MX2008016244A - Un proceso para preparar intermediarios de inhibidores de la hmg-coa reductasa. - Google Patents
Un proceso para preparar intermediarios de inhibidores de la hmg-coa reductasa.Info
- Publication number
- MX2008016244A MX2008016244A MX2008016244A MX2008016244A MX2008016244A MX 2008016244 A MX2008016244 A MX 2008016244A MX 2008016244 A MX2008016244 A MX 2008016244A MX 2008016244 A MX2008016244 A MX 2008016244A MX 2008016244 A MX2008016244 A MX 2008016244A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- compound
- group
- formula
- compound according
- tert
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 title claims description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 11
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 title description 6
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 title description 2
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 claims abstract description 14
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 263
- -1 triethylsilyl Chemical group 0.000 claims description 87
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 62
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 55
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 53
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 35
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical group CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 28
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 27
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 22
- 150000003512 tertiary amines Chemical group 0.000 claims description 22
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 21
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 21
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 19
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 claims description 13
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 claims description 13
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 claims description 8
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 claims description 4
- ZSTKHSQDNIGFLM-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 ZSTKHSQDNIGFLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 claims description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 4
- RHCSKNNOAZULRK-UHFFFAOYSA-N mescaline Chemical compound COC1=CC(CCN)=CC(OC)=C1OC RHCSKNNOAZULRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 claims description 4
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 claims description 4
- SPCIYGNTAMCTRO-UHFFFAOYSA-N psilocin Chemical compound C1=CC(O)=C2C(CCN(C)C)=CNC2=C1 SPCIYGNTAMCTRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVDSEJDULKLHCG-UHFFFAOYSA-N psilocybin Chemical compound C1=CC(OP(O)(O)=O)=C2C(CCN(C)C)=CNC2=C1 QVDSEJDULKLHCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 claims description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 4
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N Tyramine Natural products NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 claims description 3
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 claims description 2
- WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyamphetamine Chemical compound COC1=CC(CC(C)N)=CC(OC)=C1OC WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 claims description 2
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 claims description 2
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 claims description 2
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RXVGBQCEAQZMLW-UHFFFAOYSA-N alpha-solanine Natural products CC1CCC2C(C)C3C(CC4C5CC=C6CC(CCC6(C)C5CCC34C)OC7OC(CO)C(O)C(OC8OC(CO)C(O)C(O)C8O)C7OC9OC(CO)C(O)C(O)C9O)N2C1 RXVGBQCEAQZMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 claims description 2
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 claims description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 claims description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims description 2
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NDNUANOUGZGEPO-UHFFFAOYSA-N rac-coniine Natural products CCCC1CCCCN1 NDNUANOUGZGEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 claims description 2
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims description 2
- ZGVSETXHNHBTRK-OTYSSXIJSA-N solanine Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@@H]1[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)O)O[C@@H]1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4C[C@@H]5N6C[C@@H](C)CC[C@@H]6[C@H]([C@@H]5[C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O ZGVSETXHNHBTRK-OTYSSXIJSA-N 0.000 claims description 2
- 229940031352 solanine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 claims description 2
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 claims description 2
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 4
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 claims 2
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims 2
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 2
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 claims 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 claims 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 claims 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 claims 2
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 claims 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 claims 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 claims 2
- NDNUANOUGZGEPO-QMMMGPOBSA-N (+)-coniine Chemical compound CCC[C@H]1CCCCN1 NDNUANOUGZGEPO-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 1
- 125000005600 alkyl phosphonate group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940077451 coniine Drugs 0.000 claims 1
- 229930016881 coniine Natural products 0.000 claims 1
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-O tyraminium Chemical compound [NH3+]CCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 44
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 34
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical group COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 14
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 14
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 8
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940066901 crestor Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WOBKEWPFNDXDDF-AKGZTFGVSA-N (3s)-2-ethyl-3-hydroxypentanedioic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)[C@@H](O)CC(O)=O WOBKEWPFNDXDDF-AKGZTFGVSA-N 0.000 description 1
- FFRUQSUMDFNBLG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,5-trichlorophenoxy)ethyl 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(OCCOC(=O)C(Cl)(Cl)Cl)C=C1Cl FFRUQSUMDFNBLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTZDWHZODOCMCT-UHFFFAOYSA-N 3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-methoxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound COC(=O)CC(CC(O)=O)O[Si](C)(C)C(C)(C)C CTZDWHZODOCMCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QROYGCALYMMPQS-UHFFFAOYSA-M C(=O)[O-].[Br+] Chemical compound C(=O)[O-].[Br+] QROYGCALYMMPQS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001331185 Pseudupeneus grandisquamis Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YWTSIALSBUJLGP-UHFFFAOYSA-N [Cl].O=COCC1=CC=CC=C1 Chemical compound [Cl].O=COCC1=CC=CC=C1 YWTSIALSBUJLGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical group CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- PUAQLLVFLMYYJJ-ZETCQYMHSA-N cathinone Chemical compound C[C@H](N)C(=O)C1=CC=CC=C1 PUAQLLVFLMYYJJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229950002698 cathinone Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- YLFBFPXKTIQSSY-UHFFFAOYSA-N dimethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CO[P+](=O)OC YLFBFPXKTIQSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002310 glutaric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- BEQHHTPEGVHORR-UHFFFAOYSA-N methoxy(dimethyl)borane Chemical compound COB(C)C BEQHHTPEGVHORR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- WBSFJYIYABHYRN-UHFFFAOYSA-N n-[5-(diethoxyphosphorylmethyl)-4-(4-fluorophenyl)-6-propan-2-ylpyrimidin-2-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical class CCOP(=O)(OCC)CC1=C(C(C)C)N=C(N(C)S(C)(=O)=O)N=C1C1=CC=C(F)C=C1 WBSFJYIYABHYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229930002161 purine alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229930002371 pyridine alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229930002352 pyrrolidine alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 229930002341 quinoline alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/535—Organo-phosphoranes
- C07F9/5352—Phosphoranes containing the structure P=C-
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
La presente invención se relaciona con intermediarios de rosuvastatina y procesos para la producción de dichos intermediarios.
Description
UN PROCESO PARA PREPARAR INTERMEDIARIOS DE INHIBIDORES DE LA HMG- CoA REDUCTASA REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUDES RELACIONADAS
La presente solicitud reivindica los beneficios de las solicitudes estadounidenses No. 60/925.216, presentada el 18 de abril de 2007, No. 60/931.926, presentada el 24 de mayo de 2007, No. 61/066,678, presentada el 21 de febrero de 2008 y No. 61/069,099, presentada el 11 de marzo de 2008. Los contenidos de dichas solicitudes se encuentran incorporados a la presente solicitud .
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención se relaciona con intermediarios de rosuvastatina y procesos para la preparación de dichos intermediarios.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El calcio de rosuvastatina ( 7 - [4 - (4 - fluorofenil ) - 6 - isopropil -2 -(N-metil-N-metilsulfonilamino) pirimidina-5-il] - (3R, 5S) -dihidroxi- (E) -6-ácido heptenoico) es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, desarrollada por Shiongi para el tratamiento oral de una vez al día de hiperlipidemia (Informe anual, Shionogi, 1996;
Comunicaciones Directas, Shionogi, 8 de febrero de 1999 y 25 de
febrero de 2000) . El calcio de rosuvastatina tiene la siguiente fórmula química:
El calcio de rosuvastatina es comercializado bajo el nombre de CRESTOR para el tratamiento de mamíferos como los humanos. De acuerdo con el fabricante de CRESTOR, se administra en una dosis diaria de, aproximadamente, entre 5 mg a 40 mg para la reducción de colesterol LDL.
La patente norteamericana No. 5.260.440 (EP0521471A1) (US '440) revela la síntesis de rosuvastatina a partir del intermediario 3 (R) -3 (tert-butildimetilsililoxy) -5-oxo-6-trifenil-foporanilidena-hexonato . La publicación PCT No. WO 03/097614 revela la síntesis de rosuvastatina a partir del intermediario (3R) -3 (tert-butildimetilsililoxy) -5-oxo-6-trifenil-foporanilidena-hexonato, divulgado en la patente US '440.
La publicación PCT No. WO 03/087112 revela la síntesis de rosuvastatina a partir del intermediario (3R) -3 (t-butildimetilsililoxy) -6-dimetoxifosfinil-5-oxohexanato (TSPH) , que fue sintetizado del glutarato de 3-hidroxi dietil mediante hidrólisis parcial por un microorganismo para obtener un derivado del ácido glutárico de pureza enantiomérica, de acuerdo con el esquema 1 :
Esquema 1
Z » TBOMS
El proceso de la publicación PCT No. WO 03/087112 puede no ser deseable a nivel industrial. Por ejemplo, exige el uso de un microorganismo muy caro como el CLS-BC- 14011 durante la hidrólisis parcial del glutarato de 3-hidroxi dietil. Además, el proceso utiliza una reacción peligrosa, como gas isobutileno, durante la esterificación del etil- (3S) -3-ácido hidroxiglutárico en presencia de ácido sulfúrico y la purificación de TSPH por cromatografía en columna es comercialmente dificultosa.
La publicación estadounidense No. 2005/0070605A1 revela la apertura enantioselectiva del 3 -anhídrido glutárico protegido con hiudróxido por feniletilamina para formar un enlace amida y además convertirlo en inhibidor de la HMG-CoA reductasa. El proceso puede sufrir algunos inconvenientes como la ruptura del enlace fenileril amida en el paso final de la producción de cerivastatina y la remoción problemática de feniletilamina luego de la ruptura del enlace amida en la síntesis de pitavastatina .
La publicación PCT No. WO 2006/021326 revela la apertura de 3-anhídrido glutárico protegido con hidroxilo por metanol para proporcionar racémico metil 3 (±) -3 - (t-butil dimetilsililoxy) -6-dimetoxi-fosfinil-5-oxohexante y la preparación de racémico metil (3R) -3- (t-butil dimetilsililoxy) -6-dimetoxi-fosfinil-5-oxohexante .
La patente nortamericana No. 5.354.879 revela la preparación tanto de (3R) -3 - (t-butil dimetilsililoxy) -6-dimetoxi-fosfinil-5-oxohexante y 3 (R) -3 (tert-butil dimetilsililoxy) -5-oxo-6-trifenil-foporaniledana hexanato a partir de (3R) 3-[(tert-butildimetilsiloxi) oxi] -ácido glutárico 1- (R) - (-) -mandelato y (3S) 3 - [ (tert-butildimetilsiloxi) oxi] -ácido glutárico 1- (S) - (+) -mandelato, respectivamente. El proceso revelado emplea materiales tóxicos y explosivos, como diazometano, durante la preparación del metil- (3R) -3- (t-butil dimetilsililoxy) -6-dimetoxi-fosfinil-5-
oxohexante (esterificación) . Además, el rendimiento de los pasos antes mencionados es bajo y, por lo tanto, el proceso puede no ser útil para el uso industrial y comercial.
J.Org.Chem. (1999) 56:3744-47 revela la preparación de (3R)-3-(t-butil dimetilsililoxy) -6-dimetoxi-fosfinil-5-oxohexante a partir de 3 -anhídrido glutárico protegido con hidroxilo. El proceso revelado, que involucra la utilización de reacciones peligrosas, como el uso de oxidación N204, seguida por una reacción de hidrogenación a fin de romper el grupo amino del agente resolutivo, y el uso de diazometano. El proceso también utiliza un catalizador de paladio caro que puede permanecer como una impureza en el producto final .
EXTRACTO DE LA INVENCIÓN
En un ejemplo, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula 4 que contiene la siguiente estructura :
mediante la apertura de forma enantioselectiva del compuesto anhídrido proquiral de fórmula 3, que tiene la siguiente estructura :
3
utilizando alcohol Ci-C5 en presencia de alcaloide, en donde Rl es alquil, Ci-C5 preferentemente Ci-C4, y Z es un grupo protector del hidroxilo. El grupo protector es, generalmente, un grupo silil, que incluye el grupo trialquilsilil que tiene la fórmula-Si (A) 3, en donde cada A se selecciona independientemente a partir de un grupo aromático o alifático, linear o ramificado, Ci-C6. Entre los ejemplos de grupos silil se encuentran trietilsilil , triisopropilsilil , tert-butildipentilsilil , tert-butildimetilsilil . Preferentemente, el grupo silil es tert-butildimetilsilil .
En otro ejemplo, la presente invención también proporciona un proceso para preparar compuesto de fórmula 5 que contiene la siguiente estructura:
5
mediante la combinación del compuesto de fórmula 4, antes descrito, con anhídrido BOC en presencia de un catalizador básico, en donde Ri es alquil Ci-C5/ preferentemente C!-C4, y Z es un grupo protector del hidroxilo como el anterior.
Al compuesto de fórmula 5, antes descrito, se lo hidroliza selectivamente para obtener el compuesto de fórmula 6
6
en donde Z es un grupo protector del hidroxilo.
El compuesto de fórmula 6 puede utilizarse para preparar compuesto de fórmula 2 que tiene la siguiente estructura:
2
en donde R2 es metil, etil o t-butil; Z es un grupo protector del hidroxilo y R3 es alcóxido Ci a C3, arilóxido C6 a Ci2 o un arilóxido sustituto.
En otro ejemplo, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula 7, que tiene la siguiente estructura :
mediante la apertura de forma enantioselectiva de anhídrido proquiral de fórmula 3, que tiene la siguiente estructura:
3
utilizando un alcohol quiral de fórmula 3, que tiene la siguiente estructura :
R4
Ar^^OH 3a
en donde R4 es alquil Ci a C6, por ejemplo metil o etil, Ar es fenil o fenil sustituido y Z es un grupo protector de hidroxilo.
En otro ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula 7 que tiene la siguiente estructura:
en donde R4 es alquil Ci a C6, por ejemplo metil o etil, Ar es fenil o fenil sustituido y Z es un grupo protector de hidroxilo. También provee un compuesto de fórmula 7 con un 50% de pureza quiral, al menos. Opcionalmente , se puede purificar el compuesto de fórmula 7 con HPLC . El enanciomero enriquecido, presenta la siguiente estructura:
7a
En otro ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula 8 que tiene la siguiente estructura:
8
en donde Z es un grupo protector de hidroxilo, R4 es alquil Ci a C6, por ejemplo metil o etil y Ar es fenil o fenil sustituido. También provee un compuesto de fórmula 8 con un 50% de pureza quiral, al menos. Opcionalmente , se puede purificar el compuesto de fórmula 8 con HPLC. El enanciomero enriquecido, presenta la siguiente estructura:
8a
En otro ejemplo, la presente invención también proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula 8, antes descrito, mediante la combinación de un compuesto de fórmula 7 con anhídrido BOC.
En otro ejemplo, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula 6 que tiene la siguiente estructura :
6
mediante hidrólisis selectiva del compuesto de fórmula 8, en donde Z es un grupo protector de hidroxilo.
En otro ejemplo, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula 4a que tiene la siguiente estructura :
mediante la apertura de forma enantioselectiva del compuesto de anhídrido proquiral de fórmula 3, antes descrito, combinándolo con alcoholes de alquil Ci-C5 en presencia de alcaloides, en
donde Z es un grupo protecto de hidroxilo y Rl es alquil más bajo, preferentemente carbono Ci a C4. El enanciomero enriquecido presenta la siguiente estructura:
En otro ejemplo, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula 5a que tiene la siguiente estructura :
5a
mediante la combinación del compuesto de fórmula 4a, antes mencionado, con anhídrido BOC en presencia de una base, en donde Z es un grupo protector de hidroxilo y Ri es alquil Ci-C5, preferentemente alquil Ci-C4. El enanciomero enriquecido presenta la siguiente estructura:
En otro ejemplo, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula 6a que tiene la siguiente estructura :
6a
mediante hidrólisis selectiva del compuesto de fórmula 5a, en donde Z es un grupo protector de hidroxilo. El enanciómero enriquecido presenta la siguiente estructura:
En otro ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula 7 que tiene la siguiente estructura:
en donde R4 es alquil Ci a C6, por ejemplo metil o etil, Ar es fenil o fenil sustituido y Z es un grupo protector de hidroxilo.
En otro ejemplo, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula 7a mediante la apertura de forma enantioselectiva de anhídrido proquiral de fórmula 3, antes descrito, con alcoholes quirales de la fórmula 3a, antes mencionada, en donde R4 es alquil Ci a C6, por ejemplo metil o etil, Ar es fenil o fenil sustituido y Z es un grupo protector de hidroxilo. El enanciomero enriquecido de fórmula 7 presenta la siguiente estructura:
7a
En otro ejemplo, la invención proporciona un compuesto de fórmula 8 que tiene la siguiente estructura:
8
en donde es un grupo protector de hidroxilo y R4 es alquilo Ci a C6. El enanciomero de fórmula 8 presenta la siguiente estructura:
8a
En otro ejemplo, la presente invención también proporciona un proceso para preparar el compuesto de fórmula 8a mediante la combinación el compuesto de fórmula 7a con anhídrido BOC de fórmula 6a que tiene la siguiente entructura:
6a
mediante hidrólisis selectiva del compuesto de fórmula 8a, en donde Z es un grupo protector de hidroxilo. El enanciómero enriquecido presenta la siguiente estructura:
En otro ejemplo, la presente invención también proporciona un proceso para preparar el compuesto R-isómero de pureza chiral de fórmula 6, mediante un proceso de resolución óptica, combinando
el compuesto de fórmula 6a, un compuesto (R) - (+) -feniletilamina de fórmula 9a, que tiene la siguiente estructura:
o un compuesto (S) - ( - ) -feniletilamima de fórmula 9b, que
tiene la siguiente estructura:
Me
Ar'^^NH- 9b
En otro ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula 9 que tiene la siguiente estructura:
o oz o N ^OBu-t
en donde Z es un grupo protector de hidroxilo.
En otro ejemplo, la presente invención también proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula 9, mediante la combinación del compuesto de fórmula 6 con, al menos, un solvente orgánico, preferentemente seleccionado de un grupo de:
hidrocarburos aromáticos C5-Ci2, substituidos opcionalmente por halógeno; hidrocarburos aromáticos -SH, -OH, -N02 o -NH2; hidrocarburos aromáticos C5-C12, en donde se sustituyen uno o más anillos de carbono con N, S u 0; hidrocarburos alifáticos; hidrocarburos Cx-Ci2 halogenados; éteres y quetones (un reactivo de amidación seleccionado de entre un grupo de: alquil Ci-4, haloformatos de aril C6-8Í ácidos hálidos y al menos una base) ; y la adición de ?,?-dimetil hidroxil amina.
En otro ejemplo, la presente invención proporciona un proceso novedoso para la preparación de un compuesto de pureza quiral de la fórmula general A, que tiene la presente estructura:
A
en donde Rl es H, alquil C1-C5 o carbonil Ci-C5; R2 es alquil Ci-C6, por ejemplo, grupo metil, etil o t-butil; y Z es un grupo protector del hidroxilo. El grupo protector es, generalmente, un grupo silil, que incluye el grupo trialquilsilil que tiene la fórmula-Si (A) 3 , en donde cada A se selecciona independientemente a partir de un grupo aromático o alifático, linear o ramificado, Ci-C6 o de un grupo aromático C5-Ci2. Entre los ejemplos de grupos silil se encuentran trimetilsilil , trietilsilil ,
triisopropilsilil , tert-butildipentilsilil , tert-butildimetilsilil , metildipentilsilil y demitilpentilsilil . Preferentemente, el grupo silil es tert-butildimetilsilil . Preferentemente, R2 es un grupo t-butil.
En otro ejemplo, la presente invención también proporciona un proceso para preparar compuesto de fórmula 2 que contiene la siguiente estructura:
2
mediante la combinación del compuesto de fórmula 9 con una sal litiada de fosfonato dialquílico, en donde R3 es alquiloxi d a C3, ariloxi C5-Ci2, ariloxi C5-Ci2 sustituido y Z es un grupo protector de hidroxilo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Los sustitutos en el "alquil sustituido" o "aril o fenil sustituido" pueden seleccionarse de los grupos como hidroxi, carboxil, alquil (como Ci-C4) , alcoxi (como C6-Ci2) , aril (como C6- Ci2) , arilalquil (como C6-Ci2) , cicloalquil (como C6-Ci2) y amina.
Cuando se utiliza un solvente aromático, el solvente puede ser sustituido por halógeno (como clorina) , -SH, -OH, N02 o-NH2.
La invención proporciona un proceso para producir compuestos de pureza quiral (más del 50% de enriquecimiento) de fórmulas A y 2 en alto rendimiento, logrando así que el proceso sea económicamente atractivo ya que utiliza químico menos tóxicos y menor cantidad de etapas de reacción.
La invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula 4 que tiene la siguiente estructura:
mediante la apertura enantioselectiva del compuesto de anhídrido proquiral de fórmula 3, que presenta la siguiente estructura:
3
utilizando alcohol Ci-C5 de la fórmula Rl-OH en presencia de alcaloide, en donde Ri es alquil Ci-C5, preferentemente Ci-C4; más preferentemente, Ri es un grupo metilo y Z es un grupo protector de hidroxilo. El grupo protector es preferentemente un grupo
silil, que incluye el grupo trialquilsilil que tiene la fórmula-Si (A) 3 en donde cada A se selecciona independientemente a partir de un grupo aromático o alifático, linear o ramificado, Ci-C6 o de un grupo aromático. Entre los ejemplos de grupos silil se encuentran trimetilsilil , trietilsilil , triisopropilsilil , tert-butildipentilsilil , tert-butildimetilsilil , metildipentilsilil y dimetilpentilsilil . Preferentemente, el grupo silil es tert-butildimetilsilil .
Preferentemente, un alcohol de alquil Ci-C5 se utiliza en presencia de un alcaloide. Entre los ejemplos de alcaloides, se incluyen: a) alcaloides Indole como 5-MeO-DMT, dimetiltriptamina, alcaloides Harmala, psilocina, psilocibina, reserpina, serotonina, triptamina, yohimbina; b)alcaolides de fenetilamina como la anfetamina, catinona, efedrina, mescalina, metanfetamina, fenetilamina, tiramina; c) alcaloides de purina como cafeína, teobromina, teofilina; d) alcaloides de piridina como conina; e) alcaloides de pirrolidina como la nicotina; f) alcaloides de quinolina como quinina o quinidina; y g) terpenoides como aconitina y solanina. Con mayor preferencia, el alcaloide es quinina o quinidina.
Preferentemente, la temperatura de reacción se encuentra aproximadamente entre -35°C y -60°C; con mayor preferencia, entre -40°C y -50°C. Preferentemente, se mantiene la reacción entre 5 y 30 horas; más preferentemente, entre 12 y 24 horas. Preferentemente, el compuesto de fórmula 4 obtenido se encuentra en un exceso enanciomérico de entre 80% a 98%; con mayor preferencia, entre 85% y 90%, según medición del quiral HPLC.
La presente invención, además, proporciona un proceso para preparar el compuesto de fórmula 5 que tiene la siguiente estructura :
5
mediante la combinación del compuesto de fórmula 4 con anhídrido BOC (dicarbonato de Di-tert-butil) en presencia de una catalizador básico, en donde Ri es un grupo alquil Ci-C5 y Z es un grupo protector de hidroxilo.
El catalizador básico es una amina terciaria como N-metil morfolina, N, N-dimetilaminopiridina y sus mezclas correspondiente. La base amina terciaria es de la fórmula N(A1) (A2) (A3) , contiene átomos de carbono C3-C15, en donde Al, A2 y A3 son cada una seleccionadas independientemente a partir de un
grupo de alquil C1-C10 y un grupo aromático C5-Ci2, en donde Al, A2 y A3 puede también incluir un oxígeno o un nitrógeno (como estructuras cíclicas de los grupos de morfolino y piridina) . En un ejemplo, Al y A2 son grupos metil y A3 es un grupo aromático C5-C12 que contienen un nitrógeno o un oxígeno (como estructuras cíclicas de los grupos de morfolino y piridina) .
El grupo protector es preferentemente un grupo silil, que incluye el grupo trialquilsilil que tiene la fórmula-Si (A) 3 en donde cada A se selecciona independientemente a partir de un grupo aromático o alifático, linear o ramificado, Ci-C6 o de un grupo aromático C5-Ci2. Entre los ejemplos de grupos silil se encuentran trimetilsilil , trietilsilil , triisopropilsilil , tert-butildipentilsilil , tert-butildimetilsilil , metildipentilsilil y dimetilpentilsilil . Preferentemente, el grupo silil es tert-butildimetilsilil .
La combinación del compuesto de fórmula 4 con anhídrido BOC en presencia de un catalizador de base puede mantenerse a una temperatura aproximada entre 5°C y 50°C; más preferentemente, entre 10°C y 30°C. La combinación puede mantenerse por un período de entre 2 a 10 horas; más preeferentemente, entre 2 y 5 horas.
El compuesto de fórmula 5 es hidrolizado selectivamente para obtener el compuesto de fórmula 6
6
en donde Z es un grupo protector de hidroxilo.
La hidrólisis se lleva a cabo bajo condiciones básicas en un alcohol. La concentración de la solución alcalina puede encontrarse entre 0,5 y 2N. El alcohol puede ser un alcohol Ci-C4, preferentemente seleccionado de un grupo que consiste en: alcohol metílico, alcohol etílico y sus mezclas correspondientes, más preferentemente, alcohol etílico. La reacción puede mantenerse por un período de entre 2 y 12 horas, como por ejemplo entre 6 y 8 horas. En un ejemplo, la reacción se mantiene a una temperatura de entre 20°C y 60°C, como por ejemplo entre 45°C y 55°C. Entre los ejemplos de las bases más adecuadas, se encuentran bases de metal alcalino y metales alcalinos terrestres, especialmente, bases de hidróxido como hidróxido de potasio o sodio. Luego de la hidrólisis, la mezcla de reacción puede ser acidificada. Posteriormente, se puede extraer el compuesto de fórmula 6 en un solvente de agua inmiscible como el
tolueno, seguido de evaporación del tolueno, como a una presión menor a una atmósfera.
La invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula 7 que tiene la siguiente estructura:
mediante la apertura de forma enantioselectiva de anhídrido proquiral de fórmula 3, que tiene la siguiente estructura:
utilizando un alcohol quiral de fórmula 3a, que tiene siguiente estructura:
R4 Ar" OH 3a
en donde R4 es alquil Ci-C6, por ejemplo metil o etil, Ar is fenil o fenil sustituido y Z es un grupo protector de hidroxilo. El enanciómero enriquecido de fórmula 7 presenta la siguiente estructura :
7a
La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un catalizador. El catalizador puede ser una base. Preferentemente, la base es N, -dimetilamino-piridina . El catalizador básico es una amina terciaria como N-metil morfolina, N, N-dimetilaminopiridina y sus mezclas correspondiente. La base amina terciaria es de la fórmula N(A1) (A2) (A3) , contiene átomos de carbono C3-Ci5, en donde Al, A2 y A3 son cada una seleccionadas independientemente a partir de un grupo de alquil Ci-Ci0 y un grupo aromático C5-Ci2, en donde Al, A2 y A3 puede también incluir un oxígeno o un nitrógeno (como estructuras cíclicas de los grupos de morfolino y piridina) . En un ejemplo, Al y A2 son grupos metil y A3 es un grupo aromático C5-C12 que contienen un nitrógeno o un oxígeno (como estructuras cíclicas de los grupos de morfolino y piridina) .
Previo a la etapa de combinación con un compuesto de fórmula 3a, el compuesto de fórmula 3 puede disolverse un solvente orgánico.
El solvente orgánico puede ser un hidrocarburo clorinado C1-C4, como dicloruro de metileno. Generalmente, el compuesto de fórmula 3a y el catalizador son mezclados con una solución del compuesto de fórmula 3 en un solvente orgánico para obtener una mezcla de reacción. La mezcla de reacción puede estar a una temperatura de entre 20°C y -60°C, como por ejemplo entre -30°C a -50°C. La mezcla de reacción puede mantenerse por un período de 10 a 30 horas, como por ejemplo entre 15 y 25 horas.
La invención proporciona un compuesto de fórmula 7 que tiene la siguiente estructura:
7
en donde R4 es alquil Cx-C6, por ejemplo metil o etil, Ar is fenil o fenil sustituido y Z es un grupo protector de hidroxilo. También proporciona un compuesto de fórmula 7 que es de una pureza quiral del 50% según lo determinado por HPLC quiral . El enanciómero enriquecido de fórmula 7 presenta la siguiente estructura :
o oz o Ar OH 7a
La invención proporciona un compuesto de fórmula 8 que presenta la siguiente estructura:
8
en donde Z es un grupo protector de hidroxilo, R4 es alquil Ci-C6, preferentemente alquil Ci-C4, por ejemplo metil o etil, y Ar is fenil o fenil sustituido. También proporciona un compuesto de fórmula 8 que es de una pureza quiral del 50% según lo determinado por HPLC quiral . El compuesto de fórmula 8 puede ser purificado por HPLC. El enanciómero enriquecido de fórmula 8 presenta la siguiente estructura:
8a
La presente invención también proporciona un proceso para la preparación del compuesto de fórmula 8, mediante la combinación de un compuesto de fórmula 7 con anhídrido BOC. Un hidrocarburo aromático C5-Ci2, como tolueno, puede utilizarse como solvente. Preferentemente, el proceso se lleva a cabo en presencia de un catalizador. El catalizador básico puede seleccionar se entre un grupo de aminas terciarias que consisten en: N-metil morfolina,
N, N-dimetilaminopiridina y sus mezclas correspondiente. La base amina terciaria es de la fórmula N(A1) (A2) (A3) , contiene átomos de carbono C3-Ci5, en donde Al, A2 y A3 son cada una seleccionadas independientemente a partir de un grupo de alquil Ci-Cío y un grupo aromático C5-C12, en donde Al, A2 y A3 puede también incluir un oxígeno o un nitrógeno (como estructuras cíclicas de los grupos de morfolino y piridina) . En un ejemplo, Al y A2 son grupos metil y A3 es un grupo aromático C5-C12 que contienen un nitrógeno o un oxígeno (como estructuras cíclicas de los grupos de morfolino y piridina) . Preferentemente, la combinación del compuesto de fórmula 7 con anhídrido BOC se mantiene a una temperatura de entre 5°C y 50°C, preferentemente entre 10°C a 30°C. La combinación se mantiene por un período de 2 a 10 horas, preferentemente entre 2 y 5 horas.
La invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula 6 que tiene la siguiente estructura:
u OZ O OBu-t
La hidrólisis se lleva a cabo bajo condiciones básicas en un alcohol. La concentración de la solución alcalina puede encontrarse entre 1 y 2N. El alcohol puede ser un alcohol Ci-C4, preferentemente seleccionado de un grupo que consiste en: alcohol
metílico, alcohol etílico y sus mezclas correspondientes, más preferentemente, alcohol etílico. Preferentemente, la combinación de una solución alcalina y la mezcla alcohólica del compuesto de fórmula 8, se mantiene por un período de entre 10 y 30 horas, preferentmente entre 15 y 25 horas. Preferentemente, la combianción se mantiene a una temperatura de entre 20°C y 60°C, preferentemente entre 45°C y 55°C. Entre los ejemplos de las bases más adecuadas, se encuentran bases de metal alcalino y metales alcalinos terrestres, especialmente, bases de hidróxido como hidróxido de potasio o sodio. Luego de la hidrólisis, la mezcla de reacción puede ser acidificada. Posteriormente, se puede extraer el compuesto de fórmula 6 en un solvente de agua inmiscible como el tolueno, seguido de evaporación del tolueno, como a una presión menor a una atmósfera.
La invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula 6 que tiene la siguiente estructura:
u OZ u ????? OBu-t
mediante hidrólisis selectiva del compuesto de fórmula 8, en donde Z es un grupo protector de hidroxilo. La hidrólisis comprende la combinación de una solución alcalina con una mezcla alcohólica del compuesto de fórmula 8.
Preferentemente, la concentración de la solución alcalina se encuentra entre 1 y 2N. Opcionalmente , el alcohol se selecciona de un grupo que consiste en: alcohol C1-C5 (preferentemente, Ci-C4) , como alcohol metílico, alcohol etílico y sus mezclas correspondientes .
La presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula 4a que tiene la siguiente estructura:
mediante la apertura de forma enantioselectiva del compuesto de anhídrido proquiral de fórmula 3, antes descrito, combinándolo con alcoholes de alquil Ci-C5 (R1-0H) en presencia de alcaloides, en donde Z es un grupo protector de hidroxilo.
Preferentemente, el compuesto de fórmula 4a se obtiene en una razón enanciomérica de entre 85:15 a 95:5. Preferentemente, el compuesto de fórmula 4a se combina con un solvente orgánico. El solvente orgánico puede ser hidrocarburo aromático C6-Ci2, hidrocarburo clorinado Ci-C4, éter C4-C8 y/o éter C3-C8.
Entre los ejemplo de estos solventes se incluyen dicloruro de metileno, tolueno, éter metil t-butílico, n-heptano, quetona metil etílica, tetrahidrofurán y sus correspondientes mezclas. Los solventes más preferidos son dicloruro de metileno y tolueno. Generalmente, la temperatura de reacción se encuentra entre -30°C y -60°C, preferentemente entre -40°C y-50°C. Normalemente, la reacción se mantiene entre 5 y 30 horas, preferentemente, entre
8 y 15 horas.
La presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula 5a que presenta la siguiente estructura:
oz o ,? ? OBu-t 5a
mediante la combinación de un compuesto de fórmula 4a con anhídrido BOC, en presencia de un ' catalizador (en la forma de base) , en donde Z es un grupo protector de hidroxilo y Ri es alquilo Ci-C6, preferentemente del grupo Ci-C4.
La base puede seleccionarse entre un grupo que consiste en: aminas terciarias, como por ejemplo N-metil morfolina, N,N-dimetilaminopiridina y sus mezclas correspondiente. La base amina terciaria es de la fórmula N(A1) (A2) (A3), contiene átomos de carbono C3-Ci5, en donde Al, A2 y A3 son cada una seleccionadas
independientemente a partir de un grupo de alquil C1-C10 y un grupo aromático C5-C12, en donde Al, A2 y A3 puede también incluir un oxígeno o un nitrógeno (como estructuras cíclicas de los grupos de morfolino y piridina) . En un ejemplo, Al y A2 son grupos metil y A3 es un grupo aromático C5-Ci2 que contienen un nitrógeno o un oxígeno (como estructuras cíclicas de los grupos de morfolino y piridina) . Preferentemente, la temperatura se encuentra entre -10°C y 50°C, especialmente entre 10°C y 30°C. Preferentemente, la combinación del compuesto de fórmula 4a con anhídrido BOC y la base se mantiene por un período de 2 a 10 horas, preferentemente entre 2 y 5 horas.
La invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula 6a que tiene la siguiente estructura:
mediante la hidrólisis selectiva del compuesto de fórmula 5a, en donde Z es un grupo de protección de hidroxilo.
Preferentemente, el compuesto de fórmula 6a se obtiene en una razón enanciomérica de entre 85:15 a 95:5.
La hidrólisis comprende la adición de entre 0,5 a 2N de solución alcalina a la mezcla alcohólica del compuesto de fórmula 5a.
El alcohol puede seleccionarse de entre un grupo que consiste en: metil, alcohol etílico y sus correspondientes mezclas. La hidrólisis se realiza durante, aproximadamente, entre 2 y 12 horas a una temperatura de entre 20°C a 60°C, preferentemente entre 6 y 18 horas a una temperatura de entre 45°C a 55°C. La base puede seleccionarse de entre un grupo que consiste en: aminas terciarias, como por ejemplo N-metil morfolina, N,N-dimetilaminopiridina y sus mezclas correspondiente. La base amina terciaria es de la fórmula N(A1) (A2) (A3) , contiene átomos de carbono C3-Ci5, en donde Al, A2 y A3 son cada una seleccionadas independientemente a partir de un grupo de alquil Ci-Ci0 y un grupo aromático C5-Ci2, en donde Al, A2 y A3 puede también incluir un oxígeno o un nitrógeno (como estructuras cíclicas de los grupos de morfolino y piridina) . En un ejemplo, Al y A2 son grupos metil y A3 es un grupo aromático C5-Ci2 que contienen un nitrógeno o un oxígeno (como estructuras cíclicas de los grupos de morfolino y piridina) .
La invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula 7 que tiene la siguiente estructura:
7
en donde R4 es alquil Ci a C6, por ejemplo metil o etil, Ar es fenil o fenil sustituido y Z es un grupo protector de hidroxilo.
La presente invención también proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula 7a, mediante la apertura de forma enancioselectiva del anhídrido proquiral de fórmula 3, antes descripto, con alcoholes quirales de la fórmula 3a.
Preferentemente, el compuesto de fórmula 7a se encuentra en una razón enanciomérica de entre 80:20 a 85:15.
7a
La reacción comprende la combinación de una solución de un compuesto de fórmula 3a con una mezcla de un compuesto de fórmula 3 y una base en un solvente orgánico. Preferentemente, la temperatura durante el proceso se encuentra entre -20°C y -60°C, más preferentemente entre -30°C y -50°C. Preferentemente, la combinación del compuesto de fórmula 3a, el compuesto de fórmula 3, la base y el solvente orgánico se mantiene entre 10 y 30 horas, más preferentemente entre 15 y 20 horas. La base puede seleccionarse de entre un grupo que consiste en: aminas terciarias, como por ejemplo N-metil morfolina, N,N-dimetilaminopiridina y sus mezclas correspondiente.
La base amina terciaria es de la fórmula N(A1) (A2) (A3) , contiene átomos de carbono C3-C3.5 , en donde Al, A2 y A3 son cada una seleccionadas independientemente a partir de un grupo de alquil C1-C10 y un grupo aromático C5-Ci2, en donde Al, A2 y A3 puede también incluir un oxígeno o un nitrógeno (como estructuras cíclicas de los grupos de morfolino y piridina) . En un ejemplo, Al y A2 son grupos metil y A3 es un grupo aromático C5-C12 que contienen un nitrógeno o un oxígeno (como estructuras cíclicas de los grupos de morfolino y piridina) . Preferentemente, el solvente orgánico es hidrocarburo aromático C6-Ci2 o hidrocarburo clorinado Ci-C4. Entre los ejemplos específicos de estos solventes se encuentran el dicloruro de metileno, tolueno y sus mezclas correspondientes .
La invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula 8 que tiene la siguiente estructura:
8
en donde Z es un grupo protector de hidroxilo, R4 es alquil Ci a C6 o un carbono Cx a Cs .
La forma enanciométrica enriquecida de fórmula 8 presenta siguiente estructura:
8a
La presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula 8a, mediante la combinación de un compuesto de fórmula 7a con anhídrido BOC, en presencia de una base, en donde Z es un grupo protector de hidroxilo y R es alquilo 1 Ci-Ce, preferentemente del grupo Ci-C4.
La base puede seleccionarse entre un grupo que consiste en: aminas terciarias, como por ejemplo N-metil morfolina, N,N-dimetilaminopiridina y sus mezclas correspondiente. La base amina terciaria es de la fórmula N(A1) (A2) (A3) , contiene átomos de carbono C3-Ci5, en donde Al, A2 y A3 son cada una seleccionadas independientemente a partir de un grupo de alquil Ci-Ci0 y un grupo aromático C5-Ci2, en donde Al, A2 y A3 puede también incluir un oxígeno o un nitrógeno (como estructuras cíclicas de los grupos de morfolino y piridina) . En un ejemplo, Al y A2 son grupos metil y A3 es un grupo aromático C5-Ci2 que contienen un nitrógeno o un oxígeno (como estructuras cíclicas de los grupos de morfolino y piridina) .
Preferentemente, la temperatura se encuentra entre -10°C y 50°C, especialmente entre 10°C y 30°C. Preferentemente, la combinación del compuesto de fórmula 7a con anhídrido BOC y la base se mantiene por un período de 2 a 10 horas, preferentemente entre 2 y 5 horas .
La invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula 6a que tiene la siguiente estructura:
6a
mediante la hidrólisis selectiva del compuesto de fórmula 8a, en donde Z es un grupo de protector de hidroxilo.
Preferentemente, el compuesto de fórmula 6a se obtiene en una razón enanciomérica de entre 80:20 a 85:15. La enantométrica fórmula 6 enriquecida presenta la siguiente estructura:
6
La hidrólisis comprende la combinación de entre 0,5 a 2N de solución alcalina a la mezcla alcohólica del compuesto de fórmula 8a. El alcohol puede seleccionarse de entre un grupo que consiste en: alcohol Ci-C4 como por ejemplo metanol , etanol y sus correspondientes mezclas. La combinación de la solución alcalina y la mezcla alcohólica del compuesto de fórmula 8a se mantiene, aproximadamente, entre 10 y 30 horas a una temperatura de entre 20°C a 60°C, preferentemente entre 15 y 25 horas a una temperatura de entre 45°C a 55°C.
El compuesto de fórmula 6 puede utilizarse para preparar un compuesto de fórmula 2, que tiene la siguiente estructura:
2
en donde R2 es alcohol Cx a C4, por ejemplo metil, etil o t-butil; Z es un grupo protector de hidroxilo; y R3 es un . grupo alcoxi, ariloxi o ariloxi sustituido Ci a C3.
El grupo protector es, generalmente, un grupo silil, que incluye el grupo trialquilsilil que tiene la fórmula-Si (A) 3 , en donde cada A se selecciona independientemente a partir de un grupo aromático o alifático, linear o ramificado, C!-C6. Entre los ejemplos de grupos silil se encuentran trimetilsilil , trietilsilil , triisopropilsilil , tert-butildipentilsilil , tert-butildimetilsilil , metildifenilsilil y dimetilfenilsilil . Preferentemente, el grupo silil es tert-butildimetilsilil .
La presente invención también proporciona un proceso para preparar un compuesto R-isómero de pureza quiral de fórmula 6, mediante un proceso de resolución óptica, a través de la combinación del compuesto de fórmula 6a, un compuesto (R) - (+) -feniletilamina de fórmula 9a, que presenta la siguiente estructura :
o un compuesto (S) -(-) -feniletilamina de fórmula 9b, que presenta la siguiente estructura:
Me
Ar NH2 9b
La resolución comprende la combinación del compuesto de fórmula 6a a una razón quiral de entre 80:20 a 85:15 con un compuesto de fórmula 9a a 9b para obtener una sal de fórmula 8b, que presenta la siguiente estructura:
8b
en un solvente alcohólico alifático que es un alcohol C1-C4 seleccionado de entre en grupo de: metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol n-butílico y alcohol t-but£lico, más preferentemente, alcohol isopropílico. El compuesto de fórmula 9a se utiliza en una razón molar de entre 1 y 2 con respecto al compuesto de fórmula 6a a una temperatura de entre 0°C a 70°C. El producto obtenido es cristalizado para obtener una sal de pureza quiral de fórmula 8c que presenta la siguiente estructura:
8c
Se hidroliza la sal de fórmula 8c en un medio acuoso, utilizando un ácido mineral para obtener el compuesto de fórmula 6 con una pureza quiral de entre 99 y 100%, más preferentemente entre 99,5
y 99,8%. El ácido mineral puede ser: un ácido hidroclórico diluido o un ácido sulfúrico diluido. Preferentemente, se utiliza el ácido hidroclórico diluido. El ácido hidroclórico se adiciona en una cantidad de entre 1 y 2 equivalentes con respecto al compuesto de fórmula 8c, a una temperatura de entre 0°C y 50°C, preferentemente entre 0°C y 30°C.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula 9 que presenta la siguiente estructura:
en donde Z es un grupo protector de hidroxilo.
El compuesto de fórmula 9 puede utilizarse para preparar el compuesto de fórmula 2, que presenta la siguiente estructura:
2
mediante la reacción del compuesto de fórmula 9, con una sal metálica de alquilfosfanato dialquílico de la fórmula general:
en donde Z es un grupo protector de hidroxilo; R2 y R3 son, de forma independiente, un alquilo sustituido opcionalmente de átomos de carbono 1-4; X es un grupo alcóxido de átomos de carbono Cx a C3 o un grupo alquilo sustituido opcionalmente de átomos de carbono Ci a C5. Preferentemente, todos los grupos R3 (incluido prima R3) son grupos metílicos. Para formar el reactivo Wittig, la sal de fósforo descripta anteriormente es suspendida en un solvente como por ejemplo, éter dietílico o THF (tetrahidrifurán) y se agrega una base fuerte, preferentemente una base metálica de arilo o alquilo Ci-C8, como por ejemplo los reactores de organolitio fenilitio o n-butilitio. La sal de litio presenta la siguiente estructura:
Preferentemente, se utiliza un fosfonato de dialquilo C1-C4 y, más preferentemente, se utiliza metilfosfonato dimetílico en el proceso de la invención.
Preferentemente, el solvente se selecciona a partir de un solvente alcohólico alifático C1-C4, un hidrocarburo aromático C6-C10 y alifático C5-C8, un éster alifático C2-C8, un éter C4-C8 (incluidos compuestos cíclicos) y un solvente alifático Ci-C6 con uno, dos o tres átomos clorinos.
Entre los ejemplos de dichos solventes se encuentran: tolueno, benceno, xileno, ciclohexano, éteres, éter metil t-butílico y tetrahidrofurán. Preferentemente, el solvente es tetrahidrofurán. Las bases más adecuadas incluyen bases de litio alquilo, como por ejemplo litio n-butílico y metales alquílicos C1-C8, preferentemente en la cantidad de 1-5 equivalentes basados en el compuesto de fórmula (XII) , más preferentemente en la cantidad de 3-4 equivalentes.
Según lo ejemplificado, un compuesto de fórmula:
preferentemente dimetilfosfonato, se combina con un solvente adecuado como por ejemplo un éter C -C8 como el tetrafurán. Luego se enfría la mezcla de reacción, previo a la adición de una base fuerte como por ejemplo un reactivo de organolitio como fenilitio o n-butilitio. La reacción se mantiene para obtener la formación de anión. Luego, se adiciona a la mezcla de reacción el compuesto de fórmula 9, preferentemente en el mismo solvente. Se obtiene la mezcla de reacción para completar la reacción. La reacción puede ser reducida mediante la adición de cloruro de amonio. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura de entre -70°C y -90°C. Luego, la mezcla de reacción puede ser calentada hasta aproximadamente los 25°C. El producto, compuesto de fórmula uno, puede ser extraído dentro de un solvente de agua inmiscible como el hexano. Posteriormente, se puede evaporar el hexano para obtener el producto.
La presente invención también proporciona un proceso para preparar el compuesto de fórmula 9, mediante la combinación del compuesto de fórmula 6 con, al menos, un solvente orgánico seleccionado de entre un grupo que consiste en: hidrocarburos aromáticos C5-Ci2 (incluidos los sustituidos) , hidrocarburos alifáticos Cg-Cio, hidrocarburos C6-Ci0 halogenados, éteres que contienen entre 2 y 20 átomos de carbono y quetonas que tienen entre 2 y 20 átomos de carbono, un reactivo de amidación
seleccionado de entre un grupo que consiste en haloformatos de alquilo Ci-4 y arilo C6.8 y halidos ácidos y al menos una base, y mediante la adición de ?,?-dimetil hidroxil amina.
Preferentemente, el haloformato de alquilo C1-4 es etilo o metilo derivados de formato de cloro o bromo, Preferentemente, el haloformato de arilo C6_8 es un formato de bromo o cloro bencílico. Los halidos ácidos preferidos son los cloruros o bromuros de acetil, pivaloil, oxaloil o benzoil . El haloformato preferido es o bien el cloroformato etílico, o bien cloroformato metílico. El halido ácido más preferido es cloruro de acetil o pivaloil .
Preferentemente, el hidrocarburo aromático sustituido es tolueno o xileno. Un hidrocarburo alifático C6-Ci0 preferido es hexano o heptano. Las quetonas preferidas son acetona, quetona metil etílica o quetona metil isobutílica.
Preferentemente, los éteres son éter dietílico, éter diisopropílico o éter t-butil metílico. Preferentemente, el hidrocaburo halogenado es dicloruro de metileno. El solvente orgánico preferido es acetona o dicloruro de metileno.
Preferentemente, la base es una base orgánica seleccionada a partir de un grupo que consiste en: amina dietílica, amina trietílica, amina di-n-propílica, amina diisopropílica, amina
tri-n-but£lica, morfolina, piperidina, piridina, ?,?-dimetil aminopiridina . Preferentemente, la base es ?,?-dimetilaminopiridina o amina trietil.
Preferentemente, el compuesto de fórmula 6 y un solvente orgánico primeramente combinado, son luego combinados con el reactivo de amidación y una base a una temperatura de entre 20°C y -30°C, más preferentemente entre -10°C y -20°C, por un período de entre 0 y 4 horas. La mezcla de reacción se mantiene aproximadamente entre
0,5 a 2 horas luego de la adición de ?,?-dimetil hidroxil amina a una temperatura de entre -10°C y 35°C, más preferentemente entre 0°C y 20°C.
La invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de pureza quiral de la fórmula general A, que presenta la siguiente estructura :
en donde Ri es H, alquilo Ci-C5; R2 es alquilo Ci-C6, por ejemplo, grupo metil , etil o t-butil; y Z es un grupo protector de hidroxilo, opcionalmente un grupo trimetilsilil , t-butildimetilsilil , difenilmetilsilil o dimetil fenilsilil.
El compuesto de fórmula A es un intermediario utilizado para la síntesis del compuesto de fórmula 2, que presenta la siguiente estructura :
2
en donde R2 es, grupo metil , etil o t-butil; Z es un grupo protector de hidroxilo, como por ejemplo un grupo trimetilsilil, t-butildimetilsilil , difenilmetilsilil o dimetil fenilsilil; y R3 es un grupo alquiloxi, ariloxi o ariloxi sustituido Ci a C3, que puede ser utilizado para la preparación de inhibidores de la HMG-CoA reductasa .
La presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula 2a que presenta la siguiente estructura:
2a
mediante la combinación del compuesto de fórmula 9 con una sal litiada de fosfonato de dialquilo, en donde R3 es alquiloxi Ci a C3, ariloxi C5-Ci2, ariloxi C5-Ci2 (opcionalmente sustituido) menor
y Z es un grupo protector de hidroxilo, como el trimetilsilil , t-butildimetilsilil , difenilmetilsilil o dimetil fenilsilil.
Preferentemente, el fosfonato dialquílico es fosfonato dialquílico C1-C3. La sal litiada de fosfonato dialquílico se prepara a una temperatura entre -50°C a -110°C, utilizando fosfonato de litio n-butílico y dialquílico a razón molar de 1,3 a 4,5 y de 1,5 a 5, respectivamente, en relación al compuesto de fórmula 9. Con mayor preferencia, la razón molar se encuentra entre 1,4 a 2 y 1,5 a 2,2, respectivamente. La reacción se mantiene a una temperatura de entre -75°C a -85°C, durante 2 a 6 horas, aproximadamente. Luego de la adición de la solución del compuesto de fórmula 9, la reacción se mantiene a una temperatura de entre e -75°C a -85°C, durante 0 a 4 horas, aproximadamente.
La reacción se realiza utilizando tolueno, xileno, ciclohexano, éter metil t-butílico, tetrahidrofurán o sus correspondientes mezclas. Con mayor preferencia, el solvente se selecciona de entre el éter metil t-butílico y tetrahidrofurán.
En uno de los ejemplos del proceso y compuestos, el grupo Ri es grupo Ci-C4, preferentemente metil; R2 es grupo Ci-C4/ preferentemente t-butil; Z es grupo silil, preferentemente tert-butildimetilsilil .
Los compuestos preparados mediante el proceso de la invención pueden utilizarse para preparar estatinas para el tratamiento de hiperlipidemia . Las estatinas pueden combinarse con un excipiente farmacéuticamente aceptable para preparar composiciones farmacéuticas .
Las estatinas que pueden ser preparadas incluyen lo siguiente:
Por ejemplo, Helvética Chemica Acta, vol . 90 (2007), incorporada en la presente invención, revela un precursor aldehido de pitavastatina que tiene la siguiente estructura:
8
Las solicitudes publicadas bajo los Nos. WO 2007/041666 y WO 2006/091771, incorporadas a la presente invención, además revelan la preparación de rosuvastatina a través de la reacción Wittig. R Luego de la reacción Wittig, el grupo protector (Z) es removido, seguido de la reducción para obtener un diol, seguido de la hidrólisis del éster para obtener una sal farmacéuticamente aceptable .
Información MR para el compuesto VII:
0,07 (d,3H); 0,76 (d, 3H) ; 1,47 (d, 3H) ; 2,25 (q, 4H) ; 4,87 (p,lH); 5,82 (q,lH); 7,29 (m, 5H)
Información NMR para el compuesto 9 IX:
0,10 (s,6H); 0,87 (s,9H); 2,63-2,44 (m, 3H) ; 2,848 (q, 1H) , 3,18 (S,2H); 3,71 (s,2H); 4,23 (q,2H); 4,5 (q, 1H)
Para rosuvastatin Ca
BUFFER: -0,05% v/v ácido acético glacial pH 3,5 con 5% de hidróxido de amonio
ELUYENTE (A) : -Mezcla 60% buffer, 35% acetonitrilo, 5% etanol
ELUYENTE (B) : -55% amortiguador, 45% etanol
ELUYENTE (C) : -etanol
COLIMNA: -Descubrimiento HS 018,3µp? (150 X 4,6) mm
FLUJO: -0,5ml/min, Vol . Iny. : -10 µp?, Longitud de Onda: -243nm.
TEMP. COLUMNA: -20°C, TEMP . AUTOMUETREADOR : -4°C
TIEMPO DE EJECUCIÓN: -25,0 minutos, TIEMPO DE EQUILIBRADO: -7,0 minutos
GRADIENTE:
Instrumento
Cromatografo de gases equipado con detector de ionización de flama .
Columna
DB 17,30m x 0,53 mm x 1,0 µp? (espesor del film), Agilent C/N: 125-1732 o equivalente.
Condiciones cromatográficas
a) Temperatura del horno inicial 40°C b) Tiempo de espera inicial 3 , 0 minutos c) Tasa de rampa inicial -1 20°C/minuto d) Temperatura del horno intermedia- 1 160°C e) Tiempo de espera intermedio- 1 10,0 minutos f) Tasa de rampa inicial-2 10°C/minuto g) Temperatura del horno intermedia-2 210°C h) Tiempo de espera intermedio-2 10,0 minutos i) Tasa final de rampa 20°C/minuto j) Temperatura final del horno 270°C k) Tiempo de espera final 10,0 minutos
1) Temperatura del inyector 180°C m) Detector de temperatura 300°C n) Flujo del portador de gas (He) 10 , Oml/min o) Modo Flujo constante p) Volumen de inyección 1,0 µta q) Relación de división Sin división
La temperatura y la tase de flujo puede variar para lograr la adecuación del sistema necesaria.
Diluyente
Acetonitrilo
Preparación de solución adecuada al sistema
20mg de cada uno (Pesado con precisión) : TBDMS-OH, DMMP, MBSG y 19BP0 dentro de un matraz volumétrico de 10ml, disuelto y llevado a volumen con el diluyente. Se transfieren lml de la solución madre dentro de un matraz volumétrico de 10ml y se lleva a volumen con el diluyente.
Examen de aptitud del sistema
Solución de aptitud del sistema inyectada.
Los tiempos de retención normales son aproximadamente: 4 minutos para el pico TNDMS-OH, 6,5 minutos pare el pico DMMP, 14,5 minutos para el pico MBSG y 31, 5 minutos para el pico 19TBPO.
Preparación de solución de muestra
20mg de muestra (pesado con precisión) dentro de un matraz volumétrico de 10ml, disuelto y llevado a volumen con el diLuyente .
EJEMPLOS
Preparación general de ácido glutárico protegido con 3 hidroxilos
Un matraz de base redonda con cuatro cuellos, provisto de un agitador mecánico, un condensador y tubo de carga, fue llenado con dicloruro de metileno (675ml) , seguido de una carga de imidazola (187,2 g) y cloruro de t-butildimetilsilil (248,3 g) bajo atmósfera de nitrógeno. La masa de reacción se mantuvo entre 1 y 2 horas a 20-30°C, seguido de la adición de una solución de glutarato de 3-hidroxi dietílico en cloruro de metileno (225 g) . La masa se mantuvo entre 4-6 horas, seguida por un lavado de la masa de reacción con agua y salmuera. Se destiló dicloruro de metileno al vacío, a 30-35°C y se lo incluyó en una solución del 30-40% de alcohol metílico acuoso (1850 mi) , hidróxido de sodio (96,8 g) , a 25-35°C y mezclado durante 20-30 horas. El solvente se destila la vacío a 40-45°C, la masa fue luego diluida en agua y se agregaron 1-12N ácido hidroclorico para lograr un pH de 2,5-4 y se extrajo el producto con éter t-butil metílico y se concentró para proporcionar 71% de ácido glutámico protegido con 3 hidroxilos.
Ejemplo 1
Preparación de anhídrido glutárico protegido con 3 hidroxilos , compuesto de fórmula 3
Un matraz de base redonda con cuatro cuellos, provisto de un agitador mecánico, un condensador y tubo de carga, fue llenado con anhídrido acético (609 mi) , seguido de una carga de ácido glutárico protegido con 3 hidroxilos, a una temperatura de entre 25-30°C. La masa de reacción fue reflujada durante 2-3 horas, a 130-135°C. El anhídrido acético sin reaccionar, junto con el ácido acético, fue completamente destilado al vacío, a 60-95°C. El producto fue cristalizado del ciclohexano y secado para obtener 90-95% de un sólido cristalino de color marrón con una pureza CG de 97,2%.
Ejemplo 2
Preparación de 3- (t-butildimetilsilaniloxi) -1 , éster monometilico de ácido 5-pentano dioico, compuesto de fórmula 3
Un matraz de base redonda con cuatro cuellos, provisto de un agitador mecánico, un condensador y tubo de carga, fue llenado con dicloruro de metileno (75ml) y un compuesto de fórmula 3 (25 gr, 0,1 mol), bajo atmósfera inerte, a 25-30°C.
La masa de reacción fue enfriada a entre -35 y -40°C, seguido de la adición de una solución de quiridina (35,68g, 0,11 mol) en dicloruro de metileno (125 mi). El metanol (28,3 mi) se adicionó lentamente a la masa de reacción, a -35/-40°C y fue mantenido for 15-20 horas. El dicloruro de metileno se destiló al vacío, a 25-35°C, seguido por la adición de una cantidad suficiente de éter metil t-butílico y agua (25 mi) . El pH de la masa de reacción se ajustó a 4-5, utilizando ácido hidroclorídrico . La fase acuosa fue separada. La fase orgánica fue lavada con agua ácida para remover la quiridina, seguido de la remoción del éter metil t-butílico al vacío, para proporcionar el compuesto de fórmula 4 en un rendimiento de un 96%, con una pureza quiral de 93:7 y una pureza GC del 99,25%.
Ejemplo 3
Preparación de 3- (t-butildimetilsilaniloxi) -1 , éster monometílico de ácido 5-pentano dioico, compuesto de fórmula 4
Un matraz de base redonda con cuatro cuellos, provisto de un agitador mecánico, un condensador y tubo de carga, fue llenado con tolueno (500 mi) y un compuesto de fórmula 3 (50 gr, 0,181 mol) , bajo atmósfera inerte, a 25-30 °C. La masa de reacción fue enfriada a entre -35 y -55°C, seguido de la adición de quiridina
(76,33g, 0,235 mol). El metanol (55 mi) se adicionó lentamente a la masa de reacción, a -35/-55°C y fue mantenido por 10-20 horas. Se adicionó agua (25 mi) y se ajustó el pH a 4-5, utilizando ácido hidroclorídrico . La fase acuosa fue separada. La fase orgánica fue lavada con agua ácida para remover la quiridina, seguido de la remoción del tolueno al vacío, para proporcionar el compuesto de fórmula 4a en un rendimiento de un 83,5%, con una pureza quiral de 93,2:6,8 y una pureza GC del 96,6%.
Ejemplo 4
Preparación del compuesto de fórmula 5
Un matraz de base redonda con cuatro cuellos, provisto de un agitador mecánico, un condensador y tubo de carga, fue llenado con dicloruro de metileno (40 mi) y un compuesto de fórmula 4 (10 gr, 0,036 mol), a -5-0°C. N-metil morfolino (4,3 gr, 0,043 mol) se adicionó a la masa de reacción, a -5-0°C y la reacción fue mantenida por 15-30 minutos, seguido de la adición lenta de anhídrido BOC (11,8 g, 0,055 mol) en dicloruro de metileno (40 mi) , a entre -5 y 0°C. La reacción se mantuvo durante 15-30 minutos. Una cantidad catalizadora de ?,?-dimetilaminopiridina se adicionó a una temperatura de entre -5 a 0°C, y la masa se mantuvo a 25-30°C durante 3 a 5 horas.
Se agregó gel de sílice (2,5 g) , seguido de la remoción de dicho gel . Luego, se adicionó agua (30 mi) a la masa de reacción y se ajustó el pH a 4-4,5, utilizando ácido hidroclorídrico . La fase acuosa fue separada y la fase orgánica fue lavada con agua, seguido de la remoción del cloruro de metileno al vacío, para proporcionar el compuesto de fórmula 5 en un rendimiento de un 97,6%, con una pureza GC del 92,9%.
Ejemplo 5
Preparación del compuesto de fórmula 6
Un matraz de base redonda con cuatro cuellos, provisto de un agitador mecánico, un condensador y tubo de carga, fue llenado con etanol (50 mi) y un compuesto de fórmula 5 (10 gr, 0,03 mol), a una temperatura de entre 20-30°C. La solución de hidróxido de sodio (40 mi) se adicionó a la masa de reacción, a una temperatura de entre 45 y 50°C y fue mantenida entre 5-8 horas, seguido de la remoción del etanol al vacío. Se adicionó agua (50 mi) a la masa de reacción y se ajustó el pH a 5-6, utilizando ácido hidroclorídrico. Se agregó tolueno (25 mi) y la fase acuosa fue separada, seguido de la remoción del tolueno al vacío, para proporcionar el compuesto de fórmula 6 en un rendimiento de un 93% .
Ejemplo 6
Preparación del compuesto de fórmula 7
Un matraz de base redonda con cuatro cuellos, provisto de un agitador mecánico, un condensador y tubo de carga, fue llenado con dicloruro de metileno (50 mi) y un compuesto de fórmula 3 (10 gr, 0,041 mol), bajo una atmósfera inerte, una temperatura de entre 25 y 30°C. La masa fue enfriada hasta una temperatura de entre 30 y -35°C, seguido de la adición de un compuesto de fórmula 3a (7,5 g, 0,0615 mol). N, N-dimetilaminopiridina (7,5 gr, 0,0615 mol) en dicloruro de metileno (30 mi) se adicionó lentamentea la masa de reacción, a una temperatura de entre -30 y -35°C y fue mantenida por 15-20 horas. Luego, se adicionó agua (50 mi) a la masa de reacción y se ajustó el pH a 4-5, utilizando ácido hidroclorídrico . La fase acuosa fue separada y la fase orgánica fue lavada con agua, seguido de la remoción del dicloruro de metileno al vacío, para proporcionar el compuesto de fórmula 7 en un rendimiento de un 96%, con una pureza quiral del 80,5:19,5.
Ejemplo 7
Preparación del compuesto de fórmula 8
Un matraz de base redonda con cuatro cuellos, provisto de un agitador mecánico, un condensador y tubo de carga, fue llenado con tolueno (6 mi) y un compuesto de fórmula 7 (1 gr, 0,0027 mol), a una temperatura de entre 20 y 30°C. N-metil morfolino (0,037 gr, 0,034 mol) se adicionó a la masa de reacción, a una temperatura de entre 20 y 30°C y la reacción fue mantenida por 15-30 minutos, seguido de la adición lenta de anhídrido BOC (0,884 g, 0,004 mol) en tolueno (3 mi) y la reacción se mantuvo durante 15-30 minutos.
Una cantidad catalizadora de N, -dimetilaminopiridina se adicionó a una temperatura de entre 20 a 30°C, y la masa se mantuvo a 25-30°C durante 3 a 5 horas. Se agregó gel de sílice (2,5 g) y se lo removió. Luego, se adicionó agua (10 mi) a la masa de reacción y se ajustó el pH a 4-4,5, utilizando ácido hidroclorídrico . La fase acuosa fue separada y la fase orgánica fue lavada con agua, seguido de la remoción del tolueno al vacío, para proporcionar el compuesto de fórmula 8 en un rendimiento de un 62%.
Ejemplo 8 Preparación del compuesto de fórmula 6a
Un matraz de base redonda con cuatro cuellos, provisto de un agitador mecánico, un condensador y tubo de carga, fue llenado con metanol (8 mi) y un compuesto de fórmula 8 (10 gr, 0,0024 mol) , a una temperatura de entre 20-30°C. La solución de hidróxido de sodio (8 mi) se adicionó a la masa de reacción, a una temperatura de entre 45 y 50°C y fue mantenida entre 5-8 horas, seguido de la remoción del etanol al vacío, a una temperatura de entre 45 a 50 °C. Se adicionó agua (15 mi) a la masa de reacción y se ajustó el pH a 4-4,5, utilizando ácido hidroclorídrico . Se agregó tolueno (15 mi) y la fase acuosa fue separada, seguido de la remoción del tolueno al vacío, para proporcionar el compuesto de fórmula 6 en un rendimiento de un 46%.
Ejemplo 9 Preparación del compuesto de fórmula 6
Un matraz de base redonda con cuatro cuellos, provisto de un agitador mecánico, un condensador y tubo de carga, fue llenado con alcohol isopropil (50 mi) y un compuesto de fórmula 6a (10 gr, 0,031 mol), a una temperatura de entre 20-30°C.
Se adicionó a la masa de reacción (R) - (+) -feniletil amina (4,18, 0,034 mol), durante un período de 1 a 2 horas. Luego, se calienta la masa para obtener una solución clara. La masa se mezcló durante 2 a 4 horas, a una temperatura de entre 15 y 25°C, se filtró y la masa sólida fue disuelta en agua (110 mi) . Se adicionó cloruro de sodio (33 mi) a la masa de reacción, mediante la reacción de 1.3 moles equivalentes a 10% de ácido hidroclórico . La masa de reacción se mezcló durante 2-4 horas y se extrajo un volumen suficiente de dicloruro metileno, seguido de la quita de dicloruro de metileno al vacío, para obtener un 76% del compuesto de fórmula 6 con una pureza quiral del 99,5%.
Ejemplo 10 Preparación del compuesto de fórmula 9
Un matraz de base redonda con cuatro cuellos, provisto de un agitador mecánico, un condensador y tubo de carga, fue llenado con dicloruro de metileno (210 mi) y un compuesto de fórmula 6 (35 gr, 0,11 mol), a una temperatura de entre 25 y 30°C. La masa fue enfriada hasta una temperatura de entre -15 y -25°C, seguido de la adición de trietil amina (13,34 g) y cloroformato etílico (13,13 g) y fue mantenida durante 30-60 minutos a una temperatura de entre 0 a -15°C, seguido de la adición de una solución N,0-
dimetil hidroxi amina (13,95 gr) en dicloruro de metileno (30 mi) . La masa de reacción fue mantenida por 1-3 horas, a una temperatura de entre 20-30°C. Luego, se lavó la masa con una cantidad suficiente de ácido diclórico diluido, bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La quita del dicloruro de metileno generó el 95% del compuesto de fórmula 9, con una pureza GC del 95,4%.
Ejemplo 11
Preparación del compuesto de fórmula 2
Un matraz de base redonda con cuatro cuellos, provisto de un agitador mecánico, un condensador y tubo de carga, fue llenado con tetrahidrofurán (25 mi) y un compuesto de fosfonato dimetil etílico (4,3 gr, 0,035 mol), a una temperatura de entre 20 y 30°C. La masa fue enfriada hasta una temperatura de entre -80 y -90°C, seguido de la adición de una solución de 1,6 M n-butil litio en haxano (2,08 g, 0,033 mol) . La masa de reacción fue mantenida durante 2-4 horas a una temperatura de entre -80 a -90 °C, seguido de la adición de una solución de compuesto de fórmula 9 (5g, 0,014 mol) en tetrahidrofurán (5 mi) . La masa de reacción fue mantenida por 1-3 horas, a una temperatura de entre -75 a -90°C. Luego, se redujo la masa con solución de cloruro e
amonio. La temperatura de la mezcla de reacción se llevó a una temperatura entre 20 y 30°C. Las fases fueron separadas y se extrajo una capa acuosa con hexano para obtener un rendimiento del 85% del compuesto de fórmula 2, con una pureza GC del 87,1%.
(Los ejemplos 12 a 16 fueron copiados de la solicitud publicada bajo el número WO 2006/091771)
Ejemplo 12 : Preparación del compuesto 20TB mediante la reacción Wittig a partir de 19THPB
Un matraz de 100 mi, protegido de la luz y provisto con un flujo de N2, fue llenado con compuesto 14 (3,6 g, 10,5 mmol) , compuesto 19TBPH (9,05 g, 15,7 mmol) y tolueno seco (36 mi, 10 vol relativo al compuesto de compuesto 14) . La mezcla de reacción fue calentada a una temperatura aproximada de 100°C, durante 19,5 horas. Una muestra de la mezcla de reacción fue analizada por HPLC. La muestra contenía 17% del compuesto 14.
Anhidro MgCL2 (2 g, 2 equivalentes relativos al compuesto 19TBPH) se adicionó a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción fue revuelta a 100°C durante 2 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a 0°C durante 2 horas y filtrada sin lavar el sólido. Se obtuvo un filtrado y se lavó 2 veces con H20 (100 mil cada uno) y el solvente se evaporó, generando un rendimiento de 7,56 g de un sólido de color marrón.
Ejemplo 13: preparación del compuesto 20M mediante reacción Wittig
Un matraz de 259 mi, protegido de la luz y provisto con un flujo de N2, fue llenado con compuesto 14 (4,38 g, 12,5 mmol) , compuesto 19M (10 g, 18,7 mmol) y tolueno seco extra (100 mi). La mezcla de reacción fue calentada a una temperatura aproximada de 100 °C, durante 15 horas. Luego de la reacción, Anhidro MgCL2 (4,8 g, 2,7 equivalentes) se adicionó a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción fue calentada a 100°C durante 2 horas.
La mezcla de reacción fue enfriada a 0°C durante 2 horas, filtrada y lavada con 45 mi de tolueno, generando un rendimiento de 12,73 g de un aceite viscoso.
Ejemplo 14: preparación del compuesto 21TB en HCI/THF
Se preraró una mezcla de HCI (32% en agua, 0,57g), agua (2 mi) y THF (17,5 mi) . 5,4 mi de esta mezcla se agregaron gota a gota a una solución de compuesto 20TB (2,7g) en THF (8,lml).
La mezcla de reacción fue revuelta durante toda la noche a temperatura ambiente hasta que el monitoreo de la reacción mediante TLC indicó que la reacción estaba completa.
Se agregó acetato etílico (20 mi) a la mezcla de reacción y dicha mezcla se lavó con agua (20 mi) . Se formó una capa acuosa y se la extrajo con acetato etílico (20 mi) . Las capas orgánicas fueron combinadas y lavadas con una solución acuosa de Et3N (2 x 5 mi) a un pH de, aproximadamente, 3,5. La capa orgánica fue secada sobre MgS04 y el solvente fue removido bajo presión reducida, generando un aceite de compuesto 21TB (2,03 g) .
Ejemplo 15: preparación de compuesto 22TB (TBRE)
21TB 22TB
A la solución de 21TB (1 g) en THF seco (26 mi) y metanol seco (7 mi) , se agregó una solución de dimetilmetoxiborano (1M) en THF (2 mi) , a aproximadamente -78°C, formando una mezcla de reacción. La mezcla de reacción fue revuelta durante 0,5 horas, se adicionó NaBH4 y se continuó revolviendo durante 3 horas.
Se agregó ácido acético (1,2 mi) a la mezcla de reacción y luego se calentó esta mezcla a temperatura ambiente.
Se adicionó acetato etílico (150 mi) a la mezcla de reacción y se ajustó el pH a 8, mediante la adición de una solución acuosa de NaHC03 concentrada. Se separaron las capas y se extrajo el agua mediante la adición de una cantidad adicional de acetato etílico (50 mi) . Las capas orgánicas fueron combinadas y secadas sobre MgS0 . Los solventes se evaporaron bajo presión reducida, dejando un residuo. El residuo fue tratado con metanol y luego, el metanol evaporó.
El tratamiento con metanol y la evaporación se llevaron a cabo 2 veces más, generando un compuesto 22TB crudo (TBRE) (0,87g, 86%) .
Ejemplo 16: Conversión del compuesto 22TB en rosuvastatin Ca con extracción en acetato etílico
Un reactor 1 L, equipado con un revolvedor mecánico, se llenó con EtOH (3L) , agua (1800ml) y TBRE (600g) , formando una mezcla de reacción. Lentamente, se adicionó NaOH (47%, 1,2 equivalentes, 114 g) a la mezcla de reacción, a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se revolvió durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue filtrada bajo presión reducida con Synter y Hyflo para eliminar las pequeñas partículas presentes. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida a 40°C hasta que quedó la mitad del volumen de la reacción.
Se adicionó agua (2000 mi) a la mezcla de reacción y dicha mezcla fue revuelta a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se formó una fase acuosa y una fase orgánica. Las fases fueron separadas y se lavó la fase acuosa con acetato etílico (3000 mi) y se revolvió a temperatura ambiente durante media hora. Se descartó la fase orgánica.
La fase acuosa se concentró bajo presión reducida a 40°C hasta que quedó la mitad del volumen. Se adicionó agua (2800 mi) a la fase acuosa y dicha fase se revolvió a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se adicionó CaCl2 (124 g) a la fase acuosa en porciones durante un período de 10 minutos, a temperatura ambiente. Luego, la fase acuosa fue revuelta a temperatura ambiente durante 1 hora, filtrada y lavada con 1200 mi de agua, generando un compuesto de polvo (491 g, 88%) .
Claims (93)
- REIVINDICACIONES compuesto de fórmula: 7a en donde R4 es alquilo Ci-C4, Ar es fenil y Z es un grupo protector de hidroxilo.
- 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 es metilo o etilo.
- 3. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-2, en donde Z es un grupo sililo.
- 4. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-3 o con la reivindicación 2, en donde Z es una grupo trialquilsililo que tiene la fórmula Si(A)3, en donde cada A se selecciona independientemente de un grupo alifático, linear o ramificado, Ci-C4 o un grupo aromático C5-Ci2.
- 5. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-4, en donde Z se selecciona de un grupo que consiste en: trimetilsilil , trietilsilil , triisopropilsilil , tert-butildifenilsilil , tert-butildimetilsilil , metildifenilsilil y dimetilfenilsilil .
- 6. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 3-5, en donde el grupo silil es tert-butildimetilsilil .
- 7. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, en donde el grupo fenil es sustituido con hidroxi, carboxilo, alquilo Ci-C4, alcoxi C6-Ci2, arilo C6-C12, arilalquilo C6-Ci2, cicloalquilo C6-C12 y amino.
- 8. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-7, en donde el compuesto presenta la siguiente estéreo química: 7a
- 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el compuesto tiene pureza enanciomerica de aproximadamente entre 88% a 90%.
- 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el compuesto tiene pureza enanciomérica de aproximadamente entre 85% a 90%.
- Un compuesto de fórmula 8 en donde R4 es alquilo C1-C4, Ar es fenil y Z es un grupo protector de hidroxilo.
- 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el compuesto presenta la siguiente estéreo química: 8a
- 13. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 11-12, en donde el compuesto tiene pureza enanciomerica de aproximadamente entre 80% a 98%.
- 14. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 11-13, en donde el compuesto tiene exceso enanciomérico de aproximadamente entre 85% a 90%.
- 15. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 11-14, en donde R es metilo o etilo.
- 16. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 11-15, en donde Z es un grupo sililo.
- 17. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 11-16, en donde Z es una grupo trialquilsililo que tiene la fórmula Si(A)3, en donde cada A se selecciona independientemente de un grupo alifático, linear o ramificado, Ci-C6 o un grupo aromático C5-Ci2.
- 18. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 11-17, en donde Z se selecciona de un grupo que consiste en: trimetilsilil , trietilsilil , triisopropilsilil , tert-butildifenilsilil , tert-butildimetilsilil , metildifenilsilil y dimetilfenilsilil , preferentemente tert-butildimetilsilil .
- 19. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 11-18, en donde el grupo fenil es sustituido con hidroxi, carboxilo, alquilo Ci-C4, alcoxi C6-C12, arilo C6 - C12 , arilalquilo C3-Ci2, cicloalquilo C6-Ci2 y amino.
- 20. Un compuesto de fórmula: en donde Z es un grupo protector de hidroxilo.
- 21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el compuesto presenta la siguiente estéreo química:
- 22. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 20-21, en donde el compuesto tiene pureza enanciomerica de aproximadamente entre 80% a 98%.
- 23. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 20-22, en donde el compuesto tiene exceso enanciomérico de aproximadamente entre 85% a 90%.
- 24. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 20-23, en donde Z es un grupo sililo.
- 25. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 20-23, en donde Z es una grupo trialquilsililo que tiene la fórmula Si(A)3, en donde cada A se selecciona independientemente de un grupo alifático, linear o ramificado, Ci-C6 o un grupo aromático C5-Ci2.
- 26. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 20-23, en donde Z se selecciona de un grupo que consiste en: trimetilsilil , trietilsilil , triisopropilsilil , tert-butildifenilsilil , tert- butildimetilsilil , metildifenilsilil y dimetilfenilsilil , preferentemente tert-butildimetilsilil .
- 27. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde los compuestos se encuentran aislados.
- 28. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula 4a que presenta la siguiente estructura: y comprende la apertura enancioselectiva del compuesto anhídrido proquiral del fórmula 3, que tiene la siguiente estructura: 3 mediante la reacción de un compuesto de fórmula 3 con un alcohol Ci-C5 en presencia de alcaloide, en donde Ri es un grupo alquilo C1-C5 y Z es un grupo protector de hidroxilo.
- 29. El proceso de acuerdo con la reivindicación 28, en donde el producto de fórmula 4a se enriquece en el compuesto que presenta la siguiente estructura:
- 30. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 28-29, en donde el compuesto tiene pureza enanciomerica de aproximadamente entre 80% a 98%.
- 31. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 28-30, en donde el compuesto tiene pureza enanciomérica de aproximadamente entre 85% a 90%.
- 32. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 28-31, en donde Z es un grupo sililo.
- 33. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 32, en donde Z es una grupo trialquilsililo que tiene la fórmula Si(A)3, en donde cada A se selecciona independientemente de un grupo alifático, linear o ramificado, Ci-C6 o un grupo aromático C5-Ci2.
- 34. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 32, en donde Z se selecciona de un grupo que consiste en: trimetilsilil , trietilsilil , triisopropilsilil , tert -butildifenilsilil , tert- butildimetilsilil , metildifenilsilil y dimetilfenilsilil , preferentemente tert-butildimetilsilil .
- 35. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 28-34, en donde el alcaloide se selecciona de un grupo que consiste en: 5-MeO-DMT, dimetiltriptamina, alcaloides harmala, psilocina, psilocibina, reserpina, serotonina, triptamina, yohimbina, anfetamina, cationina, efedrina, mescalina, metanfetamina, fenetilamina, tiramina, cafeína, teobromina, teofilina, coniina, nicotina, quinina, quinidina, aconitina y solanina.
- 36. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 28-35, en donde el alcaloide es quinina o quinidina.
- 37. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula 5a que presenta la siguiente estructura: Sa que comprende la combinación del compuesto de fórmula 4a: con anhídrido BOC (dicarbonato di-tert-butílico) en presencia de un catalizador básico, en donde Ri es un grupo alquilo Ci-C5 y Z es un grupo protector de hidroxilo.
- 38. El producto del proceso de acuerdo con la reivindicación 37, en donde el compuesto presenta la siguiente estructura: 5
- 39. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 37-39, en donde el compuesto tiene pureza enanciomérica de aproximadamente entre 80% a 98%. 40. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 37-40, en donde el compuesto tiene pureza enanciomérica de aproximadamente entre 85% a 90%. 41. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 37-40, en donde el catalizador básico es una base de amina terciaria de la fórmula N(A1) (A2) (A3), contiene átomos de carbono C3-Ci5 y Al, A2 y A3 se seleccionan de forma independiente de un grupo alquilo Ci-C10 y un grupo aromático C5-Ci2, en donde Al, A2 y A3 pueden también incluir un oxígeno o un nitrógeno.
- 40. El proceso de acuerdo con la reivindicación 41, en donde Al y A2 son grupos metilo y A3 es un grupo aromático C5-Ci2, que contiene un oxígeno o un nitrógeno.
- 41. El proceso de acuerdo con la reivindicación 41, en donde la base de amina terciaria es N-metil morfolina o N,N-dimetilaminopiridina .
- 42. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 37-41, en donde Z es un grupo sililo.
- 43. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 42, en donde Z es una grupo trialquilsililo que tiene la fórmula Si(A)3, en donde cada A se selecciona independientemente de un grupo alifático, linear o ramificado, Ci-C6 o un grupo aromático C5-Ci2.
- 44. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 42, en donde Z se selecciona de un grupo que consiste en: trimetilsilil , trietilsilil , triisopropilsilil , tert-butildifenilsilil , tert-butildimetilsilil , metildifenilsilil y dimetilfenilsilil .
- 45. El proceso de acuerdo con la reivindicación 42, en donde el grupo sililo es tert-butildimetilsilil .
- 46. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 37-45, en donde la reacción de la fórmula 4a con anhídrido BOC se mantiene a una temperatura entre 5°C y 50°C.
- 47. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 37-46, en donde la reacción se mantiene por un período de entre 2 a 10 horas .
- 48. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula 7, que presenta la siguiente estructura: 7 que comprende la apertura del anhídrido proquiral de fórmula 3 que presenta la siguiente estructura: 3 con un alcohol quiral de fórmula 3a que presenta la siguiente estructura : R4 Ar-^^OH 3a en donde R4 es alquilo Ci-C4, Ar es fenil y Z es un grupo protector de hidroxilo.
- 49. El proceso de acuerdo con la reivindicación 48, en donde el compuesto tiene la siguiente estéreo química: 7a 50. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 48-49, en donde el compuesto de fórmula 7 obtenido tiene pureza enanciomérica de aproximadamente entre 80% a 98%. 51. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 48-49, en donde el compuesto de fórmula 7 obtenido tiene pureza enanciomérica de aproximadamente entre 85% a 90%.
- 50. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 47-51, en donde el catalizador básico es una base de amina terciaria de la fórmula N(A1) (A2) (A3) , contiene átomos de carbono C3-Ci5 y Al , A2 y A3 se seleccionan de forma independiente de un grupo alquilo Ci-Cio y un grupo aromático C5-Ci2, en donde Al, A2 y A3 pueden también incluir un oxígeno o un nitrógeno.
- 51. El proceso de acuerdo con la reivindicación 50, en donde Al y A2 son grupos metilo y A3 es un grupo aromático C5-Ci2, que contiene un oxígeno o un nitrógeno.
- 52. El proceso de acuerdo con la reivindicación 50, en donde la base de amina terciaria es N-metil morfolina o N,N-dimetilaminopiridina .
- 53. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 49-52, en donde Z es un grupo sililo.
- 54. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 49-53, en donde Z es una grupo trialquilsililo que tiene la fórmula Si(A)3, en donde cada A se selecciona independientemente de un grupo alifático, linear o ramificado, Ci-C6 o un grupo aromático C5-Ci2.
- 55. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 54, en donde Z se selecciona de un grupo que consiste en: trimetilsilil , trietilsilil , triisopropilsilil , tert-butildifenilsilil , tert-butildimetilsilil , metildifenilsilil y dimetilfenilsilil .
- 56. El proceso de acuerdo con la reivindicación 54, en donde el grupo sililo es tert-butildimetilsilil .
- 57. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 48-56, en donde el solvente es hidrocarburo clorinado Ci - C4 .
- 58. El proceso de acuerdo con la reivindicación 57, en donde el solvente es dicloruro de metileno.
- 59. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 48-59, en donde la reacción es conducida a una temperatura de reacción de entre -20°C y -60°C.
- 60. El proceso de acuerdo con la reivindicación 49, en donde el grupo fenilo se sustituye con hidroxilo, carboxilo, alquilo Ci -C4 , alcoxi C6 - i2 , arilo C6 - Ci2 , arilalquilo C6 - Ci2 , cicloalquilo C6- C12 y amino.
- 61. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula 8, que presenta la siguiente estructura: 8 y comprende la combinación del compuesto de fórmula 7a: 7a con anhídrido BOC (dicarbonato de di-tert-butilo) en presencia de un catalizador básico, en donde R es alquilo d-C4,por ejemplo metilo o etilo, Ar es fenil y Z es un grupo protector de hidroxilo .
- 62. El proceso de acuerdo con la reivindicación 60, en donde el compuesto presenta la siguiente estructura: 8a 63. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 60-61, en donde el compuesto de fórmula 7 obtenido tiene pureza enanciomérica de aproximadamente entre 80% a 98%.
- 63. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 60-63, en donde el compuesto de fórmula 7 obtenido tiene pureza enanciomérica de aproximadamente entre 85% a 90%.
- 64. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 60-63, en donde la reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre 5°C y 50°C.
- 65. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 60-65, en donde el catalizador básico es una base de amina terciaria de la fórmula N(A1) (A2) (A3), contiene átomos de carbono C3-Ci5 y Al, A2 y A3 se seleccionan de forma independiente de un grupo alquilo Ci-Cio y un grupo aromático C5-Ci2, en donde Al, A2 y A3 pueden también incluir un oxígeno o un nitrógeno.
- 66. El proceso de acuerdo con la reivindicación 65, en donde Al y A2 son grupos metilo y A3 es un grupo aromático C5-Ci2, que contiene un oxígeno o un nitrógeno.
- 67. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 61-66, en donde la base de amina terciaria es N-metil morfolina o N,N-dimetilaminopiridina .
- 68. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 61-67, en donde Z es un grupo sililo.
- 69. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 68, en donde Z es una grupo trialquilsililo que tiene la fórmula Si(A)3, en donde cada A se selecciona independientemente de un grupo alifático, linear o ramificado, Ci-C3 o un grupo aromático C5-Ci2.
- 70. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 68, en donde Z se selecciona de un grupo que consiste en: trimetilsilil , trietilsilil , triisopropilsilil , tert-butildifenilsilil , tert-butildimetilsilil , metildifenilsilil y dimetilfenilsilil .
- 71. El proceso de acuerdo con la reivindicación 68, en donde el grupo sililo es tert-butildimetilsilil .
- 72. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 61-71, en donde el grupo fenilo se sustituye con hidroxilo, carboxilo, alquilo Ci-C4, alcoxi C6-Ci2, arilo C6-Ci2, arilalquilo C6-Ci2/ cicloalquilo C6-Ci2 y amino.
- 73. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula 6a, que presenta la siguiente estructura: 6a que comprende la hidrólisis selectiva del compuesto de fórmula 5a en donde Z es un grupo protector de hidroxilo y Ri es alquilo Ci-C6, preferentemente Ci-C4.
- 74. El proceso de acuerdo con la reivindicación 73, en donde los compuestos tiene la siguiente estéreo química:
- 75. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 73-74, en donde el compuesto de fórmula 7 obtenido tiene pureza enanciomérica de aproximadamente entre 80% a 98%.
- 76. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 73-75, en donde el compuesto de fórmula 7 obtenido tiene pureza enanciomérica de aproximadamente entre 85% a 90%.
- 77. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 73-76, en donde la hidrólisis se lleva a cabo en alcohol C!-C5.
- 78. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 73-77, en donde la hidrólisis se lleva a cabo en alcohol etílico, metílico y sus correspondientes mezclas.
- 79. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 73-78, en donde la hidrólisis se lleva a cabo durante 2 a 12 horas, a una temperatura de reacción de entre 20°C y 60°C.
- 80. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 73-79, en donde el catalizador básico es una base de amina terciaria de la fórmula N(A1) (A2) (A3), contiene átomos de carbono C3-C15 y Al, A2 y A3 se seleccionan de forma independiente de un grupo alquilo Ci-Cio y un grupo aromático C5-Ci2, en donde Al, A2 y A3 pueden también incluir un oxígeno o un nitrógeno.
- 81. El proceso de acuerdo con la reivindicación 80, en donde Al y A2 son grupos metilo y A3 es un grupo aromático C5-C12, que contiene un oxígeno o un nitrógeno.
- 82. El proceso de acuerdo con la reivindicación 80, en donde la base de amina terciaria es N-metil morfolina o N,N-dimetilaminopiridina .
- 83. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 73-82, en donde Z es un grupo sililo.
- 84. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 83, en donde Z es una grupo trialquilsililo que tiene la fórmula Si(A)3, en donde cada A se selecciona independientemente de un grupo alifático, linear o ramificado, Ci-C6 o un grupo aromático C5-Ci2.
- 85. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 83, en donde Z se selecciona de un grupo que consiste en: trimetilsilil , trietilsilil , triisopropilsilil , tert -butildifenilsilil , tert-butildimetilsilil , metildifenilsilil y dimetilfenilsilil .
- 86. El proceso de acuerdo con la reivindicación 83, en donde el grupo sililo es tert-butildimetilsilil .
- 87. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula 2a que presenta la siguiente estructura: 2a en donde R3 es alquiloxi Ci-C3í ariloxi C5-C12, ariloxi C5-Ci2 sustituido y Z es un grupo protector de hidroxilo que comprende el compuesto de fórmula 9 : con una sal litiada de fosfonato dialquílico.
- 88. El proceso de acuerdo con la reivindicación 87, en donde el fosfonato dialquílico es un fosfonato alquílico Ci-C3.
- 89. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 87-88, en donde la reacción se lleva a cabo en tolueno, xileno, ciclohexano, éter metil t-but£lico, tetrahidrofurán o sus correspondientes mezclas.
- 90. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 87-89, en donde la reacción se lleva a cabo en éter metil t-butílico o tetrahidrofurán.
- 91. Un proceso para preparar una estatina que además comprende la conversión del compuesto obtenido en cualquiera de las reivindicaciones presentes en estatina.
- 92. El proceso de acuerdo con la reivindicación 91, en donde el compuesto estatina se selecciona de un grupo que consiste en lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, atorvastatina, rosuvastatina y pitavastatina; preferentemente, rosuvastatina.
- 93. Uso del un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la fabricación del compuesto de estatina, en donde el compuesto de estatina se selecciona de un grupo que consiste en lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, atorvastatina, rosuvastatina y pitavastatina; preferentemente, rosuvastatina.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US92521607P | 2007-04-18 | 2007-04-18 | |
| US93192607P | 2007-05-24 | 2007-05-24 | |
| US6667808P | 2008-02-21 | 2008-02-21 | |
| US6909908P | 2008-03-11 | 2008-03-11 | |
| PCT/US2008/005034 WO2008130638A2 (en) | 2007-04-18 | 2008-04-18 | A process for preparing intermediates of hmg-coa reductase inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MX2008016244A true MX2008016244A (es) | 2009-04-17 |
Family
ID=39588172
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MX2008016244A MX2008016244A (es) | 2007-04-18 | 2008-04-18 | Un proceso para preparar intermediarios de inhibidores de la hmg-coa reductasa. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20090076292A1 (es) |
| EP (5) | EP2093230A1 (es) |
| JP (2) | JP2009531466A (es) |
| KR (2) | KR20090033183A (es) |
| ES (1) | ES2415206T3 (es) |
| MX (1) | MX2008016244A (es) |
| PL (1) | PL2172471T3 (es) |
| WO (2) | WO2008130678A2 (es) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009531466A (ja) * | 2007-04-18 | 2009-09-03 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の中間体の製造方法 |
| WO2011106546A1 (en) * | 2010-02-25 | 2011-09-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | A process for the preparation of rosuvastatin intermediate |
| WO2011109635A1 (en) * | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Neonc Technologies Inc. | Pharmaceutical compositions comprising monoterpenes |
| EP2543729B1 (en) | 2010-03-04 | 2017-11-01 | Masaru Okabe | Model animal for pregnancy-induced hypertension syndrome, and treatment method therefor |
| WO2011141934A1 (en) * | 2010-05-13 | 2011-11-17 | Matrix Laboratories Ltd. | An improved process for the preparation of an intermediate of hmg-coa reductase inhibitors |
| CN102212081B (zh) * | 2010-12-30 | 2013-11-13 | 华润双鹤药业股份有限公司 | 一种用于他汀类药物合成的手性中间体的制备方法 |
| CN102358747B (zh) * | 2011-08-30 | 2012-09-19 | 浙江宏元药业有限公司 | 瑞舒伐他汀钙中间体及制备瑞舒伐他汀钙中间体和瑞舒伐他汀钙的方法 |
| WO2013080219A2 (en) | 2011-11-28 | 2013-06-06 | Mylan Laboratories Ltd | NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF INTERMEDIATES OF HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS |
| CN103172656B (zh) * | 2013-04-02 | 2015-07-08 | 浙江科技学院 | 3-二甲基叔丁基硅氧基戊二酸酐的合成工艺 |
| EP3022213B1 (en) | 2013-07-16 | 2017-06-21 | Suven Life Sciences Limited | Process for the preparation of rosuvastatin calcium and preparation of its novel intermediates |
| CN103483393B (zh) * | 2013-09-05 | 2016-08-17 | 江苏兰健药业有限公司 | 一种用于他汀类药物合成的手性中间体的制备方法 |
| CN103497212B (zh) * | 2013-09-25 | 2015-11-18 | 浙江科技学院 | 一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 |
| CN104262383B (zh) * | 2014-03-31 | 2017-01-18 | 南京欧信医药技术有限公司 | 一种化合物的合成方法 |
| CN104370953B (zh) * | 2014-08-24 | 2017-01-18 | 浙江新东港药业股份有限公司 | 一种(r)‑叔丁基二甲基硅氧基‑戊二酸单酯的制备方法 |
| KR101710976B1 (ko) * | 2015-04-08 | 2017-02-28 | 임광민 | 키랄 화합물의 제조방법 및 이를 이용한 HMG-CoA 환원저해제의 제조방법 |
| GB2571696B (en) | 2017-10-09 | 2020-05-27 | Compass Pathways Ltd | Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced |
| JP2022529353A (ja) | 2019-04-17 | 2022-06-21 | コンパス パスファインダー リミテッド | 神経認知障害、慢性疼痛を治療し、炎症を低減させる方法 |
| KR20240096817A (ko) | 2020-05-19 | 2024-06-26 | 사이빈 아이알엘 리미티드 | 중수소화된 트립타민 유도체 및 사용 방법 |
| CN113683539B (zh) * | 2021-09-23 | 2023-05-16 | 上海裕兰生物科技有限公司 | 一种聚酮中间体的合成方法 |
Family Cites Families (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5354879A (en) | 1991-06-19 | 1994-10-11 | Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha | Optically active intermediate and method for production thereof |
| JP2648897B2 (ja) | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
| JP3272377B2 (ja) * | 1991-07-30 | 2002-04-08 | 塩野義製薬株式会社 | 光学活性なグルタル酸エステル誘導体の光学分割法 |
| JP3091022B2 (ja) * | 1992-07-16 | 2000-09-25 | 塩野義製薬株式会社 | グルタル酸誘導体の製造方法 |
| JP2940395B2 (ja) * | 1993-03-30 | 1999-08-25 | 宇部興産株式会社 | オキシグルタル酸エステル誘導体の製法 |
| DE69424463T2 (de) * | 1993-03-30 | 2000-09-14 | Ube Industries, Ltd. | Verfahren zur Herstellung von Ester-Derivaten der Oxyglutar-Säure |
| GB9626746D0 (en) | 1996-12-23 | 1997-02-12 | Knoll Ag | Process |
| GB9903472D0 (en) | 1999-02-17 | 1999-04-07 | Zeneca Ltd | Chemical process |
| KR20040026705A (ko) * | 2001-08-16 | 2004-03-31 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 스타틴의 칼슘 염 형태의 제조 방법 |
| RU2299196C2 (ru) * | 2002-01-31 | 2007-05-20 | Новартис Аг | Способ получения ингибиторов hmg-coa редуктазы |
| GB0204129D0 (en) * | 2002-02-21 | 2002-04-10 | Novartis Ag | Process for the manufacture of organic compounds |
| KR100511533B1 (ko) | 2002-04-09 | 2005-08-31 | 임광민 | 키랄 중간체, 그의 제조방법 및 그를 이용한 HMG-CoA환원저해제의 제조방법 |
| GB0210234D0 (en) * | 2002-05-03 | 2002-06-12 | Novartis Ag | Process for the manufacture of organic compounds |
| WO2003097614A2 (en) | 2002-05-21 | 2003-11-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of rosuvastatin |
| CZ298330B6 (cs) | 2004-07-19 | 2007-08-29 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)-5-pyrimidinkarbaldehydu a jeho použití |
| EP1634870A1 (en) | 2004-08-27 | 2006-03-15 | Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co. Ltd. | Process and intermediates for the selective synthesis of Fluvastatin |
| CN1807417A (zh) | 2005-01-18 | 2006-07-26 | 何如钧 | 新型无水无结晶型态的罗伐他汀钙盐 |
| CN100351240C (zh) * | 2005-01-19 | 2007-11-28 | 安徽省庆云医药化工有限公司 | 瑞舒伐他汀钙的合成方法 |
| JP4713574B2 (ja) | 2005-02-22 | 2011-06-29 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | ロスバスタチンアルキルエーテルを含まないロスバスタチンおよびその塩およびそれらを製造する方法 |
| US20070037979A1 (en) | 2005-02-22 | 2007-02-15 | Valerie Niddam-Hildesheim | Preparation of rosuvastatin |
| CN1307187C (zh) | 2005-05-16 | 2007-03-28 | 浙江海正药业股份有限公司 | 瑞舒伐他汀及其中间体的制备方法 |
| KR20090108671A (ko) * | 2005-08-16 | 2009-10-15 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 저염 함량의 로수바스타틴 칼슘 |
| BRPI0606169A2 (pt) * | 2005-10-04 | 2009-06-02 | Teva Pharma Ltd | preparo de rosuvastatina |
| CN1958593B (zh) | 2005-11-03 | 2010-05-05 | 上海医药工业研究院 | 一种用于合成瑞舒伐他汀钙的中间体的制备方法 |
| CN1821242B (zh) | 2006-02-16 | 2012-03-07 | 亚邦化工集团有限公司 | 制备二羟基酸HMG-CoA还原酶抑制剂的新方法 |
| WO2008059519A2 (en) | 2006-09-25 | 2008-05-22 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | A process for the preparation of intermediates of rosuvastatin |
| ES2567171T3 (es) | 2006-10-09 | 2016-04-20 | Msn Laboratories Private Limited | Nuevo procedimiento para la preparación de estatinas y sus sales farmacéuticamente aceptables |
| WO2008053334A2 (en) | 2006-10-31 | 2008-05-08 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for preparing rosuvastatin calcium |
| TW200831469A (en) | 2006-12-01 | 2008-08-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| WO2008072078A1 (en) | 2006-12-13 | 2008-06-19 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for preparing rosuvastatin caclium |
| WO2008093205A2 (en) | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | A method for the purification of rosuvastatin intermediate |
| AU2008212622B2 (en) | 2007-02-08 | 2011-01-27 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for preparation of rosuvastatin calcium |
| JP2009531466A (ja) * | 2007-04-18 | 2009-09-03 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の中間体の製造方法 |
-
2008
- 2008-04-18 JP JP2009511271A patent/JP2009531466A/ja active Pending
- 2008-04-18 WO PCT/US2008/005097 patent/WO2008130678A2/en active Application Filing
- 2008-04-18 KR KR1020087030817A patent/KR20090033183A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-04-18 WO PCT/US2008/005034 patent/WO2008130638A2/en active Application Filing
- 2008-04-18 EP EP09006935A patent/EP2093230A1/en not_active Ceased
- 2008-04-18 JP JP2009511273A patent/JP2009538831A/ja active Pending
- 2008-04-18 US US12/148,535 patent/US20090076292A1/en not_active Abandoned
- 2008-04-18 MX MX2008016244A patent/MX2008016244A/es active IP Right Grant
- 2008-04-18 EP EP09002816A patent/EP2062903A1/en not_active Withdrawn
- 2008-04-18 US US12/148,533 patent/US7687660B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-04-18 ES ES09177121T patent/ES2415206T3/es active Active
- 2008-04-18 PL PL09177121T patent/PL2172471T3/pl unknown
- 2008-04-18 EP EP09177121A patent/EP2172471B1/en not_active Not-in-force
- 2008-04-18 EP EP08743067A patent/EP2032586A2/en not_active Withdrawn
- 2008-04-18 KR KR1020087030816A patent/KR20090018964A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-04-18 EP EP08743122A patent/EP2032587A2/en not_active Withdrawn
-
2009
- 2009-04-21 US US12/386,728 patent/US20090209779A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-02-04 US US12/700,540 patent/US7964748B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20090076292A1 (en) | 2009-03-19 |
| JP2009538831A (ja) | 2009-11-12 |
| PL2172471T3 (pl) | 2013-08-30 |
| US20100160663A1 (en) | 2010-06-24 |
| US7687660B2 (en) | 2010-03-30 |
| WO2008130678A2 (en) | 2008-10-30 |
| WO2008130638A2 (en) | 2008-10-30 |
| EP2062903A1 (en) | 2009-05-27 |
| US20090209779A1 (en) | 2009-08-20 |
| WO2008130638A3 (en) | 2008-12-18 |
| US7964748B2 (en) | 2011-06-21 |
| KR20090018964A (ko) | 2009-02-24 |
| EP2172471B1 (en) | 2013-03-27 |
| EP2172471A3 (en) | 2010-07-07 |
| EP2032587A2 (en) | 2009-03-11 |
| WO2008130678A3 (en) | 2008-12-11 |
| EP2172471A2 (en) | 2010-04-07 |
| KR20090033183A (ko) | 2009-04-01 |
| EP2093230A1 (en) | 2009-08-26 |
| JP2009531466A (ja) | 2009-09-03 |
| EP2032586A2 (en) | 2009-03-11 |
| US20090076271A1 (en) | 2009-03-19 |
| ES2415206T3 (es) | 2013-07-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MX2008016244A (es) | Un proceso para preparar intermediarios de inhibidores de la hmg-coa reductasa. | |
| EP0971913B1 (en) | Process for the production of semi synthetic statins via novel intermediates | |
| JP5822169B2 (ja) | ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びその中間体の製造方法 | |
| JP2008526781A (ja) | ロスバスタチンの製造 | |
| RU2299196C2 (ru) | Способ получения ингибиторов hmg-coa редуктазы | |
| AU2003226971A1 (en) | Process for the manufacture of HMG-CoA reductase inhibitors | |
| KR20080034190A (ko) | 심바스타틴 제조 방법 및 이의 중간체 | |
| LI | Industries Ltd. | |
| GB2375762A (en) | Stereospecific synthesis of 2-hydroxy-4-phenyl-butyric acid esters | |
| KR20120092788A (ko) | 스타틴의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 로수바스타틴의 제조방법 | |
| ITVI20130039A1 (it) | Processo per la preparazione di intermedi chiave per la sintesi di statine | |
| JP4182910B2 (ja) | スフィンゴミエリン類縁体とその製造法 | |
| AU655172B2 (en) | Process for preparing penem esters | |
| KR20160126700A (ko) | 스타틴의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 로수바스타틴의 제조방법 | |
| JP3584989B2 (ja) | キラルな亜鉛化合物 | |
| JP3243979B2 (ja) | 光学活性な３−オキシ−５−オキソ−６−ヘプテン酸誘導体及びその製法 | |
| JP4572374B2 (ja) | アミノホスホン酸誘導体の製法 | |
| US20110065920A1 (en) | Process for preparing pentanoic diacid derivatives | |
| JP2006083187A (ja) | ハロゲン化アルコキシシランの製造方法 | |
| JPH0552839B2 (es) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Grant or registration |