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JP2003176288A - エンドテリン介在障害治療用のスルホンアミド類 - Google Patents

エンドテリン介在障害治療用のスルホンアミド類

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JP2003176288A
JP2003176288A JP2002352236A JP2002352236A JP2003176288A JP 2003176288 A JP2003176288 A JP 2003176288A JP 2002352236 A JP2002352236 A JP 2002352236A JP 2002352236 A JP2002352236 A JP 2002352236A JP 2003176288 A JP2003176288 A JP 2003176288A
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chloro
amino
sulfonyl
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テイモシー・コーガン
Karin Keller
カーリン・ケラー
Patricia Woodard
パトリシア・ウツダード
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 血管内皮は、内皮由来の血管収縮性ペプチド
であるエンドテリン（ＥＴ）などの各種血管作用性物質
を放出する。 【解決手段】 チエニル−、フリル−およびピロリル−
スルホンアミド類；スルホンアミドの医薬的に許容され
る塩類；塩および該スルホンアミド類の製剤；ならびに
該製剤およびスルホンアミド類を用いて、エンドテリン
類ペプチドの活性を調節または変化させる方法が提供さ
れる。詳細には、Ｎ−（イソオキサゾリル）チエニルス
ルホンアミド類、Ｎ−（イソオキサゾリル）フリルスル
ホンアミド類およびＮ−（イソオキサゾリル）ピロリル
スルホンアミド類のナトリウム塩類の製剤が提供され
る。疎水性スルホンアミドのアルカリ金属塩の製造方法
が提供される。該方法には、飽和アルカリ金属塩溶液の
存在下、遊離スルホンアミドを有機溶媒に溶かす段階な
らびに生成したスルホンアミド塩を該有機溶媒から回収
する段階がある。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】関連出願 米国の国内段階に関して本願は、１９９７年９月２７日
出願のブロック(Blok）らに対する米国特許出願０８／
９３８４４４号（発明の名称「FORMULATION OFSULFONAM
IDES FOR TREATMENT OF ENDOTHELIN-MEDIATED DISORDER
S」）の一部継続出願である。該出願はさらに、１９９
７年４月２８日出願のブロック(Blok）らに対する米国
特許出願０８／８４７７９７号（発明の名称「PROCESS
OF PREPARING ALKALI METAL SALTS OF HYDROPHOBIC SUL
FONAMIDES」）の一部継続出願である。国際段階に関し
て、優先権の恩恵は、上記引用の出願に対して請求され
るものである。
【０００２】本願は、１９９７年９月２７日出願のウー
（Wu）らに対する米国特許出願０８／９３８３２５号
（発明の名称「SULFONAMIDS AND DERIVATIVES THEREOF
THAT MODULATE THE ACTIVITY OF ENDOTHELIN」）に関連
するものであり、さらには１９９７年９月２７日出願の
ウー（Wu）らに対する国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９７／
１７４０２号（発明の名称「SULFONAMIDS AND DERIVATI
VES THEREOF THAT MODULATE THE ACTIVITY OF ENDOTHEL
IN」）に関連するものでもある。該出願は、１９９６年
９月２７日出願のチャン（Chan）らに対する米国特許出
願０８／７２１１８３号（発明の名称「SULFONAMIDS AN
D DERIVATIVES THEREOF THAT MODULATE THE ACTIVITY O
F ENDOTHELIN」）に関連するものであり；さらには１９
９６年４月４日出願のチャンらに対する国際特許出願Ｐ
ＣＴ／ＵＳ９６／０４７５９号（発明の名称「THIENYL
-, FURYL-, AND PYRROLYL SULFONAMIDES AND DERIVATIV
ES THEREOF THAT MODULATE THE ACTIVITY OF ENDOTHELI
N」）に関連するものでもあり；さらには、現在は出願
放棄されているが１９９５年４月４日出願のチャンらに
対する米国特許出願０８／４１７０７５号（発明の名称
「THIENYL-, FURYL-, AND PYRROLYL SULFONAMIDES AND
DERIVATIVES THEREOF THAT MODULATE THE ACTIVITY OF
ENDOTHELIN」）に関連するものでもあり；さらには、１
９９４年５月２０日出願のチャンらに対する米国特許出
願０８／２４７０７２号（現在は、米国特許５５７１８
２１号）（発明の名称「SULFONAMIDES AND DERIVATIVES
THEREOF THAT MODULATE THE ACTIVITY OF ENDOTHELI
N」）に関連するものでもあり；
【０００３】さらには、１９９４年４月５日出願のチャ
ンらに対する米国特許出願０８／２２２２８７号（現在
は、米国特許５５９１７６１号）（発明の名称「THIOPH
ENYL-, FURYL- AND PYRROLYL-SULFONAMIDES AND DERIVA
TIVES THEREOF THAT MODULATE THE ACTIVITY OF ENDOTH
ELIN」）に関連するものでもあり；これらの各出願は、
１９９３年１０月２１日出願のチャンらに対する米国特
許出願０８／１４２５５２号（現在は米国特許５５１４
６９１号）（発明の名称「N-(4-HALO-ISOXAZOLYL)-SULF
ONAMIDES AND DERIVATIVES THEREOF THAT MODULATE THE
ACTIVITY OF ENDOTHELIN」）、１９９３年１０月２１
日出願のチャンらに対する米国特許出願０８／１４２１
５９号（現在は米国特許５４６４８５３号）（発明の名
称「N-(5-ISOXAZOLYL) BIPHENYLSULFONAMIDES, N-(3-IS
OXAZOLYL) BIPHENYLSULFONAMIDESAND DERIVATIVES THER
EOF THAT MODULATE THE ACTIVITY OF ENDOTHELIN」）お
よび現在は出願放棄されているが１９９３年１０月２１
日出願のチャンらに対する米国特許出願０８／１４２６
３１号（発明の名称「N-(5-ISOXAZOLYL) - BENZENESULF
ONAMIDES, N-(3-ISOXAZOLYL) - BENZENESULFONAMIDES A
ND DERIVATIVES THEREOF THAT MODULATE THE ACTIVITY
OF ENDOTHELIN」）に関連している。
【０００４】許容される場合、上記各出願の主題は、引
用によって本明細書に全体が含まれるものとする。
【０００５】発明の属する技術分野 本発明は、エンドテリン類のペプチドの活性を調節する
化合物および該化合物の哺乳動物への投与用の製剤に関
するものである。詳細には、スルホンアミド類ならびに
エンドテリン介在障害の治療用に投与するためのスルホ
ンアミド化合物類（特にはスルホンアミド化合物のナト
リウム塩）の製剤が提供される。疎水性スルホンアミド
類のアルカリ金属塩の製造方法も提供される。
【０００６】発明の背景 血管内皮は、内皮由来の血管収縮性ペプチドであるエン
ドテリン（ＥＴ）などの各種血管作用性物質を放出する
（例えば、Vanhoutte et al. (1986) Annual Rev.Physi
ol., 48: 307-320；Furchgott and Zawadski (1980) Na
ture 288: 373-376参照）。最初にブタの大動脈内皮細
胞の培養上清で確認されたエンドテリン（Yanagisawa e
t al. (1988) Nature 332: 411-415参照）は、アミノ酸
２１個の強力なペプチド血管収縮剤である。それは、公
知の血管収縮剤で最も強力なものであり、内皮、気管、
腎臓および脳の細胞などの各種細胞種によって産生され
る。エンドテリンは、信号配列を含むアミノ酸２０３個
の前駆体プレプロエンドテリン（preproendothelin）と
して合成され、それが内因性プロテアーゼによって開裂
して、アミノ酸３８個（ヒト）または３９個（ブタ）の
ペプチドを生じる。
【０００７】「大分子エンドテリン」と称されるこの中
間体が、金属依存性中性プロテアーゼと思われる推定の
エンドテリン変換酵素（ＥＣＥ）によって、in vivoで
処理されて成熟した生理活性型となる（例えば、Kashiw
abara et al. (1989) FEBS Lttrs. 247: 337-340参
照）。生理的応答の誘発には、開裂が必要である（例え
ば、von Geldern et al. (1991) Peptide Res. 4: 32-3
5参照）。ブタ大動脈内皮細胞では、アミノ酸３９個の
中間体（大分子エンドテリン）がＴｒｐ２１−Ｖａｌ
２２結合で加水分解されて、エンドテリン−１およびＣ
末端断片を生じる。同様の開裂が、ヒト細胞において、
アミノ酸３８個の中間体から生じる。強力な血管収縮活
性を示す３種類の異なるエンドテリンイソペプチド類で
あるエンドテリン−１、エンドテリン−２およびエンド
テリン−３が確認されている。
【０００８】３種類のイソペプチドであるエンドテリン
−１、エンドテリン−２およびエンドテリン−３は、３
種類の酵素によってコードされている（Inoue et al.
(1989) Proc.Natl,Acad.Sci.USA 86: 2863-2867参照；
さらに、Saida et al. (1989) J.Biol.Chem., 264: 1461
3-14616参照）。その３種類のヒト遺伝子のヌクレオチ
ド配列は、成熟したアミノ酸２１個のペプチドをコード
する領域内に高度に保存され、それらペプチドのＣ末端
部分は同一である。エンドテリン−２は、（Ｔｒｐ６，
Ｌｅｕ７）エンドテリン−１であり、エンドテリン−３
は、（Ｔｈｒ２，Ｐｈｅ４，Ｔｒｐ５，Ｔｙｒ６，Ｌｙ
ｓ７，Ｔｙｒ１４）エンドテリン−１である。このよう
に、これらのペプチドはＣ末端で高度に保存されてい
る。培養内皮細胞からのエンドテリン類の放出は、各種
の化学的・物理的刺激によって調節され、転写および／
または翻訳のレベルで調節されているように思われる。
エンドテリン−１をコードする遺伝子の発現は、アドレ
ナリン、トロンビンおよびＣａ ２＋イオノホアなどの化
学的刺激によって増加する。内皮からのエンドテリンの
産生および放出は、アンギオテンシンＩＩ、バソプレッ
シン、エンドトキシン、シクロスポリンおよび他の要素
によって刺激され（Brooks et al. (1991) Eur.J.Phar
m., 194: 115-117）、一酸化窒素によって阻害される。
【０００９】内皮細胞は、アセチルコリンおよびブラデ
ィキニンなどの血管作用薬による刺激を受けると、一酸
化窒素または関連物質等の短寿命の血管内皮細胞由来弛
緩因子（ＥＤＲＦ）を分泌するように思われる（Palmer
et al. (1987) Nature, 327: 524-526）。さらに、エ
ンドテリン誘発の血管収縮は、心房性ナトリウム利尿ペ
プチド（ＡＮＰ）によって弱められる。
【００１０】エンドテリンペプチド類は、in vitroおよ
びin vivoで多くの生理活性を示す。エンドテリンは、
ラットにおいてin vivoにて、更には摘出した血管平滑
筋標本において、強力かつ持続的な血管収縮を誘発す
る。エンドテリンはさらに、潅流血管床からのエイコサ
ノイド類および血管内皮細胞由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）
の放出を誘発する。エンドテリン−１の静脈投与ならび
に血管および他の平滑筋組織への添加によって、それぞ
れ長期持続的な昇圧効果および収縮が生じる（例えば、
Bolger et al. (1991) Can.J.Physiol.Pharmacol., 69:
406-413参照）。例えば、摘出血管切片において、エン
ドテリン−１は、強力（ＥＣ５０＝４×１０−１０Ｍ）
で遅効性であるが持続性の収縮剤である。in vivoで
は、単回投与によって、約２０〜３０分以内に血圧が上
昇する。エンドテリン誘発血管収縮は、公知の神経伝達
物質やホルモン因子に対する拮抗薬によって影響されな
いが、カルシウムチャンネル拮抗薬によって停止する。
しかしながら、エンドテリンに対する長期持続性の収縮
応答にはカルシウム流入が必要であると思われることか
ら、カルシウムチャンネル拮抗薬の効果は、カルシウム
流入が阻害されるためである可能性が最も高い。
【００１１】エンドテリンはさらに、レニン放出に介在
し、ＡＮＰ放出を刺激し、モルモット心房での陽性変力
作用を誘発する。肺においては、エンドテリン−１は強
力な気管支収縮薬として作用する（Maggi et al. (198
9) Eur.J.Pharmacol., 160: 179-182）。エンドテリン
は、腎臓の血管抵抗を上昇させ、腎臓の血流を低減さ
せ、糸球体濾過速度を低下させる。エンドテリンは、糸
球体脈管膜細胞に対する強力な分裂促進剤であり、その
ような細胞でのホスホイノシチド（phosphoinoside）カ
スケードを誘発する（Simonson et al. (1990), J.Cli
n.Invest. 85: 790-797）。
【００１２】血管系ならびに腸、心臓、肺、腎臓、脾
臓、副腎および脳などの他の組織には、エンドテリンに
対する特異的な高親和性結合部位（２〜６×１０−１０
Ｍの範囲の解離定数）がある。結合は、カテコールアミ
ン類、血管作用性ペプチド類、神経毒類またはカルシウ
ムチャンネル拮抗薬によっては阻害されない。エンドテ
リンは、他の自律性受容体および電圧依存型のカルシウ
ムチャンネルとは異なる受容体部位と相互作用する。競
争結合研究から、エンドテリンイソペプチド類に対する
親和性が異なる複数の種類の受容体があることがわか
る。ヘビにかまれた被害者において重度の冠動脈血管痙
攣を起こすヘビAtractaspis eingardensisの毒液からの
ペプチド毒群であるサラフォトキシン類（sarafotoxin
s）は、エンドテリン−１と構造的・機能的相同性を有
し、同一の心臓膜受容体に対して競争的に結合する（Kl
oog et al. (1989) Trends Pharmacol.Sci.10: 212-21
4）。
【００１３】ＥＴＡおよびＥＴＢと称される２種類の異
なるエンドテリン受容体が確認されており、各受容体を
コードするＤＮＡクローンが単離されている（Arai et
al.(1990) Nature, 348: 730-732; Sakurai et al. (19
90) Nature, 348: 732-735）。クローニングしたＤＮＡ
にコードされた蛋白のアミノ酸配列によれば、各受容体
が７種類の膜スパンニング（spanning）領域を有し、Ｇ
蛋白結合膜蛋白との構造的類似性を示すように思われ
る。両方の受容体をコードするメッセンジャーＲＮＡ
が、心臓、肺、腎臓および脳などの各種組織で検出され
ている。受容体サブタイプの分布は組織特異的である
（Martin et al. (1989) Biochem.Biophys.Res.Commu
n., 162: 130-137）。ＥＴＡ受容体は、エンドテリン−
１に対して選択的であるように思われ、心血管組織で優
勢である。ＥＴＢ受容体は、中枢神経系および腎臓など
の非心血管系組織で優勢であり、３種類のエンドテリン
イソペプチドと相互作用する（Sakurai et al. (1990)
Nature, 348: 732-734）。さらに、ＥＴＡ受容体は血管
平滑筋上にあり、血管収縮に関与し、心血管疾患、腎臓
疾患および中枢神経疾患に関連していた。一方、ＥＴＢ
受容体は、血管内皮上にあり、血管拡張に関与し（Taka
yanagi et al. (1991) FEBS Lttrs., 282: 103-106）、
気管支収縮障害に関連していた。
【００１４】受容体種の分布および各受容体種に対する
各イソペプチドの差別的親和性により、エンドテリンイ
ソペプチド類の活性は各種組織において異なっている。
例えば、エンドテリン−１は、エンドテリン−３と比較
して、４０倍〜７００倍強力に、心血管組織での１２５
Ｉ標識エンドテリン−１結合を阻害する。腎臓、副腎お
よび小脳などの非心臓組織での１２５Ｉ標識エンドテリ
ン−１結合は、エンドテリン−１とエンドテリン−３に
よって同程度に阻害されることから、ＥＴＡ受容体は心
血管組織で優勢であり、ＥＴＢ受容体は非心血管組織で
優勢であることがわかる。
【００１５】ある種の疾患状態では、エンドテリン血漿
レベルが上昇する（例えば、国際ＰＣＴ出願ＷＯ ９４
／２７９７９および米国特許５３８２５６９号；これら
の開示内容は、引用によって全体が本明細書に含まれる
ものとする）。ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）で測定
される健常者でのエンドテリン−１の血漿レベルは、約
０．２６〜５ｐｇ／ｍＬである。エンドテリン−１とそ
れの前駆体である大分子エンドテリンの血中レベルは、
ショック、心筋梗塞、血管痙攣狭心症、腎不全および各
種の結合組織障害で上昇する。血液透析や腎臓移植を受
けた患者または心臓性ショック、心筋梗塞もしくは肺高
血圧を患っている患者では、３５ｐｇ／ｍＬという高い
レベルが認められている（Stewart et al. (1991) Anna
ls Internal Med., 114: 464-469）。エンドテリンは、
全身性ではなく局在性の調節因子であると考えられるこ
とから、内皮／平滑筋の境界でのエンドテリンのレベル
の方が循環レベルよりかなり高い可能性が高い。
【００１６】虚血性心疾患を患っている患者でも、高い
エンドテリンレベルが測定されている（Yasuda et al.
(1990) Amer.Heart.J., 119: 801-806; Ray et al. (19
92)Br.Heart J., 67: 383-386）。進行アテローム性動
脈硬化患者では、循環および組織のエンドテリン免疫反
応性が２倍以上に上昇する（Lerman et al. (1991) New
Engl.J.Med., 325: 997-1001）。エンドテリン免疫反
応性上昇は、バージャー病（Kanno et al. (1990) J.Am
er.Med.Assoc., 264: 2868）およびレイノー病（Zamora
et al.(1990) Lancet, 336: 1144-1147）にも関連して
いた。経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）を受けた患者
（Tahara et al. (1991) Metab. Clin. Exp. 40: 1235-
1237; Sanjay et al. (1991) Circulation 84 (Suppl.
4): 726）および肺高血圧患者（Miyauchi et al. (199
2) Jpn.J.Pharmacol., 58: 279P; Stewart et al. (199
1) Ann. Internal Medicine, 114: 464-469）におい
て、循環エンドテリンレベル上昇が認められた。このよ
うに、エンドテリンレベル上昇と多くの疾患状態との間
の相関を裏付けるヒトでの臨床データがある。
【００１７】エンドテリン作働薬および拮抗薬 エンドテリンは、ある種の疾患状態に関連し、多くの生
理効果において示唆されており、エンドテリン受容体相
互作用および血管収縮薬活性などのエンドテリン関連の
活性を障害または強化することができる化合物が興味深
いものである。エンドテリン拮抗薬活性を示す化合物が
確認されている。例えば、ＢＥ−１８２５７Ｂと称され
るStreptomyces misakiensisの発酵産生物が、ＥＴＡ受
容体拮抗薬であることが確認されている。ＢＥ−１８２
５７Ｂは、環状ペンタペプチドのシクロ（Ｄ−Ｇｌｕ−
Ｌ−Ａｌａ−ａｌｌｏ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−
Ｔｒｐ）であり、濃度依存的に心臓血管組織での１２５
Ｉ標識エンドテリン−１結合を阻害するが（ＩＣ
５０が、大動脈平滑筋で１．４μＭ、心室膜で０．８μ
Ｍ、培養大動脈平滑筋細胞で０．５μＭである）、ＥＴ
Ｂ受容体が優勢である組織では、１００μＭ以下の濃度
では受容体への結合を阻害しない。
【００１８】シクロ（Ｄ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｖａｌ
−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ）（ＢＱ−１２３）などのＢＥ−
１８２５７Ｂに関連する環状ペンタペプチド類が合成さ
れており、ＥＴＡ受容体拮抗薬としての作用を示すこと
が明らかになっている（イシカワ（Ishikawa）らへの米
国特許５１１４９１８号参照；BANYU PHARMACEUTICALC
O., LTDへのＥＰ Ａ１ ０ ４３６ １８９（１９９１年
１０月７日）も参照）。エンドテリン特異的受容体への
エンドテリン−１の結合に対するこれら環状ペプチドに
よる阻害を測定する試験では、これらの環状ペプチドが
優先的にＥＴＡ受容体に結合することが示されている。
他のペプチドおよび非ペプチド性ＥＴＡ拮抗薬も確認さ
れている（例えば、５３５２８００号、５３３４５９８
号、５３５２６５９号、５２４８８０７号、５２４０９
１０号、５１９８５４８号、５１８７１９５号、５０８
２８３８号）。それには、他の環状ペンタペプチド類、
アシルトリペプチド類、ヘキサペプチド類縁体、ある種
のアントラキノン誘導体類、インダンカルボン酸類、あ
る種のＮ−ピリミニルベンゼンスルホンアミド類、ある
種のベンゼンスルホンアミド類およびある種のナフタレ
ンスルホンアミド類などがある（Nakajima et al., (19
91) J.Antibiot., 44: 1348-1356；Miyata et al., (19
92) J.Antibiot., 45: 74-8；Ishikawa et al., (1992)
J.Med.Chem., 35: 2139-2142；イシカワらに対する米
国特許５１１４９１８号; BANYU PHARMACEUTICAL CO.,
LTDへのＥＰ Ａ１ ０ ４３６ １８９（１９９１年１０
月７日）；カナダ特許出願２０６７２８８号；カナダ特
許出願２０７１１９３号; 米国特許５２０８２４３号；
米国特許５２７０３１３号；米国特許５６１２３５９
号；米国特許５５１４６９６号；米国特許５３７８７１
５号；Cody et al. (1993) Med.Chem.Res., 3: 154-16
2；Miyata et al. (1992) J.Antibiot., 45: 1041-104
6；Miyata et al. (1992) J.Antibiot., 45: 1029-104
0；Fujimoto et al. (1992) FEBS Lett., 305: 41-44；
Oshashi et al. (1002) J.Antibiot., 45: 1684-1685；
EP A 1 0 496 452；Clozel et al. (1993) Nature, 36
5: 759-761；国際特許出願ＷＯ ９３／０８７９９；Nis
hikibe et al. (1993) Life Sci., 52: 717-724；およ
びBenigni et al. (1993) Kidney Int., 44: 440-44
4）。
【００１９】さらに、エンドテリン拮抗薬である多くの
スルホンアミドが、米国特許５４６４８５３号、５５９
４０２１号、５５９１７６１号、５５７１８２１号、５
５１４６９１号、５４６４８５３号、国際ＰＣＴ出願Ｗ
Ｏ９６／３１４９２号および国際ＰＣＴ出願ＷＯ ９７
／２７９７９号に記載されている。
【００２０】概して、確認された化合物は、in vitroア
ッセイにおいて、約５０〜１００μＭ以下のレベルの濃
度でＥＴＡ拮抗薬としての活性を有する。多くのそのよ
うな化合物が、in vivoの動物モデルで活性を有するこ
とも明らかになっている。
【００２１】治療薬としてのエンドテリン拮抗薬および
作働薬 エンドテリンの多くの生理効果およびある種の疾患との
関連を考慮して、エンドテリンは、それらの病態生理学
的状態において非常に重要な役割を果たすと考えられて
いる（例えば、Saito et al. (1990) Hypertension 15:
734-738；Tomita et al. (1989) N.Engl.J.Med., 321:
1127；Kurihara et al. (1989) J.Cardiovasc.Pharmac
ol., 13(Suppl.5): S13-S17；Doherty (1992) J.Med.Ch
em., 35:1493-1508；Morel et al. (1989) Eur.J.Pharm
acol., 167: 427-428）。エンドテリンペプチド類の機
能および構造について更に詳細な知見を得ることで、そ
のような状態の進行および治療に関する理解を深める必
要がある。そのような用途にこれら化合物を使用するに
は、医薬的に許容される媒体中でのこれら化合物の安定
な製剤が必要である。
【００２２】エンドテリン拮抗薬活性または作働薬活性
を評価する標準的なin vitroアッセイで１０−４以下の
レベルのＩＣ５０もしくはＥＣ５０濃度で活性を示す化
合物は薬理的に有用であることが認められている（例え
ば、米国特許５３５２８００号、５３３４５９８号、５
３５２６５９号、５２４８８０７号、５２４０９１０
号、５１９８５４８号、５１８７１９５号、５０８２８
３８号参照）。その活性により、そのような化合物は、
末梢循環不全などの高血圧、狭心症などの心臓疾患、心
筋症、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、肺高血圧、血
管痙攣、血管再狭窄、レイノー病、脳動脈痙攣などの脳
卒中、脳虚血、クモ膜下出血後の遅発相脳痙攣、喘息、
気管支収縮、腎不全、特に虚血後の腎不全、急性腎不全
などのシクロスポリン腎毒性、大腸炎、ならびに他の炎
症疾患、エンドテリンによって生じるまたはそれに関連
する内毒素ショック、そしてエンドテリンが示唆されて
いる他の疾患の治療に有用であると考えられる。上記の
ように、その化合物の多く、特にスルホンアミド化合物
類は、強力なエンドテリン拮抗薬であり、従って、理想
的な臨床的候補である。臨床用途では、安定な製剤およ
び各種投与経路に好適な製剤が必要とされる。
【００２３】そのようなスルホンアミドの既存の製造方
法には、ある種の短所がある。例えば、合成経路のある
種の段階では、中間体の二量化が生じて、結果的に収量
および純度が低下することが知られている。第２に、化
合物が疎水性であることから、精製が困難で、代表的に
は分取ＨＰＬＣやカラムクロマトグラフィーという非実
用的手段を使用する必要がある。最後に、既存の方法で
は、疎水性の遊離スルホンアミドの製造に限定され、そ
のスルホンアミドは水系の医薬組成物に製剤するのが困
難である。金属の水酸化物またはメトキシドを用いて、
遊離スルホンアミドをアルカリ金属の有用な塩に変換し
ようとすると、化合物が分解する場合がある。
【００２４】従って、本発明の目的は、１以上のエンド
テリンペプチドの生理活性を調節する能力を有する化合
物の製剤を提供することにある。本発明の別の目的は、
特異的エンドテリン拮抗薬としての用途を有する化合物
の製剤を提供することにある。本発明のさらに別の目的
は、ＥＴＡ受容体またはＥＴＢ受容体と特異的に相互作
用するかあるいはそれとエンドテリンとの相互作用を阻
害する化合物の製剤を使用することにある。そのような
製剤は、エンドテリン介在の疾患および障害を治療する
ための治療薬として有用なはずである。さらに、当業界
においては、所望のスルホンアミドの塩の実用的かつ効
率的な製造方法が望まれている。
【００２５】発明の概要 スルホンアミド化合物の塩 本発明で提供される製剤および方法で使用されるスルホ
ンアミド誘導体、ならびにスルホンアミド誘導体の製造
方法が提供される。該スルホンアミド誘導体は、エンド
テリン受容体拮抗薬として有用である。興味深いものと
しては、スルホンアミドの塩、エステル、酸および塩
基、溶媒和物、水和物およびプロドラッグなどの医薬的
に許容される誘導体である。特に、相当する中性化合物
を含む製剤より、予想外に安定性の高い製剤を与える中
性スルホンアミド化合物の誘導体が提供される。好まし
いものとしては塩、特にはアルカリ金属塩であり、より
好ましくはナトリウム塩である。それには、得られる生
成物がナトリウム塩である重炭酸ナトリウムおよび得ら
れる化合物がリン酸水素ナトリウム塩であるリン酸水素
二ナトリウムなどのナトリウム化合物から製造される塩
などがあるが、それらに限定されるものではない。各化
合物のナトリウム塩が最も好ましい。
【００２６】塩誘導体には、ナトリウム塩、カリウム
塩、リチウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩な
どの（ただし、それらに限定されるものではない）アル
カリ金属およびアルカリ土類金属の塩；亜鉛塩、銅塩、
金塩および銀塩などの遷移金属塩ならびにアルミニウム
塩などの他の金属塩；アンモニウム塩および置換アンモ
ニウム塩（ただし、これらに限定されるものでない）な
らびにヒドロキシアルキルアミンおよびアルキルアミン
などの有機アミン塩などのカチオン性および多価カチオ
ン性の対イオン塩；塩酸塩および硫酸塩などの（ただ
し、これらに限定されるものではない）鉱酸の塩；酢酸
塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アス
コルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩およびフ
マル酸塩などの（ただし、これらに限定されるものでは
ない）有機酸の塩などがあるが、それらに限定されるも
のではない。いずれかの酸の相当するエステルも、本発
明では想到される。
【００２７】好ましい塩には、トリフルオロ酢酸塩など
の酢酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ク
ロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールア
ミンおよび他のヒドロキシアルキルアミン類、エチレン
ジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−ベ
ンジルフェネチルアミン、１−パラクロロベンジル−２
−ピロリジン−１’−イルメチルベンズイミダゾール、
ジエチルアミンおよび他のアルキルアミン類、ピペラジ
ン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アルミ
ニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウ
ム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二ナトリウム、ナト
リウム、亜鉛、バリウム、金、銀およびビスマスの塩な
どがある。本発明においては、アルカリ金属塩、特には
ナトリウム塩が好ましい。
【００２８】誘導体、特には塩、好ましくはナトリウム
塩が製造されるスルホンアミドは、下記式Ｉの構造を有
する。
【化３】 （Ｉ）
【００２９】そのようなスルホンアミドには、米国特許
５４６４８５３号、５５９４０２１号、５５９１７６１
号、５５７１８２１号、５５１４６９１号、５４６４８
５３号、共同所有で同時係属中である米国特許出願０８
／７２１１８３号、ならびに共同所有である国際ＰＣＴ
出願公開ＷＯ ９６／３１４９２およびＷＯ ９７／２７
９７９に記載のものなどがある。
【００３０】ある種の実施態様では、それらのスルホン
アミドが選択されるが、ただし、該塩は、４−クロロ−
３−メチル−５−（２−（６−メチルベンゾ［ｄ］
［１，３］ジオキソール−５−イル）アセチル）−３−
チエニルスルホンアミド）イソオキサゾール・ナトリウ
ム塩；Ｎ２−（３−シアノメチル−２，４，６−トリメ
チルフェニル）−３−（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリルスルファモイル）−２−チオフェンカ
ルボキサミド・ナトリウム塩；Ｎ２−（３−アセチルオ
キシメチル−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリルスル
ファモイル）−２−チオフェンカルボキサミド・ナトリ
ウム塩；およびＮ２−（３−ヒドロキシメチル−２，
４，６−トリメチルフェニル）−３−（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリルスルファモイル）−２
−チオフェンカルボキサミド・ナトリウム塩ではない。
【００３１】詳細には、式（Ｉ）のスルホンアミドは、
Ａｒ１が置換もしくは未置換アルキルであるか、または
５員もしくは６員の置換もしくは未置換の芳香環もしく
はヘテロ芳香環、特には３−もしくは５−イソオキサゾ
リルおよびピリダジニル、さらには例えば２−チアゾリ
ルなどのチアゾリル、２−ピリミジニルなどのピリミジ
ニル、またはアリールオキシ置換ベンゼン基などの置換
ベンゼン基であるか、あるいは二環式もしくは三環式の
炭素環もしくは複素環であるものである。ある種の実施
態様では、Ａｒ１は下記のものからなる群から選択され
る。
【化４】
【００３２】上記において、Ｒは、Ｈ、ＮＨ２、ハライ
ド、擬ハライド、アルキル、アルキルカルボニル、ホル
ミル、芳香族基もしくはヘテロ芳香族基、アルコキシア
ルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリールカル
ボニル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールチ
オ、ハロアルキル、ハロアリール、カルボニルであり；
それらにおけるアリール部分およびアルキル部分は、未
置換であるか、または前述の基のいずれか、および炭素
数約１０〜１２、好ましくは炭素数１〜５もしくは６の
直鎖もしくは分岐鎖で置換されている。Ｒは好ましく
は、Ｈ、ＮＨ２、ハライド、ＣＨ３、ＣＨ３Ｏまたは別
の芳香族基である。
【００３３】Ａｒ２は、スルホンアミド非存在下での結
合と比較して、得られるスルホンアミドが、約１００μ
Ｍ未満の濃度で、エンドテリン受容体に対するエンドテ
リンペプチドの結合を５０％だけ阻害するような基であ
る。ただし、前記イソオキサゾールが４−ハロ−イソオ
キサゾール、４−高級アルキル（Ｃ８〜Ｃ１５）−イソ
オキサゾールでない場合に、Ａｒ１がＮ−（５−イソオ
キサゾリル）もしくはＮ−（３−イソオキサゾリル）で
ある時は、Ａｒ２はフェニルでもナフチルでもなく、あ
るいは該化合物は、スルホンアミドに連結したフェニル
基上の２位もしくは６位が未置換である４−ビフェニル
である。
【００３４】詳細には、Ａｒ２は、上記の仮定に従う基
から選択される置換もしくは未置換の基であり、例え
ば、ナフチル、フェニル、ビフェニル、キノリル、スチ
リル、チエニル、フリル、イソキノリル、ピロリル、ベ
ンゾフリル、ピリジニル、チアナフチル、インドリル、
アルキルおよびアルケニルなどがあるが、これらに限定
されるものではない。スルホンアミド基などの置換基に
ついて示した位置は、変わっても良いことは明らかであ
る。従って、例えばその化合物には、チオフェン−３−
スルホンアミド類およびチオフェン−２−スルホンアミ
ド類を含む群が包含される。
【００３５】該スルホンアミドは、置換もしくは未置換
の単環式もしくは多環式の芳香族もしくはヘテロ芳香族
のスルホンアミドであり、例えば、ベンゼンスルホンア
ミド類、ナフタレンスルホンアミド類およびチオフェン
スルホンアミド類などがある。特に好ましいスルホンア
ミド類は、Ｎ−イソオキサゾリルスルホンアミド類であ
る。そのようなスルホンアミド類の中でさらに好ましい
ものとしては、Ａｒ２が、１個の環、複数の環もしくは
融合環、代表的には２個もしくは３個の環を有し、該環
のヘテロ原子が１個もしくは２個のものである。
【００３６】好ましいスルホンアミド誘導体（好ましく
はナトリウム塩）において、Ａｒ２は、チエニル、フリ
ル、ピロリルまたは後述するようなチエニル、フリルも
しくはピロリル基の誘導体もしくは類縁体であるベンゾ
フリル、チアナフチルもしくはインドリルなどの基ある
いは４−ビフェニル基であり；Ａｒ１は好ましくは、Ｎ
−（５−イソオキサゾリル）またはＮ−（３−イソオキ
サゾリル）である。ここで最も興味深いものは、塩、特
にはナトリウム塩であり、Ａｒ２がフェニルアセチルで
置換されたチエニル、フリル、ピロリル基である化合物
のナトリウム塩などである。塩、特にナトリウム塩とし
てのもので好ましいものは、Ａｒ２がチエニル、フリル
もしくはピロリルであるものであり、特に、Ａｒ２がフ
ェニルアセチルで置換されており、Ａｒ１がイソオキサ
ゾールであるものである。
【００３７】ある種の実施態様では、好ましい塩は、４
−クロロ−３−メチル−５−（２−（６−メチルベンゾ
［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセチル）
−３−チエニルスルホンアミド）イソオキサゾール・ナ
トリウム塩；Ｎ２−（３−シアノメチル−２，４，６−
トリメチルフェニル）−３−（４−クロロ−３−メチル
−５−イソオキサゾリルスルファモイル）−２−チオフ
ェンカルボキサミド・ナトリウム塩；Ｎ２−（３−アセ
チルオキシメチル−２，４，６−トリメチルフェニル）
−３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ルスルファモイル）−２−チオフェンカルボキサミド・
ナトリウム塩；およびＮ２−（３−ヒドロキシメチル−
２，４，６−トリメチルフェニル）−３−（４−クロロ
−３−メチル−５−イソオキサゾリルスルファモイル）
−２−チオフェンカルボキサミド・ナトリウム塩から選
択される。
【００３８】より好ましいスルホンアミド塩には、Ｎ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−［２−メチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェ
ニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミドのナト
リウム塩（本明細書においては、４−クロロ−３−メチ
ル−５−（２−（２−（６−メチルベンゾ［ｄ］［１，
３］ジオキソール−５−イル）アセチル）−３−チエニ
ルスルホンアミド）イソオキサゾール・ナトリウム塩と
も称する）がある。
【００３９】スルホンアミド 本明細書に記載のようなスルホンアミド化合物ならびに
該化合物の誘導体および製剤も提供される。該スルホン
アミド化合物は、エンドテリン受容体拮抗薬として活性
であり、当業界で公知のスルホンアミドと比較して高い
耐容性を与える。好ましいスルホンアミド化合物として
は、下記式のものあるいは該化合物のアルカリ金属塩
（特にはナトリウム塩）などの医薬的に許容される誘導
体である。
【化５】
【００４０】式中、Ａｒ１はイソオキサゾリルであり、
Ａｒ２は下記式の構造を有し；
【化６】 Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、シ
アノアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、アルキル、アルケニ
ル、シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択
されるか、あるいは一体となってアルキレンを形成して
おり；ＷはＯ、ＮＨまたはＣＨ２であり；Ｒ５、Ｒ６お
よびＲ７はそれぞれ独立に、下記の（ｉ）または（ｉ
ｉ）であり、ただし、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちで水
素であるのは１個以下であり； （ｉ）Ｒ６が水素、不飽和アルキル、水酸基、不飽和ア
ルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４ １、カルバモイルオキシもしく
はアルコキシカルボニルオキシであり；Ｒ５およびＲ７
がそれぞれ独立に、水素、不飽和アルキル、水酸基、Ｃ
（Ｏ）Ｒ４１、カルバモイルオキシおよびアルコキシカ
ルボニルオキシであるか；または
【００４１】（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４のうちの少なくと
も一方が水素でない場合、いずれか２個でアルキレンジ
オキシを形成することができ、他方は（ｉ）に記載のよ
うに選択され；Ｒ４５は、アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、
（ＣＨ２）ｘＯＨおよびＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｘＣＨ
３（ｘは０〜６である）、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４１（ｎは０〜
２である）ならびにＣ（＝ＮＲ４３）Ｒ４１からなる群
から選択され；Ｒ４１は、アルキル、アリール、ヘテロ
アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアル
キル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールア
ミノ、ジアリールアミノ、アルキルスルホニルアミノ、
アリールスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキ
ルアミノ、アルキルスルホニルアリールアミノ、アリー
ルスルホニルアルキルアミノまたはアリールスルホニル
アリールアミノであり；Ｒ４３は、水酸基、アルコキ
シ、アルキルおよびアリールから選択され；
【００４２】Ｒ４１およびＲ４３は、未置換であるかま
たはＹから選択される１以上の置換基によって置換され
ており；Ｙは、アルコキシ、ハライド、擬ハライド、カ
ルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカ
ルボニルまたは水酸基であり；ただし、該化合物は、Ｎ
−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−２−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボ
ニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
（２，４，６−トリメチル）フェニルアセチル−３−チ
オフェンスルホンアミド、Ｎ−（３，４−ジメチル−５
−イソオキサゾリル）−２−［（２，４，６−トリメチ
ルフェノキシ）カルボニル］チオフェン−３−スルホン
アミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−２−［（２，４，６−トリメチルフェノキ
シ）カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドおよ
びＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（２，４，６−トリメチルフェノキシ）カ
ルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドではない。
【００４３】他の実施態様では、該スルホンアミドは、
該化合物がＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−（３−メトキシ−２，４，６−トリ
メチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−ス
ルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−２−（３−ヒドロキシ−２，４，６
−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−
３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−
３−イソオキサゾリル）−２−（３−ヒドロキシ−２，
４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフ
ェン−３−スルホンアミドおよびＮ−（３，４−ジメチ
ル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−メトキシ−
２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チ
オフェン−３−スルホンアミドではないという条件をさ
らに設けて選択される。
【００４４】このように、本発明で提供されるスルホン
アミド類は、２−アシル−３−チオフェンスルホンアミ
ド類である。この場合、相当する３−アシル−２−チオ
フェンスルホンアミド類も想到される。上記化合物の本
明細書に記載のような製剤および塩も提供される。
【００４５】スルホンアミドおよびスルホンアミド塩の
製剤 ヒトなどの哺乳動物に投与するための、エンドテリン拮
抗薬としての活性を有するスルホンアミド化合物の製剤
が提供される。詳細には、筋肉投与、静脈投与および皮
下投与などの非経口投与、経口投与、経皮投与ならびに
他の好適な投与経路用の製剤が提供される。該製剤は、
有効量の当該化合物を確実に投与する手段を提供するも
のである。
【００４６】興味深いものとしては、当該スルホンアミ
ドの塩、エステル、酸および塩基、溶媒和物、水和物お
よびプロドラッグなどの医薬的に許容される誘導体の製
剤である。詳細には、相当する中性化合物を含む製剤よ
りかなり安定性の高い製剤を与える中性スルホンアミド
の誘導体が提供される。好ましいものとしては、塩、特
にはアルカリ金属塩があり、より好ましくは、得られる
生成物がナトリウム塩である重炭酸ナトリウムおよび得
られる生成物がリン酸水素ナトリウム塩であるリン酸水
素二ナトリウムなど（これらに限定されるものではな
い）のナトリウム化合物から製造される塩などのナトリ
ウム塩類である。各化合物のナトリウム塩が最も好まし
い。
【００４７】製剤は、いずれか所望の経路による投与に
好適な組成物であり、液剤、懸濁液、乳濁液、錠剤、分
散性錠剤、丸薬、カプセル、粉剤、吸入器用乾燥粉剤、
徐放製剤、経鼻投与および呼吸系投与用のエアロゾル、
経皮投与および他のいずれか好適な経路用膏薬などがあ
る。該組成物は、経口投与、注射用の水性もしくは油性
の液剤もしくは乳濁液として皮下、筋肉または静脈投与
などの注射による非経口投与、経皮投与および他の特定
の経路に好適なものとしなければならない。
【００４８】スルホンアミド誘導体の凍結乾燥粉剤、そ
れの調製方法ならびに再生された凍結乾燥粉剤を含む製
剤も提供される。粉剤の入ったバイアルおよびアンプル
および注射器および他の好適な容器も提供される。
【００４９】さらに、本発明で提供される方法で使用す
るのに最も好ましい製剤には、ＥＴ Ａ選択的である化合
物、すなわちＥＴＢ受容体との相互作用よりかなり低い
濃度で（ＩＣ５０が、少なくとも約１０倍、好ましくは
１００倍低い）ＥＴＡ受容体と相互作用する化合物を含
むものである。詳細には、ＥＴＡとは約１０μＭ未満、
好ましくは１μＭ未満、より好ましくは０．１μＭ未満
のＩＣ５０で相互作用するが、ＥＴＢとは約１０μＭよ
り大きいＩＣ５０で相互作用する化合物、あるいはＥＴ
Ｂとは約１０μＭ未満、好ましくは１μＭ未満、より好
ましくは０．１μＭ未満のＩＣ５０で相互作用するが、
ＥＴＡとは約１０μＭより大きいＩＣ５ ０で相互作用す
る化合物が好ましい。
【００５０】好ましい製剤には、ＥＴＢ受容体選択的で
ある化合物、または約１μＭ未満のＩＣ５０でＥＴＢ受
容体と結合する化合物も含まれる。ＥＴＢ選択的化合物
は、それがＥＴＡ受容体と相互作用する濃度より約１０
倍以上低いＩＣ５０濃度でＥＴＢ受容体と相互作用す
る。
【００５１】本発明で提供される製剤は特定経路による
投与用であり、有効濃度の上記化合物の医薬的に許容さ
れる塩を含むものである。高血圧、卒中、心血管疾患、
心筋梗塞などの心臓疾患、肺高血圧、エリトロポイエチ
ン介在高血圧、呼吸系疾患、喘息などの炎症性疾患、気
管支収縮、緑内症および網膜潅流不全などの眼球疾患、
胃腸疾患、腎不全、内毒素ショック、月経障害、産科的
状態、創傷、アナフィラキシーショック、出血性ショッ
クならびにエンドテリン介在生理応答が示唆されるか、
または血管収縮に関与するかまたはエンドテリン拮抗薬
もしくは作働薬を投与することで症状を緩和することが
できる他の疾患の治療に有効な量を投与する製剤も提供
される。
【００５２】１実施態様では、製剤は、本明細書に記載
のスルホンアミドのナトリウム塩を含むカプセルおよび
錠剤である。好ましい製剤は、高血圧または腎不全の治
療に有効な量を投与するものである。その有効量および
濃度は、上記のいずれかの障害のいずれかの症状を改善
するのに有効である。
【００５３】より好ましい実施態様では、製剤は固体製
剤またはゲル、好ましくはカプセルまたは錠剤である。
好ましい１実施態様では、製剤は、有効量、代表的には
約１０〜１００重量％、好ましくは約５０〜９５重量
％、より好ましくは約７５〜８５重量％、最も好ましく
は約８０〜８５重量％の１以上の式Ｉのスルホンアミド
化合物の１以上のリン酸水素ナトリウム塩もしくはナト
リウム塩、好ましくはナトリウム塩；約０〜２５％、好
ましくは８〜１５％のラクトースもしくは微結晶セルロ
ースなどの希釈剤または結合剤；約０〜１０％、好まし
くは約３〜７％の変性デンプンもしくはセルロースポリ
マー、特にはクロスカルメロース（crosscarmellose）
ナトリウム（クロスカルメロースナトリウムＮＦは、Ａ
Ｃ−ＤＩ−ＳＯＬの名称で市販されている（FMC Corpor
ation, Philadelphia, PA））やデンプングリコール酸
ナトリウムなどの架橋カルボキシメチルセルロースナト
リウムなどの崩壊剤；ならびに、０〜５％、好ましくは
０．１〜２％のステアリン酸マグネシウム、タルクおよ
びステアリン酸カルシウムなどの潤滑剤を含むカプセル
である。
【００５４】クロスカルメロースナトリウムやデンプン
グリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤により、コーティ
ングポリマーが溶解した後に、セルロース性基材が急速
に分解して、活性薬剤が直ちに放出される。全ての実施
態様において、有効成分および補助成分の正確な量は経
験的に決定することができ、投与経路および治療対象と
なる障害によって決まる。錠剤として投与するための固
体製剤も本発明では想到される。
【００５５】好ましい製剤は、スルホンアミドのナトリ
ウム塩を含む無菌凍結乾燥粉剤から調製される。凍結乾
燥粉剤および該粉剤の調製方法も、本発明で提供され
る。
【００５６】１実施態様においては、組成物は、１以上
の式Ｉのスルホンアミド化合物の１以上のリン酸水素ナ
トリウム塩もしくはナトリウム塩、好ましくはナトリウ
ム塩を含む凍結乾燥固体の形態で提供され、１以上の以
下の成分も含むものである。
【００５７】リン酸ナトリウムもしくはリン酸カリウム
またはクエン酸塩などの緩衝剤；ＬＡＢＲＡＳＯＬ（Ga
ttefosse SA（フランス）が販売しているポリエチレン
グリコール−８カプリル酸・カプリン酸グリセリド
類）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ビス（トリ
メチルシリル）アセトアミド、エタノール、プロピレン
グリコール（ＰＧ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶ
Ｐ）などの可溶化剤；ならびにソルビトールもしくはブ
ドウ糖などの糖その他のそのような炭水化物（代表的に
は約１％〜２０％、好ましくは約５％〜１５％、より好
ましくは約５％〜１０％の範囲）。
【００５８】投与用には、凍結乾燥粉剤を、リン酸緩衝
生理食塩水などの好適な担体と混和する（代表的には、
約１００〜５００ｍｇ、好ましくは２５０ｍｇの単回投
与製剤または複数回投与製剤を得るようにする）。
【００５９】製剤を非経口投与用とする他の好ましい実
施態様では、組成物に、１以上の式Ｉのスルホンアミド
化合物の１以上のリン酸水素ナトリウム塩もしくはナト
リウム塩、好ましくはナトリウム塩；リン酸ナトリウム
もしくはリン酸カリウムまたはクエン酸塩などの緩衝
剤；ならびにソルビトールもしくはブドウ糖などの糖を
含有させる。本明細書で詳細に記載の好ましい１実施態
様では、製剤には、１以上の式Ｉのスルホンアミド化合
物のナトリウム塩；リン酸ナトリウム緩衝剤；およびブ
ドウ糖を含有させる。ブドウ糖は、当業者には公知の供
給業者から容易に入手可能な無菌ブドウ糖液の形で加え
ることができる。
【００６０】使用方法 そのような製剤を用いてエンドテリンペプチドとＥＴＡ
および／またはＥＴＢとの相互作用を調節する方法が提
供される。該方法は、受容体とエンドテリンペプチドと
の接触の前、それと同時またはその後に、受容体を１以
上の製剤されたスルホンアミドの医薬的に許容できる
塩、好ましくは製剤されたスルホンアミドのナトリウム
塩と接触させることで行われる。
【００６１】エンドテリンペプチドのエンドテリン受容
体への結合を阻害する方法が提供される。その方法は、
受容体とエンドテリンペプチドとの接触と同時、その前
またはその後に、受容体を１以上の提供される化合物の
医薬的に許容できる塩の製剤と接触させることで行われ
る。
【００６２】高血圧、喘息、ショック、高眼圧、緑内
障、網膜潅流不全（これらに限定されるものではない）
および何らかの形でエンドテリンペプチドが介在してい
る状態の治療方法あるいは血管収縮が関与する障害また
はエンドテリン拮抗薬もしくは作働薬を投与することで
改善される障害の治療方法が提供される。
【００６３】詳細には、有効量の上記スルホンアミドの
医薬的に許容される塩、該スルホンアミドのプロドラッ
グその他の好適な誘導体の製剤を投与することでエンド
テリン介在障害を治療する方法が提供される。詳細に
は、本発明で提供される化合物の医薬的に許容される塩
が医薬的に許容される担体に含まれている有効量の１以
上の製剤を投与することで、高血圧、心血管疾患、心筋
梗塞などの心疾患、肺高血圧、エリトロポイエチン介在
高血圧、喘息などの呼吸器疾患および炎症性疾患、気管
支収縮、眼球疾患、胃腸疾患、腎不全、内毒素ショッ
ク、月経障害、産科的状態、創傷、アナフィラキシーシ
ョック、出血性ショックおよびエンドテリン介在の生理
応答が示唆される他の疾患などのエンドテリン介在障害
の治療方法が提供される。好ましい治療方法は、高血圧
および腎不全の治療方法である。
【００６４】最も好ましい治療方法は、約１０μＭ未
満、好ましくは約５μＭ未満、より好ましくは約１μＭ
未満、さらに好ましくは０．１μＭ未満、最も好ましく
は０．０５μＭ未満のＩＣ５０で、エンドテリン−１と
ＥＴＡ受容体との相互作用を阻害する１以上の化合物が
製剤に含まれているものである。他の好ましい方法は、
ＥＴＡ選択的である１以上の化合物の医薬的に許容され
る塩またはＥＴＢ選択的である１以上の化合物の医薬的
に許容される塩が製剤に含まれるものである。化合物が
ＥＴＡ選択的である方法は、高血圧などの障害の治療用
であり、化合物がＥＴＢ選択的である方法は、気管支拡
張を必要とする喘息などの障害の治療用である。
【００６５】該方法の実施においては、高血圧、心血管
疾患、心筋梗塞などの心疾患、喘息などの呼吸器疾患、
炎症性疾患、眼球疾患、胃腸疾患、腎不全、免疫抑制剤
介在腎血管収縮、エリトロポイエチン介在血管収縮、内
毒素ショック、アナフィラキシーショック、出血性ショ
ック、肺高血圧およびエンドテリン介在の生理応答が示
唆される他の疾患の治療のための経口投与、静脈投与、
局部投与および局所投与用に製剤された、治療上有効な
濃度の前記化合物の医薬的に許容される塩を含む有効量
の製剤を、それらの障害の１以上の症状を示す患者に対
して投与する。その量は、前記障害の１以上の症状を改
善または除去するのに有効なものである。
【００６６】エンドテリン受容体サブタイプの確認方法
および単離方法も提供される。詳細には、開示の化合物
を用いてエンドテリン受容体を検出、識別および単離す
る方法が提供される。詳細には、本発明で提供される化
合物を用いてエンドテリン受容体を検出、識別および単
離する方法が提供される。
【００６７】さらに、特定のエンドテリン受容体サブタ
イプに対する優先的親和性に基づいて、特定の疾患の治
療での使用に好適な化合物を確認する方法も提供され
る。
【００６８】包装材料；エンドテリン介在障害の症状の
改善、エンドテリンの効果への拮抗またはエンドテリン
ペプチドのＥＴ受容体への結合阻害に有効な本発明で提
供される製剤であって、前記包装材料内に含まれる製剤
が、約１０μＭ未満のＩＣ５ ０を有する化合物を含む製
剤；ならびに前記製剤が、エンドテリンの効果への拮
抗、エンドテリン介在障害の治療またはエンドテリンペ
プチドのＥＴ受容体への結合阻害に使用されることを示
すラベルを有する製造品が提供される。
【００６９】製剤方法 疎水性遊離スルホンアミドのアルカリ金属塩の製造方法
も提供される。該方法には、遊離スルホンアミドを有機
溶媒に溶かす段階；溶解した遊離スルホンアミドを、ア
ルカリ金属の塩の飽和溶液で洗浄する段階；ならびに有
機層から、スルホンアミドのアルカリ金属塩を回収する
段階がある。好ましい有機溶媒は、酢酸エチルまたはＴ
ＨＦである。好ましいアルカリ金属は、ナトリウム、カ
リウム、カルシウムまたはマグネシウムであり、ナトリ
ウムが最も好ましい。好ましい実施態様によれば、該方
法では、アルカリ金属塩溶液として、飽和重炭酸ナトリ
ウムまたは炭酸ナトリウム溶液を用いる。重炭酸ナトリ
ウム溶液が最も好ましい。
【００７０】回収には好ましくは、塩の有機溶媒溶液を
脱水する段階；該塩を濃縮する段階；１以上の非水混和
性有機溶媒中で塩を結晶化させる段階；ならびに濾過に
よっってスルホンアミド塩を回収する段階がある。好ま
しい非水混和性有機溶媒は、塩化メチレンおよびエーテ
ルである。本発明で提供される方法にはさらに、回収後
にスルホンアミド塩を精製する段階が含まれていても良
い。
【００７１】前記方法の１実施態様は、４−クロロ−３
−メチル−５−（２−（６−メチルベンゾ［ｄ］［１，
３］ジオキソール−５−イル）アセチル）−３−チエニ
ルスルホンアミド）イソオキサゾール・ナトリウム塩；
Ｎ２−（３−シアノメチル−２，４，６−トリメチルフ
ェニル）−３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリルスルファモイル）−２−チオフェンカルボキ
サミド・ナトリウム塩；Ｎ２−（３−アセチルオキシメ
チル−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−（４−
クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリルスルファモ
イル）−２−チオフェンカルボキサミド・ナトリウム
塩；およびＮ２−（３−ヒドロキシメチル−２，４，６
−トリメチルフェニル）−３−（４−クロロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリルスルファモイル）−２−チオ
フェンカルボキサミド・ナトリウム塩の製造に特に有用
である。
【００７２】スルホンアミドのアルカリ金属塩、特に本
発明の方法によって得られるそのような塩が提供され
る。好ましいそのようなスルホンアミド塩は、４−クロ
ロ−３−メチル−５−（２−（２−（６−メチルベンゾ
［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセチル）
−３−チエニルスルホンアミド）イソオキサゾール・ナ
トリウム塩である。
【００７３】好ましい実施態様の詳細な説明 定義
【００７４】別段の定義がない限り、本明細書で使用さ
れる全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する
業界の当業者が一般に理解するものと同一の意味を有す
る。本明細書に引用の全ての特許および刊行物は、引用
によって本明細書に含まれるものとする。
【００７５】本明細書で使用する場合、エンドテリン
（ＥＴ）ペプチド類には、エンドテリン−１、エンドテ
リン−２またはエンドテリン−３のアミノ酸配列を実質
的に有し、強力な内因性血管収縮剤ペプチドとして作用
するペプチドが含まれる。
【００７６】本明細書で使用する場合、エンドテリン介
在状態とは、異常なエンドテリン活性によって引き起こ
される状態またはエンドテリン活性を阻害する化合物が
治療的用途を有する状態である。そのような疾患には、
高血圧、心血管疾患、喘息、炎症性疾患、眼球疾患、月
経障害、産科的状態、胃腸障害、腎不全、肺高血圧、内
毒素ショック、アナフィラキシーショックまたは出血性
ショックなどがあるが、これらに限定されるものではな
い。エンドテリン介在状態には、エリトロポイエチンお
よび免疫抑制剤などの、エンドテリンレベルを上昇させ
る薬剤による療法によって生じる状態も含まれる。
【００７７】本明細書で使用する場合、特定疾患を治療
する上での化合物の有効量とは、疾患関連の症状を改善
するかまたは何らかの形で軽減するだけの量を指す。そ
のような量を単回投与で投与することができるか、ある
いは有効な投与法に従って投与することができる。その
量は、疾患を治癒させる場合があるが、代表的には、そ
れを投与することで、疾患の症状を改善する。代表的に
は、反復投与を行って、所望の症状改善を得る必要があ
る。
【００７８】本明細書で使用する場合、エンドテリン作
働薬とは、エンドテリンペプチドに関連するまたはそれ
が有する生理活性を強化または示す化合物である。
【００７９】本明細書で使用する場合、エンドテリン拮
抗薬とは、エンドテリン刺激による血管収縮および攣縮
ならびに他のエンドテリン介在の生理応答を阻害する薬
剤または抗体などの化合物である。該拮抗薬は、エンド
テリンのエンドテリン特異的受容体との相互作用を妨害
することで、あるいは血管収縮などのエンドテリンイソ
ペプチドに対する生理的応答または該物質の対生物作用
を妨害することで作用すると考えられる。そこで、本明
細書で使用する場合、エンドテリン拮抗薬は、エンドテ
リン刺激による血管収縮その他の応答を妨害するか、あ
るいは当業者には公知のアッセイで評価されるように、
ＥＴＡ受容体などのエンドテリン特異的受容体とエンド
テリンとの相互作用を妨害するものである。
【００８０】潜在的な作働薬および拮抗薬の有効性は、
当業者に公知の方法を用いて評価することができる。例
えば、エンドテリン作働薬活性は、摘出ラット胸部大動
脈または門脈輪状切片の血管収縮を刺激する能力によっ
て確認することができる（Borges et al. (1989) "Tiss
ue selectivity of endothelin" Eur.J.Pharmacol.,16
5: 223-230）。エンドテリン拮抗薬活性は、エンドテリ
ン誘発血管収縮を妨害する能力によっって評価すること
ができる。アッセイ例は実施例に示してある。上記のよ
うに、好ましいＩＣ５０濃度範囲は、ＥＴ受容体を有す
る細胞とともに被験化合物を４℃でインキュベートする
アッセイを参照して示したものである。前記インキュベ
ーション段階をあまり好ましくない２４℃で実施するア
ッセイについて示されたデータがある。比較すると、そ
れらの濃度は、４℃で測定された濃度より若干高いこと
がわかる。
【００８１】本明細書で使用する場合、エンドテリンの
生理活性または対生物作用には、invivoでエンドテリン
によって誘発、強化または影響される活性がある。それ
にはさらに、特定の受容体に結合する能力および血管収
縮などの機能的応答を誘発する能力も含まれる。それ
は、本明細書に例示してあるようなin vivoアッセイあ
るいはin vitroアッセイで評価することができる。関連
する活性には、血管収縮、血管弛緩および気管支拡張な
どがあるが、これらに限定されるものではない。例えば
ＥＴＢ受容体は、血管内皮細胞で発現されるように思わ
れ、血管各区腸および他のそのような応答に介在し得
る。一方、エンドテリン−１特異的であるＥＴＡ受容体
は、平滑筋上にあり、血管収縮に関連している。そのよ
うな活性の測定または検出の業界における当業者に公知
のアッセイを用いて、そのような活性を評価することが
できる（例えば、Spokes et al. (1989) J. Cardiovas
c. Pharmacol., 13(Suppl.5): S191-S192; Spinella et
al. (1991) Proc. Natl. Aca d. Sci. USA, 88: 7443-7
446; Cardell et al. (1991) Neurochem. Int., 18: 57
1-574; ならびに本明細書の実施例参照）。
【００８２】本明細書で使用する場合、生物学的利用能
とは、吸収の速度および程度を指す。生物学的利用能を
求める方法は、当業者には公知である。例えば、本明細
書に記載のいずれかの化合物の生物学的利用能は、該化
合物を動物に投与し、次に経時的に採血を行い、該化合
物の血中濃度を測定することで経験的に求めることがで
きる。in vivo半減期（ｔ１／２）とは、血中の化合物
濃度が１／２減少するのに要する時間と定義される。静
脈投与についての曲線下の面積を推定し、それを用いて
経口投与についての曲線下の面積を推定して、生物学的
利用能データを得ることができる（例えば、Milo Gibal
(1991) Biopharmaceutics and Pharmacology, 4th edi
tion (Lea and Sediger)参照）。
【００８３】本明細書で使用する場合、効力とは、化合
物が与えることができる最大の効果を指す。効力は、当
業者には公知の方法によって求めることができる。例え
ば、化合物およびそれの受容体−作動体系の性質によっ
て求めることができ、濃度−効果曲線の水平部分に反映
される。in vivoの効力とは、動物モデルで測定される
効力を指す。例えば、本明細書に記載の化合物のin viv
o効力は、ラットにおける低酸素状態誘発肺高血圧の改
善によって求めることができる。その文脈において、in
vivo効力とは、化合物が上昇した肺動脈圧を正常値に
回復する能力を指す（DiCarlo et al. (1995) Am.J.Phy
siol., 269: L690-L697参照）。
【００８４】本明細書で使用する場合、ＩＣ５０とは、
エンドテリンの組織受容体への結合などの最大応答の５
０％阻害を、そのような応答を測定するアッセイで与え
る特定化合物の量、濃度または容量を指す。
【００８５】本明細書で使用する場合、ＥＣ５０とは、
特定の被験化合物によって誘発、喚起または強化される
特定の応答の最大発現の５０％で、用量依存的応答を誘
発する特定被験化合物の用量、濃度または量を指す。
【００８６】本明細書で使用する場合、ＥＴＡ選択的ス
ルホンアミドとは、ＥＴＢ受容体と比較してＥＴＡ受容
体に関して約１０倍以上低いＩＣ５０を示すスルホンア
ミドを指す。
【００８７】本明細書で使用する場合、ＥＴＢ選択的ス
ルホンアミドとは、ＥＴＡ受容体と比較してＥＴＢ受容
体に関して約１０倍以上低いＩＣ５０を示すスルホンア
ミドを指す。
【００８８】本明細書で使用する場合、当該化合物の医
薬的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物その
他の誘導体には、そのような誘導体化についての公知の
方法を用いて当業者が製造することができる、ならびに
実質的に毒性効果なく動物またはヒトに対して投与でき
る化合物を与える、ならびに医薬的に活性であるかもし
くはプロドラッグであるような塩、エステルおよび他の
誘導体などがある。医薬的に許容される塩には、ナトリ
ウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩および
マグネシウム塩などのアルカリ金属およびアルカリ土類
金属の塩（これらに限定されるものではない）；亜鉛
塩、銅塩およびアルミニウム塩などの遷移金属塩；アン
モニウム塩および置換アンモニウム塩およびヒドロキシ
アルキルアミンおよびアルキルアミンなどの有機アミン
の塩などの（これらに限定されるものではない）多価カ
チオン対イオン塩；塩酸塩および硫酸塩（これらに限定
されるものではない）などの無機酸塩、酢酸塩、乳酸
塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン
酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩およびフマル酸塩
などの有機酸の塩などがあるが、それらに限定されるも
のではない。本発明においては、相当するエステルも想
到される。
【００８９】好ましい医薬的に許容される塩には、Ｎ，
Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイ
ン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミンおよび他
のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−
メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチ
ルアミン、１−パラクロロベンジル−２−ピロリジン−
１’−イルメチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン
および他のアルキルアミン、ピペラジン、トリス（ヒド
ロキシメチル）アミノメタン、アルミニウム、カルシウ
ム、リチウム、マグネシウム、カリウム、リン酸水素ナ
トリウム、リン酸二ナトリウム、ナトリウム、亜鉛、バ
リウム、金、銀およびビスマスの塩などがあるが、これ
らに限定されるものではない。ナトリウム塩類、特には
各化合物のナトリウム塩が、本発明においては最も好ま
しい。
【００９０】本明細書で使用する場合、「ナトリウム塩
類」という用語は、対イオンがＮａ ＋を含み、ＨＰＯ４
２−などの他のイオンも含み得るナトリウム化合物の塩
を指し、「ナトリウム塩」と言う場合（ナトリウム塩類
ではなく）、Ｎａ＋が対イオンである塩を特に指してい
る。
【００９１】本明細書で使用する場合、治療とは、状
態、障害または疾患の症状が改善その他の有利な形で変
化する方法を意味する。治療には、避妊薬としての使用
などの、本発明の組成物の医薬的使用も含まれる。
【００９２】本明細書で使用する場合、特定の医薬組成
物の投与による特定障害の症状の改善とは、該組成物の
投与によるかまたはその投与に関連し得る持続的もしく
は一過性の低減（永久的または一時的）を指す。
【００９３】本明細書で使用する場合、実質的に純粋と
いう用語は、十分に均一であって、薄層クロマトグラフ
ィー（ＴＬＣ）、ゲル電気泳動および高速液体クロマト
グラフィー（ＨＰＬＣ）などの当業者がそのような純度
を評価するのに使用する標準的な分析方法による測定
で、容易に検出可能な不純物がないように見えること、
あるいは十分に純粋であって、さらに精製を行っても、
その物質の酵素活性および生理活性などの物理的性質お
よび化学的性質に検出可能なだけの変化が起こらないと
考えられることを意味する。化合物を精製して実質的に
化学的に純粋な化合物を得る方法は、当業者には公知で
ある。しかしながら、実質的に化学的に純粋な化合物
は、立体異性体の混合物である場合がある。そのような
場合、さらに精製を行うことで、化合物の比活性が上昇
する場合があると考えられる。
【００９４】本明細書で使用する場合、生理活性とは、
化合物のin vivoでの活性あるいは化合物、組成物その
他の混合物のin vivo投与によって生じる生理的応答を
指す。そこで生理活性とは、そのような化合物、組成物
および混合物の治療効果および医薬活性を包含するもの
である。
【００９５】本明細書で使用する場合、製剤の安定性上
昇とは、該製剤の調製から所定の時間後における、高速
液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィーなど
の当業者に公知のアッセイによって測定される製剤中に
存在する活性成分のパーセントが、製剤調製から同一期
間経過後の別の製剤中に存在する活性成分のパーセント
より有意に高いことを意味する。その場合、前者の製剤
は、後者の製剤と比較して、安定性が上昇していると言
われる。
【００９６】本明細書で使用する場合、プロドラッグと
は、in vivo投与すると代謝その他の変換を受けて、そ
の化合物の生理的、医薬的または治療的に活性な形態と
なる化合物である。プロドラッグを得るには、医薬的に
活性な化合物を修飾して、代謝過程で活性化合物が再生
するようにする。プロドラッグは、薬剤の代謝安定性ま
たは輸送特性を変化させたり；副作用または毒性を抑え
たり；薬剤の風味を改善したり；あるいは薬剤の他の特
性もしくは性質を変えることを目的として製造すること
ができる。薬力学的プロセスおよびin vivoでの薬剤代
謝についての知見から、医薬的に活性な化合物がわかれ
ば、当業者であれば、その化合物のプロドラッグを製造
することが可能である（例えば、Nogrady (1985) Medic
inal Chemistry A Biochemical Approach., Oxford Uni
versity Press, New York, pp.388-392参照）。例え
ば、スクシニル−スルファチアゾールは、異なる輸送特
性を示す４−アミノ−Ｎ−（２−チアゾリル）ベンゼン
スルホンアミド（スルファチアゾール）のプロドラッグ
である。
【００９７】本明細書で使用する場合、酸同配体とは、
生体ｐＨでかなりイオン化した基を意味する。好適な酸
同配体の例としては、スルホ、ホスホノ、アルキルスル
ホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニ
ルカルバモイルまたはヘテロアリールスルホニルカルバ
モイルなどがある。
【００９８】本明細書で使用する場合、ハロまたはハラ
イドとは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩというハロゲン原子
を指す。
【００９９】本明細書で使用する場合、擬ハライドと
は、実質的にハライドと同様の挙動を示す化合物であ
る。そのような化合物は、ハライド（Ｘ；ＸはＣｌもし
くはＢｒなどのハロゲンである）と同様の方法で使用す
ることができ、同様に処理することができる。擬ハライ
ドには、シアニド、シアネート、チオシアネート、セレ
ノシアネートおよびアジドなどがあるが、それらに限定
されるものではない。
【０１００】本明細書で使用する場合、ハロアルキルと
は、１以上の水素原子が、クロロメチル、トリフルオロ
メチル、１−クロロ−２−フルオロエチルなど（これら
に限定されるものではないが）によって置き換わった低
級アルキル基を指す。
【０１０１】本明細書で使用する場合、アルキルとは、
鎖における炭素数が好ましくは約１〜１２である直鎖も
しくは分岐の脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいア
ルキル基は、鎖における炭素数が１〜６であるアルキル
を含む低級アルキル基である。分岐とは、メチル、エチ
ルまたはプロピルなどの１以上の低級アルキル基が直鎖
アルキル鎖に結合していることを意味している。アルキ
ル基は、未置換であっても、あるいはハロ、カルボキ
シ、ホルミル、スルホ、スルフィノ、カルバモイル、ア
ミノおよびイミノなどの（これらに限定されるものでは
ない）１以上の基によって独立に置換されていても良
い。アルキル基の例としては、メチル、エチルおよびプ
ロピルがある。
【０１０２】本明細書で使用する場合、低級という用語
は、炭素数が約６以下のアルキル基、アルケニル基およ
びアルキニル基を指すものである。それは、環における
原子数が６以下であるアリール基またはヘテロアリール
基を指すのにも使用される。低級アルキル、低級アルケ
ニルおよび低級アルキニルとは、炭素数約６未満の炭素
鎖を指す。アルキル部分、アルケニル部分またはアルキ
ニル部分を有する本発明で提供される化合物の好ましい
実施態様には、低級アルキル部分、低級アルケニル部分
および低級アルキニル部分が含まれる。
【０１０３】本明細書で使用する場合、アルケニルと
は、炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基であっ
て、鎖における炭素数が約２〜約１０の直鎖もしくは分
岐していても良いものを意味する。好ましいアルケニル
基は、鎖の炭素数が２〜約４である。分岐とは、１以上
の低級アルキル基または低級アルケニル基が直鎖のアル
ケニル鎖に結合していることを意味している。アルケニ
ル基は、未置換であっても、あるいはハロ、カルボキ
シ、ホルミル、スルホ、スルフィノ、カルバモイル、ア
ミノおよびイミノなどの（これらに限定されるものでは
ない）１以上の基によって独立に置換されていても良
い。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル
およびブテニルなどがある。
【０１０４】本明細書で使用する場合、アルキニルと
は、炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基であっ
て、鎖における炭素数が約２〜約１０の直鎖もしくは分
岐していても良いものを意味する。分岐とは、１以上の
低級アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基が直
鎖のアルキニル鎖に結合していることを意味している。
アルキニル基の例としては、エチニルである。
【０１０５】本明細書で使用する場合、アリールとは、
炭素数３〜１５もしくは１６、好ましくは５〜１０を有
する芳香族の単環式または多環式炭化水素環系を意味す
る。アリール基には、フェニル、置換フェニル、ナフチ
ル、置換ナフチルなどの基（これらに限定されるもので
はない）があり、その場合の置換基は、低級アルキル、
ハロゲンまたは低級アルコキシである。好ましいアリー
ル基は、環構造における炭素数が７未満である低級アリ
ール基である。
【０１０６】本明細書で使用する場合、アルキル、アル
コキシ、カルボニルなどの命名法は、当業者が一般に理
解するように使用される。例えば、本明細書で使用する
場合、アルキルとは、１以上の炭素を有する飽和炭素鎖
を指し、その鎖は直鎖もしくは分岐であったり、あるい
は環状部分を有していたり、環状であることができる。
本明細書で使用する場合、脂環式とは、環状のアリール
基を指す。
【０１０７】本明細書で使用する場合、シクロアルキル
とは、飽和環状炭素鎖を指す。シクロアルケニルおよび
シクロアルキニルとは、それぞれ１以上の不飽和二重結
合または三重結合を有する環状炭素鎖を指す。その炭素
鎖の環状部分は、１個の環または２個以上の融合環を有
することができる。
【０１０８】本明細書で使用する場合、シクロアルケニ
ルとは、炭素−炭素二重結合を有し、炭素数が約３〜約
１０である非芳香族の単環式もしくは多環式環系を意味
する。単環式シクロアルケニル環の例としては、シクロ
ペンテニルまたはシクロヘキセニルがある。好ましいも
のはシクロヘキセニルである。多環式シクロアルケニル
環の例としては、ノルボルニレニルがある。シクロアル
ケニル基は、独立に１以上のハロまたはアルキルで置換
されていても良い。
【０１０９】本明細書で使用する場合、「ハロアルキ
ル」とは、クロロメチル、トリフルオロメチル、１−ク
ロロ−２−フルオロエチルなど（これらに限定されるも
のではない）、１以上の水素原子がハロゲンによって置
き換わった低級アルキル基を指す。
【０１１０】本明細書で使用する場合、「ハロアルコキ
シ」とは、ＲＯ−であって、Ｒがハロアルキル基である
ものを指す。
【０１１１】本明細書で使用する場合、「カルボキサミ
ド」とは、式ＲｐＣＯＮＨ２の基であって、Ｒがアルキ
ルもしくはアリール、好ましくは低級アルキルもしくは
低級アリールから選択され、ｐが０もしくは１であるも
のを指す。
【０１１２】本明細書で使用する場合、「アルキルアミ
ノカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲであって、Ｒが
水素、アルキル、好ましくは低級アルキルもしくはアリ
ール、好ましくは低級アリールであるものを指す。
【０１１３】本明細書で使用する場合、「ジアルキルア
ミノカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒであって、
Ｒ’およびＲが独立に、アルキルもしくはアリール、好
ましくは低級アルキルもしくは低級アリールから選択さ
れるものを指し、「カルボキサミド」とは、式ＮＲ’Ｃ
ＯＲの基を指す。
【０１１４】本明細書で使用する場合、「アルコキシカ
ルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲであって、Ｒがアルキ
ル、好ましくは低級アルキルまたはアリール、好ましく
は低級アリールであるものを指す。
【０１１５】本明細書で使用する場合、「アルコキシ」
および「チオアルコキシ」とは、ＲＯ−およびＲＳ−で
あって、Ｒがアルキル、好ましくは低級アルキルまたは
アリール、好ましくは低級アリールであるものを指す本
明細書で使用する場合、「ハロアルコキシ」とは、ＲＯ
−であって、Ｒがハロアルキル基であるものを指す。本
明細書で使用する場合、「アミノカルボニル」とは、−
Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を指す。
【０１１６】本明細書で使用する場合、シクロアルキル
とは、飽和環状炭素鎖を指し、シクロアルケニルおよび
シクロアルキニルとは、１以上の不飽和三重結合を有す
る環状炭素鎖を指す。炭素鎖の環状部分は、１個の環ま
たは２個以上の融合環を有することができる。
【０１１７】本明細書で使用する場合、アルキレンジオ
キシとは、−Ｏ−アルキル−Ｏ−基であって、アルキル
基が前記のものであるものを意味する。アルキレンジオ
キシの置換類縁体とは、一方または両方の酸素原子が、
同様の挙動を示す原子またはＳ、Ｎ、ＮＨ、Ｓｅなどの
原子の基によって置き換わったアルキレンジオキシを意
味する。置換アルキレンジオキシ基の例としては、エチ
レンビス（スルファンジイル）がある。アルキレンチオ
キシオキシとは、−Ｓ−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−アルキ
ル−Ｓ−であり、アルキレンジチオキシとは、−Ｓ−ア
ルキル−Ｓ−である。
【０１１８】本明細書で使用する場合、ヘテロアリール
とは、環系における１以上の炭素原子が、窒素、酸素ま
たは硫黄などの炭素以外の元素によって置き換わった芳
香族の単環系または融合環系を意味する。好ましい環状
基は、１個または２個の融合環を有し、各環は約３〜約
７員である。「アリール基」同様、ヘテロアリール基
は、未置換であっても、１以上の置換基によって置換さ
れていても良い。ヘテロアリール基の例としては、ピラ
ジニル、ピラゾリル、テトラゾリル、フリル、（２−も
しくは３−）チエニル、（２−，３−もしくは４−）ピ
リジル、イミダゾリル、ピリミジニル、イソオキサゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、インド
リル、イソキノリニル、オキサゾリルおよび１，２，５
−オキサジアゾリルなどがある。好ましいヘテロアリー
ル基には、ピリミジニルなどの５〜６員の含窒素環など
がある。
【０１１９】本明細書で使用する場合、アルコキシカル
ボニルとは、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。アル
コキシカルボニル基の例としては、メトキシカルボニル
およびエトキシカルボニルなどがある。
【０１２０】本明細書で使用する場合、カルバモイルと
は、−ＣＯＮＨ２を意味する。本明細書に記載の全ての
基と同様、その基も未置換であっても、置換されていて
も良い。置換カルバモイルには、−ＣＯＮＹ２Ｙ３など
の基であって、Ｙ２およびＹ ３が独立に、水素、アルキ
ル、シアノ（低級アルキル）、アリールアルキル、ヘテ
ロアラルキル、カルボキシ（低級アルキル）、カルボキ
シ（アリール置換低級アルキル）、カルボキシ（カルボ
キシ置換低級アルキル）、カルボキシ（ヒドロキシ置換
低級アルキル）、カルボキシ（ヘテロアリール置換低級
アルキル）、カルバモイル（低級アルキル）、アルコキ
シカルボニル（低級アルキル）またはアルコキシカルボ
ニル（アリール置換低級アルキル）であり、ただし、Ｙ
２およびＹ３の一方のみが水素であることができ、Ｙ２
およびＹ３の一方がカルボキシ（低級アルキル）、カル
ボキシ（アリール置換低級アルキル）、カルバモイル
（低級アルキル）、アルコキシカルボニル（低級アルキ
ル）またはアルコキシカルボニル（アリール置換低級ア
ルキル）である場合、Ｙ２およびＹ３の他方は水素また
はアルキルであるものなどがある。Ｙ２およびＹ３の好
ましいものは、独立に、水素、アルキル、シアノ（低級
アルキル）、アリールアルキル、ヘテロアラルキル、カ
ルボキシ（低級アルキル）、カルボキシ（アリール置換
低級アルキル）およびカルバモイル（低級アルキル）で
ある。
【０１２１】本明細書で使用する場合、当該化合物のＮ
−（４−ハロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）、
Ｎ−（４−ハロ−５−メチル−３−イソオキサゾリ
ル）、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリ
ル）、Ｎ−（４−ハロ−５−メチル−３−イソオキサゾ
リル）、Ｎ−（４−ハロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）、Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾ
リル）誘導体とは、Ａｒ２が上記で具体的に記述した化
合物と同じであるが、Ａｒ１がＮ−（４−ハロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−５−
メチル−３−イソオキサゾリル）、Ｎ−（３，４−ジメ
チル−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−５−
メチル−３−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）またはＮ−（４，５
−ジメチル−３−イソオキサゾリル）であり、ハロがハ
ライド、好ましくはＣｌまたはＢｒである化合物を指
す。
【０１２２】本明細書で使用する場合、保護基、アミノ
酸および他の化合物についての略称は、別段の断りがな
い限り、それらについての一般的用法、一般に認められ
ている略称または生化学命名法に関するＩＵＰＡＣ−Ｉ
ＵＢ委員会（IUPAC-IUB Commission on Biochemical No
menclature；(1972) Biochem., 11: 942-944参照）に従
うものとする。
【０１２３】Ａ．スルホンアミド化合物の塩 本明細書に詳細に記載されている実施態様において、本
発明で提供される製剤および方法で使用されるスルホン
アミド化合物の塩、好ましくはナトリウム塩は、Ａｒ１
がイソオキサゾールであるものであり、該化合物は下記
式ＩＩによって表される。
【化７】 （ＩＩ）
【０１２４】式中、Ｒ１およびＲ２は以下の（ｉ）、
（ｉｉ）または（ｉｉｉ）のいずれかである。 （ｉ）Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ、ＮＨ２、
ＮＯ２、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ
アリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチ
オ、アルキルオキシ、ハロアルキル、アルキルスルフィ
ニル、アルキルスルホニル、アリールオキシ、アリール
アミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリー
ルスルホニル、ハロアルキル、ハロアリール、アルコキ
シカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニ
ル、アリールカルボニル、ホルミル、置換もしくは未置
換のアミド、置換もしくは未置換のウレイドであり；ア
ルキル部分、アルケニル部分およびアルキニル部分は炭
素原子数が１〜約１４であって、直鎖もしくは分岐鎖ま
たは環状のいずれかであり、アリール部分は炭素原子数
が約４〜約１６であり；ただし、Ｒ２はハライドおよび
擬ハライドではなく；あるいは （ｉｉ）Ｒ１とＲ２が一体となって−（ＣＨ２）ｎを形
成しており、ｎが３〜６であり；あるいは （ｉｉｉ）Ｒ１とＲ２が一体となって１，３−ブタジエ
ニルを形成しており；
【０１２５】ただし、Ａｒ１がＮ−（５−イソオキサゾ
リル）またはＮ−（３−イソオキサゾリル）（該イソオ
キサゾールが４−ハロ−イソオキサゾール、４−高級ア
ルキル（Ｃ８〜Ｃ１５）−イソオキサゾールでない場
合）であるか、または当該化合物がスルホンアミドの結
合したフェニル基上の２位もしくは６位で置換された４
−ビフェニルスルホンアミドである場合、Ａｒ２はフェ
ニルおよびナフチルではない。
【０１２６】本発明における好ましい実施態様では、Ｒ
１およびＲ２はそれぞれ、独立にアルキル、低級アルケ
ニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、ハライド、
擬ハライドまたはＨから選択され、ただしＲ２はハライ
ドではない。
【０１２７】ある種の実施態様では、スルホンアミド
は、４−クロロ−３−メチル−５−（２−（６−メチル
ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセ
チル）−３−チエニルスルホンアミド）イソオキサゾー
ル・ナトリウム塩；Ｎ２−（３−シアノメチル−２，
４，６−トリメチルフェニル）−３−（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリルスルファモイル）−２
−チオフェンカルボキサミド・ナトリウム塩；Ｎ２−
（３−アセチルオキシメチル−２，４，６−トリメチル
フェニル）−３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリルスルファモイル）−２−チオフェンカルボ
キサミド・ナトリウム塩；およびＮ２−（３−ヒドロキ
シメチル−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリルスル
ファモイル）−２−チオフェンカルボキサミド・ナトリ
ウム塩ではないという条件で選択される。
【０１２８】本明細書で詳細に説明されるある種の実施
態様では、Ａｒ２は４−ビフェニルであるか、または単
環式複素環、特に５員環であるか、または環中に１以
上、特に１個のＳ、ＯおよびＮＲ４２から選択されるヘ
テロ原子を含む融合二環式もしくは三環式複素環であ
り；Ｒ４２は炭素数約３０以下、好ましくは１〜１０、
より好ましくは１〜６であり、水素、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、複素
環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シク
ロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５およ
びＳ（Ｏ）ｎＲ１５（ｎは０〜２である）から選択さ
れ；Ｒ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アリール、アルキルアリール、複素環、アラルキ
ル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニ
ル、シクロアルキニルであり；Ｒ４２およびＲ１５は未
置換であるかまたはＺからそれぞれ独立に選択される１
以上の置換基で置換されており、Ｚは、水素、ハライ
ド、擬ハライド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、
アルキニル、アリール、複素環、アラルキル、アラルコ
キシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアル
キニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ １６、ＣＯ２Ｒ１６、
ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１６（ｎは０〜２である）、ＮＨＯ
Ｈ、ＮＲ１２Ｒ１６、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲ１６、Ｒ１２
ＮＣＯＲ１６およびＣＯＮＲ１２Ｒ１６であり；Ｒ１６
は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、アルキルアリール、複素環、アラルキル、アラルコ
キシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロ
アルキニルであり；Ｒ１２はＲ４２およびＺから独立に
選択され、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、
アリール、アルキルアリール、複素環、アラルキル、ア
ラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シク
ロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１７およびＳ（Ｏ）ｎＲ１７
（ｎは０〜２である）から選択され；Ｒ１７は、水素、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキ
ルアリール、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シク
ロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニル
であり；Ｒ４２、Ｒ１２、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞ
れ、Ｚについて記載の基のいずれかによってさらに置換
されていても良い。
【０１２９】本発明における好ましい実施態様では、Ｒ
４２は、フェニルもしくはアルキルフェニルなどのアリ
ール、水素または低級アルキルである。
【０１３０】そこで、本発明で提供される化合物におい
て、Ａｒ２には、チエニル、フリルおよびピロリル、ベ
ンゾフリル、ベンゾピロリル、ベンゾチエニル、ベンゾ
［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニルならびにインドリ
ル（ベンゾ［ｂ］ピロリル）および４−ビフェニルなど
があり、Ａｒ１は好ましくは、Ｎ−（５−イソオキサゾ
リル）またはＮ−（３−イソオキサゾリル）である。該
スルホンアミド類は、Ｎ−イソオキサゾリルスルホンア
ミド類であり、該化合物は下記式ＩＩＩの構造を有す
る。
【化８】 （ＩＩＩ）
【０１３１】式中、ＸはＳ、ＯまたはＮＲ１１であり；
Ｒ１１は炭素数約３０以下、好ましくは１〜１０、より
好ましくは１〜６であり、水素、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、複素
環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シク
ロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５およ
びＳ（Ｏ）ｎＲ１５（ｎは０〜２である）から選択さ
れ；Ｒ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アリール、アルキルアリール、複素環、アラルキ
ル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニ
ル、シクロアルキニルであり；Ｒ１１およびＲ１５は未
置換であるかまたはＺからそれぞれ独立に選択される１
以上の置換基で置換されており、Ｚは、水素、ハライ
ド、擬ハライド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、
アルキニル、アリール、複素環、アラルキル、アラルコ
キシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアル
キニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＣＯ２Ｒ１６、
ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１６（ｎは０〜２である）、ＮＨＯ
Ｈ、ＮＲ１２Ｒ１６、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲ１６、Ｒ１２
ＮＣＯＲ １６およびＣＯＮＲ１２Ｒ１６であり；Ｒ１６
は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、アルキルアリール、複素環、アラルキル、アラルコ
キシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロ
アルキニルであり；Ｒ１２はＲ１１およびＺから独立に
選択され、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、
アリール、アルキルアリール、複素環、アラルキル、ア
ラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シク
ロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１７およびＳ（Ｏ）ｎＲ１７
（ｎは０〜２である）から選択され；
【０１３２】Ｒ１７は、水素、アルキル、アルケニル、
アルキニル、アリール、アルキルアリール、複素環、ア
ラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアル
ケニルまたはシクロアルキニルであり；Ｒ１１、
Ｒ１２、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ、Ｚについて記
載の基のいずれかによってさらに置換されていても良
く；Ｒ１ １は好ましくは、水素、フェニルもしくはアル
キルフェニルなどのアリールまたは低級アルキルである
か；あるいは該化合物は、Ａｒ１が好ましくはＮ−（５
−イソオキサゾリル）またはＮ−（３−イソオキサゾリ
ル）である４−ビフェニルスルホンアミドである。
【０１３３】本明細書で詳細に説明される実施態様にお
いて、Ａｒ２は、チエニル、フリルおよびピロリル、あ
るいは以下の記載のようなベンゾ［ｂ］チエニルなどの
ベンゾ［ｂ］誘導体等のチエニル基、フリル基もしくは
ピロリル基の誘導体もしくは類縁体である基であり；Ａ
ｒ１はＮ−（５−イソオキサゾリル）またはＮ−（３−
イソオキサゾリル）である。Ａｒ２は、下記式ＩＶの構
造を有する。
【０１３４】
【化９】 （ＩＶ） 式中、ＸはＯ、ＳまたはＮＲ１１であり；Ｒ１１は上記
で定義した通りであり；
【０１３５】該構造は、いずれかまたは全ての位置で置
換されていても良いか、あるいは該置換基が融合した芳
香環、脂肪族環または複素環を形成している式（ＩＶ）
の基の類縁体もしくは誘導体であり；Ｒ８、Ｒ９および
Ｒ１０はそれぞれ独立に、下記の（ｉ）または（ｉｉ）
から選択される。 （ｉ）Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、水素または
約５０以下、一般的には約３０以下、より一般的には２
０以下の炭素を有し、それぞれ独立に、水素、ハライ
ド、擬ハライド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、
アルキニル、アリール、アリールオキシ、複素環、アラ
ルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、シクロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）
Ｒ１８、（ＯＡｃ）ＣＨ＝ＣＨＲ１８、ＣＯ２Ｒ１８、
ＳＨ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ１８、（Ｃ
Ｈ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ
２）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、
（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ
１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎ
Ｒ１ ８、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｒＲ１８、（Ｃ
Ｈ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、
（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、Ｃ
（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（Ｃ
Ｈ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）
ｒＲ１８、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１８（ｍは０〜２であり、ｓ、
ｎおよびｒはそれぞれ独立に０〜６、好ましくは０〜３
である）、ＨＮＯＨ、ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＯ２、Ｎ３、
ＯＲ１８、Ｒ１９ＮＣＯＲ１８およびＣＯＮＲ１９Ｒ
１８から選択され；
【０１３６】Ｒ１９は、水素、アルキル、アルケニル、
アルキニル、アリール、アルキルアリール、アルコキ
シ、アリールオキシ、複素環、アラルキル、アラルコキ
シ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキ
ニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０およびＳ（Ｏ）ｎＲ２０（ｎは０
〜２である）から選択され；Ｒ１８およびＲ２０は独立
に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、ヘテロアリール、アルキルアリール、複素環、アル
コキシ、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、
シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキ
ニルから選択され；Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０について説
明した基はいずれも、未置換であるかまたはＺについて
説明した置換基で置換されており、Ｚは、水素、ハライ
ド、擬ハライド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、
アルキニル、アリール、アリールオキシ、複素環、アラ
ルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、シクロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）
Ｒ２１、ＣＯ２Ｒ２１、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ２１（ｎは
０〜２である）、ＮＨＯＨ、ＮＲ２２Ｒ２１、ＮＯ２、
Ｎ３、ＯＲ２１、Ｒ２２ＮＣＯＲ２１およびＣＯＮＲ
２２Ｒ２１であり；Ｒ２２は、水素、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、複素
環、アラルキル、アルコキシ、アラルコキシ、シクロア
ルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ
（Ｏ）Ｒ２３およびＳ（Ｏ）ｎＲ２３（ｎは０〜２であ
る）から選択され；
【０１３７】Ｒ２１はＲ２３は独立に、水素、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリ
ール、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアル
キル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルから選
択され；ただし、Ｒ８がＮＲ１ ８Ｒ１９、ＯＲ１８、Ｒ
１９ＮＣＯＲ１８およびＣＯＮＲ１９Ｒ１８ＣＯ
Ｒ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）
ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓＮＨ（Ｃ
Ｈ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）
ｎＲ １８、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ
１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ ２）ｎＲ１８または（Ｃ
Ｈ２）ｒＲ１８であり、Ｒ１８が５員または６員のアリ
ール基である場合、アリール基は２以上の置換基を有
し、好ましくは１個の置換基がチエニル、フリルまたは
ピロリルとの連結に関して２位にあり；
【０１３８】（ｉｉ）Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のいずれ
か２個が、それぞれが結合している炭素とともに、約３
員〜約１６員、好ましくは３〜約１０員、より好ましく
は５〜７員の飽和もしくは不飽和のアリール、芳香環、
ヘテロ芳香環、炭素環または複素環を形成しており；該
環は、１以上の置換基によって置換されており；各置換
基は独立にＺから選択され；Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の
それ以外のものは（ｉ）と同様に選択され；ヘテロ原子
はＮＲ１１、ＯまたはＳであり；ただし、Ａｒ ２は５−
ハロ−３−低級アルキルベンゾ［ｂ］チエニル、５−ハ
ロ−３−低級アルキルベンゾ［ｂ］フリル、５−ハロ−
３−低級アルキルベンゾ［ｂ］ピロリルではない。
【０１３９】本発明で提供される実施態様においては、
列記した各置換基のアルキル部分、アルキニル部分およ
びアルケニル部分は、直鎖もしくは分岐鎖、非環式もし
くは環式であり、好ましくは、炭素数は約１〜約１０で
ある。より好ましい実施態様では、それら部分の炭素数
は１〜６である。アリール環、脂肪族環、芳香環および
複素環基は、環において３〜１６、一般的には３〜７、
より多くの場合５〜７員を有することができ、単環また
は融合環であることができる。環の大きさおよび炭素鎖
の長さは、得られる分子が結合して、エンドテリン拮抗
薬もしくは作働薬としての活性を保持することで、その
得られる化合物が、約１００μＭ未満の濃度で、該スル
ホンアミド非存在下での結合と比較して、エンドテリン
受容体に対するエンドテリンペプチドの結合を５０％阻
害するような量に応じて選択される。
【０１４０】本発明において興味深い好ましい実施態様
においては、Ｒ９およびＲ１０は水素、ハライドまたは
メチルであり、より好ましくは水素もしくはハライドで
あり、Ｒ８は、ＣＯ２Ｒ１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）
（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）
ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｒＲ
１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（Ｃ
Ｈ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓＣ
（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ＝
ＣＨ） ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝Ｃ
Ｈ）ｓＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）
ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＨ
（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ
１８、（ＣＨ２）ｒＲ１８から選択され；ただし、Ｒ８
がＣＯ２Ｒ１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ ２）
ｎＲ１８、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ
１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８ま
たは（ＣＨ２）ｒＲ１８であり、Ｒ１８がフェニルであ
る場合、フェニル基は２以上の位置で置換されており、
好ましくはそれらの置換位置の１以上がオルト位であ
る。
【０１４１】好ましい化合物においては、Ｒ１８はアリ
ールもしくはヘテロアリールであり、好ましくは環原子
が５員または６員のものであり、より好ましくはフェニ
ルもしくはピリミジニルであり、最も好ましくはフェニ
ルである。
【０１４２】本発明において最も好ましい化合物では、
Ｒ１８はフェニルであり、該基は複数の位置で置換され
ており、最も好ましくは１以上の置換基がオルト位にあ
り；Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、水素、ハライドまた
は低級アルキル、好ましくは水素であり；Ｒ８はＣ
（Ｏ）ＮＨＲ１８、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１８、（ＣＨ２）
Ｒ １８であり、ただし、Ｒ８がＣ（Ｏ）ＮＨＲ１８の場
合、フェニル基は２個以上の置換基を有していなければ
ならず、好ましくはそれら置換基のうちの１個がオルト
位にある。
【０１４３】他の好ましい実施態様では、Ａｒ２はベン
ゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フリルまたはインドリ
ル（ベンゾ［ｂ］ピロリル）であり、ただし、ベンゼン
環は置換されており、その置換基は５ハロ、３−低級ア
ルキル以外である。ベンゼン環上の好ましい置換基に
は、アルキレンジオキシ（特にはメチレンジオキシ、好
ましくは３，４−メチレンジオキシ）、エチレンジオキ
シ、アリール（特にはフェニル）、ジメチルアミノ、ジ
エチルアミノ、ベンジル、アルコキシ（特には、メトキ
シおよびエトキシなどの低級アルコキシ）、ハライドお
よびアルキル（好ましくは低級アルキル）から選択され
る１以上のものがあるが、これらに限定されるものでは
ない。
【０１４４】本発明において好ましい化合物では、Ｒ２
は好ましくは、アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
ニル、低級ハロアルキルまたはＨから選択され；Ｒ１は
ハライドまたは低級アルキルであり、より好ましくはＲ
１は臭素もしくは塩素、メチルもしくはエチルである。
in vitro結合アッセイでの確認で本発明において提供さ
れる最も活性な化合物では、Ｒ１は臭素または塩素であ
る。in vivoで使用する場合、Ｒ１は好ましくは塩素で
ある。
【０１４５】本発明における最も好ましい実施態様で
は、製剤に、上記化合物でＲ８がフェニルアセチルのも
ののナトリウム塩を含有させる。本明細書に記載の化合
物のうち、約１０μＭ未満の濃度で、エンドテリン介在
活性を約５０％阻害または向上させる化合物が好まし
い。より好ましくは、約１μＭ未満、さらに好ましくは
約０．１μＭ未満、さらに好ましくは約０．０１μＭ未
満、最も好ましくは約０．００１μＭ未満の濃度で、エ
ンドテリン介在活性を約５０％阻害または向上させる化
合物である。後述するように、in vitroアッセイで測定
されるＩＣ５０濃度は、インキュベーション温度の非線
形関数であることに留意する。本明細書で引用する好ま
しい値は、４℃で行われるアッセイについてのものであ
る。アッセイを２４℃で行うと、若干高い（表１参照）
ＩＣ５０濃度が認められる。従って、好ましいＩＣ５０
濃度は、約１０倍高い。
【０１４６】さらに、本発明で提供される方法で使用す
る上で最も好ましい化合物としては、ＥＴＡ選択的な化
合物がある。すなわち、そのような化合物は、ＥＴＢ受
容体との相互作用と比較してかなり低い濃度で（約１０
倍低い、好ましくは１００倍低いＩＣ５０で）ＥＴＡ受
容体と相互作用する。詳細には、ＥＴＡとは約１０μＭ
未満、好ましくは１μＭ未満、より好ましくは０．１μ
Ｍ未満のＩＣ５０で相互作用するが、ＥＴＢとは約１０
μＭを超えるＩＣ５０で相互作用する化合物、あるいは
ＥＴＢとは約１０μＭ未満、好ましくは１μＭ未満、よ
り好ましくは０．１μＭ未満のＩＣ５０で相互作用する
が、ＥＴＡとは約１０μＭを超えるＩＣ ５０で相互作用
する化合物が好ましい。
【０１４７】好ましい化合物には、ＥＴＢ受容体選択的
である化合物、または約１μＭ未満のＩＣ５０でＥＴＢ
受容体に結合する化合物も含まれる。ＥＴＢ選択的化合
物は、ＥＴＡ受容体と相互作用する濃度と比較して、少
なくとも約１０倍低いＩＣ５ ０濃度でＥＴＢ受容体と相
互作用する。そのような化合物においては、Ｒ２はアル
キル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアル
キル、ハライドまたはＨから選択され；Ｒ１はハライド
もしくは低級アルキルであり、好ましい実施態様では、
Ｒ１は臭素もしくは塩素、好ましくは塩素であり；Ｒ９
およびＲ１０は、水素、低級アルキルから独立に選択さ
れ、好ましくはメチルもしくはエチルまたはハライドで
あり、５位（例えば、式ＩＩＩおよびＩＶを参照）での
置換基であるＲ８は、アリールもしくは複素環であり、
特にはフェニルおよびイソオキサゾリルであり、それら
は未置換であるかＺで置換されており、Ｚは好ましくは
低級アルキルもしくはハライドである。
【０１４８】１．Ａｒ２がチオフェン、ピロール、フラ
ン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、インドリル（ベンゾ
［ｂ］ピロール）またはベンゾ［ｂ］フランの場合 本発明で提供されるスルホンアミド塩には、下記式Ｖで
表される化合物の塩がある。
【０１４９】
【化１０】 （Ｖ） 式中、Ｒ１およびＲ２は、以下の（ｉ）、（ｉｉ）また
は（ｉｉｉ）のいずれかである。 （ｉ）Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ、ＮＨ２、
ＮＯ２、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ
アリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチ
オ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルフィ
ニル、アルキルスルホニル、アリールオキシ、アリール
アミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリー
ルスルホニル、アミノカルボニル、アリールアミノカル
ボニル、ハロアルキル、ハロアリール、アルコキシカル
ボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ホ
ルミル、置換もしくは未置換のアミド、置換もしくは未
置換のウレイドから選択され；アルキル部分、アルケニ
ル部分およびアルキニル部分は炭素原子数が１〜約１０
である直鎖もしくは分岐鎖のいずれかであり、アリール
部分は炭素原子数が約４〜約１４であり；ただし、Ｒ２
はハライド、擬ハライドおよび高級アルキルではなく；
あるいは
【０１５０】（ｉｉ）Ｒ１とＲ２が一体となって−（Ｃ
Ｈ２）ｎを形成しており、ｎが３〜６であり；あるいは （ｉｉｉ）Ｒ１とＲ２が一体となって１，３−ブタジエ
ニルを形成している。
【０１５１】Ｘは、Ｓ、ＯまたはＮＲ１１であり；Ｒ
１１は炭素数約３０以下、好ましくは１〜１０、より好
ましくは１〜６であり、水素、アルキル、アルケニル、
アルキニル、アリール、アルキルアリール、複素環、ア
ラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアル
ケニル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５およびＳ
（Ｏ）ｎＲ１５（ｎは０〜２である）から選択され；Ｒ
１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リール、アルキルアリール、複素環、アラルキル、アラ
ルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロ
アルキニルであり；Ｒ１１およびＲ１５は未置換である
かまたはＺからそれぞれ独立に選択される１以上の置換
基で置換されており、Ｚは、水素、ハライド、擬ハライ
ド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、
アリール、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロ
アルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｏ
Ｈ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＳＨ、Ｓ
（Ｏ）ｎＲ１６（ｎは０〜２である）、ＮＨＯＨ、ＮＲ
１２Ｒ１６、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲ１６、Ｒ１２ＮＣＯＲ
１６およびＣＯＮＲ１２Ｒ１６であり；Ｒ１６は、水
素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ア
ルキルアリール、複素環、アラルキル、アラルコキシ、
シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキ
ニルであり；Ｒ１２はＲ １１およびＺから独立に選択さ
れ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、アルキルアリール、複素環、アラルキル、アラルコ
キシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアル
キニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１７およびＳ（Ｏ）ｎＲ１７（ｎは
０〜２である）から選択され；Ｒ１７は、水素、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリ
ール、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアル
キル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルであ
り；Ｒ １１、Ｒ１２、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ、
Ｚについて記載の基のいずれかによってさらに置換され
ていても良く；Ｒ１１は好ましくは、水素、フェニルも
しくはアルキルフェニルなどのアリール、低級アルキル
であり；
【０１５２】Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、水素
あるいは約５０個以下、一般には約３０個以下、より一
般的には２０個以下の炭素原子を有し、それぞれ独立
に、上記のように選択され、好ましくは、下記の（ｉ）
または（ｉｉ）から選択される。 （ｉ）Ｒ９およびＲ１０は、水素、ハライド、擬ハライ
ド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、
アリール、アリールオキシ、複素環、アラルキル、アラ
ルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロ
アルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、（ＯＡｃ）
ＣＨ＝ＣＨＲ１８、ＣＯ２Ｒ１８、ＳＨ、（ＣＨ２）ｒ
Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝Ｃ
Ｈ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）（Ｃ
Ｈ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ
＝ＣＨ）ｓＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒ
ＮＨ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、Ｃ＝Ｎ（Ｏ
Ｈ）（ＣＨ２）ｒＲ１８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）
ｓＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨ
（ＣＨ２）ｎＲ１８、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ
２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、
（ＣＨ２）ｒＲ１８、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１８（ｍは０〜２で
あり、ｓ、ｎおよびｒはそれぞれ独立に０〜６、好まし
くは０〜３である）、ＨＮＯＨ、ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＯ
２、Ｎ３、ＯＲ１８、Ｒ１９ＮＣＯＲ １８およびＣＯＮ
Ｒ１９Ｒ１８から選択され；Ｒ１９は、水素、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリ
ール、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、アラルキ
ル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニ
ル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０およびＳ（Ｏ）
ｎＲ２０（ｎは０〜２である）から選択され；Ｒ１８お
よびＲ２０は独立に、水素、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリー
ル、複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキ
ル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル
またはシクロアルキニルから選択され；
【０１５３】Ｒ８は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、（ＯＡｃ）ＣＨ
＝ＣＨＲ１８、ＣＯ２Ｒ１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）
（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）
ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨ＝
ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝Ｃ
Ｈ）ｓＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ
（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）
（ＣＨ２）ｒＲ１８、（ＣＨ ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓＮ
Ｈ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ
Ｈ２）ｎＲ１８、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）
ｎＲ１８、（ＣＨ２） ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（Ｃ
Ｈ２）ｒＲ１８（ｍは０〜２であり、ｓ、ｎおよびｒは
それぞれ独立に０〜６、好ましくは０〜３である）から
選択され、Ｒ１ ８はアリール、好ましくはフェニルであ
り；ただし、Ｒ８が（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ
Ｈ２）ｎＲ１８、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）
ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８または
（ＣＨ２）ｒＲ１８であり（特にはｒが０であり、ない
しはｎが０である場合）、Ｒ１８がアリール、特にフェ
ニルである場合、Ｒ１８は２以上の置換基を有していな
ければならず、好ましくは１個以上がオルト置換基であ
り；
【０１５４】Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０について説明した
基はいずれも、未置換であるかまたはＺについて説明し
た置換基で置換されており、Ｚは、水素、ハライド、擬
ハライド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキ
ニル、アリール、アリールオキシ、複素環、アラルキ
ル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニ
ル、シクロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、
ＣＯ２Ｒ２１、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ２１（ｎは０〜２で
ある）、ＮＨＯＨ、ＮＲ２２Ｒ２１、ＮＯ２、Ｎ３、Ｏ
Ｒ２１、Ｒ２２ＮＣＯＲ２１およびＣＯＮＲ２２Ｒ２１
であり；Ｒ２２は、水素、アルキル、アルケニル、アル
キニル、アリール、アルキルアリール、複素環、アラル
キル、アルコキシ、アラルコキシ、シクロアルキル、シ
クロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ２３お
よびＳ（Ｏ）ｎＲ２３（ｎは０〜２である）から選択さ
れ；Ｒ２１はＲ２３は独立に、水素、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、複素
環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シク
ロアルケニルまたはシクロアルキニルから選択され；あ
るいは
【０１５５】（ｉｉ）Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のいずれ
か２個が、約３員〜約１６員、好ましくは３〜約１０
員、より好ましくは５〜７員の飽和もしくは不飽和のア
リール、芳香環、ヘテロ芳香環、炭素環または複素環を
形成しており；該環は、１以上の置換基によって置換さ
れており；各置換基は独立にＺから選択され；Ｒ８、Ｒ
９およびＲ１０のそれ以外のものは（ｉ）でＲ９および
Ｒ１０について記載した基から選択され；ヘテロ原子は
ＮＲ１１、ＯまたはＳであり；ただし、Ａｒ２は５−ハ
ロ−３−低級アルキルベンゾ［ｂ］チエニル、５−ハロ
−３−低級アルキルベンゾ［ｂ］フリル、５−ハロ−３
−低級アルキルベンゾ［ｂ］ピロリルではない。
【０１５６】そこで、これらの実施態様においては、Ａ
ｒ２は下記式（ＩＶＡおよびＩＶＢ）によって表され
る。
【化１１】 （ＩＶＡ） （ＩＶＢ）
【０１５７】該構造は、いずれかまたは全ての位置で置
換されていても良いか、あるいは該置換基が融合した芳
香環、脂肪族環または複素環を形成している式（ＩＶ）
の基の類縁体であり；ＸはＮＲ１１、ＯまたはＳであ
り、Ｒ１１は水素であるか約３０個以下、好ましくは１
〜１０個、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有し、
上記で定義のように選択される。Ｒ８、Ｒ９およびＲ
１０は上記のように選択される。
【０１５８】本発明で提供される実施態様においては、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が（ｉ）のように選択される場
合、Ｒ８は好ましくは、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）（Ｃ
Ｈ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）
ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（Ｃ
Ｈ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ
２）ｒＣ（Ｏ）（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、
（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲ
１８、（ＣＨ２）ｒ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓＮＨ（ＣＨ２）ｎ
Ｒ１ ８、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｒＲ１８、（Ｃ
Ｈ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２） ｎＲ１８、Ｃ（Ｏ）
（ＣＨ２）ｒＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＮ
Ｈ（ＣＨ＝ＣＨ）ｓ（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒ
Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ １８、（ＣＨ２）ｒＮＨ
（ＣＨ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＲ１８から選択さ
れ；ただし、Ｒ８が（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ
Ｈ２）ｎＲ１８、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）
ｎＲ１８または（ＣＨ２）ｒＲ１８であり、Ｒ１８がフ
ェニルである場合、フェニル基は２以上の位置で置換さ
れており、好ましくは、これらの位置の１以上がオルト
位である。
【０１５９】これらの化合物の好ましいものにおいて
は、Ｒ１８はアリールもしくはヘテロアリールであり、
好ましくは環原子が５員または６員のものであり、より
好ましくはフェニルもしくはピリミジニルであり、最も
好ましくはフェニルである。Ｒ ９およびＲ１０は好まし
くは、水素、ハライド、低級アルキルまたはハロ低級ア
ルキルである。
【０１６０】本発明で提供されるより好ましい化合物
は、アルキル部分、アルキニル部分およびアルケニル部
分が、直鎖もしくは分岐鎖、非環式もしくは環式であ
り、炭素数が約１〜約１０である化合物である。より好
ましい実施態様のあるものでは、それら部分の炭素数は
１〜６であり、炭素数６より少ない場合もある。アリー
ル環、同素環および複素環基は、環において３〜１６、
一般的には３〜７、より多くの場合５〜７員を有するこ
とができ、単環または融合環であることができる。環の
大きさおよび炭素鎖の長さは、得られる分子が結合し
て、in vitroまたはinvivoの試験、特に本明細書で例示
してある試験で確認されるエンドテリン拮抗薬もしくは
作働薬としての活性を示すように選択する。
【０１６１】上記の好ましい実施態様のいずれにおいて
も、Ｒ１およびＲ２は好ましくは、独立に、アルキル、
低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、
ハライド、擬ハライドおよびＨから選択され、ただし、
Ｒ２はハライドおよび擬ハライドではなく、好ましい実
施態様では、高級アルキルでもない。
【０１６２】好ましい実施態様においては、ＸはＳ、
Ｏ、ＮＲ１１であり；Ｒ１１はアリール、水素または低
級アルキルであり、好ましくは、置換または未置換アリ
ール（特には、好ましくは未置換または低級アルキルも
しくはハロゲンで置換されたフェニル）、水素または低
級アルキルであり；Ｒ１は、水素、ハライド、擬ハライ
ド、低級アルキルまたは低級ハロアルキルであり、最も
好ましくはハライドであり；Ｒ２は水素、低級アルキル
または低級ハロアルキルである。
【０１６３】アリール基は、未置換であるか、アルキ
ル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、アル
キレンジオキシ（特にはメチレンジオキシ）、アミノ、
ニトロおよび他のそのような基などの基で置換されてい
る。アルキル置換基は、好ましくは低級アルキルであ
り、より好ましくは炭素数１〜３である。
【０１６４】より好ましい実施態様では、Ｒ９およびＲ
１０の２個が、水素、ハライドもしくは低級アルキルで
あり、Ｒ８がＣ（Ｏ）ＮＨＲ１８もしくはＣ（Ｏ）ＣＨ
２Ｒ １８であり；Ｒ１８は、少なくとも２箇所で置換さ
れ、最も好ましくはオルト位に１個以上の置換基を有
し、さらに３，４もしくは４，５アルキレンジオキシ置
換基を有するフェニル基である。これらの実施態様でよ
り好ましいにおいて、ＸはＳである。
【０１６５】全ての実施態様において、Ｒ１は好ましく
は、ハライド、Ｈ、ＣＨ３またはＣ ２Ｈ５であり；Ｒ２
は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ２Ｆ５またはＣＦ３であ
る。さらに好ましい実施態様では、Ｒ１は好ましくは、
Ｂｒ、ＣｌまたはＣＨ３であり、Ｒ２はＨ、ＣＨ３、Ｃ
２Ｈ５またはＣＦ３である。
【０１６６】他の実施態様においては、Ｒ８、Ｒ９およ
びＲ１０のいずれか２個が環を形成することで、Ａｒ２
がベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フリルまたはベ
ンゾ［ｂ］ピロリルを形成しており；ただし、１以上の
置換基があって、その置換基は５−ハロおよび３−低級
アルキル以外であり；Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のそれ以
外のものはアリール、（ＣＨ２）ｒＲ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ
１８、ＣＯ２Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１９、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）
ｎＲ１８（ｎは０〜２である）、ＨＮＯＨ、ＮＯ２、Ｎ
３、ＯＲ１８、Ｒ１９ＮＣＯＲ１８およびＣＯＮＲ１８
Ｒ１９から選択される。Ａｒ２は、Ｒ８、Ｒ９およびＲ
１０について記載のいずれかの基でさらに置換されてい
ても良く、好ましくは、アルキル、アルコキシ、アルコ
キシアルキル、アリール、アルキルアリール、アミノア
ルキル、アリールアミノ、アリール置換アミノおよびＮ
Ｒ１１から選択される。
【０１６７】ＥＴＢ拮抗薬が所望である実施態様では、
Ｒ８およびＲ１０が水素もしくは低級アルキルであり、
Ｒ９が好ましくは３〜１４員、より好ましくは５〜７員
の複素環もしくは芳香環を含む。詳細には、ＸがＳの場
合、Ｒ８およびＲ１０はＨまたは低級アルキルであり、
Ｒ９はアリール基、特には２−低級アルキル置換基など
の置換フェニルを含む。アリール部分は、アルキル、ア
ルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、アルキレン
ジオキシ（特にはメチレンジオキシ）、アミノ、ニトロ
および他のそのような基などの基で置換されている。ア
ルキル置換基は、好ましくは低級アルキルであり、より
好ましくは炭素数１〜３である。
【０１６８】ＸがＮＲ１１の場合、Ｒ１１はアリールで
あり、特には未置換フェニルまたはイソプロピルフェニ
ルなどの置換フェニルである。
【０１６９】ＥＴＢ活性である他の好ましい化合物は、
Ａｒ２が式ＩＶＢの構造を有し、Ｒ ９がアリールもしく
はＺ置換アリール、特にフェニルであり、Ｚが低級アル
キルもしくは低級アルコキシである化合物である。
【０１７０】本発明における全ての化合物の全ての実施
態様で、Ｒ１は好ましくは、ハライドまたは低級アルキ
ルであり、最も好ましくはＢｒであり、該化合物は、式
ＩＶを参照すると、２−または３−スルホンアミド類、
特にはチオフェンスルホンアミド類である。本発明で提
供されるある種の実施態様では、Ａｒ２はベンゾ［ｂ］
チエニル、ベンゾ［ｂ］フリルまたはインドリル（ベン
ゾ［ｂ］ピロリル）基であり、本発明で提供される該化
合物は好ましくは、ベンゾ［ｂ］チエニル−、ベンゾ
［ｂ］フリル−またはインドリルスルホンアミド類であ
る。本発明で好ましい化合物としては、ベンゾ［ｂ］チ
エニル、ベンゾ［ｂ］フリルおよびインドリル２−もし
くは３−スルホンアミド類がある。本発明で提供される
ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フリルおよびイン
ドリル２−もしくは３−スルホンアミド類は、ベンゼン
基が１以上の置換基を有し、置換基が５−ハロおよび３
−低級アルキル以外であるという条件で選択される。
【０１７１】特に興味深い化合物には、式ＩＩＩの化合
物の塩、特にはナトリウム塩であって、Ａｒ２がフェニ
ル−、ベンゾチエニル、ベンゾフリルまたはインドリル
［ベンゾピロリル］基であるもの、あるいはＡｒ２が２
以上の置換基を有する置換フェニルアミノカルボニルチ
エニル、置換フェニルアミノカルボニルフリル、置換ア
ミノカルボニルピロリル基であるか、またはＡｒ２がフ
ェニルアセチルチエニル、フェニルアセチルフリルもし
くはフェニルアセチルピロリルであるかまたはアセトキ
シスチリルチエニル、アセトキシスチリルフリルもしく
はアセトキシスチリルピロリル基である塩などがある。
【０１７２】本発明で提供される最も好ましい化合物
は、本明細書に例示したアッセイで、実施例に記載の方
法に従って４℃で測定した場合、ＥＴＡ受容体に対する
ＩＣ５ ０が０．１μＭ未満、より好ましくは０．０１μ
Ｍ未満、より好ましくは０．００１μＭ未満である化合
物の塩である（例えば、代表的な実験結果については表
１を参照）。２４℃で測定を行うと、ＩＣ５０濃度は若
干高い（２〜１０倍；いくつかの比較値については表１
を参照）。
【０１７３】本発明で興味深い好ましい化合物には、Ａ
ｒ２が下記式ＶＩの構造を有する塩がある。
【化１２】 （ＶＩ）式中、Ｍは（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（Ｃ
Ｈ２）ｒ、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒ、
（ＣＨ２）ｍ（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ２）ｒ、（ＣＨ２）
ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓＮＨ（ＣＨ２）ｒ、（ＣＨ２）
ｍ（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ２）ｒ、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ
２）ｒ、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ＝ＣＨ）ｓＮＨ
（ＣＨ ２）ｒ、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｒ、ＣＨ（ＣＨ
３）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒ、ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）
（ＣＨ２）ｍ（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ２）ｒ、（ＣＨ２）
ｒ、（ＣＨ２）ｒＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｍ、ｓおよびｒはそ
れぞれ独立に、０〜６、好ましくは０〜３である）であ
り；より好ましくはＭは、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＣＨ
２）ｒ、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒ、（Ｃ
Ｈ２）ｍ（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ２）ｒ、（ＣＨ２）ｍＣ
（Ｏ）（ＣＨ２）ｓＮＨ（ＣＨ２）ｒ、（ＣＨ２）
ｍ（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＨ２）ｒ、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）（ＣＨ
２）ｒ、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｒ、（ＣＨ２）ｒ、
（ＣＨ２）ｒＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏであり；Ｒ３１、Ｒ３２、
Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５は、それぞれ独立に、以下
の（ｉ）または（ｉｉ）から選択され
【０１７４】（ｉ）Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４お
よびＲ３５がそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＲ３８、
ＣＯＮＲ３８Ｒ３９、ＮＯ２、シアノ、ハライド、擬ハ
ライド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、
アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、アルキ
ルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカル
ボニル、アルキルカルボニル、アルケニルチオ、アルケ
ニルアミノ、アルケニルオキシ、アルケニルスルフィニ
ル、アルケニルスルホニル、アルコキシカルボニル、ア
リールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、
アミノカルボニル、（アルキルアミノカルボニル）アル
キル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシア
ルケニル、アルキルスルホニルアミノアルキル、シアノ
アルキル、アセチル、アセトキシアルキル、ヒドロキシ
アルキル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキ
ル、（アセトキシ）アルコキシ、（ヒドロキシ）アルコ
キシおよびホルミルから選択されるか；あるいは
【０１７５】（ｉｉ）隣接する環炭素が置換されている
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５のうちの
２個以上が一体となって、アルキレンジオキシ、アルキ
レンチオキシオキシまたはアルキレンジチオキシ（すな
わち、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ
−Ｏ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−；ｎは１〜４、好ま
しくは１または２である）を形成しており；該基は未置
換であるか、１個以上の水素をハライド、低級アルキ
ル、低級アルコキシもしくはハロ低級アルキルで置き換
えることで置換されており；Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、
Ｒ３４およびＲ３ ５のそれ以外のものが、（ｉ）の場合
のように選択され；
【０１７６】Ｒ３８およびＲ３９はそれぞれ独立に、水
素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハ
ロアルキル、アルキルアリール、複素環、アリールアル
キル、アリールアルコキシ、アルコキシ、アリールオキ
シ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロア
ルキニルから選択され、好ましくは水素、低級アルキ
ル、低級アルコキシおよび低級ハロアルキルであり；た
だし、Ｍが（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒであ
る場合、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５
の２個以上が水素ではない。Ｍは最も好ましくは、下記
のものから選択される。
【化１３】
【０１７７】しかしながら概して、Ｍの選択とは無関係
に、Ａｒ２が式ＶもしくはＶＩの構造を有するか、ある
いはＲ８がアリール基を含むこれら化合物全てにおい
て、アリール置換基が１以上の置換基を有するか、また
はオルト位に１以上の置換基を有することが好ましい。
好ましくは、アリールは、好ましくはオルト位で、より
好ましくは１以上の別の位置、特に４位および６位で、
あるいは置換基同士が連結してアルキレンジオキシ（ま
たは、片方または両方の酸素がＳで置換された類縁体）
を形成している場合には３，４もしくは４，５などの隣
接する位置で置換されたフェニルである。全ての化合物
で、Ｒ３１およびＲ３５の少なくとも一方が、水素以外
である。
【０１７８】より好ましい化合物では、ＭはＣ（Ｏ）Ｃ
Ｈ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
（Ｏ）（ＣＨ）２、ＣＨ２ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨ２であり、
最も好ましくは下記式ＶＩＩの構造を有する。
【０１７９】
【化１４】 （ＶＩＩ） 式中、ＷはＣＨ２またはＮＨである。Ｍはさらに好まし
くは、以下のものから選択される。
【化１５】
【０１８０】式中、Ｒ４０は好ましくは、水素、アルキ
ル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキルで
あり、より好ましくは低級アルキル、低級アルコキシま
たはハロ低級アルキルであり、より好ましくは、水素ま
たは低級アルキルであり、特にはメチルもしくはエチル
であり、最も好ましくは水素である。Ｍは最も好ましく
は以下のものである。
【化１６】
【０１８１】好ましい化合物においては、Ｒ３１、Ｒ
３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５は以下の（ｉ）また
は（ｉｉ）から選択される。 （ｉ）Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５は
それぞれ独立に、低級アルキル、ハロ低級アルキル、フ
ェニル、アルコキシ、低級アルキルスルホニルアミノ低
級アルキル、シアノ低級アルキル、アセチル、低級アル
コキシカルボニル、シアノ、ＯＨ、アセトキシ低級アル
キル、ヒドロキシ低級アルキル、アセトキシ低級アルコ
キシまたは低級アルコキシカルボニルから選択される
か；あるいは （ｉｉ）Ｒ３２とＲ３３またはＲ３３とＲ３４がアルキ
レンジオキシ、好ましくはメチレンジオキシを形成して
おり、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５の
それ以外のものが（ｉ）のように選択される。
【０１８２】好ましい実施態様では、Ｒ３１、Ｒ３３お
よびＲ３５が水素以外であり、好ましくは低級アルキル
または低級アルコキシであるか、あるいはＲ３１または
Ｒ３ ５が水素以外であり、好ましくは低級アルキルもし
くは低級アルコキシであって、Ｒ３２とＲ３３またはＲ
３３とＲ３４がメチレンジオキシを形成している。
【０１８３】いずれの実施態様においては、好ましい置
換基は、例示化合物を示した表１を参照して決定するこ
とができる。好ましい化合物は、最も高い活性を有する
表１の化合物であり、好ましい置換基は、最も高い活性
を有する化合物上の置換基である。
【０１８４】表 １
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】 ＊結果は２〜５回の実験の平均である。＊＊ 予備的結果または１以上のデータ点が近似的に決定
されている結果。
【０１８５】†２４℃でのインキュベーションで行った
アッセイ。実施例に記載のように、この比較的高い温度
でのインキュベーションでは、４℃での活性と比較し
て、活性が１／２〜約１／１０程度低下する。−−：得
られていないか、１００μＭでの阻害％として測定され
ているデータ。 ％：１００μＭでの阻害％。
【０１８６】４−ブロモ基または４−クロロ基は、他の
４−ハロ置換基その他のＲ１に好適な置換基、例えばア
ルキル、特には鎖の炭素数が約１〜１５であるアルキル
によって置き換わることができることは明らかである。
【０１８７】２．Ａｒ２が置換４−ビフェニル基の場合 Ａｒ１がＮ−（５−イソオキサゾリル）またはＮ−（３
−イソオキサゾリルであり、Ａｒ２がビフェニル誘導体
から選択される式Ｉの化合物が提供される。これらの化
合物は、下記式（ＶＩＩ）によって表すことができる。
【０１８８】
【化１７】 式中、Ｒ２６およびＲ１３はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｏ
Ｈ、ＨＯＮＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ハライド、擬ハライ
ド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ア
リールアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアル
コキシ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキ
ルスルホニル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリ
ールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニ
ル、ハロアルキル、ハロアリール、アルコキシカルボニ
ル、カルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニ
ル、アリールカルボニル、ホルミル、置換もしくは未置
換のアミド、置換もしくは未置換のウレイドであり；ア
ルキル部分、アルケニル部分およびアルキニル部分は炭
素原子数が１〜約１４、好ましくは１〜６であって、直
鎖もしくは分岐鎖または環状のいずれかであり、アリー
ル部分は炭素原子数が約４〜約１６、好ましくは４〜１
０である。Ｒ２６およびＲ１３は好ましくは、それぞれ
Ｈ、低級アルキル、ハロアルキルおよびハライドから選
択される。やはり、Ａｒ２は２個以上の置換基で置換さ
れていても良く、該置換基はそれぞれ独立に、Ｒ２６お
よびＲ１３について記載した選択肢から選択され、Ｒ２
およびＲ１は上記で定義した通りであることは明らかで
ある。
【０１８９】本発明における実施態様では、ビフェニル
スルホンアミド類は置換４−ビフェニルスルホンアミド
類であり；Ｒ１３は好ましくはパラ位にあり；Ｒ
２６は、水素でない場合は、２位以外の位置にある。
【０１９０】より好ましい実施態様では、Ｒ１はハライ
ドまたはメチルもしくは高級（Ｃ９〜Ｃ１３）アルキル
である。Ｒ１はハライド、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、
Ｃ２Ｆ５、ｎ−Ｃ３Ｈ７およびシクロ−Ｃ３Ｈ７であ
り、好ましくはハライドまたはＣＨ３であり；Ｒ２は、
Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ｎ−Ｃ３Ｈ
７およびシクロ−Ｃ３Ｈ７から選択され、より好ましく
はＲ１はハライドまたはＣＨ３であり、Ｒ２はＨ、ＣＨ
３、Ｃ２Ｈ５またはＣＦ３から選択される。
【０１９１】より好ましい実施態様では、Ｒ１はＣｌま
たはＢｒであるか、あるいはより高いＥＴＢ活性が好ま
しい場合には、高級アルキル（Ｃ９Ｈ１９〜Ｃ１３Ｈ
２７）であり；Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ
Ｆ３、Ｃ２Ｆ５、ｎ−Ｃ３Ｈ７、シクロ−Ｃ３Ｈ７、ｎ
Ｃ１３Ｈ２７およびｎＣ９Ｈ１９から選択される。さら
に好ましい実施態様では、Ｒ１はＣｌ、ＢｒまたはＣ９
Ｈ１９〜Ｃ１３Ｈ２７であり；Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ
２Ｈ５またはＣＦ３である。
【０１９２】本発明で提供されるビフェニル化合物は、
ＥＴＡ選択的またはＥＴＢ選択的である（例えば表２参
照）。すなわち、ここで提供される該化合物は、ＥＴＡ
受容体へのエンドテリンの結合の阻害と比較して、約１
／１０〜約１／３０の濃度で、ＥＴＢ受容体へのエンド
テリンの結合を阻害する。詳細には、４−ビフェニルス
ルホンアミド類はＥＴＢ選択的である。
【０１９３】本発明における全ての実施態様で、４−ハ
ロイソオキサゾリルスルホンアミド類は、本明細書に示
したような、ＥＴＡおよび／またはＥＴＢ受容体に対す
る結合を測定するアッセイで評価した場合に、イソオキ
サゾリルにおける４位の置換基がアルキルなどのハロゲ
ン以外のものである相当するスルホンアミド類と比較し
て、ＥＴ受容体の少なくとも一方に関して、かなり高い
活性を示す（約２倍〜２０倍の活性）。例えば、Ｎ−
（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−ビ
フェニルスルホンアミドのＥＴＡ受容体に対するＩＣ
５０は約０．００８μＭであるのに対して、Ｎ−（４−
ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ビ
フェニルスルホンアミドのＩＣ５０は約０．０１６μＭ
である（以下の表２参照）。そして（３）Ｎ−（３，４
−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−３−ビフェニル
スルホンアミドのＥＴＢ受容体に対するＩＣ５０は約
３．４８μＭであるのに対して、Ｎ−（４−ブロモ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−ビフェニルス
ルホンアミドのＥＴＢ受容体に対するＩＣ５０は約０．
７６μＭであり、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−３−ビフェニルスルホンアミドの
ＥＴＢ受容体に対するＩＣ５０は約０．７９３μＭであ
る（以下の表２参照）。
【０１９４】ビフェニルスルホンアミド類の例として
は、以下のものおよび表２に示したものがあり、Ｎ−
（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４’−メチル
フェニル−４−ビフェニルスルホンアミド、Ｎ−（４−
ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４’−
メチルフェニル−４−ビフェニルスルホンアミド、Ｎ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
４’−メチルフェニル−４−ビフェニルスルホンアミ
ド、（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４’−ト
リフルオロメチルフェニル−４−ビフェニルスルホンア
ミド、（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−４’−トリフルオロメチルフェニル−４−ビフェ
ニルスルホンアミド、（３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−４’−メトキシフェニル−４−ビフェニルスル
ホンアミド、（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−４’−メトキシフェニル−４−ビフェニル
スルホンアミド、（４−ブロモ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−３’−メトキシフェニル−４−ビフェ
ニルスルホンアミド、（４−ブロモ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２’−メトキシフェニル−４−ビ
フェニルスルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−３’，４’−メチレンジ
オキシフェニル−４−ビフェニルスルホンアミドおよび
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
３’−メチルフェニル−４−ビフェニルスルホンアミド
などがあるが、これらに限定されるものではない。相当
する４−クロロおよび４−フルオロイソオキサゾリル化
合物も、本発明に含まれる。
【０１９５】具体的なビフェニル化合物を例示したアッ
セイ（実施例参照）を用いて調べたところ、結果は以下
の表（表２）に示した通りである。ただしその結果は、
例として示したものであるか、あるいはここで提供され
る化合物との比較のために提供したものであり、本発明
を限定するものではない。
【０１９６】表 ２
【表１９】
【表２０】 ＊同一の製造品についての１回、２回または３回の実験
からの結果。＊＊ 予備的結果。
【０１９７】好ましい化合物は、Ａｒ２が式ＶＩＩに関
して４−ビフェニルであり、１以上の置換基Ｒ１３がパ
ラ位にある化合物である。好ましい置換基は、低級アル
キル、ハロ低級アルキルおよび低級アルコキシである。
そのような化合物はＥＴＢ活性である。
【０１９８】上記および他の必要な活性を有する化合物
の製造については、実施例に示してある。
【０１９９】Ｂ．スルホンアミド類およびスルホンアミ
ド誘導体 スルホンアミド類およびスルホンアミド誘導体も提供さ
れる。それらの化合物は、エンドテリン拮抗薬活性を測
定するアッセイで活性である。該スルホンアミドは、下
記式の構造を有する。
【化１８】 式中、Ａｒ１はイソオキサゾリルであり、Ａｒ２は下記
式の構造を有する。
【０２００】
【化１９】
【０２０１】式中、Ｒ３およびＲ４は水素であるか、あ
るいは化合物の耐容性を高めると考えられる置換基であ
る（すなわち、化合物の薬物動態的側面を変えること
で）。そのような置換基は好ましくは、独立にハロ、シ
アノ、シアノアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、アルキル、ア
ルケニル、シクロアルキルおよびアリールから選択され
るか、あるいはＲ３とＲ４が一体となってアルキレンを
形成しており；ＷはＯ、ＮＨまたはＣＨ２であり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、以下の（ｉ）
または（ｉｉ）のように選択され；
【０２０２】（ｉ）Ｒ６は水素、未置換アルキル、水酸
基、未置換アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ ４１、カルバモイル
オキシまたはアルコキシカルボニルオキシであり；Ｒ５
およびＲ７はそれぞれ独立に、水素、未置換アルキル、
水酸基、Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、カルバモイルオキシおよびア
ルコキシカルボニルオキシから選択され；あるいは
【０２０３】（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４の少なくとも一方
が水素でない場合、いずれか２個がアルキレンジオキシ
を形成することができ、それ以外のものは（ｉ）のよう
に選択され；Ｒ４５は、アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、
（ＣＨ２）ｘＯＨおよびＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｘＣＨ
３（ｘは０〜６である）、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４１（ｎは０〜
２である）およびＣ（＝ＮＲ４３）Ｒ４１から選択さ
れ；Ｒ４１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、
アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、アル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジア
リールアミノ、（アリール）（アルキル）アミノ、アル
キルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、
（アルキルスルホニル）（アルキルもしくはアリール）
アミノまたは（アリールスルホニル）（アルキルもしく
はアリール）アミノであり；Ｒ４３は、水酸基、アルコ
キシ、アルキルおよびアリールから選択される。Ｒ４１
およびＲ４３は、未置換であるか、Ｙから選択される１
以上の置換基で置換されており；Ｙは、アルコキシ、ハ
ライド、擬ハライド、アルキルカルボニル、アリールカ
ルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキ
シカルボニルまたは水酸基と定義される。さらに、相当
する３−アシル−２−チオフェンスルホンアミド類も興
味深い。
【０２０４】これらの化合物は、アリール基が２個より
多い水素置換基を有する化合物と比較して、優れた効
能、効力、生物学的利用能、in vivoでの半減期および
／または安定性を示すように思われ、しかも疎水性に関
連する毒性効果がない（表４参照）。さらに、これらの
化合物は、標準的なin vitro毒性試験で、良好な結果を
示すように思われる。
【０２０５】in vivoでの投与の場合、化合物の溶血性
を低減させる適当な程度の親水性があることが望ましい
ことが認められている。例えば本発明では、それは、ア
リール基がテトラ置換、ペンタ置換またはヘキサ置換で
ある場合、好ましくはペンタ置換である場合に得られる
ことが認められている。アリール基がテトラ置換の場
合、２位、４位および６位で置換されていることが好ま
しく、それらの置換基のうちの１個は水酸基、アセトキ
シ、カルボキシおよびカルボキサミドなどの極性基であ
る。そのような置換によって、化合物のエンドテリン拮
抗薬活性および親水性が高まる。アリール基がアルキル
基（より具体的にはメチル基）などの非極性基によって
２位、４位および６位で置換されている場合、アリール
基は好ましくは、ペンタ置換またはヘキサ置換とする。
ペンタ置換アリール基では、５番目の置換基は３位にあ
り、好ましくは、水酸基、アセトキシ、カルボキシおよ
びカルボキサミドなどの極性基である。そのような置換
は、治療用に非常に高レベルの活性を得る上で好まし
い。
【０２０６】そのような置換によって、化合物には、良
好な生物学的利用能、長いin vivo半減期および／また
は良好なin vivo効力が与えられる。本明細書の開示を
考慮すると、他のそのような至適な置換基パターンおよ
び置換基は、好適な動物モデルを用いて、経験的に決定
することができる。
【０２０７】上記のように、本実施態様の化合物は、当
業界で公知の同様の化合物と比較して、高い耐容性を与
える。そのような高耐容性は、化合物の薬物動態的側面
の変化によって生じるものである。薬物動態的側面は、
生物学的利用能、in vivo半減期、in vivo効力、効能、
安定性、受容体選択性などの多くの要素（ただし、これ
らに限定されるものではない）に基づいたものである。
【０２０８】ある種の実施態様では、化合物は、Ｒ５、
Ｒ６およびＲ７のうちの１個以下が水素であり、該化合
物がＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ
カルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−（２，４，６−トリメチル）フェニルアセチル−３
−チオフェンスルホンアミド、Ｎ−（３，４−ジメチル
−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，４，６−トリ
メチルフェノキシ）カルボニル］チオフェン−３−スル
ホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−［（２，４，６−トリメチルフェ
ノキシ）カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド
およびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−［（２，４，６−トリメチルフェノキ
シ）カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドでは
ないという条件で選択される。
【０２０９】他の実施態様では、スルホンアミドはさら
に、該化合物がＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−２−（３−メトキシ−２，４，６−
トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３
−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−（３−ヒドロキシ−２，
４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフ
ェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−５−メ
チル−３−イソオキサゾリル）−２−（３−ヒドロキシ
−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル）
チオフェン−３−スルホンアミドおよびＮ−（３，４−
ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−ヒドロ
キシ−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニ
ル）チオフェン−３−スルホンアミドではないという条
件で選択される。
【０２１０】好ましい化合物には、Ｒ３およびＲ４がそ
れぞれ独立に、水素、アルキル、ハロ、シアノ、シアノ
メチル、アセチルまたはシクロアルキルであるか、ある
いは一体となってアルキレンを形成しており；Ｒ５、Ｒ
６およびＲ７がそれぞれ独立に、以下の（ｉ）または
（ｉｉ）のように選択され（ただし、Ｒ５、Ｒ６および
Ｒ７の１個以下が水素である）； （ｉ）Ｒ６が水素、未置換アルキル、水酸基、未置換ア
ルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ ４１、カルバモイルオキシまたは
アルコキシカルボニルオキシであり、Ｒ５およびＲ７が
それぞれ独立に、水素、未置換アルキル、水酸基、Ｃ
（Ｏ）Ｒ４１、カルバモイルオキシまたはアルコキシカ
ルボニルオキシであるか；または
【０２１１】（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４のうちの少なくと
も一方が水素でない場合、いずれか２個でアルキレンジ
オキシを形成することができ、他方は（ｉ）に記載のよ
うに選択され；ｘは０または１であり；ｎは２であり；
Ｒ４１は、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールア
ミノ、アルキルスルホニルアミノまたはアリールスルホ
ニルアミノであり；Ｒ４３は、水酸基またはアルコキシ
から選択される化合物がある。ただし、該化合物は、Ｎ
−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−２−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボ
ニル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
（２，４，６−トリメチル）フェニルアセチル−３−チ
オフェンスルホンアミド、Ｎ−（３，４−ジメチル−５
−イソオキサゾリル）−２−［（２，４，６−トリメチ
ルフェノキシ）カルボニル］チオフェン−３−スルホン
アミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−２−［（２，４，６−トリメチルフェノキ
シ）カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドおよ
びＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（２，４，６−トリメチルフェノキシ）カ
ルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドではない。
【０２１２】特に、好ましい化合物は、Ａｒ１が４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリルであり；Ｒ３
およびＲ４がそれぞれ独立に、水素、メチル、シクロプ
ロピル、フッ素、塩素、シアノ、シアノメチルまたはア
セチルであるか、あるいは一体となってブチレンを形成
しており；Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立に、以
下の（ｉ）または（ｉｉ）から選択され（ただし、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち水素であるのは１個以下で
ある）； （ｉ）Ｒ６が水素、メチル、水酸基、メトキシ、アセチ
ル、カルバモイルオキシまたはメトキシカルボニルオキ
シであり、Ｒ５およびＲ７がそれぞれ独立に、水素、メ
チル、水酸基、アセチル、カルバモイルオキシおよびメ
トキシカルボニルオキシであるか；または
【０２１３】（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４のうちの少なくと
も一方が水素でない場合、Ｒ６およびＲ７がメチレンジ
オキシを形成することができ、Ｒ５は（ｉ）に記載のよ
うに選択され；Ｒ４５が、アセチル、プロパノイル、２
−メチルプロパノイル、シクロプロピルカルボニル、ベ
ンゾイル、シクロヘキシルカルボニル、メチル、１−ヒ
ドロキシ−１−エチル、ヒドロキシメチル、メトキシア
セチル、フルオロアセチル、カルボキシアセチル、ヒド
ロキシアセチル、オキシイミノアセチルまたはＳＯ２Ｒ
４１である化合物である。ただし、該化合物は、Ｎ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニ
ル）チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，
４，６−トリメチル）フェニルアセチル−３−チオフェ
ンスルホンアミド、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−［（２，４，６−トリメチルフェ
ノキシ）カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミ
ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［（２，４，６−トリメチルフェノキシ）
カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドおよびＮ
−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−２−［（２，４，６−トリメチルフェノキシ）カルボ
ニル］チオフェン−３−スルホンアミドではない。
【０２１４】特に、好ましい化合物は、以下のものから
選択される。Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフ
ェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チオフェ
ンカルボキサミド；Ｎ−（２−ベンゾイル−４，６−ジ
メチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−
チオフェンカルボキサミド；３−（（（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニ
ル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエタンイミドイル）−４，
６−ジメチルフェニル）−２−チオフェンカルボキサミ
ド；
【０２１５】３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２，
４−ジメチル−６−プロピオニルフェニル）−２−チオ
フェンカルボキサミド；３−（（（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−
Ｎ−（２−イソブチリル−４，６−ジメチルフェニル）
−２−チオフェンカルボキサミド；３−（（（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スル
ホニル）−Ｎ−（２−（シクロヘキシルカルボニル）−
４，６−ジメチルフェニル）−２−チオフェンカルボキ
サミド；３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（シ
クロプロピルカルボニル）−４，６−ジメチルフェニ
ル）−２−チオフェンカルボキサミド；
【０２１６】３−（（（３−（（（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−
２−チエニル）カルボニル）アミノ）−２，４，６−ト
リメチルフェニルカーバメート；３−（（（３−
（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）アミノ）スルホニル）−２−チエニル）カルボニ
ル）アミノ）−２，４，６−トリメチルフェニルメチル
カーボネート；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−２−（２−（３−メトキシ−２，
４，６−トリメチルフェニル）アセチル）−３−チオフ
ェンスルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−（２−（３−ヒドロキシ
−２，４，６−トリメチルフェニル）アセチル）−３−
チオフェンスルホンアミド；
【０２１７】３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−
（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４，６−ジメ
チルフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド；３−
（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキ
シエチル）−４，６−ジメチルフェニル）−２−チオフ
ェンカルボキサミド；３−（（（４−クロロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ
−（２−（２，６−ジアセチル）−４−メチルフェニ
ル）−２−チオフェンカルボキサミド；３−（（（４−
クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）
スルホニル）−Ｎ−（２−（２−メトキシアセチル）−
４，６−ジメチルフェニル）−２−チオフェンカルボキ
サミド；３−（２−（（（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チエ
ニル）カルボニル）アミノ）−３，５−ジメチルフェニ
ル）−３−オキソプロパン酸；
【０２１８】３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−
グリシジル−４，６−ジメチルフェニル）−２−チオフ
ェンカルボキサミド；３−（（（４−クロロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ
−（２，４−ジメチル−６−メチルスルホニル）フェニ
ル）−２−チオフェンカルボキサミド；３−（（（４−
クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）
スルホニル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−６−（（メチ
ルアミノ）スルホニル）フェニル）−２−チオフェンカ
ルボキサミド；３−（（（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−
（２，４−ジメチル−６−（（ジメチルアミノ）スルホ
ニル）フェニル）−２−チオフェンカルボキサミド；３
−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−
６−（（（メチルスルホニル）アミノ）カルボニル）フ
ェニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
【０２１９】３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−
（２−フルオロアセチル）−４，６−ジメチルフェニ
ル）−２−チオフェンカルボキサミド；Ｎ−（２−アセ
チル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）ス
ルホニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミ
ド；Ｎ−（２−ベンゾイル−４，６−ジメチルフェニ
ル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）アミノ）スルホニル）−５−メチル−２−
チオフェンカルボキサミド；
【０２２０】３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−
ヒドロキシエタンイミドイル）−４，６−ジメチルフェ
ニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２，４−ジメチル
−６−プロピオニルフェニル）−５−メチル−２−チオ
フェンカルボキサミド；３−（（（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−
Ｎ−（２−イソブチリル−４，６−ジメチルフェニル）
−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；３−
（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（シクロヘキシ
ルカルボニル）−４，６−ジメチルフェニル）−５−メ
チル−２−チオフェンカルボキサミド；３−（（（４−
クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）
スルホニル）−Ｎ−（２−（シクロプロピルカルボニ
ル）−４，６−ジメチルフェニル）−５−メチル−２−
チオフェンカルボキサミド；
【０２２１】３−（（（３−（（（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−
２−（５−メチルチエニル）カルボニル）アミノ）−
２，４，６−トリメチルフェニルカーバメート；３−
（（（３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−（５−メチル
チエニル）カルボニル）アミノ）−２，４，６−トリメ
チルフェニルメチルカーボネート；Ｎ−（４−クロロ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２−（３
−メトキシ−２，４，６−トリメチルフェニル）アセチ
ル）−５−メチル−３−チオフェンスルホンアミド；Ｎ
−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−２−（２−（３−ヒドロキシ−２，４，６−トリメチ
ルフェニル）アセチル）−５−メチル−３−チオフェン
スルホンアミド；３−（（（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−
（２−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４，６
−ジメチルフェニル）−５−メチル−２−チオフェンカ
ルボキサミド；
【０２２２】３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−
（２−ヒドロキシ−１−エチル）−４，６−ジメチルフ
ェニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミ
ド；３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（２，６
−ジアセチル）−４−メチルフェニル）−５−メチル−
２−チオフェンカルボキサミド；３−（（（４−クロロ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホ
ニル）−Ｎ−（２−（２−メトキシアセチル）−４，６
−ジメチルフェニル）−５−メチル−２−チオフェンカ
ルボキサミド；３−（２−（（（４−クロロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２
−（５−メチルチエニル））カルボニル）アミノ）−
３，５−ジメチルフェニル）−３−オキソプロパン酸；
【０２２３】３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−
グリコリル−４，６−ジメチルフェニル）−５−メチル
−２−チオフェンカルボキサミド；３−（（（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スル
ホニル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−６−メチルスルホ
ニル）フェニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボ
キサミド；３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２，４
−ジメチル−６−（（メチルアミノ）スルホニル）フェ
ニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２，４−ジメチル
−６−（（ジメチルアミノ）スルホニル）フェニル）−
５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；３−
（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−
６−（（メチルスルホニル）アミノ）カルボニル）フェ
ニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
【０２２４】３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−
（２−フルオロアセチル）−４，６−ジメチルフェニ
ル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；Ｎ
−（６−アセチル−４−メチル−１，３−ベンゾジオキ
ソール−５−イル）−３−（（（４−クロロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−５
−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；Ｎ−（４−
アセチル−６−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−
５−イル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−５−メチル
−２−チオフェンカルボキサミド；Ｎ−（２−アセチル
−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホ
ニル）−４−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−ベンゾイル−４，６−ジメチルフェニル）−
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）アミノ）スルホニル）−４−メチル−２−チオフ
ェンカルボキサミド；３−（（（４−クロロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ
−（２−ヒドロキシエタンイミドイル）−４，６−ジメ
チルフェニル）−４−メチル−２−チオフェンカルボキ
サミド；
【０２２５】３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２，
４−ジメチル−６−プロピオニルフェニル）−４−メチ
ル−２−チオフェンカルボキサミド；３−（（（４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）ス
ルホニル）−Ｎ−（２−イソブチリル−４，６−ジメチ
ルフェニル）−４−メチル−２−チオフェンカルボキサ
ミド；３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（シク
ロヘキシルカルボニル）−４，６−ジメチルフェニル）
−４−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；３−
（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（シクロプロピ
ルカルボニル）−４，６−ジメチルフェニル）−４−メ
チル−２−チオフェンカルボキサミド；３−（（（３−
（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）アミノ）スルホニル）−２−（４−メチルチエニ
ル）カルボニル）アミノ）−２，４，６−トリメチルフ
ェニルカーバメート；
【０２２６】３−（（（３−（（（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−
２−（４−メチルチエニル）カルボニル）アミノ）−
２，４，６−トリメチルフェニルメチルカーボネート；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（２−（３−メトキシ−２，４，６−トリメ
チルフェニル）アセチル）−４−メチル−３−チオフェ
ンスルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−（２−（３−ヒドロキシ−
２，４，６−トリメチルフェニル）アセチル）−４−メ
チル−３−チオフェンスルホンアミド；３−（（（４−
クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）
スルホニル）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシ−１−メチ
ルエチル）−４，６−ジメチルフェニル）−４−メチル
−２−チオフェンカルボキサミド；３−（（（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スル
ホニル）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエチル）−４，
６−ジメチルフェニル）−４−メチル−２−チオフェン
カルボキサミド；
【０２２７】３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−
（２，６−ジアセチル）−４−メチルフェニル）−４−
メチル−２−チオフェンカルボキサミド；３−（（（４
−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミ
ノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（２−メトキシアセチ
ル）−４，６−ジメチルフェニル）−４−メチル−２−
チオフェンカルボキサミド；３−（２−（（（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スル
ホニル）−２−（４−メチルチエニル）カルボニル）ア
ミノ）−３，５−ジメチルフェニル）−３−オキソプロ
パン酸；３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−グリ
コリル−４，６−ジメチルフェニル）−４−メチル−２
−チオフェンカルボキサミド；３−（（（４−クロロ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニ
ル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−６−メチルスルホニ
ル）フェニル）−４−メチル−２−チオフェンカルボキ
サミド；
【０２２８】３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２，
４−ジメチル−６−（（メチルアミノ）スルホニル）フ
ェニル）−４−メチル−２−チオフェンカルボキサミ
ド；３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２，４−ジメ
チル−６−（（ジメチルアミノ）スルホニル）フェニ
ル）−４−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；３
−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−
６−（（（メチルスルホニル）アミノ）カルボニル）フ
ェニル）−４−メチル−２−チオフェンカルボキサミ
ド；３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（２−フ
ルオロアセチル）−４，６−ジメチルフェニル）−４−
メチル−２−チオフェンカルボキサミド；Ｎ−（６−ア
セチル−４−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５
−イル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−４−メチル−
２−チオフェンカルボキサミド；Ｎ−（４−アセチル−
６−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−４−メチル−２−チオ
フェンカルボキサミド；
【０２２９】Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフ
ェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−４，５−ジメ
チル−２−チオフェンカルボキサミド；Ｎ−（２−ベン
ゾイル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−
クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）
スルホニル）−４，５−ジメチル−２−チオフェンカル
ボキサミド；３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−
ヒドロキシエタンイミドイル）−４，６−ジメチルフェ
ニル）−４，５−ジメチル−２−チオフェンカルボキサ
ミド；３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２，４−ジ
メチル−６−プロピオニルフェニル）−４，５−ジメチ
ル−２−チオフェンカルボキサミド；３−（（（４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）ス
ルホニル）−Ｎ−（２−イソブチリル−４，６−ジメチ
ルフェニル）−４，５−ジメチル−２−チオフェンカル
ボキサミド；
【０２３０】３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−
（シクロヘキシルカルボニル）−４，６−ジメチルフェ
ニル）−４，５−ジメチル−２−チオフェンカルボキサ
ミド；３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（シク
ロプロピルカルボニル）−４，６−ジメチルフェニル）
−４，５−ジメチル−２−チオフェンカルボキサミド；
３−（（（３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−（４，５
−ジメチルチエニル）カルボニル）アミノ）−２，４，
６−トリメチルフェニルカーバメート；３−（（（３−
（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）アミノ）スルホニル）−２−（４，５−ジメチルチ
エニル）カルボニル）アミノ）−２，４，６−トリメチ
ルフェニルメチルカーボネート；
【０２３１】Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−（２−（３−メトキシ−２，４，
６−トリメチルフェニル）アセチル）−４，５−ジメチ
ル−３−チオフェンスルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２−
（３−ヒドロキシ−２，４，６−トリメチルフェニル）
アセチル）−４，５−ジメチル−３−チオフェンスルホ
ンアミド；３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−
（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４，６−ジメ
チルフェニル）−４，５−ジメチル−２−チオフェンカ
ルボキサミド；３−（（（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２
−（２−ヒドロキシエチル）−４，６−ジメチルフェニ
ル）−４，５−ジメチル−２−チオフェンカルボキサミ
ド；３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（２，６
−ジアセチル）−４−メチルフェニル）−４，５−ジメ
チル−２−チオフェンカルボキサミド；３−（（（４−
クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）
スルホニル）−Ｎ−（２−（２−メトキシアセチル）−
４，６−ジメチルフェニル）−４，５−ジメチル−２−
チオフェンカルボキサミド；
【０２３２】３−（２−（（（４−クロロ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−
（４，５−ジメチルチエニル）カルボニル）アミノ）−
３，５−ジメチルフェニル）−３−オキソプロパン酸；
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−グリシジル−
４，６−ジメチルフェニル）−４，５−ジメチル−２−
チオフェンカルボキサミド；３−（（（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニ
ル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−６−メチルスルホニ
ル）フェニル）−４，５−ジメチル−２−チオフェンカ
ルボキサミド；３−（（（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−
（２，４−ジメチル−６−（（メチルアミノ）スルホニ
ル）フェニル）−４，５−ジメチル−２−チオフェンカ
ルボキサミド；３−（（（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−
（２，４−ジメチル−６−（（ジメチルアミノ）スルホ
ニル）フェニル）−４，５−ジメチル−２−チオフェン
カルボキサミド；３−（（（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−
（２，４−ジメチル−６−（（（メチルスルホニル）ア
ミノ）カルボニル）フェニル）−４，５−ジメチル−２
−チオフェンカルボキサミド；
【０２３３】３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−
（２−フルオロアセチル）−４，６−ジメチルフェニ
ル）−４，５−ジメチル−２−チオフェンカルボキサミ
ド；Ｎ−（６−アセチル−４−メチル−１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−３−（（（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニ
ル）−４，５−ジメチル−−２−チオフェンカルボキサ
ミド；およびＮ−（４−アセチル−６−メチル−１，３
−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（（（４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）ス
ルホニル）−４，５−ジメチル−−２−チオフェンカル
ボキサミド。さらに、好ましい化合物として、以下のも
のから選択される化合物がある。
【０２３４】Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフ
ェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−５−シクロプ
ロピル−２−チオフェンカルボキサミド；５−アセチル
−（Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）
−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チオフェンカルボ
キサミド；
【０２３５】Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフ
ェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−５−シアノ−
２−チオフェンカルボキサミド；Ｎ−（２−アセチル−
４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニ
ル）−５−（シアノメチル）−２−チオフェンカルボキ
サミド；Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニ
ル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）アミノ）スルホニル）−５−フルオロ−２
−チオフェンカルボキサミド；Ｎ−（２−アセチル−
４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニ
ル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド；お
よび
【０２３６】Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフ
ェニル）−５−クロロ−３−（（（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン
−２−カルボキサミド。
【０２３７】好ましい化合物はさらに、ＷがＯまたはＣ
Ｈ２のものである。従ってそのスルホンアミド類は、上
記化合物の２−フェノキシカルボニル−３−スルホンア
ミド、３−フェノキシカルボニル−２−スルホンアミ
ド、２−フェニルアセチル−３−スルホンアミドおよび
３−フェニルアセチル−２−スルホンアミド誘導体であ
る。
【０２３８】表３には、本実施態様の例示化合物を挙げ
てあり、それらの化合物がエンドテリン受容体拮抗薬と
しての活性を有することが示してある。表３のより好ま
しい化合物は、最も高い活性を有するものであり、好ま
しい置換基は、最も高い活性を有する化合物上のもので
ある。表３に示したデータは、例示および比較のみを目
的としたものであり、いかなる形でも本実施態様の範囲
を限定するものではない。
【０２３９】表 ３
【表２１】 ＊結果は２〜５回の実験の平均である。
【０２４０】†２４℃でのインキュベーションで行った
アッセイ。実施例に記載のように、その比較的高い温度
でのインキュベーションでは、４℃での活性と比較し
て、活性が１／２〜約１／１０程度低下する。−− ：得られていないか、１００μＭでの阻害％として
測定されているデータ。‖ ：ＥＴＡ／ＥＴＢ選択性。
【０２４１】表４には、特定の例示化合物の経口半減
期、生物学的利用能およびin vivo活性を挙げてある。i
n vivo活性は、肺高血圧モデルで測定したものであり、
特定用量での化合物の活性の尺度である。表４に示して
あるように、本明細書で特許請求の化合物は、過去に開
示されたものより、高い経口半減期、生物学的利用能お
よび／またはin vivo活性を示す（例えば、ＰＣＴ国際
特許公開ＷＯ ９６／３１４９２参照）。
【０２４２】表 ４
【表２２】
【表２３】 ａ×１０ｃｍ／秒ｂ 単位は時間ｃ 単位はμｇ／ｍＬｄ 肺高血圧モデル： ＋＋：５ｍｇ／ｋｇで有効 − ：５ｍｇ／ｋｇで効果なし ＋ ：１５ｍｇ／ｋｇで有効ｅ in vivo で０．３ｍｇ／ｋｇで有効
【０２４３】Ｃ．化合物の製造 必要な活性を有する中性（すなわち遊離）スルホンアミ
ド化合物の製造は、米国特許５４６４８５３号、５５９
４０２１号、５５９１７６１号、５５７１８２１号、５
５１４６９１号、５４６４８５３号、共同所有で同時係
属中である米国特許出願０８／７２１１８３号および０
８／８４７７９７、ならびに共同所有である国際ＰＣＴ
出願公開ＷＯ ９６／３１４９２およびＷＯ ９７／２７
９７９に記載されている。代表的な合成は実施例に記載
してある。本明細書や上記の特許および公開国際ＰＣＴ
出願に合成が明瞭に例示されていない化合物は、適切か
つ容易に入手できる試薬に切り換えることで、実施例に
詳細に記載されている１以上の方法を常法通りに変更す
ることにより合成することができる。
【０２４４】該化合物の塩、酸および他の誘導体は、本
明細書に説明・例示した方法に従って、あるいは当業者
に公知の他の方法によって合成することができる。
【０２４５】１．中性化合物 概して、この合成のほとんどにおいて、脱水ピリジンも
しくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、水素化ナトリ
ウム存在下でのスルホニルクロライドとアミノイソオキ
サゾール化合物との縮合が関与する。スルホニルクロラ
イド類およびアミノイソオキサゾール類は、市販されて
いるか、あるいは実施例に記載の方法に従って、または
当業者が利用できる他の方法を用いて合成することがで
きる（例えば、米国特許４６５９３６９号、４８６１３
６６号および４７５３６７２号参照）。
【０２４６】Ｎ−（アルキルイソオキサゾリル）スルホ
ンアミド類は、触媒の４−（ジメチルアミノ）ピリジン
の存在下または非存在下で、脱水ピリジン中、アミノイ
ソオキサゾールとスルホニルクロライドを縮合させるこ
とで製造することができる。Ｎ−（３，４−ジメチル−
５−イソオキサゾリル）スルホンアミド類およびＮ−
（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）スルホン
アミド類は、５−アミノ−３，４−ジメチルイソオキサ
ゾールなどの相当するアミノジメチルイソオキサゾール
から製造することができる。例えば、Ｎ−（３，４−ジ
メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボメトキ
シ）チオフェン−３−スルホンアミドを、脱水ピリジン
中、２−メトキシカルボニルチオフェン−３−スルホニ
ルクロライドと５−アミノ−３，４−ジメチルイソオキ
サゾールから製造した。
【０２４７】Ｎ−（４−ハロイソオキサゾリル）スルホ
ンアミド類は、塩基としての水素化ナトリウム存在下、
ＴＨＦ中で、アミノ−４−ハロイソオキサゾールとスル
ホニルクロライドとの縮合によって製造することができ
る。例えば、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）チオフェン−２−スルホンアミドを、水
素化ナトリウム存在下、ＴＨＦ中で、５−アミノ−４−
ブロモ−３−メチルイソオキサゾールとチオフェン−２
−スルホニルクロライドとから製造した。Ｎ−（４−ブ
ロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３
−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホンアミド
を、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾ
ールと５−（３−イソオキサゾリル）チオフェン−２−
スルホニルクロライドとから製造した。
【０２４８】別法として、Ａｒ２がチエニル、フリルお
よびピロリルである化合物は、水素化ナトリウムなどの
塩基を含むテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液中、５−
アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールなど
の３位および４位が置換された５−アミノイソオキサゾ
ールと適切なスルホニルクロライドとを反応させること
で製造することができる。反応後、ＴＨＦを減圧下に除
去し、残留物を水に溶かし、酸性とし、塩化メチレンで
抽出する。有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱
水し、溶媒を留去し、残留物について、ヘキサン／酢酸
エチルを用いる再結晶による精製を行って、純粋な生成
物を得る。
【０２４９】これらのスルホンアミドはまた、触媒量の
４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）存在下または
非存在下に、ピリジン中で、相当するスルホニルクロラ
イドおよびアミノイソオキサゾールから製造することが
できる。場合によって、主生成物または唯一の生成物と
して、ビススルホニル化合物が得られることがある。そ
のビススルホン化生成物は、水酸化ナトリウムとメタノ
ールもしくはテトラヒドロフランなどの好適な共溶媒を
用いて、一般的には室温で容易に加水分解して、スルホ
ンアミドとすることができる。他の例としては以下のも
のがある。
【０２５０】（ａ）Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−フェニルアミノカル
ボニル）チオフェン−３−スルホンアミドを、Ｎ−（４
−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミド、アニリ
ンおよび１−エチル−３’−［３−ジメチルアミノプロ
ピル］カルボジイミド（ＥＤＣＩ）から製造した。Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−［（４−メトキシフェニル）アミノカルボニル］チ
オフェン−３−スルホンアミドを、４−メトキシアニリ
ン、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミンおよびＮ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミドから
製造した。Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−（ベンジルアミノカルボニル）チオ
フェン−３−スルホンアミドを、Ｎ−（４−ブロモ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシル
チオフェン−３−スルホンアミドおよびベンジルアミン
から、上記の方法に従って製造した。
【０２５１】Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−ス
ルホンアミドは、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチル
イソオキサゾールと２−（カルボメトキシ）チオフェン
−３−スルホニルクロライドの縮合から得られたＮ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホンアミ
ドから製造した。
【０２５２】（ｂ）Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−１−（４’−イソプロピルフェ
ニル）ピロール−２−スルホンアミドおよびＮ−（４−
ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−１−
（４’−イソプロピルフェニル）ピロール−３−スルホ
ンアミドを、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソ
オキサゾールと１−（４’−イソプロピルフェニル）ピ
ロール−２−スルホニルクロライドおよび１−（４’−
イソプロピルフェニル）ピロール−３−スルホニルクロ
ライドの混合物とから製造した。これらのスルホニルク
ロライド類は、１−（４’−イソプロピルフェニル）ピ
ロール−２−スルホン酸、オキシ塩化リンおよび五塩化
リンから製造した。１−（４’−イソプロピルフェニ
ル）ピロール−２−スルホン酸は、１−（４’−イソプ
ロピルフェニル）ピロールおよびクロロスルホン酸から
製造した。１−（４’−イソプロピルフェニル）ピロー
ルは、４−イソプロピルアニリンおよび２，５−ジメト
キシテトラヒドロフランから製造した。
【０２５３】２．中性化合物の塩 本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、例示の方法
または当業者には公知の他の方法によって製造すること
ができる。本明細書に例示したように、有機塩の場合、
Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカ
イン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミンおよび
他のヒドロキシアルキルアミン類、エチレンジアミン、
Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェ
ネチルアミン、１−パラクロロベンジル−２−ピロリジ
ン−１’−イルメチルベンズイミダゾール、ジエチルア
ミンおよび他のアルキルアミン類、ピペラジンまたはト
リス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどの有機塩基
を、等モル量のスルホンアミドと混合することができ
る。その後、結晶化、沈殿、溶液の濃縮、凍結乾燥、ス
プレー乾燥、順相および逆相クロマトグラフィーまたは
樹脂クロマトグラフィーなど（これらに限定されるもの
ではない）のクロマトグラフィー、あるいは当業者に公
知の他の方法によって塩を回収することで、所望の塩が
得られると考えられる。医薬的に許容されるカチオン性
塩は、酸の形のものを適切な塩基と反応させることで製
造することができる。
【０２５４】３．疎水性スルホンアミド類の塩 疎水性スルホンアミド系エンドテリン活性調節剤のアル
カリ金属塩の製造方法が提供される。より詳細には、そ
のようなスルホンアミド類のナトリウム塩の製造方法が
提供される。各方法には、アルカリ金属塩の飽和水溶液
存在下で有機溶媒に遊離スルホンアミドを溶かす段階、
およびスルホンアミド塩を回収・精製する段階がある。
【０２５５】アルカリ金属塩に変換するスルホンアミド
は、当業界で公知の方法で製造することができる（例え
ば、米国特許５５９１７６１号および５５９４０２１号
参照）。例を挙げると、Ｎ２−メトキシ−Ｎ２−メチル
−３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ルスルファモイル）−２−チオフェンカルボキサミド
を、有機溶媒中、６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジ
オキソリル−５−メチルマグネシウムクロライドと反応
させて、４−クロロ−３−メチル−５−（２−（２−
（６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５
−イル）アセチル）−３−チエニルスルホンアミド）イ
ソオキサゾールを粗生成物として得て、それを分取ＨＰ
ＬＣで精製する。
【０２５６】アルカリ金属塩の製造方法 該塩の別途製造方法が提供され、以下に例示している
（実施例７参照）。すなわち、該方法には、（ａ）５−
クロロメチル−６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオ
キソールと活性化マグネシウムをテトラヒドロフラン中
で混合する段階；（ｂ）反応混合物にＮ２−メトキシ−
Ｎ２−メチル−３−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリルスルファモイル）−２−チオフェンカル
ボキサミドを加える段階；（ｃ）段階（ｂ）からの混合
物を、濃無機酸および有機溶媒の順で希釈して、水層と
有機層を形成する段階；ならびに（ｄ）有機層を脱水
し、溶媒を留去して残留物を形成する段階がある。
【０２５７】この塩形成方法は、遊離スルホンアミドを
有機溶媒に溶かす段階から始まる。その方法での使用に
好適な有機溶媒は、当業界では公知である。好ましい有
機溶媒の例としては、酢酸エチル、メチルｔ−ブチルエ
ーテル、塩化メチレン、ＴＨＦ、エーテル、アセトニト
リル、ジオキサンおよびクロロホルムである。酢酸エチ
ルが最も好ましい有機溶媒である。
【０２５８】アルカリ金属塩の形成は、遊離スルホンア
ミドを含有する有機溶媒を、アルカリ金属塩の飽和溶液
に曝露することで進行する。使用される特定の塩は、形
成する所望のスルホンアミド塩によって決まる。本発明
の方法での使用に好適なアルカリ金属は当業界で公知で
あり、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ
ムなどがある。医薬組成物用に有用なスルホンアミド塩
の製造には、ナトリウムおよびカルシウムが好ましいア
ルカリ金属である。ナトリウムが最も好ましい。該塩の
アニオン成分は当業界では公知であり、炭酸イオン、リ
ン酸イオン、重炭酸イオン、硝酸イオン、水酸イオンな
ど、ならびにそれらに組み合わせなどがある。炭酸イオ
ン、重炭酸イオンおよび水酸イオンというアニオンが好
ましい。重炭酸イオンがさらに好ましい。スルホンアミ
ドの形成に使用されるアルカリ金属塩は、かなり濃度の
高い水溶液の形のものである。飽和溶液を使用すること
が好ましい。飽和アルカリ金属塩溶液を製造する手段
は、当業界では公知である。振盪、攪拌、超音波処理な
どの所望数の方法によって、二相混合物を攪拌する。層
を分液した後、水相を除去する。
【０２５９】有機溶媒からの生成物の回収は、結晶化お
よび濾過などの当業界で公知の手段を用いて行う。１実
施態様においては、スルホンアミド塩を含む有機溶媒を
濃塩溶液で洗浄し、その際、アルカリ金属は塩形成に使
用したものと同じものである。アルカリ金属塩がナトリ
ウムの場合、洗浄液の例としては、塩化ナトリウム
（例：ブライン）または重炭酸ナトリウムの濃厚溶液が
ある。プロトン化型のスルホンアミドが塩の形に変換さ
れたら、濃（約３重量％より高い）塩洗浄液を使用する
ことが重要である。驚くべきことに、アルカリ金属スル
ホンアミド塩は、飽和アルカリ金属溶液中より、有機溶
媒中での方が溶解度が高い。塩の希溶液（例えば、１／
２濃度のブライン）または有機溶媒洗浄用の水は、水と
有機層との間での生成物の不均衡を引き起こし、その結
果、材料の損失につながり得る。洗浄後、生成物溶液を
脱水し、濃縮して粗生成物を例えば残留物として得るこ
とができる。好ましい実施態様では、脱水はＮａ２ＳＯ
４またはＭｇＳＯ４で行い、濃縮は減圧下に行う。
【０２６０】残留物をさらに回収し、再結晶を用いて精
製する。この実施態様によれば、生成物を有機・非水混
和性溶媒に溶かす。そのような溶媒は当業界で公知であ
る。そのような溶媒の好ましいものの例としては、エー
テルならびに塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハ
ロメタン類がある。そのような溶媒は組み合わせて使用
することができる。得られる結晶生成物は、濾過によっ
て有機溶媒から単離することができる。回収生成物を、
非水混和性有機溶媒で１回以上洗浄することができる。
開示の方法による４−クロロ−３−メチル−５（２−
（２−（６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソー
ル−５−イル）アセチル）−３−チエニルスルホンアミ
ド）イソオキサゾール・ナトリウム塩の製造についての
詳細な説明は、実施例で後述する。
【０２６１】本発明で提供されるスルホンアミド塩類
は、遊離のスルホンアミド型に変換し戻し、この方法に
よってさらに精製することができる。スルホンアミド塩
を水系溶媒（例えば水）に溶かし、濾過する。好ましく
は、濾過は複数の濾紙層を通過させて行う。濾過を完了
させるのに負圧や吸引は必要ないと考えられる。場合に
よっては、水に溶けない多量の不純物（１０％以上）の
ために、濾過工程の速度が低下する。その問題は、濾過
の際に大面積の濾紙を用いることで回避することができ
る。通常、粗塩の純度が９０％以上であれば、濾過に問
題はない。
【０２６２】通常は濁った溶液の形での単離塩は、濃無
機酸にその塩を曝露することで酸に変換される。好適な
酸には、塩酸（ＨＣｌ）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、硝酸
（Ｈ２ＮＯ３）などがある。生成物溶液のｐＨが約１．
５〜約２．５になるまで、酸処理を続ける。酸処理は好
ましくは、約１０℃以下の温度で行う。生成物は、酸処
理の際、粥状の難濾過物として沈殿する場合がある。若
干過剰量の酸をゆっくり滴下することで、その生成物
が、細かく濾過可能な沈殿を形成するようになる。沈殿
を濾過し、中性となるまで水で洗浄し、濾紙上で押しつ
けて、過剰の水分を除く。得られる遊離酸は通常、ＨＰ
ＬＣによる測定で純度＞９５％である。次に、前述の手
順によって、精製スルホンアミドをアルカリ金属塩に変
換することができる。
【０２６３】本発明で提供される方法を行うことで、反
応時間を短縮することができ、他の方法で可能なものよ
り純度の高い生成物が得られる。生成物を濃アルカリ塩
溶液および有機溶媒とともに混和することで、スルホン
アミド塩の直接単離を行うことができる。驚くべき重要
な所見は、水層が高濃度で塩を含んでいる限りにおい
て、スルホンアミド塩が、予想されたように水層にでは
なく、有機層に留まるということである。それによっ
て、塩を直接単離することができ、それは、遊離スルホ
ンアミドへの変換および塩への再変換、そして再結晶に
よってさらに精製することができる。この発見は、大量
に高純度のスルホンアミド塩を合成する上で重要であ
る。
【０２６４】４．他の誘導体 ヒトへの投与に好適な化合物のプロドラッグおよび他の
誘導体も、当業者に公知の方法によって設計・製造する
ことができる（例えば、Nogrady (1985) Medicinal Che
mistry A Biochemical Approach, Oxford University P
ress, New York, pp.388-392参照）。
【０２６５】本明細書に記載の化合物について、in vit
roアッセイで、そして一部の場合にはin vivo動物モデ
ルで合成および活性試験を行った。各磁気共鳴スペクト
ル測定（ＮＭＲ）、質量スペクトル分析、赤外線スペク
トル分析および高速液体クロマトグラフィー分析から、
合成した化合物が、そのような化合物について予想され
る構造と一致する構造を有し、約９８％以上の純度を有
することがわかった。本明細書に例示または記載した化
合物はいずれも、エンドテリン拮抗薬としての活性を示
した。
【０２６６】Ｄ．スルホンアミドおよびスルホンアミド
塩の製剤 上記のスルホンアミドおよびスルホンアミド塩の製剤が
本発明で提供される。以下に記載の方法に従って調製さ
れる製剤は、医薬的に許容される誘導体、特に本発明で
提供されるスルホンアミド化合物の塩を投与するための
組成物である。中性の形と比較して、該塩には優れた安
定性があることが認められていることから、そのような
塩、特にナトリウム塩は、経口投与および非経口投与に
特に好適である。そのような組成物には、液剤、懸濁
液、錠剤、分散性錠剤、丸薬、カプセル、粉剤、吸入器
用乾燥粉剤、徐放製剤および他の好適な製剤などがあ
る。好ましくは該組成物は、丸薬または錠剤の形を取
る。錠剤、カプセルおよび他のそのような製剤の製造方
法は、当業者には公知である（例えば、Ansel H.C. (19
85) Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4
th Edition, pp.126-163参照）。
【０２６７】本発明の製剤においては、これら化合物の
医薬的に許容される酸、エステル、塩およびプロドラッ
グなどの誘導体が好ましいことは明らかである。上記製
剤の調製に対して本発明での使用に好適なものとして
は、ナトリウム塩、特にはＮａ ＋が対イオンであるナト
リウム塩である。
【０２６８】製剤においては、有効な濃度の１以上の医
薬的に許容される誘導体を、好適な医薬担体もしくは媒
体と混和する。好ましくは、スルホンアミド化合物を、
相当する塩、好ましくはナトリウム塩として誘導体化し
てから、上記の方法に従って製剤する。製剤中の上記化
合物の塩の濃度は、投与によって、エンドテリン介在疾
患の症状を改善する量を搬送する上で有効なものであ
る。代表的には、組成物は単回投与用に製剤する。組成
物を製剤するには、所定の割合の化合物を、治療対象の
状態が緩和または改善するような有効濃度で、所定の媒
体に溶解、懸濁、分散その他の形で混合する。
【０２６９】本発明で提供される化合物の投与に好適な
医薬担体または媒体には、特定の投与形態に好適である
ことが当業者に公知である担体などがある。さらに、該
化合物は、組成物中の単独の医薬有効成分として製剤す
ることができ、あるいは他の有効成分と組み合わせるこ
とができる。組織指向性（tissue-targeted）リポソー
ムなどのリポソーム懸濁液も、医薬的に許容される担体
として好適な場合がある。それらは、当業者に公知の方
法に従って製造することができる。例えば、リポソーム
製剤は、米国特許４５２２８１１号に記載の方法に従っ
て製造することができる。
【０２７０】塩、好ましくはナトリウム塩としての活性
化合物を、投与を受ける患者に対する望ましくない副作
用なく、治療上有用な効果を示すだけの量で、医薬的に
許容される担体に含有させる。公知のin vitro系および
in vivo系で化合物の試験を行うことで、治療上有効な
濃度を経験的に決定し（例えば、イシカワらに対する米
国特許５１１４９１８号；BANYU PHARMACEUTICAL CO.,
LTDへのＥＰ Ａ１ ０４３６ １８９（１９９１年１０月
７日）；Borges et al. (1989) Eur.J.Pharm., 165: 22
3-230；Filep et al. (1991) Biochem.Biophys.Res.Com
mun., 177: 171-176参照）、次にそれから外挿して、ヒ
トの用量を求めることができる。
【０２７１】医薬組成物中の活性化合物ナトリウム塩の
濃度は、該活性化合物の吸収速度、失活速度および排泄
速度、該活性化合物の物理化学的性質、投与予定ならび
に投与量、さらには当業者に公知の他の要素によって決
まる。例えば、投与される量は、高血圧の症状を治療で
きるだけの量である。エンドテリン介在障害の治療に対
する有効量は、細菌感染の治療用に投与されると考えら
れるスルホンアミド化合物の量より高いと予想される。
【０２７２】代表的には、治療上有効な用量は、約０．
１ｎｇ／ｍＬから約５０〜１００μｇ／ｍＬという有効
成分の血清濃度を与えるべきである。医薬組成物は代表
的には、化合物約０．００１ｍｇ〜約２０００ｍｇ／ｋ
ｇ／日の用量を与えるべきである。医薬単位製剤を調製
して、単位製剤当たりで、必須有効成分または必須成分
の組み合わせ約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約
１０ｍｇ〜約５００ｍｇを提供するようにする。
【０２７３】有効成分は、１回で投与することができる
か、あるいは少量ずつに小分けして、時間を隔てて投与
することができる。正確な用量および投与期間は、治療
対象の疾患によって決まり、公知の試験方法を用いて経
験的に、あるいはin vivoまたはin vitroの試験データ
からの外挿によって決定できることは明らかである。留
意すべき点として、濃度および用量値は、緩和すべき状
態の重度によっても変わり得る。さらに理解しておくべ
き点として、特定の患者において、具体的な投与法は、
患者のニーズおよび組成物を投与する個人または該組成
物の投与を監督する個人の専門的判断に従って、時間の
経過に伴って調節すべきであり、本明細書に記載の濃度
範囲は例示のみを目的としたものであって、特許請求の
組成物の範囲または実際の使用を制限するものではな
い。
【０２７４】好ましい誘導体には、酸、エステルおよび
プロドラッグの形がある。誘導体は、相当する中性化合
物より安定な形となるように選択する。好ましいものと
しては、医薬的に許容される塩があり、Ｎ，Ｎ’−ジベ
ンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、
アンモニア、ジエタノールアミンおよび他のヒドロキシ
アルキルアミン類、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグル
カミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、
１−パラクロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イル
メチルベンズイミダゾール、ジエチルアミンおよび他の
アルキルアミン類、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメ
チル）アミノメタンなど（これらに限定されるものでは
ない）のアミン塩；リチウム、カリウムおよびナトリウ
ムなど（これらに限定されるものではない）のアルカリ
金属塩；バリウム、カルシウムおよびマグネシウムなど
（これらに限定されるものではない）のアルカリ土類金
属塩；鉄、亜鉛、金および銀など（これらに限定される
ものではない）の遷移金属塩；アルミニウム、リン酸水
素ナトリウム、リン酸二ナトリウムまたはビスマス塩な
ど（これらに限定されるものではない）の他の金属塩な
ど（これらに限定されるものではない）があり、好まし
くはナトリウム塩類であり、より好ましくはナトリウム
塩であり、さらには、スルホンアミド化合物または該化
合物の医薬的に許容されるエステルその他の誘導体の塩
酸塩および硫酸塩など（これらに限定されるものではな
い）の鉱酸塩類、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸
塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸
塩、吉草酸塩およびフマル酸塩など（これらに限定され
るものではない）の有機酸塩も含まれるが、これらに限
定されるものではない。より好ましい塩には、リン酸水
素ナトリウム塩およびナトリウム塩など（これらに限定
されるものではない）のナトリウム塩類があり、最も好
ましくはナトリウム塩である。
【０２７５】そのように、有効な濃度または量の本発明
で提供される１以上の化合物または該化合物の医薬的に
許容される誘導体を、全身投与、局所投与または局部投
与用に好適な医薬担体または媒体と混和して、医薬組成
物を形成する。化合物は、治療を意図するエンドテリン
介在障害の改善または治療に有効な量で含有させる。組
成物中の活性化合物の濃度は、該活性化合物の吸収速
度、失活速度および排泄速度、投与予定、投与量、特定
の製剤、ならびに当業者に公知の他の要素によって決ま
る。
【０２７６】該化合物は、治療対象の障害に応じて、経
口、非経口、経直腸および局所ならびに局部などの好適
な経路によって投与するものである。例えば、緑内障な
どの眼球障害の治療の場合、眼内注射および硝子体内注
射用の製剤が想到される。経口投与の場合、現在のとこ
ろ、カプセルおよび錠剤が好ましい。非経口投与の場
合、本明細書に記載の方法に従っての、凍結乾燥粉剤の
再生が好ましい。液体、半液体または固体での化合物
は、各投与経路に好適な方法で製剤する。好ましい投与
形態には、非経口投与および経口投与がある。
【０２７７】非経口投与、皮内投与、皮下投与または局
所投与用の液剤または懸濁液には、注射用水、生理食塩
溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、
プロピレングリコールその他の合成溶媒などの無菌希釈
液；ベンジルアルコールおよびメチルパラベン類などの
抗菌薬：アスコルビン酸および重亜硫酸ナトリウムなど
の酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）な
どのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩およびリン酸塩な
どの緩衝剤；ならびに塩化ナトリウムまたはブドウ糖な
どの張度調節剤という成分のいずれかを含有させること
ができる。非経口製剤は、ガラス、プラスチックその他
の好適な材料製のアンプル、使い捨て注射器または単一
用量もしくは複数用量用バイアルに封入することができ
る。
【０２７８】該化合物の溶解性が不十分な場合、化合物
を可溶化する方法を用いることができる。そのような方
法は当業者には公知であり、ジメチルスルホキシド（Ｄ
ＭＳＯ）などの共溶媒の使用、Ｔｗｅｅｎなどの界面活
性剤の使用あるいは重炭酸ナトリウム水溶液中への溶解
などがあるが、これらに限定されるものではない。当該
化合物のプロドラッグなどの該化合物の誘導体を、有効
な医薬組成物の製剤に使用することもできる。
【０２７９】スルホンアミド化合物のナトリウム塩を混
和または添加すると、得られる混合物は、溶液、懸濁
液、乳濁塩などになり得る。得られる混合物の形態は、
所期の投与形態および特定の担体もしくは媒体中での化
合物の溶解度などの多くの要素によって決まる。有効濃
度は、治療すべき疾患、障害または状態の症状を改善す
るのに十分なものとし、経験的に決定することができ
る。
【０２８０】製剤は、好適な量の前記化合物、特に該化
合物の医薬的に許容される塩、好ましくは該化合物のナ
トリウム塩類を含む錠剤、カプセル、丸薬、粉剤、吸入
器用乾燥粉剤、粒剤、無菌の非経口投与用の液剤もしく
は懸濁液、経口投与用の液剤もしくは懸濁液、油-水乳
濁液などの単位製剤での、ヒトおよび動物への投与用に
提供される。医薬的に治療上活性な化合物および該化合
物の誘導体は代表的には、単位製剤または複数用量製剤
で製剤および投与する。本明細書で使用する場合の単位
製剤とは、ヒトおよび動物の患者に好適な物理的に別個
の単位であって、当業界で公知の方法で個別に包装され
たものを指す。各単位製剤には、必要な医薬用の担体、
媒体もしくは希釈剤とともに、所望の治療効果を生み出
すだけの所定量の治療上活性な化合物を含有させる。単
位製剤の例としては、アンプルおよび注射器、個々に包
装された錠剤もしくはカプセルなどがある。複数用量製
剤とは、１個の容器に包装された複数の同じ単位製剤で
あり、個別に分かれた単位製剤で投与されるものであ
る。複数用量製剤の例としては、バイアル、錠剤もしく
はカプセルの瓶、またはパイントもしくはガロンの瓶な
どがある。従って、複数用量製剤は、包装で分離されて
いない複数の単位製剤である。
【０２８１】該組成物には、有効成分とともに、ラクト
ース、ショ糖、リン酸二カルシウムもしくはカルボキシ
メチルセルロースなどの希釈剤；ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸カルシウムおよびタルクなどの潤滑
剤；ならびにデンプン、アカシアゼラチン（acasiagela
tin）ガムなどの天然ガム類、グルコース、糖蜜、ポリ
ビニルピロリドン、セルロース類およびそれの誘導体、
ポビドン、クロスポビドン類（crospovidones）および
当業者に公知の他のそのような結合剤などの結合剤を含
有させることができる。液体の医薬的に投与可能な化合
物は例えば、上記で定義の活性化合物および適宜加えら
れる医薬補助剤を、例えば水、生理食塩水、ブドウ糖水
溶液、グリセリン、グリコール類、エタノールなどの担
体中に溶解、分散その他の形で混合することで調製し
て、液剤もしくは懸濁液を形成することができる。所望
に応じて、投与する医薬組成物にはさらに、酢酸塩、ク
エン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、モノラ
ウリン酸ソルビタン、酢酸ナトリウムトリエタノールア
ミン、オレイン酸トリエタノールアミンおよび他のその
ような薬剤などの湿展剤、乳化剤または可溶化剤、ｐＨ
緩衝剤などの無毒性の補助物質を少量含有させることが
できる。そのような製剤の実際の調製方法は、当業者に
は公知であるか、あるいは明らかであろう（例えば、Re
mington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing
Company, Easton, Pa., 15th Edition,1975参照）。投
与する組成物または製剤は、いずれの場合も、投与され
る患者の症状を緩和するだけの量で活性化合物を含有す
る。
【０２８２】０．００５％〜１００％の範囲で有効成分
を含有し、残りの部分が無毒性担体である製剤または組
成物を調製することができる。経口投与用には、例えば
医薬用のマニトール、ラクトース、デンプン、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、セルロース誘導体、クロス
カルメロース（crosscarmellose）ナトリウム、グルコ
ース、ショ糖、炭酸マグネシウム、サッカリンナトリウ
ム、タルクなどの通常使用される賦形剤を組み込んで、
医薬的に許容される無毒性組成物を製剤する。そのよう
な組成物には、液剤、懸濁液、錠剤、カプセル、粉剤、
吸入器用乾燥粉剤、ならびに例えば埋込材およびマイク
ロカプセル投与系およびコラーゲン、エチレン酢酸ビニ
ル、ポリ無水物類、ポリグリコール酸、ポリオルトエス
テル類、ポリ乳酸等の生体分解性・生体適合性のポリマ
ーなど（これらに限定されるものではない）の徐放性製
剤などがある。これら製剤の調製方法は当業者には公知
である。想到される組成物は、有効成分０．０１％〜１
００％、好ましくは０．１〜９５％、代表的には７５〜
９５％を含有することができる。
【０２８３】活性化合物の塩、好ましくはナトリウム塩
類は、持続性製剤またはコーティング剤などの身体から
の急速な排出に対して化合物を保護する担体を用いて製
剤することができる。該製剤には、他の活性化合物を含
有させて、所望の組み合わせの性質を得るようにするこ
とができる。式Ｉの化合物あるいは本明細書に記載のよ
うな該化合物の医薬的に許容される塩および誘導体は、
有利には、治療または予防を目的として、上記の１以上
の疾患もしくは医学的状態を治療する上で有効であるこ
とが当業界で公知である別の薬物と共に投与することも
できる。それには例えば、β-アドレナリン遮断薬
（例：アテノロール）、カルシウムチャンネル遮断薬
（例：ニフェジピン）、アンギオテンシン変換酵素（Ａ
ＣＥ）阻害薬（例：リシノプリル（lisinopril））、利
尿薬（例：フロセミドまたはヒドロクロロチアジド）、
エンドテリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害薬（例：ホスホラ
ミドン）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害薬、
ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害薬、一酸化窒素供与剤、
酸化防止剤、血管拡張薬、ドーパミン作働薬、神経保護
薬、アステロイド、β−作働薬、抗凝血剤または血栓溶
解剤などがある。そのような併用療法が、本発明で提供
される組成物および治療方法の別の態様を構成するもの
であることは、理解しておくべき点である。
【０２８４】１．経口投与用製剤 経口医薬製剤は、固体、ゲルまたは液体である。固体製
剤は、錠剤、カプセル、粒剤、混合散剤である。経口錠
剤の種類には、圧縮・咀嚼ロゼンジおよび錠剤などがあ
り、それらは腸溶コーティング、糖コーティングまたは
フィルムコーティングを施すことができる。カプセルは
硬もしくは軟ゼラチンカプセルとすることができ、粒剤
及び粉剤は、当業者には公知の他の成分と組み合わせた
非発泡製剤または発泡製剤で提供することができる。
【０２８５】ある種の実施態様では、製剤は固体製剤、
好ましくはカプセルまたは錠剤である。錠剤、丸薬、カ
プセル、トローチなどには、結合剤、希釈剤、崩壊剤、
潤滑剤、滑剤、甘味剤および香味剤などの成分または同
様の性質の化合物を含有させることができる。
【０２８６】結合剤の例としては、微結晶セルロース、
トラガカントガム、グルコース液、アラビアゴム奬、ゼ
ラチン液、ショ糖およびデンプンペーストなどがある。
潤滑剤には、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシ
ウムもしくはカルシウム、石松子およびステアリン酸な
どがある。希釈剤には、例えばラクトース、ショ糖、デ
ンプン、カオリン、塩、マニトールおよびリン酸二カル
シウムなどがある。滑剤には、コロイド状二酸化ケイ素
などがあるが、それに限定されるものではない。崩壊剤
には、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコ
ール酸ナトリウム、海藻酸、トウモロコシデンプン、ジ
ャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、
寒天およびカルボキシメチルセルロースなどがある。着
色剤には、例えば承認・保証済みの水溶性ＦＤ染料およ
びＣ染料、それの混合物；ならびにアルミナ水和物上に
懸濁させた水不溶性ＦＤ染料およびＣ染料などがある
が、これらに限定されるものではない。甘味剤には、シ
ョ糖、ラクトース、マニトールならびにシクラミン酸ナ
トリウムおよびサッカリンなどの人工甘味料、そして多
くのスプレー乾燥香料などがある。香味剤には、果実な
どの植物から抽出した天然香料ならびにペパーミントお
よびサリチル酸メチルなどの（これらに限定されるもの
ではない）心地良い感覚を与える化合物の人工的混合物
などがある。湿展剤には、モノステアリン酸プロピレン
グリコール、モノステアリン酸ソルビタン、モノラウリ
ン酸ジエチレングリコールおよびポリオキシエチレンラ
ウラルエーテルなどがある。腸溶コーティング剤には、
脂肪酸、脂肪、ロウ、シェラック、アミノ化シェラック
および酢酸フタル酸セルロース類などがある。フィルム
コーティング剤には、ヒドロキシエチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレング
リコール４０００および酢酸フタル酸セルロースなどが
ある。
【０２８７】経口投与が望ましい場合、当該化合物の塩
は、胃の酸性環境からそれを保護する組成物で提供する
ことができると考えられる。例えば、胃の中で完全性を
維持し、腸内で活性化合物を放出する腸溶コーティング
で、組成物を製剤することができる。該組成物はさら
に、制酸剤その他のそのような成分と組み合わせて製剤
することもできる。
【０２８８】単位製剤がカプセルの場合、それには、上
記の種類の材料以外に、脂肪油などの液体担体を含有さ
せることができる。さらに、単位製剤には、例えば糖お
よび他の腸溶剤のコーティングなどの単位製剤の物理的
形態を変える各種の他の材料を含有させることができ
る。当該化合物はさらに、エリキシル剤、懸濁液、シロ
ップ、ウェハ、散液、チューインガムなどの成分として
投与することもできる。シロップには、活性化合物に加
えて、甘味剤としてのショ糖ならびにある種の保存剤、
染料および着色剤および香味剤を含有させることができ
る。
【０２８９】活性材料はさらに、所望の作用に悪影響を
与えない他の活性材料、あるいは制酸剤、Ｈ２遮断薬お
よび利尿剤などの所望の作用を補助する材料と混合する
こともできる。例えば、化合物を喘息または高血圧の治
療に使用する場合、それぞれ他の気管支拡張剤および降
圧剤と併用することができる。有効成分は、本明細書に
記載のような化合物または該化合物の塩である。約９８
重量％までの比較的高濃度の有効成分を含有させること
ができる。
【０２９０】錠剤に含まれる医薬的に許容される担体
は、結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤
および湿展剤である。腸溶コーティングにより、腸溶コ
ーティング錠は、胃酸の作用に対して耐性であり、中性
またはアルカリ性の腸内で溶解もしくは崩壊する。糖衣
錠は、医薬的に許容される物質の各種層が施してある圧
縮錠である。フィルムコーティング錠は、ポリマーその
他の好適なコーティング剤でコーティングされた圧縮錠
である。多重圧縮錠は、前述の医薬的に許容される物質
を利用する複数回の圧縮サイクルによって製造される圧
縮錠である。上記の製剤には、着色剤も使用することが
できる。圧縮錠、糖衣錠、多重圧縮錠剤および咀嚼錠に
は、香味剤および甘味剤を使用する。香味剤および甘味
剤は、咀嚼剤およびロゼンジの製剤において特に有用で
ある。
【０２９１】液体経口製剤には、水溶液、乳濁液、懸濁
液、液剤および／または非発泡粒剤から再生した懸濁液
および発泡粒剤から再生した発泡製剤などがある。水溶
液には例えば、エリキシル剤およびシロップなどがあ
る。乳濁液には、油−水または水−油乳濁液がある。
【０２９２】エリキシル剤は、透明で甘味剤を加えた水
性アルコール製剤である。エリキシル剤で使用される医
薬的に許容される担体は溶媒である。シロップは、例え
ばショ糖などの糖の濃厚水溶液であり、保存剤を含有さ
せることができる。乳濁液は、一方の液が別の液全体に
微小液滴の形で分散している二相系である。乳濁液中で
使用される医薬的に許容される担体は、非水系液体、乳
化剤および保存剤である。懸濁液では、医薬的に許容さ
れる懸濁剤および保存剤が使用される。再生によって液
体経口製剤となる、非発泡性粒剤で使用の医薬的に許容
される物質には、希釈剤、甘味剤および湿展剤などがあ
る。再生して液体経口製剤となる、発泡性粒剤で使用の
医薬的に許容される物質には、有機酸および二酸化炭素
源などがある。上記製剤のいずれにおいても、着色剤お
よび香味剤を使用する。
【０２９３】溶媒には、グリセリン、ソルビトール、エ
チルアルコールおよびシロップなどがある。保存剤の例
としては、グリセリン、メチルおよびプロピルパラベ
ン、安息香酸、安息香酸ナトリウムおよびアルコールな
どがある。乳濁液で使用される非水系液体の例として
は、鉱油および綿実油などがある。乳化剤の例として
は、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト
ならびにモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン
などの界面活性剤などがある。懸濁剤には、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカン
ト、ビーガム（Veegum）およびアカシアなどがある。希
釈剤には、ラクトースおよびショ糖などがある。甘味剤
には、ショ糖、シロップ類、グリセリンならびにシクラ
ミン酸ナトリウムおよびサッカリンなどの人工甘味料な
どがある。湿展剤には、モノステアリン酸プロピレング
リコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸
ジエチレングリコールおよびポリオキシエチレンラウリ
ルエーテルなどがある。有機酸には、クエン酸および酒
石酸などがある。二酸化炭素源としては、重炭酸ナトリ
ウムおよび炭酸ナトリウムなどがある。着色剤には、承
認・保証済みの水溶性ＦＤ染料およびＣ染料、それの混
合物などがある。香味剤には、果実などの植物から抽出
した天然香料ならびに心地良い味覚を生じる化合物の人
工的混合物などがある。
【０２９４】固体製剤においては、好ましくは、例えば
プロピレンカーボネート、植物油またはトリグリセリド
類などの溶液または懸濁液をゼラチンカプセルに封入す
る。そのような溶液ならびに該溶液の調製および封入に
ついては、米国特許４３２８２４５号、４４０９２３９
号および４４１０５４５号に開示されている。液体製剤
においては、例えばポリエチレングリコールの溶液を、
十分な量の医薬的に許容される液体担体（例：水）で希
釈して、投与において容易に測定できるようにすること
ができる。
【０２９５】別法として、液体または半固体の経口製剤
は、活性化合物もしくは塩を、植物油、グリコール類、
トリグリセリド類、プロピレングリコールエステル類
（例：プロピレンカーボネート）および他のそのような
担体中に溶解もしくは分散させ、その溶液または懸濁液
を硬または軟ゼラチンカプセル殻に封入することで調製
することができる。他の有用な製剤には、米国特許Ｒｅ
２８８１９号および４３５８６０３号に記載のものなど
がある。
【０２９６】１実施態様では、資材は固体製剤、好まし
くはカプセルまたは錠剤とする。好ましい実施態様で
は、製剤は、１０〜１００重量％、好ましくは５０〜９
５重量％、より好ましくは７５〜８５重量％、最も好ま
しくは８０〜８５重量％の１以上のスルホンアミドもし
くはスルホンアミド塩、好ましくは１以上の式Ｉのスル
ホンアミド化合物の１以上のリン酸水素ナトリウム塩も
しくはナトリウム塩、より好ましくはナトリウム塩；約
０〜２５％、好ましくは８〜１５％のラクトースもしく
は微結晶セルロースなどの希釈剤または結合剤；約０〜
１０％、好ましくは約３〜７％の変性デンプンもしくは
セルロースポリマー、特にはクロスカルメロースナトリ
ウム（クロスカルメロースナトリウムＮＦは、ＡＣ−Ｄ
Ｉ−ＳＯＬの名称で市販されている（FMC Corporation,
Philadelphia, PA））やデンプングリコール酸ナトリ
ウムなどの架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム
などの崩壊剤；ならびに、０〜２％のステアリン酸マグ
ネシウム、タルクおよびステアリン酸カルシウムなどの
潤滑剤を含む固体製剤、好ましくはカプセルまたは錠剤
である。クロスカルメロースナトリウムやデンプングリ
コール酸ナトリウムなどの崩壊剤により、コーティング
ポリマーが溶解した後に、セルロース性基材が急速に分
解して、活性薬剤が直ちに放出される。全ての実施態様
において、有効成分および補助成分の正確な量は経験的
に決定することができ、投与経路および治療対象となる
障害によって決まる。
【０２９７】実施態様の１例では、製剤は、約８０〜９
０％、好ましくは約８３％の１以上の式Ｉのスルホンア
ミド化合物の１以上のナトリウム塩；約１０〜１５％、
好ましくは約１１％のラクトースまたは微結晶セルロー
スなどの希釈剤または結合剤；約１〜１０％、好ましく
は約５％のクロスカルメロースナトリウムまたはデンプ
ングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤；ならびに約
０．１〜５％、好ましくは約１％のステアリン酸マグネ
シウムなどの潤滑剤を含むカプセルである。錠剤として
投与するための固体製剤も、本発明では想到される。
【０２９８】好ましい実施態様の１例では、製剤は、８
３％の１以上のスルホンアミド化合物の１以上のナトリ
ウム塩；１１％の微結晶セルロース；５％のクロスカル
メロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリ
ウムなどの崩壊剤；ならびに１％のステアリン酸マグネ
シウムを含むカプセルである。
【０２９９】上記の実施態様はまた、適宜にコーティン
グされていても良い錠剤の形で製剤することもできる。
錠剤には、本明細書に記載の組成物を含有させる。
【０３００】いずれの実施態様においても、錠剤および
カプセルの製剤は、当業者に公知の方法に従ってコーテ
ィングして、有効成分の溶解を変化または維持すること
ができる。そこで例えば、サリチル酸フェニル、ロウお
よび酢酸フタル酸セルロースなどの従来の腸消化性コー
ティング剤で、それらをコーティングすることができ
る。
【０３０１】２．注射剤、液剤および乳濁液 通常は皮下注射、筋肉注射または静脈注射を特徴とする
非経口投与も本発明では想到される。注射剤は、液体の
液剤または懸濁液、注射前に液体の液剤もしくは懸濁液
とするのに好適な固体製剤、あるいは乳濁液として、従
来の形態で調製することができる。好適な賦形剤には、
例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖、グリセリンまたは
エタノールなどがある。例えば、所望に応じて、投与す
べき医薬組成物に、例えば酢酸ナトリウム、モノラウリ
ン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミンおよ
びシクロデキストリン類などの、湿展剤もしくは乳化
剤、ｐＨ緩衝剤、安定剤、溶解促進剤および他のそのよ
うな薬剤等の無毒性補助物質を少量含有させることもで
きる。一定の用量レベルを維持するような緩効系または
徐放系の埋め込み（例えば、米国特許３７１０７９５号
参照）も本発明では想到される。そのような非経口組成
物に含有される活性化合物のパーセントは、該組成物の
具体的な性質、ならびに該化合物の活性および患者のニ
ーズによって大きく左右される。
【０３０２】製剤の非経口投与には、静脈投与、皮下投
与および筋肉投与などがある。非経口投与用製剤には、
注射溶無菌液剤；注射用錠剤などの、使用直前に溶媒と
組み合わせるための、本明細書に記載の凍結乾燥粉剤な
どの無菌乾燥可溶性製剤；注射溶無菌懸濁液；使用直前
に媒体と組み合わせるための無菌乾燥不溶性製剤；なら
びに無菌乳濁液などがある。液剤は、水系または非水系
であることができる。
【０３０３】静脈投与する場合、好適な担体には、生理
食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、ならび
にグルコース、ポリエチレングリコールおよびポリプロ
ピレングリコールならびにそれらの混合物などの増粘剤
および可溶化剤を含む溶液などがある。
【０３０４】非経口製剤で使用される医薬的に許容され
る担体には、水系ビヒクル、非水系ビヒクル、抗菌剤、
等張剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔剤、懸濁剤およ
び分散剤、乳化剤、金属封鎖剤もしくはキレート剤なら
びに他の医薬的に許容される物質などがある。
【０３０５】水系ビヒクルの例としては、塩化ナトリウ
ム注射液、リンゲル注射液、等張ブドウ糖注射液、無菌
注射用水、ブドウ糖・乳酸添加リンゲル注射液などがあ
る。非水系の非経口ビヒクルには、植物起源の固定油、
綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油および落花生油などが
ある。複数回投与容器に包装される非経口製剤には、静
菌性もしくは静真菌性の濃度での抗菌剤を加えなければ
ならず、それにはフェノール類もしくはクレゾール類、
水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチ
ルおよびプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チ
メロサール、塩化ベンザルコニウムおよび塩化ベンゼト
ニウムなどがある。等張剤には、塩化ナトリウムおよび
ブドウ糖などがある。緩衝剤には、リン酸塩およびクエ
ン酸塩などがある。酸化防止剤には、重硫酸ナトリウム
などがある。局所麻酔剤には、塩酸プロカインなどがあ
る。懸濁剤および分散剤には、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
およびポリビニルピロリドンなどがある。乳化剤には、
ポリソルベート（Polysorbate）８０（Tween 80）など
がある。金属イオンの金属封鎖剤またはキレート剤に
は、ＥＤＴＡなどがある。医薬担体には、水混和性媒体
用のエチルアルコール、ポリエチレングリコールおよび
プロピレングリコール、ならびにｐＨ調節用の水酸化ナ
トリウム塩酸、クエン酸もしくは乳酸などもある。
【０３０６】医薬的に活性な化合物の濃度を調節して、
注射によって、所望の薬理効果を生じる上で有効な量が
提供されるようにする。正確な用量は、当業界で知られ
ているように、患者または動物の年齢、体重および状態
によって決まる。
【０３０７】単位用量非経口製剤は、アンプル、バイア
ルまたは針付きの注射器に入れる。非経口投与用の製剤
はいずれも、当業界で公知であって実施されているよう
に、無菌でなければならない。
【０３０８】例を挙げると、活性化合物を含む無菌水溶
液の静脈注入または動脈注入が、有効な投与形態であ
る。別の実施態様は、必要に応じて注射して、所望の薬
理効果を生じる活性材料を含む無菌の水系もしくは油系
の溶液もしくは懸濁液である。
【０３０９】注射剤は、局所投与および全身投与用であ
る。代表的には、治療上有効な用量を製剤して、投与組
織に対する活性化合物が、約０．１重量％以上約９０重
量％以下もしくはそれ以上、好ましくは１重量％超の濃
度で含まれるようにする。有効成分は、１回で投与する
ことができるか、あるいは少量ずつに小分けして、時間
を隔てて投与することができる。正確な用量および投与
期間は、治療対象の組織によって決まり、公知の試験方
法を用いて経験的に、あるいはin vivoまたはin vitro
の試験データからの外挿によって決定できることは明ら
かである。留意すべき点として、濃度および用量値は、
投与を受ける患者の年齢によっても変わり得る。さらに
理解しておくべき点として、特定の患者において、具体
的な投与法は、患者のニーズおよび製剤を投与する個人
または該組成物の投与を監督する個人の専門的判断に従
って、時間の経過に伴って調節すべきであり、本明細書
に記載の濃度範囲は例示のみを目的としたものであっ
て、特許請求の組成物の範囲または実際の使用を制限す
るものではない。
【０３１０】当該化合物は、微粒子化その他の好適な形
で懸濁させることができるか、あるいは誘導体化して、
より可溶性の活性物質を得るか、またはプロドラッグを
得ることができる。得られる混合物の形態は、所期の投
与形態および特定の担体もしくは媒体での化合物の溶解
度などの多くの要素によって決まる。有効濃度は、状態
の症状を改善する上で十分なものであり、経験的に決定
することができる。
【０３１１】本発明で提供されるスルホンアミドのある
種のナトリウム塩類、特にＲ８がフェニルアセチルであ
るものは、中性の化合物を含む製剤と比較して、高い安
定性を示すことが認められている。表５に示したデータ
は、４−クロロ−３−メチル−５−（２−（２−（６−
メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イ
ル）アセチル）−３−チエニルスルホンアミド）イソオ
キサゾールのリン酸水素ナトリウム塩およびナトリウム
塩の水溶液が、中性化合物の場合と比較して、安定性が
向上していることを反映している。それらの塩はさら
に、水系媒体中で、中性化合物より高い溶解度を示して
いる。表５からわかるように、リン酸水素ナトリウム塩
の方が、中性化合物より、ＬＡＢＲＡＳＯＬ溶液での安
定性が高い。そのナトリウム塩は、ある種の水系製剤
で、リン酸水素ナトリウム塩と同等の安定性を有するこ
とが認められた。
【０３１２】表 ５
【表２４】
【表２５】
【０３１３】
【表２６】
【表２７】
【０３１４】
【表２８】
【表２９】
【０３１５】ａ製剤調製後の時間ｂ 高速液体クロマトグラフィー分析によって求めた４−
クロロ−３−メチル−５−（２−（２−（６−メチルベ
ンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセチ
ル）−３−チエニルスルホンアミド）イソオキサゾール
のパーセント
【０３１６】多くの場合で、ナトリウム塩およびリン酸
水素ナトリウム塩などのナトリウム塩類の溶液は、中性
化合物の場合と比較して、高い安定性を示す。それらの
塩はさらに、水系媒体中で、中性化合物より高い溶解度
を示す。
【０３１７】３．凍結乾燥粉剤 本発明で特に興味深いものとしては、再生して、液剤、
乳濁液および他の混合物として投与することができる凍
結乾燥粉剤である。それも、固体またはゲルとして製剤
することができる。
【０３１８】特定の実施態様では、中性スルホンアミド
類の製剤と比較して高い安定性を有する、スルホンアミ
ド化合物のリン酸水素化ナトリウム塩またはナトリウム
塩、好ましくはナトリウム塩の製剤が提供される。具体
的には、無菌の凍結乾燥粉剤としてのスルホンアミドナ
トリウム塩製剤が提供される。その粉剤は、中性スルホ
ンアミドの製剤と比較して、安定性が高いことが認めら
れた。
【０３１９】無菌の凍結乾燥粉剤は、ナトリウム塩を、
ブドウ糖その他の好適な賦形剤を含むリン酸ナトリウム
緩衝液に溶かすことで調製される。溶液を無菌的に濾過
し、次に当業者には公知の標準的な条件下に凍結乾燥す
ることで、所望の製剤が得られる。すなわち、凍結乾燥
粉剤は、約１〜２０％、好ましくは約５〜１５％のブド
ウ糖、ソルビトール、果糖、コーンシロップ、キシリト
ール、グリセリン、グルコース、ショ糖その他の好適な
薬剤を、クエン酸塩、リン酸ナトリウムもしくはカリウ
ムその他の当業者に公知のそのような緩衝液などの好適
な緩衝液であって代表的には中性ｐＨのものに溶かすこ
とで調製される。次に、スルホンアミドの特定の塩、好
ましくはナトリウム塩（緩衝液１０〜１００ｇ当たり塩
を約１ｇ、代表的には１ｇ／３０ｇ）を得られた混合物
に、好ましくは室温以上、より好ましくは約３０〜３５
℃で加え、それが溶解するまで攪拌する。得られた混合
物を追加の緩衝液で希釈する（それによって、得られる
塩濃度を、約１０〜５０％、代表的には約１５〜２５％
に低下させる）。得られた混合物を無菌的に濾過または
処理して、粒子状物を除去し、無菌性を確保し、凍結乾
燥用にバイアルに小分けして入れる。各バイアルには、
単一用量（１００〜５００ｍｇ、好ましくは２５０ｍ
ｇ）または複数用量のスルホンアミド塩を含有させる。
凍結乾燥粉剤は、約４℃から室温などの適切な条件下で
保存することができる。手順例の詳細については、実施
例に記載してある。
【０３２０】この凍結乾燥粉剤を注射用水で再生するこ
とで、スルホンアミドのナトリウム塩類の非経口投与用
製剤が得られる。再生には、約１〜５０ｍｇ、好ましく
は５〜３５ｍｇ、より好ましくは約９〜３０ｍｇを無菌
水その他の好適な担体１ｍＬ当たりに加える。正確な量
は、治療対象の適応症および特定の化合物によって決ま
る。そのような量は、経験的に決定することができる。
【０３２１】１実施態様において、製剤は、１以上の式
Ｉのスルホンアミド化合物の１以上のリン酸水素ナトリ
ウム塩またはナトリウム塩、好ましくはナトリウム塩を
含んだ凍結乾燥固体を含有し、さらに１以上の以下の成
分を含有することができる。
【０３２２】リン酸ナトリウムもしくはカリウムまたは
クエン酸塩などの緩衝剤；ＬＡＢＲＡＳＯＬ、ＤＭＳ
Ｏ、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、エタノー
ル、プロピレングリコール（ＰＧ）またはポリビニルピ
ロリドン（ＰＶＰ）などの可溶化剤；ならびにソルビト
ールまたはブドウ糖などの糖または炭水化物。
【０３２３】より好ましい実施態様では、製剤は、１以
上の式Ｉのスルホンアミド化合物の１以上のリン酸水素
ナトリウム塩またはナトリウム塩、好ましくはナトリウ
ム塩；リン酸ナトリウムもしくはカリウムまたはクエン
酸塩などの緩衝剤；ならびにソルビトールまたはブドウ
糖などの糖または炭水化物を含有する。
【０３２４】最も好ましい実施態様では、製剤は、スル
ホンアミド化合物の１以上のナトリウム塩；リン酸ナト
リウム緩衝剤；およびブドウ糖を含有する。その製剤の
調製は、実施例に例示してある。
【０３２５】４．局所投与 局所投与用混合物は、局部投与および全身投与について
記載の方法に従って調製する。得られる混合物は、溶
液、懸濁液、乳濁液などとすることができ、クリーム、
ゲル、軟膏、乳濁液、液剤、エリキシル剤、ローショ
ン、懸濁液、チンキ剤、ペースト、泡剤、エアロゾル、
潅注剤、噴霧剤、坐剤、包帯、皮膚膏薬あるいは局所投
与に好適な他の製剤として製剤する。
【０３２６】当該化合物のナトリウム塩類および他の誘
導体は、吸入等の局所投与用のエアロゾルとして製剤す
ることができる（例えば、炎症疾患、特に喘息の治療に
有用なステロイド投与用のエアロゾルについて記載して
いる米国特許４０４４１２６号、４４１４２０９号およ
び４３６４９２３号参照）。呼吸器管に投与するための
これら製剤は、噴霧吸入器用のエアロゾルもしくは液剤
の形、あるいは単独もしくはラクトースなどの不活性担
体と組み合わせた通気用の微粒子粉末とすることができ
る。そのような場合、製剤の粒子の粒径は、代表的には
５０ミクロン未満、好ましくは１０ミクロン未満であ
る。
【０３２７】当該化合物のナトリウム塩類は、ゲル、ク
リームおよびローションの形で皮膚および眼球内などの
粘膜への局所投与用、さらには眼球への投与用、あるい
は槽内投与もしくは脊髄内投与用など、局部投与または
局所投与用に製剤することができる。局所投与は、経皮
投与において想到され、眼球もしくは粘膜への投与にお
いても、あるいは吸入治療用においても想到される。単
独または他の医薬的に許容される賦形剤との組み合わせ
での活性化合物の液剤も投与することができる。
【０３２８】その液剤、特に眼科用の液剤は、適切な塩
を含む０．０１％〜１０％等張液（ｐＨ約５〜７）とし
て製剤することができる。
【０３２９】５．製造品 当該化合物の誘導体、特に塩、酸、エステルおよび好ま
しくはナトリウム塩を、包装材料；該包装材料内に含ま
れて、エンドテリンの効果への拮抗、エンドテリン介在
障害の症状の改善、または約１０μＭ未満のＩＣ５０値
でエンドテリンペプチドのＥＴ受容体への結合阻害に有
効な本発明で提供される化合物のナトリウム塩；ならび
に該化合物または該化合物のナトリウム塩が、エンドテ
リンの効果への拮抗、エンドテリン介在障害の治療また
はエンドテリンペプチドのＥＴ受容体への結合阻害に使
用されることを示すラベルを有する製造品として包装す
ることができる。
【０３３０】６．他の投与経路用製剤 治療対象の状態に応じて、局所投与、経皮膏薬、直腸投
与などの他の投与経路も本発明では想到される。
【０３３１】例えば、直腸投与用医薬製剤は、全身効果
用の直腸坐剤、カプセルおよび錠剤である。この場合、
直腸坐剤は、直腸内に挿入するための小さい（mean）固
形物で使用され、体温で融解または軟化して、１以上の
薬理上または治療上の有効成分を放出する。直腸坐剤で
使用される医薬的に許容される物質は、基剤または媒体
および融点を上げるための薬剤である。基剤の例として
は、カカオバター（カカオ脂）、グリセリン−ゼラチ
ン、カーボワックス、（ポリオキシエチレングリコー
ル）および脂肪酸のモノ、ジおよびトリグリセリドの適
切な混合物などがある。坐剤の融点を上昇させる薬剤と
しては、鯨ロウおよびロウなどがある。直腸坐剤は、圧
縮法または成形法のいずれかによって製造することがで
きる。直腸坐剤の代表的な重量は、約２〜３ｇである。
【０３３２】直腸投与用の錠剤およびカプセルは、経口
投与用製剤に関してと同じ医薬的に許容される物質を用
い、同じ方法によって製造される。
【０３３３】Ｅ．化合物の対生物作用の評価 化合物の試験を行って、エンドテリンペプチドの生理活
性あるいはエンドテリンペプチドを妨害または阻害する
能力を有する化合物を確認するのに、標準的な生理的、
薬理的および生化学的方法を用いることができる。エン
ドテリン受容体に結合する能力またはエンドテリン受容
体への結合に関して１以上のエンドテリンペプチドと競
合する能力などのin vitro活性を示す化合物は、エンド
テリン受容体の単離方法およびエンドテリン受容体の特
異性を識別する方法において使用することができ、エン
ドテリン介在障害の治療方法での使用候補薬剤である。
【０３３４】そこで、本明細書で具体的に確認したもの
以外に、エンドテリン拮抗薬または作働薬である式Ｉお
よびＩＩの他の好ましい化合物を、そのようなスクリー
ニングアッセイを用いて確認することができる。
【０３３５】１．エンドテリンペプチドの活性を調節す
る化合物の確認 化合物について、エンドテリン−１の活性を調節する能
力を調べる。エンドテリンの活性を調節する化合物の能
力を評価するのに、多くのアッセイが当業者に公知であ
る（例えば、イシカワらに対する米国特許５１１４９１
８号；BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTDへのＥＰ Ａ１
０ ４３６ １８９（１９９１年１０月７日）；Borges e
t al. (1989) Eur.J.Pharm., 165: 223-230；Filep et
al. (1991) Biochem.Biophys.Res.
【０３３６】Commun., 177: 171-176参照）。in vitro
試験は、in vivo試験によって確認することができ
（（例えば、イシカワらに対する米国特許５１１４９１
８号；BANYUPHARMACEUTICAL CO., LTDへのＥＰ Ａ１ ０
４３６ １８９（１９９１年１０月７日）参照）、それ
によって薬理活性を評価することができる。そのような
アッセイは、本明細書の実施例に記載してあり、遺伝子
操作によって細胞表面上にＥＴＡまたはＥＴＢのいずれ
かを発現するようにした細胞系から単離した膜上に存在
するＥＴＡおよびＥＴＢへの結合に関して競合する能力
が含まれている。
【０３３７】拮抗薬候補剤の性質は、ラットの門脈およ
び大動脈ならびにラットの子宮、気管および輸精管など
の特定の組織を用いて、in vitroで誘発されるエンドテ
リンを阻害する能力の関数として評価することができる
（例えばBorges, R., Von Grafenstein, H. and Knigh
t, D.E., "Tissue selectivity of endothelin" Eur.J.
Pharmacol., 165: 223-230(1989)参照）。in vivoでエ
ンドテリン拮抗薬として作用する能力は、高血圧ラッ
ト、ｄｄｙマウスその他の認められている動物モデルで
調べることができる（Kaltenbronn et al. (1990) J.Me
d.Chem., 33: 838-845参照；さらに、イシカワらに対す
る米国特許５１１４９１８号；BANYU PHARMACEUTICAL C
O., LTDへのＥＰ Ａ１ ０ ４３６ １８９（１９９１年
１０月７日）も参照；さらに、Bolger et al. (1983)
J.Pharmacol.Exp.Ther., 225: 291-309も参照）。その
ような動物実験の結果を用いて、医薬的有効性を評価
し、医薬的に有効な製剤を決定することができる。作働
薬候補剤も、当業者に公知のin vitroおよびin vivoア
ッセイを用いて評価することができる。
【０３３８】エンドテリン活性は、被験化合物が摘出ラ
ット胸部大動脈の収縮を刺激する能力によって確認する
ことができるBorges et al. (1989) "Tissue selectivi
ty of endothelin" Eur. J.Pharmacol., 165: 223-23
0）。そのアッセイを行うには、内皮を剥離し、輪状切
片を組織浴中で張力を加えた状態で取り付け、被験化合
物の存在下、エンドテリンで処理する。エンドテリン誘
発の張力変化を記録する。用量応答曲線を得て、それを
用いて、被験化合物の相対的阻害能力に関するデータを
得ることができる。心臓、骨格筋、子宮、気管および輸
精管などの他の組織を用いて、組織収縮に対する特定の
被験化合物の効果を評価することができる。
【０３３９】エンドテリンアイソタイプ特異的拮抗薬
は、被験化合物が、各種エンドテリン受容体サブタイプ
を発現する各種組織もしくは細胞へのエンドテリンの結
合を妨害する能力、あるいはエンドテリンまたはエンド
テリンアイソタイプの生理効果を妨害する能力によって
確認することができる（Takayanagi et al., (1991) Re
g.Pep., 32: 23-37; Panek et al., (1992) Biochem.Bi
ophys.Res.Commun., 183: 566-571）。例えば、ＥＴＢ
受容体は血管内皮細胞で発現され、プロスタサイクリン
および内皮由来弛緩因子の放出に介在する可能性がある
（De Nucci et al. (1988) Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 8
5: 9797）。ＥＴＡ受容体は、ＥＴＢ受容体を発現する
培養内皮細胞では検出されない。
【０３４０】ＥＴＢ受容体への化合物の結合または該受
容体へのエンドテリンの結合の阻害は、プロスタサイク
リンのエンドテリン−１−介在放出の阻害を測定するこ
とにより、それの安定な主要代謝物である培養ウシ大動
脈内皮細胞からの６−ケトＰＧＦ１σによる測定で評価
することができる（例えば、Filep et al. (1991) Bioc
hem. and Biophys Res.Commun., 177: 171-176参照）。
そこで、受容体サブタイプの異なる組織を用いて、阻害
用量−応答曲線を求めることにより、各種エンドテリン
受容体に対する化合物の相対的親和性を評価することが
できる。
【０３４１】そのようなアッセイを用いて、化合物のＥ
ＴＡ受容体およびＥＴＢ受容体に対する相対的親和性を
評価しており、また評価が可能である。エンドテリン−
１の結合の特異的阻害などの望ましい性質を有する化合
物が選択される。望ましい活性を示す選択化合物は、治
療上有用である可能性があり、in vivoでの有効性を評
価することができる上記のアッセイを用いて、そのよう
な用途に関して試験を行う（例えば、米国特許５２４８
８０７号；米国特許５２４０９１０号；米国特許５１９
８５４８号；米国特許５１８７１９５号；米国特許５０
８２８３８号；米国特許５２３０９９９号；公開カナダ
特許出願２０６７２８８号および２０７１１９３号；公
開英国特許出願２２５９４５０号；公開国際ＰＣＴ出願
ＷＯ ９３／０８７９９；Benigi et al. (1993) Kidney
International, 44: 440-444；およびNirei et al. (1
993) Life Sciences 52: 1869-1874参照）。次に、in v
ivoでの有効性と相関するin vitro活性を示す化合物
を、好適な医薬組成物に製剤し、治療薬として用いる。
【０３４２】その化合物は、エンドテリン特異的受容体
の確認方法および単離方法で使用したり、さらにはより
強力なエンドテリン拮抗薬もしくは作働薬である化合物
または特定のエンドテリン受容体に対してより特異的な
化合物の設計に役立てることができる。
【０３４３】２．エンドテリン受容体の単離 エンドテリン受容体の確認方法が提供される。この方法
を行う場合、１以上の化合物を支持体に連結させ、受容
体のアフィニティ精製方法で使用する。特定の特異性を
有する化合物を選択することで、ＥＴ受容体の個別の下
位分類を確認することができる。
【０３４４】アフィゲル（Affi-gel）などの樹脂へのエ
ンドテリンの連結に関する当業者に公知の方法により、
共有結合的にまたは他の連結によって、１以上の化合物
を、そのような適切な樹脂に連結させることができる
（Schvartz et al. (1990) Endocrinology, 126: 3218-
3222参照）。連結した化合物は、ＥＴＡもしくはＥＴＢ
受容体その他の受容体下位分類に対して特異的な化合物
である可能性がある。
【０３４５】樹脂は、通常は生理的ｐＨ（７〜８）であ
る好適な緩衝液によって予め平衡とする。特定組織から
の可溶化受容体を含む組成物を、化合物が連結した樹脂
と混合し、受容体を選択的に溶出する。受容体は、エン
ドテリンのイソペプチドまたは類縁体への結合について
それを調べることで、あるいは蛋白の確認および特性決
定を行う他の方法によって確認することができる。受容
体、樹脂および溶出方法の準備は、当業者に公知の標準
的方法に修正を加えることで行うことができる（例え
ば、Schvartz et al. (1990) Endocrinology, 126: 321
8-3222参照）。
【０３４６】本発明の化合物に対する親和性差に基づく
受容体タイプの他の識別方法が提供される。エンドテリ
ン受容体に対する特定化合物の親和性測定について本明
細書に記載のアッセイを用いて、本発明で提供される特
定化合物への親和性に基づく受容体下位分類を識別する
こともできる。詳細には、一方の受容体についての他方
の受容体との比較での親和性がわかっている本発明で提
供される化合物に関して未知受容体の結合親和性を測定
することで、未知受容体をＥＴＡ受容体またはＥＴＢ受
容体と確認することができる。そのような優先的相互作
用は、本明細書に記載の方法に従って製造される化合物
で治療することができる特定の疾患を決定する上で有用
である。例えば、ＥＴＡ受容体に対して高い親和性を持
ち、ＥＴ Ｂ受容体に対してはほとんど親和性のない化合
物は、高血圧薬として使用の候補薬である。それに対し
て、ＥＴＢ受容体と優先的に相互作用する化合物は、抗
喘息薬としての使用の候補薬である。
【０３４７】以下の実施例は、説明のみを目的としたも
のであって、本発明の範囲を制限するものではない。
【０３４８】実施例１ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（アミノカルボニル）チオフェン−３−スル
ホンアミド カルボニルジイミダゾール（４８５ｍｇ、２．９９ｍｍ
ｏｌ）を、室温で、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオ フェン−３−スルホンアミド（１ｇ、２．７２ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１５
分間攪拌した。ＮＨ３水溶液（５ｍＬ）を加え、混合物
を室温で３０分間攪拌した。溶媒を留去し、残留物を
【０３４９】ＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌとの間で分配し
た。有機層を脱水した（ＭｇＳＯ４）。固体を濾過し、
濾液を濃縮した。油状残留物をＥｔＯＡｃから再結晶し
て、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−（アミノカルボニル）チオフェン−３−ス
ルホンアミド（９４６ｍｇ、収率９５％）を白色固体と
して得た。融点１６８〜１７０℃。
【０３５０】実施例２ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）ベンゾイ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド Ａ．Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）アミノカ
ルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド
【０３５１】水酸化アンモニウムに代えてＮ，Ｏ−ジメ
チルヒドロキシルアミンを用いた以外、実施例１に記載
の方法と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−［（Ｎ−メトキシ−Ｎ−
メチル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホン
アミドを製造した。収率は９０％であった。
【０３５２】Ｂ．Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキ
シ）ベンゾイル］チオフェン−３−スルホンアミド 製造したばかりの（３，４−メチレンジオキシ）フェニ
ルマグネシウムブロマイド（（３，４−メチレンジオキ
シ）ブロモベンゼン１．２８ｇと切屑状Ｍｇ１７２ｍ
ｇ）を、室温で、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−［（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチ
ル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミ
ド（Ａ）（６５２ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（１０ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を３０分間
還流させた。後処理として、混合物を冷却して室温と
し、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で反応停止した。次に、
ＴＨＦを留去した。水性残留物を１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯ
Ａｃとの間で分配した。有機層を濃縮し、残留物をＨＰ
ＬＣによって精製して、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレン
ジオキシ）ベンゾイル］チオフェン−３−スルホンアミ
ド（９０ｍｇ、収率１２％）を暗黄色粉末として得た。
融点４７〜４９℃。
【０３５３】実施例３ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（２−ヒドロキシフェニル）アミノカルボ
ニル］チオフェン−３−スルホンアミド
【０３５４】水酸化アンモニウムに代えて３−アミノフ
ェノールを用いた以外、実施例１に記載の方法と同様に
して、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−［（２−ヒドロキシフェニル）アミノカ
ルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを製造し
た。生成物をＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−ブ
ロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［（２−ヒドロキシフェニル）アミノカルボニル］チオ
フェン−３−スルホンアミド（５０ｍｇ、収率１８％）
をくすんだ黄色固体として得た。融点４２〜４４℃。
【０３５５】実施例４ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェニルア
セチル］チオフェン−３−スルホンアミド （３，４−メチレンジオキシ）フェニルマグネシウムブ
ロマイドに代えてピペロニルマグネシウムクロライドを
用い、反応混合物を３０分間還流せずに室温で終夜攪拌
した以外、実施例２に記載の方法と同様にして、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェニルアセチ
ル］チオフェン−３−スルホンアミドを製造した。粗混
合物をＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−ブロモ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−
（メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−
３−スルホンアミド（２０ｍｇ、収率４０％）を黄色油
状物として得た。
【０３５６】実施例５ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェニルア
セチル］チオフェン−３−スルホンアミド Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミ
ドに代えて、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−ス
ルホンアミドを用いた以外、実施例４に記載の方法と同
様にして、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキシ）フ
ェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミドを製
造した。ＨＰＬＣ精製によって、Ｎ−（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−
メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３
−スルホンアミド（３ｇ、収率５０％）を黄色固体とし
て得た。融点３５〜３８℃。
【０３５７】実施例６ ４−クロロ−３−メチル−５−（２−（２−（６−メチ
ルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ア
セチル）−３−チエニルスルホンアミド）イソオキサゾ
ールおよびＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−［２−メチル−４，５−（メチレン
ジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホ
ンアミドとも称されるＮ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジ
オキシ）−６−メチル］フェニルアセチル−３−チオフ
ェンスルホンアミド Ａ．（３，４−メチレンジオキシ）−６−メチルベンジ
ルクロライド
【０３５８】エチルエーテル（１００ｍＬ）および濃Ｈ
Ｃｌ（１００ｍＬ）の１：１混合物に、０℃で（３，４
−メチレンジオキシ）トルエン（１０ｍＬ）を加えた。
次に、ホルムアルデヒド（２０ｍＬ、３７％水溶液）を
滴下した。反応液を０℃で２時間攪拌し、室温でさらに
１０時間攪拌した。反応混合物をエチルエーテル（１０
０ｍＬ）で希釈し、２層を分液した。有機層を脱水し
（ＭｇＳＯ４）、固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留
物をヘキサン（２００ｍＬ）とともに加熱し、不溶物を
熱溶液から濾去した。濾液を濃縮して、（３，４−メチ
レンジオキシ）−６−メチルベンジルクロライド（９．
４ｇ、収率６３％）とビス［（３，４−メチレンジオキ
シ）−６−メチル］フェニルメタン（３．６ｇ）の混合
物を白色固体として得た。この混合物を、それ以上精製
せずに次の段階に用いた。
【０３５９】Ｂ．Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキ
シ）−６−メチル］フェニルアセチル−３−チオフェン
スルホンアミド （３，４−メチレンジオキシ）ベンジルクロライドに代
えて（３，４−メチレンジオキシ）−６−メチルベンジ
ルクロライドを用いて、実施例５に記載の方法と同様に
して、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−
メチル］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンア
ミドを合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製
して、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−
メチル］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンア
ミドを黄色粉末として得た（収率７１％、融点４２〜４
５℃）。
【０３６０】実施例７ ４−クロロ−３−メチル−５−（２−（２−（６−メチ
ルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ア
セチル）−３−チエニルスルホンアミド）イソオキサゾ
ール・ナトリウム塩 Ａ．４−クロロ−３−メチル−５−（２−（２−（６−
メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イ
ル）アセチル）−３−チエニルスルホンアミド）イソオ
キサゾールの製造 １．５−クロロメチル−６−メチルベンゾ［ｄ］［１，
３］ジオキソールの製造
【０３６１】塩化メチレン（１３０リットル）、濃ＨＣ
ｌ（１３０リットル）および臭化テトラブチルアンモニ
ウム（１．６１ｋｇ）の混合物に、５−メチルベンゾ
［ｄ］［１，３］ジオキソール（１０ｋｇ）を加え、次
にホルムアルデヒド（１４リットル、３７％水溶液）を
ゆっくり滴下した。混合物を終夜攪拌した。有機層を分
液し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して油状物を得
た。ヘキサン（１８０リットル）を加え、混合物を加熱
して沸騰させた。その熱ヘキサン溶液を重い油状残留物
から傾斜法によって取り、溶媒留去して、ほとんど純粋
な５−クロロメチル−６−メチルベンゾ［ｄ］［１，
３］ジオキソールを白色固体として得た。ヘキサン（５
０リットル）からの再結晶によって、５−クロロメチル
−６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールを得
た（再結晶後の回収率８０％）。
【０３６２】２．（４−クロロ−３−メチル−５−（２
−（２−（２−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ
ール−５−イル）アセチル）−３−チエニルスルホンア
ミド）イソオキサゾールの形成 マグネシウム粉末（３．３ｇ、０．１３６ｇ原子、Alfa
またはJohnson-Matthey,−２０＋１００メッシュ）のＴ
ＨＦ（１２０ｍＬ）中スラリーを良く攪拌しながら、そ
れに５−クロロメチル−６−メチルベンゾ［ｄ］［１，
３］ジオキソール（１６．８ｇ、０．０９ｍｏｌ）のテ
トラヒドロフラン溶液の一部を室温で加えた。得られた
反応混合物を約４０〜４５℃まで昇温させて約２〜３分
間経過させることで、反応を開始させた。加熱によって
マグネシウムが活性化され、反応が開始したら、混合物
を冷却し、温度を約８℃以下に維持した。加熱に代え
て、ジブロモエタンによって、マグネシウムを活性化す
ることもできる。
【０３６３】反応混合物の入ったフラスコを冷却し、残
りの５−クロロメチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ
ール溶液を、内部温度を８℃以下に維持しながら、１．
５時間かけて滴下した。温度管理が重要である。グリニ
ャル試薬が生成し、温度が８℃以下に維持してあれば、
ウルツ型カップリングは起こらない。それより高い温度
で長時間経過すると、ウルツ型カップリング経路が促進
される。高品質のＭｇを用い、グリニャル試薬の温度を
約８℃以下に維持し、高攪拌を行うことで、ウルツ型カ
ップリングを回避することができる。反応は−２０℃以
下で良好に進行することから、グリニャル試薬が生成す
る８℃以下の温度が許容される。反応混合物の色は、緑
色様に変化する。
【０３６４】反応混合物を０℃でさらに５分間攪拌しな
がら、Ｎ２−メトキシ−Ｎ２−メチル−３−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリルスルファモイ
ル）−２−チオフェンカルボキサミド（６．６ｇ、０．
０１８ｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液を滴下漏
斗から加えた。反応混合物の脱気を２回行い、Ｎ２−メ
トキシ−Ｎ２−メチル−３−（４−クロロ−３−メチル
−５−イソオキサゾリルスルファモイル）−２−チオフ
ェンカルボキサミドの溶液を０℃で５分間かけて加え
た。添加直後に取った反応混合物のＴＬＣ（シリカ、１
２％ＭｅＯＨ／ＣＨ ２Ｃｌ２）では、Ｎ２−メトキシ−
Ｎ２−メチル−３−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリルスルファモイル）−２−チオフェンカル
ボキサミドは示されなかった。
【０３６５】反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌ（４００ｍ
Ｌ、０．４ｍｏｌＨＣｌ、氷浴で攪拌）を含むフラスコ
に移し入れ、混合物を２〜４分間攪拌し、分液漏斗に移
し入れ、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。振盪
後、分液を行った。水層を追加の酢酸エチル（１５０ｍ
Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を半ブラインで洗浄し
た。分液後、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、約３９
℃で減圧下に濃縮することで、ＴＨＦを除去した。
【０３６６】Ｂ．４−クロロ−３−メチル−５−（２−
（２−（６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソー
ル−５−イル）アセチル）−３−チエニルスルホンアミ
ド）イソオキサゾール・ナトリウム塩の製造 上記Ａからの生成物を、酢酸エチルに再度溶解させ、洗
浄液が無色になるまで、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した
（５０ｍＬで５回）。溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、半結晶状黄色残留
物を得た。溶液にＣＨ２Ｃｌ２１００ｍＬを加え、微細
結晶生成物が形成されるまで、混合物を窒素下に５〜１
０分間攪拌した。エーテル（１５０ｍＬ）を加え、混合
物を適切な時間（例えば１０分間）攪拌した。生成物を
濾過によって単離し、ＣＨ２Ｃｌ２／エーテル（１：
２）混合液（３０ｍＬ）および次にエーテル（３０ｍ
Ｌ）によって洗浄し、減圧下に乾燥した。上記の具体的
な実施態様に従って製造したら、標題化合物は純度約８
５％で、７．３ｇの量にて得られた（ＨＰＬＣ、ＲＰ、
４０％アセトニトリル／水、アンモニアによって中和し
てｐＨ２．５とした０．１％ＴＦＡ、定組成条件、１ｍ
Ｌ／分）。
【０３６７】上記の塩生成物を水（６００ｍＬ）に１０
℃で溶かし、溶液を短時間（例：３分間）攪拌し、濾紙
層（例：濾紙３枚）で吸引濾過した。場合によっては、
水に溶けない多量の不純物（１０％以上）のために、濾
過プロセスが極端に遅くなる。その問題は、濾過の際に
比較的大きいフィルターを用いることで回避することが
できる。通常、粗塩の純度が９０％以上であれば、濾過
に問題はない。
【０３６８】濾過から得られた緑色様で若干濁った溶液
を氷浴で冷却し、４Ｎ ＨＣｌなどの酸を用いてｐＨ２
の酸性とした。溶液のｐＨを２としたら、生成物が糊状
の難濾過性物として沈殿する。過剰の４Ｎ ＨＣｌをゆ
っくり滴下することで、生成物は微細で容易に濾過可能
な沈殿物を与える。淡黄色沈殿を濾過し、中性になるま
で水で洗浄し、濾紙上で押しつけることで、過剰の水を
除去した。得られた遊離酸は、ＨＰＬＣによる測定で９
５％の純度を有するのが普通であった。
【０３６９】生成物の遊離酸を酢酸エチル（約１００ｍ
Ｌ）に溶かし、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄して、水を
除去した。脱水溶液を冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍ
Ｌで２回）、次に再度ブラインとともに振盪し、Ｎａ２
ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して（浴温は４０℃未
満）、非常に明るい黄色泡状物を得た。その生成物から
酢酸エチルを完全に除去した後、ＣＨ２Ｃｌ２（１００
ｍＬ）を加え、混合物を５〜１０分間攪拌して、生成物
を結晶化させた。エーテル（１５０ｍＬ）を加え、攪拌
をさらに１０分間続けた。生成した固体を濾過によって
単離し、ＣＨ２Ｃｌ２／エーテル（１：２）の混合液
（３０ｍＬ）、次にエーテル（３０ｍＬ）によって洗浄
し、減圧下に乾燥した。このようにして精製したとこ
ろ、４−クロロ−３−メチル−５−（２−（２−（６−
メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イ
ル）アセチル）−３−チエニルスルホンアミド）イソオ
キサゾール・ナトリウム塩が高収率（５．７ｇ、６８
％）・高純度（ＨＰＬＣで純度９８．２％）で得られ
た。最初の純度が十分に高い場合は、上記の手順の後
に、ＥｔＯＨ／メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）
からの再結晶によって、生成物をさらに精製することも
できる。
【０３７０】Ｃ．４−クロロ−３−メチル−５−（２−
（２−（６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソー
ル−５−イル）アセチル）−３−チエニルスルホンアミ
ド）イソオキサゾール・リン酸水素ナトリウム塩とも称
されるＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−
メチル］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンア
ミド・リン酸水素ナトリウム塩 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチ
ル］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド
（１．１４９２ｇ、２．５２６３ｍｍｏｌ）およびリン
酸二ナトリウム（０．３４８６ｇ、２．５２６３ｍｍｏ
ｌ）の固体混合物に、脱イオン水（２５ｍＬ）およびア
セトニトリル（２５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を
十分に振盪し、５０℃で加熱して透明溶液を得て、それ
を濾過した。濾液を−７８℃で冷凍し、凍結乾燥して、
塩を黄色粉末として得た（約１．５０ｇ）。
【０３７１】実施例８ 凍結乾燥粉末としてのスルホンアミド塩類の製剤 非経口投与用の４−クロロ−３−メチル−５−（２−
（２−（６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソー
ル−５−イル）アセチル）−３−チエニルスルホンアミ
ド）イソオキサゾール・ナトリウム塩の製剤 注射用（ＵＳＰ）無菌水３２００ｍＬを４リットルの目
盛付きシリンダーに入れることでリン酸緩衝液を調製し
た。リン酸二ナトリウム・７水和物（ＵＳＰ、２１．４
４ｇ）を上記無菌水に加え、混合物を５分間すなわち固
体が溶解するまで攪拌した。リン酸一ナトリウム（ＵＳ
Ｐ、１１．０４ｇ）を加え、混合物を固体が溶解するま
で攪拌した。溶液を希釈して４．０リットルとし、攪拌
した。上記リン酸ナトリウム緩衝液３０００ｇを８リッ
トルのビーカーに入れた。ブドウ糖（ＵＳＰ、２００．
０ｇ）を加え、混合物を水浴で３０〜３５℃まで加熱
し、完全な溶液が得られるまで攪拌した。効果的な攪拌
を行いながら、４−クロロ−３−メチル−５−（２−
（２−（６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソー
ル−５−イル）アセチル）−３−チエニルスルホンアミ
ド）イソオキサゾール・ナトリウム塩（１００．０ｇ）
を加えた。この混合物を最低１０分間又は溶液が形成さ
れるまで攪拌した。
【０３７２】ナトリウム塩を溶かした後、溶液を水浴か
ら取り出し、リン酸ナトリウム緩衝液で希釈して４００
０ｇとし、５分間攪拌した。この溶液を、無菌の０．２
２ミクロンプレサイズ（pre-size）デュラポアミリパッ
ク（Durapore Millipak）２０００フィルターを用いて
無菌的に濾過した。濾液を無菌のバイアルに充填し、標
準的条件下に凍結乾燥した。バイアルに密栓を施した。
次に、凍結乾燥品を注射用水９．４ｍＬまたは１９．４
ｍＬのいずれかで再生して、それぞれ最終濃度２５ｍｇ
／ｍＬまたは１２．５ｍｇ／ｍＬとした。
【０３７３】実施例９ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）チオフェン−２−スルホンアミド ５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール
（１７７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ、２ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（６
０％鉱油分散品、９０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の脱水Ｔ
ＨＦ（１ｍＬ）懸濁液に０〜５℃で加えた。０〜５℃で
５分間攪拌後、反応液を室温で１０分間攪拌して、反応
を完結させた。反応混合物を再度０℃に冷却し、チオフ
ェン−２−スルホニルクロライド（２００ｍｇ、１．１
ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下した。攪
拌を１時間続け、その間に反応混合物を徐々に室温に戻
した。ＴＨＦを減圧下に除去した。残留物を水（１０ｍ
Ｌ）に溶かし、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えること
でｐＨを１０〜１１に調節し、酢酸エチルで抽出して
（１０ｍＬで３回）、中性の不純物を除去した。水層を
濃ＨＣｌで酸性とし（ｐＨ２〜３）、塩化メチレンで抽
出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層を無水硫酸
マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、Ｎ−（４−
ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）チオフェ
ン−２−スルホンアミドを得た。ヘキサン／酢酸エチル
を用いた再結晶によって、純品を得た（１１０ｍｇ、収
率３４％）。融点１２５〜１２７℃。
【０３７４】実施例１０ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（３−イソオキサゾリル）チオフェン−２−
スルホンアミド
【０３７５】５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソ
オキサゾール（１７７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の脱水Ｔ
ＨＦ（２ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（６０％鉱油
分散品、９０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１
ｍＬ）懸濁液に０〜５℃で加えた。０〜５℃で５分間攪
拌後、反応液を昇温させて室温とし、１０分間経過させ
て、反応を完結させた。反応混合物を再度０℃に冷却
し、５−（３−イソオキサゾリル）チオフェン−２−ス
ルホニルクロライド（２７３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の
脱水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液をゆっくり滴下した。攪拌を
１時間続け、その間に反応混合物を徐々に室温に戻し
た。ＴＨＦを減圧下に除去した。残留物を水（１０ｍ
Ｌ）に溶かし、濃ＨＣｌを加えることでｐＨを２〜３に
調節し、塩化メチレンで抽出した（１０ｍＬで３回）。
合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧
下に濃縮して、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−５−（３−イソオキサゾリル）チオ
フェン−２−スルホンアミドを得た。ヘキサン／酢酸エ
チルを用いた再結晶によって、純品を得た（１６０ｍ
ｇ、収率４１％）。融点１２０〜１２３℃。
【０３７６】実施例１１ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホ
ンアミド ５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール
と２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホニル
クロライドから、実施例１０に記載の方法と同様にし
て、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スル
ホンアミドを収率７３％で製造した。酢酸エチル／ヘキ
サンからの再結晶によって精製して、結晶固体を得た。
融点１９８〜２００℃。
【０３７７】実施例１２ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホン
アミド Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホ
ンアミド（実施例１１）（１．５ｇ、３．９５ｍｍｏ
ｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした。水酸化ナト
リウムペレット（１ｇ、２５ｍｍｏｌ）および数滴の水
を加えた。得られた溶液を室温で１６時間攪拌した。メ
タノールを減圧下に除去した。残留物を水で希釈し、酢
酸エチルで抽出した（１０ｍＬで２回）。水層を濃塩酸
で酸性とし（ｐＨ＝２）、酢酸エチルで抽出した（６０
ｍＬで２回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで
脱水し、濾過した。溶媒を除去して、Ｎ−（４−ブロモ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボ
キメトキシ）チオフェン−３−スルホンアミド（１．２
ｇ、収率８２％）を得て、それを溶離液を酢酸エチルと
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製
した。融点１８８〜１９４℃。
【０３７８】実施例１３ Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−５
−フェニルチオフェン−２−スルホンアミド Ａ．Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）
−５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド ５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド
（２．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３，
４−ジメチルイソオキサゾール（１．０７ｇ、９．５７
ｍｍｏｌ）の触媒量で４−ジメチルアミノピリジン（Ｄ
ＭＡＰ、１０ｍｇ）を含むピリジン溶液を室温で３時間
攪拌した。溶液を５０℃でさらに１．５時間加熱するこ
とで反応を促進して、ＴＬＣによる判定で完結させた。
ピリジンを減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルで抽出
し、１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬで２回）、水（２５ｍＬで
１回）、ブライン溶液（２５ｍＬで１回）で洗浄し、硫
酸マグネシウムで脱水した。溶媒留去によって粘稠褐色
ガム状物を得て、それについてフラッシュクロマトグラ
フィーを行った。３％メタノール／ヘキサンで溶離する
ことで、純粋なスルホンアミド２４６ｍｇ（１０％）を
得た。
【０３７９】Ｂ．Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−Ｎ
−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−５−
ブロモチオフェン−２−スルホンアミド Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−５
−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド（６８０ｍ
ｇ、２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、水素
化ナトリウム（６０％鉱油分散品１２１ｍｇ、３ｍｍｏ
ｌ）の脱水ＴＨＦ（１ｍＬ）懸濁液に加えた。得られた
懸濁液を冷却して０℃とし、メトキシエトキシメチルク
ロライド（３３４ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を注射器で
滴下した。溶液を昇温させて室温とし、攪拌を終夜続け
た。溶媒留去によって油状物が残り、それを酢酸エチル
で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水
し、溶媒留去した。残留物について、溶離液を１５％酢
酸エチル／ヘキサンとするシリカゲルでのフラッシュク
ロマトグラフィーを行って、無色油状物４８０ｍｇ（５
６％）を得た。
【０３８０】Ｃ．Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−Ｎ
−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−５−
フェニルチオフェン−２−スルホンアミド Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−Ｎ−（３，４−ジメ
チル−５−イソオキサゾリル）−５−ブロモチオフェン
−２−スルホンアミド（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏ
ｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の脱水ベ
ンゼン（４ｍＬ）溶液に、アルゴン下で、炭酸ナトリウ
ム（２Ｍ水溶液２ｍＬ）、次にフェニルボロン酸（８６
ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の９５％エタノール（２ｍ
Ｌ）溶液を加えた。混合物を１２時間還流させ、水５ｍ
Ｌで希釈し、酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬで３
回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（２５ｍ
Ｌで１回）、脱水し、溶媒留去した。残留物について、
溶離液を２５％酢酸エチル／ヘキサンとするシリカゲル
でのフラッシュクロマトグラフィーを行って、スルホン
アミド１２３ｍｇ（６２％）を無色ガム状物として得
た。
【０３８１】Ｄ．Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオ
キサゾリル）−５−フェニルチオフェン−２−スルホン
アミド Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−Ｎ−（３，４−ジメ
チル−５−イソオキサゾリル）−５−フェニルチオフェ
ン−２−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏ
ｌ）の９５％エタノール（３ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（３
Ｎ水溶液３ｍＬ）を加え、得られた混合物を６時間還流
させた。混合物を濃縮し、水５ｍＬで希釈し、飽和重炭
酸ナトリウム水溶液で中和し、氷酢酸を用いてｐＨ４の
酸性とした。混合物を酢酸エチルで抽出し（２５ｍＬで
２回）、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（５ｍ
Ｌで１回）、脱水し、溶媒留去した。残留物について溶
離液を２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３とするシリカゲルでの
フラッシュクロマトグラフィーを行い、さらに逆相ＨＰ
ＬＣを行って、純粋なスルホンアミド３３．４ｍｇ（４
２％）を白色粉末として得た。融点１７６〜１７８℃。
【０３８２】実施例１４ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（４−エチルフェニル）チオフェン−２−ス
ルホンアミド Ａ．Ｎ−（５−ブロモチオフェン−２−スルホニル）−
ピロール
【０３８３】水素化ナトリウム（６０％オイル分散品、
１９１ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフ
ラン（２ｍＬ）に懸濁させ、得られた濁った懸濁液を氷
浴で０℃まで冷却した。ピロール（３８５ｍｇ、５．７
５ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液
を１０分間かけて滴下した。氷浴を外し、ガスの発生が
停止するまで溶液を室温で攪拌した（１５分間）。そこ
で、５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド
（１．０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン
（４．０ｍＬ）に溶かしておいたものをスチールのカニ
ューレを用いて滴下した。室温で１時間攪拌後、混合物
をセライト濾過した。濾過層をテトラヒドロフランで洗
浄し、濾液の溶媒留去を行うことで、淡褐色固体が残っ
た。その固体をメタノールから再結晶することで、スル
ホンアミド（８２１ｍｇ、収率７４％）を白色粉末とし
て得た。
【０３８４】Ｂ．４−エチルフェニルボロン酸 １−ブロモ−４−エチルベンゼン（２．０ｇ、１１ｍｍ
ｏｌ）の脱水エーテル（５ｍＬ）溶液を、脱水エーテル
中に懸濁させておいた削屑状マグネシウム（３１１ｍ
ｇ、１３ｍｍｏｌ）に滴下した。滴下終了後、懸濁液を
１５分間還流させたところ、その間にほとんど全てのマ
グネシウムが反応していた。その溶液をホウ酸トリメチ
ル（１．１２ｇ、１１ｍｍｏｌ）のエーテル（５ｍＬ）
溶液に−７８℃で加え、室温まで昇温し、９０分間攪拌
した。１０％ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を加えることで反
応停止し、溶液をエーテルで抽出した。合わせたエーテ
ル抽出液を１Ｍ ＮａＯＨで抽出し（２０ｍＬで２
回）、水層抽出液を希ＨＣｌでｐＨ２の酸性とし、エー
テルで抽出した（２５ｍＬで２回）。得られたエーテル
抽出液を合わせ、それを水で１回洗浄し（１０ｍＬ）、
脱水し、溶媒留去して、白色固体を得た（６７６ｍｇ、
収率３８％）。融点１３８〜１４０℃。
【０３８５】Ｃ．Ｎ−［５−（４−エチルフェニル）チ
オフェン−２−スルホニル］ピロール ４−エチルフェニルボロン酸とＮ−（５−ブロモチオフ
ェンスルホニル）ピロールから、実施例１３Ｃに記載の
方法と同様にして、Ｎ−［５−（４−エチルフェニル）
チオフェン−２−スルホニル］ピロールを製造した。１
０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラ
フィーによる精製により、純粋なスルホンアミドを収率
８１％で黄褐色固体として得た。
【０３８６】Ｄ．５−クロロスルホニル−２−（４−エ
チルフェニル）チオフェン Ｎ−［５−（４−エチルフェニル）チオフェン−２−ス
ルホニル］ピロール（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）
および６Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）のメタノール
（１．５ｍＬ）溶液を約６時間還流させた。溶媒留去お
よび減圧乾燥により、油状物を得た。オキシ塩化リン
（２５８ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）および５塩化リン
（１３１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を油状物に加え、得
られた褐色懸濁液を５０℃で３時間加熱した。得られた
透明褐色溶液を、砕いた氷約２０ｍＬに注意深く加え、
酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有
機層をブラインで洗浄し（５ｍＬで２回）、脱水し（Ｍ
ｇＳＯ４）、溶媒留去して、油状残留物を得た。２％酢
酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュ
クロマトグラフィーにより、純粋なスルホニルクロライ
ドを淡黄色油状物として得た（５３ｍｇ、５９％）。
【０３８７】Ｅ．Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−５−（４−エチルフェニル）チオ
フェン−２−スルホンアミド 実施例１０に記載の方法と同様にして、Ｎ−（４−ブロ
モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−
エチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを製
造した。５−クロロスルホニル−２−（４−エチルフェ
ニル）チオフェン（４７．１ｍｇ、１１．１６ｍｍｏ
ｌ）と５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサ
ゾール（２９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）との反応によ
り、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いるフラッシュク
ロマトグラフィー後に、淡褐色固体を得た（４６ｍｇ、
収率６６％）。融点１７２〜１７５℃。
【０３８８】実施例１５ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−４−フェネチルチオフェン−２−スルホンアミド ５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール
および４−フェネチル−２−チオフェンスルホニルクロ
ライドから、実施例１０に記載の方法と同様にして、収
率３２％でＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−４−フェネチルチオフェン−２−スルホ
ンアミドを製造した。これを、ＨＰＬＣ（３０分間かけ
て５％ＣＨ３ＣＮから１００％ＣＨ３ＣＮへ）によって
精製して、ガム状物を得た。
【０３８９】実施例１６ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［Ｎ−（３−カルボキシフェニルアミノカル
ボニル］チオフェン−３−スルホンアミド Ｅｔ３Ｎ（２．２７ｍＬ、１６．ｍｍｏｌ）、３−アミ
ノ安息香酸エチル（８３６ｍＬ、５．４４ｍｍｏｌ）お
よびホスホニトリルクロライド・３量体（１．８９ｇ、
５．４４ｍｍｏｌ）をその順序で、Ｎ−（４−ブロモ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボニ
ル）チオフェン−３−スルホンアミド（実施例１２）
（１ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）
溶液に加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、冷却し
た。水（５ｍＬ）を加えて反応停止した。得られた溶液
をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をＥｔＯ
Ａｃで希釈し、２Ｎ ＨＣｌで洗浄した（１５０ｍＬで
２回）。有機層を脱水した（ＭｇＳＯ４）。固体を濾去
し、濾液を濃縮した。残留物を１Ｎ ＮａＯＨ（２００
ｍＬ）で処理し、０℃で１５分間攪拌した。混合物を濃
ＨＣｌでｐＨ約１の酸性とした。得られた黄色沈殿物を
濾過し、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏから再結晶して、Ｎ−（４
−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［Ｎ−（３−カルボキシフェニル）アミノカルボニル］
チオフェン−３−スルホンアミド（１５３ｍｇ、１１．
６％）を黄色様粉末として得た。融点１８３〜１８５
℃。
【０３９０】実施例１７ Ｎ−（４−ブロモ−５−メチル−３−イソオキサゾリ
ル）−５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−ス
ルホンアミド Ａ．Ｎ−［５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２
−スルホニル］ピロール ４−メチル−フェニルボロン酸とＮ−（５−ブロモチオ
フェンスルホニル）ピロールとを用いて、実施例１３Ｃ
に記載の方法と同様にして、Ｎ−［５−（４−メチルフ
ェニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロールを製造
した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマ
トグラフィーによる精製で、Ｎ−［５−（４−メチルフ
ェニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロールを収率
７７％で淡黄色固体として得た。
【０３９１】Ｂ．２−クロロスルホニル−５−（４−メ
チルフェニル）チオフェン Ｎ−［５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−ス
ルホニル］ピロールを用いて、実施例１４Ｄに記載の方
法と同様にして、２−クロロスルホニル−５−（４−メ
チルフェニル）チオフェンを製造した。２％酢酸エチル
／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーによる精
製で、２−クロロスルホニル−５−（４−メチルフェニ
ル）チオフェンを淡黄色粉末として得た（収率６１
％）。
【０３９２】Ｃ．Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−５−（４−メチルフェニル）チオ
フェン−２−スルホンアミド 実施例１０に記載の方法と同様にして、Ｎ−（４−ブロ
モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−
メチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを製
造した。２−クロロスルホニル−５−（４−メチルフェ
ニル）チオフェン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と
５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール
（６５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）との反応により、１０
％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いるカラムクロマトグラフ
ィー後に、最終生成物９６ｍｇを淡黄色固体として得た
（収率６３％、融点１７５℃）。
【０３９３】実施例１８ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（ベンジルオキシメチル）チオフェン−２−
スルホンアミド Ａ．２−（ベンジルオキシメチル）チオフェン 水素化ナトリウム（０．４１ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を、
２−チオフェンメタノール（２．０ｇ、０．１８ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に−４０℃で加えた。反
応液を−４０℃で２５分間攪拌し、無希釈の臭化ベンジ
ル（３．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を注射器で加えた。溶液
を−４０℃で０．５時間攪拌してから、室温で１時間攪
拌した。ＴＨＦを留去し、得られた残留物をエーテル
（約５０ｍＬ）に取った。有機溶液を水（１０ｍＬで１
回）、ブライン（１０ｍＬで１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ
４で脱水した。溶媒留去によって油状物を得て、それに
ついて１％エーテル−ヘキサンを用いるカラムクロマト
グラフィー精製を行って、上記チオフェン２．６ｇを淡
黄色油状物として得た（収率７８％）。
【０３９４】Ｂ．２−クロロスルホニル−５−（ベンジ
ルオキシメチル）チオフェン ２−（ベンジルオキシメチル）チオフェン（１．０ｇ、
５．２５ｍｍｏｌ）から、実施例１７Ａに記載の方法と
同様にして、２−クロロスルホニル−５−（ベンジルオ
キシメチル）チオフェンを製造した。２．５％酢酸エチ
ル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーによる
精製で、純粋な上記チオフェン５２０ｍｇを褐色油状物
として得た（収率３２％）。
【０３９５】Ｃ．Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−５−（ベンジルオキシメチル）チ
オフェン−２−スルホンアミド ２−クロロスルホニル−５−（ベンジルオキシメチル）
チオフェン（５２０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）および５
−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール
（３１９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）から、実施例１０に記
載の方法に従って、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−５−（ベンジルオキシメチル）
チオフェン−２−スルホンアミドを製造した。１０％Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いるカラムクロマトグラフィー
精製により、純粋なＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−５−（ベンジルオキシメチル）
チオフェン−２−スルホンアミド２３８ｍｇを、褐色半
固体として得た（収率３１％、融点９２℃）。
【０３９６】実施例１９ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−３−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］
チオフェン−２−スルホンアミド Ａ．３−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド クロロスルホン酸（２０ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を、３
−ブロモチオフェン（８．１５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の塩
化メチレン（５０ｍＬ）溶液に−７８℃で２０分間かけ
て加えた。添加終了後、冷却浴を外し、室温で攪拌を１
時間続けた。反応混合物を注意深く、砕いた氷（１００
ｇ）に滴下した。混合物を塩化メチレンで抽出した（１
００ｍＬで２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水
し、溶媒留去した。粗生成物を、溶離液としてヘキサン
を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー
によって精製して、３−ブロモチオフェン−２−スルホ
ニルクロライド（４ｇ、収率３０％）および４−ブロモ
チオフェン−２−スルホニルクロライド（２００ｍｇ、
≦１％）を得た。
【０３９７】Ｂ．Ｎ−（３−ブロモチオフェン−２−ス
ルホニル）ピロール ３−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライドとピ
ロールとを反応させることで（１６時間）、実施例１４
Ａに記載の方法と同様にして、Ｎ−（３−ブロモチオフ
ェン−２−スルホニル）ピロールを製造した。Ｎ−（３
−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピロールは収率
５４％で得られた。
【０３９８】Ｃ．Ｎ−｛［３−（３，４−メチレンジオ
キシ）フェニル］チオフェン−２−スルホニル｝ピロー
ル ３，４−メチレンジオキシフェニルボロン酸およびＮ−
（３−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピロールを
用いて、実施例１３Ｃに記載の方法と同様にして、Ｎ−
｛［３−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル］チオ
フェン−２−スルホニル｝ピロールを製造した。粗生成
物について、溶離液として２％ＥｔＯＡｃを用いるシリ
カゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を
行って、Ｎ−｛［３−（３，４−メチレンジオキシ）フ
ェニル］チオフェン−２−スルホニル｝ピロールを収率
９０％で得た。
【０３９９】Ｄ．２−クロロスルホニル−３−［３，４
−（メチレンジオキシ）フェニル］チオフェン スルホンアミドを塩基性加水分解によってスルホン酸ナ
トリウム塩とし（収率１００％）、それに続いて該塩を
相当するスルホニルクロライドに変換することで、Ｎ−
｛［３−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル］チオ
フェン−２−スルホニル｝ピロールを用いて、実施例１
８Ｂに記載の方法と同様にして、２−クロロスルホニル
−３−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］チオ
フェンを製造し、最終生成物を収率３４％で得た。
【０４００】Ｅ．Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−３−［３，４−（メチレンジオキ
シ）フェニル］チオフェン−２−スルホンアミド ２−クロロスルホニル−３−［３，４−（メチレンジオ
キシ）フェニル］チオフェンと５−アミノ−４−ブロモ
−３−メチルイソオキサゾールとの反応により、実施例
９に記載の方法と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［３，４−（メ
チレンジオキシ）フェニル］チオフェン−２−スルホン
アミドを製造し、収率は６０％であった。融点１８３〜
１８６℃。
【０４０１】実施例２０ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（２−クロロ−３，４−メチレンジオキ
シ）フェノキシメチル］チオフェン−３−スルホンアミ
ド Ａ．Ｎ−｛２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェノ
キシメチル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロール ３，４−メチレンジオキシフェノール（０．６０７ｇ、
４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（脱水、５ｍＬ）溶液を窒素
下に０℃とし、攪拌下に水素化ナトリウム（１００ｍ
ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて室
温とし、攪拌を１時間続けた。反応混合物を冷却して０
℃とし、Ｎ−［（２−ブロモメチル）チオフェン−３−
スルホニル］ピロールを加えた。攪拌を室温で１６時間
続けた。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸
エチルで抽出し（５０ｍＬで２回）、１Ｎ ＮａＯＨで
洗浄して（２５ｍＬで２回）、フェノール誘導体を除去
した。混合物をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、Ｎ−
｛２−［（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシメチ
ル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロールを得た。そ
れをヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて再結晶した（１．０
ｇ、収率９２％）。
【０４０２】Ｂ．３−クロロスルホニル−２−［（２−
クロロ−３，４−メチレンジオキシ）フェノキシメチ
ル］チオフェン 塩基性加水分解（水酸化カリウムのイソプロパノール溶
液を使用）によってスルホン酸カリウム塩とし、それに
続いて該塩を相当するスルホニルクロライドに変換する
ことで、Ｎ−｛２−［（３，４−メチレンジオキシ）フ
ェノキシメチル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロー
ルを用いて、実施例１５Ｅに記載の方法と同様にして、
収率５０％で３−クロロスルホニル−２−［（２−クロ
ロ−３，４−メチレンジオキシ）フェノキシメチル］チ
オフェンを製造した。
【０４０３】Ｃ．Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−［（２−クロロ−３，４−メ
チレンジオキシ）フェノキシメチル］チオフェン−３−
スルホンアミド ３−クロロスルホニル−２−［（２−クロロ−３，４−
メチレンジオキシフェノキシ）メチル］チオフェンを５
−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールと
反応させることで、実施例９に記載の方法と同様にし
て、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［（２−クロロ−３，４−メチレンジオキ
シフェノキシ）メチル］チオフェン−３−スルホンアミ
ドを収率４７％で製造した。融点１５２〜１５４℃。
【０４０４】実施例２１ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［トランス−３，４−（メチレンジオキシ）
シンナミル］チオフェン−３−スルホンアミド Ａ．２−｛３−［（Ｎ−ピロール）スルホニル］チエニ
ルメチル｝リン酸ジエチル Ｎ−［２−ブロモメチル）チオフェン−３−スルホニ
ル］ピロール（０．９１５ｇ、３ｍｍｏｌ）を、亜リン
酸トリエチル（５ｍＬ）に懸濁させ、窒素下に攪拌しな
がら１４０℃で１時間攪拌した。減圧下に過剰の亜リン
酸トリエチルを除去し、残留物を減圧乾燥して、２−
｛３−［（Ｎ−ピロール）スルホニル］チエニルメチ
ル｝リン酸ジエチル０．９ｇ（収率８３％）を得た。
【０４０５】Ｂ．Ｎ−｛２−［トランス−３，４−（メ
チレンジオキシ）シンナミル］チオフェン−３−スルホ
ニル｝ピロール ２−｛３−［（Ｎ−ピロール）スルホニル］チエニルメ
チル｝リン酸ジエチル（９００ｍｇ、２．４８ｍｍｏ
ｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃で攪拌しなが
ら、それに水素化ナトリウム（２００ｍｇ、６０％分散
品）を２回に分けて加えた。混合物を室温で１時間攪拌
し、ピペロナール（６００ｍｇ）を加えた。攪拌を１２
時間継続した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、塩
化メチレンで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有
機層をＭｇＳＯ４で脱水し、残留物について、０．５％
酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシ
ュクロマトグラフィーを行って、Ｎ−｛２−［トランス
−３，４−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェ
ン−３−スルホニル｝ピロール（７５０ｍｇ、収率８４
％）を得た。
【０４０６】Ｃ．３−クロロスルホニル−２−［トラン
ス−３，４−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフ
ェン 塩基性加水分解（水酸化カリウムとイソプロパノールを
使用）によって相当するスルホン酸カリウム塩（１００
％）とし、それに続いて該塩を相当するスルホニルクロ
ライドに変換することで、Ｎ−｛２−［トランス−３，
４−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェン−３
−スルホニル｝ピロールを用いて、実施例１５Ｅに記載
の方法と同様にして、収率３１％で３−クロロスルホニ
ル−２−［トランス−３，４−（メチレンジオキシ）シ
ンナミル］チオフェンを製造した。
【０４０７】Ｄ．Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−［トランス−３，４−（メチ
レンジオキシ）シンナミル］チオフェン−３−スルホン
アミド ３−クロロスルホニル−２−［トランス−３，４−（メ
チレンジオキシ）シンナミル］チオフェンと５−アミノ
−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールとの反応に
より、実施例９に記載の方法と同様にして、Ｎ−（４−
ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［トランス−３，４−（メチレンジオキシ）シンナミ
ル］チオフェン−３−スルホンアミドを製造した。粗生
成物をＨＰＬＣによって精製して、収率３３％で得た。
融点１４７〜１４９℃。
【０４０８】実施例２２ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド Ａ．Ｎ−｛２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェネ
チル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロール Ｎ−｛２−［トランス−３，４−（メチレンジオキシ）
シンナミル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロール
（実施例２１Ｂ、０．６ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の酢酸
エチル（１５ｍＬ）溶液について、１０％Ｐｄ−Ｃ（１
００ｍｇ）を用いて、５５ｐｓｉで１４時間、接触水素
化を行った。触媒を濾過し、濾液を濃縮してＮ−｛２−
［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェ
ン−３−スルホニル｝ピロール（０．５５ｇ、収率９１
％）を得た。
【０４０９】Ｂ．３−クロロスルホニル−２−［３，４
−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン スルホンアミドの塩基性加水分解（イソプロパノールと
水酸化カリウム）を行ってスルホン酸のカリウム塩（９
３％）とし、それに続いて該塩を相当するスルホニルク
ロライドに変換することで、Ｎ−｛２−［３，４−（メ
チレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホ
ニル｝ピロールを用いて、実施例１５Ｅに記載の方法と
同様にして、収率４２％で３−クロロスルホニル−２−
［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェ
ンを製造した。
【０４１０】Ｃ．Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキ
シ）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミド 実施例１０に記載の方法と同様にして、Ｎ−（４−ブロ
モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，
４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３
−スルホンアミドを製造した。３−クロロスルホニル−
２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオ
フェンと５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキ
サゾールとを反応させ、粗生成物をＨＰＬＣによって精
製して、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェ
ネチル］チオフェン−３−スルホンアミドを収率３０％
で得た。融点１８０℃（分解）。
【０４１１】実施例２３ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（４−メチル）（シンナミル）］チオフェ
ン−３−スルホンアミド Ａ．Ｎ−［２−（４−メチル−トランス−スチリル）−
３−スルホニル｝ピロール ｛３−（Ｎ−ピロリルスルホニル）チエン−２−［イ
ル］メチルホスホン酸ジエチルと４−メチルベンズアル
デヒドを用い、実施例２１Ｂに記載の方法と同様にし
て、Ｎ−［２−（４−メチル−トランス−スチリル）−
３−スルホニル｝ピロールを収率３０％で製造した。
【０４１２】Ｂ．２−（４−メチル−トランス−スチリ
ル）チオフェン−３−スルホニルクロライド 塩基性加水分解（エタノールと水酸化ナトリウム使用）
により相当するスルホン酸ナトリウムとし、次に相当す
るスルホニルクロライドに変換することで、Ｎ−［２−
（４−メチル−トランス−スチリル）−３−スルホニ
ル｝ピロールから、実施例１５Ｅに記載の方法と同様に
して、収率１３％で２−（４−メチル−トランス−スチ
リル）チオフェン−３−スルホニルクロライドを製造し
た。
【０４１３】Ｃ．Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−（４−メチル−トランス−ス
チリル）チオフェン−３−スルホンアミド ２−（４−メチル−トランス−スチリル）チオフェン−
３−スルホニルクロライドと５−アミノ−４−ブロモ−
３−メチルイソオキサゾールとの反応により、実施例１
０に記載の方法と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−メチル−
トランス−スチリル）チオフェン−３−スルホンアミド
を製造した。粗生成物をＨＰＬＣで精製し、結晶化を行
うことで、収率３４％で得た。融点１０１〜１０５℃。
【０４１４】実施例２４ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（４−メチル）フェネチル］チオフェン−
３−スルホンアミド Ａ．Ｎ−｛２−［（４−メチル）フェネチル］チオフェ
ン−３−スルホニル｝ピロール Ｎ−［２−（４−メチル−トランス−スチリル）−３−
スルホニル｝ピロールの接触水素化により、実施例２２
Ａに記載の方法と同様にして、Ｎ−｛２−［（４−メチ
ル）フェネチル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロー
ルを収率８０％で製造した。
【０４１５】Ｂ．２−［（４−メチル）フェネチル］チ
オフェン−３−スルホニルクロライド スルホンアミドの塩基性加水分解（ＫＯＨ／エタノー
ル）によってそれのカリウム塩を得て、次に該塩を相当
するスルホニルクロライドに変換することで、Ｎ−｛２
−［（４−メチル）フェネチル］チオフェン−３−スル
ホニル｝ピロールを用いて、実施例１５Ｅに記載の方法
と同様にして、２−［（４−メチル）フェネチル］チオ
フェン−３−スルホニルクロライドを収率５１％で製造
した。
【０４１６】Ｃ．Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−［（４−メチル）フェネチ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド ２−［（４−メチル）フェネチル］チオフェン−３−ス
ルホニルクロライドと５−アミノ−４−ブロモ−３−メ
チルイソオキサゾールを用いて、実施例１０に記載の方
法に従って、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−［（４−メチル）フェネチル］チ
オフェン−３−スルホンアミドを収率５２％で製造し
た。
【０４１７】実施例２５ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフ
ェン−３−スルホンアミド Ａ．Ｎ−｛２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チ
オフェン−３−スルホニル｝ピロール
【０４１８】Ｎ−［２−ブロモメチル）チオフェン−３
−スルホニル］ピロールと４−メチルフェノールを反応
させることで、実施例２０Ａに記載の方法に従って、Ｎ
−｛２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェ
ン−３−スルホニル｝ピロールを収率８１％で製造し
た。
【０４１９】Ｂ．２−［（４−メチルフェノキシ）メチ
ル］チオフェン−３−スルホニルクロライド 塩基性加水分解（ＮａＯＨ／ＥｔＯＨ）と、それに続く
相当するスルホニルクロライドへの変換によって、Ｎ−
｛２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン
−３−スルホニル｝ピロールを用いて、実施例１５Ｅに
記載の方法に従って、２−［（４−メチルフェノキシ）
メチル］チオフェン−３−スルホニルクロライドを収率
４６％で製造した。
【０４２０】Ｃ．Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェノキシ）
メチル］チオフェン−３−スルホンアミド ２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−
３−スルホニルクロライドを５−アミノ−４−ブロモ−
３−メチルイソオキサゾールと反応させることで、実施
例１０に記載の方法に従って、Ｎ−（４−ブロモ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチル
フェノキシ）メチル］チオフェン−３−スルホンアミド
を収率６４％で製造した。融点１２８〜１３０℃。
【０４２１】実施例２６ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチ
ル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホ
ンアミド Ａ．（３，４−メチレンジオキシ）−６−メチルアニリ
ン （３，４−メチレンジオキシ）トルエン（５ｍＬ）の酢
酸（２０ｍＬ）溶液を氷水浴で冷却し、それに硝酸（７
０％、５ｍＬ）を滴下した。混合物を４５分間攪拌し
た。後処理として、水（１００ｍＬ）を加え、得られた
黄色沈殿を濾過し、濾液水が無色になるまで水で洗浄し
た。黄色固体をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に溶かし、脱
水し（ＭｇＳＯ４）、固体を濾去した。濾液について接
触水素化（１０％Ｐｄ／Ｃ、１気圧）を１２時間行っ
た。反応混合物から触媒を濾去し、濾液をロータリーエ
バポレータで濃縮して、（３，４−メチレンジオキシ）
−６−メチルアニリンを褐色様灰色固体として得た
（５．４９ｇ、収率８７％）。
【０４２２】Ｂ．Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキ
シ）−６−メチル］フェニルアミノカルボニル−３−チ
オフェンスルホンアミド （３，４−メチレンジオキシ）−６−メチルアニリンを
用いて、実施例３に記載の方法と同様にして、Ｎ−（４
−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニ
ルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを
合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メチ
ル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホ
ンアミドを黄色固体として得た（収率４５％、融点６０
〜６２％）。
【０４２３】実施例２７ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（３−メトキシカルボニル−２，４，６−ト
リメチル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェン
スルホンアミド Ａ．３−アミノ−２，４，６−トリメチル安息香酸メチ
ル （３，４−メチレンジオキシ）−６−メチルアニリンの
場合と同様にして、３−アミノ−２，４，６−トリメチ
ル安息香酸メチルを合成した（実施例２６参照）。
【０４２４】Ｂ．Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−（３−メトキシカルボニル−
２，４，６−トリメチル）フェニルアミノカルボニル−
３−チオフェンスルホンアミド ＴＨＦに代えてＤＭＦを用い、反応液を８０℃で５時間
攪拌した以外、実施例３に記載の方法と同様にして、Ｎ
−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−２−（３−メトキシカルボニル−２，４，６−トリメ
チル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスル
ホンアミドを合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製
して、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−（３−メトキシカルボニル−２，４，６
−トリメチル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフ
ェンスルホンアミドをオフホワイト粉末として得た（４
８ｍｇ、収率１％、融点６６〜７０℃）。
【０４２５】実施例２８ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（２，４，６−トリメチル）フェニルアセチ
ル−３−チオフェンスルホンアミド ２，４，６−トリメチルベンジルクロライドとＮ−（４
−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
（Ｎ−メチル−Ｎ’−メトキシ）アミノカルボニル−３
−チオフェンスルホンアミドを用いて、実施例５に記載
の方法と同様にして、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−（２，４，６−トリメチ
ル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド
を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー
（溶離液１％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製
して、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−（２，４，６−トリメチル）フェニルア
セチル−３−チオフェンスルホンアミドを固体として得
た（収率３１％、融点４２〜４６℃）。
【０４２６】実施例２９ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（２，４，６−トリメチル）フェニルアミノ
カルボニル−３−チオフェンスルホンアミド 実施例３に記載の方法と同様にして、Ｎ−（４−クロロ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，
４，６−トリメチル）フェニルアミノカルボニル−３−
チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物を分取
ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４，６−ト
リメチル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェン
スルホンアミドを黄色様−褐色様粉末として得た（４１
０ｍｇ、収率３０％、融点４５〜４８℃）。 実施例３０Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２
−（２，４−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフ
ェンスルホンアミド
【０４２７】２，４−ジメチルベンジルクロライドとＮ
−（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−
（Ｎ−メチル−Ｎ’−メトキシ）アミノカルボニル−３
−チオフェンスルホンアミドを用いて、実施例５に記載
の方法と同様の方法により、Ｎ−（３，４−ジメチル−
５−イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジメチル）フ
ェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを合成
した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー
（溶離液１％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）とさらに分取
ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（３，４−ジメチル−
５−イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジメチル）フ
ェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを半固
体として得た（収率３４％）。
【０４２８】実施例３１ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（２，４−ジメチル）フェニルアセチル−３
−チオフェンスルホンアミド ２，４−ジメチルベンジルクロライドとＮ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−
メチル−Ｎ’−メトキシ）アミノカルボニル−３−チオ
フェンスルホンアミドを用いて、実施例５に記載の方法
と同様の方法により、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジメチル）フ
ェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを合成
した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー
（溶離液１％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製
して、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−（２，４−ジメチル）フェニルアセチル
−３−チオフェンスルホンアミドを固体として得た（収
率５２％、融点４８〜５４℃）。
【０４２９】実施例３２ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（２，４−ジメチル）フェニルアセチル−３
−チオフェンスルホンアミド ２，４−ジメチルベンジルクロライドとＮ−（４−ブロ
モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−
メチル−Ｎ’−メトキシ）アミノカルボニル−３−チオ
フェンスルホンアミドを用いて、実施例５に記載の方法
と同様の方法により、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジメチル）フ
ェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを合成
した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー
（溶離液１％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）とさらに分取
ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−ブロモ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，４−ジメチ
ル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド
を固体として得た（収率２８％、融点６３℃）。
【０４３０】実施例３３ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（３，５−ジメチル）フェニルアセチル−３
−チオフェンスルホンアミド ３，５−ジメチルベンジルブロマイドとＮ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−
メチル−Ｎ’−メトキシ）アミノカルボニル−３−チオ
フェンスルホンアミドを用いて、実施例５に記載の方法
と同様の方法により、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−（３，５−ジメチル）フ
ェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを合成
した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー
（溶離液２％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製
して、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−（３，５−ジメチル）フェニルアセチル
−３−チオフェンスルホンアミドを固体として得た（収
率５７％、融点４５〜５０℃）。
【０４３１】実施例３４ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（２，５−ジメチル）フェニルアセチル−３
−チオフェンスルホンアミド ２，５−ジメチルベンジルクロライドとＮ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−
メチル−Ｎ’−メトキシ）アミノカルボニル−３−チオ
フェンスルホンアミドを用いて、実施例５に記載の方法
と同様の方法により、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−（２，５−ジメチル）フ
ェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを合成
した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー
（溶離液２％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製
して、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−（２，５−ジメチル）フェニルアセチル
−３−チオフェンスルホンアミドを固体として得た（収
率３３％、融点７２〜７６℃）。
【０４３２】実施例３５ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２
−アセトキシエチル）］フェニルアミノカルボニル−３
−チオフェンスルホンアミド Ａ．２−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル−１−
エタノール ２−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル酢酸（５
ｇ、２５．７５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶
液を０℃とし、それにＢＨ３・ＴＨＦ（４０ｍＬ、１．
０ＭのＴＨＦ溶液）を加えた。混合物を室温で１時間攪
拌した。後処理として、ＴＨＦをロータリーエバポレー
タで留去した。残留物を水（１００ｍＬ）で処理し、酸
性とし、エーテルで抽出した（１００ｍＬで２回）。減
圧下に溶媒を除去して、２−（３，４−メチレンジオキ
シ）フェニル−１−エタノールを油状物として得た
（４．７ｇ、収率９８％）。
【０４３３】Ｂ．１−アセトキシ−２−［（３，４−メ
チレンジオキシ）フェニル］エタン ２−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル−１−エタ
ノール（１．６８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の脱水ピリジン溶
液を攪拌し、それに無水酢酸を加え、得られた反応混合
物を８０℃で１時間攪拌した。反応混合物を氷水に投入
し、エーテルで抽出した（７５ｍＬで２回）。合わせた
エーテル抽出液を水（５０ｍＬで２回）、５％ＨＣｌ
（５０ｍＬで２回）およびＮａＨＣＯ３（５０ｍＬで２
回）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、
溶媒を減圧下に除去して、１−アセトキシ−２−
［（３，４−メチレンジオキシ）フェニル］エタンを固
体として得た（１．７ｇ、収率８１％）。
【０４３４】Ｃ．１−アセトキシ−２−［（３，４−メ
チレンジオキシ）−６−ニトロフェニル］エタン １−アセトキシ−２−［（３，４−メチレンジオキシ）
フェニル］エタン（１．７ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）の酢
酸（１０ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに濃ＨＮＯ３
（４．５ｍＬ）を滴下した。それを室温で３０分間攪拌
した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に投入した。沈殿
固体を濾過し、水で洗浄し、高真空下に乾燥して、１−
アセトキシ−２−［（３，４−メチレンジオキシ）−６
−ニトロフェニル］エタンを得た（１．８ｇ、収率８８
％）。
【０４３５】Ｄ．１−アセトキシ−２−［（３，４−メ
チレンジオキシ）−６−アミノフェニル］エタン １−アセトキシ−２−［（３，４−メチレンジオキシ）
−６−ニトロフェニル］エタン（０．８ｇ、３．１３ｍ
ｍｏｌ）の酢酸エチル（２５ｍＬ）溶液について、１０
％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を用いて、５０ｐｓｉ
で３０分間接触水素化を行った。触媒を濾去し、溶媒を
減圧下に除去して、１−アセトキシ−２−［（３，４−
メチレンジオキシ）−６−アミノフェニル］エタンを固
体として得た（０．６９ｇ、収率９８％）。
【０４３６】Ｅ．Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキ
シ）−６−（２−アセトキシエチル）］フェニルアミノ
カルボニル−３−チオフェンスルホンアミド 実施例１６と同様の方法で、Ｎ−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチ
レンジオキシ）−６−（２−アセトキシエチル）］フェ
ニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド
を合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し
て、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−
（２−アセトキシエチル）］フェニルアミノカルボニル
−３−チオフェンスルホンアミドをくすんだ黄色粉末と
して得た（収率１２％、融点７８〜８２℃）。
【０４３７】実施例３６ 上記の方法またはそれらの方法の通常の変法によって製
造した他の化合物には、以下のものがあるが、これらに
限定されるものではない。すなわち、Ｎ−（４−クロロ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−
メトキシフェノキシ）カルボニル］チオフェン−３−ス
ルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェノキシ）カ
ルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４
−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−
［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−２−
スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェノキシ）
メチル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−
ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−
（４−メチル−トランス−スチリル）チオフェン−２−
スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−３−（４−メチルフェネチル）チ
オフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチ
ルフェニル）アセチル］チオフェン−３−スルホンアミ
ド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［（３−メトキシフェニル）アセチル］チ
オフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−メチル
フェネチル）−５−（４−トリル）チオフェン−２−ス
ルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−３−（４−メチルベンジル）−５−
（４−トリル）チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
３−（４−メチル−トランス−スチリル）−５−（４−
トリル）チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−
クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］チオフェン
−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−２−［（５−メチル−３−
イソオキサゾリル）アミノカルボニル］チオフェン−３
−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−［（３−ヒドロキシ−６−
ピリダジニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−ス
ルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−３−｛［３，４−（メチレンジオキ
シ）フェノキシ］メチル｝チオフェン−２−スルホンア
ミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−［（４−メチル）（シンナミル）］チオ
フェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［３，４−（メ
チレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−２−スルホ
ンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−３−［３，４−（メチレンジオキシ）−
トランス−スチリル］チオフェン−２−スルホンアミ
ド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［（４−メチル）フェネチル］チオフェン
−３−スルホンアミド；Ｎ−（３，４−ジメチル−５−
イソオキサゾリル）−２−（４−トリルアセチルフェニ
ル）チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（３，４−
ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−
（メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−
３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−［２−ヒドロキシ−４−
メチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−
スルホンアミド；ならびにここでは具体的に例示してい
ない表１に示したものなどの他の化合物である。
【０４３８】例えば、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−３−［２−メチル−４，５−
（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェン−２−ス
ルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−３−［２−（ヒドロキシメチル）−
４，５−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェン
−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−３−｛２−［（テトラヒド
ロ−４Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−４，５
−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェン−２−
スルホンアミドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−３−（２，４−ジメチルシン
ナミル）チオフェン−２−スルホンアミドを、Ｎ−（４
−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−
［３，４−（メチレンジオキシ）−トランス−スチリ
ル］チオフェン−２−スルホンアミドの場合と同様の方
法で製造した。Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−３−［２−メチル−４，５−（メチ
レンジオキシ）フェネチル］チオフェン−２−スルホン
アミドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−（２，４，６−トリメチルフェネ
チル）チオフェン−３−スルホンアミドを、Ｎ−（４−
ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［（４−メチル）フェネチル］チオフェン−３−スルホ
ンアミドの場合と同様の方法で製造した（実施例２４参
照）。
【０４３９】Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−３−｛［２−プロピル−４，５−（メ
チレンジオキシ）フェノキシ］メチル｝チオフェン−２
−スルホンアミドを、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−３−［（４−メチルフェノキ
シ）メチル］チオフェン−２−スルホンアミドおよびＮ
−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−３−｛［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ］
メチル｝チオフェン−２−スルホンアミドの場合と同様
の方法で製造した。Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−［２−メチル−４，５−
（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−ス
ルホンアミドを、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジオキ
シ）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミドの場
合と同様の方法で製造した。Ｎ−（４−ブロモ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−３−（２−トリル）チ
オフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（３−トリ
ル）チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロ
モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（２−
トリル）チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−
ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−
（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンア
ミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−３−（３−メトキシフェニル）チオフェン−
２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−３−（２−メトキシフェニ
ル）チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロ
モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−
エチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ
−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−３−（４−プロピルフェニル）チオフェン−２−スル
ホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−３−（４−イソプロピルフェニル）チ
オフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−ブチル
フェニル）チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４
−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−
（２，４−ジメチルフェニル）チオフェン−２−スルホ
ンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−３−（４−イソブチルフェニル）チオフ
ェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−イソペンチ
ルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
３−（２−メチル−４−プロピルフェニル）チオフェン
−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−３−（４−イソブチル−２
−メチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドお
よびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−３−（４−イソペンチル−２−メチルフェニ
ル）チオフェン−２−スルホンアミドなどの化合物を、
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−３−［（３，４−メチレンジオキシ）フェニル］
チオフェン−２−スルホンアミドの場合の方法と同様に
して製造した（国際特許出願公開ＷＯ ９６／３１４９
２の実施例１２５参照）。
【０４４０】Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−［２−メチル−４，５−（メチレ
ンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホンア
ミドを、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェ
ネチル］チオフェン−３−スルホンアミド（実施例２
２）の場合と同様の方法で製造した。Ｎ−（４−ブロモ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−メ
チル−４，５−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオ
フェン−３−スルホンアミドを、Ｎ−（４−ブロモ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチ
ル）（シンナミル）］チオフェン−３−スルホンアミド
（実施例２３）の場合と同様の方法で製造した。
【０４４１】Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−｛［３，４−（メチレンジオキ
シ）フェノキシ］メチル｝チオフェン−３−スルホンア
ミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−［（２，４，６−トリメチルフェノキ
シ）メチル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−｛［４，５−（メチレンジオキシ）−２−プロピル
フェノキシ］メチル｝チオフェン−３−スルホンアミド
を、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオ
フェン−３−スルホンアミド（実施例２５）の場合と同
様の方法で製造した。
【０４４２】これらの化合物または本発明で開示の化合
物の相当するＮ−（４−ハロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−５−メチル−３−イソ
オキサゾリル）、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソオ
キサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−５−メチル−３−イソ
オキサゾリル）、Ｎ−（４−ハロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）、Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソ
オキサゾリル）誘導体も、本明細書に記載の方法に従っ
て製造・使用することができる。塩類、特にナトリウム
塩類などの医薬的に許容される誘導体は、本明細書に記
載の方法に従って製剤される。
【０４４３】実施例３７ 上記の方法または該方法の通常の変法によって製造する
ことができる他の化合物には、Ｎ−（４−クロロ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，４−
トリメトキシ−６−メチルフェニルアミノカルボニル）
チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（２，３，
４−トリメトキシ−６−アセチルフェニルアミノカルボ
ニル）チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
（２，３，４−トリメトキシ−６−メトキシカルボニル
フェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホン
アミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−カ
ルボキシルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３
−スルホンアミド；
【０４４４】Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６
−メタンスルホニルフェニルアミノカルボニル）チオフ
ェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−［２，３，４−ト
リメトキシ−６−（シアノメチル）フェニルアミノカル
ボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−
クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［２，３，４−トリメトキシ−６−（２−ヒドロキシエ
チル）フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−ス
ルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキ
シ）−２−メトキシ−６−メチルフェニルアミノカルボ
ニル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−
アセチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−
スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキ
シ）−２−メトキシ−６−メトキシカルボニルフェニル
アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メト
キシ−６−カルボキシルフェニルアミノカルボニル］チ
オフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−
（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−メタンスル
ホニルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−ス
ルホンアミド；
【０４４５】Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）
−２−メトキシ−６−シアノフェニルアミノカルボニ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，
４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−シアノ
メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−ス
ルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキ
シ）−２−メトキシ−６−（２−ヒドロキシエチル）フ
ェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンア
ミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２，
６−ジメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−
３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジ
オキシ）−６−アセチル−２−メチルフェニルアミノカ
ルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４
−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシカルボ
ニル−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェ
ン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレ
ンジオキシ）−６−カルボキシル−２−メチルフェニル
アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メト
キシ−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェ
ン−３−スルホンアミド；
【０４４６】Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）
−６−メタンスルホニル−２−メチルフェニルアミノカ
ルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４
−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［３，４−（メチレンジオキシ）−６−シアノ−２−メ
チルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スル
ホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）
−６−（シアノメチル）−２−メチルフェニルアミノカ
ルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４
−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−ヒドロキ
シエチル）−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チ
オフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−
（メチレンジオキシ）−２−シアノ−６−メチルフェニ
ルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミ
ド；
【０４４７】Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）
−６−メトキシ−２−シアノフェニルアミノカルボニ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，
４−（メチレンジオキシ）−２−アセチル−６−メチル
フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホン
アミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６
−メトキシ−２−アセチルフェニルアミノカルボニル］
チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−シア
ノ−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−
カルボキシル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノ
カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−（３−ヒドロキシメチル−２，４，６−トリメチル
フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホン
アミド；
【０４４８】Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−（３−メタンスルホニル−２，
４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル］チオフ
ェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−シアノメチ
ル−２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３−
（２−ヒドロキシエチル）−２，４，６−トリメチルフ
ェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンア
ミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−［３−（カルボキシメチル）−２，４，
６−トリメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン
−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−２−（４−シアノ−２，６
−ジメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３
−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−（４−カルボキシル−２，
６−ジメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−
３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−［４−（ヒドロキシメチ
ル）−２，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル］チ
オフェン−３−スルホンアミド；
【０４４９】Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）
−２，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル］チオフ
ェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−［４−（シアノメ
チル）−２，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル］
チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［４−（カ
ルボキシルメチル）−２，６−ジメチルフェニルアミノ
カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−（４−メタンスルホニル−２，６−ジメチルフェニ
ルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミ
ド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−メチル
フェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−アセチル
フェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６−メトキシ
カルボニルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホ
ンアミド；
【０４５０】Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−６
−カルボキシルフェニルアセチル）チオフェン−３−ス
ルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−２−（２，３，４−トリメトキシ−
６−メタンスルホニルフェニルアセチル）チオフェン−
３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−［２，３，４−トリメト
キシ−６−（シアノメチル）フェニルアセチル］チオフ
ェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−［２，３，４−ト
リメトキシ−６−（２−ヒドロキシエチル）フェニルア
セチル］チオフェン−３−スルホンアミド；
【０４５１】Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）
−２−メトキシ−６−メチルフェニルアセチル］チオフ
ェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチ
レンジオキシ）−２−メトキシ−６−アセチルフェニル
アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４
−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−
メトキシカルボニルフェニルアセチル］チオフェン−３
−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオ
キシ）−２−メトキシ−６−カルボキシルフェニルアセ
チル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［３，４−（メチレンジオキシ−２−メトキシ−６−メ
タンスルホニル）フェニルアセチル］チオフェン−３−
スルホンアミド；
【０４５２】Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）
−２−メトキシ−６−（シアノ）フェニルアセチル］チ
オフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−
（メチレンジオキシ）−２−メトキシ−６−（シアノメ
チルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミ
ド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−２−メ
トキシ−６−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアセチ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，
４−（メチレンジオキシ）−２，６−ジメチルフェニル
アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド；
【０４５３】Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）
−６−アセチル−２−メチルフェニルアセチル］チオフ
ェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチ
レンジオキシ）−６−メトキシカルボニル−２−メチル
フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−カル
ボキシル−２−メチルフェニルアセチル］チオフェン−
３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジ
オキシ）−６−メトキシ−２−メチルフェニルアセチ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，
４−（メチレンジオキシ）−６−メタンスルホニル−２
−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホン
アミド；
【０４５４】Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）
−６−シアノ−２−メチルフェニルアセチル］チオフェ
ン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレ
ンジオキシ）−６−（シアノメチル）−２−メチルフェ
ニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−［３，４−（メチレンジオキシ）−６−（２−ヒド
ロキシエチル）−２−メチルフェニルアセチル］チオフ
ェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチ
レンジオキシ）−２−シアノ−６−メチルフェニルアセ
チル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［３，４−（メチレンジオキシ）−６−メトキシ−２−
シアノフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンア
ミド；
【０４５５】Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）
−２−アセチル−６−メチルフェニルアセチル］チオフ
ェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチ
レンジオキシ）−６−メトキシ−２−アセチルフェニル
アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４
−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
（３−シアノ−２，４，６−トリメチルフェニルアセチ
ル）チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−
カルボキシル−２，４，６−トリメチルフェニルアセチ
ル）チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（３−
ヒドロキシメチル−２，４，６−トリメチルフェニルア
セチル）チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−
クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
（３−メタンスルホニル−２，４，６−トリメチルフェ
ニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−［３−（シアノメチル）−２，４，６−トリメチル
フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド；
【０４５６】Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−［３−（２−ヒドロキシエチル）
−２，４，６−トリメチルフェニルアセチル］チオフェ
ン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−２−［３−（カルボキシ
ルメチル）−２，４，６−トリメチルフェニルアセチ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−
シアノ−２，６−ジメチルフェニルアセチル）チオフェ
ン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−カルボキシル
−２，６−ジメチルフェニルアセチル）チオフェン−３
−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−（４−ヒドロキシメチル−
２，６−ジメチルフェニルアセチル）チオフェン−３−
スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−［４−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２，６−（ジメチル）フェニルアセチル）チオフ
ェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−［４−シアノメチ
ル−２，６−（ジメチル）フェニルアセチル］チオフェ
ン−３−スルホンアミド；
【０４５７】Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−［４−（カルボキシルメチル）−
２，６−ジメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−
スルホンアミドおよびＮ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−（４−メタンスルホニル
−２，６−ジメチルフェニルアセチル）チオフェン−３
−スルホンアミドがあるが、これらに限定されるもので
はない。塩類、特にナトリウム塩類などの医薬的に許容
される誘導体が、本明細書に記載の製剤に使用される。
【０４５８】実施例３８ 本発明において興味深いチエニル−、フリル−およびピ
ロール−スルホンアミド類などの、Ａｒ２が複素環を含
む、ＥＴＡ受容体またはＥＴＢ受容体に対して１０μＭ
またはそれよりかなり低いＩＣ５０濃度で活性を有する
他の化合物は、上記実施例に記載の方法と類似の方法に
よって製造することができるか、あるいは実際に製造し
た（例えば、表１参照）。そのような化合物には、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−カルボキシル−１−メチルインドール−３−スルホ
ンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−［（４−オキサシクロヘキシル）オ
キシカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；２
−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニルアセチル］
チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−｛２−［３，４
−（メチレンジオキシ）フェニル］アセチル｝チオフェ
ン−３−スルホンアミド・オキシム；Ｎ−（４−クロロ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−フェニル
ベンゾ［ｂ］チオフェンスルホンアミド；Ｎ−（４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［（４−トリル）アミノカルボニル］−１−メチルイン
ドール−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メトキ
シフェノキシ）カルボニル］チオフェン−３−スルホン
アミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−１−［３，４−（メチレンジオキシ）ベン
ジル］インドール−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブ
ロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［（４−メチルフェノキシ）カルボニル］チオフェン−
３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メトキシフェニ
ル）アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
６−メトキシ−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベ
ンジル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミ
ド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−３−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオ
フェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチル
フェノキシ）メチル］チオフェン−３−スルホンアミ
ド；
【０４５９】Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−３−（４−メチル−トランス−スチリ
ル）チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロ
モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−
メチルフェネチル）チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（４−メチルフェニル）アセチル］チオフ
ェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３−メトキシ
フェニル）アセチル］チオフェン−３−スルホンアミ
ド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−｛１−ヒドロキシ−１−［３，４−（メチ
レンジオキシ）ベンジル］エチル｝チオフェン−３−ス
ルホンアミド；Ｎ−４−（ブロモ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−３−（４−メチルフェネチル）（４
−トリル）チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４
−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−
（４−メチルベンジル）−５−（４−トリル）チオフェ
ン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−メチル−トラ
ンス−スチリル）−５−（４−トリル）チオフェン−２
−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−［β，β−（エチレンジオ
キシ）３，４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオ
フェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［β−（ジメチ
ルアミノ）−３，４−（メチレンジオキシ）フェネチ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド；
【０４６０】Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−｛α−ヒドロキシ−［３，４−
（メチレンジオキシ）フェニル］アセチル｝チオフェン
−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−５−メチル
−３−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレン
ジオキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−ス
ルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−３−スチリルチオフェン−３−スル
ホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−スチリルチオフェン−３−スルホ
ンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−（ベンゾイルアミノ）チオフェン−
３−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−［（フェニル）メチルア
ミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ
−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−５−（フェニルチオ）フラン−２−スルホンアミド；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−スルホン
アミド；
【０４６１】Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−５−（カルボメトキシ）フラン−２−
スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２，５−ジメチルフラン−３−ス
ルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−２−（ジイソプロピルアミノカルボ
ニル）チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブ
ロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（ジ
エチルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンア
ミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−５−スチリルフラン−２−スルホンアミド；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−スチリルチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］
−５−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３
−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオ
キシ）ベンジル］−７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−（メチレ
ンジオキシ）ベンジル］−７−フェノキシベンゾ［ｂ］
チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−
（メチレンジオキシ）ベンジル］−５−メトキシベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］−５−イソ
ブチルアミノベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンア
ミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジ
ル］−５−ベンジルアミノベンゾ［ｂ］チオフェン−３
−スルホンアミド；
【０４６２】Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）
フェノキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンア
ミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェノ
キシ］−５−ジメチルアミノベンゾ［ｂ］チオフェン−
３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−メチレンジ
オキシ）フェニル］アセチル−５−ジメチルアミノベン
ゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−
クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジルカルボニル］
−Ｎ−メチルインドール−３−スルホンアミド；Ｎ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシカルボ
ニル］インドール−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシカルボニ
ル］−Ｎ−メチルインドール−３−スルホンアミド；Ｎ
−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシカル
ボニル］インドール−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−
クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］−Ｎ−メチ
ルインドール−３−スルホンアミド；
【０４６３】Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）
ベンジル］インドール−３−スルホンアミド；Ｎ−（４
−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジルオキシカルボ
ニル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンゾ［ｂ］
チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−
（メチレンジオキシ）ベンジル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンア
ミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンゾ
イル］−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノ）ベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−７−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−
３−スルホンアミド；
【０４６４】Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−７−（メトキシカルボニル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］−７−（メ
トキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミ
ド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−７−（メトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３
−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−（４−メチルフェネチル）
チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（トランス
−４−メチルシンナミル）チオフェン−３−スルホンア
ミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−３−（４−メチルフェネチル）チオフェン−
２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−３−（３−メチルフェネチ
ル）チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロ
モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（２−
メチルフェネチル）チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−３−（トランス−４−メチルシンナミル）チオフ
ェン−２−スルホンアミド；
【０４６５】Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−３−（トランス−３−メチルシンナミ
ル）チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロ
モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（トラ
ンス−２−メチルシンナミル）チオフェン−２−スルホ
ンアミド；Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−３−［（４−メチルフェノキシ）メチ
ル］チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（４−ブロ
モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［３，
４−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−２
−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−｛（３，４−（ジメトキ
シ）フェニル］アセチル）｝チオフェン−３−スルホン
アミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−２−［（３，５−ジメトキシフェニル）ア
セチル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−
クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アセチル］チ
オフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［３，４−
（メチレンジオキシ）ベンジルスルホニル］チオフェン
−３−スルホンアミド；
【０４６６】Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）
ベンジルスルフィニル］チオフェン−３−スルホンアミ
ド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル
スルフェニル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−｛１−（ジメチルアミノ）−２−［３，４−（メチ
レンジオキシ）フェニル｝エチルチオフェン−３−スル
ホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−｛１−メチルアミノ）−２−
［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］エチル｝チ
オフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛１−（メト
キシルイミノ）−２−［３，４−（メチレンジオキシ）
フェニル］エチル｝チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−｛１−（カルボキシル）−２−［３，４−
（メチレンジオキシ）フェニル］エチル｝チオフェン−
３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−｛２−（カルボキシル）
−１−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］ビニ
ル｝チオフェン−３−スルホンアミド；
【０４６７】Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−｛３−［３，４−（メチレンジオ
キシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル｝チオフェン−３−スルホンアミドおよびＮ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−｛３−［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝チオフェ
ン−３−スルホンアミドなどがあるが、これらに限定さ
れるものではない。
【０４６８】別の化合物には、Ｎ−（４−クロロ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−（メタ
ンスルホニル）−４，５−（メチレンジオキシ）フェニ
ル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミ
ド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−｛［３，４−（メチレンジオキシ）−６−
カルボキシルフェニル］アミノカルボニル｝チオフェン
−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−２−｛［４，５−（メチレ
ンジオキシ）−２−（メトキシカルボニル］フェニル｝
アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−｛［２−シアノ−４，５−（メチレンジオキ
シ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−ス
ルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−２−｛［４，５−（メチレンジオキ
シ）−２−ヒドロキシメチル）フェニル］アミノカルボ
ニルチオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２
−アセチル−４−メチルフェニル］アミノカルボニル］
チオフェン−３−スルホンアミド；
【０４６９】Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−｛［２−（メタンスルホニル）−
４−メチルフェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−
３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−［（２−カルボキシル−
４−メチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−
３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−［（２−メトキシカルボ
ニル−４−メチルフェニル）アミノカルボニル］チオフ
ェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−シアノ−
４−メチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−
３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−（ヒドロキシメ
チル）−４−メチルフェニル］アミノカルボニル｝チオ
フェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−ジ
メトキシ−６−アセチルフェニル）アミノカルボニル］
チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−
（メタンスルホニル）−４，５−ジメトキシフェニル］
アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（４，５−ジメトキシ−２−カルボキシル
フェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホ
ンアミド；
【０４７０】Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−［（４，５−ジメトキシ−２−メ
トキシカルボキシル）フェニル）アミノカルボニル］チ
オフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−シアノ
（４，５−ジメトキシフェニル）アミノカルボニル］チ
オフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４，５−ジ
メトキシ−２−ヒドロキシメチル）フェニルアミノカル
ボニルチオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
｛［２−アセチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェ
ニル］アセチル｝チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ
−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−２−｛［２−（メタンスルホニル）−４，５−（メチ
レンジオキシ）フェニル］アセチル｝チオフェン−３−
スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−｛［カルボキシル−４，５−
（メチレンジオキシ）−２−フェニルアセチルチオフェ
ン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［４，５−（メチ
レンジオキシ）−２−メトキシカルボニルフェニル］ア
セチルチオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛２
−シアノ［４，５−（メチレンジオキシ）−フェニル］
アセチル｝チオフェン−３−スルホンアミド；
【０４７１】Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−｛２−ヒドロキシメチル［４，５
−（メチレンジオキシ）−フェニル］アセチル｝チオフ
ェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，４−ジメ
トキシ）フェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３
−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−［（４−メトキシ−２−メ
チルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−ス
ルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−２−［（２，３−ジメチルフェニ
ル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミ
ド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノカ
ルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４
−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［（２，５−ジメチルフェニル）アミノカルボニル］チ
オフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，６−
ジメチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３
−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−［（３，４−ジメチルフェ
ニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンア
ミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−［（２，５−ジメチルフェニル）アミノ
カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；
【０４７２】Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−［（３，５−ジメチル）フェニル
アミノカルボニルチオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ
−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−２−［（２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ
カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノカル
ボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−
クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［（４−メトキシ−２−メチルフェニル）アミノカルボ
ニル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２
−エチル（４−メトキシ−）フェニル）アミノカルボニ
ル）チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２
−イソプロピル−４−メトキシ−フェニル）アミノカル
ボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−
クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［（２−プロピル−４−メトキシ−フェニル）アミノカ
ルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド；
【０４７３】Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−［（４−メトキシ−２−ビフェニ
ルアミノカルボニル］−チオフェン−３−スルホンアミ
ド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−｛［３，４−（メチレンジオキシ）−６−
メチルフェニル）アセチル］−チオフェン−３−スルホ
ンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−｛［３，４−（メチレンジオキシ）
−６−エチルフェニル）アセチル｝チオフェン−３−ス
ルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−２−｛［３，４−（メチレンジオキ
シ）−６−メトキシフェニル］アセチル｝チオフェン−
３−スルホンアミドなどがあるが、これらに限定される
ものではない。塩類、特にナトリウム塩類などの医薬的
に許容される誘導体が、本明細書に記載の製剤に使用さ
れる。
【０４７４】実施例３９ Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３
−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）アミノ）スルホニル）−２−チオフェンカルボキサ
ミド Ａ．２’−アミノ−３’，５’−ジメチルアセトフェノ
ン ＢＣｌ３の塩化メチレン溶液（１．０Ｍ、２５ｍＬ）を
０℃とし、それに２，４−ジメチルアニリン（３．０３
ｇ、２５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２５ｍ
Ｌ）溶液をゆっくり加えた。次に、０℃でアセトニトリ
ル（２５ｍＬ）を滴下した。緩やかで安定流量の窒素気
流下に、混合物を浴温１００℃で２日間加熱して、低沸
点の塩化メチレンを除去した。反応液を冷却して０℃と
し、２ＮＨＣｌ（約２５ｍＬ）で反応停止し、混合物
を、均一溶液が得られるまで８０℃で加熱した（約２０
分間）。これを放冷して室温とし、２層に分液した。ガ
スの発生が認められなくなり、多量の沈殿が生成するま
で、水層を重炭酸ナトリウムで中和した。混合物をクロ
ロホルム（約３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、濃
縮した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かし、１
Ｎ ＮａＯＨ（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し
（ＭｇＳＯ４）、固体を濾去し、濾液を濃縮した。油状
残留物を酢酸エチル（約５ｍＬ）に溶かし、室温で２４
時間静置した。得られた黄色沈殿を濾過して、２’−ア
ミノ−３’，５’−ジメチルアセトフェノンを得た
（１．３ｇ、３０％）。
【０４７５】Ｂ．Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチ
ルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チオ
フェンカルボキサミド ２’−アミノ−３’，５’−ジメチルアセトフェノン
（１．９ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２
０ｍＬ）溶液に、室温でＮ−（４−クロロ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−メトキシメチル−３−
スルファモイル−２−チオフェンカルボニルクロライド
（実施例５１）（１ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。
混合物を１０時間攪拌したところ、その間に多量の黄色
沈殿が生成した。反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチル
（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗
浄した。有機層を濃縮し、残留物をメタノール（３０ｍ
Ｌ）に溶かし、次に濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加えた。混
合物を２時間加熱還流してから、冷却して室温とし、酢
酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（２０
０ｍＬで２回）。有機層を分液し、脱水し（ＭｇＳ
Ｏ４）、固体を濾去し、濾液を濃縮した。残留物を逆相
ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（２−アセチル−４，
６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）
−２−チオフェンカルボキサミドを得た（５８０ｍｇ、
４３％）。
【０４７６】実施例４０ ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２，４−ジメチル
−６−プロピオニルフェニル）−２−チオフェンカルボ
キサミド Ａ．２’−アミノ−３’，５’−ジメチルプロピオフェ
ノン アセトニトリルに代えてプロピオニトリルを用いた以
外、２’−アミノ−３’，５’−ジメチルアセトフェノ
ン（実施例３９）の場合と同様にして、２’−アミノ−
３’，５’−ジメチルプロピオフェノンを合成した。
【０４７７】Ｂ．３−（（（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−
（２，４−ジメチル−６−プロピオニルフェニル）−２
−チオフェンカルボキサミド ２−アミノ−３’，５’−ジメチルアセトフェノンに代
えて２’−アミノ−３’，５’−ジメチルプロピオフェ
ノンを用いた以外、Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメ
チルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チ
オフェンカルボキサミド（実施例３９）の場合と同様に
して、３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２，４−ジ
メチル−６−プロピオニルフェニル）−２−チオフェン
カルボキサミドを合成した。
【０４７８】実施例４１ ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−イソブチル−
４，６−ジメチルフェニル）−２−チオフェンカルボキ
サミド Ａ．２’−アミノ−３’，５’−ジメチル−２−メチル
プロピオフェノン アセトニトリルに代えてイソブチロニトリルを用いた以
外、２’−アミノ−３’，５’−ジメチルアセトフェノ
ン（実施例３９）の場合と同様にして、２’−アミノ−
３’，５’−ジメチル−２−メチルプロピオフェノンを
合成した。
【０４７９】Ｂ．３−（（（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−
（２−イソブチリル−４，６−ジメチルフェニル）−２
−チオフェンカルボキサミド ２’−アミノ−３’，５’−ジメチルアセトフェノンに
代えて２’−アミノ−３’，５’−ジメチル−２−メチ
ルプロピオフェノンを用いた以外、Ｎ−（２−アセチル
−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホ
ニル）−２−チオフェンカルボキサミド（実施例３９）
の場合と同様にして、３−（（（４−クロロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ
−（２−イソブチリル−４，６−ジメチルフェニル）−
２−チオフェンカルボキサミドを合成した。
【０４８０】実施例４２ ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（シクロヘキ
シルカルボニル）−４，６−ジメチルフェニル）−２−
チオフェンカルボキサミド Ａ．シクロヘキシル２−アミノ−３，５−ジメチルフェ
ニルケトン アセトニトリルに代えてシクロヘキシルシアニドを用い
た以外、２’−アミノ−３’，５’−ジメチルアセトフ
ェノン（実施例３９）の場合と同様にして、シクロヘキ
シル２−アミノ−３，５−ジメチルフェニルケトンを合
成した。
【０４８１】Ｂ．３−（（（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−
（２−（シクロヘキシルカルボニル）−４，６−ジメチ
ルフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド ２’−アミノ−３’，５’−ジメチルアセトフェノンに
代えてシクロヘキシル２−アミノ−３，５−ジメチルフ
ェニルケトンを用いた以外、Ｎ−（２−アセチル−４，
６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）
−２−チオフェンカルボキサミド（実施例３９）の場合
と同様にして、３−（（（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２
−（シクロヘキシルカルボニル）−４，６−ジメチルフ
ェニル）−２−チオフェンカルボキサミドを合成した。
【０４８２】実施例４３ ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（シクロプロ
ピルカルボニル）−４，６−ジメチルフェニル）−２−
チオフェンカルボキサミド Ａ．シクロプロピル２−アミノ−３，５−ジメチルフェ
ニルケトン アセトニトリルに代えてシクロプロピルシアニドを用い
た以外、２’−アミノ−３’，５’−ジメチルアセトフ
ェノン（実施例３９）の場合と同様にして、シクロプロ
ピル２−アミノ−３，５−ジメチルフェニルケトンを合
成した。
【０４８３】Ｂ．３−（（（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−
（２−（シクロプロピルカルボニル）−４，６−ジメチ
ルフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド ２’−アミノ−３’，５’−ジメチルアセトフェノンに
代えてシクロプロピル２−アミノ−３，５−ジメチルフ
ェニルケトンを用いた以外、Ｎ−（２−アセチル−４，
６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）
−２−チオフェンカルボキサミド（実施例３９）の場合
と同様にして、３−（（（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２
−（シクロプロピルカルボニル）−４，６−ジメチルフ
ェニル）−２−チオフェンカルボキサミドを合成した。
【０４８４】実施例４４ Ｎ−（２−ベンゾイル−４，６−ジメチルフェニル）−
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）アミノ）スルホニル）−２−チオフェンカルボキ
サミド Ａ．２−アミノ−３，５−ジメチルフェニルフェニルケ
トン アセトニトリルに代えてベンゾニトリルを用いた以外、
２’−アミノ−３’，５’−ジメチルアセトフェノン
（実施例３９）の場合と同様にして、２−アミノ−３，
５−ジメチルフェニルフェニルケトンを合成した。
【０４８５】Ｂ．Ｎ−（２−ベンゾイル−４，６−ジメ
チルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チ
オフェンカルボキサミド ２’−アミノ−３’，５’−ジメチルアセトフェノンに
代えて２−アミノ−３，５−ジメチルフェニルフェニル
ケトンを用いた以外、Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジ
メチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−
チオフェンカルボキサミド（実施例３９）の場合と同様
にして、Ｎ−（２−ベンゾイル−４，６−ジメチルフェ
ニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チオフェン
カルボキサミドを合成した。
【０４８６】実施例４５ Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３
−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）アミノ）スルホニル）−５−メチル−２−チオフェ
ンカルボキサミド Ａ．Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−３−スルファモイル−５−メチル−２−チオフ
ェンカルボン酸 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−３−スルファモイル−２−チオフェンカルボン酸
（６ｇ、１８．６０ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラ
ン（２４０ｍＬ）溶液を窒素下に−７８℃とし、それに
ｎＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、３０ｍＬ、７４．
４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をこの温度で２時間攪拌
してから、ヨウ化メチル（６．６ｇ、７４．４ｍｍｏ
ｌ）を加えた。混合物を砕いた氷に投入し、昇温させた
室温とした。濃ＨＣｌでｐＨ約１の酸性とした後、混合
物を酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで２回）。有機
層を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ４）、固体を濾過し、濾
液を濃縮して、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−３−スルファモイル−５−メチル−
２−チオフェンカルボン酸と出発原料を約２：１の比で
得た（合わせた重量８．５ｇ）。
【０４８７】Ｂ．Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−３−スルファモイル−５−メチル
−２−チオフェンカルボン酸 実施例４５Ａの生成物混合物（８．５ｇ）のＴＨＦ（１
５０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（９．
６２ｇ、７４．４ｍｍｏｌ）およびブロモメチルメチル
エーテル（９０％、７．７５ｇ、５５．８０ｍｍｏｌ）
をその順に加えた。混合物を１０時間攪拌してから、モ
ルホリン（４．６ｇ、５５．８０ｍｍｏｌ）を加えて、
過剰のブロモメチルメチルエーテルを除去した。反応液
をさらに３０分間攪拌してから、それを酢酸エチルで希
釈し（１５０ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）で洗
浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、固体を濾去
し、濾液を濃縮した。残留物についてクロマトグラフィ
ー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）を行って、Ｎ−（４
−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−
スルファモイル−５−メチル−２−チオフェンカルボン
酸メトキシメチルを得た。そのカルボン酸エステルを１
Ｎ ＮａＯＨで加水分解して、相当するカルボン酸
（３．５ｇ）を得た。
【０４８８】Ｃ．Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−Ｎ−メトキシメチル−３−スルフ
ァモイル−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸クロ
ライド Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−Ｎ−メトキシメチル−３−スルファモイル−２−
チオフェンカルボン酸に代えて、Ｎ−（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−メトキシメチ
ル−３−スルファモイル−５−メチル−２−チオフェン
カルボン酸を用いた以外、Ｎ−（４−クロロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−メトキシメチル−３
−スルファモイル−２−チオフェンカルボニルクロライ
ド（実施例５１）の場合と同様にして、Ｎ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−メトキ
シメチル−３−スルファモイル−５−メチル−２−チオ
フェンカルボン酸クロライドを合成した。
【０４８９】Ｄ．Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチ
ルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−５−メチ
ル−２−チオフェンカルボキサミド Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−Ｎ−メトキシメチル−３−スルファモイル−２−
チオフェンカルボン酸クロライドに代えてＮ−（４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−メト
キシメチル−３−スルファモイル−５−メチル−２−チ
オフェンカルボン酸クロライドを用いた以外、Ｎ−（２
−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−
（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）アミノ）スルホニル）−２−チオフェンカルボキサ
ミド（実施例３９）の場合と同様にして、Ｎ−（２−ア
セチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−
クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）
スルホニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサ
ミドを合成した。
【０４９０】実施例４６ ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエ
タンイミドイル）−４，６−ジメチルフェニル）−２−
チオフェンカルボキサミド Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３
−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）アミノ）スルホニル）−２−チオフェンカルボキサ
ミド（実施例３９）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の
２Ｎ ＮａＯＨ（４０ｍＬ）およびメタノール（４ｍ
Ｌ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４ｇ、５７．
６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で３時間攪拌し
てから、冷却して０℃とし、濃ＨＣｌでｐＨ１〜２の酸
性とした。得られた白色沈殿を濾過し、希酸で洗浄し、
凍結乾燥によって脱水して、３−（（（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニ
ル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエタンイミドイル）−４，
６−ジメチルフェニル）−２−チオフェンカルボキサミ
ド（４５ｍｇ、８７％）を得た。
【０４９１】実施例４７ ３−（（（３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チエニ
ル）カルボニル）アミノ）−２，４，６−トリメチルフ
ェニル）メチルカーボネート Ｎ２−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，４，６−トリメチル
フェニル）−３−スルファモイル−２−チオフェンカル
ボキサミド（実施例５２）（２３８ｍｇ、０．５２４ｍ
ｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ溶液を０℃とし、それにカリウム
ｔｅｒｔ−ブトキシド（１７７ｍｇ、１．５７ｍｍｏ
ｌ）を加えた。混合物をこの温度で３０分間攪拌後、ク
ロロギ酸メチル（９９．２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を
加えた。反応液を氷の入った希酸に投入し、得られた沈
殿物を回収し、ＨＰＬＣによって精製して、３−
（（（３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チエニル）カ
ルボニル）アミノ）−２，４，６−トリメチルフェニ
ル）メチルカーボネート（１８６ｍｇ、７０％）を得
た。
【０４９２】実施例４８ ３−（（（３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チエニ
ル）カルボニル）アミノ）−２，４，６−トリメチルフ
ェニルカーバメート Ｎ２−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，４，６−トリメチル
フェニル）−３−スルファモイル−２−チオフェンカル
ボキサミド（実施例５２）（５００ｍｇ、１．０５ｍｍ
ｏｌ）の脱水ＤＭＦ溶液を０℃とし、それにカリウムｔ
ｅｒｔ−ブトキシド（２９５ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）
を加えた。混合物をこの温度で１０分間攪拌後、クロロ
ギ酸ｐ−ニトロフェニル（３１７ｍｇ、１．５７ｍｍｏ
ｌ）を加えた。約１分間攪拌後、反応液を水酸化アンモ
ニウム（８ｍＬ）で処理し、攪拌を室温で２時間続け
た。反応液を氷の入った希酸に投入し、得られた沈殿物
を回収し、ＨＰＬＣによって精製して、３−（（（３−
（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）アミノ）スルホニル）−２−チエニル）カルボニ
ル）アミノ）−２，４，６−トリメチルフェニルカーバ
メート（２１３ｍｇ、４２％）を得た。
【０４９３】実施例４９ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（２−（３−メトキシ−２，４，６−トリメ
チルフェニル）アセチル）−３−チオフェンカルボキサ
ミド Ａ．Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−３−スルファモイル−２−チオフェンカルボニ
トリル Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−３−スルファモイル−２−チオフェンカルボキサ
ミド（５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（５０ｍ
Ｌ）溶液を６０℃で３時間加熱した。反応液を冷却して
室温とし、砕いた氷（約２５０ｇ）に投入し、氷の入っ
た混合物を振盪し、氷が全て溶けるまで攪拌した（約２
時間）。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を脱水し
（ＭｇＳＯ ４）、固体を濾去し、濾液を濃縮し、減圧乾
燥して、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−３−スルファモイル−２−チオフェンカル
ボニトリルを得た（４．８ｇ、約１００％）。
【０４９４】Ｂ．３−メトキシ−２，４，６−トリメチ
ルベンジルクロライド ５−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールに代え
て１−メトキシ−２，４，６−トリメチルベンゼンを用
いた以外、５−クロロメチル−６−メチルベンゾ［ｄ］
［１，３］ジオキソール（実施例７）の場合と同様にし
て、３−メトキシ−２，４，６−トリメチルベンジルク
ロライドを合成した。
【０４９５】Ｃ．Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−（２−（３−メトキシ−２，
４，６−トリメチルフェニル）アセチル）−３−チオフ
ェンスルホンアミド Ｎ２−メトキシ−Ｎ２−メチル−３−（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリルスルファモイル）−２
−チオフェンカルボキサミドに代えてＮ−（４−クロロ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−スルファ
モイル−２−チオフェンカルボニトリル（実施例４９
Ａ）を用いた以外、４−クロロ−３−メチル−５−（２
−（２−（６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ
ール−５−イル）アセチル）−３−チエニルスルホンア
ミド）イソオキサゾール（実施例７）の場合と同様に、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（２−（３−メトキシ−２，４，６−トリメ
チルフェニル）アセチル）−３−チオフェンスルホンア
ミドを合成した。
【０４９６】実施例５０ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（２−（３−ヒドロキシ−２，４，６−トリ
メチルフェニル）アセチル）−３−チオフェンスルホン
アミド Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（２−（３−メトキシ−２，４，６−トリメ
チルフェニル）アセチル）−３−チオフェンスルホンア
ミド（実施例４９）（５０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）
の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を０℃とし、それにＢ
Ｂｒ３（１Ｍ塩化メチレン溶液、３ｍＬ、３．０ｍｍｏ
ｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で１時間、室温で
８時間攪拌してから、それを砕いた氷（約１００ｇ）に
投入した。氷が全て溶けるまで水系混合物を攪拌し、塩
化メチレンで抽出した（１００ｍＬで２回）。有機層を
合わせ、濃縮し、残留物をＨＰＬＣによって精製して、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（２−（３−ヒドロキシ−２，４，６−トリ
メチルフェニル）アセチル）−３−チオフェンスルホン
アミド（４７ｍｇ、８５％）を得た。
【０４９７】実施例５１ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−Ｎ−メトキシメチル−３−スルファモイル−２−
チオフェンカルボニルクロライド Ａ．５−アミノ−４−クロロ−３−メチルイソオキサゾ
ール ５−アミノ−３−メチルイソオキサゾール（９．８ｇ、
１００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液
に、Ｎ−クロロコハク酸イミド（１４．７ｇ、１１０ｍ
ｍｏｌ）を、０℃で２０分間かけて加えた。反応混合物
を室温で２時間攪拌した。後処理として、反応混合物を
濃縮し、１Ｎ ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）と酢酸エチル
（４００ｍＬ）との間で分配した。有機層を１Ｎ Ｎａ
ＯＨ、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃
縮して、褐色固体を得た。精製のため、生成物をクロロ
ホルム／ヘキサンから再沈殿させ、次に酢酸エチル／ヘ
キサンから再結晶させることで、５−アミノ−４−クロ
ロ−３−メチルイソオキサゾールを褐色様固体として得
た（５．５ｇ、４１％）。
【０４９８】Ｂ．２−カルボメトキシ−３−［Ｎ−（４
−クロロ−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）］
チオフェンスルホンアミド ＮａＨの６０％鉱油懸濁物（８．５ｇ、０．２１ｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中スラリーを−２０℃と
し、それに５−アミノ−４−クロロ−３−メチルイソオ
キサゾール（１２．４ｇ、９２．４ｍｍｏｌ）の脱水Ｔ
ＨＦ（６５ｍＬ）溶液を窒素下に２０分間かけて加え
た。１０分間攪拌後、２−カルボメトキシ−３−チオフ
ェンスルホニルクロライド（２２．２ｇ、９２．４ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（６５ｍＬ）溶液を−２０℃で１５分間
かけて加えた。反応混合物を１０分間攪拌してから、そ
の温度でＨ２Ｏ（５ｍＬ）によって反応停止した。後処
理として、反応混合物を４Ｎ ＨＣｌに投入し、生成物
を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄
し、化合物を半飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。合わせた
塩基溶液を活性炭で脱色し、冷却して０℃とし、４Ｎ
ＨＣｌで酸性とした。生成物を濾過によって単離し、水
で洗浄し、乾燥して、２−カルボメトキシ−３−［Ｎ−
（４−クロロ−３−メチルイソオキサゾール−５−イ
ル）］チオフェンスルホンアミドを白色粉末として得た
（２３．４ｇ、７５％）。
【０４９９】Ｃ．２−カルボメトキシ−３−［Ｎ−（４
−クロロ−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−
Ｎ−メトキシメチル］チオフェンスルホンアミド ２−カルボメトキシ−３−［Ｎ−（４−クロロ−３−メ
チルイソオキサゾール−５−イル）］チオフェンスルホ
ンアミド（３．３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５
０ｍＬ）溶液に、０℃でジイソプロピルエチルアミン
（１．９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加え、次にブロモメ
チルメチルエーテル（１．５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を
加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。後処理とし
て、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルとの間で分配
した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱
水し、濃縮して、２−カルボメトキシ−３−［Ｎ−（４
−クロロ−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−
Ｎ−メトキシメチル］チオフェンスルホンアミドを緑色
様油状物として得た（３．５ｇ、９０％）。
【０５００】Ｄ．２−カルボキシ−３−［Ｎ−（４−ク
ロロ−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−
メトキシメチル］チオフェンスルホンアミド ２−カルボメトキシ−３−［Ｎ−（４−クロロ−３−メ
チルイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−メトキシメチ
ル］チオフェンスルホンアミド（３．０ｇ、７．８ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（３
０ｍＬ）混合液溶液を室温で３時間攪拌した。反応混合
物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５ｍＬ）で
抽出した。水溶液を１Ｎ ＨＣｌで酸性としてから、酢
酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、
ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、２−カルボキシ−３−
［Ｎ−（４−クロロ−３−メチルイソオキサゾール−５
−イル）−Ｎ−メトキシメチル］チオフェンスルホンア
ミドを油状物として得た（定量的収率）。
【０５０１】Ｅ．Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−Ｎ−メトキシメチル−３−スルフ
ァモイル−２−チオフェンカルボニルクロライド ２−カルボキシ−３−［Ｎ−（４−クロロ−３−メチル
イソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−メトキシメチル］
チオフェンスルホンアミド（１．５ｇ、４．１ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびクロロホルム（５ｍ
Ｌ）混合液溶液に、０℃でピリジン（１滴）を加え、次
に２Ｍのオキサリルクロライド溶液（４．５ｍＬ、９．
０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し
た。後処理として、反応混合物を減圧下に濃縮して、全
ての揮発分を除去した。所望の生成物を粘稠油状物とし
て得て、それは放置している間に固化した。
【０５０２】実施例５２ Ｎ２−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，４，６−トリメチル
フェニル）−３−スルファモイル−２−チオフェンカル
ボキサミド Ａ．３−アセトキシ−２，４，６−トリメチルアニリン
【０５０３】２，４，６−トリメチルフェノール（１０
ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１
１．１ｇ、１１０．３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２００
ｍＬ）溶液に、アセチルクロライド（７．５ｇ、９５．
６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を終夜攪拌し
た。水で反応停止し、有機層を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し
た。有機層を、常法によって脱水・濃縮した。残留物
を、７０％ＨＮＯ３および濃Ｈ ２ＳＯ４によって室温で
ニトロ化した。褐色反応混合物を１時間攪拌し、氷水に
投入した。生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水で
洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、所望のニトロ
化合物を得た。この化合物をメタノール中、塩化アンモ
ニウムと亜鉛をその順で加えることで還元した。発熱す
る反応液を、室温に戻るまで高攪拌した（２時間）。後
処理として、粗混合物を濾過し、ケーキをメタノールで
洗浄した。メタノール溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチ
ルと１ＮＮａＯＨとの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ
４で脱水し、濃縮して、３−アセトキシ−２，４，６−
トリメチルアニリンを得た。
【０５０４】Ｂ．Ｎ２−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，
４，６−トリメチルフェニル）−３−スルファモイル−
２−チオフェンカルボキサミド 上記アミン（実施例５２Ａ）と実施例５１の生成物とを
ＴＨＦ中０℃で反応させることで、Ｎ２−（４−クロロ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−（３−ヒ
ドロキシ−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−ス
ルファモイル−２−チオフェンカルボキサミドを合成し
た。反応混合物を昇温させて室温とし、２時間攪拌し
た。後処理として、反応混合物を０．０５Ｎ ＨＣｌに
投入し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を０．
０５Ｎ ＨＣｌ、水、半飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブライ
ンで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。カラムク
ロマトグラフィー（シリカ、４０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）による精製で、Ｎ２−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，
４，６−トリメチルフェニル）−Ｎ−メトキシメチル−
３−スルファモイル−２−チオフェンカルボキサミドを
得た。このカルボキサミドのＴＨＦ−濃ＨＣｌ溶液を６
５〜７２℃で３．５時間攪拌した。後処理として、反応
混合物を冷却し、水に投入した。生成物を酢酸エチルに
取った。抽出液を水、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３、ブ
ラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して油状物
を得た。ＭＯＭ基の脱保護時に、アセトキシ基は加水分
解されて相当する水酸基となった。Ｎ２−（４−クロロ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−（３−ヒ
ドロキシ−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−ス
ルファモイル−２−チオフェンカルボキサミドを固体と
して得た（融点７５〜７８℃、５４％）。
【０５０５】実施例５３ エンドテリン拮抗薬活性および／または作働薬活性を示
す化合物を確認するためのアッセイ
【０５０６】エンドテリン拮抗薬の可能性のある化合物
を、摘出細胞膜上に存在するヒトＥＴＡ受容体もしくは
ＥＴＢ受容体への結合に関して１２５Ｉ標識ＥＴ−１と
競合する能力を調べることで確認する。エンドテリンの
生物組織応答の拮抗薬または作働薬としての被験化合物
の有効性も、摘出ラット胸部大動脈輪のエンドテリン誘
発収縮に対する効果を測定することで評価することがで
きる。化合物がＥＴＢ受容体の拮抗薬または作働薬とし
て作用する能力は、化合物が培養ウシ大動脈内皮細胞か
らのエンドテリン−１誘発プロスタサイクリン放出を阻
害する能力を調べることで評価することができる。
【０５０７】Ａ．エンドテリン結合阻害−結合試験１：
ＥＴＡ受容体への結合の阻害 ＴＥ６７１細胞（ＡＴＣＣ寄託番号ＨＴＢ１３９）はＥ
ＴＡ受容体を発現する。この細胞を、Ｔ−１７５フラス
コで集密状態まで成長させた。複数のフラスコからの細
胞を掻き取りによって回収し、集め、１９０×ｇで１０
分間遠心した。ホモジナイザー（Tenbroeck）を用い
て、１０ｍＭ ＥＤＴＡを含むリン酸緩衝生理食塩水
（ＰＢＳ）中に、細胞を再懸濁させた。懸濁液を４℃
で、５７８００×ｇにて１５分間遠心し、ペレットを緩
衝液Ａ（アプロチニン（１００ＫＩＵ／ｍＬ）を含む５
ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４））５ｍＬに再懸
濁させ、冷凍し、１回解凍した。緩衝液Ｂ（１０ｍＭ
ＭｎＣｌ２および０．００１％デオキシリボヌクレアー
ゼ１型を含む５ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．
４））５ｍＬを加え、懸濁液を反転混合し、３７℃で３
０分間インキュベートした。混合物を上記の方法に従っ
て５７８００×ｇで遠心し、ペレットを緩衝液Ａで２回
洗浄し、緩衝液Ｃ（アプロチニン（１００ＫＩＵ／ｍ
Ｌ）を含む３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．
４））に再懸濁させて、最終蛋白濃度を２ｍｇ／ｍＬと
し、用時まで−７０℃で保存した。
【０５０８】膜懸濁液を結合緩衝液（１５０ｍＭ Ｎａ
Ｃｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．５％バチトラシンを含
む３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４））で希釈
して、濃度を８μｇ／５０μＬとした。１２５Ｉ−エン
ドテリン−１（３０００ｃｐｍ、５０ｍＬ）を、（Ａ）
エンドテリン−１（非特異的結合用）（最終濃度を８０
ｎＭとする）；（Ｂ）結合緩衝液（総結合用）；あるい
は（Ｃ）被験化合物（最終濃度１ｎＭ〜１００μＭ）の
いずれか５０μＬに加えた。最高８μｇの膜蛋白を含む
膜懸濁液（５０μＬ）を、（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）
のそれぞれに加えた。混合物を振盪し、４℃で１６〜１
８時間インキュベートし、４℃で２５００×ｇにて２５
分間遠心した。別法として、インキュベーションを２４
℃で実施した。２４℃でインキュベートすると、インキ
ュベーションを４℃で行う場合と比較して２〜１０倍高
いＩＣ５０濃度となる。本発明で提供される化合物間で
ＩＣ ５０濃度を比較する場合、これに留意しておかなけ
ればならない。
【０５０９】未結合の放射能を含む上清を傾斜法によっ
て除去し、ペレットについてγ−カウンタ（Genesys mu
ltiwell gamma counter）でカウンティングを行った。
結合阻害の程度（Ｄ）を、以下の式に従って計算した。
【式１】 各試験は三連で行った。
【０５１０】Ｂ．エンドテリン結合阻害−結合試験２：
ＥＴＢ受容体への結合の阻害 ＣＯＳ７細胞を、ＥＴＢ受容体をコードするＤＮＡでト
ランスフェクションした。ヒトＥＴＢ受容体を発現する
取得細胞を、Ｔ−１５０フラスコ中で集密状態まで成長
させた。前記の方法に従って膜を得た。結合緩衝液で濃
度１μｇ／５０μＬまで希釈した膜調製液を用いて、上
記の方法に従って結合アッセイを行った。
【０５１１】すなわち、ＥＴＢ受容体をコードするＤＮ
Ａでトランスフェクションされており、表面でＥＴＢ受
容体を発現する前記のＣＯＳ７細胞をＴ−１７５フラス
コ中で集密状態まで成長させた。複数のフラスコからの
細胞を掻き取りによって回収し、集め、１９０×ｇで１
０分間遠心した。ホモジナイザー（Tenbroeck）を用い
て、１０ｍＭ ＥＤＴＡを含むリン酸緩衝生理食塩水
（ＰＢＳ）中に、細胞を再懸濁させた。懸濁液を４℃
で、５７８００×ｇにて１５分間遠心し、ペレットを緩
衝液Ａ（アプロチニン（１００ＫＩＵ／ｍＬ）を含む５
ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４））５ｍＬに再懸
濁させ、冷凍し、１回解凍した。緩衝液Ｂ（１０ｍＭ
ＭｎＣｌ２および０．００１％デオキシリボヌクレアー
ゼ１型を含む５ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．
４））５ｍＬを加え、懸濁液を反転混合し、３７℃で３
０分間インキュベートした。混合物を上記の方法に従っ
て５７８００×ｇで遠心し、ペレットを緩衝液Ａで２回
洗浄し、緩衝液Ｃ（アプロチニン（１００ＫＩＵ／ｍ
Ｌ）を含む３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．
４））に再懸濁させて、最終蛋白濃度を２ｍｇ／ｍＬと
した。
【０５１２】１μｇ／５０μＬの結合緩衝液を与えるよ
う希釈した膜調製液を用いて、上記の方法に従って、結
合アッセイを行った。
【０５１３】Ｃ．摘出ラット胸部大動脈輪のエンドテリ
ン誘発収縮に対する活性の試験 さらに、エンドテリンの生物組織応答の拮抗薬または作
働薬としての被験化合物の有効性は、摘出ラット胸部大
動脈輪のエンドテリン誘発収縮に対する効果を測定する
ことで（例えば、Borges et al. (1989) Eur.J.Pharmac
ol., 165: 223-230参照）、あるいは単独で加えた場合
に組織を収縮させる能力を測定することで評価される。
【０５１４】被験化合物を１００μＭ原液として調製す
る。溶解させる上で必要であれば、化合物を最初に少量
のＤＭＳＯに溶かしてから、１５０ｍＭ ＮａＣｌで希
釈する。ＤＭＳＯは大動脈輪の弛緩を引き起こし得るこ
とから、各種濃度のＤＭＳＯを含む対照溶液について試
験を行った。
【０５１５】成体ラット大動脈の胸部部分を切除し、ゆ
るやかに擦ることで内皮を剥ぎ取り、それを３ｍｍの輪
状切片に切る。９５％Ｏ２および５％ＣＯ２の混合気体
で飽和したクレブス-ヘンゼライト液（１１８ｍＭ Ｎａ
Ｃｌ、４．７ｍＭ ＫＣｌ、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ４、
１．２ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ３、
２．５ｍＭ ＣａＣｌ２、１０ｍＭ Ｄ−グルコース）を
満たした１０ｍＬ臓器浴に、２ｇを予め入れることで切
片を懸濁させる。
【０５１６】エンドテリン誘発胸部大動脈輪収縮の拮抗
薬としての活性とエンドテリンのエンドテリン受容体へ
の結合の阻害薬としての活性の間には相関がある。ｐＡ
２は、ＩＣ５０の対数の線形関数である。
【０５１７】Ｄ．ＥＴＢ受容体に対する作働薬活性およ
び／または拮抗薬活性を有する化合物を確認するための
アッセイ １．プロスタサイクリン放出の刺激 エンドテリン−１は、培養ウシ大動脈内皮細胞からのプ
ロスタサイクリンの放出を刺激することから、作働薬活
性または拮抗薬活性を有する化合物は、実質的にフィレ
ップらの報告に記載の方法（Filep et al. (1991) Bioc
hem.Biophys.Res.Commun., 177: 171-176）に従って６
−ケトＰＧＦ１σを測定することによて得られる、その
ような内皮細胞からのエンドテリン−１誘発プロスタサ
イクリン放出を阻害する能力によって確認される。ウシ
大動脈細胞を、コラゲナーゼ処理ウシ大動脈から得て、
培養平板に接種し、加熱失活１５％ウシ胎仔血清および
Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、ペニシリン、ストレプトマ
イシンおよびファンギゾンを補給した培地１９９で成長
させ、４回以上の継代培養を行う。次に細胞を、６ウェ
ル平板で同じ培地に接種する。細胞が集密状態に達した
ら、培地を交換し、８時間後にアッセイを行う。次に細
胞を、ａ）培地のみ、ｂ）エンドテリン−１を含む（１
０ｎＭ）培地、ｃ）被験化合物のみ、ｄ）被験化合物＋
エンドテリン−１（１０ｎＭ）でインキュベートする。
【０５１８】１５分間のインキュベーション後、培地を
各ウェルから取り出し、直接イムノアッセイによって６
−ケトＰＧＦ１σの濃度を測定する。プロスタサイクリ
ン産生を、エンドテリン−１を負荷した細胞によって放
出される６−ケトＰＧＦ１σの量から、同じ方法で処理
した未負荷細胞によって放出される量を引いた差として
計算する。６−ケトＰＧＦ１σ放出を刺激する化合物
は、作働薬活性を有し、エンドテリン−１による６−ケ
トＰＧＦ１σ放出を阻害する化合物は、拮抗薬活性を有
する。
【０５１９】２．サラフォトキシン６ｃ誘発収縮の阻害 サラフォトキシン６ｃは、ラット胃底部切片を収縮させ
る特異的ＥＴＢ拮抗薬である。そのラット胃底部切片の
サラフォトキシン６ｃ誘発収縮を阻害する上での被験化
合物の有効性を、ＥＴＢ拮抗薬活性の尺度として用い
る。１０μＭシクロ（Ｄ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｖａｌ
−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ）（ＢＱ−１２３；イシカワらに
対する米国特許５１１４９１８号参照）、５μＭインド
メタシンを含み、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２の混合気体で
飽和したクレブス-ヘンゼライト液を充填した１０ｍＬ
臓器浴に、１ｇ負荷で、２個の摘出ラット胃底部切片を
懸濁させる。等軸で張力変化を測定し、力変換器に連結
されたポリグラフ（Grass Polygraph）を用いて記録す
る。一方の切片にはサラフォトキシン６ｃを累積して加
え、他方の切片は、被験化合物と１５分間前インキュベ
ートしてから、サラフォトキシン６ｃの累積用量を加え
る。サラフォトキシン６ｃについての濃度−応答曲線に
対する被験化合物の効果を調べる。
【０５２０】Ｅ．選択化合物のin vivo活性を評価する
ための、酢酸デオキシコルチコステロン（ＤＯＣＡ）塩
高血圧ラットモデル 本発明で開示の選択化合物について、酢酸デオキシコル
チコステロン（ＤＯＣＡ）塩高血圧ラットモデルでの活
性を調べた。この試験を行うため、ＤＯＣＡ（４７ｍ
ｇ）を含むシラスティックＭＤＸ４−４２１０エラスト
マー埋込物を、オルムスビーらの方法（Ornmsbee et a
l. (1973) J.Pharm.Sci., 62: 255-257）に従って準備
した。すなわち、ＤＯＣＡをシリコンゴム埋込物に組み
入れて、徐放させる。埋込物を準備するには、未重合シ
リコーンゴムにＤＯＣＡを組み込み、触媒を加え、混合
物を半円筒形に鋳込む。
【０５２１】スプレーグ・ドーリーラット（７〜８週
齢）についてケタミン麻酔下で片側腎臓摘出を行い、動
物の左側背側腹部にＤＯＣＡ埋込物を設置した。ラット
は３週間にわたって回復させた。回復期間中、動物には
通常のラット固形飼料および飲料水に代えて０．９％Ｎ
ａＣｌ飲用溶液を自由に摂取させた。ラットは３週間以
内に高血圧を発症する。
【０５２２】いずれの動物も、手術後２１〜３０日で試
験に用いた。これらの動物における平均動脈血圧は、１
６５〜２００ｍｍＨｇの範囲であった。
【０５２３】実験当日、ブレビタル（Brevital）麻酔下
で、カテーテルを、血圧測定用に右大腿動脈と選択化合
物投与用に右大腿静脈に挿入した。動物を拘束ケージに
入れ、最低６０分間または安定な平均動脈血圧が記録さ
れるまで回復させた。その際、選択化合物または対照媒
体を、６０分間注入として静脈投与するか、または強制
経口投与した。さらに１０時間にわたって、血圧を連続
的に記録した。
【０５２４】Ｆ．自律神経を遮断された非麻酔ラットに
おけるＥＴ−１誘発昇圧応答に対する静脈投与の効果：
選択化合物のin vivo活性を評価するためのモデル 雄スプレーグ・ドーリーラット（２５０〜４５０ｇ）に
麻酔を施し（ブレビタル５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投
与）、平均動脈血圧（ＭＡＰ）測定用に大腿動脈に、薬
剤の静脈投与用に大腿静脈にカニューレを取り付けた。
動物を拘束ケージに入れ、意識を回復させた。３０分
後、自律神経遮断薬を投与した（硝酸メチルアトロピン
（３ｍｇ／ｋｇ）の静脈投与と、次にプロプラナロール
（２ｍｇ／ｋｇ）の静脈投与）。１時間後、動物に対し
て、媒体のボーラス注射（０．５ｍＬ）を行い、それか
ら３０分後にＥＴ−１（対照、１μｇ／ｋｇ）の静脈ボ
ーラス投与を行った。その負荷から回復した後、被験化
合物を静脈ボーラス投与（０．５ｍＬ）し、次に３０分
後にＥＴ−１を再度負荷した。結果は、対照ＥＴ−１負
荷によって誘発される昇圧応答と比較した、被験化合物
投与後のＥＴ−１誘発昇圧応答の阻害パーセントとして
表現する。場合によっては、被験化合物投与から９０分
後に、３回目のＥＴ−１負荷を行った。
【０５２５】Ｇ．結果 １．in vitro 前記実施例の各化合物について、ＥＴＡ受容体およびＥ
ＴＢ受容体に対するＩＣ５０を測定した。ほとんど全て
の化合物が、ＥＴＡ受容体およびＥＴＢ受容体の一方ま
たは両方について、１０μＭ未満のＩＣ５０を有する。
化合物の多くが、約１０μＭ未満のＩＣ５０を有し、他
のものは約１μＭ未満のＩＣ５０を有しており、それら
化合物の中には、約０．１μＭ未満のＩＣ５０を有する
ものもある。多くの化合物で、ＥＴＡ受容体についての
ＩＣ５０は、ＥＴＢ受容体の場合よりかなり低い（１０
〜１００倍またはそれ以上）ことから、ＥＴＡ受容体選
択的である。それら化合物の他のものはＥＴＢ選択的で
ある。
【０５２６】２．in vivo ａ．Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−（Ｎ−（４−メチル−フェニル）アミノカ
ルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４
−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル］ベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
（３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［β
−ヒドロキシ（３，４−メチレンジオキシ）フェニルエ
チル］チオフェン−３−スルホンアミドおよびＮ−（４
−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
（３，４−メチレンジオキシ−ベンジルカルボニル）チ
オフェン−３−スルホンアミドなどの選択化合物につい
て、高血圧ラットモデルで試験を行ったところ、血圧低
下に有効であった。
【０５２７】ｂ．Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−｛［３，４−（メチレンジオ
キシ）フェニル］アセチル｝チオフェン−３−スルホン
アミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−２−｛［２−アセチル−４，５−（メチレ
ンジオキシ）フェニル］アミノカルボニル｝チオフェン
−３−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メトキシ−２
−メチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３
−スルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−［２−シアノ−４，５−ジ
メトキシフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３
−スルホンアミドおよびＮ−（４−クロロ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−２−［２−メチル−４，５
−（メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン
−３−スルホンアミドなどの選択化合物について、自律
神経を遮断した正常血圧ラットモデルで試験を行ったと
ころ、３０ｍｇ／ｋｇという低用量で３０分以内に約３
０％、６０ｍｇ／ｋｇの用量で５０％超で降圧作用を示
し、かなり高い活性を有することが明らかになった。平
均用量３０〜６０ｍｇ／ｋｇの被験化合物により、昇圧
応答に４０〜６０％の阻害が生じた。
【０５２８】当業者には変更は明らかであることから、
本発明は添付の請求の範囲によってのみ限定されるべき
ものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/422 Ａ６１Ｋ 31/422 47/10 47/10 47/12 47/12 47/26 47/26 47/36 47/36 47/38 47/38 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 5/24 5/24 9/08 9/08 9/10 １０３ 9/10 １０３ 9/12 9/12 11/06 11/06 13/12 13/12 15/00 15/00 17/02 17/02 27/02 27/02 27/06 27/06 29/00 29/00 37/00 37/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 413/14 Ｃ０７Ｄ 413/14 (72)発明者 ナタリー・ブロツク アメリカ合衆国、テキサス・77098、ヒユ ーストン、レイク・ストリート・3610 (72)発明者 テイモシー・コーガン アメリカ合衆国、テキサス・77479、シユ ガーランド、クリークストーン・ドライ ブ・3422 (72)発明者 カーリン・ケラー アメリカ合衆国、テキサス・77054、ヒユ ーストン、エル・ムンド・8330・ナンバ ー・808 (72)発明者 パトリシア・ウツダード アメリカ合衆国、テキサス・77479、シユ ガーランド、クリークストーン・ドライ ブ・3422 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB01 BB03 BB04 BB07 BB08 BB09 CC92 DD51 EE01 4C076 AA29 AA36 AA53 BB01 BB11 BB31 CC04 CC10 CC11 CC15 CC16 CC17 DD38 DD41C DD67E EE30 EE31 EE38E FF05 FF06 FF09 FF11 GG06 GG46 4C086 AA01 AA02 AA03 BA13 BB02 BC67 GA02 GA04 GA05 MA03 MA05 MA17 MA35 MA37 MA44 MA63 MA66 NA14 ZA33 ZA36 ZA39 ZA40 ZA42 ZA59 ZA66 ZA81 ZA83 ZA89 ZB05 ZB11 ZB13 ZC02 ZC11

Claims (90)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式（Ｉ）の化合物またはその医薬的
    に許容される誘導体： 【化１】 ［式中、Ａｒ１はイソオキサゾリル基であり、Ａｒ２は
    下記式の構造を有する基である： 【化２】 ここに、Ｒ３およびＲ４は独立に水素、ハロゲン、シア
    ノ、シアノアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、アルキル、アル
    ケニル、シクロアルキルおよびアリールからなる群から
    選択されるか、あるいは一体となってアルキレンを形成
    しており；ＷはＯ、ＮＨまたはＣＨ２であり；Ｒ５、Ｒ
    ６およびＲ７はそれぞれ独立に、下記の（ｉ）または
    （ｉｉ）であり、ただし、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち
    で水素であるのは多くとも１個である： （ｉ）Ｒ６が水素、未置換アルキル、水酸基、未置換ア
    ルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ ４１、カルバモイルオキシもしく
    はアルコキシカルボニルオキシであり；Ｒ５およびＲ７
    がそれぞれ独立に水素、未置換アルキル、水酸基、Ｃ
    （Ｏ）Ｒ ４１、カルバモイルオキシまたはアルコキシカ
    ルボニルオキシであるか；または （ｉｉ）Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一方が水素
    でない場合、いずれか２個でアルキレンジオキシを形成
    することができ、他方は（ｉ）に記載のように選択さ
    れ；Ｒ４５はアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、（ＣＨ２）ｘ
    ＯＨおよびＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｘＣＨ３（ｘは０〜
    ６である）、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４１（ｎは０〜２である）な
    らびにＣ（＝ＮＲ４３）Ｒ４１からなる群から選択さ
    れ；Ｒ４１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ア
    ラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、アルキ
    ルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリ
    ールアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスル
    ホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、ア
    ルキルスルホニルアリールアミノ、アリールスルホニル
    アルキルアミノまたはアリールスルホニルアリールアミ
    ノであり；Ｒ４３はヒドロキシ、アルコキシ、アルキル
    およびアリールから選択され；Ｒ４１およびＲ４３は未
    置換であるかまたはＹから選択される１以上の置換基に
    よって置換されており；Ｙは、アルコキシ、ハライド、
    擬ハライド、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ア
    リールオキシカルボニルまたはヒドロキシであり；ただ
    し、該化合物はＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
    ソオキサゾリル）−２−（２，４，６−トリメチルフェ
    ニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミ
    ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
    リル）−２−（２，４，６−トリメチル）フェニルアセ
    チル−３−チオフェンスルホンアミド、Ｎ−（３，４−
    ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２，４，
    ６−トリメチルフェノキシ）カルボニル］チオフェン−
    ３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−
    ５−イソオキサゾリル）−２−［（２，４，６−トリメ
    チルフェノキシ）カルボニル］チオフェン−３−スルホ
    ンアミドまたはＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イ
    ソオキサゾリル）−２−［（２，４，６−トリメチルフ
    ェノキシ）カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミ
    ドではない。］。
  2. 【請求項２】 Ａｒ１が３−イソオキサゾリルまたは５
    −イソオキサゾリル基である、請求項１に記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】 Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に水素、
    アルキル、ハロ、シアノ、シアノメチル、アセチルまた
    はシクロアルキルであるか、あるいは一体となってアル
    キレンを形成しており；Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞ
    れ独立に下記の（ｉ）または（ｉｉ）のように選択され
    （ただし、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちで水素であるの
    は多くとも１個であり）； （ｉ）Ｒ６は水素、未置換アルキル、ヒドロキシ、未置
    換アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、カルバモイルオキシま
    たはアルコキシカルボニルオキシであり；Ｒ５およびＲ
    ７はそれぞれ独立に水素、未置換アルキル、ヒドロキ
    シ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、カルバモイルオキシおよびアルコ
    キシカルボニルオキシから選択され；あるいは （ｉｉ）Ｒ３およびＲ４の少なくとも一方が水素でない
    場合、いずれか２個がメチレンジオキシを形成すること
    ができ、それ以外のものは（ｉ）のように選択され；ｘ
    は０または１であり；ｎは２であり；Ｒ４１はアルキ
    ル、シクロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
    ノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルスル
    ホニルアミノまたはアリールスルホニルアミノであり；
    Ｒ４３はヒドロキシまたはアルコキシである、請求項１
    または２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ａｒ１が４−クロロ−３−メチル−５−
    イソオキサゾリルであり；Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独
    立に水素、メチル、シクロプロピル、フロロ、クロロ、
    シアノ、シアノメチルまたはアセチルであるか、あるい
    は一体となってプロピレンを形成しており；Ｒ５、Ｒ６
    およびＲ７がそれぞれ独立に以下の（ｉ）または（ｉ
    ｉ）から選択され（ただし、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のう
    ち水素であるのは多くとも１個である）； （ｉ）Ｒ６が水素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、ア
    セチル、カルバモイルオキシまたはメトキシカルボニル
    オキシであり、 Ｒ５およびＲ７がそれぞれ独立に水素、メチル、ヒドロ
    キシ、アセチル、カルバモイルオキシおよびメトキシカ
    ルボニルオキシであるか；または （ｉｉ）Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一方が水素
    でない場合、Ｒ６およびＲ７がメチレンジオキシを形成
    することができ、Ｒ５は（ｉ）に記載のように選択さ
    れ；Ｒ４５が、アセチル、プロパノイル、２−メチルプ
    ロパノイル、シクロプロピルカルボニル、ベンゾイル、
    シクロヘキシルカルボニル、メチル、１−ヒドロキシ−
    １−エチル、ヒドロキシメチル、メトキシアセチル、フ
    ルオロアセチル、カルボキシアセチル、ヒドロキシアセ
    チル、オキシイミノアセチルまたはＳＯ２Ｒ ４１であ
    る、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチル
    フェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−
    イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チオフ
    ェンカルボキサミド；Ｎ−（２−ベンゾイル−４，６−
    ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチ
    ル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２
    −チオフェンカルボキサミド；３−（（（４−クロロ−
    ３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニ
    ル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエタンイミドイル）−４，
    ６−ジメチルフェニル）−２−チオフェンカルボキサミ
    ド；３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
    サゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２，４−ジメ
    チル−６−プロピオニルフェニル）−２−チオフェンカ
    ルボキサミド；３−（（（４−クロロ−３−メチル−５
    −イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２
    −イソブチリル−４，６−ジメチルフェニル）−２−チ
    オフェンカルボキサミド；３−（（（４−クロロ−３−
    メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）
    −Ｎ−（２−（シクロヘキシルカルボニル）−４，６−
    ジメチルフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
    ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
    リル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（シクロプロ
    ピルカルボニル）−４，６−ジメチルフェニル）−２−
    チオフェンカルボキサミド；３−（（（３−（（（４−
    クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）
    スルホニル）−２−チエニル）カルボニル）アミノ）−
    ２，４，６−トリメチルフェニルカーバメート；３−
    （（（３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
    キサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チエニル）カ
    ルボニル）アミノ）−２，４，６−トリメチルフェニル
    メチルカーボネート；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−
    ５−イソオキサゾリル）−２−（２−（３−メトキシ−
    ２，４，６−トリメチルフェニル）アセチル）−３−チ
    オフェンスルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチ
    ル−５−イソオキサゾリル）−２−（２−（３−ヒドロ
    キシ−２，４，６−トリメチルフェニル）アセチル）−
    ３−チオフェンスルホンアミド；３−（（（４−クロロ
    −３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホ
    ニル）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチ
    ル）−４，６−ジメチルフェニル）−２−チオフェンカ
    ルボキサミド；３−（（（４−クロロ−３−メチル−５
    −イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２
    −（２−ヒドロキシエチル）−４，６−ジメチルフェニ
    ル）−２−チオフェンカルボキサミド；３−（（（４−
    クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）
    スルホニル）−Ｎ−（２，６−ジアセチル−４−メチル
    フェニル）−２−チオフェンカルボキサミド；３−
    （（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
    ル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（２−メトキシ
    アセチル）−４，６−ジメチルフェニル）−２−チオフ
    ェンカルボキサミド；３−（２−（（（４−クロロ−３
    −メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニ
    ル）−２−チエニル）カルボニル）アミノ）−３，５−
    ジメチルフェニル）−３−オキソプロパン酸；３−
    （（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
    ル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−グリコリル−
    ４，６−ジメチルフェニル）−２−チオフェンカルボキ
    サミド；３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
    オキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２，４−
    ジメチル−６−メチルスルホニル）フェニル）−２−チ
    オフェンカルボキサミド；３−（（（４−クロロ−３−
    メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）
    −Ｎ−（２，４−ジメチル−６−（（メチルアミノ）ス
    ルホニル）フェニル）−２−チオフェンカルボキサミ
    ド；３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
    サゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２，４−ジメ
    チル−６−（（ジメチルアミノ）スルホニル）フェニ
    ル）−２−チオフェンカルボキサミド；３−（（（４−
    クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）
    スルホニル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−６−（（（メ
    チルスルホニル）アミノ）カルボニル）フェニル）−２
    −チオフェンカルボキサミド；３−（（（４−クロロ−
    ３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニ
    ル）−Ｎ−（２−（２−フルオロアセチル）−４，６−
    ジメチルフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
    Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３
    −（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
    ル）アミノ）スルホニル）−５−メチル−２−チオフェ
    ンカルボキサミド；Ｎ−（２−ベンゾイル−４，６−ジ
    メチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル
    −５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−５−
    メチル−２−チオフェンカルボキサミド；３−（（（４
    −クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミ
    ノ）スルホニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエタンイミド
    イル）−４，６−ジメチルフェニル）−５−メチル−２
    −チオフェンカルボキサミド；３−（（（４−クロロ−
    ３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニ
    ル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−６−プロピオニルフェ
    ニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
    ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
    リル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−イソブチリル
    −４，６−ジメチルフェニル）−５−メチル−２−チオ
    フェンカルボキサミド；３−（（（４−クロロ−３−メ
    チル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−
    Ｎ−（２−（シクロヘキシルカルボニル）−４，６−ジ
    メチルフェニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボ
    キサミド；３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イ
    ソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−
    （シクロプロピルカルボニル）−４，６−ジメチルフェ
    ニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
    ３−（（（３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イ
    ソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−（５−メ
    チルチエニル）カルボニル）アミノ）−２，４，６−ト
    リメチルフェニルカーバメート；３−（（（３−
    （（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
    ル）アミノ）スルホニル）−２−（５−メチルチエニ
    ル）カルボニル）アミノ）−２，４，６−トリメチルフ
    ェニルメチルカーボネート；Ｎ−（４−クロロ−３−メ
    チル−５−イソオキサゾリル）−２−（２−（３−メト
    キシ−２，４，６−トリメチルフェニル）アセチル）−
    ５−メチル−３−チオフェンスルホンアミド；Ｎ−（４
    −クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
    （２−（３−ヒドロキシ−２，４，６−トリメチルフェ
    ニル）アセチル）−５−メチル−３−チオフェンスルホ
    ンアミド；３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イ
    ソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−
    （２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４，６−ジメ
    チルフェニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキ
    サミド；３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
    オキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（２
    −ヒドロキシエチル）−４，６−ジメチルフェニル）−
    ５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；３−
    （（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
    ル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２，６−ジアセチル
    −４−メチルフェニル）−５−メチル−２−チオフェン
    カルボキサミド；３−（（（４−クロロ−３−メチル−
    ５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−
    （２−（２−メトキシアセチル）−４，６−ジメチルフ
    ェニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミ
    ド；３−（２−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イ
    ソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−（５−メ
    チルチエニル））カルボニル）アミノ）−３，５−ジメ
    チルフェニル）−３−オキソプロパン酸；３−（（（４
    −クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミ
    ノ）スルホニル）−Ｎ−（２−グリコリル−４，６−ジ
    メチルフェニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボ
    キサミド；３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イ
    ソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２，４
    −ジメチル−６−メチルスルホニル）フェニル）−５−
    メチル−２−チオフェンカルボキサミド；３−（（（４
    −クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミ
    ノ）スルホニル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−６−
    （（メチルアミノ）スルホニル）フェニル）−５−メチ
    ル−２−チオフェンカルボキサミド；３−（（（４−ク
    ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）ス
    ルホニル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−６−（（ジメチ
    ルアミノ）スルホニル）フェニル）−５−メチル−２−
    チオフェンカルボキサミド；３−（（（４−クロロ−３
    −メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニ
    ル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−６−（（（メチルスル
    ホニル）アミノ）カルボニル）フェニル）−５−メチル
    −２−チオフェンカルボキサミド；３−（（（４−クロ
    ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スル
    ホニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロアセチル）−４，
    ６−ジメチルフェニル）−５−メチル−２−チオフェン
    カルボキサミド；Ｎ−（６−アセチル−４−メチル−
    １，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−
    （（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
    ル）アミノ）スルホニル）−５−メチル−２−チオフェ
    ンカルボキサミド；Ｎ−（４−アセチル−６−メチル−
    １，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−
    （（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
    ル）アミノ）スルホニル）−５−メチル−２−チオフェ
    ンカルボキサミド；Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメ
    チルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−
    ５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−４−メ
    チル−２−チオフェンカルボキサミド；Ｎ−（２−ベン
    ゾイル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−
    クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）
    スルホニル）−４−メチル−２−チオフェンカルボキサ
    ミド；３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
    キサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−ヒドロ
    キシエタンイミドイル）−４，６−ジメチルフェニル）
    −４−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；３−
    （（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
    ル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−
    ６−プロピオニルフェニル）−４−メチル−２−チオフ
    ェンカルボキサミド；３−（（（４−クロロ−３−メチ
    ル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ
    −（２−イソブチリル−４，６−ジメチルフェニル）−
    ４−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；３−
    （（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
    ル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（シクロヘキシ
    ルカルボニル）−４，６−ジメチルフェニル）−４−メ
    チル−２−チオフェンカルボキサミド；３−（（（４−
    クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）
    スルホニル）−Ｎ−（２−（シクロプロピルカルボニ
    ル）−４，６−ジメチルフェニル）−４−メチル−２−
    チオフェンカルボキサミド；３−（（（３−（（（４−
    クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）
    スルホニル）−２−（４−メチルチエニル）カルボニ
    ル）アミノ）−２，４，６−トリメチルフェニルカーバ
    メート；３−（（（３−（（（４−クロロ−３−メチル
    −５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−
    （４−メチルチエニル）カルボニル）アミノ）−２，
    ４，６−トリメチルフェニルメチルカーボネート；Ｎ−
    （４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
    ２−（２−（３−メトキシ−２，４，６−トリメチルフ
    ェニル）アセチル）−４−メチル−３−チオフェンスル
    ホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
    オキサゾリル）−２−（２−（３−ヒドロキシ−２，
    ４，６−トリメチルフェニル）アセチル）−４−メチル
    −３−チオフェンスルホンアミド；３−（（（４−クロ
    ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スル
    ホニル）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシ−１−メチルエ
    チル）−４，６−ジメチルフェニル）−４−メチル−２
    −チオフェンカルボキサミド；３−（（（４−クロロ−
    ３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニ
    ル）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエチル）−４，６−
    ジメチルフェニル）−４−メチル−２−チオフェンカル
    ボキサミド；３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−
    イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２，
    ６−ジアセチル−４−メチルフェニル）−４−メチル−
    ２−チオフェンカルボキサミド；３−（（（４−クロロ
    −３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホ
    ニル）−Ｎ−（２−（２−メトキシアセチル）−４，６
    −ジメチルフェニル）−４−メチル−２−チオフェンカ
    ルボキサミド；３−（２−（（（４−クロロ−３−メチ
    ル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２
    −（４−メチルチエニル）カルボニル）アミノ）−３，
    ５−ジメチルフェニル）−３−オキソプロパン酸；３−
    （（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
    ル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−グリコリル−
    ４，６−ジメチルフェニル）−４−メチル−２−チオフ
    ェンカルボキサミド；３−（（（４−クロロ−３−メチ
    ル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ
    −（２，４−ジメチル−６−メチルスルホニル）フェニ
    ル）−４−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；３
    −（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
    ル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−
    ６−（（メチルアミノ）スルホニル）フェニル）−４−
    メチル−２−チオフェンカルボキサミド；３−（（（４
    −クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミ
    ノ）スルホニル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−６−
    （（ジメチルアミノ）スルホニル）フェニル）−４−メ
    チル−２−チオフェンカルボキサミド；３−（（（４−
    クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）
    スルホニル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−６−（（（メ
    チルスルホニル）アミノ）カルボニル）フェニル）−４
    −メチル−２−チオフェンカルボキサミド；３−
    （（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
    ル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ
    アセチル）−４，６−ジメチルフェニル）−４−メチル
    −２−チオフェンカルボキサミド；Ｎ−（６−アセチル
    −４−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イ
    ル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
    キサゾリル）アミノ）スルホニル）−４−メチル−２−
    チオフェンカルボキサミド；Ｎ−（４−アセチル−６−
    メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３
    −（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
    ル）アミノ）スルホニル）−４−メチル−２−チオフェ
    ンカルボキサミド；Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメ
    チルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−
    ５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−４，５
    −ジメチル−２−チオフェンカルボキサミド；Ｎ−（２
    −ベンゾイル−４，６−ジメチルフェニル）−３−
    （（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
    ル）アミノ）スルホニル）−４，５−ジメチル−２−チ
    オフェンカルボキサミド；３−（（（４−クロロ−３−
    メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）
    −Ｎ−（２−ヒドロキシエタンイミドイル）−４，６−
    ジメチルフェニル）−４，５−ジメチル−２−チオフェ
    ンカルボキサミド；３−（（（４−クロロ−３−メチル
    −５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−
    （２，４−ジメチル−６−プロピオニルフェニル）−
    ４，５−ジメチル−２−チオフェンカルボキサミド；３
    −（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
    ル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−イソブチリル−
    ４，６−ジメチルフェニル）−４，５−ジメチル−２−
    チオフェンカルボキサミド；３−（（（４−クロロ−３
    −メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニ
    ル）−Ｎ−（２−（シクロヘキシルカルボニル）−４，
    ６−ジメチルフェニル）−４，５−ジメチル−２−チオ
    フェンカルボキサミド；３−（（（４−クロロ−３−メ
    チル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−
    Ｎ−（２−（シクロプロピルカルボニル）−４，６−ジ
    メチルフェニル）−４，５−ジメチル−２−チオフェン
    カルボキサミド；３−（（（３−（（（４−クロロ−３
    −メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニ
    ル）−２−（４，５−ジメチルチエニル））カルボニ
    ル）アミノ）−２，４，６−トリメチルフェニルカーバ
    メート；３−（（（３−（（（４−クロロ−３−メチル
    −５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−
    （４，５−ジメチルチエニル））カルボニル）アミノ）
    −２，４，６−トリメチルフェニルメチルカーボネー
    ト；Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
    リル）−２−（２−（３−メトキシ−２，４，６−トリ
    メチルフェニル）アセチル）−４，５−ジメチル−３−
    チオフェンスルホンアミド；Ｎ−（４−クロロ−３−メ
    チル−５−イソオキサゾリル）−２−（２−（３−ヒド
    ロキシ−２，４，６−トリメチルフェニル）アセチル）
    −４，５−ジメチル−３−チオフェンスルホンアミド；
    ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
    リル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（２−ヒドロ
    キシ−１−メチルエチル）−４，６−ジメチルフェニ
    ル）−４，５−ジメチル−２−チオフェンカルボキサミ
    ド；３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
    サゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（２−ヒ
    ドロキシエチル）−４，６−ジメチルフェニル）−４，
    ５−ジメチル−２−チオフェンカルボキサミド；３−
    （（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
    ル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２，６−ジアセチル
    −４−メチルフェニル）−４，５−ジメチル−２−チオ
    フェンカルボキサミド；３−（（（４−クロロ−３−メ
    チル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−
    Ｎ−（２−（２−メトキシアセチル）−４，６−ジメチ
    ルフェニル）−４，５−ジメチル−２−チオフェンカル
    ボキサミド；３−（２−（（（４−クロロ−３−メチル
    −５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−
    （４，５−ジメチルチエニル）カルボニル）アミノ）−
    ３，５−ジメチルフェニル）−３−オキソプロパン酸；
    ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
    リル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−グリコリル−
    ４，６−ジメチルフェニル）−４，５−ジメチル−２−
    チオフェンカルボキサミド；３−（（（４−クロロ−３
    −メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニ
    ル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−６−メチルスルホニ
    ル）フェニル）−４，５−ジメチル−２−チオフェンカ
    ルボキサミド；３−（（（４−クロロ−３−メチル−５
    −イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−
    （２，４−ジメチル−６−（（メチルアミノ）スルホニ
    ル）フェニル）−４，５−ジメチル−２−チオフェンカ
    ルボキサミド；３−（（（４−クロロ−３−メチル−５
    −イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−
    （２，４−ジメチル−６−（（ジメチルアミノ）スルホ
    ニル）フェニル）−４，５−ジメチル−２−チオフェン
    カルボキサミド；３−（（（４−クロロ−３−メチル−
    ５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−
    （２，４−ジメチル−６−（（（メチルスルホニル）ア
    ミノ）カルボニル）フェニル）−４，５−ジメチル−２
    −チオフェンカルボキサミド；３−（（（４−クロロ−
    ３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニ
    ル）−Ｎ−（２−（２−フルオロアセチル）−４，６−
    ジメチルフェニル）−４，５−ジメチル−２−チオフェ
    ンカルボキサミド；Ｎ−（６−アセチル−４−メチル−
    １，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−
    （（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
    ル）アミノ）スルホニル）−４，５−ジメチル−２−チ
    オフェンカルボキサミド；Ｎ−（４−アセチル−６−メ
    チル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−
    （（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
    ル）アミノ）スルホニル）−４，５−ジメチル−２−チ
    オフェンカルボキサミド；Ｎ−（２−アセチル−４，６
    −ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メ
    チル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−
    ５−シクロプロピル−２−チオフェンカルボキサミド；
    ５−アセチル−（Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチ
    ルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５
    −イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チオ
    フェンカルボキサミド；Ｎ−（２−アセチル−４，６−
    ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチ
    ル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−５
    −シアノ−２−チオフェンカルボキサミド；Ｎ−（２−
    アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４
    −クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミ
    ノ）スルホニル）−５−（シアノメチル）−２−チオフ
    ェンカルボキサミド；Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジ
    メチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル
    −５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−５−
    フルオロ−２−チオフェンカルボキサミド；Ｎ−（２−
    アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４
    −クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミ
    ノ）スルホニル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボ
    キサミド；およびＮ−（２−アセチル−４，６−ジメチ
    ルフェニル）−５−クロロ−３−（（（４−クロロ−３
    −メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニ
    ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオ
    フェン−２−カルボキサミドからなる群から選択され
    る、請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ナトリウム塩である、請求項５に記載の
    化合物。
  7. 【請求項７】 Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチル
    フェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−
    イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チオフ
    ェンカルボキサミドおよびＮ−（２−アセチル−４，６
    −ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メ
    チル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−
    ５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドからなる群
    から選択される、請求項６に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチル
    フェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−
    イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チオフ
    ェンカルボキサミドおよびＮ−（２−アセチル−４，６
    −ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メ
    チル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−
    ５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドからなる群
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素またはメ
    チルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ３およびＲ４がそれぞれメチルであ
    る、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ３がメチルであり、Ｒ４が水素であ
    る、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ４がメチルであり、Ｒ３が水素であ
    る、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 医薬的に許容されるビヒクル中に請求
    項１〜１２のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成
    物。
  14. 【請求項１４】 経口投与用に製剤化されている、請求
    項１３に記載の組成物。
  15. 【請求項１５】 非経口投与用に製剤化されている、請
    求項１３に記載の組成物。
  16. 【請求項１６】 錠剤またはカプセルとして製剤化され
    ている、請求項１３に記載の組成物。
  17. 【請求項１７】 請求項１〜１２のいずれかに記載の化
    合物の塩と糖含有液の十分量とを混合して、該塩の溶液
    を得る段階；得られた溶液を除菌濾過する段階；ならび
    に濾液を凍結乾燥して粉末を得る段階を有することを特
    徴とする凍結乾燥粉末の製造方法。
  18. 【請求項１８】 糖がブドウ糖またはソルビトールであ
    る、請求項１７に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 請求項１７に記載の方法によって製造
    された凍結乾燥粉末。
  20. 【請求項２０】 塩がカルシウム塩、リチウム塩、マグ
    ネシウム塩、カリウム塩、リン酸水素ナトリウム塩、リ
    ン酸二ナトリウム塩、ナトリウム塩または亜鉛塩であ
    る、請求項１９に記載の粉末。
  21. 【請求項２１】 塩がナトリウム塩である、請求項１９
    に記載の粉末。
  22. 【請求項２２】 化合物がＮ−（４−クロロ−３−メチ
    ル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−メチル−４，
    ５−（メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェ
    ン−３−スルホンアミドである、請求項１９に記載の粉
    末。
  23. 【請求項２３】 請求項１９に記載の粉末と単一用量ま
    たは複数用量の該粉末の入った無菌容器とを有すること
    を特徴とする組み合わせ。
  24. 【請求項２４】 容器がアンプル、バイアルまたは注射
    器である、請求項２３に記載の組み合わせ。
  25. 【請求項２５】 単一用量の請求項１９に記載の粉末と
    水系媒体とを混合することで調製されたことを特徴とす
    る単回投与用または複数回投与用に製剤化された医薬組
    成物。
  26. 【請求項２６】 スルホンアミド塩の最終濃度が約１〜
    ５００ｍｇ／ｍＬである、請求項２５に記載の組成物。
  27. 【請求項２７】 請求項２５に記載の組成物の入った無
    菌バイアルを有して成ることを特徴とする組み合わせ。
  28. 【請求項２８】 組成物の量が単回投与用である、請求
    項２７に記載の組み合わせ。
  29. 【請求項２９】 無菌バイアルにさらに所定量の無菌注
    射用水が入っており、スルホンアミドナトリウム塩の最
    終濃度が１２．５〜２５ｍｇ／ｍＬである、請求項２８
    に記載の組み合わせ。
  30. 【請求項３０】 約５０〜１００重量％のスルホンアミ
    ド化合物；約０〜２５重量％の希釈剤または結合剤；約
    ０〜１０重量％の崩壊剤；および約０〜５％の潤滑剤を
    含有する、請求項１６に記載の組成物。
  31. 【請求項３１】 結合剤が微結晶セルロースであり；希
    釈剤がラクトースであり；崩壊剤がクロスカルメロース
    ナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウムであ
    り；潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項
    ３０に記載の組成物。
  32. 【請求項３２】 スルホンアミド化合物がＮ−（４−ク
    ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２
    −メチル−４，５−（メチレンジオキシ）フェニルアセ
    チル］チオフェン−３−スルホンアミドである、請求項
    ３０に記載の組成物。
  33. 【請求項３３】 包装材料および該包装材料に収容され
    た請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の塩を含む
    製造品であって、該塩がエンドテリンの効果に拮抗し、
    エンドテリン介在疾患の症状を改善しまたは約１０μＭ
    未満のＩＣ５ ０でエンドテリンペプチドのＥＴ受容体へ
    の結合を阻害するのに有効であり；前記包装材料に前記
    塩がエンドテリンの効果に拮抗し、エンドテリンのエン
    ドテリン受容体への結合を阻害しまたはエンドテリン介
    在疾患の処置に使用されることを示すラベルが含まれて
    いる製造品。
  34. 【請求項３４】 塩がナトリウム塩である、請求項３３
    に記載の製造品。
  35. 【請求項３５】 化合物がＮ−（４−クロロ−３−メチ
    ル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−メチル−４，
    ５−（メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェ
    ン−３−スルホンアミドである、請求項３３に記載の製
    造品。
  36. 【請求項３６】 化合物の塩がＮ−（２−アセチル−
    ４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−
    ３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニ
    ル）−２−チオフェンカルボキサミドおよびＮ−（２−
    アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４
    −クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミ
    ノ）スルホニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボ
    キサミドならびにそれらの塩からなる群から選択され
    る、請求項３３に記載の製造品。
  37. 【請求項３７】 化合物の塩がＮ−（２−アセチル−
    ４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−
    ３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニ
    ル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはＮ−（２−
    アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４
    −クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミ
    ノ）スルホニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボ
    キサミドのナトリウム塩である、請求項１９に記載の粉
    末。
  38. 【請求項３８】 化合物の塩がＮ−（２−アセチル−
    ４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−
    ３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニ
    ル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはＮ−（２−
    アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４
    −クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミ
    ノ）スルホニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボ
    キサミドのナトリウム塩である、請求項３０に記載の組
    成物。
  39. 【請求項３９】 疾患の１以上の徴候の改善に十分であ
    る有効量の請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、
    または請求項１３〜１６、３０〜３２または３８のいず
    れかに記載の組成物を投与することを含むことを特徴と
    する、エンドテリン介在疾患の処置方法。
  40. 【請求項４０】 塩がＮ−（４−クロロ−３−メチル−
    ５−イソオキサゾリル）−２−［２−メチル−４，５−
    （メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−
    ３−スルホンアミドのナトリウム塩である、請求項３９
    に記載の処置方法。
  41. 【請求項４１】 塩がＮ−（２−アセチル−４，６−ジ
    メチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル
    −５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−
    チオフェンカルボキサミドまたはＮ−（２−アセチル−
    ４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−
    ３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニ
    ル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドのナ
    トリウム塩である、請求項３９に記載の処置方法。
  42. 【請求項４２】 疾患が高血圧、心血管疾患、喘息、肺
    高血圧、炎症性疾患、眼球疾患、月経障害、産科的状
    態、創傷、胃腸疾患、腎不全、免疫抑制剤介在腎臓血管
    収縮、エリトロポイエチン介在血管収縮、内毒素ショッ
    ク、肺高血圧、アナフィラキシーショックおよび出血性
    ショックからなる群から選択される、請求項３９〜４１
    のいずれかに記載の処置方法。
  43. 【請求項４３】 エンドテリン介在疾患の処置に使用さ
    れたときの、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合
    物。
  44. 【請求項４４】 エンドテリン介在疾患の処置に使用す
    る、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
  45. 【請求項４５】 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−
    イソオキサゾリル）−２−［２−メチル−４，５−（メ
    チレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−
    スルホンアミドであって、ナトリウム塩として使用され
    る、請求項４３または４４に記載の化合物。
  46. 【請求項４６】 Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチ
    ルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５
    −イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チオ
    フェンカルボキサミドまたはＮ−（２−アセチル−４，
    ６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−
    メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）
    −５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドであっ
    て、ナトリウム塩として使用される、請求項４３または
    ４４に記載の化合物。
  47. 【請求項４７】 疾患が、高血圧、心血管疾患、喘息、
    肺高血圧、炎症性疾患、眼球疾患、月経障害、産科的状
    態、創傷、胃腸疾患、腎不全、免疫抑制剤介在腎臓血管
    収縮、エリトロポイエチン介在血管収縮、内毒素ショッ
    ク、肺高血圧、アナフィラキシーショックおよび出血性
    ショックからなる群から選択される、請求項４３〜４６
    のいずれかに記載の化合物。
  48. 【請求項４８】 エンドテリン介在疾患の処置に使用し
    たときの、請求項１３〜１６、３０〜３２または３８の
    いずれかに記載の組成物。
  49. 【請求項４９】 エンドテリン介在疾患の処置に使用す
    る、請求項１３〜２６、３０〜３２または３８のいずれ
    かに記載の組成物。
  50. 【請求項５０】 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−
    イソオキサゾリル）−２−［２−メチル−４，５−（メ
    チレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−
    スルホンアミドがナトリウム塩として使用される、請求
    項４８または４９に記載の組成物。
  51. 【請求項５１】 Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチ
    ルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５
    −イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チオ
    フェンカルボキサミドまたはＮ−（２−アセチル−４，
    ６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−
    メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）
    −５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドがナトリ
    ウム塩として使用される、請求項４８または４９に記載
    の組成物。
  52. 【請求項５２】 疾患が、高血圧、心血管疾患、喘息、
    肺高血圧、炎症性疾患、眼球疾患、月経障害、産科的状
    態、創傷、胃腸疾患、腎不全、免疫抑制剤介在腎臓血管
    収縮、エリトロポイエチン介在血管収縮、内毒素ショッ
    ク、肺高血圧、アナフィラキシーショックおよび出血性
    ショックからなる群から選択される請求項４８〜５１の
    いずれかに記載の組成物。
  53. 【請求項５３】 エンドテリン介在疾患治療用医薬品の
    製剤のための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合
    物の使用。
  54. 【請求項５４】 化合物がＮ−（４−クロロ−３−メチ
    ル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−メチル−４，
    ５−（メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェ
    ン−３−スルホンアミドのナトリウム塩である、請求項
    ５３に記載の使用。
  55. 【請求項５５】 化合物がＮ−（２−アセチル−４，６
    −ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メ
    チル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−
    ２−チオフェンカルボキサミドまたはＮ−（２−アセチ
    ル−４，６−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロ
    ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スル
    ホニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
    のナトリウム塩である、請求項５３に記載の使用。
  56. 【請求項５６】 疾患が高血圧、心血管疾患、喘息、肺
    高血圧、炎症性疾患、眼球疾患、月経障害、産科的状
    態、創傷、胃腸疾患、腎不全、免疫抑制剤介在腎臓血管
    収縮、エリトロポイエチン介在血管収縮、内毒素ショッ
    ク、肺高血圧、アナフィラキシーショックおよび出血性
    ショックからなる群から選択される、請求項５３〜５５
    のいずれかに記載の使用。
  57. 【請求項５７】 疎水性遊離スルホンアミドのアルカリ
    金属塩の製造方法において、 （ａ）該遊離スルホンアミドを有機溶媒に溶かす段階； （ｂ）溶解した遊離スルホンアミドを前記アルカリ金属
    塩の飽和溶液で洗浄する段階；ならびに （ｃ）前記スルホンアミドのアルカリ金属塩を回収する
    段階を有してなることを特徴とする方法。
  58. 【請求項５８】 有機溶媒が酢酸エチルである、請求項
    ５７に記載の方法。
  59. 【請求項５９】 アルカリ金属塩がナトリウム塩、カリ
    ウム塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩である、請
    求項５７に記載の方法。
  60. 【請求項６０】 アルカリ金属塩がナトリウム塩であ
    る、請求項５９に記載の方法。
  61. 【請求項６１】 アルカリ金属塩の飽和溶液が飽和重炭
    酸ナトリウムまたは炭酸ナトリウム溶液である、請求項
    ６０に記載の方法。
  62. 【請求項６２】 アルカリ金属塩の飽和溶液が飽和重炭
    酸ナトリウム溶液である、請求項６１に記載の方法。
  63. 【請求項６３】 回収段階が段階（ｂ）の生成物を脱水
    させる段階；該生成物を濃縮する段階；該生成物を１以
    上の水非混和性有機溶媒中で結晶化させる段階；ならび
    に該スルホンアミド塩を濾過によって回収する段階を有
    してなる、請求項５７に記載の方法。
  64. 【請求項６４】 水非混和性有機溶媒がジクロロメタン
    およびエーテルである、請求項６３に記載の方法。
  65. 【請求項６５】 回収後にスルホンアミド塩を精製する
    段階を更に有してなる、請求項６３に記載の方法。
  66. 【請求項６６】 遊離スルホンアミドが４−クロロ−３
    −メチル−５−（２−（２−（６−メチルベンゾ［ｄ］
    ［１，３］ジオキソール−５−イル）アセチル）−３−
    チエニルスルホンアミド）イソオキサゾール；Ｎ２−
    （３−シアノメチル−２，４，６−トリメチルフェニ
    ル）−３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
    ゾリルスルファモイル）−２−チオフェンカルボキサミ
    ド・ナトリウム塩；Ｎ２−（３−アセチルオキシメチル
    −２，４，６−トリメチルフェニル）−３−（４−クロ
    ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリルスルファモイ
    ル）−２−チオフェンカルボキサミド・ナトリウム塩；
    またはＮ２−（３−ヒドロキシメチル−２，４，６−ト
    リメチルフェニル）−３−（４−クロロ−３−メチル−
    ５−イソオキサゾリルスルファモイル）−２−チオフェ
    ンカルボキサミド・ナトリウム塩である、請求項６３に
    記載の方法。
  67. 【請求項６７】 遊離スルホンアミド酸が４−クロロ−
    ３−メチル−５−（２−（２−（６−メチルベンゾ
    ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセチル）
    −３−チエニルスルホンアミド）イソオキサゾールであ
    り、この物質が（ａ）５−クロロメチル−６−メチルベ
    ンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールと活性化マグネシウ
    ムとをテトラヒドロフラン中で混合してグリニャル試薬
    を形成し、（ｂ）反応混合物にＮ２−メトキシ−Ｎ２−
    メチル−３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
    サゾリルスルファモイル）−２−チオフェンカルボキサ
    ミドを加え、（ｃ）段階（ｂ）からの混合物を濃無機酸
    および有機溶媒によりその順序で希釈して水層と有機層
    を形成し、（ｄ）該有機層を乾燥させて前記遊離酸を含
    む残留物を得ることで製造される、請求項６３に記載の
    方法。
  68. 【請求項６８】 請求項５７に記載の方法によって製造
    される４−クロロ−３−メチル−５−（２−（２−（６
    −メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イ
    ル）アセチル）−３−チエニルスルホンアミド）イソオ
    キサゾールのアルカリ金属塩。
  69. 【請求項６９】 請求項６６に記載の方法によって製造
    される４−クロロ−３−メチル−５−（２−（２−（６
    −メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イ
    ル）アセチル）−３−チエニルスルホンアミド）イソオ
    キサゾール・ナトリウム塩。
  70. 【請求項７０】 いずれかの実施例に実質的に記載され
    たスルホンアミドまたはその塩。
  71. 【請求項７１】 いずれかの実施例に実質的に記載され
    たスルホンアミドまたはその塩の製造方法。
  72. 【請求項７２】 請求項７１の方法により製造されたス
    ルホンアミドまたはその塩。
  73. 【請求項７３】 請求項７０または請求項７２に記載の
    有効量のスルホンアミドまたはその塩を含むエンドテリ
    ン介在疾患の処置方法。
  74. 【請求項７４】 疾患が緑内障、高血圧、心血管疾患、
    喘息、肺高血圧、炎症性疾患、眼球疾患、月経障害、産
    科的状態、創傷、胃腸疾患、腎不全、免疫抑制剤介在腎
    臓血管収縮、エリトロポイエチン介在血管収縮、内毒素
    ショック、アナフィラキシーショックおよび出血性ショ
    ックからなる群から選択される、請求項７３に記載の処
    置方法。
  75. 【請求項７５】 エンドテリン介在疾患の治療に使用す
    る、請求項７０または７２に記載のスルホンアミドまた
    はその塩。
  76. 【請求項７６】 疾患が緑内障、高血圧、心血管疾患、
    喘息、肺高血圧、炎症性疾患、眼球疾患、月経障害、産
    科的状態、創傷、胃腸疾患、腎不全、免疫抑制剤介在腎
    臓血管収縮、エリトロポイエチン介在血管収縮、内毒素
    ショック、アナフィラキシーショックおよび出血性ショ
    ックからなる群から選択される、請求項７５に記載のス
    ルホンアミドまたはその塩。
  77. 【請求項７７】 エンドテリン介在疾患の治療に使用の
    ための、請求項７０または請求項７２に記載のスルホン
    アミドまたはその塩。
  78. 【請求項７８】 疾患が緑内障、高血圧、心血管疾患、
    喘息、肺高血圧、炎症性疾患、眼球疾患、月経障害、産
    科的状態、創傷、胃腸疾患、腎不全、免疫抑制剤介在腎
    臓血管収縮、エリトロポイエチン介在血管収縮、内毒素
    ショック、アナフィラキシーショックおよび出血性ショ
    ックからなる群から選択される、請求項７７に記載のス
    ルホンアミドまたはその塩。
  79. 【請求項７９】 エンドテリン介在疾患治療用医薬品の
    製剤のための、請求項７０または７２に記載のスルホン
    アミドまたはその塩の使用。
  80. 【請求項８０】 疾患が緑内障、高血圧、心血管疾患、
    喘息、肺高血圧、炎症性疾患、眼球疾患、月経障害、産
    科的状態、創傷、胃腸疾患、腎不全、免疫抑制剤介在腎
    臓血管収縮、エリトロポイエチン介在血管収縮、内毒素
    ショック、アナフィラキシーショックおよび出血性ショ
    ックからなる群から選択される、請求項７９に記載の使
    用。
  81. 【請求項８１】 Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチ
    ルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５
    −イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チオ
    フェンカルボキサミドまたはそれに対応するＮ−（４−
    ハロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４
    −ハロ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）、Ｎ−
    （３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）もしくは
    Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソオキサゾリル）誘導
    体またはその医薬上許容される誘導体である、請求項１
    に記載の化合物。
  82. 【請求項８２】 Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチ
    ルフェニル）−３−（（（３，４−ジメチル−５−イソ
    オキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チオフェン
    カルボキサミドまたはその医薬上許容される誘導体であ
    る、請求項１に記載の化合物。
  83. 【請求項８３】 請求項８１または８２に記載の化合物
    またはその医薬上許容される誘導体を医薬上許容される
    担体中に含んでなる医薬組成物。
  84. 【請求項８４】 エンドテリン介在疾患の治療に使用さ
    れたときの、請求項８１または８２に記載の化合物。
  85. 【請求項８５】 エンドテリン介在疾患の治療に使用す
    るための、請求項８１または請求項８２の化合物。
  86. 【請求項８６】 化合物がナトリウム塩である、請求項
    ８４に記載の使用。
  87. 【請求項８７】 疾患が緑内障、高血圧、心血管疾患、
    喘息、肺高血圧、炎症性疾患、眼球疾患、月経障害、産
    科的状態、創傷、胃腸疾患、腎不全、免疫抑制剤介在腎
    臓血管収縮、エリトロポイエチン介在血管収縮、内毒素
    ショック、アナフィラキシーショックおよび出血性ショ
    ックからなる群から選択される、請求項８４に記載の使
    用。
  88. 【請求項８８】 包装材料および該包装材料に収容され
    た請求項８０または８１に記載の化合物の塩を含む製造
    品であって、該塩がエンドテリンの効果に拮抗し、エン
    ドテン介在疾患の症状を改善しまたは約１０μＭ未満の
    ＩＣ５０でエンドテリンペプチドのＥＴ受容体への結合
    を阻害するのに有効であり；前記包装材料に前記塩が、
    エンドテリンの効果に拮抗し、エンドテリンのエンドテ
    リン受容体への結合を阻害しまたはエンドテリン介在疾
    患の処置に使用されることを示すラベルが含まれている
    製造品。
  89. 【請求項８９】 エンドテリン介在疾患処置用医薬品の
    製剤のための、請求項８０または８１に記載の化合物の
    使用。
  90. 【請求項９０】 単回投与用に調製される、請求項８２
    に記載の医薬組成物。
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