JP3272377B2

JP3272377B2 - 光学活性なグルタル酸エステル誘導体の光学分割法

Info

Publication number: JP3272377B2
Application number: JP21453491A
Authority: JP
Inventors: 健太郎平井; 哲夫岡田
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1991-07-30
Filing date: 1991-07-30
Publication date: 2002-04-08
Anticipated expiration: 2017-04-08
Also published as: JPH0532680A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、各種医薬品の原料とし
て有用な光学活性な３−ヒドロキシグルタル酸モノエス
テルの製造法を提供する。例えば、光学活性なＨＭＧ−
ＣｏＡ還元酵素阻害剤を高収率で大規模に製造しうるた
めには、本発明が提供する光学活性な３−ヒドロキシグ
ルタル酸モノエステルは極めて重要である。

【０００２】

【従来の技術】この種の光学活性体の製造法としては、
不斉合成法あるいは酵素によるエステル部分の加水分解
法などがよく知られている。しかしながら、従来用いら
れてきたこのような不斉合成法では、種々の特殊な試薬
を要したり、反応工程が繁雑であったりする。また、酵
素による方法では酵素の反応物の受容性や酵素反応の条
件設定に難しさがある。従って、これらの方法では光学
純度の高い活性体を容易に得られる例は余り知られてい
ない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】光学純度の高い化合物
を得ることは、医薬品を始めとする種々の化合物の合成
にとって、極めて重要な意味を有する。本発明は、ラセ
ミ体である３−ヒドロキシグルタル酸モノエステルを光
学分割することにより、光学活性体を効率良く取得する
方法である。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前述の事
情を鋭意研究した結果、中間体として有用な光学活性体
を得るための光学分割法を見出した。即ち、本発明は式
Ｉ：

【化２】（式中、Ｒ¹はヒドロキシ保護基、Ｒ²は置換基を有して
いてもよい低級アルキル、＊は不斉炭素原子をそれぞれ
表わす。）で示されるラセミ化合物の光学分割法を提供
するものである。

【０００５】即ち、本製造法は下記方法により示され
る。ラセミ−３−tert−ブチルジメチルシリルオキシグ
ルタル酸モノメチルエステルに一方の光学活性な光学分
割剤を添加し、添加したのと同種の光学活性体を分離
し、更にその母液から他方の光学活性体を得る方法であ
る。更に詳しくは、ラセミ−３−tert−ブチルジメチル
シリルオキシグルタル酸モノメチルエステルに(+)−Ｄ
ＨＡＡを作用させることにより、Ｒ(-)−３−tert−ブ
チルジメチルシリルオキシグルタル酸モノメチルエステ
ルの(+)ＤＨＡＡ塩を得、該塩を塩分解することによ
り、Ｒ(-)−３−tert−ブチルジメチルシリルオキシグ
ルタル酸モノメチルエステル（Ｉ−１）を得る。更に
(+)−ＤＨＡＡ塩を分離した後、母液を処理することに
よりＳ(+)−３−tert−ブチルジメチルシリルオキシグ
ルタル酸モノメチルエステル（Ｉ−２）を得る方法であ
る。

【０００６】本明細書中、ヒドロキシ保護基としては、
メチル、tert−ブチル、アリル、ベンジル、テトラヒド
ロピラニル、tert−ブチルジメチルシリルオキシ、tert
−ブチルジフェニルシリルオキシなどのエ−テル形成保
護基、アセチル、ベンゾイルなどのエステル形成保護
基、メチルスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、フェ
ニルスルホニルなどのスルホン酸エステル形成保護基な
どが挙げられるが、本発明においては、エ−テル形成保
護基、特にtert−ブチルジメチルシリルオキシが好まし
い。

【０００７】「置換基を有していてもよい低級アルキ
ル」とは、一般に直鎖状または分岐状の炭素原子１〜６
のアルキルを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec
−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチ
ル、ネオペンチル、tert−ペンチル、２−メチルブチ
ル、ｎ−ヘキシルおよびイソヘキシルなどが挙げられ、
それぞれハロゲンまたはアミノ基で置換されていてもよ
い。

【０００８】以下に実施例を示し、本発明を更に具体的
に説明するが、これらによって本発明の範囲は限定され
るものではない。実施例で用いられる略字は、以下に示
す意味を表わす。Ｍｅ：メチルＥｔ：エチルＴＢＤＭＳ：tert−ブチルジメチルシリルＤＨＡＡ：デヒドロアビエチルアミン

【化３】

【０００９】参考例（±）−３−tert−ブチルジメチルシリルオキシグルタ
ル酸モノメチルエステル１

【化４】粗製酸無水物３０.０ｇを５００mlのメタノ−ルに溶解
し、４時間還流する。減圧下で乾固し残分をトルエンに
溶解しシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（トルエン
／酢酸エチル＝４／１）にて付し、溶出物を減圧下で濃
縮し、残分をペンタンから氷冷下で結晶化させて目的化
合物２７.２ｇを無色結晶として得られる（融点：５４
〜５５℃）ＩＲ（Nujol）：1700, 1730 cm^-1 元素分析値（％）C₁₂H₂₄O₅Siとして計算値：C,52.12; H,8.75 実験値：C,51.90; H,8.72¹ ＨＮＭＲ（CDCl₃, 200M）δ：0.07 (3H,s); 0.08 (3H,
s); 0.85 (9H,s); 2.60(4H,m); 3.68 (3H,s); 4.55 (1
H,m)

【００１０】実施例１Ｒ−(-)−３−tert−ブチルジメチルシリルオキシグル
タル酸モノメチルエステル（Ｉ−１）

【化５】（１）Ｒ−（−）−３−tert−ブチルジメチルシリルオ
キシグルタル酸モノメチルエステルの（＋）ＤＨＡＡ塩
２（＋）ＤＨＡＡ１０.０ｇ（３６mmol）を５０mlのメタ
ノ−ルに溶解し、そこへラセミの（±）−３−tert−ブ
チルジメチルシリルオキシグルタル酸モノメチルエステ
ル１１０.０ｇ（３５mmol）を加え、減圧下乾固する。
残分を１００mlのペンタンに溶解し、種を植えて氷冷下
一晩静置する。析出した結晶を濾取して融点１２９〜１
３０℃のＲ−（−）−３−tert−ブチルジメチルシリル
オキシグルタル酸モノメチルエステルの（＋）ＤＨＡＡ
塩２８.４１ｇを得る。［α］_D＋９.０°（C=2.0、 25.0℃、 MeOH）¹ ＨＮＭＲ（２００Ｍ，CDCl₃）δ：0.04 (3H,s); 0.06
(3H,s); 0.84 (9H,s); 0.97(3H,s); 1.21 (6H,d,J=7H
z);1.22 (3H,s); 1.30〜1.85 (8H,m); 2.20〜2.95 (11
H,m); 3.64 (3H,s); 4.48 (1H,m); 6.68〜7.30 (3H,m) 元素分析値（％）C₃₂H₅₅NO₅Siとして計算値：C,68.40; H,9.87; N,2.49 実験値：C,68.18; H,9.74; N,2.57

【００１１】（２）（Ｉ−１）の合成得られた（＋）ＤＨＡＡ塩２８.４１ｇを１００mlのエ
−テル中に懸濁し、そこへ４N-HCl−酢酸エチル溶液１
０mlを加えて撹拌する。更に、ペンタン１００mlを加え
て、撹拌した後析出物を濾去し、濾液を減圧下で濃縮す
る。残分をトルエンに溶解して、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィ−（トルエン／酢酸エチル＝２／１）に付
して光学純度９６％ｅｅ以上の油状物として目的化合物
（Ｉ−１）４.１０ｇを得る。［α］_D−５.８°（C=4.1、 25.0℃、 MeOH)¹ ＨＮＭＲ（200M, CDCl₃）δ：0.07 (3H,S); 0.08 (3H,
s); 0.85 (9H,s); 2.60(4H,m); 3.68 (3H,s); 4.55 (1
H,m)

【００１２】更に、光学純度は得られた化合物（Ｉ−
１）をＲ（＋）１−フェネチルアミン−ＤＣＣ−１−ヒ
ドロキシベンズトリアゾ−ルを用いて反応を行ない、Ｈ
ｅａｔｈｃｏｃｋ（J.Org.Chem.,49,3657(1984)）の方
法に準じてＮＭＲより確認した。¹ ＨＮＭＲ（200M, CDCl₃）δ：0.07 (3H,s); 0.11 (3H,
s); 0.86 (9H,s); 1.47 (3H,d,J=7Hz); 2.35〜2.60 (4
H,m); 3.65 (3H,s); 4.50 (1H,m); 5.12 (1H,m); 6.57
(1H,br,d,J=7Hz); 7.32 (5H,m)

【００１３】実施例２Ｓ−(+)−３−tert−ブチルジメチルシリルオキシグル
タル酸モノメチルエステル（Ｉ−２）

【化６】（１）Ｓ−(+)−３−tert−ブチルジメチルシリルオキ
シグルタル酸モノメチルエステルのS(-)−１−フェネ
チルアミン塩３化合物２を得た際の母液を乾固して、２００mlのエ−テ
ルに溶解する。撹拌下で４Ｎ−HCl−酢酸エチル溶液１
０mlを加えて、析出物を濾去し、濾液を濃縮してシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ−（トルエン／酢酸エチル
＝２／１）に付し、溶出物を減圧下で濃縮する。残分を
２０mlのペンタンにて溶解して−２０℃下で二晩静置す
る。析出した結晶を濾去し、濾液中の溶媒を留去して光
学純度９３％ｅｅの油状物として粗（１−２）３.８０
ｇを得る。この化合物１.００ｇ（３.６２mmol）、S-
(-)-１−フェネチルアミン４４０μｌ（３.５０mmol）
を３mlのエ−テルに溶解し、更にペンタンを６ml加えて
１時間室温下で静置する。析出する結晶を濾取して化合
物３１.２７ｇを得る（融点：１０４〜１０５℃）。［α］_D ＋１１.２°（C=1.00, 24.0℃, MeOH) 元素分析値（％）C₂₀H₃₅NO₅Siとして計算値：C,60.42; H,8.87; N,3.52 実験値：C,60.34; H,8.85; N,3.61¹ ＨＮＭＲ（200M,CDCl₃）δ：0.04 (3H,s); 0.05 (3H,
s); 0.84 (9H,s); 1.50 (3H,d,J=6Hz); 2.30〜2.60 (4
H,m); 3.65 (3H,s); 4.11 (1H,q.J=6Hz); 7.25〜7.40
(5H,m)

【００１４】（２）化合物（Ｉ−２）の合成化合物３１.２７ｇを５０mlのエ−テル中に懸濁し、そ
こへ４N-HCl−酢酸エチル溶液２mlを加えて、室温で２
０分間撹拌する。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮し
て残分をペンタンにて溶解した後シリカゲル（トルエン
／酢酸エチル＝２／１）にて精製して溶出液の溶媒を留
去して光学純度９８％ｅｅの目的化合物（Ｉ−２）８６
１mgを得る。［α］_D ＋５.８°（C=4.1, 25.0℃, MeOH）¹ ＨＮＭＲ（200M, CDCl₃）δ：0.07 (3H,s); 0.08 (3H,
s); 0.85 (9H,s); 2.60 (4H,m); 3.68 (3H,s); 4.55 (1
H,m) 光学純度は同様にして、Ｒ(+)１−フェネチルアミン−
ＤＣＣ−１−ヒドロクシベンズトリアゾ−ルと反応を行
ない、アミド誘導体としてＨｅａｔｈｃｏｃｋの方法に
て確認した。¹ ＨＮＭＲ（200M, CDCl₃）δ：０．０３（３Ｈ，
ｓ）；０．０７（３Ｈ，ｓ）；０．７９（９
Ｈ，ｓ）；１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；
２．３５−２．６２（４Ｈ，ｍ）；３．６９（３
Ｈ，ｓ）；４．５０（１Ｈ，ｍ）；５．１１
（１Ｈ，ｍ）；６．５６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）；７．３２（５Ｈ，ｍ）

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（I）：【化１】（式中、Ｒ¹はエーテル形成保護基、エステル形成保護
基およびスルホン酸エステル形成保護基から選択される
ヒドロキシ保護基、Ｒ²は置換基を有していてもよい直
鎖状または分岐状の炭素原子１〜６のアルキル、＊は不
斉炭素原子をそれぞれ表わす。）で示されるグルタル酸エステルのラセミ混合溶液に(＋)
−デヒドロアビエチルアミンを作用させて、Ｒ(−)グル
タル酸エステルの(＋)−デヒドロアビエチルアミン塩を
生成させることを特徴とする光学活性なグルタル酸エス
テルの回収方法。
【請求項２】ヒドロキシ保護基がメチル、tert-ブチ
ル、アリル、ベンジル、テトラヒドロピラニル、tert-
ブチルジメチルシリルオキシまたはtert-ブチルジフェ
ニルシリルオキシであるエーテル形成保護基、アセチル
またはベンゾイルであるエステル形成保護基およびメチ
ルスルホニル、p-トルエンスルホニルまたはフェニルス
ルホニルであるスルホン酸エステル形成保護基から選択
される基である、請求項１記載の光学活性なグルタル酸
エステルの回収方法。
【請求項３】生成した塩を塩分解することを特徴とする
請求項１または２記載のＲ（−）グルタル酸エステルの
回収方法。
【請求項４】母液にアミンを作用させて、Ｓ（＋）グル
タル酸エステルのアミン塩を形成し、更に塩分解するこ
とを特徴とする請求項１または２記載のＳ（＋）グルタ
ル酸エステルの回収方法。
【請求項５】アミンがフェネチルアミンである請求項４
記載の方法。