[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/Saltar ao contido

NF-κB

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Mecanismo de acción do NF-κB. . Na imaxe móstrase como exemplo o heterodímero NF-κB formado entre o Rel e as proteínas p50. No seu estado inactivo o NF-κB encóntrase no citosol formando un complexo coa proteína inhibitoria IκBα. A través de receptores integrais de membrana, diversos sinais extracelulares activan o encima quinase IκB (IKK). A IKK, á súa vez, fosforila a proteína IκBα, que dá lugar á ubiquitinación, disociación do complexo IκBα -NF-κB, e a degradación final de IκBα polo proteasoma. Posteriormente o NF-κB activado entra no núcleo onde se une a secuencias específicas do ADN chamadas elementos de resposta (RE). O complexo ADN/NF-κB recruta outras proteínas como os coactivadores e a ARN polimerase, que transcribe ADN a ARN mensaxeiro, que á súa vez se traduce a proteínas, que provocan un cambio na función da célula.[1][2][3]
Diagrama esquemático da estrutura da proteína NF-κB. Hai dous tipos de estruturas das proteínas NF-κB: clase I (arriba) e clase II (abaixo). Ambas as clases conteñen o dominio ADN unido ao extremo N-terminal (DBD), que tamén serve como unha interface de dimerización doutros factores de transcrición NF-κB e que tamén se une á proteína inhibidora IκBα. O extremo C-terminal das proteínas da clase I contén varias repeticións de anquirina e ten unha actividade de transrepresión. Polo contrario, a porción C-terminal das proteínas de clase II ten unha función de transactivación.[1][2][3]

O NF-κB ou factor nuclear potenciador das cadeas lixeiras kappa das células B activadas (κ aquí é a letra grega kappa) é un complexo proteico que controla a transcrición do ADN. O NF-κB encóntrase na maioría de tipos de células animais e está implicado na resposta celular ante estímulos como o estrés, as citocinas, radiación ultravioleta, LDL oxidadas e antíxenos bacterianos ou virais.[1][2][3][4][5] O NF-κB xoga un papel chave na regulación da resposta inmune debida á infección (as cadeas lixeiras kappa son compoñentes cruciais das inmunoglobulinas). A regulación defectuosa do NF-κB está relacionada co cancro, enfermidades inflamatorias e autoinmunes, choque séptico, infeccións virais ou un desenvolvemento inmune inadecuado. Tamén está implicado en procesos de plasticidade sináptica e de memoria.[6][7][8][9][10]

Descubrimento

[editar | editar a fonte]

O NF-κB descubriuse no laboratorio polo gañador do premio Nobel David Baltimore por medio da súa interacción cunha secuencia de 11 pares de bases do amplificador (enhancer) do xene da cadea lixeira da inmunoglobulina nas células B.[11]

Estrutura

[editar | editar a fonte]

Todas as proteínas da familia dos NF-κB comparten un dominio de homoloxía Rel no seu extremo N-terminal. Unha subfamilia de proteínas NF-κB, entre as que están a RelA, RelB e c-Rel, teñen un dominio de transactivación no seu extremo C-terminal. Polo contrario, as proteínas NF-κB1 e NF-κB2 son sintetizadas como precursores, p105 e p100, que tras madurar dan lugar ás subunidades do NF-κB, p50 e p52 respectivamente. A maduración de p105 e p100 está mediada pola vía ubiquitina/proteasoma e implica a degradación selectiva do extremo C-terminal da rexión que contén repeticións de anquirina. Mentres que a formación de p52 a partir de p100 é un proceso altamente regulado, a p50 fórmase polo procesamento constitutivo da p105.[12][13]

Membros da familia proteica

[editar | editar a fonte]

Os membros da familia do NF-κB comparten estrutura homóloga coa oncoproteína retroviral v-Rel, o que fai que se clasifiquen como proteínas NF-κB/Rel.[1]

En mamíferos existen 5 membros da familia NF-κB:[14]

Clase Proteína Alias Xene
I NF-κB1 p105 → p50 NFKB1
NF-κB2 p100 → p52 NFKB2
II RelA p65 RELA
RelB RELB
c-Rel REL
Homodímero de NFK-B1 unido ao ADN.

Distribución nas especies e evolución

[editar | editar a fonte]

Ademais de en mamíferos, o NF-κB encóntrase tamén en animais máis sinxelos.[15] Entre eles os cnidarios (como as anemones de mar, o coral ou a hidra), poríferos (esponxas), o parasito unicelular eucariota Capsaspora owczarzaki e insectos (como couzas, mosquitos e moscas da froita). A secuenciación dos xenomas dos mosquitos Aedes aegypti e Aedes gambiae, e a mosca da froita Drosophila melanogaster permitiu realizar estudos comparativos xenéticos e evolutivos sobre o NF-κB. Nestas especies de insectos, a activación do NF-κB está provocada pola vía Toll (que evolucionou de forma independente en insectos e mamíferos) e pola vía Imd (inmunodeficiencia).[16]

Sinalización

[editar | editar a fonte]

Activación

[editar | editar a fonte]
O NF-κB (verde) heterodimeriza con RelB (cian) para formar un complexo ternario co ADN (laranxa), que promove a transcrición xénica.[17]

O NF-κB é relevante na regulación da resposta celular, xa que pertence á categoría dos factores de transcrición primarios de “acción rápida”, que son os factores de transcrición que están presentes nas células nun estado de inactivación e que non requiren unha nova síntese de proteínas para seren activados (outros membros desta familia inclúen factores de transcrición como c-Jun, STATs, e receptores nucleares hormonais). Isto permite ao NF-κB ser a primeira resposta a estímulos celulares nocivos. Os indutores da actividade do NF-κB son moi diversos, e poden ser especies reactivas do osíxeno (ROS), o factor de necrose tumoral alfa (TNF-α), a interleucina 1-beta (IL-1β), os lipopolisacáridos bacterianos (LPS), o isoproterenol, a cocaína e mesmo radiacións ionizantes.[18]

O receptor activador do factor nuclear kappa B (RANK), que é un tipo de TNFR, é un activador central do NF-κB. A osteoprotexerina (OPG), que é un receptor chamariz homólogo para o ligando RANK, inhibe RANK uníndose a RANKL, e así, a osteoprotexerina está estreitamente relacionada coa regulación da activación de NF-κB.[19]

Moitos produtos bacterianos e a estimulación dunha gran variedade de receptores da superficie celular inducen a activación de NF-κB, e tamén cambios rápidos na expresión xénica.[1] A identificación de receptores de tipo Toll (TLRs) como patróns específicos de recoñecemento molecular, e o descubrimento de que a estimulación de TLRs leva á activación do NF-κB, mellorou a comprensión de como os diferentes patóxenos poden chegar a activar NF-κB. Por exemplo, diversos estudos identificaron o TLR4 como un receptor para o compoñente LPS das bacterias gramnegativas.[20] Os TLRs son reguladores esenciais tanto das respostas inmunes innatas coma das adaptativas.[21]

A diferenza de RelA, RelB, e c-Rel, as subunidades p50 e p52 do NF-κB non conteñen dominios de transactivación nas súas metades C-terminais. Porén, a p50 e p52 do NF-κB xogan un papel importante modulando a especificidade da función de NF-κB. Aínda que os homodímeros de p50 e p52 son, en xeral, represores da transcrición do sitio κB, ambos os dous (p50 e p52) participan na transactivación de xenes diana formando heterodímeros con RelA, RelB, ou c-Rel.[22] Ademais, os homodímeros p50 e p52 tamén se unen á proteína nuclear Bcl-3, e ditos complexos poden funcionar como activadores transcripcionais.[23][24][25]

Inhibición

[editar | editar a fonte]

En células non estimuladas, os dímeros de NF-κB son secuestrados no citoplasma por unha familia de inhibidores, chamados IκBs (inhibidores de κB), os cales son proteínas que conteñen múltiples copias dunha determinada secuencia, chamadas “repeticións de anquirina”. Con estes dominios, as proteínas IκB enmascaran a secuencia de localización nuclear (NLS) das proteínas NF-κB e mantéñenas secuestradas nun estado de inactivación no citoplasma.[26]

As IκBs forman unha familia de proteínas relacionadas, que teñen un dominio N-terminal regulador, seguido por seis ou máis repeticións de anquirina e un dominio PEST preto do seu extremo C-terminal. Aínda que a familia das IκB consta de IκBα, IκBβ, IκBε, e Bcl-3, a IκB principal e máis estudada é a IκBα. Debido á presenza de repeticións de anquirina nas súas metades C-terminais, p105 e p100 tamén funcionan como proteínas IκB. A metade C-terminal de p100, que a miúdo se denomina IκBδ, tamén funciona como inhibidor.[27][28] A degradación de IκBδ en resposta a estímulos de desenvolvemento, como aqueles transducidos a través de LTβR, potencia a activación do dímero NF-κB a través dunha vía non canónica dependente de NIK.[27][29]

A activación do NF-κB comeza pola degradación inducida por sinal de proteínas IκB. Isto ocorre principalmente mediante a activación dunha quinase chamada IκB quinase (IKK). A IKK está formada por un heterodímero das subunidades catalíticas de IKK alfa e IKK beta e por unha proteína reguladora “mestra” chamada NEMO (modulador esencial do NF-κB) ou IKK gamma. Cando se activa por sinais, normalmente procedentes de fóra da célula, a IκB quinase fosforila dous residuos de serina localizados nun dominio IκB regulador. Unha vez fosforiladas estas serinas (por exemplo, as serinas 32 e 36 na IκBα humana), as moléculas do inhibidor IκB son modificadas por un proceso chamado ubiquitinación, que despois as leva a ser degradadas por unha estrutura celular chamada proteasoma.

Coa degradación de IκB, o complexo NF-κB é libre para entrar no núcleo onde pode activar a expresión dos xenes específicos que teñen preto sitios de unión ao ADN para NFκB. A activación destes xenes por NF-κB entón induce unha resposta fisiolóxica, como por exemplo, unha resposta inflamatoria ou inmune, unha resposta de supervivencia celular, ou unha proliferación celular. NFκB activa a expresión do seu propio represor, IκBα, e este represor IκBα novamente sintetizado reinhibe NFκB e, por tanto, forma un bucle de autorretroalimentación, que provoca niveis oscilatorios de actividade do NFκB.[30] Ademais, varios virus, como o VIH causante da SIDA, posúen sitios de unión para NFκB que controlan a expresión de xenes virais, que á súa vez contribúen á replicación viral ou á patoxenicidade viral. No caso do VIH-1, a activación do NFκB pode verse implicada, polo menos en parte, na activación do virus desde un estado latente e inactivo.[31] O YopP é un factor secretado pola bacteria Yersinia pestis, o axente causante da peste, que impide a ubiquitinazión de IκB. Isto provoca que este axente patóxeno inhiba eficazmente a vía NF- κB e así bloquea a resposta inmune dunha persoa infectada con Yersinia.[32]

Inhibidores da actividade NF-κB

[editar | editar a fonte]

En canto ás proteínas inhibidoras da actividade NF-κB, unha delas, IFRD1, reprime a actividade da p65 de NF-κB por medio da potenciación da desacetilación mediada por HDAC da subunidade p65 na lisina 310, favorecendo o secuestro da HDAC3 en p65. De feito, IFRD1 forma complexos trimoleculares con p65 e HDAC3.[33][34]

Vía non canónica

[editar | editar a fonte]

Un selecto grupo de estímulos de diferenciación celular ou desenvolvemento celular, tales como a linfotoxina-α, BAFF ou RANKL, activan a vía non canónica do NF-κB para inducir a formación do dímero NF-κB/RelB:p52 no núcleo. Nesta vía, a activación da quinase indutora do NF-κB (NIK) por ligación ao receptor induce a fosforilación e o posterior procesamento proteasomal da proteína p100 precursora de NF-κB2 para formar a subunidade p52 madura a través dunha vía dependente de IKK1/IKKa. Despois, a p52 dimeriza con RelB para aparecer como RelB:p52 nuclear con actividade de unión ao ADN e regular unha clase distinta de xenes.[35] A diferenza da sinalización canónica, que depende da degradación de IκBα IκB-β e IκB-ε mediada por NEMO-IKK2, a sinalización non canónica depende do procesamento de p100 para formar p52 mediado por NIK. Tendo en conta as súas diferentes regulacións, pensábase que estas dúas vías eran independentes unha doutra. Porén, recentes análises revelaron que a síntese dos constituíntes da vía non canónica, é dicir RelB e p52, é controlada pola sinalización canónica de IKK2-IκB-RelA:p50.[36] Por outra parte, a xeración dos dímeros tanto canónicos coma non canónicos, é dicir, RelA:p50 e RelB:p52, no medio celular, tamén están relacionadas entre si de maneira mecánica.[36] Estas análises suxiren que un sistema NF-κB integrado leva á activación dos dímeros RelA e RelB e que un mal funcionamento da vía canónica pode dar lugar a unha resposta celular aberrante tamén a través da vía non canónica.

Inmunidade

[editar | editar a fonte]

O NF-κB é un factor de transcrición principal na inmunidade, xa que que regula xenes responsables tanto da resposta innata coma da resposta adaptativa. Por medio da activación dos receptores dos linfocitos T ou B, o factor NF-κB actívase a través de distintos compoñentes de sinalización. Por ligación ao receptor da célula T, a proteína quinase Lck, é recrutada e fosforila os motivos ITAM da cola citoplásmica de CD3. A continuación a molécula ZAP é recrutada nos ITAM fosforilados, o que axuda a recrutar a LAT e PLC gamma, o que causa a activación de PKC. Por medio dunha cascada de eventos de fosforilación, o complexo quinase actívase e o NF-κB pode entrar no núcleo para estimular a expresión de xenes implicados no desenvolvemento, maduración e proliferación das células T.[37]

En neuronas

[editar | editar a fonte]

Ademais das funcións na supervivencia celular, o NF-κB ten diversas funcións no sistema nervioso, como a plasticidade, a aprendizaxe e a memoria neuronal. Ademais dos estímulos que activan o NF-κB noutros tecidos, no sistema nervioso o NF-κB pode ser activado por factores de crecemento (BDNF, NGF) utilizando o glutamato como neurotransmisor.[7] Estes activadores de NF-κB no sistema nervioso converxen no complexo de IKK e na vía canónica.

Recentemente, estase prestando moito interese á función exercida polo NF-κB no sistema nervioso. Os estudos actuais suxiren que o NF-κB é importante para a aprendizaxe e a memoria en múltiples organismos como cangrexos,[9][10] moscas da froita,[38] e ratos.[7][8] O factor NF-κB pode regular a aprendizaxe e a memoria, en parte, pola modulación da plasticidade,[6][39] función sináptica,[38][40][41] así como o crecemento das dendritas[42] e das espiñas dendríticas.[41]

Demostrouse que os xenes que dispoñen de sitios de unión para o NF-κB incrementan a súa expresión despois da aprendizaxe, o que suxire que as dianas transcricionais do NF-κB no sistema nervioso son importantes para a plasticidade. Moitos destes xenes diana de NF-κB importantes para a plasticidade e aprendizaxe son os receptores de glutamato (AMPA e NMDA-R-R),[43][44][45][46] os factores de crecemento (BDNF, NGF),[47] citocinas (TNF-alfa, TNFR),[48] quinases (PKAc),[39] e as proteínas sinápticas (PSD-95).[41]

Importancia clínica

[editar | editar a fonte]
Descrición xeral das vías de transdución de sinais implicadas na apoptose.

O NF-κB é moi utilizado polas células eucariotas como regulador dos xenes que controlan a proliferación celular e a supervivencia celular. Debido a isto, moitos tipos diferentes de tumores humanos teñen mal regulado o NF-κB (é dicir, activado constitutivamente). Cando o NF-κB está activado, induce a expresión dos xenes que promoven a proliferación celular e protexen á célula, que noutras condicións, debería morrer por apoptose.

Os defectos no NF-κB producen unha maior susceptibilidade á apoptose que leva a que haxa un aumento na morte celular. Isto débese a que o NF-κB regula xenes anti-apoptóticos (sobre todo o TRAF1 TRAF2) e, por tanto, controla a actividade encimática das caspases, que son fundamentais para a maioría dos procesos apoptóticos.[49]

Nas células tumorais o NF-κB actívase debido a mutacións en xenes que codifican os factores de transcrición de NF-κB ou nos xenes que controlan a actividade de NF-κB (por exemplo, xenes IkB) e, ademais, algunhas células tumorais segregan factores que son activadores do NF-κB. O bloqueo do NF-κB pode causar que as células tumorais deixen de proliferar, morran, ou sexan máis sensibles á acción dos axentes anti-tumorais. Polo tanto, o NF-κB está sendo moi investigado polas empresas farmacéuticas para buscar unha terapia contra o cancro.[50]

Debido a que o NF-κB controla varios xenes implicados na inflamación, non é de estrañar que o NF-κB estea activado cronicamente en enfermidades inflamatorias, como a enfermidade inflamatoria intestinal, a artrite, sepse, gastrite, asma e arteriosclerose entre outras.[51] É importante sinalar que os reguladores chave do NF-κB asócianse cunha elevada mortalidade, especialmente en enfermidades cardiovasculares,[52][53] e un incremento da expresión do NF-κB asociouse coa esquizofrenia.[54]

Demostrouse que moitos produtos naturais, incluídos os antioxidantes que teñen actividade anticanceríxena e antiinflamatoria, tamén poden inhibir NF-κB. Hai unha polémica patente no EEUU [55] aplicada ao descubrimento de axentes que poden bloquear o NF-κB con fins terapéuticas. Esta patente está implicada en varios xuízos. Un traballo recente de Karin,[56] Ben-Neriah[57] e outros salientaron a importancia da conexión entre o NF-κB, a inflamación e o cáncer, dando unha maior importancia ás terapias inhibitorias do NF-κB.[58]

Extractos procedentes dun gran número de plantas tamén son inhibidores da activación do NF-κB in vitro.[59]

Terapéutica

[editar | editar a fonte]

Observouse que en moitos cánceres hai unha sobreactivación do factor NF-κB. Por outra parte, a supresión do NF-κB limita a proliferación de células cancerosas. Ademais, NF-κB xoga un papel chave na resposta inflamatoria. Polo tanto, os métodos de inhibición de sinalización de NF-κB teñen grande interese terapéutico en cánceres e enfermidades inflamatorias.[60][61]

A activación da translocación nuclear de NF-κB é independente do aumento de estrés oxidativo,[62] polo que, grazas a isto, pode levarse a cabo un mellor estudo de posibles estratexias para a inhibición do NF-κB.

Un novo medicamento chamado denosumab actúa aumentando a densidade mineral ósea e, por tanto, reducindo as fracturas óseas en moitos pacientes. Inhibe a RANKL, que actúa a través do seu receptor RANK, que á súa vez promove o NF-κB ;[63] o RANKL normalmente funciona permitindo a diferenciación dos osteoclastos a partir de monocitos.

Outros medicamentos son o disulfiram, olmesartán e ditiocarbamatos, que inhiben a cascada de sinalización do factor nuclear κB (NF-κB).[64]

O fármaco Anatabine ten efectos antiinflamatorios, debido á modulación da actividade do factor NF-κB.[65]

Notas

[editar | editar a fonte]
  1. ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 Gilmore TD (2006). "Introduction to NF-κB: players, pathways, perspectives". Oncogene 25 (51): 6680–4. PMID 17072321. doi:10.1038/sj.onc.1209954. 
  2. ↑ 2,0 2,1 2,2 Brasier AR (2006). "The NF-κB regulatory network". Cardiovasc. Toxicol. 6 (2): 111–30. PMID 17303919. doi:10.1385/CT:6:2:111. 
  3. ↑ 3,0 3,1 3,2 Perkins ND (2007). "Integrating cell-signalling pathways with NF-κB and IKK function". Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 8 (1): 49–62. PMID 17183360. doi:10.1038/nrm2083. 
  4. ↑ Gilmore TD (1999). "The Rel/NF-κB signal transduction pathway: introduction". Oncogene 18 (49): 6842–4. PMID 10602459. doi:10.1038/sj.onc.1203237. 
  5. ↑ Tian B, Brasier AR (2003). "Identification of a nuclear factor κ B-dependent gene network". Recent Prog. Horm. Res. 58: 95–130. PMID 12795416. doi:10.1210/rp.58.1.95. 
  6. ↑ 6,0 6,1 Albensi BC, Mattson MP (2000). "Evidence for the involvement of TNF and NF-κB in hippocampal synaptic plasticity". Synapse 35 (2): 151–9. PMID 10611641. doi:10.1002/(SICI)1098-2396(200002)35:2<151::AID-SYN8>3.0.CO;2-P. 
  7. ↑ 7,0 7,1 7,2 Meffert MK, Chang JM, Wiltgen BJ, Fanselow MS, Baltimore D (2003). "NF-kappa B functions in synaptic signaling and behavior". Nat. Neurosci. 6 (10): 1072–8. PMID 12947408. doi:10.1038/nn1110. 
  8. ↑ 8,0 8,1 Levenson JM, Choi S, Lee SY, Cao YA, Ahn HJ, Worley KC, Pizzi M, Liou HC, Sweatt JD (2004). "A bioinformatics analysis of memory consolidation reveals involvement of the transcription factor c-rel". J. Neurosci. 24 (16): 3933–43. PMID 15102909. doi:10.1523/JNEUROSCI.5646-03.2004. 
  9. ↑ 9,0 9,1 Freudenthal R, Locatelli F, Hermitte G, Maldonado H, Lafourcade C, Delorenzi A, Romano A (1998). "Kappa-B like DNA-binding activity is enhanced after spaced training that induces long-term memory in the crab Chasmagnathus". Neurosci. Lett. 242 (3): 143–6. PMID 9530926. doi:10.1016/S0304-3940(98)00059-7. 
  10. ↑ 10,0 10,1 Merlo E, Freudenthal R, Romano A (2002). "The IkappaB kinase inhibitor sulfasalazine impairs long-term memory in the crab Chasmagnathus". Neuroscience 112 (1): 161–72. PMID 12044481. doi:10.1016/S0306-4522(02)00049-0. 
  11. ↑ Sen R, Baltimore D (1986). "Multiple nuclear factors interact with the immunoglobulin enhancer sequences". Cell 46 (5): 705–16. PMID 3091258. doi:10.1016/0092-8674(86)90346-6. 
  12. ↑ Karin M, Ben-Neriah Y (2000). "Phosphorylation meets ubiquitination: the control of NF-κB activity". Annu. Rev. Immunol. 18: 621–63. PMID 10837071. doi:10.1146/annurev.immunol.18.1.621. 
  13. ↑ Senftleben U, Cao Y, Xiao G, Greten FR, Krähn G, Bonizzi G, Chen Y, Hu Y, Fong A, Sun SC, Karin M (2001). "Activation by IKKalpha of a second, evolutionary conserved, NF-κB signaling pathway". Science 293 (5534): 1495–9. PMID 11520989. doi:10.1126/science.1062677. 
  14. ↑ Nabel GJ, Verma IM (1993). "Proposed NF-κB/IκB family nomenclature". Genes Dev. 7 (11): 2063. PMID 8224837. doi:10.1101/gad.7.11.2063. 
  15. ↑ Ghosh S, May MJ, Kopp EB (1998). "NF-κB and Rel proteins: evolutionarily conserved mediators of immune responses". Annu. Rev. Immunol. 16: 225–60. PMID 9597130. doi:10.1146/annurev.immunol.16.1.225. 
  16. ↑ Waterhouse RM, Kriventseva EV, Meister S, Xi Z, Alvarez KS, Bartholomay LC, Barillas-Mury C, Bian G, Blandin S, Christensen BM, Dong Y, Jiang H, Kanost MR, Koutsos AC, Levashina EA, Li J, Ligoxygakis P, Maccallum RM, Mayhew GF, Mendes A, Michel K, Osta MA, Paskewitz S, Shin SW, Vlachou D, Wang L, Wei W, Zheng L, Zou Z, Severson DW, Raikhel AS, Kafatos FC, Dimopoulos G, Zdobnov EM, Christophides GK (2007). "Evolutionary dynamics of immune-related genes and pathways in disease-vector mosquitoes". Science 316 (5832): 1738–43. PMC 2042107. PMID 17588928. doi:10.1126/science.1139862. 
  17. ↑ Fusco AJ, Huang DB, Miller D, Wang VY, Vu D, Ghosh G (2009). "NF-kappaB p52:RelB heterodimer recognizes two classes of kappaB sites with two distinct modes". EMBO Rep. 10 (2): 152–9. PMC 2637311. PMID 19098713. doi:10.1038/embor.2008.227. 
  18. ↑ (a) Chandel NS, Trzyna WC, McClintock DS, Schumacker PT (2000). "Role of oxidants in NF-kappa B activation and TNF-alpha gene transcription induced by hypoxia and endotoxin". J Immunol 165 (2): 1013–1021. PMID 10878378. ; (b) Fitzgerald DC, Meade KG, McEvoy AN, Lillis L, Murphy EP, MacHugh DE, Baird AW (2007). "Tumour necrosis factor-alpha (TNF-alpha) increases nuclear factor kappaB (NFkappaB) activity in and interleukin-8 (IL-8) release from bovine mammary epithelial cells". Vet Immunol Immunopathol 116 (1-2): 59–68. PMID 17276517. doi:10.1016/j.vetimm.2006.12.008. ; (c) Renard P, Zachary MD, Bougelet C, Mirault ME, Haegeman G, Remacle J, Raes M (1997). "Effects of antioxidant enzyme modulations on interleukin-1-induced nuclear factor kappa B activation". Biochem Pharmacol 53 (2): 149–160. PMID 9037247. ; (d) Qin H, Wilson CA, Lee SJ, Zhao X, Benveniste EN (2005). "LPS induces CD40 gene expression through the activation of NF-kappaB and STAT-1alpha in macrophages and microglia". Blood 106 (9): 3114–3122. PMC 1895321. PMID 16020513. doi:10.1182/blood-2005-02-0759. ; (e) Takemoto Y, Yoshiyama M, Takeuchi K, Omura T, Komatsu R, Izumi Y, Kim S, Yoshikawa J (1999). "Increased JNK, AP-1 and NF-kappa B DNA binding activities in isoproterenol-induced cardiac remodeling". J Mol Cell Cardiol 31 (11): 2017–2030. PMID 10591028. doi:10.1006/jmcc.1999.1033. ; (f) Hargrave BY, Tiangco DA, Lattanzio FA, Beebe SJ (2003). "Cocaine, not morphine, causes the generation of reactive oxygen species and activation of NF-kappaB in transiently cotransfected heart cells". Cardiovasc Toxicol 3 (2): 141–151. PMID 14501032. doi:10.1385/CT:3:2:141. ; (g) Basu S, Rosenzweig KR, Youmell M, Price BD (1998). "The DNA-dependent protein kinase participates in the activation of NF kappa B following DNA damage". Biochem Biophys Res Commun 247 (1): 79–83. PMID 9636658. doi:10.1006/bbrc.1998.8741. 
  19. ↑ Baud'huin M, Lamoureux F, Duplomb L, Rédini F, Heymann D (2007). "RANKL, RANK, osteoprotegerin: key partners of osteoimmunology and vascular diseases". Cell Mol Life Sci 64 (18): 2334–2350. PMID 17530461. doi:10.1007/s00018-007-7104-0. 
  20. ↑ Doyle SL, O'Neill LA (2006). "Toll-like receptors: from the discovery of NFκB to new insights into transcriptional regulations in innate immunity". Biochem. Pharmacol. 72 (9): 1102–13. PMID 16930560. doi:10.1016/j.bcp.2006.07.010. 
  21. ↑ Hayden MS, West AP, Ghosh S (2006). "NF-κB and the immune response". Oncogene 25 (51): 6758–80. PMID 17072327. doi:10.1038/sj.onc.1209943. 
  22. ↑ Li Q, Verma IM (2002). "NF-κB regulation in the immune system". Nat. Rev. Immunol. 2 (10): 725–34. PMID 12360211. doi:10.1038/nri910. 
  23. ↑ Fujita T, Nolan GP, Liou HC, Scott ML, Baltimore D (1993). "The candidate proto-oncogene bcl-3 encodes a transcriptional coactivator that activates through NF-κB p50 homodimers". Genes Dev. 7 (7B): 1354–63. PMID 8330739. doi:10.1101/gad.7.7b.1354. 
  24. ↑ Franzoso G, Bours V, Park S, Tomita-Yamaguchi M, Kelly K, Siebenlist U (1992). "The candidate oncoprotein Bcl-3 is an antagonist of p50/NF-κB-mediated inhibition". Nature 359 (6393): 339–42. PMID 1406939. doi:10.1038/359339a0. 
  25. ↑ Bours V, Franzoso G, Azarenko V, Park S, Kanno T, Brown K, Siebenlist U (1993). "The oncoprotein Bcl-3 directly transactivates through κ B motifs via association with DNA-binding p50B homodimers". Cell 72 (5): 729–39. PMID 8453667. doi:10.1016/0092-8674(93)90401-B. 
  26. ↑ Jacobs MD, Harrison SC (1998). "Structure of an IκBalpha/NF-κB complex". Cell 95 (6): 749–58. PMID 9865693. doi:10.1016/S0092-8674(00)81698-0. 
  27. ↑ 27,0 27,1 Basak S, Kim H, Kearns JD, Tergaonkar V, O'dea E, Werner SL, Benedict CA, Ware CF, Ghosh G, Verma IM, Hoffmann A (2007). "A fourth IκB protein within the NF-κB signaling module". Cell 128 (2): 369–81. PMC 1831796. PMID 17254973. doi:10.1016/j.cell.2006.12.033. .
  28. ↑ Dobrzanski P, Ryseck RP, Bravo R (1995). "Specific inhibition of RelB/p52 transcriptional activity by the C-terminal domain of p100". Oncogene 10 (5): 1003–7. PMID 7898917. 
  29. ↑ Lo JC, Basak S, James ES, Quiambo RS, Kinsella MC, Alegre ML, Weih F, Franzoso G, Hoffmann A, Fu YX (2006). "Coordination between NF-κB family members p50 and p52 is essential for mediating LTbetaR signals in the development and organization of secondary lymphoid tissues". Blood 107 (3): 1048–55. PMC 1895903. PMID 16195333. doi:10.1182/blood-2005-06-2452. 
  30. ↑ Nelson DE, Ihekwaba AE, Elliott M, Johnson JR, Gibney CA, Foreman BE, Nelson G, See V, Horton CA, Spiller DG, Edwards SW, McDowell HP, Unitt JF, Sullivan E, Grimley R, Benson N, Broomhead D, Kell DB, White MR (2004). "Oscillations in NF-κB signaling control the dynamics of gene expression". Science 306 (5696): 704–8. PMID 15499023. doi:10.1126/science.1099962. 
  31. ↑ Hiscott J, Kwon H, Génin P (2001). "Hostile takeovers: viral appropriation of the NF-κB pathway". J. Clin. Invest. 107 (2): 143–51. PMC 199181. PMID 11160127. doi:10.1172/JCI11918. 
  32. ↑ Adkins I, Schulz S, Borgmann S, Autenrieth IB, Gröbner S (2008). "Differential roles of Yersinia outer protein P-mediated inhibition of nuclear factor-κB in the induction of cell death in dendritic cells and macrophages". J. Med. Microbiol. 57 (Pt 2): 139–44. PMID 18201977. doi:10.1099/jmm.0.47437-0. 
  33. ↑ Micheli L, Leonardi L, Conti F, Buanne P, Canu N, Caruso M, Tirone F (2005). "PC4 coactivates MyoD by relieving the histone deacetylase 4-mediated inhibition of myocyte enhancer factor 2C". Mol. Cell. Biol. 25 (6): 2242–59. PMC 1061592. PMID 15743821. doi:10.1128/MCB.25.6.2242-2259.2005. 
  34. ↑ Micheli L, Leonardi L, Conti F, Maresca G, Colazingari S, Mattei E, Lira SA, Farioli-Vecchioli S, Caruso M, Tirone F (2011). "PC4/Tis7/IFRD1 stimulates skeletal muscle regeneration and is involved in myoblast differentiation as a regulator of MyoD and NF-kappaB". J. Biol. Chem. 286 (7): 5691–707. PMC 3037682. PMID 21127072. doi:10.1074/jbc.M110.162842. 
  35. ↑ Bonizzi G, Bebien M, Otero DC, Johnson-Vroom KE, Cao Y, Vu D, Jegga AG, Aronow BJ, Ghosh G, Rickert RC, Karin M (2004). "Activation of IKKalpha target genes depends on recognition of specific kappaB binding sites by RelB:p52 dimers". EMBO J 23 (21): 4202–10. PMID 11547050. doi:10.1038/sj.emboj.7600391. 
  36. ↑ 36,0 36,1 Basak S, Shih VF, Hoffmann A (2008). "Generation and activation of multiple dimeric transcription factors within the NF-kappaB signaling system". Mol Cell Biol 28 (10): 3139–50. PMC 2423155. PMID 18299388. doi:10.1128/MCB.01469-07. 
  37. ↑ Livolsi A, Busuttil V, Imbert V, Abraham RT, Peyron JF (2001). "Tyrosine phosphorylation-dependent activation of NF-κB. Requirement for p56 LCK and ZAP-70 protein tyrosine kinases". Eur. J. Biochem. 268 (5): 1508–15. PMID 11231305. doi:10.1046/j.1432-1327.2001.02028.x. 
  38. ↑ 38,0 38,1 Heckscher ES, Fetter RD, Marek KW, Albin SD, Davis GW (2007). "NF-kappaB, IkappaB, and IRAK control glutamate receptor density at the Drosophila NMJ". Neuron 55 (6): 859–73. PMC 2701504. PMID 17880891. doi:10.1016/j.neuron.2007.08.005. 
  39. ↑ 39,0 39,1 Kaltschmidt B, Ndiaye D, Korte M, Pothion S, Arbibe L, Prüllage M, Pfeiffer J, Lindecke A, Staiger V, Israël A, Kaltschmidt C, Mémet S (2006). "NF-kappaB regulates spatial memory formation and synaptic plasticity through protein kinase A/CREB signaling". Mol. Cell. Biol. 26 (8): 2936–46. PMC 1446931. PMID 16581769. doi:10.1128/MCB.26.8.2936-2946.2006. 
  40. ↑ Wang J, Fu XQ, Lei WL, Wang T, Sheng AL, Luo ZG (2010). "Nuclear factor kappaB controls acetylcholine receptor clustering at the neuromuscular junction". J. Neurosci. 30 (33): 11104–13. PMID 20720118. doi:10.1523/JNEUROSCI.2118-10.2010. 
  41. ↑ 41,0 41,1 41,2 Boersma MC, Dresselhaus EC, De Biase LM, Mihalas AB, Bergles DE, Meffert MK (2011). "A Requirement for Nuclear Factor-κB in Developmental and Plasticity-Associated Synaptogenesis". J. Neurosci. 31 (14): 5414–25. PMID 21471377. doi:10.1523/JNEUROSCI.2456-10.2011. 
  42. ↑ Gutierrez H, Hale VA, Dolcet X, Davies A (2005). "NF-kappaB signalling regulates the growth of neural processes in the developing PNS and CNS". Development 132 (7): 1713–26. PMID 15743881. doi:10.1242/dev.01702. 
  43. ↑ Borges K, Dingledine R (2001). "Functional organization of the GluR1 glutamate receptor promoter". J. Biol. Chem. 276 (28): 25929–38. PMID 11340067. doi:10.1074/jbc.M009105200. 
  44. ↑ Yu Z, Cheng G, Wen X, Wu GD, Lee WT, Pleasure D (2002). "Tumor necrosis factor alpha increases neuronal vulnerability to excitotoxic necrosis by inducing expression of the AMPA-glutamate receptor subunit GluR1 via an acid sphingomyelinase- and NF-kappaB-dependent mechanism". Neurobiol. Dis. 11 (1): 199–213. PMID 12460558. doi:10.1006/nbdi.2002.0530. 
  45. ↑ Richter M, Suau P, Ponte I (2002). "Sequence and analysis of the 5' flanking and 5' untranslated regions of the rat N-methyl-D-aspartate receptor 2A gene". Gene 295 (1): 135–42. PMID 12242020. doi:10.1016/S0378-1119(02)00833-8. 
  46. ↑ Begni S, Moraschi S, Bignotti S, Fumagalli F, Rillosi L, Perez J, Gennarelli M (2003). "Association between the G1001C polymorphism in the GRIN1 gene promoter region and schizophrenia". Biol. Psychiatry 53 (7): 617–9. PMID 12679240. doi:10.1016/S0006-3223(02)01783-3. 
  47. ↑ Zaheer A, Yorek MA, Lim R (2001). "Effects of glia maturation factor overexpression in primary astrocytes on MAP kinase activation, transcription factor activation, and neurotrophin secretion". Neurochem. Res. 26 (12): 1293–9. PMID 11885780. doi:10.1023/A:1014241300179. 
  48. ↑ Qiu J, Hu X, Nesic O, Grafe MR, Rassin DK, Wood TG, Perez-Polo JR (2004). "Effects of NF-kappaB oligonucleotide "decoys" on gene expression in P7 rat hippocampus after hypoxia/ischemia". J. Neurosci. Res. 77 (1): 108–18. PMID 15197744. doi:10.1002/jnr.20156. 
  49. ↑ Sheikh MS, Huang Y (2003). "Death receptor activation complexes: it takes two to activate TNF receptor 1". Cell Cycle 2 (6): 550–2. PMID 14504472. 
  50. ↑ Escárcega RO, Fuentes-Alexandro S, García-Carrasco M, Gatica A, Zamora A (2007). "The transcription factor nuclear factor-κB and cancer". Clinical Oncology (Royal College of Radiologists (Great Britain)) 19 (2): 154–61. PMID 17355113. doi:10.1016/j.clon.2006.11.013. 
  51. ↑ Monaco C, Andreakos E, Kiriakidis S, Mauri C, Bicknell C, Foxwell B, Cheshire N, Paleolog E, Feldmann M. Canonical pathway of nuclear factor kappa B activation selectively regulates proinflammatory and prothrombotic responses in human atherosclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Apr 13;101(15):5634-9. Epub 2004 Apr 2. PubMed PMID 15064395 Link to paper;; PubMed Central PMCID: PMC397455.
  52. ↑ Venuraju SM, Yerramasu A, Corder R, Lahiri A (2010). "Osteoprotegerin as a predictor of coronary artery disease and cardiovascular mortality and morbidity". J. Am. Coll. Cardiol. 55 (19): 2049–61. PMID 20447527. doi:10.1016/j.jacc.2010.03.013. 
  53. ↑ Lieb W, Gona P, Larson MG, Massaro JM, Lipinska I, Keaney JF, Rong J, Corey D, Hoffmann U, Fox CS, Vasan RS, Benjamin EJ, O'Donnell CJ, Kathiresan S (2010). "Biomarkers of the osteoprotegerin pathway: clinical correlates, subclinical disease, incident cardiovascular disease, and mortality". Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 30 (9): 1849–54. PMC 3039214. PMID 20448212. doi:10.1161/ATVBAHA.109.199661. 
  54. ↑ Song XQ, Lv LX, Li WQ, Hao YH, Zhao JP (2009). "The interaction of nuclear factor-kappa B and cytokines is associated with schizophrenia". Biol. Psychiatry 65 (6): 481–8. PMID 19058794. doi:10.1016/j.biopsych.2008.10.018. 
  55. ↑ US patent 6410516, Baltimore D; Sen R; Sharp PA; Singh H; Staudt L; Lebowitz JH; Baldwin Jr AS; Clerc RG; Corcoran LM; Baeuerle PA; Lenardo MJ; Fan C-M; Maniatis TPD, "Nuclear factors associated with transcriptional regulation", issued 2002-06-25. US patent reference | number = 6410516 | y = 2002 | m = 06 | d = 25 [1][Ligazón morta]
  56. ↑ Karin M (2008). "The IκB kinase - a bridge between inflammation and cancer". Cell Res. 18 (3): 334–42. PMID 18301380. doi:10.1038/cr.2008.30. 
  57. ↑ Pikarsky E, Ben-Neriah Y (2006). "NF-κB inhibition: a double-edged sword in cancer?". Eur. J. Cancer 42 (6): 779–84. PMID 16530406. doi:10.1016/j.ejca.2006.01.011. 
  58. ↑ Mantovani A, Marchesi F, Portal C, Allavena P, Sica A (2008). "Linking inflammation reactions to cancer: novel targets for therapeutic strategies". Adv. Exp. Med. Biol. 610: 112–27. PMID 18593019. doi:10.1007/978-0-387-73898-7_9. 
  59. ↑ Paur I, Balstad TR, Kolberg M, Pedersen MK, Austenaa LM, Jacobs DR, Blomhoff R (2010). "Extract of oregano, coffee, thyme, clove, and walnuts inhibits NF-kappaB in monocytes and in transgenic reporter mice". Cancer Prev Res (Phila) 3 (5): 653–63. PMID 20424131. doi:10.1158/1940-6207.CAPR-09-0089. 
  60. ↑ Garg A, Aggarwal BB (2002). "Nuclear transcription factor-kappaB as a target for cancer drug development". Leukemia 16 (6): 1053–68. PMID 12040437. doi:10.1038/sj.leu.2402482. 
  61. ↑ Sethi G, Sung B, Aggarwal BB (2008). "Nuclear factor-kappaB activation: from bench to bedside". Exp. Biol. Med. (Maywood) 233 (1): 21–31. PMID 18156302. doi:10.3181/0707-MR-196. 
  62. ↑ Vlahopoulos S, Boldogh I, Casola A, Brasier AR (1999). "Nuclear factor-κB-dependent induction of interleukin-8 gene expression by tumor necrosis factor alpha: evidence for an antioxidant sensitive activating pathway distinct from nuclear translocation". Blood 94 (6): 1878–89. PMID 10477716. Arquivado dende o orixinal o 12 de setembro de 2019. Consultado o 28 de marzo de 2012. 
  63. ↑ Hamdy NA (2008). "Denosumab: RANKL inhibition in the management of bone loss". Drugs Today (Barc). 44 (1): 7–21. PMID 18301800. doi:10.1358/dot.2008.44.1.1178467. 
  64. ↑ Cvek B, Dvorak Z (2007). "Targeting of nuclear factor-κB and proteasome by dithiocarbamate complexes with metals". Curr. Pharm. Des. 13 (30): 3155–67. PMID 17979756. doi:10.2174/138161207782110390. 
  65. ↑ "Role of RCP006 as an anti-inflammatory agent". Roskamp Institute. Arquivado dende o orixinal o 23-10-2011. Consultado o 06-09-2011. 

Véxase tamén

[editar | editar a fonte]

Outros artigos

[editar | editar a fonte]

Ligazóns externas

[editar | editar a fonte]
Traído desde «https://gl.wikipedia.org/w/index.php?title=NF-κB&oldid=6846008»