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WO2023213264A1 - 酰胺化合物的合成及其用途 - Google Patents

酰胺化合物的合成及其用途 Download PDF

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Publication number
WO2023213264A1
WO2023213264A1 PCT/CN2023/091973 CN2023091973W WO2023213264A1 WO 2023213264 A1 WO2023213264 A1 WO 2023213264A1 CN 2023091973 W CN2023091973 W CN 2023091973W WO 2023213264 A1 WO2023213264 A1 WO 2023213264A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkylene
substituted
alkyl
unsubstituted
group
Prior art date
Application number
PCT/CN2023/091973
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
王召印
张坚
曹津睿
Original Assignee
中国科学院上海有机化学研究所
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 中国科学院上海有机化学研究所 filed Critical 中国科学院上海有机化学研究所
Publication of WO2023213264A1 publication Critical patent/WO2023213264A1/zh

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    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
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    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms

Definitions

  • the present invention relates to a new type of oleanolic acid amide derivative, and in particular to the preparation method and use of this type of compound.
  • Oleanolic acid has a variety of potential medicinal values, such as organ protection, treatment of chronic kidney disease, anti-tumor, hypolipidemic, hypoglycemic, anti-inflammatory, anti-ulcer, etc. , its weak biological activity and unsatisfactory physical properties limit its clinical application. Therefore, chemical modification with oleanolic acid as the framework has also become one of the directions of drug research.
  • the anti-inflammatory pharmacological activity of such derivatives is achieved by intervening in multiple biochemical signaling pathways, such as inhibiting multiple mediators that induce inflammation, including IFN- ⁇ -induced nitric oxide synthase ( INOs) and the synthesis of COX-2, especially the activation of the KEAP/NRF2/ARE signaling pathway, inducing the production of a variety of anti-inflammatory and antioxidant proteins, such as the upregulation of HO-1 and NQO-1.
  • INOs IFN- ⁇ -induced nitric oxide synthase
  • COX-2 especially the activation of the KEAP/NRF2/ARE signaling pathway
  • Oleanolic acid derivatives with high activity, low toxicity and high bioavailability have always been a problem to be solved.
  • the object of the present invention is to provide a novel oleanolic acid amide derivative for the treatment of multiple sclerosis (MS), Alzheimer's disease (AD), Parkinson's disease (PD), and Huntington's disease (HD). ), amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Friedreich's ataxia (FRDA), spinal muscular atrophy (SMA), neuromyelitis optica (NMO), and spinocerebellar ataxia (SCA) and other neurodegenerative diseases, and can also be used to treat other chronic diseases such as stroke, autoimmune diseases, diabetes and kidney disease.
  • MS multiple sclerosis
  • AD Alzheimer's disease
  • PD Parkinson's disease
  • HD Huntington's disease
  • ALS amyotrophic lateral sclerosis
  • FRDA Friedreich's ataxia
  • SMA spinal muscular atrophy
  • NMO neuromyelitis optica
  • SCA spinocerebellar ataxia
  • Another object of the present invention is to provide a preparation method of the inhibitor.
  • a first aspect of the present invention provides a compound represented by general formula I, or various isomers and pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • Z is C 2 -C 10 alkenyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, -C 2 -C 6 alkylene -SC 1 -C 6 alkyl, -C 2 -C 6 alkylene -OC 1 -C 6 alkyl, -C 0 -C 6 alkylene -NR 1 R 2 , -NR g -SO 2 NR a R b , -NR g -S(O) 2 R c , -C 0 -C 6 -alkylene-C(O)NR a R b , -C 0 -C 6- alkylene-NHC(O)R c , -C 0 -C 6 -alkylene-NHC(O)C(O)NR a R b , -C 0 -C 6 alkylene-NHC(O)C(O)OR a , -C 0 -C 6 alkylene -NHC(O)
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 10 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 10 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 10 alkenyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, -C 2 -C 6 alkylene -SC 1 -C 6 alkyl, -C 2 -C 6 alkylene -OC 1 -C 6 alkyl, -C 2 -C 6 -alkylene-CONR a R b , -C 0 -C 6 -alkylene-SO 2 NR a R b , -C 0 -C 6- alkylene-S(O) 2 R c , -C 0 -C 6- alkylene-NR a R b , -C 0 -C 6 -alkylene-C(O)NR a R b , -C 0
  • R e is H, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 haloalkyl
  • Rg is each independently H, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkenyl, C 1 -C 6 alkoxy , C 1 -C 6 cycloalkoxy group, C 6 -C 10 aryl group, 5-10 membered heteroaryl group, 3-10 membered non-aromatic heterocyclic group, -C 0 -C 6 alkylene group CF 3 , -C 0 -C 6 alkylene CN, -C 0 -C 6 alkylene -OH, -C 1 -C 6 alkylene -C 1 -C 6 alkoxy, -C 1 -C 6 alkylene- C 1 -C 6 cycloalkoxy, C 2 -C 6 alkylene -NR a R b , C 2 -C 6 alkylene -NR b C(O)R
  • R a and R b are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 10 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 10 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 10 alkenyl, Substituted or unsubstituted C 6 -C 10 aryl, or substituted or unsubstituted C 3 -C 10 heteroaryl; R a and R b can form a three- to eight-membered ring together with the nitrogen atom or carbon atom to which they are connected.
  • a four- to eight-membered heterocyclic ring which may contain heteroatoms, such as sulfur, oxygen, NH or NR g ; the three- to eight-membered ring or four- to eight-membered heterocyclic ring may be selected from one or more Re generation;
  • L is -C 0 -C 6 alkylene, -OC 0 -C 6 alkylene, -C 0 -C 6 alkylene -O-, -C 0 -C 6 alkylene -NR g -C 0 -C 6 alkylene or -NR g -C 0 -C 6 alkylene -NR g ;
  • R 3 and R 4 are independently hydrogen, fluorine, substituted or unsubstituted C 1 -C 10 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 10 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 10 alkene Base, C 1 -C 6 hydroxyalkyl group, -C 0 -C 6 alkylene group -SC 1 -C 6 alkyl group, -C 0 -C 6 alkylene group -OC 1 -C 6 alkyl group, -C 1 -C 6 alkylene -CONR a R b , -C 1 -C 6 alkylene -SO 2 NR a R b , -C 1 -C 6 alkylene -S(O) 2 R c , -C 0 -C 6 alkylene -NR a R b , -C 1 -C 6 alkylene -C(O)NR a R b
  • n is 0 or an integer from 1 to 6.
  • the compound of formula I is a compound of formula II:
  • R g , R 3 , R 4 and Z are as described in general formula I.
  • the compound of formula I is a compound of formula III:
  • R g and Z are as described in general formula I.
  • the compound of formula I is a compound of formula IV:
  • R g is as described in general formula I;
  • R 6 , R 7 and R 8 are independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 10 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 10 cycloalkyl, Substituted or unsubstituted C 6 -C 10 aryl group, substituted or unsubstituted C 3 -C 10 heteroaryl group, substituted or unsubstituted 3-10 membered non-aromatic heterocyclic group.
  • the compounds of general formula I to general formula IV are:
  • the compounds of general formula I to general formula IV include all stereoisomers.
  • the stereoisomers are cis-trans isomers.
  • the compound is an optically pure isomer.
  • the compound is a racemate.
  • the stereoisomers are enantiomers.
  • any one or more hydrogen atoms in the compound may be replaced by deuterium atoms.
  • the compounds of formula I to formula IV include prodrugs thereof.
  • the pharmaceutically acceptable salts of general formulas I to IV are selected from the following group: hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, trifluoromethane Sulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate (toluenesulfonate), 1-naphthalenesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, acetate, trifluoroacetate, malate, tartaric acid Salt, citrate, lactate, oxalate, succinate, fumarate, maleate, benzoate, salicylate, phenylacetate, mandelate.
  • a second aspect of the present invention provides a method for preparing compounds of general formula I to general formula IV described in the first aspect, wherein the method is selected from one of the following schemes.
  • the third aspect of the present invention provides the use of the compounds of general formula I to general formula IV described in the first aspect for the treatment of multiple sclerosis (MS), Alzheimer's disease (AD), Parkinson's disease (PD) ), Huntington's disease (HD), amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Friedreich's ataxia (FRDA), spinal muscular atrophy (SMA), neuromyelitis optica (NMO), and spinocerebellar Ataxia (SCA) and other neurodegenerative diseases can also be used to treat stroke, autoimmune diseases, diabetes, kidney disease and other chronic diseases.
  • MS multiple sclerosis
  • AD Alzheimer's disease
  • PD Parkinson's disease
  • HD Huntington's disease
  • ALS amyotrophic lateral sclerosis
  • FRDA Friedreich's ataxia
  • SMA spinal muscular atrophy
  • NMO neuromyelitis optica
  • SCA spinocerebellar Ataxia
  • other neurodegenerative diseases can also be used to treat stroke, autoimmune diseases, diabetes, kidney disease
  • Figures 1a to 1f are schematic diagrams of WB test results of compounds in Examples 1 to 22 of the present invention.
  • alkyl refers to a monovalent saturated aliphatic hydrocarbon group with 1 to 10 carbon atoms, including straight-chain and branched-chain hydrocarbon groups, such as methyl (i.e., CH 3 -), ethyl (i.e., CH 3 CH 2 -) , n-propyl (i.e. CH 3 CH 2 CH 2 -), isopropyl (i.e. (CH 3 ) 2 CH-), n-butyl (i.e. CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 -), isobutyl (i.e.
  • aryl refers to a monovalent aromatic carbocyclic group of 6 to 20 (preferably 6 to 14) carbon atoms, having a single ring (such as phenyl) or a fused ring (such as naphthyl) or anthracenyl), if the point of attachment is on an aromatic carbon original, the fused ring may be nonaromatic (such as 2-benzoxazolone, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-one-7 -Basic etc.).
  • Preferred aryl groups include phenyl and naphthyl.
  • cycloalkyl refers to a cyclic alkyl group having 3 to 10 carbon atoms and having a single ring or multiple rings (including fused systems, bridged ring systems and spiro ring systems).
  • one or more rings may be cycloalkyl, heterocyclic, aryl or heteroaryl as long as the point of attachment is through the cycloalkyl ring.
  • suitable cycloalkyl groups include, for example, adamantyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclooctyl.
  • halo or halogen refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • heteroaryl refers to an aromatic group having 1 to 10 carbon atoms in the ring and 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen, and sulfur.
  • Such heteroaryl groups may be monocyclic. (such as pyridyl or furyl) or fused ring (such as indolizinyl or benzothienyl), wherein the fused ring can be non-aromatic and/or contain a heteroatom, as long as the point of attachment is through Atoms of aromatic heteroaryl groups.
  • the heteroaryl ring atom nitrogen and/or sulfur are optionally oxidized to N-oxide (N-O), sulfinyl or sulfonyl.
  • Preferred heteroaryl groups include pyridyl, pyrrolyl, indolyl, thienyl and furyl.
  • substituted heteroaryl refers to a heteroaryl group substituted with 1 to 5, preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2 substituents selected from the group consisting of The same substituent defined for the aryl group.
  • heterocycle or “heterocycle” or “heterocycloalkyl” or “heterocyclyl” refers to a saturated, partially saturated or unsaturated group (but not aromatic), Having a single ring or a fused ring (including a parallel ring system, a bridged ring system and a spiro ring system, with 1 to 10 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur or oxygen in the ring, in the fused ring system , one or more rings may be cycloalkyl, aryl or heteroaryl, as long as the point of attachment is through a non-aromatic ring.
  • the nitrogen atom and/or sulfur atom of the heterocyclic group is optionally replaced by Oxidation to provide N-oxide, sulfinyl and sulfonyl moieties.
  • substituted heterocyclyl or “substituted heterocycloalkyl” or “substituted heterocyclyl” refers to a heterocyclyl group substituted with 1 to 5 (eg, 1 to 3) substituents. group, the substituent is the same as the substituent defined for the substituted cycloalkyl group.
  • the substituents are selected from, but are not limited to, the following chemical groups: halogen, -C 1 - 6 alkyl, -C 3 - 8 cycloalkyl, -C 1 - 6 haloalkyl, -C 3 - 8 halo Substituted cycloalkyl, -C 1 - 6 alkoxy, -C 3 - 8 cycloalkoxy, -C 1 - 6 alkylthio, -C 0-6 alkylene -OH, nitro, aldehyde group, -SF 5 , -C 0-6 alkylene-NR a R b , -C 0-6 alkylene -CO 2 H , -C 0-6 alkylene -COR a , -C 0-6 alkylene Base -CO 2 R a , -C 0-6 alkylene -CONR d R e , -C 0-6 alkylene -SO 2
  • C 0-6 alkylene refers to having no alkylene group or having C 1-6 alkylene group.
  • stereoisomer refers to compounds that differ in the chirality of one or more stereocenters. Stereoisomers include enantiomers and diastereomers.
  • Prodrug refers to any derivative of an example compound that, when administered to a subject, is capable of providing, directly or indirectly, an example compound or an active metabolite or residue thereof.
  • Particularly preferred derivatives and prodrugs are those that, when administered to a subject, increase the bioavailability of the example compounds (e.g., orally administered compounds are more readily absorbed into the bloodstream) or enhance the parent compound relative to the parent species
  • Prodrugs include ester forms of the compounds of the invention.
  • the present invention includes all stereoisomers of the compound.
  • the present invention includes all tautomers of the compound.
  • the present invention also includes deuterated compounds resulting from the substitution of any one or more hydrogen atoms in said compounds with its stable isotope deuterium.
  • the present invention also provides active ingredients within the safe and effective dosage range of the compounds of formula I and formula IV, as well as pharmaceutically acceptable carriers.
  • the "active ingredient” mentioned in the present invention refers to the compounds of general formula I to general formula IV described in the present invention.
  • the "active ingredients" and pharmaceutical compositions of the present invention can be used as inhibitors of programmed necrosis-mediated diseases. In another preferred embodiment, it is used to prepare drugs for preventing and/or treating diseases mediated by programmed cell necrosis.
  • Safe and effective dose refers to the amount of active ingredients that is sufficient to significantly improve the condition without causing serious side effects.
  • pharmaceutical compositions typically contain 1-2000 mg active ingredient/dose, more preferably, 10-200 mg active ingredient/dose.
  • the "dose” is a tablet or capsule.
  • “Pharmaceutically acceptable carrier” refers to one or more compatible solid or liquid filler or gel substances that are suitable for human use and must be of sufficient purity and low enough toxicity. "Compatibility” here refers to the ability of each component of the composition to be blended with the active ingredients of the present invention and with each other without significantly reducing the efficacy of the active ingredients.
  • the compounds of the preferred embodiments will be administered in a therapeutically effective amount in any acceptable mode via an agent having similar effects.
  • the actual amount of compound (i.e., active ingredient) of the preferred embodiments is determined based on factors such as the severity of the disease to be treated, the age and relative health of the patient, the potency of the compound being administered, the route and form of administration, and other factors. .
  • the drug can be administered multiple times a day, preferably once or twice a day. All of these factors are within the scope of the attending physician's consideration.
  • the therapeutically effective dose may generally be a total daily dose administered to the patient in one go or in divided doses, for example, from about 0.001 to about 1000 mg/kg body weight per day, preferably from about 1.0 to about 1.0 mg/kg body weight per day. 30 mg/kg body weight.
  • Dosage unit compositions may include dosage factors thereof to form a daily dosage. The choice of dosage form depends on various factors such as the mode of administration and bioavailability of the drug substance.
  • the compounds of the preferred embodiments may be administered as pharmaceutical compositions by any of the following routes: oral, systemic (e.g., transdermal, intranasal, or via suppositories), or parenteral (e.g., intramuscular, intravenous) or subcutaneously).
  • the preferred mode of administration is oral administration, and a convenient daily dose can be adjusted according to the degree of bitterness.
  • the compositions may take the form of tablets, pills, capsules, semi-solids, powders, extended release formulations, solutions, suspensions, elixirs, aerosols, or any other suitable composition.
  • Another preferred mode of administering the compounds of the preferred embodiments is by inhalation. This is an efficient method of delivering therapeutic agents directly to the respiratory tract (see, eg, US Pat. No. 5,607,915).
  • Suitable pharmaceutically acceptable carriers or excipients include: processing agents and drug delivery modifiers and accelerators such as calcium phosphate, magnesium stearate, talc, monosaccharides, disaccharides, starch, gelatin, cellulose , sodium methylcellulose, carboxymethylcellulose, glucose, hydroxypropyl-B-cyclodextrin, polyvinylpyrrolidone, low melting point wax, ion exchange resin, etc., and combinations of any two or more thereof.
  • Liquid and semi-solid excipients can be selected from glycerol, propylene glycol, water, ethanol and various oils, including petroleum, animal oils, vegetable oils or synthetic sources such as peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil, etc.
  • Preferred liquid carriers particularly for injectable solutions, include water, saline, aqueous dextrose, and ethylene glycol.
  • Other suitable pharmaceutically acceptable excipients are described in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Pub. Co., New Jersey (1991), which is incorporated herein by reference.
  • salts refers to non-toxic acid or alkaline earth metal salts of compounds of Formulas I to IV. These salts can be prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds of formulas I to IV, or by reacting a suitable organic or inorganic acid or base with a basic or acidic functional group, respectively.
  • Representative salts include, but are not limited to: acetate, adipate, alginate, citrate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, butyrate , camphorate, Camphor sulfonate, digluconate, cyclopentane propionate, lauryl sulfate, ethanesulfonate, glucose enanthate, glycerophosphate, hemisulfate, enanthate, hexanoate , fumarate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, lactate, maleate, methanesulfonate, nicotinate, 2-naphthyl Sulfonate, oxalate, pamoate, pectate, thiocyanate, 3-phenylpropionate, picrate, pivalate, propionate, succinate, sulfuric acid Salt, tartrate
  • nitrogen-containing basic groups can be quaternized with the following reagents: alkyl halides, such as chlorides, bromides and iodides of methyl, ethyl, propyl, butyl; dialkyl sulfates , such as dimethyl, diethyl, dibutyl and dipentyl sulfate; long chain halides such as chloride, bromide and iodide of decyl, lauryl, myristyl and stearyl; aralkanes halides such as benzyl and phenethyl bromide. Water-soluble or oil-soluble or dispersible products are thereby obtained.
  • alkyl halides such as chlorides, bromides and iodides of methyl, ethyl, propyl, butyl
  • dialkyl sulfates such as dimethyl, diethyl, dibutyl and dipentyl sulfate
  • Base addition salts may be prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds of formula I, or by separately reacting the carboxylic acid moiety with a suitable base such as a pharmaceutically acceptable metal cation hydroxide, carbonate or carbonic acid. Hydrogen salt) or ammonia, or organic primary, secondary or tertiary amine reaction.
  • Pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, alkali metal and alkaline earth metal based cations, such as salts of sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, aluminum, etc., as well as non-toxic ammonium, quaternary ammonium and amine cations, including , but not limited to: ammonium, tetramethylammonium, tetraethylammonium, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine, ethylamine, etc.
  • Other representative organic amines useful in forming base addition salts include diethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine, and the like.
  • EA ethyl acetate
  • DBU 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene
  • DCM dichloromethane
  • DIBAL diisobutylaluminum hydride
  • DIEA diisopropyl Ethylamine
  • DMAP N,N-dimethylaminopyridine
  • DME 1,2-dimethoxyethane
  • DMF N,N-dimethylformamide
  • DMPE 1,2-bis(di Methylphosphine)ethane
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • DPPB 1,4-bis(diphenylphosphine)butane
  • DPPE 1,2-bis(diphenylphosphine)ethane
  • DPPF 1 ,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene
  • DPPM 1,1'-bis(diphenylphosphine)
  • Reverse-phase HPLC purification conditions Waters micromass ZQ 4000 (MAA050 type) was used as the mass detector, Waters 2487UV was used as the detector, and HPLC-MS analysis was performed on Waters HPLC 2790.
  • the chromatographic column used was Feinome OOB-4605-E0 (5U-XB-C18-100A, 50 ⁇ 4.6 mm).
  • the mobile phase was eluent A (water, 0.05% TFA) and eluent B (CH 3 CN, 0.05% TFA), and the elution rate was 1 ml/min.
  • the starting conditions are 90% A for 1 minute, then 90% A linearly decreases to 10% A within 5 minutes, and then rises back from 10% A to 90% A within 1 minute.
  • the total running time is 7 minutes. Depending on the compound properties, the mobile phase gradient and run time can be adjusted appropriately.
  • Chiral HPLC separation conditions Use Agilent Technologies 1200Infinity liquid chromatography system, and the chiral chromatography column uses Daicel CHIRALPAK IG (Cat. No.: IG00EE-AT002).
  • the mobile phase is eluent A (n-hexane) and eluent B (ethanol), the elution speed is 3ml/min, and the elution condition uses a constant ratio of ethanol.
  • eluent A n-hexane
  • eluent B ethanol
  • the elution speed is 3ml/min
  • the elution condition uses a constant ratio of ethanol. According to the compound properties, chiral chromatography column type, mobile phase ethanol ratio and running time can be adjusted appropriately.
  • the product of the second step (80 mg, 0.173 mmol) was dissolved in 2 ml of methylene chloride under ice bath.
  • Oxalyl chloride monomethyl ester (31.8 ⁇ l, 0.346 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (60 ⁇ l, 0.363 mmol) were added to the above reaction solution.
  • the organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20x3ml).
  • Example 2 The product of the second step in Example 1 (50 mg, 0.108 mmol) was dissolved in 2 ml DMF. Add oxaline (19.2 mg, 0.216 mmol), HATU (82.1 mg, 0.216 mmol), and DIPEA (35.7 ⁇ l, 0.216 mmol). The reaction solution was stirred at room temperature for 3 hours. Dilute the reaction solution with 20 ml of ethyl acetate, and add 20 ml of water under ice bath. The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20x3ml).
  • Example 2 The product in Example 2 (35 mg, 0.07 mmol) was dissolved in 1 ml acetonitrile. Add N,N,N',N'-tetramethylchloroformamidine hexafluorophosphate (22mg, 0.08mmol), methylamine hydrochloride (5.3mg, 0.08mmol), N-methylimidazole (32 ⁇ l ,0.41mmol). Stir at room temperature for 2 hours. Dilute the reaction solution with 20 ml of ethyl acetate, and add 20 ml of water under ice bath. The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20x3ml).
  • Example 4 According to the preparation method in Example 4, the reagent methylamine hydrochloride was replaced by 1-methyl-5-aminotetrazole, and the target compound was obtained under similar conditions.
  • Example 4 According to the preparation method in Example 4, the reagent methylamine hydrochloride was replaced by azetidine, and similar conditions were used to obtain the target compound.
  • Example 4 According to the preparation method in Example 4, the reagent methylamine hydrochloride was replaced by tetrahydropyrrole, and the target compound was obtained under similar conditions.
  • Example 2 The product in Example 2 (30 mg, 0.06 mmol) was dissolved in 1 ml acetonitrile. Add N,N,N',N'-tetramethylchloroformamidine hexafluorophosphate (18.9mg, 0.07mmol), N-methylimidazole (14.7mg, 0.18mmol), and 2-aminobenzene to the reaction solution. Pinacol borate (7.8 mg, 0.08 mmol). Stir at room temperature for 4 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate (20 ml) and 30 ml of water was added. The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20x3ml).
  • Example 4 According to the preparation method in Example 4, the reagent methylamine hydrochloride was replaced by 4,4-difluoroperidine, and the target compound was obtained under similar conditions.
  • Example 25 The product in Example 25 (25 mg, 0.04 mmol) was dissolved in 1 ml dimethylformamide.
  • 2-(7-Azobenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethylurea hexafluorophosphate (24.7mg, 0.07mmol), N-methylpiperazine ( 7.2 ⁇ l, 0.07mmol), N,N-diisopropylethylamine (35.8 ⁇ l, 0.82mmol).
  • the organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20x3ml).
  • Example 27 The product in Example 27 (25 mg, 0.04 mmol) was dissolved in 1 ml dimethylformamide.
  • 2-(7-Azobenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethylurea hexafluorophosphate (24.7mg, 0.07mmol), N-methylpiperazine ( 7.2 ⁇ l, 0.07mmol), N,N-diisopropylethylamine (35.8 ⁇ l, 0.82mmol).
  • the organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20x3ml).
  • the primary antibodies are Rabbit anti-Nrf2 antibody (ab62352), Mouse anti-NQO1 (SC271116), Mouse anti- ⁇ -actin (Proteintech, 60008-1-lg), Rabbit anti- Lamin A/C(Proteintech,10298-1-AP)
  • Figure 1a to Figure 1f are the WB test results of the compound.
  • DMSO is a negative control
  • FM is a control compound
  • the remaining compounds are examples of this patent application.
  • the activity of the patented compound was tested using the Flipin 293T cell line stably transfected with the neh2-luciferase plasmid.
  • Example 17 The compound of Example 17 was tested for pharmacokinetics using SD-Rat.

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Abstract

本发明涉及一种新型的齐墩果酰胺衍生物用于激活KEAP/NRF2/ARE信号通路。本发明的化合物如通式(I)所示，其中，L、R3、R4、Z和n如说明书和权利要求书中所示。本发明还公开了通式I的制备方法以及其激活KEAP/NRF2/ARE信号通路的活性测试结果。本发明所述的通式(I)化合物可用于制备用于治疗和预防多发性硬化症(MS)、阿尔兹海默症(AD)、帕金森症(PD)、亨廷顿氏症(HD)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、弗里德莱西氏公济失调(FRDA)、脊髓性肌萎缩症(SMA)、视神经脊髓炎(NMO)和脊髓小脑共济失调症(SCA)以及其它神经退行性疾病，也可用于治疗脑卒中、自身免疫性疾病、糖尿病和肾病等其它慢性病。

Description

酰胺化合物的合成及其用途
相关申请的交叉引用
本申请主张2022年5月5日提交的申请号为202210479748.9的中国发明专利申请的优先权，其内容通过引用的方式并入本申请中。
技术领域
本发明涉及一种新型的齐墩果酸酰胺衍生物，特别涉及这类化合物的制备方法和用途。
技术背景
五环三萜类天然产物齐墩果酸(Oleanolic acid，简称OA)具有多种潜在的药用价值，如器官保护、治疗慢性肾病、抗肿瘤、降血脂、降血糖、抗炎，抗溃疡等，其较弱的生物活性和不理想的物理性质限制了他的临床应用，因此以齐墩果酸为构架的化学修饰也成为药物研究的方向之一。特别是近年来的研究证明这类衍生物的抗炎药理活性是通过干预多个生化信号传导通路实现的，如抑制多个诱发炎症的媒介，包括IFN-γ诱导的一氧化氮的合成酶(INOs)和COX-2的合成等，特别是激活KEAP/NRF2/ARE信号通路，诱导多种抗炎和抗氧化蛋白的生成，例如HO-1和NQO-1的上调。具有高活性、低毒性以及高生物利用度的齐墩果酸衍生物一直是当前待解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的齐墩果酸酰胺衍生物，用于治疗多发性硬化症(MS)、阿尔兹海默症(AD)、帕金森症(PD)、亨廷顿氏症(HD)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、弗里德莱西氏公济失调(FRDA)、脊髓性肌萎缩症(SMA)、视神经脊髓炎(NMO)和脊髓小脑共济失调症(SCA)以及其它神经退行性疾病，也可用于治疗脑卒中、自身免疫性疾病、糖尿病和肾病等其它慢性病。
本发明的另一目的在于提供该抑制剂的制备方法。
本发明的第一方面，提供了一种如通式I所示的化合物，或其各类异构体和药学上可以接受的盐：
其中，Z为C2-C10烯基、C1-C6羟基烷基、-C2-C6亚烷基-S-C1-C6烷基、-C2-C6亚烷基-O-C1-C6烷基、-C0-C6亚烷基-NR1R2、-NRg-SO2NRaRb、-NRg-S(O)2Rc、-C0-C6亚烷基-C(O)NRaRb、-C0-C6亚烷基-NHC(O)Rc、-C0-C6亚烷基-NHC(O)C(O)NRaRb、-C0-C6亚烷基-NHC(O)C(O)ORa、-C0-C6亚烷基-NHC(O)NRaRb、-C2-C6亚烷基-P(O)Me2、-C2-C6亚烷基-P(O)(OMe)2、-C0-C6亚烷基-3-10元非芳香性杂环基、-C0-C6亚烷基-取代或未取代的C6-C10芳基、或-C0-C6亚烷基-取代或未取代的C3-C10杂芳基；所述烷基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基、3-10元非芳香性 杂环基、C3-C6环烷基、或C3-C10环烯基各自独立地为未取代或被一个、两个或多个各自独立地选自下列的取代基所取代：卤素、-OH、羰基、-C0-C6亚烷基-CN、-C0-C6亚烷基-COOH、C1-C6烷基、-C0-C6亚烷-C3-C6环烷基、-C0-C6亚烷基氧基-C1-C6烷基-、C1-C6卤代烷基、C1-C6亚烷基-OH、C0-C6亚烷基-B(OH)2、C1-C6卤代烷氧基、C2-C10烷氧基烷基、C2-C10卤代烷氧基烷基、C1-C6羟基烷基、-C0-C6亚烷基-S-C1-C6烷基-、-C0-C6亚烷基-C6-C10芳基、-C0-C6亚烷-X-C6-C10芳基、-C0-C6亚烷基-5-10元杂芳基、-C0-C6亚烷基-X-5-10元杂芳基、-C0-C6亚烷基-3-10元非芳香性杂环基(其中杂原子可独立为一个或多个硫、氧、NH或NRg)、-C0-C6亚烷基-C3-C10环稀基、-C0-C6亚烷基-CORc、-C0-C6亚烷基-CO2C1-C6烷基、-C0-C6亚烷基-CONRaRb、-C0-C6亚烷基-SO2NRaRb、-C0-C6亚烷基-S(O)2Rc、SF5、-C0-C6亚烷基-NRaRb、-C0-C6亚烷基-NHC(O)Rc、-C0-C6亚烷基-NHC(O)C(O)NRaRb、-C0-C6亚烷基-NHC(O)C(O)ORa、-C0-C6亚烷基-NHC(O)NRaRb、-C0-C6亚烷基-P(O)Me2、-C0-C6亚烷基-P(O)(OMe)2、-C0-C6亚烷基C3-C6环烷氧基、-C0-C6亚烷基C1-C6烷氧基、-C0-C6亚烷基C1-C6卤代烷氧基、-C0-C6亚烷基-C≡C-R2、-O-C1-C6亚烷基-C≡C-R2、-S-C1-C6亚烷基-C≡C-R2、-C0-C6亚烷基-C(Ra)＝C(Rb)-R2；
R1和R2分别独立为氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、C1-C6羟基烷基、-C2-C6亚烷基-S-C1-C6烷基、-C2-C6亚烷基-O-C1-C6烷基、-C2-C6亚烷基-CONRaRb、-C0-C6亚烷基-SO2NRaRb、-C0-C6亚烷基-S(O)2Rc、-C0-C6亚烷基-NRaRb、-C0-C6亚烷基-C(O)NRaRb、-C0-C6亚烷基-NHC(O)Rc、-C0-C6亚烷基-NHC(O)C(O)NRaRb、-C0-C6亚烷基-NHC(O)C(O)ORa、-C0-C6亚烷基-NHC(O)NRaRb、-C2-C6亚烷基-P(O)Me2、-C2-C6亚烷基-P(O)(OMe)2、-C2-C6亚烷基-3-10元非芳香性杂环基、-C0-C6亚烷基-取代或未取代的C6-C10芳基、或-C0-C6亚烷基-取代或未取代的C3-C10杂芳基；所述烷基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基、3-10元非芳香性杂环基、C3-C6环烷基、或C3-C10环烯基各自独立地为未取代或被一个、两个或多个各自独立地选自下列的取代基所取代：Rg、卤素或C0-C6亚烷基-B(OH)2；R1和R2可以与它们连接的氮原子或碳原子一起可以形成三至八元环或四至八元杂环，其中可含杂原子，比如硫、氧、NH或NRg；所述的三至八元环或四至八元杂环可被一个或多个Re取代；
Re为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
Rg各自独立地为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6环烷氧基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-10元非芳香性杂环基、-C0-C6亚烷基CF3、-C0-C6亚烷基CN、-C0-C6亚烷基-OH、-C1-C6亚烷-C1-C6烷氧基、-C1-C6亚烷-C1-C6环烷氧基、C2-C6亚烷基-NRaRb、C2-C6亚烷基-NRbC(O)Ra、C2-C6亚烷基-NRbS(O)2Ra、C2-C6亚烷基-S(O)2Ra、C2-C6亚烷基-S(O)2NRbRa、C1-C6亚烷基-CO2H、-C1-C6亚烷基-CO2C1-C6烷基、C1-C6亚烷基-CORa、-C0-C6亚烷基-CONRaRb，-C2-C6亚烷基-P(O)Me2、-C2-C6亚烷基-P(O)(OMe)2；所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6环烷氧基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-10元非芳香性杂环基、或C3-C10环烯基各自独立地为未取代或被一个、两个或多个各自独立地选自下列的取代基所取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C0-C6亚烷基NRaRb、-C0-C6亚烷基CN、-C0-C6亚烷基OH；
Ra、Rb各自独立为氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的C3-C10杂芳基；Ra和Rb可以它们连接的氮原子或碳原子一起可以形成三至八元环或四至八元杂环，其中可含杂原子，比如硫、氧、NH或NRg；所述的三至八元环或四至八元杂环可被一个或多个Re取 代；
L为-C0-C6亚烷基、-OC0-C6亚烷基、-C0-C6亚烷基-O-、-C0-C6亚烷基-NRg-C0-C6亚烷基或-NRg-C0-C6亚烷基-NRg；
R3和R4分别独立为氢、氟、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、C1-C6羟基烷基、-C0-C6亚烷基-S-C1-C6烷基、-C0-C6亚烷基-O-C1-C6烷基、-C1-C6亚烷基-CONRaRb、-C1-C6亚烷基-SO2NRaRb、-C1-C6亚烷基-S(O)2Rc、-C0-C6亚烷基-NRaRb、-C1-C6亚烷基-C(O)NRaRb、-C0-C6亚烷基-NHC(O)Rc、-C0-C6亚烷基-NHC(O)C(O)NRaRb、-C0-C6亚烷基-NHC(O)C(O)ORa、-C0-C6亚烷基-NHC(O)NRaRb、-C0-C6亚烷基-P(O)Me2、-C0-C6亚烷基-P(O)(OMe)2、-C2-C6亚烷基-3-10元非芳香性杂环基、-C0-C6亚烷基-C6-C10芳基、或-C0-C6亚烷基-C3-C10杂芳基；所述烷基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基、3-10元非芳香性杂环基、C3-C6环烷基、或C3-C10环烯基各自独立地为未取代或被一个、两个或多个各自独立地选自下列的取代基所取代：Rg、卤素或C0-C6亚烷基-B(OH)2；R1和R2可以它们连接的氮原子或碳原子一起可以形成三至八元环或四至八元杂环，其中可含杂原子，比如硫、氧、NH或NRg；所述的三至八元环或四至八元杂环可被一个或多个Re取代；R3和R4可以与它们连接的碳原子一起可以形成三至八元环或四至八元杂环，其中可含杂原子，比如硫、氧、NH或NRg；所述的三至八元环或四至八元杂环可被一个或多个Re取代；
n为0或1至6的整数。
在另一优选中，所述通式I化合物为式II所示化合物：
其中Rg、R3、R4和Z如通式I所述。
在另一优选中，所述通式I化合物为式III所示化合物：
其中Rg和Z如通式I所述。
在另一优选中，所述通式I化合物为式IV所示化合物：
其中Rg如通式I所述；R6、R7和R8分别独立为氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C3-C10杂芳基、取代或未取代的3-10元非芳香性杂环基。
在另一优选例中，所述通式I至通式IV化合物为：








在另一优选例中，所述的通式I至通式IV的化合物包括所有立体异构体。
在另一优选例中，所述的立体异构体为顺反异构体。
在另一优选例中，所述的化合物为光学纯异构体。
在另一优选例中，所述的化合物是外消旋体。
在另一优选例中，所述的立体异构体是对映异构体。
在另一优选例中，所述的化合物中任一个或多个氢原子可被氘原子取代。
在另一优选例中，所述的通式I至通式IV的化合物包括其前药。
在另一优选例中，所述通式I至通式IV药学上可接受的盐选自下组：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯乙酸盐、扁桃酸盐。
本发明的第二方面，提供第一方面所述的通式I至通式IV化合物的制备方法，其中，所属方法为选自以下方案之一。
路线1
路线2
本发明的第三方面，提供第一方面所述的通式I至通式IV化合物的用途，用于治疗多发性硬化症(MS)、阿尔兹海默症(AD)、帕金森症(PD)、亨廷顿氏症(HD)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、弗里德莱西氏公济失调(FRDA)、脊髓性肌萎缩症(SMA)、视神经脊髓炎(NMO)和脊髓小脑共济失调症(SCA)以及其它神经退行性疾病，也可用于治疗脑卒中、自身免疫性疾病、糖尿病、肾病及其它慢性病。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一赘述。
附图说明
图1a～图1f为本发明的实施例1～实施例22的化合物WB测试结果示意图。
具体实施方式
定义
术语“烷基”是指一价饱和脂族烃基，具有1至10个碳原子，包括直链和支链烃基，如甲基(即CH3-)、乙基(即CH3CH2-)、正丙基(即CH3CH2CH2-)、异丙基(即(CH3)2CH-)、正丁基(即CH3CH2CH2CH2-)、异丁基(即(CH3)2CHCH2-)、仲丁基(即(CH3)(CH3CH2)CH-)、叔丁基(即(CH3)3C-)、正戊基(即CH3CH2CH2CH2CH2-)、新戊基(即(CH3)3CCH2-)。
如本文所用，术语“芳基”是指6至20个(较佳6-14个)碳原子的单价芳香族碳环基团，它具有单环(如苯基)或稠环(如萘基或蒽基)，如果连接点在芳香碳原上，稠环可能是非芳香性的(如2-苯并噁唑酮，2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等)。优选的芳基包括苯基和萘基。
如本文所用，术语“烯基”是指具有2至10(如2至6或2至4)个碳原子的烯基，且具有至少1(如1至2)个不饱和烯键(>C＝C<)。这类基团的例如有乙烯基、烯丙基、丁-3-烯基。如本 文所用，术语“环烷基”是指具有3至10个碳原子的、具有单环或多环(包括稠合体系，桥环体系和螺环体系)的环状烷基。在稠环体系中，一个或多个环可以是环烷基、杂环的、芳基或杂芳基，只要连接位点是通过环烷基的环。合适的环烷基的例子包括：例如，金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基和环辛基。
如本文所用，术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
如本文所用，术语“杂芳基”是指环内具有1至10个碳原子和1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的芳香基团，这样的杂芳基可以是单环的(如吡啶基或呋喃基)或稠环(如吲嗪基(indolizinyl)或苯并噻吩基)，其中，所述稠环可以是非芳香性的和/或含有一个杂原子，只要连接点是通过芳香性杂芳基的原子。在一实施例中，杂芳基的环原子氮和/或硫任选地被氧化为N-氧化物(N-O)，亚磺酰基或磺酰基。优选地杂芳基包括吡啶基、吡咯基、吲哚基、噻吩基和呋喃基。
如本文所用，术语“取代的杂芳基”是指被1至5个、优选1至3个、更优选1至2个的取代基所取代的杂芳基，所述取代基选自与取代的芳基所定义的相同取代基。
如本文所用，术语“杂环”或“杂环的”或“杂环烷基”或“杂环基”是指饱和的、部分饱和的或不饱和的基团(但不是芳香性的)，具有单环或稠环(包括并环体系、桥环体系和螺环体系，环内具有1至10个碳原子和1至4个选自氮、硫或氧的杂原子，在稠环体系中，一个或多个环可以是环烷基、芳基或杂芳基，只要连接点通过非芳香性环。在一实施例中，杂环基团的氮原子和/或硫原子任选地被氧化，以提供N-氧化物、亚磺酰基和磺酰基部分。
如本文所用，术语“取代的杂环的”或“取代的杂环烷基”或“取代的杂环基”是指被1到5(如1至3)个取代基所取代的杂环基团，所述取代基与取代的环烷基所定义的取代基相同。
所述取代基选自，但不局限于，以下化学基团：卤素、-C1-6烷基、-C3-8环烷基、-C1-6卤代烷基、-C3-8卤代环烷基、-C1-6烷氧基、-C3-8环烷氧基、-C1-6烷硫基、-C0-6亚烷基-OH、硝基、醛基、-SF5、-C0-6亚烷基-NRaRb、-C0-6亚烷基-CO2H、-C0-6亚烷基-CORa、-C0-6亚烷基-CO2Ra、-C0-6亚烷基-CONRdRe、-C0-6亚烷基-SO2Ra、-C0-6亚烷基-SO2NRdRe、羰基、-C0-6亚烷基-CN、-C3-8环烷基-OH、-C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-S(O)(NH)C1-6alkyl、-C0-6亚烷基-S(O)(NCN)C1-6alkyl、-C0-6亚烷基-NRcS(O)2Rb、-C0-6亚烷基-NRcS(O)2NRcRb、-C0-6亚烷基-NRcC(O)NH2、-C0-6亚烷基-NRcC(O)Rb、-C0-6亚烷基-NRcC(O)NRdRe、-C0-6亚烷基-NRcC(O)ORb、-C0-6亚烷基-NRSO2RbC(O)-Rb、-C0-6亚烷基-P(O)RcRb、-C0-6亚烷基-P(O)(ORc)(ORb)、-C0-6亚烷基-C(O)C1-6亚烷基氨基、C1-6杂烷基、C5-10碳环、C5-10芳基、C2-10杂环、C2-10杂芳环。
在本申请中，C0-6亚烷基是指不具有亚烷基或具有C1-6亚烷基。
如本文所用，术语“立体异构体”是指一个或多个立体中心的手性不同的化合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。
如本文所用，术语“互变异构体”是指质子位置不同的化合物的替代形式，如烯醇-酮和亚胺-烯胺互变异构体，或杂芳基的互变异构形式，所述杂芳基包含与环的-NH-部分和环的＝N-部分连接的环原子，如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。
“前药”是指实施例化合物的任何衍生物，当被施用于受试者时，其能够直接或间接地提供实施例的化合物或其活性代谢物或残余物。特别优选的衍生物和前药是那些，当被施用于受试者时，提高实施例化合物的生物利用度(如口服给药的化合物更容易被吸收进入血液)或相对于母体种类提高母体化合物到生物区室(如脑或淋巴系统)的运送的衍生物和前药。前药包括本发明化合物的酯类形式。
在本发明所述的化合物有立体异构体存在的情况下，本发明包括化合物的所有立体异构体。
在本发明所述的化合物有互变异构体存在的情况下，本发明包括化合物的所有互变异构体。
本发明还包括所述化合物中的任何一个或多个氢原子被其稳定同位素氘取代而产生的氘代化合物。
本发明还提供了通式I和通式IV化合物安全有效量范围内的活性成分，以及药学上可接受的载体。
本发明所述的“活性成分”是指本发明所述的通式I至通式IV化合物。
本发明所述的“活性成分”和药物组合物可用作细胞程序性坏死介导的疾病抑制剂。在另一优选例中，用于制备预防和/或治疗细胞程序性坏死介导的疾病的药物。
“安全有效量”指的是：活性成分的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg活性成分/剂，更佳地，含有10-200mg活性成分/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个药片或胶囊。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。
通常，优选实施例的化合物将以治疗有效量、通过具有类似作用的药剂的任意一种可接受的模式施用。优选实施例的化合物(即活性成分)的实际用量根据多个因素确定，如待治疗疾病的严重程度、患者的年龄和相对健康程度、被使用化合物的效力、施用的路径和形式，以及其他因素。该药物可一天施用多次，优选地，每天一次或两次。所有这些因素都在主治医生的考虑范围内。
优选实施例的目的，治疗有效剂量通常可以是对患者一次性施用或分次施用的每日总剂量，例如，每日约0.001至约1000毫克/公斤体重，优选地，每日约1.0至约30毫克/千克体重。单位剂量组合物(Dosage unit composition)可包含其剂量因数以形成每日剂量。剂型的选择取决于各种因素，例如给药模式和药物物质的生物利用度。通常，优选实施例的化合物可作为药物组合物通过以下任意一种路线给药：口服、全身给药(如透皮、鼻内或通过栓剂)、或肠外给药(如肌内、静脉内或皮下)。优选的给药方式为口服，可根据苦的程度调节方便的日剂量。组合物可采取的形式为片剂、丸剂、胶囊、半固体、粉剂、缓释制剂、溶液、悬浮液、酏剂、气雾剂或任何其他适当的组合物。另一种优选的施用优选实施例化合物的方式为吸入。这是一种将治疗剂直接运送给呼吸道的有效方法(参见，如美国专利号5,607,915)。
合适的药学上可接受的载体或赋形剂包括：如处理剂和药物运送改性剂和促进剂，诸如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、单糖、二糖、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡萄糖、羟丙基-B-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡、离子交换树脂等，及其任意两种或多种的组合。液体和半固体的赋形剂可以选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油，包括石油、动物油、植物油或合成来源，如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。优选的液体载体，特别是用于可注射溶液的载体，包括水、盐水、葡萄糖水性溶液和乙二醇。其它适宜的药学上可接受的赋形剂在《雷明顿药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，Mack Pub.Co.，新泽西(1991)有描述，通过引用纳入本文。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指通式I至通式IV化合物的非毒性酸或碱土金属盐。这些盐可在最终分离和纯化通式I至通式IV化合物时原位制得、或分别将合适的有机或无机酸或碱与碱性或酸性官能团反应制得。代表性的盐包括，但不限于：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、 樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘基磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、硫氰酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。此外，含氮的碱性基团可被如下试剂季铵盐化：烷基卤化物，如甲基、乙基、丙基、丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐，如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯；长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。由此得到水溶性或油溶性或可分散产品。可被用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的例子包括如盐酸、硫酸、磷酸的无机酸，和如草酸、马来酸、甲磺酸、琥珀酸、柠檬酸的有机酸。碱加成盐可在最终分离和纯化通式I的化合物时原位制得、或使羧酸部分分别与合适的碱(如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物，碳酸盐或碳酸氢盐)或氨、或有机伯、仲或叔胺反应制得。药学上可接受的盐包括，但不限于，基于碱金属和碱土金属的阳离子，如钠、锂、钾、钙、镁、铝的盐等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括，但不限于：铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。其它代表性的用于形成碱加成盐的有机胺包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。
下列缩写具有所示含义。EA：乙酸乙酯；DBU：1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；DCM：二氯甲烷；DIBAL：氢化二异丁基铝；DIEA：二异丙基乙胺；DMAP：N,N-二甲基氨基吡啶；DME：1,2-二甲氧基乙烷；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；DMPE：1,2-双(二甲基膦)乙烷；DMSO：二甲基亚砜；DPPB：1,4-双(二苯基膦)丁烷；DPPE：1,2-双(二苯基膦)乙烷；DPPF：1,1’-双(二苯基膦)二茂铁；DPPM：1,1’-双(二苯基膦)甲烷；DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯；EDCI：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺；HATU：O-(7-氮苯并三氮唑)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯；HMPA：六甲基磷酰胺；HOAT:N-羟基-7-偶氮苯并三氮唑；IPA：异丙醇；LDA：二异丙基氨基锂；LHMDS：双(六甲基二硅基)氨基锂；LAH：氢化铝锂；NCS：N-氯代琥珀酰亚胺；PE：石油醚；PyBOP：苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐；TDA：三[2-(2-甲氧乙氧基)乙基]胺；DCM：二氯甲烷；TEA：三乙胺；TFA：三氟乙酸；THF：四氢呋喃；NCS：N-氯代琥珀酰亚胺；NMM：N-甲基吗啉；NMP：N-甲基吡咯烷酮；PPh3：三苯基膦；RT：室温；T3P：丙基膦酸酐；TCFH：N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐。
反相HPLC纯化条件：采用沃特世micromass ZQ 4000(MAA050型)作为质量检测器、沃特世2487UV为检测器，在沃特世HPLC 2790上进行HPLC-MS分析。使用的色谱柱为飞诺美OOB-4605-E0(5U-XB-C18-100A、50×4.6毫米)。流动相为洗脱剂A(水、0.05％TFA)和洗脱剂B(CH3CN、0.05％TFA)，洗脱速度为1毫升/分钟。起始条件为90％A作用1分钟，然后90％A在5分钟内线性下降到10％A，再在1分钟内从10％A回升到90％A，总运行时间为7分钟。根据化合物性质，流动相梯度和运行时间可适当调整。
手性HPLC拆分条件：使用Agilent Technologies 1200Infinity液相色谱系统，手性色谱柱采用大赛璐CHIRALPAK IG(货号：IG00EE-AT002)。流动相为洗脱剂A(正己烷)和洗脱剂B(乙醇)，洗脱速度为3ml/min，洗脱条件采用恒定比例的乙醇。根据化合物性质，手性色谱柱类型，流动相乙醇比例和运行时间可以适当调整。
参考以下实例，更容易理解本发明的内容，给出这些实施例是为了说明本发明而不是限制其范围。除另有说明外，否则百分比和份数均按重量计算，单位为重量份数。
除非另有说明，否则本发明实施例中使用的材料和试剂均是市售产品。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
甲基2-((4aS，6aR，6bS，8aR，12aS，14aR，14bS)-11-氰基-2,2,6a，6b，9,9,12a-七甲基-10,14-二氧基-1,3,4,5,6,6a，6b，7,8,8a，9,12a，14,14a，14b-十六氢二萘并苯-4a(2H)-氨基)-2-氧乙酸乙酯
第一步
(4aS，6aR，6bS，8aR，12aS，14aR，14bS)-11-氰基-2,2,6a，6b，9,9,12a-七甲基-10,14-二氧基-1,3,4,5,6,6a，6b，7,8,8a，9,10,12a，14,14a，14b-十六氢二萘并苯-4a(2H)-酰基叠氮
室温下将CDDO(200mg，0.407mmol)溶于5ml甲苯中。随后向其中缓慢加入三乙胺(0.283ml，2.04mmol)和叠氮磷酸二苯酯(0.263ml，1.22mmol)。反应液室温搅拌过夜。浓缩反应液，过硅胶柱(PE:EA＝0％-20％)。得到黄色油状目标产物(136mg)。MS ESI:m/z＝517.3，[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H)，5.99(d,J＝7.0Hz,1H)，3.30–2.90(m,1H)，3.03–2.48(m,1H)，2.14–1.98(m,1H)，1.93–1.70(m,6H)，1.67–1.47(m,9H)，1.38–1.12(m,11H)，1.06–0.95(m,6H)，0.91(s,3H)。
第二步
(4aR，6aS，6bR，8aS，12aS，12bR，14bS)-8a-氨基-4,4,6a，6b，11,11,14b-七甲基-3,13-二氧基-3,4,4a，5,6,6a，6b，7,8,8a，9,10,11,12,12a，12b，13,14b-十八氢二萘并苯-2-腈
将第一步产物(133mg，0.257mmol)溶于10ml苯中。加热回流2小时。冷却至室温，浓缩反应液后。将剩余物溶于3ml乙腈中，加入盐酸(3ml，6M)。室温搅拌2小时。用5M氢氧化钠水溶液碱化反应液并用乙酸乙酯萃取(20x3ml)。合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤,用硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，过硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝1％-10％)。得到产品黄色固 体(83mg)。MS ESI:m/z＝446.1，[M+H-NH3]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),5.98(s,1H),3.61–3.52(m,1H),2.60–2.30(m,1H),2.30–2.15(m,2H),2.14–1.92(m,3H),1.88–1.69(m,9H),1.67–1.42(m,9H),1.41–1.09(m,10H),1.09–0.93(m,2H),0.89(s,3H).
第三步
甲基2-((4aS，6aR，6bS，8aR，12aS，14aR，14bS)-11-氰基-2,2,6a，6b，9,9,12a-七甲基-10,14-二氧基-1,3,4,5,6,6a，6b，7,8,8a，9,10,12a，14,14a，14b-十六氢二萘并苯-4a(2H)-氨基)-2-氧乙酸乙酯
冰浴下将第二步产物(80mg,0.173mmol)溶于2ml二氯甲烷中。草酰氯单甲酯(31.8μl,0.346mmol)和N,N-二异丙基乙胺(60μl,0.363mmol)加入到上述反应液中。室温搅拌2小时。用20ml乙酸乙酯稀释反应液，冰浴下向其中加入20ml水。分离有机相并用乙酸乙酯萃取水相(20x3ml)。合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤,用硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，过硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝1％-10％)。得到产品白色固体(35mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),6.88(s,1H),6.02(s,1H),3.89(s,3H),3.01(d,J＝4.5Hz,1H),2.82(d,J＝13.0Hz,1H),2.15(d,J＝14.2Hz,1H),2.08–1.93(m,3H),1.86–1.66(m,4H),1.65–1.52(m,4H),1.49(s,3H),1.40(s,3H),1.36–1.23(m,5H),1.22–1.13(m,4H),1.05(d,J＝7.9Hz,6H),0.91(s,3H).
实施例2
2-((4aS，6aR，6bS，8aR，12aS，14aR，14bS)-11-氰基-2,2,6a，6b，9,9,12a-七甲基-10,14-二氧基-1,3,4,5,6,6a，6b，7,8,8a，9,10,12a，14,14a，14b-十六氢二萘并苯-4a(2H)-氨基)-2-氧乙酸
将实施例1中产物(50mg,0.10mmol)溶于1.5ml甲醇中。向其中加入0.5ml水和一水合氢氧化锂(10.4mg,0.25mmol)。反应液室温搅拌2小时。冰浴下酸化反应液并用乙酸乙酯萃取(10x3ml)。合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤,用硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，过硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝1％-20％)。得到产品白色固体(47mg，收率96％)。MS ESI:m/z＝533.0,[M-H]-。
实施例3
N1-((4aS，6aR，6bS，8aR，12aS，14aR，14bS)-11-氰基-2,2,6a，6b，9,9,12a-七甲基-10,14-二氧基-1,3,4,5,6,6a，6b，7,8,8a，9,10,12a，14,14a，14b-十六氢二萘并苯-4a(2H)-基) 草酰胺
将实施例1中第二步产物(50mg,0.108mmol)溶于2ml DMF中。向其中加入草氨酸(19.2mg,0.216mmol),HATU(82.1mg,0.216mmol),DIPEA(35.7μl,0.216mmol)。反应液室温搅拌3小时。用20ml乙酸乙酯稀释反应液，冰浴下向其中加入20ml水。分离有机相并用乙酸乙酯萃取水相(20x3ml)。合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤,用硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，过硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝10％-60％)。得到产品白色固体(32mg)。MS ESI:m/z＝534.3,[M+H]+。
实施例4
N1-((4aS，6aR，6bS，8aR，12aS，14aR，14bS)-11-氰基-2,2,6a，6b，9,9,12a-七甲基-10,14-二氧基-1,3,4,5,6,6a，6b，7,8,8a，9,10,12a，14,14a，14b-十六氢二萘并苯-4a(2H)-基)-N2-甲基草酰胺
将实施例2中产物(35mg,0.07mmol)溶于1ml乙腈。向其中加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(22mg,0.08mmol),甲胺盐酸盐(5.3mg,0.08mmol),N-甲基咪唑(32μl,0.41mmol)。室温搅拌2小时。用20ml乙酸乙酯稀释反应液，冰浴下加水20ml。分离有机相并用乙酸乙酯(20x3ml)萃取水相。合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤,用硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，过硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝1％-20％)。得到产品白色固体(24mg)。MS ESI:m/z＝546,[M-H]-。
实施例5
N1-((4aS，6aR，6bS，8aR，12aS，14aR，14bS)-11-氰基-2,2,6a，6b，9,9,12a-七甲基-10,14-二氧基-1,3,4,5,6,6a，6b，7,8,8a，9,10,12a，14,14a，14b-十六氢二萘并苯-4a(2H)-基)-N2-乙基草酰胺
按照实施例4中的制备方法，将试剂甲胺盐酸盐换为乙胺，用类似条件得到目标化合物。MS ESI:m/z＝560.3,[M-H]-。
实施例6
N1-((4aS，6aR，6bS，8aR，12aS，14aR，14bS)-11-氰基-2,2,6a，6b，9,9,12a-七甲基-10,14-二氧基-1,3,4,5,6,6a，6b，7,8,8a，9,10,12a，14,14a，14b-十六氢二萘并苯-4a(2H)-N2-(恶唑-2-基)草酰胺
按照实施例4中的制备方法，将试剂甲胺盐酸盐换为2-氨基恶唑，用类似条件得到目标化合物。MS ESI:m/z＝601.3,[M+H]+。
实施例7
N1-((4aS，6aR，6bS，8aR，12aS，14aR，14bS)-11-氰基-2,2,6a，6b，9,9,12a-七甲基-10,14-二氧基-1,3,4,5,6,6a，6b，7,8,8a，9,10,12a，14,14a，14b-十六氢二萘并苯冰-4a(2H))-N2，N2-二甲基草酰胺
按照实施例4中的制备方法，将试剂甲胺盐酸盐换为二甲胺，用类似条件得到目标化合物。MS ESI:m/z＝560.1,[M-H]-。
实施例8
N1-((4aS，6aR，6bS，8aR，12aS，14aR，14bS)-11-氰基-2,2,6a，6b，9,9,12a-七甲基-10,14-二氧基-1,3,4,5,6,6a，6b，7,8,8a，9,10,12a，14,14a，14b-十六氢二萘并苯-4a(2H))-N2，N2-二乙基草酰胺
按照实施例4中的制备方法，将试剂甲胺盐酸盐换为二乙胺，用类似条件得到目标化合物。MS ESI:m/z＝588.3,[M-H]-。
实施例9
N1-((4aS，6aR，6bS，8aR，12aS，14aR，14bS)-11-氰基-2,2,6a，6b，9,9,12a-七甲基-10,14-二氧基-1,3,4,5,6,6a，6b，7,8,8a，9,10,12a，14,14a，14b-十六氢二萘并苯-4a(2H)-基)-N2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)草酰胺
按照实施例4中的制备方法，将试剂甲胺盐酸盐换为1-甲基-5-氨基四氮唑，用类似条件得到目标化合物。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.48(s,1H),6.19(s,1H),3.35–3.26(m,1H),2.47–2.37(m,1H),2.25–2.09(m,3H),2.00–1.93(m,2H),1.92–1.81(m,3H),1.78–1.70(m,1H),1.66–1.55(m,5H),1.51(s,3H),1.47–1.38(m,2H),1.35–1.27(m,4H),1.25(s,3H),1.19–1.14(m,4H),1.10(s,6H),0.92(s,3H).
实施例10
N1-((4aS，6aR，6bS，8aR，12aS，14aR，14bS)-11-氰基-2,2,6a，6b，9,9,12a-七甲基-10,14-二氧基-1,3,4,5,6,6a，6b，7,8,8a，9,10,12a，14,14a，14b-十六氢二萘并苯-4a(2H)-基)-N2-(5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基)草酰胺
按照实施例4中的制备方法，将试剂甲胺盐酸盐换为5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-胺，用类似条件得到目标化合物。MS ESI:m/z＝614.0,[M-H]-。
实施例11
N1-((4aS，6aR，6bS，8aR，12aS，14aR，14bS)-11-氰基-2,2,6a，6b，9,9,12a-七甲基-10,14-二氧基-1,3,4,5,6,6a，6b，7,8,8a，9,10,12a，14,14a，14b-十六氢冰-4a(2H)-基)-N2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)草酰胺
按照实施例4中的制备方法，将试剂甲胺盐酸盐换为2-氨基-1-甲基咪唑，用类似条件得到目标化合物。MS ESI:m/z＝614.3,[M+H]+。
实施例12
2-(氮杂环糊精-1-基)-N-((4aS，6aR，6bS，8aR，12aS，14aR，14bS)-11-氰基-2,2,6a，6b，9,9,12a-七甲基-10,14-二氧基-1,3,4,5,6,6a，6b，7,8,8a，9,10,12a，14b-十六氢二萘并苯-4a(2H)-2-氧代乙酰胺)
按照实施例4中的制备方法，将试剂甲胺盐酸盐换为氮杂环丁烷，用类似条件得到目标化合物。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.49(s,1H),7.48(s,1H),6.25–6.14(m,1H),4.56(t,J＝7.7Hz,2H),4.02(t,J＝7.8Hz,2H),3.29–3.16(m,1H),3.04(d,J＝4.2Hz,1H),2.58–2.25(m,3H),2.20–2.08(m,1H),2.01–1.71(m,6H),1.68–1.53(m,6H),1.49–1.44(m,2H),1.43–1.33(m,2H),1.33–1.19(m,6H),1.17(s,3H),1.11–1.00(m,6H),0.90(s,3H).
实施例13
N1-((4aS，6aR，6bS，8aR，12aS，14aR，14bS)-11-氰基-2,2,6a，6b，9,9,12a-七甲基-10,14-二氧基-1,3,4,5,6,6a，6b，7,8,8a，9,10,12a，14,14a，14b-十六氢二萘并苯-4a(2H))-N2-苯基草酰胺
按照实施例4中的制备方法，将试剂甲胺盐酸盐换为苯胺，用类似条件得到目标化合物。MS ESI:m/z＝608.3,[M-H]-。
实施例14
N1-苄基-N2-((4aS，6aR，6bS，8aR，12aS，14aR，14bS)-11-氰基-2,2,6a，6b，9,9,12a-七甲基-10,14-二氧基-1,3,4,5,6,6a，6b，7,8,8a，9,10,12a，14,14a，14b-十六氢二萘并苯-4a(2H)-基)草酰胺
按照实施例4中的制备方法，将试剂甲胺盐酸盐换为苄胺，用类似条件得到目标化合物。MS ESI:m/z＝622.0,[M-H]-。
实施例15
N-((4aS，6aR，6bS，8aR，12aS，14aR，14bS)-11-氰基-2,2,6a，6b，9,9,12a-七甲基-10,14-二氧基-1,3,4,5,6,6a，6b，7,8,8a，9,10,12a，14,14a，14b-十六氢二萘并苯-4a(2H)-基)-2-氧基-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺
按照实施例4中的制备方法，将试剂甲胺盐酸盐换为四氢吡咯，用类似条件得到目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.50(s,1H),6.02(s,1H),3.98(t,J＝6.8Hz,2H),3.53(t,J＝6.9Hz,2H),3.08–3.02(m,1H),2.99–2.90(m,1H),2.26–2.13(m,1H),2.08–1.89(m,4H),1.89–1.76(m,7H),1.63–1.51(m,2H),1.48(s,3H),1.45(s,3H),1.34–1.23(m,7H),1.21–1.13(m,4H),1.08(s,3H),1.03(s,3H),0.91(s,3H).
实施例16
N-((4aS，6aR，6bS，8aR，12aS，14aR，14bS)-11-氰基-2,2,6a，6b，9,9,12a-七甲基-10,14-二氧基-1,3,4,5,6,6a，6b，7,8,8a，9,12a，14,14a，14b-十六氢二萘并苯-4a(2H))-2-吗啉-2-氧乙酰酰胺
按照实施例4中的制备方法，将试剂甲胺盐酸盐换为吗啉，用类似条件得到目标化合物。MS ESI:m/z＝602.2,[M-H]-。
实施例17
N-((4aS，6aR，6bS，8aR，12aS，14aR，14bS)-11-氰基-2,2,6a，6b，9,9,12a-七甲基-10,14-二氧基-1,3,4,5,6,6a，6b，7,8,8a，9,12a，14,14a，14b-十六氢二萘并苯-4a(2H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙酰酰胺
按照实施例4中的制备方法，将试剂甲胺盐酸盐换为N-甲基哌嗪，用类似条件得到目标化合物。MS ESI:m/z＝617.3,[M+H]+。
实施例18
(2-(2-((4aS，6aR，6bS，8aR，12aS，14aR，14bS)-11-氰基-2,2,6a，6b，9,9,12a-七甲基-10,14-二氧基-1,3,4,5,6,6a，6b，7,8,8a，9,10,12a，14a，14b-十六氢二萘并苯-4a-2H)-苯基)硼酸
将实施例2中产物(30mg,0.06mmol)溶于1ml乙腈。向反应液中加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(18.9mg,0.07mmol),N-甲基咪唑(14.7mg,0.18mmol),2-氨基苯硼酸频哪醇酯(7.8mg,0.08mmol)。室温搅拌4小时。用乙酸乙酯(20ml)稀释反应液，并加入30ml水。分离有机相，水相用乙酸乙酯(20x3ml)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。用20ml甲醇溶解浓缩物，向其中加入盐酸(3ml,6M)室温搅拌20分钟。甲醇相用石油醚洗涤(10x3ml)。甲醇相浓缩后过制备HPLC(水(添加千分之一三氟乙酸)：乙腈(添加千分之一三氟乙酸)＝5％-95％)，冻干。得到产品白色固体(20mg，收率51％)。MS ESI:m/z＝636.2,[M+H-H2O]+。
实施例19
(3-(2-((4aS，6aR，6bS，8aR，12aS，14aR，14bS)-11-氰基-2,2,6a，6b，9,9,12a-七甲基-10,14-二氧基-1,3,4,5,6,6a，6b，7,8,8a，9,10,12a，14a，14b-十六氢二萘并苯-4a-2H)-苯基)硼酸
按照实施例18中的制备方法，将试剂2-氨基苯硼酸频哪醇酯换为3-氨基苯硼酸频哪醇酯，用类似条件得到目标化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),8.65(s,1H),8.13(s,2H),8.04(s,2H),7.76–7.68(m,1H),7.58–7.52(m,1H),7.34–7.27(m,1H),6.22(s,1H),3.01–2.95(m,1H),2.69–2.63(m,1H),2.35–2.21(m,1H),2.08–1.95(m,1H),1.89–1.77(m,4H),1.73–1.57(m,3H),1.48–1.45(m,1H),1.42(s,3H),1.38–1.33(m,4H),1.26–1.21(m,4H),1.18(s,3H),1.09–1.01(m,6H),0.97(s,3H),0.89(s,3H).
实施例20
(4-(2-((4aS，6aR，6bS，8aR，12aS，14aR，14bS)-11-氰基-2,2,6a，6b，9,9,12a-七甲基-10,14-二氧基-1,3,4,5,6,6a，6b，7,8,8a，9,10,12a，14a，14b-十六氢二萘并苯-4a-2H)-苯基)硼酸
按照实施例18中的制备方法，将试剂2-氨基苯硼酸频哪醇酯换为4-氨基苯硼酸频哪醇酯，用类似条件得到目标化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.63(s,1H),8.65(s,1H),8.07(s,1H),7.81–7.68(m,4H), 6.21(s,1H),3.02–2.95(m,1H),2.35–2.21(m,1H),2.08–1.94(m,2H),1.89–1.78(m,4H),1.74–1.55(m,4H),1.49–1.40(m,4H),1.38–1.28(m,4H),1.27–1.20(m,4H),1.18(s,3H),1.09–1.01(m,6H),0.96(s,3H),0.91–0.83(m,3H).
实施例21
N1-((4aS，6aR，6bS，8aR，12aS，14aR，14bS)-11-氰基-2,2,6a，6b，9,9,12a-七甲基-10,14-二氧基-1,3,4,5,6,6a，6b，7,8,8a，9,10,12a，14,14a，14b-十六氢二萘并苯-4a(2H)-基)-N2-(1-甲基哌啶-4-基)草酰胺
按照实施例4中的制备方法，将试剂甲胺盐酸盐换为1-甲基哌啶-4-胺，用类似条件得到目标化合物。MS ESI:m/z＝631.3,[M+H]+。
实施例22
N-((4aS，6aR，6bS，8aR，12aS，14aR，14bS)-11-氰基-2,2,6a，6b，9,9,12a-七甲基-10,14-二氧基-1,3,4,5,6,6a，6b，7,8,8a，9,12a，14,14a，14b-十六氢二萘并苯-4a(2H)-基)-2-(4-氟哌啶-1-基)-2-氧乙酰胺
按照实施例4中的制备方法，将试剂甲胺盐酸盐换为4-氟哌啶，用类似条件得到目标化合物。MS ESI:m/z＝618.3,[M-H]-。
实施例23
N-((4aS，6aR，6bS，8aR，12aS，14aR，14bS)-11-氰基-2,2,6a，6b，9,9,12a-七甲基-10,14-二氧基-1,3,4,5,6,6a，6b，7,8,8a，9,12a，14,14a-十六氢二萘并苯-4a(2H)-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-氧乙酰胺
按照实施例4中的制备方法，将试剂甲胺盐酸盐换为4，4-二氟哌啶，用类似条件得到目标化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.10(s,1H),6.23(s,1H),3.60–3.50(m,2H),3.49–3.40(m,2H),3.11–3.05(m,1H),2.95–2.85(m,1H),2.12–1.92(m,6H),1.92–1.74(m,6H),1.73–1.60(m,2H),1.49–1.42(m,4H),1.40(s,3H),1.36–1.12(m,8H),1.09–1.02(m,4H),0.98(s,3H),0.95(s,3H),0.87(s,3H).
实施例24
N-((4aS，6aR，6bS，8aR，12aS，14aR，14bS)-11-氰基-2,2,6a，6b，9,9,12a-七甲基-10,14-二氧基-1,3,4,5,6,6a，6b，7,8,8a，9,12a，14,14a，14b-十六氢二萘并苯-4a(2H)-基)-2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧乙酰胺
按照实施例4中的制备方法，将试剂甲胺盐酸盐换为3-氟氮杂环丁烷，用类似条件得到目标化合物。MS ESI:m/z＝590.3,[M-H]-。
实施例25
3-((4aS，6aR，6bS，8aR，12aS，14aR，14bS)-11-氰基-2,2,6a，6b，9,9,12a-七甲基-10,14-二氧基-1,3,4,5,6,6a，6b，7,8,8a，9,10,12a，14,14a，14b-十六氢二萘并苯-4a(2H)-氨基)-2-二甲基-3-氧丙烷酸
第一步
甲基3-((4aS，6aR，6bS，8aR，12aS，14aR，14bS)-11-氰基-2,2,6a，6b，9,9,12a-七甲基-10,14-二氧基-1,3,4,5,6,6a，6b，7,8,8a，9,10,12a，14,14a，14b-十六氢二萘并苯-4a(2H)-氨基)-2-二甲基-3-氧丙酸酯
将实施例1中第二步产物(500mg,1.08mmol)溶于12ml乙腈中。向其中加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(606.6mg,2.162mmol)、N-甲基咪唑(0.345ml,4.324mmol)和2,2-二甲基丙二酸单甲酯(315.9mg,2.162mmol)。室温搅拌5小时。用20ml乙酸乙酯稀释反应液，加水20ml。分离有机相并用乙酸乙酯(20x3ml)萃取水相。合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤,用硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，过柱(石油醚：乙酸乙酯甲醇＝5％-50％)。得到产品白色固体(191mg，收率30％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,3H),6.26(s,1H),6.00(s,1H),3.72(s,4H),3.03–2.98(m,1H),2.86–2.78(m,1H),2.03–1.84(m,3H),1.83–1.62(m,6H),1.61–1.53(m,4H),1.52–1.47(m,4H),1.46–1.38(m,4H),1.35–1.22(m,8H),1.18(s,3H),1.15–1.11(m,1H),1.06(s,3H),1.03(s,3H),0.90(s,3H).
第二步
3-((4aS，6aR，6bS，8aR，12aS，14aR，14bS)-11-氰基-2,2,6a，6b，9,9,12a-七甲基-10,14-二氧基-1,3,4,5,6,6a，6b，7,8,8a，9,10,12a，14,14a，14b-十六氢二萘并苯-4a(2H)-氨基)-2-二甲基-3-氧丙烷酸
将第一步产物(191mg,0.32mmol)溶于3ml甲醇中。向其中加入1ml水和一水合氢氧化锂(33.9mg,0.32mmol)。反应液室温搅拌过夜。冰浴下酸化反应液并用乙酸乙酯萃取(10x3ml)。合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤,用硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，过柱(二氯甲烷：甲醇＝1％-20％)。得到产品白色固体(167mg，收率90％)。MS ESI:m/z＝577.2,[M+H]+。
实施例26
N-((4aS，6aR，6bS，8aR，12aS，14aR，14bS)-11-氰基-2,2,6a，6b，9,12a-七甲基-10,14-二氧基-1,3,4,5,6,6a，6b，7,8,8a，9,10,12a，14a，14b-十六氢二萘并苯-4a(2H)-2，二甲基-3-(4-甲基哌嗪基)-3-氧丙烷酰胺
将实施例25中产物(25mg,0.04mmol)溶于1ml二甲基甲酰胺中。向其中加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(24.7mg,0.07mmol),N-甲基哌嗪(7.2μl,0.07mmol),N,N-二异丙基乙胺(35.8μl,0.82mmol)。室温搅拌2小时。用20ml乙酸乙酯稀释反应液，冰浴下加水20ml。分离有机相并用乙酸乙酯(20x3ml)萃取水相。合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤,用硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，过柱(二氯甲烷：甲醇＝1％-10％)。得到产品白色固体(24mg，收率91％)。MS ESI:m/z＝659.3,[M+H]+。
实施例27
1-((4aS，6aR，6bS，8aR，12aS，14aR，14bS)-11-氰基-2,2,6a，6b，9,9,12a-七甲基-10,14-二氧基-1,3,4,5,6,6a，6b，7,8,8a，9,10,12a，14,14a，14b-十六氢二萘并苯-4a(2H)-基)氨甲酰)环丙烷-1-羧酸
第一步
甲基1-((4aS，6aR，6bS，8aR，12aS，14aR，14bS)-11-氰基-2,2,6a，6b，9,9,12a-七甲基-10,14-二氧基-1,3,4,5,6,6a，6b，7,8,8a，9,10,12a，14,14a，14b-十六氢二萘并苯-4a(2H)-氨甲酰) 环丙烷-1-羧酸酯
将实施例1中第二步产物(440mg,0.95mmol)溶于11ml乙腈中。向其中加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(533.8mg,1.901mmol)、N-甲基咪唑(0.304ml,3.804mmol)和1,1-环丙基二甲酸单甲酯(274.2mg,1.90mmol)。室温搅拌3小时。用20ml乙酸乙酯稀释反应液，加水20ml。分离有机相并用乙酸乙酯(20x3ml)萃取水相。合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤,用硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，过柱(石油醚：乙酸乙酯甲醇＝5％-50％)。得到产品白色固体(392mg，收率70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),8.06(s,1H),5.99(s,1H),3.65(s,3H),3.22–3.12(m,1H),3.05–2.93(m,1H),2.31–2.20(m,1H),2.18(s,1H),2.08–1.84(m,4H),1.84–1.71(m,5H),1.69–1.54(m,5H),1.50(s,3H),1.46–1.41(m,2H),1.41–1.36(m,1H),1.34–1.22(m,5H),1.22–1.14(m,4H),1.07(s,3H),1.03(s,3H),0.90(s,3H).
第二步
1-((4aS，6aR，6bS，8aR，12aS，14aR，14bS)-11-氰基-2,2,6a，6b，9,9,12a-七甲基-10,14-二氧基-1,3,4,5,6,6a，6b，7,8,8a，9,10,12a，14,14a，14b-十六氢二萘并苯-4a(2H)-基)氨甲酰)环丙烷-1-羧酸
将第一步产物(392mg,0.67mmol)溶于6ml甲醇中。向其中加入2ml水和一水合氢氧化锂(69.8mg,1.66mmol)。反应液室温搅拌过夜。冰浴下酸化反应液并用乙酸乙酯萃取(10x3ml)。合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤,用硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，过柱(二氯甲烷：甲醇＝1％-20％)。得到产品白色固体(371mg，收率96％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),8.06(s,1H),6.00(s,1H),3.18–3.10(m,1H),2.91–2.79(m,1H),2.15–1.86(m,4H),1.87–1.71(m,5H),1.70–1.52(m,5H),1.49(s,3H),1.43(s,3H),1.36–1.23(m,6H),1.21–1.11(m,5H),1.07–0.99(m,6H),0.90(s,3H).
实施例28
N-((4aS，6aR，6bS，8aR，12aS，14aR，14bS)-11-氰基-2,2,6a，6b，9,9,12a-七甲基-10,14-二氧基-1,3,4,5,6,6a，6b，7,8,8a，9,10,12a，14,14a，14b-十六氢二萘并苯-4a(2H)-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-羰基)环丙烷-1-甲酰胺
将实施例27中产物(25mg,0.04mmol)溶于1ml二甲基甲酰胺中。向其中加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(24.7mg,0.07mmol),N-甲基哌嗪(7.2μl,0.07mmol),N,N-二异丙基乙胺(35.8μl,0.82mmol)。室温搅拌2小时。用20ml乙酸乙酯稀释反应液，冰浴下加水20ml。分离有机相并用乙酸乙酯(20x3ml)萃取水相。合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤,用硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，过硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝1％-10％)。得到产品白色固体(23mg)。MS ESI:m/z＝657.2,[M+H]+。
实施例29
N-((4aS，6aR，6bS，8aR，12aS，14aR，14bS)-11-氰基-2,2,6a，6b，9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a，6b，7,8,8a，9,9,10,12a，14,14a，14b-十六氢丙烷-4a(2H)-基)-2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙酰胺
按照实施例4中的制备方法，将试剂甲胺盐酸盐换为哌啶，用类似条件得到目标化合物。MS ESI:m/z＝602.4,[M+H]+。
实施例30
N1-((4aS，6aR，6bS，8aR，12aS，14aR，14bS)-11-氰基-2,2,6a，6b，9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a，6b，7,8,8a，9,9,10,12a，14a，14b-十六氢丙烷-4a(2H)-基)-N2-甲基-N2-(1-甲基哌啶-4-基)恶酰胺
按照实施例4中的制备方法，将试剂甲胺盐酸盐换为N，1-二甲基哌啶-4-胺，用类似条件得到目标化合物。MS ESI:m/z＝645.4,[M+H]+。
实施例31
本专利申请的化合物对HK-2细胞内Nrf2信号通路的影响
1)取增殖良好处于对数生长期的人肾皮质近曲小管上皮细胞HK2细胞，经胰酶消化分散后计数，采用1640培养基(含10％FBS,1％双抗)调整细胞密度为40w/ml。
2)以400w个细胞每盘，接种至10厘米皿并置于37℃，5％CO2细胞培养箱中培养12小时。
3)将各盘培养基更换为新1640完全培养基9.95mL，本专利化合物组和阳性药物富马酸单甲酯(FM)组分别加入受试药物10μL，100μM的DMSO储液，于40μl1640完全培养基中使受试化合物终浓度为0.1μM。其中空白对照组加入10μLDMSO于40μL1640完全培养基中。
4)24小时后，采用western blot法检测本专利化合物对HK-2细胞内Nrf2信号通路活性的影响。
5)细胞蛋白的提取分离，操作步骤严格按照文献(Analysis of nuclear RNA interference in human cells by subcellμlar fractionation and Argonaute loading)(doi:10.1038/nprot.2014.135)执行。
6)蛋白质浓度测定，应用不同浓度的蛋白标准溶液，配合蛋白定量试剂盒(PierceTM BCA Protein Assay Kit)，以每个待测样品三个复孔进行测定。37℃放置30min，测定562nm处各孔的吸光度值，根据标准曲线计算出各样品的蛋白浓度。
7)应用western blot法检测样品，一抗分别采用，Rabbit anti-Nrf2抗体(ab62352)、Mouse anti-NQO1(SC271116)、Mouse anti-β-actin(Proteintech,60008-1-lg)、Rabbit anti-Lamin A/C(Proteintech,10298-1-AP)
8)WB结果如图1a～图1f所示。
其中，图1a～图1f为化合物WB测试结果。DMSO为阴性对照，FM为对照化合物，其余化合物为本专利申请的实施例。
实施例32
报告基因检测法
用稳转neh2-luciferase质粒的Flipin 293T细胞系对专利化合物进行活性检测。
1)取增殖良好处于对数生长期的稳转neh2-luciferase质粒的Flipin-293T细胞，经胰酶消化分散后计数，采用DMEM培养基(含10％FBS,1％双抗)调整细胞密度，以1.2w个细胞每孔，接种至384孔板，置于37℃，5％CO2细胞培养箱中培养24小时。空白组(Control组)加入DMSO，其它各孔分别加入不同浓度的受试化合物，12小时后，使用萤光素酶检测试剂盒(Promega)检测发光强度，以表征化合物对nrf2的激活程度。
2)化合物活性如表1所示。
表1：Neh2-luciferase报告基因检测结果
实施例33
用SD-Rat对实施例17化合物进行药物代谢动力学测试。
用0.5％的Natrosol将化合物配制成1.5mg/ml样品。用PO方式给SD-Rat给药。5min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h时间点取血样。样品经处理后用高效液相色谱仪(Agilent1290infinityⅡ，0.1％甲酸-水，0.1％甲酸-乙腈，分析柱：ACE Excel 1.7 C18 50×2.1mm id)串联四级杆质谱仪(美国ABSciex，型号3500)分析。数据经处理后总结如下表所示。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (7)

  1. 一种通式I所示化合物或其药学上可以接受的盐、其立体异构体或其互变异构体、或前药：
    式中：
    Z为C2-C10烯基、C1-C6羟基烷基、-C2-C6亚烷基-S-C1-C6烷基、-C2-C6亚烷基-O-C1-C6烷基、-C0-C6亚烷基-NR1R2、-NRg-SO2NRaRb、-NRg-S(O)2Rc、-C0-C6亚烷基-C(O)NRaRb、-C0-C6亚烷基-NHC(O)Rc、-C0-C6亚烷基-NHC(O)C(O)NRaRb、-C0-C6亚烷基-NHC(O)C(O)ORa、-C0-C6亚烷基-NHC(O)NRaRb、-C2-C6亚烷基-P(O)Me2、-C2-C6亚烷基-P(O)(OMe)2、-C0-C6亚烷基-3-10元非芳香性杂环基、-C0-C6亚烷基-取代或未取代的C6-C10芳基、或-C0-C6亚烷基-取代或未取代的C3-C10杂芳基；所述烷基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基、3-10元非芳香性杂环基、C3-C6环烷基、或C3-C10环烯基各自独立地为未取代或被一个、两个或多个各自独立地选自下列的取代基所取代：卤素、-OH、羰基、-C0-C6亚烷基-CN、-C0-C6亚烷基-COOH、C1-C6烷基、-C0-C6亚烷-C3-C6环烷基、-C0-C6亚烷基氧基C1-C6烷基-、C1-C6卤代烷基、C1-C6亚烷基-OH、C0-C6亚烷基-B(OH)2、C1-C6卤代烷氧基、C2-C10烷氧基烷基、C2-C10卤代烷氧基烷基、C1-C6羟基烷基、-C0-C6亚烷基-S-C1-C6烷基-、-C0-C6亚烷基-C6-C10芳基、-C0-C6亚烷-X-C6-C10芳基、-C0-C6亚烷基-5-10元杂芳基、-C0-C6亚烷基-X-5-10元杂芳基、-C0-C6亚烷基-3-10元非芳香性杂环基(其中杂原子可独立为一个或多个硫、氧、NH或NRg)、-C0-C6亚烷基-C3-C10环稀基、-C0-C6亚烷基-CORc、-C0-C6亚烷基-CO2C1-C6烷基、-C0-C6亚烷基-CONRaRb、-C0-C6亚烷基-SO2NRaRb、-C0-C6亚烷基-S(O)2Rc、SF5、-C0-C6亚烷基-NRaRb、-C0-C6亚烷基-NHC(O)Rc、-C0-C6亚烷基-NHC(O)C(O)NRaRb、-C0-C6亚烷基-NHC(O)C(O)ORa、-C0-C6亚烷基-NHC(O)NRaRb、-C0-C6亚烷基-P(O)Me2、-C0-C6亚烷基-P(O)(OMe)2、-C0-C6亚烷基C3-C6环烷氧基、-C0-C6亚烷基C1-C6烷氧基、-C0-C6亚烷基C1-C6卤代烷氧基、-C0-C6亚烷基-C≡C-R2、-O-C1-C6亚烷基-C≡C-R2、-S-C1-C6亚烷基-C≡C-R2、-C0-C6亚烷基-C(Ra)＝C(Rb)-R2；
    R1和R2分别独立为氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、 取代或未取代的C2-C10烯基、C1-C6羟基烷基、-C2-C6亚烷基-S-C1-C6烷基、-C2-C6亚烷基-O-C1-C6烷基、-C2-C6亚烷基-CONRaRb、-C0-C6亚烷基-SO2NRaRb、-C0-C6亚烷基-S(O)2Rc、-C0-C6亚烷基-NRaRb、-C0-C6亚烷基-C(O)NRaRb、-C0-C6亚烷基-NHC(O)Rc、-C0-C6亚烷基-NHC(O)C(O)NRaRb、-C0-C6亚烷基-NHC(O)C(O)ORa、-C0-C6亚烷基-NHC(O)NRaRb、-C2-C6亚烷基-P(O)Me2、-C2-C6亚烷基-P(O)(OMe)2、-C2-C6亚烷基-3-10元非芳香性杂环基、-C0-C6亚烷基-取代或未取代的C6-C10芳基、或-C0-C6亚烷基-取代或未取代的C3-C10杂芳基；所述烷基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基、3-10元非芳香性杂环基、C3-C6环烷基、或C3-C10环烯基各自独立地为未取代或被一个、两个或多个各自独立地选自下列的取代基所取代：Rg、卤素或C0-C6亚烷基-B(OH)2；R1和R2可以与它们连接的氮原子或碳原子一起可以形成三至八元环或四至八元杂环，其中可含杂原子，比如硫、氧、NH或NRg；所述的三至八元环或四至八元杂环可被一个或多个Re取代；
    Re为H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
    Rg各自独立地为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6环烷氧基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-10元非芳香性杂环基、-C0-C6亚烷基CF3、-C0-C6亚烷基-CN、-C0-C6亚烷基-OH、-C1-C6亚烷-C1-C6烷氧基、-C1-C6亚烷-C1-C6环烷氧基、C2-C6亚烷基NRaRb、C2-C6亚烷基-NRbC(O)Ra、C2-C6亚烷基-NRbS(O)2Ra、C2-C6亚烷基-S(O)2Ra、C2-C6亚烷基-S(O)2NRbRa、C1-C6亚烷基-CO2H、-C1-C6亚烷基-CO2C1-C6烷基、C1-C6亚烷基-CORa、-C0-C6亚烷基-CONRaRb，-C2-C6亚烷基-P(O)Me2、-C2-C6亚烷基-P(O)(OMe)2；所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6环烷氧基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-10元非芳香性杂环基、或C3-C10环烯基各自独立地为未取代或被一个、两个或多个各自独立地选自下列的取代基所取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C0-C6亚烷基NRaRb、-C0-C6亚烷基CN、-C0-C6亚烷基OH；
    Ra、Rb各自独立为氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的C3-C10杂芳基；Ra和Rb可以它们连接的氮原子或碳原子一起可以形成三至八元环或四至八元杂环，其中可含杂原子，比如硫、氧、NH或NRg；所述的三至八元环或四至八元杂环可被一个或多个Re取代；
    L为-C0-C6亚烷基、-OC0-C6亚烷基、-C0-C6亚烷基-O-、-C0-C6亚烷基-NRg-C0-C6亚烷基或-NRg-C0-C6亚烷基-NRg；
    R3和R4分别独立为氢、氟、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、C1-C6羟基烷基、-C0-C6亚烷基-S-C1-C6烷基、-C0-C6亚烷 基-O-C1-C6烷基、-C1-C6亚烷基-CONRaRb、-C1-C6亚烷基-SO2NRaRb、-C1-C6亚烷基-S(O)2Rc、-C0-C6亚烷基-NRaRb、-C1-C6亚烷基-C(O)NRaRb、-C0-C6亚烷基-NHC(O)Rc、-C0-C6亚烷基-NHC(O)C(O)NRaRb、-C0-C6亚烷基-NHC(O)C(O)ORa、-C0-C6亚烷基-NHC(O)NRaRb、-C0-C6亚烷基-P(O)Me2、-C0-C6亚烷基-P(O)(OMe)2、-C2-C6亚烷基-3-10元非芳香性杂环基、-C0-C6亚烷基-C6-C10芳基、或-C0-C6亚烷基-C3-C10杂芳基；所述烷基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基、3-10元非芳香性杂环基、C3-C6环烷基、或C3-C10环烯基各自独立地为未取代或被一个、两个或多个各自独立地选自下列的取代基所取代：Rg、卤素或C0-C6亚烷基-B(OH)2；R1和R2可以它们连接的氮原子或碳原子一起可以形成三至八元环或四至八元杂环，其中可含杂原子，比如硫、氧、NH或NRg；所述的三至八元环或四至八元杂环可被一个或多个Re取代；R3和R4可以与它们连接的碳原子一起可以形成三至八元环或四至八元杂环，其中可含杂原子，比如硫、氧、NH或NRg；所述的三至八元环或四至八元杂环可被一个或多个Re取代；
    n为0或1至6的整数。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有通式II所示的结构，
    其中Rg、R3、R4和Z如通式I所述。
  3. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有通式III所示的结构，
    其中Rg和Z如通式I所述。
  4. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有通式IV所示的结构，
    其中Rg如通式I所述；R6、R7和R8分别独立为氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C3-C10杂芳基、取代或未取代的3-10元非芳香性杂环基。
  5. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组：








  6. 权利要求1至13任一项所述的化合物的用途，其特征在于，所述的用途为以下其中一项：
    (i)制备KEAP/NRF2/ARE信号通路激活剂；
    (ii)制备预防和/或治疗KEAP/NRF2/ARE信号通路介导的疾病的药物。
  7. 根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述KEAP/NRF2/ARE信号通路介导的疾病选自下组：脑卒中、自身免疫性疾病、糖尿病、肾病、多发性硬化症(MS)、阿尔兹海默症(AD)、帕金森症(PD)、亨廷顿氏症(HD)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、弗里德莱西氏公济失调(FRDA)、脊髓性肌萎缩症(SMA)、视神经脊髓炎(NMO)和脊髓小脑共济失调症(SCA)以及其它神经退行性疾病。
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