65°C. Después de 5 minutos, se agregó una solución de benzofenona (182 mg en 5 mi THF anhidro) en 10 minutos (exotérmico) . La mezcla se agitó por 30 minutos adicionales a -65°C y toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó con cloruro de amonio saturado (10 mi) y se concentró bajo presión reducida. La mezcla se acidificó a pH 4 con HCl 2N, se extrajo con acetato de etilo (2X10 mi) . La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta sequedad. El residuo se purifico mediante TLC preparativa (DCM/MeOH = 10:1) para dar el compuesto 2 como un sólido blanco (205 mg, 67%) .
Una solución del compuesto 2 (150 mg, 0.49 mmol) , EDCI (190 mg, 0.98 mmol), HOBt (132 mg, 0.98 mmol) y el compuesto 3 (190 mg, 0.98 mmol) en THF (10 mL) se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante TLC para dar el compuesto 4 como un aceite amarillo (124 mg, 56%) .
Una solución del compuesto 4 (124 mg, 0.27 mmol) en MeOH (5 mL) se trató con NaOH (saturado en MeOH, 1.0 mi) y NH2OH acuoso (al 50% en peso, 0.55 mi) secuencialmente y se agitó a temperatura ambiente por 30 min. La mezcla de reacción se acidificó lentamente a pH 6-7 con HC1 2N, y se extrajo con acetato de etilo (2X5 mi) . La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (111 mg, 90%) .
Ejemplo 5: Ensayos Enzimáticos de HDAC Los compuestos para la prueba fueron diluidos en DMSO hasta 50 veces la concentración final y se realizó diluciones de diez puntos a un tercio. Los compuestos fueron diluidos en amortiguador de ensayo (HEPES 50 mM, pH 7.4, KC1 100 mM, 0.001% de Tween-20, 0.05% de BSA, TCEP de 20 µ?) hasta 6 veces su concentración final. Las enzimas HDAC (adquiridas de BPS Biosciences) fueron diluidas a 1.5 veces su concentración final en el amortiguador de ensayo. El sustrato tripéptido y la tripsina a una concentración final de 0.05 µ? fueron diluidas en amortiguador de ensayo a 6 veces su concentración. Las concentraciones finales de enzima utilizadas en estos ensayos fueron de 3.3 ng/ml (HDAC1) , 0.2 ng/ml (HDAC2) , 0.08 ng/ml (HDAC3 ) y 2 ng/ml (HDAC6) . Las concentraciones de substrato final utilizadas fueron 16 µ? (HDAC1), 10 µ? ( HDAC2 ) , 17 µ? (HDAC3) y 14 µ? (HDAC6) . Cinco µ? de los compuestos y 20 µ? de la enzima fueron agregados a los pozos de una placa opaca de 384 pozos, negra, por duplicado. La enzima y el compuesto fueron incubados conjuntamente a temperatura ambiente por 10 minutos. Se agregaron cinco µ? del substrato a cada pozo, la placa se agitó por 60 segundos y se colocó en un lector de placas de micro titulación Víctor 2. El desarrollo de la fluorescencia fue monitorizado por 60 min y se calculó la velocidad lineal de la reacción. La IC50 fue determinada utilizando Graph Pad Prism mediante un ajuste de la curva de cuatro parámetros. Incorporación por Referencia Los contenido de todas las referencias (incluyendo las referencias de la literatura, las patentes expedidas, las solicitudes de patente publicadas, y las solicitudes de patente co-pendientes) citadas a todo lo largo de esta solicitud son expresamente incorporadas por referencia en la presente en su totalidad a no ser que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente son acordados con el significado comúnmente conocido para una persona con experiencia ordinaria en la técnica.
Equivalentes Aquellas personas expertas en la técnica reconocerán, o serán capaces de averiguar, utilizando no más que experimentación rutinaria, muchos equivalentes de las modalidades específicas de la invención descrita en la presente. Se preténde que tales equivalentes sean abarcados por las siguientes reivindicaciones.
Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (56)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de la fórmula I : o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque, Z es N o CR* , en donde R* es un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un acilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; el anillo A es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; el anillo B es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; Ri es (i) H, alquilo, haloalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterocíclico, carbocíclico, C (0) -R2, C (0 ) 0-R2 , o S(0) p , cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o (ii) cuando Z es CR* , Rx puede ser alquilo ramificado opcionalmente sustituido, 0R3 , o N(R3) ( 3), -CH2CH2OH, OCH2CH2OH, SH, o tioalcoxi; o el anillo B y Rx pueden, conjuntamente con el átomo al cual están cada uno enlazados, formar un heterocíclico opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido; o R* y Ri conjuntamente con el átomo al cual están cada uno enlazados, pueden formar un carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o anillo heteroarilo opcionalmente sustituido; R es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido; o R y el anillo A pueden estar unidos para formar un anillo bicíclico fusionado el cual puede estar opcionalmente sustituido; cada R2 es independientemente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; cada R3 es independientemente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido; n es 4, 5, 6, 7 u 8; y p es 0 , 1 , o 2.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo A es fenilo, naftilo, antracenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, imidazolilo, oxazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, triazolilo, isoxazolilo, quinolinilo, pirrolilo, pirazolilo, o 5, 6, 7, 8 -tetrahidroisoquinolina; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo B es fenilo, naftilo, antracenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, imidazolilo, oxazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, triazolilo, isoxazolilo, quinolinilo, pirrolilo, pirazolilo, o 5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidroisoquinolina; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido, o Rj. es OH o alcoxi .
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque Rx es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, fenilo, naftilo, piridinilo, OH o 0CH3; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rx es OH, alcoxi, NH2, NH(alquilo), (alquil) (alquilo) , NH-arilo, NH-heteroarilo, N(aril) (arilo) , N(aril) (heteroarilo) , o N(heteroaril) (heteroarilo) .
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo carbonilo y el grupo Z enlazado al anillo A están colocados en posición para uno con respecto al otro.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo carbonilo y el grupo Z enlazado al anillo A están colocados en posición meta uno con respecto al otro.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo carbonilo y el grupo Z enlazado al anillo A están colocados en posición orto uno con respecto al otro.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, de la fórmula II: o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque, cada uno de Xl7 X2, X3, o X4 es independientemente N, CR1, O, S, NCR', CR'CR*, OCR1, SCR' , o está ausente, o Xx o X4 pueden estar unidos con R para formar un anillo bicíclico,- en donde hasta tres de Xi, X2, X3, o X4 puede ser nitrógeno; el anillo B es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; Ri es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterocíclico , carbocíclico, C(0)-R2/ o C(0)0-R2, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; R es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido; o R y Xj o X4 pueden estar unidos para formar un anillo bicíclico fusionado el cual puede estar opcionalmente sustituido; cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, halo, OH, NH2, NHR" , haloalquilo, C , N3 N02; R" es hidrógeno o alquilo; y R2 es alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque Xi, X2, X3, y X4 son todos CR1.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque X2 y X3, son N y Xi y X4 son CR' .
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque X2 y X3 son CR', y Xi y X4 son N.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque X2 es N; X3 es S, N u 0; Xi es CR' y X4 está ausente.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el anillo B es fenilo, piridinilo, pirimidinilo , o pirazinilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el anillo B está sustituido con alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, haloalquilo, halo, OH, NH2, NHR", CN, N3, O N02.
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque Ri es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, de la fórmula III: (iii); o una sal,, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: el anillo B es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; Ri es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterocíclico, carbocíclico, C(0)-R2, o C(O)0-R2, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido,- R2 es heteroarilo opcionalmente sustituido, y R es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido; o R y el anillo de fenilo pueden estar unidos para formar un anillo bicíclico fusionado [6,5] el cual puede estar opcionalmente sustituido.
19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el anillo B es fenilo, piridinilo, · pirimidinilo, o pirazinilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el anillo B está sustituido con alquilo, arilo, aralquilo, haloalquilo, hal, OH, NH2í CN, o N02.
21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque Rn es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, C(0)-R2., o C(0)0-R2, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R2 es piridinilo opcionalmente sustituido.
23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, de la fórmula IV: o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque, el anillo B es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; Ri es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterocíclico, o carbocíclico, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o el anillo B y Ri pueden, conjuntamente con el átomo al cual están enlazados, formar un heterocíclico opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido, y R es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido; o R y el anillo 1, 3 -pirimidinilo pueden estar unidos para formar un anillo bicíclico fusionado que puede estar opcionalmente sustituido.
24. El compuesto de ' conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el anillo B es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, o pirazinilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el anillo B está sustituido con alquilo, arilo, aralquilo, haloalquilo, halo, OH, NH2, CN, o N02.
26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque Ri es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque Ri está sustituido con OH, o halo.
28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el anillo formado por el anillo B y Ri es piperidina, pirrolidina, tetrahidroquinolina, morfolina, piperazina, tetrahidro-triazolopirazina, diazepano, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, de la fórmula V: o una sal, éster o profármaco f rmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: cada uno de Xi, X2, o X3 es independientemente N o CR' ; el anillo B es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; . Ri es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterocíclico, o carbocíclico, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; cada uno de RA y RB es independientemente H, NH(RC), N(RC)(RC), N(Rc)CO(Rc), C02H, C(0)Rc, C(0)0Rc, C(0)NH2, C(0)NH(Rc), C(0)N(Rc) (Rc) , S02Rc, SORc, SRC, alquilo, arilo, arilalquilo, alcoxi, heteroarilo, heterocíclico, y carbocíclico, cada uno de los cuales puede estar adicionalmente sustituido; o RA y RB conjuntamente con el átomo de carbono al cual están enlazados, forman un carbonilo; cada Rc es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocíclico, cada uno de los cuales puede estar además sustituido; R1 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, halo, OH, NH2, NHR", haloalquilo, CN, N3, N02; R" es hidrógeno o alquilo; y m es 1 ó 2.
30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, de la fórmula Va: o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: cada uno de Xi, X2, o X3 es independientemente N o CR1 ; el anillo B es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; Ri es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterocíclico, o carbocíclico, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; cada RA y RB es independientemente H, NH(RC), N(Rc) (Rc) , N(Rc)CO(Rc), C02H, C(0)Rc, C(0)0Rc, C(0)NH2, C(0)NH(Rc), C(0)N(Rc) (Rc) , S02Rc, SORc, SRC, alquilo, arilo, arilalquilo, alcoxi, heteroarilo, heterocíclico, y carbocíclico, cada uno de los cuales puede estar además sustituido; o RA y RB junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un carbonilo; cada Re es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocíclico, cada uno de los cuales puede estar además sustituido; R' es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, halo, OH, NH2, NHR" , haloalquilo, CN, N3 , N02; R" es hidrógeno o alquilo; y m es 1 ó 2.
31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29 o 30, caracterizado porque Xi, X2, y 3, son todos independemente CR1.
32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29 o 30, caracterizado porque el anillo B es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, o pirazinilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el anillo B está sustituido con alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, haloalquilo, halo, OH, NH2, NHR" , CN, N3, o N02.
34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29 o 30, caracterizado porque Rj. es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, de la fórmula VI: o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque, el anillo B es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; R* es un alquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; Rj. es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterocíclico, carbocíclico, OH, alcoxi, NH2, NH (alquilo) , o N (alquil) (alquilo) ; o R* y Ri junto con el átomo al cual están enlazados, pueden formar un anillo carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo · opcionalmente sustituido; y R es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido.
36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el anillo- B es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, o tiazol; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque R* es metilo, trifluorometilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, o tiazol; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque Ri es OH, metoxi, o etoxi.
39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el anillo B y R* están cada uno independemente sustituidos con uno o más de alquilo, halógeno, o C(0)NRxRy, en donde Rx es hidrógeno o alquilo, y RY es hidrógeno o alquilo.
40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el anillo B y R* están cada uno independemente sustituidos con uno o más de metilo, flúor, o C(0)N(Me)2.
41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de los siguientes: 4- (difenilamino) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) benzamida ; 4- (dipirimidin-2-ilamino) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) benzamida; 4- (bis (4 -metoxifenil) amino) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) benzamida; 4- ( (2, 6-diclorofenil) (metil) amino) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) benzamida; 4- (dipirimidin-2-ilamino) -N- (8- (hidroxiamino) -8-oxooctil) benzamida; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -4- (metil (2-( trifluorometil) fenil) amino) benzamida; 4- ( (2 , 6-diisopropilfenil) (metil) amino) -N- (7-(hidroxíamino) -7-oxoheptil) benzamida; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -2- (metil (fenil) amino) pirimidin-5-carboxamida; 4- (2 , 6-diisopropilfenilamino) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) benzamida; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -2- ( (2-isopropilfenil) (metil) amino) irimidin-5-carboxamida; 4- (2 , 6-dimetilfenilamino) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) benzamida; 4- (etil (2- (trifluorometil) fenil) mino) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) benzamida; 4- (difenilamino) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -N- metilbenzamida ; 4- (dipirimidin-2-ilamino) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -N-metilbenzamida; 4- ( (2, 6-diclorofenil) (etil) amino) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) benzamida; 4- (2, 6-diclorofenilamino) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxohept.il) benzamida; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -4- (fenil (pirimidin-2-i1 ) amino) benzamida ; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -2- ( (2-isopropilfenil) (metil) amino) -N-metilpirimidin-5-carboxamida; 4- ( (2-cloro-6-metilfenil) (metil) amino) -N- (7- (hidroxiamino) -7 -oxoheptil) benzamida; 4- ( (2 , 6-difluorofenil) (metil) amino) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) benzamida; 4- (etil (2- (trifluorometil) fenil) amino) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -N-metilbenzamida; 4- (2 , 6-difluorofenilamino) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) enzamida; 4- (bis (3-clorofenil) amino) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) benzamida; 7- (4- ( (2, 6-difluorofenil) (metil) amino) bencilamino) -N-hidroxiheptanamida ; 2- (2 , 6-dimetilfenilamino) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxohepti1 ) pirimidin-5 -carboxamida ; 2- (difenilamino) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) irimidin-5-carboxamida; N- (7- (hidroxiamino) -7 -oxoheptil) -2- (metil (pirazin-2-il) amino) pirimidin-5 -carboxamida ; 4- (2, 6 -dimetilfenilamino) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -N-metilbenzamida 4- (etil (pirazin-2-il) amino) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) benzamida; N- (7- (hidroxiamino) -7 -oxoheptil) -4- (1-metil-lH-benzo [d] imidazol-2-ilamino) benzamida; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -4- (fenil (pirimidin-5-il) amino) enzamida; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -4- (N-fenilacetamido) benzamida; 4- (benzo [d] oxazol-2-ilamino) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) benzamida; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -4- (fenil (pirazin-2-il) amino) benzamida; 2- (2 , 6-dimetilfenilamino)'-N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -N-metilpirimidin-5-carboxamida; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -4- (fenil (piridin-2-il) amino) benzamida; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -4- (N-fenilfenilsulfonamido) benzamida; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -4- (fenil (piridin-3- il) amino) benzamida; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -4- ( (3 -metilpiridin-2 - il) ( fenil) amino) benzamida; 4- (benzo [d] oxazol-2-il (metil) amino) -N- (7- (hidroxiamino) - 7-oxoheptil) -N-metilbenzamida; 4- (benzo [d] oxazol-2-il (metil) amino) -N- (7- (hidroxiamino) - 7-oxoheptil) benzamida; 4- ( (2-cianofenil) (metil) amino) -N- (7- (hidroxiamino) -7- oxoheptil) benzamida; 4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) -N- (7- (hidroxiamino) -7- oxoheptil) benzamida; 4- (N- (2, 6-dimetilfenil) acetamido) -N- (7- (hidroxiamino) -7- oxoheptil) benzamida; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -N-metil-4-· (fenil (piridin-3 -il) amino) benzamida; 4- ( (2-cianofenil) (metil) amino) -N- (7- (hidroxiamino) -7- oxoheptil) -N-metilbenzamida; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -4- (fenilamino) benzamida; 4- (2 , 6-dimetilfenilamino) -2-fluoro-N- (7- (hidroxiamino) -7- oxoheptil) benzamida; 4- ( (2 , 6-dimetilfenil) (metil) amino) -2-fluoro-N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) benzamida; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -N-metil-4- ( fenilamino) benzamida; 4- ( (2 , 6-dimetilfenil) (metil) amino) -2-fluoro-N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -N-metilbenzamida; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -N-metil-4- (N-fenilacetamido) benzamida; 4- (N- (2, 6-dimetilfenil) acetamido) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -N-metilbenzamida; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -N-metil-4- (N-fenilisobutiramido) benzamida; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -N-metil-4-(fenil (piridin-2-il) amino) benzamida; 4- (N- (2 , 6-dimetilfenil) isobutiramido) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -N-metilbenzamida; 4- (2, 6-dimetilfenilamino) -3-fluoro-N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) benzamida; 4- (benzo [d] iazol-2-ilamino) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -N-metilbenzamida; 4- (N- (2 , 6-dimetilfenil) -3 -metilbutanamido) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -N-metilbenzamida; 4- (2, 6-dimetilfenilamino) -3-fluoro-N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -N-metilbenzamida; 3- (2 , 6-dimetilfenilamino) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) benzamida; 3- (2 , 6-dimetilfenilamino) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -N-metilbenzamida; 4- (2 , 6 -diisopropilfenilamino) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -N-metilbenzamida; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -N-metil-4- ( (3- metilpiridin-2-il) (fenil) amino) benzamida; 2- (2 , 6-dimetilfenilamino) -N- (7- (hidroxiamino) -7- oxoheptil) -N-metilbenzamida; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -4- (mesitilamino) -N- metilbenzamida ; 4- (2-cloro-6-metilfenilamino) -N- (7- (hidroxiamino) -7- oxoheptil) -N-me ilbenzamida; 4- ( (2, 6-dimetilfenil) (pirimidin-2-il) amino) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) benzamida; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -N-metil-4- (fenil (pirimidin-2-il) amino) benzamida; 4- (2 , 6 -dimetilfenilamino) -N- (6- (hidroxiamino) -6-' oxohexil) -N-metilbenzamida; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -2- (fenil (o- tolil) amino) pirimidin-5-carboxamida; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -2- (mesitilamino) -N- metilpirimidin-5-carboxamida; · 4- ( (2 , 6-dimetilfenil) (pirimidin-2-il) amino) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -N-metilbenzamida; 2- (2 , 6 -diisopropilfenilamino) -N- (7- (hidroxiamino) -7- oxoheptil) -N-metilpirimidin-5-carboxamida; 4- (2 , 6 -dimetilfenilamino) -N- (5- (hidroxiamino) -5- oxopentil) -N-metilbenzamida; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -4- (hidroxidifenilmetil) benzamida; N- (7- ( idroxiamino) -7-oxo eptil) -4-(metoxidifenilmetil) benzamida; 4- (hidroxi (fenil) (piridin-4-il) metil) -N- (7-(hidroxiamino) -7-oxoheptil) benzamida; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -N-metil-4- (N-fenilbenzamido) benzamida; N- (4- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptilcarbamoil) fenil) -N-fenilbenzamida; 4- (bis (4-fluorofenil) (hidroxi) metil) -N- (7- (hidroxiamino) 7-oxoheptil) benzamida; 4- (bis (4-fluorofenil) (metoxi) metil) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) benzamida; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -4-(metoxi (fenil) (p-iridin-3 -il) metil) benzamida; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -4-(metoxi (fenil) (piridin-3-il)metil) -N-metilbenzamida; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -4-(metoxi ( fenil ) (piridin- 2 - il ) metil ) benzamida ; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -4- (hidroxidipiridin-2-ilmetil) benzamida; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -4- (hidroxidipiridin-2-ilmetil) -N-metilbenzamida; 2- (di-o- tolilamino) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxohepti1 ) irimidin-5-carboxamida ; 2- ( (2-clorofenil) (fenil) amino) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxohepti1) irimidin- 5 -carboxaraida; 2- ( (2 , 6-diraetilfenil) (fenil) amino) -N- (7- (hidroxiamino) -7 oxohepti1) pirimidin- 5 -carboxamida; 7- (5- (2 , 6-dimetilfenilamino) -l-oxoisoindolin-2-il) -N-hidroxiheptanamida; 7- (5- (2 , 6 -dimetilfenilamino) -1, 3-dioxoisoindolin-2-il) -N hidroxiheptanamida ; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -4- (metoxidipiridin-2 -ilmetil) benzamida; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -4- (metoxidipiridin-2 -ilmetil) -N-metilbenzamida; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -2- (piridin-2-il (o-tolil) amino) pirimidin- 5 -carboxamida ; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -2- (piridin-4-il (o-tolil) amino) pirimidin- 5 -carboxamida; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -4- (metoxi (fenil) (piridin-4-il) metil) benzamida; 4- (hidroxi (fenil) (piridin-4-il) metil) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -N-metilbenzamida; 4-benzhidril-N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) benzamida; 4-benzhidril-N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -N-metilbenzamida; N- (4 - (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptilcarbamoil) fenil) -N-fenilpicolinamida; 4- (etoxidifenilmetil) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) benzamida; 4- (bis (3 -fluorofenil) (hidroxi) metil) -N- (7- (hidroxiamino) -7 -oxoheptil) benzamida; 4 - (bis (3 -fluorofenil) (hidroxi) metil) -N- (7- (hidroxiamino) - 7 -oxoheptil) -N-metilbenzamida; 4- (bis (3-fluorofenil) (metoxi) metil) -N- (7- (hidroxiamino) -7 -oxoheptil) benzamida; 4- (1- (4-fluorofenil) -1-hidroxietil) -N- (7- (hidroxiamino) -7 -oxoheptil) benzamida; N- (4- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptilcarbamoil) fenil) -N-fenilpicolinamida; 4- (etoxidifenilmetil) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) benzamida; 4- (etoxidifenilmetil) -N- (7- (hidroxiamino) -7 -oxoheptil) -N-metilbenzamida ; 4- (etoxidipir.idin-2-ilmetil) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) benzamida; 4- (etoxidipiridin-2-ilmetil) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -N-metilbenzamida; 4- (bis (3-fluorofenil) (hidroxi) metil) -N- (7- (hidroxiamino) -7 -oxoheptil) benzamida; 4- (bis (3-fluorofenil) (hidroxi) metil) -N- (7- (hidroxiamino) -7 -oxoheptil) -N-metilbenzamida; 4- (bis (3-fluorofenil) (metoxi) metil) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) benzamida ; 4- (bis (3 -fluorofenil) (metoxi) metil) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -N-metilbenzamida; 4- (1- (4-fluorofenil) -1-hidroxietil) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) benzamida; 4- (1- (4-fluorofenil) -1-hidroxietil) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) benzamida; 4- (1- (4-fluorofenil) -1-hidroxietil) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) benzamida; 4- (1- (4-fluorofenil) -1-hidroxietil) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -N-metilbenzamida; 4- (1- (4-fluorofenil) -1-metoxietil) -N- (7- (hidroxiamino) -7 oxoheptil) benzamida; 4- (1- (4-fluorofenil) -1-metoxietil) -N- (7- (hidroxiamino) -7 oxoheptil) -N-metilbenzamida; 4- (l-hidroxi-1- (piridin-2-il) etil) -N- (7- (hidroxiamino) -7 oxoheptil) benzamida; 4- (1-hidroxi-l- (piridin-2-il) etil) -N- (7- (hidroxiamino) -7 oxoheptil) -N-metilbenzamida; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -4- (1-metoxi-l- (piridin-2-il) etil) benzamida; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -4- (1-metoxi-l- (pirídin-2-il)etil) -N-metilbenzamida; 4- (bis (2-fluorofenil) (hidroxi) metil) -N- (7- (hidroxiamino) 7-oxoheptil) benzamida; 4- (bis (2-fluorofenil) (hidroxi) metil) -N- (7- (hidroxiamino) - -oxoheptil) -N-metilbenzamida; 4- (bis (2-fluorofenil) (metoxi) metil) -N- (7- (hidroxiamino) - -oxoheptil) benzamida; 4- (bis (2-fluorofenil) (metoxi) metil) -N- (7- (hidroxiamino) - -oxoheptil) -N-metilbenzamida; 4- (bis (2 , 4-difluorofenil) (hidroxi ) metil ) -N- (7-( hidroxiamino) -7-oxoheptil) benzamida; 4- (bis (2 , 4-difluorofenil) (hidroxi) metil) -N- (7-(hidroxiamino) -7-oxoheptil) -N-metilbenzamida; 4- (bis (2 , 4-difluorofenil) (metoxi) metil) -N- (7-(hidroxiamino) -7-oxoheptil) benzamida; 4- (bis (2, 4-difluorofenil) (metoxi) metil) -N- (7-(hidroxiamino) -7-oxoheptil) -N-metilbenzamida; 4- (bis (3 , 5-difluorofenil) (hidroxi) metil) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) benzamida; 4- (bis (3 , 5-difluorofenil) (hidroxi) metil) -N- (7-(hidroxiamino) -7-oxoheptil) -N-metilbenzamida; 4- (bis (3 , 5-difluorofenil) (metoxi) metil) -N- (7-(hidroxiamino) -7-oxoheptil) benzamida; 4- (bis (3 , 5-difluorofenil) (metoxi) metil) -N- (7-(hidroxiamino) -7-oxoheptil) -N-metilbenzamida; 4- (bis (4-fluoro-2-metilfenil) (hidroxi) metil) -N- (7-(hidroxiamino) -7-oxoheptil) enzamida; 4- (bis (4-fluoro-2-metilfenil) (metoxi) metil) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) benzamida; 4- ( (4-fluorofenil) (hidroxi) (piridin-2-il) metil) -N- (7-(hidroxiamino) -7-oxoheptil) benzamida; 4- ( (4-fluorofenil) (hidroxi) (piridin-2-il) metil) -N- (7-(hidroxiamino) -7-oxoheptil) -N-metilbenzamida; 4- ( (4 -fluorofenil) (metoxi) (piridin-2-il) metil) -N- (7-(hidroxiamino) -7-oxoheptil) benzamida; 4- ( (4-fluorofenil) (metoxi) (piridin-2-il) metil) -N- (7-(hidroxiamino) -7-oxoheptil) -N-metilbenzamida; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -4- (hidroxiditiazol-2-ilmetil) benzamida; 3- (bis (4-fluorofenil) (hidroxi) metil) -N- (7- (hidroxiamino) 7-oxoheptil) benzamida; 3- (bis (4-fluorofenil) (hidroxi) metil) -N- (7- (hidroxiamino) 7-oxoheptil) -N-metilbenzamida; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -4- (2, 2, 2-trifluoro-l- (4 fluorofenil) -1-hidroxietil) benzamida; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -4- (2, 2, 2-trifluoro-l- (4 fluorofenil) - 1-metoxietil) benzamida; 4- (2- (4-fluorofenil) tetrahidrofuran-2-il) -N- (7-(hidroxiamino) -7-oxoheptil) benzamida; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -2- ( (2-hidroxietil) (fenil) amino) pirimidin-5-carboxamida; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -3- (hidroxidipiridin-2-ilmetil) enzamida; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -3- (metoxidipiridin-2-ilmetil) benzamida; 4- (hidroxi (4- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptilcarbamoil) fenil) (fenil) metil) -N, N-dimetilbenzamida ; '3- (hidroxi (4- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptilcarbamoil) fenil) (fenil) metil) -N, -dimetilbenzamida; 2- (bis (4-fluorofenil) amino) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) pirimidin-5-carboxamida; N- (7-amino-7-oxoheptil) -2- (difenilamino) pirimidin-5-carboxamida; 4- ( (4- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptilcarbamoil) fenil) (metoxi) (fenil) metil) -N, -dimetilbenzamida; 3- ( (4- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptilcarbamoil) fenil) (metoxi) (fenil) metil) -N, -dimetilbenzamida; ácido 7- (2- (difenilamino) pirimidin-5-carboxamido) heptanoico; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -4- (3-oxo-l-fenil-l, 3-dihidroisobenzofuran-l-il) benzamida; 2- (bis (4 -fluorofenil) metilamino) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxohepti1) pirimidin-5-carboxamida; 2- (3 , 4-dihidroquinolin-l (2H) -il) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxohepti1) irimidin-5-carboxamida; 2- (3 , -dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -N- (7- (hidroxiamino) -7 -oxohepti1 ) irimidin- 5-carboxamida ; 2- ( (2 , 2-bis (4 -fluorofenil) etil) (2 -hidroxietil) amino) -N-(7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) pirimidin- 5 -carboxamida; 2- ( (2- (lH-indol-3-il) etil) (2 -hidroxietil) amino) -N- (7-(hidroxiamino) -7-oxoheptil) pirimidin- 5 -carboxamida; N- ( 7 - (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -2-morfolinopirimidin-5-carboxamida ,- 2- ( (2S, 6R) -2, 6-dimetilmorfolino) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxohepti1) pirimidin- 5 -carboxamida; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -2- (piperazin-1-il) pirimidin- 5 -carboxamida ; 2- (4-bencilpiperazin-l-il) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxohepti1) pi imidin- 5 -carboxamida; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -2- (4- (2-hidroxietil) iperazin-l-il) pirimidin- 5 -carboxamida; 2- (6 , 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -N- (7- (hidroxiamino) -7 -oxohepti1) irimidin- 5-carboxamida ; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -2- (3- (trifluorometil) -5 , 6-dihidro- [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] pirazin-7 (8H) -il) pirimidin-5 -carboxamida ; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -2- (4-fenilpiperazin-l-il) pirimidin- 5 -carboxamid ; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -2- (4- (4-metoxifeni1) piperazin- 1- il) pirimidin- 5 -carboxamida; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -2- (4- (2- metoxietil) piperazin-l-il) pirimidin-5 -carboxamida; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -2- (4- (4-(trifluorometil) pirimidin-2- il) piperazin-l-il) pirimidin- 5-carboxamida; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -2- (2- (hidroximetil) morfolino) pirimidin-5 -carboxamida; (R) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -2- (3-hidroxipiperidin- 1- il) pirimidin-5-carboxamida; 2- (4-carbamoilpiperidin-l-il) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) pirimidin-5-carboxamida; 2- (4-hidroxi-4-fenilpiperidin-l-il) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) pirimidin-5-carboxamida ; 2- (4- ( -clorofenil) -4-hidroxipiperidin-l-il) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) pirimidin-5-carboxamida; (R) -2- (3- (dimetilamino) irrolidin-l-il) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) pirimidin-5-carboxamida; (S) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -2- (2- (hidroximetil) pirrolidin-l-il) pirimidin-5 -carboxamida; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -2- (4-metil-2-fenilpiperazin-l-il) pirimidin-5-carboxamida; 2- (4- (4-fluorofenil) iperazin-l-il) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil ) pirimidin-5-carboxamida; 2- (1, 4-diazepan-l-il) -N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) irimidin-5-carboxamida; N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -2- (piperidin- 1- il) pirimidin-5-carboxamida; y N- (7- (hidroxiamino) -7-oxoheptil) -2- (4-metilpiperazin-l-il) pirimidin-5-carboxaraida .
42. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o un éster, sal, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
43. Un método para inhibir selectivamente HDAC6 sobre otros HDACs en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar un compuesto de la fórmula I : o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, Z es N o CR* , en donde R* es un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un acilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; el anillo A es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; el anillo B es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; Rx es (i) H, alquilo, haloalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterocíclico, carbocíclico, C(0)-R2, C(0)0-R2, o S(0)p, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o (ii) cuando Z es CR*, Rx puede ser alquilo ramificado opcionalmente sustituido, 0R3 o N(R3) (R3) , -CH2CH2OH, OCH2CH2OH,SH,o tioalcoxi; o el anillo B y R pueden, conjuntamente con el átomo al cual están cada uno enlazados, forman un heterocíclico opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido; o R* y Ri conjuntamente con el átomo al cual están cada uno enlazados, pueden formar un carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido · o anillo heteroarilo opcionalmente sustituido; R es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido; o R y el anillo A pueden estar unidos para formar un anillo bicíclico fusionado el cual puede estar opcionalmente sustituido; cada R2 es independientemente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; cada R3 es independientemente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido; n es 4, 5, 6, 7 u 8; y p es 0 , 1 , o 2.
44. El método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el compuesto de la fórmula I tiene una selectividad por HDAC6 de 5 a 1000 veces.
45. El método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el compuesto de la fórmula I tiene una selectividad por HDAC6 cuando es probado en un ensayo enzimático de HDAC, de aproximadamente 5 a 1000 veces.
46. Un método de tratamiento de un trastorno mediado por HDAC-6 en un sujeto, caracterizado porque comprende administrarle al sujeto un compuesto de la fórmula I : o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo , sn donde , Z es N o CR* , en donde R* es un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un acilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; el anillo A es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; el anillo B es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; Ri es (i) H, alquilo, haloalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterocíclico, carbocíclico, C(0)-R2, C(0)0-R2, o S(0)p, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o (ii) cuando Z es CR* , Ri puede ser alquilo ramificado opcionalmente sustituido, 0R3, o N(R3) (R3) , -CH2CH2OH, OCH2CH2OH, SH, o tioalcoxi; o el anillo B y Ri pueden, conjuntamente con el átomo al cual están cada uno enlazados, forman un heterocíclico opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido; o R* y Ri conjuntamente con el átomo al cual están cada uno enlazados, pueden formar un carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o anillo heteroarilo opcionalmente sustituido; R es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido; o R y el anillo A pueden estar unidos para formar un anillo bicíclico fusionado el cual puede estar opcionalmente sustituido; cada R2 es independientemente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; cada R3 es independientemente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido; n es 4, 5, 6, 7 u 8; y p es 0, 1, o 2.
47. El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque el trastorno es cáncer o un trastorno de la proliferación.
48. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque el trastorno es cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de cerebro, cáncer de riñon, cáncer de ovario, cáncer de estómago, cáncer de piel, cáncer de hueso, cáncer gástrico, cáncer pancreático, glioma, gliobastoma, carcinoma hepatocelular, carcinoma renal papilar, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, leucemias, linfornas, mielomas y tumores sólidos.
49. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque el cáncer es mieloma múltiple.
50. El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque el trastorno es enfermedad de ilson, ataxia espinocerebelar, enfermedad de los priones, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, amiloidosis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Alexander, enfermedad del hígado alcohólico, fibrosis quística, enfermedad de Pick, distrofia muscular espinal o demencia por cuerpos de Lewy.
51. El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque el trastorno es artritis reumatoide, osteoartritis ; espondilitis reumatoide; psoriasis; daño por perfusión post-isquémica; enfermedad inflamatoria del intestino,- enfermedad pulmonar inflamatoria crónica, eczema, asma, psoriasis, daño por isquemia/reperfusión, colitis ulcerativa, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, artritis psoriática, artritis infecciosa, artritis crónica progresiva, artritis deformante, osteoartritis, artritis traumática, artritis gotosa, . síndrome de Reiter, policondritis , sinovitis aguda y espondilitis, glomerulonefritis , anemia hemolítica, anemia aplásica, trombocitopenia idiopática, neutropenia, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, enfermedad de hospedero versus injerto, rechazo de aloinjerto, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, esclerodermia,' diabetes, hepatitis activa, cirrosis binaria primaria, miastenia gravis, esclerosis múltiple (MS) , lupus eritematoso sistémico, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, quemaduras solares de la piel, insuficiencia renal crónica, síndrome de Stevens-Johnson, esprúe idiopático, sarcoidosis, síndrome de Guillain-Barre , uveítis, con untivitis, queratoconjuntivitis, otitis media, enfermedad periodontal, fibrosis intersticial pulmonar, asma, bronquitis, rinitis, sinusitis, neumoconiosis, síndrome de insuficiencia pulmonar, enfisema pulmonar, fibrosis pulmonar, silicosis, o enfermedad pulmonar inflamatoria crónica.
52. Un método de tratamiento de un sujeto que sufre de o es susceptible al mieloma múltiple, caracterizado porque comprende administrarle a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I : o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde , Z es N o CR*, en donde R* es un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un acilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; el anillo A es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; el anillo B es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; Rx es (i) H, alquilo, haloalquilo, alquenilo, . arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterocíclico, carbocíclico, C(0)-R2, C(0)0-R2, o S(0)p, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o (ii) cuando Z es CR*, Rx puede ser alquilo ramificado opcionalmente sustituido, OR3, o N(R3) (R3), -CH2CH2OH, OCH2CH2OH, SH, o tioalcoxi; o el anillo B y Ri pueden, conjuntamente con el átomo al cual están cada uno enlazados, forman un heterocíclico opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido; o R* y Ri conjuntamente con el átomo al cual están cada uno enlazados, pueden formar un carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o anillo heteroarilo opcionalmente sustituido; R es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido; o R y el anillo A pueden estar unidos para formar un anillo bicíclico fusionado el cual puede estar opcionalmente sustituido,- cada R2 es independientemente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; cada R3 es independientemente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido; n es 4, 5, 6, 7 u 8; y p es 0 , 1 , o 2. para tratar con esto al sujeto que sufre de o es susceptible al mieloma múltiple.
53. El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque comprende además co-administrar uno o más de un agente quimioterapéutico, un agente de radiación, un agente hormonal, un agente biológico o un agente antiinflamatorio al sujeto.
5 . El método de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque el agente quimioterapéutico es tamoxifeno, trastuzamab, raloxifeno, doxorrubicina, fluorouracilo/5-fu, pamidronato disódico, anastrazol, exemestano, ciclofosfamida, epirrubicina, letrozol, toremifeno, fulvestrant, fluoximesterona, trastuzumab, metotrexato, acetato de megastrol, docetaxel, paclitaxel, testolactona, aziridina, vinblastina, capecitabina, acetato de goselerina, ácido zoledrónico, taxol, vinblastina, o vincristina.
55. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 46-54, caracterizado porque el sujeto es un humano .
56. Un kit, caracterizado porque comprende un compuesto capaz de inhibir la actividad de HDAC, seleccionado de uno o más compuestos de la fórmula I: o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, Z es N o CR*, en donde R* es un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un acilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; el anillo A es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; el anillo B es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; R es (i) H, alquilo, haloalquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterocíclico, carbocíclico, C(0)-R2, C(0)0-R2, o S(0)p, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o (ii) cuando Z es CR* , Ri puede ser alquilo ramificado opcionalmente sustituido, 0R3, o N(R3) (R3), -CH2CH2OH, OCH2CH2OH, SH,o tioalcoxi; o el anillo B y Ri pueden, conjuntamente con el átomo al cual están cada uno enlazados, forman un heterocíclico opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido; o R* y Ri conjuntamente con el átomo al cual están cada uno enlazados, pueden formar un, carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o anillo heteroarilo opcionalmente sustituido; R es hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido; o R y el anillo Á pueden estar unidos para formar un anillo bicíclico fusionado el cual puede estar opcionalmente sustituido; cada R2 es independientemente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; cada R3 es independientemente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido; es , 5, 6, 7 u 8; y p es 0, 1, o 2. y las instrucciones para el uso en el tratamiento del mieloma múltiple.
MX2012008553A 2010-01-22 2011-01-21 Compuestos de amida inversa como inhibidores de proteina desacetilasa y metodos de uso de los mismos. MX2012008553A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33646010P 2010-01-22 2010-01-22
PCT/US2011/021982 WO2011091213A2 (en) 2010-01-22 2011-01-21 Reverse amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2012008553A true MX2012008553A (es) 2012-11-30

Family

ID=44307593

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2012008553A MX2012008553A (es) 2010-01-22 2011-01-21 Compuestos de amida inversa como inhibidores de proteina desacetilasa y metodos de uso de los mismos.

Country Status (27)

Country Link
US (7) US8394810B2 (es)
EP (2) EP2526093B1 (es)
JP (2) JP5940984B2 (es)
KR (1) KR101808874B1 (es)
CN (3) CN102933558B (es)
AU (1) AU2016213729A1 (es)
BR (1) BR112012018246B1 (es)
CA (1) CA2787756C (es)
CL (1) CL2012002026A1 (es)
CY (1) CY1118156T1 (es)
DK (1) DK2526093T3 (es)
EA (1) EA026514B1 (es)
ES (1) ES2592278T3 (es)
HR (1) HRP20161367T1 (es)
HU (1) HUE030679T2 (es)
LT (1) LT2526093T (es)
MX (1) MX2012008553A (es)
NZ (1) NZ601655A (es)
PL (1) PL2526093T3 (es)
PT (1) PT2526093T (es)
RS (1) RS55227B1 (es)
SG (2) SG182646A1 (es)
SI (1) SI2526093T1 (es)
SM (1) SMT201600382B (es)
TW (3) TWI600638B (es)
WO (1) WO2011091213A2 (es)
ZA (1) ZA201206063B (es)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG182646A1 (en) 2010-01-22 2012-08-30 Acetylon Pharmaceuticals Inc Reverse amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof
WO2012018499A2 (en) * 2010-08-05 2012-02-09 Acetylon Pharmaceuticals Specific regulation of cytokine levels by hdac6 inhibitors
CA2812855C (en) 2010-10-08 2017-12-19 Vib Vzw Hdac inhibitors to treat charcot-marie-tooth disease
NZ610225A (en) 2010-11-16 2015-08-28 Acetylon Pharmaceuticals Inc Pyrimidine hydroxy amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof
WO2012117421A1 (en) 2011-03-02 2012-09-07 Orchid Research Laboratories Ltd Histone deacetylase inhibitors
FR2975911A1 (fr) * 2011-06-06 2012-12-07 Univ Strasbourg Bisacodyl et analogues comme medicaments destines au traitement du cancer
US9512083B2 (en) 2011-07-20 2016-12-06 The General Hospital Corporation Histone deacetylase 6 selective inhibitors for the treatment of bone disease
KR101359571B1 (ko) 2011-10-06 2014-02-10 서울대학교산학협력단 Ｈｄａｃ 저해제와 알파칼슘설페이트를 유효성분으로 함유하는 치주질환 예방 및 치료용 약학적 조성물
EP2827869A4 (en) 2012-03-23 2015-09-23 Dennis Brown COMPOSITIONS AND METHODS FOR IMPROVING THE THERAPEUTIC BENEFIT OF INDIRUBIN AND ITS ANALOGUES INCLUDING MESOINDIGO
EP2839037B1 (en) * 2012-04-19 2018-12-26 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers to identify patients that will respond to treatment and treating such patients
US9145412B2 (en) 2012-11-02 2015-09-29 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Selective HDAC1 and HDAC2 inhibitors
JP6626437B2 (ja) * 2013-10-08 2019-12-25 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＡｃｅｔｙｌｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． ヒストンデアセチラーゼ阻害剤とＨｅｒ２阻害剤またはＰＩ３Ｋ阻害剤のいずれかの組み合わせ
US20150105383A1 (en) * 2013-10-10 2015-04-16 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. HDAC Inhibitors, Alone Or In Combination With PI3K Inhibitors, For Treating Non-Hodgkin's Lymphoma
JP2016536354A (ja) * 2013-10-10 2016-11-24 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＡｃｅｔｙｌｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 非ホジキンリンパ腫を治療するための、ｈｄａｃ阻害剤単独またはｂｔｋ阻害剤との組み合わせ
WO2015054474A1 (en) * 2013-10-10 2015-04-16 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydroxy amide compounds as histone deacetylase inhibitors
AU2014332147A1 (en) 2013-10-11 2016-05-05 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Combinations of histone deactylase inhibitors and immunomodulatory drugs
WO2015061684A1 (en) 2013-10-24 2015-04-30 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treatment of polycystic diseases with an hdac6 inhibitor
CR20160308A (es) * 2013-12-03 2016-11-08 Acetylon Pharmaceuticals Inc Combinaciones de inhibidores de histona deacetilasa y farmacos inmunomoduladores
US9464073B2 (en) 2014-02-26 2016-10-11 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydroxy amide compounds as HDAC6 selective inhibitors
MY177631A (en) 2014-03-12 2020-09-23 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Novel compounds as histone deacetylase 6 inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
EP3142652B1 (en) * 2014-05-14 2021-08-25 The Regents of the University of Colorado, a body corporate Heterocyclic hydroxamic acids as protein deacetylase inhibitors and dual protein deacetylase-protein kinase inhibitors and methods of use thereof
EA201790142A1 (ru) * 2014-07-07 2017-07-31 Эситайлон Фармасьютикалз, Инк. Лечение лейкоза ингибиторами гистондеацетилазы
EP3226903A1 (en) 2014-12-05 2017-10-11 University of Modena and Reggio Emila Combinations of histone deacetylase inhibitors and bendamustine for use in the treatment of lymphoma
KR20170095964A (ko) 2014-12-12 2017-08-23 에이스틸론 파마수티컬스 인코포레이티드 Hdac1/2 억제제로서 피페리딘 유도체
JP6668362B2 (ja) 2015-02-02 2020-03-18 フォーマ セラピューティクス，インコーポレイテッド Ｈｄａｃ阻害薬としての３−アルキル−４−アミド−二環式［４，５，０］ヒドロキサム酸
US10183934B2 (en) 2015-02-02 2019-01-22 Forma Therapeutics, Inc. Bicyclic [4,6,0] hydroxamic acids as HDAC inhibitors
US20160339022A1 (en) * 2015-04-17 2016-11-24 Acetylon Pharmaceuticals Inc. Treatment of neuroblastoma with histone deacetylase inhibitors
WO2016179398A1 (en) 2015-05-05 2016-11-10 Washington University Isoform-selective lysine deacetylase inhibitors
AU2016267872B2 (en) 2015-05-22 2019-01-17 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Heterocyclicalkyl derivative compounds as selective histone deacetylase inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
US10272084B2 (en) 2015-06-01 2019-04-30 Regenacy Pharmaceuticals, Llc Histone deacetylase 6 selective inhibitors for the treatment of cisplatin-induced peripheral neuropathy
US10144714B2 (en) 2015-06-08 2018-12-04 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Methods of making protein deacetylase inhibitors
WO2016200919A1 (en) * 2015-06-08 2016-12-15 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of a histone deacetylase inhibitor
CN104974084A (zh) * 2015-07-19 2015-10-14 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类胺基二吡啶叔醇结构的11β-HSD1抑制剂及其用途
CN104974080A (zh) * 2015-07-19 2015-10-14 佛山市赛维斯医药科技有限公司 二吡啶叔醇结构的11β-HSD1抑制剂、制备方法及其用途
CN105017135A (zh) * 2015-07-19 2015-11-04 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类二吡啶叔醇结构的11β-HSD1抑制剂、制备方法及其用途
HRP20230052T1 (hr) 2015-07-27 2023-03-03 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Spojevi derivata 1,3,4-oksadiazol sulfonamida kao inhibitori histonske deacetilaze 6, i farmaceutski pripravak koji ih sadrži
WO2017018804A1 (ko) 2015-07-27 2017-02-02 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 아마이드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
PL3328844T3 (pl) 2015-07-27 2020-07-27 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Pochodne sulfamidu 1,3,4-oksadiazolu jako inhibitor deacetylazy histonowej 6 i zawierająca je kompozycja farmaceutyczna
CN108137518B (zh) 2015-08-04 2021-08-31 株式会社钟根堂 作为组蛋白脱乙酰酶6抑制剂的1,3,4-噁二唑衍生物化合物及包含其的药物组合物
US10154997B2 (en) 2015-08-04 2018-12-18 Washington University Treatment of parasitic diseases using KDAC inhibitor compounds
JP7080812B2 (ja) * 2015-10-27 2022-06-06 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 糖尿病性末梢神経障害の治療のためのｈｄａｃ阻害剤
WO2017142883A1 (en) * 2016-02-16 2017-08-24 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Tetrahydroquinoline substituted hydroxamic acids as selective histone deacetylase 6 inhibitors
US11311540B2 (en) 2016-02-17 2022-04-26 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Increasing expression of interferon regulated genes with combinations of histone deacetylase inhibitors and immunomodulatory drugs
SG11201807965YA (en) 2016-03-15 2018-10-30 Oryzon Genomics Sa Combinations of lsd1 inhibitors for use in the treatment of solid tumors
KR102511028B1 (ko) 2016-03-15 2023-03-16 오리존 지노믹스 에스.에이. 혈액 악성 종양의 치료를 위한 lsd1 억제제의 조합물
EP3445364A4 (en) 2016-04-19 2019-11-27 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. HDAC INHIBITORS, ONLY OR IN ASSOCIATION WITH BTK INHIBITORS, TO TREAT CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA
AR109250A1 (es) * 2016-06-09 2018-11-14 Acetylon Pharmaceuticals Inc Métodos de uso y combinaciones farmacéuticas de inhibidores de hdac con inhibidores de proteínas bet
EP3472131B1 (en) 2016-06-17 2020-02-19 Forma Therapeutics, Inc. 2-spiro-5- and 6-hydroxamic acid indanes as hdac inhibitors
JP7100018B2 (ja) * 2016-08-08 2022-07-12 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ６阻害剤及びｃｄ２０阻害抗体の薬学的組み合わせならびにその使用
ES2979374T3 (es) 2016-10-28 2024-09-25 Acetylon Pharmaceuticals Inc Combinaciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de histona desacetilasa y un inhibidor de aurora quinasa y métodos de uso de las mismas
WO2018081556A1 (en) 2016-10-28 2018-05-03 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a histone deacetylase inhibitor and epothilone and methods of use thereof
ES2925197T3 (es) * 2016-11-04 2022-10-14 Acetylon Pharmaceuticals Inc Combinaciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de histona desacetilasa y un inhibidor de BCL-2 y métodos de uso de las mismas
WO2018098168A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a histone deacetylase inhibitor and a programmed death-ligand 1 (pd-l1) inhibitor and methods of use thereof
US11337975B2 (en) 2016-11-23 2022-05-24 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a histone deacetylase inhibitor and a CD38 inhibitor and methods of use thereof
WO2019083960A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Oncopep, Inc. PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA
KR102236356B1 (ko) 2017-11-24 2021-04-05 주식회사 종근당 루푸스의 예방 또는 치료를 위한 조성물
WO2019106633A1 (en) 2017-12-01 2019-06-06 University of Modena and Reggio Emilia Methods of use and pharmaceutical combinations comprising histone deacetylase inhibitors and jak 1 2 inhibitors
ES2718240A1 (es) 2017-12-28 2019-06-28 Univ Del Pais Vasco / Euskal Herriko Unibertsitatea Desarrollo de nuevos inhibidores selectivos frente a hdac6 derivados del acido ursodecoxicolico
WO2019139921A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
KR20190099952A (ko) * 2018-02-20 2019-08-28 주식회사 종근당 포도막염의 예방 또는 치료를 위한 조성물
KR102316234B1 (ko) 2018-07-26 2021-10-22 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CN110885316B (zh) * 2018-09-10 2023-03-28 上海中泽医药科技有限公司 作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的巯基化合物及其用途
CN111943892B (zh) * 2019-05-17 2022-04-05 上海中泽医药科技有限公司 组蛋白去乙酰化酶亚型抑制剂硫乙酰芳胺类化合物及用途
MX2021014315A (es) 2019-05-31 2022-01-04 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Compuestos derivados de 1,3,4-oxadiazol homoftalimida como inhibidores de histona desacetilasa 6, y la composicion farmaceutica que comprende los mismos.
TWI748492B (zh) 2019-05-31 2021-12-01 韓商鐘根堂股份有限公司 作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之1,3,4-㗁二唑衍生物及含彼之醫藥組合物
KR102537616B1 (ko) 2020-02-25 2023-05-26 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화 효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR102537615B1 (ko) 2020-02-25 2023-05-30 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR102576148B1 (ko) * 2020-04-13 2023-09-07 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CA3185923A1 (en) 2020-07-14 2022-01-20 Jae Kwang Lee Novel compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition comprising the same
JP2023539463A (ja) 2020-08-17 2023-09-14 アリゴス セラピューティクス インコーポレイテッド Ｐｄ－ｌ１を標的とするための方法及び組成物
KR102685058B1 (ko) 2020-09-02 2024-07-15 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 새로운 구조의 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR20220139752A (ko) 2021-04-08 2022-10-17 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 싸이오카보닐 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR20230144686A (ko) 2022-04-07 2023-10-17 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이의 용도
CN114621754A (zh) * 2022-04-18 2022-06-14 武汉轻工大学 一种荧光探针的制备及其在组蛋白去乙酰化酶中的应用
KR20240035172A (ko) 2022-09-08 2024-03-15 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이의 용도
KR20240052687A (ko) 2022-10-14 2024-04-23 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 설폭시민 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
KR20240133645A (ko) 2023-02-28 2024-09-04 주식회사 종근당 옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5886026A (en) 1993-07-19 1999-03-23 Angiotech Pharmaceuticals Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
US6231600B1 (en) 1995-02-22 2001-05-15 Scimed Life Systems, Inc. Stents with hybrid coating for medical devices
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
US5837313A (en) 1995-04-19 1998-11-17 Schneider (Usa) Inc Drug release stent coating process
US6777217B1 (en) 1996-03-26 2004-08-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylases, and uses related thereto
ZA9710342B (en) 1996-11-25 1998-06-10 Alza Corp Directional drug delivery stent and method of use.
US6273913B1 (en) 1997-04-18 2001-08-14 Cordis Corporation Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
US5891507A (en) 1997-07-28 1999-04-06 Iowa-India Investments Company Limited Process for coating a surface of a metallic stent
US6153252A (en) 1998-06-30 2000-11-28 Ethicon, Inc. Process for coating stents
US6248127B1 (en) 1998-08-21 2001-06-19 Medtronic Ave, Inc. Thromboresistant coated medical device
US6258121B1 (en) 1999-07-02 2001-07-10 Scimed Life Systems, Inc. Stent coating
US6203551B1 (en) 1999-10-04 2001-03-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Chamber for applying therapeutic substances to an implant device
US6251136B1 (en) 1999-12-08 2001-06-26 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method of layering a three-coated stent using pharmacological and polymeric agents
US20030129724A1 (en) 2000-03-03 2003-07-10 Grozinger Christina M. Class II human histone deacetylases, and uses related thereto
CA2404002A1 (en) 2000-03-24 2001-09-27 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2002074298A1 (fr) * 2001-03-21 2002-09-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs de production d'il-6
US7244853B2 (en) 2001-05-09 2007-07-17 President And Fellows Of Harvard College Dioxanes and uses thereof
PL368917A1 (en) 2001-11-01 2005-04-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Amide derivatives as glycogen synthase kinase 3-beta inhibitors
US6517889B1 (en) 2001-11-26 2003-02-11 Swaminathan Jayaraman Process for coating a surface of a stent
US7154002B1 (en) * 2002-10-08 2006-12-26 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
EP1608628A2 (en) * 2003-03-17 2005-12-28 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
WO2005007091A2 (en) 2003-07-07 2005-01-27 Georgetown University Histone deacetylase inhibitors and methods of use thereof
US8227636B2 (en) 2004-04-05 2012-07-24 Merck Hdac Research, Llc Histone deacetylase inhibitor prodrugs
US8999289B2 (en) 2005-03-22 2015-04-07 President And Fellows Of Harvard College Treatment of protein degradation disorders
CA2620414A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Methylgene Inc. Benzodiazepine and benzopiperazine analog inhibitors of histone deacetylase
JP5441416B2 (ja) * 2006-02-14 2014-03-12 プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ 二官能性ヒストンデアセチラーゼインヒビター
US8304451B2 (en) 2006-05-03 2012-11-06 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylase and tubulin deacetylase inhibitors
WO2007144341A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-21 Vrije Universiteit Brussel Differentiation of rat liver epithelial cells into hepatocyte-like cells
ES2288802B1 (es) * 2006-07-07 2008-12-16 Universidad De Granada Nuevos derivados de ftalimida como inhibidores de las histonas desacetilasas.
JP5563300B2 (ja) * 2006-09-11 2014-07-30 キュリス，インコーポレイテッド 亜鉛結合部分を含むチロシンキナーゼインヒビター
US8119616B2 (en) * 2007-09-10 2012-02-21 Curis, Inc. Formulation of quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
TWI478709B (zh) * 2008-02-19 2015-04-01 Earnest Medicine Co Ltd A useful oral or enteral composition for the recovery of bodily functions
WO2010011296A2 (en) 2008-07-23 2010-01-28 President And Fellows Of Harvard College Deacetylase inhibitors and uses thereof
EP2429987A4 (en) * 2009-05-15 2012-10-03 Korea Res Inst Chem Tech AMIDE COMPOUND, PROCESS FOR PREPARING THE SAME, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME
WO2011019393A2 (en) 2009-08-11 2011-02-17 President And Fellows Of Harvard College Class- and isoform-specific hdac inhibitors and uses thereof
EP2638009A4 (en) 2010-01-08 2014-06-11 Harvard College FLUORINATED HDAC HEMMER AND USES THEREOF
SG182646A1 (en) 2010-01-22 2012-08-30 Acetylon Pharmaceuticals Inc Reverse amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof
WO2011146855A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Selective hdac inhibitors
WO2012018499A2 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Acetylon Pharmaceuticals Specific regulation of cytokine levels by hdac6 inhibitors
NZ610225A (en) 2010-11-16 2015-08-28 Acetylon Pharmaceuticals Inc Pyrimidine hydroxy amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof
US9512083B2 (en) 2011-07-20 2016-12-06 The General Hospital Corporation Histone deacetylase 6 selective inhibitors for the treatment of bone disease
EP2839037B1 (en) * 2012-04-19 2018-12-26 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers to identify patients that will respond to treatment and treating such patients
US9145412B2 (en) 2012-11-02 2015-09-29 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Selective HDAC1 and HDAC2 inhibitors
US9139583B2 (en) 2013-02-01 2015-09-22 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Selective HDAC3 inhibitors
JP2016511237A (ja) 2013-02-01 2016-04-14 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＡｃｅｔｙｌｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 選択的ｈｄａｃ３阻害剤
WO2014197471A1 (en) 2013-06-03 2014-12-11 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Histone deacetylase ( hdac) biomarkers in multiple myeloma
JP6626437B2 (ja) * 2013-10-08 2019-12-25 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＡｃｅｔｙｌｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． ヒストンデアセチラーゼ阻害剤とＨｅｒ２阻害剤またはＰＩ３Ｋ阻害剤のいずれかの組み合わせ
JP2016536354A (ja) 2013-10-10 2016-11-24 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＡｃｅｔｙｌｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 非ホジキンリンパ腫を治療するための、ｈｄａｃ阻害剤単独またはｂｔｋ阻害剤との組み合わせ
WO2015054474A1 (en) 2013-10-10 2015-04-16 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydroxy amide compounds as histone deacetylase inhibitors
US20150105383A1 (en) 2013-10-10 2015-04-16 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. HDAC Inhibitors, Alone Or In Combination With PI3K Inhibitors, For Treating Non-Hodgkin's Lymphoma
AU2014332147A1 (en) 2013-10-11 2016-05-05 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Combinations of histone deactylase inhibitors and immunomodulatory drugs
CR20160308A (es) 2013-12-03 2016-11-08 Acetylon Pharmaceuticals Inc Combinaciones de inhibidores de histona deacetilasa y farmacos inmunomoduladores
EA201790142A1 (ru) * 2014-07-07 2017-07-31 Эситайлон Фармасьютикалз, Инк. Лечение лейкоза ингибиторами гистондеацетилазы
US10144714B2 (en) * 2015-06-08 2018-12-04 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Methods of making protein deacetylase inhibitors
JP7080812B2 (ja) * 2015-10-27 2022-06-06 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 糖尿病性末梢神経障害の治療のためのｈｄａｃ阻害剤
US11311540B2 (en) * 2016-02-17 2022-04-26 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Increasing expression of interferon regulated genes with combinations of histone deacetylase inhibitors and immunomodulatory drugs
AR109250A1 (es) * 2016-06-09 2018-11-14 Acetylon Pharmaceuticals Inc Métodos de uso y combinaciones farmacéuticas de inhibidores de hdac con inhibidores de proteínas bet
JP7100018B2 (ja) * 2016-08-08 2022-07-12 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ６阻害剤及びｃｄ２０阻害抗体の薬学的組み合わせならびにその使用
ES2979374T3 (es) * 2016-10-28 2024-09-25 Acetylon Pharmaceuticals Inc Combinaciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de histona desacetilasa y un inhibidor de aurora quinasa y métodos de uso de las mismas
US11337975B2 (en) * 2016-11-23 2022-05-24 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a histone deacetylase inhibitor and a CD38 inhibitor and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN105727298A (zh) 2016-07-06
RS55227B1 (sr) 2017-02-28
WO2011091213A2 (en) 2011-07-28
CN105753739A (zh) 2016-07-13
TW201141480A (en) 2011-12-01
EA026514B1 (ru) 2017-04-28
EP2526093B1 (en) 2016-08-17
CY1118156T1 (el) 2017-06-28
US20120190693A1 (en) 2012-07-26
JP2013518050A (ja) 2013-05-20
PT2526093T (pt) 2016-11-25
JP5940984B2 (ja) 2016-06-29
KR20120118480A (ko) 2012-10-26
CN102933558A (zh) 2013-02-13
EP3091004A1 (en) 2016-11-09
KR101808874B1 (ko) 2018-01-18
SMT201600382B (it) 2017-01-10
EP2526093A4 (en) 2014-07-30
NZ601655A (en) 2014-10-31
JP2016153425A (ja) 2016-08-25
CA2787756A1 (en) 2011-07-28
DK2526093T3 (en) 2016-11-14
US20160375021A1 (en) 2016-12-29
SG182646A1 (en) 2012-08-30
HRP20161367T1 (hr) 2016-12-02
TW201604177A (zh) 2016-02-01
TW201735926A (zh) 2017-10-16
SI2526093T1 (sl) 2016-10-28
CN102933558B (zh) 2016-03-16
SG10201500444TA (en) 2015-03-30
BR112012018246B1 (pt) 2020-10-06
AU2016213729A1 (en) 2016-08-25
EA201290677A1 (ru) 2013-02-28
CA2787756C (en) 2019-06-18
EP3091004B1 (en) 2017-12-13
US20200030325A1 (en) 2020-01-30
US11617750B2 (en) 2023-04-04
TWI600638B (zh) 2017-10-01
LT2526093T (lt) 2016-10-10
TWI511732B (zh) 2015-12-11
ZA201206063B (en) 2023-05-31
BR112012018246A2 (pt) 2016-04-05
US20140142117A1 (en) 2014-05-22
EP2526093A2 (en) 2012-11-28
US20150045380A1 (en) 2015-02-12
PL2526093T3 (pl) 2017-02-28
US8394810B2 (en) 2013-03-12
US8148526B1 (en) 2012-04-03
HUE030679T2 (en) 2017-05-29
AU2011207289A1 (en) 2012-08-16
ES2592278T3 (es) 2016-11-29
US20110300134A1 (en) 2011-12-08
WO2011091213A3 (en) 2011-12-01
US8609678B2 (en) 2013-12-17
CL2012002026A1 (es) 2013-01-18
US20120083504A1 (en) 2012-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11617750B2 (en) Reverse amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof
EP2640709B1 (en) Pyrimidine hydroxy amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof
AU2011207289B2 (en) Reverse amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration