Pazopanib

Pazopanib

Nazewnictwo Nomenklatura systematyczna (IUPAC) 5-({4-[(2,3-dimetyloindazol-6-ilo)-metyloamino]pirymidyn-2-ylo}amino)-2-metylobenzenosulfonamid Inne nazwy i oznaczenia farm. łac. pazopanibum
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C21H23N7O2S
Masa molowa	437,52 g/mol
Identyfikacja
Numer CAS	444731-52-6
PubChem	10113978
DrugBank	DB06589
SMILES O=S(=O)(N)c1c(ccc(c1)Nc2nccc(n2)N(c4ccc3c(nn(c3C)C)c4)C)C
InChI InChI=1S/C21H23N7O2S/c1-13-5-6-15(11-19(13)31(22,29)30)24-21-23-10-9-20(25-21)27(3)16-7-8-17-14(2)28(4)26-18(17)12-16/h5-12H,1-4H3,(H2,22,29,30)(H,23,24,25) InChIKey CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N
Właściwości logP 4,451[1]
Niebezpieczeństwa Karta charakterystyki: dane zewnętrzne firmy Sigma-Aldrich [dostęp 2016-08-20] Globalnie zharmonizowany system klasyfikacji i oznakowania chemikaliów Na podstawie podanej karty charakterystyki Brak piktogramu Zwroty H H413 Zwroty P brak zwrotów P NFPA 704 Na podstawie podanego źródła[2] 0 0 0
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC	L01EX03
Stosowanie w ciąży	kategoria D
Farmakokinetyka Działanie cytostatyczne Okres półtrwania 31,9 godziny Wiązanie z białkami osocza i tkanek 99% Metabolizm wątrobowy izoenzym CYP3A4, w mniejszym stopniu CYP1A2 i CYP2C8 Wydalanie z kałem
Uwagi terapeutyczne Drogi podawania doustnie
Multimedia w Wikimedia Commons

Pazopanib (łac. pazopanibum) – organiczny związek chemiczny, celowany lek przeciwnowotworowy hamujący wiele kinaz tyrozynowych stosowany w leczeniu przerzutowego raka nerki i niektórych zaawansowanych mięsaków tkanek miękkich.

Pazopanib jest inhibitorem kinaz tyrozynowych o aktywności skierowanej przeciw receptorom czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3), płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR-α i β)^[3], czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR) i receptora czynnika komórek macierzystych (c-KIT)^[4]. In vivo pazopanib hamuje indukowaną przez VEGF fosforylację VEGFR-2^[5]. W wyniku zablokowania kilku szlaków metabolicznych pazopanib hamuje angiogenezę guza i zdolność do wytwarzania przerzutów^[6][7].

Pazopanib jest stosowany w leczeniu pierwszego rzutu u chorych z zaawansowanym rakiem nerki oraz u chorych leczonych wcześniej cytokinami^[8][9]. W zaleceniach National Comprehensive Cancer Network (NCCN) pazopanib, obok sunitynibu, bewacyzumabu z interferonem α i temsirolimusu, może być stosowany w pierwszej linii leczenia zaawansowanego raka nerki^[10].

W badaniu VEG105192 na 435 chorych nie leczonych wcześniej lub otrzymujących cytokiny porównano skuteczność pazopanibu z placebo. Zaobserwowano znaczne wydłużenie przeżycia wolnego od progresji (PFS), którego mediana u chorych leczonych pazopanibem wynosiła 9,2 miesiąca, a u otrzymujących placebo – 4,2 miesiąca. Odsetek odpowiedzi obiektywnych wynosił dla pazopanibu 30%, a dla placebo 3%. Nie stwierdzono statystycznie istotnego wydłużenia przeżycia leczonych pazopanibem (22,9 miesiąca dla pazopanibu, 20,5 miesiąca dla placebo)^[11][12]. W badaniu COMPARZ u 1110 z rakiem jasnokomórkowym nerki porównano skuteczność pazopanibu oraz sunitynibu, stwierdzono w nim podobną skuteczność obu leków. Mediana przeżycia wolnego od progresji choroby u chorych leczonych pazopanibem wynosiła 8,4 miesiąca, a u chorych leczonych sunitynibem 9,5 miesiąca, mediana przeżycia całkowitego była podobna w obu grupach (28,3 miesiąca dla sunitynibu i 29,1 dla pazopanibu)^[13][14]. W badaniu PISCES porównano wpływ pazopanibu i sunitynibu na jakość życia, w tym badaniu chorzy preferowali pazopanib^[15].

Istnieją ograniczone dane odnośnie do stosowania pazopanibu w ramach kolejnych linii leczenia^[14]. W badaniu na 44 chorych po wcześniejszym leczeniu sunitynibem lub bewacyzumabem podano pazopanib w ramach kolejnej linii leczenia, zaobserwowano 20% odpowiedzi^[14][16]. W innym badaniu na 88 chorych, którzy otrzymali wcześniej inhibitor kinazy tyrozynowej lub inhibitor kinazy mTOR, podano pazopanib w ramach kolejnej linii leczenia; zaobserwowano 25% odpowiedzi^[14][17].

Nie ma dowodów na korzyści ze stosowania pazopanibu w leczeniu adiuwantowym lub neoadiuwantowym raka nerki^[18].

Skojarzenie inhibitorów kinaz tyrozynowych i inhibitorów kinazy mTOR nie poprawia skuteczności leczenia, a nasila jego toksyczność^[14].

Pazopanib jest stosowany w niektórych typach mięsaków tkanek miękkich w stadium zaawansowanym po wcześniejszej chemioterapii w stadium uogólnionym lub po progresji w ciągu 12 miesięcy od leczenia adiuwantowego lub neoadiuwantowego^[8][9]. W zaleceniach NCCN pazopanib może być stosowany w zaawansowanych mięsakach tkanek miękkich z wyłączeniem tłuszczakomięsaków (nowotworów tkanki tłuszczowej, adipocytic tumors)^[19].

W badaniu II fazy oceniono skuteczność leku w czterech grupach badanych: chorych na tłuszczakomięsaki, mięśniakomięsaki gładkokomórkowe, mięsaki maziówkowe oraz chorych na inne typy mięsaków tkanek miękkich. Odsetek przeżyć wolnych od progresji po 12 tygodniach w grupie chorych na mięsaki maziówkowe wynosił 49%, u chorych na mięśniakomięsaki gładkokomórkowe 44% oraz 39% u chorych z grupy z pozostałymi mięsakami tkanek miękkich. W grupie chorych na tłuszczakomięsaki ze względu na słabą skuteczność (PFS po 12 tygodniach osiągnęło jedynie 20%) badanie zakończono wcześniej^[20].

W randomizowanym badaniu III fazy PALETTE na 369 chorych z zaawansowanym mięsakiem tkanek miękkich porównano leczenie pazopanibem w dawce 800 mg z placebo. Do badania włączono chorych po wcześniejszym leczeniu chemioterapią z zastosowaniem antracyklin po maksymalnie czterech liniach leczenia ogólnoustrojowego z większością typów histologicznych mięsaków tkanek miękkich, ale z badania wykluczono tłuszczakomięsaki, chrzęstniakomięsaki, embrionalne mięśniakomięsaki prążkowanokomórkowe, kostniakomięsaki, mięsaki Ewinga, prymitywne guzy neuroektodermalne, nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego, włókniakomięsaki guzowate skóry, zapalne guzy miofibroblastyczne, międzybłoniaki oraz mieszane guzy mezodermalne trzonu macicy^[21]. Wykazano, że pazopanib znacząco wydłużał czas wolny od progresji choroby (PFS), którego mediana u chorych leczonych tym lekiem wynosiła 4,6 miesiąca, a u chorych otrzymujących placebo wynosiło 1,6 miesiąca. Różnica przeżycia całkowitego (OS) nie była istotna statystycznie (12,5 miesiąca dla pazopanibu, 10,7 miesiąca dla placebo)^[21][22]. Leczenie było stosunkowo dobrze tolerowane^[23]. Odsetek odpowiedzi na pazopanib jest niewielki, wynosi on 6%, a więc głównym efektem terapeutycznym leku jest stabilizacja choroby^[21][23]. Problemem jest stosowanie leku u chorych z nasilonymi objawami choroby, u których korzystniejsze od poprawy przeżycia całkowitego może być osiągnięcie wyższego odsetka odpowiedzi i lepsza poprawa jakości życia^[24]. U niewielkiego odsetka leczonych lekiem obserwuje się długotrwałe odpowiedzi (PFS powyżej 2 lat)^[25].

Pazopanib jest przeciwwskazany w przypadku nadwrażliwości na lek lub substancję pomocniczą preparatu^[8].

Pazopanib w leczeniu zaawansowanego raka nerki lub mięsaka tkanek miękkich podaje się w jednorazowej dawce 800 mg na dobę. Lek przyjmuje się na czczo, przynajmniej godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku^[8].

Prawdopodobnie zaburzenia funkcji nerek nie wpływają na farmakokinetykę leku, dla chorych z klirensem kreatyniny powyżej 30 ml/min nie ma potrzeby dostosowywania dawki, u chorych z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min konieczne jest zachowanie ostrożności podczas stosowania^[8]. U chorych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby konieczne jest zachowanie ostrożności podczas stosowania leku. Nie zaleca się stosowania leku u chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. W przypadku łagodnych zaburzeń funkcji wątroby (ALT poniżej 1,5 górnej granicy normy lub stężenie bilirubiny powyżej 35% wartości górnej granicy normy) zaleca się stosowanie pazopanibu w dawce 800 mg na dobę. W przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (stężenia bilirubiny 1,5–3 wartości górnej granicy normy) zaleca się zmniejszenie dawki do 200 mg raz na dobę^[8].

Leku nie podaje się chorym poniżej 2. roku życia, ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa związanego ze wzrostem i dojrzewaniem. Również dla grupy chorych pomiędzy 2. a 18. rokiem życia nie ustalono bezpieczeństwa stosowania leku^[8].

Do działań niepożądanych leku należą^[8][9]:

• bardzo często (1:10) – ból głowy, zmniejszenie łaknienia, uczucie zmęczenia, zaburzenia smaku, nadciśnienie tętnicze, nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, zmiana koloru włosów, zespół ręka-stopa, łysienie, wysypka, zwiększenie aktywności animotransferaz (ALT i AST).

• często (1:100 – 1:10) – ból nowotworowy, odwodnienie, leukopenia, neutropenia, małopłytkowość, osłabienie, uderzenia gorąca, dreszcze, nadmierna potliwość, zmniejszenie masy ciała, bezsenność, zawroty głowy, obwodowa neuropatia czuciowa, parestezje, niewyraźne widzenie, niedokrwienie mięśnia sercowego, ból w klatce piersiowej, powikłania zakrzepowo-zatorowe, krwawienie z nosa, duszność, krwioplucie, chrypka, dyspepsja, wzdęcie, zapalenie błon śluzowych, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie w jamie ustnej, suchość jamy ustnej, hepatotoksyczność, podwyższone stężenie bilirubiny, zwiększenie aktywności lipazy, amylazy i γ-glutamylotransferazy, zwiększenie stężenia kreatyniny, mocznika, białkomocz, obrzęki, hipofosfatemia, niedoczynność tarczycy, hipopigmentacja skóry, rumień, świąd, suchość skóry, złuszczanie skóry, zmiany paznokci, reakcje nadwrażliwości na światło, bóle i kurcze mięśniowe.

• niezbyt często (1:1000 – 1:100) – zakażenia z neutropenią lub bez neutropenii, niedoczulica, przemijający udar niedokrwienny, udar mózgu, senność, bradykardia, zawał mięśnia sercowego, przełom nadciśnieniowy, wydłużenie odstępu QT w EKG, wyciek wodnisty z nosa, odma opłucnowa, krwotok, krwotok z przewodu pokarmowego, wymioty krwawe, krwawienie z odbytu lub odbytnicy, obecność świeżej krwi w kale, stolec smolisty, krwotok z żylaków odbytu, krwotok z przełyku, krwotok zaotrzewnowy, krwotok z płuc, krwotok z dróg moczowych, obfite krwawienia miesięczne, krwotok z pochwy lub macicy, perforacja jelita krętego, perforacja jelita grubego, przetoka jelitowo-skórna, zapalenie trzustki, niewydolność wątroby, żółtaczka, polekowe uszkodzenie wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferaz, zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, hipomagnezemia, uogólniony świąd, wysypka, rumień podeszwowy, odbarwienia rzęs, ból mięśniowo-szkieletowy.

Po podaniu doustnym leku maksymalne stężenie pazopanibu jest osiągane po około 3,5 godziny. We krwi lek jest związany w 99% z białkami osocza. Lek jest metabolizowany przede wszystkim za pomocą izoenzymu CYP3A4, a w znacznie mniejszym stopniu za pomocą CYP1A2 i CYP2C8. Jednak aktywność leku zależy od ekspozycji na formę niezmienioną. Średni okres półtrwania wynosi 30,9 godziny. Pazopanib jest eliminowany głównie z kałem, a jedynie 4% podanej dawki jest usuwane z moczem^[8].

Ze względu na ryzyko zwiększenia ekspozycji na pazopanib konieczne jest unikanie jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4, glikoproteiny P lub białka oporności raka piersi (BCRP). Z powodu inhibicji przez pazopanib transferazy urydyno-difosforano-glukuronozylowej 1A1 (UGT1A1) konieczne jest zachowanie ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu z jej substratami^[8].