Receptor programowanej śmierci 1

Receptor programowanej śmierci 1 (ang. programmed death receptor 1, PD-1) – receptor białkowy ulegający ekspresji w limfocytach T, limfocytach B i monocytach/makrofagach. Jego związanie z ligandami PD-L1 i PD-L2 (inaczej odpowiednio CD274 i CD273) hamuje aktywację układu odpornościowego^[1].

Cząsteczka zaliczana do onkogenów^[2].

W wykazie kompleksów różnicowania receptor PD-1 figuruje jako CD279^[3].

Receptor PD-1 jest białkiem kodowanym u ludzi przez gen PDCD1, którego locus to 2q37.3^[4]. Składa się z 288 aminokwasów^[5].

Wewnątrzkomórkowo za efekt wywołany przez PD-1 odpowiadają głównie fosfatazy z rodziny SHP^[6]. Uczestniczą w niej jednak także wewnątrzkomórkowa kinaza ZAP-70, czy kinaza białkowa B – AKT^[1]. W efekcie kaskady reakcji dochodzi do inaktywacji białka CD28, biorącego udział w symulacji międzykomórkowej, a w mniejszym stopniu inaktywowany jest także receptor TCR^[7].

Komórki dendrytyczne są w stanie poprzez kompleks PD-L1/PD-1 indukować rozwój limfocytów T w stronę limfocytów T regulatorowych, zwiększać tolerancję limfocytów T na obce antygeny, lub prowadzić do apoptozy tych komórek^[8]. Analogiczne działanie wykazuje homolog receptora – PD-1H^[9].

Ekspresja receptora wzrasta wraz z aktywowaniem limfocytów T, limfocytów B i monocytów^[6]. Cechuje także wejście komórki w stan wyczerpania (ang. exhaustion)^[10].

Oddziałuje silniej na komórki niż CTLA-4^[6].

Uczestniczy także w tolerancji płodowej, gdzie ekspresja PD-L1 w komórkach trofoblastu hamuje limfocyty organizmu matki^[11].

Układ PD-1/PD-L1 odgrywa rolę w dojrzewaniu limfocytów w grasicy oraz w selekcji limfocytów w miejscach uprzywilejowania immunologicznego (np. doczesna i siatkówka oka)^[12].

Szlak PD-1/PD-L1 jest głównym mechanizmem balansującym tolerancję immunologiczną limfocytów^[1].

Ekspresja receptora PD-1 rośnie pod wpływem interleukin IL-3 i IL-10^[5][13].

Cząsteczka PD-1, podobnie jak CTLA-4, jest odpowiedzialna za hamowanie odpowiedzi przeciwnowotworowej^[6]. Komórki nowotworowe wydzielają bowiem cytokiny, tj. TGF-β i przede wszystkim IL-10, które na limfocytach zwiększają ekspresję receptora PD-1, co zwiększa ich podatność na supresję, czy nawet apoptozę^[14]. W związku z tym uznaje się, że szlak PD-1/PD-L1 jest mechanizmem ucieczki komórek nowotworowych spod nadzoru immunologicznego^[1].

Szlak PD-1/PD-L1 odgrywa kluczową rolę w terapii raka wątrobowokomórkowego przy użyciu Mi-RNA-374b^[2].

Badania sugerują rolę receptora PD-1 w etiopatogenezie gruczolakoraka płuc^[15].

Sugeruje się możliwe używanie inhibitorów szlaku PD-1/PD-L1 jako markerów diagnostycznych we wczesnej diagnozie raka piersi^[16].

Na modelu mysim dowiedziono, że nadekspresja receptora PD-1 na komórkach dendrytycznych i limfocytach B, osłabia postępy autoimmunologicznego zapalenia mózgu^[17].

Potwierdzona jest także wyższa ekspresja PD-1 w limfocytach T regulatorowych u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym^[18].

Ekspresja receptora PD-1 rośnie w zakażeniach bakteriami mycobacterium avium complex, co wynika z obniżonej sekrecji interleukiny IL-17^[19].

W związku z wyczerpaniem limfocytów T w chorobach wirusowych, rośnie wtedy ekspresja PD-1. Udowodniony został jednak spadek ekspresji PD-1 po zastosowaniu terapii rytuksymabem u chorych z wirusowym zapaleniem wątroby typu C^[20]. Z podobnych przyczyn zachodzi także podniesiona ekspresja PD-1 na limfocytach T w wirusowym zapaleniu wątroby typu B.

Szlak PD-1/PD-L1 hamuje postępy kryptokokozy, ograniczając supresorowy wpływ limfocytów Th2 na mikroglej i makrofagi^[21].

W leczeniu przeciwciałami monoklonalnymi stosuje się następujące preparaty oddziałujące na układ PD-1/PD-L1^[8][22]:

• niwolumab (anty-PD-1) stosowany do leczenia czerniaków, raków płuc, nerki czy chłoniaku Hodgkina;
• atezolizumab (anty-PD-L1) stosowany do leczenia raka pęcherza moczowego;
• pembrolizumab (anty-PD-1) stosowany do leczenia czerniaka i nowotworów płuc.

• Jakub Gołąb i in.: Immunologia. Nowe wydanie. Warszawa: PWN, 2017. ISBN 978-83-01-19450-5. (pol.).