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WO2023090942A1 - 피롤 유도체 또는 이의 약학적 또는 식품학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 위장 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents

피롤 유도체 또는 이의 약학적 또는 식품학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 위장 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 Download PDF

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Publication number
WO2023090942A1
WO2023090942A1 PCT/KR2022/018323 KR2022018323W WO2023090942A1 WO 2023090942 A1 WO2023090942 A1 WO 2023090942A1 KR 2022018323 W KR2022018323 W KR 2022018323W WO 2023090942 A1 WO2023090942 A1 WO 2023090942A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
sulfonyl
pyrrol
fluorophenyl
amine
Prior art date
Application number
PCT/KR2022/018323
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
유재호
임송이
이규향
김동훈
오은혜
이동렬
정기문
곽다진
김서연
김예린
민창호
Original Assignee
하나제약 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 하나제약 주식회사 filed Critical 하나제약 주식회사
Priority to EP22896139.7A priority Critical patent/EP4434966A1/en
Priority to CN202280076490.6A priority patent/CN118451060A/zh
Priority to JP2024529726A priority patent/JP2024539455A/ja
Priority to MX2024006019A priority patent/MX2024006019A/es
Publication of WO2023090942A1 publication Critical patent/WO2023090942A1/ko

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    • A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
    • A23V2200/32—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on the health of the digestive tract

Definitions

  • the present invention relates to a pyrrole derivative, or a pharmaceutically or food-acceptable salt thereof, and a composition for preventing, improving or treating gastrointestinal diseases comprising the same as an active ingredient.
  • gastrointestinal diseases commonly caused by modern people require the regulation of gastric acid secretion. These gastrointestinal diseases include, but are not limited to, Zollinger/Ellison syndrome (ZES), gastroesophageal reflux disease (GERD), peptic ulcers such as gastric or duodenal ulcers, esophagitis, and gastric cancer. Gastrointestinal diseases, especially peptic ulcer, can have serious complications and are prevalent in industrialized countries.
  • PPIs proton pump inhibitors
  • H + /K + -ATPase proton pump activity which is the acid secretion mechanism of gastric cells.
  • Representative PPI agents include omeprazole and the like.
  • P-CABs potassium-competitive gastric acid secretion inhibitors
  • P-CABs potassium-competitive gastric acid secretion inhibitors
  • P-CABs can inhibit the activity of H + /K + -ATPase by competitive binding of K+, and their mechanism of action is obviously different from PPIs, so that P-CABs -CABs may be referred to as gastric acid pump inhibitors.
  • P-CABs are lipophilic, weakly alkaline, have high dissociation constants, and are stable at low pH values. Representative P-CABs include vonoprazan and the like.
  • P-CABs potassium-competitive gastric acid secretion inhibitors
  • helicobacter pylori eradication therapy requires concomitant administration with antibiotics, and may also require concomitant administration with drugs for hyperlipidemia or hypertension.
  • deuterium substitution When hydrogen at the position metabolized by the liver is substituted for deuterium, it is less subject to liver metabolism and the blood concentration increases.
  • the advantages obtained from deuterium substitution include increased dosing convenience due to the extension of the administration interval, reduced possibility of drug interactions, and reduced side effects due to metabolites.
  • a representative drug for Deuterium replacement is TEVA's Austedo®, which received FDA approval in 2017. [Drug Des Devel Ther. 2018; 12: 313-319].
  • Austedo a method of substituting deuterium to improve metabolic stability and compound stability [J. Med.
  • pyrrole derivatives not only have excellent antitumor activity in addition to excellent proton pump inhibitory activity, but also have improved pharmacokinetic parameters and chemical stability compared to conventional PPI and P-CAB drugs, thereby preparing a composition for preventing, improving or treating gastrointestinal diseases. reached completion.
  • An object of the present invention is to provide a pyrrole derivative having preventive, ameliorative or therapeutic effects on gastrointestinal diseases and a method for preparing the same.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically or food-acceptable salt thereof.
  • R 1 is hydrogen, phenyl, quinolinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, piperidinyl, thienyl or imidazolyl, wherein said R 1 other than hydrogen is unsubstituted, C 1 -C 6 alkyl, with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 haloalkoxy, halogen, cyano, nitro, phenyl and halophenyl; can be substituted,
  • R 2 , R 3 and R 4 are each independently hydrogen or halogen, provided that R 2 , R 3 and R 4 cannot be hydrogen at the same time;
  • R 5 is hydrogen, methoxy, fluoro, chloro or hydroxy
  • X is carbon or nitrogen.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating gastrointestinal diseases comprising the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a food composition for preventing or improving gastrointestinal diseases comprising the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention is 1) preparing a compound of formula 3 by reacting a compound of formula 2 and a sulfonyl compound in the presence of an organic solvent such as chloroform and sodium hydride as a base; And 2) reacting the compound of Formula 3 and deuterated methylamine (Methyl-d3-amine) in the presence of an organic solvent to prepare a compound of Formula 4; :
  • R 1 is hydrogen, phenyl, quinolinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, piperidinyl, thienyl or imidazolyl, wherein said R 1 other than hydrogen is unsubstituted, C 1 -C 6 alkyl, with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 haloalkoxy, halogen, cyano, nitro, phenyl and halophenyl; can be substituted,
  • R 2 , R 3 and R 4 are each independently hydrogen or fluoro, provided that R 2 , R 3 and R 4 cannot be hydrogen at the same time;
  • R 5 is hydrogen or chloro
  • X is carbon or nitrogen.
  • the present invention is 1) preparing a compound of formula 10 by reacting a compound of formula 9 and a sulfonyl compound (R 1 SO 2 Cl) in the presence of an organic solvent of chloroform and sodium hydride as a base; 2) reacting the compound of Formula 10 with lithium aluminum hydride (LAH) as a reducing agent in the presence of an organic solvent to prepare a compound of Formula 11; 3) reacting the compound of Formula 11 in the presence of a Dess-Martin periodinane oxidizing agent to prepare a compound of Formula 12; And 4) reacting the compound of Formula 12 and deuterated methylamine (Methyl-d 3 -amine) in the presence of an organic solvent to prepare a compound of Formula 13; do:
  • R 1 is hydrogen, phenyl, quinolinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, piperidinyl, thienyl or imidazolyl, wherein said R 1 other than hydrogen is unsubstituted, C 1 -C 6 alkyl, with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 haloalkoxy, halogen, cyano, nitro, phenyl and halophenyl; can be substituted,
  • R 2 , R 3 and R 4 are each independently hydrogen or fluoro, provided that R 2 , R 3 and R 4 cannot be hydrogen at the same time.
  • the pyrrole derivative of the present invention not only has excellent proton pump inhibitory activity and anticancer activity, but also has improved pharmacokinetic parameters such as half-life, improved bioavailability, and improved chemical stability, resulting in gastrointestinal diseases. It can be usefully used for the prevention, improvement or treatment of
  • AGS Cell human gastric cancer cells
  • Figure 2 is a graph showing anticancer efficacy in the xenograft mouse model of Example 7 of the present invention.
  • the pyrrole derivative compound represented by Formula 1 not only effectively inhibits the proliferation of gastric cancer cells while having excellent proton pump inhibitory activity, but also shows pharmacokinetics and pharmacokinetics in animal models.
  • the present invention was completed by confirming that the pharmacodynamic profile was improved, the oral bioavailability was significantly increased, and the storage stability was significantly improved.
  • One aspect of the present invention provides a pyrrole derivative represented by Formula 1 below, or a pharmaceutically or food-acceptable salt thereof.
  • R 1 is hydrogen, phenyl, quinolinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, piperidinyl, thienyl or imidazolyl, wherein said R 1 other than hydrogen is unsubstituted, C 1 -C 6 alkyl, with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 haloalkoxy, halogen, cyano, nitro, phenyl and halophenyl; can be substituted,
  • R 2 , R 3 and R 4 are each independently hydrogen or halogen, provided that R 2 , R 3 and R 4 cannot be hydrogen at the same time;
  • R 5 is hydrogen, methoxy, fluoro, chloro or hydroxy
  • X is carbon or nitrogen
  • R 1 may preferably be phenyl, thienyl or imidazolyl, more preferably phenyl, or thienyl or imidazolyl, even more preferably phenyl.
  • R 1 is preferably unsubstituted or independently selected from the group consisting of methyl, trifluoromethyl, methoxy, trifluoromethoxy, fluoro, chloro, bromo, cyano and fluorophenyl It may be substituted with 1 to 3 substituents, more preferably unsubstituted, methyl, trifluoromethyl, methoxy, trifluoromethoxy, fluoro, chloro, bromo, cyano and fluoro It may be substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of phenyl, more preferably substituted with 1 or 2 substituents selected from fluoro, chloro and bromo, more preferably Preferably, it may be substituted with one fluoro substituent.
  • R 2 , R 3 , R 4 are preferably each independently hydrogen or fluoro (provided that R 2 , R 3 , R 4 cannot be hydrogen at the same time), and most preferably R 2 , R 3 may be hydrogen, and R 4 may be fluoro.
  • R 5 may preferably be hydrogen, methoxy or chloro, more preferably hydrogen.
  • the compound may be represented by Chemical Formula 1-1.
  • R 1 is hydrogen, phenyl, quinolinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, piperidinyl, thienyl or imidazolyl, wherein said R 1 other than hydrogen is unsubstituted, C 1 -C 6 alkyl, with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 haloalkoxy, halogen, cyano, nitro, phenyl and halophenyl; can be substituted,
  • R 2 , R 3 and R 4 are each independently hydrogen or halogen, provided that R 2 , R 3 and R 4 cannot be hydrogen at the same time;
  • R 5 is hydrogen, methoxy, fluoro, chloro or hydroxy
  • X is carbon or nitrogen.
  • R 2 and R 3 are each independently hydrogen or fluoro, and R 4 may be fluoro.
  • Preferred examples in terms of proton pump inhibitory activity and antitumor activity of the compound represented by Formula 1, or a pharmaceutically or food-acceptable salt thereof, are as follows:
  • the compound represented by Formula 1 or a salt thereof may have a substituent containing an asymmetric atom.
  • the compound of Formula 1 or a salt thereof is an optical isomer such as (R), (S), or racemic (RS).
  • the compound of Formula 1 or a salt thereof includes all optical isomers such as (R), (S), or racemic (RS).
  • the compound represented by Formula 1 may be in the form of a pharmaceutically or food-acceptable salt.
  • Such salts include conventional acid addition salts, for example, salts derived from inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, sulfamic acid, phosphoric acid, or nitric acid, and acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, stearic acid, maleic acid, hydroxy acid.
  • salts derived from organic acids such as maleic acid, phenylacetic acid, glutamic acid, benzoic acid, salicylic acid, sulfanilic acid, 2-acetoxy-benzoic acid, fumaric acid, toluenesulfonic acid, methanedisulfonic acid, ethanedisulfonic acid, oxalic acid, or trifluoroacetic acid; include Preferably, the salt may be hydrochloride or fumarate.
  • the compound represented by Formula 1 may be prepared by, for example, any one method selected from Schemes 1 to 3 below.
  • each reaction time may be 15 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 16 hours.
  • the reaction temperature may be about -78 °C to 120 °C, preferably 0 °C to 110 °C, more preferably 0 °C to 70 °C.
  • the reaction solvent is alcohol (methanol, ethanol, butanol, isopropyl alcohol), ether (ethyl propyl ether, methyl-tert-butyl ether, n-butyl ether, anisole, phenetol, cyclohexyl methyl ether , dimethyl ether, diethyl ether, dipropyl ether, diisopropyl ether, di-n-butyl ether, diisobutyl ether, diisoamyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dichlorodiethyl ether and polyethers of ethylene oxide and/or propylene oxide), halohydrocarbons (tetrachloroethylene, tetrachloroethane, dichloropropane, methylene chloride, dichlorobutane, chloroform, tetrachlor
  • the base for the reaction is not particularly limited, but N, N-dimethylaminopyridine (DMAP), pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo[ organic bases such as 5.4.0] undec-7-ene (DBU), or sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, sodium hydride (NaH ), inorganic bases such as potassium carbonate alone or in combination, and may be used in equivalent or excess amounts.
  • DMAP N-dimethylaminopyridine
  • pyridine triethylamine
  • N, N-diisopropylethylamine 1,8-diazabicyclo[ organic bases such as 5.4.0] undec-7-ene (DBU)
  • sodium carbonate sodium bicarbonate
  • sodium hydroxide lithium hydroxide
  • potassium hydroxide potassium hydroxide
  • barium hydroxide sodium hydr
  • the oxidizing agent for the above reaction may be at least one heavy metal or a compound containing a heavy metal salt, a peroxide, and an N- haloimide compound, and preferably contains at least one heavy metal or a heavy metal salt. It may be one selected from compounds and peroxides.
  • the compounds and peroxides containing at least one heavy metal or heavy metal salt mentioned above may specifically be iodine compounds, chlorides, chromium compounds, manganese dioxide, permanganic acid, and perborates, and more specifically, Dess-Martin Puai Odinane, oxalyl chloride, chromic acid anhydride, chromium trioxide, potassium dichromate, sodium dichromate, potassium chromate, silver chromate, lead chromate, barium chromate, pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, manganese dioxide, potassium permanganate, permanganese It may be sodium permanganate, barium permanganate, lithium permanganate, or sodium perborate.
  • R 1 may be hydrogen, phenyl, quinolinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, piperidinyl, thienyl or imidazolyl, wherein R 1 other than hydrogen is unsubstituted. independently from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 haloalkoxy, halogen, cyano, nitro, phenyl and halophenyl It may be substituted with 1 to 5 selected substituents.
  • R 2 , R 3 and R 4 can each independently be hydrogen or halogen, provided that R 2 , R 3 and R 4 cannot be hydrogen at the same time, preferably each independently can be hydrogen or fluoro. (However, R 2 , R 3 and R 4 cannot be hydrogen at the same time).
  • R 5 may be hydrogen, methoxy, fluoro, chloro or hydroxy, preferably hydrogen or chloro.
  • X may be carbon or nitrogen.
  • Step 1 is a step of preparing the compound represented by Formula 2 by Formula 3, wherein a sulfonyl compound (R 1 SO 2 Cl) is used to introduce a sulfonating group.
  • Step 2 is a step of converting Chemical Formula 3 to Chemical Formula 4 by reacting with deuterated methylamine (Methyl-d 3 -amine) through a reductive amination reaction.
  • the reaction may be carried out in the presence of a reducing agent such as sodium cyanoborohydrogen and an organic solvent such as methanol or tetrahydrofuran.
  • Step 1 is a step of preparing Chemical Formula 6 from the compound represented by Chemical Formula 5 and R-Boronic acid under a metal catalyst, which is called Suzuki Coupling.
  • the reaction may be carried out in the presence of a base such as potassium carbonate or cesium carbonate and an organic solvent of N,N-dimethylformamide.
  • Step 2 is a step of preparing the compound represented by Formula 6 by Formula 7, using a sulfonyl compound (R 1 SO 2 Cl) in the presence of an organic solvent such as chloroform and tetrahydrofuran and sodium hydride as a base to form a sulfonating group. is a reaction that introduces
  • Step 3 is a step of converting Chemical Formula 7 to Chemical Formula 8 by reacting with deuterated methylamine (Methyl-d 3 -amine) through a reductive amination reaction.
  • the reaction may be carried out in the presence of a reducing agent such as sodium cyanoborohydrogen and an organic solvent such as methanol or tetrahydrofuran.
  • Step 1 is a step for preparing the compound represented by Formula 9 by Formula 10, using a sulfonyl compound (R 1 SO 2 Cl) in the presence of an organic solvent such as chloroform and sodium hydride (NaH) as a base. This reaction introduces a sulfonating group.
  • Step 2 is a step of converting Chemical Formula 10 into Chemical Formula 11 using lithium aluminum hydride (LAH) as a reducing agent in the presence of an organic solvent such as tetrahydrofuran.
  • LAH lithium aluminum hydride
  • Step 3 is an oxidation reaction in which Chemical Formula 11 is converted into an aldehyde compound of Chemical Formula 12 using a Dess-Martin Periodinane oxidizing agent.
  • the reaction may be performed in the presence of an organic solvent such as methylene chloride or chloroform.
  • Step 4 is a step of converting Chemical Formula 12 into Chemical Formula 13 by reacting with deuterated methylamine (Methyl-d 3 -amine) through a reductive amination reaction.
  • the reaction may be performed in the presence of a reducing agent such as sodium cyanide borohydride and an organic solvent such as methanol or tetrahydrofuran.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating gastrointestinal diseases comprising the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a method for preventing, improving or treating gastrointestinal diseases comprising administering to a subject a composition comprising the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a use in therapy of the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the therapeutic use may be for the treatment of gastrointestinal disorders.
  • the gastrointestinal disease may be at least one selected from gastric ulcer, duodenal ulcer, gastritis, reflux esophagitis, gastric mucosal damage, and gastric cancer, preferably at least one selected from gastric ulcer and duodenal ulcer (Peptic ulcer).
  • the gastrointestinal disease may be a disease caused by excessive secretion of gastric acid.
  • prevention refers to all actions that inhibit or delay the onset of gastric ulcer, duodenal ulcer, gastritis, reflux esophagitis, gastric mucosal damage, and gastric cancer by administering the pharmaceutical composition of the present invention to a subject
  • treatment means all actions that improve or benefit symptoms of gastric ulcer, duodenal ulcer, gastritis, reflux esophagitis, gastric mucosal damage, and gastric cancer by administering the pharmaceutical composition of the present invention to a subject.
  • composition according to the present invention may further include a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent.
  • the "pharmaceutically acceptable” means that it does not stimulate organisms when administered and does not inhibit the biological activity and properties of the administered compound, and is commonly used in the pharmaceutical field.
  • the "comprising as an active ingredient” means that the compound of the present invention is included in an amount sufficient to achieve the efficacy or activity of preventing, improving or treating gastrointestinal diseases.
  • the type of the carrier is not particularly limited, and any carrier commonly used in the art may be used.
  • Non-limiting examples of the carrier include saline, sterile water, Ringer's solution, buffered saline, albumin injection solution, lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, maltodextrin, glycerol, ethanol, and the like. can These may be used alone or in combination of two or more.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be used by adding other pharmaceutically acceptable additives such as excipients, diluents, antioxidants, buffers or bacteriostats, fillers, extenders, wetting agents, disintegrants, dispersants, surfactants , a binder or a lubricant may be additionally added and used.
  • other pharmaceutically acceptable additives such as excipients, diluents, antioxidants, buffers or bacteriostats, fillers, extenders, wetting agents, disintegrants, dispersants, surfactants , a binder or a lubricant may be additionally added and used.
  • composition of the present invention may be formulated and used in various dosage forms suitable for oral administration or parenteral administration.
  • Non-limiting examples of the preparation for oral administration include troches, lozenges, tablets, aqueous suspensions, oily suspensions, prepared powders, granules, emulsions, hard capsules, soft capsules, syrups or elixirs, and the like. can be heard
  • a binder such as lactose, saccharose, sorbitol, mannitol, starch, amylopectin, cellulose or gelatin; excipients such as dicalcium phosphate; disintegrants such as corn starch or sweet potato starch; Lubricants such as magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, or polyethylene glycol wax can be used, and sweeteners, aromatics, and syrups can also be used.
  • a liquid carrier such as fatty oil may be additionally used in addition to the above-mentioned materials.
  • Non-limiting examples of the parenteral formulation include injection solutions, suppositories, powders for respiratory inhalation, aerosols for sprays, ointments, powders for application, oils, creams, and the like.
  • aqueous solutions In order to formulate the pharmaceutical composition of the present invention for parenteral administration, sterilized aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, freeze-dried preparations, external preparations, etc. may be used, and the non-aqueous solvents and suspensions include propylene glycol, polyethylene Glycols, vegetable oils such as olive oil, injectable esters such as ethyl oleate, and the like may be used.
  • the pharmaceutical composition of the present invention when the pharmaceutical composition of the present invention is formulated as an injection solution, the composition of the present invention is mixed in water together with a stabilizer or buffer to prepare a solution or suspension, which is prepared in an ampoule or vial. It can be formulated for unit dosage.
  • a propellant or the like when the pharmaceutical composition of the present invention is formulated as an aerosol, a propellant or the like may be mixed with additives so that the concentrated or wet powder dispersed in water is dispersed.
  • composition of the present invention when formulated into an ointment, cream, etc., animal oil, vegetable oil, wax, paraffin, starch, tracanth, cellulose derivative, polyethylene glycol, silicone, bentonite, silica, talc, zinc oxide It can be formulated using the like as a carrier.
  • the pharmaceutically effective amount and effective dose of the pharmaceutical composition of the present invention may vary depending on the preparation method, administration method, administration time and/or route of administration of the pharmaceutical composition, and the response to be achieved by administration of the pharmaceutical composition Type and degree, type of subject to be administered, age, weight, general health condition, symptom or severity of disease, sex, diet, excretion, drugs used simultaneously or at different times in the subject, including components of other compositions It can be varied according to various factors and similar factors well known in the medical field, and those skilled in the art can easily determine and prescribe an effective dosage for the desired treatment.
  • the dosage for a more desirable effect of the pharmaceutical composition of the present invention may be 0.01 to 100 mg/kg per day, more preferably 0.01 to 50 mg/kg.
  • the concentration of the pyrrole derivative represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the pharmaceutical composition may be 0.01 to 20 mg/ml, more preferably 0.01 to 10 mg/ml.
  • Administration of the pharmaceutical composition of the present invention may be administered once a day, or divided into several administrations. At this time, if the content of the pyrrole derivative compound is less than the lower limit, the cell viability is excellent, but the effect of improving or treating gastrointestinal diseases may not appear to a desired extent. Conversely, when the concentration exceeds the upper limit, the effect of improving or treating gastrointestinal diseases does not increase as much as the concentration increases, or there may be toxicity.
  • the total effective amount of the pharmaceutical composition of the present invention may be administered to the patient in a single dose, or may be administered by a fractionated treatment protocol in which multiple doses are administered over a long period of time.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may vary the content of the active ingredient according to the severity of the disease.
  • the administration route and administration method of the pharmaceutical composition of the present invention may be each independent, and are not particularly limited in the manner, and any administration route and administration method can be used as long as the pharmaceutical composition can reach the target site. can follow
  • the pharmaceutical composition may be administered orally or parenterally.
  • the parenteral administration may be administered by, for example, intraperitoneal injection, intrarectal injection, subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intrauterine intrauterine injection, intracerebrovascular injection or intrathoracic injection, A method of applying the composition to the diseased area, spraying, or inhaling may also be used, but is not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be preferably administered orally or by injection, more preferably orally.
  • composition may be used alone or in combination with methods using surgery, radiation therapy, hormone therapy, chemotherapy, and biological response modifiers.
  • composition of the present invention may be administered to humans or animals.
  • the present invention provides a health functional food composition for preventing or improving gastrointestinal diseases comprising the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the gastrointestinal disease may be at least one selected from gastric ulcer, duodenal ulcer, gastritis, reflux esophagitis, gastric mucosal damage, and gastric cancer.
  • prevention means anything that suppresses or delays the above gastrointestinal diseases.
  • “improvement” refers to any action that at least reduces the severity of a parameter related to the condition being treated, for example, a symptom.
  • the 'health functional food composition' of the present invention refers to food manufactured (including processing) according to legal standards using raw materials or ingredients having functional properties useful for the human body (Article 3, Subparagraph 1 of the Health Functional Food Act). .
  • the 'health functional food composition' may have differences in terminology or scope from country to country, but 'Dietary Supplement' in the US, 'Food Supplement' in Europe, 'Health Functional Food' in Japan, or It may correspond to 'Food for Special Health Use (FOSHU)' or 'Health Food' in China.
  • the health functional food composition may additionally contain food additives, and the suitability as a food additive is subject to the standards and standards for the item in accordance with the general rules and general test methods of the 'Food Additive Code' unless otherwise specified.
  • the health functional food is a food prepared by adding the pyrrole derivative compound of the present invention to various food materials, or encapsulating, powdering, or suspension, and when ingested, it means that it brings a specific effect on health, but it is different from general medicines. Unlike , it has the advantage of using food as a raw material and not having side effects that can occur when taking a drug for a long time.
  • the health functional food composition of the present invention thus obtained is very useful because it can be consumed on a daily basis.
  • the addition amount of the pyrrole derivative compound in such a health functional food cannot be uniformly defined depending on the type of target health functional food, but it can be added within a range that does not impair the original taste of the food.
  • the health functional food of the present invention may be in the form of a powder, granule, tablet, capsule or beverage.
  • the health functional food can be prepared in various forms according to conventional methods known in the art.
  • General foods include, but are not limited to, beverages (including alcoholic beverages), fruits and their processed foods (e.g. canned fruits, bottled products, jams, marmalades, etc.), fish, meat and their processed foods (e.g. ham, sausages) Corned beef, etc.), breads and noodles (e.g. udon, buckwheat noodles, ramen, spaghetti, macaroni, etc.), fruit juice, various drinks, cookies, taffy, dairy products (e.g.
  • the pyrrole derivative compound can be prepared by adding the pyrrole derivative compound to vegetable protein, retort food, frozen food, various seasonings (eg, soybean paste, soy sauce, sauce, etc.).
  • nutritional supplements are not limited thereto, but may be prepared by adding the pyrrole derivative compound to capsules, tablets, pills, etc.
  • the health functional food is not limited thereto, but for example, the pyrrole derivative compound itself can be prepared in the form of tea, juice and drink and liquefied so that it can be consumed (healthy drink), granulated, encapsulated and powdered It can be digested and consumed.
  • the pyrrole derivative compound in the form of a food additive it may be prepared as a powder or extracted and then prepared in the form of a concentrate.
  • the health drink composition may contain various flavoring agents or natural carbohydrates as additional components like conventional drinks.
  • the aforementioned natural carbohydrates include monosaccharides such as glucose and fructose; disaccharides such as maltose and sucrose; polysaccharides such as dextrins and cyclodextrins; It may be a sugar alcohol such as xylitol, sorbitol, or erythritol.
  • Sweeteners include natural sweeteners such as thaumatin and stevia extract; Synthetic sweeteners such as saccharin and aspartame may be used.
  • the proportion of the natural carbohydrate is generally about 0.01 to 0.04 g, preferably about 0.02 to 0.03 g per 100 mL of the composition of the present invention.
  • the pyrrole derivative compound of the present invention may be contained as an active ingredient of the health functional food composition, and the amount may be an effective amount to achieve preventive, ameliorative or therapeutic effects on gastrointestinal diseases.
  • the dosage for a more desirable effect of the health functional food composition may be 0.01 to 100 mg/kg per day, more preferably 0.01 to 50 mg/kg.
  • the concentration of the pyrrole derivative represented by Formula 1 or a food chemically acceptable salt thereof in the health functional food composition may be 0.01 to 20 mg/ml, more preferably 0.01 to 10 mg/ml.
  • the content of the pyrrole derivative is less than the lower limit, the cell viability is excellent, but the effect of improving or treating gastrointestinal diseases may not appear to a desired extent.
  • the concentration exceeds the upper limit the effect of improving or treating gastrointestinal diseases does not increase as much as the concentration increases, or there may be toxicity.
  • the carboxylate compound of Preparation Example 3-1 was dissolved in methylene chloride. After cooling the reaction mixture to 0 ° C, lithium aluminum hydride (3.0 eq) was added and stirred at 0 ⁇ 5 ° C for 10 minutes. After completion of the reaction with purified water and 1N sodium hydroxide solution, drying with sodium sulfate and filtration, the filtrate is concentrated under reduced pressure. The concentrated residue was dissolved in methylene chloride. After cooling the reaction mixture to 0°C, Dess-Martin periodinane (2.0 eq) was added and stirred at 20 ⁇ 5°C for 30 minutes. After completion of the reaction, an aqueous solution of sodium bicarbonate and purified water were added to adjust the pH to 8 or higher.
  • Example 2 The title compound, Example 2, was obtained according to Preparation Example 1-2. (Yield: 55%)
  • Example 3-1 The compound of Example 3-1 was obtained as the title compound, Example 3, according to Preparation Example 1-2. (Yield: 57%)
  • Example 4-1 The compound of Example 4-1 was obtained as the title compound, Example 4, according to Preparation Example 1-2. (Yield: 64%)
  • Example 5-1 According to Preparation Example 1-1, the title compound, Example 5-1, was obtained. (Yield: 65%)
  • Example 5-1 The compound of Example 5-1 was obtained as the title compound, Example 5, according to Preparation Example 1-2. (Yield: 37%)
  • Example 6-1 According to Preparation Example 1-1, the title compound, Example 6-1, was obtained. (Yield: 69%)
  • Example 6-1 The compound of Example 6-1 was obtained as the title compound, Example 6, according to Preparation Example 1-2. (Yield: 64%)
  • Example 7-1 The compound of Example 7-1 was obtained as the title compound, Example 7, according to Preparation Example 1-2. (Yield: 50%)
  • Example 8-1 The compound of Example 8-1 was obtained as the title compound, Example 8, according to Preparation Example 1-2. (Yield: 36%)
  • Example 9-1 The compound of Example 9-1 was obtained as the title compound, Example 9, according to Preparation Example 1-2. (Yield: 34%)
  • Example 10-1 The title compound, Example 10-1, was obtained according to Preparation Example 2-2. (Yield: 33%)
  • Example 10-1 The compound of Example 10-1 was obtained as the title compound, Example 10, according to Preparation Example 2-3. (Yield: 35%)
  • Example 11-1 The title compound, Example 11-1, was obtained according to Preparation Example 2-2. (Yield: 42%)
  • Example 11-1 The compound of Example 11-1 was obtained as the title compound, Example 11, according to Preparation Example 2-3. (Yield: 30%)
  • Example 12-1 The title compound, Example 12-1, was obtained according to Preparation Example 2-2. (Yield: 94%)
  • Example 12-1 The compound of Example 12-1 was obtained as the title compound, Example 12, according to Preparation Example 2-3. (Yield: 35%)
  • Example 13-1 The title compound, Example 13-1, was obtained according to Preparation Example 2-2. (Yield: 83%)
  • Example 13-1 The compound of Example 13-1 was obtained as the title compound, Example 13, according to Preparation Example 2-3. (Yield: 30%)
  • Example 14-1 The title compound, Example 14-1, was obtained according to Preparation Example 2-2. (Yield: 18%)
  • Example 14-1 The compound of Example 14-1 was obtained as the title compound, Example 14, according to Preparation Example 2-3. (Yield: 43%)
  • Example 15-1 The title compound, Example 15-1, was obtained according to Preparation Example 2-2. (Yield: 81%)
  • Example 15-1 The compound of Example 15-1 was obtained as the title compound, Example 15, according to Preparation Example 2-3. (Yield: 45%)
  • Example 16-1 The title compound, Example 16-1, was obtained according to Preparation Example 2-2. (Yield: 46%)
  • Example 16-1 The compound of Example 16-1 was obtained as the title compound, Example 16, according to Preparation Example 2-3. (Yield: 37%)
  • Example 17-1 The title compound, Example 17-1, was obtained according to Preparation Example 2-2. (Yield: 76%)
  • Example 17-1 The compound of Example 17-1 was obtained as the title compound, Example 17, according to Preparation Example 2-3. (Yield: 36%)
  • Example 18-1 The title compound, Example 18-1, was obtained according to Preparation Example 2-2. (Yield: 73%)
  • Example 18-1 The compound of Example 18-1 was obtained as the title compound Example 18 according to Preparation Example 2-3. (Yield: 45%)
  • Example 19-1 The title compound, Example 19-1, was obtained according to Preparation Example 2-2. (Yield: 71%)
  • Example 19-1 The compound of Example 19-1 was obtained as the title compound Example 19 according to Preparation Example 2-3. (Yield: 27%)
  • Example 20-1 The title compound, Example 20-1, was obtained according to Preparation Example 2-2. (Yield: 34%)
  • Example 20-1 The compound of Example 20-1 was obtained as the title compound Example 20 according to Preparation Example 2-3. (Yield: 29%)
  • Example 21-1 The title compound, Example 21-1, was obtained according to Preparation Example 2-2. (Yield: 71%)
  • Example 22-1 The compound of Example 22-1 was obtained as the title compound, Example 22, according to Preparation Example 2-3. (Yield: 12%)
  • Example 23-1 The title compound, Example 23-1, was obtained according to Preparation Example 2-2. (Yield: 86%)
  • Example 23-1 The compound of Example 23-1 was obtained as the title compound, Example 23, according to Preparation Example 2-3. (Yield: 35%)
  • Example 24-1 The title compound, Example 24-1, was obtained according to Preparation Example 2-2. (Yield: 52%)
  • Example 24-1 The compound of Example 24-1 was obtained as the title compound, Example 24, according to Preparation Example 2-3. (Yield: 50%)
  • Example 25-1 The title compound, Example 25-1, was obtained according to Preparation Example 2-2. (Yield: 29%)
  • Example 25-1 The compound of Example 25-1 was obtained as the title compound, Example 25, according to Preparation Example 2-3. (Yield: 27%)
  • Example 26-1 The title compound, Example 26-1, was obtained according to Preparation Example 2-2. (Yield: 33%)
  • Example 26-1 The compound of Example 26-1 was obtained as the title compound of Example 26 according to Preparation Example 2-3. (Yield: 24%)
  • Example 27-1 The title compound, Example 27-1, was obtained according to Preparation Example 2-2. (Yield: 66%)
  • Example 27-1 The compound of Example 27-1 was obtained as the title compound, Example 27, according to Preparation Example 2-3. (Yield: 30%)
  • Example 28-1 The title compound, Example 28-1, was obtained according to Preparation Example 2-2. (Yield: 42%)
  • Example 28-1 The compound of Example 28-1 was obtained as the title compound, Example 28, according to Preparation Example 2-3. (Yield: 42%)
  • Example 29-1 The title compound, Example 29-1, was obtained according to Preparation Example 2-2. (Yield: 64%)
  • Example 29-1 The compound of Example 29-1 was obtained as the title compound, Example 29, according to Preparation Example 2-3. (Yield: 20%)
  • Example 30-1 The title compound, Example 30-1, was obtained according to Preparation Example 2-2. (Yield: 63%)
  • Example 30-1 The compound of Example 30-1 was obtained as the title compound, Example 30, according to Preparation Example 2-3. (Yield: 21%)
  • Example 31-1 The title compound, Example 31-1, was obtained according to Preparation Example 2-2. (Yield: 57%)
  • Example 31-1 The compound of Example 31-1 was obtained as the title compound, Example 31, according to Preparation Example 2-3. (Yield: 12%)
  • Example 32-1 The title compound, Example 32-1, was obtained according to Preparation Example 2-2. (Yield: 26%)
  • Example 32-1 The compound of Example 32-1 was obtained as the title compound, Example 32, according to Preparation Example 2-3. (Yield: 40%)
  • Example 33-1 The compound of Example 33-1 was obtained as the title compound, Example 33, according to Preparation Example 1-2. (Yield: 33%)
  • Example 34-1 According to Preparation Example 1-1, the title compound, Example 34-1, was obtained. (Yield: 86%)
  • Example 34-1 The compound of Example 34-1 was obtained as the title compound, Example 34, according to Preparation Example 1-2. (Yield: 37%)
  • Example 35-1 The compound of Example 35-1 was obtained as the title compound, Example 35-2, according to Preparation Example 3-2. (Yield: 27%)
  • Example 35-2 The compound of Example 35-2 was obtained as the title compound, Example 35, according to Preparation Example 3-3. (Yield: 31%)
  • Example 36-1 The compound of Example 36-1 was obtained as the title compound, Example 36-2, according to Preparation Example 3-2. (Yield: 32%)
  • Example 36-2 The compound of Example 36-2 was obtained as Example 36, the title compound, according to Preparation Example 3-3. (Yield: 31%)
  • Example 37-1 The compound of Example 37-1 was obtained as the title compound, Example 37-2, according to Preparation Example 3-2. (Yield: 30%)
  • Example 37-2 The compound of Example 37-2 was obtained as the title compound, Example 37, according to Preparation Example 3-3. (Yield: 16%)
  • Example 38-1 The compound of Example 38-1 was obtained as the title compound, Example 38-2, according to Preparation Example 3-2. (Yield: 31%)
  • Example 38-2 The compound of Example 38-2 was obtained as the title compound, Example 38, according to Preparation Example 3-3. (Yield: 14%)
  • Example 39-1 According to Preparation Example 3-1, the title compound, Example 39-1, was obtained. (Yield: 94%)
  • Example 39-1 The compound of Example 39-1 was obtained as the title compound, Example 39-2, according to Preparation Example 3-2. (Yield: 26%)
  • Example 39-2 The compound of Example 39-2 was obtained as the title compound, Example 39, according to Preparation Example 3-3. (Yield: 40%)
  • Example 40-1 The compound of Example 40-1 was obtained as the title compound, Example 40-2, according to Preparation Example 3-2. (Yield: 42%)
  • Example 40-2 The compound of Example 40-2 was obtained as the title compound, Example 40, according to Preparation Example 3-3. (Yield: 39%)
  • Example 7 The compound of Example 7 was suspended in methanol. Fumaric acid (1 eq) was added to the reaction mixture and stirred under reflux for 60 minutes. After cooling to room temperature, it was concentrated under reduced pressure. Dimethyl ether was added to the concentrated residue, stirred for 5 minutes, and filtered to obtain the title compound, Example 41. (Yield: 85%)
  • Step 1 is a step of preparing the compound represented by Chemical Formula 14 by Chemical Formula 15, which is a reaction for preparing a fumarate salt using organic solvents such as isopropyl alcohol and methanol and fumaric acid. .
  • Example 42 The title compound, Example 42, was obtained according to Preparation Example 2-1 using 3-fluorophenylboronic acid. (Yield: 60%)
  • Example 43 The title compound, Example 43, was obtained according to Preparation Example 2-1 using 4-fluorophenylboronic acid. (Yield: 32%)
  • Example 44 The title compound, Example 44, was obtained according to Preparation Example 2-1 using 2,4-fluorophenylboronic acid. (Yield: 58%)
  • Esomeprazole a commercial preparation of PPI (Proton Pump Inhibitor); 6-methoxy-2-[(S)-(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1H- benzimidazole) was purchased from GLPBio (China).
  • Cisplatin used as an anticancer agent was purchased from Glentham life sciences (UK).
  • Example 7-1 160 mg of 5-(2-fluorophenyl)-1-((4-fluorophenyl)sulfonyl)-1H-pyrrole-3-carbaldehyde of Example 7-1 was mixed with 3 ml of tetrahydrofuran and 7 ml of methanol. suspended in 186 mg (6 eq) of methylamine hydrochloride and 87 mg (3 eq) of sodium borohydride were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 20 ⁇ 5° C. for 16 hours. 10 ml of purified water, 10 ml of sodium bicarbonate aqueous solution and 10 ml of ethyl acetate were added to the reaction mixture to extract the organic layer.
  • Test Example 1 Inhibitory activity for proton pump (H + / K + -ATPase) activity
  • enzyme reaction solution predetermined concentration of test compound, 3 g gastric mucosal microsomes, 3 mM MgSO 4 , 5 mM KCl, 40 mM Tris-HCl pH 6.4, adenosine triphosphate 0.5 mM
  • test compound 3 g gastric mucosal microsomes, 3 mM MgSO 4 , 5 mM KCl, 40 mM Tris-HCl pH 6.4, adenosine triphosphate 0.5 mM
  • IC 50 which inhibits enzyme activity by 50% using GraphPad Prism 5. The results are shown in Table 1 below. In Table 1 below, IC 50 values are 100 nM or less was marked with +++, 101 to 200 nM or less was marked with ++, and more than that was marked with +.
  • AGS Cell human gastric cancer cells
  • MTS Assay experiment was performed in vitro.
  • AGS Cell was cultured in 37 °C, 5% CO2 incubator using RPMI 1640 medium containing 1% Penicillin streptomycin and 10% Fetal Bovine Serum. Cells in culture were separated and subcultured with 0.25% Trypsin-0.02% EDTA every 3 to 4 days.
  • the cells cultured for the experiment were treated with 0.25% Trypsin-0.02% EDTA solution, and the suspended cells were centrifuged at 1,200 rpm for 5 minutes, discarded the supernatant, and then added the culture medium to make a cell suspension with the culture medium and counted 10,000 cells with a hemocytometer. /well cells were divided into 96 well plates and cultured. After 24 hours, when the cells were attached to the plate, the culture medium was discarded and a new sample was prepared by concentration (test concentration: 500 ⁇ m, 250 ⁇ m, 125 ⁇ m, 63 ⁇ m, 31 ⁇ m, 16 ⁇ m, 8 ⁇ m, 4 ⁇ m, 2 ⁇ m). The medium was treated and cultured for 48 hours in a CO 2 incubator.
  • Test Example 3 Evaluation of anticancer efficacy in xenograft mouse model
  • Example 15 of the present invention was conducted to evaluate the anti-cancer efficacy of Example 15 of the present invention in a xenograft tumor model.
  • Human gastric cancer cells (MKN-45 Cell) were purchased from the Korea Cell Line Bank and cultured in an RPMI 1640 medium containing 1% Penicillin streptomycin and 10% Fetal Bovine Serum at 37 °C in a 5% CO2 incubator. Cells in culture were separated and subcultured with 0.25% Trypsin-0.02% EDTA every 3 to 4 days. 4-week-old female nude mice were purchased and subjected to a 1-week acclimatization period in a laboratory environment, and then 5-week-old nude mice were used in the experiment.
  • MKN-45 cells were subcutaneously transplanted into nude mice at 1 x 10 7 cells per animal to make a single cell suspension using Matrigel and DPBS.
  • One week after MKN-45 cell transplantation experimental animals with tumors of a certain size were selected and divided into 3 groups of 10 animals per group.
  • the administration concentrations of Example 7 were orally administered once a day at 10 mg/kg and 30 mg/kg, respectively, and the experiment was conducted for 12 days. Experimental conditions are shown in Table 3 below.
  • the size of the tumor was calculated as 'short axis x short axis x long axis/2', and the results of tumor size change are shown in FIG. 2 .
  • the tumor size was reduced by 42% compared to the control group (Vehicle).
  • test group consisted of beagle dogs not administered with the sample as a control group, and control drug 1 (vonoprazan) was orally administered to beagle dogs as a control group.
  • control drug 1 vonoprazan
  • the test group classification and dosage of the administered substance are shown in Table 4 below.
  • Blood samples were obtained from peripheral veins at 30 minutes, 1 hour, 2.5 hours, 4.5 hours, 7.5 hours, 25.5 hours, and 49.5 hours after drug administration, respectively. Blood samples were centrifuged (2-8 °C, 3,200 g, 10 minutes) to obtain plasma. LC-MS/MS was used to quantify the amount of administered compound in plasma samples. Pharmacokinetic parameters were determined using a non-compartmental model in Phoenix WinNonlin 6.3 software. 'AUC 0-last ' is the area under the time curve, 'C max ' is the maximum plasma concentration, 'T max ' is the time to reach the maximum plasma concentration, and 'T 1/2 ' is the half-life. The results are shown in Table 5 below.
  • the group administered with the compound of Example 7 of the present invention was administered at a lower dose (0.1 mg/kg) compared to the group administered with the control drug 1 (vonoprazan), which is a typical P-CAB commercial preparation (0.2 mg/kg). It showed a higher area under the curve and half-life, and peak plasma concentration and time to peak plasma concentration were equivalent to vonoprazan despite the 2-fold lower dose. That is, it was confirmed that the pharmacokinetic profile of the compound was greatly improved. In particular, in test groups 3 and 4, a half-life three times longer than that of vonoprazan was confirmed.
  • Histamine dihydrochloride was subcutaneously administered at 0.03 mg/kg at 1, 3, 6, 24, and 48 hours after compound administration to each group equally, and then 0, 2.5, 4.5, 7.5 , After measuring the pH of gastric juice at 25.5 and 49.5 hours, the results are shown in Table 6 below.
  • Example 7 For evaluation of oral bioavailability, the compound of Example 7 was intravenously or orally administered to beagle dogs.
  • the test group classification and dosage of the administered substance are shown in Table 7 below.
  • blood samples were obtained from peripheral veins at 1 minute, 5 minutes, 15 minutes, 30 minutes, 1 hour, 2 hours, 4 hours, 8 hours, and 24 hours after drug administration.
  • oral administration group blood samples were obtained from peripheral veins at 15 minutes, 30 minutes, 1 hour, 2 hours, 4 hours, 6 hours, 8 hours, 12 hours, and 24 hours after drug administration. Blood samples collected at different times were treated with EDTA and then centrifuged (2-8 °C, 3,200 g, 10 minutes) to separate plasma.
  • LC-MS/MS was used to quantify the amount of administered compound in plasma samples. Pharmacokinetic parameters were determined using a non-compartmental model in Phoenix WinNonlin 6.3 software.
  • 'AUC 0-last ' is the area under the time curve
  • 'C max ' is the peak plasma concentration
  • 'T max ' is the time to reach the peak plasma concentration
  • 'T 1/2 ' is the half-life
  • 'BA' is the bioavailability.
  • the bioavailability of the compound of Example 7 was 100% or higher at concentrations of 1 mg/mL, 3 mg/mL, and 10 mg/mL, respectively.
  • Example 41 The acute toxicity of the compound of Example 7 to the fumarate form (Example 41) was evaluated.
  • 20 female rats (Sprague-Dawley Rats) were obtained, domesticated, and then distributed into 4 groups, 5 rats per test group.
  • Administration was evaluated by selecting oral administration, which is a clinical route, and the administration dose was set at 600 mg/kg as the highest dose, referring to the results of vonoprazan. The administration conditions are shown in Table 9 below.
  • Example 41 of the present invention was orally administered at concentrations of 50 mg / kg, 200 mg / kg, and 400 mg / kg, respectively, to female rats. No deaths were observed and the survival rate was 100%. , at a concentration of 600 mg/kg, all individuals died, indicating a survival rate of 0%.
  • Test Example 7 Evaluation of pharmacokinetics in rats according to deuterium substituents
  • Example 35 and Comparative Example 2 were measured and compared.
  • Six male rats Male rats (Sprague-Dawley Rats) were obtained, domesticated, and then distributed into two groups of three rats per test group.
  • irradiated solid feed was freely consumed, and for water, tap water sterilized by an ultraviolet sterilizer and microfiltration device was put into a drinking water bottle made of polycarbonate and allowed to be freely consumed.
  • Raising rats maintained at a temperature of 23 ⁇ 3 °C, relative humidity of 50 ⁇ 20%, ventilation frequency of 10-15 times/hr, lighting time of 12 hours (8:00 am on - 8:00 pm off), and illumination of 150-300 Lux bred in the area.
  • the test group classification and the dose of the administered substance are shown in Table 10 below.
  • Blood samples were obtained from the jugular vein at 0.5, 1, 2, 5, and 8 hours after drug administration, respectively. Blood samples were centrifuged (2-8 °C, 3,200 g, 10 minutes) to obtain plasma. LC-MS/MS was used to quantify the amount of administered compound in plasma samples.
  • Example 35 which is a deuterium substituent, showed a 5-fold higher blood concentration level at 0.5 hour after substance administration compared to Comparative Example 2, and more than 2-fold higher blood level level at 1 hour and 2 hours. I was able to check what I was seeing.
  • Test Example 8 Storage stability (related substance identification test) improvement effect by deuterium substitution
  • Example 7 of the present invention The storage stability of the compound of Example 7 of the present invention and the compound of Comparative Example 1 (which is a deuterium-unsubstituted form of the compound of Example 7) over time according to whether or not deuterium was substituted was evaluated. Each compound was stored at -2 to 8 ° C for 3 months, and the stability was measured, and the results are shown in Table 12 below.

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Abstract

본 발명은 피롤 유도체, 또는 이의 약학적 또는 식품학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 위장 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 상기의 결과들을 통해, 본 발명의 화합물은 말단의 메틸아민 부분의 중수소화로 인해 약동학 파라미터, 경구 생체이용률, 저장 안정성이 현저히 개선된 것을 확인할 수 있다. 본 발명의 피롤 유도체, 또는 이의 약학적 또는 식품학적으로 허용 가능한 염은 탁월한 프로톤 펌프 저해 활성 외에도 우수한 항암 활성을 나타낼 뿐만 아니라 약동학 파라미터가 개선되고 화학적 안정성이 개선되어, 위암을 비롯한 위장 질환의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

피롤 유도체 또는 이의 약학적 또는 식품학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 위장 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
본 발명은 피롤 유도체, 또는 이의 약학적 또는 식품학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 위장 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
현대인들에게 흔하게 유발되는 많은 위장질환들은 위산 분비 조절을 필요로 한다. 이러한 위장 질환들에는 Zollinger/Ellison 증후군 (ZES), 위식도 역류 질환 (GERD), 위궤양 또는 십이지장 궤양 등의 소화성 궤양(Peptic ulcer), 식도염, 위암 등이 포함되며 이들에 국한되어 지지는 않는다. 특히 소화성 궤양과 같은 위장 질환은 심각한 합병증이 동반 될 수 있고 산업화된 국가들에서 호발된다.
현재, GERD 및 위궤양 등의 위장 질환의 치료에 사용되는 주된 치료제는 과다한 위분비액을 중화시키는 제산제, 산분비를 감소시키는 콜린 억제제, 위산의 방출을 억제하는 히스타민 H2-리셉터 길항제, 위산 분비를 감소시키는 프로톤 펌프 저해제 (PPI) 등 있다. 특히, PPI는 위 세포의 산 분비 기전이 되는 H+/K+-ATPase 프로톤 펌프 활성을 억제함으로써 작용한다. PPI가 1988년에 시장에 처음 출시되고 수 십년간의 임상 적용 후 현재까지 수많은 PPI 제제들이 위산분비 조절 약물로 선호되어 시판되어 왔다. 대표적인 PPI 제제로는 오메프라졸(omeprazole) 등이 있다.
상기 PPI들은 위산 분비를 저해하는 명백한 효과를 가진다. 그러나, 식전 2시간에 복용해야 하고, 산성 조건에서 불안정하며, 약동학 및 약력학의 한계가 있다는 단점이 있었다. 이런 단점들은 새로운 위산 분비 저해제인 칼륨-경쟁적 위산분비 억제제에서 극복되었다.
새로운 유형의 산 저해제로서, 칼륨-경쟁적 위산 분비 억제제(P-CAB)들은 K+의 경쟁적 결합에 의해 H+/K+-ATPase의 활성을 저해할 수 있고, 그 작용 기작은 PPI들과는 명백히 달라서, P-CAB들은 위산 펌프 억제제로서 칭하여 질 수 있다. P-CAB들은 친유성, 약알카리성, 높은 해리상수, 및 낮은 pH 값에서 안정한 특성을 가진다. 대표적인 P-CAB로는 보노프라잔(vonoprazan) 등이 있다.
비록 일련의 칼륨-경쟁적 위산 분비 억제제(P-CAB)들이 현재 공개되어 있지만, 새로운 약물 효과를 가진 신규 화합물들에 대한 개발이 여전히 필요하다.
이를테면 helicobacter pylori 제균요법에는 항생제들과의 병용투여가 필요하며 고지혈증이나 고혈압약과 병용 투여해야 할 경우도 생길 수 있다. 간에서 대사 받는 위치의 수소를 deuterium 을 치환할 경우 간 대사를 덜 받게 되어 혈중농도가 증가된다. 즉 deuterium 치환으로 얻게 되는 이점은 투여 간격 연장으로 인한 복용 편의성 증가, 약물상호작용 가능성 감소, 대사체로 인한 부작용 감소에 있다. Deuterium 치환의 대표적인 약물은 2017년에 FDA 승인을 받은 TEVA의 Austedo® 이다. [Drug Des Devel Ther. 2018; 12: 313-319]. Austedo 이외에 대사안정성 및 화합물의 안정성 개선을 위해 deuterium을 치환하는 방법이 [J. Med. Chem. 2019, 62, 11, 5276-5297]에 소개 되어 있다. 또한 암 및 관련 질병의 치료효과를 높이기 위해 deuterium을 치환한 사례 [KR 10-2029135B1) 및 vonoprazan에 Deuterium을 치환하여 약효 및 PK 흡수를 개선 한 사례등 [US10912769B2], 화합물의 대사안정성 및 화합물의 안정성 등을 증가시킬 수 있는 연구 방법으로 소개되어 있다. 본 발명자들은 Deuterium을 치환하였을 때 화합물의 안정성 및 PK 흡수가 개선된 신규한 화합물을 발견하였고 위산 분비 억제 활성과 더불어 새로운 약물 효과를 가진 조성물을 발명하고자 연구를 수행하였다, 이에 하기 화학식 1로 표시되는 피롤 유도체가 탁월한 프로톤 펌프 저해 활성 외에도 우수한 항종양 활성이 있을 뿐만 아니라 종래 PPI 및 P-CAB 약물들에 비해 약동학 파라미터 및 화학적 안정성이 개선된 것을 발견하였고 이에 위장질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 완성하기에 이르렀다.
본 발명의 목적은 위장 질환에 대한 예방, 개선 또는 치료 효과를 갖는 피롤 유도체 및 이의 제조방법을 제공하는 데 있다.
상기한 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적 또는 식품학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000001
상기 화학식 1에서,
R1은 수소, 페닐, 퀴놀리닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 티에닐 또는 이미다졸릴이고, 여기서, 수소를 제외한 상기 R1은 치환되지 않거나, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 페닐 및 할로페닐로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있으며,
R2, R3 및 R4는, 각각 독립적으로, 수소 또는 할로겐이고, 단, R2, R3 및 R4가 동시에 수소일 수 없으며,
R5는 수소, 메톡시, 플루오로, 클로로 또는 히드록시이고,
X는 탄소 또는 질소이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 위장 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 포함하는 위장 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 1) 하기 화학식 2의 화합물 및 술포닐 화합물을 클로로포름 등의 유기용매 및 염기인 수소화나트륨의 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계; 및 2) 상기 화학식 3의 화합물 및 중수소화메틸아민(Methyl-d3-amine)을 유기용매의 존재 하에서 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는, 피롤 유도체의 제조방법을 제공한다:
[화학식 2]
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000002
[화학식 3]
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000003
[화학식 4]
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000004
상기 화학식 2 내지 4에서,
R1은 수소, 페닐, 퀴놀리닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 티에닐 또는 이미다졸릴이고, 여기서, 수소를 제외한 상기 R1은 치환되지 않거나, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 페닐 및 할로페닐로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있으며,
R2, R3 및 R4는, 각각 독립적으로, 수소 또는 플루오로이며, 단, R2, R3 및 R4가 동시에 수소일 수 없으며,
R5는 수소 또는 클로로이고,
X는 탄소 또는 질소이다.
또한, 본 발명은 1) 하기 화학식 9의 화합물 및 술포닐 화합물(R1SO2Cl)을 클로로포름 유기용매 및 염기인 수소화나트륨의 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계; 2) 상기 화학식 10의 화합물 및 환원제인 수소화알루미늄리튬(LAH)을 유기용매의 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계; 3) 상기 화학식 11의 화합물을 데스-마틴 퍼아이오디난 산화제의 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 12의 화합물을 제조하는 단계; 및 4) 상기 화학식 12의 화합물 및 중수소화메틸아민(Methyl-d3-amine)을 유기용매의 존재 하에서 반응시켜 하기 화학식 13의 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는, 피롤 유도체의 제조방법을 제공한다:
[화학식 9]
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000005
[화학식 10]
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000006
[화학식 11]
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000007
[화학식 12]
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000008
[화학식 13]
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000009
상기 화학식 9 내지 13에서,
R1은 수소, 페닐, 퀴놀리닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 티에닐 또는 이미다졸릴이고, 여기서, 수소를 제외한 상기 R1은 치환되지 않거나, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 페닐 및 할로페닐로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있으며,
R2, R3 및 R4는, 각각 독립적으로, 수소 또는 플루오로이며, 단, R2, R3 및 R4가 동시에 수소일 수 없다.
본 발명의 피롤 유도체, 또는 이의 약학적 또는 식품학적으로 허용 가능한 염은 우수한 프로톤 펌프 저해 활성 및 항암 활성이 있을 뿐만 아니라 반감기 등 약동학 파라미터가 개선되고 생체이용률이 향상되며 화학적 안정성이 개선되어, 위장 질환의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예 및 대조약물에 따른 화합물의 사람 위암 세포(AGS Cell)에 대한 증식 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 본 발명의 실시예 7의 이종이식 마우스 종양 모델(Xenograft mouse model)에서 항암 효능을 나타내는 그래프이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명자들은 프로톤 펌프 억제 활성이 우수한 약제를 개발하고자 연구하던 중, 하기 화학식 1로 표시되는 피롤 유도체 화합물이 프로톤 펌프 억제 활성이 우수하면서도 위암 세포에 대한 증식을 효과적으로 억제할 뿐만 아니라 동물모델에서 약동학 및 약력학 프로파일이 개선되고, 경구 생체이용률이 현저히 증가하며, 저장안정성이 현저히 개선됨을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 일 측면은 하기 화학식 1로 표시되는 피롤 유도체, 이의 약학적 또는 식품학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000010
상기 화학식 1에서,
R1은 수소, 페닐, 퀴놀리닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 티에닐 또는 이미다졸릴이고, 여기서, 수소를 제외한 상기 R1은 치환되지 않거나, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 페닐 및 할로페닐로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있으며,
R2, R3 및 R4는, 각각 독립적으로, 수소 또는 할로겐이고, 단, R2, R3 및 R4가 동시에 수소일 수 없으며,
R5는 수소, 메톡시, 플루오로, 클로로 또는 히드록시이고,
X는 탄소 또는 질소이다
상기 화학식 1에서, 상기 R1은 바람직하게는 페닐, 티에닐 또는 이미다졸릴일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 페닐, 또는 티에닐 또는 이미다졸릴, 더욱 더 바람직하게는 페닐일 수 있다.
또한, 상기 R1은 바람직하게는 치환되지 않거나, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노 및 플루오로페닐로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되는 것일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 치환되지 않거나, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노 및 플루오로페닐로 구성되는 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 것일 수 있고, 더욱 바람직하게는 플루오로, 클로로 및 브로모 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 것일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 1개의 플루오로 치환기로 치환되는 것일 수 있다.
또한, 상기 R2, R3, R4는 바람직하게는 각각 독립적으로 수소 또는 플루오로(단, R2, R3, R4는 동시에 수소일 수 없다)일 수 있고, 가장 바람직하게는 R2, R3는 각각 수소이고, R4는 플루오로인 것일 수 있다.
또한, 상기 R5는 바람직하게는 수소, 메톡시 또는 클로로일 수 있고, 더욱 바람직하게는 수소일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 화합물은 하기 화학식 1-1로 표시될 수 있다.
[화학식 1-1]
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000011
상기 화학식 1-1에서,
R1은 수소, 페닐, 퀴놀리닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 티에닐 또는 이미다졸릴이고, 여기서, 수소를 제외한 상기 R1은 치환되지 않거나, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 페닐 및 할로페닐로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있으며,
R2, R3 및 R4는, 각각 독립적으로, 수소 또는 할로겐이고, 단, R2, R3 및 R4가 동시에 수소일 수 없으며,
R5는 수소, 메톡시, 플루오로, 클로로 또는 히드록시이고,
X는 탄소 또는 질소이다.
바람직하게는, 상기 화학식 1-1로 표시되는 화합물에서, 상기 R2 및 R3은, 각각 독립적으로, 수소 또는 플루오로이고, R4는 플루오로일 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적 또는 식품학적으로 허용가능한 염의 대표적인 예는 다음과 같다:
1) N-((5-2-플루오로페닐)-1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
2) N-((5-(2-플루오로페닐)-1-토실-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
3) N-((5-(2-플루오로페닐)-1-((4-메톡시페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
4) 4-((2-(2-플루오로페닐)-4-(((메틸-d3)아미노)메틸)-1H-피롤-1-일)술포닐)벤조니트릴;
5) N-((1-((4-브로모페닐)술포닐)-5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
6) N-((1-((4-클로로페닐)술포닐)-5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
7) N-((5-(2-플루오로페닐)-1-((4-플루오로페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
8) N-((5-(2-플루오로페닐)-1-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
9) N-((1-((4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)술포닐)-5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
10) N-((1-((4-클로로페닐)술포닐)-5-(3-플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
11) N-((5-(3-플루오로페닐)-1-((4-메톡시페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
12) N-((5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((4-플루오로페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
13) N-((1-((4-브로모페닐)술포닐)-5-(2,4-다이플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
14) N-((5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
15) N-((5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
16) N-((5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-토실-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
17) N-((5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((4-메톡시페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
18) 4-((2-(2,4-다이플루오로페닐-4-(((메틸-d3)아미노)메틸)-1H-피롤-1-일)술포닐)벤조니트릴;
19) N-((5-(3-플루오로페닐)-1-((4-플루오로페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
20) N-((1-((4-브로모페닐)술포닐)-5-(3-플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
21) N-((5-(3-플루오로페닐)-1-토실-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
22) 4-((2-(3-플루오로페닐)-4-(((메틸-d3)아미노)메틸)-1H-피롤-1-일)술포닐)벤조니트릴;
23) N-((5-(3-플루오로페닐)-1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
24) N-((5-(4-플루오로페닐)-1-((4-플루오로페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
25) N-((1-((4-브로모페닐)술포닐)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
26) N-((1-((4-클로로페닐)술포닐)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
27) N-((5-(4-플루오로페닐)-1-((4-메톡시페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
28) N-((5-(4-플루오로페닐)-1-토실-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
29) N-((5-(4-플루오로페닐)-1-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
30) N-((5-(4-플루오로페닐)-1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
31) 4-((2-(4-플루오로페닐)-4-(((메틸-d3)아미노)메틸)-1H-피롤-1-일)술포닐)벤조니트릴;
32) N-((5-(3-플루오로페닐)-1-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
33) N-((1-((4-플루오로페닐)술포닐)-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
34) N-((1-((4-클로로페닐)술포닐)-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
35) N-((5-(2,4-다이플루오로페닐)-4-메톡시-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
36) N-((5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
37) N-((5-(2,4-다이플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
38) N-((4-메톡시-1-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)술포닐)-5-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
39) N-((4-메톡시-1-(피리딘-3-일술포닐)-5-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
40) N-((4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)술포닐)-5-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적 또는 식품학적으로 허용가능한 염의 프로톤 펌프 억제 활성 및 항종양 활성 면에서 바람직한 예는 다음과 같다:
2) N-((5-(2-플루오로페닐)-1-토실-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
3) N-((5-(2-플루오로페닐)-1-((4-메톡시페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
4) 4-((2-(2-플루오로페닐)-4-(((메틸-d3)아미노)메틸)-1H-피롤-1-일)술포닐)벤조니트릴;
7) N-((5-(2-플루오로페닐)-1-((4-플루오로페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
35) N-((5-(2,4-다이플루오로페닐)-4-메톡시-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염은 비대칭 원자를 포함하는 치환기를 가질 수 있으며, 이 경우 화학식 1의 화합물 또는 그의 염은 (R), (S), 또는 라세믹체(RS) 등의 광학 이성질체로 존재할 수 있다. 따라서, 달리 표기하지 않는 한, 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염은 (R), (S), 또는 라세믹체(RS) 등의 광학 이성질체를 모두 포함한다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적 또는 식품학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있다. 상기 염은 통상의 산부가염, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 또는 질산과 같은 무기산으로부터 유도된 염 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시-벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄디술폰산, 에탄디술폰산, 옥살산, 또는 트라이플루오로아세트산과 같은 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 바람직하게는, 상기 염은 염산염 또는 푸마르산염일 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 일례로 하기 반응식 1 내지 3 중에서 선택되는 어느 하나의 방법에 의하여 제조될 수 있다.
하기 반응식 1 내지 3에서, 각각의 반응 시간은 15분 내지 24 시간, 바람직하게는 30분 내지 16 시간일 수 있다. 또한, 반응 온도는 약 -78 ℃내지 120 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 110 ℃, 더욱 바람직하게는 0 ℃ 내지 70 ℃일 수 있다.
이때, 반응용매 (유기용매)는 알콜 (메탄올, 에탄올, 부탄올, 이소프로필알코올), 에테르 (에틸 프로필 에테르, 메틸-tert-부틸 에테르, n-부틸 에테르, 아니솔, 페네톨, 사이클로헥실 메틸 에테르, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르, 디이소부틸 에테르, 디이소아밀 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디클로로디에틸 에테르 및 에틸렌 옥사이드 및/또는 프로필렌 옥사이드의 폴리에테르), 할로탄화수소 (테트라클로로에틸렌, 테트라클로로에탄, 디클로로프로판, 염화메틸렌, 디클로로부탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 트리클로로에탄, 트리클로로에틸렌, 펜타클로로에탄, 다이플루오로벤젠, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 디클로로벤젠, 클로로톨루엔, 트리클로로벤젠), 니트로탄화수소(니트로메탄, 니트로에탄, 니트로프로판, 니트로벤젠, 클로로니트로벤젠, o-니트로톨루엔), 방향족탄화수소(펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 석유에테르, 리그로인, 옥탄, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 니트로벤젠, 크실렌), 지방족탄화수소, 시클로지방족탄화수소, 니트릴(아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 이소부티로니트릴, 벤조니트릴, m-클로로벤조니트릴), 설폰(디메틸 설폰, 디에틸 설폰, 디프로필설폰, 디부틸 설폰, 디페닐 설폰, 디헥실 설폰, 메틸에틸 설폰, 에틸프로필 설폰, 에틸이소부틸 설폰 및 펜타메틸렌 설폰), 설폭사이드 (테트라하이드로티오펜 디옥사이드, 디메틸 설폭사이드, 테트라메틸렌 설폭사이드, 디프로필 설폭사이드, 벤질메틸 설폭사이드, 디이소부틸설폭사이드, 디부틸 설폭사이드, 디이소아밀 설폭사이드), 아민 (트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, n-메틸모르폴린, 피리딘 및 테트라메틸렌디아민), 아미드(헥사메틸렌포스포릭트리아미드, 포름아미드, N-메틸포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디프로필포름아미드, N,N-디부틸포름아미드, N-메틸피롤리딘, N-메틸카프로락탐, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미딘, 옥틸피롤리돈, 옥틸카프로락탐, 1,3-디메틸-2-이미다졸린디온, N-포르밀피페리딘, N,N'-1,4-디포르밀피파라진), 케톤(아세톤, 아세토페논, 메틸 에틸 케톤, 메틸 부틸 케톤, 메틸 이소 부틸 케톤), 에스테르(메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 디메틸 카보네이트, 디부틸 카보네이트, 및 에틸렌 카보네이트) 중에서 선택된 어느 하나 또는 2종 이상의 혼합 용매일 수 있고, 바람직하게는 메탄올, 클로로포름, 테트라히드로퓨란 및 N,N-디메틸포름아미드 중에서 선택된 1종 이상의 유기용매일 수 있다.
또한, 상기 반응을 위한 염기는 특별히 한정되지는 않으나, N,N-다이메틸아미노피리딘 (DMAP), 피리딘, 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU) 등의 유기염기, 또는 소듐카보네이트, 소듐바이카보네이트, 소듐하이드록사이드, 리튬하이드록사이드, 포타슘하이드록사이드, 바륨하이드록사이드, 수소화나트륨(NaH), 포타슘카보네이트 등의 무기염기를 단독 또는 혼합하여, 당량 또는 과량으로 사용할 수 있다.
또한, 상기 반응을 위한 산화제는 적어도 하나의 중금속 또는 중금속의 염을 포함하는 화합물, 과산화물, 및 N-할로이미드 화합물 중에서 선택된 1종일 수 있고, 바람직하게는 적어도 하나의 중금속 또는 중금속의 염을 포함하는 화합물 및 과산화물 중에서 선택된 1종일 수 있다. 상기에서 언급하는 적어도 하나의 중금속 또는 중금속의 염을 포함하는 화합물 및 과산화물은 구체적으로 요오드화합물, 염화물, 크롬화합물, 이산화망간, 과망가니즈산, 과붕산염일 수 있으며, 더욱 구체적으로는 데스-마틴 퍼아이오디난, 옥살릴염화물, 크롬산무수물, 삼산화크롬, 중크롬산칼륨, 중크롬산나트륨, 크롬산칼륨, 크롬산은, 크롬산납, 크롬산바륨, 피리디늄클로로크로메이트, 피리디늄디크로메이트, 이산화망간, 과망가니즈산칼륨, 과망가니즈산나트륨, 과망가니즈산바륨, 과망가니즈산리튬, 과붕산나트륨일 수 있다.
하기 반응식 1 내지 3에서, R1은 수소, 페닐, 퀴놀리닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 티에닐 또는 이미다졸릴일 수 있고, 여기서, 수소를 제외한 상기 R1은 치환되지 않거나, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 페닐 및 할로페닐로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있다. 또한, R2, R3 및 R4는, 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐일 수 있고, 단, R2, R3 및 R4가 동시에 수소일 수 없다, 바람직하게는 각각 독립적으로 수소 또는 플루오로일 수 있다(단, R2, R3 및 R4가 동시에 수소일 수 없다). 또한, R5는 수소, 메톡시, 플루오로, 클로로 또는 히드록시일 수 있고, 바람직하게는 수소 또는 클로로일 수 있다. 또한, X는 탄소 또는 질소일 수 있다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000012
상기 반응식 1에서, 단계 1은 상기 화학식 2으로 표시되는 화합물을 화학식 3으로 제조하는 단계로써, 클로로포름 및 테트라히드로퓨란 등의 유기용매와 염기인 수소화나트륨(NaH) 존재 하에 술포닐 화합물(R1SO2Cl)을 사용하여 술폰화기를 도입하는 반응이다.
단계 2는 환원성 아민화 반응으로 상기 화학식 3을 중수소화메틸아민 (Methyl-d3-amine)과 반응시켜 화학식 4로 전환시키는 단계이다. 상기 반응은 시안화붕소화수소나트륨과 같은 환원제 및 메탄올, 테트라히드로퓨란 등의 유기용매 존재 하에서 수행될 수 있다.
[반응식 2]
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000013
반응식 2에서, 단계 1은 상기 화학식 5로 표시되는 화합물과 R-Boronic acid를 금속 촉매 하에서 화학식 6을 제조하는 단계로써, 일명 스즈키 반응 (Suzuki Coupling)이라고 한다. 상기 반응은 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 염기 및 N,N-디메틸포름아미드 유기용매 존재 하에 수행될 수 있다.
단계 2는 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 화학식 7로 제조하는 단계로써, 클로로포름 및 테트라히드로퓨란 등의 유기용매와 염기인 수소화나트륨 존재 하에 술포닐 화합물(R1SO2Cl)을 사용하여 술폰화기를 도입하는 반응이다.
단계 3은 환원성 아민화 반응으로 상기 화학식 7을 중수소화메틸아민 (Methyl-d3-amine)과 반응시켜 화학식 8로 전환시키는 단계이다. 상기 반응은 시안화붕소화수소나트륨과 같은 환원제 및 메탄올, 테트라히드로퓨란 등의 유기용매 존재 하에서 수행될 수 있다.
[반응식 3]
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000014
반응식 3에서, 단계 1은 상기 화학식 9로 표시되는 화합물을 화학식 10으로 제조하는 단계로써, 클로로포름 등의 유기용매와 염기인 수소화나트륨(NaH) 존재 하에 술포닐 화합물(R1SO2Cl)을 사용하여 술폰화기를 도입하는 반응이다.
단계 2는 화학식 10을 환원제인 수소화알루미늄리튬(LAH)을 사용하여 테트라히드로퓨란 등의 유기용매 존재 하에 화합물인 화학식 11로 전환시키는 단계이다.
단계 3은 화학식 11을 데스-마틴 퍼아이오디난의 산화제를 사용하여 화학식 12의 알데히드 화합물로 전환하는 산화 반응이다. 상기 반응은 염화메틸렌, 클로로포름 등의 유기 용매 존재 하에서 수행될 수 있다.
단계 4는 환원성 아민화 반응으로 상기 화학식 12를 중수소화메틸아민 (Methyl-d3-amine)과 반응시켜 화학식 13으로 전환시키는 단계이다. 상기 반응은 시안화붕소화수소나트륨과 같은 환원제 및 메탄올, 테트라히드로퓨란 등의 유기용매 존재 하에서 수행될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 위장 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는 위장 질환의 예방, 개선 또는 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 치료 용도(use in therapy)를 제공한다.
상기 치료 용도는 위장 질환의 치료 용도일 수 있다.
상기 위장 질환은 위궤양, 십이지장궤양, 위염, 역류성 식도염, 위점막 손상 및 위암 중에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 바람직하게는 위궤양 및 십이지장궤양 중에서 선택되는 1종 이상의 소화성 궤양(Peptic ulcer)일 수 있다.
또한, 상기 위장 질환은 위산 과다 분비로 인한 질환일 수 있다.
본 발명에서 "예방"은 본 발명의 상기 약학 조성물을 개체에 투여하여 위궤양, 십이지장궤양, 위염, 역류성 식도염, 위점막 손상 및 위암의 발병을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"는 본 발명의 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하여 위궤양, 십이지장궤양, 위염, 역류성 식도염, 위점막 손상 및 위암의 증세가 호전되도록 하거나 이롭게 되도록 하는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에서, 상기 "약학적으로 허용 가능"하다는 것은, 이를 투여시 생물체를 자극하지 않으면서, 투여되는 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는, 약학 분야에서 통상적으로 사용되는 것을 의미한다.
본 발명에서, 상기 "유효성분으로 포함하는"이란, 본 발명의 화합물의 위장 질환의 예방, 개선 또는 치료 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명에서, 상기 담체의 종류는 특별히 제한되지 아니하며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다. 상기 담체의 비제한적인 예로는, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사 용액, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 말토 덱스트린, 글리세롤, 에탄올 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 약학 조성물은 필요한 경우, 부형제, 희석제, 항산화제, 완충액 또는 정균제 등 기타 약학적으로 허용 가능한 첨가제들을 첨가하여 사용할 수 있으며, 충진제, 증량제, 습윤제, 붕해제, 분산제, 계면 활성제, 결합제 또는 윤활제 등을 부가적으로 첨가하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 약학 조성물은 경구 투여 또는 비경구 투여를 위한 적합한 다양한 제형으로 제제화되어 사용될 수 있다.
상기 경구 투여용 제제의 비제한적인 예로는, 트로키제(troches), 로젠지(lozenge), 정제, 수용성 현탁액, 유성 현탁액, 조제 분말, 과립, 에멀젼, 하드 캡슐, 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제 등을 들 수 있다.
본 발명의 상기 약학 조성물을 경구 투여용으로 제제화하기 위하여, 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴(Amylopectin), 셀룰로오스(Cellulose) 또는 젤라틴(Gelatin) 등과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트(Dicalcium phosphate) 등과 같은 부형제; 옥수수 전분 또는 고구마 전분 등과 같은 붕괴제; 스테아르산마그네슘(Magnesium stearate), 스테아르산 칼슘(Calcium stearate), 스테아릴 푸마르산 나트륨(Sodium stearyl fumarate) 또는 폴리에틸렌 글리콜 왁스(Polyethylene glycol wax) 등과 같은 윤활유 등을 사용할 수 있으며, 감미제, 방향제, 시럽제 등도 사용할 수 있다. 나아가 캡슐제의 경우에는 상기 언급한 물질 외에도 지방유와 같은 액체 담체 등을 추가로 사용할 수 있다.
상기 비경구 제제의 비제한적인 예로는 주사액, 좌제, 호흡기 흡입용 분말, 스프레이용 에어로졸제, 연고, 도포용 파우더, 오일, 크림 등을 들 수 있다.
본 발명의 상기 약학 조성물을 비경구 투여용으로 제제화하기 위하여, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 외용제 등을 사용할 수 있으며, 상기 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
또한, 보다 구체적으로 본 발명의 상기 약학 조성물을 주사액으로 제제화하는 경우, 본 발명의 상기 조성물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고 이를 앰플(ampoule) 또는 바이알(vial)의 단위 투여용으로 제제화할 수 있다. 또한, 본 발명의 상기 약학 조성물을 에어로졸제로 제제화하는 경우, 수분산된 농축물 또는 습윤 분말이 분산되도록 추진제 등이 첨가제와 함께 배합될 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 약학 조성물을 연고, 크림 등으로 제제화하는 경우에는, 동물성 오일, 식물성 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 산화 아연 등을 담체로 사용하여 제제화할 수 있다.
본 발명의 상기 약학 조성물의 약학적 유효량, 유효 투여량은 상기 약학 조성물의 제제화 방법, 투여 방식, 투여 시간 및/또는 투여 경로 등에 의해 다양해질 수 있으며, 상기 약학 조성물의 투여로 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 투여 대상이 되는 개체의 종류, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 질병의 증세나 정도, 성별, 식이, 배설, 해당 개체에 동시 또는 이시에 함께 사용되는 약물 기타 조성물의 성분 등을 비롯한 여러 인자 및 의약 분야에서 잘 알려진 유사 인자에 따라 다양해질 수 있으며, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 목적하는 치료에 효과적인 투여량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 보다 바람직한 효과를 위한 투여량은, 1일 0.01 내지 100 mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 50 mg/kg 일 수 있다. 이때, 상기 약학 조성물 내 화학식 1로 표시되는 피롤 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 농도는 0.01 내지 20 mg/ml, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 10 mg/ml 일 수 있다. 본 발명의 상기 약학 조성물의 투여는 하루에 1회 투여될 수 있고, 수회에 나누어 투여될 수 있다. 이때, 상기 피롤 유도체 화합물의 함량이 상기 하한치 미만이면, 세포 생존율은 우수하나 위장 질환 개선 또는 치료 효과가 원하는 정도로 나타나지 않을 수 있다. 반대로 상기 상한치를 초과하는 경우 농도가 증가하는 만큼 위장 질환 개선 또는 치료 효과가 증가하지 않거나 독성이 있을 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 총 유효량은 단일 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 질환의 정도에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있다.
본 발명의 상기 약학 조성물의 투여 경로 및 투여 방식은 각각 독립적일 수 있으며, 그 방식에 있어 특별히 제한되지 않으며, 목적하는 해당 부위에 상기 약학 조성물이 도달할 수 있는 한 임의의 투여 경로 및 투여 방식에 따를 수 있다. 상기 약학 조성물은 경구 투여 또는 비경구 투여 방식으로 투여할 수 있다.
상기 비경구 투여하는 방법으로는, 예를 들어 복강내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내주사, 자궁내 경막주사, 뇌혈관내 주사 또는 흉부내 주사에 의해 투여될 수 있으며, 상기 조성물을 질환 부위에 도포하거나 분무, 흡입하는 방법 또한 이용할 수 있으나 이들에 제한되지 않는다.
본 발명의 상기 약학 조성물은 바람직하게는 경구 투여되거나 주사 투여될 수 있으며, 보다 바람직하게는 경구 투여될 수 있다.
또한, 상기 약학 조성물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 투여 대상(subject)이 사람 또는 동물일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 식품학적으로 허용가능한 염을 포함하는 위장 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
상기 위장 질환은 위궤양, 십이지장궤양, 위염, 역류성 식도염, 위점막 손상 및 위암 중에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명에서 "예방"은 상기 위장 질환을 억제시키거나 또는 지연시키는 모든 것을 의미한다.
본 발명에서 "개선"은 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 '건강기능식품 조성물'은 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 법적 기준에 따라 제조(가공을 포함)한 식품(건강기능식품에 관한 법률 제3조 제1호)을 말한다. 상기 '건강기능식품 조성물'은 국가마다 용어나 범위에 차이가 있을 수 있으나, 미국의 '식이 보충제(Dietary Supplement)', 유럽의 '식품 보충제(Food Supplement)', 일본의 '보건기능식품' 또는 '특정보건용식품(Food for Special Health Use, FOSHU)', 중국의 '보건식품' 등에 해당할 수 있다.
상기 건강기능식품 조성물은 식품첨가물을 추가로 포함할 수 있으며, 식품첨가물로서의 적합여부는 다른 규정이 없는 한 '식품첨가물공전'의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 따른다.
상기 건강기능식품은 본 발명의 피롤 유도체 화합물을 다양한 식품 소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있다. 이와 같이 하여 얻어지는 본 발명의 건강기능식품 조성물은, 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 매우 유용하다. 이와 같은 건강기능식품에 있어서의 상기 피롤 유도체 화합물의 첨가량은, 대상인 건강기능식품의 종류에 따라 달라 일률적으로 규정할 수 없지만, 식품 본래의 맛을 손상시키지 않는 범위에서 첨가하면 되며, 대상 식품에 대하여 통상 0.001 내지 50 중량%, 바람직하기로는 0.01 내지 10 중량%의 범위이다. 또한, 환제, 과립제, 정제 또는 캡슐제 형태의 건강기능식품의 경우에는 통상 0.1 내지 100 중량% 바람직하기로는 0.5 내지 50 중량%의 범위에서 첨가하면 된다. 한 구체예에서, 본 발명의 건강기능식품은 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료의 형태일 수 있다.
또한, 상기 건강기능식품은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다. 일반 식품으로는 이에 한정되지 않지만 음료(알콜성 음료 포함), 과실 및 그의 가공식품(예: 과일통조림, 병조림, 잼, 마아말레이드 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(예: 햄, 소시지 콘비이프 등), 빵류 및 면류(예: 우동, 메밀국수, 라면, 스파게티, 마카로니 등), 과즙, 각종 드링크, 쿠키, 엿, 유제품(예: 버터, 치이즈 등), 식용식물 유지, 마아가린, 식물성 단백질, 레토르트 식품, 냉동식품, 각종 조미료(예: 된장, 간장, 소스 등) 등에 상기 피롤 유도체 화합물을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한, 영양보조제로는 이에 한정되지 않지만 캡슐, 타블렛, 환 등에 상기 피롤 유도체 화합물을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한, 건강기능식품으로는 이에 한정되지 않지만 예를 들면, 상기 피롤 유도체 화합물 자체를 차, 쥬스 및 드링크의 형태로 제조하여 음용(건강음료)할 수 있도록 액상화할 수 있고, 과립화, 캡슐화 및 분말화하여 섭취할 수 있다. 또한, 상기 피롤 유도체 화합물을 식품 첨가제의 형태로 사용하기 위해서는 분말로 제조하거나, 추출한 후 농축액 형태로 제조하여 사용할 수 있다.
본 발명의 위장 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물이 건강음료 조성물로 이용되는 경우, 상기 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드; 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드; 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드; 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜일 수 있다. 감미제는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제; 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 mL 당 일반적으로 약 0.01 내지 0.04 g, 바람직하게는 약 0.02 내지 0.03 g이다.
본 발명의 피롤 유도체 화합물은 상기 건강기능식품 조성물의 유효성분으로 함유될 수 있는데, 그 양은 위장 질환에 대하여 예방, 개선 또는 치료 효과를 달성하기에 유효한 양일 수 있다.
상기 건강기능식품 조성물의 보다 바람직한 효과를 위한 투여량은, 1일 0.01 내지 100 mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 50 mg/kg일 수 있다. 이때, 상기 건강기능식품 조성물 내 화학식 1로 표시되는 피롤 유도체 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염의 농도는 0.01 내지 20 mg/ml, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 10 mg/ml일 수 있다. 이때, 상기 피롤 유도체의 함량이 상기 하한치 미만이면, 세포 생존율은 우수하나 위장 질환 개선 또는 치료 효과가 원하는 정도로 나타나지 않을 수 있다. 반대로 상기 상한치를 초과하는 경우 농도가 증가하는 만큼 위장 질환 개선 또는 치료 효과가 증가하지 않거나 독성이 있을 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
<실시예 및 제조예, 비교예>
하기 실시예에서 제조된 화합물들의 분석은 다음과 같이 수행하였다: 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼 분석은 배리안(Varian) 300MHz, 지올(JEOL) 500MHz, 브루커(Bruker) 700MHz 분광계 상에서 수행하였고, 화학이동(chemical shift)은 ppm으로 분석하였으며, 컬럼 크로마토그래피는 실리카겔(Merck, 70-230 mesh)상에서 수행하였다. 또한, 각 실시예 또는 제조예의 출발물질은 공지의 화합물로 TCI 사 등으로 부터 구입하였으며, 상업적으로 입수가 용이한 화합물이다.
<제조예 1 - 반응식 1에 해당>
1-1 : 카바알데히드 중간체
반응식 1의 화학식 2를 테트라히드로퓨란 또는 클로로포름에 현탁시켰다. 반응혼합물을 0 ℃로 냉각한 후, 수소화나트륨 (1.5 eq), 술포닐 염화물 (1.5 eq)을 가하여 20±5 ℃에서 30분 교반하였다. 반응혼합물에 에틸 아세테이트, 정제수를 투입하여 유기층을 추출하였다. 황산나트륨으로 건조 및 여과 후 여액을 감압농축하였다. 농축잔사를 n-헥산:에틸 아세테이트=3:1에서 컬럼크로마토그래피를 실시하여 반응식 1에 나타낸 화학식 3을 얻었다.
1-2: 최종화합물
제조예 1-1의 화합물을 테트라히드로퓨란, 메탄올에 현탁시켰다. 반응혼합물에 중수소화메틸아민 염산염 (6 eq) 과 시안화붕소화수소나트륨 (3 eq) 을 투입하여 20±5 ℃에서 30분 교반하였다. 반응혼합물에 정제수, 탄산수소나트륨 수용액, 에틸 아세테이트를 투입하여 유기층을 추출하였다. 황산나트륨으로 건조 및 여과 후 여액을 감압농축하였다. 농축잔사를 염화메틸렌:메탄올=10:1에서 컬럼크로마토그래피를 실시하여 반응식 1에 나타낸 화학식 4를 얻었다.
<제조예 2 - 반응식 2에 해당>
2-1. 5-아릴-1H-피롤-3-카바알데히드
N,N-디메틸포름아미드에 5-브로모-1H-피롤-3-카바알데히드, 아릴 보론산 (1.5 eq), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.15 eq)를 투입하여 마이크로웨이브 반응기 내에서 100±5 ℃에서 12시간 교반한다. 반응혼합물에 정제수, 에틸 아세테이트를 투입한 후, 유기층을 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조, 여과 후 여액을 감압농축하였다. 농축잔사를 n-헥산:에틸 아세테이트=7:3에서 컬럼크로마토그래피를 실시하여 반응식 2에 나타낸 화학식 6을 얻었다.
2-2 : 카바알데히드 중간체
제조예 2-1의 화합물을 테트라히드로퓨란 또는 클로로포름에 현탁시켰다. 반응혼합물을 0 ℃로 냉각한 후, 수소화나트륨 (1.5 eq), 술포닐 염화물 (1.5 eq)을 가하여 20±5 ℃에서 30분 교반하였다. 반응혼합물에 에틸 아세테이트, 정제수를 투입하여 유기층을 추출하였다. 황산나트륨으로 건조 및 여과 후 여액을 감압농축하였다. 농축잔사를 n-헥산:에틸 아세테이트=3:1에서 컬럼크로마토그래피를 실시하여 반응식 2에 나타낸 화학식 7을 얻었다.
2-3 : 최종화합물
제조예 2-2의 화합물을 테트라히드로퓨란, 메탄올에 현탁시켰다. 반응혼합물에 중수소화메틸아민 염산염 (6 eq) 과 시안화붕소화수소나트륨 (3 eq) 을 투입하여 20±5 ℃에서 30분 교반하였다. 반응혼합물에 정제수, 탄산수소나트륨 수용액, 에틸 아세테이트를 투입하여 유기층을 추출하였다. 황산나트륨으로 건조 및 여과 후 여액을 감압농축하였다. 농축잔사를 염화메틸렌:메탄올=10:1에서 컬럼크로마토그래피를 실시하여 반응식 2에 나타낸 화학식 8을 얻었다.
<제조예 3 - 반응식 3에 해당>
3-1 : 카복실레이트 화합물
반응식 3의 화학식 9를 테트라히드로퓨란에 투입하였다. 반응혼합물을 0℃로 냉각한 후, 수소화나트륨 (2.0 eq), 술포닐 염화물 (1.8 eq)을 투입하여 70±5 ℃에서 12시간 교반하였다. 반응혼합물에 1N 염산 수용액, 정제수를 투입하여 pH를 8 이상으로 조절한 후, 염화메틸렌을 투입하여 유기층을 추출하였다. 황산나트륨으로 건조 및 여과 후 여액을 감압농축하였다. 농축잔사를 n-헥산:에틸 아세테이트=4:1에서 컬럼크로마토그래피를 실시하여 반응식 3에 나타낸 화학식 10을 얻었다.
3-2 : 카바알데히드 화합물
제조예 3-1의 카복실레이트 화합물을 염화메틸렌에 용해시켰다. 반응혼합물을 0℃로 냉각한 후, 수소화알루미늄리튬(3.0 eq)를 투입하여 0±5 ℃에서 10분 교반하였다. 정제수, 1N 수산화나트륨 용액으로 반응 종결 후, 황산나트륨으로 건조 및 여과 후 여액을 감압농축한다. 농축잔사를 염화메틸렌에 용해시켰다. 반응혼합물을 0℃로 냉각한 후, 데스-마틴 퍼아이오디난(2.0 eq)을 투입하여 20±5 ℃에서 30분 교반하였다. 반응종결 후, 탄산수소나트륨 수용액, 정제수를 투입하여 pH를 8 이상으로 조절한다. 혼합물에 염화메틸렌을 투입하여 유기층을 추출하고 황산나트륨으로 건조 및 여과 후 여액을 감압농축하였다. 농축잔사를 염화메틸렌:메탄올=8:1에서 컬럼크로마토그래피를 실시하여 반응식 3에 나타낸 화학식 12를 얻었다.
3-3 : 최종화합물
제조예 3-2의 화합물을 테트라히드로퓨란, 메탄올에 현탁시켰다. 반응혼합물에 중수소화 메틸아민 염산염 (6 eq) 과 시안화붕소화수소나트륨 (3 eq) 을 투입하여 20±5 ℃에서 30분 교반하였다. 반응혼합물에 정제수, 탄산수소나트륨 수용액, 에틸 아세테이트를 투입하여 유기층을 추출하였다. 황산나트륨으로 건조 및 여과 후 여액을 감압농축하였다. 농축잔사를 염화메틸렌:메탄올=10:1에서 컬럼크로마토그래피를 실시하여 반응식 3에 나타낸 화학식 13을 얻었다.
실시예 1. N-((5-2-플루오로페닐)-1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민의 제조 (반응식 1에 해당)
1-1: 5-(2-플루오로페닐)-1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1H-피롤-3-카바알데히드 화합물의 제조
제조예 1-1에 따라 표제화합물인 실시예 1-1을 수득하였다. (수율 : 41 ％）
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.90 (s, 1H), 8.12 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 2H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 6.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
1-2: N-((5-(2-플루오로페닐)-1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민 화합물의 제조
제조예 1-2에 따라 표제화합물인 실시예 1을 수득하였다. (수율 : 39 %)
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000015
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 2H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 6.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H).
실시예 2. N-((5-(2-플루오로페닐)-1-토실-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민의 제조 (반응식 1에 해당)
2-1: 5-(2-플루오로페닐)-1-토실-1H-피롤-3-카바알데히드 화합물의 제조
제조예 1-1에 따라 표제화합물인 실시예 2-1을 수득하였다. (수율 : 67％）
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 8.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 4H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.09 (td, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H)
2-2: N-((5-(2-플루오로페닐)-1-토실-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민 화합물의 제조
제조예 1-2에 따라 표제화합물인 실시예 2로 수득하였다. (수율 : 55 %)
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000016
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 3H), 7.10 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.37 (s, 3H)
실시예 3. N-((5-(2-플루오로페닐)-1-((4-메톡시페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민의 제조 (반응식 1에 해당)
3-1: 5-(2-플루오로페닐)-1-((4-메톡시페닐)술포닐)-1H-피롤-3-카바알데히드 화합물의 제조
제조예 1-1에 따라 표제화합물인 실시예 3-1을 수득하였다. (수율 : 70 ％）
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.11 (td, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 2H), 6.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H).
3-2: N-((5-(2-플루오로페닐)-1-((4-메톡시페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민 화합물의 제조
실시예 3-1의 화합물을 제조예 1-2에 따라 표제화합물인 실시예 3로 수득하였다. (수율 : 57 %)
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000017
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.33 (m, 4H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.10 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.24 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.65 (s, 2H).
실시예 4. 4-((2-(2-플루오로페닐)-4-(((메틸-d3)아미노)메틸)-1H-피롤-1-일)술포닐)벤조니트릴의 제조 (반응식 1에 해당)
4-1: 4-((2-(2-플루오로페닐)-4-포밀-1H-피롤-1-일)술포닐)벤조니트릴 화합물의 제조
제조예 1-1에 따라 표제화합물인 실시예 4-1을 수득하였다. (수율 : 64 ％）
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 8.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.22 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (td, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
4-2: 4-((2-(2-플루오로페닐)-4-(((메틸-d3)아미노)메틸)-1H-피롤-1-일)술포닐)벤조니트릴 화합물의 제조
실시예 4-1의 화합물을 제조예 1-2에 따라 표제화합물인 실시예 4로 수득하였다. (수율 : 64 %)
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000018
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 7.03 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H).
실시예 5. N-((1-((4-브로모페닐)술포닐)-5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민의 제조 (반응식 1에 해당)
5-1: 1-((4-브로모페닐)술포닐)-5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카바알데히드 화합물의 제조
제조예 1-1에 따라 표제화합물인 실시예 5-1을 수득하였다. (수율 : 65 ％）
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.13 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H)
5-2: N-((1-((4-브로모페닐)술포닐)-5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민 화합물의 제조
실시예 5-1의 화합물을 제조예 1-2에 따라 표제화합물인 실시예 5로 수득하였다. (수율 : 37 %)
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000019
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.74 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 6.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H).
실시예 6. N-((1-((4-클로로페닐)술포닐)-5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민의 제조 (반응식 1에 해당)
6-1: 1-((4-클로로페닐)술포닐)-5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카바알데히드 화합물의 제조
제조예 1-1에 따라 표제화합물인 실시예 6-1을 수득하였다. (수율 : 69 %)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.88 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 13.2, 6.7, 3.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 4H), 7.17 - 7.13 (m, 2H), 7.01 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
6-2: N-((1-((4-클로로페닐)술포닐)-5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민 화합물의 제조
실시예 6-1의 화합물을 제조예 1-2에 따라 표제화합물인 실시예 6으로 수득하였다. (수율 : 64 %)
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000020
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 - 7.28 (m, 6H), 7.18 - 6.99 (m, 3H), 6.26 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H).
실시예 7. N-((5-(2-플루오로페닐)-1-((4-플루오로페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민의 제조 (반응식 1에 해당)
7-1: 5-(2-플루오로페닐)-1-((4-플루오로페닐)술포닐)-1H-피롤-3-카바알데히드 화합물의 제조
제조예 1-1에 따라 표제화합물인 실시예 7-1을 수득하였다. (수율 : 54 ％）
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 8.56 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.7, 4.9 Hz, 2H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.44 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.11 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H).
7-2: N-((5-(2-플루오로페닐)-1-((4-플루오로페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민 화합물의 제조
실시예 7-1의 화합물을 제조예 1-2에 따라 표제화합물인 실시예 7로 수득하였다. (수율 : 50 %)
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000021
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.29 (m, 4H), 7.16 - 7.05 (m, 2H), 7.05 - 6.99 (m, 3H), 6.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H).
실시예 8. N-((5-(2-플루오로페닐)-1-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민의 제조 (반응식 1에 해당)
8-1: 5-(2-플루오로페닐)-1-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)술포닐)-1H-피롤-3-카바알데히드 화합물의 제조
제조예 1-1에 따라 표제화합물인 실시예 8-1을 수득하였다. (수율 : 43 ％)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.90 (s, 1H), 8.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 3H), 7.21 - 7.13 (m, 4H), 6.98 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
8-2: N-((5-(2-플루오로페닐)-1-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민 화합물의 제조
실시예 8-1의 화합물을 제조예 1-2에 따라 표제화합물인 실시예 8로 수득하였다. (수율 : 36 %)
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000022
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.56 (ddd, J = 9.7, 4.7, 2.3 Hz, 2H), 7.52 - 7.40 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.19 - 7.01 (m, 3H), 6.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H).
실시예 9. N-((1-((4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)술포닐)-5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민의 제조 (반응식 1에 해당)
9-1: 1-((4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)술포닐)-5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카바알데히드 화합물의 제조
제조예 1-1에 따라 표제화합물인 실시예 9-1을 수득하였다. (수율 : 62 %)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 8.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 2H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.60 - 7.51 (m, 3H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 6.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
9-2: N-((1-((4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)술포닐)-5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민 화합물의 제조
실시예 9-1의 화합물을 제조예 1-2에 따라 표제화합물인 실시예 9로 수득하였다. (수율 : 34 %)
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000023
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.72 - 7.60 (m, 4H), 7.56 - 7.37 (m, 4H), 7.26 - 7.01 (m, 5H), 6.30 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H).
실시예 10. N-((1-((4-클로로페닐)술포닐)-5-(3-플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민의 제조 (반응식 2에 해당)
10-1: 1-((4-클로로페닐)술포닐)-5-(3-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카바알데히드 화합물의 제조
제조예 2-2에 따라 표제화합물인 실시예 10-1로 수득하였다. (수율 : 33 ％)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.88 (s, 1H) 8.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 5H), 7.13 (tdd, J = 8.4, 2.6, 0.9 Hz, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 1H), 6.90 (ddd, J = 9.4, 2.5, 1.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
10-2: : N-((1-((4-클로로페닐)술포닐)-5-(3-플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민 화합물의 제조
실시예 10-1의 화합물을 제조예 2-3에 따라 표제화합물인 실시예 10으로 수득하였다. (수율 : 35 %)
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000024
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (dd, J = 8.6, 6.9 Hz, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 4H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 6.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H).
실시예 11. N-((5-(3-플루오로페닐)-1-((4-메톡시페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민의 제조 (반응식 2에 해당)
11-1: 5-(3-플루오로페닐)-1-((4-메톡시페닐)술포닐)-1H-피롤-3-카바알데히드 화합물의 제조
제조예 2-2에 따라 표제화합물인 실시예 11-1로 수득하였다. (수율 : 42 ％）
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 8.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 3H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 2H), 7.01 - 6.95 (m, 2H), 6.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H).
11-2: N-((5-(3-플루오로페닐)-1-((4-메톡시페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민 화합물의 제조
실시예 11-1의 화합물을 제조예 2-3에 따라 표제화합물인 실시예 11로 수득하였다. (수율 : 30 % )
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000025
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.40 (td, J = 8.0, 6.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 7.24 (td, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 4H), 6.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.59 (s, 2H).
실시예 12. N-((5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((4-플루오로페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민의 제조 (반응식 2에 해당)
12-1: 5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((4-플루오로페닐)술포닐)-1H-피롤-3-카바알데히드 화합물의 제조
제조예 2-2에 따라 표제화합물인 실시예 12-1로 수득하였다. (수율 : 94 ％)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.89 (s, 1H), 8.12 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.16 (td, J = 8.3, 6.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 6.78 (td, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
12-2: N-((5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((4-플루오로페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민 화합물의 제조
실시예 12-1의 화합물을 제조예 2-3에 따라 표제화합물인 실시예 12로 수득하였다. (수율 : 35 %)
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000026
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 2H), 6.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H).
실시예 13. N-((1-((4-브로모페닐)술포닐)-5-(2,4-다이플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민의 제조 (반응식 2에 해당)
13-1: 1-((4-브로모페닐)술포닐)-5-(2,4-다이플루오로페닐)-1H-피롤-3-카바알데히드 화합물의 제조
제조예 2-2에 따라 표제화합물인 실시예 13-1로 수득하였다. (수율 : 83％)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.89 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.14 (td, J = 8.3, 6.3 Hz, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 1H), 6.79 (td, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
13-2: N-((1-((4-브로모페닐)술포닐)-5-(2,4-다이플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민 화합물의 제조
실시예 13-1의 화합물을 제조예 2-3에 따라 표제화합물인 실시예 13으로 수득하였다. (수율 : 30 %)
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000027
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.73 - 7.61 (m, 2H), 7.54 - 7.42 (m, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.14 (ddd, J = 10.2, 7.2, 4.3 Hz, 1H), 6.96 (ddt, J = 9.8, 4.5, 2.6 Hz, 2H), 6.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 2H).
실시예 14. N-((5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민의 제조 (반응식 2에 해당)
14-1: 5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1H-피롤-3-카바알데히드 화합물의 제조
제조예 2-2에 따라 표제화합물인 실시예 14-1로 수득하였다. (수율 : 18 ％)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.89 (s, 1H), 8.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.14 (td, J = 8.3, 6.4 Hz, 1H), 6.90 (td, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.79 - 6.71 (m, 1H), 6.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
14-2: N-((5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민 화합물의 제조
실시예 14-1의 화합물을 제조예 2-3에 따라 표제화합물인 실시예 14로 수득하였다. (수율 : 43 %)
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000028
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.61 - 7.48 (m, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 1H), 7.04 - 6.89 (m, 2H), 6.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H).
실시예 15. N-((5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민의 제조 (반응식 2에 해당)
15-1: 5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)술포닐)-1H-피롤-3-카바알데히드 화합물의 제조
제조예 2-2에 따라 표제화합물인 실시예 15-1로 수득하였다. (수율 : 81 ％)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.90 (s, 1H), 8.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 8.9, 0.8 Hz, 2H), 7.16 (td, J = 8.3, 6.4 Hz, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 1H), 6.75 (td, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
15-2: N-((5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민 화합물의 제조
실시예 15-1의 화합물을 제조예 2-3에 따라 표제화합물인 실시예 15로 수득하였다. (수율 : 45 %)
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000029
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 8.9, 0.9 Hz, 2H), 7.15 (ddd, J = 12.2, 7.1, 4.4 Hz, 1H), 7.00 - 6.90 (m, 2H), 6.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H).
실시예 16. N-((5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-토실-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민의 제조 (반응식 2에 해당)
16-1: 5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-토실-1H-피롤-3-카바알데히드 화합물의 제조
제조예 2-2에 따라 표제화합물인 실시예 16-1로 수득하였다. (수율 : 46 ％)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.88 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 7.12 (td, J = 8.3, 6.4 Hz, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 6.77 (td, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H).
16-2: N-((5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-토실-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민 화합물의 제조
실시예 16-1의 화합물을 제조예 2-3에 따라 표제화합물인 실시예 16로 수득하였다. (수율 : 37 %)
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000030
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.47 - 7.44 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 7.09 (ddd, J = 14.6, 7.3, 4.1 Hz, 1H), 6.93 (dq, J = 2.6, 1.9 Hz, 2H), 6.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 2.40 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 17. N-((5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((4-메톡시페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민의 제조 (반응식 2에 해당)
17-1: 5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((4-메톡시페닐)술포닐)-1H-피롤-3-카바알데히드 화합물의 제조
제조예 2-2에 따라 표제화합물인 실시예 17-1로 수득하였다. (수율 : 76 ％)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.93 - 9.83 (m, 1H), 8.11 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.15 (td, J = 8.3, 6.4 Hz, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 3H), 6.77 (td, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H).
17-2: N-((5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((4-메톡시페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민 화합물의 제조
실시예 17-1의 화합물을 제조예 2-3에 따라 표제화합물인 실시예 17로 수득하였다. (수율 : 36 %)
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000031
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.48 - 7.45 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 4H), 6.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.62 (s, 2H).
실시예 18. 4-((2-(2,4-다이플루오로페닐-4-(((메틸-d3)아미노)메틸)-1H-피롤-1-일)술포닐)벤조니트릴의 제조 (반응식 2에 해당)
18-1: 4-((2-(2,4-다이플루오로페닐)-4-포밀-1H-피롤-1-일)술포닐)벤조니트릴 화합물의 제조
제조예 2-2에 따라 표제화합물인 실시예 18-1로 수득하였다. (수율 : 73 ％)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.89 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.16 (td, J = 8.3, 6.3 Hz, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 6.78 (td, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
18-2: 4-((2-(2,4-다이플루오로페닐-4-(((메틸-d3)아미노)메틸)-1H-피롤-1-일)술포닐)벤조니트릴 화합물의 제조
실시예 18-1의 화합물을 제조예 2-3에 따라 표제화합물인 실시예 18로 수득하였다.(수율 : 45 %)
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000032
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.91 - 7.83 (m, 2H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.13 (ddd, J = 8.0, 7.3, 3.7 Hz, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 6.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.64 - 3.61 (m, 2H).
실시예 19. N-((5-(3-플루오로페닐)-1-((4-플루오로페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민의 제조 (반응식 2에 해당)
19-1: 5-(3-플루오로페닐)-1-((4-플루오로페닐)술포닐)-1H-피롤-3-카바알데히드 화합물의 제조
제조예 2-2에 따라 표제화합물인 실시예 19-1로 수득하였다. (수율 : 71 ％)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 8.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 3H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 6.99 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
19-2: N-((5-(3-플루오로페닐)-1-((4-플루오로페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민 화합물의 제조
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000033
실시예 19-1의 화합물을 제조예 2-3에 따라 표제화합물인 실시예 19로 수득하였다.(수율 : 27 %)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38 (ddd, J = 11.6, 6.7, 4.3 Hz, 3H), 7.27 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 26.0, 12.8, 5.3 Hz, 4H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.39 (s, 1H).
실시예 20. N-((1-((4-브로모페닐)술포닐)-5-(3-플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민의 제조 (반응식 2에 해당)
20-1: 1-((4-브로모페닐)술포닐)-5-(3-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카바알데히드 화합물의 제조
제조예 2-2에 따라 표제화합물인 실시예 20-1로 수득하였다. (수율 : 34 ％)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 8.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 3H), 7.30 (ddd, J = 8.6, 2.9, 1.5 Hz, 1H), 7.05 - 6.96 (m, 2H), 6.67 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
20-2: N-((1-((4-브로모페닐)술포닐)-5-(3-플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민 화합물의 제조
실시예 20-1의 화합물을 제조예 2-3에 따라 표제화합물인 실시예 20으로 수득하였다.(수율 : 29 %)
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000034
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.60 - 7.57 (m, 2H), 7.47 - 7.45 (m, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 2H), 7.11 (tdd, J = 8.7, 2.6, 0.9 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J = 7.7, 1.4, 1.0 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J = 9.9, 2.5, 1.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H).
실시예 21. N-((5-(3-플루오로페닐)-1-토실-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민의 제조 (반응식 2에 해당)
21-1: 5-(3-플루오로페닐)-1-토실-1H-피롤-3-카바알데히드 화합물의 제조
제조예 2-2에 따라 표제화합물인 실시예 21-1로 수득하였다. (수율 : 71％)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 8.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 5H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.01 - 6.98 (m, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 1H), 6.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H).
21-2: N-((5-(3-플루오로페닐)-1-토실-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민 화합물의 제조
실시예 21-1의 화합물을 제조예 2-3에 따라 표제화합물인 실시예 21를 수득하였다.(수율 : 10 %)
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000035
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.08 (tdd, J = 8.7, 2.6, 0.9 Hz, 1H), 7.00 - 6.96 (m, 1H), 6.90 (ddd, J = 10.0, 2.5, 1.6 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).
실시예 22. 4-((2-(3-플루오로페닐)-4-(((메틸-d3)아미노)메틸)-1H-피롤-1-일)술포닐)벤조니트릴의 제조 (반응식 2에 해당)
22-1: 4-((2-(3-플루오로페닐)-4-포밀-1H-피롤-1-일)술포닐)벤조니트릴 화합물의 제조
제조예 2-2에 따라 표제화합물인 실시예 22-1을 수득하였다. (수율 : 89 ％)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.90 (s, 1H), 8.11 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.31 (tt, J = 10.6, 5.3 Hz, 1H), 7.16 (tdd, J = 8.4, 2.6, 1.0 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J = 7.6, 1.5, 1.1 Hz, 1H), 6.91 (ddd, J = 9.3, 2.5, 1.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
22-2: 4-((2-(3-플루오로페닐)-4-(((메틸-d3)아미노)메틸)-1H-피롤-1-일)술포닐)벤조니트릴 화합물의 제조
실시예 22-1의 화합물을 제조예 2-3에 따라 표제화합물인 실시예 22로 수득하였다. (수율 : 12 %)
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000036
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.36 - 7.33 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.09 (tdd, J = 8.4, 2.6, 0.9 Hz, 1H), 7.03 - 6.99 (m, 1H), 6.95 (ddd, J = 9.6, 2.5, 1.6 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H).
실시예 23. N-((5-(3-플루오로페닐)-1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민의 제조 (반응식 2에 해당)
23-1: 5-(3-플루오로페닐)-1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1H-피롤-3-카바알데히드 화합물의 제조
제조예 2-2에 따라 표제화합물인 실시예 23-1로 수득하였다. (수율 : 86％)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.89 (s, 1H), 8.12 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.13 ( tdd, J = 8.4, 2.6, 1.0 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J = 7.6, 1.5, 1.1 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 9.4, 2.5, 1.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
23-2: N-((5-(3-플루오로페닐)-1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민 화합물의 제조
실시예 23-1의 화합물을 제조예 2-3에 따라 표제화합물인 실시예 23으로 수득하였다. (수율 : 35 %)
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000037
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m ,1H), 7.08 (tdd, J = 8.4, 2.6, 0.9 Hz, 1H), 7.04 - 6.99 (m ,1H), 6.94 (ddd, J = 9.7, 2.5, 1.6 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 0.4 Hz, 2H).
실시예 24. N-((5-(4-플루오로페닐)-1-((4-플루오로페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민의 제조 (반응식 2에 해당)
24-1: 5-(4-플루오로페닐)-1-((4-플루오로페닐)술포닐)-1H-피롤-3-카바알데히드 화합물의 제조
제조예 2-2에 따라 표제화합물인 실시예 24-1로 수득하였다. (수율 : 52 ％)
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.84 - 9.78 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.1, 4.9 Hz, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 4H), 7.05 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
24-2: N-((5-(4-플루오로페닐)-1-((4-플루오로페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민 화합물의 제조
실시예 24-1의 화합물을 제조예 2-3에 따라 표제화합물인 실시예 24로 수득하였다. (수율 : 50 %)
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000038
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.63 (s, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.26 (td, J = 6.8, 3.5 Hz, 2H), 7.18 - 7.14 (m, 2H), 6.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H).
실시예 25. N-((1-((4-브로모페닐)술포닐)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민의 제조 (반응식 2에 해당)
25-1: 1-((4-브로모페닐)술포닐)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카바알데히드 화합물의 제조
제조예 2-2에 따라 표제화합물인 실시예 25-1로 수득하였다. (수율 : 29 ％)
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.85 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.20 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 6.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
25-2: N-((1-((4-브로모페닐)술포닐)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민 화합물의 제조
실시예 25-1의 화합물을 제조예 2-3에 따라 표제화합물인 실시예 25로 수득하였다. (수율 : 27 %)
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000039
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 3.0, 2.0 Hz, 2H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 7.06 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H).
실시예 26. N-((1-((4-클로로페닐)술포닐)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민의 제조 (반응식 2에 해당)
26-1: 1-((4-클로로페닐)술포닐)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카바알데히드 화합물의 제조
제조예 2-2에 따라 표제화합물인 실시예 26-1로 수득하였다. (수율 : 33 ％)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.88 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 7.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 6.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
26-2: N-((1-((4-클로로페닐)술포닐)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민 화합물의 제조
실시예 26-1의 화합물을 제조예 2-3에 따라 표제화합물인 실시예 26으로 수득하였다. (수율 : 24 %)
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000040
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.94 (dd, J = 10.9, 8.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 7.08 - 7.04 (m, 2H), 6.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H).
실시예 27. N-((5-(4-플루오로페닐)-1-((4-메톡시페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민의 제조 (반응식 2의 제조)
27-1: 5-(4-플루오로페닐)-1-((4-메톡시페닐)술포닐)-1H-피롤-3-카바알데히드 화합물의 제조
제조예 2-2에 따라 표제화합물인 실시예 27-1로 수득하였다. (수율 : 66 ％)
1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 9.87 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.80 - 6.76 (m, 2H), 6.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H).
27-2: N-((5-(4-플루오로페닐)-1-((4-메톡시페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민 화합물의 제조
실시예 27-1의 화합물을 제조예 2-3에 따라 표제화합물인 실시예 27로 수득하였다. (수율 : 30 %)
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000041
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.87 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 2H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 7.07 - 7.03 (m, 2H), 6.91 - 6.87 (m, 2H), 6.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
실시예 28. N-((5-(4-플루오로페닐)-1-토실-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민의 제조 (반응식 2에 해당)
28-1: 5-(4-플루오로페닐)-1-토실-1H-피롤-3-카바알데히드 화합물의 제조
제조예 2-2에 따라 표제화합물인 실시예 28-1로 수득하였다. (수율 : 42 %)
1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 9.87 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (ddd, J = 8.8, 3.3, 2.4 Hz, 4H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H).
28-2: N-((5-(4-플루오로페닐)-1-토실-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민 화합물의 제조
실시예 28-1의 화합물을 제조예 2-3에 따라 표제화합물인 실시예 28로 수득하였다. (수율 : 42 %)
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000042
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.83 (dd, J = 14.4, 8.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 1.3, 0.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 4H), 7.17 - 7.13 (m, 2H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 6.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.35 (s, 3H).
실시예 29. N-((5-(4-플루오로페닐)-1-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민의 제조 (반응식 2에 해당)
29-1: 5-(4-플루오로페닐)-1-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)술포닐)-1H-피롤-3-카바알데히드 화합물의 제조
제조예 2-2에 따라 표제화합물인 실시예 29-1로 수득하였다. (수율 : 64 ％)
1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 9.89 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.37 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.15 - 7.12 (m, 2H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 6.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
29-2: N-((5-(4-플루오로페닐)-1-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민 화합물의 제조
실시예 29-1의 화합물을 제조예 2-3에 따라 표제화합물인 실시예 29로 수득하였다. (수율 : 20 %)
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000043
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.10 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.60 (m, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 8.9, 0.9 Hz, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 6.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H).
실시예 30. N-((5-(4-플루오로페닐)-1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민의 제조 (반응식 2에 해당)
30-1: 5-(4-플루오로페닐)-1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1H-피롤-3-카바알데히드 화합물의 제조
제조예 2-2에 따라 표제화합물인 실시예 30-1로 수득하였다. (수율 : 63 ％)
1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 9.89 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
30-2: N-((5-(4-플루오로페닐)-1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민 화합물의 제조
실시예 30-1의 화합물을 제조예 2-3에 따라 표제화합물인 실시예 30으로 수득하였다. (수율 : 21 %)
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000044
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 6.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 9.5 Hz, 2H).
실시예 31. 4-((2-(4-플루오로페닐)-4-(((메틸-d3)아미노)메틸)-1H-피롤-1-일)술포닐)벤조니트릴의 제조 (반응식 2에 해당)
31-1: 4-((2-(4-플루오로페닐)-4-포밀-1H-피롤-1-일)술포닐)벤조니트릴 화합물의 제조
제조예 2-2에 따라 표제화합물인 실시예 31-1로 수득하였다. (수율 : 57 ％)
1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 9.89 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.46 - 7.43 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
31-2: 4-((2-(4-플루오로페닐)-4-(((메틸-d3)아미노)메틸)-1H-피롤-1-일)술포닐)벤조니트릴 화합물의 제조
실시예 31-1의 화합물을 제조예 2-3에 따라 표제화합물인 실시예 31로 수득하였다. (수율 : 12 %)
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000045
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.10 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.32 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H).
실시예 32. N-((5-(3-플루오로페닐)-1-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민의 제조 (반응식 2에 해당)
32-1: 5-(3-플루오로페닐)-1-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)술포닐)-1H-피롤-3-카바알데히드 화합물의 제조
제조예 2-2에 따라 표제화합물인 실시예 32-1로 수득하였다. (수율 : 26 ％)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.90 (s, 1H), 8.12 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 9.0, 0.9 Hz, 2H), 7.13 (tdd, J = 8.4, 2.6, 1.0 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 7.6, 1.5, 1.1 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 9.4, 2.5, 1.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
32-2: N-((5-(3-플루오로페닐)-1-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민 화합물의 제조
실시예 32-1의 화합물을 제조예 2-3에 따라 표제화합물인 실시예 32로 수득하였다. (수율 : 40 %)
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000046
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.63 - 7.58 (m, 1H), 7.53 - 7.45 (m ,2H), 7.36 - 7.27 (m, 3H), 7.13 (tdd, J = 8.6, 2.6, 0.9 Hz, 1H), 6.97 (ddd, J = 7.7, 1.4, 1.0 Hz, 1H), 6.91 (ddd, J = 9.8, 2.5, 1.6 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 5.5 Hz, 2H).
실시예 33. N-((1-((4-플루오로페닐)술포닐)-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민의 제조 (반응식 1에 해당)
33-1: 1-((4-플루오로페닐)술포닐)-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-카바알데히드 화합물의 제조
제조예 1-1에 따라 표제화합물인 실시예 33-1을 수득하였다. (수율 : 66 ％)
1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 9.89 (s, 1H), 8.31 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 9.2, 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.28 (ddd, J = 7.3, 4.9, 1.3 Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 6.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
33-2: N-((1-((4-플루오로페닐)술포닐)-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민 화합물의 제조
실시예 33-1의 화합물을 제조예 1-2에 따라 표제화합물인 실시예 33으로 수득하였다. (수율 : 33 %)
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000047
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.27 (ddd, J = 4.9, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 9.3, 7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.36 (ddd, J = 7.3, 5.0, 1.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 6.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H).
실시예 34. N-((1-((4-클로로페닐)술포닐)-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민의 제조 (반응식 1에 해당)
34-1: 1-((4-클로로페닐)술포닐)-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-카바알데히드 화합물의 제조
제조예 1-1에 따라 표제화합물인 실시예 34-1을 수득하였다. (수율 : 86 ％)
1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 9.89 (s, 1H), 8.32 (ddd, J = 4.8, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 9.3, 7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.28 (ddd, J = 7.3, 4.9, 1.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
34-2: N-((1-((4-클로로페닐)술포닐)-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민 화합물의 제조
실시예 34-1의 화합물을 제조예 1-2에 따라 표제화합물인 실시예 34로 수득하였다. (수율 : 37 %)
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000048
1H NMR (700 MHz, CD3OD) δ 8.32 - 8.23 (m, 1H), 7.75 (ddd, J = 9.3, 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 3H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.38 (ddd, J = 7.2, 5.0, 1.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H).
실시예 35. N-((5-(2,4-다이플루오로페닐)-4-메톡시-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민의 제조 (반응식 3에 해당)
35-1: 메틸 5-(2,4-다이플루오로페닐)-4-메톡시-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카복실레이트 화합물의 제조
제조예 3-1에 따라 표제화합물인 실시예 35-1을 수득하였다. (수율 : 75 %)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.82 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 2.4, 0.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.70 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 8.2, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 8.3, 6.4 Hz, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 6.78 (td, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.62 (s, 3H).
35-2: 5-(2,4-다이플루오로페닐)-4-메톡시-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카바알데히드 화합물의 제조
실시예 35-1의 화합물을 제조예 3-2에 따라 표제화합물인 실시예 35-2로 수득하였다. (수율 : 27 %)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.90 (s, 1H), 8.84 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.70 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 8.1, 4.8, 0.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.97 - 6.92 (m, 1H), 6.77 (td, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H).
35-3: N-((5-(2,4-다이플루오로페닐)-4-메톡시-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민 화합물의 제조
실시예 35-2의 화합물을 제조예 3-3에 따라 표제화합물인 실시예 35로 수득하였다. (수율 : 31 %)
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000049
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.77 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.17 (td, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 1H), 6.80 (td, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H).
실시예 36. N-((5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민의 제조 (반응식 3에 해당)
36-1: 메틸 5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카복실레이트 화합물의 제조
제조예 3-1에 따라 표제화합물인 실시예 36-1을 수득하였다. (수율 : 47 %)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.80 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 7.01 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.61 (s, 3H).
36-2: 5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카바알데히드 화합물의 제조
실시예 36-1의 화합물을 제조예 3-2에 따라 표제화합물인 실시예 36-2로 수득하였다. (수율 : 32 %)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.91 (s, 1H), 8.82 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.67 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.1, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 3.61 (s, 3H).
36-3: N-((5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민 화합물의 제조
실시예 36-2의 화합물을 제조예 3-3에 따라 표제화합물인 실시예 36으로 수득하였다. (수율 : 31 %)
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000050
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.76 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 7.02 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.42 (s, 3H).
실시예 37. N-((5-(2,4-다이플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민의 제조 (반응식 3에 해당)
37-1: 메틸 5-(2,4-다이플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)술포닐)-1H-피롤-3-카복실레이트 화합물의 제조
제조예 3-1에 따라 표제화합물인 실시예 37-1을 수득하였다. (수율 : 78 %)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.14 (dd, J = 2.6, 0.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 8.3, 6.4 Hz, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 6.79 (td, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.9, 0.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.62 (s, 3H)
37-2: 5-(2,4-다이플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)술포닐)-1H-피롤-3-카바알데히드 화합물의 제조
실시예 37-1의 화합물을 제조예 3-2에 따라 표제화합물인 실시예 37-2로 수득하였다. (수율 : 30 %)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.88 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 2.7, 0.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 8.3, 6.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.92 (m, 1H), 6.78 (td, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.9, 0.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.64 (s, 3H)
37-3: N-((5-(2,4-다이플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민 화합물의 제조
실시예 37-2의 화합물을 제조예 3-3에 따라 표제화합물인 실시예 37로 수득하였다. (수율 : 16 %)
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000051
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.15 (dd, J = 2.6, 0.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.20 (td, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 6.80 (td, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.9, 0.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.66 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H).
실시예 38. N-((4-메톡시-1-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)술포닐)-5-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민의 제조 (반응식 3에 해당)
38-1: 메틸 4-메톡시-1-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)술포닐)-5-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1H-피롤-3-카복실레이트 화합물의 제조
제조예 3-1에 따라 표제화합물인 실시예 38-1을 수득하였다. (수율 : 48 ％)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.3, 0.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.68 (s, 3H).
38-2: 4-메톡시-1-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)술포닐)-5-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1H-피롤-3-카바알데히드 화합물의 제조
실시예 38-1의 화합물을 제조예 3-2에 따라 표제화합물인 실시예 38-2로 수득하였다. (수율 : 31 %)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.93 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.3, 0.5 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 5.8, 1H), 3.70 (s, 3H).
38-3: N-((4-메톡시-1-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)술포닐)-5-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민 화합물의 제조
실시예 38-2의 화합물을 제조예 3-3에 따라 표제화합물인 실시예 38로 수득하였다. (수율 : 14 %)
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000052
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 24.5 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.64 (d, J = 31.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H).
실시예 39. N-((4-메톡시-1-(피리딘-3-일술포닐)-5-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민의 제조 (반응식 3에 해당)
39-1: 메틸 4-메톡시-1-(피리딘-3-일술포닐)-5-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1H-피롤-3-카복실레이트 화합물의 제조
제조예 3-1에 따라 표제화합물인 실시예 39-1을 수득하였다. (수율 : 94 ％)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.77 - 8.67 (m, 1H), 8.19 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.10 (ddd, J = 8.2, 2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 8.2, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 9.2, 7.5 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.54 (s, 3H).
39-2: 4-메톡시-1-(피리딘-3-일술포닐)-5-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1H-피롤-3-카바알데히드 화합물의 제조
실시예 39-1의 화합물을 제조예 3-2에 따라 표제화합물인 실시예 39-2로 수득하였다. (수율 : 26 %)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.90 (s, 1H), 8.88 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.80 (ddd, J = 8.2, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J = 8.2, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.5, 6.9 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 5.3 Hz, 3H).
39-3: N-((4-메톡시-1-(피리딘-3-일술포닐)-5-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민 화합물의 제조
실시예 39-2의 화합물을 제조예 3-3에 따라 표제화합물인 실시예 39로 수득하였다. (수율 : 40 %)
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000053
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 2.3, 0.4 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 8.1, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.69 (dd, J = 8.6, 7.0 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H).
실시예 40. N-((4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)술포닐)-5-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민의 제조 (반응식 3에 해당)
40-1: 메틸 4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)술포닐)-5-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1H-피롤-3-카복실레이트 화합물의 제조
제조예 3-1에 따라 표제화합물인 실시예 40-1을 수득하였다. (수율 : 48 ％)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.27 - 8.20 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.9, 0.6 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.6, 6.9 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.67 (s, 3H).
40-2: 4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)술포닐)-5-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1H-피롤-3-카바알데히드 화합물의 제조
실시예 40-1의 화합물을 제조예 3-2에 따라 표제화합물인 실시예 40-2로 수득하였다. (수율 : 42 %)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.88 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.9, 0.5 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.6, 6.8 Hz, 2H), 4.01 (s. 3H), 3.69 (s, 3H).
40-3: N-((4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)술포닐)-5-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민 화합물의 제조
실시예 40-2의 화합물을 제조예 3-3에 따라 표제화합물인 실시예 40으로 수득하였다. (수율 : 39 %)
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000054
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.74 - 6.60 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.64 (d, J = 22.5 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H).
실시예 41. N-((5-(2-플루오로페닐)-1-((4-플루오로페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민 푸마레이트의 제조
실시예 7의 화합물을 메탄올에 현탁시켰다. 반응혼합물에 푸마르산 (1 eq)을 투입하여 60분 환류 교반하였다. 상온으로 냉각한 후 감압농축하였다. 농축잔사에 디메틸 에테르를 투입하여 5분 교반 및 여과하여 표제화합물인 실시예41을 수득하였다. (수율 : 85 %)
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000055
1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 3H), 7.42 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.22 (q, J = 8.2 Hz, 2H), 7.08 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.54 (s, 2H), 6.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H).
[반응식 4]
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000056
상기 반응식 4에서, 단계 1은 상기 화학식 14으로 표시되는 화합물을 화학식 15으로 제조하는 단계로써, 이소프로필알코올 및 메탄올 등의 유기용매와 푸마르산(fumaric acid)을 사용하여 푸마레이트염을 제조하는 반응이다.
실시예 42. 5-(3-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카바알데히드의 제조
3-플루오로페닐보론산을 이용하여 제조예 2-1에 따라 표제화합물인 실시예 42을 수득하였다. (수율 : 60 %)
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000057
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 14.3, 7.4 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 5.0, 3.8 Hz, 1H).
실시예 43. 5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카바알데히드의 제조
4-플루오로페닐보론산을 이용하여 제조예 2-1에 따라 표제화합물인 실시예 43을 수득하였다. (수율 : 32 %)
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.66 - 9.64 (m, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 3H), 7.14 - 7.10 (m, 2H), 6.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000058
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.66 - 9.64 (m, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 3H), 7.14 - 7.10 (m, 2H), 6.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
실시예 44. 5-(2,4-다이플루오로페닐)-1H-피롤-3-카바알데히드의 제조
2,4-플루오로페닐보론산을 이용하여 제조예 2-1에 따라 표제화합물인 실시예 44을 수득하였다. (수율 : 58 %)
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000059
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.85 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 9.38 (s, 1H), 7.61 (td, J = 8.9, 6.2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 3.1, 1.6 Hz, 1H), 7.02 - 6.87 (m, 3H).
대조약물 1. 보노프라잔
P-CAB(Potassium-Competitive Acid Blocker) 상용 제제인 보노프라잔(Vonoprazan; N-((5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄아민)을 GLPBio (중국)로부터 구입하였다.
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000060
대조약물 2. 에스오메프라졸
PPI(Proton Pump Inhibitor) 상용 제제인 에스오메프라졸 (Esomeprazole; 6-메톡시-2-[(S)-(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸)을 GLPBio (중국)로부터 구입하였다.
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000061
대조약물 3. 시스플라틴
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000062
항암제로 사용되는 cisplatin(diamminedichloridoplatinum(II)을 Glentham life sciences (영국)로부터 구입하였다.
비교예 1. N-(5-(2-플루오로페닐)-1-((4-플루오로페닐)술포닐)-1H-피롤-3-yl일)-N-메틸메탄아민의 제조 - 실시예 7의 중수소 비치환 화합물
실시예 7-1의 5-(2-플루오로페닐)-1-((4-플루오로페닐)술포닐)-1H-피롤-3-카바알데히드 160 mg을 테트라히드로퓨란 3 ml, 메탄올 7 ml에 현탁시켰다. 반응혼합물에 메틸아민 염산염 186 mg (6 eq)과 시안화붕소화수소나트륨 87 mg (3 eq)을 투입하여 20±5 ℃에서 16시간 교반하였다. 반응혼합물에 정제수 10 ml, 탄산수소나트륨 수용액 10 ml와 에틸 아세테이트 10 ml을 투입하여 유기층을 추출하였다. 황산나트륨으로 건조 및 여과 후 여액을 감압농축하였다. 농축잔사를 염화메틸렌:메탄올=10:1에서 컬럼크로마토그래피를 실시하여 표제화합물 57 mg을 얻었다. (수율 : 34 %)
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000063
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.29 (m, 4H), 7.16 - 7.05 (m, 2H), 7.05 - 6.99 (m, 3H), 6.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.34 (s, 3H).
비교예 2. N-((5-(2,4-다이플루오로페닐)-4-메톡시-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민의 제조 - 실시예 35의 중수소 비치환 화합물
실시예 35-2의 5-(2,4-다이플루오로페닐)-4-메톡시-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카바알데히드 530 mg을 테트라히드로퓨란 15 ml, 메탄올 35 ml에 현탁시켰다. 반응혼합물에 메틸아민 염산염 567 mg (6 eq)과 시안화붕소화수소나트륨 264 mg (3 eq)을 투입하여 20±5 ℃에서 16시간 교반하였다. 반응혼합물에 정제수 20 ml, 탄산수소나트륨 수용액 20 ml와 에틸 아세테이트 20 ml을 투입하여 유기층을 추출하였다. 황산나트륨으로 건조 및 여과 후 여액을 감압농축하였다. 농축잔사를 염화메틸렌:메탄올=10:1에서 컬럼크로마토그래피를 실시하여 표제화합물 184 mg을 얻었다. (수율 : 35 %)
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000064
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.78 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.63 - 8.56 (m, 1H), 7.71 (ddd, J = 8.1, 2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 8.2, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.17 (td, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 1H), 6.80 (td, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).
<시험예>
시험예 1. 프로톤 펌프(H+/K+-ATPase) 활성에 대한 억제 활성
상기 실시예의 표기 화합물들을 문헌에 개시된 방법을 응용하여 하기와 같이 프로톤 펌프(H+/K+-ATPase) 활성에 대한 억제 활성 실험을 수행하였다. Nobuyuki Takahashi와 Yukinori Take의 방법[J Pharmacol Exp Ther. 2018 Feb;364(2):275-286 ]에 따라, 위점막 마이크로솜 분획을 돼지의 위로부터 분리하였다. 돼지로부터 분리한 위를 수돗물로 1차 세척하고, 기저부만 잘라낸 후 차가운 PBS로 2차 세척하였다. 위점막을 긁어 분리한 후 250 mM sucrose 용액을 넣어 균질화하고 20,000 g, 4 ℃, 30분 동안 원심분리하였다. 상층액만 115,000 g, 4 ℃, 30분간 원심분리하여 침전물을 250 mM sucrose 용액에 현탁시키고, 7 % Ficoll 용액에 덮이도록 첨가하여, 135,000 g, 4 ℃, 60분간 원심분리하였다. 경계면에 형성된 마이크로솜 분획을 회수하여 250 mM sucrose 용액에 현탁한 후 135,000 g, 4 ℃, 60분간 원심분리한 침전물을 0.9 % NaCl에 녹였다. 분리한 위점막 마이크로솜 분획은 Bicinchoninic Acid (BCA) kit (Thermo사)로 정량하였다.
96-웰 플레이트의 각 웰에 60 ㎕의 효소반응액 (소정 농도의 시험 화합물, 3 g 위점막 마이크로솜, 3 mM MgSO4, 5 mM KCl, 40 mM Tris-HCl pH 6.4, 아데노신 트리포스페이트 0.5 mM)을 넣고 37 ℃에서 60분 동안 반응시킨 후 30 ㎕의 10 % SDS를 첨가하여 효소 반응을 정지시켰다. 200 ㎕의 탐지 용액을 (4:1 비율의 10 % L-ascorbic acid pH 5.0와 35 mM Ammonium molybdate tetrahydrate/15 mM zinc acetate pH 5.0을 혼합) 첨가한 후 37 ℃에서 30분 동안 반응시켜 마이크로 플레이트 리더기(MULTISKAN GO, Thermo사)를 사용하여 750 nm에서 흡광도 값을 측정하였다. 프로톤 펌프 활성 억제율은 GraphPad Prism 5를 활용하여 효소활성을 50 % 억제하는 IC50으로 표시하였다. 결과는 하기 표 1에 나타내었다. 하기 표 1에서, IC50 값이 100 nM 이하인 경우에는 +++로, 101 ~ 200 nM 이하인 경우에는 ++로, 그 이상은 +로 표시하였다.
[표 1]
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000065
상기 표 1을 살펴보건대, 본 발명의 실시예의 화합물은 프로톤 펌프 활성에 대한 우수한 억제 활성을 보였음을 알 수 있다.
시험예 2. 사람 위암 세포(AGS cell)의 증식 억제 효과 확인
암세포의 경우, 와버그 효과(Warburg effect)에 의해서 세포 내(Cytoplasm) 수소이온이 축적되어 세포 내 pH가 낮아진다. 세포 안쪽이(Cytoplasm) 산성화 되면 단백질의 활성과 기능이 억제되고 심할 경우 세포가 사멸하기 때문에, 암세포는 젖산이나 수소이온을 세포밖으로 적극적으로 배출한다. 따라서, 칼륨 경쟁적 위산 분비 차단제(Potassium-competitive acid blocker, P-CAB)가 암세포의 성장을 억제할 수 있다. [Cancers. 2020 Mar;12(3):640]
사람 위암 세포(AGS Cell)에서 본 발명의 실시예에 표기 화합물들의 증식 억제 효과를 보기 위해, in vitro 상에서 MTS Assay 실험을 수행하였다. AGS Cell은 1 % Penicillin streptomycin, Fetal Bovine Serum 10 %가 함유된 RPMI 1640 medium을 사용하여 37 ℃, 5 % CO2 incubator에서 배양하였다. 배양 중인 세포는 3 ~ 4일 마다 0.25 % Trypsin-0.02 % EDTA로 세포를 분리, 계대배양 하였다.
실험을 위하여 배양한 세포는 0.25 % Trypsin-0.02 % EDTA 용액으로 처리하여 부유된 세포를 1,200 rpm에서 5분간 원심분리하여 상층액을 버린 후 배양액을 첨가하여 배양액으로 세포 부유액을 만들고 혈구 계수기로 10,000 cell/well 세포수를 96 well plate에 분주하여 배양하였다. 24시간 후, 세포가 Plate에 부착되었을 때 배양액을 버리고 농도별로(시험농도 : 500 ㎛, 250 ㎛, 125 ㎛, 63 ㎛, 31 ㎛, 16 ㎛, 8 ㎛, 4 ㎛, 2 ㎛)조제된 새로운 배지를 처리하여, CO2 incubator에서 48시간 동안 배양하였다. MTS 용액을 처리한 후, CO2 incubator에서 1시간 동안 배양한 후, 마이크로플레이트 리더 기기를 이용하여 490 nm에서 흡광도를 측정하였다. 세포 증식 억제율은 GraphPad Prism 5를 활용하여 세포 증식을 50 % 억제하는 IC50으로 표시하였다.
결과는 하기 표 2에 나타내었다. 하기 표 2에서, IC50값이 0 ~ 50 μM인 경우에는 +++, 51 ~ 100 μM인 경우에는 ++로, 101 ~ 400 μM 인 경우에는 +로 표시하였다.
[표 2]
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000066
상기 표 2를 살펴보면, 본 발명의 실시예의 일부 화합물들은 PPI 상용제제인 에스오메프라졸에 비해 위암 세포에 대한 증식 억제 효과가 현저히 높았으며, 위암 치료제에 사용되는 시스플라틴과 대등한, 위암 세포에 대한 증식 억제 효과를 보이는 것이 확인되었다. 이러한 결과로부터, 본 발명의 화합물들은 프로톤 펌프 억제 효과뿐만 아니라 위암에 대한 예방, 개선 또는 치료 효과가 우수하다는 것을 알 수 있었다.
시험예 3. 이종이식 마우스 종양 모델(Xenograft mouse model)에서 항암 효능 평가
이종이식 종양모델에서 본 발명의 실시예 15의 항암 효능을 평가하기 위해 실시되었다. 사람 위암 세포(MKN-45 Cell)은 한국세포주 은행에서 구입하여 사용하였으며, 1 % Penicillin streptomycin, Fetal Bovine Serum 10 %가 함유된 RPMI 1640 medium을 사용하여 37 ℃, 5 % CO2 incubator에서 배양하였다. 배양 중인 세포는 3 ~ 4일 마다 0.25% Trypsin-0.02% EDTA로 세포를 분리, 계대배양 하였다. 4주령 암컷 누드 마우스를 구입하여 실험실 환경에서 1주일 순화 기간을 거친 후 5주령 누드 마우스를 실험에 사용하였다. MKN-45 cell은 Matrigel과 DPBS를 이용하여 단일 세포 부유액을 만들어 마리당 1 x 107 세포수로 누드 마우스 피하에 이식하였다. MKN-45 cell 이식 1주일 후, 일정한 크기의 종양이 형성된 실험동물을 선정하여 그룹당 10마리씩 3군으로 분류하였다. 실시예 7의 투여 농도는 각각 10 mg/kg, 30 mg/kg으로 1일에 1회 경구투여 하였고 12일 동안 실험 하였다. 실험 조건은 아래 표 3에 나타내었다.
[표 3]
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000067
종양의 크기는 '단축 x 단축 x 장축/2'로 계산하였으며, 종양 크기 변화에 대한 결과는 도 2에 나타내었다. 12일째 결과에서 실시예 7 화합물 10 mg/kg 투여 시, 대조군(Vehicle) 대비 종양 사이즈가 42 % 감소된 결과를 확인 하였다.
시험예 4. 비글에서 약동학 및 약력학 평가
동물모델
평균체중 9~11 kg의 수컷 비글견(Marshall Beagle, Beijing)을 총 18마리 입수하여 순화시킨 후 각 시험군 당 3마리씩 총 6군으로 배분하였다. 전 실험 기간 동안 모든 비글견들은 표준화된 고형사료와 물을 공급받았으며, 사육실은 제어 및 모니터링 되는 조건에서 온도 18 ℃ ~ 26 ℃, 습도는 40 % ~ 70 %, 광주기와 암주기(light-dark cycle)는 12시간-12시간으로 유지되었다.
시험군 구성은 시료를 투여하지 않은 비글견을 대조군으로 하였고, 비교군은 비글견에 대조약물 1(보노프라잔)을 경구투여하였다. 시험군은 비글견에 실시예 7의 화합물을 경구투여하였다. 시험군 분류 및 투여물질의 투여량을 아래 표 4에 나타내었다.
[표 4]
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000068
약동학 프로파일 측정
약물 투여 후 30분, 1시간, 2.5시간, 4.5시간, 7.5시간, 25.5시간, 49.5시간에 각각 말초 정맥에서 혈액 샘플을 얻었다. 혈액 샘플을 원심 분리 (2~8 ℃, 3,200 g, 10분) 하여 혈장을 얻었다. LC-MS/MS를 사용하여 혈장 시료 내 투여된 화합물의 양을 정량 하였다. 약동학 파라미터는 Phoenix WinNonlin 6.3 소프트웨어 내의 비구획 모델(non-compartmental model)을 사용하여 구하였다. 'AUC0-last'은 시간곡선하면적, 'Cmax'는 최고혈장농도, 'Tmax'는 최고혈장농도 도달시간, 'T1/2'는 반감기를 의미한다. 결과를 하기 표 5 에 나타내었다.
[표 5]
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000069
상기 표 5를 살펴보면, 본 발명의 실시예 7 화합물 투여군은 대표적인 P-CAB 상용제제인 대조약물 1 화합물(보노프라잔) 투여군(0.2 mg/kg)에 비해 더 낮은 용량(0.1 mg/kg)에서도 더 높은 시간곡선하면적 및 반감기를 나타내며, 최고혈장농도, 최고혈장농도 도달시간은 2배 낮은 용량임에도 불구하고 보노프라잔과 동등했다. 즉, 상기 화합물의 약동학 프로파일이 매우 개선된 것을 확인할 수 있었다. 특히 시험군 3 및 4에서는 보노프라잔 대비 3배 정도의 긴 반감기를 확인 할 수 있었다.
약력학 프로파일 (pH of Gastric Juice) 측정
약효평가를 위해 위산의 중화력을 측정하고자 각 군에 동일하게 화합물 투여 후 1, 3, 6, 24, 48시간에 Histamine dihydrochloride를 0.03 mg/kg으로 피하투여한 뒤, 0, 2.5, 4.5, 7.5, 25.5, 49.5시간에 위액의 pH를 측정 후 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
[표 6]
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000070
상기 표 6를 살펴보면, 본 발명의 실시예 7 화합물 투여군이 대조약물 1 화합물 (보노프라잔) 투여군과 마찬가지로 우수한 위산 중화 효과를 보임을 알 수 있다.
시험예 5. 비글견에서의 경구 생체이용률 평가
동물모델
경구 생체이용률 평가를 위해 비글견에 실시예 7의 화합물을 정맥투여 또는 경구투여하였다. 시험군 분류 및 투여물질의 투여량을 아래 표 7에 나타내었다.
[표 7]
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000071
생체이용률 평가
정맥투여군은 약물 투여 후 1분, 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 24시간에 각각 말초 정맥에서 혈액 샘플을 얻었다. 경구투여군은 약물 투여 후 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 24시간에 각각 말초 정맥에서 혈액 샘플을 얻었다. 시간대별 채혈된 혈액샘플은 EDTA로 처리 후 원심 분리 (2~8 ℃, 3,200 g, 10 분) 하여 혈장을 분리하였다.
LC-MS/MS를 사용하여 혈장 시료 내 투여된 화합물의 양을 정량하였다. 약동학 파라미터는 Phoenix WinNonlin 6.3 소프트웨어 내의 비구획 모델(non-compartmental model)을 사용하여 구하였다.
'AUC0-last'은 시간곡선하면적, 'Cmax'는 최고혈장농도, 'Tmax'는 최고혈장농도 도달시간, 'T1/2'는 반감기, 'BA'는 생체이용률을 의미한다. 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
[표 8]
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000072
상기 표 8을 살펴보면, 실시예 7의 화합물 각각 1 mg/mL, 3 mg/mL, 10 mg/mL 농도에서 생체이용률이 100 % 이상의 값을 나타내었다.
시험예 6. 랫드(Rat)에서 급성 경구 독성 평가
실시예 7 화합물의 Fumarate form(실시예 41)에 대한 급성 독성을 평가하고자 하였다. 암컷 랫드(Sprague-Dawley Rat) 20마리를 입수하여 순화시킨 후 시험군당 5마리씩 총 4군으로 배분하였다. 사료는 방사선조사 고형사료를 자유섭취 하도록 하였으며, 물은 자외선 살균기 및 미세여과장치로 소독한 상수도수를 폴리카보네이트제 음수병에 넣어 자유 섭취하도록 하였다. 랫드는 온도 23 ± 3 ℃, 상대습도 50 ± 20%, 환기횟수 10-15 회/hr, 조명시간 12시간 (오전 8시 점등 - 오후 8시 소등) 및 조도 150-300 Lux로 유지되는 동물사육구역에서 사육하였다. 투여는 임상예정 경로인 경구 투여를 선택하여 평가하였으며, 투여 용량은 보노프라잔(vonoprazan) 결과를 참고하여, 600 mg/kg을 최고용량으로 설정하였다. 투여 조건에 대한 것은 하기 표 9에 나타내었다.
[표 9]
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000073
하기 도면 2의 결과를 보면, 본 발명의 실시예 41 화합물은 암컷 랫드 각각50 mg/kg, 200 mg/kg, 400 mg/kg 농도에서 경구 투여 시 사망 개체가 관찰되지 않아 생존율 100 %를 나타내었고, 600 mg/kg 농도에서는 모든 개체가 사망하여 생존율 0 %를 나타냈다.
시험예 7. 중수소 치환체에 따른 랫드에서 약동학 평가
중수소 치환체에 대한 약동학적 측면의 영향을 평가하기 위하여, 실시예 35 와 비교예 2에 대한 랫드의 혈중 농도를 측정 비교하고자 하였다. 수컷 랫드(Sprague-Dawley Rat) 6 마리를 입수하여 순화시킨 후 시험군당 3마리씩 총 2군으로 배분하였다. 사료는 방사선조사 고형사료를 자유섭취 하도록 하였으며, 물은 자외선 살균기 및 미세여과장치로 소독한 상수도수를 폴리카보네이트제 음수병에 넣어 자유 섭취하도록 하였다. 랫드는 온도 23 ± 3 ℃, 상대습도 50 ± 20 %, 환기횟수 10-15회/hr, 조명시간 12시간 (오전 8시 점등 - 오후 8시 소등) 및 조도 150-300 Lux로 유지되는 동물사육구역에서 사육하였다. 시험군 분류 및 투여물질의 투여량은 아래 표 10에 나타내었다.
[표 10]
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000074
약물 투여 후 0.5, 1, 2. 5, 8시간에 각각 경정맥에서 혈액 샘플을 얻었다. 혈액 샘플을 원심 분리 (2~8 ℃, 3,200 g, 10분) 하여 혈장을 얻었다. LC-MS/MS를 사용하여 혈장 시료 내 투여된 화합물의 양을 정량하였다.
[표 11]
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000075
상기 표 11를 살펴보면, 중수소 치환체인 실시예 35이 비교예 2번과 비교하여 물질 투여 후 0.5시간에는 5배 높은 혈중 농도 수치를 나타내었고, 1시간과 2시간에서 2배 이상의 높은 혈중 농도 수치를 보이는 것을 확인 할 수 있었다.
시험예 8. 중수소 치환에 따른 저장안정성 (유연물질 확인 시험) 개선 효과
본 발명의 실시예 ７의 화합물 및 비교예 1의 화합물(실시예 ７ 화합물의 중수소 비치환체임)의 중수소 치환 여부에 따른 시간 경과에 따른 저장 안정성을 평가하고자 하였다. 각 화합물은 -2~8 ℃에서 3개월간 보관하면서, 안정성을 측정하였고, 그 결과를 하기 표 12에 나타내었다.
[표 12]
Figure PCTKR2022018323-appb-img-000076
상기 표 12를 살펴보면, 메틸메탄아민 부분에 중수소 치환을 한 실시예 ７의 화합물이 중수소 비치환체인 비교예 1의 화합물에 비해 시간 경과에 따른 저장안정성이 현저히 개선된 것을 확인할 수 있다.
이하, 바람직한 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이에 의하여 제한되지 않는다는 것은 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적 또는 식품학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2022018323-appb-img-000077
    상기 화학식 1에서,
    R1은 수소, 페닐, 퀴놀리닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 티에닐 또는 이미다졸릴이고, 여기서, 수소를 제외한 상기 R1은 치환되지 않거나, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 페닐 및 할로페닐로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있으며,
    R2, R3 및 R4는, 각각 독립적으로, 수소 또는 할로겐이고, 단 R2, R3 및 R4가 동시에 수소일 수 없으며,
    R5는 수소, 메톡시, 플루오로, 클로로 또는 히드록시이고,
    X는 탄소 또는 질소이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 페닐, 티에닐 또는 이미다졸릴이고,
    상기 R1은 치환되지 않거나, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 페닐 및 할로페닐로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는,
    화합물, 또는 이의 약학적 또는 식품학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 페닐, 퀴놀리닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 티에닐 또는 이미다졸릴이고,
    상기 R1은 치환되지 않거나, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노 및 플루오로페닐로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는,
    화합물, 또는 이의 약학적 또는 식품학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 페닐이고,
    상기 R1은 치환되지 않거나, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노 및 플루오로페닐로 구성되는 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는,
    화합물, 또는 이의 약학적 또는 식품학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R1은 티에닐 또는 이미다졸릴이고,
    상기 R1은 치환되지 않거나, 클로로 및 메틸로 구성되는 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는,
    화합물, 또는 이의 약학적 또는 식품학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R2, R3, R4는 각각 독립적으로 수소 또는 플루오로이고, 단 R2, R3, R4는 동시에 수소일 수 없는 것임을 특징으로 하는,
    화합물, 또는 이의 약학적 또는 식품학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 1-1로 표시되는 것을 특징으로 하는,
    화합물, 또는 이의 약학적 또는 식품학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1-1]
    Figure PCTKR2022018323-appb-img-000078
    상기 화학식 1-1에서,
    R1 내지 R5는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  8. 제7항에 있어서,
    R2 및 R3은, 각각 독립적으로, 수소 또는 플루오로이고,
    R4는 플루오로인 것을 특징으로 하는,
    화합물, 또는 이의 약학적 또는 식품학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군에서 선택된 화합물, 또는 이의 약학적 또는 식품학적으로 허용가능한 염:
    1) N-((5-2-플루오로페닐)-1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
    2) N-((5-(2-플루오로페닐)-1-토실-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
    3) N-((5-(2-플루오로페닐)-1-((4-메톡시페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
    4) 4-((2-(2-플루오로페닐)-4-(((메틸-d3)아미노)메틸)-1H-피롤-1-일)술포닐)벤조니트릴;
    5) N-((1-((4-브로모페닐)술포닐)-5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
    6) N-((1-((4-클로로페닐)술포닐)-5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
    7) N-((5-(2-플루오로페닐)-1-((4-플루오로페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
    8) N-((5-(2-플루오로페닐)-1-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
    9) N-((1-((4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)술포닐)-5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
    10) N-((1-((4-클로로페닐)술포닐)-5-(3-플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
    11) N-((5-(3-플루오로페닐)-1-((4-메톡시페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
    12) N-((5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((4-플루오로페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
    13) N-((1-((4-브로모페닐)술포닐)-5-(2,4-다이플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
    14) N-((5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
    15) N-((5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
    16) N-((5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-토실-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
    17) N-((5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((4-메톡시페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
    18) 4-((2-(2,4-다이플루오로페닐-4-(((메틸-d3)아미노)메틸)-1H-피롤-1-일)술포닐)벤조니트릴;
    19) N-((5-(3-플루오로페닐)-1-((4-플루오로페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
    20) N-((1-((4-브로모페닐)술포닐)-5-(3-플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
    21) N-((5-(3-플루오로페닐)-1-토실-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
    22) 4-((2-(3-플루오로페닐)-4-(((메틸-d3)아미노)메틸)-1H-피롤-1-일)술포닐)벤조니트릴;
    23) N-((5-(3-플루오로페닐)-1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
    24) N-((5-(4-플루오로페닐)-1-((4-플루오로페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
    25) N-((1-((4-브로모페닐)술포닐)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
    26) N-((1-((4-클로로페닐)술포닐)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
    27) N-((5-(4-플루오로페닐)-1-((4-메톡시페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
    28) N-((5-(4-플루오로페닐)-1-토실-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
    29) N-((5-(4-플루오로페닐)-1-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
    30) N-((5-(4-플루오로페닐)-1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
    31) 4-((2-(4-플루오로페닐)-4-(((메틸-d3)아미노)메틸)-1H-피롤-1-일)술포닐)벤조니트릴;
    32) N-((5-(3-플루오로페닐)-1-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
    33) N-((1-((4-플루오로페닐)술포닐)-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
    34) N-((1-((4-클로로페닐)술포닐)-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
    35) N-((5-(2,4-다이플루오로페닐)-4-메톡시-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
    36) N-((5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
    37) N-((5-(2,4-다이플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)술포닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
    38) N-((4-메톡시-1-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)술포닐)-5-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
    39) N-((4-메톡시-1-(피리딘-3-일술포닐)-5-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민;
    40) N-((4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)술포닐)-5-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1H-피롤-3-일)메틸)메탄-d3-아민.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 위장 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 위장 질환은 위궤양, 십이지장궤양, 위염, 역류성 식도염, 위점막 손상 및 위암 중에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 위장 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 포함하는 위장 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 위장 질환은 위궤양, 십이지장궤양, 위염, 역류성 식도염, 위점막 손상 및 위암 중에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 위장 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  14. 1) 하기 화학식 2의 화합물 및 술포닐 화합물(R1SO2Cl)을 유기용매 및 염기의 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계; 및
    2) 상기 화학식 3의 화합물 및 중수소화메틸아민(Methyl-d3-amine)을 유기용매 및 환원제 존재 하에서 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는, 화학식 4의 피롤 유도체의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2022018323-appb-img-000079
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2022018323-appb-img-000080
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2022018323-appb-img-000081
    상기 화학식 2 내지 4에서,
    R1은 수소, 페닐, 퀴놀리닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 티에닐 또는 이미다졸릴이고, 수소를 제외한 상기 R1은 치환되지 않거나, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 페닐 및 할로페닐로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있으며,
    R2, R3 및 R4는, 각각 독립적으로, 수소 또는 플루오로이고, 단 R2, R3 및 R4가 동시에 수소일 수 없으며,
    R5는 수소 또는 클로로이고,
    X는 탄소 또는 질소이다.
  15. 1) 하기 화학식 9의 화합물 및 술포닐 화합물(R1SO2Cl)을 클로로포름 유기용매 및 염기의 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계;
    2) 상기 화학식 10의 화합물 및 환원제를 유기용매의 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계;
    3) 상기 화학식 11의 화합물을 산화제의 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 12의 화합물을 제조하는 단계; 및
    4) 상기 화학식 12의 화합물을 및 중수소화메틸아민(Methyl-d3-amine)을 유기용매 및 환원제 존재 하에서 반응시켜 하기 화학식 13의 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는, 화학식 13의 피롤 유도체의 제조방법:
    [화학식 9]
    Figure PCTKR2022018323-appb-img-000082
    [화학식 10]
    Figure PCTKR2022018323-appb-img-000083
    [화학식 11]
    Figure PCTKR2022018323-appb-img-000084
    [화학식 12]
    Figure PCTKR2022018323-appb-img-000085
    [화학식 13]
    Figure PCTKR2022018323-appb-img-000086
    상기 화학식 9 내지 13에서,
    R1은 수소, 페닐, 퀴놀리닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 티에닐 또는 이미다졸릴이고, 수소를 제외한 상기 R1은 치환되지 않거나, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 페닐 및 할로페닐로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있으며,
    R2, R3 및 R4는, 각각 독립적으로, 수소 또는 플루오로이고, 단 R2, R3 및 R4가 동시에 수소일 수 없다.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115232107A (zh) * 2022-07-29 2022-10-25 南京唯创远医药科技有限公司 一种高纯度富马酸伏诺拉生的制备方法
CN115557876A (zh) * 2022-10-26 2023-01-03 四川国康药业有限公司 一种用于治疗消化性溃疡的3-芳环基磺酰基-1-n-杂吡咯衍生物、其制备方法和用途

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010520153A (ja) * 2007-02-28 2010-06-10 武田薬品工業株式会社 ピロール化合物
KR20100101138A (ko) * 2008-01-11 2010-09-16 노파르티스 아게 피리딘 유도체
KR101613245B1 (ko) * 2015-04-27 2016-04-18 주식회사 대웅제약 신규의 4-메톡시 피롤 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물
JP2018503675A (ja) * 2015-01-27 2018-02-08 江▲蘇▼柯菲平医▲薬▼股▲分▼有限公司 ピロールスルホニル誘導体及びその製造方法、並びに医薬への応用
EP3521281A1 (en) * 2016-09-29 2019-08-07 Jiangsu Jibeier Pharmaceutical Co. Ltd. 1-[(pyridin-3-yl-sulfonyl)-1h-pyrrol-3-yl]methanamine derivative and pharmaceutical composition and use thereof
KR102029135B1 (ko) 2015-12-27 2019-10-07 뉴폼 파마슈티컬스, 아이엔씨. 암 및 관련 질병 및 상태 치료용 중수소화된 화합물, 그의 조성물 및 방법

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102126576B1 (ko) * 2018-09-19 2020-06-24 주식회사 대웅제약 4-메톡시 피롤 유도체의 제조 방법

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010520153A (ja) * 2007-02-28 2010-06-10 武田薬品工業株式会社 ピロール化合物
KR20100101138A (ko) * 2008-01-11 2010-09-16 노파르티스 아게 피리딘 유도체
JP2018503675A (ja) * 2015-01-27 2018-02-08 江▲蘇▼柯菲平医▲薬▼股▲分▼有限公司 ピロールスルホニル誘導体及びその製造方法、並びに医薬への応用
KR101613245B1 (ko) * 2015-04-27 2016-04-18 주식회사 대웅제약 신규의 4-메톡시 피롤 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR102029135B1 (ko) 2015-12-27 2019-10-07 뉴폼 파마슈티컬스, 아이엔씨. 암 및 관련 질병 및 상태 치료용 중수소화된 화합물, 그의 조성물 및 방법
EP3521281A1 (en) * 2016-09-29 2019-08-07 Jiangsu Jibeier Pharmaceutical Co. Ltd. 1-[(pyridin-3-yl-sulfonyl)-1h-pyrrol-3-yl]methanamine derivative and pharmaceutical composition and use thereof
US10912769B2 (en) 2016-09-29 2021-02-09 Jiangsu Jibeier Pharmaceutical Co. Ltd. 1-[(pyridin-3-yl-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl] methanamine derivative and pharmaceutical composition and use thereof

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CANCERS., vol. 12, no. 3, March 2020 (2020-03-01), pages 640
DRUG DES DEVEL THER., vol. 12, 2018, pages 313 - 319
J. MED. CHEM., vol. 62, no. 11, 2019, pages 5276 - 5297
NOBUYUKI TAKAHASHIYUKINORI TAKE, J PHARMACOL EXP THER., vol. 364, no. 2, February 2018 (2018-02-01), pages 275 - 286

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