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WO2020175957A1 - 피라졸 아마이드 유도체 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

피라졸 아마이드 유도체 화합물 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
WO2020175957A1
WO2020175957A1 PCT/KR2020/002897 KR2020002897W WO2020175957A1 WO 2020175957 A1 WO2020175957 A1 WO 2020175957A1 KR 2020002897 W KR2020002897 W KR 2020002897W WO 2020175957 A1 WO2020175957 A1 WO 2020175957A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
amide derivative
optical isomer
derivative compound
Prior art date
Application number
PCT/KR2020/002897
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
양민규
김좌진
Original Assignee
주식회사 마더스제약
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 마더스제약 filed Critical 주식회사 마더스제약
Publication of WO2020175957A1 publication Critical patent/WO2020175957A1/ko

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a pyrazole amide derivative compound and its use.
  • [16] and 11 2 are each independently or 0-04 alkyl.
  • a pharmaceutically acceptable salt refers to a salt commonly used in the pharmaceutical industry, for example, an inorganic ion salt made of calcium, potassium, sodium and magnesium; hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, Inorganic acid salts prepared from bromic acid, iodic acid, perchloric acid and sulfuric acid; acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, maleic acid, 2020/175957 1»(:1 ⁇ 1 ⁇ 2020/002897 Succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, manderic acid, propionic acid, lactic acid, glycolic acid, gluconic acid, galacturonic acid, glutamic acid, glutaric acid, glucu Organic acid salts made of Ronic acid, aspartic acid, ascorbic acid, carboxylic acid, vanillic acid, hydroiodic acid, etc.; methanesulfonic acid, ethanes
  • the present invention provides a use of a pyrazole amide derivative compound represented by the following formula (1), an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain one or more active ingredients that exhibit the same or similar drug efficacy.
  • Silver TBS-T buffer (40 mM Tris-HCl pH 7.4, 25 mM NaCl, 0.1% Tween-20) was added with 5% non-fat dry milk or 5% bovine serum albumin to inhibit non-specific binding with antibodies. The reaction was carried out on a shaker for 1 hour. After that, the blocking solution was reacted with an antibody for 2 hours at room temperature, and washed 5 times with TBS-T buffer for 5 minutes each, followed by HRP-conjugated reaction with the primary antibody. The secondary antibody was added to the blocking solution and reacted for 2 hours under the same conditions as the primary antibody. After washing 5 times with TBS-T buffer for 5 minutes each, the film was sensitized using an ECL system in a dark room to observe the expression pattern of each protein.

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Abstract

본 발명은, 피라졸 아마이드 구조를 포함하는 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 본 발명에 따른 피라졸 아마이드 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 mitsugumin 53(MG53)을 억제함으로써, 인슐린의 분비를 증가시킬 수 있을 뿐만 아니라, 장기 복용해도 췌장 베타세포 보호기능을 가지면서 저혈당 유발이 없이 혈당 수치를 매우 효과적으로 낮춤과 동시에 체중 증가 및 인슐린 저항성을 획기적으로 해결할 수 있는 작용효과를 나타낸다.

Description

2020/175957 1»（：1/10公020/002897 명세서
발명의명칭 :피라졸아마이드유도체화합물및이의용도 기술분야
[1] 본발명은피라졸아마이드유도체화합물및이의용도에관한것이다.
구체적으로,본발명은 MG53저해활성을보이는피라졸아마이드유도체 화합물및이의용도에관한것이다.
배경기술
[2] 당뇨병은인슐린의결핍또는인슐린작용의저항성에따라제 1형
당뇨병（인슐린의존형）과제 2형당뇨병（인슐린비의존형）및영양실조성 당뇨병으로 1985년세계보건기구（\¥ 3）에서분류하였다.
[3] 기존당뇨치료제로는크게인슐린제제 ,설폰우레아계열약물, ^ZD계열
저해제 ,미글리티나이드계 , 1110161111
Figure imgf000002_0001
분할수있다.당뇨진단후운동,식이요법을 이용한치료에실패할경우당뇨의치료는일반적으로미국당뇨병학회의 가이드라인을참고하여항당뇨치료제의단독또는병용투여요법이사용되고 있는데 1차로선택되는약제는비구아니드계의메트포르민이고, 2, 3차약제는 설폰우레아계,글라이
Figure imgf000002_0002
저해제등이며,이후（31 -1 ^ ^ 1 주사제또는인슐린주사제가사용된다.현재임상에서사용되고있는기존 경구용당뇨치료제의경우지속적인혈당의정상화유지라는긍정적인측면이 있으나,장기복용시저혈당유발,설사,복부팽만감,체중증가,젖산혈중,심장 독성,간독성과같은다양한부작용을일으킬뿐만아니라결국에는인슐린 분비기능을하는췌장의베타세포가비가역적으로손상/파괴되고인슐린 저항성이생기기때문에결국약효가떨어져인슐린을주사해야되는상태가 된다.또한,당뇨병치료제로가장많이사용되고있는인슐린의경우도매일 2,
3회피하주사를해야하기때문에주사에대한불편함및거부감이크며이또한 저혈당유발가능성이매우큰문제점을지니고있다.이에위와같은부작용을 가지지않는새로운당뇨병치료제의개발이요구되고있다.
[4] 한편,인슐린신호전달을조절하는단백질 ^«}53이인슐린신호전달과정의 핵심단백질인 11« （인슐린수용체기질）을분해시킨다는연구결과가나왔으며, 이에따라 MG53저해제가새로운당뇨병치료제개발의타겟이되고있다.
발명의상세한설명
기술적과제
[5] 본발명이해결하고자하는과제는, ^«}53저해제로서피라졸아마이드유도체 화합물,이의광학이성질체또는이의약학적으로허용가능한염,및이의 제조방법을제공하는것이다.
[6] 또한,본발명이해결하고자하는과제는상기피라졸아마이드유도체화합물, 2020/175957 1»（：1^1{2020/002897 이의광학이성질체또는이의약학적으로허용가능염의용도를제공하는 것이다.
과제해결수단
[7] 본발명자들은
Figure imgf000003_0001
나타내는피라졸아마이드유도체화합물, 이의광학이성질체또는이의약학적으로허용가능한염을발견하고본발명을 완성하였다.
[8] 화학식 1의화함물
[9] 본발명은전술한기술적과제를해결하기위해,하기화학식 1의피라졸
아마이드유도체화합물,이의광학이성질체또는이의약학적으로허용가능한 염을제공한다:
[1이 [화학식 1]
Figure imgf000003_0002
상기아릴또는헤테로아릴의하나 이상의수소는하이드록시,할로,（：1 4알킬,（：1 4알콕시, 0^4
알킬에스테르, 01-04할로알킬또는페녹시로치환될수있음｝,
[15]
Figure imgf000003_0003
독립적으로 ¾하이드록시,할로, 01-04알킬, 01-04
알콕시,（그1 4알킬에스테르또는（：1 4할로알킬이고,
[16] 및 11 2는각각독립적으로 또는 0-04알킬이다.
[17] 본발명의일구체예에따르면,
[18] X는 - 2 -또는 -（：（=0） -이고,
[19] \는아릴또는헤테로아릴이고｛여기서,아릴또는상기헤테로아릴의하나 이상의수소는할로,（：1 4알콕시,（：1 4알킬에스테르또는페녹시로치환될 수있고,상기페녹시의하나이상의수소는하이드록시 ,할로또는 01-04알킬로 치환될수있음｝,
[2이 II !은 이고,
[21] 요2는 또는（：1 4알킬이고,
[22] å !내지 å 5는각각독립적으로 ¾할로또는 01-04알콕시이다.
[23] 본발명의일구체예에따르면, \는아릴일수있다.구체적으로,상기아릴은 페닐,또는페닐에 5내지 6원의비방향족고리가융합된고리일수있다.또한, 상기융합고리는 1또는 2개의산소원자를함유하는것일수있다. 2020/175957 1»（：1^1{2020/002897
[24] 또한,본발명의 일구체예에 따르면, V는헤테로아릴일수있다.구체적으로, 상기 헤테로아릴은 5내지 6원의 헤테로아릴일수있다.또한，상기
헤테로아릴은 1내지 3개의 N를포함하는것일수있다.더나아가,상기 헤테로아릴은피리디닐,피리다지닐,피리미디닐,피라지닐또는
1,3, 5 -트리아지닐일수있다.
[25] 또한,본발명의구체예에따르면, X가아릴인경우상기 화학식 1의 화합물은 하기 화합물들로이루어진군으로부터선택된어느하나일수있다.
[26]
Figure imgf000004_0001
[27] [28]
2020/175957 1»（：1/10公020/002897
Figure imgf000006_0001
[29] 또한,본발명의구체예에따르면, 가헤테로아릴인경우상기화학식 1의 화합물은하기화합물들로이루어진군으로부터선택된어느하나일수있다.
[3이
2020/175957 1»（：1^모2020/002897
Figure imgf000007_0001
[31] 본발명의 화학식 1로표시되는화합물은 1개 이상의 비대칭탄소를함유할수 있으며,이에 따라라세미체,라세믹혼합물,단일의 에난티오머,
부분입체이성체혼합물및각각의부분입체이성체로서존재할수있다.이러한 이성질체는종래기술,예를들어 화학식 1로표시된화합물은관
크로마토그래피또는 1保1乂：등의분할에 의해분리가가능하다.또는,화학식 1 로표시되는화합물각각의 입체 이성질체는공지된배열의광학적으로순수한 출발물질및/또는시약을사용하여 입체특이적으로합성할수있다.
[32] 본발명에서 ,약학적으로허용가능한염은의약업계에서통상적으로사용되는 염을의미하며,예를들어 칼슘,포타슘,소듐및마그네슘등으로제조된 무기이온염 ;염산,질산,인산,브롬산,요오드산,과염소산및황산등으로 제조된무기산염 ;아세트산,트라이플루오로아세트산,시트르산,말레인산, 2020/175957 1»（：1^1{2020/002897 숙신산,옥살산,벤조산,타르타르산,푸마르산,만데르산,프로피온산,젖산, 글리콜산,글루콘산,갈락투론산,글루탐산,글루타르산,글루쿠론산, 아스파르트산,아스코르브산,카본산,바닐릭산,하이드로아이오딕산등으로 제조된유기산염 ;메탄설폰산,에탄설폰산,벤젠설폰산, I)-톨루엔설폰산및 나프탈렌설폰산등으로제조된설폰산염 ;글리신,아르기닌,라이신등으로 제조된아미노산염 ;및트리메틸아민,트라이에틸아민,암모니아,피리딘, 피콜린등으로제조된아민염등이 있으나,열거된이들염에의해본발명에서 의미하는염의종류가한정되는것은아니다.
[33] 화학식 1의화함물의제조방범
[34] 본발명의 화학식 1의 화합물의제조는하기반응식 1의반응경로를통해 순차적또는수렴적 합성경로로수행될수있다.
Figure imgf000008_0001
[38] 본발명의 일구체예에 따르면,상기화학식 1의피라졸아마이드유도체
화합물의 합성경로는상기 반응식에기재된순서에따라제조될수있으나,이에 제시되는방법또는유사한방법에 의해제조될수있으며,하기 반응식의 순서로제한되지 않는다.출발물질은시판되거나,하기 제시되는방법과유사한 방법으로제조되는것일수있다.
[39] 상기방법으로제조된피라졸아마이드유도체화합물또는중간체의단리 및 정제는,제약업계에서사용되는적합한분리또는정제절차,예를들어 여과, 추출,결정화,칼럼크로마토그래피,박막크로마토그래피,후막
크로마토그래피，분취용저압또는고압액체크로마토그래피또는이들절차의 조합으로달성될수있다.
[4이 화학식 1의화함물의용도
[41] 본발명은하기화학식 1로표시되는피라졸아마이드유도체화합물,이의 광학이성질체또는이의 약학적으로허용가능한염의용도를제공한다.
[42] [화학식 1]
[43] 2020/175957 1»（：1^1{2020/002897
Figure imgf000009_0001
[44] 상기화학식 1은위에서 정의한바와같다.
[45] 본발명은상기화학식 1의피라졸아마이드유도체화합물,이의광학이성질체 또는그의 약학적으로허용가능한염을유효성분으로포함하는당뇨병의치료 또는예방용약학조성물을제공한다.
[46] 본발명의 일구체예에 따르면,상기 당뇨병은제 2형 당뇨병일수있다.
[47] 본발명의 일구체예에 따르면,상기화학식 1의피라졸아마이드유도체
화합물,이의 광학이성질체또는그의 약학적으로허용가능한염은 MG53을 저해할수있다.이에 따라,상기화학식 1의피라졸아마이드유도체화합물, 이의 광학이성질체또는이의 약학적으로허용가능한염은인슐린의분비를 증가시킬수있을뿐만아니라,장기복용해도췌장베타세포보호기능을 가지면서 저혈당유발이 없이 혈당수치를매우효과적으로낮춤과동시에 ,체중 증가및인슐린저항성을획기적으로해결할수있는작용효과를나타낸다.
[48] 본발명의 약학조성물은투여를위해서상기화학식 1의피라졸아마이드 유도체화합물,이의광학이성질체또는이의 약제학적으로허용가능한염 외에 추가로약제학적으로허용가능한담체를 1종이상더포함할수있다.
약제학적으로허용가능한담체는식염수,멸균수,링거액 ,완충식염수, 덱스트로즈용액,말토덱스트린용액,글리세롤,에탄올및 이들성분중 1성분 이상을혼합하여사용할수있으며,필요에 따라항산화제,완충액,정균제등 다른통상의 첨가제를첨가할수있다.또한희석제,분산제 ,계면활성제 ,결합제 및윤활제를부가적으로첨가하여수용액,현탁액,유탁액등과같은주사용 제형 ,환약,캡슐,과립또는정제로제제화할수있다.따라서，본발명의 약학 조성물은패치제,액제,환약,캡슐,과립,정제,좌제등일수있다.이들제제는 당분야에서제제화에사용되는통상의 방법또는 Remington's Pharmaceutical Science（최근판）, Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는방법으로 제조될수있으며 각질환에 따라또는성분에따라다양한제제로제제화될수 있다.
[49] 본발명의 약학조성물은목적하는방법에 따라경구투여하거나비경구투여 （예를들어,정맥내,피하,복강내또는국소에 적용）할수있으며,투여량은 환자의 체중,연령,성별,건강상태，식이,투여시간,투여방법，배설율및질환의 중증도등에따라그범위가다양하다.본발명의 화학식 1의 화합물의 일일 투여량은약 1내지 1000 mg/kg이고,바람직하게는 5내지 100 mg/kg이며 ,하루 2020/175957 1»（：1^1{2020/002897 일회 내지수회에 나누어투여할수있다.
[5이 본발명의 약학조성물은상기화학식 1의피라졸아마이드유도체화합물, 이의 광학이성질체또는이의 약학적으로허용가능한염외에동일또는유사한 약효를나타내는유효성분을 1종이상더포함할수있다.
[51] 본발명은상기화학식의 피라졸아마이드유도체화합물,이의 광학이성질체 또는이의 약제학적으로허용가능한염의치료학적으로유효한양을인간을 포함하는포유류에투여하는단계를포함하는,당뇨병을치료또는예방하는 방법을제공한다.
[52] 본발명에서사용되는”치료학적으로유효한양”이라는용어는당뇨병의
치료에유효한상기 화학식 1의 피라졸아마이드유도체화합물의 양을 나타낸다.
[53] 본발명의치료방법은상기 화학식 1의 화합물을투여함으로써 ,징후의 발현 전에 질병그자체를다룰뿐만아니라,이의 징후를저해하거나피하는것을 또한포함한다.질환의관리에 있어서,특정활성성분의 예방적또는치료학적 용량은질병또는상태의본성 ( 加티과심각도,그리고활성성분이투여되는 경로에 따라다양할것이다.용량및용량의빈도는개별환자의 연령,체중및 반응에 따라다양할것이다.적합한용량용법은이러한인자를당연히고려하는 이분야의통상의지식을가진자에의해 쉽게선택될수있다.또한,본발명의 치료방법은상기화학식 1의화합물과함께질환치료에도움이 되는추가적인 활성 제제의치료학적으로유효한양의투여를더포함할수있으며,추가적인 활성제제는상기화학식 1의화합물과함께시너지 효과또는보조적효과를 나타낼수있다.
[54] 또한,본발명은상기화학식 1의피라졸아마이드유도체화합물,이의
광학이성질체또는이의 약제학적으로허용가능한염의용도를제공한다.
[55] 또한,본발명은당뇨병의치료용약제의제조를위한상기 화학식 1의 피라졸 아마이드유도체화합물,이의 광학이성질체또는이의 약제학적으로
허용가능한염의용도를제공한다.약제의제조를위한상기 화학식 1의 화합물은허용되는보조제,희석제,담체등을혼합할수있으며,기타
활성제제와함께복합제제로제조되어 활성성분들의상승작용을가질수 있다.
[56] 본발명의조성물,용도,치료방법에서 언급된사항은서로모순되지 않는한 동일하게 적용된다.
발명의효과
[57] 본발명에 따른피라졸아마이드유도체화합물,이의광학이성질체또는이의 약학적으로허용가능한염은 MG53(mitsugumin53)을억제할수있다.이에따라, 본발명에따른피라졸아마이드유도체화합물,이의 광학이성질체또는이의 약학적으로허용가능한염은인슐린의분비를증가시킬수있을뿐만아니라, 2020/175957 1»（：1^1{2020/002897 장기복용해도췌장베타세포보호기능을가지면서 저혈당유발이 없이 혈당 수치를매우효과적으로낮줌과동시에 ,체중증가및 인슐린저항성을 획기적으로해결할수있는작용효과를나타낸다.
도면의간단한설명
[58] 도 1은실시예 13화합물에 대한 02（：12세포（골격근세포）의 ^- 1, MG53 발현분석 결과를나타낸것이다.
[59] 도 2는실시예 30화합물에 대한 02（：12세포（골격근세포）의 ^- 1, MG53 발현분석 결과를나타낸것이다.
[6이 도 3은실시예 38화합물에 대한 02（：12세포（골격근세포）의 ^- 1, MG53 발현분석 결과를나타낸것이다.
[61] 도 4는실시예 40화합물에 대한 02（：12세포（골격근세포）의 ^- 1, MG53 발현분석 결과를나타낸것이다.
[62] 도 5는실시예 41화합물에 대한 02（：12세포（골격근세포）의 ^- 1, MG53 발현분석 결과를나타낸것이다.
발명의실시를위한최선의형태
[63] 이하,본발명이속하는기술분야에서통상의지식을가진자가용이하게 실시할수있도록본발명의실시예에 대하여상세히설명한다.그러나본 발명은여러가지상위한형태로구현될수있으며 여기에서 설명하는실시예에 한정되지 않는다.
[64] 심시예 1 :：니 4 -메톡시베짐'）- -페님- 111-피라좀- 5 -카복사마이드의제조
[65] 「다계 11에팀 5-（4 -메톡시페님 '）- 2.4 -다이옥소페타노에이트의제조
[66]
Figure imgf000011_0001
[67] 톨루엔 50 중에 4 -메톡시페닐아세톤（5.06 30.8 11111101）이교반된용액에 ᅡ：8110 （37.0 1111, 37.0 11111101, 1.0 M 111 11正）를 0。（:에서첨가하였다.동일한 온도에서 30분동안교반한이후,상기반응혼합물에다이에틸옥살레이트 （4.60 1111, 33.9 11111101）를첨가하였다.상기반응혼합물을 12시간동안상온에서 교반하고, NH 401포화수용액으로뒌칭시켰다.상기반응혼합물을 ¾0쇼0를 이용해추출하고,결합된유기층을 MgSO 4로건조시킨다음진공하에서 농축시켰다.잔류물을실리카겔상에서플래시칼럼크로마토그래피 （¾0쇼 11-핵산 = 1:7）로정제하여표제화합물 5.73은（70 %）을짙은오렌지색 오일로수득하였다.
[68] ¾ NMR（000 3, 400
Figure imgf000011_0002
8.3
Figure imgf000011_0003
6.88
Figure imgf000011_0004
8.8
Figure imgf000011_0005
6.35知, 1¾, 4.31여, 211, / = 7.1 3.79知, 3¾, 3.70知, 211）, 1.34比 311, / = 7.2 ¾）.
[69] 「다계 21에팀 3-（4 -메톡시베짐 '）- 1산 -피라좀- 5 -카복심레이트의제조 2020/175957 1»（：1^1{2020/002897 이
1]
Figure imgf000012_0001
5-（4 -메톡시페닐）- 2, 4 -다이옥소펜타노에이트（3.47용， 13.1 _01）가교반된 용액에하이드라진모노하이드레이트（ 1.27 1111, 26.2 11111101）를상온에서 첨가하였다. 12시간동안교반한후,상기 반응혼합물을 NaHCO 3포화 수용액으로뒌칭하고, ¾0쇼（:를이용하여추출하였다.상기결합된유기층을 4로건조시킨다음진공하에서농축시켰다.잔류물을실리카겔상에서 플래시 칼럼크로마토그래피（¾0쇼（ 1-핵산 = 1 :3）로정제하여표제화합물 3.10 ¾（91 %）을오렌지색오일로수득하였다.
2] ¾ NMR（0003, 400 MHz）: 6 7.11
Figure imgf000012_0004
/ = 8.3
Figure imgf000012_0003
6.82（山
Figure imgf000012_0002
/ = 8.7
Figure imgf000012_0005
6.53知
Figure imgf000012_0007
7.1
Figure imgf000012_0006
7.1
¾）.
3] 『단계 31 3-（4 -메톡시벤질'） - 1산-피라좀- 5 -카르복실산의제조
4]
Figure imgf000012_0008
5] 11또（30 1111）중에단계 2에서제조된에틸
3-（4 -메톡시벤질）-내-파리졸- 5 -카르복실레이트（2.28은, 8.76 11111101）가교반된 용액에 00比11 20（1.10은, 26.3 11111101） 20（20 ）를상온에서 첨가하였다. 50 ᄋ（：에서 6시간동안교반한후,반응혼합물을 2N 11（그로산성화시킨다음,
0쇼（:로추출하였다.상기결합된유기층을 MgSO 4로건조시킨다음진공 하에서농축시켰다.잔류물을실리카겔상에서플래시 칼럼크로마토그래피 （¾0 :11-핵산 = 1 :2 MeOH:EtOAc = 1 : 10）로정제하여표제화합물 1.45은（71 %）을백색고체로수득하였다.
Figure imgf000012_0009
2020/175957 1»(：1^1{2020/002897
Figure imgf000013_0013
건조시킨다음진공하에서농축시켰다.잔류물을실리카겔상에서플래시칼럼 크로마토그래피 (¾0쇼 11-핵산 = 1:2)로정제하여표제화합물 58.3
Figure imgf000013_0001
백색고체로수득하였다.
[8이 ¾ NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 6 13.25知, 1¾, 9.96知, 1¾, 7.80 (
Figure imgf000013_0002
7.9
Figure imgf000013_0003
6.89 (山
211, / = 8.2 6.48知, 1¾, 3.95( 211), 3.72( 3¾,
[81] 심시예 2:八^ -(4 -플루오로페님) -3-(4 -메톡시벤짐)- 1표
-피라좀- 5 -카복사마이드의 제조
[82]
[83]
Figure imgf000013_0004
고체로
수득하였다.
[84] ¾ NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 6 13.26知, 1¾, 10.10知, 1¾, 7.83 ( 1¾, 7.19 ((1, 211, / = 8.4
Figure imgf000013_0005
7.15 (III, 211), 6.88 (山 211, / = 8.2
Figure imgf000013_0006
6.48知, 1¾, 3.95知, 211),
3.72知, 3¾,
[85] 심시예 3: /V -(3 -폴루오로페님 ')-：니 4 -메톡시베짐 ')- 1 11
-피라졸- 5 -카복사마이드의 제조
[86]
Figure imgf000013_0007
[87] 실시예 1과유사한방법으로표제화합물 30.0
Figure imgf000013_0008
고체로
수득하였다.
[88] 400 MHz): 6 13.30 7.77
Figure imgf000013_0009
12.1
Figure imgf000013_0010
8 1¾), 7.33 ( 1¾, ¾), 6.88
Figure imgf000013_0011
6.9 6.85 (111, 1¾, 6.49知, 1¾, 3.95知,
[89] 심시예 4: /V 444터트-부팀녜님 44 -
Figure imgf000013_0012
-피라졸- 5 -카복사마이드의 제조 2020/175957 1»（：1^1{2020/002897
[9이
[91]
Figure imgf000014_0001
담황색오일로
수득하였다.
[92] ¾ NMR（0003, 400
Figure imgf000014_0004
8.6
Figure imgf000014_0003
7.34（山
Figure imgf000014_0002
/
= 8.6
Figure imgf000014_0005
7.12（（1, 211, /= 8.5
Figure imgf000014_0007
6.84（山 211, /= 8.5
Figure imgf000014_0006
6.68知, 1¾, 3.97知, 2¾,
3.77知, 3¾, 1.30知, 9¾,
[93] 심시예 5: 3-（4 -메톡시벤짐）-八^ -（4-（트리플루오로메팀）페님）- 1표
-피라좀- 5 -카복사마이드의 제조
[94]
[95]
Figure imgf000014_0008
담황색고체로
수득하였다.
[96] ¾ NMR（DMSO-d6, 400 MHz）: 613.31知, 1¾, 10.36知, 1¾, 8.04（山 2¾ / = 6.2
Figure imgf000014_0009
6.52 知, 1¾, 3.96知, 2¾, 3.72知, 3¾
[97] 실시예 6: 3-（4 -메톡시벤질）- -（4 -페녹시페닐）- 1표 -피라졸- 5 -카복사마이드의 제조
[98]
[99]
Figure imgf000014_0010
고체로
수득하였다.
[100] ¾ NMR（DMSO-d 6, 400
Figure imgf000014_0011
8.0
7.36（ᄂ
Figure imgf000014_0012
/ = 7.2
Figure imgf000014_0013
7.19
Figure imgf000014_0016
/ = 7.6
Figure imgf000014_0014
7.09 ,
Figure imgf000014_0015
/ = 7.1
Figure imgf000014_0017
6.99（山
211, /= 9.5
Figure imgf000014_0019
6.97（山 211, /= 8.3 6.88（山 211, / = 7.2
Figure imgf000014_0018
6.47知, 1¾, 3.95 知, 2¾, 3.72知, 3¾,
[101] 실시예 7:메틸 4-（3-（4 -메톡시벤질）- 1표-피라졸- 5 -카복사마이도）벤조에이트의 2020/175957 1»(：1^1{2020/002897 제조
[102]
[103]
Figure imgf000015_0001
담황색고체로서 수득하였다.
[104] ¾ NMR 6, 400 MHz): 6 13.32知, 1¾, 10.34知, 1¾, 7.97
Figure imgf000015_0002
8.8
7.91 ( 8.6
Figure imgf000015_0003
7.19 (山
Figure imgf000015_0004
/= 8.6
Figure imgf000015_0007
6.89 (山
Figure imgf000015_0005
/ = 8.6
Figure imgf000015_0006
6.51 知, 1¾, 3.9 3.82知, 3¾, 3.72知, 3¾
[105] 심시예 8
Figure imgf000015_0008
시베짐')- / V 44 -메톡시베짐 VI -피라좀- 5 -카복사마이드의 제조
Figure imgf000015_0016
8.8 ¾),
7.11
Figure imgf000015_0009
9.0
Figure imgf000015_0010
8.6 Hz), 6.66知,
1¾, 3.96知, 2¾, 3.78知, 3¾, 3.77知, 3¾,
[109] 심시예 9: 3-(4 -메톡시벤짐 V八^ -(3 -메톡시페님 V： [표-피라좀- 5 -카복사마이드의 제조
[11이
Figure imgf000015_0011
[111] 실시예 1과유사한방법으로표제화합물 59.3
Figure imgf000015_0012
(58 %)을담황색고체로서 수득하였다.
[112] ¾ NMR (000 3, 400 MHz): 6 8.76知, 1¾, 7.43知, 1¾, 7.21 ,
Figure imgf000015_0014
/ = 8.1
Figure imgf000015_0013
7.09 (111, 3¾, 6.82 (山 211, / = 7.8
Figure imgf000015_0015
6.66 (111, 1¾, 6.65知, 1¾, 3.95知, 2¾, 3.77知,
3¾, 3.75知, 3¾,
[113] 심시예 10: 3-(4 -메톡시벤짐 V八^ -(2 -메톡시페님 V： [표-피라좀- 5 -카복사마이드의 제조 2020/175957 1»(：1^1{2020/002897
Figure imgf000016_0006
수득하였다.
[124] ¾ NMR ( 00\ 3, 400 MHz): 8 9.04知, 1¾, 8.36
Figure imgf000016_0003
9.5
Figure imgf000016_0002
7.10 (山
Figure imgf000016_0001
/
= 8.5
Figure imgf000016_0004
6.82 ((1, 211, /= 8.6
Figure imgf000016_0005
6.65知, 1¾, 6.49 (111, 1¾, 6.48 (111, 1¾, 3.97知,
2¾, 3.83知, 3¾, 3.79知, 3¾, 3.77知, 3¾,
[125] 실시예 13:八^2.5 -다이메톡시페닐')- 3-(4 -메톡시벤질') -1표
-피라졸- 5 -카복사마이드의 제조
[126] 2020/175957 1»(：1^1{2020/002897
Figure imgf000017_0001
[127] 실시예 1과유사한방법으로표제화합물 9.00
Figure imgf000017_0002
오일로
수득하였다.
[128] ¾ NMR (000 3, 400 MHz): 6 9.27知, 1¾, 8.26
Figure imgf000017_0005
3.0
Figure imgf000017_0003
7.14 (
Figure imgf000017_0004
= 8.4도¾), 6.87 ((1, 2H，/ = 8.6 Hz), 6.81 ((1, 1H，/ = 8.8 Hz), 6.69知, 1¾, 6.59 ((¾ 내, / = 8.8, 3.1 ¾), 4.01知, 2¾, 3.86知, 3¾, 3.81知, 3¾, 3.80知, 3¾,
[129] 심시예 14:八 벤조 / 1『1.31다이옥송- 5 -임)- 3-(4 -메톡시벤짐)- 1표
-피라졸- 5 -카복사마이드의제조
[13이
[131]
Figure imgf000017_0006
고체로서
수득하였다.
[132] ¾ NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 6 13.21知, 1¾, 9.90知, 1¾, 7.46知, 1¾, 7.26 (山 111, / = 7.4
Figure imgf000017_0007
7.18 ((1, 211, / = 8.5
Figure imgf000017_0009
6.88 (山 211, / = 8.6
Figure imgf000017_0008
6.86 (111, 1¾, 6.45 知, 1¾, 5.98知, 2¾, 3.94知, 211), 3.72知, 3¾,
[133] 심시예 15: 3-(4 -플루오로벤짐 )-八 페님- 1표-피라좀- 5 -카복사마이드의제조
[134] 『단계 11에틸 5-(4 -플루오로페닐)- 2.4 -다이옥소펜타노에이트의제조
[135]
Figure imgf000017_0010
[136] 톨루엔 20 중에 4 -플루오로페닐아세톤 (1.19 7.82 11111101)이교반된용액에 I -：8110 (9.38센, 9.38 11111101, 1.0 M 1¾印를 0ᄋ(：에서 첨가하였다.동일한 온도에서 30분동안교반한이후,상기반응혼합물에다이에틸옥살레이트 (1.17 1111, 8.60 11111101)를첨가하였다.상기 반응혼합물을 12시간동안상온에서 교반하고, NH 4C1포화수용액을이용해 뒌칭시켰다.상기반응혼합물을
0쇼0를이용해추출하고,결합된유기층을 MgSO 4로건조시킨다음진공 하에서농축시켰다.잔류물을실리카겔상에서플래시 칼럼크로마토그래피 (¾0쇼 -핵산 = 1 :7)로정제하여표제화합물 1.38 % (67 %)을오렌지색오일로 수득하였다. 2020/175957 1»（：1^1{2020/002897
[137] ¾ NMR（000 3, 400 MHz） 6 7.20（ 2¾, 7.04（ 2¾, 6.35知, 1¾, 4.33（小 / = 7.1 3.75知, 211）, 1.35（ᄂ 311, /= 7.2
[138] 『단계 21에틸 3-（4 -플루오로벤질'） -1산-피라좀- 5 -카복실레이트의제조
[139]
[14이
Figure imgf000018_0001
조된에틸
5-(4 -플루오로페닐)- 2, 4 -다이옥소펜타노에이트 (2.25은, 8.92 _01)가교반된 용액에하이드라진모노하이드레이트 (0.865 1111, 17.8 11111101)를상온에서 첨가하였다. 12시간동안교반한후,상기반응혼합물을 NaHCO 3포화 수용액으로뒌칭하고, ¾0쇼(:를이용하여추출하였다.상기결합된유기층을
4로건조시킨다음진공에서농축시켰다.잔류물을실리카겔상에서 플래시칼럼크로마토그래피 (¾0쇼 -핵산 = 1:3)로정제하여표제화합물 1.48 ¾ (67 %)을노란색오일로수득하였다.
[141] ¾ NMR (0)0 3, 400 MHz) 6 7.71 (III, 2¾, 6.98 (III, 2¾, 6.55知, 1¾, 4.34여, 211,
= 7.1 4.02知, 211), 1.34 (ᄂ 311, /= 7.1
[142] 「다계 31 344 -플루오로베짐') -1 피라좀- 5 -카복심산의제조
[143]
Figure imgf000018_0002
[144] 11또 (15 1111)중에단계 2에서제조된에틸 3-(4 -플루오로벤질)- 1好
Figure imgf000018_0003
교반한후,반응혼합물을 2N 11(：1로산성화시킨다음 ¾0쇼0로추출하였다.상기 결합된유기층을 MgSO 4로건조시킨다음진공하에서농축시켰다.잔류물을 실리카겔상에서플래시칼럼크로마토그래피 ( 0쇼0 -핵산 = 1:2에서
MeOH:EtOAc = 1:10)로정제하여표제화합물 766 11¾ (87 %)을백색고체로 수득하였다.
[145] ¾ NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) 6 7.28
Figure imgf000018_0006
6.1
Figure imgf000018_0007
7.12 (
Figure imgf000018_0004
8.1
Figure imgf000018_0005
6.40知, 1¾, 3.94知, 2¾,
[146] 「다계 41 3-(4 -플루오로베짐')- -페님- 1산-피라좀- 5 -카복사마이드의제조
[147] 2020/175957 1»(：1^1{2020/002897
Figure imgf000019_0001
[148] 01 201 2(5 1111)중에단계 3에서제조된 3-(4 -플루오로벤질)- 1好
0.243 11111101)이
Figure imgf000019_0002
0.0486 11111101)를 상온에서첨가하였다. 2시간동안교반한후상기반응혼합물을 20로
Figure imgf000019_0003
추출하였다.상기결합된유기층을 MgSO 4로건조시킨다음 진공하에서농축시켰다.잔류물을실리카겔상에서플래시칼럼
크로마토그래피 (¾0쇼£:11-핵산 = 2:3에서 3:1)로정제하여표제화합물 40.1 11¾ (56 %)을백색고체로수득하였다.
[149] ¾ NMR (DMSO -(1 6, 400 , 9. .8 Hz), 7.33 (111, 2¾, 7. 29 (
Figure imgf000019_0004
8.7
Figure imgf000019_0005
6.53知, 1¾, 4.03知, 2¾,
[15이 심시예 16: 3-(4 -플루오로벤짐 )-八^ -(4 -플루오로페님 ) -1표
-피라좀- 5 -카복사마이드의제조
[151]
Figure imgf000019_0006
[152] 실시예 15와유사한방법으로표제화합물 37.7
Figure imgf000019_0007
고체로
수득하였다.
[153] ¾ NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 6 13.29知, 1¾, 10.10知, 1¾, 7.83 ( 2¾, 7.32 (111, 2¾, 7.17 (111, 2¾, 7.14 ( 2¾, 6.52知, 1¾, 4.03知, 2¾,
[154] 심시예 17:
3-(4 -플루오로벤질)-＞ 3 -플루오로페닐)- 111-피라졸- 5 -카복사마이드의제조
[155]
Figure imgf000019_0008
[156] 실시예 15와유사한방법으로표제화합물 34.2
Figure imgf000019_0009
고체로
수득하였다.
[157] ¾ NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 6 13.32知, 1¾, 10.23知, 1¾, 7.77 ( 1¾, 7.64
8.2
Figure imgf000019_0010
7.35凡내, /= 8.2 7.31 (!!!, 2¾, 7.15比 2比 /= 8.8 Hz), 2020/175957 1»(：1^1{2020/002897
6.87（111, 1¾, 6.53知, 1¾, 4.03知, 2¾,
[158] 심시예 18:八 4-（터트-부팀）페님）- 3-（4 -플루오로벤짐）- 1표
[159]
Figure imgf000020_0001
[160] 실시예 15와유사한방법으로표제화합물 78.8
Figure imgf000020_0002
고체로
수득하였다.
[161] ¾ NMR (000 3, 400 MHz): 6 11.60知, 1¾, 8.80知, 1¾, 7.54
Figure imgf000020_0004
8.6
Figure imgf000020_0003
7.33 ((1, 211, / = 8.6
Figure imgf000020_0005
7.09 (111, 211), 6.91 (ᄂ 211, /= 8.6
Figure imgf000020_0006
6.62知, 1¾, 3.94知,
2¾, 1.30知, 9¾,
[162] 심시예 19:
3-(4 -폴루오로베짐 )-＞ 44트리폴루오로메팀、페님니11 -피라좀- 5 -카복사마이드 의 제조
[163]
[164]
Figure imgf000020_0007
수득하였다.
[165] ¾ NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 6 13.35知, 1¾, 10.37知, 1¾, 8.05
Figure imgf000020_0008
6.4
Figure imgf000020_0009
6.56知, 1¾, 4.03知, 2¾
[166] 심시예 20: 3-(4 -플루오로벤짐 )-八^ -(4 -페녹시페님) -1표
-피라좀- 5 -카복사마이드의 제조
[167]
Figure imgf000020_0010
[168] 실시예 15와유사한방법으로표제화합물 24.5
Figure imgf000020_0011
고체로
수득하였다.
[169] ¾ NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 6 13.30知, 1¾, 10.08知, 1¾, 7.84 (
Figure imgf000020_0012
8.8
7.12比 111, / = 7.1
Figure imgf000020_0013
, 4.05知, 2¾, 2020/175957 1»(：1^1{2020/002897
[17이 심시예 21:메팀 4-(3-(4 -플루오로벤짐 ) -1표
-피라좀 _5_카복사마이도)벤조에이트의제조
[171]
Figure imgf000021_0001
[172] 실시예 15와유사한방법으로표제화합물 44.2
Figure imgf000021_0002
(40 %)을담황색고체로서 수득하였다.
[173] ¾ NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 1¾, 10.36知, 1¾, 7.98
Figure imgf000021_0003
8.7
Figure imgf000021_0004
/ = 8.4 1¾), 7.31 8.4, 5.7 1¾), 7.15
Figure imgf000021_0005
8.8 1¾),
6.55知, 1¾, 4.03知, 2¾, 3.82知, 3
[174] 실시예 22: 3-(4 -플루오로벤질)-
Figure imgf000021_0006
시페닐)- 1표
-피라좀- 5 -카복사마이드의 제조
[175]
[176]
Figure imgf000021_0007
고체로
수득하였다.
[177] ¾ NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 6 13.25知, 1¾, 9.88知, 1¾, 7.69 ( 2¾, 7.31 知1, 2¾, 7.15 (111, 2¾, 6.88 ( 2¾, 6.49知, 1¾, 4.01 知, 2¾, 3.71 知, 3¾,
[178] 심시예 23: 3-(4 -플루오로벤짐 )-＞ 3 -메톡시페님 )-111 -피라좀- 5 -카복사마이드의 제조
[179]
Figure imgf000021_0008
[18이 실시예 15와유사한방법으로표제화합물 39.9
Figure imgf000021_0009
오일로서 수득하였다.
[181] 111 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 6 13.27知, 1¾, 9.92知, 1¾, 7.50知, 1¾, 7.41 (山
Figure imgf000021_0010
I = 8.9 Hz), 6.63
((¾ I = 8.2, 2.1도¾), 6.51知, 1¾, 4.02知, 2¾, 3.73知, 3¾,
[182] 심시예 24: 3-(4 -플루오로벤짐 )-八^ -(2 -메톡시페님) -1표
-피라좀- 5 -카복사마이드의 제조 2020/175957 1»(：1^1{2020/002897
[183]
Figure imgf000022_0001
[184] 실시예 15와유사한방법으로표제화합물 61.7
Figure imgf000022_0002
(53 %)을담황색고체로서 수득하였다.
[185] ¾ NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 6 13.31知, 1¾, 9.32知, 1¾, 8.30 (山 1¾ / = 7.6
Figure imgf000022_0003
7.08 (III, 1¾, 7.06 (III, 1¾, 6.95 (III, 1¾,
6.53知, 1¾, 4.03知, 2¾, 3.89知, 3¾,
[186] 심시예 25: /V 423 -다이메톡시페님ᅡ344 -폴루오로베짐 ')- 111
-피라좀- 5 -카복사마이드의제조
[187]
Figure imgf000022_0004
[188] 실시예 15와유사한방법으로표제화합물 58.4
Figure imgf000022_0005
(52 %)을담황색고체로서 수득하였다.
[189] ¾ NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): , 1¾, 9.40知, 1¾, 7.94 (
Figure imgf000022_0006
8.2
7.31比
Figure imgf000022_0007
/= 6.1
Figure imgf000022_0008
7.15 8.8
Figure imgf000022_0010
7.06 (ᄂ
Figure imgf000022_0009
/ = 8.3
Figure imgf000022_0011
6.81 (山 내, / = 8.4 ¾), 6.54知, 1¾, 4.03 82知, 3¾, 3.81知, 3¾.
[190] 심시예 26: /V 42.4 -다이메톡시
Figure imgf000022_0012
-폴루오로베짐 ')- 1ᄍ
-피라좀- 5 -카복사마이드의제조
[191]
[192]
Figure imgf000022_0013
오일로서수득하였다.
[193] ¾ NMR ( 00\ 3, 400 MHz): 6 10.90知, 1¾, 9.04知, 1¾, 8.34 (山내, / = 7.6 ¾), 7.14 (111, 2¾, 6.97 ( 2¾, 6.64知, 1¾, 6.50 ( 1¾, 6.48 ( 1¾, 4.00知, 2¾, 3.85 知, 3¾, 3.80知, 3¾,
[194] 심시예 27:八^ -(2.5 -다이메톡시페님) -3-(4 -플루오로벤짐)- 1표
-피라좀- 5 -카복사마이드의제조
[195] 2020/175957 1»(：1^1{2020/002897
Figure imgf000023_0001
[196] 실시예 15와유사한방법으로표제화합물 11.0
Figure imgf000023_0002
오일로서
수득하였다.
[197] ¾ NMR (000 3, 400 MHz): 6 9.25知, 1¾, 8.24 (山
Figure imgf000023_0003
/ = 2.7
Figure imgf000023_0004
7.17 ( 2¾,
7.00 (ᄂ
Figure imgf000023_0005
/ = 8.2 1¾), 6.81凡내, / = 8.8 1¾), 6.67知, 1¾, 6.59
Figure imgf000023_0006
8.8,
2.4 ¾), 4.03知, 2¾, 3.86知, 3¾, 3.80知, 3¾,
[198] 심시예 28: /V - (베조『 ¥131다이옥송- 5 -임 니4 -폴루오로베짐니 11
-피라졸- 5 -카복사마이드의제조
[199]
[200]
Figure imgf000023_0007
고체로서 수득하였다.
[201] ¾ NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 6 13.25知, 1¾, 9.91知, 1¾, 7.46知, 1¾, 7.30 , 211, / = 6.4
Figure imgf000023_0009
7.26 (山 111, / = 8.6
Figure imgf000023_0008
7.15 (ᄂ 211, / = 8.7
Figure imgf000023_0010
6.85 (山 111, / = 8.4
6.49知, 1¾, 5.98知, 2¾, 4.01知, 211).
[202] 심시예 29: 3-(4 -큼로로베짐ᅡ -페님- 1ᄍ-피라좀- 5 -카복사마이드의제조
[203] 「다계 1 1에팀 5-（4 -큼로로페님 '） -2.4 -다이옥소페타노에이트의제조
[204]
Figure imgf000023_0011
[205] 톨루엔（120 ）중에 4 -클로로페닐아세톤（12.1은，기.7 11111101）이교반된용액에 ᅡ：8110 （86.1 1111, 86.1 11111101, 1.0 M노 11正）를 0。（:에서첨가하였다.동일한 온도에서 30분동안교반한후,상기반응혼합물에다이에틸옥살레이트（10.7 1111, 78.9 11111101）를첨가하였다.상기반응혼합물을 12시간동안상온에서 교반하고, NH 4C1포화수용액을이용해뒌칭시켰다.상기반응혼합물을
0쇼0를이용해추출하고,결합된유기층을 MgSO 4로건조시킨다음진공 하에서농축시켰다.잔류물을실리카겔상에서플래시칼럼크로마토그래피 （¾0쇼 -핵산 = 1 :7 10 1 :2）로정제하여표제화합물 18.6은（97 %）을짙은적색 2020/175957 1»(：1^1{2020/002897 오일로서수득하였다.
Figure imgf000024_0001
[209] 아세트산 (40 1111)중에 단계 1에서 제조된에틸
5-(4 -클로로페닐)- 2, 4 -다이옥소펜타노에이트 (2.47 ^ 9.20 _01)가교반된 용액에하이드라진모노하이드레이트 (0.893 1111, 18.4 11111101)를상온에서 첨가하였다. 12시간동안교반한후,상기 반응혼합물을 NaHCO 3포화 수용액으로뒌칭하고, ¾0쇼(:를이용하여추출하였다.상기결합된유기층을 MgSO 4로건조시킨다음진공하에서농축시켰다.잔류물을실리카겔상에서 플래시 칼럼크로마토그래피 (¾0쇼 -핵산 = 1 :3)로정제하여표제화합물 2.26 은 (93 %)을짙은적색오일로서수득하였다.
[21이 ¾ NMR (000 3, 400 MHz) 6 7.27
Figure imgf000024_0002
8.5
Figure imgf000024_0003
7.15
Figure imgf000024_0004
8.2
Figure imgf000024_0005
6.56知, 1¾, 4.35 (다, 211, / = 7.2 112), 4.01 (8, 2¾, 1.36 (ᄂ 311, / = 7.1 112).
[211] 『단계 31 3-(4 -클로로벤질') - 1표-피라좀- 5 -카복실산의제조
[212]
Figure imgf000024_0006
[213] 11또 (90 1111)중에단계 2에서제조된에틸 3-(4 -클로로벤질)- 1好
-피라졸- 5 -카복실레이트 (10.3은, 39.0 11111101)가교반된용액에 00比11 20 (3.27 ^ 78.0 11111101) 111
Figure imgf000024_0007
20 (70 :신)를상온에서 첨가하였다. 50ᄋ(：에서 6시간동안교반한 후,반응혼합물을 2N 11(그로산성화시킨다음 ¾0쇼(:로추출하였다.상기결합된 유기층을 MgSO 4로건조시킨다음진공하에서농축시켰다.잔류물을실리카겔 상에서플래시칼럼크로마토그래피田於쇼。 -핵산 = 1 :2에서 MeOH:EtOAc = 1 : 10)로정제하여표제화합물 8.24은 (89 %)을담황색고체로수득하였다.
[214] ¾ NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 6 7.34
Figure imgf000024_0008
7.6
Figure imgf000024_0009
7.26
Figure imgf000024_0010
7.5
Figure imgf000024_0011
6.30知, 1¾, 3.92知, 2¾,
[215] 『단계 41 3-(4 -클로로벤질)- -페닐- 1산-피라좀- 5 -카복사마이드의제조
[216] 2020/175957 1»（：1^1{2020/002897
Figure imgf000025_0001
2020/175957 1»(：1^1{2020/002897
Hz), 7.64 (
Figure imgf000026_0001
8.1
Figure imgf000026_0003
8.3 Hz), 7.34 ( 1¾, 7.30 (
Figure imgf000026_0002
8.2 ¾), 6.88 (ᄂ내, /= 8.2 ¾), 6.54知, 1¾, 4.04知, 2¾.
[227] 심시예 32:八^ -(4-(터트-부팀)페님)- 3-(4 -큼로로벤짐) -1표
-피라좀- 5 -카복사마이드의 제조
[228]
Figure imgf000026_0004
[229] 실시예 29와유사한방법으로표제화합물 20.3
Figure imgf000026_0005
(27 %)을담황색고체로서 수득하였다.
[23이 ¾ NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 6 13.24知, 1¾, 9.86知, 1¾, 7.67
Figure imgf000026_0006
8.8 Hz), 7.37 ( 1,
Figure imgf000026_0008
/ = 8.0 1¾), 7.30凡
Figure imgf000026_0009
/= 7.8 1¾), 7.28
Figure imgf000026_0007
/ = 8.2 1¾), 6.50 知, 1¾, 4.01知, 2¾, 1.24知, 9¾
[231] 실시예 33: 3-(4 -클로로벤질)- - (4-(트리플루오로메틸)페닐)- 1표
-피라좀- 5 -카복사마이드의 제조
[232]
Figure imgf000026_0010
[233] 실시예 29와유사한방법으로표제화합물 17.1
Figure imgf000026_0011
(18 %)을담황색고체로 수득하였다.
[234] ¾ NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) 6 13.36知, 1¾, 10.39知, 1¾, 8.04 (
Figure imgf000026_0012
8.4 Hz), 7.67 ( 1,
Figure imgf000026_0013
/ = 8.4 1¾), 7.39凡
Figure imgf000026_0014
/= 7.5 1¾), 7.29 (山
Figure imgf000026_0015
/ = 8.2 1¾), 6.56 知, 1¾, 4.04知, 2¾
[235] 실시예 34: 3-(4 -클로로벤질')-八나 4 -페녹시페닐')- 1표-피라졸- 5 -카복사마이드의 제조
[236]
[237]
Figure imgf000026_0016
아이보리색
고체로서수득하였다.
[238] ¾ NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 6 13.26知, 1¾, 10.03知, 1¾, 7.81 ( 1, 2¾ / = 8.7
Figure imgf000026_0017
7.09 2020/175957 1»(：1^1{2020/002897 比 111, / = 7.0 1¾), 6.99 ((1, 211, /= 8.9 1¾), 6.97 (<1, 211, / = 7.9 1¾), 6.52知, 1¾, 4.03知, 2¾,
[239] 심시예 35:메팀 4-(3-(4 -큼로로벤짐 ) -1표
-피라좀 _5_카복사마이도)벤조에이트의제조
[24이
Figure imgf000027_0001
[241] 실시예 29와유사한방법으로표제화합물 24.0
Figure imgf000027_0002
(7 %)을담황색고체로서 수득하였다.
[242] ¾ NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 5 13.37知, 1¾, 10.36知, 1¾, 7.97
Figure imgf000027_0003
8.8
Figure imgf000027_0004
6.55 知, 1¾, 4.04知, 2¾, 3.82知, 3¾
[243] 실시예 36: 3-(4 -클로로벤질')-八나 4 -메톡시페닐')- 1표-피라졸- 5 -카복사마이드의 제조
[244]
[245]
Figure imgf000027_0005
고체로서 수득하였다.
[246] ¾ NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 6 13.24知, 1¾, 9.84知, 1¾, 7.68
Figure imgf000027_0006
7.4
Figure imgf000027_0007
8.1 Hz), 6.50 知, 1¾, 4.02知, 2¾, 3.73知, 3¾,
[247] 실시예 37: 3-(4 -클로로벤질)- -(3 -메톡시페닐)- 1 -피라졸- 5 -카복사마이드의
Figure imgf000027_0008
제조
[248]
Figure imgf000027_0009
[249] 실시예 29와유사한방법으로표제화합물 30.3
Figure imgf000027_0010
오일로서 수득하였다.
[25이 ¾ NMR 400 MHz): 知, 1¾, 7.40知, 1¾, 7.38
Figure imgf000027_0011
4 1¾), 7.30
Figure imgf000027_0012
8.1 1¾), 6.64 2020/175957 1»(：1^1{2020/002897
((1, 111, / = 7.4 6.52知, 1¾, 4.03知, 211), 3.73知, 311).
[251] 심시예 38: 3-(4 -큼로로벤질、- IV -(2 -메톡시페님 V：［표-피라좀- 5 -카복사마이드의 제조
[252]
Figure imgf000028_0001
[253] 실시예 29와유사한방법으로표제화합물 20.2
Figure imgf000028_0002
(31 %)을담황색고체로서 수득하였다.
[254] ¾ NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 6 13.33知, 1¾, 9.31知, 1¾, 8.28
Figure imgf000028_0003
/ = 7.9
7.3 1¾), 7.08 ( 2¾, 6.95比내, / =
Figure imgf000028_0004
,
[255] 심시예 39: 3-(4 -큼로로벤짐 )-八^ -(2.3 -다이메톡시페님)- 1표
-피라좀- 5 -카복사마이드의제조
[256]
Figure imgf000028_0005
[257] 실시예 29와유사한방법으로표제화합물 20.7
Figure imgf000028_0006
(25 %)을담황색고체로서 수득하였다.
[258] ¾ NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 6 13.34知, 1¾, 9.38知, 1¾, 7.92 (
Figure imgf000028_0007
8.2
Figure imgf000028_0008
6.81
((1, 111, / = 8.6 6.54知, 1¾, 4.03知, 211), 3.82知, 311), 3.80知, 3¾,
[259] 심시예 40: 3-(4 -큼로로벤짐 )-八^ -(2.4 -다이메톡시페님)- 1표
-피라좀- 5 -카복사마이드의제조
[26이
[261]
Figure imgf000028_0009
아이보리색
고체로서수득하였다.
[262] ¾ NMR (000 3, 400 MHz): 6 9.01知, 1¾, 8.31 (山
Figure imgf000028_0012
/ = 8.4
Figure imgf000028_0010
7.22 (
Figure imgf000028_0011
= 8.3 Hz), 7.08 (山 2比 /= 8.4 Hz), 6.61 , 1¾, 6.48知, 1¾, 6.47凡내, /= 8.0 1¾), 3.97知, 2¾, 3.82知, 3¾, 3.79知, 3¾, 2020/175957 1»(：1^1{2020/002897
[263] 심시예 41: 3-(4 -큼로로벤짐 )-八^ -(2.5 -다이메톡시페님) -1표
-피라좀- 5 -카복사마이드의 제조
Figure imgf000029_0001
고체로서수득하였다.
[266] ¾ NMR (000 3, 400 MHz): 6 9.22知, 1¾, 8.24 ( 1¾, 7.28 ( 2¾, 7.14 (
2¾, 6.81凡
Figure imgf000029_0002
/= 9.0 1¾), 6.66知, 1¾, 6.59
Figure imgf000029_0003
8.9, 3.0 1¾), 4.03知, 2¾,
3.86知, 3¾, 3.80知, 3¾,
[267] 심시예 42:八 벤조 / ¥1.31다이옥송- 5 -임- 3-(4 -큼로로벤짐)- 1표
-피라좀- 5 -카복사마이드의 제조
[268]
[269]
Figure imgf000029_0004
담황색고체로서 수득하였다.
[27이 ¾ NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 6 13.26知, 1¾, 9.92知, 1¾, 7.45知, 1¾, 7.38 (山
/ = 7.8 1¾), 6.49
Figure imgf000029_0005
[271] 심시예 43:
3-(3 -큼로로벤짐 )-＞ 2.4 -다이메톡시페님)- 111-피라좀- 5 -카복사마이드의 제조
[272] 「다계 11에팀 5-(3 -큼로로페님 ')- 2.4 -다이옥소페타노에이트의제조
[273]
Figure imgf000029_0006
[274] 톨루엔 (50 )중에 3 -클로로페닐아세톤 (5.34 31.7 11111101)이교반된용액에 I -：8110 (38.0센, 38.0 11111101, 1.0 M 1¾印를 0ᄋ(：에서첨가하였다.동일한 온도에서 30분동안교반한후,상기반응혼합물에다이에틸옥살레이트 (4.74 1111, 34.9 11111101)를첨가하였다.상기반응혼합물을 24시간동안상온에서 교반하고, NH 4C1포화수용액을이용해뒌칭시켰다.상기반응혼합물을 2020/175957 1»（：1^1{2020/002897 0쇼0를이용해추출하고,결합된유기층을 MgSO 4로건조시킨다음진공 하에서농축시켰다.잔류물을실리카겔상에서플래시 칼럼크로마토그래피 (¾0쇼 -핵산 = 1 :4)로정제하여표제화합물 5.77은 (68 %)을짙은적색 오일로서수득하였다.
[275] 『단계 21에틸 3-(3 -클로로벤질') - 1산-피라좀- 5 -카복실레이트의 제조
Figure imgf000030_0004
60은, 9.68 _01)가교반된
용액에하이드라진모노하이드레이트 (0.941 1111, 19.4 11111101)를상온에서 첨가하였다. 24시간동안교반한후,상기 반응혼합물을 NaHCO 3포화 수용액으로뒌칭하고, ¾0쇼(:를이용하여추출하였다.상기결합된유기층을 건조시킨다음진공하에서농축시켰다.잔류물을실리카겔상에서 플래시 칼럼크로마토그래피 (¾0쇼 -핵산 = 1 :3)로정제하여표제화합물 1.78 § (69 %)을적색고체로서수득하였다.
[278] 『단계 31 3-(3 -클로로벤짐')- 1산-피라좀- 5 -카복심산의제조
[279]
Figure imgf000030_0001
[28이 11또 (20 1111)중에단계 2에서제조된에틸 3-(3 -클로로벤질)- 1好
-피라졸- 5 -카복실레이트 (1.78은, 6.72 11111101)가교반된용액에 00比11 20 (562 13.4 11111101) 111
Figure imgf000030_0002
20 (10 )를상온에서 첨가하였다. 50ᄋ(：에서 24시간동안 교반한후,반응혼합물을 2N 11(：1로산성화시킨다음 ¾0쇼0로추출하였다.상기 결합된유기층을 MgSO 4로건조시킨다음진공하에서농축시켰다.잔류물을 실리카겔상에서플래시 칼럼크로마토그래피 ( 0쇼0 -핵산 = 1:2에서
MeOH:EtOAc = 1 : 10)로정제하여표제화합물 1.13은 (71 %)을연분홍색고체로 수득하였다.
[281] 「다계 41 343 -큼로로베짐 ')- 2.4 -다이메톡시페님 ') -1
-피라좀- 5 -카복사마이드의 제조
[282]
Figure imgf000030_0003
2020/175957 1»（：1^1{2020/002897
[283] 01 2(：1 2 (5 1111)중에단계 3에서제조된 3-(3 -클로로벤질)- 1好
-피라졸- 5 -카복실산 (61.8 0.261 11111101)과 2, 4 -다이메톡시아닐린 (37.2 ,
0.261 11111101)이교반된용액에
Figure imgf000031_0001
0.522 11111101)와 DMAP (3.19
Figure imgf000031_0002
26.1 011101)를상온에서 첨가하였다. 72시간동안교반한후,상기 반응혼합물을
Figure imgf000031_0003
추출하였다.상기결합된유기층을 MgSO 4로 건조시킨다음진공하에서농축시켰다.잔류물을실리카겔상에서플래시칼럼 크로마토그래피田於쇼 -핵산 = 1 :2)로정제하여표제화합물 90.3
Figure imgf000031_0004
갈색고체로서수득하였다.
[284] ¾ NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 6 13.29知, 1¾, 9.12 (8, 1¾, 8.13 ((1,내, / = 8.6 Hz), 7.32 (111 6.52 ( 1¾, 4.05知, 2¾,
Figure imgf000031_0005
[285] 실시예 44: 3-(2 -클로로벤질)- -(4 -메톡시페닐)- 1 -피라졸- 5 -카복사마이드의 제조
Figure imgf000031_0006
[286] 「다계 11에팀 5-(2 -큼로로페님 ')- 2.4 -다이옥소페타노에이트의제조
[287]
Figure imgf000031_0007
[288] 톨루엔 (30 1111)중에 2 -클로로페닐아세톤 (2.98은, 17.7 11111101)이교반된용액에 I -：8110 (21.1 ^, 21.2 11111101, 1.0 M 1¾印를 0ᄋ (:에서 첨가하였다.동일한 온도에서 30분동안교반한후,상기반응혼합물에다이에틸옥살레이트 (2.65 1111, 19.5 11111101)를첨가하였다.상기반응혼합물을 3시간동안상온에서 교반하고, NH 4C1포화수용액을이용해 뒌칭시켰다.상기반응혼합물을
0쇼0를이용해추출하고,결합된유기층을 MgSO 4로건조시킨다음진공 하에서농축시켰다.잔류물을실리카겔상에서플래시 칼럼크로마토그래피
(¾0쇼 -핵산 = 1 :4)로정제하여표제화합물 2.35은 (49 %)을짙은적색 오일로서수득하였다.
[289] 「다계 21에팀 3 2 -큼로로베짐') - 1 -피라좀- 5 -카복심레이트의 제조
[29이
Figure imgf000031_0008
[291] 아세트산 (12 1111)중에 단계 1에서 제조된에틸
5-(2 -클로로페닐)- 2, 4 -다이옥소펜타노에이트 (2.35은, 8.75 _01)가교반된 용액에하이드라진모노하이드레이트 (0.849 1111, 17.5 11111101)를상온에서 첨가하였다. 24시간동안교반한후,상기 반응혼합물을 NaHCO 3포화 수용액으로뒌칭하고, ¾0쇼(:를이용하여추출하였다.상기결합된유기층을 2020/175957 1»（：1^1{2020/002897
4로건조시킨다음진공하에서농축시켰다.잔류물을실리카겔상에서 플래시칼럼크로마토그래피 (¾0쇼0 -핵산 = 1:2)로정제하여표제화합물 1.71 은 (74 %)을오렌지색오일로서수득하였다.
[292] 『단계 31 3-(2 -클로로벤질') -1표-피라좀- 5 -카복실산의제조
[293]
Figure imgf000032_0001
[294] 11또 (10 1111)중에단계 2에서제조된에틸 3-(2 -클로로벤질)- 1好
Figure imgf000032_0002
교반한후,반응혼합물을 2N 11(：1로산성화시킨다음 ¾0쇼0로추출하였다.상기 결합된유기층을 MgSO 4로건조시킨다음진공하에서농축시켰다.잔류물을 실리카겔상에서플래시칼럼크로마토그래피 (¾0쇼0 -핵산 = 1:1에서
MeOH:EtOAc = 1:10)로정제하여표제화합물 685 11¾ (89%)을담황색고체로 수득하였다.
[295] 「다계 41 342 -큼로로베짐')- 4 -메톡시페님')- 1 -피라좀- 5 -카복사마이드의 제조
[296]
Figure imgf000032_0003
[297] 01 2(：1 2 (6 1111)중에단계 3에서제조된 3-(2 -클로로벤질)- 1好
-피라졸- 5 -카복실산 (74.0
Figure imgf000032_0004
0.313 11111101)과 4 -메톡시아닐린 (38.5 11¾, 0.313 11111101)이교반된용액에 £00^01 (120 0.626 11111101)와 DMAP (3.82 31.3 나11101)를상온에서 첨가하였다. 24시간동안교반한후,상기 반응혼합물을 2 0로뒌칭하고 201 2로추출하였다.상기결합된유기층을 4로건조시킨 다음진공하에서농축시켰다.잔류물을실리카겔상에서플래시 칼럼
크로마토그래피 (¾0쇼£: -핵산 = 1 :2에서 2: 1)로정제하여표제화합물 66.6
Figure imgf000032_0005
(62 %)을담갈색고체로서수득하였다.
[298] ¾ NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 6 13.29知, 1¾, 9.85知, 1¾, 7.69 ( 2¾, 7.47凡 111, / = 6.2
Figure imgf000032_0006
7.35 (111, 1¾, 7.31 (111, 2¾, 6.89 (山 211, / = 6.3
Figure imgf000032_0007
6.42知, 1¾,
4.14知, 2¾, 3.72知, 3¾,
[299] 실시예 45: 3-(2 -클로로벤질)- -(3 -메톡시페닐)- 1표 -피라졸- 5 -카복사마이드의 제조
[300] 2020/175957 1»(：1^1{2020/002897
Figure imgf000033_0013
[301] 실시예 44와유사한방법으로표제화합물 71.6
Figure imgf000033_0001
고체로서 수득하였다.
[302] ¾ NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 6 13.34知, 1¾, 9.92知, 1¾, 7.47 ( 2¾, 7.39凡 111, / = 6.1
Figure imgf000033_0002
7.33 (111, 3¾, 7.20比 111, / = 6.5
Figure imgf000033_0003
6.64 (山 111, / = 6.2
Figure imgf000033_0004
6.43 知, 1¾, 4.14知, 2¾, 3.73知, 3¾,
[303] 실시예 46: 3-(2 -클로로벤질')-八네메톡시페닐')- 1표-피라졸- 5 -카복사마이드의 제조
[304]
Figure imgf000033_0005
[305] 실시예 44와유사한방법으로표제화합물 79.6
Figure imgf000033_0006
(77 %)을담갈색고체로서 수득하였다.
[306] ¾ NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 6 13.38知, 1¾, 9.34知, 1¾, 8.31 (山
Figure imgf000033_0007
I = 7.2 ¾), 7.47 ((1,
Figure imgf000033_0008
I = 6.9 ¾), 7.33 ( 3¾, 7.07 ( 2¾, 6.96 ( 1¾, 6.45知, 1¾, 4.15知, 2¾, 3.89知, 3¾,
[307] 실시예 47: 3-(2 -클로로벤질)- -(2.4 -다이메톡시페닐)- 1표
-피라좀- 5 -카복사마이드의제조
[308]
Figure imgf000033_0009
[309] 실시예 44와유사한방법으로표제화합물 67.4 !!¾ (60 %)을아이보리색
고체로서수득하였다.
[31이 ¾ NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 6 13.32知, 1¾, 9.13知, 1¾, 8.11
Figure imgf000033_0010
8.1 ¾), 7.47 ((1,
Figure imgf000033_0011
I = 6.6 ¾), 7.32 ( 8.8 ¾), 6.41 知, 1¾, 4.14知, 2¾, 3.87知, 3¾, 3
Figure imgf000033_0012
[311] 심시예 48: 3-(2 -큼로로벤짐 )-八^ -(2.5 -다이메톡시페님) -1표
-피라좀- 5 -카복사마이드의제조
[312] 2020/175957 1»(：1^1{2020/002897
Figure imgf000034_0001
[313] 실시예 44와유사한방법으로표제화합물 44.0
Figure imgf000034_0002
(38 %)을담황색고체로서 수득하였다.
[314] ¾ NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 6 13.38知, 1¾, 9.32知, 1¾, 8.00知, 1¾, 7.47 (山
Figure imgf000034_0003
I = 8.9 Hz), 6.44知, 1¾, 4.14知, 2¾, 3.84知, 3¾, 3.70知, 3¾,
[315] 실시예 49: 3-(4 -클로로벤질)- -(2.4-다이메톡시페닐)- -메틸- 1표
-피라좀- 5 -카복사마이드의 제조
[316]
Figure imgf000034_0004
[317] 실시예 29와유사한방법으로표제화합물 76.1
Figure imgf000034_0005
(54 %)을담황색고체로서 수득하였다.
[318] ¾ NMR (000 3, 400 MHz): 6 7.18 (山
Figure imgf000034_0006
I = 8.4
Figure imgf000034_0009
7.02 (山
Figure imgf000034_0007
I = 8.7
Figure imgf000034_0008
6.97 I = 8.3 2.6 Hz), 4.68知, 1¾, 3.83知, 3¾, 3.78知, 2¾, 3.
Figure imgf000034_0010
[319] 심시예 50:
> 4 -폴루오로페님 니4 -메톡시베짐' >-1 -메팀 - 111-피라좀- 5 -카복사마이드의 제조
[32이 「다계 1 1에팀 3 4 -메톡시베짐 ')니 -메팀 - 1 -피라좀- 5 -카복심레이트의제조
[321]
Figure imgf000034_0011
[322] DMF (10 1111)중에에틸 3-(4 -메톡시벤질)- 1好-피라졸- 5 -카르복실레이트 (724 !!¾, 2.78 11111101)가교반된용액에 X 200 3 (462 !!¾, 3.34 11111101)및아이오도메탄 (0.208 1111, 3.34 11111101)를상온에서첨가하였다. 18시간동안교반한후,상기반응 혼합물을 20로뒌칭하고, ¾0쇼(:를이용하여추출하였다.상기결합된 유기층을 MgSO 4로건조시킨다음진공하에서농축시켰다.잔류물을실리카겔 상에서플래시칼럼크로마토그래피 (¾0쇼0 -핵산 = 1:6)로정제하여표제 2020/175957 1»(：1^1{2020/002897 화합물 347 (46 %)을무색오일로서수득하였다.
Figure imgf000035_0006
교반한후,반응혼합물을 1N 11(：1로산성화시킨다음 ¾0쇼0로추출하였다.상기 결합된유기층을 MgSO 4로건조시킨다음진공하에서농축시켰다.잔류물을 실리카겔상에서플래시
Figure imgf000035_0001
정제하여 표제화합물 312 (92 %)을백색고체로수득하였다.
[326] 「다계 31 344 -메톡시베짐')- - -메톡시페님')- 1 -메팀- 1
-피라좀- 5 -카복사마이드의제조
[327]
Figure imgf000035_0002
[328] 01 2(：1 2 (4 1111)중에단계 2에서제조된 3-(4 -메톡시벤질)- 1 -메틸- 1好
-피라졸- 5 -카복실산 (52.1 0.212 11111101)이교반된용액에옥살릴클로라이드 (53.8 , 0.636 1^101)를상온에서 첨가하였다. 30분동안교반한후,상기반응 혼합물을진공하에서농축하고 (：11 2(：1 2 (2 1111)로희석하였다.반응혼합물에 (：!! 201 2 (1 1111)중의 4 -플루오로아닐린 (20.1 , 0.212 11111101)의용액과 (59.2 , 0.424 11111101)을상온에서 첨가하였다. 2시간동안교반한후,상기반응혼합물을 NH 401포화수용액으로뒌칭하고 201 2로추출하였다.상기결합된유기층을
MgSO 4로건조시킨다음진공하에서농축시켰다.잔류물을실리카겔상에서 플래시 칼럼크로마토그래피 (¾0쇼 -핵산 = 1 :2)로정제하여표제화합물 38.0 (53 %)을황색오일로서수득하였다.
[329] ¾ NMR (000 3, 400 MHz): 6 7.68知, 1¾, 7.48 ( 2¾, 7.17 (&,
Figure imgf000035_0003
I = 8.7
Figure imgf000035_0004
7.03 (111, 2¾, 6.84 (山 211, 1 = 8.7
Figure imgf000035_0005
6.29知, 1¾, 4.14知, 3¾, 3.91知, 211), 3.78知,
3¾,
[33이 심시예 51:
3-(4 -메톡시벤짐 )-＞ 4 -메톡시페님 VI -메팀 - 111-피라좀- 5 -카복사마이드의제조
[331] 2020/175957 1»（：1^1{2020/002897
[332]
Figure imgf000036_0001
오일로서 수득하였다.
[333] ¾ NMR (000 3, 400 MHz) 6 7.71知, 1¾, 7.41 (山
Figure imgf000036_0002
I = 9.0
Figure imgf000036_0003
7.16
Figure imgf000036_0004
I =
8.5 ¾), 6.84 (111, 4¾, 6.28知, 1¾, 4.13知, 3¾, 3.89知, 2¾, 3.78知, 3¾, 3.77知, 3¾,
[334] 심시예 52:
344 -큼로로베짐')-＞ 2.4 -다이메톡시베짐 VI -메팀 -111-피라좀- 5 -카복사마이드의 제조
[335] 「다계 1 1에팀 3 4 -큼로로베짐')니-메팀- 피라좀- 5 -카복심레이트의제조
[336]
Figure imgf000036_0005
[337] DMF (3 1111)중에 에틸 3-(4 -클로로벤질)-내-피라졸- 5 -카르복실레이트 (278
Figure imgf000036_0006
1.05 11111101)가교반된용액에
Figure imgf000036_0007
1.58 11111101)및아이오도메탄 (98.4 , 1.58 11111101)를상온에서 첨가하였다. 10시간동안교반한후,상기 반응 혼합물을 1120로뒌칭하고, 0 를이용하여추출하였다.상기 결합된 유기층을 MgSO 4로건조시킨다음진공하에서농축시켰다.잔류물을실리카겔 상에서플래시칼럼크로마토그래피 (¾0쇼 11-핵산 = 1 :5)로정제하여표제 화합물 129
Figure imgf000036_0008
고체서수득하였다.
[338] 『단계 21 3-(4 -클로로벤짐')- 1 -메팀-내-피라좀- 5 -카복심산의 제조
[339]
Figure imgf000036_0009
[34이 11正 (4 1111)중에단계 1에서제조된에틸
3-(4 -클로로벤질)- 1 -메틸-내-피라졸- 5 -카복실레이트 (237 0.850 11111101)가 교반된용액에 1 0比 20 (71.3 11¾, 1.70 11111101) 20 (2 )를상온에서 첨가하였다. 20시간동안교반한후,반응혼합물을 1N 11(그로산성화시킨다음 0쇼(:로추출하였다.상기결합된유기층을 MgSO 4로건조시킨다음진공 2020/175957 1»（：1^1{2020/002897 하에서농축시켰다.잔류물을실리카겔상에서플래시 칼럼크로마토그래피 (¾0쇼。 MeOH:EtOAc = 1 : 1)로정제하여표제화합물 202
Figure imgf000037_0001
(95 %)을담황색 고체로수득하였다.
[341] 「다계 31
3-(4 -큼로로베짐ᅵ水-와 -다이메톡시페님 VI -메팀-내-피라좀- 5 -카복사마이드의 제조
[342]
Figure imgf000037_0002
[343]
Figure imgf000037_0003
제조된
3-(4 -클로로벤질)- 1 -메틸-내-피라졸- 5 -카복실산 (74.7 11¾, 0.298 11111101)이교반된 용액에옥살릴클로라이드 (75.7 , 0.894 11111101)를상온에서 첨가하였다. 1시간 동안교반한후,상기 반응혼합물을진공하에서농축하고
Figure imgf000037_0004
201 2 (4 1111)로 희석하였다.반응혼합물에 2, 4 -다이메톡시아닐린 (42.5 , 0.2982 11111101)및
Figure imgf000037_0005
(83.2 , 0.596 1^101)를상온에서 첨가하였다. 40분동안교반한후,상기반응 혼합물을 NH 401포화수용액으로뒌칭하고 201 2로추출하였다.상기 결합된 유기층을 MgSO 4로건조시킨다음진공하에서농축시켰다.잔류물을실리카겔 상에서플래시
Figure imgf000037_0006
1:1)로정제하여표제화합물 100
Figure imgf000037_0007
(87 %)을아이보리색고체로서수득하였다.
[344] ¾ NMR (000 3, 400 MHz): 6 8.21 (山
Figure imgf000037_0008
I = 9.5
Figure imgf000037_0010
8.02知, 1¾, 7.27 (山
Figure imgf000037_0009
I
= 8.6 Hz), 7.19 (山 2比 I = 8.7도¾), 6.49 ( 2¾, 6.33知, 1¾, 4.17知, 3¾, 3.95知, 2¾, 3.85知, 3¾, 3.80知, 3¾,
[345] 심시예 53: 3-(4 -큼로로벤조임 )-八^ -(2.4 -다이메톡시페님)- 1표
-피라좀- 5 -카복사마이드의제조
[346] 「다계 11에팀 3-(4 -큼로로베조임') - 1표-피라좀- 5 -카복심레이트의 제조
[347]
Figure imgf000037_0011
[348] 에틸 3-(4 -클로로벤질)- 1好-피라졸- 5 -카르복실
Figure imgf000037_0012
2.42 11111101)에
(5.82 1111, 29.1 11111101, 5.0 M 데칸)를상온에서 첨가하였다. 120ᄋ (:에서 22 시간동안교반한후,상기반응혼합물을 20로뒌칭하고, ¾0쇼(;를이용하여 추출하였다.상기 결합된유기층을 MgSO 4로건조시킨다음진공하에서 농축시켰다.잔류물을실리카겔상에서플래시칼럼크로마토그래피 (¾0쇼 11 -핵산 = 1 :4)로정제하여표제화합물 645
Figure imgf000037_0013
고체서수득하였다. 2020/175957 1»（：1^1{2020/002897
[349] 「다계 21 3-(4 -큼로로베조임') - 1好-피라좀- 5 -카복심산의제조
Figure imgf000038_0013
교반한후,반응혼합물을 1N 11(：1로산성화시킨다음 ¾0쇼0로추출하였다.상기 결합된유기층을 MgSO 4로건조시킨다음진공하에서농축시켰다.잔류물을 실리카겔상에서플래시칼럼크로마토그래피 £0兄01 2(：1 2 = 1:10)로 정제하여표제화합물 534
Figure imgf000038_0001
(92 %)을백색고체로수득하였다.
[352] ¾ NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 6 8.18
Figure imgf000038_0002
5.1
Figure imgf000038_0003
7.63
Figure imgf000038_0004
7.0
Figure imgf000038_0005
7.23知, 1¾,
[353] 「다계 31 344 -큼로로베조임')- -作.4 -다이메톡시페님') -1 ¥!
-피라좀- 5 -카복사마이드의제조
Figure imgf000038_0006
[355] DMF (2 )중에단계 2에서제조된 3-(4 -클로로벤조일)- 1好
-피라졸- 5 -카복실산 (93.7 0.37411111101)와 2, 4 -다이메톡시아닐린 (58.6 ,
0.411 11111101)이교반된용액에
Figure imgf000038_0008
0.561
Figure imgf000038_0007
0.561 11111101), (4.57 !!¾, 37.4 ^01)및 å>0¾쇼 (97.7 1, 0.561 11111101)를 상온에서첨가하였다. 7시간동안교반한후,상기반응혼합물을 20로 뒌칭하고 ¾0쇼(:로추출하였다.유기층을 1N HC1로세척하였다.상기유기층을 4로건조시킨다음진공하에서농축시켰다.잔류물을실리카겔상에서 플래시칼럼크로마토그래피 (¾0쇼0 -핵산 = 1:3 10 1:1)로정제하여표제 화합물 117 11¾ (81 %)을버건디색고체로서수득하였다.
[356] ¾ NMR ( 00\ 3, 400 MHz): 6 11.91知, 1¾, 9.09知, 1¾, 8.39凡
Figure imgf000038_0010
I = 8.2
Figure imgf000038_0009
8.02 ((1, 211, 1 = 7.8
Figure imgf000038_0011
7.50 (山 211, 1 = 6.8
Figure imgf000038_0012
7.46知, 1¾, 6.53 (III, 211), 3.88知,
3¾, 3.81知, 3¾,
[357] 심시예 54: 3-(4 -메톡시베짐 休 (피리디 - 2 -임 VI -피라좀- 5 -카복사마이드의 제조
[358] 2020/175957 1»(：1^1{2020/002897
Figure imgf000039_0001
[359] DMF (2 1111)중에 3-(4 -메톡시벤질)- 111-피라졸- 5 -카르복실산 (122
Figure imgf000039_0002
0.525
Figure imgf000039_0008
[36이 ¾ NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 6 13.32知, 1¾, 10.27知, 1¾, 8.98知, 1¾, 8.27 (山
Figure imgf000039_0003
/
= 8.6 6.89 ((1, 211, /= 8.6 6.52知, 1¾, 3.96知, 2¾, 3.72知, 3¾
[361] 심시예 55: 3-(4 -메톡시벤짐 )-＞ 피리디- 3 -임)- 111-피라좀- 5 -카복사마이드의
Figure imgf000039_0009
[363] 실시예 54와유사한방법으로표제화합물 105.7
Figure imgf000039_0004
노란색
고체로수득하였다.
[364] ¾ NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 6 13.32知, 1¾, 10.27知, 1¾, 8.98知, 1¾, 8.27 (山
Figure imgf000039_0005
/
= 8.6 6.89 ((1, 211, /= 8.6 6.52知, 1¾, 3.96知, 2¾, 3.72知, 3¾
[365] 심시예 56: 3-(4 -메톡시벤짐 ) -(피리디- 4 -임)- 111-피라좀- 5 -카복사마이드의 제조
[366]
Figure imgf000039_0006
[367] 실시예 54와유사한방법으로표제화합물 57.5
Figure imgf000039_0007
고체로
수득하였다. 2020/175957 1»(：1^1{2020/002897
[368] ¾ NMR (000 3, 500 MHz): 6 9.08知, 1¾, 8.39
Figure imgf000040_0003
6.3
Figure imgf000040_0002
7.62 (&,
Figure imgf000040_0001
/
= 6.5 7.08 ((1, 211, /= 8.6 6.80 (山 211, / = 8.7
Figure imgf000040_0004
6.69知, 1¾, 3.98知, 2¾,
3.74知, 3¾,
[369] 심시예 57:
3-(4 -메톡시벤짐 )-＞ 6 -메톡시피리디 -3 -임 )-111 -피라좀- 5 -카복사마이드의 제조
[37이
Figure imgf000040_0005
[371] 실시예 54와유사한방법으로표제화합물 137.3
Figure imgf000040_0006
(82 %)을적갈색고체로 수득하였다.
[372] ¾ NMR (DMSO-d 6, 500 MHz): 6 13.24知, 1¾, 10.08知, 1¾, 8.55
Figure imgf000040_0007
1.8 Hz), 8.07 ((¾
Figure imgf000040_0008
/ = 8.8, 2.1
Figure imgf000040_0010
/ =8.7도¾), 6.88 (山
Figure imgf000040_0009
/ = 8.7도¾),
6.79 ((1, 111, / = 8.9 6.48知, 1¾, 3.96知, 211), 3.82知, 311), 3.72知, 3¾,
[373] 심시예 58: 3-(4 -플루오로벤짐 ) -(피리디- 2 -임)- 111-피라좀- 5 -카복사마이드의 제조
[374]
Figure imgf000040_0011
[375] 실시예 54와유사한방법으로표제화합물 27.3
Figure imgf000040_0012
고체로수득하였다.
[376] ¾ NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 6 13.43知, 1¾, 9.52知, 1¾, 8.34 (山
Figure imgf000040_0013
/ = 4.0 Hz), 8.16凡
Figure imgf000040_0014
/ = 8.4 Hz), 7.83 ( 1¾, 7.31 ( 2¾, 7.15 ( 3¾, 6.60知, 1¾, 4.02知, 2¾;
[377] 실시예 59: 3-(4 -플루오로벤질)- 피리딘- 3 -일)- 111-피라졸- 5 -카복사마이드의 제조
[378]
Figure imgf000040_0015
[379] 실시예 54와유사한방법으로표제화합물 19.8
Figure imgf000040_0016
노란색
고체로수득하였다.
[38이 ¾ NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 6 13.34知, 1¾, 10.28知, 1¾, 8.97知, 1¾, 8.27 2020/175957 1»(：1^1{2020/002897
(111, 1¾, 8.21
Figure imgf000041_0001
6.8 Hz), 7.35 ( 1¾, 7.32 ( 2¾, 7.15 ( 2¾, 6.54知,
1¾, 4.03知, 2¾,
[381] 심시예 60: 3-(4 -플루오로벤짐 )-＞ 피리디- 4 -임)- 111-피라좀- 5 -카복사마이드의
Figure imgf000041_0012
[383] 실시예 54와유사한방법으로표제화합물 10.0
Figure imgf000041_0002
(9 %)을연한노란색고체로 수득하였다.
[384] ¾ NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 6 13.40知, 1¾, 10.44知, 1¾, 8.43 ( 2¾, 7.83 (111, 2¾, 7.31 (111, 2¾, 7.16 ( 2¾, 6.56知, 1¾, 4.03知, 2¾,
[385] 심시예 61 :
3-(4 -플루오로벤질')-＞ 6 -메톡시피리딘- 3 -일')- 111-피라졸- 5 -카복사마이드의 제조
[386]
Figure imgf000041_0003
[387] 실시예 54와유사한방법으로표제화합물 139
Figure imgf000041_0004
빨간색
고체로수득하였다.
[388] ¾ NMR (DMSO-d 6, 500 MHz): 6 13.27知, 1¾, 10.08知, 1¾, 8.53知, 1¾, 8.06 (山
Figure imgf000041_0005
= 8.9 6.50知, 1¾, 4.02知, 211), 3.82知, 3¾,
[389] 심시예 62: 3-(4 -큼로로벤짐 ) -(피리디- 2 -임)- 111-피라좀- 5 -카복사마이드의 제조
[39이
Figure imgf000041_0006
[391] 실시예 54와유사한방법으로표제화합물 27.5
Figure imgf000041_0007
고체로
수득하였다.
[392] 400 MHz): 6 13.45知, 1¾, 9.52知, 1¾, 8.34 (
Figure imgf000041_0008
3.4
4 1¾), 7.86 ( 1¾, 7.38凡
Figure imgf000041_0010
/ = 8.3 1¾), 7.30 (
Figure imgf000041_0009
Figure imgf000041_0011
6.62知, 1¾, 4.02知, 2¾, 2020/175957 1»(：1^1{2020/002897
[393] 심시예 63: 3-（4 -큼로로벤짐） -（피리디- 3 -임）- 111-피라좀- 5 -카복사마이드의
Figure imgf000042_0011
[395] 실시예 54와유사한방법으로표제화합물 19.1
Figure imgf000042_0001
고체로
수득하였다.
[396] ¾ NMR (DMSO-d 6, 500 MHz): 6 13.33知, 1¾, 10.26知, 1¾, 8.96知, 1¾, 8.26 (山
Figure imgf000042_0002
8.1, 4.7 7.30 ((1, 211, / = 8.3 6.54知, 1¾, 4.04知, 2¾,
[397] 심시예 64: 3-(4 -큼로로벤짐 ) -(피리디- 4 -임)- 111-피라좀- 5 -카복사마이드의
Figure imgf000042_0012
[399] 실시예 54와유사한방법으로표제화합물 25.3
Figure imgf000042_0003
고체로
수득하였다.
[400] ¾ NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 6 13.40知, 1¾, 10.42知, 1¾, 8.43 ( 2¾, 7.82 (111, 2¾, 7.39
Figure imgf000042_0005
/ = 8.1 Hz), 7.29凡
Figure imgf000042_0004
/ = 8.0 Hz), 6.57知, 1¾, 4.03知, 2¾.
[401] 심시예 65:
3-(4 -클로로벤질)- (6 -메톡시피리딘- 3 -일)- 111-피라졸- 5 -카복사마이드의 제조
[402]
Figure imgf000042_0006
[403] 실시예 54와유사한방법으로표제화합물 71.3
Figure imgf000042_0007
(59 %)을오렌지색고체로 수득하였다.
[404] ¾ NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 6 13.30知, 1¾, 10.12知, 1¾, 8.54知, 1¾, 8.06 (山 111, / = 8.6
Figure imgf000042_0008
7.39 (山 211, / = 7.2
Figure imgf000042_0009
7.29 (山 211, / = 6.8
Figure imgf000042_0010
6.80 (山 111, / = 8.8
¾), 6.52知, 1¾, 4.03知, 2¾, 3.82知, 3¾,
[405] 심시예 66: 3-(3 -큼로로벤짐 ) -(피리디- 2 -임)- 111-피라좀- 5 -카복사마이드의 제조 2020/175957 1»(：1^1{2020/002897
[406]
Figure imgf000043_0001
[407] 실시예 54와유사한방법으로표제화합물 32.8
Figure imgf000043_0002
수득하였다.
[408] ¾ NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 6 13.46知, 1¾, 9.54知, 1¾, 8.34 (山
Figure imgf000043_0003
/ = 4.0
Hz), 8.17凡
Figure imgf000043_0004
/ = 8.4 Hz), 7.83 ( 1¾, 7.36 ( 1¾, 7.34 ( 1¾, 7.30凡
Figure imgf000043_0005
/ = 8.2 7.24 ((1, 111, /= 7.5 7.14 (III, 1¾, 6.67知, 1¾, 4.04知, 2¾,
[409] 심시예 67: 3-(3 -큼로로벤짐 ) -(피리디- 3 -임)- 111-피라좀- 5 -카복사마이드의 제조
Figure imgf000043_0006
6.62知, 1¾, 4.06知, 2¾,
[417] 심시예 69:
3-(3 -큼로로벤짐 ) -(6 -메톡시피리디- 3 -임 )-111 -피라좀- 5 -카복사마이드의제조
[418] 2020/175957 1»(：1^1{2020/002897
Figure imgf000044_0001
[419] 실시예 54와유사한방법으로표제화합물 92.8
Figure imgf000044_0002
(74 %)을분홍색고체로 수득하였다.
[42이 ¾ NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 6 13.31知, 1¾, 10.12知, 1¾, 8.55 ( 1¾, 8.07 ((¾ / = 8.8, 2.0 1¾), 7.35 ( 2¾, 7.30 (山
Figure imgf000044_0003
/ = 7.7 1¾), 7.24 (山
Figure imgf000044_0004
/ = 7.3
6.80 ((1, 111, / = 8.8 6.56知, 1¾, 4.05知, 211), 3.82知, 3¾,
[421] 심시예 70: 3-(2 -큼로로베짐 피리디- 2 -임 )-111 -피라좀- 5 -카복사마이드의 제조
[422]
Figure imgf000044_0005
[423] 실시예 54와유사한방법으로표제화합물 60.7
Figure imgf000044_0006
노란색
고체로수득하였다.
[424] ¾ NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 6 13.48知, 1¾, 9.54知, 1¾, 8.34 ( 1¾, 8.16凡 111, / = 8.4 1¾), 7.82 , 111, / = 7.9
Figure imgf000044_0007
7.46 (山 111, /= 6.8
Figure imgf000044_0008
7.35 (III, 1¾, 7.31 知1, 2¾, 7.13 0-, / = 5.9 1¾), 6.52知, 1¾, 4.14知, 2¾.
[425] 심시예 71 : 3-(2 -큼로로베짐 피리디 -임 VI -피라좀- 5 -카복사마이드의 제조
[426]
Figure imgf000044_0009
[427] 실시예 54와유사한방법으로표제화합물 66.7
Figure imgf000044_0010
오렌지색 고체로수득하였다.
[428] ¾ NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 6 13.41知, 1¾, 10.30知, 1¾, 8.97知, 1¾, 8.28 (111, 1¾, 8.20 (111, 1¾, 7.47 (山
Figure imgf000044_0011
/ = 7.0 Hz), 7.33 ( 4¾, 6.47 , 1¾, 4.15知, 2¾,
[429] 심시예 72: 3-(2 -큼로로벤짐 ) -(피리디- 4 -임)- 111-피라좀- 5 -카복사마이드의 제조 2020/175957 1»(：1^1{2020/002897
Figure imgf000045_0001
[431] 실시예 54와유사한방법으로표제화합물 80.0
Figure imgf000045_0002
고체로수득하였다.
[432] ¾ NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 6 13.48知, 1¾, 10.44知, 1¾, 8.44 (
Figure imgf000045_0003
4.5
Hz), 7.83
Figure imgf000045_0004
7.0 Hz), 7.34 ( 3¾, 6.49 , 1¾, 4.15 , 2¾.
[433] 심시예 73:
3-（2 -클로로벤질）-＞ 6 -메톡시피리딘- 3 -일）- 111-피라졸- 5 -카복사마이드의제조
[434]
Figure imgf000045_0005
[435] 실시예 54와유사한방법으로표제화합물 140.5 mg (75 %)을연한갈색고체로 수득하였다.
[436] ¾ NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 6 13.35 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.54 (d, lH, / = 1.6 Hz), 8.07 (dd, 1H, / = 9.0, 2.2 Hz), 7.47 (d, 1H, / = 7.7 Hz), 7.33 (m, 3H), 6.80 (d, 1H, / = 9.0 Hz), 6.43 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
[437] 비교예
[438] Gliclazide는 Sigma- Aldrich (용인,한국)에서구입하여사용하였다. Gliclazide은 당뇨병환자의치료약으로인슐린분비촉진제에해당한다.
[439] 심험예 1. INS-1세포 (췌장세포)의 이슘린분비능평가
[440] 1. INS-1세포배양
[441] 37°C, 90%공기 및 10% CO 2상태에서 10% FBS,스트렙토마이신 (0.1 mg/mL), 페니실린 (100 U/ml), lO mM헤페스, 2 mM L-글루타민, I mM소둠-피루베이트 및 0.05 mM 2 -머캅토에탄올을포함하는 RPMI 1640배지에서 INS- 1세포를 배양하였다.
[442] 2.포도당자극에의한인슐린분비능 (GSIS, glucose stimulated insulin
secretion)의즉정
[443] INS- 1세포에서 각성분에 의한포도당의존인슐린분비항진양상을확인하기 위하여 ,성분농도별인슐린분비항진양상 (stimulation index, SI)을즉정하였다.
[444] INS- 1세포주를 well당 5X10 5개로 12 well조직 배양접시에접종하고 24시간 후에 Krebs-Ringer buffer (1 mM KH 2PO 4, 24 mM NaHCO 3, 115 mM NaCl, 5 mM KCI, 1 mM MgSO 4-7H 20, 2.5 mM CaCl 2.2H 20, 0.25 % BSA, pH 7.4)로 2번 2020/175957 1»（：1^1{2020/002897 세적한뒤 Krebs -Ringer buffer에서 2시간동안 starvation시켰다.후보물질을 각각 2.5 [xM, 5 [,iM, 10 [xM의농도로 Krebs-Ringer buffer에희석하여각 well에전 처리한뒤저농도포도당 3.3 mM (Basal working solution)과고농도포도당 16.7 mM (glucose working solution)를처리하였다. 1시간동안배양한후, 12,000 rpm,
4 °C에서 10분동안원심분리한뒤,상등액을 rat insulin ELISA kit (ALPCO, 80-INSMSH-E01)로측정하였다. Gliclazide (Sigma Aldrich/ CAS Number:
21187-98-4)를 2.5, 5, 10 ^iM의농도로사용한것을제외하고는위측정방법과 동일하게측정하였다.
[445] 3.실험결과
[446] 본발명에따른화합물의존재하에서 1시간동안의인슐린분비를조사했을때 실시예 1, 13, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 39, 51, 54, 60, 63및 68의화합물등에서 가 농도의존적으로증가하여나타나는것을알수있었다.
[447] INS-1세포는본발명에따른화합물 10 pM의존재하에서 SI값이기존에
사용되는제 2형당뇨병치료제인양성대조군인 Gliclazide 10 pM의존재하에서 SI값과비교하여동등수준이상의인슐린분비를나타낼수있음을
확인하였으며,이는장시간에따른고혈당조건에서도췌장세포가손상되지 않았음을알수있다.
[448] 심험예 2. C2C12세포 (곰격근세포')의 MG53및 IRS-1의밤혀분석
[449] 실시예 1, 13, 30, 34, 36, 38, 40및 41각각의화합물에대해 C2C12
세포 (골격근세포)의 MG53및 IRS-1의발현분석을수행하였다.
[45이 1.세포배양
[451] 골격근세포주인 C2C12세포를 10% fetalbovine serum (FBS, Gibco-Brl, Grand Island, NY, USA),페니실린 G (100 ^ig/ml),스트렙토마이신설페이트 (100 ^ig/ml), 암포테리신 B (0.25 ^ig/ml)및 2 -머캅토에탄올 (50 pm)이포함되어있는 DMEM 배지에서배양하였으며 , 37OC온도와 5% C0 2가공급되는습윤한조건으로 배양하였다.
[452] 2. C2C12세포분화
[453] C2C12세포의분화를유도하기위하여 , C2C12 myoblast가 90% confluency에 도달했을때 culture medium을 10% FBS대신에 2% horse serum으로교체하였다. 3~4일간배양후세포들은다핵성 myotube로분화되었으며 ,이후실험에 사용하였다.
[454] 3. MG53단백질발현평가
[455] 인큐베이터에서처리가끝난세포를 PBS (phosphate buffer saline)로세척한후, PBS를넣고 cell scraper를이용하여세포를배양 dish에서떼어내 , 4 OC에서 13,200 rpm으로 10분간원심분리하여세포를모았다. 320 mM sucrose, 200 mM 헤페스, 1 mM EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid)로조성된 lysis buffer (pH 7.2)에 protease inhibitor cocktail과 phosphatase inhibitor cocktail·^：첨 7]·한후 상기에서모아진세포에넣고, 4 OC에서초음파기를이용하여세포막을 2020/175957 1»（：1^1{2020/002897 파쇄하였다. BCA protein Assay kit를이용하여총단백질양을정량하고,각각의 샘늘들을 20 [xg씩취하여 sample buffer와섞은후, 10% SDS-PAGE (sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis)에 65 volt로 3시간동안 실온에서전기영동하여단백질을분리하였다 . Gel상에서분리된단백질을 polyvinylidene fluoride(PVDF) microporous membrane으로 25 mM tris, 192 mM glycine, 10 % methanol이포함된 blocking용액을이용하여 4 °C에서 12시간이상 15 volt로이동시켰다.이동이끝난 membrane은 TBS-T buffer (40 mM Tris-HCl pH 7.4, 25 mM NaCl, 0.1% Tween-20)에 5% non-fat dry milk or 5% bovine serum albumin을첨가하여,항체와의비특이적결합을억제하기위해 shaker위에서 1 시간동안반응시켰다.이후, blocking용액에항체를이용하여각각실온에서 2 시간동안 shaker위에서반응시키고, TBS-T buffer로 5분씩 5회세척한후, 1차 항체와반응하는 HRP-conjugated 2차항체를 blocking용액에넣고 1차항체와 동일한조건으로 2시간동안반응시켰다. TBS-T buffer로 5분씩 5회세척후, 암실에서 ECL system을이용하여필름에감광시켜각단백질의발현양상을 관찰하였다.
[456] 4. IRS-1발현평가
[457] INS- 1세포주를 well당 4X10 5개로 6 well조직배양접시에접종하고 24시간 후에 glucose를 16.7 mM이되도록 RPMI 1640배지에희석하여각 well에 처리하였다. 48시간후에후보물질을다양한농도 (5 ^iM, 10 ^iM, 20 ^iM, 50 [xM)로처리하였다. 24시간동안배양한후세포를수집하여 phosphate -buffered saline로 1회세척하고, 1 mM phenylmethylsulfonyl fluoride를포함한 RIP A buffer (Cell Signaling, MA, USA)를첨가하여 20분동안방치한후, 4 OC에서 20분간 12,000 rpm으로원심분리해서세포용해물 (cell lysate)을분리하였다.분리된 세포용해물은단백질분석키트 (BCA protein detection kit, Thermo Scientific, Rockford, IL, USA)를사용하여단백질정량을실시하고, well당 20 의세포 용해물을 10% SDS-PAGE (sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel
electrophoresis)로변성분리하였다.이를 PVDF membrane (Merck Millipore, Darmstadt, Germany)으로단백질을 transfer시키고, membrane을항체의비특이적 결합을방지하기위해 5% skim milk를이용하여실온에서 2시간동안
blocking하였다.이후 TBST buffer (20 nM tris-HCl, 150 mM NaCl, 0.05%
Tween-20, pH 7.5)로 W분씩 3회세척하였으며,세포내 apop to tic protein의 발현양을측정하기위해 1차항체 (Cell Signaling, Danvers, MN, USA)를
1: 1, 000으로희석하여상온에서 1시간동안반응시키고 TBST buffer로 10분간 3회세척하였다.이후 2차항체 (goatantirabbit lgG, Calbiochem, La Jolla, CA,
USA)를 1:2, 000으로희석하여상온에서 2시간동안반응시키고,단백질을 ECL 검출키트 (GE healthcare)로확인하였다.
[458] 5.실험결과
[459] 실시예 13, 30, 38, 40및 41각각의화합물에대한 C2C12세포 (골격근세포)의 2020/175957 1»（：1^1{2020/002897
MG53및 11«-1의 발현분석 결과를도 1에나타내었다.
[46이 실시예 13및 30의 화합물을농도 (0, 5, 10, 29, 50 )별로처리하였을때 11«- 1 단백질의 발현양은농도의존적으로증가하는경향을나타났고, ^«}53단백질의 발현양은농도의존적으로감소하여나타났으며.특히, 50 l·iM농도에서큰 효과를나타내었다.실시예 38, 40및 41의 화합물을각각농도 (0, 5, 10, 29, 50 l·lM)별로처리하였을때 ^- 1단백질발현양은농도의존적으로증가하는 경향을나타내었으며,특히, 10, 20, 50 l·iM농도에서크게증가하는경향을 나타내었다.특히, 50ᅡ 농도에서크게증가하였으며. MG53단백질의 발현양은 20, 50
Figure imgf000048_0001
농도에서크게감소하였다.
[461] 상기실험 결과로부터본발명에따른피라졸아마이드유도체화합물은
골격근세포에서 MG53의활성을효과적으로억제할수있으며,이로부터
11«- 1이분해를감소시킬수있어, 11«- 1으로인한인슐린에 대한민감성을 증가시킬수있을뿐만아니라,장시간에 따른당의 노출에서도췌장베타세포를 보호할수있어 저혈당유발이 없이 혈당수치를매우효과적으로낮춰줄수 있다.
[462] 이상으로본발명내용의특정한부분을상세히기술하였는바,당업계의
통상의지식을가진자에게 있어서,이러한구체적기술은단지바람직한실시 양태일뿐이며,이에의해본발명의 범위가제한되는것이아닌점은명백할 것이다.따라서본발명의실질적인범위는첨부된청구항들과그것들의 등가물에 의하여정의된다고할것이다.

Claims

2020/175957 1»（：1^1{2020/002897 청구범위
[청구항 1] 하기 화학식 1의 피라졸아마이드유도체화합물,이의 광학이성질체
또는이의 약학적으로허용가능한염 :
[화학식 1]
Figure imgf000049_0001
상기 화학식 1에 있어서,
0(=0) -이고,
Figure imgf000049_0002
테로아릴이고 {여기서 ,상기아릴또는헤테로아릴의 하나이상의수소는하이드록시,할로, 01-04알킬, 01-04알콕시, 0^4 알킬에스테르, 01-04할로알킬또는페녹시로치환될수있음}, å 1내지
Figure imgf000049_0003
는각각독립적으로比하이드록시,할로, 01-04알킬, 01-04 알콕시, (그1 4알킬에스테르또는 01-04할로알킬이고,
독립적으로 또는 0-04알킬이다.
[청구항 2]
0(=0) -이고,
Figure imgf000049_0004
테로아릴이고 {여기서 ,아릴또는상기헤테로아릴의 하나이상의수소는할로, 01-04알콕시, 0^4알킬에스테르또는
로치환될수있고,상기페녹시의하나이상의수소는하이드록시 , 는 01-04알킬로치환될수있음},
이고,
또는 01-04알킬이고,
Figure imgf000049_0005
å 5는각각독립적으로比할로또는 01-04알콕시인,
피라졸아마이드유도체화합물,이의광학이성질체또는이의
약학적으로허용가능한염.
[청구항 3] 제 1항에 있어서,
는아릴인피라졸아마이드유도체화합물,이의 광학이성질체또는 이의 약학적으로허용가능한염.
[청구항 4] 제 3항에 있어서,
상기 아릴은페닐,또는페닐에 5내지 6원의 비방향족고리가융합된 고리인,피라졸아마이드유도체화합물,이의광학이성질체또는이의 약학적으로허용가능한염.
[청구항 5] 제 4항에 있어서, 2020/175957 1»（：1^1{2020/002897 상기융합고리는 1또는 2개의산소원자를함유하는것인,피라졸 아마이드유도체화합물,이의광학이성질체또는이의약학적으로 허용가능한염.
[청구항 6] 제 3항에있어서,
상기화학식 1의화합물이하기화합물중에서선택되는것인피라졸 아마이드유도체화합물또는이의약학적으로허용가능한염 :
Figure imgf000050_0001
2020/175957 1»（：1^¾2020/002897
Figure imgf000052_0001
[청구항 7] 제 1항에 있어서,
¥는헤테로아릴인피라졸아마이드유도체화합물,이의 광학이성질체 또는이의 약학적으로허용가능한염.
[청구항 8] 제 7항에 있어서,
상기 헤테로아릴은 5내지 6원의 헤테로아릴인,피라졸아마이드유도체 화합물,이의 광학이성질체또는이의 약학적으로허용가능한염.
[청구항 9] 제 8항에 있어서 ,
상기 헤테로아릴은 1내지 3개의 N를포함하는것인,피라졸아마이드 유도체화합물,이의광학이성질체또는이의 약학적으로허용가능한염.
[청구항 ] 제 9항에 있어서,
상기 헤테로아릴은피리디닐,피리다지닐,피리미디닐,피라지닐또는 1,3, 5 -트리아지닐인,피라졸아마이드유도체화합물,이의 광학이성질체 또는이의 약학적으로허용가능한염.
[청구항 11] 제 7항에 있어서,
상기 화학식 1의 화합물이하기 화합물중에서선택되는것인피라졸 아마이드유도체화합물또는이의 약학적으로허용가능한염 : 2020/175957 1»（：1^1{2020/002897
Figure imgf000053_0001
［청구항 12］ 제 1항내지제 11항중어느한항에 따른피라졸아마이드유도체
화합물,이의 광학이성질체또는그의 약학적으로허용가능한염를 유효성분으로포함하는당뇨병의 치료또는예방용약학조성물.
［청구항 제 12항에 있어서,상기 당뇨병은제 2형 당뇨병인약학조성물.
［청구항 14］ 제 12항에 있어서 , MG53을억제하는것인약학조성물.
［청구항 15］ 제 1항내지제 11항중어느한항에 따른피라졸아마이드유도체
화합물,이의 광학이성질체또는그의 약학적으로허용가능한염의 치료학적으로유효한양을인간을포함하는포유류에투여하는단계를 포함하는,당뇨병을치료또는예방하는방법 .
［청구항 16］ 당뇨병의치료용약제의 제조를위한,제 1항내지제 11항중어느한 항에 따른피라졸아마이드유도체화합물，이의광학이성질체또는그의 약학적으로허용가능한염의용도.
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