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WO2021215234A1 - 情報処理システム、情報処理方法、プログラム、情報処理装置、及び演算装置 - Google Patents

情報処理システム、情報処理方法、プログラム、情報処理装置、及び演算装置 Download PDF

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Publication number
WO2021215234A1
WO2021215234A1 PCT/JP2021/014579 JP2021014579W WO2021215234A1 WO 2021215234 A1 WO2021215234 A1 WO 2021215234A1 JP 2021014579 W JP2021014579 W JP 2021014579W WO 2021215234 A1 WO2021215234 A1 WO 2021215234A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
information
information processing
objective function
biomolecule
combination
Prior art date
Application number
PCT/JP2021/014579
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
井手　直紀
友行 梅津
Original Assignee
ソニーグループ株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ソニーグループ株式会社 filed Critical ソニーグループ株式会社
Priority to EP21793499.1A priority Critical patent/EP4141419B1/en
Priority to CN202180028096.0A priority patent/CN115398211B/zh
Priority to US17/918,543 priority patent/US20230092756A1/en
Publication of WO2021215234A1 publication Critical patent/WO2021215234A1/ja

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    • G01N21/6428—Measuring fluorescence of fluorescent products of reactions or of fluorochrome labelled reactive substances, e.g. measuring quenching effects, using measuring "optrodes"
    • G01N2021/6439—Measuring fluorescence of fluorescent products of reactions or of fluorochrome labelled reactive substances, e.g. measuring quenching effects, using measuring "optrodes" with indicators, stains, dyes, tags, labels, marks
    • G01N2021/6441—Measuring fluorescence of fluorescent products of reactions or of fluorochrome labelled reactive substances, e.g. measuring quenching effects, using measuring "optrodes" with indicators, stains, dyes, tags, labels, marks with two or more labels
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    • G06F—ELECTRIC DIGITAL DATA PROCESSING
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    • G06F2111/10—Numerical modelling

Definitions

  • This technology relates to information processing systems, information processing methods, programs, information processing devices, and arithmetic units. More specifically, the present technology includes an information processing system that performs a process of allocating a phosphor to a biomolecule, an information processing method for the process, a program for causing the information processing apparatus to execute the process, and the information processing.
  • a particle group such as a cell with a fluorescent dye
  • irradiating each particle of the particle group with a laser beam and measuring the intensity and / or pattern of fluorescence generated from the excited fluorescent dye
  • the particles of the particle are measured.
  • the characteristics are being measured.
  • a flow cytometer can be mentioned as a typical example of a particle analyzer that performs the measurement.
  • the flow cytometer can be roughly classified into a filter type and a spectral type from the viewpoint of, for example, an optical system for fluorescence measurement.
  • the fluorescent dye is associated with an excitation wavelength that can acquire a signal at a high peak. Therefore, in the conventional filter type flow cytometer, the particles labeled with the fluorescent dye are irradiated with the light of the excitation wavelength, and the fluorescent signal is acquired by using the optical filter corresponding to the peak wavelength region of the fluorescent dye. ..
  • the fluorescence of each cell is collectively acquired as a spectrum.
  • the acquired fluorescence spectrum is subjected to a fluorescence separation process (also referred to as an unmixing process) using the spectral reference of each fluorescent dye to acquire a fluorescence signal.
  • fluorescence generated from a fluorescent dye excited by irradiating microparticles multiple-labeled with a plurality of fluorescent dyes having overlapping fluorescence wavelength bands with light is applied.
  • Each fluorescent dye is individually labeled with a measurement spectrum obtained by receiving light with light detectors with different light receiving wavelength bands arranged in more than the number of fluorescent dyes and collecting the detected values from each light detector.
  • a fluorescence intensity correction method is disclosed that includes a procedure of approximating the linear sum of the monostained spectra obtained from the particles.
  • the calculation processing unit and the allocation information output unit that outputs the allocation information of the labeling phosphor for each biomolecule generated based on the combination information acquired from the combination optimization processing unit based on the coefficient of the objective function are provided. It provides an information processing system including an information processing device.
  • the information processing device can acquire the first data input by the user.
  • the information processing system further has a database that holds the second data.
  • the information processing apparatus can acquire the second data by referring to the database based on the first data.
  • the information processing device may acquire the identification information of the algorithm for acquiring the allocation information.
  • the algorithm may include at least a combinatorial optimization algorithm executed by the combinatorial optimization processing unit.
  • the objective function is an objective function formulated as a constrained optimal selection problem of basis vector candidates.
  • the candidate base vector selected in the optimal selection problem may correspond to a labeling phosphor that labels the biomolecule to be labeled.
  • the objective function can be an objective function of a quadratic form binary variable.
  • the objective function may be configured to represent the linear independence between the fluorescence spectra of the labeling phosphors assigned to each biomolecule.
  • the objective function may be configured to include constraints on the number of phosphors assigned to a biomolecule.
  • the objective function may be configured to include a constraint that one phosphor is assigned to one biomolecule.
  • the objective function may be configured to include constraints on fluorescence intensity with respect to the combination of the biomolecule and the phosphor assigned to the biomolecule.
  • the fluorescence intensity may be based on the amount of the biomolecule and the fluorescence intensity of the phosphor assigned to the biomolecule.
  • the objective function may be configured to include dispersion of fluorescence intensity information.
  • the information processing device transmits the coefficient of the objective function obtained by the calculation process to the Ising machine specialized in the optimization of the binary quadratic variable, and receives the value of the binary variable selected by the Ising machine. It may be equipped with a communication device capable of capable.
  • the Ising machine may have a function of selecting one or more combinations of spin variables corresponding to binary variables based on the coefficients of the objective function.
  • the information processing apparatus can acquire data on the combination of the biomolecule and the phosphor based on the value of the spin variable acquired by the singing machine.
  • the information processing apparatus can acquire data on a combination of a biomolecule and a phosphor by converting the spin variable into a binary variable.
  • the biomolecule may be an antigen or an antibody.
  • this technology Objective function for the combination of the biomolecule and the labeling phosphor based on the first data enumerating information on the biomolecule to be labeled in the sample and the second data enumerating information on the fluorescence signal of the labeling phosphor. And the calculation process to calculate An output step of outputting labeling phosphor allocation information for each biomolecule generated based on combination information acquired from the combination optimization processing unit based on the coefficients of the objective function, and an output step. It also provides information processing methods including.
  • this technology Objective function for the combination of the biomolecule and the labeling phosphor based on the first data enumerating information on the biomolecule to be labeled in the sample and the second data enumerating information on the fluorescence signal of the labeling phosphor. And the calculation process to calculate An output step of outputting labeling phosphor allocation information for each biomolecule generated based on combination information acquired from the combination optimization processing unit based on the coefficients of the objective function, and an output step. Is also provided as a program for causing the information processing apparatus to execute the above.
  • this technology Objective function for the combination of the biomolecule and the labeling phosphor based on the first data enumerating information on the biomolecule to be labeled in the sample and the second data enumerating information on the fluorescence signal of the labeling phosphor.
  • Calculation processing unit and An information processing apparatus including an allocation information output unit that outputs the allocation information of the labeling phosphor for each biomolecule based on the combination information acquired from the combination optimization processing unit based on the coefficient of the objective function is also provided.
  • this technology We also provide an arithmetic unit including a combinatorial optimization processing unit that executes combinatorial optimization processing using the coefficients of the objective function formulated as a constrained optimal selection problem of the basis vector from the basis vector candidates.
  • the combinatorial optimization processing unit is used to assign a waveform pattern to each communication information based on the first data including the communication information and the second data including the waveform pattern of the communication carrier wave.
  • Combinatorial optimization The waveform pattern combinatorial optimization process can be executed based on the coefficients of the objective function.
  • the combinatorial optimization processing unit is used to assign a waveform pattern to each diffusion code based on the first data including the diffusion code and the second data including the waveform pattern of the diffusion code.
  • Combinatorial optimization The combinatorial optimization process of the waveform pattern can be executed based on the coefficient of the objective function.
  • An information processing system is based on the first data listing information on the biomolecule to be labeled on the sample and the second data listing information on the labeling phosphor, and the biomolecule and the labeling phosphor.
  • the allocation Based on the combination information acquired from the calculation processing unit that calculates the objective function related to the combination of, and the combination optimization processing unit based on the coefficient of the objective function, the allocation that outputs the allocation information of the labeling phosphor for each biomolecule.
  • the allocation that outputs the allocation information of the labeling phosphor for each biomolecule Includes an information processing device equipped with an information output unit. A better combination of the biomolecule and the labeling phosphor can be automatically selected by the calculation processing unit and the allocation information output unit. Further, the calculation processing unit and the allocation information output unit can prevent, for example, deterioration in the performance of the unmixing process.
  • the flow cytometer can be roughly classified into a filter type and a spectral type from the viewpoint of, for example, an optical system for fluorescence measurement.
  • fluorescence is branched into a plurality by a plurality of half mirrors HM, passed through different filters, and measured by, for example, a photomultiplier tube PMT.
  • the filter type also acquires the spectrum in a broad sense.
  • it is necessary to prepare the optical system of the half mirror for each wavelength and there is a problem that it is difficult to increase the number of channels due to restrictions on the optical arrangement.
  • one of the features of the spectral flow cytometer is that the fluorescence is acquired as a spectral spectrum by using the prism spectroscopic optical element P.
  • the spectroscopic fluorescence is acquired as multidimensional (multichannel) data using a photomultiplier tube PMT prepared for each wavelength.
  • the spectral type is suitable for multi-channelization because the spectroscopy itself is easy.
  • the spectral type has the advantage that the fluorescence can be analyzed in detail because the spectral spectrum can be measured in multiple channels.
  • the spectral flow cytometer can analyze the fluorescence spectrum in detail as described above, it is possible to increase the types of fluorescence markers and simultaneously test the expression of many different antigens.
  • the fluorescence of different fluorescence markers is mixed. Therefore, in order to evaluate the fluorescence of each fluorescence marker, it is necessary to decompose (separate) the mixed fluorescence. This decomposition process is called an unmixing process.
  • the most commonly used method for unmixing is the (weighted) least squares method.
  • the actually obtained fluorescence spectrum is regarded as the linear sum of the fluorescence spectra of the dyes of each fluorescence marker, and the coefficient with the smallest (weighted) squared error is set as the coefficient of the fluorescence marker bound to the antigen.
  • the amount in this specification, a "fluorescence marker” means an antibody labeled with a fluorescent substance, and is also referred to as, for example, a fluorescence-labeled antibody.
  • the unmixing process can be explained as follows, for example.
  • N is the number of channels of the flow cytometer.
  • M the number of channels of the flow cytometer.
  • This matrix F is called a spillover matrix.
  • the amount to be obtained is the amount of the fluorescent marker bound to the antigen on the cell.
  • the amount of the i-th fluorescence marker is x i, and these are arranged side by side and represented by a vector such as Equation 4 below.
  • the amount x of the fluorescence marker is obtained as the solution of the weighted least squares method as shown in Equation 5 below.
  • w k represents the weight of the squared error of the kth channel and is determined by the magnitude of noise in this channel.
  • Equation 6 The solution x * of this weighted least squares method can be obtained analytically as shown in Equation 6 below.
  • W is a matrix in which weights are arranged as diagonal components, and is as shown in Equation 7 below.
  • the amount of each fluorescence marker bound to the antigen can be calculated by the unmixing treatment of the fluorescence spectrum, and the expression of various antigens can be evaluated at the same time.
  • the performance of the unmixing process can deteriorate in the following cases, for example.
  • it is the same as or similar to the spectrum of the fluorescence marker.
  • an antibody a labeled with the fluorescent dye ⁇ 2 is adopted as a fluorescent marker that binds to the antigen A, and as a fluorescent marker that binds to the antigen B. It is assumed that the antibody b labeled with the fluorescent dye ⁇ 2 is adopted. In this case, since the fluorescence spectra of the fluorescent dye ⁇ 2 and the fluorescent dye ⁇ 2 are similar, the performance of the unmixing process may deteriorate.
  • the selection of the combination of fluorescent markers that is, the selection of the combination of the antibody and the antibody-labeling phosphor is examined.
  • the selection of the combination of fluorescent markers For example, for each antigen, multiple types of antibodies labeled with different phosphors are prepared, and among these multiple types of fluorescent markers, a better fluorescent marker is used so as to prevent deterioration in the performance of the unmixing process. Can be selected. More specifically, the user first identifies a plurality of antigens to be tested and then selects a fluorescent marker to bind to each antigen so that this selection does not apply as described above. sell.
  • the need for the above (ii) to be examined increases as the types of antigens and types of fluorescent markers increase. More specifically, as the number of types of antigens to be evaluated at the same time and / or the number of types of fluorescent markers per type of antigen increase, the number of combinations of fluorescent markers that can be adopted increases sharply. For example, when the number of antigen types is M and the number of fluorescent marker types per antigen is K, a good combination must be found from the combinations of M K types. It is often required to evaluate more types of antigens at the same time, and the number of types of fluorescent markers per antigen is also increasing. Therefore, the number of combinations to be considered increases exponentially.
  • the present inventors focused on the determinant of the following equation 8 with respect to the matrix F in which the fluorescence spectra of the phosphors are arranged. It is considered that the performance of the unmixing process can be improved by adopting a combination that maximizes the determinant of the above number 8. The determinant will be described in more detail below.
  • the combination of the fluorescence spectra of two or more different fluorescence markers is the same as the spectrum of another fluorescence marker.
  • the condition "not similar” should be satisfied. This condition means that the fluorescence spectra of all fluorescence markers are first-order independent.
  • the linear independence of a vector is generally indicated by the determinant of the matrix in which the vectors are arranged is non-zero.
  • Equation 12 the square matrix F T F is linearly dependent because column k is written as a linear combination of the other columns. Therefore, it is as shown in the above number tens.
  • Equation 10 the number 8 of the determinant det (F T F) is demonstrated below to be a linearly dependent if it is 0.
  • the k-th column of F T F may be written as a linear combination of other columns. As a result, it becomes as shown in the following equation 13.
  • the square matrix F T F is linearly dependent because the kth spectrum f k is written as a linear combination of the other spectra f m.
  • Equation 16 F T F is a semi-positive definite matrix.
  • Equation 19 From the other hand, from the relationship between the determinant and the eigenvalue, the relationship shown in Equation 19 below can be obtained.
  • the determinant of the above number 8 is a value of 0 or more.
  • Equation 20 the synthesis of the fluorescence spectrum is modeled as shown in Equation 20 below.
  • Equation 21 the weight matrix is an identity matrix.
  • Noise n is as shown in the following number 27 , Random numbers of the following number 28, which is a standard normal distribution If it is expressed using, the noise after unmixing is as shown in Equation 29 below.
  • This noise is the following number 34 It decreases monotonically with respect to, and becomes the minimum when the maximum value is 1. That is, if the noise added to the fluorescence spectrum is Gaussian noise having the same intensity for each channel, the larger the determinant of the above equation 8 is, the better the performance of the unmixing process is. As described above, when there are only two fluorescent markers to be separated, it can be seen that the larger the determinant of the above equation 8 is, the better the performance of the unmixing process is. Further, even when the number of fluorescent markers to be separated is three or more, it can be shown by performing a simulation, for example, that the larger the determinant of the above (8), the better the unmixing performance tends to be.
  • the combination of fluorescence markers expected to improve the performance of the unmixing process is considered to be a combination that maximizes the determinant of the above number 8 with respect to the matrix F in which the fluorescence spectra are arranged.
  • an algorithm called quantum annealing or a simulated annealing or simulated branching algorithm similar thereto will be effective in relation to the problem of combinatorial optimization.
  • processing by the algorithm becomes possible by treating the combinatorial optimization problem as a binary quadratic form optimization problem.
  • Quantum annealing is known as a hardware system that executes combinatorial optimization using qubits that use quantum devices.
  • a qubit is an information unit (bit) that can realize quantum superposition and quantum entanglement.
  • Quantum superposition is a phenomenon in which two states (values) are held in parallel and probabilistically (quantum probability amplitude) with 1 bit (1Qbit), and quantum entanglement is classical between 2 bits. It is a phenomenon that realizes a correlation state that cannot be realized.
  • Quantum annealing is a type of calculation using qubits, so it is often confused with quantum calculation itself. However, the operation is quite different from the quantum computer that has been traditionally studied. However, since it is still a calculation using qubits, it is often positioned as one method of quantum calculation these days.
  • the calculation that can realize quantum annealing is to find the solution of the combinatorial optimization problem that minimizes the objective function of the quadratic form of the following equation 35.
  • ⁇ i , ⁇ j , and ⁇ k are variables that take either a binary value of 0 or 1, and are variables for which the optimum solution is to be searched.
  • J ij and h k are parameters, given from the outside. For convenience of explanation described later, these parameters are set here as parameters when ⁇ i is set to ⁇ 1 for convenience instead of 0 or 1.
  • FIG. 3 shows a schematic diagram of the Ising model.
  • the Ising model is a physical model proposed as a simple model for explaining the ferromagnetism of magnets.
  • each lattice point represents an electron spin in which only an upward or downward spin moment is observed.
  • ⁇ i , ⁇ j , and ⁇ k are variables that indicate whether the spin is upward, (-1), or downward (1).
  • J ij is the binding energy for determining the magnitude of the interaction between spins
  • h k is the external field component parallel to the spin.
  • the binding energy between spins in the model for explaining the ferromagnetism of the magnet, a model in which only the adjacent spins have a non-zero value was adopted, but here, the binding energy between arbitrary spins is not 0. It is generalized so that it can take a value. Such a model is called a spin glass.
  • the energy function of the Ising model is equivalent to the objective function of combinatorial optimization. Details such as variable transformation of ⁇ 1 and 0,1 are omitted. Therefore, if an Ising model with the same parameters as the objective function of combinatorial optimization is artificially constructed and the spin of the ground state (minimum energy state) of the energy function is measured, the optimum solution (not local optimization) can be measured. The origin of the idea of quantum annealing is that (global optimization) will be obtained.
  • the minimum energy state is realized by the stepwise adiabatic transition from the superposition state to the ground state (slow state transition that can be regarded as a steady state) at ultra-low temperature. This process is called quantum annealing.
  • a lateral magnetic field (horizontal magnetic field) of the following number 37 is applied to realize the superposition state of all combinations. Then, as shown in Equation 38 below, the superposition term is loosened step by step, and each Finally, the ground state is realized. After that, in the ground state, the spin is measured and this is used as the optimum solution.
  • This process has a "slow” adiabatic process, but in an actual machine, the entire process can be completed in microseconds.
  • simulated annealing can be realized faster than simulated annealing because it uses the tunnel effect due to quantum fluctuation.
  • the effect has also been confirmed experimentally in certain problem settings.
  • quantum devices that realize qubits
  • quantum devices that use ions, light, and single electrons quantum dots
  • the most effective quantum device at present is a superconducting device. Cryogenics are required to achieve superconductivity. For this reason, a huge cooling device has been conventionally required.
  • cloud technology it has become possible to install these cooling devices on the server side and obtain only the calculation results on the edge side.
  • the present inventors have found that the problem of optimal selection of fluorescence markers in a flow cytometer can be formulated as a problem of optimal selection of basis vector candidates.
  • L basis vector candidates and the i-th basis vector is represented by u i.
  • U of the number 39 is created.
  • the values indicating whether or not to select the i-th basis vector u i are as shown in the following equation 40. That is, the binary value b i is 1 when selecting the basis vector u i, and 0 otherwise.
  • the matrix in which b i is arranged diagonally is referred to as B of the following number 41.
  • the binary value b i is subject to restrictions on how to select the basis vector. For example, if the number of basis vectors selected is M (M ⁇ L), the following constraints are added.
  • the next matrix Q is a selected basis vector or a matrix composed of 0 vectors.
  • the following matrix composed of only the selected basis vectors is, as before, F of the following number 46.
  • the following number 47 represents a combination of numbers for M selected as the basis vector among L of the basis vector candidates.
  • Equation 49 Is. This is because, in the matrix Q T Q, the components of the rows and columns of i, which are as shown in the following equation 50, are all 0. Therefore, for row i and column i where all the components are 0, only the diagonal components are replaced with 1. This operation can be realized by the following equation 51.
  • Equation 58 the combinatorial optimization problem can be transformed as shown in Equation 58 below.
  • Equation 63 the third derivative is also as shown in Equation 63 below.
  • Equation 69 the Taylor expansion of f (x) is written down as shown in Equation 69 below.
  • the above reference web page was referred to until the number 69 was obtained.
  • tr (A), tr (A 2 ), and tr (A 3 ) are calculated as the following numbers 71, 72, and 73.
  • the optimum selection problem of the basis vector candidate is a problem of minimizing the objective function of the following equation (75).
  • Equation 76 ⁇ m is a positive real number parameter, which is a large value so that the second term is always satisfied, or a dynamically determined value.
  • L (b) of the first term has a term of third order or higher and does not have a binary quadratic form. Therefore, the number 76 cannot be implemented in the Ising machine. Therefore, here, L (b) is approximated using up to the quadratic term. In this case, if the combinatorial optimization is formulated, it can be written as follows.
  • the number 77 instead of, the number 79 below
  • the monotonically increasing function of may be used.
  • the transformation is advanced without changing the equation 78, this combinatorial optimization is in a binary quadratic form and can be easily implemented in the Ising machine.
  • the following number 81 By transforming using, the number 77 can be formulated as a combinatorial optimization problem as shown in the following number 82.
  • the objective function formulated as the constrained optimal selection problem of the basis vector candidates can be used for the selection of the fluorescence marker.
  • the objective function of the above number 82 becomes the Hamiltonian of the Ising model.
  • the coefficients of the objective function of the above equation 82 can be easily obtained by using a program. Therefore, the spin can be optimized by substituting the obtained coefficient into the Ising machine.
  • the optimization solution can be obtained by returning the obtained optimization spin to a binary variable as shown in Equation 83 below.
  • L (b) is approximated using terms up to the second dimension, but it is also possible to approximate using terms up to a slightly higher dimension. Specifically, it is considered to reduce the third-order term of the following number 84 to the second-order.
  • This term is a constraint term to be added to the objective function, but since it is a quadratic term of spin, it can be implemented in the Ising machine.
  • the first-order and second-order coefficients of the spin to be assigned to the Ising machine can be easily obtained by using a program. By substituting the coefficient obtained by the program into the Ising machine, the spin can be optimized in the Ising machine. An optimization solution can be obtained by returning the obtained optimization spin to a binary variable as in the following equation 90.
  • the objective function related to the combination of the biomolecule and the labeling phosphor described above can be used.
  • the objective function, particularly the coefficients of the objective function can be obtained, for example, programmatically, as described above.
  • a coefficient of the objective function, particularly the objective function can be calculated by a general-purpose information processing device such as a computer owned by a user who selects the combination.
  • the combinatorial optimization processing unit that performs the combinatorial optimization processing is made to generate the combinatorial information by using the objective function, and by using the generated combinatorial information, the general-purpose information processing device can be used for each living body. Information on the allocation of labeling phosphors to molecules can be generated.
  • FIG. 5 shows a configuration example of an information processing system according to the present technology.
  • the information processing system 1 shown in FIG. 5 includes an information processing device 2, a database 3, a communication device 4, an input device 5, an output device 6, and an arithmetic unit 7.
  • the information processing system 1 may be a system for presenting to the user a combination of a biomolecule (particularly an antigen or an antibody) used in a particle analyzer such as a flow cytometer and an antibody labeling phosphor.
  • the information processing device 2 includes a processing unit 10.
  • the processing unit 10 includes a calculation processing unit 11 that calculates an objective function related to a combination of a biomolecule and a labeling phosphor, and an allocation information output unit 12 that outputs labeling phosphor allocation information for each biomolecule.
  • the information processing device 2 may further include a storage unit 13.
  • the calculation processing unit 11 combines the biomolecule and the labeling phosphor based on the first data listing information on the biomolecule to be labeled on the sample and the second data listing information on the labeling phosphor.
  • the objective function for can be calculated.
  • the first data includes information on the biomolecule to be labeled on the sample.
  • the first data may be data input by the user.
  • the information about the biomolecule may be, for example, the name or abbreviation of the biomolecule, or a number that identifies the biomolecule (for example, an ID number).
  • the biomolecule may be, for example, a biomolecule designated by the user to be labeled.
  • the biomolecule may be, for example, an antibody or an antigen.
  • the sample may be, for example, a sample containing particles described below, more particularly biological particles, and even more particularly cells.
  • the biomolecule may be a cell surface marker.
  • the second data includes information on the labeling phosphor.
  • the information preferably includes the fluorescence spectra of each of the labeling phosphors.
  • the information may be, for example, the name or abbreviation of the labeling phosphor, or a number (for example, ID number) that identifies the labeling phosphor.
  • the objective function is preferably an objective function formulated as a constrained optimal selection problem of basis vector candidates.
  • the candidate base vector selected in the optimal selection problem may correspond to a labeling phosphor that labels the biomolecule to be labeled.
  • the candidate may correspond to the fluorescence spectrum of a phosphor that can be used as a labeling phosphor.
  • the actually obtained fluorescence spectrum is regarded as a linear sum of the fluorescence spectra of the dyes of each fluorescence marker.
  • the fluorescence spectrum of the D channel (D frequencies) can be regarded as a D-dimensional vector (D can be an arbitrary positive number), and the actual fluorescence spectrum of each of the labeling phosphors is The linear sum is based on the fluorescence spectrum. Therefore, as described above, the fluorescence spectrum of the labeling phosphor, particularly the labeling phosphor, can be treated as a basis vector candidate in the constrained optimal selection problem.
  • the objective function is preferably an objective function of a quadratic form binary variable. Since the objective function is an objective function of a quadratic form binary variable, the objective function can be implemented in the Zing machine.
  • the objective function may be configured to represent the linear independence between the fluorescence spectra of the labeling phosphors assigned to each biomolecule.
  • the objective function may be an objective function based on a determinant representing linear independence.
  • Objective function based on a matrix equation representing the linear independence is based on the determinant det (F T F) or equivalent matrix equation number 8 described in "(1) Description of First Embodiment" It may be an objective function.
  • the objective function may preferably be configured to include constraints on the number of phosphors assigned to one biomolecule, more preferably one phosphor per biomolecule. It may be configured to include a constraint that it be assigned.
  • the objective function is preferably configured to include constraints on fluorescence intensity with respect to the combination of the biomolecule and the phosphor assigned to the biomolecule. The fluorescence intensity may be based on the amount of the biomolecule and the fluorescence intensity of the phosphor assigned to the biomolecule. These constraints allow, for example, to assign brighter labeling phosphors to biomolecules with lower amounts and darker labeling phosphors to biomolecules with higher amounts. ..
  • the objective function may be, for example, an objective function obtained by converting the number 76 described in the above "(1) Description of the first embodiment" into a binary quadratic form.
  • the objective function converted into the binary quadratic form is, for example, the objective function of the number 82 described in the above "(1) Explanation of the first embodiment".
  • the objective function may be configured to include dispersion of fluorescence intensity.
  • the objective function may include a term relating to the dispersion of fluorescence intensity.
  • the objective function may be based on, for example, the objective function in which the item relating to the dispersion of fluorescence intensity is added to the number 76 described in the above "(1) Description of the first embodiment". .. An example of the section relating to the dispersion of the fluorescence intensity will be described below.
  • the intensity of the fluorescent marker with respect to the m-th antigen is represented by the following equation 91.
  • the number 92 is a quadratic expression of b.
  • an objective function formulated as shown in the following number 93 can be obtained.
  • the objective function of the number 93 may be adopted in the present technology.
  • the fluorescence intensity (for example, peak value or square norm) of the selected fluorescence marker can be made uniform by the objective function incorporating the dispersion of the fluorescence intensity.
  • the fluorescence intensity may be based on, for example, the fluorescence intensity of the phosphor contained in the fluorescence marker and the amount of molecules detected by the fluorescence marker (for example, the amount of antigen, particularly the amount of antigen expression).
  • the amount of the molecule is, for example, an amount divided into a plurality of stages (for example, 2 to 10 stages, particularly 2 to 8 stages, more particularly 2 to 5 stages), more specifically, "more".
  • the amount may be divided into three stages such as "medium” and "low”.
  • the fluorescence intensity of the phosphor is also divided into a plurality of stages (for example, 2 to 10 stages, particularly 2 to 8 stages, more particularly 2 to 5 stages), and more specifically, "bright”. , “Medium”, and “Dark” may be the degree of brightness divided into three stages. The number of these steps may be set by a user, such as a researcher.
  • the allocation information output unit 12 can output the allocation information of the labeling phosphor for each biomolecule based on the combination information acquired from the combination optimization processing unit based on the coefficient of the objective function. As will be described later, the optimization processing unit acquires combination information based on the coefficients of the objective function. The allocation information output unit 12 can generate information regarding the allocation of the labeling phosphor to each biomolecule based on the combination information.
  • the combination information may include, for example, a spin variable.
  • the spin variable may preferably be a spin variable optimized by the optimization processing unit.
  • the allocation information output unit 12 can preferably generate information regarding the allocation of the labeling phosphor to each biomolecule based on the value of the spin variable. For example, the allocation information output unit acquires information on the allocation of the labeling phosphor to each biomolecule, particularly data on the combination of the biomolecule and the phosphor by converting the spin variable into a binary variable. sell.
  • the conversion of the spin variable to the binary variable may be performed, for example, as described with reference to Equation 90 in the above "(1) Explanation of the first embodiment".
  • the allocation information output unit 12 outputs the generated allocation information.
  • the allocation information output unit 12 can output the allocation information to the output device 6 connected to the information processing device 2.
  • the output device 6 is a display device
  • the display device can display the allocation information so that the user can see it.
  • the storage unit 13 may be configured to store various data used in the present technology.
  • the configuration of the storage unit 13 may be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the storage unit 13 can store the first data, the second data, the objective function, the combination information, and the allocation information.
  • the processing by the processing unit 10 of the information processing apparatus 2 can be realized by, for example, the following configuration.
  • the information processing device 2 may include, for example, a CPU (Central Processing Unit), a RAM, and a ROM.
  • the CPU, RAM, and ROM may be connected to each other via a bus.
  • An input / output interface may be further connected to the bus.
  • a communication device 4, an input device 5, and an output device 6 may be connected to the bus via the input / output interface.
  • the information processing device 2 may be configured by, for example, a general-purpose computer.
  • the database 3 may store information used as the second data by the information processing device 2, and has, for example, the second data that enumerates the information about the labeling phosphor.
  • the information is as described above.
  • the database 3 may be provided inside the information processing device 2 or may exist outside the information processing device 2. In this case, the database 3 is connected to the information processing device 2 by wire or wirelessly. good.
  • the information processing device 2 can refer to the database 3 based on the first data, for example, and acquire the second data from the database 3.
  • the information processing apparatus 2 can acquire information on the labeling phosphor associated with each of the biomolecule groups listed in the first data.
  • the acquired information on the labeling phosphor can be used by the calculation processing unit.
  • the database 3 can transmit the second data to the information processing device 2 in response to receiving the first data from the information processing device 2, for example.
  • the database 3 creates a phosphor list by selecting a labelable phosphor for labeling, for example, for each of the biomolecules contained in the first data. That is, a plurality of phosphor lists are generated.
  • the database 3 transmits the plurality of phosphor lists to the information processing device 2.
  • the plurality of phosphor lists can be used as second data by the information processing apparatus 2.
  • the communication device 4 transmits the objective function calculated by the information processing device 2 (particularly the calculation processing unit 11) to the arithmetic unit 7 (particularly the optimization processing unit included in the arithmetic unit 7).
  • the communication device 4 may be configured so that, for example, the coefficient of the objective function obtained by the calculation processing unit 11 can be transmitted to the Ising machine. .. Further, the communication device 4 may be configured to be able to receive the value of the binary variable selected by the Ising machine.
  • the communication device 4 can connect the information processing device 2 to the network by wire or wirelessly.
  • the information processing device 2 may be connected to the arithmetic unit 7 via, for example, a network.
  • the communication device 4 may be provided inside the information processing device 2 or may be provided outside the information processing device 2.
  • the configuration of the communication device 4 may be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the input device 5 may be configured to be able to receive sample measurement data, for example, sample fluorescence measurement data.
  • sample measurement data for example, sample fluorescence measurement data.
  • the data acquired by a particle analyzer such as a flow cytometer, particularly optical data may be configured to be accepted.
  • the input device 5 may include an interface capable of receiving the data.
  • the input device 5 may include an interface configured to accept input of various data.
  • the input device 5 may be configured to accept a biomolecule selection operation by the user.
  • Examples of the device 5 for receiving such an operation include a mouse, a keyboard, and a touch panel.
  • the output device 6 may be configured to be able to output various data.
  • the output device 6 includes a display device.
  • the display device can display, for example, an image for prompting the user to select a biomolecule contained in the first data.
  • the display device may display, for example, a list of biomolecules contained in the first data.
  • the display device may display, for example, a list of labeling phosphors contained in the second data.
  • the display device may display the fluorescence spectrum of the labeling phosphor.
  • the display device can display a screen prompting the user to select an optimization method for optimizing the combination of the biomolecule and the labeling phosphor.
  • the screen may be a screen in which one or a plurality of optimization methods can be selected. As one of the optimization methods that can be selected on the screen, an optimization method based on the objective function may be included.
  • the display device can display the allocation information output by the allocation information output unit 12. More specifically, the combination of the biomolecule and the labeling phosphor can be displayed.
  • the arithmetic unit 7 includes a combinatorial optimization processing unit that generates combinatorial information regarding the combination of the biomolecule and the labeling phosphor based on the coefficient of the objective function.
  • the arithmetic unit including the combinatorial optimization processing unit is also called a combinatorial optimization solver.
  • the arithmetic unit 7 including the combinatorial optimization processing unit may be configured as, for example, an Ising machine, and more specifically, it may be configured as an Ising machine that optimizes binary quadratic variables.
  • the arithmetic unit 7 may be configured as, for example, a semiconductor CMOS circuit, a digital circuit, a GPU, or an FPGA.
  • the Ising machine has a function of selecting one or more combinations of spin variables based on the coefficient of the objective function, and more specifically, corresponds to a binary variable based on the coefficient of the objective function. It has a function to select one or more combinations of spin variables.
  • the arithmetic unit 7 may be an Ising machine that solves a multivariable combinatorial optimization problem.
  • the arithmetic unit 7 can calculate, for example, by replacing the problem to be calculated with an Ising model (also called a QUAdratic Unconstrained Binary Optimization), which is a model representing the spin behavior of a magnetic material.
  • the arithmetic unit 7 may be an Ising machine that calculates the combination of the values of the variables that minimize the value of the objective function by performing simulated annealing using a digital circuit, or quantum annealing using a superconducting circuit. It may be an Ising machine that performs the same calculation by performing the above.
  • an Ising machine that reproduces the operation of the Ising model with a semiconductor CMOS circuit, an Ising machine composed of a digital circuit inspired by a quantum phenomenon, and a simulated branching algorithm are realized by FPGA. Ising machine can be mentioned. With such an Ising machine, the function of the combinatorial optimization processing unit can be realized.
  • the information processing system of the present technology may be configured as a particle analysis system.
  • the particle analysis system may be configured, for example, as a system for performing flow cytometry or as a system for performing cell sorting.
  • a light irradiation unit that irradiates the particles to be analyzed with light and a flow path through which the particles (particularly cells) flow are provided. It may include a provided chip and a detection unit that detects the light generated by the light irradiation.
  • the light irradiation unit and the detection unit may be configured as one particle analyzer, and the particle analyzer may be combined with the information processing apparatus to be configured as a particle analysis system.
  • the particle analyzer may be connected to the information processing apparatus by wire or wirelessly, or may be connected via a network.
  • the light irradiation unit is configured to irradiate light at a predetermined position in the flow path of the chip.
  • the particles pass through the light irradiation position in the flow path, the particles are irradiated with light, and as a result, fluorescence is generated. That is, the light can act as excitation light on the particles, particularly the phosphor labeling the particles.
  • the light irradiation unit may include, for example, a laser light source that emits laser light (excitation light) toward particles.
  • the configuration of the light irradiation unit may be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the chip may be configured as, for example, a flow cell.
  • the chip is provided with a flow path.
  • the flow path structure provided in the chip is configured to form, for example, a flow (particularly a laminar flow) in which particles flow in substantially a row.
  • a flow path structure provided on the chip for example, a flow path structure known in the technical field related to a flow cytometer or a cell sorter may be adopted.
  • the particles emitted from the chip may be separated. For example, by vibrating the chip with a vibrating element such as a piezo vibrating element, a droplet containing one particle can be generated from the discharge port. By charging the droplet with a charged part, the traveling direction can be controlled and the particles can be separated.
  • the particle analysis system may be configured as a system having a sorting function.
  • a chip provided with a preparative mechanism in the chip may be used.
  • the microchip for fine particle sorting described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2019-174192 can be mentioned.
  • the particle analysis system may have a sorting unit for sorting particles.
  • the sorting unit can sort particles based on the fluorescence detection result by the detecting unit.
  • the detection unit detects the light generated by the light irradiation of the particles by the light irradiation unit.
  • the detection unit may be configured to detect light generated by irradiating particles flowing in the flow path of the chip with light.
  • the light detected by the detection unit is, for example, light containing fluorescence, and may be light containing fluorescence and light other than fluorescence.
  • the detection unit 3 may be configured to further detect scattered light (for example, any one or more of forward scattered light, backscattered light, and side scattered light) in addition to detecting fluorescence.
  • the detection unit includes at least one photodetector that detects light generated by light irradiation of particles by the light irradiation unit.
  • the number of photodetectors provided in the detection unit may be, for example, 1 to 20, 1 to 15, or 1 to 10.
  • Each photodetector comprises one or more light receiving elements, eg, having a light receiving element array.
  • Each photodetector may include, for example, one or more PMTs (photomultiplier tubes) and / or photodiodes as light receiving elements, and in particular one or more PMTs.
  • the photodetector may include, for example, a PMT array in which a plurality of PMTs are arranged in a one-dimensional direction.
  • the at least one photodetector may be one that detects fluorescence and may be configured as a fluorescence detector.
  • the number of light receiving elements (for example, the number of PMTs) included in each photodetector is, for example, 2 or more, 5 or more, 8 or more, 10 or more, 15 or more, 20 or more, 22 or more, 24 or more, or 26 or more. good.
  • the number of light receiving elements (for example, the number of PMTs) included in each photodetector may be, for example, 50 or less, 45 or less, or 40 or less.
  • the detection unit may include a spectroscopic unit that disperses light.
  • the spectroscopic unit may include, for example, a prism-type spectroscopic optical element.
  • the spectroscopic unit may be provided in each photodetector.
  • the spectroscopic unit may be configured to, for example, disperse light (for example, fluorescence) so that light of the predetermined detection wavelength reaches a light receiving element (for example, PMT) to which a predetermined detection wavelength is assigned.
  • the detection unit may include a signal processing unit.
  • the signal processing unit converts the electric signal obtained by the photodetector into a digital signal.
  • the signal processing unit may include, for example, an A / D converter as a device that performs the conversion.
  • the optical signal detected by the photodetector can be converted into a digital signal by the signal processing unit and transmitted to the information processing device, for example, via the input device.
  • the digital signal is treated as optical data by the information processing apparatus and can be a target of unmixing processing.
  • the optical data may include data on fluorescence intensity.
  • the processing unit of the information processing apparatus processes optical data obtained by irradiating particles with light by the light irradiation unit.
  • the process may include an unmixing process.
  • the optical data may be, for example, optical data including fluorescence data.
  • the light data may be light intensity data, and the light intensity may be light intensity data of light including fluorescence.
  • the processing unit preferably executes the unmixing process using the spectral reference data. By this processing, the fluorescence intensity of each fluorescent dye can be obtained from the optical data. Further, this process eliminates the leakage of fluorescence, which has been a problem in the conventional filter type flow cytometer, and improves the fluorescence separation performance.
  • spectral reference data (also referred to as SR data) is spectral data of fluorescence generated when a predetermined excitation light is irradiated to each phosphor.
  • the SR data can be obtained, for example, by detecting the fluorescence generated by irradiating the particles labeled with each phosphor alone with a predetermined excitation light with a fluorescence detector.
  • the spectral reference data used in the unmixing process includes spectral data of fluorescence generated when a phosphor labeling a particle is irradiated with a predetermined excitation light.
  • the particle population is labeled with each of the plurality of phosphors labeling the particle population to be analyzed to obtain a plurality of monostained particle populations.
  • spectrum data of fluorescence generated by light irradiation is obtained for each of the plurality of single-stained particle populations.
  • the obtained spectral data is used as spectral reference data.
  • the fluorescence spectrum data for the particle population labeled by each of the plurality of phosphors can be used as the spectral reference data in the unmixing process. Thereby, the fluorescence separation performance can be improved.
  • the unmixing process may be performed according to, for example, the fluorescence intensity correction method or the fluorescence intensity calculation method described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2011-232259 (Patent Document 1 above).
  • the unmixing process can be performed using, for example, the Least Square Method (LSM), more preferably the Weighted Least Square Method (WLSM).
  • LSM Least Square Method
  • WLSM Weighted Least Square Method
  • the unmixing process using the least squares method may be performed, for example, by using the fluorescence intensity correction method described in Japanese Patent No. 5985140.
  • the fluorescence intensity correction method can be performed using, for example, the following WLSM equation 94.
  • x n denotes the fluorescence intensity of the n-th fluorescent dye
  • [S T] denotes the transposed matrix of spectral reference
  • [L] represents a weighting matrix
  • [S] is the matrix of spectral Reference Shown
  • y i indicates the measured value at the i-th photodetector
  • ⁇ i indicates the weight at the i-th photodetector
  • max (y i , 0) indicates the detected value at the i-th detector. It shows a large value compared to zero, and offset'shows a value determined based on the detection value of each detector.
  • the fluorescence wavelength distribution of a fluorescent substance may be wide. Therefore, for example, the PMT used for detecting the fluorescence generated from a certain phosphor can also detect the fluorescence generated from another phosphor. That is, the optical data acquired by each PMT may be data in which fluorescence data from a plurality of phosphors are superimposed. Therefore, it is necessary to make corrections to separate the optical data into fluorescence data from each phosphor.
  • the unmixing process is a method for the correction. By the unmixing process, data in which fluorescence data from a plurality of phosphors are superimposed is separated into fluorescence data from each phosphor, and each fluorescence. Fluorescence data from the body can be obtained.
  • the processing unit generates output data using the fluorescence data obtained by the unmixing process.
  • the output data may be, for example, a two-dimensional plot of two desired fluorophores among the plurality of fluorophores used to label the particle population, but is not limited thereto.
  • the vertical axis of the two-dimensional plot may be fluorescence fluorescence data (particularly fluorescence intensity) of fluorescence corresponding to one of the two phosphors, and the horizontal axis may be the other phosphor. It may be the fluorescence data of the corresponding fluorescence (particularly the fluorescence intensity).
  • the two-dimensional plot may be, for example, a density plot (dot plot), a contour plot, or both a density and contour plot.
  • the particles may be, for example, particles having dimensions capable of flowing in a flow path provided in the chip.
  • the particles may be appropriately selected by those skilled in the art.
  • particles include biological fine particles such as cells, cell clumps, microorganisms, and liposomes, and synthetic fine particles such as gel particles, beads, latex particles, polymer particles, and industrial particles. Can be done.
  • Biological microparticles can include chromosomes, liposomes, mitochondria, organelles (organelles), etc. that make up various cells.
  • Cells can include animal cells (such as blood cell lineage cells) and plant cells.
  • the cells can be blood-based cells or tissue-based cells in particular.
  • the blood line cell may be a floating line cell such as T cell and B cell.
  • the tissue-based cells may be, for example, adherent cultured cells or adherent cells separated from the tissue.
  • Cell clusters can include, for example, spheroids and organoids.
  • Microorganisms may include bacteria such as Escherichia coli, viruses such as tobacco mosaic virus, and fungi such as yeast.
  • biological microparticles can also include biological macromolecules such as nucleic acids, proteins, and complexes thereof. These biological macromolecules may be, for example, those extracted from cells or may be contained in blood samples or other liquid samples. According to one embodiment of the present art, the particles are bioparticles, especially cells.
  • Synthetic fine particles can be fine particles made of, for example, an organic or inorganic polymer material or a metal.
  • Organic polymer materials may include polystyrene, styrene / divinylbenzene, polymethylmethacrylate and the like.
  • Inorganic polymer materials may include glass, silica, magnetic materials and the like.
  • the metal may include colloidal gold, aluminum and the like.
  • the synthetic microparticles may be, for example, gel particles or beads, and more particularly gel particles or beads to which one or more combinations selected from oligonucleotides, peptides, proteins, and enzymes are bound. It's okay.
  • the particle analysis system may target a particle population for analysis.
  • each particle included in the particle group can be irradiated with light by the light irradiation unit.
  • the particle population may be a population of biological particles in particular, and may be a population of cells in particular.
  • the particle analysis system may target a particle population labeled with a plurality of phosphors.
  • the phosphor that labels the particle population may be a fluorescent dye.
  • the fluorescent dye may be bound to particles (particularly cells) via a molecule that specifically binds to the particles (for example, an antibody, an aptamer, DNA, or RNA, particularly an antibody).
  • the particle group may be contained in the sample liquid when the light irradiation unit performs light irradiation.
  • the type of the sample solution may be appropriately selected by those skilled in the art, and may be determined according to factors to be considered such as the type of particles (cells).
  • the plurality of fluorescent substances may be, for example, a plurality of dyes, particularly a plurality of fluorescent dyes.
  • the fluorescent material may be, for example, a fluorescent material (dye) known in the technical field of flow cytometry.
  • the particle population is, for example, a particle population labeled with 5 or more types of phosphors, and more preferably a particle group labeled with 8 types or more, 10 types or more, 15 types or more, or 20 types or more. You can.
  • the particle population may be a particle population labeled with 22 or more, 24 or more, or 26 or more phosphors.
  • the particle population may be, for example, a particle population labeled with 50 or less, 45 or less, or 40 or less phosphors.
  • FIGS. 5 to 8. 5 and 6 are as described in (2-1) above.
  • 7 and 8 are examples of a flow chart of the optimization process of the fluorescent dye-labeled antibody used in a particle analyzer such as a flow cytometer.
  • the biomolecule may be an antigen or an antibody
  • the phosphor may be a fluorescent dye.
  • step S101 of FIG. 7 the processing unit 10 of the information processing device 2 starts the optimization process.
  • the information processing device 2 acquires the first data input by the user. More specifically, the processing unit 10 accepts the input of the antigen list by the user.
  • the antigen list may be an antigen that the user wishes to label with respect to the sample to be analyzed by the particle analyzer.
  • the information processing device 2 causes the display device included in the output device 6 to display a screen prompting the selection of the antigen to be labeled by the particle analyzer.
  • the user operates an input device 5 (for example, a mouse or a keyboard) to select an antigen to be labeled by the particle analyzer on the screen.
  • the information processing device 2 receives the selected antigen as an antigen list.
  • step S103 the information processing apparatus 2 receives a list of fluorescent marker candidates (more specifically, a fluorescent dye that specifically binds to each antigen) that can correspond to each antigen included in the antigen list input in step S102.
  • a list of labeled antibody candidates) is presented to the user.
  • the processing unit 10 causes the display device to display a list of the fluorescent marker candidates.
  • the processing unit 10 may acquire information about the fluorescence marker from the database 3 in order to present a list of the fluorescence marker candidates, or information about the fluorescence marker from the storage unit 13 inside the information processing device 2. May be obtained. Based on the information about the fluorescent marker, the fluorescent marker list may be displayed.
  • the information processing apparatus 2 can acquire the identification information of the algorithm for acquiring the allocation information.
  • the algorithm includes at least a combinatorial optimization algorithm executed by the combinatorial optimization processing unit. More specifically, in step S104, the information processing apparatus 2 presents the user with a list of optimization processing candidates. For example, in the information processing apparatus 2, in addition to the optimization process using the objective function described in (2-1) above, another one or a plurality of optimization processes are listed as candidates in the optimization process candidate list. To the user. As a result, the information processing device 2 prompts the user to select the type of optimization processing to be executed.
  • the other optimization process may include, for example, a rule-based optimization process or an optimization process based on 100% inspection.
  • the rule-based optimization process often gives good results when the number of antigens included in the antigen list is small, but may not give good results as the number of antigens increases. In addition, 100% inspection takes time because all combinations are examined. As described above, the optimization process has advantages and disadvantages, respectively. Therefore, in this step, by encouraging the user to select the optimization process, it is possible to adopt an appropriate process according to the sample.
  • step S105 the processing unit 10 executes the optimization process selected in step S104.
  • the optimization process using the objective function described in the above (2-1) is selected in step S104 will be described.
  • FIG. 8 will be referred to below, which shows a more detailed flow of the optimization process using the objective function.
  • step S201 of FIG. 8 the processing unit 10 starts the optimization process using the objective function.
  • step S202 the processing unit 10 prepares first data in which information on the antigen is listed based on the antigen list input in step S102.
  • the antigen list itself may be treated as the first data.
  • the first data may also include information about the amount of each antigen contained in the data (particularly expression level data). This enables optimization processing in consideration of the amount of each antigen and the fluorescence intensity of the fluorescent dye to be labeled.
  • step S203 the processing unit 10 prepares the second data in which the information regarding the labeling phosphor is listed.
  • the processing unit 10 can acquire information on the fluorescence marker that binds to the antigen contained in the first data prepared in step S202 from the database 3.
  • the processing unit 10 may acquire the information from the storage unit 13 instead of the database 3.
  • the information regarding the fluorescence markers prepared in step S203 includes the fluorescence spectrum of each fluorescence marker, that is, the fluorescence spectrum data of the fluorescent dyes constituting each fluorescence marker.
  • the information about the fluorescence marker prepared in step S203 may include information about the antigen to which each fluorescence marker binds and / or information about the fluorescence level of each fluorescence marker.
  • the former may be, for example, the name or abbreviation of the antigen or the number (ID number) of the antigen.
  • the latter may include, for example, the luminance level, or may include the luminance value itself.
  • Luminance is also referred to as fluorescence intensity.
  • the luminance level may be, for example, information on which of the plurality of ranges belongs to when a predetermined luminance range is divided into a plurality of ranges.
  • the objective function incorporating the dispersion of the fluorescence intensity described above can be used, and the variation in the fluorescence intensity of the selected fluorescence marker is suppressed. It becomes possible.
  • step S204 the calculation processing unit 11 of the biomolecule (particularly an antigen or antibody) and the labeling phosphor based on the first data prepared in step S202 and the second data prepared in step S203. Calculate the objective function for the combination.
  • the objective function is as described in "(2-1) Configuration example of information processing system" above, and the explanation is also applicable to this calculation process.
  • the calculation of the objective function may be performed, for example, by the calculation processing unit 11 executing a program for calculating the objective function, more particularly a program for calculating the coefficient of the objective function.
  • the program includes, for example, a subroutine (hereinafter also referred to as "linear independence subroutine”) for calculating the linear independence between the fluorescence spectra of the labeling phosphors assigned to each biomolecule (particularly an antigen or antibody). More specifically, it may include a subroutine that calculates an objective function based on the determinant of number 8 or an equivalent determinant described in the above "(1) Description of the first embodiment". The subroutine may more preferably be a subroutine that calculates a term that enhances the linear independence between the fluorescence spectra of the labeling phosphor assigned to each biomolecule (particularly an antigen or antibody).
  • the program may further include a subroutine related to a constraint condition regarding the number of phosphors assigned to one antigen (hereinafter, also referred to as “fluorescent number constraint subroutine”).
  • a subroutine related to a constraint condition regarding the number of phosphors assigned to one antigen hereinafter, also referred to as “fluorescent number constraint subroutine”.
  • it may include a subroutine that calculates the constraint that one phosphor is assigned to one antigen.
  • the program may further include a subroutine related to a constraint condition related to dispersion of fluorescence intensity (hereinafter, also referred to as "dispersion constraint subroutine").
  • the program The objective function obtained by executing the linear independence subroutine, The objective function obtained by executing the two subroutines, the linear independence subroutine and the phosphor number constraint subroutine, or From the objective function obtained by executing the three subroutines of the linear independence subroutine, the phosphor number constraint subroutine, and the variance constraint subroutine. It may include a subroutine that calculates the coefficient of the objective function (hereinafter, also referred to as “coefficient calculation subroutine”). More specifically, the coefficient calculation subroutine may be a subroutine that calculates the coefficient of the objective function of the quadratic form binary variable, particularly the Ising coefficient.
  • the objective function is as described in the above "(1) Description of the first embodiment", and for example, the purpose based on the number 76 described in the above "(1) Description of the first embodiment". It can be a function. More preferably, the objective function may be an objective function obtained by converting the equation 76 into a binary quadratic form. The objective function converted into the binary quadratic form is, for example, the objective function of the number 82 described in the above "(1) Explanation of the first embodiment".
  • the objective function may be an objective function based on the number 76 to which a term relating to the dispersion of fluorescence intensity is added, and in particular, the number 76 to which a term relating to the dispersion of fluorescence intensity is added is converted into a binary quadratic form. It may be the objective function of the above equation 93, for example.
  • the program includes the linear independence subroutine, the phosphor number constraint subroutine, the dispersion constraint subroutine, and the coefficient calculation subroutine.
  • An example of a program including these four subroutines is as described in Equation 99 below.
  • each subroutine included in the following number 99 may be as shown in the above number 95 to 98.
  • step S205 the information processing device 2 transmits the objective function calculated in step S204 to the arithmetic unit 7 via the communication device 4.
  • the information processing device 2 may transmit the coefficient of the objective function obtained by the calculation process to the arithmetic unit 7.
  • the arithmetic unit 7 can be an Ising machine specialized in optimizing binary quadratic variables.
  • step S206 the arithmetic unit 7 receives the objective function.
  • the combinatorial optimization processing unit included in the arithmetic unit 7 provides combination information regarding the combination of the antigen (or antibody) and the labeling phosphor based on the objective function, particularly based on the coefficient of the objective function. Generate.
  • the combination information includes, for example, binary variables selected based on the coefficients of the objective function. More specifically, the arithmetic unit 7 performs spin optimization using, for example, the coefficient of the objective function, whereby a combination of optimized spins is obtained.
  • the combination information generated by the arithmetic unit 7 includes spin variables, and is preferably an optimized combination of spin variables.
  • the combination information may include one or more spin variable combinations.
  • step S208 the arithmetic unit 7 transmits the generated combination information to the information processing device 2.
  • step S209 the information processing device 2 receives the combination information generated by the arithmetic unit 7 via the communication device 4.
  • the information processing device 2 receives the value of the binary variable selected by the arithmetic unit 7 which is an Ising machine.
  • the allocation information output unit 12 generates allocation information of the labeling phosphor for each antigen based on the combination information.
  • the allocation information output unit 12 acquires data on a combination of a biomolecule (particularly an antigen or an antibody) and a labeling phosphor based on a spin variable acquired by an arithmetic unit 7 which is a singing machine.
  • the information processing apparatus 2 acquires data on a combination of a biomolecule (particularly an antigen or an antibody) and a labeling phosphor by converting the spin variable into a binary variable.
  • the allocation information may include the data thus acquired.
  • step S211 the processing unit 10 ends the optimization process.
  • the allocation information output unit 12 outputs the allocation information generated in step S105 (particularly step S210).
  • the allocation information output unit 12 may output the allocation information to the output device 6, more specifically, display it on the display device which is the output device 6, or the printing device which is the output device 6. May be printed on.
  • step S107 the information processing device 2 receives a correction from the user regarding the output allocation information. That is, the user may modify a part of the combination of the output biomolecule (particularly the antigen or antibody) and the labeling phosphor. Note that step S107 may be omitted.
  • step S108 the processing unit 10 ends the optimization process.
  • the optimized combination of fluorescent markers can be automatically presented to the user. Further, the combination of the fluorescent markers can prevent the performance of the unmixing process from deteriorating.
  • the information processing method is based on the first data listing information on the biomolecule to be labeled on the sample and the second data listing information on the fluorescence signal of the labeling phosphor, and the biomolecule and the labeling fluorescence.
  • the calculation processing step of calculating the objective function related to the combination of bodies and the allocation information of the fluorescent substance for labeling to each biomolecule generated based on the combination information acquired from the combination optimization processing unit based on the coefficient of the objective function. Includes an output process to output.
  • the information processing method may be performed for the assignment of a labeling phosphor to a biomolecule.
  • the information processing method according to this technology is, for example, the above 1. It may be performed as described in "(2-2) Example of processing by the information processing system". Step S204 in the process corresponds to the calculation process. Further, step S106 in the process corresponds to the allocation information output process. The information processing method of the present technology may further include one or more of steps other than step S204 and step S106.
  • the present technology is described in a program for causing an information processing apparatus to execute an information processing method (particularly an optimization processing method) according to the present technology, and more particularly in the above "2. Second embodiment (information processing method)".
  • a program for causing the information processing apparatus to execute the calculated calculation processing process and the output process is also provided.
  • the program may be recorded on, for example, any recording medium.
  • the recording medium may be, for example, a microSD memory card, an SD memory card, a flash memory, a CD, a DVD, or a BD.
  • the present technology also provides an information processing apparatus including the calculation processing unit and the allocation information output unit described in the above "1. First embodiment (information processing system)".
  • the information processing apparatus in combination with the combinatorial optimization processing unit, a better combination of the biomolecule and the labeling phosphor can be automatically selected.
  • the problem of optimum selection of the fluorescence marker of the flow cytometer can be formulated as the optimum selection problem of the basis vector candidate.
  • the combinatorial optimization process is performed using the coefficients of the objective function formulated in this way.
  • the combinatorial optimization process can be executed by an arithmetic unit such as an Ising machine. That is, this technology also includes a computing device equipped with a combinatorial optimization processing unit that executes combinatorial optimization processing using the coefficients of the objective function formulated as a constrained optimal selection problem of basis vectors from basis vector candidates. offer.
  • the arithmetic unit equipped with the combinatorial optimization processing unit can also be used in communication technology.
  • the arithmetic unit can be used, for example, to associate an information or transmission line with a waveform pattern. This will be described in more detail below (1) to (3).
  • the modulation method of the communication path is a method of allocating information (bits and bytes) to the waveform pattern of the communication carrier wave.
  • modulation methods are amplitude modulation, frequency modulation, phase modulation, pulse modulation, or a combination of these modulation methods.
  • amplitude shift key modulation is a modulation method in which the amplitude of a carrier wave is changed for each time unit (clock) according to the information in the time unit.
  • the modulation method for example, when the information bit is 0, the amplitude is set to 0, and when the information bit is 1, the amplitude is fixed to 1.
  • Phase shift keying is a modulation method that changes the phase of a carrier wave according to information.
  • the modulation method for example, when the information bit is 0, the phase is set to 0, and when the information bit is 1, the phase is fixed at 180 degrees.
  • Quadrature phase-amplitude shift keying is a modulation method that combines amplitude-shift keying and phase-shift keying.
  • a carrier wave having a predetermined phase and amplitude is assigned to the information.
  • Corresponding information and waveform patterns in this way is called a modulation method, particularly a digital modulation method. In order to improve the performance of the digital modulation method, it is desirable that the difference in the waveform patterns corresponding to different information is large.
  • Communication multiplexing is a technique for simultaneously transporting a plurality of information sequences.
  • Well-known multiplexing methods are, for example, Time Division Multiplexing, Frequency Division Multiplexing (Frequency DM), and Code Division Multiplexing (Code DM).
  • Code division multiplexing is also called spread spectrum, and includes frequency hopping and direct spreading (direct sequencing).
  • direct spreading the information (bit series) is further modulated by a pulse modulation pattern unique to the transmission line called a spreading code, and then the carrier wave is modulated as usual (described above), so that the final modulation on the transmission line is performed. Generate a signal.
  • the pulse modulation pattern of the diffusion code depending on the transmission line, information interference on different transmission lines is prevented.
  • the combination of the waveform patterns of a plurality of diffusion codes does not match (the combination of) the waveform patterns of different diffusion codes. Is desirable.
  • the combinatorial optimization process in the present technology can be used for optimizing the communication modulation method or multiplexing method described in the above (1) and (2), and more specifically, the information or transmission line. Can be used for associating with the waveform pattern of.
  • the function of the number 99 is a sign-inverted version of the approximate expression (number 74) of the determinant, and the smaller the value, the more desirable it is.
  • the binary value b i is subject to restrictions on how to select the basis vector. Since the number of selected basis vectors is M (M ⁇ L), the following constraint of the number 101 is added.
  • the optimization process of the correspondence between the information and the waveform pattern is executed based on the objective function of the number 102, and more particularly based on the coefficient of the objective function obtained by converting the objective function of the number 102 into the quadratic form. can do.
  • it can be used for associating a transmission line with a waveform pattern based on the objective function of the number 102, and more particularly based on the coefficient of the objective function obtained by converting the objective function of the number 102 into a quadratic form. can.
  • the combinatorial optimization processing unit included in the arithmetic apparatus has a waveform in each communication information based on the first data including the communication information and the second data including the waveform pattern of the communication carrier wave.
  • Combinatorial optimization processing of waveform patterns is executed based on the coefficients of the combinatorial optimization objective function used to assign patterns.
  • the combinatorial optimization processing unit included in the arithmetic apparatus applies a waveform pattern to each diffusion code based on the first data including the diffusion code and the second data including the waveform pattern of the diffusion code.
  • Combinatorial optimization processing of waveform patterns is executed based on the coefficients of the combinatorial optimization objective function used for allocation.
  • the waveform pattern corresponding to each diffusion code can be made different.
  • the present technology can also have the following configurations. [1] Based on the first data that enumerates the information about the biomolecule to be labeled in the sample and the second data that enumerates the information about the labeling phosphor, the objective function regarding the combination of the biomolecule and the labeling phosphor is calculated. The calculation processing unit and the allocation information output unit that outputs the allocation information of the labeling phosphor for each biomolecule generated based on the combination information acquired from the combination optimization processing unit based on the coefficient of the objective function are provided. An information processing system that includes an information processing device. [2] The information processing system according to [1], wherein the information processing device acquires the first data input by the user.
  • the information processing device acquires the second data by referring to the database based on the first data.
  • the information processing system according to [1] or [2].
  • the information processing device acquires the identification information of the algorithm for acquiring the allocation information, and obtains the identification information.
  • the algorithm includes at least a combinatorial optimization algorithm executed by the combinatorial optimization processing unit.
  • the information processing system according to any one of [1] to [3].
  • the objective function is an objective function formulated as a constrained optimal selection problem of basis vector candidates.
  • the candidate base vector selected in the optimal selection problem corresponds to the labeling phosphor that labels the biomolecule to be labeled.
  • the information processing system according to any one of [1] to [4].
  • the information processing system according to any one of [1] to [5], wherein the objective function is an objective function of a quadratic form binary variable. [7] The information processing system according to [6], wherein the objective function is configured to represent linear independence between the fluorescence spectra of the labeling phosphors assigned to each biomolecule. [8] The information processing system according to any one of [1] to [7], wherein the objective function is configured to include a constraint on the number of phosphors assigned to one biomolecule. [9] The information processing system according to [8], wherein the objective function is configured to include a constraint that one phosphor is assigned to one biomolecule.
  • the objective function according to any one of [1] to [9], which is configured to include a constraint condition regarding fluorescence intensity regarding a combination of a biomolecule and a phosphor assigned to the biomolecule.
  • Information processing system [11] The information processing system according to [10], wherein the fluorescence intensity is based on the amount of the biomolecule and the fluorescence intensity of the phosphor assigned to the biomolecule.
  • the objective function is configured to include dispersion of fluorescence intensity information.
  • the information processing device transmits the coefficient of the objective function obtained by the calculation process to the Rising machine specialized in optimizing the binary quadratic variable, and receives the value of the binary variable selected by the Rising machine.
  • the information processing system according to any one of [1] to [12], which comprises a communication device capable of capable.
  • the ging machine has a function of selecting one or more combinations of spin variables corresponding to binary variables based on the coefficients of the objective function.
  • the information processing apparatus acquires data on a combination of a biomolecule and a phosphor based on the value of a spin variable acquired by the singing machine. Processing system.
  • the combinatorial optimization processing unit is based on the first data including communication information and the second data including the waveform pattern of the communication carrier wave, and is based on the coefficient of the combinatorial optimization objective function used to assign the waveform pattern to each communication information.
  • the computing device which executes combinatorial optimization processing of waveform patterns.
  • the combinatorial optimization processing unit is based on the first data including the diffusion code and the second data including the waveform pattern of the diffusion code, and is based on the coefficient of the combinatorial optimization objective function used to assign the waveform pattern to each diffusion code.
  • the arithmetic apparatus according to [21], which executes combinatorial optimization processing of waveform patterns.
  • Information processing system Information processing device 3
  • Database 4 Communication device 5
  • Input device 6 Output device 7
  • Calculation device 10 Processing unit 11
  • Calculation processing unit 12 Allocation information output unit

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Abstract

本技術は、蛍光マーカのより良い組合せを自動的に提示するための技法を提供することを主目的とする。　本技術は、サンプルの標識対象である生体分子に関する情報を列挙した第一データ及び標識用蛍光体に関する情報を列挙した第二データに基づいて、前記生体分子と前記標識用蛍光体の組合せに関する目的関数を算出する算出処理部、及び、前記目的関数の係数を基に組合せ最適化処理部より取得した組合せ情報に基づき生成された、各生体分子に対する標識用蛍光体の割り当て情報を出力する割当情報出力部を備えている情報処理装置を含む情報処理システムを提供する。

Description

情報処理システム、情報処理方法、プログラム、情報処理装置、及び演算装置
　本技術は、情報処理システム、情報処理方法、プログラム、情報処理装置、及び演算装置に関する。より詳細には、本技術は、生体分子へ蛍光体を割り当てる処理を行う情報処理システム、当該処理のための情報処理方法、当該処理を情報処理装置に実行させるためのプログラム、並びに、当該情報処理システムに含まれる情報処理装置及び演算装置に関する。
　例えば細胞などの粒子集団を蛍光色素によって標識し、当該粒子集団のそれぞれの粒子にレーザ光を照射して励起された蛍光色素から発生する蛍光の強度及び／又はパターンを計測することによって、粒子の特性を測定することが行われている。当該測定を行う粒子分析装置の代表的な例として、フローサイトメータを挙げることができる。フローサイトメータは、例えば蛍光計測の光学系の観点から、フィルタ型及びスペクトル型に大別されうる。
　蛍光色素には高いピークでシグナルを取得できる励起波長が紐づいている。そのため、従来のフィルタ型のフローサイトメータにおいては、蛍光色素により標識された粒子にその励起波長の光が照射され、蛍光色素のピーク波長域に対応する光学フィルタを用いて蛍光シグナルが取得される。
　一方で、スペクトル型のフローサイトメータでは、例えば細胞一つ一つの蛍光がスペクトルとしてまとめて取得される。取得された蛍光スペクトルに対して、各蛍光色素のスペクトラルリファレンスを用いて蛍光分離処理（アンミキシング処理とも呼ばれる）が行われて、蛍光シグナルが取得される。
　前記蛍光分離処理に関する技術として、例えば下記特許文献１には、蛍光波長帯域の重複する複数の蛍光色素により多重標識された微小粒子に光を照射することによって励起された蛍光色素から発生する蛍光を、蛍光色素の数よりも多く配設した、受光波長帯域の異なる光検出器で受光し、各光検出器から検出値を収集して得られる測定スペクトルを、各蛍光色素を個別に標識した微小粒子で得られる単染色スペクトルの線形和により近似する手順を含む蛍光強度補正方法が開示されている。
特開２０１１－２３２２５９
　蛍光スペクトルのアンミキシング処理によって、様々な抗原の発現を同時に評価できる。しかし、アンミキシング処理の性能は、蛍光マーカの組合せによっては劣化することがある。一方で、より良い蛍光マーカの組合せを選択するための検討は、例えば抗原の発現を調べる研究者などにとってしばしば負担になる。そこで、本技術は、蛍光マーカのより良い組合せを自動的に提示するための技法を提供することを目的とする。
　本技術は、
　サンプルの標識対象である生体分子に関する情報を列挙した第一データ及び標識用蛍光体に関する情報を列挙した第二データに基づいて、前記生体分子と前記標識用蛍光体の組合せに関する目的関数を算出する算出処理部、及び、前記目的関数の係数を基に組合せ最適化処理部より取得した組合せ情報に基づき生成された、各生体分子に対する標識用蛍光体の割り当て情報を出力する割当情報出力部を備えている情報処理装置
　を含む情報処理システムを提供する。
　前記情報処理装置は、ユーザにより入力された前記第一データを取得しうる。
　前記情報処理システムは、前記第二データを保有するデータベースを更に有し、
前記情報処理装置は、前記第一データに基づき前記データベースの参照により前記第二データを取得しうる。
　前記情報処理装置は、前記割り当て情報を取得するためのアルゴリズムの識別情報を取得してよく、
　前記アルゴリズムは、少なくとも前記組合せ最適化処理部にて実行される組合せ最適化アルゴリズムを含みうる。
　前記目的関数は、基底ベクトル候補の制約付き最適選択問題として定式化された目的関数であり、
　前記最適選択問題において選択される基底ベクトルの候補が、標識対象の生体分子を標識する標識用蛍光体に対応していてよい。
　前記目的関数は、二次形式二値変数の目的関数でありうる。
　前記目的関数は、各生体分子に割り当てられた標識用蛍光体の蛍光スペクトル間の線形独立性を表すように構成されていてよい。
　前記目的関数は、１つの生体分子に対して割り当てられる蛍光体の数に関する制約条件を含むように構成されていてよい。
　前記目的関数は、１つの生体分子に対して１つの蛍光体が割り当てられるという制約条件を含むように構成されていてよい。
　前記目的関数は、生体分子と当該生体分子に割り当てられた蛍光体との組合せに関する蛍光強度に関する制約条件を含むように構成されていてよい。
　前記蛍光強度は、生体分子の量と生体分子に割り当てられた蛍光体の蛍光強度とに基づくものでありうる。
　前記目的関数は、蛍光強度情報の分散を含むように構成されていてよい。
　前記情報処理装置は、前記算出処理によって得られた目的関数の係数を、二値二次変数の最適化に特化したイジングマシンへ送信し、イジングマシンで選択した二値変数の値を受信することが可能な通信装置を備えていてよい。
　前記イジングマシンは、前記目的関数の係数に基づき二値変数に対応するスピン変数の組合せを１ないしそれ以上選択する機能を備えていてよい。
　前記情報処理装置は、前記イジングマシンで取得されたスピン変数の値に基づき、生体分子と蛍光体との組合せに関するデータを取得しうる。
　前記情報処理装置は、前記スピン変数を二値変数へ変換することによって、生体分子と蛍光体との組合せに関するデータを取得しうる。
　前記生体分子は抗原又は抗体であってよい。
　また、本技術は、
　サンプルの標識対象である生体分子に関する情報を列挙した第一データ及び標識用蛍光体の蛍光信号に関する情報を列挙した第二データに基づいて、前記生体分子と前記標識用蛍光体の組合せに関する目的関数を算出する算出処理工程と、
　前記目的関数の係数を基に組合せ最適化処理部より取得した組合せ情報に基づき生成された、各生体分子に対する標識用蛍光体の割り当て情報を出力する出力工程と、
　を含む情報処理方法も提供する。
　また、本技術は、
　サンプルの標識対象である生体分子に関する情報を列挙した第一データ及び標識用蛍光体の蛍光信号に関する情報を列挙した第二データに基づいて、前記生体分子と前記標識用蛍光体の組合せに関する目的関数を算出する算出処理工程と、
　前記目的関数の係数を基に組合せ最適化処理部より取得した組合せ情報に基づき生成された、各生体分子に対する標識用蛍光体の割り当て情報を出力する出力工程と、
　を情報処理装置に実行させるためのプログラムも提供する。
　また、本技術は、
　サンプルの標識対象である生体分子に関する情報を列挙した第一データ及び標識用蛍光体の蛍光信号に関する情報を列挙した第二データに基づいて、前記生体分子と前記標識用蛍光体の組合せに関する目的関数をする算出処理部、及び、
　前記目的関数の係数を基に組合せ最適化処理部より取得した組合せ情報に基づき、各生体分子に対する標識用蛍光体の割り当て情報を出力する割当情報出力部
　を備えている情報処理装置も提供する。
　また、本技術は、
　基底ベクトル候補からの基底ベクトルの制約付き最適選択問題として定式化された目的関数の係数を用いて組合せ最適化処理を実行する組合せ最適化処理部を備えている演算装置も提供する。
　本技術の一つの実施態様に従い、前記組合せ最適化処理部は、通信情報を含む第一データ及び通信搬送波の波形パターンを含む第二データに基づき、各通信情報に波形パターンを割り当てるために用いられる組合せ最適化目的関数の係数に基づいて、波形パターンの組合せ最適化処理を実行しうる。
　本技術の他の実施態様に従い、前記組合せ最適化処理部は、拡散符号を含む第一データ及び拡散符号の波形パターンを含む第二データに基づき、各拡散符号に波形パターンを割り当てるために用いられる組合せ最適化目的関数の係数に基づいて、波形パターンの組合せ最適化処理を実行しうる。
フィルタ型及びスペクトル型のフローサイトメータの構成の模式図である。 アンミキシング処理の性能劣化を説明するための図である。 イジングモデルの模式図である。 熱揺らぎ及び量子揺らぎを説明するための図である。 本技術に従う情報処理システムの一例のブロック図である。 本技術に従う情報処理システムに含まれる情報処理装置の一例のブロック図である。 本技術に従う情報処理方法のフロー図である。 本技術に従う情報処理方法において行われる最適化処理のフロー図である。
　以下、本技術を実施するための好適な形態について説明する。なお、以下に説明する実施形態は、本技術の代表的な実施形態を示したものであり、本技術の範囲がこれらの実施形態のみに限定されることはない。なお、本技術の説明は以下の順序で行う。
１．第１の実施形態（情報処理システム）
（１）第１の実施形態の説明
（２）第１の実施形態の第１の例
（２－１）本技術の情報処理システムの構成例
（２－２）粒子分析システムとして構成された本技術の情報処理システムの例
（２－３）本技術の情報処理システムによる処理の例
２．第２の実施形態（情報処理方法）
３．第３の実施形態（プログラム）
４．第４の実施形態（情報処理装置）
５．第５の実施形態（演算装置）
１．第１の実施形態（情報処理システム）
（１）第１の実施形態の説明
　本技術に従う情報処理システムは、サンプルの標識対象である生体分子に関する情報を列挙した第一データ及び標識用蛍光体に関する情報を列挙した第二データに基づいて、前記生体分子と前記標識用蛍光体の組合せに関する目的関数を算出する算出処理部、及び、前記目的関数の係数を基に組合せ最適化処理部より取得した組合せ情報に基づき、各生体分子に対する標識用蛍光体の割り当て情報を出力する割当情報出力部を備えている情報処理装置を含む。前記算出処理部及び前記割当情報出力部によって、生体分子と標識用蛍光体とのより良い組合せを自動的に選択することができる。さらに、前記算出処理部及び前記割当情報出力部によって、例えばアンミキシング処理の性能劣化を防ぐことも可能となる。
　本技術の基本概念について、以下で詳細に説明する。
　上記で述べたとおり、フローサイトメータは、例えば蛍光計測の光学系の観点から、フィルタ型及びスペクトル型に大別されうる。これら２種のフローサイトメータを、図１を参照しながら説明する。
　例えば図１の１に示されるとおり、フィルタ型フローサイトメータは、蛍光を複数のハーフミラーＨＭで複数に分岐させて、異なるフィルタを通し、例えば光電子増倍管ＰＭＴにより計測する。例えばフィルタ型も広義にはスペクトルを取得している。しかし、フィルタ型では、前記ハーフミラーの光学系を波長ごとに用意する必要があり、光学配置の制約から多チャンネル化が難しいという問題点がある。一方で、図１の２に示されるとおり、スペクトル型フローサイトメータの特徴の一つは、プリズム分光光学素子Ｐを使って蛍光を分光スペクトルとして取得する点である。具体的には、分光された蛍光を、波長ごとに用意した光電子増倍管ＰＭＴを用いて、多次元（多チャンネル）データとして取得する。スペクトル型は、分光自体は容易であるため原理的に多チャンネル化に適している。そして、スペクトル型は、多チャンネルで分光スペクトルを計測できるため、蛍光を詳細に分析できるというメリットがある。
　スペクトル型フローサイトメータは、上記のとおり蛍光スペクトルを詳細に分析できるので、蛍光マーカの種類を増やして、同時に多数の異なる抗原の発現を検査できる。しかし、実際に得られる蛍光スペクトルには、異なる蛍光マーカの蛍光が混在している。したがって、蛍光マーカごとの蛍光を評価するには、混在した蛍光の分解（分離）が必要になる。この分解処理がアンミキシング処理と呼ばれている。アンミキシング処理で最もよく使われる手法は、（重み付き）最小二乗法である。この方法は、実際に得られた蛍光スペクトルを、各蛍光マーカの色素の蛍光スペクトルの線形和であるとみなして、（重み付き）二乗誤差が最も小さくなる係数を、抗原と結合した蛍光マーカの量とする。
　なお、本明細書内において、「蛍光マーカ」は、蛍光体によって標識された抗体を意味し、例えば蛍光標識抗体とも呼ばれる。
　アンミキシング処理は、例えば以下のとおりに説明できる。
　フローサイトメータによって、細胞の一つから以下数１のように蛍光スペクトルが得られたとする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000001
　ここで、Nは、フローサイトメータのチャンネル数である。一方、蛍光マーカはM種あるとして、m番目のマーカの蛍光スペクトルは予め以下数２のように得られているとする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000002
　さらに、これらの蛍光スペクトルを並べて以下数３の行列を作る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000003
　この行列Ｆは、スピルオーバ行列と呼ばれる。今、求めたい量は、細胞上の抗原に結合した蛍光マーカの量である。i番目の蛍光マーカの量をxiとし、これを並べて以下数４のようなベクトルで表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000004
　アンミキシング処理では、以下数５のとおり、蛍光マーカの量xを重み付き最小二乗法の解として求める。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000005
　ただし、wkはk番目のチャンネルの二乗誤差の重みを表し、このチャンネルでのノイズの大きさで決まる。
　この重み付き最小二乗法の解x*は、以下数６のとおり、解析的に求まる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000006
　ただし、Wは重みを対角成分として並べた行列であり、以下数７のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000007
　以上により、蛍光スペクトルのアンミキシング処理によって、抗原と結合している各蛍光マーカの量を算出することができ、様々な抗原の発現を同時に評価できる。
　しかしながら、アンミキシング処理の性能は、例えば以下の場合に劣化しうる。
・採用された蛍光マーカのうち、異なる２以上の蛍光マーカの蛍光スペクトルが同一または類似である場合、及び
・採用された蛍光マーカのうち、異なる２以上の蛍光マーカの蛍光スペクトルの組合せが別の蛍光マーカのスペクトルと同一または類似である場合。
　例えば図２に示されるとおり、抗原Ａ及びＢを発現している細胞Ｃｅｌｌに関して、抗原Ａに結合する蛍光マーカとして蛍光色素α２により標識された抗体ａが採用され且つ抗原Ｂに結合する蛍光マーカとして蛍光色素β２により標識された抗体ｂが採用された場合を想定する。この場合、蛍光色素α２及び蛍光色素β２の蛍光スペクトルは類似であるので、アンミキシング処理の性能が劣化しうる。
　アンミキシング処理の性能劣化を防ぐために、蛍光マーカの組合せの選択、すなわち抗体と抗体標識用蛍光体との組合せの選択について検討が行われる。例えば、各抗原に対して、異なる蛍光体により標識された複数種の抗体が用意されており、これら複数種の蛍光マーカのうちから、アンミキシング処理の性能劣化を防ぐように、より良い蛍光マーカを選択することが行われうる。より具体的には、ユーザは、まず、検査したい複数の抗原を特定し、次に、各抗原と結合させる蛍光マーカを選択し、この選択が、上記で述べた場合に当てはまらないように行われうる。
　例えばフローサイトメータなどの、抗体と蛍光体との組合せを用いて測定を行う装置又はシステムによる測定に関して、測定対象となる複数の抗原のそれぞれに、蛍光分離性能の良い蛍光マーカを割り当てるためには、以下の２つを検討することが考えられる。
（ｉ）どのような組合せが良いか評価する指標の提供
（ｉｉ）多数の組合せを高速に探索する仕組みの提供
　上記（ｉ）に関して、例えば蛍光スペクトル同士の相関を指標として採用することが考えられる。より具体的には、同一または類似の蛍光スペクトルを有する２以上の蛍光体を採用しないように、蛍光スペクトル同士の相関を計算し、その相関が小さいものから順に組合せていくことが考えられる。しかし、この手法は、組合せる処理が進むにつれて相関の大きい組合せが残り、最終的に全体最適にならないことがある。また、この手法は、上記で述べた、異なる２以上の蛍光体のスペクトルの組合せが別の蛍光体のスペクトルと同一または類似である場合を回避できないことがある。
　上記（ｉｉ）については、抗原の種類及び蛍光マーカの種類の増加に伴い、検討される必要性が高まってくる。より具体的には、同時に評価したい抗原の種類の数及び／又は抗原一種類あたりの蛍光マーカの種類の数が増えると、採用されうる蛍光マーカの組合せの数が急激に増える。例えば、抗原の種類の数がＭであり且つ抗原一種類当たりの蛍光マーカの種類の数がＫである場合、ＭＫ種の組合せから良い組合せを見つけ出さなければならない。より多くの種類の抗原を同時に評価することがしばしば求められており、さらに、抗原当たりの蛍光マーカの種類の数も増大しつつある。そのため、検討されるべき組合せの数は、指数関数的に増大する。
　本発明者らは、アンミキシング処理の性能に関する指標として、蛍光体の蛍光スペクトルを並べた行列Fに関する以下数８の行列式に着目した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000008
 　上記数８の行列式を最大化するような組合せを採用することによって、アンミキシング処理の性能を向上させることができると考えられる。以下で、この行列式に関してより詳細に説明する。
　アンミキシング処理の性能が劣化しうる上記２つの場合を考慮すると、アンミキシング処理の性能劣化を防ぐためには、「異なる２以上の蛍光マーカの蛍光スペクトルの組合せが、別の蛍光マーカのスペクトルと同一または類似していない」という条件を満たせばよいと考えられる。この条件は、全ての蛍光マーカの蛍光スペクトルが一次独立であることを意味している。ベクトルの一次独立性は、ベクトルを並べた行列の行列式が０でないことによって示すことが一般的である。しかし、上記で述べた蛍光マーカの蛍光スペクトルを並べた行列である数３のスピルオーバ行列Ｆは、正方行列でないため行列式を算出できない。そこで、当該スピルオーバ行列Ｆの代わりに、以下数９の正方行列
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000009
の行列式である上記数８の行列式を考える。
　以下で、上記数８の行列式det(FTF)が０でなければ、蛍光マーカの蛍光スペクトルが一次独立であることを示す。
　まず、蛍光スペクトルが一次従属ならば、以下数１０に示されるとおり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000010
であることを証明する。
　蛍光スペクトルが一次従属であるということは、k番目の蛍光スペクトルfkがほかのスペクトルfmの線形結合で書けるということである。すなわち、fk及びfmが、以下数１１に示される関係を満たす。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000011
　これにより、上記数９の正方行列FTFは、以下数１２のとおりに書き下せる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000012
　上記数１２に示されるとおり、k列目がほかの列の線形結合で書かれているので、正方行列FTFは一次従属である。したがって、上記数１０に示されるとおりである。
　次に、上記数１０に示されるとおり、数８の行列式det(FTF)が０であるならば一次従属であることを以下に証明する。
　上記数１０の関係を満たす場合、FTFのk列目がほかの列の線形結合で書かれているとしてよい。これにより、以下数１３に示されるとおりとなる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000013
　上記数１３において、k番目のスペクトルfkが他のスペクトルfmの線形結合で書かれているので、正方行列FTFは一次従属である。
　以上から、蛍光マーカのスペクトルが一次独立である条件は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000014
であるとわかる。
　続いて、上記数８の行列式det(FTF)が大きいほど、分解の性能が良くなる傾向があることを示す。
　まず、上記数８の行列式det(FTF)が0以上になることを、行列FTFが半正定値行列であることから示す。
　最初に、行列FTFが半正定値行列であることを証明する。
　FTFが半正定値行列であるならば、半正定値行列の性質から以下数１５が成り立つ。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000015
　上記数１５において、左辺を変形すると以下数１６が得られる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000016
　上記数１６に示されるとおり、FTFは半正定値行列である。
　次に、半正定値行列の行列式は0以上になることを証明する。
　半正定値行列の特徴から、行列FTFに関する以下の固有値
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000017
はすべて非負であり、すなわち以下数１８のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000018
　一方で、行列式と固有値との関係から、以下数１９に示されるとおりの関係が得られる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000019
　よって、上記数８の行列式は０以上の値である。
　以上のとおり、上記数８の行列式は０以上であることが示された。
　次に、当該行列式の値が０から離れるほど分解の性能が良くなる傾向があることを、以下で示す。
　まず、蛍光スペクトルの合成を以下数２０のとおりにモデル化する
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000020
　このようにモデル化することで、蛍光スペクトルの分解は以下数２１に示すように表すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000021
　ただし、ここでは重み行列は単位行列とした。
　まず、分離したい蛍光マーカが二つだけの場合を考える。さらに、簡単のため、蛍光スペクトルは二乗ノルムで規格化されているものとする。この場合について、行列FTFを計
算すると、以下数２２のとおりに表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000022
　数２２に関して、スペクトルが規格化されている場合は、対角項はいずれも１であり、以下数２３のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000023
　また、上記数２２に関して、非対角項はいずれも相関係数rである。つまり、行列FTFは、以下数２４のように相関行列Rと等価になる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000024
　また、行列FTFの逆行列と行列式は以下数２５及び数２６のように求まる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000026
　これらを用いてアンミキシング後のノイズ成分を計算することを考える。ノイズnが、以下数２７のとおり
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000027
、標準正規分布である以下数２８の乱数
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000028
を用いて表されるとすると、アンミキシング後のノイズは以下数２９に示されるとおりとなる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000029
　上記で述べた通り、蛍光スペクトルは二乗ノルムで規格化されているので、新たに標準正規分布の以下数３０の乱数
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000030
 を用いて、以下数３１が得られる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000031
　さらに、新たに標準正規分布である以下数３２の乱数
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000032
を用いて、以下数３３が得られる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000033
　このノイズは、以下の数３４
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000034
に関して単調減少し、最大値１であるときに最小となる。つまり、もし蛍光スペクトルに加わるノイズが、チャンネル別に同じ強度のガウスノイズであれば、上記数８の行列式が大きいほどアンミキシング処理の性能がよい。
　以上のとおり、分離したい蛍光マーカが二つだけの場合について、上記数８の行列式が大きいほどアンミキシング処理の性能がよいことが分かる。また、分離したい蛍光マーカが三つ以上の場合についても上記（８）の行列式が大きいほどアンミキシングの性能が良くなる傾向があることは、例えばシミュレーションを行うことによって示すことができる。
　以上のとおり、アンミキシング処理の性能をよくすると期待される蛍光マーカの組合せは、蛍光スペクトルをならべた行列Fに関する上記数８の行列式を最大化するような組合せであると考えられる。ここで、組合せ最適化の問題に関して、量子アニーリングと呼ばれるアルゴリズム又はこれに準ずるシミュレーテッドアニーリング若しくはシミュレーテッド分岐アルゴリズムが、効果を発揮することが期待される。いずれのアルゴリズムに関しても、組合せ最適化問題を二値二次形式最適化問題として取り扱うことによって、アルゴリズムによる処理が可能となる。
　量子アニーリング及びイジングマシンについて以下で説明する。
　まず、量子アニーリングについて説明する。
　量子アニーリングは、量子デバイスを使った量子ビットを用いて、組合せ最適化を実行するハードウエアシステムとして知られている。ここで、量子ビットは、量子重ね合わせと、量子もつれを実現できる情報単位（ビット）のことである。量子重ね合わせとは、1ビット（１Qbit）で、2つの状態（値）を並列的に、確率的に（量子確率振幅）保持する現象であり、量子もつれとは、2ビットの間に古典的には実現できない相関状態を実現する現象である。
　量子アニーリングは、量子ビットを使った計算の一種であることから、量子計算そのものと混同されることも多い。しかしながら、伝統的に検討されてきた量子計算機とはかなり動作が異なる。とはいえ、量子ビットを使った計算であることには変わりないので、昨今は、量子計算の一つの手法として位置づけられることが多い。
　量子アニーリングが実現できる計算は、以下数３５の二次形式の目的関数を最小化する組合せ最適化問題の解を求めることである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000035
　上記数３５において、σi、σj、及びσkは、0又は1の二値のいずれかを取る変数であり、最適解を探したい変数である。また、Jij及びhkはパラメータであり、外部から与えられる。なお、後述の説明の便宜上、ここでは、これらのパラメータは、σiを0又は1の代わりに、便宜的に±1を取った場合のパラメータとしておく。
　量子アニーリングでは、まず、イジングモデルと呼ばれる物理モデルを、量子デバイスと回路を駆使して実現する。図３に、イジングモデルの模式図を示す。
　イジングモデルは、磁石の強磁性を説明するためのシンプルなモデルとして提唱された物理モデルである。図３において各格子点は、上向き、あるいは下向きのスピンモーメントのみが観測される電子スピンを表している。
　統計物理学では、物理モデルの振る舞いはエネルギー関数を用いて記述されるが、この物理モデルのエネルギー関数は以下数３６のように記述される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000036
　σi、σj 、及びσkは、スピンが上向きか（－１）か下向きか（１）を表す変数である。また、Jijはスピン間の相互作用の大きさを決める結合エネルギーであり、hkはスピンに平行な外磁場成分である。スピン間の結合エネルギーは、磁石の強磁性を説明するためのモデルでは隣接スピン間のみを0ではない値とするモデルが採用されていたが、ここでは、任意のスピン間で結合エネルギーが0でない値をとりうるように一般化している。このようなモデルは、スピングラスと呼ばれる。
　イジングモデルのエネルギー関数が、組合せ最適化の目的関数と等価であることは、容易にわかる。なお、±1と0,1の変数変換などの詳細は割愛する。そこで、組合せ最適化の目的関数のパラメータと同じパラメータをもつイジングモデルを人工的に構成して、そのエネルギー関数の基底状態（エネルギー最小状態）のスピンを計測すれば、最適解（局所最適ではなく大域最適）が求まるだろうというのが量子アニーリングの着想の原点である。
　なお、エネルギー最小状態の実現は、超低温化で、重ね合わせ状態から基底状態への段階的な断熱遷移（定常状態とみなせる程度にゆっくりした状態遷移）によって実現される。この過程を量子アニーリングと呼ぶ。
　具体的には、まず、初期には、全ての組合せの重ね合わせ状態を実現するための以下数３７の横磁場（水平方向磁場）を与える。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000037
そして、以下数３８のようにステップ的に、重ね合わせの項をゆるめてそれぞれで
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000038
最後に基底状態を実現する。その後、基底状態で、スピンを計測することでこれを最適解として利用するという手順である。
　この過程は、断熱過程の「ゆっくり」があるが、実際のマシンでは、全過程をマイクロ秒の単位で完了することができている。
　また、例えば図４に示されるように、熱揺らぎを使うシミュレーテッドアニーリングと比べて、量子揺らぎによるトンネル効果を使うことからシミュレーテッドアニーリングよりも高速に実現されるとされている。その効果は、特定の問題設定では、実験的にも確かめられている。
　量子ビットを実現する量子デバイスに関して、例えばイオン、光、及び単一電子（量子ドット）を用いる量子デバイスが知られているが、現在最も有効な量子デバイスは、超伝導デバイスである。超伝導を実現するには、極低温が必要である。このため、従来、巨大な冷却装置が必要とされていた。しかし、昨今、クラウド技術の発展にともない、これらの冷却装置をサーバ側で設置し、エッジ側では計算結果のみを獲得することができるようになった。
　さらに、量子アニーリングの実現にともない、イジングモデルを使った組合せ最適化が脚光を浴びるようになると、今度は、イジングモデルのあらわす組合せ最適化自体を、量子アニーリングをつかわずに既存のデジタル回路やゲート回路を駆使して高速化する装置などが出現してきた。これらは、超伝導を使わずデジタル回路で実現できるためエッジ側での実現も可能である。
　本発明者らは、フローサイトメータの蛍光マーカ最適選択の問題は、基底ベクトル候補の最適選択の問題として定式化できることを見出した。今、基底ベクトル候補がL個あって、i番目の基底ベクトルをuiで表すとする。これらの基底ベクトル候補を用いて、以下数３９の行列Uを作る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000039
続いて、i番目の基底ベクトルuiを選択するかしないかを表す値を以下数４０のとおりとする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000040
つまりバイナリ値biは、基底ベクトルuiを選択するときは１、そうでなければ0である。
　biを対角項に並べた行列を、以下数４１のBとする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000041
なお、バイナリ値biは、基底ベクトルの選択の仕方に関する制約が課せられる。たとえば、選択される基底ベクトルはM(M<L)個であるとする場合、以下の制約が加わる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000042
　さらに、選択される基底ベクトルはM(M<L)個であって、m番目の基底ベクトルがMm個の以下数４３の候補のどれかである場合は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000043
以下数４４のM個の制約が加わる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000044
以上数３９及び数４１の行列U及びBを用いると、次の行列Qは選択された基底ベクトルか、0ベクトルで構成される行列となる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000045
　一方、選択された基底ベクトルだけで構成された以下の行列は、これまで通り、以下数４６のFとする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000046
ここで、以下の数４７は、基底ベクトル候補のL個のうち、基底ベクトルとして選ばれたM個についての番号の組合せを表している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000047
　これまでの説明では、基底ベクトルの良い組み合わせは、上記数８の行列式を最大化する組合せである。しかし、この行列式は、基底ベクトルの選択を表す変数biが明に現れないため、二値二次形式に変形するのは困難である。そこで、数９の行列式FTFの代わりに、たとえば、以下数４８の行列式QTQを最大化することを試みる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000048
　しかし、実際には、以下数４９に示すとおり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000049
である。これは、行列QTQにおいて、以下数５０のとおりとなるiの行と列の成分がすべて０となるからである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000050
そこで、成分がすべて０になる行iと列iに関しては、その対角成分のみ1で置き換える。この操作は、以下数５１によって実現できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000051
　このようにすると以下数５２の関係が成立する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000052
この関係は、1で置き換えられた対角成分に関する余因子行列（行と列を除いた行列）を考えるとわかる。
　以上から、基底ベクトルの最適選択の問題は、以下数５３の最大化問題に置き換えられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000053
　すなわち、基底ベクトルの最適選択の問題は、以下数５４の組合せ最適化問題として定式化される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000054
　続いて、この組合せ最適化問題を、二値二次形式の組合せ最適化問題にすることを考える。行列Aをもう少し詳しく書き下すと、以下数５５が得られる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000055
ただし、
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000056
は基底ベクトルuiとujの間の相関係数である。また、Rは以下数５７で表される最適化したい変数bで規定される行列である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000057
　これを用いると、前記組み合わせ最適化問題は以下数５８のとおりに変形できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000058
　数５８において、まだ、行列式が残っているため、行列式を書き下す必要がある。しかし、行列式をそのまま書き下すと、項の個数が行列のランクの指数関数で増えるため、計算が困難である。そこで、行列式を以下数５９のようにテーラー展開することを考える。
　
（参考：https://qiita.com/research-PORT-INC/items/3261020c2a7f0a40e6c4）
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000059
 各微分係数は、微分の定義に従って、以下数６０のとおり、一階微分を求める。（前記参考のウェブページに記載のとおり）
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000060
　ここで、F(x)は以下数６１のように定めた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000061
　同様にして二階微分を求めると以下数６２のとおりとなる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000062
　同じ様にして三階微分も以下数６３のとおりとなる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000063
　一方、f(x)及びF-1(x)にx=0を代入すると、以下数６４及び６５のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000065
　以上から、以下数６６、６７、及び６８が得られる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000068
　この結果を用いて、f(x) のテーラー展開を、以下数６９のとおりに書き下す。当該数６９を得るところまで、上記参考ウェブページを参照した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000069
　次に、
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000070
として、実際のRに関して、tr(A)、tr(A2)、及びtr(A3)を、以下数７１、７２、及び７３のとおりに計算する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000073
　以上のとおりであるので、以下数７４が得られる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000074
　つまり、基底ベクトル候補の最適選択問題は、以下数７５の目的関数を最小化する問題であるといえる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000075
　前述の基底ベクトルに関する制約を加味すると、組み合わせ最適化の式は、以下数７６のとおりに定式化される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000076
　数７６において、λmは、正の実数パラメータであり、第二項が必ず満たされるように大きめな値、あるいは、動的に決まる値である。
　数７６における第二項の制約項は、容易にわかるように、二値二次形式をしている。しかし、第一項のL(b)は、三次以上の項が存在していて、二値二次形式をしていない。このため、数７６は、イジングマシンに実装することはできない。
　そこで、ここでは、L(b)を二次の項までを使って近似する。この場合、組み合わせ最適化を定式化すると以下のように書き下せる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000077
　なお、数７７から容易に考えられる派生形として、数７７中の
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000078
の代わりに、以下の数７９
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000079
の単調増加関数が用いられてもよい。たとえば、以下の数８０などである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000080
　以下では、数７８は変更せずに変形を進めると、この組合せ最適化は、二値二次形式であり容易にイジングマシンに実装することができる。具体的には、以下数８１
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000081
を用いて変形することによって、数７７は、以下数８２のとおり、組合せ最適化問題として定式化できる。このように、基底ベクトル候補の制約付き最適選択問題として定式化された目的関数が、蛍光マーカの選択のために利用できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000082
　上記数８２の目的関数は、イジングモデルのハミルトニアンになる。上記数８２の目的関数は、プログラムを用いて、容易にその係数が求められる。そのため、得られた係数をイジングマシンに代入すれば、スピンの最適化ができる。得られた最適化スピンを以下数８３のようにバイナリ変数に戻すことで最適化の解を得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000083
　以上では、L(b)を二次の項までを使って近似しているが、もう少し高い次元までの項を利用した近似を行うこともできる。具体的には以下数８４の三次の項を二次まで削減することを考える。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000084
　まず、上記数８１の式を用いて、以下数８５が得られる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000085
　上記数８５中には、スピンに関する三次の項として以下数８６が出現する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000086
　この次元を削減するために以下数８７の補助スピンを用意する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000087
　上記数８７の補助スピンを利用することで、以下数８８のとおりに、二次まで削減できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000088
　上記数８８に関して、補助スピンと元のスピンで不整合を起こさないための制約として以下数８９を0にする最適化が必要である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000089
　この項は、目的関数に加える制約項となるが、スピンの二次の項であるため、イジングマシンに実装できる。イジングマシンに代入するスピンの一次、二次の係数は、プログラムを用いて、容易に求められる。プログラムで得られた係数をイジングマシンに代入すれば、イジングマシンでのスピンの最適化ができる。得られた最適化スピンを以下数９０のようにバイナリ変数に戻すことで最適化の解を得られる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000090
　以上のとおり、生体分子と標識用蛍光体とのより良い組合せを自動的に選択するために、以上で述べた生体分子と標識用蛍光体の組合せに関する目的関数を利用することができる。当該目的関数、特には当該目的関数の係数は、上記で述べたとおり、例えばプログラムにより取得することができる。例えば当該組合せの選択を行うユーザが保有するコンピュータなどの汎用の情報処理装置によって、当該目的関数、特には当該目的関数の係数を算出することができる。そして、組合せ最適化処理を行う組合せ最適化処理部に、当該目的関数を用いて、組合せ情報を生成させ、当該生成された組合せ情報を利用することで、当該汎用の情報処理装置は、各生体分子に対する標識用蛍光体の割り当て情報を生成することができる。
（２）第１の実施形態の第１の例
（２－１）本技術の情報処理システムの構成例
　本技術に従う情報処理システムを、以下で図５を参照しながら説明する。図５は、本技術に従う情報処理システムの構成例を示す。
　図５に示される情報処理システム１は、情報処理装置２、データベース３、通信装置４、入力装置５、出力装置６、及び演算装置７を含む。情報処理システム１は、例えばフローサイトメータなどの粒子分析装置において用いられる生体分子（特には抗原又は抗体）と抗体標識用蛍光体との組合せをユーザに提示するためのシステムであってよい。
　情報処理装置２のブロック図を図６に示す。図６に示すとおり、情報処理装置２は、処理部１０を含む。処理部１０は、生体分子と標識用蛍光体の組合せに関する目的関数を算出する算出処理部１１及び各生体分子に対する標識用蛍光体の割り当て情報を出力する割当情報出力部１２を含む。情報処理装置２は、さらに記憶部１３を含みうる。
　算出処理部１１は、サンプルの標識対象である生体分子に関する情報を列挙した第一データ及び標識用蛍光体に関する情報を列挙した第二データに基づいて、前記生体分子と前記標識用蛍光体の組合せに関する目的関数を算出しうる。
　前記第一データは、サンプルの標識対象である生体分子に関する情報を含む。前記第一データはユーザにより入力されたデータであってよい。生体分子に関する情報は、例えば生体分子の名称若しくは略称、又は、生体分子を特定する番号（例えばＩＤ番号など）であってよい。当該生体分子は、例えばユーザにより標識対象であると指定された生体分子であってよい。当該生体分子は、例えば抗体又は抗原であってよい。当該サンプルは、例えば後述の粒子を含むサンプルであってよく、より特には生物学的粒子、さらにより特には細胞を含むサンプルであってよい。当該生体分子は細胞表面マーカであってもよい。
　前記第二データは、標識用蛍光体に関する情報を含む。当該情報は、好ましくは標識用蛍光体それぞれの蛍光スペクトルを含む。当該情報は、例えば標識用蛍光体の名称若しくは略称、又は、標識用蛍光体を特定する番号（例えばＩＤ番号など）であってよい。
　前記目的関数は、好ましくは、基底ベクトル候補の制約付き最適選択問題として定式化された目的関数である。前記最適選択問題において選択される基底ベクトルの候補は、標識対象の生体分子を標識する標識用蛍光体に対応していてよい。例えば、当該候補は、標識用蛍光体として使用可能な蛍光体の蛍光スペクトルに対応するものであってよい。
　上記「（１）第１の実施形態の説明」において述べたとおり、アンミキシング処理では、実際に得られた蛍光スペクトルを、各蛍光マーカの色素の蛍光スペクトルの線形和であるとみなす。すなわち、Ｄチャンネル（Ｄ個の周波数）の蛍光スペクトルをＤ次元のベクトルとみなすことができ（Ｄは、任意の正数でありうる）、且つ、実際の蛍光スペクトルが、標識用蛍光体それぞれの蛍光スペクトルを基底とした線形和をなしている。そのため、上記のとおり、標識用蛍光体、特には標識用蛍光体の蛍光スペクトルは、前記制約付き最適選択問題における基底ベクトル候補として取り扱うことができる。
　前記目的関数は、好ましくは、二次形式二値変数の目的関数である。前記目的関数が二次形式二値変数の目的関数であることによって、当該目的関数は、イジングマシンに実装することができる。
　前記目的関数は、各生体分子に割り当てられた標識用蛍光体の蛍光スペクトル間の線形独立性を表すように構成されていてよい。例えば、前記目的関数は、線形独立性を表す行列式に基づく目的関数であってよい。当該線形独立性を表す行列式に基づく目的関数は、上記「（１）第１の実施形態の説明」において述べた数８の行列式det(FTF)又はこれと等価な行列式に基づく目的関数であってよい。
　前記目的関数は、好ましくは、１つの生体分子に対して割り当てられる蛍光体の数に関する制約条件を含むように構成されていてよく、より好ましくは、１つの生体分子に対して１つの蛍光体が割り当てられるという制約条件を含むように構成されていてよい。
　前記目的関数は、好ましくは、生体分子と当該生体分子に割り当てられた蛍光体との組合せに関する蛍光強度に関する制約条件を含むように構成されていてよい。当該蛍光強度は、生体分子の量と生体分子に割り当てられた蛍光体の蛍光強度とに基づくものであってよい。
　これらの制約条件によって、例えば、量がより少ない生体分子に対してはより明るい標識用蛍光体を割り当て、且つ、量がより多い生体分子に対してはより暗い標識用蛍光体を割り当てることができる。
　前記目的関数は、例えば、上記「（１）第１の実施形態の説明」において説明した数７６を二値二次形式に変換した目的関数であってよい。当該二値二次形式に変換した目的関数は、例えば上記「（１）第１の実施形態の説明」において記載した数８２の目的関数である。
　本技術の好ましい実施形態において、前記目的関数は、蛍光強度の分散を含むように構成されていてよい。例えば、前記目的関数は、蛍光強度の分散に関する項を含みうる。より具体的には、前記目的関数が、例えば上記「（１）第１の実施形態の説明」において記載した数７６に蛍光強度の分散に関する項が追加された目的関数に基づくものであってよい。当該蛍光強度の分散に関する項の例を以下に説明する。
　例えば、k番目の蛍光マーカの想定強度がakとラベルされたと考える。この場合、m番目の抗原に対する蛍光マーカの強度は、以下数９１によって表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000091
　さらに、蛍光強度の分散は、以下数９２のとおりに表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000092
　数９２は、ｂの二次式である。この蛍光強度の分散を、上記数７６に組み込むことで、以下数９３のとおりに定式化された目的関数が得られる。この数９３の目的関数が、本技術において採用されてもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000093
　上記蛍光強度の分散を組み込んだ目的関数によって、選択された蛍光マーカの蛍光強度（例えばピーク値又は二乗ノルムなど）をそろえることができる。前記蛍光強度は、例えば、蛍光マーカに含まれる蛍光体の蛍光強度と当該蛍光マーカによって検出される分子の量（例えば抗原の量、特には抗原の発現量）とに基づくものであってよい。例えば、当該分子の量は、例えば、複数段階（例えば２段階～１０段階、特には２～８段階、より特には２～５段階）に分けられた量、より具体的には「多い」、「中程度」、及び「少ない」という３段階などに分けられた量であってもよい。蛍光体の蛍光強度も、量と同じく、複数段階（例えば２段階～１０段階、特には２～８段階、より特には２～５段階）に分けられた蛍光強度、より具体的には「明るい」、「中程度」、及び「暗い」という３段階などに分けられた明るさの程度であってもよい。これらの段階の数は、例えば研究者などのユーザにより設定されてもよい。
　割当情報出力部１２は、前記目的関数の係数を基に組合せ最適化処理部より取得した組合せ情報に基づき、各生体分子に対する標識用蛍光体の割り当て情報を出力しうる。後述するとおり、前記最適化処理部は、前記目的関数の係数に基づき、組合せ情報を取得する。割当情報出力部１２は、当該組合せ情報に基づき、各生体分子への標識用蛍光体の割り当てに関する情報を生成しうる。
　前記組合せ情報は、例えばスピン変数を含みうる。当該スピン変数は、好ましくは前記最適化処理部によって最適化されたスピン変数であってよい。割当情報出力部１２は、好ましくは、スピン変数の値に基づき、各生体分子への標識用蛍光体の割当に関する情報を生成しうる。例えば、割当情報出力部は、前記スピン変数を二値変数へ変換することによって、各生体分子への標識用蛍光体の割当に関する情報、特には生体分子と蛍光体との組合せに関するデータを取得しうる。スピン変数の二値変数への変換は、例えば、上記「（１）第１の実施形態の説明」において数９０を参照して説明したとおりに行われてよい。
　割当情報出力部１２は、当該生成された割当情報を出力する。例えば、割当情報出力部１２は、当該割当情報を、情報処理装置２に接続された出力装置６へと出力しうる。出力装置６が表示装置である場合、当該表示装置は、当該割当情報をユーザが視認できるように表示しうる。
　記憶部１３は、本技術において使用される各種データを格納できるように構成されてうる。記憶部１３の構成は、当業者により適宜選択されてよい。例えば、記憶部１３は、前記第一データ、第二データ、目的関数、組合せ情報、及び割当情報を記憶しうる。
　情報処理装置２の構成例を以下で説明する。情報処理装置２の処理部１０による処理は例えば以下の構成により実現されうる。情報処理装置２は、例えばＣＰＵ（Central Processing Unit）、ＲＡＭ、及びＲＯＭを備えていてよい。ＣＰＵ、ＲＡＭ、及びＲＯＭは、バスを介して相互に接続されていてよい。バスには、さらに入出力インタフェースが接続されていてよい。バスには、当該入出力インタフェースを介して、通信装置４、入力装置５、及び出力装置６が接続されていてよい。情報処理装置２は、例えば汎用のコンピュータにより構成されてよい。
　データベース３は、情報処理装置２により第二データとして使用される情報を格納していてよく、例えば標識用蛍光体に関する情報を列挙した第二データを有する。例えば、データベース３は、当該情報は、上記で述べた通りである。データベース３は、情報処理装置２の内部に設けられていてよく、又は、情報処理装置２の外部に存在していてもよく、この場合は、情報処理装置２と有線又は無線により接続されていてよい。
　情報処理装置２は、例えば前記第一データに基づき、データベース３を参照し、データベース３から前記第二データを取得しうる。例えば、情報処理装置２は、前記第一データに列挙されている生体分子群のそれぞれに関連付けられている標識用蛍光体に関する情報を取得しうる。当該取得された標識用蛍光体に関する情報が、前記算出処理部により使用されうる。
　データベース３は、例えば、情報処理装置２から前記第一データを受信したことに応じて、前記第二データを、情報処理装置２に送信しうる。データベース３は、例えば前記第一データに含まれる生体分子のそれぞれについて、標識可能な標識用蛍光体を選択して蛍光体リストを作成する。すなわち、複数の蛍光体リストが生成される。データベース３は、当該複数の蛍光体リストを、情報処理装置２に送信する。当該複数の蛍光体リストが、情報処理装置２によって、第二データとして使用されうる。
　通信装置４は、情報処理装置２（特には算出処理部１１）により算出された目的関数を演算装置７（特には演算装置７に含まれる最適化処理部）に送信する。例えばイジングマシンが演算装置７として用いられる場合、通信装置４は、例えば、算出処理部１１によって得られた目的関数の係数を、当該イジングマシンへと送信することができように構成されていてよい。また、通信装置４は、当該イジングマシンによって選択された二値変数の値を受信することができるように構成されていてよい。
　通信装置４は、情報処理装置２を、ネットワークに有線又は無線で接続させうる。情報処理装置２は、例えばネットワークを介して、演算装置７と接続されていてよい。
　通信装置４は、情報処理装置２の内部に設けられていてよく、又は、情報処理装置２の外部に設けられていてもよい。通信装置４の構成は、当業者により適宜選択されてよい。
　入力装置５は、サンプルの測定データ、例えばサンプルの蛍光測定データを受け付けることができるように構成されていてよい。一つの実施態様において、例えばフローサイトメータなどの粒子分析装置において取得されたデータ、特には光データを、受け付けることができるように構成されていてよい。入力装置５は、当該データを受信可能なインタフェースを含みうる。
　また、入力装置５は、各種データの入力を受け付けることができるように構成されているインタフェースを含みうる。例えば、入力装置５は、ユーザによる生体分子の選択操作を受け付けるように構成されていてよい。入力装置５は、そのような操作を受けつける装置として、例えばマウス、キーボード、及びタッチパネルなどを挙げることができる。
　出力装置６は、各種データの出力を行うことができるように構成されていてよい。一つの実施態様において、出力装置６は、表示装置を含む。
　当該表示装置は、例えば、第一データに含まれる生体分子の選択をユーザに促すための画像を表示しうる。当該表示装置は、例えば、第一データに含まれる生体分子のリストを表示しうる。
　当該表示装置は、例えば、第二データに含まれる標識用蛍光体のリストを表示しうる。また、当該表示装置は、当該標識用蛍光体の蛍光スペクトルを表示してもよい。
　本技術の好ましい実施態様において、当該表示装置は、生体分子と標識用蛍光体との組合せを最適化するための最適化手法の選択をユーザに促す画面を表示しうる。当該画面は、複数の最適化手法のうちのいずれか１つ又は複数を選択可能な画面であってよい。当該画面において選択可能な最適化手法の一つとして、前記目的関数に基づく最適化手法が含まれていてよい。
　当該表示装置は、割当情報出力部１２により出力された割り当て情報を表示しうる。より具体的には、生体分子と標識用蛍光体との組合せを表示しうる。
　演算装置７は、前記目的関数の係数に基づき、生体分子と標識用蛍光体との組合せに関する組合せ情報を生成する組合せ最適化処理部を含む。当該組合せ最適化処理部を含む演算装置は、組合せ最適化ソルバとも呼ばれる。前記組合せ最適化処理部を含む演算装置７は、例えばイジングマシンとして構成されてよく、より具体的には、二値二次変数の最適化を行うイジングマシンとして構成されてよい。演算装置７は、例えば、半導体のCMOS回路、デジタル回路、ＧＰＵ、又はＦＰＧＡとして構成されてもよい。
　当該イジングマシンは、前記目的関数の係数に基づき、スピン変数の組合せを１又はそれ以上選択する機能を備えており、より具体的には、前記目的関数の係数に基づき、二値変数に対応するスピン変数の組合せを１又はそれ以上選択する機能を備えている。
　演算装置７は、多変数の組合せ最適化問題を解くイジングマシンであってよい。演算装置７は、例えば、計算対象の問題を、磁性体のスピンの振る舞いを表すモデルであるイジングモデル（ＱＵＢＯ（Quadratic Unconstrained Binary Optimization）とも呼ばれる）に置き換えて計算しうる。演算装置７は、デジタル回路を用いてシミュレーテッドアニーリングを行うことによって目的関数の値が最小となる変数の値の組合せを計算するイジングマシンであってよく、又は、超伝導回路を用いて量子アニーリングを行うことで同様の計算を行うイジングマシンであってもよい。演算装置７の例として、例えば、イジングモデルの動作を、半導体のCMOS回路で再現したイジングマシン、量子現象に着想を得たデジタル回路で構成されたイジングマシン、及びシミュレーテッド分岐アルゴリズムをFPGAで実現したイジングマシンを挙げることができる。このようなイジングマシンによって、前記組合せ最適化処理部の機能が実現されうる。
（２－２）粒子分析システムとして構成された本技術の情報処理システムの例
　本技術の一つの実施態様において、本技術の情報処理システムは、粒子分析システムとして構成されてよい。当該粒子分析システムは、例えばフローサイトメトリーを行う系として構成されてよく又はセルソーティングを行う系として構成されてもよい。当該粒子分析システムは、上記で述べた情報処理装置及び演算装置などの構成に加えて、例えば分析対象である粒子に光を照射する光照射部、当該粒子（特には細胞）が流れる流路が設けられたチップ、及び、当該光照射により生じた光を検出する検出部を含みうる。例えば、前記光照射部及び前記検出部が一つの粒子分析装置として構成され、且つ、当該粒子分析装置が、前記情報処理装置と組み合わせられて、粒子分析システムとして構成されてよい。当該粒子分析装置は、前記情報処理装置と有線又は無線により接続されてよく、ネットワークを介して接続されてもよい。
　前記光照射部は、前記チップの流路の所定の位置に光の照射を行うように構成されている。流路内の光照射位置を粒子が通過することで、粒子に光が照射され、その結果蛍光が生じる。すなわち、当該光は励起光として、粒子、特には粒子を標識している蛍光体に作用しうる。前記光照射部は、例えば粒子に向けてレーザ光（励起光）を出射するレーザ光源を含みうる。前記光照射部の構成は、当業者により適宜選択されてよい。
　前記チップは、例えばフローセルとして構成されてよい。前記チップには流路が設けられている。前記チップに設けられている流路構造は、例えば、粒子が略一列に並んで流れる流れ（特には層流）を形成するように構成されている。前記チップに設けられる流路構造として、例えばフローサイトメータ又はセルソータに関する技術分野において既知の流路構造が採用されてもよい。
　前記チップから出た粒子は分取されてもよい。例えば、例えばピエゾ振動素子など振動素子によってチップを振動させることで、吐出口から、１つの粒子を含む液滴を発生させることができる。当該液滴を荷電部によって荷電することで進行方向を制御し、粒子を分取することができる。このように、粒子分析システムは、ソーティング機能を有する系として構成されてよい。
　また、前記チップとして、チップ内に分取機構を設けられたチップが用いられてもよい。このようなチップの例として、例えば特開２０１９－１７４１９２に記載された微小粒子分取用マイクロチップを挙げることができる。当該チップにより、サンプル液中の粒子を外気との接触なく分取でき、すなわち閉鎖型分取操作が可能となる。
　以上のとおり、前記粒子分析システムは、粒子を分取する分取部を有していてもよい。当該分取部は、検出部による蛍光検出結果に基づき、粒子を分取しうる。
　前記検出部は、前記光照射部による粒子への光照射により生じた光を検出する。例えば、前記検出部は、前記チップの流路内を流れる粒子への光照射により生じた光を検出するように構成されていてよい。前記検出部が検出する光は、例えば蛍光を含む光であり、蛍光と蛍光以外の光とを含む光であってもよい。検出部３は、蛍光の検出に加え、散乱光（例えば前方散乱光、後方散乱光、及び側方散乱光のいずれか１つ以上）をさらに検出するように構成されていてもよい。
　前記検出部は、前記光照射部による粒子への光照射により生じた光を検出する少なくとも一つの光検出器を備えている。前記検出部に備えられている光検出器の数は、例えば１～２０、１～１５、又は１～１０であってよい。各光検出器は、１以上の受光素子を含み、例えば受光素子アレイを有する。各光検出器は、例えば受光素子として、１又は複数のＰＭＴ（光電子増倍管）及び／又はフォトダイオードを含んでよく、特には１又は複数のＰＭＴを含む。当該光検出器は、例えば複数のＰＭＴを一次元方向に配列したＰＭＴアレイを含みうる。前記少なくとも一つの光検出器は、蛍光を検出するものであってよく、蛍光検出器として構成されてよい。
　各光検出器に含まれる受光素子の数（例えばＰＭＴの数）は、例えば２以上、５以上、８以上、１０以上、１５以上、２０以上、２２以上、２４以上、又は２６以上であってよい。各光検出器に含まれる受光素子の数（例えばＰＭＴの数）は、例えば５０以下、４５以下、又は４０以下であってもよい。
　前記検出部は、光を分光する分光部を含みうる。当該分光部は例えばプリズム型分光光学素子を含みうる。当該分光部は、各光検出器に備えられていてよい。当該分光部は、例えば、光（例えば蛍光）を分光して、所定の検出波長が割り当てられた受光素子（例えばＰＭＴ）に、当該所定の検出波長の光を到達させるように構成されうる。
　前記検出部は、信号処理部を含みうる。当該信号処理部が、前記光検出器により得られた電気信号をデジタル信号に変換する。当該信号処理部は、当該変換を行う装置として例えばＡ／Ｄ変換器を含んでよい。光検出器により検出された光信号は、当該信号処理部によりデジタル信号に変換され、そして、前記情報処理装置に、例えば前記入力装置を介して送信されうる。前記デジタル信号が、前記情報処理装置により光データとして取り扱われ、アンミキシング処理の対象となりうる。当該光データは、蛍光強度に関するデータを含みうる。
　粒子分析システムとして構成されている本技術の情報処理システムにおいて、前記情報処理装置の前記処理部は、前記光照射部による粒子への光照射により得られた光データを処理する。当該処理は、アンミキシング処理を含みうる。前記光データは、例えば蛍光データを含む光データであってよい。より具体的には、前記光データは、光強度データであってよく、当該光強度は、蛍光を含む光の光強度データであってよい。
　前記処理部は、好ましくはスペクトラルリファレンスデータを用いて前記アンミキシング処理を実行する。この処理により、光データから蛍光色素毎の蛍光強度を取得することができる。さらに、この処理によって、従来のフィルタ方式のフローサイトメータで課題となった蛍光の漏れ込みを解消し、蛍光の分離性能が向上する。本技術に従い、最適化された抗体と標識用蛍光色素との組合せを用いることで、アンミキシング処理の性能劣化を防ぐことができる。
　本明細書内において、スペクトラルリファレンスデータ（ＳＲデータともいう）は、各蛍光体に対して所定の励起光が照射されたときに生じる蛍光のスペクトルデータである。ＳＲデータは、例えば各蛍光体単独で標識した粒子に所定の励起光を照射することによって生じた蛍光を蛍光検出器により検出することにより得られる。
　前記アンミキシング処理において用いられるスペクトラルリファレンスデータは、粒子を標識している蛍光体に所定の励起光が照射されたときに生じる蛍光のスペクトルデータを含む。前記アンミキシング処理において用いられるスペクトラルリファレンスデータを得るために、例えば、まず、分析対象となる粒子集団を標識する複数の蛍光体のそれぞれにより粒子集団を標識して複数の単染色粒子集団を得る。次に、当該複数の単染色粒子集団のそれぞれについて、光照射（特にはレーザ光照射）により生じる蛍光のスペクトルデータを得る。得られたスペクトルデータがスペクトラルリファレンスデータとして用いられる。このように、前記複数の蛍光体のそれぞれにより標識された粒子集団に関する蛍光のスペクトルデータが、前記アンミキシング処理においてスペクトラルリファレンスデータとして用いられうる。これにより、蛍光の分離性能を向上させることができる。
　前記アンミキシング処理は、例えば特開２０１１－２３２２５９号公報（上記特許文献１）に記載された蛍光強度補正方法又は蛍光強度算出方法に従い行われてよい。
　前記アンミキシング処理を、例えば最小二乗法（Least Square Method, LSM）、より好ましくは重み付き最小二乗法（Weighted Least Square Method, WLSM）を用いて行いうる。最小二乗法を用いたアンミキシング処理は、例えば、特許第５９８５１４０号公報に記載された蛍光強度補正方法を用いて行われてよい。当該蛍光強度補正方法は、例えば以下のWLSMの数式９４を用いて行われうる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000094
　上記数式９４において、ｘnはn番目の蛍光色素の蛍光強度を示し、［ＳＴ］はスペクトラルリファレンスの転置行列を示し、［Ｌ］は重み行列を示し、［Ｓ］はスペクトラルリファレンスの行列を示し、ｙiはi番目の光検出器での測定値を示し、λｉはi番目の光検出器での重みを示し、ｍａｘ（ｙｉ，０）はi番目の検出器の検出値とゼロとを比較し大きい値を示し、ｏｆｆｓｅｔ’は各検出器の検出値に基づいて決定される値を示す。
　蛍光体（例えば蛍光色素など）の蛍光波長分布は広い場合がある。そのため、例えば或る蛍光体から生じた蛍光を検出するために用いられるＰＭＴが、他の蛍光体から生じた蛍光も検出しうる。すなわち、各ＰＭＴにより取得される光データは、複数の蛍光体からの蛍光データが重畳したデータでありうる。そこで、当該光データを、各蛍光体からの蛍光データへと分離するための補正が必要となる。前記アンミキシング処理は、当該補正のための手法であり、前記アンミキシング処理によって、複数の蛍光体からの蛍光データが重畳したデータが、各蛍光体からの蛍光データへと分離されて、各蛍光体からの蛍光データが得られる。
　前記処理部は、アンミキシング処理によって得られた蛍光データを用いて出力データを生成する。出力データは、例えば前記粒子集団の標識に用いた複数の蛍光体のうちの所望の２つの蛍光体に関する二次元プロットであってよいが、これに限定されない。前記二次元プロットの縦軸は、前記２つの蛍光体のうちの一方の蛍光体に対応する蛍光の蛍光データ（特には蛍光強度）であってよく、且つ、横軸は、他方の蛍光体に対応する蛍光の蛍光データ（特には蛍光強度）であってよい。前記二次元プロットは、例えば密度プロット（ドットプロット）、等高線プロット、又は、密度及び等高線の両方のプロットであってもよい。
　前記粒子は、例えば前記チップに設けられた流路内を流れることができる寸法を有する粒子であってよい。本技術において、前記粒子は当業者により適宜選択されてよい。本技術において、粒子には、細胞、細胞塊、微生物、及びリポソームなどの生物学的微小粒子、並びに、ゲル粒子、ビーズ、ラテックス粒子、ポリマー粒子、及び工業用粒子などの合成微小粒子などが包含されうる。
　生物学的微小粒子（生体粒子ともいう）には、各種細胞を構成する染色体、リポソーム、ミトコンドリア、オルガネラ(細胞小器官)などが含まれうる。細胞には、動物細胞(血球系細胞など)および植物細胞が含まれうる。細胞は、特には血液系細胞又は組織系細胞でありうる。前記血液系細胞は、例えばＴ細胞及びＢ細胞などの浮遊系細胞であってよい。前記組織系細胞は、例えば接着系の培養細胞又は組織からばらされた接着系細胞などであってよい。細胞塊には、例えばスフェロイド及びオルガノイドなどが含まれうる。微生物には、大腸菌などの細菌類、タバコモザイクウイルスなどのウイルス類、イースト菌などの菌類などが含まれうる。さらに、生物学的微小粒子には、核酸、タンパク質、これらの複合体などの生物学的高分子も包含されうる。これら生物学的高分子は、例えば細胞から抽出されたものであってよく又は血液サンプル若しくは他の液状サンプルに含まれるものであってもよい。本技術の一つの実施態様に従い、前記粒子は生体粒子であり、特には細胞である。
　合成微小粒子は、例えば有機若しくは無機高分子材料又は金属などからなる微小粒子でありうる。有機高分子材料には、ポリスチレン、スチレン・ジビニルベンゼン、及びポリメチルメタクリレートなどが含まれうる。無機高分子材料には、ガラス、シリカ、及び磁性体材料などが含まれうる。金属には、金コロイド及びアルミなどが含まれうる。前記合成微小粒子は、例えばゲル粒子又はビーズなどであってよく、より特にはオリゴヌクレオチド、ペプチド、タンパク質、及び酵素から選ばれる１つ又は２つ以上の組合せが結合されたゲル粒子又はビーズであってよい。
　前記粒子分析システムは、粒子集団を分析対象とするものであってよい。前記粒子分析システムにおいて、当該粒子集団に含まれる各粒子に対して、前記光照射部による光照射が行われうる。前記粒子集団は、特には生体粒子の集団であってよく、より特には細胞の集団であってよい。
　前記粒子分析システムは、複数の蛍光体により標識されている粒子集団を分析対象とするものであってよい。粒子集団を標識する蛍光体は、蛍光色素であってよい。また、前記蛍光色素は、粒子に特異的に結合する分子（例えば抗体、アプタマー、ＤＮＡ、又はＲＮＡなど、特には抗体）を介して粒子（特には細胞）に結合されていてよい。
　前記粒子集団は、前記光照射部による光照射が行われる際に、サンプル液に含まれていてよい。前記サンプル液の種類は、当業者により適宜選択されてよく、例えば粒子（細胞）の種類などの考慮要素に応じて決定されうる。
　前記複数の蛍光体は、例えば複数の色素、特には複数の蛍光色素であってよい。前記蛍光体は、例えばフローサイトメトリーの技術分野において公知の蛍光体（色素）であってよい。前記粒子集団は、例えば５以上の蛍光体により標識された粒子集団であり、より好ましくは８種以上、１０種以上、１５種以上、又は２０種以上の蛍光体により標識された粒子集団であってよい。前記粒子集団は、さらに２２種以上、２４種以上、又は２６種以上の蛍光体により標識された粒子集団であってもよい。前記粒子集団は、例えば５０種以下、４５種以下、又は４０種以下の蛍光体により標識された粒子集団であってよい。
（２－３）本技術の情報処理システムによる処理の例
　情報処理システム１による情報処理の例を、以下で図５～８を参照しながら説明する。図５及び６は、上記（２－１）で説明したとおりである。図７及び８は、フローサイトメータなどの粒子分析装置において使用される蛍光色素標識抗体の最適化処理のフロー図の例である。当該最適化処理において、生体分子は抗原又は抗体であってよく、且つ、蛍光体は蛍光色素であってよい。
　図７のステップＳ１０１において、情報処理装置２の処理部１０は、最適化処理を開始する。
　ステップＳ１０２において、情報処理装置２は、ユーザにより入力された第一データを取得する。より具体的には、処理部１０が、ユーザによる抗原リストの入力を受け付ける。当該抗原リストは、前記粒子分析装置による分析の対象となるサンプルに関して、ユーザが標識対象とすることを希望する抗原であってよい。例えば、情報処理装置２は、前記粒子分析装置による標識対象とする抗原の選択を促す画面を、出力装置６に含まれる表示装置に表示させる。ユーザが、入力装置５（例えばマウス又はキーボードなど）を操作して、当該画面上で、前記粒子分析装置による標識対象とする抗原を選択する。情報処理装置２は、当該選択された抗原を、抗原リストとして受信する。
　ステップＳ１０３において、情報処理装置２は、ステップＳ１０２において入力された前記抗原リストに含まれる各抗原に対応しうる蛍光マーカ候補のリスト（より具体的には、各抗原に特異的に結合する蛍光色素標識抗体候補のリスト）を、ユーザに提示する。例えば、処理部１０は、前記蛍光マーカ候補のリストを、前記表示装置に表示させる。処理部１０は、当該蛍光マーカ候補のリストの提示のために、データベース３から、蛍光マーカに関する情報を取得してよく、又は、情報処理装置２の内部にある記憶部１３から、蛍光マーカに関する情報を取得してよい。前記蛍光マーカに関する情報に基づき、前記蛍光マーカリストが表示されうる。
　ステップＳ１０４において、情報処理装置２は、前記前記割り当て情報を取得するためのアルゴリズムの識別情報を取得しうる。前記アルゴリズムは、少なくとも前記組合せ最適化処理部にて実行される組合せ最適化アルゴリズムを含む。
　より具体的には、ステップＳ１０４において、情報処理装置２は、最適化処理候補のリストをユーザに提示する。例えば、情報処理装置２は、上記（２－１）において述べた目的関数を用いた最適化処理に加えて、他の１又は複数の最適化処理が、候補として列挙された最適化処理候補リストを、ユーザに提示する。これにより、情報処理装置２は、ユーザに、実行したい最適化処理の種類の選択を促す。例えば、当該他の１又は複数の最適化処理は、例えば、ルールベースの最適化処理又は全数検査に基づく最適化処理を含みうる。ルールベースの最適化処理は、抗原リストに含まれる抗原の数が少ない場合は良い結果が得られる場合が多いが、当該数が多くなるにつれて、良い結果が得られない場合がある。また、全数検査は、全ての組合せについて検討することになるので、時間がかかる。このように、最適化処理はそれぞれ有利な点及び不利な点を有する。そのため、本ステップにおいて、ユーザに最適化処理を選択することを促すことで、サンプルに応じた適切な処理の採用が可能となる。
　ステップＳ１０５において、処理部１０は、ステップＳ１０４において選択された最適化処理を実行する。以下では、ステップＳ１０４において、上記（２－１）において述べた目的関数を用いた最適化処理が選択された場合について説明する。当該説明のために、以下では、当該目的関数を用いた最適化処理のより詳細なフローを示す図８を参照する。
　図８のステップＳ２０１において、処理部１０は、目的関数を用いた最適化処理を開始する。
　ステップＳ２０２において、処理部１０は、ステップＳ１０２において入力された抗原リストに基づき、抗原に関する情報が列挙された第一データを用意する。なお、当該抗原リストそのものが、当該第一データとして取り扱われてもよい。
　好ましい実施態様において、ステップＳ２０２において、前記第一データは、当該データに含まれる各抗原の量に関する情報（特には発現量データ）も含みうる。これにより、各抗原の量及び標識する蛍光色素の蛍光強度を考慮した最適化処理が可能となる。
　ステップＳ２０３において、処理部１０は、標識用蛍光体に関する情報が列挙された第二データを用意する。当該第二データを用意するために、処理部１０は、ステップＳ２０２において用意された第一データに含まれる抗原に結合する蛍光マーカに関する情報を、データベース３から取得しうる。なお、情報処理装置２の記憶部１３が当該蛍光マーカに関する情報を有している場合は、処理部１０は、データベース３の代わりに記憶部１３から当該情報を取得してもよい。
　ステップＳ２０３において用意される蛍光マーカに関する情報は、各蛍光マーカの蛍光スペクトルを含み、すなわち各蛍光マーカを構成する蛍光色素の蛍光スペクトルデータを含む。当該蛍光スペクトルを利用することで、前記目的関数を用いた最適化処理が可能となる。
　ステップＳ２０３において用意される蛍光マーカに関する情報は、各蛍光マーカが結合する抗原に関する情報及び／又は各蛍光マーカの蛍光レベルに関する情報を含みうる。前者は、例えば抗原の名称若しくは略称又は抗原の番号（ＩＤ番号）などであってよい。後者は、例えば輝度レベルを含んでよく、又は、輝度値そのものを含んでもよい。輝度は、蛍光強度ともいう。輝度レベルは、例えば、所定の輝度範囲を複数の範囲に分けた場合において、当該複数の範囲のいずれに属するかに関する情報であってよい。蛍光レベルに関する情報と前記各抗原の量に関する情報との組合せにより、上記で述べた蛍光強度の分散を組み込んだ目的関数を使用することができ、選択された蛍光マーカの蛍光強度のばらつきを抑制することが可能となる。
　ステップＳ２０４において、算出処理部１１が、ステップＳ２０２において用意された第一データ及びステップＳ２０３において用意された第二データに基づいて、前記生体分子（特には抗原又は抗体）と前記標識用蛍光体の組合せに関する目的関数を算出する。当該目的関数は、上記「（２－１）情報処理システムの構成例」において述べたとおりであり、その説明が本算出処理においても当てはまる。
　前記目的関数の算出は、例えば、算出処理部１１が、前記目的関数を算出するプログラム、より特には前記目的関数の係数を算出するプログラムを実行することにより行われてよい。
　当該プログラムは、例えば、各生体分子（特には抗原又は抗体）に割り当てられた標識用蛍光体の蛍光スペクトル間の線形独立性を計算するサブルーチン（以下「線形独立性サブルーチン」ともいう）を含んでよく、より具体的には、上記「（１）第１の実施形態の説明」において述べた数８の行列式又はこれと等価な行列式に基づく目的関数を計算するサブルーチンを含みうる。当該サブルーチンは、より好ましくは、各生体分子（特には抗原又は抗体）に割り当てられた標識用蛍光体の蛍光スペクトル間の線形独立性を高める項を計算するサブルーチンでありうる。
　前記線形独立性サブルーチンの例は、以下数９５に記載されるとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000095
　当該プログラムは、前記線形独立性サブルーチンに加えて、さらに、１つの抗原に対して割り当てられる蛍光体の数に関する制約条件に関するサブルーチン（以下「蛍光体数制約サブルーチン」ともいう）を含んでよく、より好ましくは１つの抗原に対して１つの蛍光体が割り当てられるという制約を計算するサブルーチンを含みうる。
　前記蛍光体数制約サブルーチンの例は、以下数９６に記載されるとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000096
　当該プログラムは、前記線形独立性サブルーチンに加えて、さらに、蛍光強度の分散に関する制約条件に関するサブルーチン（以下「分散制約サブルーチン」ともいう）を含みうる。
　前記分散制約サブルーチンの例は、以下数９７に記載されるとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000097
　当該プログラムは、
　前記線形独立性サブルーチンを実行することによって得られた目的関数、
　前記線形独立性サブルーチン及び前記蛍光体数制約サブルーチンの２つのサブルーチンを実行することによって得られた目的関数、又は、
　前記線形独立性サブルーチン、前記蛍光体数制約サブルーチン、及び前記分散制約サブルーチンの３つのサブルーチンを実行することによって得られた目的関数から、
　当該目的関数の係数を算出するサブルーチン（以下「係数算出サブルーチン」ともいう）を含みうる。
　前記係数算出サブルーチンは、より具体的には、二次形式二値変数の目的関数の係数、特にはイジング係数を算出するサブルーチンでありうる。
　これらの目的関数の例は、上記「（１）第１の実施形態の説明」において説明したとおりであり、例えば上記「（１）第１の実施形態の説明」において記載した数７６に基づく目的関数であってよい。より好ましくは、前記目的関数は、数７６を二値二次形式に変換した目的関数であってよい。当該二値二次形式に変換した目的関数は、例えば上記「（１）第１の実施形態の説明」において記載した数８２の目的関数である。
　また、当該目的関数は、蛍光強度の分散に関する項が追加された数７６に基づく目的関数であってよく、特には蛍光強度の分散に関する項が追加された数７６を二値二次形式に変換した目的関数であってよく、例えば上記数９３の目的関数であってよい。
　前記係数算出サブルーチンの例は、以下数９８に記載されるとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000098
　本技術の特に好ましい実施態様において、前記プログラムは、前記線形独立性サブルーチン、前記蛍光体数制約サブルーチン、前記分散制約サブルーチン、及び前記係数算出サブルーチンを含む。これら４つのサブルーチンを含むプログラムの例は、以下数９９に記載のとおりである。なお、以下数９９に含まれる各サブルーチンは、上記数９５～９８に示すとおりであってよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000099
　ステップＳ２０５において、情報処理装置２は、ステップＳ２０４において算出された目的関数を、通信装置４を介して演算装置７へ送信する。情報処理装置２は、前記算出処理によって得られた目的関数の係数を演算装置７へ送信してもよい。演算装置７は、二値二次変数の最適化に特化したイジングマシンでありうる。
　ステップＳ２０６において、演算装置７は、前記目的関数を受信する。
　ステップＳ２０７において、演算装置７に含まれる組合せ最適化処理部が、前記目的関数に基づき、特には前記目的関数の係数に基づき、抗原（又は抗体）と前記標識用蛍光体の組合せに関する組合せ情報を生成する。当該組合せ情報は、例えば、前記目的関数の係数に基づき選択された二値変数を含む。より具体的には、演算装置７は、例えば、前記目的関数の係数を用いて、スピンの最適化を実行し、これにより、最適化スピンの組合せが得られる。このように、演算装置７により生成される組合せ情報は、スピン変数を含み、好ましくは最適化されたスピン変数の組合せである。当該組合せ情報は、１つ又はそれ以上のスピン変数組合せを含んでもよい。
　ステップＳ２０８において、演算装置７は、生成された組合せ情報を情報処理装置２に送信する。
　ステップＳ２０９において、情報処理装置２は、演算装置７により生成された前記組合せ情報を、通信装置４を介して受信する。例えば、情報処理装置２は、イジングマシンである演算装置７により選択された前記二値変数の値を受信する。
　ステップＳ２１０において、割当情報出力部１２は、前記組合せ情報に基づき、各抗原に対する標識用蛍光体の割当情報を生成する。例えば、割当情報出力部１２は、イジングマシンである演算装置７により取得されたスピン変数に基づき、生体分子（特には抗原又は抗体）と標識用蛍光体との組合せに関するデータを取得する。より具体的には、情報処理装置２は、前記スピン変数を二値変数へ変換することによって、生体分子（特には抗原又は抗体）と標識用蛍光体との組合せに関するデータを取得する。前記割当情報は、このようにして取得されたデータを含みうる。
　ステップＳ２１１において、処理部１０は、最適化処理を終了する。
　ステップＳ１０６において、割当情報出力部１２は、ステップＳ１０５（特にはステップＳ２１０）において生成された割当情報を出力する。例えば、割当情報出力部１２は、当該割当情報を、出力装置６に出力させてよく、より具体的には出力装置６である表示装置に表示させてよく、又は、出力装置６である印刷装置に印刷させてもよい。
　ステップＳ１０７において、情報処理装置２は、出力された割当情報に関するユーザからの修正を受け付ける。すなわち、出力された生体分子（特には抗原又は抗体）と標識用蛍光体との組合せの一部に関して、ユーザが修正を行ってもよい。なお、ステップＳ１０７は省略されてもよい。
　ステップＳ１０８において、処理部１０は、最適化処理を終了する。
　以上の最適化処理によって、最適化された蛍光マーカの組合せをユーザに自動的に提示することができる。さらに、当該蛍光マーカの組合せによって、アンミキシング処理の性能劣化を防ぐことができる。
２．第２の実施形態（情報処理方法）
　本技術は情報処理方法も提供する。当該情報処理方法は、サンプルの標識対象である生体分子に関する情報を列挙した第一データ及び標識用蛍光体の蛍光信号に関する情報を列挙した第二データに基づいて、前記生体分子と前記標識用蛍光体の組合せに関する目的関数を算出する算出処理工程と、前記目的関数の係数を基に組合せ最適化処理部より取得した組合せ情報に基づき生成された、各生体分子に対する標識用蛍光体の割り当て情報を出力する出力工程とを含む。当該情報処理方法は、生体分子への標識用蛍光体の割当のために行われてよい。
　本技術に従う情報処理方法は、例えば、上記１．の「（２－２）情報処理システムによる処理の例」において説明したとおりに行われてよい。当該処理における、ステップＳ２０４が、前記算出処理工程に対応する。また、当該処理におけるステップＳ１０６が当該割当情報出力工程に対応する。本技術の情報処理方法は、ステップＳ２０４及びステップＳ１０６以外のステップのうちの１つ又は２以上をさらに含んでもよい。
３．第３の実施形態（プログラム）
　本技術は、本技術に従う情報処理方法（特には最適化処理方法）を情報処理装置に実行させるためのプログラム、より特には、上記「２．第２の実施形態（情報処理方法）」において述べた算出処理工程及び出力工程を情報処理装置に実行させるためのプログラムも提供する。当該プログラムは、例えば任意の記録媒体に記録されていてよい。当該記録媒体は例えば、ｍｉｃｒｏＳＤメモリカード、ＳＤメモリカード、フラッシュメモリ、ＣＤ、ＤＶＤ、又はＢＤであってよい。
４．第４の実施形態（情報処理装置）
　本技術は、上記「１．第１の実施形態（情報処理システム）」において説明した算出処理部及び割当情報出力部を備えている情報処理装置も提供する。当該情報処理装置を、前記組合せ最適化処理部と組み合わせて用いることによって、生体分子と標識用蛍光体とのより良い組合せを自動的に選択することができる。
５．第５の実施形態（演算装置）
　上記「１．第１の実施形態（情報処理システム）」の（１）において説明したとおり、フローサイトメータの蛍光マーカ最適選択の問題は、基底ベクトル候補の最適選択問題として定式化できる。そして、本技術では、このように定式化された目的関数の係数を用いて、組合せ最適化処理が行われる。当該組合せ最適化処理は、上記「１．第１の実施形態（情報処理システム）」において述べたとおり、例えばイジングマシンなどの演算装置によって実行することができる。すなわち、本技術は、基底ベクトル候補からの基底ベクトルの制約付き最適選択問題として定式化された目的関数の係数を用いて組合せ最適化処理を実行する組合せ最適化処理部を備えている演算装置も提供する。
　当該組合せ最適化処理部を備えた演算装置は、通信技術においても利用することができる。当該演算装置は、例えば情報又は伝送路を波形パターンに対応付けるために用いることができる。これについて以下（１）～（３）でより詳細に説明する。
（１）通信の変調方式の最適化
　通信路の変調方式、特にデジタル信号の変調方式は、情報（ビットやバイト）を通信搬送波の波形パターンに割り当てる方式のことである。現在、よく知られている変調方式は、振幅変調、周波数変調、位相変調、パルス変調、あるいは、これらの変調方式の組合せである。
　例えば、振幅偏移変調（ASK）は、搬送波の振幅を時間単位（クロック）ごとに、その時間単位における情報に応じて変える変調方式である。当該変調方式では、例えば情報ビットが0のとき振幅を0とし、情報ビットが１のときは振幅を１に固定する。位相偏移変調（PSK）は、搬送波の位相を情報に応じて変える変調方式である。当該変調方式では、例えば、情報ビットが０のときは位相を0とし、情報ビットが1のときは位相を180度に固定する。直角位相振幅偏移変調（QAM）は、振幅偏移変調と位相偏移変調を組合せた変調方式である。当該変調方式では、情報に対して決められた位相と振幅をもつ搬送波が割り当てられる。
　このように、情報と波形パターンを対応付けることを変調方式、とくに、デジタル変調方式と呼ぶ。デジタル変調方式の性能をよくするには、異なる情報に対応する波形パターンの違いが大きくなっていることが望ましい。
（２）通信の多重化方式の最適化
　通信の多重化、特にデジタル通信の多重化方式は、複数の情報系列を同時に搬送する技術のことである。よく知られている多重化方式は、たとえば、時分割多重化（Time Division Multiplexing）、周波数分割多重化（Frequency DM）、符号分割多重化（Code DM）である。
　符号分割多重化はスペクトラム拡散とも呼ばれ、周波数ホッピングと直接拡散（直接シーケンス）がある。直接拡散では、情報（ビット系列）をさらに拡散符号と呼ばれる伝送路固有のパルス変調パターンで変調したあとに、通常のような搬送波の変調（前述）を行うことで、伝送路上の最終的な変調信号を生成する。ここで、伝送路によって拡散符号のパルス変調パターンを変えることで異なる伝送路での情報の混信を防いでいる。多重化の性能を良くするには、異なる拡散符号に対応する波形パターンが異なるのみならず、複数の拡散符号の波形パターンの組合せが、別の拡散符号の波形パターン（の組合せ）と一致しないことが望ましい。
（３）波形パターンの組合せ最適化
　本技術における組合せ最適化処理は、上記（１）及び（２）において述べた通信の変調方式又は多重化方式の最適化のために利用することができ、より具体的には、情報又は伝送路の波形パターンへの対応付けのために用いることができる。
　以下では、情報と波形パターンとの対応付の最適化について説明する。
　例えば、波形パターンが取りうるパターンが複数（たとえばL種）あり、そのうちいくつか（たとえばM種）を選んで情報に割り当てるとする。このとき、M種の波形パターンは同一であると区別が付かず、また、組合せて同一になっても、やはり区別がつかない。そこでM種の波形パターンは線形独立であることが望ましい。しかし、L種の波形パターンからM種の波形パターンを選択する組合せの数は、L及びMの数が膨大になるにつれて爆発的に増大するため、一つ一つの組合せに関して線形独立性を評価していると大変時間がかかることが予想される。
　本技術に従い、L種の波形パターンから生成されるL次元正方行列から計算される行列式の近似式をイジングマシンへ実装することで、線形独立性を満たすM種の波形パターンを容易に探索できる。以下で当該実装のための定式化について説明する。
　今、波形パターン候補、すなわち、基底ベクトル候補がL個あって、i番目の基底ベクトルをuiで表すとする。そして、i番目の基底ベクトルuiを選択するかしないかを表す値をbi∈{0,1}とする。このとき、選択された基底ベクトルの線形独立性を評価する行列式は、上記「１．第１の実施形態（情報処理システム）」の（１）において説明したとおり、以下数１００のように近似される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000100
　数９９の関数は、行列式の近似式（数７４）を符号反転したものであり、値が小さいほど望ましい。なお、バイナリ値biには、基底ベクトルの選択の仕方に関する制約が課せられる。選択される基底ベクトルはM(M<L)個であるので、以下数１０１の制約が加わる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000101
　以上数１００及び数１０１を用いることで、基底ベクトルの最適選択は以下数１０２のように定式化される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000102
　バイナリ変数とスピン変数の間の変換や、目的関数におけるスピン変数の次元の削減は、上記「１．第１の実施形態（情報処理システム）」の（１）において説明したとおりである。
　以上のとおり、数１０２の目的関数に基づき、より特には数１０２の目的関数を二値二次形式に変換した目的関数の係数に基づき、情報と波形パターンとの対応付の最適化処理を実行することができる。
　同様に、数１０２の目的関数に基づき、より特には数１０２の目的関数を二値二次形式に変換した目的関数の係数に基づき、伝送路の波形パターンへの対応付けのために用いることができる。
　すなわち、本技術の一つの実施態様において、前記演算装置に含まれる組合せ最適化処理部は、通信情報を含む第一データ及び通信搬送波の波形パターンを含む第二データに基づき、各通信情報に波形パターンを割り当てるために用いられる組合せ最適化目的関数の係数に基づいて、波形パターンの組合せ最適化処理を実行する。これにより、例えば異なる情報に対応する波形パターンの違いを大きくすることができ、デジタル変調方式の性能をよくすることができる。
　本技術の他の実施態様において、前記演算装置に含まれる組合せ最適化処理部は、拡散符号を含む第一データ及び拡散符号の波形パターンを含む第二データに基づき、各拡散符号に波形パターンを割り当てるために用いられる組合せ最適化目的関数の係数に基づいて、波形パターンの組合せ最適化処理を実行する。これにより、各拡散符号に対応する波形パターンを異ならせることができる。さらに、複数の拡散符号の波形パターンの組合せが、別の拡散符号の波形パターン又は波形パターンの組合せと一致することを防ぐことができる。そのため、本技術により、多重化の性能を良くすることができる。
　なお、本技術は、以下のような構成をとることもできる。
〔１〕
　サンプルの標識対象である生体分子に関する情報を列挙した第一データ及び標識用蛍光体に関する情報を列挙した第二データに基づいて、前記生体分子と前記標識用蛍光体の組合せに関する目的関数を算出する算出処理部、及び、前記目的関数の係数を基に組合せ最適化処理部より取得した組合せ情報に基づき生成された、各生体分子に対する標識用蛍光体の割り当て情報を出力する割当情報出力部を備えている情報処理装置
　を含む情報処理システム。
〔２〕
　前記情報処理装置は、ユーザにより入力された前記第一データを取得する、〔１〕に記載の情報処理システム。
〔３〕
　前記第二データを保有するデータベースを更に有し、
前記情報処理装置は、前記第一データに基づき前記データベースの参照により前記第二データを取得する、
　〔１〕又は〔２〕に記載の情報処理システム。
〔４〕
　前記情報処理装置は、前記割り当て情報を取得するためのアルゴリズムの識別情報を取得し、
　前記アルゴリズムは、少なくとも前記組合せ最適化処理部にて実行される組合せ最適化アルゴリズムを含む、
　〔１〕～〔３〕のいずれか一つに記載の情報処理システム。
〔５〕
　前記目的関数は、基底ベクトル候補の制約付き最適選択問題として定式化された目的関数であり、
　前記最適選択問題において選択される基底ベクトルの候補が、標識対象の生体分子を標識する標識用蛍光体に対応している、
　〔１〕～〔４〕のいずれか一つに記載の情報処理システム。
〔６〕
　前記目的関数が、二次形式二値変数の目的関数である、〔１〕～〔５〕のいずれか一つに記載の情報処理システム。
〔７〕
　前記目的関数が、各生体分子に割り当てられた標識用蛍光体の蛍光スペクトル間の線形独立性を表すように構成されている、〔６〕に記載の情報処理システム。
〔８〕
　前記目的関数は、１つの生体分子に対して割り当てられる蛍光体の数に関する制約条件を含むように構成されている、〔１〕～〔７〕のいずれか一つに記載の情報処理システム。
〔９〕
　前記目的関数は、１つの生体分子に対して１つの蛍光体が割り当てられるという制約条件を含むように構成されている、〔８〕に記載の情報処理システム。
〔１０〕
　前記目的関数は、生体分子と当該生体分子に割り当てられた蛍光体との組合せに関する蛍光強度に関する制約条件を含むように構成されている、〔１〕～〔９〕のいずれか一つに記載の情報処理システム。
〔１１〕
　前記蛍光強度が、生体分子の量と生体分子に割り当てられた蛍光体の蛍光強度とに基づくものである、〔１０〕に記載の情報処理システム。
〔１２〕
　前記目的関数が、蛍光強度情報の分散を含むように構成されている、〔１〕～〔１１〕のいずれか一つに記載の情報処理システム。
〔１３〕
　前記情報処理装置は、前記算出処理によって得られた目的関数の係数を、二値二次変数の最適化に特化したイジングマシンへ送信し、イジングマシンで選択した二値変数の値を受信することが可能な通信装置を備えている、〔１〕～〔１２〕のいずれか一つに記載の情報処理システム。
〔１４〕
　前記イジングマシンは、前記目的関数の係数に基づき二値変数に対応するスピン変数の組合せを１ないしそれ以上選択する機能を備えている、〔１３〕に記載の情報処理システム。
〔１５〕
　前記情報処理装置は、前記イジングマシンで取得されたスピン変数の値に基づき、生体分子と蛍光体との組合せに関するデータを取得する、〔１３〕又は〔１４〕のいずれか一つに記載の情報処理システム。
〔１６〕
　前記情報処理装置は、前記スピン変数を二値変数へ変換することによって、生体分子と蛍光体との組合せに関するデータを取得する、〔１５〕に記載の情報処理システム。
〔１７〕
　前記生体分子が抗原又は抗体である、〔１〕～〔１６〕のいずれか一つに記載の情報処理システム。
〔１８〕
　サンプルの標識対象である生体分子に関する情報を列挙した第一データ及び標識用蛍光体の蛍光信号に関する情報を列挙した第二データに基づいて、前記生体分子と前記標識用蛍光体の組合せに関する目的関数を算出する算出処理工程と、
　前記目的関数の係数を基に組合せ最適化処理部より取得した組合せ情報に基づき生成された、各生体分子に対する標識用蛍光体の割り当て情報を出力する出力工程と、
　を含む情報処理方法。
〔１９〕
　サンプルの標識対象である生体分子に関する情報を列挙した第一データ及び標識用蛍光体の蛍光信号に関する情報を列挙した第二データに基づいて、前記生体分子と前記標識用蛍光体の組合せに関する目的関数を算出する算出処理工程と、
　前記目的関数の係数を基に組合せ最適化処理部より取得した組合せ情報に基づき生成された、各生体分子に対する標識用蛍光体の割り当て情報を出力する出力工程と、
　を情報処理装置に実行させるためのプログラム。
〔２０〕
　サンプルの標識対象である生体分子に関する情報を列挙した第一データ及び標識用蛍光体の蛍光信号に関する情報を列挙した第二データに基づいて、前記生体分子と前記標識用蛍光体の組合せに関する目的関数をする算出処理部、及び、
　前記目的関数の係数を基に組合せ最適化処理部より取得した組合せ情報に基づき、各生体分子に対する標識用蛍光体の割り当て情報を出力する割当情報出力部
　を備えている情報処理装置。
〔２１〕
　基底ベクトル候補からの基底ベクトルの制約付き最適選択問題として定式化された目的関数の係数を用いて組合せ最適化処理を実行する組合せ最適化処理部を備えている演算装置。
〔２２〕
　前記組合せ最適化処理部は、通信情報を含む第一データ及び通信搬送波の波形パターンを含む第二データに基づき、各通信情報に波形パターンを割り当てるために用いられる組合せ最適化目的関数の係数に基づいて、波形パターンの組合せ最適化処理を実行する、〔２１〕に記載の演算装置。
〔２３〕
　前記組合せ最適化処理部は、拡散符号を含む第一データ及び拡散符号の波形パターンを含む第二データに基づき、各拡散符号に波形パターンを割り当てるために用いられる組合せ最適化目的関数の係数に基づいて、波形パターンの組合せ最適化処理を実行する、〔２１〕に記載の演算装置。
１　情報処理システム
２　情報処理装置
３　データベース
４　通信装置
５　入力装置
６　出力装置
７　演算装置
１０　処理部
１１　算出処理部
１２　割当情報出力部

Claims (23)

  1. 　サンプルの標識対象である生体分子に関する情報を列挙した第一データ及び標識用蛍光体に関する情報を列挙した第二データに基づいて、前記生体分子と前記標識用蛍光体の組合せに関する目的関数を算出する算出処理部、及び、前記目的関数の係数を基に組合せ最適化処理部より取得した組合せ情報に基づき生成された、各生体分子に対する標識用蛍光体の割り当て情報を出力する割当情報出力部を備えている情報処理装置
    　を含む情報処理システム。
  2. 　前記情報処理装置は、ユーザにより入力された前記第一データを取得する、請求項１に記載の情報処理システム。
  3. 　前記第二データを保有するデータベースを更に有し、
    前記情報処理装置は、前記第一データに基づき前記データベースの参照により前記第二データを取得する、
    　請求項１に記載の情報処理システム。
  4. 　前記情報処理装置は、前記割り当て情報を取得するためのアルゴリズムの識別情報を取得し、
    　前記アルゴリズムは、少なくとも前記組合せ最適化処理部にて実行される組合せ最適化アルゴリズムを含む、
    　請求項１に記載の情報処理システム。
  5. 　前記目的関数は、基底ベクトル候補の制約付き最適選択問題として定式化された目的関数であり、
    　前記最適選択問題において選択される基底ベクトルの候補が、標識対象の生体分子を標識する標識用蛍光体に対応している、
    　請求項１に記載の情報処理システム。
  6. 　前記目的関数が、二次形式二値変数の目的関数である、請求項１に記載の情報処理システム。
  7. 　前記目的関数が、各生体分子に割り当てられた標識用蛍光体の蛍光スペクトル間の線形独立性を表すように構成されている、請求項６に記載の情報処理システム。
  8. 　前記目的関数は、１つの生体分子に対して割り当てられる蛍光体の数に関する制約条件を含むように構成されている、請求項１に記載の情報処理システム。
  9. 　前記目的関数は、１つの生体分子に対して１つの蛍光体が割り当てられるという制約条件を含むように構成されている、請求項８に記載の情報処理システム。
  10. 　前記目的関数は、生体分子と当該生体分子に割り当てられた蛍光体との組合せに関する蛍光強度に関する制約条件を含むように構成されている、請求項１に記載の情報処理システム。
  11. 　前記蛍光強度が、生体分子の量と生体分子に割り当てられた蛍光体の蛍光強度とに基づくものである、請求項１０に記載の情報処理システム。
  12. 　前記目的関数が、蛍光強度情報の分散を含むように構成されている、請求項１に記載の情報処理システム。
  13. 　前記情報処理装置は、前記算出処理によって得られた目的関数の係数を、二値二次変数の最適化に特化したイジングマシンへ送信し、イジングマシンで選択した二値変数の値を受信することが可能な通信装置を備えている、請求項１に記載の情報処理システム。
  14. 　前記イジングマシンは、前記目的関数の係数に基づき二値変数に対応するスピン変数の組合せを１ないしそれ以上選択する機能を備えている、請求項１３に記載の情報処理システム。
  15. 　前記情報処理装置は、前記イジングマシンで取得されたスピン変数の値に基づき、生体分子と蛍光体との組合せに関するデータを取得する、請求項１３に記載の情報処理システム。
  16. 　前記情報処理装置は、前記スピン変数を二値変数へ変換することによって、生体分子と蛍光体との組合せに関するデータを取得する、請求項１５に記載の情報処理システム。
  17. 　前記生体分子が抗原又は抗体である、請求項１に記載の情報処理システム。
  18. 　サンプルの標識対象である生体分子に関する情報を列挙した第一データ及び標識用蛍光体の蛍光信号に関する情報を列挙した第二データに基づいて、前記生体分子と前記標識用蛍光体の組合せに関する目的関数を算出する算出処理工程と、
    　前記目的関数の係数を基に組合せ最適化処理部より取得した組合せ情報に基づき生成された、各生体分子に対する標識用蛍光体の割り当て情報を出力する出力工程と、
    　を含む情報処理方法。
  19. 　サンプルの標識対象である生体分子に関する情報を列挙した第一データ及び標識用蛍光体の蛍光信号に関する情報を列挙した第二データに基づいて、前記生体分子と前記標識用蛍光体の組合せに関する目的関数を算出する算出処理工程と、
    　前記目的関数の係数を基に組合せ最適化処理部より取得した組合せ情報に基づき生成された、各生体分子に対する標識用蛍光体の割り当て情報を出力する出力工程と、
    　を情報処理装置に実行させるためのプログラム。
  20. 　サンプルの標識対象である生体分子に関する情報を列挙した第一データ及び標識用蛍光体の蛍光信号に関する情報を列挙した第二データに基づいて、前記生体分子と前記標識用蛍光体の組合せに関する目的関数をする算出処理部、及び、
    　前記目的関数の係数を基に組合せ最適化処理部より取得した組合せ情報に基づき、各生体分子に対する標識用蛍光体の割り当て情報を出力する割当情報出力部
    　を備えている情報処理装置。
  21. 　基底ベクトル候補からの基底ベクトルの制約付き最適選択問題として定式化された目的関数の係数を用いて組合せ最適化処理を実行する組合せ最適化処理部を備えている演算装置。
  22. 　前記組合せ最適化処理部は、通信情報を含む第一データ及び通信搬送波の波形パターンを含む第二データに基づき、各通信情報に波形パターンを割り当てるために用いられる組合せ最適化目的関数の係数に基づいて、波形パターンの組合せ最適化処理を実行する、請求項２１に記載の演算装置。
  23. 　前記組合せ最適化処理部は、拡散符号を含む第一データ及び拡散符号の波形パターンを含む第二データに基づき、各拡散符号に波形パターンを割り当てるために用いられる組合せ最適化目的関数の係数に基づいて、波形パターンの組合せ最適化処理を実行する、請求項２１に記載の演算装置。
     
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