Chelatacja (medycyna)

Ten artykuł dotyczy metody terapii. Zobacz też: chelatacja – reakcja chemiczna, na której opiera się ta terapia.

Chelatacja (terapia chelatacyjna) – metoda terapeutyczna polegająca na, najczęściej pozajelitowym (dożylnym), niekiedy doustnym, podawaniu czynników chelatujących (chelatorów); powszechnie akceptowana w medycynie przy zatruciu metalami ciężkimi, w celu usunięcia ich z organizmu i przy hiperkalcemii lub zatruciu preparatami naparstnicy, w celu obniżenia poziomu wapnia (następuje związanie jonów metalu w usuwany z organizmu chelat, chelatorami są często chelaty metalu o niższym powinowactwie chemicznym do liganda niż metal usuwany, w przypadku metali ciężkich – wapnia, w przypadku wapnia – sodu, następuje uwolnienie metalu o niższym powinowactwie i związanie o wyższym); bardziej kontrowersyjnym wskazaniem są różnorodne formy schorzeń miażdżycowych układu sercowo-naczyniowego, m.in. choroba wieńcowa (podaje się wówczas jako chelator sól dwusodową EDTA we wlewach kroplowych).

W roku 2013 opublikowano wyniki badań nad skutecznością terapii chelatacyjnej, prowadzone na grupie ponad 1700 pacjentów, którzy przebyli w przeszłości zawał serca^[1][2]. Stwierdzono umiarkowany, ale statystycznie znaczący korzystny skutek terapii chelatacyjnej. Szef zespołu badawczego, Gervasio A. Lamas z Centrum Medycznego Mount Sinai(inne języki) w Miami na Florydzie, stwierdził, że „badania pokazały, że terapia chelatacyjna może być bezpiecznie prowadzona, gdy są stosowane sztywne wskaźniki kontroli jakości i że w tych warunkach terapia przynosi umiarkowaną korzyść”. Dyrektor National Heart, Lung, and Blood Institute(inne języki), Gary H. Gibbons(inne języki), wskazał na potrzebę dalszych badań tej metody.

Po wejściu w 2013 roku w życie wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) dotyczących stabilnej choroby wieńcowej (ChW), w roku 2014 opublikowano uaktualnienie wytycznych towarzystw kardiologicznych amerykańskich i kanadyjskiego^[3]. Terapia chelatująca w leczeniu chorób na podłożu miażdżycowym i w prewencji incydentów sercowo-naczyniowych awansowała w nich z klasy III (nieprzydatna/nieskuteczna) do klasy IIb/B (dane potwierdzające skuteczność pochodzą z pojedynczego badania klinicznego z randomizacją lub z kilku dużych badań bez randomizacji)^[4]. Pojedyncze badanie z randomizacją wykazało granicznie istotne zmniejszenie ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych w grupie aktywnie leczonej.

Możliwe skutki uboczne chelatacji:

• przy chelatacji deferoksyaminą^[5]: hipokalcemia^[6][7][8][5], nadczynność przytarczyc i zmniejszony poziom ferrytyny we krwi
• przy chelatacji EDTA: arytmia, nudności, dolegliwości ze strony układu pokarmowego, bóle głowy, zmęczenie^[9], poczucie osłabienia^[6]. Możliwe jest również działanie nefrotoksyczne^[6][9].

Teorię wiązań metal-ligand, która stała się podstawą praktycznych zastosowań chelatacji w przemyśle i medycynie opracował w 1893 r. szwajcarski chemik Alfred Werner^[10], a rozwinęli w 1920 r. Brytyjczycy Gilbert Thomas Morgan(inne języki) i Harry Dugald Keith Drew(inne języki)^[11]. W latach 30. XX wieku reakcje chelatacji były już powszechnie stosowane. Na przykład w przemyśle tekstylnym jako chelator wapnia był stosowany kwas cytrynowy. Sole tego kwasu używane były w medycynie (laboratoryjnej analityce medycznej i transfuzjologii) jako antykoagulant. W Niemczech opracowano pierwszą metodę syntezy kwasów poliaminokarboksylowych, jednym z których był EDTA (patent 1935). Bersworth opracował udoskonaloną metodę syntezy EDTA (patent 1943)^{[potrzebny przypis]}. EDTA zaczęto stosować jako antykoagulant^[12][13].

We wczesnych latach 40. po raz pierwszy zastosowano czynnik chelatujący (cytrynian sodu) w terapii pacjentów z ołowicą^[14]. W 1945 r. opracowano metodę stosowania czynnika chelatującego (2,3-dimerkaptopropanolu) jako antidotum przeciwko gazowi bojowemu zawierającego arsen – luizytowi (tzw. BAL – British Anti-Lewisite)^[15]. We wczesnych latach 50. zaczęto stosować do usuwania ołowiu z organizmu sól wapniową EDTA^{[16][17][18][19][20][21][22]}, a jako terapię w hiperkalcemii sól dwusodową EDTA^{[23][24][25][26]}. Badano także możliwości stosowania czynników chelatujących, w tym EDTA do przyspieszenia usuwania z organizmu substancji (a zwłaszcza metali ciężkich) promieniotwórczych (przy skażeniu promieniotwórczym)^{[27][28][29][30][31]}. Na przełomie lat 50. i 60. zaczęto badać możliwość stosowania soli sodowej EDTA w terapii zatrucia naparstnicą^{[32][33][34][35][36][37]}.

Ze względu na to, że EDTA nie jest metabolizowany w organizmie, lecz wydalany w postaci niezmienionej przez nerki^[47] istotna jest w zasadzie jedynie ocena jego nefrotoksyczności. W 1952 r. Bauer i współpracownicy stwierdzili ostrą i podostrą toksyczność soli sodowej i wapniowej EDTA stosowanych w dawkach 10 g, w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (czyli w dawce ponad trzykrotnie wyższej od obecnie stosowanej dawki terapeutycznej i przy odmiennym niż stosowany obecnie sposobie podawania)^[48]. W 1955 r. potwierdzono zmiany patologiczne przy takim stosowaniu soli sodowej EDTA w terapii hiperkalcemii^[49], a w 1956 r. i następnych nefrotoksyczność przy podobnie stosowanej soli wapniowej EDTA w zatruciu metalami ciężkimi^{[50][51][52][53]}. W 1963 Foreman obszernie opisał toksyczność EDTA przy takim dawkowaniu^[54]. Jednakże autorzy późniejszych prac stwierdzali, że prawidłowo dawkowany i podawany EDTA jest całkowicie bezpieczny^{[55][56][57][58][59]}.

Od 1953 r. Norman Clarke i jego współpracownicy ze Szpitala Opatrzności Bożej z Detroit, opierając się na tym, że wapń stanowi istotną część płytki miażdżycowej, a sól dwusodowa EDTA chelatuje wapń, zaczęli stosować terapię chelatacyjną tym związkiem u chorych ze schorzeniami miażdżycowymi układu sercowo-naczyniowego^[60][61]. W 1956 r. spośród 20 pacjentów z dusznicą bolesną (angina pectoris) poddanych terapii chelatacyjnej z użyciem EDTA, u 19 stwierdzili "znaczącą (remarkable) poprawę"^[62]. W 1960 r. Kitchell i Meltzer ze Szpitala Prezbiteriańskiego w Filadelfii opublikowali pracę przedstawiającą dobre wyniki przy stosowaniu terapii chelatacyjnej w chorobie wieńcowej. Aczkolwiek u żadnego z 10 pacjentów bezpośrednio po podaniu serii 20 wlewów EDTA nie stwierdzili poprawy, to po 3 miesiącach od kuracji poprawę tę stwierdzili u 9 z 10 pacjentów^[63]. Autorzy ci potwierdzili skuteczność i wartość terapii w kolejnym artykule^[64], a następnie w oparciu o materiał z 2000 wlewów u 81 pacjentów w okresie 2 lat donieśli o niskiej toksyczności EDTA (nie stwierdzili żadnych istotnych efektów toksycznych przy prawidłowym dawkowaniu – 3 g w roztworze 0,5%, we wlewie powolnym 2,5–3 h)^[65]. Ich praca potwierdziła pogląd Sevena^[58] opublikowany w zbiorze materiałów z dwu sympozjów poświęconych terapii chelatacyjnej^[66], że dzienna dawka terapeutyczna nie powinna przekroczyć 50 mg/kg m. c., a szybkość podawania 16,6 mg/min.

1. Artykuł Kitchella i współpracowników.

W kwietniu 1963 r. Kitchell i wsp. opublikowali artykuł, w którym, wbrew swoim wcześniejszym publikacjom, krytycznie odnieśli się do terapii chelatacyjnej. Przedstawili w nim 38 pacjentów (10 opisanych wcześniej^[63] i 28 późniejszych). Wskazali, że choć po 3 miesiącach po zastosowaniu 20 wlewów EDTA 71% wykazało poprawę subiektywną, 64% obiektywną poprawę tolerancji na wysiłek, a 42% poprawę obrazu EKG, to terapia nie była skuteczna, gdyż po 18 miesiącach od kuracji większość pacjentów wykazała ponowne pogorszenie, a jedynie 42% nadal wykazywało poprawę^[67]. Jednak wg Crantona i Frackeltona dane przedstawione w artykule nie upoważniają do takiego wniosku^[68].

2. Badania heidelberskie.

W 1985 r. przedstawiono wyniki badań przeprowadzonych na zlecenie niemieckiej firmy farmaceutyczniej Thiemann AG przez Uniwersytet w Heidelbergu. Porównano w nich grupę pacjentów z chromaniem przestankowym, którzy otrzymali 20 wlewów EDTA, z grupą, która otrzymywała preparat firmy Thiemann – bencyklan. Bezpośrednio po kuracji u pacjentów pierwszej grupy maksymalny dystans przebyty bez bólu (MWD) zwiększył się o 70%, a drugiej o 76%, co uznano za wynik nieistotny statystycznie^[69]. Rezultaty badania prezentowano jako porównanie chelatacji z placebo, co nie było prawdą, bo bencyklan jest lekiem, a nie placebo. Nie opublikowano wyników pacjentów po 12 tygodniach od kuracji, gdy w pierwszej grupie dystans zwiększył się do 182% (czyli o dalsze 12% wartości wyjściowej), podczas gdy w drugiej już się nie zwiększył^[70]. Poza tym dane 4 pacjentów z pierwszej grupy, o najwyższym przyroście dystansu, nie zostały uwzględnione w obliczeniach statystycznych. Po uwzględnieniu tych danych średni wzrost dystansu w pierwszej grupie wynosi 400%, 5 razy więcej niż w drugiej^[71][72].

3. Badania duńskie.

W latach 1991–1992 opublikowano wyniki badań grupy duńskich chirurgów naczyniowych. 153 pacjentów z chromaniem przestankowym podzielono na otrzymujących EDTA i otrzymujących placebo (roztwór soli fizjologiczniej). W pierwszej grupie przed kuracją średni MWD wynosił 119 m, w drugiej 157 m^[73][74]. Po kuracji MWD w pierwszej grupie wzrósł o 51%, do 170 m, w drugiej o 24%, do 194 m. Autorzy uznali różnicę między grupami za nieznaczącą statystycznie. Jednak Duński Komitet Dochodzeń w sprawie Nieuczciwości w Nauce stwierdził nieprawidłowości w przeprowadzeniu tych badań^[75][76]. Cranton i Frackelton doszli do wniosku, że mimo wykazanego tendencyjnego doboru grup (grupa otrzymująca placebo miała przed kuracją wyraźnie większy MWD), wyniki wcale nie potwierdzają wniosków autorów, a raczej przemawiają na korzyść chelatacji^[70].

4. Badania nowozelandzkie.

W 1994 r. w Szkole Medycznej Otago w Dunedin w Nowej Zelandii przeprowadzono badania porównujące grupę pacjentów z chromaniem przestankowym, którzy otrzymali 20 wlewów EDTA, z grupą pacjentów, którzy otrzymali placebo. MWD w grupie otrzymującej EDTA wzrósł o 25,9%, a w grupie z placebo o 14,8%, co uznano za wynik nieistotny statystycznie^[77]. Jednak analiza danych z badań wykazała, że wzrost w grupie z placebo był wynikiem poprawy u tylko jednego pacjenta, u którego z nieznanych przyczyn MWD zwiększył się o prawie 500 m. Bez tego pacjenta MWD w grupie z placebo nie tylko nie wzrósł, ale zmniejszył się w porównaniu ze stanem sprzed kuracji, co jest wynikiem bardzo istotnym statystycznie^[72][78].

1. Poczynając od 1982 r. opublikowana została seria artykułów McDonagha, Rudolpha i Cheraskina prezentująca wyniki badań nad wpływem terapii chelatacyjnej EDTA na liczne wskaźniki laboratoryjne i kliniczne.

Pozytywny skutek terapii został wskazany w odniesieniu do:

HDL – cholesterolu^[79]

cholesterolu całkowitego^[80]

stosunku cholesterol całkowity/HDL – cholesterol^[81]

kreatyniny osoczowej^[82]

azotu mocznikowego w krwi^[83]

zależności częstości akcji serca od wysiłku^[84]

skurczowego ciśnienia tętniczego^[85]

2. Badano metodą okulocerebrowaskulometryczną zmianę w zwężeniu naczyń mózgowych^[86] (poprawa średnio o 18%, 88% pacjentów wykazywało poprawę przepływu naczyniowego) i metodą Dopplera zmianę wskaźnika kostkowo-ramiennego skurczowego ciśnienia tętniczego u pacjentów ze zwężeniem naczyń obwodowych kończyn dolnych^[87].

3. Casdorph opublikował artykuły wskazujące na skuteczność terapii chelatacyjnej w miażdżycy naczyń wieńcowych^[88], zaburzeniu krążenia mózgowego^[89] i zaburzeniach krążenia obwodowego w kończynach^[90] (4 pacjentów zagrożonych amputacją).

4. Za wartościową w miażdżycy terapię chelatacyjną uważali autorzy badań w Związku Radzieckim^[91][92] i Czechosłowacji^[93].

5. Olszewer i Carter przedstawili wyniki terapii chelatacyjnej u 2870 pacjentów^[94], stosując zarówno obiektywne, jak i subiektywne kryteria poprawy. Pacjenci z niedokrwienną chorobą serca wykazali poprawę w 93,5% przypadków, z chorobami naczyń obwodowych w 98,6%, a ze schorzeniami naczyń mózgowych w 54%. Ci sami autorzy przedstawili też wyniki pilotażowego, na niewielkiej grupie, badania metodą podwójnie ślepej próby zastosowania EDTA w chorobach naczyń obwodowych^[95].

6. Blumer i Cranton stwierdzili^[96], że z grupy 50 pacjentów poddanych terapii chelatacyjnej solą wapniową EDTA (ze względu na narażenie na kontakt z ołowiem) w trakcie następnych 18 lat tylko 1 zmarł na chorobę nowotworową, podczas gdy z grupy kontrolnej, liczącej 172 osoby, na choroby nowotworowe zmarło 30.

W 1993 r. opublikowano^[97] metaanalizę 19 opublikowanych artykułów obejmujących 22765 pacjentów, z których 87% wykazało kliniczną poprawę w kryteriach obiektywnych, ze współczynnikiem korelacji 0,88 między terapią chelatacyjną EDTA a poprawą.

W 1994 r. opublikowano^[98] metaanalizę 32 nieopublikowanych zestawów danych obejmujących 1241 pacjentów, z których poprawę wykazało 88%, z identycznym współczynnikiem korelacji 0,88.

Chelatacja została niesłusznie wypromowana jako efektywna metoda w terapii autystów, zaś rodzice otrzymują fałszywe diagnozy zatrucia metalami, by móc poddać się tej procedurze^[99]. Według danych z 2008 roku, do 7% dzieci z autyzmem^[100] zostało poddanych chelatacji. Rodzice albo poddają swoje dzieci leczeniu zatrucia ołowiem, rtęcią lub innym metalem, albo kupują niepoddane regulacjom suplementy, w szczególności DMSA (kwas dimerkaptobursztynowy) i kwas liponowy^[101]. Aspies For Freedom, organizacja walcząca o prawa osób ze spektrum autyzmu, uznaje chelatację za nieetyczną i potencjalnie szkodliwą. Istnieje niewiele badań, które wspierałyby hipotezę o skuteczności chelatacji w terapii autyzmu^{[102][100][103][104][105][106]}.

Zarówno prace oceniające wpływ EDTA na funkcję nerek przez badanie kreatyniny osoczowej^[82] i azotu mocznikowego w krwi (BUN)^[83], jak i przez badanie klirensu kreatyniny^[107], nie wykazały, przy właściwym dawkowaniu^[108][109], żadnego wpływu nefrotoksycznego, a nawet badania klirensu kreatyniny wykazały niewielką poprawę funkcji nerek po kuracji^[107][110]. Jednakże możliwe jest profilaktyczne monitorowanie funkcji nerek podczas terapii^[111].

• Elmer M.E.M. Cranton Elmer M.E.M. (red.), A Textbook on EDTA Chelation Therapy, wyd. 2, Hampton Roads Publishing Company, Inc., 2001, ISBN 978-1-57174-253-7 . Brak numerów stron w książce

• detoksykacja