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WO2024253265A1 - 크로메인 치환 벤즈이미다졸 유도체 및 염화아연을 포함하는 공결정 고체 및 그 제조방법 - Google Patents

크로메인 치환 벤즈이미다졸 유도체 및 염화아연을 포함하는 공결정 고체 및 그 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
WO2024253265A1
WO2024253265A1 PCT/KR2023/016885 KR2023016885W WO2024253265A1 WO 2024253265 A1 WO2024253265 A1 WO 2024253265A1 KR 2023016885 W KR2023016885 W KR 2023016885W WO 2024253265 A1 WO2024253265 A1 WO 2024253265A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
zinc chloride
tegoprazan
crystal
diffraction angle
range
Prior art date
Application number
PCT/KR2023/016885
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
이민정
김지윤
강필구
전태홍
전미진
장지철
이재덕
강보훈
송은섭
Original Assignee
이니스트에스티 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 이니스트에스티 주식회사 filed Critical 이니스트에스티 주식회사
Priority to KR1020237038539A priority Critical patent/KR20240174813A/ko
Publication of WO2024253265A1 publication Critical patent/WO2024253265A1/ko

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
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    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the technology disclosed herein relates to a co-crystal solid and its polymorphs, among the various solid phases that a chromene-substituted benzimidazole derivative can assume.
  • benzimidazole derivatives substituted with chromene disclosed in PCT application WO2007072146 are known to be acid pump inhibitors (H+ K+ ATPase inhibitors) that act competitively with potassium.
  • Tegoprazan is one of the benzimidazole derivatives substituted with the above chromene, represented by the following chemical formula 1, and is a pharmaceutical active ingredient named 4-[((4S)-5,7-difluoro-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl)oxy]-N,N,2-trimethyl-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxamide [(S)-4-((5,7-difluorochroman-4-yl)oxy)-N,N,2-trimethyl-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxamide] with a molecular weight of 387.39.
  • tegoprazan may have uses in the prevention and treatment of diseases mediated by acid pump antagonist activity, such as (but not limited to) gastrointestinal diseases, such as gastroesophageal disease, gastroesophageal reflux disease (GERD), peptic ulcer, gastric ulcer and duodenal ulcer, ulcer induced by NSAID, gastritis, Helicobacter pylori infection, dyspepsia and functional dyspepsia, Zollinger-Ellison syndrome, non-erosive reflux disease (NERD), visceral referred pain, heartburn, nausea, esophagitis, dysphagia, salivation, airway obstruction, and asthma, and is a pharmaceutical raw material approved by the Ministry of Food and Drug Safety.
  • gastrointestinal diseases such as gastroesophageal disease, gastroesophageal reflux disease (GERD), peptic ulcer, gastric ulcer and duodenal ulcer, ulcer induced by NSAID, gastritis, Helicobacter pylori infection, dyspepsia and
  • Tegoprazan has low decomposition stability and very low water solubility under biological pH conditions, making it difficult to utilize effectively.
  • the technical challenge of this specification is to provide a new formulation to complement the shortcomings of tegoprazan as a pharmaceutically active ingredient.
  • the present specification discloses a tegoprazan-zinc chloride co-crystal solid. Furthermore, various crystal polymorphs of the tegoprazan-zinc chloride co-crystal solid discovered through research are disclosed, and therapeutic uses of the co-crystal solid are also disclosed.
  • the tegoprazan-zinc chloride co-crystal solid disclosed herein stably maintains its crystal structure and has the characteristics of very high water solubility in a body pH environment.
  • the tegoprazan-zinc chloride co-crystal solid can be utilized as a pharmaceutical composition containing tegoprazan as a pharmaceutically active ingredient, and can be utilized for the treatment of diseases mediated by acid pump antagonism activity.
  • Figure 1 shows the results of powder XRD measurement for a Form I crystal solid among the tegoprazan-zinc chloride co-crystals according to Manufacturing Example 2a.
  • Figure 2 shows the results of powder XRD measurement for a Form II crystal solid among the tegoprazan-zinc chloride co-crystals according to Manufacturing Example 2a.
  • Figure 3 shows the results of powder XRD measurement for a Form III crystal solid among the tegoprazan-zinc chloride co-crystals according to Manufacturing Example 2a.
  • Figure 4 shows the results of powder XRD measurement for a Form IV crystal solid among the tegoprazan-zinc chloride co-crystals according to Manufacturing Example 2a.
  • Figure 5 shows the results of powder XRD measurement for a Form V crystal solid among the tegoprazan-zinc chloride co-crystals according to Manufacturing Example 2a.
  • Figure 6 shows the results of powder XRD measurement for a Form VI crystal solid among the tegoprazan-zinc chloride co-crystals according to Manufacturing Example 9.
  • Figure 7 shows the results of powder XRD measurement for the Form VII crystal type solid among the tegoprazan-zinc chloride co-crystals according to Manufacturing Example 2a.
  • Figure 8 shows the results of powder XRD measurement for the Form VIII crystal type solid among the tegoprazan-zinc chloride co-crystals according to Manufacturing Example 2a.
  • Figure 9 shows the results of powder XRD measurement for a Form IX crystal solid among the tegoprazan-zinc chloride co-crystals according to Manufacturing Example 2a.
  • Figure 10 shows the results of powder XRD measurement for the Form X crystal type solid among the tegoprazan-zinc chloride co-crystals according to Manufacturing Example 2a.
  • Figure 11 shows the results of powder XRD measurement for a Form XI crystal type solid among the tegoprazan-zinc chloride co-crystals according to Manufacturing Example 2b.
  • Figure 12 shows the results of powder XRD measurement for the Form XII crystal type solid among the tegoprazan-zinc chloride co-crystal according to Manufacturing Example 2b.
  • Figure 13 shows the results of measuring powder XRD patterns before and after performing a harsh stability test according to Experimental Example 5 for a Form I crystal solid among the tegoprazan-zinc chloride co-crystals according to Preparation Example 3.
  • Form I_as prepared represents the powder XRD measurement result before the harsh stability test
  • Form I_@ 60°C 80% RH_4w represents the powder XRD measurement result after the harsh stability test (after 4 weeks).
  • Figure 14 shows the results of measuring powder XRD patterns before and after performing a harsh stability test according to Experimental Example 5 for the Form VI crystal solid among the tegoprazan-zinc chloride co-crystals according to Preparation Example 9.
  • Form VI_as prepared represents the powder XRD measurement result before the harsh stability test
  • Form VI_@ 60°C 80% RH_4w represents the powder XRD measurement result after the harsh stability test (after 4 weeks).
  • Figure 15 shows the results of measuring powder XRD patterns before and after performing a harsh stability test according to Experimental Example 5 for the Form IX crystal solid among the tegoprazan-zinc chloride co-crystals according to Preparation Example 7.
  • Form IX_as prepared represents the powder XRD measurement result before the harsh stability test
  • Form IX_@ 60°C 80% RH_4w represents the powder XRD measurement result after the harsh stability test (after 4 weeks).
  • Figure 16 shows the results of powder XRD measurement for the tegoprazan-zinc chloride cocrystal (Form I) according to Manufacturing Example 3.
  • TPZ-ZnCl 2 represents the results of powder XRD measurement of tegoprazan-zinc chloride cocrystal (Form I)
  • TPZ represents crystalline tegoprazan
  • ZnCl 2 represents zinc chloride.
  • Figure 17 shows the results of differential scanning calorimetry measurement according to Experimental Example 1.2 for the tegoprazan-zinc chloride cocrystal (Form I) according to Manufacturing Example 3.
  • TPZ-ZnCl 2 (2:1) cocrystal represents the results of powder XRD measurement of tegoprazan-zinc chloride cocrystal (Form I)
  • TPZ represents crystalline tegoprazan
  • ZnCl 2 represents zinc chloride.
  • Figure 18 shows the results of FTIR analysis performed according to Experimental Example 1.4 on the tegoprazan-zinc chloride cocrystal (Form I) according to Manufacturing Example 3.
  • TPZ Form A represents crystalline tegoprazan
  • TPZ-ZnCl 2 (2:1) cocrystal represents the tegoprazan-zinc chloride cocrystal solid of Form I.
  • Figure 19 shows the three-dimensional molecular arrangement of a unit cell of a tegoprazan-zinc chloride cocrystal (Form I).
  • Figure 20 shows the crystal structure of the tegoprazan-zinc chloride cocrystal (Form I).
  • Figure 21 shows the results of calculating the powder XRD pattern from the tegoprazan-zinc chloride Form I co-crystal structure predicted from the single crystal analysis results according to Experimental Example 2.4.
  • Figure 22 shows the powder XRD pattern calculated by predicting the tegoprazan-zinc chloride Form I cocrystal structure and the actually measured powder XRD pattern, respectively.
  • TPZ-ZnCl 2 _calc represents the powder XRD pattern calculated from the structure prediction result
  • TPZ-ZnCl 2 represents the powder XRD pattern measured from the actual cocrystal solid.
  • TPZ represents the tegoprazan crystal form
  • ZnCl 2 represents zinc chloride.
  • co-crystal solid comprising:
  • the co-crystal solid may exhibit peaks at diffraction angles (2 ⁇ ) of selected values from the following when analyzed by powder X-ray diffraction:
  • a co-crystal solid comprising:
  • the co-crystal solid exhibits a peak at a diffraction angle (2 ⁇ ) of the following values selected during powder X-ray diffraction analysis:
  • compositions for treating a disease mediated by acid-pump antagonist activity comprising:
  • a therapeutically effective amount of a co-crystal solid A therapeutically effective amount of a co-crystal solid
  • co-crystal solid comprises:
  • the co-crystal solid exhibits a peak at a diffraction angle (2 ⁇ ) of the following values selected during powder X-ray diffraction analysis:
  • co-crystal solid comprises:
  • the co-crystal solid exhibits a peak at a diffraction angle (2 ⁇ ) of the following values selected during powder X-ray diffraction analysis:
  • the disease mediated by the acid-pump antagonist activity may be selected from the following:
  • Gastroesophageal diseases Gastroesophageal diseases; Gastroesophageal reflux disease (GERD); Peptic ulcer; Gastric ulcer and duodenal ulcer; NSAID-induced ulcer; Gastritis; Helicobacter pylori infection; Dyspepsia and functional dyspepsia; Zollinger-Ellison syndrome; Non-erosive reflux disease (NERD); Visceral referred pain; Heartburn; Nausea; Esophagitis; Dysphagia; Salivation; Airway obstruction; and Asthma.
  • the present specification discloses a process for preparing a tegoprazan-zinc chloride co-crystal solid, comprising:
  • the particular solvent may be one or more selected from:
  • the present specification discloses a process for preparing a tegoprazan-zinc chloride co-crystal solid, comprising:
  • the tegoprazan-zinc chloride co-crystal solid comprises a compound of [chemical formula 1] and zinc chloride,
  • the above tegoprazan-zinc chloride co-crystal solid is a co-crystal solid which exhibits peaks at real numbers within a range of ⁇ 0.2° of values selected from 7.00°, 9.78°, 11.45°, 13.20°, 13.95°, 14.60°, 16.64°, 17.54°, 18.10°, 19.50°, 20.25°, 21.91°, 24.16°, and 26.27° when analyzed by powder X-ray diffraction,
  • the specific solvent mentioned above is acetonitrile.
  • benzimidazole derivatives substituted with chromene disclosed in PCT application WO2007072146 are known to be acid pump inhibitors (H+ K+ ATPase inhibitors) that act competitively with potassium.
  • Tegoprazan is one of the benzimidazole derivatives substituted with the above chromene, represented by the following chemical formula 1, and is a pharmaceutical active ingredient named 4-[((4S)-5,7-difluoro-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl)oxy]-N,N,2-trimethyl-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxamide [(S)-4-((5,7-difluorochroman-4-yl)oxy)-N,N,2-trimethyl-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxamide] with a molecular weight of 387.39.
  • tegoprazan may have uses in the prevention and treatment of diseases mediated by acid pump antagonist activity, such as (but not limited to) gastrointestinal diseases, such as gastroesophageal disease, gastroesophageal reflux disease (GERD), peptic ulcer, gastric ulcer and duodenal ulcer, ulcer induced by NSAID, gastritis, Helicobacter pylori infection, dyspepsia and functional dyspepsia, Zollinger-Ellison syndrome, non-erosive reflux disease (NERD), visceral referred pain, heartburn, nausea, esophagitis, dysphagia, salivation, airway obstruction, and asthma, and is a pharmaceutical raw material approved by the Ministry of Food and Drug Safety.
  • gastrointestinal diseases such as gastroesophageal disease, gastroesophageal reflux disease (GERD), peptic ulcer, gastric ulcer and duodenal ulcer, ulcer induced by NSAID, gastritis, Helicobacter pylori infection, dyspepsia and
  • the above tegoprazan has low decomposition stability and very low water solubility under biological pH conditions, making it difficult to utilize effectively. Therefore, to supplement this, research is being conducted on various formulation forms of tegoprazan, such as crystalline, amorphous, salt, and hydrate.
  • the solid forms of tegoprazan known so far include 1) crystalline (International Publication No. WO 2016/117814 A3), 2) amorphous (Korean Registration Publication No. 1829706 B1), and 3) amorphous acid addition salt (Korean Registration Publication No. 1829706 B1). Forms such as salts and hydrates forming crystals have not been reported to date.
  • the crystalline form of the above tegoprazan has a problem in that it has very low solubility in water in a biological pH environment, and the amorphous form of the above tegoprazan has a problem in that it has low stability itself and thus it is difficult to maintain the amorphous form.
  • an amorphous acid addition salt Korean Registration Publication No. 1829706 B1
  • Korean Registration Gazette No. 1829706 B1 discloses acid addition salts prepared by adding 12 kinds of organic acids to tegoprazan.
  • the invention disclosed in the registration gazette is an amorphous solid having no crystal structure or a partially crystalline solid having only a part of a crystal structure, wherein tegoprazan is protonated to form a salt.
  • Crystal polymorphs, or polymorphs are crystalline solids composed of the same molecules but with different arrangements. Since each polymorph has a different crystal structure with different intermolecular and intramolecular interactions, such as hydrogen bonding and van der Waals forces, their physicochemical properties, such as solubility, dissolution rate, stability, melting point, and density, differ. Since the properties of these polymorphs are important factors that can greatly affect the performance of pharmaceuticals, the exploration and control of polymorphs of active pharmaceutical ingredients (APIs) occupy a very important position not only in the development of improved new drugs but also in the development of original new drugs.
  • APIs active pharmaceutical ingredients
  • New polymorphs can be explored by controlling various conditions of the crystallization phenomenon (crystallization method, solvent, temperature, pH, additives, etc.), but commonly used methods are slurry stirring or recrystallization under various solvent conditions.
  • crystallization method solvent, temperature, pH, additives, etc.
  • commonly used methods are slurry stirring or recrystallization under various solvent conditions.
  • thermodynamic energy According to Ostwald's rule of stages, in the crystallization process of a supersaturated solution, metastable polymorphs with high thermodynamic energy are generally precipitated first, and then a transition to a polymorph with a more stable crystal structure in the solution occurs in stages, so there is a possibility of discovering several metastable polymorphs before obtaining the most stable polymorph. Therefore, it can be an efficient method to explore new polymorphs by starting from the amorphous form, which is the state with the highest thermodynamic energy.
  • the present specification discloses a co-crystal solid comprising tegoprazane and zinc chloride. After extensive research, the inventors of the present specification have confirmed that the tegoprazane-zinc chloride co-crystal solid forms a completely new co-crystal structure.
  • the inventors of the present invention attempted to obtain crystal polymorphs of the tegoprazan-zinc chloride co-crystal, and confirmed that several novel crystal forms (polymorphs or solvates of the co-crystal) can be derived from the tegoprazan-zinc chloride co-amorphous form in different solvents.
  • Each of the above-mentioned tegoprazan-zinc chloride co-crystal polymorphs has sufficient potential to be utilized as an API, and among these, in particular, three polymorphs named Form I, Form IV, and Form IX have been confirmed to have high thermodynamic stability, high water solubility in the human pH environment, and sufficient stability under harsh conditions of high temperature and high humidity.
  • the co-crystal solid containing tegoprazan and zinc chloride of the present specification 1) can be confirmed to be a novel crystal having physicochemical properties that are significantly different from those of tegoprazan or zinc chloride when present alone, as shown in the results of powder X-ray diffraction pattern, differential scanning calorimetry (DSC) analysis, and Fourier transform infrared (FTIR) spectroscopy, and 2) since the produced solid separates into tegoprazan and zinc chloride when dissolved, it can be viewed as forming a co-crystal.
  • DSC differential scanning calorimetry
  • FTIR Fourier transform infrared
  • the inventors of the present invention performed single crystal X-ray diffraction analysis on a cocrystal named Form I among the above tegoprazane-zinc chloride cocrystals, and confirmed that the cocrystal was formed in a molar ratio of (tegoprazane 2): (zinc chloride 1).
  • the above tegoprazan-zinc chloride Form I co-crystal can be regarded as a zinc supramolecular complex coordinated by the tertiary amine and chloride ion ligands on the benzimidazole ring of tegoprazan molecules, and it can be observed that two molecules of tegoprazan and two chloride ions form a tetrahedral structure centered on zinc (Experimental Example 2.4, Figs. 19 and 20).
  • the above tegoprazane-zinc chloride is a supramolecular complex with a molar ratio of 2:1, forming the crystal structure as described above, and is a new tegoprazane-zinc chloride cocrystal that has not been reported before.
  • the above tegoprazan-zinc chloride co-crystal solid has the advantages of 1) being highly water-soluble under biological pH conditions, so that it can be effectively used as a drug, and 2) being highly stable, so that its crystal form is stably maintained even under various harsh conditions. Therefore, the above tegoprazan-zinc chloride co-crystal solid is suitable for use in medicine.
  • the tegoprazan-zinc chloride co-crystal solid disclosed herein satisfies the conditions of a co-crystal drug product. Therefore, the tegoprazan-zinc chloride co-crystal solid can be treated in the same manner as tegoprazan as an active pharmaceutical ingredient (API).
  • API active pharmaceutical ingredient
  • the U.S. FDA does not treat the cocrystal containing the pharmaceutical active ingredient (API) and the coformer as a new API, but rather as a type of polymorph of the API.
  • the tegoprazan-zinc chloride co-crystal solid disclosed in this specification has the following characteristics.
  • Zinc chloride is a pharmaceutically acceptable copolymer.
  • the tegoprazan-zinc chloride co-crystal solid disclosed herein exhibits sufficient solubility in the body's pH environment (see Experimental Example 6), and is sufficient to provide a therapeutically effective amount of tegoprazan when used for pharmaceutical purposes.
  • the above tegoprazan-zinc chloride co-crystal solid can be treated as an active pharmaceutical ingredient (API) equivalent to tegoprazan in itself. Therefore, the tegoprazan-zinc chloride co-crystal solid can be used for the pharmaceutical purposes of tegoprazan, which are well known in the past.
  • API active pharmaceutical ingredient
  • the tegoprazan-zinc chloride co-crystal solid can be used for the same uses as the pharmaceutical uses of tegoprazan.
  • the pharmaceutical uses of tegoprazan are, for example, diseases mediated by acid pump antagonist activity, and non-limiting examples of diseases mediated by the acid pump antagonist activity include gastrointestinal diseases, for example, gastroesophageal disease, gastroesophageal reflux disease (GERD), peptic ulcer, gastric ulcer and duodenal ulcer, NSAID-induced ulcer, gastritis, Helicobacter pylori infection, dyspepsia and functional dyspepsia, Zollinger-Ellison syndrome, non-erosive reflux disease (NERD), visceral referred pain, heartburn, nausea, esophagitis, dysphagia, salivation, airway obstruction, and asthma.
  • GGI diseases for example, gastroesophageal disease, gastroesophageal reflux disease (GERD), peptic ulcer, gastric ulcer and duodenal ulcer,
  • Example 1 cocrystal solid comprising chromene-substituted benzimidazole derivative and copolymer
  • -AB- is -O-CH 2 -, -S-CH 2 -, -CH 2 -O- or -CH 2 -S-,
  • X is an oxygen atom or NH
  • R 1 is a C 1 -C 6 alkyl group which is unsubstituted or substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of a hydroxy group and a C 1 -C 6 alkoxy group,
  • R 2 and R 3 are independently a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 3 -C 7 cycloalkyl group, or a heteroaryl group which is a 5- to 6-membered ring containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, wherein the C 1 -C 6 alkyl group, the C 3 -C 7 cycloalkyl group and the heteroaryl group are unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a C 3 -C 7 cycloalkyl group, an amino group, a C 1 -C 6 alkylamino group and a di(C 1 -C 6 alkyl)amino group, or R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached are unsubstituted or substituted with a hydroxyl group,
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are independently a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkyl group or a C 1 -C 6 alkoxy group,
  • R 8 is a hydrogen atom, a hydroxyl group or a C 1 -C 6 alkoxy group
  • Example 1 a co-crystal solid comprising:
  • Example 2 the co-crystal solid exhibits a peak at a diffraction angle (2 ⁇ ) of a selected value among the following when analyzed by powder X-ray diffraction:
  • Example 2 the co-crystal solid exhibits a peak at a diffraction angle (2 ⁇ ) of a selected value among the following when analyzed by powder X-ray diffraction:
  • Example 2 the co-crystal solid exhibits a peak at a diffraction angle (2 ⁇ ) of a selected value among the following when analyzed by powder X-ray diffraction:
  • Example 2 the co-crystal solid exhibits a peak at a diffraction angle (2 ⁇ ) of a selected value among the following when analyzed by powder X-ray diffraction:
  • Example 2 the co-crystal solid exhibits a peak at a diffraction angle (2 ⁇ ) of a selected value among the following when analyzed by powder X-ray diffraction:
  • Example 2 the co-crystal solid exhibits a peak at a diffraction angle (2 ⁇ ) of a selected value among the following when analyzed by powder X-ray diffraction:
  • Example 2 the co-crystal solid exhibits a peak at a diffraction angle (2 ⁇ ) of a selected value among the following when analyzed by powder X-ray diffraction:
  • Example 2 the co-crystal solid exhibits a peak at a diffraction angle (2 ⁇ ) of a selected value among the following when analyzed by powder X-ray diffraction:
  • Example 2 the co-crystal solid exhibits a peak at a diffraction angle (2 ⁇ ) of a selected value among the following when analyzed by powder X-ray diffraction:
  • Example 2 the co-crystal solid exhibits a peak at a diffraction angle (2 ⁇ ) of a selected value among the following when analyzed by powder X-ray diffraction:
  • Example 2 the co-crystal solid exhibits a peak at a diffraction angle (2 ⁇ ) of a selected value among the following when analyzed by powder X-ray diffraction:
  • Example 2 the co-crystal solid exhibits a peak at a diffraction angle (2 ⁇ ) of a selected value among the following when analyzed by powder X-ray diffraction:
  • Example 2 the co-crystal solid is selected from the following:
  • a co-crystal solid exhibiting substantially the same powder X-ray diffraction pattern as that of FIG. 1;
  • a co-crystal solid exhibiting a powder X-ray diffraction pattern substantially identical to the powder X-ray diffraction pattern of FIG. 11;
  • the molar ratio of the compound of [Chemical Formula 1] included in the co-crystal solid is about 0.1 times, about 0.2 times, about 0.3 times, about 0.4 times, about 0.5 times, about 0.6 times, about 0.7 times, about 0.8 times, about 0.9 times, about 1.0 times, about 1.1 times, about 1.2 times, about 1.3 times, about 1.4 times, about 1.5 times, about 1.6 times, about 1.7 times, about 1.8 times, about 1.9 times, about 2.0 times, about 2.1 times, about 2.2 times, about 2.3 times, about 2.4 times, about 2.5 times, about 2.6 times, about 2.7 times, about 2.8 times, about 2.9 times, or about 3.0 times.
  • composition comprising a co-crystal solid
  • a pharmaceutical composition comprising:
  • the pharmaceutically acceptable carrier is one or more selected from the following:
  • Binders such as lactose, saccharose, sorbitol, mannitol, starch, amylopectin, cellulose or gelatin; excipients such as dicalcium phosphate; disintegrants such as corn starch or sweet potato starch; lubricants such as magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate or polyethylene glycol wax; sweeteners; flavoring agents; syrups; liquid carriers such as fatty oils; sterile aqueous solutions; propylene glycol; polyethylene glycol; injectable esters such as ethyl oleate; suspending agents; emulsions; lyophilized preparations; external preparations; stabilizers; buffers; animal oils; vegetable oils; waxes; paraffin; starch; tragacanth; cellulose derivatives; polyethylene glycol; silicone; bentonite; silica; talc; zinc oxide.
  • excipients such as dicalcium phosphate
  • disintegrants
  • the pharmaceutical composition is a pharmaceutical composition for the treatment of a disease mediated by acid pump antagonism activity.
  • Example 19 the disease mediated by the acid pump antagonist activity is selected from the following:
  • Gastroesophageal diseases gastroesophageal reflux disease (GERD); peptic ulcer; gastric ulcer and duodenal ulcer; ulcer induced by NSAID; gastritis; Helicobacter pylori infection; dyspepsia and functional dyspepsia; Zollinger-Ellison syndrome; non-erosive reflux disease (NERD); visceral referred pain; heartburn; nausea; esophagitis; dysphagia; salivation; airway disorders; asthma; and combinations of one or more of the above diseases.
  • GGID gastroesophageal reflux disease
  • peptic ulcer gastric ulcer and duodenal ulcer
  • ulcer induced by NSAID gastritis
  • Helicobacter pylori infection dyspepsia and functional dyspepsia
  • Zollinger-Ellison syndrome non-erosive reflux disease (NERD)
  • visceral referred pain heartburn; nausea; esophagitis; dysphagia; salivation;
  • the disease mediated by the acid pump antagonist activity is selected from the following:
  • Gastroesophageal diseases gastroesophageal reflux disease (GERD); peptic ulcer; gastric ulcer and duodenal ulcer; ulcer induced by NSAID; gastritis; Helicobacter pylori infection; dyspepsia and functional dyspepsia; Zollinger-Ellison syndrome; non-erosive reflux disease (NERD); visceral referred pain; heartburn; nausea; esophagitis; dysphagia; salivation; airway disorders; asthma; and combinations of one or more of the above diseases.
  • GGID gastroesophageal reflux disease
  • peptic ulcer gastric ulcer and duodenal ulcer
  • ulcer induced by NSAID gastritis
  • Helicobacter pylori infection dyspepsia and functional dyspepsia
  • Zollinger-Ellison syndrome non-erosive reflux disease (NERD)
  • visceral referred pain heartburn; nausea; esophagitis; dysphagia; salivation;
  • Method for treating a disease mediated by acid pump antagonist activity comprising:
  • Example 24 the disease mediated by the acid pump antagonist activity is selected from the following:
  • Gastroesophageal diseases gastroesophageal reflux disease (GERD); peptic ulcer; gastric ulcer and duodenal ulcer; ulcer induced by NSAID; gastritis; Helicobacter pylori infection; dyspepsia and functional dyspepsia; Zollinger-Ellison syndrome; non-erosive reflux disease (NERD); visceral referred pain; heartburn; nausea; esophagitis; dysphagia; salivation; airway disorders; asthma; and combinations of one or more of the above diseases.
  • GGID gastroesophageal reflux disease
  • peptic ulcer gastric ulcer and duodenal ulcer
  • ulcer induced by NSAID gastritis
  • Helicobacter pylori infection dyspepsia and functional dyspepsia
  • Zollinger-Ellison syndrome non-erosive reflux disease (NERD)
  • visceral referred pain heartburn; nausea; esophagitis; dysphagia; salivation;
  • a method for inhibiting acid pump activity in a subject's body comprising:
  • any one of Examples 24 to 25, and/or Example 26 the subject is a human or a non-human animal.
  • the acid pump is Hydrogen potassium ATPase.
  • Example 30 limited to amorphous solids
  • Example 29 the tegoprazan-zinc chloride co-amorphous solid comprises:
  • the molar ratio of the compound of chemical formula 1 and the zinc chloride is 2:1.
  • the molar ratio of the compound of Chemical Formula 1 is about 0.1 times, about 0.2 times, about 0.3 times, about 0.4 times, about 0.5 times, about 0.6 times, about 0.7 times, about 0.8 times, about 0.9 times, about 1.0 times, about 1.1 times, about 1.2 times, about 1.3 times, about 1.4 times, about 1.5 times, about 1.6 times, about 1.7 times, about 1.8 times, about 1.9 times, about 2.0 times, about 2.1 times, about 2.2 times, about 2.3 times, about 2.4 times, about 2.5 times, about 2.6 times, about 2.7 times, about 2.8 times, about 2.9 times, or about 3.0 times the molar ratio of the zinc chloride.
  • the specific solvent is one or more selected from the following:
  • the specific solvent is methanol.
  • Example 34 the co-crystal is the co-crystal solid of Example 3.
  • the specific solvent is methyl ethyl ketone.
  • Example 36 the co-crystal solid is the co-crystal solid of Example 4.
  • Example 36 the co-crystal solid is the co-crystal solid of Example 5.
  • the specific solvent is acetonitrile.
  • Example 40 Form IV crystal type specific
  • Example 39 the co-crystal solid is the co-crystal solid of Example 6.
  • the specific solvent is acetone.
  • Example 41 the co-crystal solid is the co-crystal solid of Example 7.
  • the specific solvent is methyl isobutyl ketone.
  • Example 43 the co-crystal solid is the co-crystal solid of Example 9 or Example 14.
  • the specific solvent is isopropyl alcohol.
  • Example 45 the co-crystal solid is the co-crystal solid of Example 10 or Example 13.
  • the specific solvent is ethanol.
  • Example 47 the co-crystal solid is the co-crystal solid of Example 11.
  • Example 49 Method for manufacturing Form X
  • the specific solvent is ethyl acetate.
  • Example 50 Form X crystal type specificity
  • Example 49 the co-crystal solid is the co-crystal solid of Example 12.
  • a method for producing a co-crystal solid of Example 8 comprising:
  • amorphous tegoprazan-zinc chloride (2:1) was added to 3 mL to 20 mL of various solvents according to the table below, and stirred at room temperature for 72 hours or more. Thereafter, the product was filtered under reduced pressure and dried under vacuum to obtain a solid, and then powder XRD was measured to confirm the crystal form. As a result, it was confirmed that different crystal forms were generated depending on the solvent used, as shown in the table below, and it was confirmed that some polymorphs formed a solvent-dependent reversible transition relationship with each other.
  • Form VI a new crystal form rather than Form IV was confirmed.
  • IPA Isopropyl alcohol
  • MIBK Methyl isobutyl ketone
  • MEK Methyl ethyl ketone
  • III +Form XII Methanol (MeOH) 1 Form I Acetonitrile (ACN) 1 amorphous Acetone (ACE) 2 Form V
  • Ethanol (EtOH) 1 amorphous Ethyl acetate (EA) 1 amorphous Methyl tert-butyl ether (MTBE) 1 TPZ + amorphous
  • tegoprazan-zinc chloride co-crystal Form X powder was obtained by adding 30 mL of a mixed solvent of ethyl acetate and purified water (1:2) and stirring at room temperature for 5 days, then separating the produced solid using a vacuum filtration device and drying under vacuum at 50°C (yield: 70%).
  • Powder X-ray diffraction patterns of each sample were obtained using a Bruker D2 PHASER X-ray diffraction analyzer using Cu-K ⁇ with a wavelength of 0.154 nm. Diffraction angles (2 ⁇ ) in the range of 4° to 40° were measured under the conditions of a step size of 0.02° and a scan speed of 10°/min.
  • the powder of each sample was placed in an aluminum container and measured using a Mettler DSC-3 instrument at a temperature range of 25 to 300 °C under real-time nitrogen gas injection at a heating rate of 10 °C/min.
  • Infrared absorption spectra for each powder sample were obtained using an attenuated total reflection Fourier transform infrared (ATR-FTIR) spectrometer (Agilent Cary 630 FTIR).
  • ATR-FTIR attenuated total reflection Fourier transform infrared
  • Carbon, hydrogen, and nitrogen contents of the cocrystals were measured using a Thermo Scientific Flash 2000 elemental analyzer.
  • the above tegoprazan-zinc chloride co-crystal can be regarded as a zinc supramolecular complex coordinated by a tertiary amine and a chloride ion ligand in the benzimidazole ring of the tegoprazan molecule, and it can be observed that two molecules of tegoprazan and two chloride ions form a tetrahedral structure centered on zinc (Fig. 20).
  • Fig. 19 is a powder XRD pattern of the tegoprazan-zinc chloride co-crystal calculated from the results of the crystal structure analysis.
  • Fig. 22 is a drawing comparing the calculated powder XRD pattern of the tegoprazan-zinc chloride co-crystal with the XRD pattern of the Form I co-crystal powder prepared according to Preparation Example 3.
  • the calculated XRD pattern and the XRD pattern of the manufactured co-crystal are almost identical, and all the peaks of the calculated XRD pattern are included in the XRD pattern of the manufactured co-crystal, indicating that the bulk-manufactured co-crystal is almost a single crystal form. Meanwhile, due to the characteristics of powder XRD data, the positions and relative intensities of peaks may vary somewhat depending on the formation of the inclusion hydrate (or solvate), the particle size of the powder, the growth direction of the crystal, and the measurement conditions, and therefore should not be strictly interpreted, and the crystal lattice spacing (interplanar distance) and the overall pattern are important in recognizing the identity of the crystal.
  • tegoprazan-zinc chloride is a supramolecular complex with a molar ratio of 2:1 and forms the crystal structure as described above, and that this is a new tegoprazan-zinc chloride cocrystal that has not been previously reported.
  • each tegoprazan-zinc chloride co-crystal solid was a co-crystal with a unique crystal structure.
  • a co-crystal solid with a total of 12 unique X-ray diffraction patterns from Form I to Form XII was confirmed.
  • each polymorph was stirred as a slurry in the obtained solvent for 2 weeks or stored in an oven set at 150°C for 2 weeks, and then phase transition was confirmed through XRD analysis. The results are shown in the table below.
  • Form VI and Form IX were determined to be solvent-independently produced and to have relatively high stability compared to other polymorphs except Form I.
  • Form IX appears to be a more stable crystal form than Form VI at both room temperature and high temperature, it can be expected that the two polymorphs have an irreversible (monotropic) relationship.
  • each sample of tegoprazan-zinc chloride cocrystal Form I, Form VI, and Form IX was stored in an open condition in a harsh test chamber (60 ⁇ 2°C, 80 ⁇ 5% relative humidity) for 4 weeks, and then XRD analysis and purity were confirmed.
  • Form I, Form VI and Form IX co-crystal solids, it can be confirmed that they exhibit very high solubility in a biological pH environment, and that they exhibit very high solubility compared to crystalline and amorphous tegoprazan.
  • the tegoprazan-zinc chloride co-crystal solid disclosed herein stably maintains its crystal structure and has the characteristics of very high water solubility in a body pH environment.
  • the tegoprazan-zinc chloride co-crystal solid can be utilized as a pharmaceutical composition containing tegoprazan as a pharmaceutically active ingredient, and can be utilized for the treatment of diseases mediated by acid pump antagonism activity.

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Abstract

본 명세서에서는 테고프라잔-염화아연 공결정 고체를 개시한다. 나아가, 연구를 통해 발견된 다양한 테고프라잔-염화아연 공결정 고체의 결정다형 및 그 특징을 개시하고, 그 치료용도 또한 개시한다.

Description

크로메인 치환 벤즈이미다졸 유도체 및 염화아연을 포함하는 공결정 고체 및 그 제조방법
본 명세서에서 개시되는 기술은 크로메인 치환된 벤즈 이미다졸 유도체가 취할 수 있는 여러 고체 상 중, 특히 코포머를 포함하는 공결정 고체 및 그 결정다형에 대한 기술이다.
PCT 출원 제WO2007072146호에 개시된 크로메인으로 치환된 벤즈이미다졸 유도체는 칼륨과 경쟁적으로 작용하는 산 펌프 저해제(H+ K+ ATPase inhibitor)인 것으로 알려져 있다.
테고프라잔은 상기 크로메인으로 치환된 벤즈이미다졸 유도체의 하나로, 하기 화학식 1로 표시되며, 4-[((4S)-5,7-디플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트리메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아미드[(S)-4-((5,7-difluorochroman-4-yl)oxy)-N,N,2-trimethyl-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxamide]로 명명되는 분자량 387.39를 갖는 의약 활성성분이다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2023016885-appb-img-000001
상기 작용기전으로 말미암아, 테고프라잔은 위장관 질환, 예를 들어 위식도 질환, 위식도 역류 질환(GERD), 소화성 궤양, 위궤양 및 십이지장 궤양, NSAID에 의해 유도되는 궤양, 위염, 헬리코박터 파일로리 감염증(Helicobacter pylori infection), 소화불량 및 기능성 소화불량, 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison syndrome), 비미란성 역류질환(NERD), 내장 연관통증, 가슴 쓰림, 오심, 식도염, 연하 곤란, 침 분비, 기도 장애 및 천식과 같은(이들로 한정하진 않음) 산 펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질환의 예방 및 치료용도를 가질 수 있으며, 식약처에 의해 승인된 의약 원료물질이다.
테고프라잔은 분해 안정성이 높지 않고, 생체 pH 조건 하 수용해도가 매우 낮아 이를 효과적으로 이용하는 데 어려움이 따른다. 본 명세서에서는 상기 테고프라잔의 의약 활성 성분으로써의 단점을 보완하기 위한 새로운 제제 형태를 제공하는 것을 기술적 과제로 한다.
상기한 기술적 과제를 해결하기 위해, 본 명세서에서는 테고프라잔-염화아연 공결정 고체를 개시한다. 나아가, 연구를 통해 발견된 다양한 테고프라잔-염화아연 공결정 고체의 결정다형을 개시하고, 상기 공결정 고체의 치료용도 또한 개시한다.
본 명세서에서 개시하는 테고프라잔-염화아연 공결정 고체는 안정적으로 그 결정구조를 유지하며, 체내 pH 환경에서 수용해도가 매우 높다는 특징을 가진다. 상기 테고프라잔-염화아연 공결정 고체는 테고프라잔을 의약 활성 성분으로 하는 약학적 조성물로 활용할 수 있으며, 산 펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질환에 대한 치료용도로 활용할 수 있다.
도 1은 제조예 2a에 따른 테고프라잔-염화아연 공결정 중 Form I 결정형 고체에 대한 분말 XRD 측정 결과이다.
도 2는 제조예 2a에 따른 테고프라잔-염화아연 공결정 중 Form II 결정형 고체에 대한 분말 XRD 측정 결과이다.
도 3은 제조예 2a에 따른 테고프라잔-염화아연 공결정 중 Form III 결정형 고체에 대한 분말 XRD 측정 결과이다.
도 4는 제조예 2a에 따른 테고프라잔-염화아연 공결정 중 Form IV 결정형 고체에 대한 분말 XRD 측정 결과이다.
도 5는 제조예 2a에 따른 테고프라잔-염화아연 공결정 중 Form V 결정형 고체에 대한 분말 XRD 측정 결과이다.
도 6은 제조예 9에 따른 테고프라잔-염화아연 공결정 중 Form VI 결정형 고체에 대한 분말 XRD 측정 결과이다.
도 7은 제조예 2a에 따른 테고프라잔-염화아연 공결정 중 Form VII 결정형 고체에 대한 분말 XRD 측정 결과이다.
도 8은 제조예 2a에 따른 테고프라잔-염화아연 공결정 중 Form VIII 결정형 고체에 대한 분말 XRD 측정 결과이다.
도 9는 제조예 2a에 따른 테고프라잔-염화아연 공결정 중 Form IX 결정형 고체에 대한 분말 XRD 측정 결과이다.
도 10은 제조예 2a에 따른 테고프라잔-염화아연 공결정 중 Form X 결정형 고체에 대한 분말 XRD 측정 결과이다.
도 11은 제조예 2b에 따른 테고프라잔-염화아연 공결정 중 Form XI 결정형 고체에 대한 분말 XRD 측정 결과이다.
도 12는 제조예 2b에 따른 테고프라잔-염화아연 공결정 중 Form XII 결정형 고체에 대한 분말 XRD 측정 결과이다.
도 13은 제조예 3에 따른 테고프라잔-염화아연 공결정 중 Form I 결정형 고체에 대해 실험예 5에 따른 가혹 안정성 시험 수행 전후 분말 XRD 패턴을 측정한 결과이다. 여기서, Form I_as prepared 는 가혹 안정성 시험 이전의 분말 XRD 측정 결과, Form I_@ 60℃ 80% RH_4w 는 가혹 안정성 시험 이후 (4주 후)의 분말 XRD 측정 결과를 나타낸다.
도 14는 제조예 9에 따른 테고프라잔-염화아연 공결정 중 Form VI 결정형 고체에 대해 실험예 5에 따른 가혹 안정성 시험 수행 전후 분말 XRD 패턴을 측정한 결과이다. 여기서, Form VI_as prepared 는 가혹 안정성 시험 이전의 분말 XRD 측정 결과, Form VI_@ 60℃ 80% RH_4w는 가혹 안정성 시험 이후 (4주 후)의 분말 XRD 측정 결과를 나타낸다.
도 15는 제조예 7에 따른 테고프라잔-염화아연 공결정 중 Form IX 결정형 고체에 대해 실험예 5에 따른 가혹 안정성 시험 수행 전후 분말 XRD 패턴을 측정한 결과이다. 여기서, Form IX_as prepared 는 가혹 안정성 시험 이전의 분말 XRD 측정 결과, Form IX_@ 60℃ 80% RH_4w는 가혹 안정성 시험 이후 (4주 후)의 분말 XRD 측정 결과를 나타낸다.
도 16은 제조예 3에 따른 테고프라잔-염화아연 공결정 (Form I)에 대한 분말 XRD 측정 결과이다. 여기서, TPZ-ZnCl2는 테고프라잔-염화아연 공결정 (Form I), TPZ는 결정형 테고프라잔, ZnCl2는 염화아연의 분말 XRD 측정 결과를 나타낸다.
도 17은 제조예 3에 따른 테고프라잔-염화아연 공결정 (Form I)에 대해, 실험예 1.2에 따라 시차주사열량을 측정한 결과를 나타낸다. 여기서, TPZ-ZnCl2(2:1) cocrystal은 테고프라잔-염화아연 공결정 (Form I), TPZ는 결정형 테고프라잔, ZnCl2는 염화아연의 분말 XRD 측정 결과를 나타낸다.
도 18은 제조예 3에 따른 테고프라잔-염화아연 공결정 (Form I)에 대해, 실험예 1.4에 따라 FTIR 분석을 수행한 결과를 나타낸다. 여기서, TPZ Form A는 결정형 테고프라잔, TPZ-ZnCl2(2:1) cocrystal은 Form I의 테고프라잔-염화아연 공결정 고체를 나타낸다.
도 19는 테고프라잔-염화아연 공결정 (Form I)의 단위 결정(unit cell)의 3차원 분자 배열을 나타낸 것이다.
도 20은 테고프라잔-염화아연 공결정 (Form I)의 결정 구조를 나타낸 것이다.
도 21은 실험예 2.4에 따른 단결정 분석 결과로부터 예측한 테고프라잔-염화아연 Form I 공결정 구조로부터 분말 XRD 패턴을 계산한 결과를 나타낸다.
도 22는 테고프라잔-염화아연 Form I 공결정 구조를 예측하여 계산한 분말 XRD 패턴 및 실제 측정된 분말 XRD 패턴을 각각 도시한 것이다. 여기서, TPZ-ZnCl2_calc 는 구조 예측 결과로부터 계산된 분말 XRD 패턴, TPZ-ZnCl2는 실제 공결정 고체로부터 측정된 분말 XRD 패턴을 나타낸다. 또한, TPZ는 테고프라잔 결정형, ZnCl2는 염화아연을 나타낸다.
이하, 발명의 실시를 위한 최선의 형태를 예시적으로 개시한다. 이는 본 명세서에서 개시되는 발명의 일부 구현예를 포함하지만, 모든 구현예를 포함하고 있지는 않다. 본 단락에 서술된 실시예는 예시에 불과하며, 본 단락에 서술된 구현예만이 "본 발명의 최선의 형태"라고 이해되면 안 된다. 통상의 기술자라면 본 단락에 서술된 예시에 대한 많은 변형 및 보다 바람직한 구현예들을 떠올릴 수 있을 것이며, 그러한 내용 또한 본 발명의 실시를 위한 최선의 형태에 포함된다고 보아야 한다.
본 명세서에서는 다음을 포함하는 공결정 (co-crystal) 고체를 개시한다:
다음 [화학식 1]의 화합물,
[화학식 1]
Figure PCTKR2023016885-appb-img-000002
; 및
코포머(coformer)로, 염화 아연 (zinc chloride).
일 실시예로, 상기 공결정 고체는 분말 X선 회절 분석 시 다음 중 선택된 수치의 회절각(2θ)에서 피크를 보일 수 있다:
8.56°, 9.93°, 11.21°, 12.42°, 12.85°, 13.98°, 14.32°, 14.84°, 15.50°, 17.01°, 17.37°, 18.65°, 20.12°, 21.63°, 22.09°, 22.79°, 23.70°, 25.35°, 및 26.29°에서 선택된 값의 ±0.2° 범위 내의 실수;
5.99°, 8.14°, 12.42°, 13.72°, 14.63°, 16.14°, 16.68°, 17.41°, 18.13°, 19.65°, 21.55°, 및 23.74°에서 선택된 값의 ±0.2° 범위 내의 실수;
7.04°, 9.84°, 11.69°, 13.00°, 14.01°, 14.85°, 17.75°, 18.41°, 19.38°, 19.94°, 20.48°, 21.06°, 21.87°, 22.37°, 23.59°, 24.34°, 25.47°, 26.18°, 및 28.37°에서 선택된 값의 ±0.2° 범위 내의 실수;
8.74°, 9.87°, 11.01°, 13.30°, 14.28°, 14.94°, 15.88°, 17.84°, 및 20.78°에서 선택된 값의 ±0.2° 범위 내의 실수;
6.81°, 9.68°, 11.36°, 12.77°, 13.23°, 13.86°, 14.44°, 14.86°, 16.58°, 17.53°, 17.98°, 19.00°, 19.65°, 20.22°, 20.77°, 21.91°, 24.24°, 25.19°, 26.13°, 및 28.00°에서 선택된 값의 ±0.2° 범위 내의 실수;
7.06°, 8.38°, 9.96°, 11.15°, 13.25°, 14.03°, 15.47°, 17.41°, 20.23°, 21.50°, 22.38°, 26.85°, 및 27.81°에서 선택된 값의 ±0.2° 범위 내의 실수;
6.71°, 8.56°, 9.03°, 9.94°, 11.68°, 13.05°, 14.61°, 17.40°, 18.62°, 19.32°, 21.32°, 및 21.89°에서 선택된 값의 ±0.2° 범위 내의 실수;
6.37°, 8.77°, 12.25°, 12.58°, 13.14°, 13.93°, 14.35°, 14.81°, 15.76°, 16.40°, 16.88°, 17.41°, 21.07°, 및 23.88°에서 선택된 값의 ±0.2° 범위 내의 실수;
7.56°, 8.56°, 11.70°, 12.09°, 12.68°, 14.00°, 14.63°, 17.36°, 18.60°, 19.34°, 21.40°, 21.81°, 및 22.33°에서 선택된 값의 ±0.2° 범위 내의 실수;
7.00°, 9.78°, 11.45°, 13.20°, 13.95°, 14.60°, 16.64°, 17.54°, 18.10°, 19.50°, 20.25°, 21.91°, 24.16°, 및 26.27°에서 선택된 값의 ±0.2° 범위 내의 실수;
6.84, 9.60, 11.48, 12.23, 13.00, 14.57, 15.98, 16.67, 19.11, 19.90, 20.47, 21.18, 22.30, 23.35, 23.65, 24.10, 25.33 및 28.74°에서 선택된 값의 ±0.2° 범위 내의 실수; 및
7.95, 8.61, 11.91, 12.13, 12.59, 14.45, 15.19, 16.26, 17.15, 18.11, 18.72, 20.40, 21.64, 21.95, 23.54, 24.62 및 25.71°에서 선택된 값의 ±0.2° 범위 내의 실수.
본 명세서에서는 다음을 포함하는 공결정 고체의, 산-펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질환에 대한 치료 용도를 개시한다:
다음 [화학식 1]의 화합물,
[화학식 1]
Figure PCTKR2023016885-appb-img-000003
; 및
코포머(coformer)로, 염화아연 (zinc chloride),
여기서, 상기 공결정 고체는 분말 X선 회절 분석 시 다음 중 선택된 수치의 회절각(2θ)에서 피크를 보임:
8.56, 9.93, 11.21, 12.42, 12.85, 13.98, 14.32, 14.84, 15.50, 17.01, 17.37, 18.65, 20.12, 21.63, 22.09, 22.79, 23.70, 25.35, 및 26.29°에서 선택된 값의 ±0.2° 범위 내의 실수;
7.06, 8.38, 9.96, 11.15, 13.25, 14.03, 15.47, 17.41, 20.23, 21.50, 22.38, 26.85 및 27.81°에서 선택된 값의 ±0.2° 범위 내의 실수; 및
7.56, 8.56, 11.70, 12.09, 12.68, 14.00, 14.63, 17.36, 18.60, 19.34, 21.40, 21.81 및 22.33°에서 선택된 값의 ±0.2° 범위 내의 실수.
본 명세서에서는 다음을 포함하는, 산-펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질환 치료용 약학적 조성물을 개시한다:
치료학적 유효량의 공결정 고체; 및
약학적으로 허용되는 담체,
여기서, 상기 공결정 고체는 다음을 포함함:
다음 [화학식 1]의 화합물,
[화학식 1]
Figure PCTKR2023016885-appb-img-000004
; 및
코포머(coformer)로, 염화아연 (zinc chloride),
여기서, 상기 공결정 고체는 분말 X선 회절 분석 시 다음 중 선택된 수치의 회절각(2θ)에서 피크를 보임:
8.56, 9.93, 11.21, 12.42, 12.85, 13.98, 14.32, 14.84, 15.50, 17.01, 17.37, 18.65, 20.12, 21.63, 22.09, 22.79, 23.70, 25.35, 및 26.29°에서 선택된 값의 ±0.2° 범위 내의 실수;
7.06, 8.38, 9.96, 11.15, 13.25, 14.03, 15.47, 17.41, 20.23, 21.50, 22.38, 26.85 및 27.81°에서 선택된 값의 ±0.2° 범위 내의 실수; 및
7.56, 8.56, 11.70, 12.09, 12.68, 14.00, 14.63, 17.36, 18.60, 19.34, 21.40, 21.81 및 22.33°에서 선택된 값의 ±0.2° 범위 내의 실수.
본 명세서에서는 다음을 포함하는, 산-펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법을 개시한다:
치료학적 유효량의 공결정 고체를 대상에 투여하는 것,
여기서, 상기 공결정 고체는 다음을 포함함:
다음 [화학식 1]의 화합물,
[화학식 1]
Figure PCTKR2023016885-appb-img-000005
; 및
코포머(coformer)로, 염화아연 (zinc chloride),
여기서, 상기 공결정 고체는 분말 X선 회절 분석 시 다음 중 선택된 수치의 회절각(2θ)에서 피크를 보임:
8.56, 9.93, 11.21, 12.42, 12.85, 13.98, 14.32, 14.84, 15.50, 17.01, 17.37, 18.65, 20.12, 21.63, 22.09, 22.79, 23.70, 25.35, 및 26.29°에서 선택된 값의 ±0.2° 범위 내의 실수;
7.06, 8.38, 9.96, 11.15, 13.25, 14.03, 15.47, 17.41, 20.23, 21.50, 22.38, 26.85 및 27.81°에서 선택된 값의 ±0.2° 범위 내의 실수; 및
7.56, 8.56, 11.70, 12.09, 12.68, 14.00, 14.63, 17.36, 18.60, 19.34, 21.40, 21.81 및 22.33°에서 선택된 값의 ±0.2° 범위 내의 실수.
일 실시예로, 상기 산-펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질환은 다음 중 선택된 것일 수 있다:
위식도 질환; 위식도 역류 질환(GERD); 소화성 궤양; 위궤양 및 십이지장 궤양; NSAID에 의해 유도되는 궤양; 위염; 헬리코박터 파일로리 감염증(Helicobacter pylori infection); 소화불량 및 기능성 소화불량; 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison syndrome); 비미란성 역류질환(NERD); 내장 연관통증; 가슴 쓰림; 오심; 식도염; 연하 곤란; 침 분비; 기도 장애; 및 천식.
본 명세서에서는 다음을 포함하는, 테고프라잔-염화아연 공결정 고체 제조방법을 개시한다:
(a) [화학식 1]의 화합물 및 염화아연을 특정 용매에 첨가하는 과정
[화학식 1]
Figure PCTKR2023016885-appb-img-000006
; 및
(b) 상기 (a)의 결과물을 건조하여 상기 테고프라잔-염화아연 공결정 고체를 수득하는 과정.
일 실시예로, 상기 특정 용매는 다음 중 선택된 하나 이상일 수 있다:
메탄올; 메틸 에틸 케톤 (Methyl ethyl ketone); 아세토니트릴 (Acetonitrile); 아세톤 (Acetone); 메틸 이소부틸 케톤 (Methyl isobutyl ketone); 이소프로필 알콜 (Isopropyl alcohol); 에탄올 (Ethanol); 및 에틸 아세테이트 (Ethyl acetate).
본 명세서에서는 다음을 포함하는, 테고프라잔-염화아연 공결정 고체 제조방법을 개시한다:
(a) 테고프라잔-염화아연 공결정 고체를 특정 용매에 첨가하는 과정; 및
(b) 상기 (a)의 결과물을 건조하여 상기 테고프라잔-염화아연 공결정 고체를 수득하는 과정,
여기서, 상기 테고프라잔-염화아연 공결정 고체는 [화학식 1]의 화합물 및 염화아연 (zinc chloride)를 포함하고,
[화학식 1]
Figure PCTKR2023016885-appb-img-000007
,
상기 테고프라잔-염화아연 공결정 고체는 분말 X선 회절 분석 시 7.00°, 9.78°, 11.45°, 13.20°, 13.95°, 14.60°, 16.64°, 17.54°, 18.10°, 19.50°, 20.25°, 21.91°, 24.16°, 및 26.27°에서 선택된 값의 ±0.2° 범위 내의 실수에서 피크를 보이는 공결정 고체이며,
상기 특정 용매는 아세토니트릴임.
이하, 첨부된 도면을 참조하여, 발명의 내용을 특정한 구현예와 예시들을 통해 더욱 상세하게 설명한다. 상기 첨부된 도면은 발명의 일부 구현예를 포함하지만, 모든 구현예를 포함하고 있지는 않다는 점에 유의해야 한다. 본 명세서에 의해 개시되는 발명의 내용은 다양하게 구현될 수 있으며, 여기에 설명되는 특정 구현예로 제한되지 않는다. 이러한 구현예들은 본 명세서에 적용되는 법적 요건을 만족시키기 위해 제공되는 것으로 보아야 한다. 본 명세서에 개시된 발명이 속한 기술분야에 있어 통상의 기술자라면, 본 명세서에 개시된 발명의 내용에 대한 많은 변형 및 다른 구현예들을 떠올릴 수 있을 것이다. 따라서, 본 명세서에서 개시된 발명의 내용은 여기에 기재된 특정 구현예로 제한되지 않으며, 이에 대한 변형 및 다른 구현예들도 청구범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
테고프라잔 관련 종래 연구 현황
테고프라잔 개요
PCT 출원 제WO2007072146호에 개시된 크로메인으로 치환된 벤즈이미다졸 유도체는 칼륨과 경쟁적으로 작용하는 산 펌프 저해제(H+ K+ ATPase inhibitor)인 것으로 알려져 있다.
테고프라잔은 상기 크로메인으로 치환된 벤즈이미다졸 유도체의 하나로, 하기 화학식 1로 표시되며, 4-[((4S)-5,7-디플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트리메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아미드[(S)-4-((5,7-difluorochroman-4-yl)oxy)-N,N,2-trimethyl-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxamide]로 명명되는 분자량 387.39를 갖는 의약 활성성분이다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2023016885-appb-img-000008
상기 작용기전으로 말미암아, 테고프라잔은 위장관 질환, 예를 들어 위식도 질환, 위식도 역류 질환(GERD), 소화성 궤양, 위궤양 및 십이지장 궤양, NSAID에 의해 유도되는 궤양, 위염, 헬리코박터 파일로리 감염증(Helicobacter pylori infection), 소화불량 및 기능성 소화불량, 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison syndrome), 비미란성 역류질환(NERD), 내장 연관통증, 가슴 쓰림, 오심, 식도염, 연하 곤란, 침 분비, 기도 장애 및 천식과 같은(이들로 한정하진 않음) 산 펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질환의 예방 및 치료용도를 가질 수 있으며, 식약처에 의해 승인된 의약 원료물질이다.
테고프라잔의 결정형, 무정형, 및 염에 대한 연구
상기 테고프라잔은 분해 안정성이 높지 않고, 생체 pH 조건 하 수용해도가 매우 낮아 이를 효과적으로 이용하는 데 어려움이 따른다. 따라서, 이를 보완하기 위해 상기 테고프라잔의 결정형, 무정형, 염, 수화물 등 다양한 제제 형태에 대한 연구가 이뤄지고 있다. 종래 알려진 테고프라잔의 고체 형태로는, 1) 결정형 (국제공개공보 WO 2016/117814 A3), 2) 무정형 (한국 등록공보 1829706 B1), 및 3) 비정질의 산부가염 (한국 등록공보 1829706 B1)에 대한 것이 있으며, 결정질을 이루는 염, 수화물 등의 형태는 현재까지 보고된 바 없다.
전술한 바 대로, 상기 테고프라잔의 결정형은 생체 pH 환경에서 수용해도가 매우 낮다는 문제점이 있고, 상기 테고프라잔의 무정형은 자체 안정성이 낮아 무정형 형태를 유지하기 힘들다는 문제가 있으며, 이를 일부 개선한 형태로 비정질의 산부가염 (한국 등록공보 1829706 B1)이 있으나, 주사제 용도에 한정되어 있다는 한계점이 있다.
한국 등록공보 1829706 B1에 개시된 테고프라잔의 산부가염 연구
한국 등록공보 1829706 B1은 테고프라잔에 각각 12종의 유기산을 부가해 제조한 산부가염에 대해 개시하고 있다. 상기 등록공보에 개시된 발명은 결정구조를 가지지 않는 비정질, 또는 일부만 결정구조를 가지는 부분결정질 고체로, 상기 테고프라잔이 양성자화되어 염(salt)을 이루고 있는 것에 대한 발명이다.
따라서, 본 명세서의 발명자들이 인지하고 있는 범위 내에서 테고프라잔의 공결정 고체와 관련된 연구가 부재하므로, 테고프라잔의 치료효과 및 제제학적 활용도를 높이기 위해 공결정에 대한 연구가 필요한 실정이다.
결정 다형 또는 다형체
결정 다형 또는 다형체의 의미
결정 다형 또는 다형체(polymorphs)는 동일한 분자로 구성되어 있지만 서로 다른 배열을 가지는 결정성 고체를 의미하는 것으로, 각 다형체들은 수소결합, 반데르발스힘 등 분자 간 또는 분자 내 상호 작용이 서로 다른 결정 구조를 가지기 때문에 용해도, 용출속도, 안정성, 융점, 밀도 등의 물리화학적 특성이 달라지게 된다. 이러한 다형체의 특성은 의약품의 성능에 큰 영향을 미칠 수 있는 중요 인자이므로, 의약 활성 성분(API; Active Pharmaceutical Ingredient)의 다형체 탐색 및 제어는 개량신약 뿐만 아니라 오리지널 신약 개발에서도 매우 중요한 위치를 차지하고 있다.
결정 다형 탐색 방법
새로운 다형체는 결정화 현상의 여러 조건(결정화 방법, 용매, 온도, pH, 첨가제 등)을 조절하여 탐색 가능하지만, 통상적으로 사용되는 방법은 다양한 용매 조건에서의 슬러리 교반이나 재결정이다. Ostwald's rule of stage에 따르면, 과포화 용액의 결정화 과정에서는 대체로 열역학적 에너지가 높은 준안정 다형체(metastable polymorphs)가 우선 석출된 후, 용액내에서 보다 안정한 결정 구조를 가지는 다형체로의 전이가 단계적으로 이루어지므로, 가장 안정한 다형체를 얻기 전에 여러 준안정 다형체를 발견할 가능성이 있다. 따라서, 열역학적 에너지가 가장 높은 상태인 비정질 또는 무정형(amorphous) 형태로부터 출발하여 새로운 다형체를 탐색하는 것이 효율적인 방법이 될 수 있다.
테고프라잔 및 염화아연을 포함하는 공결정 고체
테고프라잔 및 염화아연을 포함하는 공결정 고체 개괄
본 명세서에서는 테고프라잔 및 염화아연을 포함하는 공결정 고체를 개시한다. 본 명세서의 발명자들은 다양한 연구 끝에 상기 테고프라잔-염화아연 공결정 고체가 완전히 새로운 공결정(co-crystal) 구조를 이루는 것을 확인하였다.
또한, 본 명세서의 발명자들은 테고프라잔-염화아연 공결정의 결정 다형 획득을 시도한 결과, 테고프라잔-염화아연 공동무정형(co-amorphous)으로부터 여러 신규 결정형(공결정의 다형체 또는 용매화물)이 각기 다른 용매에서 유도될 수 있음을 확인하였다.
상기 테고프라잔-염화아연 공결정의 결정 다형은 각각 API로 활용될 가능성이 충분하며, 이 중에서도 특히 Form I, Form IV, 및 Form IX로 명명된 세 가지 결정다형은 열역학적 안정성이 높으며, 인체 pH 환경에서 수용해도가 높고, 고온 고습의 가혹 조건 하 충분한 안정성이 확보되는 것이 확인되었다.
테고프라잔 및 염화아연의 공결정 형성
본 명세서의 테고프라잔 및 염화아연을 포함하는 공결정 고체는 1)분말 X선 회절 패턴, 시차주사열량계(DSC) 분석, 및 푸리에 변환 적외선(FTIR) 분광분석 결과로부터 테고프라잔 또는 염화아연이 단독으로 존재하는 경우와는 확연히 다른 물리화학적 특성을 가지는 신규 결정임을 확인할 수 있으며, 2) 생성된 고체를 용해 시 테고프라잔 및 염화아연으로 분리되므로, 공결정(co-crystal)을 이루는 것으로 볼 수 있다.
테고프라잔 및 염화아연 공결정의 구조
본 명세서의 발명자들은 상기 테고프라잔-염화아연 공결정 중, Form I으로 명명된 공결정에 대한 단결정 X선 회절 분석을 수행하여, (테고프라잔 2) : (염화아연 1)의 몰 비율로 공결정을 이루고 있음을 확인하였다.
상기 테고프라잔-염화아연의 Form I 공결정은 테고프라잔 분자의 벤즈이미다졸 링에 있는 3차 아민 및 염소 이온 리간드에 의해 배위된 아연 초분자 복합체로 간주될 수 있으며, 아연을 중심으로 두 분자의 테고프라잔과 두 염소 이온이 사면체 구조를 형성하는 것을 관찰할 수 있다 (실험예 2.4, 도 19 및 도 20). 또한, 테고프라잔 분자의 벤즈이미다졸 링에 있는 2차 아민의 수소와 인접해 있는 테고프라잔 분자의 카보닐 산소가 수소 결합을 형성하는 것을 관찰할 수 있는데, 결과적으로 수소 결합을 통해 복합체들을 연결하여 3차원 망상 조직을 형성함으로써 결정체를 이루게 된다.
상기 테고프라잔-염화아연은 2:1몰비율의 초분자 복합체로, 상기와 같은 결정 구조를 이루고 있으며, 이는 기존에 보고된 바 없는 새로운 테고프라잔-염화아연 공결정이다.
나아가, 성분분석을 통해 상기 테고프라잔-염화아연 공결정 중, Form IX로 명명된 공결정에 대해서도 (테고프라잔 2) : (염화아연 1)의 몰 비율로 공결정을 이루고 있는 것을 확인하였다.
테고프라잔 및 염화아연을 포함하는 공결정 고체의 장점
상기 테고프라잔-염화아연 공결정 고체는, 1) 생체 pH 조건 하 수용해도가 높아 약물로써 효과적으로 활용 가능하며, 2) 안정성이 높아 여러 가혹 조건 하에서도 안정적으로 그 결정형이 유지된다는 장점이 있다. 따라서, 상기 테고프라잔-염화아연 공결정 고체는 의약용도로 사용하는 데 적합하다.
테고프라잔 및 염화아연을 포함하는 공결정 고체의 치료용도
테고프라잔 및 염화아연을 포함하는 공결정 고체의 치료용도 개괄
본 명세서에서 개시하는 테고프라잔-염화아연 공결정 고체는 공결정 의약품의 조건을 만족한다. 따라서, 상기 테고프라잔-염화아연 공결정 고체는 의약 활성 성분 (API)로써 테고프라잔과 동일하게 취급될 수 있다.
공결정 의약품 기준
미국 FDA에서는 의약 활성 성분 (API) 및 공형성체 (coformer)를 포함하는 공결정 의약품에 대해, 다음과 같은 판단 기준을 제시하고 있다:
1) API 및 코포머가 단위 결정 구조 (unit cell) 내 모두 존재하고 있을 것 (관련 증거를 제시할 것이 요구됨).
2) 상기 의약 활성 성분이 의약 활성을 나타내는 위치에 도달하기 전, 실질적으로 코포머로부터 해리되어 존재할 것. 이는, 용해도 평가로 입증될 수 있음.
위 기준을 만족하는 공결정이면서, 상기 코포머가 약학적으로 허용되는 물질인 경우, 미국 FDA에서는 상기 의약 활성 성분 (API) 및 공형성체 (coformer)를 포함하는 공결정을 새로운 API로 취급하는 것이 아니라, 상기 API에 대한 일종의 다형체 (polymorph)로 취급한다.
공결정 의약품 기준 만족
본 명세서에서 개시하는 테고프라잔-염화아연 공결정 고체의 경우, 다음과 같은 특징을 가진다.
1) 본 명세서에서 개시하고 있는 테고프라잔-염화아연 공결정 고체의 경우, 단위 결정 구조 (unit cell) 내 테고프라잔 및 염화아연 두 성분이 모두 존재하는 공결정임이 명확하게 확인됨.
2) 또한, 각각의 테고프라잔-염화아연 공결정 고체는 고유한 분말 X선 회절 패턴을 가지는 것이 확인됨.
3) 체내 pH 환경에서 테고프라잔이 충분히 해리되어 존재하는 것이 확인됨 (실험예 6).
4) 염화아연은 약학적으로 허용되는 코포머임.
따라서, 상기 테고프라잔-염화아연 공결정 고체는 미국 FDA에서 개시하는 공결정 의약품 기준을 만족한다.
치료학적 유효량 제공 가능
본 명세서에서 개시하는 테고프라잔-염화아연 공결정 고체는 체내 pH 환경에서 충분한 용해도를 보이므로 (실험예 6 참조), 의약용도로 사용될 경우 치료학적 유효량의 테고프라잔을 제공하기에 충분하다.
안정적인 공결정으로써 의약용도로 활용 가능
위 내용을 종합하면, 상기 테고프라잔-염화아연 공결정 고체는 그 자체로 테고프라잔과 동등한 의약 활성 성분 (API)으로 취급될 수 있다. 따라서, 상기 테고프라잔-염화아연 공결정 고체는 기존에 잘 알려진 테고프라잔의 의약용도로 사용될 수 있다.
일 구현예로, 상기 테고프라잔-염화아연 공결정 고체는 테고프라잔의 의약용도와 동일한 용도로 사용될 수 있다. 상기 테고프라잔의 의약용도는, 예를 들어 산 펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질환이며, 상기 산 펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질환의 비 제한적인 예시로 위장관 질환, 예를 들어 위식도 질환, 위식도 역류 질환(GERD), 소화성 궤양, 위궤양 및 십이지장 궤양, NSAID에 의해 유도되는 궤양, 위염, 헬리코박터 파일로리 감염증(Helicobacter pylori infection), 소화불량 및 기능성 소화불량, 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison syndrome), 비미란성 역류질환(NERD), 내장 연관통증, 가슴 쓰림, 오심, 식도염, 연하 곤란, 침 분비, 기도 장애 및 천식 등이 있다.
[발명의 가능한 실시예]
공결정 (co-crystal) 고체
실시예 1, 크로메인-치환 벤즈이미다졸 유도체 및 코포머를 포함하는 공결정 고체
다음을 포함하는 공결정 (co-crystal) 고체:
다음 [화학식 2]로 표현되는 크로메인 치환 벤즈이미다졸 유도체:
[화학식 2]
Figure PCTKR2023016885-appb-img-000009
상기 식에서,
-A-B-는 -O-CH2-, -S-CH2-, -CH2-O- 또는 -CH2-S-이고,
X는 산소 원자 또는 NH이고,
R1은 치환되지 않거나 또는 하이드록시기 및 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 C1-C6 알킬기이며,
R2 및 R3은 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬기, C3-C7 사이클로알킬기, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 고리인 헤테로아릴기이며, 이 때 상기 C1-C6 알킬기, 상기 C3-C7 사이클로알킬기 및 상기 헤테로아릴기는 치환되지 않거나 또는 할로겐 원자, 하이드록시기, C1-C6 알콕시기, C3-C7 사이클로알킬기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기 및 다이(C1-C6 알킬)아미노기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나, 또는 R2와 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환되지 않거나 또는 하이드록시기, C1-C6 알킬기, C1-C6 아실기 및 하이드록시-C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 4 내지 6원 헤테로환상 기를 형성하며;
R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 알콕시기이며,
R8은 수소 원자, 하이드록시기 또는 C1-C6 알콕시기임; 및
코포머(coformer)로, 염화아연 (zinc chloride).
실시예 2, 테고프라잔 한정
실시예 1에 있어서, 다음을 포함하는 공결정 고체:
다음 [화학식 1]의 화합물,
[화학식 1]
Figure PCTKR2023016885-appb-img-000010
; 및
코포머(coformer)로, 염화아연 (zinc chloride).
실시예 3, 결정형 회절각 피크 한정 - Form I
실시예 2에 있어서, 상기 공결정 고체는 분말 X선 회절 분석 시 다음 중 선택된 수치의 회절각 (2θ)에서 피크를 보임:
약 8.56°, 약 9.93°, 약 11.21°, 약 12.42°, 약 12.85°, 약 13.98°, 약 14.32°, 약 14.84°, 약 15.50°, 약 17.01°, 약 17.37°, 약 18.65°, 약 20.12°, 약 21.63°, 약 22.09°, 약 22.79°, 약 23.70°, 약 25.35°, 및 약 26.29° 중 선택된 하나 이상, 여기서, 용어 "약"은 참조 양, 수준, 값, 수, 빈도, 퍼센트, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이에 대해 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1%, 또는 0% 정도로 변하는 양, 수준, 값, 수, 빈도, 퍼센트, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이를 의미함; 및
8.56°±0.2° 범위 내 회절각, 9.93°±0.2° 범위 내 회절각, 11.21°±0.2° 범위 내 회절각, 12.42°±0.2° 범위 내 회절각, 12.85°±0.2° 범위 내 회절각, 13.98°±0.2° 범위 내 회절각, 14.32°±0.2° 범위 내 회절각, 14.84°±0.2° 범위 내 회절각, 15.50°±0.2° 범위 내 회절각, 17.01°±0.2° 범위 내 회절각, 17.37°±0.2° 범위 내 회절각, 18.65°±0.2° 범위 내 회절각, 20.12°±0.2° 범위 내 회절각, 21.63°±0.2° 범위 내 회절각, 22.09°±0.2° 범위 내 회절각, 22.79°±0.2° 범위 내 회절각, 23.70°±0.2° 범위 내 회절각, 25.35°±0.2° 범위 내 회절각, 및 26.29°±0.2° 범위 내 회절각 중 선택된 하나 이상.
실시예 4, 결정형 회절각 피크 한정 - Form II
실시예 2에 있어서, 상기 공결정 고체는 분말 X선 회절 분석 시 다음 중 선택된 수치의 회절각 (2θ)에서 피크를 보임:
약 5.99°, 약 8.14°, 약 12.42°, 약 13.72°, 약 14.63°, 약 16.14°, 약 16.68°, 약 17.41°, 약 18.13°, 약 19.65°, 약 21.55°, 및 약 23.74° 중 선택된 하나 이상, 여기서, 용어 "약"은 참조 양, 수준, 값, 수, 빈도, 퍼센트, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이에 대해 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1%, 또는 0% 정도로 변하는 양, 수준, 값, 수, 빈도, 퍼센트, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이를 의미함; 및
5.99°±0.2° 범위 내 회절각, 8.14°±0.2° 범위 내 회절각, 12.42°±0.2° 범위 내 회절각, 13.72°±0.2° 범위 내 회절각, 14.63°±0.2° 범위 내 회절각, 16.14°±0.2° 범위 내 회절각, 16.68°±0.2° 범위 내 회절각, 17.41°±0.2° 범위 내 회절각, 18.13°±0.2° 범위 내 회절각, 19.65°±0.2° 범위 내 회절각, 21.55°±0.2° 범위 내 회절각, 및 23.74°±0.2° 범위 내 회절각 중 선택된 하나 이상.
실시예 5, 결정형 회절각 피크 한정 - Form III
실시예 2에 있어서, 상기 공결정 고체는 분말 X선 회절 분석 시 다음 중 선택된 수치의 회절각 (2θ)에서 피크를 보임:
약 7.04°, 약 9.84°, 약 11.69°, 약 13.00°, 약 14.01°, 약 14.85°, 약 17.75°, 약 18.41°, 약 19.38°, 약 19.94°, 약 20.48°, 약 21.06°, 약 21.87°, 약 22.37°, 약 23.59°, 약 24.34°, 약 25.47°, 약 26.18°, 및 약 28.37° 중 선택된 하나 이상, 여기서, 용어 "약"은 참조 양, 수준, 값, 수, 빈도, 퍼센트, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이에 대해 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1%, 또는 0% 정도로 변하는 양, 수준, 값, 수, 빈도, 퍼센트, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이를 의미함; 및
7.04°±0.2° 범위 내 회절각, 9.84°±0.2° 범위 내 회절각, 11.69°±0.2° 범위 내 회절각, 13.00°±0.2° 범위 내 회절각, 14.01°±0.2° 범위 내 회절각, 14.85°±0.2° 범위 내 회절각, 17.75°±0.2° 범위 내 회절각, 18.41°±0.2° 범위 내 회절각, 19.38°±0.2° 범위 내 회절각, 19.94°±0.2° 범위 내 회절각, 20.48°±0.2° 범위 내 회절각, 21.06°±0.2° 범위 내 회절각, 21.87°±0.2° 범위 내 회절각, 22.37°±0.2° 범위 내 회절각, 23.59°±0.2° 범위 내 회절각, 24.34°±0.2° 범위 내 회절각, 25.47°±0.2° 범위 내 회절각, 26.18°±0.2° 범위 내 회절각, 및 28.37°±0.2° 범위 내 회절각 중 선택된 하나 이상.
실시예 6, 결정형 회절각 피크 한정 - Form IV
실시예 2에 있어서, 상기 공결정 고체는 분말 X선 회절 분석 시 다음 중 선택된 수치의 회절각 (2θ)에서 피크를 보임:
약 8.74°, 약 9.87°, 약 11.01°, 약 13.30°, 약 14.28°, 약 14.94°, 약 15.88°, 약 17.84°, 및 약 20.78° 중 선택된 하나 이상, 여기서, 용어 "약"은 참조 양, 수준, 값, 수, 빈도, 퍼센트, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이에 대해 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1%, 또는 0% 정도로 변하는 양, 수준, 값, 수, 빈도, 퍼센트, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이를 의미함; 및
8.74°±0.2° 범위 내 회절각, 9.87°±0.2° 범위 내 회절각, 11.01°±0.2° 범위 내 회절각, 13.30°±0.2° 범위 내 회절각, 14.28°±0.2° 범위 내 회절각, 14.94°±0.2° 범위 내 회절각, 15.88°±0.2° 범위 내 회절각, 17.84°±0.2° 범위 내 회절각, 및 20.78°±0.2° 범위 내 회절각 중 선택된 하나 이상.
실시예 7, 결정형 회절각 피크 한정 - Form V
실시예 2에 있어서, 상기 공결정 고체는 분말 X선 회절 분석 시 다음 중 선택된 수치의 회절각 (2θ)에서 피크를 보임:
약 6.81°, 약 9.68°, 약 11.36°, 약 12.77°, 약 13.23°, 약 13.86°, 약 14.44°, 약 14.86°, 약 16.58°, 약 17.53°, 약 17.98°, 약 19.00°, 약 19.65°, 약 20.22°, 약 20.77°, 약 21.91°, 약 24.24°, 약 25.19°, 약 26.13°, 및 약 28.00° 중 선택된 하나 이상, 여기서, 용어 "약"은 참조 양, 수준, 값, 수, 빈도, 퍼센트, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이에 대해 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1%, 또는 0% 정도로 변하는 양, 수준, 값, 수, 빈도, 퍼센트, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이를 의미함; 및
6.81°±0.2° 범위 내 회절각, 9.68°±0.2° 범위 내 회절각, 11.36°±0.2° 범위 내 회절각, 12.77°±0.2° 범위 내 회절각, 13.23°±0.2° 범위 내 회절각, 13.86°±0.2° 범위 내 회절각, 14.44°±0.2° 범위 내 회절각, 14.86°±0.2° 범위 내 회절각, 16.58°±0.2° 범위 내 회절각, 17.53°±0.2° 범위 내 회절각, 17.98°±0.2° 범위 내 회절각, 19.00°±0.2° 범위 내 회절각, 19.65°±0.2° 범위 내 회절각, 20.22°±0.2° 범위 내 회절각, 20.77°±0.2° 범위 내 회절각, 21.91°±0.2° 범위 내 회절각, 24.24°±0.2° 범위 내 회절각, 25.19°±0.2° 범위 내 회절각, 26.13°±0.2° 범위 내 회절각, 및 28.00°±0.2° 범위 내 회절각 중 선택된 하나 이상.
실시예 8, 결정형 회절각 피크 한정 - Form VI
실시예 2에 있어서, 상기 공결정 고체는 분말 X선 회절 분석 시 다음 중 선택된 수치의 회절각 (2θ)에서 피크를 보임:
약 7.06°, 약 8.38°, 약 9.96°, 약 11.15°, 약 13.25°, 약 14.03°, 약 15.47°, 약 17.41°, 약 20.23°, 약 21.50°, 약 22.38°, 약 26.85°, 및 약 27.81° 중 선택된 하나 이상, 여기서, 용어 "약"은 참조 양, 수준, 값, 수, 빈도, 퍼센트, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이에 대해 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1%, 또는 0% 정도로 변하는 양, 수준, 값, 수, 빈도, 퍼센트, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이를 의미함; 및
7.06°±0.2° 범위 내 회절각, 8.38°±0.2° 범위 내 회절각, 9.96°±0.2° 범위 내 회절각, 11.15°±0.2° 범위 내 회절각, 13.25°±0.2° 범위 내 회절각, 14.03°±0.2° 범위 내 회절각, 15.47°±0.2° 범위 내 회절각, 17.41°±0.2° 범위 내 회절각, 20.23°±0.2° 범위 내 회절각, 21.50°±0.2° 범위 내 회절각, 22.38°±0.2° 범위 내 회절각, 26.85°±0.2° 범위 내 회절각, 및 27.81°±0.2° 범위 내 회절각 중 선택된 하나 이상.
실시예 9, 결정형 회절각 피크 한정 - Form VII
실시예 2에 있어서, 상기 공결정 고체는 분말 X선 회절 분석 시 다음 중 선택된 수치의 회절각 (2θ)에서 피크를 보임:
약 6.71°, 약 8.56°, 약 9.03°, 약 9.94°, 약 11.68°, 약 13.05°, 약 14.61°, 약 17.40°, 약 18.62°, 약 19.32°, 약 21.32°, 및 약 21.89° 중 선택된 하나 이상, 여기서, 용어 "약"은 참조 양, 수준, 값, 수, 빈도, 퍼센트, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이에 대해 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1%, 또는 0% 정도로 변하는 양, 수준, 값, 수, 빈도, 퍼센트, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이를 의미함; 및
6.71°±0.2° 범위 내 회절각, 8.56°±0.2° 범위 내 회절각, 9.03°±0.2° 범위 내 회절각, 9.94°±0.2° 범위 내 회절각, 11.68°±0.2° 범위 내 회절각, 13.05°±0.2° 범위 내 회절각, 14.61°±0.2° 범위 내 회절각, 17.40°±0.2° 범위 내 회절각, 18.62°±0.2° 범위 내 회절각, 19.32°±0.2° 범위 내 회절각, 21.32°±0.2° 범위 내 회절각, 및 21.89°±0.2° 범위 내 회절각 중 선택된 하나 이상.
실시예 10, 결정형 회절각 피크 한정 - Form VIII
실시예 2에 있어서, 상기 공결정 고체는 분말 X선 회절 분석 시 다음 중 선택된 수치의 회절각 (2θ)에서 피크를 보임:
약 6.37°, 약 8.77°, 약 12.25°, 약 12.58°, 약 13.14°, 약 13.93°, 약 14.35°, 약 14.81°, 약 15.76°, 약 16.40°, 약 16.88°, 약 17.41°, 약 21.07°, 및 약 23.88° 중 선택된 하나 이상, 여기서, 용어 "약"은 참조 양, 수준, 값, 수, 빈도, 퍼센트, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이에 대해 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1%, 또는 0% 정도로 변하는 양, 수준, 값, 수, 빈도, 퍼센트, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이를 의미함; 및
6.37°±0.2° 범위 내 회절각, 8.77°±0.2° 범위 내 회절각, 12.25°±0.2° 범위 내 회절각, 12.58°±0.2° 범위 내 회절각, 13.14°±0.2° 범위 내 회절각, 13.93°±0.2° 범위 내 회절각, 14.35°±0.2° 범위 내 회절각, 14.81°±0.2° 범위 내 회절각, 15.76°±0.2° 범위 내 회절각, 16.40°±0.2° 범위 내 회절각, 16.88°±0.2° 범위 내 회절각, 17.41°±0.2° 범위 내 회절각, 21.07°±0.2° 범위 내 회절각, 및 23.88°±0.2° 범위 내 회절각 중 선택된 하나 이상.
실시예 11, 결정형 회절각 피크 한정 - Form IX
실시예 2에 있어서, 상기 공결정 고체는 분말 X선 회절 분석 시 다음 중 선택된 수치의 회절각 (2θ)에서 피크를 보임:
약 7.56°, 약 8.56°, 약 11.70°, 약 12.09°, 약 12.68°, 약 14.00°, 약 14.63°, 약 17.36°, 약 18.60°, 약 19.34°, 약 21.40°, 약 21.81°, 및 약 22.33° 중 선택된 하나 이상, 여기서, 용어 "약"은 참조 양, 수준, 값, 수, 빈도, 퍼센트, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이에 대해 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1%, 또는 0% 정도로 변하는 양, 수준, 값, 수, 빈도, 퍼센트, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이를 의미함; 및
7.56°±0.2° 범위 내 회절각, 8.56°±0.2° 범위 내 회절각, 11.70°±0.2° 범위 내 회절각, 12.09°±0.2° 범위 내 회절각, 12.68°±0.2° 범위 내 회절각, 14.00°±0.2° 범위 내 회절각, 14.63°±0.2° 범위 내 회절각, 17.36°±0.2° 범위 내 회절각, 18.60°±0.2° 범위 내 회절각, 19.34°±0.2° 범위 내 회절각, 21.40°±0.2° 범위 내 회절각, 21.81°±0.2° 범위 내 회절각, 및 22.33°±0.2° 범위 내 회절각 중 선택된 하나 이상.
실시예 12, 결정형 회절각 피크 한정 - Form X
실시예 2에 있어서, 상기 공결정 고체는 분말 X선 회절 분석 시 다음 중 선택된 수치의 회절각 (2θ)에서 피크를 보임:
약 7.00°, 약 9.78°, 약 11.45°, 약 13.20°, 약 13.95°, 약 14.60°, 약 16.64°, 약 17.54°, 약 18.10°, 약 19.50°, 약 20.25°, 약 21.91°, 약 24.16°, 및 약 26.27° 중 선택된 하나 이상, 여기서, 용어 "약"은 참조 양, 수준, 값, 수, 빈도, 퍼센트, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이에 대해 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1%, 또는 0% 정도로 변하는 양, 수준, 값, 수, 빈도, 퍼센트, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이를 의미함; 및
7.00°±0.2° 범위 내 회절각, 9.78°±0.2° 범위 내 회절각, 11.45°±0.2° 범위 내 회절각, 13.20°±0.2° 범위 내 회절각, 13.95°±0.2° 범위 내 회절각, 14.60°±0.2° 범위 내 회절각, 16.64°±0.2° 범위 내 회절각, 17.54°±0.2° 범위 내 회절각, 18.10°±0.2° 범위 내 회절각, 19.50°±0.2° 범위 내 회절각, 20.25°±0.2° 범위 내 회절각, 21.91°±0.2° 범위 내 회절각, 24.16°±0.2° 범위 내 회절각, 및 26.27°±0.2° 범위 내 회절각 중 선택된 하나 이상.
실시예 13, 결정형 회절각 피크 한정 - Form XI
실시예 2에 있어서, 상기 공결정 고체는 분말 X선 회절 분석 시 다음 중 선택된 수치의 회절각 (2θ)에서 피크를 보임:
약 6.84°, 약 9.60°, 약 11.48°, 약 12.23°, 약 13.00°, 약 14.57°, 약 15.98°, 약 16.67°, 약 19.11°, 약 19.90°, 약 20.47°, 약 21.18°, 약 22.30°, 약 23.35°, 약 23.65°, 약 24.10°, 약 25.33°, 및 약 28.74° 중 선택된 하나 이상, 여기서, 용어 "약"은 참조 양, 수준, 값, 수, 빈도, 퍼센트, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이에 대해 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1%, 또는 0% 정도로 변하는 양, 수준, 값, 수, 빈도, 퍼센트, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이를 의미함; 및
6.84°±0.2° 범위 내 회절각, 9.60°±0.2° 범위 내 회절각, 11.48°±0.2° 범위 내 회절각, 12.23°±0.2° 범위 내 회절각, 13.00°±0.2° 범위 내 회절각, 14.57°±0.2° 범위 내 회절각, 15.98°±0.2° 범위 내 회절각, 16.67°±0.2° 범위 내 회절각, 19.11°±0.2° 범위 내 회절각, 19.90°±0.2° 범위 내 회절각, 20.47°±0.2° 범위 내 회절각, 21.18°±0.2° 범위 내 회절각, 22.30°±0.2° 범위 내 회절각, 23.35°±0.2° 범위 내 회절각, 23.65°±0.2° 범위 내 회절각, 24.10°±0.2° 범위 내 회절각, 25.33°±0.2° 범위 내 회절각, 및 28.74°±0.2° 범위 내 회절각 중 선택된 하나 이상.
실시예 14, 결정형 회절각 피크 한정 - Form XII
실시예 2에 있어서, 상기 공결정 고체는 분말 X선 회절 분석 시 다음 중 선택된 수치의 회절각 (2θ)에서 피크를 보임:
약 7.95°, 약 8.61°, 약 11.91°, 약 12.13°, 약 12.59°, 약 14.45°, 약 15.19°, 약 16.26°, 약 17.15°, 약 18.11°, 약 18.72°, 약 20.40°, 약 21.64°, 약 21.95°, 약 23.54°, 약 24.62°, 및 약 25.71° 중 선택된 하나 이상, 여기서, 용어 "약"은 참조 양, 수준, 값, 수, 빈도, 퍼센트, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이에 대해 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1%, 또는 0% 정도로 변하는 양, 수준, 값, 수, 빈도, 퍼센트, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이를 의미함; 및
7.95°±0.2° 범위 내 회절각, 8.61°±0.2° 범위 내 회절각, 11.91°±0.2° 범위 내 회절각, 12.13°±0.2° 범위 내 회절각, 12.59°±0.2° 범위 내 회절각, 14.45°±0.2° 범위 내 회절각, 15.19°±0.2° 범위 내 회절각, 16.26°±0.2° 범위 내 회절각, 17.15°±0.2° 범위 내 회절각, 18.11°±0.2° 범위 내 회절각, 18.72°±0.2° 범위 내 회절각, 20.40°±0.2° 범위 내 회절각, 21.64°±0.2° 범위 내 회절각, 21.95°±0.2° 범위 내 회절각, 23.54°±0.2° 범위 내 회절각, 24.62°±0.2° 범위 내 회절각, 및 25.71°±0.2° 범위 내 회절각 중 선택된 하나 이상.
실시예 15, 결정형 패턴 그래프 한정
실시예 2에 있어서, 상기 공결정 고체는 다음 중 선택된 것임:
도 1의 분말 X선 회절 패턴과 실질적으로 동일한 (substantially the same) 분말 X선 회절 패턴을 보이는 공결정 고체;
도 2의 분말 X선 회절 패턴과 실질적으로 동일한 분말 X선 회절 패턴을 보이는 공결정 고체;
도 3의 분말 X선 회절 패턴과 실질적으로 동일한 분말 X선 회절 패턴을 보이는 공결정 고체;
도 4의 분말 X선 회절 패턴과 실질적으로 동일한 분말 X선 회절 패턴을 보이는 공결정 고체;
도 5의 분말 X선 회절 패턴과 실질적으로 동일한 분말 X선 회절 패턴을 보이는 공결정 고체;
도 6의 분말 X선 회절 패턴과 실질적으로 동일한 분말 X선 회절 패턴을 보이는 공결정 고체;
도 7의 분말 X선 회절 패턴과 실질적으로 동일한 분말 X선 회절 패턴을 보이는 공결정 고체;
도 8의 분말 X선 회절 패턴과 실질적으로 동일한 분말 X선 회절 패턴을 보이는 공결정 고체;
도 9의 분말 X선 회절 패턴과 실질적으로 동일한 분말 X선 회절 패턴을 보이는 공결정 고체;
도 10의 분말 X선 회절 패턴과 실질적으로 동일한 분말 X선 회절 패턴을 보이는 공결정 고체;
도 11의 분말 X선 회절 패턴과 실질적으로 동일한 분말 X선 회절 패턴을 보이는 공결정 고체; 및
도 12의 분말 X선 회절 패턴과 실질적으로 동일한 분말 X선 회절 패턴을 보이는 공결정 고체.
실시예 16, 몰비율 한정
실시예 1 내지 실시예 15 중 어느 하나에 있어서, 상기 공결정 고체에 포함된 상기 [화학식 1]의 화합물의 몰비율은 상기 염화아연의 몰비율의 약 0.1배, 약 0.2배, 약 0.3배, 약 0.4배, 약 0.5배, 약 0.6배, 약 0.7배, 약 0.8배, 약 0.9배, 약 1.0배, 약 1.1배, 약 1.2배, 약 1.3배, 약 1.4배, 약 1.5배, 약 1.6배, 약 1.7배, 약 1.8배, 약 1.9배, 약 2.0배, 약 2.1배, 약 2.2배, 약 2.3배, 약 2.4배, 약 2.5배, 약 2.6배, 약 2.7배, 약 2.8배, 약 2.9배, 또는 약 3.0배임.
공결정 고체를 포함하는 약학적 조성물
실시예 17, 약학적 조성물
다음을 포함하는 약학적 조성물:
실시예 1 내지 실시예 16 중 어느 하나의 공결정 고체; 및
약학적으로 허용되는 담체.
실시예 18, 담체 예시
실시예 17에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 담체는 다음 중 선택된 하나 이상임:
락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 또는 젤라틴 등과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트 등과 같은 부형제; 옥수수 전분 또는 고구마 전분 등과 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아릴 푸마르산 나트륨 또는 폴리에틸렌 글리콜 왁스 등과 같은 윤활유; 감미제; 방향제; 시럽제; 지방유와 같은 액체 담체; 멸균된 수용액; 프로필렌글리콜; 폴리에틸렌글리콜; 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르; 현탁제; 유제; 동결 건조 제제; 외용제; 안정제; 완충제; 동물성 유; 식물성 유; 왁스; 파라핀; 전분; 트라칸트; 셀룰로오스 유도체; 폴리에틸렌 글리콜; 실리콘; 벤토나이트; 실리카; 탈크; 산화 아연.
실시예 19, 용도 한정
실시예 17 내지 실시예 18 중 어느 하나에 있어서, 상기 약학적 조성물은 산 펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질환에 대한 치료용 약학적 조성물임.
실시예 20, 질환 한정
실시예 19에 있어서, 상기 산 펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질환은 다음 중 선택된 것임:
위식도 질환; 위식도 역류 질환(GERD); 소화성 궤양; 위궤양 및 십이지장 궤양; NSAID에 의해 유도되는 궤양; 위염; 헬리코박터 파일로리 감염증(Helicobacter pylori infection); 소화불량 및 기능성 소화불량; 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison syndrome); 비미란성 역류질환(NERD); 내장 연관통증; 가슴 쓰림; 오심; 식도염; 연하 곤란; 침 분비; 기도 장애; 천식; 및 상기 하나 이상의 질환의 조합.
공결정 고체의 치료용도
실시예 21, 치료용도
실시예 1 내지 실시예 16 중 어느 하나의 공결정 고체, 또는 실시예 17 내지 실시예 20 중 어느 하나의 약학적 조성물의 산 펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질환 치료 용도.
실시예 22, Swiss-type 청구항
실시예 1 내지 실시예 16 중 어느 하나의 공결정 고체, 또는 실시예 17 내지 실시예 20 중 어느 하나의 약학적 조성물의, 산 펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질환 치료를 위한 의약 제조 용도.
실시예 23, 질환 한정
실시예 21 내지 실시예 22 중 어느 하나에 있어서, 상기 산 펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질환은 다음 중 선택된 것임:
위식도 질환; 위식도 역류 질환(GERD); 소화성 궤양; 위궤양 및 십이지장 궤양; NSAID에 의해 유도되는 궤양; 위염; 헬리코박터 파일로리 감염증(Helicobacter pylori infection); 소화불량 및 기능성 소화불량; 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison syndrome); 비미란성 역류질환(NERD); 내장 연관통증; 가슴 쓰림; 오심; 식도염; 연하 곤란; 침 분비; 기도 장애; 천식; 및 상기 하나 이상의 질환의 조합.
공결정 고체를 사용하는 치료방법
실시예 24, 치료방법
다음을 포함하는, 산 펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질환 치료 방법:
치료학적 유효량의 실시예 1 내지 실시예 16 중 어느 하나의 공결정 고체; 또는 실시예 17 내지 실시예 20 중 어느 하나의 약학적 조성물을 대상에게 도입 (introduce), 투여 (administer), 주입 (inject), 및/또는 전달 (deliver)하는 것.
실시예 25, 질환 한정
실시예 24에 있어서, 상기 산 펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질환은 다음 중 선택된 것임:
위식도 질환; 위식도 역류 질환(GERD); 소화성 궤양; 위궤양 및 십이지장 궤양; NSAID에 의해 유도되는 궤양; 위염; 헬리코박터 파일로리 감염증(Helicobacter pylori infection); 소화불량 및 기능성 소화불량; 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison syndrome); 비미란성 역류질환(NERD); 내장 연관통증; 가슴 쓰림; 오심; 식도염; 연하 곤란; 침 분비; 기도 장애; 천식; 및 상기 하나 이상의 질환의 조합.
공결정 고체를 사용한 산 펌프 저해 방법
실시예 26, 산 펌프 저해 방법
다음을 포함하는, 대상 체내의 산 펌프 활성 저해 방법:
치료학적 유효량의 실시예 1 내지 실시예 16 중 어느 하나의 공결정 고체; 또는 실시예 17 내지 실시예 20 중 어느 하나의 약학적 조성물을 대상에게 도입 (introduce), 투여 (administer), 주입 (inject), 및/또는 전달 (deliver)하는 것.
실시예 27, 대상 한정
실시예 21 내지 실시예 23 중 어느 하나, 실시예 24 내지 실시예 25 중 어느 하나, 및/또는 실시예 26에 있어서, 상기 대상은 인간 또는 비인간 동물임.
실시예 28, 산 펌프 한정
실시예 21 내지 실시예 23 중 어느 하나, 실시예 24 내지 실시예 25 중 어느 하나, 및/또는 실시예 26에 있어서, 상기 산 펌프는 수소-칼륨 ATP 가수분해효소 (Hydrogen potassium ATPase) 임.
공결정 고체 제조방법
실시예 29, 공동무정형 고체로부터 결정다형 제조
실시예 1 내지 실시예 16 중 어느 하나의 공결정 고체를 제조하는 방법으로, 다음을 포함함:
(a) 테고프라잔-염화아연 공동무정형 고체를 특정 용매에 첨가하여 용해시키는 과정; 및
(b) 상기 (a)의 결과물을 건조하여 상기 공결정 고체를 수득하는 과정.
실시예 30, 공동무정형 고체 한정
실시예 29에 있어서, 상기 테고프라잔-염화아연 공동무정형 고체는 다음을 포함함:
다음 화학식 1의 화합물,
[화학식 1]
Figure PCTKR2023016885-appb-img-000011
; 및
코포머로, 염화아연 (zinc chloride),
여기서, 상기 화학식 1의 화합물 및 상기 염화아연의 몰비율은 2:1임.
실시예 31, TPZ 및 염화아연으로부터 결정다형 제조
실시예 1 내지 실시예 16 중 어느 하나의 공결정 고체를 제조하는 방법으로, 다음을 포함함:
(a) 화학식 1의 화합물 및 염화아연을 특정 용매에 첨가하는 과정
[화학식 1]
Figure PCTKR2023016885-appb-img-000012
; 및
(b) 상기 (a)의 결과물을 건조하여 상기 공결정 고체를 수득하는 과정.
실시예 32, TPZ 및 염화아연 몰비율
실시예 31에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물의 몰비율은 상기 염화아연의 몰비율의 약 0.1배, 약 0.2배, 약 0.3배, 약 0.4배, 약 0.5배, 약 0.6배, 약 0.7배, 약 0.8배, 약 0.9배, 약 1.0배, 약 1.1배, 약 1.2배, 약 1.3배, 약 1.4배, 약 1.5배, 약 1.6배, 약 1.7배, 약 1.8배, 약 1.9배, 약 2.0배, 약 2.1배, 약 2.2배, 약 2.3배, 약 2.4배, 약 2.5배, 약 2.6배, 약 2.7배, 약 2.8배, 약 2.9배, 또는 약 3.0배임.
실시예 33, 특정 용매 한정
실시예 29 내지 실시예 32 중 어느 하나에 있어서, 상기 특정 용매는 다음 중 선택된 하나 이상임:
메탄올; 메틸 에틸 케톤 (Methyl ethyl ketone); 아세토니트릴 (Acetonitrile); 아세톤 (Acetone); 메틸 이소부틸 케톤 (Methyl isobutyl ketone); 이소프로필 알콜 (Isopropyl alcohol); 에탄올 (Ethanol); 및 에틸 아세테이트 (Ethyl acetate).
실시예 34, Form I 제조방법
실시예 29 내지 실시예 33 중 어느 하나에 있어서, 상기 특정 용매는 메탄올 (Methanol)임.
실시예 35, Form I 결정형 특정
실시예 34에 있어서, 상기 공결정은 실시예 3의 공결정 고체임.
실시예 36, Form II, III 제조방법
실시예 29 내지 실시예 33 중 어느 하나에 있어서, 상기 특정 용매는 메틸 에틸 케톤 (Methyl ethyl ketone)임.
실시예 37, Form II 결정형 특정
실시예 36에 있어서, 상기 공결정 고체는 실시예 4의 공결정 고체임.
실시예 38, Form III 결정형 특정
실시예 36에 있어서, 상기 공결정 고체는 실시예 5의 공결정 고체임.
실시예 39, Form IV 제조방법
실시예 29 내지 실시예 33 중 어느 하나에 있어서, 상기 특정 용매는 아세토니트릴 (Acetonitrile)임.
실시예 40, Form IV 결정형 특정
실시예 39에 있어서, 상기 공결정 고체는 실시예 6의 공결정 고체임.
실시예 41, Form V 제조방법
실시예 29 내지 실시예 33 중 어느 하나에 있어서, 상기 특정 용매는 아세톤 (Acetone)임.
실시예 42, Form V 결정형 특정
실시예 41에 있어서, 상기 공결정 고체는 실시예 7의 공결정 고체임.
실시예 43, Form VII, Form XII 제조방법
실시예 29 내지 실시예 33 중 어느 하나에 있어서, 상기 특정 용매는 메틸 이소부틸 케톤 (Methyl isobutyl ketone)임.
실시예 44, Form VII, Form XII 결정형 특정
실시예 43에 있어서, 상기 공결정 고체는 실시예 9 또는 실시예 14 의 공결정 고체임.
실시예 45, Form VIII, Form XI 제조방법
실시예 29 내지 실시예 33 중 어느 하나에 있어서, 상기 특정 용매는 이소프로필 알콜 (Isopropyl alcohol)임.
실시예 46, Form VIII, Form XI 결정형 특정
실시예 45에 있어서, 상기 공결정 고체는 실시예 10 또는 실시예 13 의 공결정 고체임.
실시예 47, Form IX 제조방법
실시예 29 내지 실시예 33 중 어느 하나에 있어서, 상기 특정 용매는 에탄올 (Ethanol)임.
실시예 48, Form IX 결정형 특정
실시예 47에 있어서, 상기 공결정 고체는 실시예 11의 공결정 고체임.
실시예 49, Form X 제조방법
실시예 29 내지 실시예 33 중 어느 하나에 있어서, 상기 특정 용매는 에틸 아세테이트 (Ethyl acetate)임.
실시예 50, Form X 결정형 특정
실시예 49에 있어서, 상기 공결정 고체는 실시예 12의 공결정 고체임.
실시예 51, Form VI 제조방법
다음을 포함하는, 실시예 8의 공결정 고체 제조방법:
(a) 실시예 12의 공결정 고체를 아세토니트릴에 첨가하여 용해시키는 과정; 및
(b) 상기 (a)의 결과물을 건조하여 상기 공결정을 수득하는 과정.
[제조예 및 실험예]
이하, 실험예 및 실시예를 통해 본 명세서가 제공하는 발명에 대해 더욱 상세히 설명한다. 이들 실시예는 오로지 본 명세서에 의해 개시되는 내용을 예시하기 위한 것으로, 본 명세서에 의해 개시되는 내용의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
제조예 1: 테고프라잔-염화아연(2:1) 공동무정형 고형체의 제조
테고프라잔 10 g (25.8 mmol)과 염화아연 1.76 g (12.9 mmol)을 메탄올 30 g에 넣고 완전히 용해시킨 후 감압 농축하였다. 농축물에 IPA 15 g을 넣고 재 용해시킨 후, 300 mL의 IPE 용액에 적가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 생성된 고체를 감압 여과한 후, 50 ℃에서 24시간 진공 건조하여 표제의 테고프라잔-염화아연 공동무정형 분말 10.57 g을 얻었다.
제조예 2a: 테고프라잔-염화아연 공결정의 결정 다형 탐색-1
테고프라잔-염화아연(2:1) 공동무정형 약 500mg을 하기 표에 따른 각종 용매 3mL 내지 20mL에 첨가하고, 상온에서 72시간 이상 교반 하였다. 이후, 생성물을 감압 여과하고 진공 건조하여 고체를 수득한 다음, 분말 XRD를 측정하여 결정형을 확인하였다. 그 결과, 아래 표와 같이 사용한 용매에 따라 각기 다른 결정형이 생성된 것을 확인하였으며, 일부 다형체들은 서로 용매의존적 가역 전이 관계를 형성하는 것을 확인 할 수 있었다. 예를 들어, MeOH 용매 조건에서는 모든 다형체들이 Form I으로 상전이 된 반면, Form I을 MEK 용매에 첨가하여 교반 시킨 경우 Form III으로의 상전이가 확인되었으며, Form I및 Form III의 혼합물을 EA용매에 첨가하여 교반 시킨 경우 Form X로 상전이 되는 것을 확인하였다.
용매 사용량 (mL) 결정형
Methanol (MeOH) 5 Form I
Methyl ethyl ketone (MEK) 20 Form II
Methyl ethyl ketone (MEK) 10 Form III
Acetonitrile (ACN) 10 Form IV
Acetone (ACE) 20 Form V
Methyl isobutyl ketone (MIBK) 20 Form VII
Isopropyl alcohol (IPA) 5 Form VIII
Ethanol (EtOH) 3 Form IX
Ethyl acetate (EA) 5 Form X
Methyl tert-butyl ether (MTBE) 20 amorphous
한편, Form X를 ACN용매에 첨가하여 교반 시킨 경우에는 Form IV가 아닌 새로운 결정형(Form VI)이 확인되었다.
제조예 2b: 테고프라잔-염화아연 공결정의 결정 다형 탐색-2
테고프라잔 387.4 mg (1mmol)과 염화아연 136.3 mg (1mmol)을 하기 표에 따른 각종 용매 1mL 내지 2mL에 첨가하고, 상온에서 72시간 이상 교반 하였다. 이후, 생성물을 감압 여과하고 진공 건조하여 고체를 수득한 다음, 분말 XRD를 측정하여 결정형을 확인하였다. ACN 및 EtOH의 경우 액상 교반을 통해서는 고체가 생성되지 않아 용매 증발 후 고체를 수득하였다. 그 결과는 아래 표와 같다.
용매 사용량 (mL) 결정형
Isopropyl alcohol (IPA) 1 Form XI
Methyl isobutyl ketone (MIBK) 1 Form XII
Methyl ethyl ketone (MEK) 1 Form III +Form XII
Methanol (MeOH) 1 Form I
Acetonitrile (ACN) 1 amorphous
Acetone (ACE) 2 Form V
Ethanol (EtOH) 1 amorphous
Ethyl acetate (EA) 1 amorphous
Methyl tert-butyl ether (MTBE) 1 TPZ + amorphous
상기 제조예의 경우, 테고프라잔 및 염화아연을 1:1 몰 비율로 혼합하여 제조한 제조예이며, 여러 용매를 사용하여 제조한 결과, Form XI, Form XII의 신규 결정형이 확인되었다 (도 11 및 도 12).
제조예 3: 테고프라잔-염화아연(2:1) 공결정 Form I의 제조
테고프라잔 50 g과 염화아연 8.8 g을 메탄올 250 mL에 넣고 실온에서 30분 내지 1시간 동안 교반 시킨 후 제조예 1에 따라 제조된 결정 분말 200 mg을 가하였다. 6시간 동안 추가 교반 시킨 다음 감압 여과 장치를 이용해 생성된 고체를 분리하고 50 ℃에서 진공 건조하여 테고프라잔-염화아연 결정 분말 46.5 g을 얻었다 (수율 79%).
제조예 4: 테고프라잔-염화아연 공결정 Form III의 제조
테고프라잔 500 mg (1.29mmol)과 염화아연 88 mg (0.65mmol)을 메틸 에틸 케톤 10 mL에 넣고 실온에서 3일 교반 시킨 다음 감압 여과 장치를 이용해 생성된 고체를 분리하고 50 ℃에서 진공 건조하여 표제의 테고프라잔-염화아연 공결정 Form III 분말 470 mg을 얻었다 (수율 80%).
제조예 5: 테고프라잔-염화아연 공결정 Form IV의 제조
테고프라잔 500 mg (1.29mmol)과 염화아연 88 mg (0.65mmol)을 아세토니트릴 10 mL에 넣고 실온에서 6일 교반 시킨 다음 감압 여과 장치를 이용해 생성된 고체를 분리하고 50 ℃에서 진공 건조하여 표제의 테고프라잔-염화아연 공결정 Form IV 분말 494 mg을 얻었다 (수율 84%).
제조예 6: 테고프라잔-염화아연 공결정 Form V의 제조
테고프라잔 500 mg (1.29mmol)과 염화아연 88 mg (0.65mmol)을 아세톤 20 mL에 넣고 실온에서 6일 교반 시킨 다음 감압 여과 장치를 이용해 생성된 고체를 분리하고 50 ℃에서 진공 건조하여 표제의 테고프라잔-염화아연 공결정 Form V 분말 447 mg을 얻었다 (수율 76%).
제조예 7: 테고프라잔-염화아연 공결정 Form IX의 제조
테고프라잔 1.0 g (2.58 mmol)과 염화아연 0.175 g (1.29 mmol)을 에탄올 6 mL에 넣고 실온에서 3일 교반 시킨 다음 감압 여과 장치를 이용해 생성된 고체를 분리하고 50 ℃에서 진공 건조하여 표제의 테고프라잔-염화아연 공결정 Form IX 분말 0.78g을 얻었다 (수율 66%).
제조예 8: 테고프라잔-염화아연 공결정 Form X의 제조
테고프라잔-염화아연 공동무정형 5 g을 아세트산에틸-정제수(1:2) 혼합용매 30 mL에 넣고 실온에서 5일 교반 시킨 다음 감압 여과 장치를 이용해 생성된 고체를 분리하고 50 ℃에서 진공 건조하여 표제의 테고프라잔-염화아연 공결정 Form X 분말 3.5 g을 얻었다 (수율 70%).
제조예 9: 테고프라잔-염화아연 공결정 Form VI의 제조
테고프라잔-염화아연 Form X 공결정 1.0 g을 아세토니트릴 15 mL에 넣고 실온에서 6일 교반 시킨 다음 감압 여과 장치를 이용해 생성된 고체를 분리하고 50 ℃ 에서 진공 건조하여 표제의 테고프라잔-염화아연 공결정 Form VI 분말 0.92 g을 얻었다 (수율 92 %).
실험예 1. 실험방법 및 재료
실험예 1.1. 분말 X선 회절 (PXRD) 분석 방법
각 시료의 분말 X선 회절 패턴은 파장이 0.154 nm인 Cu-Kα를 사용하는 Bruker D2 PHASER X선 회절 분석 장비를 사용하여 수득하였다. 스텝 사이즈 0.02° 및 스캔 속도 10°/min 조건으로 4° 내지 40° 범위의 회절각(2θ)을 측정하였다.
실험예 1.2. 시차주사열량 (DSC) 분석 방법
각 시료의 분말을 알루미늄 용기에 넣고 Mettler DSC-3 장비를 이용하여 25 내지 300 ℃ 온도 범위에서 실시간 질소 가스 주입 하에 10 ℃/분의 승온 속도 조건으로 수행하였다.
실험예 1.3. 안정성 실험
하기 표의 조건에 따라, 가혹 안정성 실험을 진행하였다.
실험 온도 (℃) 상대습도 (%) 보관조건
가혹 안정성 60 80 Open
상기 표의 조건에서 각각 4주간 보관 후, 결정형을 측정하기 위해 PXRD를 측정하였다.또한, 안정성 시험 4주 후의 시료를 취하여 테고프라잔의 순도를 하기 표의 조건으로 HPLC 분석하였다.
컬럼(Column) YMC pack pro C18 (4.6 x 150 mm, 5 um)
유속(Flow rate) 0.8 mL/min
오븐 온도(Oven temp.) 30℃
주입(injection) 10 uL
검출기(Detector) UV 220 nm
이동상(Mobile phase) A = 10 mM Ammonium acetate solution (pH 6.5±0.2): ACN=95:5B = ACN
시간에 따른 A, B 조건은 하기 표 5 참조
시간 (min) A (%) B (%)
0 95 5
2 95 5
10 50 50
15 20 80
18 5 95
20 5 95
20.01 95 5
25 95 5
실험예 1.4. 푸리에 변환 적외선(FTIR) 분광분석 방법
감쇠전반사 푸리에 변환 적외선(ATR-FTIR) 분광계 (Agilent Cary 630 FTIR)를 이용하여 각 분말 시료에 대한 적외선 흡수 스펙트럼을 수득하였다.
실험예 1.5. 단결정X-선 회절(Single Crystal XRD) 분석 방법
메탄올을 용매로 하는 테고프라잔-염화아연 공결정의 과포화 용액을 제조한 후 3일간 방치하여 단결정 X-선 회절 분석에 적합한 결정들을 수득하였다. 예비 시험과 X-선 회절 데이터 수집은 Rigaku R-Axis Rapid 회절계의 graphite로 단색화한 Mo Kα 방사선(λ= 0.71073 Å으로 수행되었다. 결정 구조는 SHELXS-97을 사용한 직접법으로 해석하였으며, SHELXL-97을 사용하여 full-matrix least-squares 기법으로 정밀화 하였다. 테고프라잔-염화아연의 결정 구조 도면 및 계산된 분말 XRD 패턴은 단결정 데이터를 바탕으로 Mercury 소프트웨어를 사용하여 만들었다.
실험예 1.6 원소분석(Elemarntal Analysis) 방법
Thermo Scientific의 Flash 2000 원소분석 장치를 이용하여 공결정의 탄소, 수소, 및 질소 함량을 측정하였다.
실험예 2. Form I의 결정구조 확인
실험예 2.1. 분말 XRD 실험
제조예 3의 Form I 공결정 고체에 대해, 실험예 1.1에 따라 분말 X선 회절 분석으로 결정구조를 확인하였다. 분말 X선 회절 분석 결과는 도 16에 나타내었다.
실험 결과, 제조예 3의 테고프라잔-염화아연 공결정은 8.56, 9.93, 11.21, 12.42, 12.85, 13.98, 14.32, 14.84, 15.50, 17.01, 17.37, 18.65, 20.12, 21.63, 22.09, 22.79, 23.70, 25.35, 및 26.29°에서 선택된 2θ (±0.2°) 값에서 피크를 보이는 분말 XRD 회절 패턴을 보인다.
실험예 2.2. 시차주사열량 (DSC) 분석
제조예 3의 Form I 공결정 고체에 대해, 실험예 1.2에 따라 시차주사열량 측정한 결과를 도 17에 나타내었다.
실험 결과, 제조예 3의 테고프라잔-염화아연 공결정은 승온 속도가 10 ℃/min인 경우 227 내지 237℃에서 하나의 흡열 피크를 나타내는 것을 특징으로 한다. 이는 각각 220 내지 225℃에서 흡열 피크를 갖는 것이 특징인 테고프라잔 및 300℃ 이내에서는 특징적인 흡열 피크를 갖지 않는 염화아연과는 상이한 순수한 공결정임을 알 수 있다.
실험예 2.3. 푸리에 변환 적외선(FTIR) 분광분석 결과
제조예 3의 Form I 공결정 고체에 대해, 실험예 1.4에 따라 FTIR 분석을 수행한 결과를 도 18에 나타내었다.
실험 결과, 제조예 3의 테고프라잔-염화아연 공결정은 테고프라잔 결정형과는 확연히 다른 적외선 흡수 스펙트럼을 나타낸다. 이는 테고프라잔-염화아연 공결정이 테고프라잔과는 상이한 분자 구조 또는 분자간 결합 구조를 가지는 것을 의미한다.
실험예 2.4. 단결정 XRD 분석 결과
제조예 3의 Form I 공결정 고체에 대해, 실험예 1.5에 따라 단결정 XRD 분석을 수행한 결과 예측된 결정구조를 도 19 내지 도 20에 나타내었다. 또한, 상기 예측된 결정구조로부터 분말 XRD 패턴을 계산하고, 이를 실제 측정된 분말 XRD 패턴과 비교하여, 결과를 도 21 내지 도 22에 나타내었다.
상기 테고프라잔-염화아연 공결정에 대한 결정 데이터 및 파라미터는 다음 표와 같다:
Chemical formula C40H38F4N6O6ZnCl2
Formula weight, amu 911.02
Space group C 2 2 21
a, Å 14.6725(6)
b, Å 23.7455(12)
c, Å 50.452(2)
α, ° 90
Å, ° 90
γ, ° 90
V, Å3 17577.8
Z 16
T, K 281(1)
Radiation MoKα (λ= 0.71073 Å)
상기 테고프라잔-염화아연 공결정은 테고프라잔 분자의 벤즈이미다졸 링에 있는 3차 아민 및 염소 이온 리간드에 의해 배위된 아연 초분자 복합체로 간주될 수 있으며, 아연을 중심으로 두 분자의 테고프라잔과 두 염소 이온이 사면체 구조를 형성하는 것을 관찰할 수 있다 (도 20). 또한, 테고프라잔 분자의 벤즈이미다졸 링에 있는 2차 아민의 수소와 인접해 있는 테고프라잔 분자의 카보닐 산소가 수소 결합을 형성하는 것을 관찰할 수 있는데, 결과적으로 수소 결합을 통해 복합체들을 연결하여 3차원 망상 조직을 형성함으로써 결정체를 이루게 된다 (도 19).도 21은 상기 결정 구조 해석 결과로부터 계산된 테고프라잔-염화아연 공결정의 분말 XRD 패턴이다. 도 22는 테고프라잔-염화아연 공결정의 계산된 분말 XRD 패턴과 제조예 3에 따라 제조된 Form I 공결정 분말의 XRD 패턴을 비교한 그림이다. 계산된 XRD 패턴과 제조된 공결정의 XRD 패턴이 거의 일치하며, 계산된 XRD 패턴의 피크들이 제조된 공결정의 XRD 패턴에 모두 포함되어 있는 것을 볼 수 있는데, 이는 bulk로 제조된 공결정이 거의 하나의 결정형이라는 것을 나타낸다. 한편, 분말 XRD 데이터의 특성상, 피크의 위치 및 상대 강도는 포접 수화물 (또는 용매화물)의 형성, 분말의 입자 크기, 결정의 성장 방향, 및 측정 조건 등에 따라 다소 변할 수 있기 때문에 엄밀하게 해석되어서는 안 되고, 결정의 동일성 인정에 있어서는 결정 격자 간격(면간 거리)이나 전체적인 패턴이 중요하다.
이에 따라, 상기 테고프라잔-염화아연은 2:1몰비율의 초분자 복합체로, 상기와 같은 결정 구조를 이루고 있으며, 이는 기존에 보고된 바 없는 새로운 테고프라잔-염화아연 공결정이라고 결론내릴 수 있다.
실험예 3. 제조예에 따른 각 결정다형의 분말 XRD 패턴 측정
제조예 2 내지 제조예 9에 따른 각 테고프라잔-염화아연 공결정을 가지고 실험예 1.1에 따른 분말 X선 회절 패턴을 측정한 결과를 도 1 내지 도 12에 나타내었다.
회절 패턴 분석 결과, 각각의 테고프라잔-염화아연 공결정 고체는 고유의 결정 구조를 가지는 공결정임을 확인할 수 있었다. 본 명세서에서는 Form I 내지 Form XII의 총 12가지의 고유한 X선 회절 패턴을 가지는 공결정 고체를 확인하였다.
실험예 4. 제조예에 따른 각 결정다형의 열역학적 안정성 평가
제조예2에서 수득한 공결정 다형체들의 상대적인 열역학적 안정성을 평가하고자 각 다형체들을 수득한 용매에서 2주 동안 슬러리 교반하거나, 설정 온도를 150 ℃로 한 오븐에 2주 동안 보관한 후, XRD 분석을 통해 상전이 여부를 확인하였고, 그 결과는 아래 표와 같다.
출발 물질 슬러리 교반 고온 보관
사용 용매 2주 후 결정형 2주 후 결정형
Form I MeOH Form I Form I
Form II MEK Form III Form II
Form III MEK Form III Form IX
Form IV ACN Form VI + Form IX Form IV
Form V ACE Form VI Form IX
Form VI ACN Form VI + Form IX Form IX
Form VII MIBK Form IX -
Form VIII IPA Form IX Form VIII
Form IX EtOH Form IX Form IX
Form X EA Form X Form IX
앞선 결정 다형 탐색 결과(제조예2)와 열역학적 안정성 평가 결과를 고려하면, Form VI 및 Form IX는 용매 비의존적으로 생성이 가능하며, Form I을 제외한 다른 다형체들에 비해 상대적으로 안정성이 높은 것으로 판단하였다. 또한 상온 및 고온 모두에서 Form IX가 Form VI 보다 안정한 결정형인 것으로 보아 두 다형체는 비가역적(monotropic) 관계임을 예상할 수 있다.
실험예 5. 제조예에 따른 각 결정다형의 가혹 안정성 시험
결정 다형 탐색 결과와 열역학적 안정성 평가 결과를 바탕으로 테고프라잔-염화아연 공결정 Form I, Form VI 및 Form IX 각 시료를 가혹시험 챔버(60±2℃, 상대습도 80±5 %)에서 open 상태로 4주간 보관한 후, XRD 분석 및 순도를 확인하였다.
가혹 안정성 시험 후 XRD 분석을 진행한 결과는 도 13 내지 도 15에 나타내었다.
가혹 안성성 시험 후 순도를 확인한 결과는 다음 표에 나타내었다:
초기 (순도, %) 4주 (순도, %)
TPZ-ZnCl2 공결정 Form I 99.9 99.76
TPZ-ZnCl2 공결정 Form VI 99.97 99.94
TPZ-ZnCl2 공결정 Form IX 99.93 99.84
실험 결과, Form I, Form VI 및 Form IX의 경우 가혹 조건 하 높은 순도를 유지하는 것을 확인할 수 있었다.
상기 테고프라잔-염화아연 공결정 고체는 매우 안정성이 높다고 결론내릴 수 있다.
실험예 6. 제조예에 따른 각 결정다형의 용해도 실험
결정 다형 탐색 결과와 열역학적 안정성 평가 결과를 바탕으로 테고프라잔-염화아연 공결정 Form I, Form VI 및 Form IX 각각의 시료 100mg을 정제수, pH4.5, 및 pH 6.8 용액 5mL에 넣고 상온에서 2시간 교반 후, 0.45 μm시린지 필터와 주사기를 이용하여 용액을 채취하고, 적절하게 희석하여 HPLC 분석법을 통해 테고프라잔의 농도를 분석하였다. 비교군으로 결정형 테고프라잔 및 무정형 테고프라잔의 용해도 또한 측정하였다.
한편, 테고프라잔-염화아연 공결정 Form I, 결정형 테고프라잔 및 무정형 테고프라잔 각각의 시료 100mg을 pH 1.2 용액 5mL에 넣고 상온에서 2시간 교반 한 경우 모든 시료가 용해된 것을 확인하였으며, 시료를 추가하여 250 mg /5mL 조건에서 용해도를 측정하였다.
용해도 실험 결과를 다음 표에 나타내었다:
정제수 (㎍/mL) pH 6.8 (㎍/mL) pH 4.5 (㎍/mL) pH 1.2 (mg/mL)
TPZ-ZnCl2 공결정 Form I 491.4 ± 20.42 450.2 ± 4.87 2,411 ± 79.57 35.59 ± 0.65
TPZ-ZnCl2 공결정 Form VI 490.3 ± 0.9 457.5 ± 7.98 2,486 ± 81.19 -
TPZ-ZnCl2 공결정 Form IX 481.3 ± 11.74 469.9 ± 5.51 3,726 ± 137.09 -
결정형 테고프라잔 (Form A) 54.2 ± 0.7 53.3 ± 0.3 150.9 ± 2.5 36.87 ± 0.76
무정형 테고프라잔 295.8 ± 9.4 290.6 ± 12.7 734.0 ± 9.0 44.69 ± 1.31
상기 Form I, Form VI 및 Form IX 공결정 고체의 경우, 생체 pH 환경에서 매우 높은 용해도를 보이며, 결정형 및 무정형의 테고프라잔과 비교해도 매우 높은 용해도를 나타냄을 확인할 수 있다.
실험예 7. Form IX 결정다형의 테고프라잔 및 코포머 몰비율 예측
상기 제조예 3의 Form I 공결정, 및 상기 제조예 7의 Form IX 공결정에 대해, 상기 실험예 1.6에 따른 원소분석 결과를 다음 표에 나타내었다:
Test Atom Form I Form IX TPZ-ZnCl2(2:1), theoretical calc. (%)
Nitrogen (%) 9.08 9.06 9.22
Carbon (%) 52.51 52.50 52.73
Hydrogen (%) 4.08 4.03 4.20
분석 결과, TPZ-ZnCl2 몰비율이 2:1일 때의 이론적 계산값과 실제 측정값이 매우 유사하므로, 1) Form I, Form IX에 대해 고순도의 순수한 공결정이 얻어졌음을 확인할 수 있으며, 2) 나아가, Form IX 또한 Form I과 마찬가지로 (테고프라잔 2) : (염화아연 1) 의 몰 비율로 공결정을 형성하고 있음을 추정할 수 있다.
본 명세서에서 개시하는 테고프라잔-염화아연 공결정 고체는 안정적으로 그 결정구조를 유지하며, 체내 pH 환경에서 수용해도가 매우 높다는 특징을 가진다. 상기 테고프라잔-염화아연 공결정 고체는 테고프라잔을 의약 활성 성분으로 하는 약학적 조성물로 활용할 수 있으며, 산 펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질환에 대한 치료용도로 활용할 수 있다.

Claims (9)

  1. 다음을 포함하는 공결정 (co-crystal) 고체:
    다음 [화학식 1]의 화합물,
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2023016885-appb-img-000013
    ; 및
    코포머(coformer)로, 염화 아연 (zinc chloride).
  2. No entry found에 있어서, 상기 공결정 고체는 분말 X선 회절 분석 시 다음 중 선택된 수치의 회절각(2θ)에서 피크를 보이는 공결정 고체:
    8.56°, 9.93°, 11.21°, 12.42°, 12.85°, 13.98°, 14.32°, 14.84°, 15.50°, 17.01°, 17.37°, 18.65°, 20.12°, 21.63°, 22.09°, 22.79°, 23.70°, 25.35°, 및 26.29°에서 선택된 값의 ±0.2° 범위 내의 실수;
    5.99°, 8.14°, 12.42°, 13.72°, 14.63°, 16.14°, 16.68°, 17.41°, 18.13°, 19.65°, 21.55°, 및 23.74°에서 선택된 값의 ±0.2° 범위 내의 실수;
    7.04°, 9.84°, 11.69°, 13.00°, 14.01°, 14.85°, 17.75°, 18.41°, 19.38°, 19.94°, 20.48°, 21.06°, 21.87°, 22.37°, 23.59°, 24.34°, 25.47°, 26.18°, 및 28.37°에서 선택된 값의 ±0.2° 범위 내의 실수;
    8.74°, 9.87°, 11.01°, 13.30°, 14.28°, 14.94°, 15.88°, 17.84°, 및 20.78°에서 선택된 값의 ±0.2° 범위 내의 실수;
    6.81°, 9.68°, 11.36°, 12.77°, 13.23°, 13.86°, 14.44°, 14.86°, 16.58°, 17.53°, 17.98°, 19.00°, 19.65°, 20.22°, 20.77°, 21.91°, 24.24°, 25.19°, 26.13°, 및 28.00°에서 선택된 값의 ±0.2° 범위 내의 실수;
    7.06°, 8.38°, 9.96°, 11.15°, 13.25°, 14.03°, 15.47°, 17.41°, 20.23°, 21.50°, 22.38°, 26.85°, 및 27.81°에서 선택된 값의 ±0.2° 범위 내의 실수;
    6.71°, 8.56°, 9.03°, 9.94°, 11.68°, 13.05°, 14.61°, 17.40°, 18.62°, 19.32°, 21.32°, 및 21.89°에서 선택된 값의 ±0.2° 범위 내의 실수;
    6.37°, 8.77°, 12.25°, 12.58°, 13.14°, 13.93°, 14.35°, 14.81°, 15.76°, 16.40°, 16.88°, 17.41°, 21.07°, 및 23.88°에서 선택된 값의 ±0.2° 범위 내의 실수;
    7.56°, 8.56°, 11.70°, 12.09°, 12.68°, 14.00°, 14.63°, 17.36°, 18.60°, 19.34°, 21.40°, 21.81°, 및 22.33°에서 선택된 값의 ±0.2° 범위 내의 실수;
    7.00°, 9.78°, 11.45°, 13.20°, 13.95°, 14.60°, 16.64°, 17.54°, 18.10°, 19.50°, 20.25°, 21.91°, 24.16°, 및 26.27°에서 선택된 값의 ±0.2° 범위 내의 실수,
    6.84°, 9.60°, 11.48°, 12.23°, 13.00°, 14.57°, 15.98°, 16.67°, 19.11°, 19.90°, 20.47°, 21.18°, 22.30°, 23.35°, 23.65°, 24.10°, 25.33° 및 28.74°에서 선택된 값의 ±0.2° 범위 내의 실수; 및
    7.95°, 8.61°, 11.91°, 12.13°, 12.59°, 14.45°, 15.19°, 16.26°, 17.15°, 18.11°, 18.72°, 20.40°, 21.64°, 21.95°, 23.54°, 24.62° 및 25.71°에서 선택된 값의 ±0.2° 범위 내의 실수.
  3. 다음을 포함하는 공결정 고체의, 산-펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질환에 대한 치료 용도:
    다음 [화학식 1]의 화합물,
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2023016885-appb-img-000014
    ; 및
    코포머(coformer)로, 염화아연 (zinc chloride),
    여기서, 상기 공결정 고체는 분말 X선 회절 분석 시 다음 중 선택된 수치의 회절각(2θ)에서 피크를 보임:
    8.56, 9.93, 11.21, 12.42, 12.85, 13.98, 14.32, 14.84, 15.50, 17.01, 17.37, 18.65, 20.12, 21.63, 22.09, 22.79, 23.70, 25.35, 및 26.29°에서 선택된 값의 ±0.2° 범위 내의 실수;
    7.06, 8.38, 9.96, 11.15, 13.25, 14.03, 15.47, 17.41, 20.23, 21.50, 22.38, 26.85 및 27.81°에서 선택된 값의 ±0.2° 범위 내의 실수; 및
    7.56, 8.56, 11.70, 12.09, 12.68, 14.00, 14.63, 17.36, 18.60, 19.34, 21.40, 21.81 및 22.33°에서 선택된 값의 ±0.2° 범위 내의 실수.
  4. 다음을 포함하는, 산-펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질환 치료용 약학적 조성물:
    치료학적 유효량의 공결정 고체; 및
    약학적으로 허용되는 담체,
    여기서, 상기 공결정 고체는 다음을 포함함:
    다음 [화학식 1]의 화합물,
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2023016885-appb-img-000015
    ; 및
    코포머(coformer)로, 염화아연 (zinc chloride),
    여기서, 상기 공결정 고체는 분말 X선 회절 분석 시 다음 중 선택된 수치의 회절각(2θ)에서 피크를 보임:
    8.56, 9.93, 11.21, 12.42, 12.85, 13.98, 14.32, 14.84, 15.50, 17.01, 17.37, 18.65, 20.12, 21.63, 22.09, 22.79, 23.70, 25.35, 및 26.29°에서 선택된 값의 ±0.2° 범위 내의 실수;
    7.06, 8.38, 9.96, 11.15, 13.25, 14.03, 15.47, 17.41, 20.23, 21.50, 22.38, 26.85 및 27.81°에서 선택된 값의 ±0.2° 범위 내의 실수; 및
    7.56, 8.56, 11.70, 12.09, 12.68, 14.00, 14.63, 17.36, 18.60, 19.34, 21.40, 21.81 및 22.33°에서 선택된 값의 ±0.2° 범위 내의 실수.
  5. 다음을 포함하는, 산-펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법:
    치료학적 유효량의 공결정 고체를 대상에 투여하는 것,
    여기서, 상기 공결정 고체는 다음을 포함함:
    다음 [화학식 1]의 화합물,
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2023016885-appb-img-000016
    ; 및
    코포머(coformer)로, 염화아연 (zinc chloride),
    여기서, 상기 공결정 고체는 분말 X선 회절 분석 시 다음 중 선택된 수치의 회절각(2θ)에서 피크를 보임:
    8.56, 9.93, 11.21, 12.42, 12.85, 13.98, 14.32, 14.84, 15.50, 17.01, 17.37, 18.65, 20.12, 21.63, 22.09, 22.79, 23.70, 25.35, 및 26.29°에서 선택된 값의 ±0.2° 범위 내의 실수;
    7.06, 8.38, 9.96, 11.15, 13.25, 14.03, 15.47, 17.41, 20.23, 21.50, 22.38, 26.85 및 27.81°에서 선택된 값의 ±0.2° 범위 내의 실수; 및
    7.56, 8.56, 11.70, 12.09, 12.68, 14.00, 14.63, 17.36, 18.60, 19.34, 21.40, 21.81 및 22.33°에서 선택된 값의 ±0.2° 범위 내의 실수.
  6. 제3항의 따른 용도, 제4항에 따른 약학적 조성물, 또는 No entry found의 치료방법에 있어서, 상기 산-펌프 길항 활성에 의해 매개되는 질환은 다음 중 선택된 것임:
    위식도 질환; 위식도 역류 질환(GERD); 소화성 궤양; 위궤양 및 십이지장 궤양; NSAID에 의해 유도되는 궤양; 위염; 헬리코박터 파일로리 감염증(Helicobacter pylori infection); 소화불량 및 기능성 소화불량; 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison syndrome); 비미란성 역류질환(NERD); 내장 연관통증; 가슴 쓰림; 오심; 식도염; 연하 곤란; 침 분비; 기도 장애; 및 천식.
  7. 다음을 포함하는, 테고프라잔-염화아연 공결정 고체 제조방법:
    (a) [화학식 1]의 화합물 및 염화아연을 특정 용매에 첨가하는 과정
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2023016885-appb-img-000017
    ; 및
    (b) 상기 (a)의 결과물을 건조하여 상기 테고프라잔-염화아연 공결정 고체를 수득하는 과정.
  8. 제1항에 있어서, 상기 특정 용매는 다음 중 선택된 하나 이상인, 테고프라잔-염화아연 공결정 고체 제조방법:
    메탄올; 메틸 에틸 케톤 (Methyl ethyl ketone); 아세토니트릴 (Acetonitrile); 아세톤 (Acetone); 메틸 이소부틸 케톤 (Methyl isobutyl ketone); 이소프로필 알콜 (Isopropyl alcohol); 에탄올 (Ethanol); 및 에틸 아세테이트 (Ethyl acetate).
  9. 다음을 포함하는, 테고프라잔-염화아연 공결정 고체 제조방법:
    (a) 테고프라잔-염화아연 공결정 고체를 특정 용매에 첨가하여 용해시키는 과정; 및
    (b) 상기 (a)의 결과물을 건조하여 상기 테고프라잔-염화아연 공결정 고체를 수득하는 과정,
    여기서, 상기 테고프라잔-염화아연 공결정 고체는 [화학식 1]의 화합물 및 염화아연 (zinc chloride)를 포함하고,
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2023016885-appb-img-000018
    ,
    상기 테고프라잔-염화아연 공결정 고체는 분말 X선 회절 분석 시 7.00°, 9.78°, 11.45°, 13.20°, 13.95°, 14.60°, 16.64°, 17.54°, 18.10°, 19.50°, 20.25°, 21.91°, 24.16°, 및 26.27°에서 선택된 값의 ±0.2° 범위 내의 실수에서 피크를 보이는 공결정 고체이며,
    상기 특정 용매는 아세토니트릴임.
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