CN103497212B - 一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法。将4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-甲醇加入到溶剂中,降温到-5~10℃,加入(R)-3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-5-氧代-6-三苯基膦己酸叔丁酯,加入NiNPs,在50-80℃反应15~24小时,过滤,滤液减压浓缩,残余物上硅胶柱,以三氯甲烷洗脱,减压浓缩得到黄色油装液体。本发明原料简单,反应条件温和,环境友好,可以用于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及化合物的合成工艺,尤其涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法。
背景技术
7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷基)-5-氧代-6-庚酸叔丁酯是合成瑞舒伐他汀的关键中间体(CurrentOrganicChemistry,2010,14,816-845)。蔡伟等(江苏药学与临床研究,2005,13(4)8-10)报道了一种6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸甲酯的合成方法,以4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-甲醛为起始原料,与(R)-3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-5-氧代-6-三苯基膦己酸甲酯进行缩合反应制备。CN102617481通过合成4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-甲醇合成7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷基)-5-氧代-6-庚酸叔丁酯。日本盐野义制药研究所(US5260440)以4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-甲醛为原料,通过魏梯希反应合成了6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸甲酯。NataliaAndrushko(Eur.J.Org.Chem.,2008,847-853)用同样的路线合成了6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸甲酯,不同的是NataliaAndrushko通过钯催化甲酰化合成了4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-甲醛。由上可知,4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-甲醛是合成7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基l-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷基)-5-氧代-6-庚酸叔丁酯最基本的其实原料。通常由4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-甲醇通过Swern(R.E.Ireland,D.W.Norbeck,J.Org.Chem.1985,50,2198–2200.),MnO2(R.J.K.Taylor,M.Reid,J.Foot,S.A.406Raw,Acc.Chem.Res.2005,38,851–869),Dess-Martin(A.G.M.Barrett,D.Hamprecht,M.Ohkubo,J.Org.Chem.1997,62,9376–9378.),BaMnO4(S.Shuto,S.Niizuma,A.Matsuda,J.Org.Chem.1998,63,4114489–4493.),IBX(A.Maiti,J.S.Yadav,Synth.Commun.2001,31,1499–1506.),TPAP(R.N.MacCoss,E.P.Balskus,S.V.Ley,TetrahedronLett.2003,44,7779–7781.),PCC(A.R.Bressette,L.C.GloverIV,Synlett2004,738–740),SO3.Py(F.R.PinachoCrisostomo,R.Carrillo,T.Martin,F.Garcia-Tellado,V.S.Martin,J.Org.Chem.2005,70,10099–10101)或者TEMPO(J.M.Vatèle,TetrahedronLett.2006,47,715–718.)氧化得到。这些方法选择性差,产生大量废水、废气、废渣,环境不友好。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足,提供一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法。
一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法是:将4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-甲醇加入到溶剂中,降温到-5~10℃,加入(R)-3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-5-氧代-6-三苯基膦己酸叔丁酯,4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-甲醇与(R)-3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-5-氧代-6-三苯基膦己酸叔丁酯的摩尔比为1:1~1.05,加入NiNPs,4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-甲醇与NiNPs的质量比为1:0.1~0.2,在50-80℃反应15~24小时,过滤,滤液减压浓缩,残余物上硅胶柱,以三氯甲烷洗脱,减压浓缩得到7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷基)-5-氧代-6-庚酸叔丁酯。所述的溶剂为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃;所述的NiNPs为30-60nm或60-100nm的纳米镍粉。
本发明原料简单,反应条件温和,环境友好,可以用于工业化大生产。
具体实施方式
本发明反应方程式如下:
一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法是:将4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-甲醇加入到溶剂中,降温到-5~10℃,加入(R)-3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-5-氧代-6-三苯基膦己酸叔丁酯,4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-甲醇与(R)-3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-5-氧代-6-三苯基膦己酸叔丁酯的摩尔比为1:1~1.05,加入NiNPs,4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-甲醇与NiNPs的质量比为1:0.1~0.2,在50-80℃反应15~24小时,过滤,滤液减压浓缩,残余物上硅胶柱,以三氯甲烷洗脱,减压浓缩得到7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷基)-5-氧代-6-庚酸叔丁酯。所述的溶剂为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃;所述的NiNPs为30-60nm或60-100nm的纳米镍粉。
实施例1
在250ml的三口瓶中,装上温度计、pH计和恒压滴液漏斗和磁力搅拌。常温下,在反应瓶中加入四氢呋喃50ml,再加入4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-甲醇35.3克,降温到10℃,加入(R)-3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-5-氧代-6-三苯基膦己酸叔丁酯50.8克,加入7.06克60-100nm的NiNPs,在50℃反应24小时,过滤,滤液减压浓缩,残余物上硅胶柱,以三氯甲烷洗脱,减压浓缩得到黄色油装液体7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷基)-5-氧代-6-庚酸叔丁酯43.9克,收率69.1%。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.05(3H,s,SiCH3),0.061(3H,s,SiCH3,0.80(9H,s,Si(CH3)3)),1.28(6H,d,J=7),2.48(2H,m),2.74(2H,m),3.36(1H,hept,J=7),3.51(3H,s),3.59(3H,s),3.69(9H,s),4.59(1H,m),6.51(1H,dd,J=6,16),7.11(2H,m),7.58(2H,m),7.60(1H,d,J=16).
实施例2
在250ml的三口瓶中,装上温度计、pH计和恒压滴液漏斗和磁力搅拌。常温下,在反应瓶中加入2-甲基四氢呋喃50ml,再加入4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-甲醇35.3克,降温到-5℃,加入(R)-3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-5-氧代-6-三苯基膦己酸叔丁酯48.4克,加入3.53克30-60nm的NiNPs,在80℃反应15小时,过滤,滤液减压浓缩,残余物上硅胶柱,以三氯甲烷洗脱,减压浓缩得到黄色油装液体7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷基)-5-氧代-6-庚酸叔丁酯45.6克,收率71.8%。
实施例3
在250ml的三口瓶中,装上温度计、pH计和恒压滴液漏斗和磁力搅拌。常温下,在反应瓶中加入四氢呋喃100ml,再加入4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-甲醇35.3克,降温到0℃,加入(R)-3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-5-氧代-6-三苯基膦己酸叔丁酯50.0克,加入5.29克30-60nm的NiNPs,在60℃反应20小时,过滤,滤液减压浓缩,残余物上硅胶柱,以三氯甲烷洗脱,减压浓缩得到黄色油装液体7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷基)-5-氧代-6-庚酸叔丁酯49.8克,收率77.6%。
Claims (2)
1.一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法,其特征在于包括如下步骤:将4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-甲醇加入到溶剂中,降温到-5~10℃,加入(R)-3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-5-氧代-6-三苯基膦己酸叔丁酯,4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-甲醇与(R)-3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-5-氧代-6-三苯基膦己酸叔丁酯的摩尔比为1:1~1.05,加入NiNPs,4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-甲醇与NiNPs的质量比为1:0.1~0.2,在50-80℃反应15~24小时,过滤,滤液减压浓缩,残余物上硅胶柱,以三氯甲烷洗脱,减压浓缩得到7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷基)-5-氧代-6-庚酸叔丁酯;所述的NiNPs为30-60nm或60-100nm的纳米镍粉。
2.根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法,其特征在于所述的溶剂为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
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