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WO2019245031A1 - 腸溶性硬質カプセル - Google Patents

腸溶性硬質カプセル Download PDF

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WO2019245031A1
WO2019245031A1 PCT/JP2019/024713 JP2019024713W WO2019245031A1 WO 2019245031 A1 WO2019245031 A1 WO 2019245031A1 JP 2019024713 W JP2019024713 W JP 2019024713W WO 2019245031 A1 WO2019245031 A1 WO 2019245031A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
component
hard capsule
enteric
mass
solution
Prior art date
Application number
PCT/JP2019/024713
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
芳朗 大崎
慎 麻生
皓輝 上野
Original Assignee
クオリカプス株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by クオリカプス株式会社 filed Critical クオリカプス株式会社
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Priority to ES19822248T priority patent/ES2976714T3/es
Priority to EP19822248.1A priority patent/EP3811976B1/en
Priority to KR1020217002106A priority patent/KR20210022716A/ko
Priority to CA3104459A priority patent/CA3104459A1/en
Priority to BR112020026058-4A priority patent/BR112020026058A2/pt
Priority to JP2020525823A priority patent/JP7366893B2/ja
Priority to US17/254,449 priority patent/US20210228491A1/en
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to an enteric hard capsule, an enteric hard capsule preparation solution, a method for preparing an enteric hard capsule preparation solution, and a method for preparing an enteric hard capsule.
  • Enteric is one of the dosage forms of a preparation to be orally administered, and generally means a property of the preparation that is hardly dissolved in the stomach. In addition, the preparation has a property that it is easily dissolved after transferring to the intestine.
  • the enteric preparation does not release the drug active ingredient in the stomach under a strongly acidic environment, but releases the drug active ingredient after the preparation moves into the intestine. For this reason, enteric-coated preparations are mainly used for the purpose of protecting the drug active ingredient from stomach acid or enzymes in the stomach, and for releasing the drug active ingredient continuously by utilizing the time required for the preparation to move from the stomach to the small intestine. Is done.
  • enteric solubility refers to Japan (17th Pharmacopoeia, 6.10 Dissolution Test Method, 4.3 Enteric Preparations), US (US Pharmacopeia Monograph ⁇ 711> Dissolution 7, Delayed-Release Dosage Forms), and Pharmacopeia in Europe (European Pharmacopeia, 2.9.3, Delayed-release dosage forms). Particularly in Japan, Europe and the United States, it is required that acid resistance of a level that can be said to be substantially insoluble for 2 hours under an environment of an acidic environment (about pH 1.2, diluted with hydrochloric acid) at 37 ° C. I have. On the other hand, the dissolution characteristics in the intestine do not have a particular time limit. The elution characteristics required vary depending on whether the release target site is the small intestine, colon, or large intestine, whether the drug release characteristics are immediate release, sustained release, and the like.
  • an enteric hard capsule is prepared by coating a non-enteric hard capsule filled with contents with the same enteric polymer as a tablet (coating method).
  • a method of applying an enteric coating by a dipping method to a non-enteric hollow capsule before release from a dip pin has been conventionally performed (Patent Documents 1 to 6, Non-Patent Documents 2 and 3). 3).
  • Such conventional techniques include: (1) Instead of or in combination with the acid-resistant enteric polymer, using a gelling agent capable of imparting acid resistance such as gellan gum, and maintaining acid resistance while improving gelling properties and film performance.
  • Patent Documents 7 to 10 (2) using a solvent-based immersion solution instead of a water-based solution (Patent Document 11); (3) Partially using a conventional polymer, such as gelatin or water-soluble cellulose, having a low water-soluble acid-resistant enteric polymer as a main component and high water-soluble and film-forming ability (Patent Documents 12 and 13); (4) In order to obtain a water-soluble derivative containing a poorly water-soluble enteric polymer, almost all acid groups (particularly carboxyl groups) of the enteric polymer are salified, or a non-chlorinated polymer is basic neutralized.
  • Patent Documents 12 to 20, 26 to 28 Dissolving in water by at least partially neutralizing with an agent or using a non-chlorinated emulsion dispersion (Patent Documents 12 to 20, 26 to 28); and (5) Using an alternative technique that does not require solubilization of the polymer, such as injection molding (Patent Documents 21 to 25, Non-Patent Document 4) And so on.
  • Hard capsules are usually prepared by dipping (dipping). Specifically, in the immersion method, a capsule coating polymer material is dissolved into an aqueous solution, a forming pin (generally a stainless steel forming pin) is immersed in the polymer aqueous solution, and the forming pin is pulled up from the immersion liquid. Then, the forming pin is turned over, and the polymer aqueous solution adhering to the surface of the forming pin is dried to form a film having a thickness of about 100 ⁇ m. Next, the dried capsule film is removed from the molding pin, cut into a desired length, filled with the contents, the cap and the body are assembled, printed on the surface of the hard capsule, and the hard capsule is packaged.
  • a forming pin generally a stainless steel forming pin
  • the polymer that is the main component of the hard capsule film is water-soluble, or a dispersion in which very fine colloid or solid fine particles are dispersed. Desirably, it is a liquid.
  • the molding pin immersed in the preparation liquid is pulled up, it is desirable that the polymer has a property of rapidly gelling due to a rapid rise or fall of the temperature, that is, a property of rapidly gelling, that is, a hot gelling or cold gelling ability.
  • the aqueous preparation liquid for immersion is required to be able to suppress dripping immediately after pulling up the molding pin, and to finally form a film having sufficient hardness and toughness as a hard capsule by drying and solidifying by evaporation of water.
  • enteric polymers for coating also referred to as enteric base
  • enteric base the physical properties of enteric polymers for coating
  • a film formed from an enteric polymer or a coating solution containing it that is commercially available for coating tablets can function as a film on the surface of a solid substance called a tablet, but it does not necessarily have to be a film itself as a film alone. And has no strength. For this reason, it is difficult to form a film with the enteric polymer alone. Even if the film can be formed independently, there is a problem in strength, and the film alone cannot be used as a hard capsule.
  • the prior art also has the following problems.
  • the moldability of the hard capsule film is improved, but the acid resistance is insufficient.
  • the pH of an aqueous solution containing the polymer, or the cation and the ionic group of the enteric polymer may be reduced.
  • the interaction of the polymer impairs the stability of the aqueous polymer solution or dispersion and the cold gelling performance of the gelling agent.
  • the capsule film when gelatin is used as a water-soluble polymer or a cold gelling agent, the capsule film often becomes cloudy due to insufficient compatibility with the acid-resistant enteric polymer.
  • a neutralizing agent for example, an alkaline agent
  • the hard capsule containing the above-mentioned enteric polymer as a main component is stored under severe conditions of high temperature, the neutralizing agent component is gradually removed from the capsule.
  • the salt may come out, precipitate a salt, and yellowish in appearance.
  • the effect is significant when ammonia is used for neutralization.
  • ammonia evaporates during the capsule manufacturing process, particularly during the drying process, it is necessary to take measures for exposure during operation.
  • the dispersion is not neutralized and completely dissolved, but is partially neutralized and used as a fine dispersion, particularly when only an enteric cellulose compound is used as the enteric base, the particle size is sufficiently reduced. Therefore, it is necessary to neutralize a majority of the carboxyl groups, and there is a problem that the amount of residual salts in the film may be as high as 1 to 10% by mass. Furthermore, when an enteric cellulose compound is used as an enteric polymer, its thermogel properties are often used, and there is no known immersion preparation liquid suitable for molding by the cold gel method.
  • An acidic (meth) acrylic acid copolymer containing a carboxyl group and a neutral alkyl (meth) acrylate copolymer form an aqueous dispersion (emulsion) containing colloid particles having a diameter of several tens nm in each emulsion polymerization process.
  • aqueous dispersion emulsion
  • colloid particles having a diameter of several tens nm in each emulsion polymerization process.
  • Capsule formation by a dipping method using a colloidal mixed dispersion of the (meth) acrylic acid copolymer and the neutral (meth) acrylic acid alkyl ester copolymer has also been proposed, but even if the capsule shape can be ensured, it is used as a hard capsule. It cannot be said that sufficient mechanical strength has been obtained. Further, since the dispersion liquid itself does not have a cold gelling ability and is simply solidified by drying, dripping is remarkable and is not suitable for mass production of hard capsules
  • thermoplasticity of the polymer Therefore, there is a concern that the polymer itself may be thermally denatured due to heat treatment at about 100 ° C. in the molding process.
  • the polymers that can be used to maintain thermoplasticity are limited. In particular, among the cellulose compounds, hydroxypropyl cellulose is preferred because of its good workability, but the hardness of the capsule coating tends to be insufficient.
  • the coating of hard capsules currently generally distributed has a thickness of about 100 ⁇ m, and the contents are filled by a capsule filling machine.
  • injection molding it is necessary to take measures such as mixing a plasticizer enough to sacrifice acid resistance to the film to prevent cracking, or maintaining mechanical strength as a thick film of about several hundred ⁇ m. . For this reason, the interaction between a large amount of additives and the content drug may be a problem.
  • the coating of the hard capsule formed by injection molding must be thicker than the hard capsule in circulation, enteric hard capsules that maintain compatibility with commonly used capsule filling machines Preparation is difficult.
  • One object of the present invention is to provide an enteric capsule which can be formed by a cold gel method.
  • Another object of the present invention is to provide an enteric hard capsule that is compatible with a commonly used non-enteric hard capsule in workability such as filling work.
  • enteric hard capsules have good enteric properties and good mechanical strength as hard capsules. Furthermore, it has been found that a hard capsule can be prepared by a cold gel method using a liquid for preparing an enteric hard capsule containing the above components.
  • the present invention may include the following embodiments.
  • Item 1. (A) an intestine comprising a film containing the first component and the second component, or (b) a film containing the first component and the second component, and further containing at least one of the components consisting of the third component and the fourth component.
  • a soluble hard capsule wherein the first component is methylcellulose and / or hydroxypropylmethylcellulose having a viscosity value of 6 mPa ⁇ s or more, the second component is an enteric methacrylic acid copolymer, and the third component is water.
  • the first component, the second component, the third component, and the fourth component contained in the coating are the first component when the total weight is 100% by mass.
  • Proportion, 30 to 70 wt%, the proportion of the second component is 30 to 60 mass%, the sum of the ratio of the first component and the second component is 70 mass% or more, enteric hard capsules.
  • Item 3. The enteric hard capsule according to any one of Items 1 or 2, wherein the first component is hydroxypropyl methylcellulose of substitution degree type 2910 or substitution degree type 2906.
  • the enteric methacrylic acid copolymer of the second component is a copolymer composed of 40 to 60% by mass of methacrylic acid and 60 to 40% by mass of ethyl acrylate.
  • the content of the carboxyl group forming a salt is 2 to Item 10.
  • Item 10. Item 10.
  • Item 11. Item 11.
  • Item 12. Item 12.
  • Item 13 The enteric hard capsule according to any one of Items 1 to 11, wherein the film has an elongation at break after conditioning at 25 ° C. and a relative humidity of 22% of 2% to 30%.
  • Item 14 Claims 1 to 13 wherein the coating of the enteric hard capsule has a sea-island structure, the island phase is substantially composed of the first component, and the sea phase is a mixed phase of the first component and the second component.
  • Item 15. Item 15. The enteric capsule according to Item 14, wherein the sea phase further contains third and fourth components.
  • Item 16 Item 16.
  • Item 17. The enteric hard capsule according to any one of Items 1 to 16, wherein a dissolution rate of the enteric hard capsule after 2 hours in a dissolution test using a solution having a pH of 1.2 is 10% or less.
  • Item 18. The enteric hard capsule according to Item 17, wherein in the dissolution test using a solution having a pH of 6.8, the dissolution rate of the enteric hard capsule after 45 minutes is 75% or more.
  • the enteric hard capsule according to Item 17 wherein in a dissolution test using a solution having a pH of 6.8, the time required for the dissolution rate of the enteric hard capsule to reach 75% or more is 60 minutes or more.
  • Item 20 Item 18.
  • the component ii is an enteric methacrylic acid copolymer, wherein the enteric hard capsule preparation liquid is prepared.
  • Item 22. Item 22.
  • Item 23. Item 23.
  • the enteric capsule preparation liquid according to any one of Items 20 to 22, wherein the i-th component is hydroxypropylmethylcellulose having a substitution degree type of 2910 or 2906.
  • Item 25 The enteric hard capsule preparation liquid according to any one of Items 21 to 24, wherein a part of the component ii is partially neutralized by the basic neutralizing agent.
  • Item 26. The enteric hard capsule preparation liquid according to Item 25, wherein the degree of neutralization of the partial neutralization is 2 to 20% with respect to the equivalent required for complete neutralization of the component ii.
  • Item 27. The enteric hard capsule preparation liquid according to Item 26, wherein the degree of neutralization of the partial neutralization is 5 to 15% with respect to the equivalent required for complete neutralization of the component ii.
  • Item 28 The enteric hard capsule preparation liquid according to any one of Items 21 to 27, wherein the component ii is dispersed as colloid particles.
  • Item 30. The enteric solution according to any one of Items 21 to 28, wherein the enteric methacrylic acid copolymer is a copolymer composed of 40 to 60% by mass of methacrylic acid and 60 to 40% by mass of ethyl acrylate. Hard capsule preparation solution.
  • Item 31. The enteric-coated hard capsule preparation liquid according to any one of Items 21 to 29, comprising a water-insoluble (meth) acrylic acid alkyl ester copolymer and / or ethyl cellulose as the component iii.
  • Item 31. The enteric hard capsule preparation liquid according to Item 30, wherein the component iii is dispersed as colloid particles.
  • the enteric hard according to any one of Items 21 to 31, further comprising at least one selected from the group consisting of a plasticizer acceptable as a pharmaceutical or food additive as an iv component, and a surfactant. Capsule preparation solution.
  • Item 33 When the total mass of the i-th component, the ii-th component, the iii-th component, and the iv component contained in the enteric-coated hard capsule preparation liquid is 100% by mass, the proportion of the i-th component is 30 to 70% by mass.
  • Item 34 An enteric hard capsule preparation according to Item 32. Item 34.
  • the ratio of the ii-th component is 30 to 60% by mass.
  • Item 34 The enteric-coated hard capsule preparation liquid according to Item 32 or 33.
  • Item 35 When the total of the i-th component, the ii-th component, the iii-th component, and the iv-th component contained in the enteric hard capsule preparation liquid is 100% by mass, the mass ratio of the iii-th component is 0 to 30% by mass. Item 35.
  • the ratio of the iv-component contained in the enteric-coated hard capsule preparation liquid is 100% by mass, the ratio of the iv-component is 0 to 12% by mass.
  • Item 35. The enteric-coated hard capsule preparation according to any one of Items 32 to 35, wherein Item 37.
  • Item 37. The enteric solution according to any one of Items 21 to 36, wherein the basic neutralizing agent is at least one selected from the group consisting of sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, and magnesium hydroxide. Hard capsule preparation solution.
  • the basic neutralizing agent is at least one selected from the group consisting of sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, and magnesium hydroxide.
  • Items 32-37 wherein the total amount of the i-th component, the ii-th component, the iii-th component, and the iv-component is 12 to 30% by mass when the enteric hard capsule preparation solution is 100% by mass.
  • Item 39. The enteric hard capsule preparation liquid according to any one of Items 21 to 38, which has a viscosity of 100 to 10,000 mPa ⁇ s.
  • Item 40 A method for preparing an enteric hard capsule preparation liquid, comprising a step of mixing the i-th component and the ii-component under conditions in which a basic neutralizing agent acceptable as a pharmaceutical or food additive is present in a solvent.
  • the component i is methylcellulose and / or hydroxypropylmethylcellulose having a viscosity value of 6 mPa ⁇ s or more, and the component ii is an enteric methacrylic acid copolymer.
  • Preparation method Item 41.
  • Item 41. The method for preparing an enteric hard capsule preparation liquid according to Item 40, wherein the viscosity value of the i-th component is 10 mPa ⁇ s or more.
  • Item 42. The method for preparing an enteric capsule preparation according to any one of Items 40 or 41, wherein the i-th component is hydroxypropyl methylcellulose of substitution degree type 2910 or substitution degree type 2906.
  • Item 43 Item 43.
  • Preparation method of hard capsule preparation liquid Item 44.
  • the basic neutralizing agent is at least one selected from the group consisting of sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, and magnesium hydroxide.
  • Preparation method of hard capsule preparation liquid Item 45. 45.
  • the enteric solution according to any one of items 40 to 44, comprising: a step of preparing a partially neutralized solution of the component ii; and a step B of preparing a partially dissolved solution of the component ii.
  • Preparation method of hard capsule preparation liquid Item 46.
  • the step A is a step of preparing a partially neutralized solution in which the component ii is at least partially neutralized with a basic neutralizer that is pharmaceutically or as a food additive and is then dissolved in a solvent.
  • Item 45 The preparation of an enteric hard capsule according to Item 45, wherein the degree of neutralization of the component ii in the partially neutralized solution is 2 to 20% with respect to the neutralization equivalent required for complete neutralization of the component ii. Preparation of liquid.
  • Item 47 Item 46. The method for preparing an enteric hard capsule preparation liquid according to Item 46, wherein the degree of neutralization is 5 to 15%.
  • Item 48. Item 49. The intestine according to any one of Items 45 to 47, wherein the step A is a step of adding a basic neutralizing agent to the dispersion liquid of the colloid particles of the component ii to obtain a partially neutralized liquid. Preparation method of soluble hard capsule preparation liquid.
  • Item 49. 48 The process according to any one of items 45 to 47, wherein the step A is a step of dispersing the solid powder of the component ii in a solvent and then adding a basic neutralizing agent to obtain a partially neutralized solution.
  • the step B is a step of preparing a partially dissolved solution obtained by partially dissolving the i-th component in the partially neutralized solution containing the ii-th component, and the step of preparing the partially-dissolved solution comprises: At a first temperature T1 higher than or equal to the cloud point T0 of the ith component, was added to the partially neutralized solution containing the ii component, and the ith component was partially dissolved at a second temperature T2 lower than the cloud point. 50.
  • the method for preparing an enteric hard capsule preparation liquid according to any one of items 45 to 49, which is a step of preparing a dispersion liquid.
  • Item 51 Item 51.
  • the method for preparing an enteric hard capsule preparation liquid according to Item 50 further comprising a step of maintaining the solution obtained in the mixing step at a third temperature T3 lower than the cloud point of the i-th component.
  • Item 52. Item 51.
  • Item 53. Item 53.
  • the method according to Item 52, wherein the third temperature range T3 is 30 ° C to 65 ° C.
  • Item 56. A method for preparing an enteric hard capsule comprising the following steps: Item 51. The enteric hard capsule preparation liquid according to any one of Items 21 to 39 or the enteric hard capsule preparation liquid obtained by the preparation method according to any one of Items 40 to 55, A first step of immersing a mold pin having a surface temperature lower than the temperature of the soluble hard capsule preparation liquid; and pulling up the mold pin from the enteric hard capsule preparation liquid, and removing the enteric hard capsule preparation liquid adhered to the mold pin. The second step of drying. Item 57. Item 61.
  • the method for preparing an enteric hard capsule according to Item 56 wherein the temperature of the enteric hard capsule preparation liquid is 30 to 65 ° C. Item 58. Item 58.
  • Item 21. A seal liquid containing, as a main component, a solution obtained by diluting a non-neutralized hydroxypropylmethyl acetate succinate in a mixed solvent of water / ethanol or water / isopropanol with respect to the enteric hard capsule according to any one of Items 1 to 20.
  • Item 21 A hard capsule preparation in which the enteric hard capsule according to any one of Items 1 to 20 is filled with the active drug, wherein the active drug is tested after 2 hours in a dissolution test using a solution having a pH of 1.2. A hard capsule preparation having an elution rate of 10% or less.
  • Item 64 Item 21.
  • Item 21. A hard capsule preparation in which the enteric hard capsule according to any one of Items 1 to 20 is filled with an active drug, wherein the active drug is tested after 2 hours in a dissolution test using a solution having a pH of 4.0. 65.
  • a double hard capsule preparation comprising the enteric hard capsule according to any one of items 1 to 20 inside a hard capsule dissolvable under acidic conditions.
  • Item 67. A core particle phase composed of a water-soluble polymer fine particle which is pharmaceutically or food additive-free and which does not contain an active drug; and a binder phase which covers the surface of the core particle and / or binds between the core particles.
  • Item 70. The hard capsule according to Item 68, wherein the water-soluble polymer is methylcellulose and / or hydroxypropylmethylcellulose having a viscosity value of 6 mPa ⁇ s or more.
  • the hard capsule according to item 67, wherein the functional polymer is an enteric coating base and / or a sustained release coating base forming an aqueous dispersion of water-soluble or colloidal particles.
  • Item 71. Item 71.
  • Item 72. An enteric or sustained-release hard capsule comprising a film containing the components I and II, wherein the component I has an average particle size of the dry raw material powder of 1 to 100 ⁇ m and a lower critical solution temperature.
  • the second component is an enteric coating base and / or sustained release coating base which forms an aqueous dispersion of water-soluble or colloidal particles;
  • An enteric or sustained release hard capsule prepared by maintaining an aqueous dispersion containing at least undissolved fine particles of component I and component II at a temperature near the lower critical co-solution temperature of component I.
  • Item 73. An enteric hard capsule comprising a film containing the component I and the component II, wherein the component I is methylcellulose and / or hydroxypropylmethylcellulose having a viscosity value of 6 mPa ⁇ s or more, and the component II is an enteric hard capsule.
  • a soluble methacrylic acid copolymer wherein the enteric hard capsule contains at least undissolved fine particles of component I and component II, and further has a concentration of basic neutralization capable of partially neutralizing component II.
  • fine particles of a pharmaceutically acceptable or food additive-free water-soluble polymer containing no active drug are dispersed, and a functional polymer different from the water-soluble polymer is dissolved, and / or A hard capsule preparation liquid in which colloid particles of a functional polymer different from a water-soluble polymer are dispersed.
  • a hard capsule comprising a hard capsule film having enteric properties, which can be formed by the cold gel method.
  • an enteric hard capsule can be prepared without using a gelling agent.
  • the hard capsule can be filled with contents using a conventionally used capsule filling machine.
  • FIG. 1 is a diagram showing a schematic diagram of the dynamic viscoelastic behavior of a preparation liquid for enteric hard capsules in the course of cooling.
  • T0 indicates a cloud point or a melting onset temperature.
  • T1, T2, and T3 indicate the first temperature, the second temperature, and the third temperature described in the specification, respectively.
  • T4 indicates a temperature at which a sharp increase in viscosity starts.
  • T5 indicates room temperature (20 ° C. to 25 ° C.).
  • FIG. 2 is a diagram showing a scanning electron microscope image of a cross section of the capsule coating of Example 2-2.
  • FIG. 3 is a diagram showing an optical microscope image of the capsule preparation liquid (55 ° C.) of Example 2-2.
  • FIG. 4 is a diagram showing the dynamic viscoelastic behavior of the capsule preparation liquid of Example 2-2 at the time of cooling.
  • 1.00E + 2 on the vertical axis indicates 100
  • 1.00E + 3 indicates 1000.
  • FIG. 5 shows an example of a typical tensile stress-elongation (strain,%) curve in a tensile test, and an explanation of an elastic modulus (Young's modulus) and an elongation at break.
  • the elastic modulus on the vertical axis indicates a slope in a low stress elastic region.
  • the elongation at break on the abscissa is the elongation (strain),%, at which the test piece breaks.
  • FIG. 6 is a diagram showing the dissolution characteristics of a double capsule using therein the enteric hard capsule according to the present disclosure.
  • (A) is a figure which shows the cross-section of the test body used for the film elution test in the reference example 4.
  • FIG. 7B is a photograph of a state where the test body is sealed in a sinker.
  • FIG. 8 is an SEM image of a cross section of the cast film of Reference Example 4.
  • FIG. 8A is a cross-sectional view of the film of Reference Example 4-1.
  • FIG. 8B is a cross-sectional view of the film of Reference Example 4-2.
  • the “hard capsule” is an empty capsule for filling the content into the manufactured capsule shell.
  • a hard capsule is composed of a cap portion and a body portion, and is also called a hard capsule or a two-piece capsule.
  • the “hard capsule” in the present invention has the same or similar shape as a conventional hard capsule commercially available intended for oral administration to a human or animal subject.
  • the “hard capsule” of the present invention is a soft capsule manufactured by filling the contents between two films and bonding the films together, and a seamless capsule manufactured by dropping the contents together with the coating solution into a coagulating liquid. It does not include capsules and microcapsules prepared by incorporating an active ingredient inside by precipitation or emulsification of a base material.
  • an empty hard capsule is simply called a hard capsule or a capsule, and a product filled with contents is called a “hard capsule preparation”.
  • the “enteric hard capsule” refers to a hard capsule in which the film itself of the capsule body has “enteric” properties that meet the following conditions. That is, “enteric” refers to a property satisfying at least the following condition (i).
  • the test subject In the dissolution test described in the 17th Revised Japanese Pharmacopoeia (hereinafter sometimes simply referred to as “17th Pharmacopoeia”), the test subject is immersed in the first liquid at 37 ° C. ⁇ 0.5 ° C. for 2 hours.
  • the content eluted at this time is 25% or less, preferably 10% or less.
  • the pH of the first liquid is about 1.2.
  • the first liquid can be prepared, for example, by adding 7.0 ml of hydrochloric acid and water to 2.0 g of sodium chloride to make 1000 ml.
  • Enteric preferably satisfies the following condition (ii) in addition to the above condition (i).
  • the pH of the second liquid is about 6.8.
  • the second liquid is prepared, for example, by dissolving 3.40 g of potassium dihydrogen phosphate and 3.55 g of anhydrous disodium hydrogen phosphate in water, and adding 1 volume of water to 1 volume of a 1000 mL phosphate buffer solution. Can be.
  • the time for measuring the dissolution rate of the contents in the second liquid is not limited.
  • the elution rate after 45 minutes from immersion of the test subject in the second liquid is 75% It is preferably at least 80%, more preferably at least 90%. Further, for example, the dissolution rate one hour after immersing the test subject in the second liquid is 75% or more, preferably 80%, more preferably 90% or more.
  • the dissolution rate becomes 75% or more after the test subject is immersed in the second liquid. It is preferable that the time reaches 60 minutes or more. It is preferable that 75% or more be eluted within 12 hours in order to prevent the substance from being discharged out of the body as it is.
  • acid resistance in an intermediate pH range may be evaluated.
  • a buffer having a pH in the intermediate region may be used.
  • evaluation may be performed with the following buffer having a pH of about 4.
  • the composition of the buffer solution can be prepared, for example, by dissolving 3.378 g of citric acid hydrate and 2.535 g of anhydrous disodium hydrogen phosphate in water to make 1000 mL.
  • the elution rate 2 hours after immersing the test object in the buffer solution is 30% or less, more preferably 25% or less, and further preferably 20% or less. The following is preferred.
  • the dissolution test was performed according to the dissolution test method defined in the 17th Pharmacopoeia (17th Pharmacopoeia, 6.10-1.2 paddle method (paddle rotation speed 50 rotations / minute)) and 6.10-2a in FIG. (Using the corresponding sinker).
  • the content used for the dissolution test is not limited as long as it is a content which is rapidly dissolved in the test solution itself and can be quantified by a known method. For example, acetaminophen can be mentioned.
  • a cellulose compound which does not have an ionic group in the molecule but becomes water-soluble by having a nonionic hydrophilic group such as —OH, OO, etc.
  • a nonionic hydrophilic group such as —OH, OO, etc.
  • MC methylcellulose
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • HPC hydroxypropyl cellulose
  • hydroxypropyl methylcellulose and methylcellulose specified in the Japanese Pharmacopoeia are used.
  • the substitution degree of the methoxy group of hydroxypropyl methylcellulose is preferably 16.5 to 30.0% by mass, more preferably 19.0 to 30.0% by mass, and particularly preferably 28.0 to 30.0% by mass.
  • the degree of substitution of the hydroxypropoxy group is preferably from 4.0 to 32.0% by mass, more preferably from 4.0 to 12.0% by mass, and particularly preferably from 7.0 to 12.0% by mass.
  • the degree of substitution of the methoxy group of methyl cellulose is preferably 26.0 to 33.0% by mass, and more preferably 28.0 to 31.0% by mass.
  • these substitution degrees can be measured by the method based on the measurement method of the substitution degree of hydroxypropyl methylcellulose and methylcellulose described in the 17th Pharmacopoeia.
  • hydroxypropyl methylcellulose represented by the following formula is an optimal cellulose compound in that it has excellent film moldability and mechanical strength under low moisture.
  • the hydroxypropyl methylcellulose used in the present invention includes hypromellose having a substitution degree grade (type) of 2910, 2906, 2208 defined in the 17th Pharmacopoeia. Among them, the substitution degree types 2910 and 2906 are more preferable.
  • the hydroxypropylmethylcellulose of the present invention includes hypromellose having the following molecular weight, which is approved for use as a food additive in Japan.
  • hypromellose having the following molecular weight, which is approved for use as a food additive in Japan.
  • Unsubstituted structural unit 162.14
  • Substituted structural units about 180 (degree of substitution 1.19), about 210 (degree of substitution 2.37)
  • methylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose include METOLOSE (registered trademark) series of Japanese Pharmacopoeia of Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Metrolze series for food additives, and AnyCoat-C of Lotte (formerly Samsung) Fine Chemicals Co., Ltd.
  • AnyAddy (registered trademark) series the METHOCEL (registered trademark) series of Dow Chemical (Dow Chemical)
  • Benecel (registered trademark) series of Ashland and the like.
  • methylcellulose (MC) or hydroxypropylmethylcellulose (hypromellose, HPMC) having a viscosity value of 6 mPa ⁇ s or more, and a mixture thereof are hereinafter referred to as “water-soluble cellulose compound”.
  • water-soluble cellulose having a “viscosity value” of a 2% by mass aqueous solution at 20 ° C. of 6 mPa ⁇ s or more.
  • this viscosity value may be simply referred to as “viscosity value”.
  • the method for measuring the "viscosity value” is measured in accordance with the section of methylcellulose and hypromellose, which has been formulated based on the international harmonization plan since the fifteenth pharmacopeia.
  • the “viscosity value” refers to a viscosity value (mPa ⁇ s) of a 2% by mass aqueous solution of water-soluble cellulose at 20 ° C. ⁇ 0.1 ° C.
  • the first method Ubbelohde method
  • the second method of the viscosity measurement method and 2.1.2 a single cylindrical rotational viscometer (Brookfield viscometer) are used.
  • the “viscosity value” may be a viscosity indicated by a compound maker (also referred to as a viscosity grade value).
  • a viscosity grade value As the display viscosity and the range of the display viscosity, for example, in the METOLOSE (trademark) series of Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., when the display viscosity is less than 600 mPa ⁇ s, 80 to 120% of the display viscosity, and when the display viscosity is 600 mPa ⁇ s or more, , 75 to 140% of the indicated viscosity. Regarding the lower limit of 100 mPa ⁇ s in the present invention, the displayed viscosity can be used as it is as the “viscosity value” as long as the gist of the present invention is not impaired.
  • a preferable lower limit of the “viscosity value” is 6 mPa ⁇ s, and more preferably 10 mPa ⁇ s.
  • a preferable “viscosity value” as the upper limit is 1000 mPa ⁇ s, more preferably 500 mPa ⁇ s, and still more preferably 100 mPa ⁇ s.
  • the weight average molecular weight (g / Mol) corresponding to the “viscosity value” of 6 to 1000 mPa ⁇ s is approximately 35,000 to 200,000.
  • the solid-state water-soluble cellulose compound is usually provided as solid fine particles having a particle size on the order of 1 to several hundreds of ⁇ m.
  • the average particle size (average particle size) is desirably in the range of 1 to 100 ⁇ m.
  • the average particle size means a volume average particle size (MV) of the primary particles, and is, for example, a generally used laser diffraction type particle size distribution measuring device (for example, “Microtrack Bell Co., Ltd.” “Microtrack”). Particle size distribution diameter MT3300II ⁇ EX ").
  • the volume fraction of particles having a particle size of 100 ⁇ m or less is 50% or more, and more preferably 60% or more.
  • a mixture of MC or HPMC may be used, or a mixture of MC and / or HPMC having different viscosity values may be used, at least one of which has a viscosity value. What is necessary is just 6 mPa ⁇ s or more.
  • the compound is characterized by having a lower critical solution temperature (LCST, Low Critical Solution Temperature), that is, T0.
  • LCST is a temperature at which the dissolution starts when the water temperature becomes lower than T0 in the temperature-falling process, and the polymer in the solution gels or undergoes phase separation when the water temperature becomes higher than T0 in the temperature-raising process.
  • the cloud point of the water-soluble cellulose compound depends on the pH of the aqueous solution and the like, but is usually in the range of 40 to 70 ° C. (Polymer Transactions, Vol. 38 (1981), pp. 133-137, J. Pharm. Polym. Sci. C, Vol.36 (1971), p.491-508).
  • the temperature is about 60 ° C. for HPMC and about 40 ° C. for MC.
  • an enteric methacrylic acid copolymer is used as the second component as the enteric polymer for ensuring the “enteric” function.
  • enteric hard capsules mainly using an enteric cellulose compound as an enteric polymer specifically, hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP), hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (HPMCAS), and cellulose acetate phthalate (CAP) have been used.
  • HPMCP hydroxypropylmethylcellulose phthalate
  • HPMCAS hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate
  • CAP cellulose acetate phthalate
  • Non-Patent Document 6 As an intrinsic property of the enteric polymer, there is a problem that the enteric cellulose compound is liable to promote generation of a free carboxylic acid by decomposition of a carboxyl group during storage under high humidity for a long period of time (Non-Patent Document 6, especially Figure3).
  • the enteric methacrylic acid copolymer has an advantage that it is very stable during long-term storage and has a low water vapor transmission rate, that is, excellent moisture-proof properties of the film (Non-Patent Document 6, especially Table2).
  • Methacrylic acid copolymer is also referred to as “methacrylate copolymer”.
  • Methacrylic acid copolymers are polymers containing methacrylic acid monomer units in the backbone.
  • the methacrylic acid copolymer is composed of a methacrylic acid monomer unit which is an anionic group and a neutral acrylic acid or methacrylic acid alkyl ester monomer unit (generically referred to as a (meth) acrylic acid alkyl ester monomer).
  • a methacrylic acid monomer unit which is an anionic group
  • a neutral acrylic acid or methacrylic acid alkyl ester monomer unit (generically referred to as a (meth) acrylic acid alkyl ester monomer.
  • alkyl having an ester bond with acrylic acid or methacrylic acid include alkyl having 1 to 4 carbon atoms, preferably alkyl having 1 to 3 carbon atoms.
  • alkyl ester of acrylic acid or methacrylic acid more specifically, at least one selected from the group consisting of methyl methacrylate, ethyl methacrylate, butyl methacrylate, methyl acrylate, ethyl acrylate, and butyl acrylate Can be mentioned.
  • the methacrylic acid copolymer is enteric.
  • the resin has a threshold value such that it hardly dissolves in an aqueous solution having a pH of less than about 5, and the dissolution starts at a stretch of about 5 or more.
  • it is adjusted by the blending ratio of the methacrylic acid monomer and other (meth) acrylic acid alkyl ester monomer units in the copolymer.
  • the total number of monomers forming the copolymer is 100
  • at least 5% of methacrylic acid monomer units are contained, preferably 5 to 70%, particularly 8 to 60%, more preferably , 30 to 60%.
  • the ratio of each monomer unit can be easily converted to mass% using the molecular weight of each monomer unit.
  • Preferred methacrylic acid copolymers include 40 to 60% by mass of methacrylic acid (molecular weight: 86.04), 60 to 40% by mass of methyl methacrylate (molecular weight: 100.05), or 60 to 40% by mass of ethyl acrylate (molecular weight: 100.05).
  • % Of the polymer for example, EUDRAGIT (registered trademark) L100 or EUDRAGIT (registered trademark) L100-55, etc.).
  • EUDRAGIT® L100-55 is particularly suitable, which is a copolymer of 50% by weight of methacrylic acid and 50% by weight of ethyl acrylate.
  • EUDRAGIT® L30D-55 is an aqueous dispersion containing approximately 30% by weight of EUDRAGIT® L100-55.
  • L30D-55 and L100-55 may be described as L30D55 and L10055.
  • These methacrylic acid copolymers are set to dissolve at a pH of about 5.5 or more.
  • Another preferred example is a copolymer composed of 5 to 15% by mass of methacrylic acid, 10 to 30% by mass of methyl methacrylate, and 50 to 70% by mass of methyl acrylate (molecular weight 86.04). More specifically, EUDRAGIT® FS, which is a copolymer consisting of 10% by weight methacrylic acid, 25% by weight methyl methacrylate, and 65% by weight methyl acrylate. EUDRAGIT (registered trademark) FS30D is a dispersion containing about 30% by mass of EUDRAGIT (registered trademark) FS.
  • the methacrylic acid copolymer is set to dissolve at a pH of about 7 or more, and may be used when intended for colon delivery, which is a higher pH environment.
  • the above-mentioned enteric methacrylic acid copolymer is generally obtained by an emulsion polymerization process, from a monomer level, through a copolymerization process in an aqueous solution, and containing an aqueous dispersion (aqueous emulsion or latex) containing very small colloidal particles. May be manufactured first. Therefore, an aqueous dispersion (emulsion) of very fine and stable colloid particles having an average particle diameter of less than 1 ⁇ m can be obtained without going through a dissolving step by neutralization of the solid polymer component with a basic neutralizing agent. Therefore, it is suitable for use as an aqueous dispersion (Non-Patent Document 1, Chapter 9).
  • Aqueous dispersions equivalent to EUDRAGIT Leeds (Evonik) L30D-55 and equivalent commercialized methacrylic acid copolymers include Kollicoat series (BASF) MAE30D / DP and Polykid series (Sanyo Chemical) PA-30. However, it is not necessarily limited to these. These aqueous dispersions (aqueous emulsions) usually contain less than 0.3% of residual monomers and trace amounts of polysorbate 80 and sodium lauryl sulfate for the production process and stabilization. It can be tolerated as impurities inevitably contained in the capsule shell and the hard capsule preparation liquid.
  • L30D-55 and its equivalents correspond to the methacrylic acid copolymer LD specified in the excipient standard 2018. That is, it is an emulsion of a copolymer of methacrylic acid and ethyl acrylate obtained in an aqueous solution of polysorbate 80 (JP) and sodium lauryl sulfate (JP), and the copolymer component methacrylic acid (C 4 H 6 O 2: 86.09) containing 11.5 to 15.5%, that is.
  • JP polysorbate 80
  • JP sodium lauryl sulfate
  • materials which are not necessarily commercialized but are disclosed in Japanese Patent Application Publication No. 2005-526546, H08-81392, and DE2135073 as copolymers having a compounding ratio that is sufficiently known to be practically applicable are also eluted in the capsule. It can be appropriately used for controlling characteristics (eg, pH (threshold) dependence, dissolution rate control in a neutral to alkaline region, etc.) and mechanical strength. That is, among the monomer units, the solidity is high when there are many carboxyl group monomers such as methacrylic acid (MAA) and acrylic acid (AA), and soft when the ratio of units such as ethyl acrylate (EA) and methyl acrylate (MA) is large.
  • MAA methacrylic acid
  • AA acrylic acid
  • EA ethyl acrylate
  • MA methyl acrylate
  • the capsule coating of the present invention contains, as a third component, a (meth) acrylic acid alkyl ester copolymer and / or ethyl cellulose as a water-insoluble polymer.
  • the “(meth) acrylic acid alkyl ester copolymer” is a substantially neutral (meth) acrylic acid copolymer, and is mainly composed of methacrylic acid or acrylic acid alkyl ester neutral monomer units.
  • the alkyl having an ester bond with acrylic acid or methacrylic acid include alkyl having 1 to 4 carbon atoms, preferably alkyl having 1 to 3 carbon atoms.
  • the alkyl ester of acrylic acid or methacrylic acid more specifically, at least one selected from the group consisting of methyl methacrylate, ethyl methacrylate, butyl methacrylate, methyl acrylate, ethyl acrylate, and butyl acrylate Can be mentioned.
  • the proportion of neutral monomers is, for example, greater than 95%, greater than 98%, greater than 99%, or 100% by weight. However, it does not completely exclude the presence of ionic groups in the polymer, and the content of ionic groups, especially anionic groups, is less than 5% by mass, preferably less than 2% by mass, and preferably less than 1% by mass.
  • a methacrylic acid copolymer may be included.
  • it is a copolymer comprising 20 to 40% by mass of methyl methacrylate (molecular weight: 100.05) and 60 to 80% by mass of ethyl acrylate (molecular weight: 100.05) (EUDRAGIT (registered trademark) NE or EUDRAGIT (registered trademark)). ) NM type) is suitable. Among them, EUDRAGIT (registered trademark) NE30D or NM30D is suitable, and is a copolymer (ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer) composed of 70% by mass of ethyl acrylate and 30% by mass of methyl methacrylate. In each case, it may contain less than 5% by weight, preferably less than 2% by weight, preferably less than 1% by weight of methacrylic acid (molecular weight 86.04).
  • NE30D also corresponds to “Ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer dispersion” defined in the Pharmaceutical Excipient Standards 2018, and is obtained by mixing ethyl acrylate and methyl methacrylate with polyoxyethylene nonyl phenyl ether (100E.O. )
  • an emulsifier an emulsion of a copolymer resin obtained by polymerization in an aqueous solution, which may contain a small amount of “dimethylpolysiloxane (for internal use)”.
  • NM30D may contain trace amounts of macrogol stearyl ether as an emulsifier.
  • These water-insoluble (meth) acrylic acid alkyl ester copolymers have a glass transition temperature of less than 100 ° C. or a film forming temperature (Minimum Film-forming Temperature, MFT) of less than 50 ° C., and particularly enteric methacrylic acid.
  • MFT Minimum Film-forming Temperature
  • a dispersion containing colloidal particles of an acid copolymer is dried to form a film, fusion between the particles is promoted to obtain a transparent and hard-to-break dry film.
  • the water-insoluble (meth) acrylic acid alkyl ester copolymer has an advantage that the acid resistance is not impaired at an appropriate addition amount.
  • Ethyl cellulose is a highly substituted ethyl cellulose having a degree of etherification of about 2.6, which is obtained by ethyl etherification of a hydroxyl group of cellulose, and is hardly soluble in water.
  • ETHOCEL® series from Dow Chemical.
  • Ethyl cellulose is also prepared by dissolving ethyl cellulose in an organic solvent, finely dispersing the same in water in the presence of an emulsifier, and then distilling off the organic solvent from the dispersion. An aqueous dispersion of very fine particles can be obtained.
  • Aquacoat ECD30 FMC
  • Sureis Colorcon
  • the ethylcellulose contains 46.5 to 51.0% of ethoxy groups (—OC 2 H 5 ).
  • the ethylcellulose dispersion is an aqueous suspension containing ethylcellulose as a main component, and is an aqueous polymer dispersion composed of fine particles (0.1 to 0.3 ⁇ m) of ethylcellulose. ) And sodium lauryl sulfate (JP).
  • the solid content of this product is 28-32%. When quantified, it contains ethyl cellulose 24.5-29.5% and cetanol (C 16 H 34 O: 242.44) 1.7-3.3. % And sodium lauryl sulfate (C 12 H 25 NaO 4 S: 288.38) 0.9 to 1.7%.
  • the enteric hard capsule film of the present invention may further contain a plasticizer, a surfactant (emulsifier), a base, a binder, a coating agent, etc., which are acceptable as pharmaceutical and food additives. Further, it may contain a sustained release agent, a solubilizing agent, a solubilizing agent, and the like for controlling solubility, particularly, elution characteristics in a neutral pH region.
  • a solubilizing agent e.g., those described for each use in the Pharmaceutical Excipients Dictionary, 2016 edition (edited by the Japan Pharmaceutical Excipients Association, edited by Yakuji Nippo) can be used. Is not limited to these. In addition, these additives may be repeatedly classified for a plurality of uses.
  • the plasticizer is not necessarily limited to the specific substance shown in the above-mentioned dictionary of pharmaceutical excipients, and is not particularly limited as long as it can be used for a pharmaceutical or food composition and can be added to a capsule film to impart flexibility.
  • Suitable substances generally have a molecular weight (Mw) of 100 to 20,000 and have one or more hydrophilic groups, such as hydroxyl groups, ester groups, or amino groups in one molecule.
  • dioctyl adipate polyester adipic acid, epoxidized soybean oil, epoxy hexahydrophthalic acid diester, kaolin, triethyl citrate, glycerin, glycerin fatty acid ester, sesame oil, dimethylpolysiloxane / silicon dioxide mixture, D-sorbitol, medium chain Fatty acid triglyceride, corn starch-derived sugar alcohol solution, triacetin, concentrated glycerin, castor oil, phytosterol, diethyl phthalate, dioctyl phthalate, dibutyl phthalate, butyl phthalyl butyl glycolate, propylene glycol, polyoxyethylene (105) polyoxy Propylene (5) glycol, polysorbate 80, macrogol 1500, macrogol 400, macrogol 4000, macrogol 600, macrogol Le 6000, isopropyl myristate, cottonseed oil, soybean oil mixture, glyceryl monostearate
  • propylene glycol and polyethylene glycol are preferred from the viewpoint of excellent compatibility and imparting high gloss.
  • the weight average molecular weight of the polyethylene glycol is not particularly limited, but is preferably from 200 to 35,000 from the viewpoint of imparting high gloss.
  • hydroxypropylcellulose (HPC) which is softer than MC or HPMC, can be used as a plasticizer.
  • Surfactants are sometimes used as solubilizers, suspending agents, emulsifiers, dispersants, solubilizers, stabilizers, bases, etc., but basically And a polymer having a hydrophilic group and a lipophilic group (hydrophobic group) in the molecule.
  • benzalkonium chloride benzethonium chloride polyoxyethylene (40) monostearate (polyoxyl stearate 40 *), sorbitan sesquioleate (sorbitan sesquioleate *), polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate Ethates (polysorbate 80 *), glyceryl monostearate (glycerin monostearate *), sodium lauryl sulfate, polyoxyethylene lauryl ether (lauromacrogol *) and the like. (*: Notation in the Japanese Pharmacopoeia).
  • the surfactant (or emulsifier) may include a component that is inevitably left during emulsion polymerization of a methacrylic acid copolymer or an alkyl (meth) acrylate copolymer.
  • the enteric hard capsule film of the present invention may further contain a lubricant, a metal-sequestering agent, a coloring agent, a light-shielding agent, a binder and the like at a maximum of about 5% by mass.
  • a lubricant examples include ethylenediaminetetraacetic acid, acetic acid, boric acid, citric acid, gluconic acid, lactic acid, phosphoric acid, tartaric acid, or salts thereof, metaphosphate, dihydroxyethylglycine, lecithin, ⁇ -cyclodextrin, or these. Combinations can be mentioned.
  • the lubricant is not particularly limited as long as it can be used for pharmaceuticals or food compositions.
  • examples thereof include calcium stearate, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, carnauba wax, starch, sucrose fatty acid ester, light anhydrous silicic acid, talc, hydrogenated vegetable oil and the like.
  • sequestering agent examples include ethylenediaminetetraacetic acid, acetic acid, boric acid, citric acid, gluconic acid, lactic acid, phosphoric acid, tartaric acid, or salts thereof, metaphosphate, dihydroxyethylglycine, lecithin, ⁇ -cyclodextrin, or these. Combinations can be mentioned.
  • coloring agent and light-shielding agent are not particularly limited as long as they can be used for pharmaceuticals or food compositions.
  • coloring agents include, for example, acacia tannin powder, turmeric extract, methyl rosaniline chloride, yellow iron oxide, yellow iron sesquioxide, Opaspray K-124904, orange essence, brown iron oxide, carbon black, caramel, carmine, carotene solution , ⁇ -carotene, Photosensitizer No. 201, licorice extract, gold leaf, kumazasa extract, black iron oxide, light silicic anhydride, bucket, zinc oxide, titanium oxide, iron sesquioxide, disazo yellow, edible blue No.
  • Examples of the light-shielding agent include titanium oxide, iron sesquioxide, yellow iron sesquioxide, black iron oxide, food blue No. 1 aluminum lake, food blue No. 2 aluminum lake, food yellow No. 4 aluminum lake, food yellow No. 5 aluminum lake, Food Green No.3 Aluminum Lake, Food Red No.2 Aluminum Lake, Food Red No.3 Aluminum Lake, Food Red No.102 Aluminum Lake, Food Red No.104 Aluminum Lake, Food Red No.105 Aluminum Lake, Food Red No.106 Aluminum Lake, Food Red Red No. 40 aluminum lake.
  • Titanium oxide can be added to a hard capsule for medicine to prevent the contents from being deteriorated by ultraviolet rays or the like, especially as a light shielding agent.
  • Polyvinyl alcohol is used as the binder.
  • "Polyvinyl alcohol” (PVA) is a polymer obtained by saponifying polyvinyl acetate, and usually has a saponification degree of 97% or more and a completely saponified product represented by the following formula (1) and a saponification degree of 78. Up to 96% is a partially saponified compound represented by the following formula (2).
  • any of the above completely saponified products and partially saponified products can be used.
  • partially saponified compounds having a degree of saponification and n / (n + m) of about 78 to 90%, particularly about 87 to 90% are preferably used.
  • the average degree of polymerization (n) of PVA is not particularly limited as long as it is within a range capable of exhibiting a film-forming ability, but is usually preferably 400 to 3300, particularly preferably about 1000 to 3000.
  • the weight average molecular weight of the PVA is calculated from the above average polymerization degree and saponification degree to be about 18,000 to about 200,000, but is not particularly limited thereto. Addition of PVA can provide the capsule coat with appropriate mechanical strength (modulus of elasticity and resistance to cracking) while maintaining enteric properties.
  • PVA and a PVA copolymer may be used in combination.
  • the PVA copolymer include a PVA copolymer obtained by copolymerizing the above-described PVA with a polymerizable vinyl monomer.
  • the PVA copolymer is preferably a polymer copolymer obtained by copolymerizing acrylic acid and methyl methacrylate using the partially saponified PVA described above as a skeleton.
  • the POVACOAT (registered trademark) series can be exemplified.
  • the first aspect of the present invention relates to an enteric hard capsule.
  • At least one of (a) a component containing a first component and a second component, or (b) a component containing a first component and a second component, and further comprising a third component and a fourth component is used.
  • the first component is methylcellulose and / or hydroxypropylmethylcellulose having a viscosity value of 6 mPa ⁇ s or more.
  • the second component is an enteric methacrylic acid copolymer.
  • the third component is a water-insoluble (meth) acrylic acid alkyl ester copolymer and / or ethyl cellulose.
  • the fourth component is at least one selected from the group consisting of a plasticizer acceptable as a pharmaceutical and food additive, and a surfactant.
  • a plasticizer acceptable as a pharmaceutical and food additive e.g., ethylene glycol dimethacrylate, ethylene glycol dimethacrylate, ethylene glycol dimethacrylate, ethylene glycol dimethacrylate, ethylene glycol dimethacrylate, ethylene glycol dimethacrylate, ethylene glycol dimethacrylate, g., ethylene glycol dimethacrylate, ethylene glycol dimethoxypropane, g., g., g., g., g., ethylene glycol dimethacrylate, ethylene glycol dimethacrylate, ethylene glycol dimethacrylate, ethylene glycol dimethacrylate, ethylene glycol dimethacrylate, ethylene glycol dimethacrylate, ethylene glycol dimethacrylate, ethylene glycol dimethacrylate, ethylene glycol
  • the indicated viscosity (viscosity grade) value of water-soluble cellulose is 3 to 15 mPa ⁇ s, preferably 3 mPa ⁇ s. ⁇ 6 mPa ⁇ s (JP-A-08-208458, JP-A-2001-506692, JP-A-2010-270039, JP-A-2011-500871).
  • the film may contain about 0 to 5% by mass and about 0 to 10% by mass residual moisture
  • the dissolution rate hardly depends on the pH, but is determined by the molecular weight of the water-soluble cellulose, and therefore by the viscosity value, and is usually pH 1.2 test solution, 6.8 test solution.
  • a rapidly disintegrating capsule in which 100% of the internal acetaminophen elutes within 30 minutes in pure water.
  • the viscosity value is 10 mPa ⁇ s or more, the dissolution tends to be delayed, so that it is not actually used.
  • a water-soluble cellulose compound having a viscosity value of 6 mPas or more, more preferably 10 mPas or more, and still more preferably 15 mPas or more, the same amount or more as the enteric methacrylic acid copolymer By adding a water-soluble cellulose compound having a viscosity value of 6 mPas or more, more preferably 10 mPas or more, and still more preferably 15 mPas or more, the same amount or more as the enteric methacrylic acid copolymer, Mechanical properties suitable for hard capsules that cannot be achieved with methacrylic acid copolymer alone can be realized. Although not being bound by theory, it is considered that the water-soluble cellulose compound generally functions as a filler for a relatively soft or brittle enteric methacrylic acid copolymer.
  • the enteric methacrylic acid copolymer promotes rapid dissolution, so that dissolution delay hardly occurs even if the viscosity value is 6 mpa ⁇ s or more, and even 10 mPa ⁇ s or more.
  • the enteric methacrylic acid copolymer of the second component includes a copolymer of methacrylic acid and ethyl acrylate, a copolymer of methacrylic acid and methyl methacrylate and methyl acrylate, or a copolymer of methacrylic acid and ethyl acrylate. It is preferably at least one selected from the group. More preferably, it is a copolymer composed of 40 to 60% by mass of methacrylic acid and 60 to 40% by mass of ethyl acrylate. When the pH is about 5 or less, almost no elution occurs, and the copolymer is rapidly dissolved at about pH 5.5 or more. .
  • the third component may include a water-insoluble alkyl (meth) acrylate copolymer and / or ethyl cellulose.
  • Water-insoluble (meth) acrylic acid alkyl ester copolymers especially those with low film formation temperatures (glass transition points), bind particles of the enteric methacrylic acid copolymer and promote smooth film formation.
  • good acid resistance can be maintained.
  • Ethyl cellulose can also improve the fragility of the film and maintain good acid resistance due to its water insolubility.
  • a plasticizer acceptable as a pharmaceutical and food additive in order to improve the mechanical strength of the capsule film, especially the cracking property, it is selected from the group consisting of a plasticizer acceptable as a pharmaceutical and food additive, and a surfactant (emulsifier) as the fourth component. At least one may be included.
  • the dissolution becomes slow even with a buffer solution having a pH of about 6.8, moves to the intestine, and becomes a sustained release (75% or more). It takes about 60 minutes or more to reach the dissolution rate).
  • a water-soluble cellulose compound having a viscosity of 10 to 100 mPa ⁇ s.
  • the upper limit of the ratio ⁇ of the water-soluble cellulose compound is preferably 70% by mass, and more preferably 60% by mass. If it exceeds 70% by mass, the proportion of the corresponding second component will necessarily be less than 30% by mass, and good enteric properties cannot be maintained.
  • the ratio ⁇ of the enteric methacrylic acid copolymer as the second component is preferably 30% by mass or more, because sufficient acid resistance as an enteric hard capsule can be exhibited. More preferably, it is at least 35% by mass.
  • the upper limit of ⁇ is set to 60% by mass or less, more preferably 50% by mass or less, in order to maintain the appropriate hardness and the difficulty of cracking of the capsule film.
  • the first component and the second component are essential, and the ratio of the total amount thereof ( ⁇ + ⁇ ) / ( ⁇ + ⁇ + ⁇ + ⁇ ) is preferably 70% by mass or more.
  • the enteric hard capse of the present invention has a characteristic fine structure as described below, so that even if ⁇ > ⁇ , good acid resistance (enteric resistance) can be realized. More specifically, a composition in which ⁇ is 40 to 60% by mass and ⁇ is 30 to 50% by mass is more preferable.
  • the content of the water-insoluble (meth) acrylic acid alkyl ester copolymer or ethyl cellulose as the third component is preferably 40% by mass or less, and more preferably 30% by mass or less.
  • the third component also functions as a plasticizer, but is used by partially substituting the second component. That is, ⁇ / ⁇ is preferably 0.5 or less, more preferably 0.4 or less.
  • ⁇ which is the ratio of the fourth component contained in the coating, is 12% by mass or less, preferably 10% by mass or less, and more preferably 5% by mass or less. If the fourth component is too much, enteric solubility tends to be impaired. Some of the plasticizers also tend to lower the altitude of the capsule coating, especially under high humidity.
  • a mixture of MC or HPMC having a viscosity value of 6 mPa ⁇ s or more may be used, or a mixture of MC and / or HPMC having different viscosity values may be used.
  • the total amount of the water-soluble cellulose as described above is regarded as the first component, and the ratio can be set to ⁇ mass%.
  • the total amount thereof is regarded as the second component, and the ratio is ⁇ mass%.
  • the total amount is regarded as the third component, and the ratio is set to ⁇ % by mass.
  • the fourth component when a plurality of types of plasticizers and surfactants (emulsifiers) are used at the same time, the total amount is regarded as the fourth component, and the ratio is ⁇ mass%.
  • the enteric hard capsule film of the present disclosure may further contain a lubricant, a metal-sequestering agent, a coloring agent, a light-shielding agent, a binder, and the like in about 5% by mass.
  • the presence of salts due to neutralization of the enteric methacrylic acid copolymer and the accompanying neutralization of other coating components can be allowed. That is, a portion of the enteric methacrylic acid copolymer may be present in the capsule shell as a pharmaceutically or food additive acceptable salt thereof.
  • the salt include at least one salt selected from the group consisting of an alkali metal salt, an alkaline earth metal salt, and an ammonium salt.
  • examples of the salt include at least one salt selected from the group consisting of a sodium salt and an ammonium salt. Particularly preferred are the Na salts.
  • the carboxyl group of the enteric methacrylic acid copolymer is neutralized by a metal ion such as Na and can be stably present in the solid film as a group such as -COONa.
  • the ratio of these neutralized acid (eg, carboxylic acid) residues is, for example, 20% when the number of moles (bases) of the carboxyl residues before neutralization contained in the enteric methacrylic acid copolymer is 100%. Or less, more preferably 15% or less, and even more preferably 10% or less. This is referred to as the degree of neutralization (the detailed definition of the degree of neutralization will be described in Embodiment 2).
  • Excessive salt is not preferable because the film is liable to be broken, the film is deteriorated by salt precipitation, and collapse is caused by excessive permeation of water.
  • the presence of a suitable salt assists the penetration and swelling of the capsule film containing the enteric methacrylic acid copolymer by water.
  • the swelling of the capsule film brings the gap between the cap and the body into close contact, and has the effect of more completely preventing elution.
  • the degree of neutralization is preferably 2% or more, more preferably 5% or more.
  • the salt contained in the capsule coating is preferably at least 0.2% by mass, more preferably 0.5% by mass, based on the weight of the coating, in terms of its hydroxide (in the case of Na salt, NaOH mass). % By mass.
  • the content is preferably 2% by mass or less, more preferably 1.5% by mass or less.
  • the capsule coating of the present disclosure preferably contains 2 to 10% by mass of residual moisture (content moisture) in order to maintain appropriate plasticity and maintain resistance to cracking.
  • residual moisture content moisture
  • the capsule is settled to a predetermined saturated residual moisture value.
  • the time required to settle to the saturated moisture value is shorter when the drying treatment is performed at a high temperature.
  • the residual moisture changes almost reversibly, depending on the environmental humidity during storage of the capsule. That is, the residual moisture value after sufficiently drying at 30 to 100 ° C. further converges to a constant saturated moisture value when stored at a constant temperature and relative humidity for several days.
  • the saturated moisture value after storage at room temperature at a relative humidity of 43% for several days is used.
  • the saturated moisture value (moisture content) of the residual moisture in the coating at room temperature and 43% relative humidity is preferably at least 2%, more preferably 3% or more, based on the total weight of the capsule coating. And more preferably 4% or more.
  • the water content is too large, it may react with the drug filled therein when stored for a long time, so it is preferably at most 10%, more preferably at most 8%, More preferably, it is 6% or less.
  • Saturated water content can be represented by the water content at loss on drying, and the measurement can be performed as follows.
  • a sample (hard capsule or film) is put in a desiccator in a constant humidity atmosphere with potassium carbonate saturated salt, sealed, and humidified at 25 ° C. for 1 week.
  • the following saturated salts (aqueous solutions) are used for humidity control. That is, in the presence of potassium acetate saturated salt, potassium carbonate saturated salt, and ammonium nitrate saturated salt, atmospheres with relative humidity of about 22%, 43%, and 63%, respectively, can be created.
  • the mass (wet mass) of the sample after humidity control the sample is heated and dried at 105 ° C. for 2 hours, and the mass (dry mass) of the sample is measured again.
  • the enteric hard capsule according to the present invention has the same or similar shape and mechanical strength (hardness and resistance to cracking) as a commercially available conventional hard capsule intended for oral administration to a human or animal subject. It is desirable.
  • Commercially available hard capsules to be referred to are gelatin or HPMC (hypromellose) capsules. Therefore, the thickness of the capsule film is 50 ⁇ m or more, preferably 60 ⁇ m or more, and more preferably 70 ⁇ m or more.
  • the upper limit is 250 ⁇ m or less, preferably 200 ⁇ m or less, and more preferably 150 ⁇ m or less. In particular, the range of 70 to 150 ⁇ m is suitable for directly using a commercially available filling machine.
  • Non-Patent Document 1 Chapter # 4
  • a film is prepared by a casting method using a preparation liquid having the same component composition as each component composition of the hard capsule preparation liquid, and the cast film is prepared. Can be used to evaluate.
  • a metal applicator is placed on a glass surface or a PET film kept at room temperature, and a prepared solution at 50 ° C. to 60 ° C. is poured and moved at a constant speed to produce a uniform film of 100 ⁇ m. Thereafter, drying is performed at room temperature to 30 ° C. for about 10 hours.
  • an applicator having a gap of 0.4 mm to 1.5 mm may be appropriately used.
  • the produced film is cut into, for example, a dumbbell shape of 5 mm ⁇ 75 mm (defined by JIS K-7161-2-1BA), and then subjected to a tensile test using, for example, a small bench tester (Shimazu Seisakusho EZ-LX). be able to.
  • a small bench tester Shiazu Seisakusho EZ-LX
  • both ends of the film are set in a holder (gap length: 60 mm), and the film is stretched at a tensile speed of 10 mm / min.
  • the film elongation and the stress generated in the film (tensile stress) -elongation rate (strain) are shown. .
  • FIG. 5 shows a typical elongation-tensile stress test result.
  • the elastic modulus which is an index of hardness
  • the elongation at break can be determined as the elongation at break (%) (Non-Patent Document 1, Chapter 4).
  • the elastic modulus is determined to be approximately proportional to the film thickness and normalized to a film thickness of 100 ⁇ m. It can be considered that the elongation at break does not substantially depend on the film thickness in the film thickness in this range.
  • the mechanical strength is maintained under an environment of normal use conditions (temperature: about 5 to 30 ° C., relative humidity: about 20 to 60%).
  • an environment of normal use conditions temperature: about 5 to 30 ° C., relative humidity: about 20 to 60%.
  • the tensile test is preferably performed in a temperature and humidity environment of 25 ° C. and a relative humidity of 22%.
  • the elastic modulus (Young's modulus) as an index of hardness is preferably 1 to 5 GPa, more preferably 2 to 5 GPa.
  • the elongation at break which is an index of the difficulty of cracking evaluated in a tensile test, is preferably about 2 to 30%, more preferably about 3 to 20%.
  • the hardness of the enteric hard capsule film of the present invention and the resistance to cracking often have a trade-off relationship in this range.
  • the coating film or the soft capsule film is softer and has a higher elongation at break.
  • a film having a breaking elongation of more than 30% is usually too soft and is often not suitable as a free-standing hard capsule film.
  • the hardness of the enteric hard capsule of the present invention can have an elastic modulus in the range of 1 to 5 GPa in most of the relative humidity and temperature ranges under room conditions, and can be 2 GPa or more.
  • the moisture present in the capsule film by about several percent can usually affect the mechanical strength, particularly the cracking property, as a plasticizer.
  • the water content decreases, and for example, when it is about 2 to 3%, it tends to be easily broken. Normally, if the elongation at break is less than 2%, it will be remarkably fragile even in normal handling.
  • a humidity control and a tensile test are performed in an environment of relatively low humidity of 22% relative humidity and a temperature of 25 ° C., and a film having a breaking elongation of 2 to 30% can be obtained.
  • the elongation at break can be 3% or more.
  • the enteric hard capsule film according to the first embodiment has a multiphase structure separated into a phase mainly composed of a water-soluble cellulose compound and a phase substantially composed of other components.
  • This structure is referred to as an “island” phase, in which a phase mainly composed of a water-soluble cellulose compound is regarded as an “island” phase and a phase substantially composed of other components is regarded as a “sea” phase.
  • the island phase is a phase substantially composed of core particles composed of the first component.
  • substantially means that the island phase may contain a trace amount of other components and may be contained therein, while the sea phase contains the partially dissolved first component. Means to go.
  • the sea phase also contains a methacrylic acid copolymer as a second component, a plasticizer, a light-shielding agent, a pigment, a dye, a lubricant, and the like.
  • the island portion does not necessarily mean that the island portion is surrounded by the sea and is isolated, and may have a lamellar structure in which the islands or the seas are connected. It can be considered as a two-phase structure of the order of ⁇ m or more.
  • the “sea-island structure” can be confirmed by observing the cross section of the hard capsule film with a scanning electron microscope or the like, as shown in Examples described later. Further, the distribution state of each component to the island or the sea can be estimated by observing with a Raman microscope or the like.
  • the content ⁇ of the first component is 30 to 70% by mass
  • the content ⁇ of the enteric methacrylic acid copolymer of the second component is 30 to 60% by mass
  • Such a multi-phase that is, "sea-island structure” needs to undergo a quasi-equilibrium state of a kind of dispersion in a solution state as described later, and therefore, injection molding or extrusion molding utilizing the thermoplasticity of a film component polymer. It is presumed to be difficult to form. Further, it is presumed that it is difficult to form such a sea-island structure even when the first component is once dissolved and formed into a film through a thermal gelation process.
  • each island phase depends on the size of the solid fine particles of the water-soluble cellulose compound used for preparing the hard capsule.
  • the minor axis is in the thickness direction of the film, and is preferably 1/3 or less, more preferably 1/4 or less of the film thickness.
  • the island phase in the hard capsule film preferably has a minor axis of 0.1 ⁇ m or more and less than 30 ⁇ m. More preferably, the island phase has a minor axis of 0.2 ⁇ m or more and less than 20 ⁇ m.
  • the dry raw material powder of the water-soluble cellulose polymer methylcellulose / hydroxypropylmethylcellulose
  • the dry raw material powder of the water-soluble cellulose polymer methylcellulose / hydroxypropylmethylcellulose
  • a laser diffraction method is used in which a particle is irradiated with a laser beam, and a particle diameter of an equivalent sphere is obtained from a scattering pattern obtained therefrom.
  • the volume fraction of the powder having a particle size of 100 ⁇ m or more is preferably less than 50%, more preferably less than 40%.
  • the second aspect of the present invention relates to the aforementioned 2. And a preparation liquid for preparing the enteric hard capsule described in (1) (also referred to simply as “preparation liquid”).
  • the hard enteric capsule of the present invention comprises a film obtained by drying the preparation liquid of this embodiment and removing the solvent.
  • a 2% aqueous solution at 20 ° C. has a “viscosity value” of 6 mPa ⁇ s or more, i.e., a component i which is methylcellulose and / or hydroxypropylmethylcellulose, and a component ii which is an enteric methacrylic acid copolymer, and It is an enteric hard capsule preparation solution containing a basic neutralizing agent and a solvent.
  • the solvent used for the preparation liquid contains water as a main component, and is particularly preferably purified water.
  • a mixed solvent of water and at least one selected from ethanol and anhydrous ethanol can be used.
  • most of the ethanol evaporates, so that the preparation liquid during the immersion actually has a water content of 80% by mass, more preferably 90 mass% or more. It is preferable to use substantially 100% purified water except for impurities that are unavoidably included.
  • the cloud point T0 lower critical solution temperature
  • the fine particles gradually begin to dissolve from the surface and swell, but at about 30 ° C. or higher, they do not completely dissolve, and the (swelled) solid fine particles do not dissolve. Maintains a dispersed state. That is, it becomes a dispersion (suspension).
  • the dispersion is stable for at least several days.
  • an aqueous solution containing very small colloidal particles having a diameter larger than about 0.01 ⁇ m and smaller than 1 ⁇ m through an emulsion polymerization process and a copolymerization process in an aqueous solution from a monomer level.
  • a colloidal dispersion of the enteric methacrylic acid copolymer in which the emulsion is formed first.
  • a dispersion liquid of very fine colloid particles having an average particle diameter of less than 1 ⁇ m can be obtained without going through a dissolving step by neutralization of the solid polymer component with a basic neutralizing agent.
  • an enteric methacrylic acid copolymer in the form of a solid powder obtained by evaporating and drying the water content of an aqueous emulsion produced by emulsion polymerization and extracting only the solid content, a basic neutralizing agent is used in water. By partially neutralizing, an aqueous dispersion can be obtained again.
  • the basic neutralizer is not limited as long as it is a compound that is acceptable as a pharmaceutical or food additive.
  • the basic neutralizing agent include at least one selected from the group consisting of alkali metal salts, alkaline earth metal salts, and ammonium salts.
  • the basic neutralizing agent includes at least one metal hydroxide selected from the group consisting of sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, and magnesium hydroxide. More preferably, the basic neutralizing agent is sodium hydroxide.
  • disodium hydrogen phosphate Na 2 HPO 4
  • disodium sulfite Na 2 SO 3
  • trisodium citrate dihydrate things C 6 H 5 Na 3 O 7 ⁇ 2H 2 O
  • calcium gluconate monohydrate C 12 H 22 CaO 14 ⁇ H 2 O
  • DL- malic acid disodium ⁇ n-hydrate NaOOCCH (OH) CH 2 CONa ⁇ nH 2 O
  • disodium hydrogen phosphate, disodium sulfite and trisodium citrate are preferred, and disodium hydrogen phosphate is particularly preferred.
  • the basic neutralizing agent is ammonia or ammonium carbonate
  • the component ii In order to completely neutralize the component ii, it is achieved by adding the cation derived from the basic neutralizing agent to one mole of the carboxyl group contained in the component ii so as to be equivalent or more. Is done. When the cation derived from the basic neutralizing agent has two or more valences, it is replaced by 1 / valence.
  • complete neutralization The case where the component iii and the basic neutralizing agent are dissolved in a solvent such that cations derived from the basic neutralizing agent are substantially equivalent to the carboxyl groups contained in the component ii is referred to as complete neutralization.
  • the equivalent number of moles of the cation refers to, for example, the number of moles (group number) of the carboxyl residue in the enteric methacrylic acid copolymer before neutralization is blocked by 100% neutralization. It is the number of moles of cation that can be taken.
  • the mass (KOH) mg / g of KOH (molecular weight 56.10) required to neutralize 1 g of the desired enteric methacrylic acid copolymer can be defined (KOH equivalent).
  • the degree of neutralization is defined as the ratio of the mass of the basic neutralizer actually added to the equivalent of the basic neutralizer required for complete neutralization.
  • the basic neutralizing agent is sodium hydroxide NaOH (molecular weight 40.00), calcium hydroxide Ca (OH) 2 (molecular weight 74.09), ammonia NH 3 (molecular weight 17.03), ammonium carbonate (NH 4 ) 2
  • the equivalent in the case of CO 3 (molecular weight 96.09) is expressed by the following formula:
  • the equivalent of the basic neutralizing agent required for complete neutralization can be indicated by a manufacturer with a range of about ⁇ 10 to 20% as an allowable range of the degree of substitution of the carboxyl group.
  • the KOH equivalent is 301.2 mg / g
  • the KOH equivalent is 214. 0.8 mg / g.
  • ammonia it is 91.4 mg / g.
  • the component ii is Eudragit, FS30D manufactured by Evonik
  • its KOH equivalent is 56.7 mg / g
  • the basic neutralizing agent is sodium hydroxide, 40.4 mg / g
  • it is ammonia. Becomes 17.2 mg / g. More accurate neutralization equivalents can be determined by common titration methods.
  • the degree of neutralization is ⁇ / (241.8 ⁇ ⁇ ) ⁇ 100 (%).
  • the degree of neutralization is equal to the number of moles of the residues blocked by neutralization among the number of moles of the carboxylic acid residues.
  • Two or more basic neutralizers can be used in combination, and the degree of neutralization in such a case is regarded as the sum of the degrees of neutralization of the respective neutralizers.
  • NaOH is added to L30D-55 so that the degree of neutralization is equivalent to 8%
  • Na2HPO4 KOH equivalent, 316 mg / g
  • the pH of the colloidal dispersion of L30D-55 which is an example of the enteric methacrylic acid copolymer, is about 2-3, and the pH after partial neutralization is in the range of 5-6.
  • the basic neutralizer is further used because the colloid in the colloidal dispersion of the component ii is used. Is not for further dissolving or refining, but for realizing the stability of the mixed dispersion with the i-th component as described later, and a small amount is sufficient.
  • the amount of addition may be at most 20% or less, preferably 15% or less, as the degree of neutralization with respect to the enteric methacrylic acid copolymer.
  • the pH of the capsule preparation liquid is generally in the range of 5 to 6.
  • a water-insoluble (meth) acrylic acid alkyl ester copolymer can be added as the iii-th component.
  • a dispersion of the colloidal particles is preferred.
  • Some dispersions of colloidal particles of the water-insoluble (meth) acrylic acid alkyl ester copolymer can be directly produced by an emulsion polymerization process, and since the dispersion state is stable, a stable aqueous dispersion can be obtained, which is preferable.
  • the iv component may contain a plasticizer and a surfactant (emulsifier) which are acceptable as pharmaceutical and food additives as described above.
  • the plasticizer and surfactant (emulsifier) that are acceptable as pharmaceutical and food additives also have the effect of adjusting the viscosity of the capsule preparation (reducing the viscosity) and improving the stability of the dispersed state.
  • the proportions of the respective components are ⁇ ′, ⁇ ′, and ⁇ , respectively.
  • ⁇ 'mass%, ⁇ ' + ⁇ '+ ⁇ ' + ⁇ ' 100, the ratio is almost as it is, immersed in the preparation solution and dried to obtain a hard capsule film. It is equal to the proportions of the components, ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ . Therefore, first, a preferable component ratio can be applied as the capsule coat.
  • the mass of each component is the mass of the polymer component, and does not include the mass of the solvent component when a dispersion is used.
  • the ratio of salts (Na, K, Ca, etc.) remaining in the capsule film after drying almost corresponds to the degree of neutralization in the preparation solution. That is, almost the entire amount of the salt is taken into the film. Generally, elution at pH 1.2 is suppressed by the effect of the remaining salt, but elution at an intermediate pH of about pH 4 tends to increase. From this viewpoint as well, the degree of neutralization of the methacrylic acid copolymer is desirably 20% or less.
  • the total mass of the polymer component of the i-th component, the ii-th component, the iii-th component, and the iv component contained in the intestinal positive hard capsule preparation liquid is not limited as long as the hard capsule preparation liquid can be prepared.
  • the ratio (polymer component concentration) of the total mass of the polymer components of the i-th component, the ii-th component, the iii-th component, and the iv component is 10 to 10%. It is preferably 30% by mass, more preferably 12 to 25% by mass.
  • the drying time becomes extremely long, so that dripping easily occurs during the drying.
  • the concentration of the polymer component (solid content) of the i-th component and the ii-th component is preferably 7 to 20% by mass.
  • the concentration of the basic neutralizing agent with respect to the capsule preparation liquid is preferably from 0.02 to 0.7% by mass, and more preferably from 0.05 to 0.5% by mass.
  • the total thereof is preferably 2% by mass or less, more preferably 2% by mass or less, when the enteric hard capsule preparation liquid is 100% by mass. Is 1% by mass or less.
  • the dissolved or dispersed polymer component preferably, in addition to the ith to iv components, the dissolved or dispersed polymer component, components such as a light-shielding agent, and the basic neutralizing agent are present in the capsule coating with almost the same component ratio.
  • components such as a light-shielding agent, and the basic neutralizing agent are present in the capsule coating with almost the same component ratio.
  • a part of the water in the solvent may remain in the film.
  • the preparation of an enteric hard capsule containing an at least partially dissolved water-soluble cellulose compound and a dispersed enteric methacrylic acid copolymer, each of which originally does not have a cold gelling ability alone, is performed by mixing the two components. It has been found that a cold gelling ability can be imparted to an enteric hard capsule preparation liquid. In particular, it has been found that the interaction between a high-concentration water-soluble cellulose compound as the i-th component and an enteric methacrylic acid copolymer as the ii-component in the presence of an appropriate amount of a basic neutralizing agent is important.
  • the enteric hard capsule preparation liquid of the present invention as shown in FIG.
  • the storage and loss elastic modulus sharply increases, and the gel state near room temperature. That is, it is an enteric hard capsule preparation liquid in which the storage modulus G ′ is higher than the loss modulus G ′′.
  • the magnitude relationship between G 'and G "between T0 and T4 is not particularly limited, but it is preferable that G' is substantially equal to G" or smaller.
  • the rapid increase in viscosity in the vicinity of T4 during the cooling process of the capsule preparation liquid of the present invention may be caused by the (ii) the (colloidal dispersion liquid) of the ii-th component (colloidal dispersion liquid), the aqueous solution of the iv-component alone, or the ii-th component. This does not usually occur in the mixed solution of the components iii and iv. It is presumed that the rapid increase in viscosity near T4 is mainly caused by the structural viscosity due to the interaction between the dispersed fine particles of the partially dissolved water-soluble cellulose compound as the i-th component. The fact that the first component has a lower critical solution temperature is suitable for obtaining such a dispersion.
  • the ratio ⁇ ′ of the i-th component contained in the preparation liquid is preferably 30% by mass or more and 70% by mass or less.
  • the viscosity rise tends to be slow (particularly when the viscosity value is less than 10 mPa ⁇ s), and if it is more than 70% by mass, the viscosity is too high and molding by the immersion method described later tends to be difficult. (Particularly when the viscosity value is greater than 100 mPa ⁇ s).
  • the interaction between the relatively high concentration of the ii component and the ith component is required. is important.
  • the dispersion formed during the temperature-falling process causes a sharp increase in viscosity due to structural viscosity.
  • the temperature is further lowered to about 30 ° C. or lower, the dissolution of the i-th component proceeds, and Are completely dissolved, and the structural viscosity disappears. That is, it becomes a mere polymer solution, and G ′ ⁇ G ′′.
  • the present inventors have found that the simultaneous presence of the i-th component and the ii-th component allows the undissolved i-th component fine particles to be stably present even at around room temperature. This is presumed to result in the cold gelation of G ′> G ′′.
  • the i-th component and the ii-th component are essential, and the ratio of the total amount thereof ( ⁇ ′ + ⁇ ′) / ( ⁇ ′ + ⁇ ′ + ⁇ ′ + ⁇ ′) is preferably 70% by mass or more.
  • the composition ratio of ⁇ ′ and ⁇ ′ does not extremely deviate, where ⁇ ′ is 30 to 60% by mass and ⁇ is
  • ⁇ ′ is 30 to 60% by mass
  • ⁇ is The composition is preferably such that the content is 30 to 60% by mass, and in particular, ⁇ ′ is preferably in the range of 40 to 60% by mass, and ⁇ ′ is preferably in the range of 30 to 50% by mass.
  • the number of methacrylic acid monomer units in the copolymer is preferably at least 20%, more preferably at least 30%. More specifically, a copolymer composed of 40 to 60% by mass of methacrylic acid and 60 to 40% by mass of ethyl acrylate is preferable. When the proportion of the methacrylic acid monomer unit is less than 20% by mass, cold gelation tends to hardly occur. Alternatively, it is desirable that the methacrylic acid monomer unit accounts for 6% by mass or more of the total mass of ( ⁇ ′ + ⁇ ′ + ⁇ ′ + ⁇ ′).
  • the concentration of the i-th component with respect to the preparation liquid is preferably 5% by mass or more, more preferably 10% by mass or more. If the concentration of the i-th component is low, a rapid increase in viscosity during the cooling process becomes difficult.
  • the concentration of the i-th component with respect to the preparation liquid should be not more than 20% by mass in order for the viscosity between T0 and T4 to be a viscosity suitable for forming a capsule film by the dipping method. Preferably, the content is 15% by mass or less.
  • the cold gelling property as shown in FIG. 1 is not preferable because the spraying or the like is not preferable because the gelling material causes clogging of the spray nozzle or the like.
  • Selective combination of the cellulose compound and the enteric methacrylic acid copolymer is not usually performed.
  • the i-th component and the ii-th component are directly mixed in a state where no basic neutralizing agent is present in the solvent, it immediately gels and condenses. It is.
  • the third aspect of the present invention relates to a method for preparing the enteric hard capsule preparation liquid of the second aspect.
  • a third aspect is a method for preparing an enteric hard capsule preparation liquid in which the i-th component and the ii-component are mixed under the condition that the basic neutralizing agent is present in the solvent,
  • the ith component is methylcellulose and / or hydroxypropylmethylcellulose having a viscosity value of 6 mPa ⁇ s or more
  • the ii component is an enteric methacrylic acid copolymer.
  • enteric methacrylic acid copolymers it is preferred to use a colloidal dispersion.
  • the i-component the water-soluble cellulose compound having a viscosity value in the range of 6 mPa ⁇ s or more
  • the enteric methacrylic acid copolymer which is the ii-th component
  • the degree of neutralization with respect to the component ii is preferably 2% or more, more preferably 5% or more.
  • the degree of neutralization is preferably 20% or less, more preferably 1% or less, and even more preferably 10% or less.
  • the agglomeration phenomenon and the cold gelation phenomenon include the interaction between colloid particles of the enteric methacrylic acid copolymer and / or the methacrylic acid contained in the enteric methacrylic acid copolymer. It is presumed that an interaction between the carboxyl group of the above and the hydroxyl group of the water-soluble cellulose is involved.
  • the 3-1st aspect of the present invention is: Step A: a step of preparing a partially neutralized solution of the component ii, and Step B: a step of adding the i-th component to the partially neutralized solution of the ii-th component to prepare a partially dissolved solution of the i-th component, and a method for preparing an enteric hard capsule preparation solution containing a film component and a solvent.
  • each component may be added to the solvent, or the component may be added to or mixed with the solution containing another component already prepared in the previous step.
  • the transition temperature between each step or the temperature adjustment at the time of mixing the solution prepared in each step can be appropriately set according to the following requirements.
  • a colloidal dispersion liquid which can omit an additional dispersion step by neutralization.
  • a minimum amount of a basic neutralizing agent is used. It is desirable to carry out mixing with the i-th component in the presence.
  • a partially neutralized solution of component ii is prepared by previously adding a basic neutralizer that is pharmaceutically acceptable as component ii or as a food additive.
  • a basic neutralizer that is pharmaceutically acceptable as component ii or as a food additive.
  • the sum is relatively low, preferably 2% or more, and more preferably 5% or more. On the other hand, it is preferably at most 20%, more preferably at most 15%, further preferably at most 12%. If the degree of neutralization is too low, aggregation occurs immediately after mixing the i-th component and the ii-th component, and a stable aqueous dispersion cannot be obtained. On the other hand, if the degree of neutralization is too high, the cold gelation performance of the capsule preparation liquid tends to be impaired.
  • the optimum range can be adjusted by the constitution ratio of the methacrylic acid monomer unit to the other (meth) acrylic acid alkyl ester monomer units in the methacrylic acid copolymer and the solid content concentration in the capsule preparation liquid.
  • the component ii is a copolymer (more specifically, L30D-55) composed of 40 to 60% by mass of methacrylic acid and 60 to 40% by mass of ethyl acrylate, Is 2 to 20%.
  • a partial solution is prepared by adding the i-th component to a solution containing the basic neutralizer and the ii-th component to partially dissolve the solution.
  • the ith component is added to the neutralized solution containing the ii component or a mixture of the neutralized solution of the ii component and the dispersion of the iv component at a first temperature T1 equal to or higher than the cloud point T0 of the ith component.
  • a dispersion liquid in which the i-th component is partially dissolved at a second temperature T2 lower than the cloud point is prepared.
  • the first temperature T1 is not limited as long as it is higher than the cloud point T0 and lower than the boiling point of the solvent.
  • it can be in the range of 60 ° C. to 90 ° C.
  • the temperature T1 can be in the range of 70 ° C to 90 ° C.
  • the second temperature T2 is preferably higher than room temperature (20 ° C. to 25 ° C.) and lower than the cloud point T0.
  • the temperature can be in the range of 30 ° C. to 60 ° C.
  • the temperature T2 can be in the range of 40 ° C to 60 ° C.
  • the viscosity of the dispersion in which the water-soluble cellulose compound is undissolved and dispersed at a temperature of T0 or more is extremely low, and is generally less than 100 mPa ⁇ s.
  • the viscosity gradually increases, and the viscosity becomes higher than 100 mPa ⁇ s, so that it is known that T0 has been passed during the temperature decreasing process.
  • the temperature is within a range of approximately 10 ° C. from T0, a dispersion liquid in which solid fine particles of undissolved water-soluble cellulose are stably present is obtained.
  • the viscosity of the capsule preparation liquid becomes too high (approximately 10,000 mPa ⁇ s or more), it is preferable that the temperature T2 is not more than T0 and not lower than 30 ° C.
  • the water-soluble cellulose compound as the i-th component was suspended in the neutralized solution of the iii-th component at a temperature T1 higher than the cloud point T0, and the temperature was lowered to the second temperature T2, whereby the i-th component was partially dissolved.
  • a dispersion can be prepared.
  • the degree of partial dissolution can be appropriately controlled based on the temperature difference.
  • step C of adding component iii can be added.
  • the (meth) acrylic acid alkyl ester copolymer which is the component iii has almost no interaction with both the component i and the component ii affecting the viscosity and the chemical stability. It can be added following any of the steps.
  • This embodiment 3-1 may further include a step D of maintaining the solution obtained in the step B or C at the third temperature T3 lower than the cloud point of the i-th component.
  • the third temperature T3 is preferably higher than T2 and not lower than the cloud point T0 by 10 ° C. or more. This makes it possible to stably maintain the dissolved state of the i-th component.
  • the temperature can be in the range of 30 ° C. to 60 ° C.
  • the temperature T3 can be in the range of 50 ° C to 60 ° C.
  • the iv component of the preparation of the present invention can be added usually after any of the steps B, C and D.
  • the preparation process is performed in a cylindrical container, it is preferable to rotate the propeller-like stirring blade at 1 to several hundred rpm to stir.
  • the viscosity of the capsule preparation liquid can be adjusted mainly by the viscosity value and concentration of the i-th component and the degree of partial dissolution. That is, it can be adjusted by utilizing the fact that the greater the difference between the melting temperature T0 and the temperature T2 or T3, the more the melting proceeds, and the higher the viscosity.
  • an alkali metal salt, an alkali metal earth salt specifically, NaCl, KCl, disodium hydrogen phosphate, disodium sulfite, trisodium citrate, etc.
  • enteric hard capsules can be prepared using a capsule preparing machine for preparing other hard capsules.
  • the present invention is characterized in that the hard capsule is formed by a dipping method, in particular, a “cold pin dipping method”.
  • the “cold pin immersion method” is characterized in that the surface temperature of the molding pin during immersion is lower than the temperature of the capsule preparation liquid.
  • the method for preparing (molding) the enteric hard capsule is not particularly limited as long as the method includes a step of preparing a capsule using the liquid for preparing an enteric hard capsule according to the present invention.
  • an enteric hard capsule is obtained by immersing a mold pin (capsule molding pin) serving as a mold of the capsule in an enteric hard capsule preparation liquid, and curing and drying a film adhered when the capsule is pulled up.
  • a method for preparing an enteric hard capsule is a step of preparing an enteric hard capsule preparation by the above method, or a step of preparing the enteric hard capsule by purchasing the same, and a step of preparing such an enteric hard capsule. After the mold pin is immersed in the preparation liquid, the mold pin is pulled up, the mold pin is turned upside down, and the solution is attached to the mold pin and dried to prepare a manufacturing step.
  • the enteric hard capsule used in the present invention can be produced through the following molding step. (1) a step of immersing a mold pin in an enteric hard capsule preparation solution (immersion step); (2) a step of pulling up the mold pin from the preparation liquid (immersion liquid) of the preparation liquid for enteric hard capsule (drying liquid) and drying the preparation liquid for enteric hard capsule adhered to the outer surface of the mold pin (drying step); (3) A step of detaching the dried capsule film (film) from the capsule forming pin (detachment step).
  • the enteric hard capsule preparation liquid is kept at a temperature T5 lower than the cloud point of the water-soluble cellulose compound and higher than room temperature (20 ° C. to 25 ° C.) when the mold pin is immersed.
  • T5 is preferably a temperature not lower than the cloud point T0 by 10 ° C. or more, and more preferably a temperature equal to or higher than T2.
  • the temperature is preferably in the range of 30 ° C. to 60 ° C.
  • the temperature T5 can be in the range of 40 ° C to 60 ° C. Note that T3 and T5 can be set to the same temperature.
  • the viscosity of the capsule preparation liquid during immersion at the holding temperature T5 is preferably 100 mPa ⁇ s or more, more preferably 500 mPa ⁇ s or more, and even more preferably 1000 mPa ⁇ s or more.
  • the viscosity of the capsule preparation liquid during immersion at the holding temperature T5 is preferably 10,000 mPa ⁇ s or less, more preferably 5000 mPa ⁇ s or less, and still more preferably 3000 mPa ⁇ s or less.
  • the viscosity of the capsule preparation solution can be measured using a single cylindrical rotational viscometer (Brookfield viscometer, B viscometer). For example, after preparing a capsule preparation liquid in a 1 L beaker (liquid volume is 600 ml), put an M3 rotor (measurement range from 0 to 10,000 mPa ⁇ s) into the capsule preparation liquid maintained at 55 ° C. Number, 12 r. p. m. Can be measured in a measurement time of 50 seconds.
  • B viscometer Brookfield viscometer
  • the surface temperature T6 of the mold pin at the time of immersion is lower than the liquid temperature T5 of the enteric hard capsule preparation liquid, and is lower than the temperature T4 at which the viscosity rapidly increases due to the cold gelation.
  • it is in the range of 20 ° C. to 30 ° C., and more preferably in the range of 20 ° C. to 28 ° C.
  • the drying step (2) is not particularly limited, but can be performed at room temperature (20 to 30 ° C.). Usually, it is performed by blowing air at room temperature.
  • the water content is, for example, about 70 to 90%.
  • the drying temperature, humidity, and time are preferably adjusted so that the moisture content of the dried film is at least 2% or more.
  • the capsule film thus prepared can be provided as an enteric hard capsule in a state where the body portion and the cap portion are fitted or not fitted after being cut into a predetermined length.
  • the coating thickness of the enteric hard capsule is usually in the range of 50 to 250 ⁇ m.
  • the thickness of the side wall portion of the capsule is usually 70 to 150 ⁇ m, more preferably 80 to 120 ⁇ m, in the currently marketed capsule.
  • Examples of the size of the enteric hard capsule include No. 00, No. 1, No. 2, No. 3, No. 4, No. 5, and the like. In the present invention, it is possible to prepare an enteric hard capsule of any size. it can.
  • the enteric hard capsule of the present invention is a hard capsule formulation filled with an active drug, and the elution of the active drug after 2 hours in a dissolution test using a solution having a pH of 1.2.
  • a hard capsule preparation characterized in that the ratio is 10% or less can be realized.
  • the active drug to be filled in the enteric hard capsule of the present invention includes, for example, nourishing tonic health agents, antipyretic analgesics and anti-inflammatory drugs, psychotropic drugs, anxiolytics, antidepressants, hypnotic sedatives, antispasmodics, central nervous system drugs , Brain metabolism improver, cerebral circulation improver, antiepileptic, sympathomimetics, gastrointestinal, antacid, antiulcer, antitussive expectorant, antiemetic, respiratory stimulant, bronchodilator, allergy medicine, Dental oral medicine, antihistamine, cardiotonic, arrhythmic, diuretic, antihypertensive, vasoconstrictor, coronary vasodilator, peripheral vasodilator, hyperlipidemia, choline, antibiotic, chemotherapy Agents, diabetes agents, osteoporosis agents, antirheumatic agents, skeletal muscle relaxants, anticonvulsants, hormonal agents, alkaloid drugs, sulfa drugs, gout
  • these medicinal components are not particularly limited, and a wide range of known components can be used. These components can be used alone or as a mixture with other components. In addition, these components are filled in known and appropriate amounts determined appropriately according to the disease, age and the like of the patient.
  • Nourishing tonic health agents include, for example, vitamin A, vitamin D, vitamin E (d- ⁇ -tocopherol acetate, etc.), vitamin B1 (dibenzoylthiamine, fursultiamine hydrochloride, etc.), vitamin B2 (riboflavin butyrate, etc.), vitamins B6 (eg, pyridoxine hydrochloride), vitamin C (eg, ascorbic acid, sodium L-ascorbate), vitamin B12 (eg, hydroxocobalamin acetate, cyanocobalamin acetate), minerals such as calcium, magnesium, iron, etc., proteins, amino acids, oligosaccharides, Crude drugs and the like are included.
  • vitamin A vitamin A
  • vitamin D vitamin D
  • vitamin E d- ⁇ -tocopherol acetate, etc.
  • vitamin B1 dibenzoylthiamine, fursultiamine hydrochloride, etc.
  • vitamin B2 riboflavin butyrate, etc.
  • vitamins B6
  • Antipyretic analgesics and anti-inflammatory drugs include, for example, aspirin, acetaminophen, ethenzamide, ibuprofen, diphenhydramine hydrochloride, dl-chlorpheniramine maleate, dihydrocodeine phosphate, noscapine, methylephedrine hydrochloride, phenylpropanolamine hydrochloride, caffeine, anhydrous caffeine , Serapeptase, lysozyme chloride, tolfenamic acid, mefenamic acid, diclofenac sodium, flufenamic acid, salicylamide, aminopyrine, ketoprofen, indomethacin, bucolome, pentazocine and the like. However, it is not limited to these.
  • enteric hard capsules are highly useful when applied in the stomach when dissolved in the stomach, which may have side effects on the stomach.
  • it may be acid labile and need to be absorbed in the intestine without dissolving in the stomach.
  • a preparation in which the efficacy of the active ingredient can be reduced by stomach acid can be protected by the enteric-coated hard capsule preparation of the present invention from the stomach acid, effectively pass through the stomach and delivered to the intestine, Useful.
  • Aspirin for example, is known to have side effects that cause gastric ulcer-like symptoms when administered in large amounts, for example, in the form of naked granules, and is one of the typical drugs for which the application of enteric-coated hard capsules is desired.
  • acid-labile medicinal ingredients include omeprazole, lansoprazole, rabeprazole sodium, esomeprazole magnesium hydrate, etc., which are known as proton pump inhibitors (PPIs).
  • PPI rides the bloodstream to the parietal cells and is activated in contact with high concentrations of hydrogen ions in the secretory tubules of the parietal cells.
  • PPI proton pump inhibitors
  • PPI is an extremely unstable drug in an acidic environment, and if it is exposed to an acid before it reaches parietal cells, it will not be able to exhibit a sufficient effect. For this reason, in order to exert the strong acid secretion suppressing power of PPI, it is usually made into an enteric preparation.
  • the dissolution rate of the enteric hard capsule after 2 hours is 25% or less.
  • a hard capsule preparation is preferable in which the dissolution rate of the active drug after 2 hours is 30% or less, more preferably 25% or less.
  • Duloxetine one of the antidepressants called serotonin / noradrenaline reuptake inhibitor, is also an example of a drug substance that is desirably enteric-coated because it is susceptible to acids.
  • the enteric hard capsules of the present invention include peptides and amino acids (for example, royal jelly, ornithine, citrulline, etc.) as health foods (including fucoidan, heme iron, polyphenols and the like, including foods for specified health use or dietary supplements).
  • peptides and amino acids for example, royal jelly, ornithine, citrulline, etc.
  • health foods including fucoidan, heme iron, polyphenols and the like, including foods for specified health use or dietary supplements.
  • the filling of the content into the enteric hard capsule is performed by a capsule filling machine known per se, for example, a fully automatic capsule filling machine (model name: LIQFILsuper80 / 150, manufactured by Qualicaps Co., Ltd.), a capsule filling / sealing machine ( (Model name: LIQFILsuperFS, manufactured by Qualicaps Co., Ltd.) or the like.
  • a capsule filling machine known per se, for example, a fully automatic capsule filling machine (model name: LIQFILsuper80 / 150, manufactured by Qualicaps Co., Ltd.), a capsule filling / sealing machine ( (Model name: LIQFILsuperFS, manufactured by Qualicaps Co., Ltd.) or the like.
  • the body portion and the cap portion of the hard capsule thus obtained are filled with the contents, then the body portion is covered with the cap portion, and the two are fitted together to join the body portion and the cap portion.
  • the filled capsule if desired, can then be made tamper-proof by using a suitable technique
  • sealing or banding techniques may be used, where these techniques are well known to those skilled in the capsule art.
  • a sealant of the polymer solution is applied to the surface of the body portion and the surface of the cap portion at a constant width around the edge of the cap portion in a circumferential direction of the body portion and the cap portion for one turn.
  • ⁇ Applying a plurality of times, preferably once or twice, seals the fitting portion to obtain an enteric hard capsule.
  • the polymer solution a dilute aqueous solution of an enteric polymer or a solution dissolved in a water / ethanol or water / isopropanol solvent can be used. When a dilute aqueous solution or a solution dissolved in a solvent containing water is used, it may be used after partially dissolving with the above-described basic neutralizing agent. Further, a plasticizer and a surfactant can be added.
  • the solid content of L30D-55 which is a (meth) acrylic acid copolymer used for the capsule coating, is dried and powdered to form L100-55 in an amount of 10 to 50% by mass, and a basic neutralizing agent.
  • a sealing liquid containing 0.0 to 0.6% by mass of NaOH and 0.5 to 40% by mass of triethyl citrate, and the remainder being a mixed solvent of water / ethanol.
  • it contains L100-55 in an amount of 12.5 to 40.0% by mass, NaOH as a basic neutralizing agent in an amount of 0.0 to 0.4% by mass, and triethyl citrate in an amount of 1.0 to 3.5% by mass.
  • the remainder is a water / ethanol mixed solvent. More preferably, L100-55 is 15.0-30.0% by mass, NaOH as a basic neutralizer is 0.0-0.2% by mass, and triethyl citrate is 1.5-3.0% by mass. And the remainder is a water / ethanol mixed solvent.
  • the ratio of ethanol in the water / ethanol mixed solvent is 10 to 70% by mass, preferably 20 to 60% by mass, and more preferably 30 to 50% by mass.
  • hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate can be used as the enteric polymer. More specifically, it is a sealing liquid containing 10 to 40% by mass of HPMCAS-MF (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and the remainder being ethanol.
  • HPMCAS-MF is 12.5 to 35% by mass, and the balance is ethanol. More preferably, the HPMCAS-MF is 15 to 30% by mass, and the balance is ethanol.
  • the band sealer preparation can be generally used at room temperature or under heating. From the viewpoint of preventing liquid leakage of the hard capsule, it is desirable to use a seal preparation liquid having a temperature within a range of preferably about 23 to 45 ° C, more preferably about 23 to 35 ° C, and most preferably about 25 to 35 ° C.
  • the temperature of the seal preparation liquid can be adjusted by a method known per se such as a panel heater or a hot water heater. For example, a circulating hot water heater or a seal pan unit of the integrated capsule filling and sealing machine is circulated by a circulating system. It is preferable to adjust the temperature with a hot water heater or the like because the temperature range can be finely adjusted.
  • the thus-obtained enteric-coated hard capsule preparation of the present invention exhibits acid resistance in the stomach when administered and ingested into a human or animal body, and mainly migrates to the intestine, dissolving the capsule shell and dissolving the contents. Designed to be released. Therefore, it is suitable as a preparation filled with pharmaceuticals and foods that are not preferable to be released in the stomach.
  • the capsule coating is externally coated with one or more additional polymer layers to enhance enteric function, to further control drug delivery, or to control gas or moisture permeability. May be.
  • a functional polymer layer means a layer containing a functional polymer that imparts certain mechanical or chemical properties to the coated capsule skin.
  • the functional polymer may be an enteric polymer and / or a colon-releasing polymer conventionally used to coat a pharmaceutical solid dosage form (ie, used to disrupt a coated dosage form in the colonic region of a subject). Polymer).
  • the hard capsule of the present invention can control the difference in the intestinal environment, that is, the difference in the dissolution rate (the rate of increase of the dissolution rate over time) after the pH reaches 6.8. Can be.
  • an active drug to the lower small intestine and the large intestine, it is expected to be effective in controlling inflammatory diseases at the site.
  • the active drug release time in the small intestine is prolonged, and sustained drug efficacy can be expected.
  • a hard capsule preparation characterized by including the enteric hard capsule according to the present disclosure inside a hard capsule that can be dissolved under acidic conditions.
  • Hard capsules that can be dissolved under acidic conditions include, but are not limited to, gelatin capsules and hypromellose capsules, or pullulan capsules.
  • hypromellose hard capsules those having a display viscosity (viscosity grade) value of 3 to 15 mPa ⁇ s of water-soluble cellulose are used (Japanese Patent Application Laid-Open Nos. 08-208458, 2001-506692, 2010).
  • the active ingredient B is filled in advance in the enteric hard capsule according to the present disclosure, and the active ingredient A and the filled enteric hard capsule are filled in the hard capsule that can be dissolved under acidic conditions.
  • Such a dual capsule formulation allows for the selective and different delivery of active ingredients to multiple sites, such as to release active ingredient A in the stomach and release active ingredient B once it reaches the intestine.
  • the active ingredient A and the active ingredient B are as described in 5. above. And the active drugs described in (1).
  • Hard Capsule Coating Having Two-Phase Structure and Method for Preparing Hard Capsule Having the Coating Structure The sea-island structure characteristic of the coating of the hard capsule and the hard capsule having the coating structure disclosed herein are disclosed herein.
  • the preparation method (production process) is not limited to enteric hard capsules, but can also include the following novel functional hard capsules and a method for preparing the same.
  • a hard capsule film having a two-phase structure comprising a core particle phase composed of water-soluble polymer fine particles containing no active drug and a binder phase covering the surface of the core particles and / or binding between the core particles.
  • the binder phase includes a hard capsule mainly containing a functional polymer different from the water-soluble polymer and capable of controlling the dissolution characteristics of the core particle phase.
  • the elastic modulus is achieved by the water-soluble polymer serving as the core particle phase.
  • the core particle phase component is preferably at least 30% by mass, more preferably at least 40% by mass, of all the components of the coating.
  • the upper limit is preferably 70% by mass or less.
  • the total cross-sectional area of the core particle phase in the cross section of the hard capsule coating is preferably 30% or more, and more preferably 40% or more.
  • the core particle phase may be composed of two or more water-soluble polymers.
  • the upper limit is preferably 70% or less.
  • the ratio of the mass of the functional polymer to the mass of the entire capsule coating is preferably 30 to 60% by mass.
  • the total of the core particle phase component and the functional polymer component is 70% by mass or more based on the whole film mass.
  • the function given to the hard capsule is achieved by a binder phase mainly containing a functional polymer.
  • "function" preferably intends to control the solubility properties of the capsule coating.
  • Controlling dissolution characteristics refers to characteristics such as enteric solubility utilizing pH dependency, solubility in the lower intestinal tract, which is an environment higher than pH 7, and sustained release.
  • sustained release is intended for drug delivery to the lower intestinal tract and sustained release in the intestinal tract, and therefore polymers that are enteric and sustained release, or enteric polymers This is achieved by using a sustained-release polymer in combination. All polymers are poorly soluble in neutral aqueous solvents.
  • a coating agent comprising an enteric or sustained release (meth) acrylic acid copolymer, which is a copolymer of methacrylic acid and an alkyl (meth) acrylate.
  • a water-insoluble (meth) acrylic acid alkyl ester copolymer can also be used to suppress water penetration and impart a sustained release function.
  • the (meth) acrylic acid copolymer having an enteric function the above-mentioned copolymer comprising 40 to 60% by mass of methacrylic acid and 60 to 40% by mass of ethyl acrylate can be used.
  • the above-mentioned copolymer comprising 20 to 40% by mass of methyl methacrylate and 60 to 80% by mass of ethyl acrylate can be used.
  • the enteric methacrylic acid copolymer coating agent itself is acidic, if it is directly coated on an active drug which is vulnerable to an acid, a functional contradiction of deteriorating and / or decomposing the active drug occurs (non-functional).
  • Patent Document 8 the core containing the active drug (usually uncoated tablets) is not directly coated, but an intermediate layer is coated on the core to avoid direct contact with the acid, and then the enteric polymer is mainly used. A complicated formulation process such as coating with a coating liquid is required.
  • the coating having the two-phase structure maintains the mechanical strength of the hard capsule coating by the water-soluble polymer core particle phase, and is mixed with a relatively small amount of a functional polymer to form a coating on the outer surface of the hard capsule composed of a mere water-soluble polymer. Even without the complicated steps of coating the intermediate layer and the functional polymer, it is possible to maintain sufficient mechanical strength and control the dissolution characteristics of the capsule film alone. In addition, it is possible to avoid direct contact between the active drug to be filled and the coating liquid, and prevent the above-mentioned enteric coating agent from deteriorating the active drug.
  • the ratio of the mass of the core particles composed of the water-soluble polymer to the mass of the entire capsule coat is preferably 30 to 70 mass%, more preferably 40 mass% or more.
  • an aqueous drug-free pharmaceutically or food additive-free pharmaceutically acceptable additive is used.
  • Use liquid In the capsule preparation liquid for immersion, at least a part of the core particles of the water-soluble polymer is preferably a suspension (solid fine particle dispersion) in which most of the core particles remain undissolved, and the functional solvent is contained in the solvent.
  • the polymer is dissolved or forms a colloidal dispersion finer than the core particles and coexists as a stable dispersion.
  • the thickness of the hard capsule film is preferably in the range of 50 to 250 ⁇ m.
  • the water-soluble polymer raw material forming the core particles is usually supplied as a dry raw material (powder), and the average particle size is sufficiently smaller than the thickness of the capsule coating, and the average particle size may be in the range of 1 to 100 ⁇ m. desirable.
  • the average particle size of the colloidal particles is approximately one order of magnitude smaller than that of the core particles, preferably less than 1 ⁇ m, and more preferably less than 0.1 ⁇ m.
  • the core particles are water-soluble polymer fine particles remaining undissolved, the functional polymer added separately cannot penetrate deeply into the core particles, which are dispersoids, and is mainly contained in the solvent between the core particle phases. Dissolved or dispersed as colloidal particles. Such a dispersion medium leads to the formation of a binder phase. It is desirable that the solid particles at the time of loss on drying are coated on the surface of the functional polymer in an aqueous solvent, thereby suppressing further dissolution and forming a stable core particle dispersion.
  • the water-soluble polymer alone is used as a coating material for a hard capsule that rapidly dissolves in water.
  • a water-soluble polymer having a lower critical solution temperature (which may be simply referred to as a melting temperature) (Low Critical Solution Temperature, LCST), that is, T0 (hereinafter, may be referred to as an LCST polymer), is particularly cooled.
  • LCST Low Critical Solution Temperature
  • the powder fine particles When the temperature is lowered while uniformly dispersing the dry raw material powder of the water-soluble cellulose in water at a temperature sufficiently higher than the lower critical solution temperature T0, the powder fine particles (which will become core particles) gradually pass near T0. Swelling and possibly begin to partially dissolve from its surface.
  • aqueous solution of a single water-soluble polymer having a lower critical solution temperature T0
  • it is first partially dissolved to form a dispersion of fine particles in a temperature lowering process below T0.
  • LCST polymer single water-soluble polymer
  • Such a dispersion if the dissolution concentration is appropriate, once shows a sharp increase in viscosity presumed to be due to structural viscosity, then further dissolution proceeds, the viscosity decreases and disappears, generally around room temperature, high concentration The solution becomes almost completely dissolved.
  • the dispersion in the initial state of a rapid increase in viscosity forms a stable dispersion of fine particles that can become core particles in the capsule coating if the temperature is further stopped and the temperature is kept constant.
  • the dispersion does not need to be in a completely equilibrium and stable state, and may be in a stable state (a metastable state) for a time or storage condition that allows industrial use.
  • the viscosity of the aqueous solution of the LCST polymer once completely dissolved is kept lower than that of the partially dissolved dispersion, while the temperature is kept lowered. Further, even if the temperature is raised to a temperature lower than T0 again, the solution remains as a completely dissolved aqueous solution. Therefore, at least below T0, the core particle phase having a size on the order of ⁇ m is not reformed, and the aqueous solution does not become cloudy again. This is a property of LCST polymers.
  • the capsule preparation liquid When the capsule preparation liquid is adhered to a mold pin having a temperature lower than the preparation liquid temperature and then dried on the pin surface, in a further temperature lowering process, the capsule preparation liquid on the pin surface is completely dissolved, The core particle phase existing in the preparation liquid disappears. In order to prevent this, it is required that the surface of the core particle is coated with functional polymer molecules or colloid particles, that is, one end of the functional polymer is adsorbed on the surface of the core particle. In the capsule preparation liquid, since the core particle phase composed of the partially dissolved LCST polymer is already covered with the functional polymer, dissolution is prevented from progressing in the further cooling step, so that the two-phase structure is preserved. Will be done.
  • the coating of the functional polymer with the functional polymer on the surface of the core particle is performed by the interaction between the functional group of the water-soluble polymer and the functional group of the functional polymer on the surface of the core particle in the capsule preparation liquid, such as hydrogen bonding. It can be realized by having At the same time, it is desirable that the surface of each core particle is almost completely covered with the functional polymer molecule by this adsorption. If the functional polymer is dissolved, of course, it will be easy to form a dense surface adsorption layer.
  • the functional polymer is an emulsion of colloidal particles
  • the fact that the average particle size of the colloidal particles is about one order of magnitude smaller than the average particle size of the core particles means that a dense surface adsorption layer is formed on the surface of the core particles.
  • water-soluble polymer examples include a water-soluble cellulose compound (water-soluble cellulose polymer).
  • water-soluble cellulose polymer The phenomenon in which dissolved water-soluble polymer molecules are adsorbed in a dispersion in which colloidal particles (latex) of another polymer are dispersed in a dilute aqueous solution of a water-soluble cellulose polymer (at a concentration of generally less than 5% by mass).
  • Non-Patent Documents 10 and 11 There are also reports suggesting the interaction between hydroxyl groups in water-soluble cellulose and carboxyl groups in functional polymers (methacrylic acid copolymers), which are thought to involve hydrogen bonds, although in organic solvents.
  • Non-Patent Document 12 There are also reports suggesting the interaction between hydroxyl groups in water-soluble cellulose and carboxyl groups in functional polymers (methacrylic acid copolymers), which are thought to involve hydrogen bonds, although in organic solvents.
  • the hard capsule film having a two-phase structure disclosed in the present specification is bound by the theory and preparation method of such interactions (hydrogen bonding, electrostatic force, van der Waals force, etc.) in an aqueous solution. is not.
  • the interaction between the core particles and the functional polymer is at least assured that the functional polymer is adsorbed and coated on the core particles dispersed in the aqueous solution for immersion, and more preferably, the dispersion is stable. It is only necessary to have a phenomenon such as cold gelation. Gelation may be ensured by a gelling agent and a gelling aid added to the capsule preparation liquid separately from the functional polymer.
  • the amount added is preferably about 3% by mass or less, more preferably 1% by mass or less, when the total volume of the capsule preparation liquid is 100% by mass.
  • the amount of the functional polymer (or its colloid particles) to be adsorbed is required to cover at least almost the surface area of the core particles. It is considered that the ratio depends on the molecular weight of the functional polymer and the particle size of the colloidal particles of the functional polymer, but generally, the ratio of the mass of the functional polymer to the total mass of the capsule coating is preferably 30 to 60% by mass. Since the core particles are mostly undissolved, a composition in which the functional polymer is the main component is naturally achieved in the binder phase, and effectively functions as a coating layer for the core particles.
  • the binder phase may contain a partially dissolved water-soluble polymer.
  • the degree of partial dissolution can be controlled by lowering the LCST temperature to a temperature T2 slightly lower than T0, that is, the water solubility in the binder phase.
  • the polymer concentration can be adjusted appropriately.
  • the functional polymer is the main component.
  • the ratio of the functional polymer mass is more preferably 50% by mass, more preferably 60% by mass or more, and more preferably 70% by mass. Is more preferable. This ensures the solubility control function of the functional polymer as the entire binder phase.
  • the binder phase itself does not always form a single phase, and may have a lower phase structure.
  • the water-soluble polymer fine particles in the core particle phase may contain two or more types of water-soluble polymers.
  • each core particle phase may be isolated by being surrounded by the binder phase, or may have a lamella structure in which the core particle phases are connected to each other.
  • a water-soluble cellulose compound having an LCST a cellulose derivative in which a part of a hydroxyl group in a cellulose molecule is substituted to impart water solubility is known. More specifically, it is a cellulose derivative in which a part of a hydroxyl group is substituted with a methyl group and / or a hydroxypropyl group, and more specifically, methyl cellulose and hydroxypropyl methyl cellulose. Its LCST is generally in the range of 30-60 ° C.
  • the thickness of the hard capsule film is preferably in the range of 50 to 250 ⁇ m as described above. Therefore, the water-soluble polymer raw material is usually supplied as a dry raw material (powder), and its average particle size is desirably sufficiently smaller than the capsule coating thickness, and the average particle size is desirably in the range of 1 to 100 ⁇ m.
  • the water-soluble polymer is desirably methylcellulose and / or hydroxypropylmethylcellulose having a viscosity value of 6 mPa ⁇ s or more.
  • component I and component II are used as a specific embodiment of the enteric or sustained-release hard capsule formed of a hard capsule film having a two-phase structure formed by a single immersion method by a general immersion method.
  • component II an enteric or sustained-release hard capsule comprising a film containing the same.
  • Component I can be a water-soluble cellulose polymer having a lower critical solution temperature and an average particle size of 1 to 100 ⁇ m.
  • Component II can be an enteric coating base and / or a sustained release coating base that forms an aqueous dispersion of water-soluble or colloidal particles.
  • the enteric-coated or sustained-release hard capsule is a capsule preparation liquid in which an aqueous dispersion containing at least undissolved fine particles of component I and component II is maintained at a temperature near the lower critical solution temperature of component I.
  • a step of immersing a mold pin having a lower surface temperature than the temperature of the preparation liquid, and a step of pulling up the mold pin from the preparation liquid and drying the preparation liquid attached to the mold pin, Can be formed.
  • enteric hard capsule formed of a hard capsule film having a two-phase structure formed by a single immersion by a general immersion method include Component I and Component II.
  • An enteric hard capsule comprising a film containing The component I may be methylcellulose and / or hydroxypropylmethylcellulose having a viscosity value of 6 mPa ⁇ s or more.
  • Component II may be an enteric methacrylic acid copolymer.
  • the enteric hard capsule is an enteric hard capsule comprising an aqueous dispersion containing at least fine particles of component I and component II, and further comprising a basic neutralizer capable of partially neutralizing component II.
  • a step including a second step of pulling up and drying the preparation liquid adhered to the mold pin may be formed.
  • the particle size distribution of the TC-5 series and SH series HPMCs was measured with a laser diffraction type particle size distribution analyzer (“Microtrack particle size distribution MT3300II @ EX” manufactured by Microtrac Bell Inc.). The average particle size was in the range of 50-100 ⁇ m. The volume fraction of the particles having a particle diameter of 100 ⁇ m or more was 50% or more.
  • water-insoluble polymer (meth) acrylic acid alkyl ester copolymer NE30D of Eudragit (registered trademark) series, Evonik Industries AG was used. It is provided as an aqueous dispersion having a solid content of 30% by mass.
  • ethyl cellulose Aquacoat (registered trademark) ECD-30 manufactured by FMC was used. It is provided as an aqueous dispersion having a solid content of 30% by mass.
  • Plasticizer, surfactant (emulsifier) Polyoxyl 40 stearate (Nikko Chemical) is solid at room temperature
  • Tween 80 polysorbate 80, Kanto Chemical or Nikko Chemical
  • HCO60 polyoxyethylene hardened castor oil 60, Nikko Chemical
  • SEFSOL218 Generic name: propylene glycol monocaprylate, Nikko Chemical
  • dioctyl sodium sulfosuccinate is a solid at room temperature.
  • surfactants also have multiple uses such as stabilizing (stabilizing) agents, plasticizers, lubricants, solubilizing (solubilizing) agents, bases and binders.
  • PG propylene glycol, Wako Pure Chemical
  • PG is a plasticizer that is liquid at room temperature.
  • the test was performed according to the 1.2 paddle method (paddle rotation speed 50 rotations / minute) and using a sinker corresponding to Fig. 6.10-2a in Fig. 6, and the time change of the elution rate of acetaminophen was measured.
  • a bus type dissolution tester Model 2100 manufactured by Distek was used for the dissolution test.
  • the absorbance at 244 nm is set to 100%, and the absorbance in the dissolution tester bath increases with the dissolution of acetaminophen from the capsule.
  • the elution rate was determined from the absorbance of the solution at 244 nm.
  • first solution, second solution, and the following aqueous solution were used as the buffer 3 as the buffer.
  • the temperature of the solution in the bath was 37 ° C.
  • First liquid 2.0 g of sodium chloride was dissolved by adding 7.0 mL of hydrochloric acid and water to adjust to 1000 mL (pH is about 1.2, hereinafter sometimes referred to as acidic solution).
  • Second liquid 3.40 g of potassium dihydrogen phosphate and 3.55 g of anhydrous disodium hydrogen phosphate were dissolved in water, and prepared by adding 1 volume of water to 1 volume of a 1000 mL phosphate buffer solution (pH Is about 6.8, hereinafter sometimes referred to as a neutral solution).
  • Buffer 3 Citric acid hydrate (3.378 g) and anhydrous disodium hydrogen phosphate (2.535 g) were dissolved in water to prepare 1,000 mL.
  • the dynamic viscoelasticity of the capsule preparation liquid was measured using a rheometer (MCR102) manufactured by AntonPaar.
  • MCR102 rheometer
  • a double cylindrical tube measuring jig model number CC27 / T200 / SS
  • a temperature control system C-PTD200 were used.
  • the liquid volume was about 19 mL.
  • about 1 mL of cottonseed oil was dropped on the outermost surface of the sample liquid in the cylindrical tube.
  • the temperature dependence was measured while decreasing at a rate of 1 ° C./min from 60 ° C.
  • Viscosity of Capsule Preparation Solution The viscosity of the capsule preparation solution (55 ° C.) was measured using a Brookfield viscometer (TVB-10M (Toki Sangyo)). An M3 rotor (measurement range: 0 to 10,000 mPa ⁇ s) was used for the measurement. The rotor speed is 12 r. p. m. After a capsule preparation liquid was prepared in a 1 L beaker (the liquid volume was 600 ml), a rotor was put in the beaker, and measurement was carried out for 50 seconds.
  • SEM scanning electron microscope
  • Raman microscopy were used to observe the film structure.
  • the scanning electron microscope used was Ultra55 manufactured by Carl Zeiss. To observe the cross section of the capsule coating, cut the prepared capsule coating into small pieces, embed them in epoxy resin, slice them with a microtome, and cut the sections for observation (approximately 300 to 400 ⁇ m square with a thickness of 2 to 3 ⁇ m). Produced. The sections were subjected to PtPd vapor deposition. The electron beam was irradiated at an acceleration voltage of 3 kV, and the section was scanned.
  • the capsule pieces cut into a circle were embedded in an epoxy resin, the capsule pieces were sliced with a microtome to prepare sections having a thickness of 2 ⁇ m. The section was placed on a metal plate and observed.
  • the prepared solution was observed using an optical microscope (BX53, manufactured by Olympus Corporation) having a temperature control function for the stage. Use 10x eyepiece and 10x objective lens, Transmission observation was performed.
  • the prepared solution at 55 ° C. was dropped on a slide glass which was also preheated on a stage at 55 ° C., and further covered with a cover glass which was also preheated to 55 ° C.
  • Salt (sodium) in the capsule film was quantified by atomic absorption spectroscopy (AAS) after dry incineration treatment according to the following procedure.
  • AAS atomic absorption spectroscopy
  • the sample was precisely weighed in a platinum crucible, and after adding concentrated sulfuric acid, it was heated in an electric furnace at 650 ° C. until there was no organic matter.
  • the remaining ash was dissolved in dilute hydrochloric acid, diluted appropriately, and quantified with an atomic absorption spectrometer (SpectrAA-220 manufactured by VARIAN).
  • a metallic applicator was placed on a glass surface or a PET film kept at room temperature, and a prepared solution at 50 ° C. to 60 ° C. was poured and moved at a constant speed to produce a uniform film of 100 ⁇ m. Thereafter, drying was performed at room temperature to 30 ° C. for about 10 hours.
  • an applicator having a gap of 0.4 mm to 1.5 mm was appropriately used.
  • the produced film was cut into a dumbbell shape of 5 mm x 75 mm (defined by JIS K-6161-2-1BA) ⁇ , and then subjected to a tensile test using a small bench tester (EZ-LX, Shimadzu Corporation). Both ends of the film were set in a holder (gap length: 60 mm), and the film was pulled at a pulling speed of 10 mm / min. The film elongation and the stress (tensile stress) -elongation rate (strain) curve generated in the film were determined.
  • the elastic modulus which is an index of hardness, was determined from the inclination of the elastic deformation region at low stress in FIG. 5, and the elongation at the breaking point was defined as the elongation at break (%) (Non-Patent Document 4, Chapter 4).
  • ⁇ Circle around (1) First, after conditioning for one week or more under the condition of 25 ° C. and a relative humidity of 22% (using a saturated salt of potassium acetate), a tensile test was performed to evaluate mechanical strength. The tensile test was also performed in a temperature and humidity environment of 25 ° C. and a relative humidity of 22%. Further, the humidity was adjusted at 25 ° C. and a relative humidity of 63% (using a saturated salt of ammonium nitrate) for one week or more, and then a tensile test was performed to evaluate the mechanical strength. The tensile test was also performed in a temperature and humidity environment of 25 ° C. and a relative humidity of 63%.
  • a capsule preparation solution was prepared according to the following procedure. All operations were performed while stirring the solution.
  • the solid content of the i-th component to the iv component (in the case of the iv component, even a liquid polymer may be referred to as a solid content) is referred to as a polymer component.
  • the total solution mass is the total mass of the polymer component, the basic neutralizing agent, and other solid components (such as a plasticizer and a light-shielding agent) in addition to purified water as a solvent.
  • the polymer component concentration refers to a ratio (% by mass) of the total mass of the polymer components to the total solution mass.
  • a predetermined amount of the methacrylic acid copolymer dispersion was added to the purified water, and then sodium hydroxide (NaOH) and other salts were added as a basic neutralizing agent to prepare a partially neutralized solution.
  • NaOH sodium hydroxide
  • NaOH was used in the following examples in an amount corresponding to partially neutralizing about 8% of the carboxyl groups of the methacrylic acid copolymer. That is, about 8% of a neutralization equivalent of 214.2 mg / g of MeOH was added to 1 g of the solid content of the methacrylic acid copolymer.
  • Other salts are additionally added in this step.
  • the pH of the preparation after partial neutralization is generally in the range of 5-6.
  • Component iii and component iv were charged at this stage.
  • c After the temperature of the partially neutralized solution was raised to 83 ° C., a titanium oxide dispersion was charged and thoroughly stirred with a three-one motor, and then a water-soluble cellulose compound was charged. A suspension was prepared and degassed. Thereafter, it was charged and dissolved.
  • d The temperature of the solution was lowered, and the temperature was lowered to a temperature T2 lower than the dissolution temperature (cloud point, T0) of the water-soluble polymer to prepare a dispersion in which the water-soluble cellulose compound was partially dissolved.
  • T2 was 50 to 55 ° C. e. d. Was maintained at the prepared liquid temperature T3 (55 ° C.).
  • the dispersion of the component iii and the component iv can also be added at this stage.
  • the viscosity with a Brookfield viscometer was in the range of approximately 1,000 to 3,000 mPa ⁇ s.
  • the final concentration of all polymer components was finely adjusted by adding hot pure water and evaporating so that the viscosity was within this range. In all the above steps, stirring was performed at 100 to 1,000 rpm using a propeller blade.
  • Capsule III Method for Forming Capsule III.
  • a hard capsule was prepared by a cold pin dipping method.
  • the molding pin to which the capsule preparation solution was adhered was turned upside down and dried at room temperature for 10 hours or more.
  • Preparation Example V-1 Preparation Example V-1
  • a capsule preparation liquid was prepared according to Preparation Example III-1 (Preparation Method Embodiment 3-1), and molding was performed by molding method IV.
  • ⁇ , ⁇ , ⁇ , and ⁇ were the respective mass% when the total solid content mass (total polymer component mass) of the i-th component, the ii-th component, the iii-th component, and the iv-th component was 100 mass%.
  • the mass ratios of the basic neutralizing agent (NaOH), other salts, and titanium oxide (light-shielding agent) to the total mass of the polymer components were ⁇ (%) and ⁇ (%), respectively.
  • the mass ratio of the polymer components of the i-th component to the solid content of the purified water as the solvent and the solid content of the i-th component was defined as the polymer component concentration (%).
  • Table 3 shows the specific composition of each.
  • the degree of neutralization is the degree of neutralization of the component ii with respect to the solid content in step A of the preparation method.
  • Example 1 Comparative Example 1 Table 3 shows the dissolution rate of the capsule at pH 1.2 (first liquid), 4 (buffer 3), and 6.8 (second liquid), the elastic modulus and elongation of the cast film having the same composition as the capsule film, The water content is indicated. Also, a band seal solution containing 20% by mass of HPMCAS-MF and the remainder being ethanol, or 19.1% by mass of L100-55, 0.169% by mass of NaOH, and 1.74% by mass of triethyl citrate, (Anhydrous) Two kinds of band seal liquids were prepared by using a water / ethanol mixed solvent in which the ratio of ethanol was 40% by mass, and the caps of some capsules of Example 1 were covered with the joint part of the body.
  • the viscosity of the capsule preparation liquid containing the polymer component of each composition of Example 1 at 55 ° C. in a B-type viscometer was in the range of 500 to 10,000 mPa ⁇ S.
  • the addition of disodium hydrogen phosphate has the effect of reducing the viscosity of the capsule preparation liquid due to its salting out effect.
  • the viscosity value (degree of polymerization) of 60SH50, which is HPMC is very high, and unless the solid content concentration is made several mass% or less, capsules It was difficult to reduce the viscosity of the prepared liquid to 10,000 mPa or less.
  • Comparative Example 1-1 is an example in which the first component had a viscosity value of 4.5 mPa ⁇ s. Comparative Example 1-1 was very fragile and the mechanical strength of the film was insufficient.
  • Comparative Example 1-2 is an example in which the first component was hydroxypropylcellulose (HPC).
  • the surfaces of both the capsule film and the cast film were rough, the elongation was low, and their mechanical strength was insufficient as a hard capsule.
  • Comparative Example 1-3 is an example in which the total ratio of the first component and the second component was less than 70% by mass.
  • the proportion of the first component was less than 30% by mass, the cast film was extremely fragile, and it was difficult to form a hard capsule.
  • very fragile refers to a case where it is practically difficult to form a hard capsule and the elongation is estimated to be significantly lower than 2%.
  • Comparative Example 1-4 is an example in which the total ratio of the first component and the second component was less than 70% by mass. In particular, when the proportion of the second component was less than 30% by mass, the elution suppression at pH 1.2 was insufficient, indicating that it was not suitable as a hard capsule.
  • Comparative Examples 1-5 and 1-6 are examples in which the total ratio of the first component and the second component is 70% by mass or more, but the ratio of the second component is less than 30% by mass. In this case, it was shown that elution suppression at pH 1.2 was insufficient and was not suitable as a hard capsule.
  • Comparative Example 1-7 is an example in which the total ratio of the first component and the second component is 70% by mass or more, but the ratio of the second component is 60% by mass or more. In this case, it became a cast film which was very fragile, and it was difficult to form a hard capsule.
  • both the first component and the second component are less than 30% by mass, a self-supporting dry film cannot be obtained, encapsulation is difficult, or any of the elution characteristics and the mechanical characteristics is poor in enteric hard. Did not meet the requirements for capsules.
  • Comparative Examples 1-8, 1-9, and 1-10 are examples of cast films containing only the second component (L30D-55) and the third component (NE30D) without containing HPMC as the first component. Often used for coating tablets and the like. In these, although the composition ratio of the second component and the third component was changed, the mechanical strength suitable for the hard capsule film could not be obtained. The strength of the self-supporting film was insufficient such that it was difficult to carry out the tensile test, and it was either extremely soft or fragile.
  • the cross section of the capsule film of Example 1-3 was cut out and observed with a scanning electron microscope.
  • FIG. 2 a structure composed of an elongated island phase and a sea phase was observed.
  • the phase in which the dark particles in the figure were present was the sea phase, and the dark particles were aggregates of titanium oxide dispersed in the sea phase. It is presumed that the particles could not penetrate into the undissolved HPMC islands because the particles were coarse or aggregated.
  • the composition of the residual sodium in the capsule film measured by an atomic absorption spectrophotometer was almost the same as the NaOH concentration in the jelly solution.
  • L30D-55 Since the degree of neutralization is about 8%, it is estimated that most of L30D-55 is contained as colloid particles.
  • the coexistence of HPMC dissolved in the sea phase and the enteric polymer contributes to strengthening the adhesion between the island phases (undissolved HPMC particles) and increasing the mechanical strength of the capsule film as a whole. Is also estimated.
  • Example 1-3 the prepared solution used in Example 1-3 was dropped on a slide glass on a stage in which the temperature was maintained at 55 ° C., sealed with a cover glass preheated at 55 ° C., and observed with an optical microscope.
  • the transmission image is shown in FIG.
  • the whitish part in the figure is undissolved solid fine particles of HPMC.
  • the surrounding dark area is an aqueous solution containing an enteric polymer as a main component, and looks dark because it contains titanium oxide.
  • the swelling which seems to be due to moisture permeation into the fine particles, showed a particle size.
  • the moisture in the swollen dispersed fine particles evaporates in the drying step and is compressed in the thickness direction of the film. As can be seen from the cross-sectional view of the film in FIG. The thickness is sufficiently smaller than the thickness (about 100 ⁇ m), and is approximately 30 ⁇ m or less.
  • FIG. 4 shows changes in the storage modulus G ′ (Pa) and the loss modulus G ′′ (Pa) when the temperature of the preparation liquid used in Example 1-3 was lowered from the temperature T1 to room temperature. Between 40 ° C. and 45 ° C., the storage elastic modulus G ′ (Pa) exceeds the loss elastic modulus G ′′ (Pa), which is maintained at around room temperature, and is suitable for preparing hard capsules by the cold gel method. It was shown to be a preparation.
  • Reference Examples 1, 2, 3 To confirm that the i-component, the ii-component, and the proper amount of the basic neutralizing agent were all necessary for the cold-pin immersion method preparation liquid and the hard capsule of the present invention, Reference Example 1 was used. -1 to 1-5 are based on the composition in Example 1-3, and Reference Examples 2-1 to 2-5 are based on the composition in Example 1-5 to which no titanium oxide is added. In -1, any of the components was removed, and various solutions were prepared by simply changing the mass by purified water, and the suitability as a capsule preparation solution was confirmed.
  • Table 4 shows the composition of the preparation solution (not including titanium oxide in any case), the result of dynamic viscoelasticity measurement at the time of temperature drop with a rheometer, that is, the presence or absence of gelation near room temperature (G in the rheometer measurement, If '> G' ', it is judged to be gelled and represented by “ ⁇ ”. Even if G ′ ⁇ G ′′ or G ′> G ′′, G ′ is very small, In the case where solidification is not possible in practice, it is indicated by "x”) and the presence or absence of a sharp increase in viscosity at 30 to 50 ° C.
  • the dispersion in which the i-th component was partially dissolved showed an increase in viscosity at 30 to 50 ° C., which was presumed to be due to structural viscosity, but gelation at around room temperature (G ′> G ′′) was not shown.
  • the dispersion liquid of the component ii alone (Reference Example 2-2) showed almost completely liquid behavior in all temperature ranges, and both G ′ and G ′′ were very small. , From 55 ° C. to room temperature, the viscosity was generally less than 100 mPa ⁇ s, that is, neither an appropriate increase in viscosity during the cooling process nor a cold gelation ability near room temperature was exhibited.
  • the liquid mixture (Reference Example 2-2) also did not exhibit an appropriate increase in viscosity and a cold gelling ability in the course of cooling.
  • the capsule preparation liquid for preparing the enteric hard capsule contains all of the i-th component, the ii-th component, and a basic neutralizer capable of partially neutralizing the ii-th component. was thought to be.
  • the enteric properties of the dried film cannot be ensured without the presence of the component ii, which is an enteric base.
  • the ratio of the i-th component in the film component can be 20% by mass or more, preferably 30% by mass or more, and further 40% by mass or more, and the i-th component and the ii-th component ( And a small amount of a basic neutralizing agent) alone, a self-supported film could be realized.
  • Example 2 A capsule preparation was prepared by filling a mixed powder of acetaminophen into the enteric hard capsule (size 3) according to the present disclosure of Examples 1-3, and this was used as an inner capsule.
  • a capsule preparation having a double capsule structure was prepared by filling 100 mg of caffeine in a hypromellose capsule (Quali-V (registered trademark), size 0) and filling the internal capsule. After performing the dissolution test in the first liquid of pH 1.2 for 2 hours, the capsule was taken out, and subsequently the dissolution test was performed in the second liquid of pH 6.8.
  • FIG. 6 shows the change over time in the dissolution rates of caffeine and acetaminophen.
  • Reference example 4 In the composition shown in Table 5, in Reference Example 4-1, an opaque and opaque capsule preparation liquid in which HPMC fine particles were dispersed was prepared through the same preparation process as in Example 1, and kept at 55 ° C. did.
  • Reference Example 4-2 first, only the HPMC raw material powder was put into warm water at about 80 ° C., and then cooled to room temperature to prepare a transparent aqueous solution in which the HPMC particles were almost completely dissolved. Then, at room temperature, a partially neutralized solution was prepared by adding sodium hydroxide to a lightly cloudy L50D-55 colloidal dispersion, and mixed with the HPMC aqueous solution. The titanium oxide dispersion was added last and kept at room temperature.
  • the prepared solution of Reference Example 4-2 has no cold gelation function as it is. Using the preparation solutions of Reference Examples 4-1 and 4-2 kept at 55 ° C. and room temperature, films were produced by a casting method.
  • the film is adhered to the opening of a blister pack container (made of polyvinyl chloride, about 5 mm in height, and the diameter of the opening is 10 mm in diameter), and acetaminophen mixture used for a dissolution test is mixed therein. 198.45 mg was prepared. Further, as shown in FIG. 7B, the sample was sealed in a sinker, and a dissolution test was performed in a dissolution test solution (37 ° C.) having a pH of 1.2. (Hereinafter, referred to as a film dissolution test)
  • the coating of Reference Example 4-1 was obtained by using undissolved HPMC particles according to the present invention as a core phase. It has a two-phase structure.
  • the film of Reference Example 4-2 does not form a similar multiphase structure because HPMC is completely dissolved once. It was found that all the components were almost uniformly dissolved and dried as it was to form a film. This can also be confirmed by microscopic observation of the preparations of Reference Examples 4-1 and 4-2 which were kept at 55 ° C. and room temperature, respectively. That is, in the preparation liquid of Reference Example 4-1, undissolved HPMC particles that become core particles after drying and a solution part that becomes a binding phase after drying are observed. On the other hand, in the preparation of Reference Example 4-2, an optically uniform solution is observed.
  • the HPMC molecules and the enteric polymer are uniformly mixed, and the phase structure of ⁇ m order or more disappears. It is thought that. In this case, with a functional (enteric) polymer content of about 40% by mass, a sufficient function (acid resistance) cannot be ensured. In order to ensure the functionality, it is necessary to add a functional polymer as a main component, that is, about 60% by mass or more of a functional polymer (L30D-55), in which case it becomes very brittle. It is difficult to obtain a film strength suitable as a hard capsule.
  • the core particles are almost completely covered with a phase based on an enteric polymer, and less functionality (intestinal It has been found that the (soluble) copolymer can impart the desired (acid resistance) function.

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Abstract

冷ゲル法によって成形可能な、腸溶性特性を有する硬質カプセル皮膜からなる硬質カプセルを提供する。（ａ）第１成分、及び第２成分を含む、又は（ｂ）第１成分、及び第２成分を含み、さらに第３成分、及び第４成分からなる成分の少なくとも一種を含む皮膜からなる腸溶性硬質カプセルであって、第１成分は、粘度値が６ｍＰａ・ｓ以上であるメチルセルロース及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、第２成分は、腸溶性メタクリル酸コポリマーであり、第３成分は、水不溶性（メタ）アクリル酸アルキルエステルコポリマー及び／又はエチルセルロースであり、及び、第４成分は、薬学的及び食品添加物として許容される可塑剤、及び界面活性剤よりなる群から選択される少なくとも一種、であって、前記皮膜に含まれる第１成分、第２成分、第３成分、及び第４成分の質量の合計を１００質量％とした場合の第１成分の割合が、３０～７０質量％、第２成分の割合が、３０～６０質量％、第１成分と第２成分の割合の合計が７０質量％以上である、腸溶性硬質カプセルによって課題を解決する。

Description

腸溶性硬質カプセル
　本発明は、腸溶性硬質カプセル、腸溶性硬質カプセル調製液、腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法、及び腸溶性硬質カプセルの調製方法に関する。
　「腸溶性」とは、経口投与される製剤の剤形の一つであり、一般に、胃内では溶解しにくい製剤上の特性を意味する。また、前記製剤は、腸に移行してからは溶解しやすいという特性を有する。腸溶性製剤は、強酸性環境下である胃内では薬物活性成分を放出せず、腸内に該製剤が移動してから薬物活性成分を放出する。このため、腸溶性製剤は、主として、胃酸又は胃内酵素から薬物活性成分を保護する目的や、胃から小腸に製剤が移動する時間を利用して持続的に薬物活性成分を放出する目的で使用される。
　医薬製剤分野において、「腸溶性」は、日本（第１７局方、６．１０溶出試験法、４．３腸溶製剤の項）、米国（US Pharmacopeia Monograph<711>Dissolution 7, Delayed-Release Dosage Formsの項）、欧州（European Pharmacopeia, 2.9.3、Delayed-release dosage formsの項）のPharmacopeiaにおいてほぼ同様に定義されている。特に、３７℃、酸性（約ｐＨ　１．２、塩酸希釈液）環境下で、２時間、実質的に不溶と言えるレベルの耐酸性を要求する点については、日本、欧州及び米国で一致している。他方、腸内における溶出特性には、特に、時間的規定はない。放出ターゲット部位が小腸、結腸、大腸であるか、薬物放出特性が即放的であるか、徐放的であるかなどによって要求される溶出特性はさまざまである。
　製剤剤形が錠剤である場合、錠剤を、いわゆる腸溶性ポリマーによってコーティングすることにより、上記要求を満足する「腸溶性」製剤が調製されている（非特許文献１、Chapter９及び１０）。
　また、製剤剤形が硬質カプセルである場合、内容物を充填した非腸溶硬質カプセルに、錠剤と同様の腸溶性ポリマーのコーティングを施す方法（コーティング法）により、腸溶性硬質カプセル剤を調製すること、場合によっては、浸漬ピンからの離形前の非腸溶空カプセルに、浸漬法により、腸溶コーティングを施す方法が従前より行われている（特許文献１～６、非特許文献２及び３）。
　さらに、硬質カプセル皮膜自体を腸溶性とする試みもなされている。このような従来技術としては、
（１）耐酸性腸溶性ポリマーの代わりに、又は併用して、ジェランガムのような耐酸性を付与できるゲル化剤を使用し、ゲル化性、皮膜性能を改善しつつ、耐酸性を維持すること（特許文献７～１０）；
（２）水ベースの溶液の代わりに溶媒ベースの浸漬溶液を用いること（特許文献１１）； 
（３）難水溶性の耐酸性腸溶性ポリマーを主成分として、従来の水溶性かつ皮膜形成能の高いゼラチンや水溶性セルロースなどのポリマーを部分的に使用すること（特許文献１２，１３）；
（４）難水性の腸溶性ポリマーを含む水溶性誘導体を得るために、腸溶性ポリマーのほぼすべての酸基（特にカルボキシル基）を塩化（salifying）する、あるいは、非塩化ポリマーを塩基性中和剤で少なくとも部分的に中和して水に溶解すること、あるいは、非塩化のエマルジョン分散液を利用すること（特許文献１２～２０、２６～２８）；及び、
（５）射出成形など、ポリマーの可溶化を必要としない代替技術を用いること（特許文献２１～２５、非特許文献４）
等がなされている。
米国特許第２１９６７６８号明細書 米国特許第６３０９６６号明細書 米国特許第７０９４４２５号明細書 米国特許第３９２７１９５号明細書 特開２００３－３２５６４２号広報 特表２０１３－５００２９３号公報 特開２００６－１６３７２号公報 特開２０１０－２０２５５０号公報 特開２００９－１９６９６１号公報 国際公開第２０１１／０３６６０１号 米国特許第４３６５０６０号明細書 米国特許第３８２６６６６号明細書 米国特許第４１３８０１３号明細書 米国特許第２７１８６６７号明細書 特開２０１３－５０４５６５号公報 特表２０１３－５４０１４９号公報 特表２０１５－５１８００５号公報 特表２０１３－５４０８０６号公報 特表２０１５－５１５９６２号公報 特開昭５５－１３６０６１号公報 特開昭４７－３５４７号公報 特開昭５３－５２６１９号公報 特表２００６－５２８１９号公報 特表２０１１－５０３０４８号公報 特表２００４－５２２７４６号公報 独国第２１５７４３５号明細書 特開昭６２－０１００２３ 特開昭６０－１９０７２５ 特開昭５７－１０９７１６
Aqueous Polymeric Coating For Pharmaceutical Dosage Forms, 4th edition, CRC Press、2017、Chapter4、Chapter9、Chapter10(Table10.5) International Journal of Pharmaceutics; 231 (2002), p.83-95 Drug Dev. Ind. Pharm.; 27(2011) p.1131-1140 International Journal of Pharmaceutics; 440 (2013), p.264-272 平成20年度三重県工業研究所研究報告Ｎｏ．３３（２００９）、p.59-64 Drug Targeting Technology, CRC press, 2001、PartI-1, pp.1-29 Journal of Applied Pharmaceutical Science 3 (2013), pp. 139-144 AAPS PharamScieTech,16(2015), pp.934-943 J. Soc. Powder Technol., Japan, 42(2005), pp.811 高分子論文集、40(1983)、pp.273-278 Eur.J.Pharm.Biopharm. 42(1996), pp.12-15 Journal of Pharmaceutical Sciences, 106(2017), pp.1042-1050.
　しかしながら、一般的に、コーティング法による腸溶性硬質カプセル剤の調製は、表面をコーティングする前に、内容物を充填してキャップとボディを嵌め合わせ、嵌合部をシールする必要があるため、調製プロセスが複雑である。また、調製プロセスが複雑になったことによる作業の負担は、硬質カプセルの製造者ではなく、内容物を充填するメーカー側が担うことになる。このことは、製剤形態としての硬質カプセルの利便性を損ねることになる。予め、空カプセルにコーティングする場合には、カプセル皮膜とコーティング皮膜、それぞれに乾燥時間が必要になったり、カプセル皮膜とコーティング皮膜の密着性を高めるために、さらに下地のコーティングが必要になったりして、カプセル製造工程そのものが複雑になる。
　このような事情から、硬質カプセルの皮膜そのものが腸溶性であることが望まれる。
　硬質カプセルは、通常、ディッピング（浸漬）法において調製される。具体的には、浸漬法は、カプセル皮膜ポリマー材料を溶解して水溶液とし、該ポリマー水溶液に成形ピン（一般的にはステンレス鋼製の成形ピン）を浸漬し、該成形ピンを浸漬液から引き上げ、成形ピンを反転させ、そして成形ピンの表面に付着した前記ポリマー水溶液を乾燥させて、厚さ１００μｍ程度の皮膜を形成させる。次いで、乾燥したカプセル皮膜を、成形ピンから取り外し、所望の長さに切断したのち、内容物を充填し、キャップとボディを組み立て、硬質カプセルの表面に印字し、硬質カプセルを包装する。
　また、浸漬法においては、その浸漬用の水性調製液を得るために、硬質カプセル皮膜の主成分であるポリマーが水溶性であること、あるいは、非常に微細なコロイドもしくは固体微粒子を分散させた分散液とすることが望ましい。また、調製液に浸漬した成形ピンを引き上げる際に、温度の急激な上昇もしくは下降に伴い、ポリマーがゲル化して急激な粘度増加する性質、すなわち熱ゲル化もしくは冷ゲル化能を有することが望ましい。さらに、浸漬用水性調製液は、成形ピン引き上げ直後の液だれを抑制でき、続く水分の蒸発による乾燥固化によって、最終的に、硬質カプセルとして十分硬度と靱性を有する皮膜となることが求められる。
　しかし、一般的なコーティング用の腸溶性ポリマー（腸溶性基剤ともいう）の物性は、浸漬法による硬質カプセルの調製には適さない。錠剤のコーティング用として市販されている腸溶性ポリマー、もしくはそれを含有するコーティング液から形成される皮膜は、錠剤という固形物表面では皮膜として機能しうるが、必ずしも皮膜単体として自立しうる皮膜形成特性及び強度を有しない。このため、腸溶性ポリマー単独で皮膜を形成させることが困難であり、たとえ自立した皮膜化ができても強度に問題があり、当該皮膜単独では、硬質カプセルとして利用することはできない。
　また、従来技術は以下の問題を含んでいる。
　上記（１）の従来技術は、硬質カプセル皮膜の成形性は改善されるものの、耐酸性は不十分である。さらに、ゲル化剤を使用してポリマーをゲル化させる場合、特にゲル化助剤としてのカチオンを必要とする冷ゲル法において、ポリマーを含む水溶液のｐＨ、又はカチオンと腸溶性ポリマーのイオン基との相互作用により、ポリマー水溶液もしくは分散液の安定性、ゲル化剤の冷ゲル化性能が損なわれるという問題がある。
　次に、上記（２）の従来技術では、調製過程において揮発する有機溶媒等による作業環境汚染、火災爆発対策が必要であり、また廃溶媒の回収が必要である。さらに、最終製品に溶媒が残留する畏れがあるといった問題を有する。
　上記、（２）の従来技術においては、ゼラチンを水溶性ポリマー、又は冷ゲル化剤として用いる場合、耐酸性腸溶性ポリマーとの相溶性が不十分でカプセル皮膜に濁りが生じる場合が多い。
　次に上記（４）の従来技術は、浸漬用の水性調製液を得るため、腸溶性ポリマーの酸基を塩化、又は腸溶性ポリマーをほぼ完全に中和（あるいは、塩化）している。しかし、これらの処理は、成形された硬質カプセル皮膜自体に好ましくない水感受性を与える。ポリマーを含む水溶液のｐＨ、又はカチオンと腸溶性ポリマーのイオン基との相互作用により、ポリマー水溶液もしくは分散液の安定性、ゲル化剤の冷ゲル化性能が損なわれるという問題がある。また、過量の中和剤（例えば、アルカリ剤）を含むため、前記処理を加えた腸溶性ポリマーを主成分とする硬質カプセルを高温の苛酷条件で保管すると、カプセルから中和剤成分が徐々に抜け出す、塩の析出が生じ、外観上黄変したりする可能性がある。特に、中和のためにアンモニアを用いる場合に影響が顕著である。さらに、アンモニアはカプセル製造工程中、特に乾燥工程において揮発するので、作業上の暴露対策も必要になる。
　完全に中和溶解しないで、部分的に中和して微細な分散液として用いる場合でも、特に、腸溶性基剤として、腸溶性セルロース化合物のみを用いる場合は、その粒径を十分微細化するために、過半数のカルボキシル基を中和する必要性があり、皮膜中の残留塩の量が１～１０質量％と高濃度になりうるという課題がある。さらに、腸溶性セルロース化合物を腸溶性ポリマーとして用いる場合、その熱ゲル特性を利用する場合が多く、冷ゲル法による成形に適した浸漬用調製液については知られていない。
　カルボキシル基を含む酸性の(メタ)アクリル酸コポリマーと中性の(メタ)アクリル酸アルキルエステルコポリマーは、それぞれの乳化重合プロセスにおいて、数十ｎｍ径のコロイド粒子を含む水性分散液(エマルジョン)が形成される。該(メタ)アクリル酸コポリマーと中性の(メタ)アクリル酸アルキルエステルコポリマーのコロイド混合分散液を用いた浸漬法によるカプセル形成も提案されているが、カプセル形状は確保できても、硬質カプセルとして十分な機械的強度を得られているとはいえない。また、分散液自体に冷ゲル化能はなく、単に乾燥によって固化させているので液だれが著しく、浸漬法による硬カプセルの量産には適さない。
　次に、上記（５）の従来技術においては、そもそも浸漬法による一般的な製造装置が使えない。かつ、射出成形ではポリマーの熱可塑性を利用してカプセルを成形するため、成形過程で１００℃程度の加熱処理されることによるポリマー自体の熱変性が懸念される。熱可塑性を維持するために使用できるポリマーが限定される。特に、セルロース化合物では、ヒドロキシプロピルセルロースがその加工性の良さから好まれるが、カプセル皮膜としては、硬度が不足しがちである。さらに、射出成形では、加熱下でカプセルの形を成形した後、室温まで冷却する際に、皮膜に熱収縮による過大なストレスがかかるとともに、成形後のカプセルの含有水分がほぼゼロであるため、成形後のカプセルに割れが生じる懸念がある。
　また、現在一般に流通している硬質カプセルの皮膜は、１００μｍ程度の厚みであり、カプセル充填機によって内容物が充填されている。これに対して、射出成形では、皮膜に耐酸性を犠牲にするほどの可塑剤を混入して割れを防ぐか、数百μｍ程度の厚い皮膜として機械強度を保つか等の対策が必要になる。このため、大量の添加剤と内容薬物との相互作用が問題となりうる。また、射出成形によって成形された硬質カプセルの皮膜は流通している硬質カプセルよりも皮膜を厚くせざるを得ないため、一般に使用されているカプセル充填機と互換性を維持した腸溶性硬質カプセルの調製は困難である。
　本発明は、冷ゲル法によって成形可能な腸溶性カプセルを提供することを一課題とする。また、一般に使用されている非腸溶性硬カプセルと充填作業等の作業性において互換性を有する腸溶性硬質カプセルを提供することを一課題とする。
　本発明者は、鋭意研究を重ねたところ、下記腸溶性硬質カプセルが良好な腸溶性特性及び硬質カプセルとして良好な機械的強度を有することを見出した。さらに前記成分を含む腸溶性硬質カプセル調製液は、冷ゲル法によって硬質カプセルを調製できることを見出した。
　本発明は、下記実施態様を含みうる。
項１．（ａ）第１成分、及び第２成分を含む、又は（ｂ）第１成分、及び第２成分を含み、さらに第３成分、及び第４成分からなる成分の少なくとも一種を含む皮膜からなる腸溶性硬質カプセルであって、第１成分は、粘度値が６ｍＰａ・ｓ以上であるメチルセルロース及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、第２成分は、腸溶性メタクリル酸コポリマーであり、第３成分は、水不溶性（メタ）アクリル酸アルキルエステルコポリマー及び／又はエチルセルロースであり、及び、第４成分は、薬学的及び食品添加物として許容される可塑剤、及び界面活性剤よりなる群から選択される少なくとも一種、であって、前記皮膜に含まれる第１成分、第２成分、第３成分、及び第４成分の質量の合計を１００質量％とした場合の第１成分の割合が、３０～７０質量％、第２成分の割合が、３０～６０質量％、第１成分と第２成分の割合の合計が７０質量％以上である、腸溶性硬質カプセル。
項２．前期第１成分の粘度値が１０ｍＰａ・ｓ以上である項１に記載の腸溶性硬質カプセル。
項３．前記第１成分が、置換度タイプ２９１０又は置換度タイプ２９０６のヒドロキシプロピルメチルセルロースである、項１又は２のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル。
項４．前記第２成分の腸溶性メタクリル酸コポリマーが、メタクリル酸４０～６０質量％とアクリル酸エチル６０～４０質量％とからなるコポリマーであることを特徴とする、項１～３のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル。
項５．前記皮膜の含有水分量が２～１０質量％であることを特徴とする、項１～４のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル。
項６．前記皮膜に含まれる第１成分、第２成分、第３成分、及び第４成分の質量の合計を１００質量％とした場合の第３成分の質量の割合が、０～３０質量％である、項１～５のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル。
項７．前記皮膜に含まれる第１成分、第２成分、第３成分、及び第４成分の質量の合計を１００質量％とした場合の第４成分の割合が、０～１２質量％である、項１～６のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル。
項８．前記第２成分に含まれるカルボキシル基の少なくとも一部がその薬学的に又は食品添加物として許容される塩を形成している、項１～７のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル。
項９．前記皮膜に含まれる前記第２成分における塩を形成したカルボキシル基と塩を形成していないカルボキシル基のモル数の合計を１００モル％とした場合、塩を形成したカルボキシル基の含有量が２～２０モル％である、項８に記載の腸溶性硬質カプセル。
項１０．前記塩がナトリウム塩である、項８又は９のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル。
項１１．前記皮膜の厚みが５０～２５０μｍである、項１～１０のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル。
項１２．前記皮膜の２５℃、相対湿度６３％調湿後における弾性率が１ＧＰａ～５ＧＰａである、項１～１１のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル。
項１３．前記皮膜の２５℃、相対湿度２２％調湿後における破断伸び率が２％～３０％である、項１～１１のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル。
項１４．前記腸溶性硬質カプセルの皮膜が海島構造を含み、島相が実質的に第１成分からなり、海相が第１成分と第２成分の混合相であることを特徴とする、項１～１３のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル。
項１５．前記海相には、さらに、第３、第４成分を含むことを特徴とする、項１４に記載の腸溶性カプセル。
項１６．前記島相の短径が０．１μｍ以上、かつ３０μｍ未満である、項１４又は１５に記載の腸溶性硬質カプセル。
項１７．ｐＨ１．２を有する溶液を用いた溶出試験において、２時間後の前記腸溶性硬質カプセルの溶出率が、１０％以下である、項１～１６のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル。
項１８．ｐＨ６．８を有する溶液を用いた溶出試験において、４５分後の前記腸溶性硬質カプセルの溶出率が、７５％以上である、項１７に記載の腸溶性硬質カプセル。
項１９．ｐＨ６．８を有する溶液を用いた溶出試験において、前記腸溶性硬質カプセルの溶出率が７５％以上に達するまでの時間が６０分以上である、項１７に記載の腸溶性硬質カプセル。
項２０．ｐＨ４．０を有する溶液を用いた溶出試験において、２時間後の前記腸溶性硬質カプセルの溶出率が、３０％以下である、項１８又は１９に記載の腸溶性硬質カプセル。
項２１．第ｉ成分、第ｉｉ成分、薬学的又は食品添加物として許容される塩基性中和剤、及び溶媒含む腸溶性硬質カプセル調製液であって、第ｉ成分は、粘度値が６ｍＰａ・ｓ以上の範囲であるメチルセルロース及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、
第ｉｉ成分は、腸溶性メタクリル酸コポリマー、である、腸溶性硬質カプセル調製液。
項２２．
前記第ｉ成分の粘度値が、１０ｍＰａ・ｓ以上である項２１に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
項２３．
前記第ｉ成分が、固体粒子として分散されている、項２１又は２２のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
項２４．前記第ｉ成分が、置換度タイプが２９１０又は２９０６のヒドロキシプロピルメチルセルロースである項２０～２２に記載の腸溶性カプセル調製液。
項２５．前記、第ｉｉ成分の一部が前記塩基性中和剤によって部分中和されている、項２１～２４に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
項２６．前記部分中和の中和度が第ｉｉ成分の完全中和に必要な当量に対して、２～２０％である、項２５に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
項２７．前記部分中和の中和度が第ｉｉ成分の完全中和に必要な当量に対して、５～１５％である、項２６に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
項２８．前記第ｉｉ成分が、コロイド粒子として分散されている、項２１～２７のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
項２９．前記腸溶性メタクリル酸コポリマーが、メタクリル酸４０～６０質量％とアクリル酸エチル６０～４０質量％とからなるコポリマーであることを特徴とする、項２１～２８のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
項３０．第ｉｉｉ成分として水不溶性（メタ）アクリル酸アルキルエステルコポリマー及び／又はエチルセルロースを含む、項２１～２９のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
項３１．前記第ｉｉｉ成分が、コロイド粒子として分散されている、項３０に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
項３２．第ｉｖ成分として薬学的又は食品添加物として許容される可塑剤、及び界面活性剤、よりなる群から選択される少なくとも一種をさらに含む、項２１～３１のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
項３３．前記腸溶性硬質カプセル調製液に含まれる第ｉ成分、第ｉｉ成分、第ｉｉｉ成分、及び第ｉｖ成分の質量の合計を１００質量％とした場合の第ｉ成分の割合が３０～７０質量％である、項３２に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
項３４．前記腸溶性硬質カプセル調製液に含まれる第ｉ成分、第ｉｉ成分及び、第ｉｉｉ成分、及び第ｉｖ成分の質量の合計を１００質量％とした場合の第ｉｉ成分の割合が３０～６０質量％である、項３２又は３３に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
項３５．前記腸溶性硬質カプセル調製液に含まれる第ｉ成分、第ｉｉ成分、第ｉｉｉ成分、及び第ｉｖ成分の合計を１００質量％とした場合の、第ｉｉｉ成分の質量の割合が、０～３０質量％である、項３２～３４のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
項３６．前記腸溶性硬質カプセル調製液に含まれる第ｉ成分、第ｉｉ成分、第ｉｉｉ成分、及び第ｉｖ成分の質量の合計を１００質量％とした場合の第ｉｖ成分の割合が、０～１２質量％である項３２～３５のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
項３７．前記塩基性中和剤が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、及び水酸化マグネシウムからなる群から選択される少なくとも一種である、項２１～３６のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
項３８．前記腸溶性硬質カプセル調製液を１００質量％としたときに、前記第ｉ成分、第ｉｉ成分、第ｉｉｉ成分、及び第ｉｖ成分の合計量が１２～３０質量％である、項３２～３７のいずれか一項に記載の調製液。
項３９．粘度が、１００～１０，０００ｍＰａ・ｓである、項２１～３８のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
項４０．溶媒中に薬学的又は食品添加物として許容される塩基性中和剤が存在する条件下で、第ｉ成分と第ｉｉ成分とを混合する工程を含む、腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法であって、第ｉ成分は、粘度値が６ｍＰａ・ｓ以上であるメチルセルロース及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、第ｉｉ成分は、腸溶性メタクリル酸コポリマーである、
調製方法。
項４１．前記第ｉ成分の粘度値が１０ｍＰａ・ｓ以上である項４０に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
項４２．前記第ｉ成分が、置換度タイプ２９１０又は置換度タイプ２９０６のヒドロキシプロピルメチルセルロースである項４０又は４１のいずれか一項に記載の腸溶性カプセル調製液の調製方法。
項４３．前記腸溶性メタクリル酸コポリマーが、メタクリル酸４０～６０質量％とアクリル酸エチル６０～４０質量％とからなるコポリマーであることを特徴とする、項４０～４２のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
項４４．前記塩基性中和剤が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、及び水酸化マグネシウムからなる群から選択される少なくとも一種である、項４０～４３のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
項４５．工程Ａ：第ｉｉ成分の部分中和液を準備する工程、及び工程Ｂ：第ｉ成分の部分溶解液を準備する工程、を含む、項４０～４４項のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
項４６．前記工程Ａが、前記第ｉｉ成分を、薬学的に又は食品添加物として許容される塩基性中和剤により、少なくとも部分的に中和して溶媒に溶解させる部分中和液を調製する工程であり、部分中和液中の第ｉｉ成分の中和度が前記第ｉｉ成分の完全中和に必要な中和当量に対して２～２０％である、項４５に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
項４７．前記中和度が、５～１５％である項４６に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
項４８．前記工程Ａが、第ｉｉ成分のコロイド粒子の分散液に対して、塩基性中和剤を添加して部分中和液を得る工程である、項４５～４７のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
項４９．前記工程Ａが、第ｉｉ成分の固形粉末を溶媒中に分散させた後、塩基性中和剤を添加して部分中和液を得る工程である、項４５～４７のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
項５０．前記工程Ｂが、前記第ｉｉ成分を含む部分中和液に、前記第ｉ成分を部分溶解させた部分溶解液を調製する工程であり、前記部分溶解液を調製する工程が、第ｉ成分を、第ｉ成分の曇点Ｔ０以上の第１の温度Ｔ１で、第ｉｉ成分を含む部分中和液に添加し、前記曇点よりも低い第２の温度Ｔ２で第ｉ成分を部分溶解させた分散液を調製する工程である、項４５～４９のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
項５１．前記混合する工程で得られた溶液を、前記第ｉ成分の曇点よりも低い第３の温度Ｔ３に保持する工程をさらに含む、項５０に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
項５２．前記温度Ｔ３がＴ２と同じか、それより高い温度である、項５１に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
項５３．前記第３の温度の範囲Ｔ３が、３０℃～６５℃である、項５２に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
項５４．前記第１の温度Ｔ１の範囲が、６０℃～９０℃である、項５０～５３のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
項５５．前記腸溶性硬質カプセル調製液の粘度が、１００～１０，０００ｍＰａ・ｓである、項４０～５４のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
項５６．下記工程を含む、腸溶性硬質カプセルの調製方法：
項２１～３９のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液、又は項４０～５５のいずれか一項に記載の調製方法により得られた腸溶性硬質カプセル調製液の中に、前記腸溶性硬質カプセル調製液の温度よりも低い表面温度を有するモールドピンを浸漬する第１工程；及び前記腸溶性硬質カプセル調製液からモールドピンを引き上げて、モールドピンに付着した腸溶性硬質カプセル調製液を乾燥させる第２工程。
項５７．前記腸溶性硬質カプセル調製液の温度が、３０～６５℃である、項５６に記載の腸溶性硬質カプセルの調製方法。
項５８．前記調製液に浸漬する前のモールドピンの表面温度が、５～３０℃である、項５６又は５７に記載の腸溶性硬質カプセルの調製方法。
項５９．モールドピンに付着した腸溶性硬質カプセル調製液を乾燥する温度が、４０℃未満である、項５６～５８のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセルの調製方法。
項６０．項１～２０のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセルに対し、部分中和された腸溶性メタクリル酸コポリマー及びクエン酸トリエチルを水／エタノール又は水／イソプロパノール混合溶媒に希釈させた溶液を主成分とするシール液によってシールされたことを特徴とする腸溶性硬質カプセル製剤。
項６１．項１～２０のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセルに対し、中和されないヒドロキシプロピルメチルアセテートサクシネートを水／エタノール又は水／イソプロパノール混合溶媒に希釈させた溶液を主成分とするシール液によってシールされたことを特徴とする腸溶性硬質カプセル製剤。
項６２．項１～２０のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセルに活性薬物が充填された硬質カプセル製剤であって、ｐＨ１．２を有する溶液を用いた溶出試験において、２時間後の活性薬物の溶出率が、１０％以下であることを特徴とする硬質カプセル製剤。
項６３．項１～２０のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセルに活性薬物が充填された硬質カプセル製剤であって、ｐＨ６．８を有する溶液を用いた溶出試験において、４５分後の活性薬物の溶出率が、７５％以上である、項６２に記載の硬質カプセル製剤。
項６４．項１～２０のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセルに活性薬物が充填された硬質カプセル製剤であって、ｐＨ６．８を有する溶液を用いた溶出試験において、活性薬物の溶出率が７５％以上に達するまでの時間が６０分以上である、項６２に記載の硬質カプセル製剤。
項６５．項１～２０のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセルに活性薬物が充填された硬質カプセル製剤であって、ｐＨ４．０を有する溶液を用いた溶出試験において、２時間後の活性薬物の溶出率が、３０％以下である、項６３又は６４に記載の硬質カプセル製剤。
項６６．酸性条件で溶解可能な硬質カプセルの内部に項１～２０のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセルを内包することを特徴とする２重硬質カプセル製剤。
項６７．活性薬物を含まない薬学的に又は食品添加物として許容される水溶性ポリマー微粒子からなるコア粒子相と、該コア粒子の表面を被覆し、及び／又は、該コア粒子間を結合する結合相からなる、２相構造を有する硬質カプセル皮膜であって、前記結合相には、前記コア粒子相の溶解特性を制御しうる前記水溶性ポリマーとは異なる機能性ポリマーを主として含有する、硬質カプセル。
項６８．前記水溶性ポリマーは、その乾燥原料粉体の平均粒径が１～１００μｍである、下限臨界共溶温度を有する水溶性セルロース化合物である、項６７に記載の硬質カプセル。
項６９．前記水溶性ポリマーは、粘度値が６ｍＰａ・ｓ以上であるメチルセルロース及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースである、項６８に記載の硬質カプセル。
項７０．前記機能性ポリマーが水溶性又はコロイド粒子の水性分散液を形成する腸溶性コーティング基剤及び／又は徐放性コーティング基剤である、項６７に記載の硬質カプセル。
項７１．前記機能性ポリマーは、腸溶性メタクリル酸コポリマーのコロイド分散液である、項７０に記載の硬質カプセル。
項７２．第Ｉ成分及び第ＩＩ成分を含む皮膜からなる腸溶性又は徐放性硬質カプセルであって、第Ｉ成分は、乾燥原料粉体の平均粒径が１～１００μｍであり、かつ下限臨界共溶温度を有する水溶性セルロースポリマーであり、第ＩＩ成分は、水溶性又はコロイド粒子の水性分散液を形成する、腸溶性コーティング基剤及び／又は徐放性コーティング基剤であり、前記腸溶性又は徐放性硬質カプセルは、少なくとも、未溶解の第Ｉ成分の微粒子及び第ＩＩ成分を含む水性分散液を、第Ｉ成分の下限臨界共溶温度近くの温度に維持した腸溶性又は徐放性硬質カプセル調製液に、該調製液の温度よりも低い表面温度を有するモールドピンを浸漬する第１工程、及び該調製液からモールドピンを引き上げてモールドピンに付着した調製液を乾燥させる第２工程、を含む工程を経て形成される、腸溶性又は徐放性硬質カプセル。
項７３．第Ｉ成分及び第ＩＩ成分を含む皮膜からなる腸溶性硬質カプセルであって、第Ｉ成分は、粘度値が６ｍＰａ・ｓ以上であるメチルセルロース及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、第ＩＩ成分は、腸溶性メタクリル酸コポリマーであり、前記腸溶性硬質カプセルは、少なくとも、未溶解の第Ｉ成分の微粒子及び第ＩＩ成分を含み、さらに、第ＩＩ成分を部分的に中和しうる濃度の塩基性中和剤を含む水性分散液からなり、３０～６５℃に維持した腸溶性硬質カプセル調製液に、該調製液の温度よりも低い表面温度を有するモールドピンを浸漬する第１工程、及び該調製液からモールドピンを引き上げてモールドピンに付着した調製液を乾燥させる第２工程、を含む工程を経て形成される、腸溶性硬質カプセル。
項７４．水性溶媒中に、活性薬物を含まない薬学的に又は食品添加物として許容される水溶性ポリマー微粒子が分散し、さらに、前記水溶性ポリマーとは異なる機能性ポリマーが溶解するか、及び／又は前記水溶性ポリマーとは異なる機能性ポリマーのコロイド粒子が分散した、硬質カプセル調製液。
　本発明によれば、冷ゲル法によって成形可能な、腸溶性特性を有する硬質カプセル皮膜からなる硬質カプセルを提供できる。また、本発明によれば、ゲル化剤を用いずに腸溶性硬質カプセルを調製することができる。さらに、当該硬質カプセルは、従来使用されているカプセル充填機を使用して内容物を充填することができる。
図１は、腸溶性硬質カプセル調製液の降温過程における動的粘弾性挙動の模式図を示す図である。Ｔ０は、曇点又は溶解開始温度を示す。Ｔ１、Ｔ２及びＴ３は、それぞれ明細書に記載の第１の温度、第２の温度及び第３の温度を示す。Ｔ４は、急激な粘度上昇開始温度を示す。Ｔ５は室温（２０℃～２５℃）を示す。 図２は、実施例２－２のカプセル皮膜の横断面の走査型電子顕微鏡像を示す図である。 図３は、実施例２－２のカプセル調製液（５５℃）における光学顕微鏡像を示す図である。 図４は、実施例２－２のカプセル調製液の降温時の動的粘弾性挙動を示す図である。縦軸の例えば１．００Ｅ＋２は１００を、１．００Ｅ＋３は１０００を示す。 図５は、引張試験における典型的な引張応力―伸び率（ひずみ、％）曲線の例と、弾性率（ヤング率）、破断伸び率の説明。縦軸の弾性率は、低応力の弾性領域での傾きを示す。また、横軸の破断伸び率は、試験片の破断が生じるときの伸び率（ひずみ）、％、である。 図６は、本開示に係る腸溶性硬質カプセルを内部に用いた二重カプセルの溶出特性を示す図である。 （ａ）は、参考例４におけるフィルム溶出試験に用いる試験体の断面構造を示す図である。図７（ｂ）は、当該試験体をシンカーに封入した状態の写真である。 図８は、参考例４のキャスト皮膜断面のＳＥＭ像である。図８（ａ）は、参考例４－１の皮膜の断面図である。図８（ｂ）は、参考例４－２の皮膜の断面図である。
１．用語及び材料の説明
　はじめに、本明細書、及び特許請求の範囲等で使用される用語及び材料について説明する。本発明に関する用語及び材料は、特に記載がない限り、本項の説明にしたがう。
　本発明において、「硬質カプセル」とは、製造されたカプセル皮膜に内容物を充填するための空のカプセルである。通常、硬質カプセルは、キャップ部とボディ部とからなり、ハードカプセル、又はツーピースカプセルとも呼ばれる。本発明における「硬質カプセル」は、ヒト又は動物の対象への経口投与を意図した、市販されている従来の硬質カプセルと同一又は類似の形状を有する。
　なお、本発明の「硬質カプセル」には、２枚のフィルムの間に内容物を充填し、フィルム同士を接着して製造するソフトカプセル、内容物を皮膜溶液と共に凝固液に滴下して製造するシームレスカプセル、及び基材の析出やエマルジョン化によって内部に有効成分を取り込ませて調製するマイクロカプセルは含まれない。
　また、本発明では、空の硬質カプセルを単に硬質カプセルもしくはカプセルと呼び、内容物を充填したものを「硬質カプセル製剤」と呼ぶ。
　本発明において、「腸溶性硬質カプセル」とは、カプセル本体の皮膜自体が下記条件に適合する「腸溶性」の特性を有する硬質カプセルをいう。
　すなわち、「腸溶性」とは、少なくとも下記（ｉ）の条件を満たす特性をいう。
　（ｉ）第１７改正日本薬局方（以下、単に「第１７局方」ということがある）に記載の溶出試験において、被験対象を３７℃±０．５℃の第１液中に２時間浸漬したときの内容物の溶出率が２５％以下であり、好ましくは１０％以下である。第１液のｐＨは約１．２である。第１液は、例えば塩化ナトリウム２．０ｇに塩酸７．０ｍｌ及び水を加えて１０００ｍｌとすることで調製することができる。
　「腸溶性」とは、好ましくは上記（ｉ）の条件に加え、下記（ｉｉ）の条件も満たす。（ｉｉ）前記溶出試験において、被験対象を３７℃±０．５℃の第２液中に浸漬したときに内容物が溶出される。第２液のｐＨは約６．８である。第２液は、例えば、リン酸二水素カリウム３．４０ｇ及び無水リン酸水素二ナトリウム３．５５ｇを水に溶かし、１０００ｍＬとしたリン酸塩緩衝液１容量に水１容量を加えて調製することができる。ここで、第２液中での内容物の溶出率を測定する時間に制限はない。例えば、腸に到達後、腸管（小腸）上部で、比較的速やかに溶出することが求められる場合には、第２液に被験対象を浸漬してから、４５分後の溶出率が、７５％以上、好ましくは８０％より好ましくは９０％以上である。さらに、例えば、第２液に被験対象を浸漬してから、１時間後の溶出率が、７５％以上、好ましくは８０％、より好ましくは９０％以上である。
　他方、腸管下部（大腸など）に到達するまで溶出を抑制し、腸管下部まで薬物を送達することを狙った製剤では、第２液に被験対象を浸漬してから、溶出率が７５％以上に達するのが６０分以上経過してからであることが好ましい。なお、体外へそのまま排出されることを防ぐため、１２時間以内に７５％以上が溶出することが好ましい。
　さらに、人体の胃液におけるｐＨのばらつきが、１．２～４程度あるのを考慮して、中間的なｐＨ領域における耐酸性を評価する場合がある。この場合の溶出試験のために、中間領域ｐＨを有する緩衝液を用いる場合がある。本発明においては、ｐＨが約４である以下の緩衝液での評価を行う場合がある。緩衝液の組成としては、例えば、クエン酸水和物３．３７８ｇ及び無水リン酸水素二ナトリウム２．５３５ｇを水に溶かし、１０００ｍＬとして調製することができる。
　本発明において、特に耐酸性にすぐれる条件として、上記緩衝液に被験対象を浸漬してから、２時間後の溶出率が、３０％以下、より好ましくは２５％以下、さらに好ましくは、２０％以下であることが好ましい。
　溶出試験は、第１７局方に定められた溶出試験法（第１７局方、６．１０－１．２パドル法（パドル回転数５０回転／分）、及び、同図６．１０－２ａに対応するシンカー使用）に従い試験することができる。
　溶出試験に使用する内容物は、それ自身が試験溶液中で速やかに溶解される内容物であって、公知の方法によって定量できるものである限り制限されない。例えば、アセトアミノフェンを挙げることができる。
　本発明においては、分子内にイオン性基を持たず、－ＯＨ、＝Ｏ、などの非イオン性親水基を持つことで水溶性となるセルロース化合物（ポリマー）であって、セルロースのグルコース環の水酸基の一部をエーテル化したセルロースエーテルのうち、特にメチルセルロース（ＭＣ）及び/又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（本明細書においてヒプロメロースあるいはＨＰＭＣともいうことがある）を第１成分として含む。これらは、非イオン性で特に水溶性である。水溶性セルロースエーテルのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）よりも硬度（弾性率）が高く、硬質カプセルとして好ましい機械的強度を得られる。
　より具体的には、日本薬局方で規定されるヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースが使用させる。例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースのメトキシ基の置換度は好ましくは１６．５～３０.０質量％、更に好ましくは１９．０～３０．０質量％、特に好ましくは２８．０～３０．０質量％であり、ヒドロキシプロポキシ基の置換度は好ましくは４．０～３２．０質量％、更に好ましくは４．０～１２．０質量％、特に好ましくは７．０～１２．０質量％である。また、メチルセルロースのメトキシ基の置換度は好ましくは２６．０～３３.０質量％、更に好ましくは２８．０～３１．０質量％である。なお、これらの置換度は、第１７局方に記載のヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースの置換度の測定方法に準拠した方法で測定できる。
　なかでも、下記式で示されるヒドロキシプロピルメチルセルロースは、皮膜成形性及び低水分下での機械的強度が優れている点で、最適なセルロース化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 （式中、ｎ及びｍは任意の整数を意味する）。
　本発明で使用されるヒドロキシプロピルメチルセルロースには、第１７局方で定められる置換度グレード（タイプ）２９１０，２９０６，２２０８のヒプロメロースが含まれる。中でも、置換度タイプ２９１０及び２９０６がより好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
 　また、本発明のヒドロキシプロピルメチルセルロースには、日本国で食品添加剤としての使用が認められている下記分子量を有するヒプロメロースが含まれる。
　＜分子量＞
　非置換構造単位：１６２．１４
　置換構造単位：約１８０（置換度１．１９）、約２１０（置換度２．３７）
　重合体：約１３，０００（ｎ＝約７０）～約２００，０００（ｎ＝約１０００）。
　商業的に入手可能なメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては、信越化学社の日本薬局方ＭＥＴＯＬＯＳＥ（登録商標）シリーズ、食品添加物用メトローズシリーズ、ロッテ（Ｌｏｔｔｅ，旧Ｓａｍｓｕｎｇ）精密化学社のＡｎｙＣｏａｔ―ＣもしくはＡｎｙＡｄｄｙ（登録商標）シリーズ、ダウケミカル（ＤＯＷ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ）社のＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）シリーズ、Ａｓｈｌａｎｄ社のＢｅｎｅｃｅｌ（登録商標）シリーズ等、を挙げることができる。
　本開示において、粘度値６ｍＰａ・ｓ以上のメチルセルロース（ＭＣ）又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース、ＨＰＭＣ）、及び、これらの混合物を、以下において「水溶性セルロース化合物」と称する。
　本開示においては、２０℃における２質量％水溶液の「粘度値」が、６ｍＰａ・ｓ以上の水溶性セルロースを用いることが好ましい。以下では、この粘度の値を単に「粘度値」と表示する場合がある。「粘度値」の測定法については、第１５局方以降、国際調和案に基づいて策定された、メチルセルロース及びヒプロメロースの項に準じて測定される。すなわち、「粘度値」は、水溶性セルロースの２質量％水溶液の２０℃±０．１℃における粘度の値（ｍＰａ・ｓ）をいう。「粘度値」の測定には、「粘度値」６００ｍＰａ・ｓ未満の場合は、一般試験法２．５３粘度測定法の第１法（ウベローデ法）を用い、「粘度値」６００ｍＰａ・ｓ以上の場合は、一般試験法２．５３粘度測定法の第２法、２．１．２単一円筒型回転粘度計（ブルックフィールド型粘度計）を用いる。
　また、「粘度値」は、化合物メーカーによる表示粘度、（粘度グレード値ということもある）を採用することもできる。表示粘度、及び表示粘度の幅としては、例えば、信越化学工業のＭＥＴＯＬＯＳＥ（商標）シリーズでは、表示粘度６００ｍＰａ・ｓ未満では、表示粘度の８０～１２０％、表示粘度が６００ｍＰａ・ｓ以上の場合は、表示粘度の７５～１４０％とされる。本発明における下限値１００ｍＰａ・ｓに関しては、本発明の趣旨を損なわない限りにおいて、表示粘度をそのまま「粘度値」として用いることができる。
　本開示において、好ましい「粘度値」の下限値は６ｍＰａ・ｓであり、より好ましくは、１０ｍＰａ・ｓである。上限値としては好ましい「粘度値」は、１０００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは５００ｍＰａ・ｓ、さらに好ましくは、１００ｍＰａ・ｓである。なお、「粘度値」６～１０００ｍＰａ・ｓに対応する重量平均分子量（ｇ／Ｍｏｌ）は、概ね３５，０００～２００，０００である。
　固体状態の水溶性セルロース化合物は、通常、１～数百００μｍオーダーの粒径を有する固体微粒子として供される。その平均粒度（平均粒径）は、１～１００μｍの範囲にあることが望ましい。ここで、平均粒度とは、その一次粒子の体積平均粒子径（ＭＶ）を意味し、例えば一般に用いられているレーザー回折式の粒度分布測定装置（例えば、　マイクロトラック・ベル株式会社製　「マイクロトラック粒度分布径ＭＴ３３００ＩＩ　ＥＸ」）により求めることができる。好ましくは、粒径１００μｍ以下の粒子の体積分率が５０％以上であり、さらに好ましくは、６０％以上である。また、本発明の第１成分としては、ＭＣもしくは、ＨＰＭＣの混合物を用いても良いし、異なる粘度値を有するＭＣ及び/もしくはＨＰＭＣを混合して用いても良く、その少なくとも１種が粘度値６ｍＰａ・ｓ以上であればよい。
　また、該化合物は下限臨界共溶温度（ＬＣＳＴ、Ｌｏｗ　Ｃｒｉｔｉｃａｌ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎ　Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）、すなわちＴ０を持つことが特徴である。ＬＣＳＴとは、降温過程において水温がＴ０より低くなると溶解をはじめ、昇温過程においては、水温がＴ０より高くなると、溶液中の高分子がゲル化もしくは相分離をおこす温度のことである（非特許文献７）。
　水溶性セルロース化合物を室温付近で溶媒に溶解させると該溶液は透明となる。当該溶液を再び昇温する過程では、Ｔ０において、ゲル化もしくは溶媒との相分離は、該水溶液の濁りとして観察されるので、曇点と称される。なお、未溶解の水溶性セルロース粒子（通常１～１００μｍ径）を水に溶解させる場合、まず、曇点Ｔ０以上で分散させたのち、水温を下げて溶解させると、粒子が表面から徐々に溶解をはじめるが、４０℃程度までは完全に溶解することはなく、固体微粒子の分散状態を保っている。すなわち、分散液（サスペンション）となる。さらに降温して室温付近まで下げると透明な完全な溶解液が得られる。この溶液を再び昇温すると、曇点付近でゲル化もしくは溶媒との相分離を生ずるが、これは、水溶性セルロース化合物がもともとの未溶解の固体微粒子の分散液に戻るものではない。どちらかというとＭＣとＨＰＭＣでは、セルロース高分子のネットワーク中に水分子が取り込まれたゲルを形成し、ＨＰＣではセルロース高分子の固体相と、水の相に相分離する。下限臨界共溶温度（以下、「溶解温度」ともいう）と曇点は、それぞれ、降温過程もしくは昇温過程に着目した呼称であり、降温もしくは昇温過程の履歴により、若干のずれを伴う場合があるが概ね一致する。以下の説明では、同等のものとして扱う。
　水溶性セルロース化合物の曇点は、水溶液のｐＨなどにも依存するが、通常、４０～７０℃の範囲にある（高分子論文集, Vol.38（1981）、p.133-137、J. Polym. Sci. C, Vol.36(1971), p.491-508）。例えば、ＨＰＭＣでは６０℃程度、ＭＣでは４０℃程度である。
　本発明においては、「腸溶性」機能を担保するための腸溶性ポリマーとして、第２成分として、腸溶性メタクリル酸コポリマーを用いる。従来、腸溶性ポリマーとして腸溶性セルロース化合物、具体的には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）を主として用いた腸溶性硬質カプセルが知られている。（特許文献１２～１９）。しかし、腸溶性ポリマー本来の性質として、腸溶性セルロース化合物は、長期間の高湿度下の保存において、カルボキシル基の分解による遊離カルボン酸の生成が進みやすいという課題がある（非特許文献６、特にFigure3）。これに対し、腸溶性メタクリル酸コポリマーは、長期間の保存において非常に安定で、さらに、水蒸気の透過率が低い、すなわち、皮膜の防湿性にすぐれるという利点がある(非特許文献６、特にTable2)。
　「メタクリル酸コポリマー」は、「メタアクリレートコポリマー」ともいう。メタクリル酸コポリマーは、骨格にメタクリル酸モノマー単位を含むポリマーである。
　より好ましくは、メタクリル酸コポリマーは、アニオン性基であるメタクリル酸モノマー単位と、中性であるアクリル酸又はメタクリル酸のアルキルエステルモノマー単位（メタ）アクリル酸アルキルエステルモノマーと総称する）から構成される。アクリル酸又はメタクリル酸とエステル結合するアルキルとしては、炭素数１～４のアルキル、好ましくは炭素数１～３のアルキルを挙げることができる。アクリル酸又はメタクリル酸のアルキルエステルとして、より具体的には、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、及びアクリル酸ブチルからなる群から選択される少なくとも一種を挙げることができる。
より好ましくは、腸溶性メタクリル酸コポリマーとして、下記メタクリル酸（式（Ｉ））と、アクリル酸エチル（式（ＩＶ））とのコポリマー（共重合体）、又はメタクリル酸（式（Ｉ））と、メタクリル酸メチル（式（ＩＩ））及びアクリル酸メチル（式（ＩＩＩ））とのコポリマー（共重合体）を挙げることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　メタクリル酸コポリマーは、腸溶性であることが好ましい。すなわち、概ねｐＨ　５未満の水溶液にはほとんど溶解せず、概ねｐＨ　５以上で一気に溶解が始まるような閾値性を有することが好ましい。具体的には、コポリマー中でのメタクリル酸モノマーと他の（メタ）アクリル酸アルキルエステルモノマー単位との配合比率によって調整される。
　コポリマーを形成するモノマーの総数（総単位数、もしくは、総基数）を１００とした場合に、メタクリル酸モノマー単位を少なくとも５％、好ましくは５～７０％、特に８～６０％含有、より好ましくは、３０～６０％含有することが好ましい。なお、各モノマー単位の分子量を用いて、容易に、各モノマー単位の比率を質量％に換算できる。
　好ましいメタクリル酸コポリマーとしては、メタクリル酸（分子量８６．０４）４０～６０質量％と、メタクリル酸メチル（分子量１００．０５）６０～４０質量％、もしくはアクリル酸エチル（分子量１００．０５）６０～４０質量％とからなるポリマーである（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００－５５等）。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００－５５が特に適しており、これはメタクリル酸５０質量％とアクリル酸エチル５０質量％とからなるコポリマーである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ－５５は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００－５５をおよそ３０質量％含有する水性分散液である。なお、以下では、Ｌ３０Ｄ－５５及びＬ１００－５５をＬ３０Ｄ５５、Ｌ１００５５と記載する場合がある。これらの、メタクリル酸コポリマーは、ｐＨが概ね５．５以上で溶解するように設定されている。
　他の好ましい例としては、メタクリル酸５～１５質量％、メタクリル酸メチル１０～３０質量％、及びアクリル酸メチル（分子量８６．０４）５０～７０質量％とからなるコポリマーである。より具体的には、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳであり、これはメタクリル酸１０質量％、メタクリル酸メチル２５質量％、及び、アクリル酸メチル６５質量％からなるコポリマーである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳをおよそ３０質量％含有する分散液である。このメタクリル酸コポリマーは、ｐＨが概ね７以上で溶解するように設定されており、よりｐＨの高い環境である、大腸送達を意図した場合に用いられることがある。
　上記、腸溶性メタクリル酸コポリマーは、一般的には、乳化重合プロセスによって、モノマーレベルから水溶液中で共重合過程を経て、非常に小さなコロイド状粒子を含む水性分散液（水性エマルジョン、又はラテックスと称することがある）が先に製造される。したがって、固体ポリマー成分の塩基性中和剤による中和による溶解工程を経由しなくても、概ね平均粒径１μｍ未満の非常に微細で安定したコロイド粒子の水性分散液(乳濁液)が得られるので、水性分散液として用いるのに適している（非特許文献１、Ｃｈａｐｔｅｒ．９）。
　ＥＵＤＲＡＧＩＴリーズ（Ｅｖｏｎｉｋ社）Ｌ３０Ｄ－５５同等の水分散液、同等の商品化されたメタクリル酸コポリマーとしては、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔシリーズ（ＢＡＳＦ社）ＭＡＥ３０Ｄ／ＤＰ、ポリキッドシリーズ（三洋化成社）ＰＡ－３０も挙げられるが、必ずしもこれらに限定されるものではない。なお、これらの水分散液（水性エマルジョン）は、通常、０．３％未満の残留モノマー及び、その製造過程及び安定化のために、微量のポリソルベート８０及びラウリル硫酸ナトリウムを含むが、本発明硬質カプセル皮膜、及び硬質カプセル調製液に対する不可避的に含まれる不純物として許容されうる。
　上記Ｌ３０Ｄ―５５及びその同等品は、医薬品添加物規格２０１８に定められたメタクリル酸コポリマーＬＤに該当する。すなわち、メタクリル酸とアクリル酸エチルの，ポリソルベート８０（日局）及びラウリル硫酸ナトリウム（日局）水溶液中で得られた共重合体の乳濁液であり、共重合体構成成分メタクリル酸（Ｃ４Ｈ６Ｏ２：８６．０９）１１．５～１５．５％を含む、とされている。
　この他、必ずしも商用化されていないものの、実用化可能なことが十分わかっている配合比のコポリマーとして特表２００５－５２６５４６，Ｈ０８－８１３９２、ＤＥ２１３５０７３に開示されたような材料も本カプセルにおける、溶出特性（ｐＨ（閾値）依存性、中性～アルカリ性領域での溶出速度の制御など）、機械的強度の制御のために適宜用いることができる。すなわち、モノマーユニットのうちメタクリル酸（ＭＡＡ），アクリル酸（ＡＡ）などカルボキシル基モノマー多いと固く、アクリル酸エチル（ＥＡ）、アクリル酸メチル（ＭＡ）などのユニットの比率が多いと軟らかいことはＤＥ２１３５０７３にも記載されている。また、ＡＡ、ＭＡＡ、ＭＡ、ＥＡの３成分の配合比で、硬さ、割れやすさ（脆性）及び、溶出特性を制御できることは知られている。例えば、Ｌ３０Ｄ５５の一部をＦＳ３０Ｄ５５で置換することで割れやすさを改善したり、ｐＨ　５．５程度より高めのｐＨまで溶出を抑制したりすることができる。
　本発明カプセル皮膜中には、第３成分として水不溶性のポリマーとして、（メタ）アクリル酸アルキルエステルコポリマー及び／又はエチルセルロースを含む。
　「（メタ）アクリル酸アルキルエステルコポリマー」とは、実質的に中性の（メタ）アクリル酸コポリマーであり、主としてメタクリル酸もしくはアクリル酸のアルキルエステル中性モノマー単位から構成される。アクリル酸又はメタクリル酸とエステル結合するアルキルとしては、炭素数１～４のアルキル、好ましくは炭素数１～３のアルキルを挙げることができる。アクリル酸又はメタクリル酸のアルキルエステルとして、より具体的には、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、及びアクリル酸ブチルからなる群から選択される少なくとも一種を挙げることができる。実質的に中性であるためには、中性モノマーの割合は、例えば９５質量％超、９８質量％超、９９質量％超、又は１００質量％である。ただし、ポリマー中のイオン性基の存在を完全に排除するものではなく、イオン性基、特にアニオン性基の含分が５質量％未満、好ましくは２質量％未満、好ましくは１質量％未満のメタクリル酸コポリマーが、含まれていても良い。
　これら実質的に中性の（メタ）アクリル酸アルキルエステルコポリマーは、同時に水不溶性である。
　より好ましくは、メタクリル酸メチル（分子量１００．０５）２０～４０質量％、アクリル酸エチル（分子量１００．０５）６０～８０質量％から成るコポリマーである（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭのタイプ）が適している。中でも、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０ＤあるいはＮＭ３０Ｄが適しており、これはアクリル酸エチル７０質量％と、メタクリル酸メチル３０質量％とからなるコポリマー（アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー）である。いずれの場合も、メタクリル酸（分子量８６．０４）を５質量％未満、好ましくは２質量％未満、好ましくは１質量％未満含みうる。
　これらは、乳化重合プロセスによって、モノマーレベルから水溶液中で共重合過程を経て、非常に小さなコロイド状粒子を含む水性エマルジョン（ラテックス）を先に製造できる。したがって、水不溶性であるにもかかわらず、有機溶剤等による溶解工程を経由しなくても、平均粒径１μｍ未満の非常に微細なコロイド粒子の水性分散液(乳濁液)が得られる（非特許文献１、Ｃｈａｐｔｅｒ．９）。
　ＮＥ３０Ｄは、また、医薬品添加物規格２０１８に定められた、「アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液」に該当し、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルをポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル（100E.O.）を乳化剤として，水溶液中で重合して得られた共重合樹脂の乳濁液で，微量の「ジメチルポリシロキサン（内服用）」を含みうるものとされる。他方、ＮＭ３０Ｄは乳化剤として微量のマクロゴールステアリルエーテル（ＭａｃｒｏｇｏｌＳｔｅａｒｙｌｅｔｈｅｒ）を含みうる。
　これらの、水不溶性（メタ）アクリル酸アルキルエステルコポリマーは、そのガラス転移温度が１００℃未満、あるいは、造膜温度（Ｍｉｎｉｍｕｍ　Ｆｉｌｍ－ｆｏｒｍｉｎｇ　Ｔｅｍｐｅｒｔｕｒｅ、ＭＦＴ）が、５０℃未満であり、特に腸溶性メタクリル酸コポリマーのコロイド粒子を含む分散液を乾燥させて皮膜化した場合に、粒子間の融着を促して、透明かつ割れにくい乾燥皮膜を得る効果がある。また、水不溶性（メタ）アクリル酸アルキルエステルコポリマーは、適度な添加量においては、耐酸性を損ねることがないという利点を有する。
　エチルセルロースは、セルロースの水酸基をエチルエーテル化したもので、エーテル化度約２．６の高置換度エチルセルロースであり、水にほとんど溶けない。ダウケミカル（ＤＯＷ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ）社のＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）シリーズがある。
　エチルセルロースも、有機溶剤中にエチルセルロースを溶解し、これを乳化剤の存在下に水中に微分散した後、分散液から有機溶剤を留去することなどにより、０．０１～０．１μｍオーダーの径の非常に微粒子の水性分散液を得ることができる。市販品としては、アクアコートＥＣＤ３０（ＦＭＣ社）、シュアリース（カラコン社）などが使用できる。
　医薬品添加物規格２０１８では、エチルセルロース及びエチルセルロース分散液として定められている。同エチルセルロースは、エトキシ基（－ＯＣ２Ｈ５）４６．５～５１．０％を含む。また、同エチルセルロース分散液は、エチルセルロースを主成分とする水懸濁剤であり、エチルセルロースの微粒子（０．１～０．３μｍ）からなる水系高分子分散体で、「エチルセルロース」，セタノール（日局）及びラウリル硫酸ナトリウム（日局）の混合物である。本品の固形分濃度は２８～３２％であり、定量するとき、エチルセルロース２４．５～２９．５％を含むほか，セタノール（Ｃ１６Ｈ３４Ｏ：２４２．４４）１．７～３．３％及びラウリル硫酸ナトリウム（Ｃ１２Ｈ２５ＮａＯ４Ｓ：２８８．３８）０．９～１．７％を含む、と定義されている。
　本発明の腸溶性硬質カプセル皮膜には、さらに、薬学的及び食品添加物として許容される可塑剤、界面活性剤（乳化剤）、基剤、結合剤、コーティング剤等を含んでいてもよい。また、溶解性、特に、中性ｐＨ領域での溶出特性を制御するための徐放化剤、溶解補助剤、可溶化剤等を含んでいても良い。医薬品添加物として許容される上記添加物としては、例えば、医薬品添加物辞典、２０１６年版（日本医薬品添加剤協会　編集、薬事日報社）に、前記用途別に記載されているものを使用することができるがこれらに限定されるものではない。なお、これら添加物は、複数の用途に重複して分類される場合もある。
　可塑剤は、上記医薬品添加物辞典で示される具体的物質に必ずしも限定されず、医薬品又は食品組成物に使用でき、カプセル皮膜に添加して柔軟性を付与しうるものであれば特に制限されないが、適当な物質は、一般に分子量（Ｍｗ）が１００～２０，０００であり、かつ１分子中に１つ又は複数の親水基、例えばヒドロキシル基、エステル基、又はアミノ基を有するものである。
　例えば、アジピン酸ジオクチル、アジピン酸ポリエステル、エポキシ化ダイズ油、エポキシヘキサヒドロフタル酸ジエステル、カオリン、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、ゴマ油、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、Ｄ－ソルビトール、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トウモロコシデンプン由来糖アルコール液、トリアセチン、濃グリセリン、ヒマシ油、フィトステロール、フタル酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、フタル酸ジブチル、ブチルフタリルブチルグリコレート、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリソルベート８０、マクロゴール１５００、マクロゴール４００、マクロゴール４０００、マクロゴール６００、マクロゴール６０００、ミリスチン酸イソプロピル、綿実油・ダイズ油混合物、モノステアリン酸グリセリン、リノール酸イソプロピルなどを挙げることができる。相溶性に優れ、高い光沢性を付与するという観点から、特に、プロピレングリコール、及び、ポリエチレングリコールが好適である。ポリエチレングリコールの重量平均分子量は、特に制限されないが、高い光沢を付与するという観点から、好ましくは２００～３５０００である。なお、ＭＣやＨＰＭＣに比べて柔らかいヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）は、可塑剤として用いることができる。
　界面活性剤（あるいは、乳化剤ともいう）は、可溶化剤、懸濁化剤、乳化剤、分散剤、溶解補助剤、安定化剤、基剤などとしても用いられることもあるが、基本的には、分子内に親水基と、親油基（疎水基）を持つポリマーである。
　具体的には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムポリオキシエチレン（４０）モノステアレート（ステアリン酸ポリオキシル４０＊）、ソルビタンセスキオレエート（セスキオレイン酸ソルビタン＊）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０＊）、グリセリルモノステアレート（モノステアリン酸グリセリン＊）、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（ラウロマクロゴール＊）などがあげられる。（＊：日本薬局方中の表記）。この他にも、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、モノオレイン酸ポリエチレングリコール、ジオレイン酸ポリエチレングリコール、プロピレングリコール脂肪酸エステル（モノステアリン酸プロピレングリコール、モノカプリル酸プロピレングリコール等）、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレンノニフェニルエーテル、などがあげられる。界面活性剤(あるいは乳化剤)は、先述のように、メタクリル酸コポリマーや（メタ）アクリル酸アルキルエステルコポリマーの乳化重合に際して、不可避的に残留する成分も含みうる。
　本発明の腸溶性硬質カプセル皮膜には、さらに、滑沢剤、金属封鎖剤、着色剤、遮光剤、結合剤等を、高々５質量％程度含んでいてもよい。金属封鎖剤としては、エチレンジアミン四酢酸、酢酸、ホウ酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リン酸、酒石酸、又はこれらの塩、メタホスフェート、ジヒドロキシエチルグリシン、レシチン、β－シクロデキストリン、又はこれらの組み合わせを挙げることができる。
　滑沢剤としては、医薬品又は食品組成物に使用できるものであれば特に制限されない。例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、カルナバロウ、でんぷん、ショ糖脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸、タルク、水素添加植物油等を挙げることができる。
　金属封鎖剤としては、エチレンジアミン四酢酸、酢酸、ホウ酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リン酸、酒石酸、又はこれらの塩、メタホスフェート、ジヒドロキシエチルグリシン、レシチン、β－シクロデキストリン、又はこれらの組み合わせを挙げることができる。
　着色剤、遮光剤としては、医薬品又は食品組成物に使用できるものであれば特に制限されない。着色剤としては、例えばアセンヤクタンニン末、ウコン抽出液、塩化メチルロザニリン、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、オパスプレーＫ－１－２４９０４、オレンジエッセンス、褐色酸化鉄、カーボンブラック、カラメル、カルミン、カロチン液、β－カロテン、感光素２０１号、カンゾウエキス、金箔、クマザサエキス、黒酸化鉄、軽質無水ケイ酸、ケッケツ、酸化亜鉛、酸化チタン、三二酸化鉄、ジスアゾイエロー、食用青色１号及びそのアルミニウムレーキ、食用青色２号及びそのアルミニウムレーキ、食用黄色４号及びそのアルミニウムレーキ、食用黄色５号及びそのアルミニウムレーキ、食用緑色３号及びそのアルミニウムレーキ、食用赤色２号及びそのアルミニウムレーキ、食用赤色３号及びそのアルミニウムレーキ、食用赤色１０２号及びそのアルミニウムレーキ、食用赤色１０４号及びそのアルミニウムレーキ、食用赤色１０５号及びそのアルミニウムレーキ、食用赤色１０６号及びそのアルミニウムレーキ、水酸化ナトリウム、タルク、銅クロロフィンナトリウム、銅クロロフィル、ハダカムギ緑茶エキス末、ハダカムギ緑茶抽出エキス、フェノールレッド、フルオレセインナトリウム、ｄ－ボルネオール、マラカイトグリーン、ミリスチン酸オクチルドデシル、メチレンブルー、薬用炭、酪酸リボフラビン、リボフラビン、緑茶末、リン酸マンガンアンモニウム、リン酸リボフラビンナトリウム、ローズ油、ウコン色素、クロロフィル、カルミン酸色素、食用赤色４０号及びそのアルミニウムレーキ、水溶性アナトー、鉄クロロフィリンナトリウム、デュナリエラカロテン、トウガラシ色素、ニンジンカロテン、ノルビキシンカリウム、ノルビキシンナトリウム、パーム油カロテン、ビートレッド、ブドウ果皮色素、ブラックカーラント色素、ベニコウジ色素、ベニバナ赤色素、ベニバナ黄色素、マリーゴールド色素、リボフラビンリン酸エステルナトリウム、アカネ色素、アルカネット色素、アルミニウム、イモカロテン、エビ色素、オキアミ色素、オレンジ色素、カカオ色素、カカオ炭末色素、カキ色素、カニ色素、カロブ色素、魚鱗箔、銀、クサギ色素、クチナシ青色素、クチナシ赤色素、クチナシ黄色素、クーロー色素、クロロフィン、コウリャン色素、骨炭色素、ササ色素、シアナット色素、シコン色素、シタン色素、植物炭末色素、スオウ色素、スピルリナ色素、タマネギ色素、タマリンド色素、トウモロコシ色素、トマト色素、ピーナッツ色素、ファフィア色素、ペカンナッツ色素、ベニコウジ黄色素、ベニノキ末色素、ヘマトコッカス藻色素、ムラサキイモ色素、ムラサキトウモロコシ色素、ムラサキヤマイモ色素、油煙色素、ラック色素、ルチン、エンジュ抽出物、ソバ全草抽出物、ログウッド色素、アカキャベツ色素、アカゴメ色素、アカダイコン色素、アズキ色素、アマチャ抽出物、イカスミ色素、ウグイスカグラ色素、エルダーベリー色素、オリーブ茶、カウベリー色素、グースベリー色素、クランベリー色素、サーモンベリー色素、ストロベリー色素、ダークスィートチェリー色素、チェリー色素、チンブルベリー色素、デュベリー色素、パイナップル果汁、ハクルベリー色素、ブドウ果汁色素、ブラックカーラント色素、ブラックベリー色素、プラム色素、ブルーベリー色素、ベリー果汁、ボイセンベリー色素、ホワートルベリー色素、マルベリー色素、モレロチェリー色素、ラズベリー色素、レッドカーラント色素、レモン果汁、ローガンベリー色素、クロレラ末、ココア、サフラン色素、シソ色素、チコリ色素、ノリ色素、ハイビスカス色素、麦芽抽出物、パプリカ粉末、アカビートジュース、ニンジンジュースなどを挙げることができる。
　遮光剤としては、例えば酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、食用青色１号アルミニウムレーキ、食用青色２号アルミニウムレーキ、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用黄色５号アルミニウムレーキ、食用緑色３号アルミニウムレーキ、食用赤色２号アルミニウムレーキ、食用赤色３号アルミニウムレーキ、食用赤色１０２号アルミニウムレーキ、食用赤色１０４号アルミニウムレーキ、食用赤色１０５号アルミニウムレーキ、食用赤色１０６号アルミニウムレーキ、食用赤色４０号アルミニウムレーキを挙げることができる。
　医薬用硬質カプセルにおいては、内容物の紫外線等による劣化を防止するため、特に、遮光剤として酸化チタンを添加することができる。
　結合剤としては、ポリビニルアルコールがあげられる。「ポリビニルアルコール」（ＰＶＡ）は、ポリ酢酸ビニルをけん化して得られる重合物であり、通常、けん化度が９７％以上で下記式（１）で表される完全けん化物と、けん化度が７８～９６％で下記式（２）で表される部分けん化物とがある。本開示では、上記完全けん化物及び部分けん化物のいずれも使用することができる。特に制限されるものではないが、けん化度、ｎ／（ｎ＋ｍ）が、７８～９０％、特に８７～９０％程度の部分けん化物が好ましく用いられる。
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　ＰＶＡの平均重合度（ｎ）は、フィルム形成能を発揮し得る範囲であればよく、特に制限されるものではないが、通常は４００～３３００、特に１０００～３０００程度であることが好ましい。なお、上記平均重合度とけん化度から、係るＰＶＡの重量平均分子量を算出すると約１８０００～約２０００００になるが、特にこれに制限されるものではない。ＰＶＡの添加により、腸溶性を維持しながら、カプセル皮膜に適度な機械強度（弾性率と割れにくさ）をもたらすことができる。
　なお、本開示において、ＰＶＡ及びＰＶＡ共重合体を併用してもよい。ＰＶＡ共重合体としては、前述するＰＶＡに重合性ビニル単量体を共重合させて得られるＰＶＡ共重合体を挙げることができる。ＰＶＡ共重合体として好ましくは、前述する部分けん化ＰＶＡを骨格として、アクリル酸とメチルメタクリレートを共重合化した高分子共重合体である。商業的に入手可能なＰＶＡ共重合体として、ＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標）シリーズ（日新化成株式会社）を例示することができる。
２．腸溶性硬質カプセル
　本発明の第１の態様は、腸溶性硬質カプセルに関する。
　具体的には、（ａ）第１成分、及び第２成分を含む、又は（ｂ）第１成分、及び第２成分を含む、さらに第３成分、及び第４成分からなる成分の少なくとも一種を含む皮膜からなる腸溶性硬質カプセルである。第１成分は、粘度値が６ｍＰａ・ｓ以上であるメチルセルロース及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。第２成分は、腸溶性メタクリル酸コポリマーである。第３成分は、水不溶性（メタ）アクリル酸アルキルエステルコポリマー及び／又はエチルセルロースである。第４成分は、薬学的及び食品添加物として許容される可塑剤、及び界面活性剤よりなる群から選択される少なくとも一種である。好ましくは、前記皮膜に含まれる第１成分、第２成分、第３成分、及び第４成分の質量の合計を１００質量％とした場合の第１成分の割合が、３０～７０質量％、第２成分の割合が、３０～６０質量％、第１成分と第２成分の割合の合計が７０質量％以上である、腸溶性硬質カプセルである。このうち、第１成分は、主として支持体なく自立したカプセル形状となる皮膜形成を助け、第２成分は腸溶性機能を付与するための基本的な成分である。第３，４成分は、カプセル皮膜の機械的強度、表面のサブミクロンオーダーの平坦性等の改善に寄与する。
　本発明の第１成分として用いられる水溶性セルロース化合物の粘度値を６ｍＰａ・ｓ以上とする理由は以下の通りである。
　従来、ｐＨに依存せず、速溶性で遅延のない溶解性が重視される経口投与のヒプロメロース硬質カプセルでは、水溶性セルロースの表示粘度（粘度グレード）値として、３～１５ｍＰａ・ｓ、好ましくは３～６ｍＰａ・ｓのものが用いられている（特開平０８－２０８４５８号公報、特開２００１－５０６６９２号公報、特開２０１０－２７００３９号公報、特開２０１１－５００８７１公報）。これらにおいては、皮膜中のほぼ１００％（ゲル化剤、ゲル化助剤、遮光剤、着色料等、０～５質量％程度及び、０～１０質量％程度の残留水分を含む場合がある）が水溶性セルロース、特にＨＰＭＣである。アセトアミノフェンを指標とした溶出試験では、その溶出速度は、ｐＨにはほとんど依存せず、水溶性セルロースの分子量、従って、粘度値で決まり、通常、ｐＨ１．２試験液、６．８試験液及び純水において、３０分以内で内部のアセトアミノフェンが１００％溶出する速崩壊性カプセルである。他方、粘度値が１０ｍＰａ・ｓ以上では、溶出遅延を起こす傾向があるので、実際上使用されていない。
　本発明においては、粘度値が６ｍＰａ・ｓ以上、より好ましくは１０ｍＰａ・ｓ以上、さらに好ましくは、１５ｍＰａ・ｓ以上の水溶性セルロース化合物を腸溶性メタクリル酸コポリマーと同量程度以上添加することで、メタクリル酸コポリマー単独ではなしえない硬質カプセルに適した機械的特性を実現できる。なお、理論に拘束されるものではないが、水溶性セルロース化合物は、一般的に比較的柔らかいか脆い腸溶性メタクリル酸コポリマーに対してフィラーとしての機能を発揮しているものと考えられる。さらに、比較的高分子量であるため、水分の侵入による膨潤を適度に抑制し、主成分である腸溶性メタクリル酸コポリマーの有する耐酸性機能を損ねることがない。むしろ、粘度値が６ｍＰａ・ｓ未満の低粘度値（低分子量）グレードでは、ｐＨ　１．２での溶出が起きてしまい、耐酸性性能が不十分となる。また、フィラーとしての効果が不十分となり割れやすくなる。
　他方、ｐＨ　６．８試験液では、腸溶性メタクリル酸コポリマーが速やかな溶解を促すので、粘度値が６ｍｐａ・ｓ以上、さらには、１０ｍＰａ・ｓ以上であっても溶解遅延が起きにくい。
　第２成分の腸溶性メタクリル酸コポリマーとしては、メタクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマー又は、メタクリル酸とメタクリル酸メチル及びアクリル酸メチルとのコポリマー、又は、メタクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマーからなる群から選択される少なくとも一種であることが好ましい。より好ましくは、メタクリル酸４０～６０質量％とアクリル酸エチル６０～４０質量％とからなるコポリマーであり、概ねｐＨ　５以下では、ほとんど溶出が起きず、概ねｐＨ　５．５以上で速やかに溶解する。
　本発明の第１の態様においては第３成分として水不溶性（メタ）アクリル酸アルキルエステルコポリマー及び／又はエチルセルロースを含みうる。水不溶性（メタ）アクリル酸アルキルエステルコポリマー、特に、造膜温度（ガラス転移点）が低いものは、腸溶性メタクリル酸コポリマーの粒子を結合し、滑らかな皮膜形成を促進する。他方、その水不溶性により、良好な耐酸性を維持できる。エチルセルロースにおいても皮膜の割れやすさを改善するとともに、その水不溶性により、良好な耐酸性を維持できる。
　さらに、カプセル皮膜の機械的強度、特に割れ性を改善するために、第４成分として、薬学的及び食品添加物として許容される可塑剤、及び界面活性剤（乳化剤）よりなる群から選択される少なくとも一種を含みうる。
　第１の態様にかかるカプセル皮膜に含まれる第１成分、第２成分、第３成分、及び第４成分の質量の合計を１００質量％とし、それぞれの成分の割合をα、β、γ、δ（質量％）、α＋β＋γ＋δ＝１００、とした場合、水溶性セルロース化合物の割合αとしては、３０質量％以上であることが好ましく、４０％以上とすることがより好ましい。３０質量％未満では割れやすくなる傾向がある。他方、７０質量％より多いと、ｐＨ　１．２における耐酸性の劣化、もしくは、ｐＨ　６．８（中性）における溶出の遅延を招く傾向がある。
　なお、粘度値が概ね１００ｍＰａ・ｓを超える場合、αが３０質量％を超えると、ｐＨ　６．８の緩衝液でも溶解が遅くなり、腸に移行して徐放的となる（７５％以上の溶出率に達するのに概ね６０分以上を要する）傾向がある。他方、腸内に移行して速やかな溶解を求める場合は、粘度値１０～１００ｍＰａ・ｓの水溶性セルロース化合物を用いるのが好ましい。
　水溶性セルロース化合物の割合αの上限は７０質量％であることが好ましく、６０質量％とすることがより好ましい。７０質量％を超えると対応する第２成分の割合は、必然的に３０質量％未満となり、良好な腸溶性を維持することができない。
　第２成分である腸溶性メタクリル酸コポリマーの割合βは、３０質量％以上であることが、腸溶性硬質カプセルとして十分な耐酸性を発揮することができ好ましい。より好ましくは、３５質量％以上である。他方、カプセル皮膜の適度な硬さと割れにくさを維持するために、βの上限は、６０質量％以下、さらに好ましくは５０質量％以下とする。本発明においては、第１成分と第２成分は必須であり、その合計量の割合、（α＋β）／（α＋β＋γ＋δ）は、７０質量％以上であることが好ましい。本発明の腸溶性硬質カプセは後述のような特徴なる微細構造を有するため、特にα＞β、となっても、良好な耐酸性（腸溶性）を実現できる。より具体的には、αが４０～６０質量％、βが３０～５０質量％であるような組成がより好ましい。
　第３成分である水不溶性（メタ）アクリル酸アルキルエステルコポリマー又はエチルセルロースは、４０質量％以下であることが好ましく、３０質量％以下であることが好ましい。第３成分は、可塑剤としても機能するが、別途、第２成分の一部を置換して用いる。すなわち、γ／βが０．５以下であることが好ましく、０．４以下であることが好ましい。
　さらに、前記皮膜に含まれる第４成分の割合である、δとしては１２質量％以下、好ましくは、１０質量％以下、さらに好ましくは５質量％以下とする。第４成分が多すぎると、腸溶性が損なわれる傾向がある。また、可塑剤の一部は、特に、高湿度下でのカプセル皮膜の高度を低下させる傾向がある。
　なお、本発明において、粘度値６ｍＰａ・ｓ以上のＭＣ、又はＨＰＭＣの混合物を用いても良いし、異なる粘度値を有するＭＣ及び／又はＨＰＭＣを混合して用いても良く、粘度値６ｍＰａ・ｓ以上であるこれらの水溶性セルロース全体の量を、第１成分とみなし、その割合をα質量％とすることができる。以下、第２、第３、第４成分についても同様であり、複数種類の腸溶性メタクリル酸コポリマーを用いた場合は、その全体量を第２成分とみなし、その割合をβ質量％とし、複数種類の水不溶性（メタ）アクリル酸アルキルエステルコポリマー及び／又はエチルセルロースを用いた場合は、その全体量を第３成分とみなし、その割合をγ質量％とする。第４成分についても、複数種類の可塑剤、界面活性剤（乳化剤）を同時に用いる場合その全体量を第４成分とみなし、その割合をδ質量％とする。
　なお、本開示の腸溶性硬質カプセル皮膜には、さらに、滑沢剤、金属封鎖剤、着色剤、遮光剤、結合剤等を、概ね５質量％程度含んでいてもよい。
　本発明カプセル皮膜中には、腸溶性メタクリル酸コポリマーの中和による塩の存在、及び、それに伴う他の皮膜成分の中和物の存在を許容しうる。すなわち、腸溶性メタクリル酸コポリマーの一部はその薬学的に又は食品添加物として許容される塩としてカプセル皮膜中に存在してもよい。前記塩として、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、及びアンモニウム塩からなる群から選択される少なくとも一種の塩を挙げることができる。好ましくは、当該塩として、ナトリウム塩、及びアンモニウム塩からなる群から選択される少なくとも一種の塩を挙げることができる。特に好ましいのは、Ｎａ塩である。具体的には、腸溶性メタクリル酸コポリマーのカルボキシル基が、Ｎａなどの金属イオンにより中和され、－ＣＯＯＮａなどの基として固体皮膜中に安定に存在しうる。これら中和された酸（カルボン酸等）残基の割合は、例えば、腸溶性メタクリル酸コポリマーに含まれる中和前のカルボキシル残基のモル数（基数）を１００％としたときに、２０％以下であることが好ましく、１５％以下であることがより好ましく、１０％以下であることがさらに好ましい。これを中和度と称する（中和度の詳細な定義は、態様２で説明）。過剰な塩の存在は、皮膜が割れやすくなったり、塩の析出による皮膜の劣化、水の過剰な浸透による崩壊を起こしうるので好ましくない。他方、適度な塩の存在は、腸溶性メタクリル酸コポリマーを含むカプセル皮膜の水による浸透、膨潤を助ける。カプセル皮膜の膨潤は、キャップとボディの隙間を密着せしめ、溶出をより完全に防ぐ効果がある。このためには、中和度は２％以上であることが好ましく、５％以上であることがより好ましい。結果、カプセル皮膜に含まれる塩は、その水酸化物（Ｎａ塩の場合、ＮａＯＨ質量）に換算して、皮膜重量に対して、０．２質量％以上が好ましく、より好ましくは、０．５質量％である。他方、２質量％以下でることが好ましく、１．５質量％以下であることがより好ましい。
　本開示のカプセル皮膜には、適度な可塑性を保持し割れにくさを維持するため、２～１０質量％の残留水分（含有水分）が含まれるのが好ましい。通常、３０℃から１００℃の範囲で成形後のカプセルを乾燥処理すると、所定の飽和残留水分値に落ち着く。当然、飽和水分値に落ち着くまでの時間は、高温で乾燥処理した場合の方が短い。残留水分は、カプセル保存時の環境湿度にも依存するが、ほぼ可逆的に変化する。すなわち、３０～１００℃で、十分乾燥処理したあとの残留水分値は、さらに、一定温度、相対湿度下で数日間保管した場合、一定の飽和水分値に収束する。本発明においては、室温で相対湿度４３％に数日間保管した後の飽和水分値を用いる。
　皮膜中の残留水分の室温、４３％相対湿度における飽和水分値（含有水分量）として、カプセル皮膜全質量に対して、少なくとも２％以上であることが好ましく、３％以上であることがより好ましく、４％以上であることがさらに好ましい。他方、含有水分量が多すぎると、長期間保存した場合に、内部に充填した薬物と反応を起こす場合があるので、１０％以下であることが好ましく、８％以下とするのがより好ましく、６％以下とすることがさらに好ましい。
　飽和水分量は乾燥減量での含水率で表すことができ、その測定は、以下のようにして行うことができる。
＜乾燥減量法によるカプセル皮膜中の含有水分量の測定方法＞
　デシケーターに、炭酸カリウム飽和塩を入れて恒湿状態とした雰囲気中に試料（硬質カプセル、又はフィルム）を入れ密閉し、２５℃で１週間調湿する。なお、調湿には、以下の飽和塩（水溶液）を用いる。すなわち、酢酸カリウム飽和塩、炭酸カリウム飽和塩、硝酸アンモニウム飽和塩の存在下では、それぞれ、相対湿度約２２％、４３％、６３％の雰囲気を作成することができる。調湿後の試料の質量（湿質量）を測定した後、次いで当該試料を１０５℃で２時間加熱乾燥し、再度試料の質量（乾燥質量）を測定する。乾燥前の質量（湿質量）と乾燥後の質量（乾燥質量）の差から、下式に従って、１０５℃で２時間加熱乾燥することによって減少する水分量の割合（含水率）を算出し、これを含有水分量（質量％）とする。
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　本発明にかかる腸溶性硬質カプセルは、ヒト又は動物の対象への経口投与を意図した、市販されている従来の硬質カプセルと同一又は類似の形状及び機械的強度（硬さと割れにくさ）を有することが望ましい。参考とすべき市販の硬質カプセルとは、ゼラチン、又はＨＰＭＣ（ヒプロメロース）カプセルである。したがって、そのカプセルの皮膜の厚みは、５０μｍ以上、好ましくは６０μｍ以上であり、さらに好ましくは７０μｍ以上である。他方上限は、２５０μｍ以下であり、好ましくは２００μｍ以下であり、さらに好ましくは１５０μｍ以下である。特に、７０～１５０μｍの範囲が、市販の充填機でそのまま使用することに適している。かかる厚みにおいて、市販の硬質カプセル皮膜として同等の機械的強度を有することが必要である。機械的強度は、短冊状に調製した皮膜を用いて、高分子フィルムに通常適用される「引張強度試験」によって評価できる（非特許文献１、Ｃｈａｐｔｅｒ　４）。
　硬質カプセルの皮膜の機械強度を評価する場合、被験皮膜の厚みをそろえて比較することが重要である。このため、硬質カプセルの各成分組成に依存する皮膜の機械強度は、硬質カプセル調製液の各成分組成と同一成分組成である調製液を用いて、キャスト法によりフィルムを作製し、当該キャストフィルムを用いて評価することができる。
　キャストフィルムは、室温に保持したガラス面上又はＰＥＴフィルム上に金属性のアプリケーターを設置し、５０℃～６０℃の調製液を流しこみ一定速度で移動させ１００μｍの均一なフィルムを作製する。その後、室温～３０℃で１０時間程度の乾燥を行う。
　１００μｍの均一な膜厚のフィルムを得るため、ギャップが０．４ｍｍ～１．５ｍｍのアプリケーターを適宜使い分けてもよい。
　作製したフィルムは、例えば、５ｍｍ×７５ｍｍのダンベル形状（ＪＩＳ　Ｋ－７１６１－２－１ＢＡで規定）にカットした後、例えば、小型卓上試験機（島津製作所ＥＺ－ＬＸ）を用いて引張試験を行うことができる。具体的には、フィルムの両端をホルダーにセット（ギャップ長６０ｍｍ）し、引張速度、１０ｍｍ／ｍｉｎで引張、フィルムの伸びとフィルム内に生じる応力（引張応力）－伸び率（ひずみ）曲線を示す。図５に、代表的な伸び－引張応力試験結果を示す。図中における低応力時の弾性変形領域の傾きから、硬さの指標である弾性率をもとめ、破断点における伸び率を破断伸び率（％）を求めることができる（非特許文献１、Ｃｈａｐｔｅｒ４）。なお、フィルムの厚みが、１００μｍ±５０μｍの範囲であれば、弾性率は、近似的に膜厚に比例するものとして、１００μｍ膜厚値に規格化して求める。破断伸び率は、この範囲の膜厚では、ほぼ膜厚に依存しないと考えてよい。
　前記機械的強度が、通常の使用条件（温度５～３０℃程度、相対湿度２０～６０％程度）の環境下で維持されることが望ましい。例えば、作製したフィルムを、２５℃、相対湿度２２%（酢酸カリウム飽和塩を使用）の条件の調湿下で一週間以上調湿した後、引張試験を実施し機械的強度を評価することができる。引張試験は、２５℃、相対湿度２２％の温湿度環境下で行うことが好ましい。
　硬さの指標である弾性率（ヤング率）は、１～５ＧＰａであることが好ましく、２～５ＧＰａであることがより好ましい。引張試験で評価される割れにくさの指標である破断伸び率は、２～３０％程度であることが好ましく、３～２０％程度であることがより好ましい。通常、本発明腸溶性硬質カプセル皮膜の硬さと割れにくさは、この範囲でトレードオフの関係にあることが多い。コーティング皮膜や軟カプセル皮膜では、より柔らかく、破断伸び率が大きい場合が多い。例えば、破断伸び率が３０％を超えるような皮膜は、通常は柔らかすぎて、自立した硬質カプセル皮膜としては適さないことが多い。本発明腸溶性硬質カプセルの硬度は、室内条件におけるほとんどの相対湿度、温度範囲で、１～５ＧＰａの範囲の弾性率が得られ、さらに２ＧＰａ以上とすることができる。他方、前述のように、カプセル皮膜中に数％程度存在する水分は、通常可塑剤として機械的強度、特に割れ性、に影響しうる。相対湿度が低い使用・保存条件下では、含有水分量が減少し、例えば２～３％程度になると割れやすくなる傾向がある。通常、破断伸び率が２％を下回ると、通常のハンドリングにおいても顕著に割れやすくなる。本発明では、特に、比較的低湿度の２２％相対湿度、温度２５℃の環境下で調湿及び引張試験を行い、破断伸び率が２～３０％である皮膜を得ることができ、さらに、破断伸び率を３％以上とできる。
　第１の態様にかかる腸溶性硬質カプセル皮膜は、水溶性セルロース化合物を主成分とする相と、実質的にその他の成分からなる相とに分離した多相構造を呈する。当該構造を、水溶性セルロース化合物を主成分とする相を「島」相、実質的にその他の成分からなる相を「海」相と見做し、海島構造と称する。島相は実質的に第１成分からなるコア粒子からなる相である。ここで、「実質的に」とは、島相には、他の成分、が微量侵入して含まれうることを意味し、一方、海相には、一部溶解した第１成分が含まれうることを意味する。また、海相には、第２成分であるメタクリル酸コポリマー、可塑剤、遮光剤、顔料、色素、滑沢剤等も含まれる。島部分は必ずしも海に囲まれて孤立していることを意味せず、島同士、海同士が連結しているラメラ状の構造を有していても構わない。μｍオーダー以上の2相構造としてとらえることができる。「海島構造」は、後述の実施例において示されているように、硬質カプセル皮膜の横断面を走査型電子顕微鏡等で観察することで確認することができる。また、各成分の島又は海への分布状態は、ラマン顕微鏡等で観察することで推定できる。
　本開示において、特に、第１成分の含有量αが、３０～７０質量％であり、第２成分の腸溶性メタクリル酸コポリマーの含有量βが、３０～６０質量％であって、第２成分の量が比較的少なくても、十分な腸溶性が担保されるのは、第１成分からなるコア粒子が、第２成分の分子もしくはコロイド粒子によって被覆されているためと推定される。すなわち、１μｍないしは１０μｍオーダーのサイズの第１成分の個々のコア粒子が、個別に腸溶コーティングされており、それらが凝集した皮膜構造を有しているためであると推定される。
　このような多相、すなわち「海島構造」は、後述のように溶液状態での一種の分散液の準平衡状態を経る必要があるため、皮膜成分ポリマーの熱可塑性を利用した射出成形や押し出し成形によっては形成困難と推定される。また、第１成分を一旦溶解させて熱ゲル化過程を経て皮膜化される場合もこのような海島構造を形成することは困難であると推定される。
　各島相の大きさは、硬質カプセルの調製に用いた水溶性セルロース化合物の固体微粒子の大きさに依存する。通常、短径は皮膜厚み方向であり、皮膜厚みの１／３以下、さらには、１／４以下であることが好ましい。硬質カプセル皮膜中の島相は短径が０．１μｍ以上、かつ３０μｍ未満であることが好ましい。より好ましくは、島相は短径が０．２μｍ以上、かつ２０μｍ未満である。このような島相のサイズを実現するためには、水溶性セルロースポリマー（メチルセルロース／ヒドロキシプロピルメチルセルロース）の乾燥原料粉末の平均粒径は、１～１００μｍであることが好ましい。本開示では、粒子にレーザー光を照射し、そこから得られる散乱パターンから等価な球体の粒子径を求めるレーザー回折法による。特に、粒径１００μｍ以上の粉末の体積分率は、５０％未満であることが好ましく、４０％未満であることがさらに好ましい。
　なお、レーザー回折法及び同法によって得られる粒径、平均粒径、体積分率などの定義は、ＪＩＳ　Ｚ　８８２５による。
３．腸溶性硬質カプセル調製液及びその調製方法
　本発明の第２の態様は、上記２．に記載の腸溶性硬質カプセルを調製するための調製液（単に「調製液」ともいう）に関する。本発明硬質腸溶性カプセルは、本態様調製液を乾燥して溶媒を除去して得られる皮膜からなる。
　具体的には、２０℃における２％水溶液の「粘度値」が６ｍＰａ・ｓ以上であるメチルセルロース及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースである第ｉ成分と、腸溶性メタクリル酸コポリマーである第ｉｉ成分と、及び塩基性中和剤と、溶媒とを含を含む腸溶性硬質カプセル調製液である。
　ここで、調製液に用いる溶媒は、水を主成分とし、特に、精製水であることが好ましい。ただし、水溶性セルロース化合物、及び／又は腸溶性メタクリル酸コポリマーの固体粉末から分散液を得る溶解過程において、水と；エタノール及び無水エタノールから選択される少なくとも一種と；の混合溶媒を用いることができる。本発明の調製液の調製中、あるいは、浸漬工程においては、このエタノールはほとんどが蒸発するため、浸漬中の調製液としては、実際上、水分の含有量が８０質量％であり、さらに好ましくは９０質量％以上である。不可避的に含まれる不純物を除き、実質的に１００％の精製水を用いることが好ましい。
　前述のように、第ｉ成分のメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースは、未溶解の水溶性セルロースの微粒子（通常１～１００μｍ径）を水に溶解させる場合、まず、曇点Ｔ０（下限臨界共溶温度）以上で分散させたのち、水温を下げて溶解させると、微粒子が表面から徐々に溶解をはじめ、膨潤するが、概ね３０℃以上では、完全に溶解することはなく、（膨潤した）固体微粒子の分散状態を保っている。すなわち、分散液（サスペンション）となる。分散液をかき回しながらその温度を３０～６０℃の範囲の適当な温度に保つことにより、該分散状態は、少なくとも数日間は安定である。
　より好ましくは、第ｉｉ成分としては、乳化重合プロセスによって、モノマーレベルから水溶液中で共重合過程を経て、その径が概ね０．０１μｍ程度より大きく、１μ未満の非常に小さなコロイド状粒子を含む水性エマルジョンが先に形成される、腸溶性メタクリル酸コポリマーのコロイド分散液を用いることが好ましい。これにより、固体ポリマー成分の塩基性中和剤による中和による溶解工程を経由しなくても、概ね平均粒径１μｍ未満の非常に微細なコロイド粒子の分散液が得られる。
　あるいは、乳化重合により生成された水性エマルジョンの水分を蒸発させて乾燥させ、固形分のみ抽出して得られる、固形粉末化された腸溶性メタクリル酸コポリマーを用いる場合、水中で塩基性中和剤で部分的に中和することにより、再び水性分散液を得ることができる。
　当該塩基性中和剤としては、薬学的又は食品添加物として許容される化合物である限り、制限されない。当該塩基性中和剤として、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、及びアンモニウム塩からなる群から選択される少なくとも一種を挙げることができる。好ましくは、当該塩基性中和剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、及び水酸化マグネシウムからなる群から選択される少なくとも一種の金属水酸化物を挙げることができる。さらに好ましくは、塩基性中和剤は、水酸化ナトリウムである。
　これらの金属水酸化物もしくはアンモニアに替えて、もしくはさらに加えて、塩として、リン酸水素２ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、亜硫酸２ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ３）、クエン酸３ナトリウム・２水和物（Ｃ６Ｈ５Ｎａ３Ｏ７・２Ｈ２Ｏ）、グルコン酸カルシウム・１水和物（Ｃ１２Ｈ２２ＣａＯ１４・Ｈ２Ｏ）、ＤＬ－リンゴ酸２ナトリウム・ｎ水和物（ＮａＯＯＣＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＯＮａ・ｎＨ２Ｏ）などを用いることができる。中でも、リン酸水素２ナトリウム、亜硫酸２ナトリウム、クエン酸３ナトリウムが好ましく、特にリン酸水素２ナトリウムが好ましい。
　なお、塩基性中和剤が、アンモニア、もしくは炭酸アンモニウムである場合は、皮膜形成後、アンモニアを揮発させて、皮膜中の塩をできるだけ除去することが望ましい。
　第ｉｉ成分の完全中和の当量、及び中和度は以下のように定義できる。
　第ｉｉ成分を完全に中和するためには、第ｉｉ成分に含まれるカルボキシル基の１モルに対して、塩基性中和剤に由来する陽イオンが等価以上となるように添加することで達成される。なお、塩基性中和剤に由来する陽イオンが２価以上の場合には、１／価数で置き換える。第ｉｉｉ成分と塩基性中和剤とを、塩基性中和剤に由来する陽イオンが第ｉｉ成分に含まれるカルボキシル基とほぼ等価量となるように溶媒に溶解した場合を完全中和という。等価である陽イオンのモル数、すなわち「当量（等モル量）」は、例えば、腸溶性メタクリル酸コポリマーに含まれる中和前のカルボキシル残基のモル数（基数）を１００％中和によって封鎖しうる量の陽イオンのモル数である。
　具体的には、目的とする腸溶性メタクリル酸コポリマー１ｇを中和するために必要なＫＯＨ（分子量５６．１０）の質量、（ＫＯＨ）ｍｇ／ｇとして規定（ＫＯＨ当量）することができる。また、中和度は、完全中和に必要な塩基性中和剤の当量に対する、実際に添加された塩基性中和剤の質量の割合で定義される。塩基性中和剤が水酸化ナトリウムＮａＯＨ（分子量４０．００）、及び水酸化カルシウムＣａ（ＯＨ）２（分子量７４．０９）、アンモニアＮＨ３（分子量１７．０３）、炭酸アンモニウム（ＮＨ４）２ＣＯ３（分子量９６．０９）である場合の当量は、下式
［数２］
［（ＫＯＨ当量）×（塩基性中和剤の分子量／価数）］／（ＫＯＨ分子量）
で換算して得られる。
　通常、完全中和に必要な塩基性中和剤の当量は、メーカーによって、カルボキシル基の置換度の許容範囲として、±１０～２０％程度の幅を持って表示されうる。
　例えば、第ｉｉ成分がＥｖｏｎｉｋ社製Ｅｕｄｒａｇｉｔ，　Ｌ３０Ｄ－５５、Ｌ１００－５５である場合、そのＫＯＨ当量は、３０１．２ｍｇ／ｇとされ、塩基性中和剤が水酸化ナトリウムである場合は、２１４．８ｍｇ／ｇとなる。また、アンモニアである場合には、９１．４ｍｇ／ｇとなる。第ｉｉ成分がＥｖｏｎｉｋ社製Ｅｕｄｒａｇｉｔ，　ＦＳ３０Ｄである場合、そのＫＯＨ当量は、５６．７ｍｇ／ｇ、塩基性中和剤が水酸化ナトリウムである場合は、４０．４ｍｇ／ｇ、アンモニアである場合には、１７．２ｍｇ／ｇとなる。より正確な中和当量は、一般的な滴定法によって決定できる。
中和度とは、中和当量に相当する塩基性中和剤の量に対して、実際に添加した塩基性中和剤の質量比で定義される；
［数３］
中和度（％）＝（加えた塩基性中和剤の質量）／｛（中和当量、質量）×腸溶性ポリマーの質量｝×１００
。
　例えば、腸溶性メタクリル酸コポリマー、Ｌ３０Ｄ－５５、Γｇに対して、ΕｍｇのＮａＯＨを用いた場合、その中和度は、Ε／（２４１．８×Γ）×１００（％）、となる。中和度は、同時に、カルボン酸残基のモル数のうち中和により封鎖された残基のモル数と等しい。
　塩基性中和剤は、２種類以上、併用することもでき、その場合の中和度は、それぞれの中和剤の中和度の合計とみなす。例えば、Ｌ３０Ｄ－５５に対し、ＮａＯＨを中和度が８％相当となるように加え、さらに、Ｎａ２ＨＰＯ４（ＫＯＨ当量、３１６ｍｇ／ｇ）を中和度が６％相当となるよう加えた場合、全体としての中和度を１４％とみなすことができる。
　本発明において、腸溶性メタクリル酸コポリマーの例である、Ｌ３０Ｄ－５５のコロイド分散液のｐＨは約２～３であり、部分中和後のｐＨは、５～６の範囲となる。
　予め、乳化重合においてコロイド粒子化された水性分散液（ラテックス）として供される腸溶性メタクリル酸コポリマーを用いる場合、さらに塩基性中和剤を用いるのは、第ｉｉ成分のコロイド分散液中のコロイドのさらなる溶解や微細化のためではなく、後述のように、第ｉ成分との混合分散液の安定性を実現するためであり、少量で十分である。その添加量は、腸溶性メタクリル酸コポリマーに対する中和度として、高々２０％以下でよく、好ましくは、１５％以下である。これにより、カプセル調製液のｐＨは概ね５～６の範囲となる。
　前記第ｉ成分、及び第ｉｉ成分、及び塩基性中和剤に加えて、第ｉｉｉ成分として、水不溶性（メタ）アクリル酸アルキルエステルコポリマーを加えることができる。好ましくは、そのコロイド粒子の分散液が好ましい。水不溶性（メタ）アクリル酸アルキルエステルコポリマーコロイド粒子の分散液は乳化重合プロセスによって、直接製造できるものがあり、分散状態が安定であるので、安定な水性分散液を得ることができ好ましい。
　さらに、第ｉｖ成分として、前述のような、薬学的及び食品添加物として許容される可塑剤、界面活性剤（乳化剤）剤を含んでいてもよい。薬学的及び食品添加物として許容される可塑剤、界面活性剤 （乳化剤）は、カプセル調製液の粘度の調整（粘度を下げる）や、分散状態の安定性を向上させる効果もある。
　腸溶性硬質カプセル調製液に含まれる第ｉ成分、第ｉｉ成分、第ｉｉｉ成分、及び第ｉｖ成分の質量の合計を１００質量％とした場合の各成分の割合をそれぞれα’、β’、γ’、δ’質量％、α’+β’+γ’＋δ’＝１００、とした場合に、その割合は、ほぼそのまま、当該調製液に浸漬し、乾燥して得られる硬質カプセル皮膜中の各成分の割合、α、β、γ、δと等しくなる。したがって、まずは、カプセル皮膜として好ましい成分比率が適用されうる。ここで、各成分の質量は、ポリマー成分の質量であり、分散液を用いた場合の溶媒成分の質量は含まない。
　また、乾燥後のカプセル皮膜中に残留する塩（Ｎａ，Ｋ，Ｃａなど）の比率は、ほぼ、調製液中の中和度に対応する。すなわち、ほぼ全量の塩が皮膜に取り込まれる。残存した塩の効果により、一般的には、ｐＨ　１．２での溶出は抑制されるが、ｐＨ　４程度の中間的なｐＨに対する溶出が増加する傾向がある。この観点からも、メタクリル酸コポリマーの中和度は、２０％以下にすることが望ましい。
　また、腸陽性硬質カプセル調製液に含まれる前記第ｉ成分、第ｉｉ成分、第ｉｉｉ成分、及び第ｉｖ成分のポリマー成分の合計質量は、硬質カプセル調製液を調製できる限り制限されない。好ましくは、腸溶性硬質カプセル調製液を１００質量％としたときに、前記第ｉ成分、第ｉｉ成分、第ｉｉｉ成分、及び第ｉｖ成分のポリマー成分合計質量の割合（ポリマー成分濃度）が１０～３０質量％であることが好ましく、１２～２５質量％であることがより好ましい。前記第ｉ成分、第ｉｉ成分、第ｉｉｉ成分、及び第ｉｖ成分のポリマー成分合計質量の割合が１０質量％未満である場合、乾燥時間が非常に長くなるため、乾燥中に液だれが生じやすくなる。
　特に、第ｉ成分と第ｉｉ成分のポリマー成分（固形分）濃度は、７～２０質量％であることが望ましい。また、塩基性中和剤のカプセル調製液に対する濃度としては、０．０２～０．７質量％であることが好ましく、０．０５～０．５質量％であることがより好ましい。
　さらに、滑沢剤、金属封鎖剤、着色剤、遮光剤等を含む場合には、これらの合計が腸溶性硬質カプセル調製液を１００質量％としたときに、好ましくは２質量％以下、より好ましくは１質量％以下である。
　通常、これら、第ｉ～ｉｖ成分以外に溶解もしくは分散されたポリマー成分、遮光剤等の成分及び塩基性中和剤は、カプセル皮膜中にほぼそのままの成分比を保って存在する。この他に、皮膜中には、溶媒中の水分が一部残存しうるのは、前述のとおりである。
　本発明においては、本来、それぞれ単独では冷ゲル化能を有しない、少なくとも部分溶解した水溶性セルロース化合物、分散した腸溶性メタクリル酸コポリマーを含む腸溶性硬質カプセル調製液について、前記２成分の混合により、腸溶性硬質カプセル調製液に冷ゲル化能を付与することができることを見出した。特に、適量の塩基性中和剤の存在下での第ｉ成分である高濃度の水溶性セルロース化合物と第ｉｉ成分である腸溶性メタクリル酸コポリマーの相互作用が重要であることを見出だした。本発明の腸溶性硬質カプセル調製液として好ましくは、図１に示すように、第ｉ成分である水溶性セルロース化合物の曇点Ｔ０（曇点又は溶解開始温度）よりも低い温度から降温させたとき、好ましくは第２の温度Ｔ２又は第３の温度Ｔ３よりも低い、第４の温度Ｔ４（急激な粘度上昇開始温度）で、貯蔵及び損失弾性率が急激に増加し、室温近傍で、ゲル状態、すなわち、貯蔵弾性率Ｇ’が損失弾性率Ｇ’’よりも高くなる腸溶性硬質カプセル調製液である。重要なことは、室温近傍で、ほとんど乾燥されてない多量の水分を含んだ状態で、貯蔵弾性率Ｇ’＞損失弾性率Ｇ’’となることである。Ｔ０からＴ４の間でのＧ’とＧ’’の大小関係は、特に限定されないが、Ｇ’がＧ’’とほぼ同等か、小さいほうが好ましい。
　本発明カプセル調製液の冷却過程におけるＴ４近傍の急激な粘度上昇は、第ｉｉ成分（のコロイド分散液）、第ｉｉｉ成分（のコロイド分散液）、第ｉｖ成分の水溶液単体、あるいは第ｉｉ成分、第ｉｉｉ成分、第ｉｖの混合溶液では通常起こらない。Ｔ４近傍の急激な粘度上昇は、主として、第ｉ成分である部分溶解した水溶性セルロース化合物の分散微粒子同士の相互作用による構造粘性により引き起こされていると推定される。第１成分が下限臨界共溶温度を有することは、このような分散液を得るために適している。特に、本発明で用いる高粘度（すなわち高分子量）の水溶性セルロース化合物の作用により、冷却過程において概ね３０～６０℃の温度域Ｔ４で粘度が急激に、かつ一桁以上増大する傾向が顕著になる。このような降温時の急激な粘度上昇を利用するためにも、前記調製液に含まれる第ｉ成分の割合α’が、３０質量％以上７０質量％以下であることが好ましい。３０質量％未満では粘度上昇が緩やかになる傾向（特に粘度値が１０ｍＰａ・ｓ未満の場合）があり、７０質量％より多いと、粘度が高すぎで後述の浸漬法による成形が困難となる傾向がある（特に粘度値が１００ｍＰａ・ｓより大きな場合）。
　少なくとも室温近傍で、ゲル状態、すなわち、貯蔵弾性率Ｇ’＞損失弾性率Ｇ’’となる冷ゲル化特性を有するためには、比較的高濃度の第ｉｉ成分と第ｉ成分の相互作用が重要である。実際、第ｉ成分だけでは、降温過程において形成される分散液において、構造粘性による急激な粘度上昇は起きるものの、さらに３０℃程度以下にまで降温すると、第ｉ成分の溶解が進んで未溶解微粒子がすべて溶解してしまい、構造粘性は消失する。すなわち、単なる高分子溶液となってしまい、Ｇ’＜Ｇ’’となる。本発明者らは、第ｉ成分と第ｉｉ成分が同時に存在することにより、未溶解の第ｉ成分微粒子が室温近傍になっても安定的に存在しうることを見出した。これが、結果的にＧ’＞Ｇ’’という冷ゲル化につながっていると推定される。
　第ｉ成分と第ｉｉ成分は必須であり、その合計量の割合、(α’＋β’)／(α’+β’+γ’＋δ’)は、７０質量％以上であることが好ましい。また、第ｉ成分と第ｉｉ成分の相互作用によるゲルの強度を維持するためには、α’とβ’の組成比が極端にずれないほうが好ましく、α’が３０～６０質量％、βが３０～６０質量％であるような組成であるが好ましく、特に、α’は、４０～６０質量％、β’は、３０～５０質量％の範囲にあることが好ましい。
　第ｉｉ成分としては、コポリマー中における、メタクリル酸モノマー単位数が２０％以上であることが好ましく、３０％以上であることがより好ましい。より具体的には、メタクリル酸４０～６０質量％とアクリル酸エチル６０～４０質量％とからなるコポリマーであることが好ましい。メタクリル酸モノマー単位の割合が、２０質量％未満である場合、冷ゲル化が起こりにくい傾向がある。あるいは、（α’＋β’＋γ’＋δ’）の合計質量うち、メタクリル酸モノマー単位が、６質量％以上であることが望ましい。
　さらに、第ｉ成分の前記調製液に対する濃度が、５質量％以上であることが好ましく、１０質量％以上であることがより好ましい。第ｉ成分濃度が希薄であると降温過程における急激な粘度上昇が発現しにくくなる。他方、調製液の粘度は、Ｔ０～Ｔ４間の粘度が浸漬法によるカプセル皮膜の成形に適した粘度であるためには、第ｉ成分の調製液に対する濃度は、２０質量％以下であることが好ましく、１５質量％以下であることが好ましい。
　図１のような冷ゲル化特性は、スプレーコーティング等のコーティングでは、ゲル化物により、スプレー用のノズル等に閉塞を生じるので好ましくないものとされるので、高濃度かつ６ｍＰａ・ｓ以上の水溶性セルロース化合物と腸溶性メタクリル酸コポリマーを選択的に組み合わせることは、通常は行われない。
　他方、溶媒中に塩基性中和剤が全く存在しない状態化で、第ｉ成分と第ｉｉ成分を直接混合すると、直ちに、ゲル化して凝縮を起こすので、後述のような調製方法に関する留意が必要である。
　すなわち、本発明の第３の態様は、第２の態様の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法に関する。
　具体的には、第３の態様は、溶媒中に塩基性中和剤が存在する条件下で、第ｉ成分と第ｉｉ成分が混合される腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法であって、第ｉ成分は、粘度値が６ｍＰａ・ｓ以上であるメチルセルロース及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、第ｉｉ成分は、腸溶性メタクリル酸コポリマーである、調製方法、である。腸溶性メタクリル酸コポリマーに関しては、コロイド分散液を用いるのが好ましい。
　前述のように、降温過程において急激な粘度上昇と室温付近での冷ゲル化を生じさせるためには、第ｉ成分である、粘度値が６ｍＰａ・ｓ以上の範囲である前記水溶性セルロース化合物と、第ｉｉ成分である、腸溶性メタクリル酸コポリマー、を、合わせ用いることが重要であるが、通常は、両者を直接混合した場合、直ちに凝集を生じ、安定な分散液が得られない場合があるので、溶媒中に塩基性中和剤が存在する条件下で混合する必要がある。そのためには、第ｉｉ成分に対する中和度は２％以上であることが好ましく、５％以上であることがより好ましい。他方、過剰な中和は、冷ゲル化を阻害するので、中和度を２０％以下とするのが好ましく、より好ましくは１％以下、さらに好ましくは１０％以下とする。なお、理論に拘束されるものではないが、上記、凝集現象と冷ゲル化現象には、腸溶性メタクリル酸コポリマーのコロイド粒子間の相互作用、及び／又は腸溶性メタクリル酸コポリマーに含まれるメタクリル酸のカルボキシル基と、水溶性セルロースの水酸基との間での相互作用が関与しているものと推定される。
　第３の態様において、より具体的には、以下の第３－１の態様が挙げられる。
　本発明における第３－１の態様は、
工程Ａ：第ｉｉ成分の部分中和液を準備する工程、及び、
工程Ｂ：第ｉｉ成分の部分中和液に第ｉ成分を加え第ｉ成分の部分溶解液を準備する工程、を含む皮膜成分及び溶媒を含む腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法に関する。
　各工程は、溶媒に対して各成分を添加しても良く、前工程で調製されたすでに他の成分を含む溶液に対して、当該成分を添加もしくは混合してもよい。各工程間の移行温度、もしくは、各工程で調製された溶液の混合に際しての温度調節は、以下の要件に従って適宜設定することができる。
　第ｉｉ成分であるメタクリル酸コポリマーに関しては、本来、中和による付加的な分散工程が省略できるコロイド分散液を用いるのが好ましい。しかしながら、第ｉ成分もしくは、第ｉ成分の部分溶解分散液との混合による好ましくない凝集・沈殿を防いで、カプセル調製液の分散状態を安定化させるために、最小限の塩基性中和剤の存在下で、第ｉ成分との混合を行うことが望ましい。
　このため、工程Ａにおいて、予め第ｉｉ成分を薬学的に又は食品添加物として許容される塩基性中和剤を添加して、第ｉｉ成分の部分中和液を調製するのであるが、その中和度は前述のように、比較的低く、２％以上であることが好ましく、５％以上であることがより好ましい。他方、２０％以下とすることが好ましく、より好ましくは１５％以下、さらに好ましくは、１２％以下とする。中和度がこれより低すぎると、第ｉ成分と第ｉｉ成分を混合した直後に凝集が発生して、安定した水性分散液が得られない。他方、中和度が高すぎると、カプセル調製液の冷ゲル化性能が損なわれる傾向がある。
　最適な範囲は、メタクリル酸コポリマー中のメタクリル酸モノマー単位と他の(メタ)アクリル酸アルキルエステルモノマー単位の構成比や、カプセル調製液における固形分濃度により調整しうる。具体的には、第ｉｉ成分が、メタクリル酸４０～６０質量％とアクリル酸エチル６０～４０質量％とからなるコポリマー（より具体的には、Ｌ３０Ｄ－５５）である場合、適当な中和度は、２～２０％である。
　その後、工程Ｂにおいて、塩基性中和剤と第ｉｉ成分を含む溶液に、第ｉ成分を添加して部分溶解させた部分溶解液を調製する。第ｉ成分を、第ｉ成分の曇点Ｔ０以上の第１の温度Ｔ１で、第ｉｉ成分を含む中和液、又は第ｉｉ成分の中和液と第ｉｖ成分の分散液の混合液に添加し、前記曇点よりも低い第２の温度Ｔ２で第ｉ成分を部分溶解させた分散液を調製する。
　本態様３－１において、第１の温度Ｔ１は、曇点Ｔ０以上であり、溶媒の沸点よりも低い温度である限り制限されない。例えば、６０℃～９０℃の範囲内とすることができる。好ましくは、温度Ｔ１を７０℃～９０℃範囲内とすることができる。
　本態様３－１において、第２の温度Ｔ２は、室温（２０℃～２５℃）よりも高く、曇点Ｔ０よりも低い温度であることが好ましい。例えば、３０℃～６０℃の範囲内とすることができる。好ましくは、温度Ｔ２を４０℃～６０℃範囲内とすることができる。
　本態様３－１において、水溶性セルロース化合物がＴ０以上の温度で未溶解で分散している分散液の粘度は、非常に低く、概ね１００ｍＰａ・ｓ未満である。水溶性セルロース化合物の溶解が始まると徐々に粘度が増加し、１００ｍＰａ・ｓより高粘度になるので、降温過程においてＴ０を通過したことが知れる。概ねＴ０から１０℃以内の範囲では、未溶解の水溶性セルロースの固体微粒子が安定的に存在する分散液が得られる。さらに、降温すると、１～２桁にわたる急激な粘度増加が継続して１０００ｍＰａ・ｓ以上となり、さらに、室温近傍に近づくと、高い粘度を概ね維持しつつ、水溶性セルロース化合物の固体微粒子がほぼすべて溶解する。水溶性セルロース化合物がほぼ完全に溶媒に溶解してしまい、カプセル被膜の海島構造が保てなくなる。また、カプセル調製液として粘度が高くなりすぎる（概ね１０，０００ｍＰａ・ｓ以上となる）ので、温度Ｔ２はＴ０以下であって、３０℃を下回らないようにすることが好ましい。
　以上により、第ｉ成分である水溶性セルロース化合物を曇点Ｔ０以上の温度Ｔ１で第ｉｉｉ成分の中和液に懸濁し、第２の温度Ｔ２まで降温することにより、第ｉ成分が部分溶解した分散液を調製することができる。なお、Ｔ０とＴ２の温度差が大きいほど溶解が進むので、この温度差により部分溶解の程度を適宜制御可能である。
　本発明調製液及び本発明調製液の調製工程おいては、工程Ａもしくは工程Ｂにおいて、第ｉｉｉ成分を加える工程Ｃを追加できる。第ｉｉｉ成分である（メタ）アクリル酸アルキルエステルコポリマーは、第ｉ成分、第ｉｉ成分のいずれともほとんど粘度や化学的安定性に影響する相互作用はなく、水分散液として、工程Ａ、工程Ｂのいずれかの工程に続いて添加することが可能である。 
　さらに、本態様３－１では、工程Ｂ又はＣで得られた溶液を第ｉ成分の曇点よりも低い第３の温度Ｔ３に保持する工程Ｄをさらに含んでいてもよい。また、第３の温度Ｔ３は、Ｔ２よりも高く、曇点Ｔ０よりも１０℃以上は低くない温度であることが好ましい。これにより、第ｉ成分の分溶解状態を安定的に保つことができる。例えば、３０℃～６０℃の範囲内とすることができる。好ましくは、温度Ｔ３を５０℃～６０℃範囲内とすることができる。
　本発明の調製液の第ｉｖ成分については、通常、Ｂ，Ｃ、Ｄのいずれかの工程の後で加えることができる。
　さらに、本態様３における調製のすべての工程において、撹拌を継続して行うことが望ましい。例えば、円筒状容器で調製工程を実施する場合、プロペラ状の撹拌翼を１～数百ｒｐｍで回転させて、撹拌することが好ましい。
　カプセル調製液の粘度は、主として第ｉ成分の粘度値、濃度とともに、その部分溶解の程度によっても調整できる。すなわち、溶解温度Ｔ０と温度Ｔ２ないしはＴ３の差が大きいほど溶解が進み、粘度は高くなることを利用して調整することもできる。また、アルカリ金属塩、アルカリ金属土類塩、具体的には、ＮａＣｌ，ＫＣｌ、リン酸水素２ナトリウム、亜硫酸２ナトリウム、クエン酸３ナトリウムなどを微量添加した場合、塩析効果(Salting Out)によりＴ０が低下することが知られており、Ｔ０の調整により、第ｉ成分の部分溶解の程度を調整することもできる。
４．腸溶性硬質カプセルの調製方法
　本発明の第４の態様は、腸溶性硬質カプセルの調製方法に関する。本発明によれば、他の硬質カプセルを調製するカプセル調製機を使用して、腸溶性硬質カプセルを調製することができる。本発明、硬質カプセルは、浸漬法、中でも「コールドピン浸漬法」によって形成されることを特徴とする。「コールドピン浸漬法」は、浸漬時の成形ピンの表面温度が、カプセル調製液の温度よりも低いことを特徴とする。
　腸溶性硬質カプセルの調製（成形）方法は、本発明にかかる腸溶性硬質カプセル調製液を使用してカプセルを調製する工程を含む限り、特に制限されない。腸溶性硬質カプセルは、一般には、腸溶性硬質カプセル調製液中に、カプセルの鋳型となるモールドピン（カプセル成形用ピン）を浸漬させ、引き上げたときに付着してくる皮膜を硬化、乾燥させることで所望のカプセル形状と厚みを得る（ディッピング法）。具体的には、腸溶性硬質カプセルの調製方法は、上記の方法により腸溶性硬質カプセル調製液を調製するか、腸溶性硬質カプセル調製液を購入する等によって準備する工程と、かかる腸溶性硬質カプセル調製液にモールドピンを浸漬した後、これを引き上げ、モールドピンを上下反転させ、モールドピンに付着した溶液を乾燥する調製工程によって製造される。
　より具体的には、本発明で用いる腸溶性硬質カプセルは下記の成形工程を経て製造することができる。
（１）腸溶性硬質カプセル調製液に、モールドピンを浸漬する工程（浸漬工程）、
（２）腸溶性硬質カプセル調製液調製液（浸漬液）からモールドピンを引き上げて、モールドピンの外表面に付着した腸溶性硬質カプセル調製液を乾燥する工程（乾燥工程）、
（３）乾燥したカプセルフィルム（皮膜）をカプセル成形用ピンから脱離する工程（脱離工程）。
　ここで、腸溶性硬質カプセル調製液は、モールドピンを浸漬するときに、水溶性セルロース化合物の曇点よりも低い温度であり、かつ室温（２０℃～２５℃）よりも高い温度Ｔ５で保持される。Ｔ５は、曇点Ｔ０よりも１０℃以上は低くない温度であることが好ましく、Ｔ２と同じか、より高い温度であることがより好ましい。これにより、第ｉ成分の部分溶解状態を安定的に保つことができる。例えば、３０℃～６０℃の範囲内とすることが好ましい。性水溶性セルロース化合物が、ＨＰＭＣ又はＭＣである場合である場合には、温度Ｔ５を４０℃～６０℃範囲内とすることができる。なお、Ｔ３とＴ５を同程度の温度とすることができる。
　カプセル調製液の浸漬時の粘度は、その保持温度Ｔ５において、１００ｍＰａ・ｓ以上とするのが好ましく、５００ｍＰａ・ｓ以上とするのがより好ましく、１０００ｍＰａ・ｓ以上とすることがさらに好ましい。
　また、カプセル調製液の浸漬時の粘度は、その保持温度Ｔ５において、１００００ｍＰａ・ｓ以下とするのが好ましく、５０００ｍＰａ・ｓ以下とするのがより好ましく、３０００ｍＰａ・ｓ以下とすることがさらに好ましい。
　カプセル調製液の粘度は、単一円筒型回転粘度計（ブルックフィールド型粘度計、B型粘度計）を使用して測定することができる。例えば、粘度は、１Ｌビーカーでカプセル調製液を調製（液量は６００ｍｌ）したのち、５５℃に維持したカプセル調製液に、Ｍ３ロータ（測定範囲　０～１０，０００ｍＰａ・ｓ）を入れ、ロータ回転数、１２　ｒ．ｐ．ｍ．、測定時間５０秒で測定することができる。
　これに対し、浸漬時のモールドピンの表面温度Ｔ６は、腸溶性硬質カプセル調製液の液温Ｔ５よりも低く、さらには、冷ゲル化による急激な粘度増加を生じる温度Ｔ４より低い温度であることが好ましい。例えば、２０℃～３０℃の範囲であり、より好ましくは２０～２８℃の範囲である。
　乾燥工程（２）は、特に制限されるものではないが、室温（２０～３０℃）で行うことができる。通常、室温の空気を送風することによって行なわれる。
　カプセル調製液から引き揚げた直後のモールドピン表面に付着した未乾燥の皮膜は、ほぼ調製液と同じ組成となっているので、水分含有量は、例えば、７０～９０％程度となっている。乾燥後の皮膜の水分含有量が、少なくとも２％以上となるように乾燥温度、湿度、及び時間を調整することが好ましい。
　斯くして調製されるカプセル皮膜は、所定の長さに切断された後、ボディ部とキャップ部を一対に嵌合した状態又は嵌合しない状態で、腸溶性硬質カプセルとして提供することができる。
　腸溶性硬質カプセルの皮膜厚みは、通常、５０～２５０μｍの範囲とされる。特に、カプセルの側壁部分の厚みは、現在市販されているカプセルでは、７０～１５０μｍ、より好ましくは、８０～１２０μｍとするのが通常である。腸溶性硬質カプセルのサイズとしては、００号、０号、１号、２号、３号、４号、５号等があるが、本発明ではいずれのサイズの腸溶性硬質カプセルも調製することができる。
５．腸溶性硬質カプセル製剤
　本発明腸溶性硬質カプセルを用いれば、に活性薬物が充填された硬質カプセル製剤であって、ｐＨ１．２を有する溶液を用いた溶出試験において、２時間後の活性薬物の溶出率が、１０％以下であることを特徴とする硬質カプセル製剤が実現できる。
　本発明の腸溶性硬質カプセルに充填される活性薬物としては、例えば滋養強壮保健剤、解熱鎮痛消炎薬、向精神薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、脳循環改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、鎮吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、アレルギー用薬、歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、高脂血症用剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病用剤、骨粗しょう症用剤、抗リウマチ薬、骨格筋弛緩薬、鎮けい剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、血液凝固阻止剤、抗悪性腫瘍剤などから選ばれた１種又は２種以上の成分が充填される。なお、これらの薬効成分は、特に制限されず公知のものを広く挙げることができる。これらの成分は単独又は他の成分との合剤として使用することができる。また、これらの成分は、患者の疾患、年齢等に応じて適宜、定められた公知の適量が充填される。
　滋養強壮保健剤には、例えばビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ（酢酸ｄ－α－トコフェロールなど）、ビタミンＢ１（ ジベンゾイルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩など）、ビタミンＢ２（酪酸リボフラビンなど）、ビタミンＢ６（塩酸ピリドキシンなど）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、Ｌ－アスコルビン酸ナトリウムなど）、ビタミンＢ１２（酢酸ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミンなど）のビタミン、カルシウム、マグネシウム、鉄などのミネラル、タンパク、アミノ酸、オリゴ糖、生薬などが含まれる。
　解熱鎮痛消炎薬としては、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、エテンザミド、イブプロフェン、塩酸ジフェンヒドラミン、ｄｌ－マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジヒドロコデイン、ノスカピン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、カフェイン、無水カフェイン、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、トルフェナム酸、メフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、サリチルアミド、アミノピリン、ケトプロフェン、インドメタシン、ブコローム、ペンタゾシンなどが挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。
　特に、腸溶性硬質カプセルを適用することで有用性が高いのは、胃で溶解した場合、胃に対して副作用を有する恐れがある場合である。あるいは、酸に不安定で胃内で溶解せずに腸内で吸収される必要性がある場合である。すなわち、胃酸により有効成分の効能が低下し得る製剤は、本発明腸溶性硬質カプセル製剤によって、胃酸から有効成分を保護して、効果的に胃を通過させ、腸に送達させることができ、特に有用である。
　例えば、アスピリンは例えば裸顆粒で多量に投与すると、胃潰瘍様の症状を引き起こす副作用を有することが知られており、腸溶性硬質カプセルの適用が望まれる代表的薬物の一つである。
　他方、酸に不安定な薬効成分の例としては、プロトンポンプインヒビター（ＰＰＩ）として知られる、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾールナトリウム、エソメプラゾールマグネシウム水和物、などがあげられる。ＰＰＩは、血流に乗って壁細胞へ達し、壁細胞の分泌細管において高濃度の水素イオンに接して活性化される。ところがＰＰＩは酸性環境下で極めて不安定な薬剤であり、壁細胞に到達する前に酸にさらされると十分な効果が発揮できなくなる。このため、ＰＰＩの強い酸分泌抑制力を発揮するために、通常、腸溶性製剤化する。
　特に、酸に弱い活性薬物を保護するためには、ｐＨ４．０を有する溶液を用いた溶出試験において、２時間後の前記腸溶性硬質カプセルの溶出率が、２５％以下である腸溶性硬質カプセルを用い、ｐＨ４．０を有する溶液を用いた溶出試験において、２時間後の活性薬物の溶出率が、３０％以下である硬質カプセル製剤とすることが好ましく、２５％以下とすることがより好ましい。
　ｐＨ　４．０の意義は、一般に、食後の１時間程度でＰＨが４．０近くまで上昇することが知られており、この間も、胃内での溶出を抑制できることが好ましいからである。
　セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬と呼ばれる抗うつ薬の一つであるデュロキセチンも、やはり、酸に弱いので、腸溶製剤化が望ましい原薬の例である。
　本発明の腸溶性硬質カプセルには、健康食品（特定保健用食品又は栄養補助食品も含む、フコイダン、ヘム鉄、ポリフェノール類など）としては、ペプチド類やアミノ酸類（例えば、ローヤルゼリー、オルニチン、シトルリン、アミノレブリン酸、黒酢、又は、疎水性のアミノ酸であるメチオニン、バリン、ロイシン、イソロイシンなど）、タンパク質類（ラクトフェリンなどの乳タンパク、コラーゲン、プラセンタ、など）、糖タンパク質類、酵素発酵食品類（ナットウキナーゼなど）、補酵素類（コエンザイムＱ１０など）、ビタミン類（βカロテンなど）、ミネラル類、生菌類（酵母、乳酸菌、ビフィズス菌など）、植物抽出物（生薬、ハーブ類、例えば、ウコンエキス、人参エキス、梅エキス、イチョウ葉エキス、ブルーベリーエキス、甜茶エキスなど）、プロポリス等の天然有機物、又はこれらの任意の組合せを充填することができる。但し、これらに限定されるものではない。
　かかる内容物の腸溶性硬質カプセル内への充填は、それ自体公知のカプセル充填機、例えば全自動カプセル充填機（型式名：ＬＩＱＦＩＬｓｕｐｅｒ８０／１５０、クオリカプス（株）社製）、カプセル充填・シール機（型式名：ＬＩＱＦＩＬｓｕｐｅｒＦＳ、クオリカプス（株）社製）等を用いて実施することができる。こうして得られる硬質カプセルのボディ部とキャップ部は、内容物をボディ部に充填したのち、該ボディ部にキャップ部を被覆して両者を嵌合させることによりボディ部とキャップ部を接合させる。ついで必要に応じて充填済みカプセルは、継ぎ目を永久に封止するための適切な技術を使用することによって不正開封防止にされ得る。典型的に、シーリング又はバンディング技術が使用され得、ここで、これらの技術はカプセルの分野の当業者に周知である。具体的な例としては、キャップ部の端縁部を中心とした一定幅でボディ部の表面とキャップ部の表面にボディ部とキャップ部との円周方向に、ポリマー溶液のシール剤を１ 回～ 複数回、好ましくは１～２回塗布することにより嵌合部を封緘して腸溶性硬質カプセル剤とすることができる。ポリマー溶液は、腸溶性ポリマーの希釈水溶液、あるいは、水／エタノール又は水／イソプロパノール溶剤に溶解した液を用いることができる。希釈水溶液、もしくは水を含む溶媒に溶解した液を用いる場合、前述のような塩基性中和剤で部分的に溶解して用いることもできる。また、可塑剤、界面活性剤を加えることもできる。
　より具体的な態様としては、カプセル皮膜に使用される（メタ）アクリル酸コポリマーである、Ｌ３０Ｄ－５５の固形分を乾燥し紛体化したＬ１００－５５を１０～５０質量％、塩基性中和剤であるＮａＯＨを０．０～０．６質量％、クエン酸トリエチルを０．５～４０質量％含み、残部を水／エタノール混合溶媒とするシール液である。好ましくは、Ｌ１００－５５を１２．５～４０．０質量 ％、塩基性中和剤であるＮａＯＨを０．０～０．４質量％、クエン酸トリエチルを１．０～３．５質量％含み、残部を水／エタノール混合溶媒とする。より好ましくは、Ｌ１００－５５を１５．０～３０．０質量 ％、塩基性中和剤であるＮａＯＨを０．０～０．２質量％、クエン酸トリエチルを１．５～３．０質量％含み、残部を水／エタノール混合溶媒とする。
　なお、水／エタノール混合溶媒のエタノールの比率としては、１０～７０質量％、好ましくは２０～６０質量％、さらに好ましくは３０～５０質量％とする。
　他の態様として、腸溶性ポリマーとして、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を用いることもできる。より具体的には、ＨＰＭＣＡＳ－ＭＦ（信越化学製）を１０～４０質量％、残部をエタノールとするシール液である。好ましくは、ＨＰＭＣＡＳ－ＭＦを１２．５～３５質量％、残部をエタノールとする。より好ましくは、ＨＰＭＣＡＳ－ＭＦを１５～３０質量％、残部をエタノールとする。
　カプセル封緘時、バンドシール調製液は、一般に室温あるいは加温下で使用することができる。硬質カプセルの液漏れ防止という観点から、好ましくは約２３～４５℃、さらに好ましくは約２３～３５℃、最も好ましくは約２５～３５℃の温度範囲内にあるシール調製液を用いることが望ましい。なお、シール調製液の温度調節は、パネルヒーター、温水ヒーター等のそれ自体公知の方法で実施することができるが、例えば循環式温水ヒーターあるいは前記一体型カプセル充填シール機のシールパンユニットを循環式温水ヒーター型に改造したもの等で調節するのが、温度幅が微妙に調節できるので好ましい。
　こうして得られる本発明の腸溶性硬質カプセル製剤は、ヒト又は動物の体内に投与及び摂取されたときに、胃内では耐酸性を示し、主に腸に移行してカプセル皮膜が溶解し内容物が放出されるように設計されている。このため、胃内での放出が好ましくない医薬品や食品を充填した製剤として好適である。
　本発明において、腸溶性機能を強化するため、さらなる薬物送達制御機能、あるいは、気体や水分の透過性を制御するため、カプセル皮膜は、追加の１つ又はそれ以上のポリマー層で外部からコーティングされていてもよい。
　特に記載されない限り、機能的ポリマー層は、コーティングされたカプセル皮膜へ特定の機械的又は化学的特性を付与する機能的ポリマーを含有する層を意味する。機能的ポリマーは、薬学的固体投薬形態をコーティングするために従来使用されている腸溶性ポリマー及び／又は結腸放出性ポリマー（即ち、被験体の結腸領域においてコーティングされた投薬形態を崩壊させるために使用されるポリマー）等である。
　本発明硬質カプセルは、腸内環境、すなわち、ｐＨが６．８に達してからの溶出速度（溶出率の時間による増加率）の違いを制御できるので、以下のような態様の薬物送達の応用ができる。
　すなわち、
（態様５－１）
　腸溶性硬質カプセルに活性薬物が充填された硬質カプセル製剤であって、ｐＨ６．８を有する溶液を用いた溶出試験において、４５分後の活性薬物の溶出率が、７５％以上である、硬質カプセル製剤に関する。
　特に、小腸上部に活性薬物を送達することで、小腸内での吸収効率を向上できる。
（態様５－２）
　腸溶性硬質カプセルに活性薬物が充填された硬質カプセル製剤であって、ｐＨ６．８を有する溶液を用いた溶出試験において、活性薬物の溶出率が７５％以上に達するまでの時間が６０分以上である、硬質カプセル製剤に関する。
　特に、小腸下部、大腸に活性薬物を送達することで、当該部位での炎症性疾の抑制に効果が見込まれる。あるいは、小腸内での活性薬物放出時間が長くなり、持続的薬効が期待できる。
（態様５－３）
　本開示に係る腸溶性硬質カプセルを用いた新規な応用例として、酸性条件で溶解可能な硬質カプセルの内部に本開示に係る腸溶性硬質カプセルを内包することを特徴とする硬質カプセル製剤が挙げられる。酸性条件で溶解可能な硬質カプセルとしては、ゼラチンカプセル及びヒプロメロースカプセル、あるいは、プルランカプセルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。特に、ヒプロメロース硬質カプセルでは、水溶性セルロースの表示粘度（粘度グレード）値として、３～１５ｍＰａ・ｓのものが用いられている（特開平０８－２０８４５８号公報、２００１－５０６６９２号公報、特開２０１０－２７００３９号公報、特開２０１１－５００８７１号公報）。これらにおいては、皮膜中のほぼ１００％（ゲル化剤、ゲル化助剤、遮光剤、着色料等、０～５質量％程度及び、０～１０質量％程度の残留水分を含む場合がある）が水溶性セルロース、特にＨＰＭＣである。本開示に係る腸溶性硬質カプセルに予め有効成分Ｂを充填しておき、酸性条件で溶解可能な硬質カプセルの内部に、薬効成分Ａ及び該充填済腸溶性硬質カプセルを、充填する。このような二重カプセル製剤は、胃において有効成分Ａを放出させ、腸に達してから薬効成分Ｂを放出させるような、複数部位に選択的かつ異なる薬効成分の送達を可能にする。有効成分Ａ及び有効成分Ｂは、上記５．に記載の活性薬物を挙げることができる。
６．２相構造を有する硬質カプセル皮膜、及び前記皮膜構造を有する硬質カプセルの調製方法
　本明細書に開示される、硬質カプセルの皮膜に特徴的な海島構造、及び前記皮膜構造を有する硬質カプセルの調製方法（製造プロセス）は、腸溶性硬質カプセルに限定されるものではなく、以下のような新規な機能性硬質カプセル及びその調製方法をも包含しうるものである。
　すなわち、本明細書の開示には、
　活性薬物を含まない水溶性ポリマー微粒子からなるコア粒子相と、該コア粒子の表面を被覆し、及び／又は、該コア粒子間を結合する結合相からなる、２相構造を有する硬質カプセル皮膜であって、前記結合相には、前記コア粒子相の溶解特性を制御しうる、前記水溶性ポリマーとは異なる機能性ポリマーを主として含有する、硬質カプセルを含む。硬質カプセルに必要な機械的強度のうち、特に弾性率は、コア粒子相となる水溶性ポリマーによって達成さる。このためには、皮膜の全成分のうち、コア粒子相成分が、３０質量％以上であることが好ましく、４０質量％以上であることがより好ましい。他方、上限は７０質量％以下であることが好ましい。あるいは、硬質カプセル皮膜断面におけるコア粒子相の合計の断面積は、３０％以上であることが好ましく、４０％以上あることがより好ましい。コア粒子相は、２種以上の水溶性ポリマーからなっていても良い。その上限は７０％以下であることが好ましい。他方、機能性ポリマーの質量のカプセル皮膜全体の質量に対する割合は、３０～６０質量％であることが好ましい。さらには、コア粒子相成分と機能性ポリマー成分の合計が、皮膜質量全体の７０質量％以上であることが好ましい。
　他方、硬質カプセルに付与される機能は、機能性ポリマーを主として含有する結合相によって達成される。ここで「機能」は、好ましくはカプセル皮膜の溶解性特性の制御を意図する。溶解特性の制御とは、ｐＨ依存性を利用した腸溶性、あるいはｐＨ７より高めの環境である腸管下部での溶解性、さらには、徐放性などの特性をいう。一般的には、徐放性は、腸管下部への薬物送達及び腸管内での持続的放出を意図することが多いため、腸溶性でかつ徐放性であるようなポリマーか、腸溶性ポリマーと徐放性ポリマーを併用することで達成される。いずれのポリマーも中性の水溶媒中では難溶性である。具体的には、メクリル酸と（メタ）アクリル酸アルキルエステルとのコポリマーである、腸溶性又は徐放性（メタ）アクリル酸コポリマーからなるコーティング剤があげられる。また、水不溶性の（メタ）アクリル酸アルキルエステルコポリマーも、水の浸透を抑制し徐放性機能を付与することに用いることができる。より具体的には、腸溶性機能を有する（メタ）アクリル酸コポリマーとしては、前述のメタクリル酸４０～６０質量％とアクリル酸エチル６０～４０質量％とからなるコポリマー等を用いることができる。徐放性機能を有する水不溶性（メタ）アクリル酸アルキルエステルコポリマーとしては、やはり前述のメタクリル酸メチル２０～４０質量％、アクリル酸エチル６０～８０質量％から成るコポリマー等を用いることができる。
　カルボキシル基を含む腸溶性ポリマー、特にメタクリル酸コポリマー、と中性(水不溶性）ポリマーの配合比により、溶出特性が制御できることは、従来より知られている。（特許文献２７、２８、２９)。この溶解特性の制御手法は、本硬質カプセル皮膜の結合相に適用することで、カプセル皮膜全体としての溶出特性の制御に利用しうる。ただし、これら特許文献では、水溶性ポリマー、特に、水溶性セルロースをさらに相当量、例えば３０質量％以上、含むような組成、及び、そのコア粒子相を含む多相構造とすること、についての示唆はない。通常、これらコーティング剤は、単独では自立可能な皮膜強度が得られない。また、例えば、腸溶性メタクリル酸コポリマーコーティング剤は、それ自体が酸性であるため、直接、酸に弱い活性薬物にコーティングすると、活性薬物を変質及び／又は分解するという機能上の矛盾を生じる（非特許文献８）。このため、活性薬物を含む芯（通常は素錠）に直接被覆せず、コアの上に、酸との直接接触を避けるための中間層をコーティングしてから、腸溶性ポリマーを主成分とするコーティング液をコーティングするなどの複雑な製剤工程が必要になる。
　上記２相構造を有する皮膜は、水溶性ポリマーコア粒子相により硬質カプセル皮膜の機械的強度を維持し、かつ比較的少量の機能性ポリマーの混合により、単なる水溶性ポリマーからなる硬質カプセル外部表面に、中間層及び機能性ポリマーのコーティングをするという複雑な工程を経なくても、カプセル皮膜単体で、十分な機械的強度を維持し、かつその溶解特性を制御することができる。また、充填される活性薬物とコーティング液との直接接触を避けることができ、前述の腸溶性コーティング剤による活性薬物の劣化が防止できる。このため、水溶性ポリマーからなるコア粒子の質量のカプセル皮膜全体の質量に対する割合は、３０～７０質量％であることが好ましく、４０質量％以上であることがより好ましい。これまでのところ、活性薬物を含む粉体や顆粒に、スプレー―コーティング法等により、機能性コーティングによる被覆を行い、さらに、当該被覆済紛体や顆粒に結合剤を加えるなどした上で圧縮して固形錠剤化するなどして、所望の崩壊、溶解特性を実現した製剤は存在した（非特許文献９）。しかしながら、活性薬物を含まない水溶性ポリマーからなるコア粒子を予め被覆し、のちに、特に、浸漬法による一回の操作で皮膜化して、硬質カプセルとしたものは知られていない。
　ここで、前記２相構造の形成を、硬質カプセルの一般的な浸漬法によって一回の浸漬で形成するためには、水性溶媒中に、活性薬物を含まない薬学的に又は食品添加物として許容される水溶性ポリマー微粒子が分散し、さらに、前記水溶性ポリマーとは異なる機能性ポリマーが溶解するか、及び／又は前記水溶性ポリマーとは異なる機能性ポリマーのコロイド粒子が分散した、硬質カプセル調製液を用いる。浸漬用のカプセル調製液において、水溶性ポリマーのコア粒子の少なくとも一部が、好ましくは大部分が未溶解で残存したサスペンション（固体微粒子分散液）となっており、かつ、溶媒中に、機能性ポリマーが溶解もしくは、コア粒子よりさらに微小なコロイド分散液となって安定な分散液として共存していることが好ましい。硬質カプセル皮膜の厚みとしては、５０～２５０μｍの範囲にあることが好ましい。コア粒子を形成する水溶性ポリマー原料は、通常、乾燥原料（紛体）として供給されるが、その平均粒径は、カプセル皮膜厚みより十分小さく、平均粒径が１～１００μｍの範囲にあることが望ましい。
　他方、機能性ポリマーがコロイド粒子を形成する場合、コロイド粒子の平均粒径は、コア粒子をより概ね一桁小さく、１μｍ未満であることが好ましく、０．１μｍ未満であることがより好ましい。
　コア粒子は、未溶解で残った水溶性ポリマー微粒子であるので、別途加えた機能性ポリマーは、分散質であるコア粒子内に深く侵入することはできず、専ら、コア粒子相間の溶媒中に溶解、もしくはコロイド粒子として分散している。かかる分散媒は結合相の形成につながる。乾燥減量時の個体粒子が水性溶媒中で機能性ポリマーの表面被覆されることにより、さらなる溶解を抑止し、安定的なコア粒子の分散液が形成されることが望ましい。
　このようなコア粒子相を形成するに際して、水溶性ポリマーは、それ単独で、水に速溶する硬質カプセルの皮膜材料として用いられるものが好ましい。中でも、下限臨界共溶温度（単に溶解温度と呼ぶことがある）（Ｌｏｗ　Ｃｒｉｔｉｃａｌ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎ　Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ、ＬＣＳＴ）、すなわちＴ０、を有する水溶性ポリマー（以下、ＬＣＳＴポリマーと称する場合がある）は、特に、降温過程において、（準）安定な未溶解微粒子の分散液（コア相分散液）を形成するのに適している。前記水溶性セルロースの乾燥原料粉末を下限臨界共溶温度Ｔ０より十分高い温度の水に均一に分散させながら温度を低下させると、Ｔ０近傍を経過したところで、粉末微粒子（コア粒子となる）が徐々に膨潤し、おそらくはその表面から部分的に溶解を始める。
　下限臨界共溶温度Ｔ０を有する水溶性ポリマー（ＬＣＳＴポリマー）単体の水溶液である場合、Ｔ０以下の降温過程において、最初、部分溶解して微粒子の分散液を形成する。かかる分散液は、溶解濃度が適当であれば、構造粘性に由来すると推定される粘度の急上昇を一旦示した後、さらに溶解が進むと粘度が低下し消失し、概ね室温付近で、高濃度のほぼ完全な溶解水溶液となる。急激な粘度上昇の初期の状態にある分散液は、それ以上の降温を停止して、温度を一定に保てば、カプセル皮膜中のコア粒子となりうる微粒子の安定な分散液を形成する。なお、該分散液は、完全な平衡安定状態である必要はなく、工業的に使用可能な程度の時間もしくは保管条件において安定（準安定状態）であればよい。
　他方、降温を続け、一旦、完全溶解させたＬＣＳＴポリマーの水溶液の粘度は、部分溶解した分散液の粘度に比べて非常に低くなる。また、再度Ｔ０未満の温度に上昇させても、完全溶解水溶液のままである。従って、少なくとも、Ｔ０未満では、μｍオーダーのサイズのコア粒子相は再形成されず、水溶液が再び白濁することはない。これは、ＬＣＳＴポリマーの性質である。
　カプセル調製液を、該調製液温度よりも低い温度のモールドピンに付着させたのち、ピン表面にて乾燥する場合、さらになる降温過程において、ピン表面のカプセル調製液は完全に溶解してしまい、調製液中で存在したコア粒子相は消滅してしまう。このことを防ぐために、コア粒子表面に機能性ポリマー分子もしくはコロイド粒子が被覆されている、すなわち、機能性ポリマーの一端が、コア粒子表面に吸着していることが求められる。カプセル調製液中において、部分溶解状態にあるＬＣＳＴポリマーからなるコア粒子相がすでに機能性ポリマーで被覆されることにより、さらなる降温過程において、溶解が進むことが阻害されるので、２相構造が温存されることとなる。
　機能性ポリマーの例えば、コア粒子表面の機能性ポリマーによる被覆は、カプセル調製液中において、コア粒子表面に出ている水溶性ポリマーの官能基と機能性ポリマーの官能基が水素結合等の相互作用を有することで実現されうる。同時にこの吸着により、個々のコア粒子表面が、機能性ポリマー分子でほぼ覆い尽くされることが望ましい。機能性ポリマーが溶解していれば、もちろん、ち密な表面吸着層を形成しやすいであろう。機能性ポリマーがコロイド粒子のエマルジョンである場合も、そのコロイド粒子の平均粒子径がコア粒子の平均粒子径より、概ね一桁以上小さいことは、コア粒子表面へのち密な表面吸着層の形成に有利であり、好ましい。
　水溶性ポリマーとして、例えば水溶性セルロース化合物（水溶性セルロースポリマー）を挙げることができる。水溶性セルロースポリマー（概ね５質量％未満の濃度の）の希釈水溶液中に、他の高分子のコロイド粒子（ラテックス）を分散させた分散液において、溶解された水溶性ポリマー分子が吸着する現象自体は知られている（非特許文献１０、１１）。また、有機溶媒中ではあるが、水溶性セルロース中の水酸基と、機能性ポリマー（メタクリル酸コポリマー）中のカルボキシル基間の相互作用（水素結合が関与していると考えられる）について示唆した報告もある（非特許文献１２）。これらの理論は、水溶性セルロースとしては、概ね５質量％未満の濃度の希釈溶液（水溶液もしくは有機溶剤）で、溶解した水溶性セルロース分子とコロイド粒子表面との相互作用について述べているが、かかる相互作用は、本明細書に開示されるように、高濃度（概ね１０質量％以上）の、水溶性ポリマー微粒子と機能性ポリマーの水性分散液中における、水溶性ポリマーコア粒子表面と機能性ポリマー分子乃至はコロイド粒子との相互作用においても機能していると考えられる。なお、適度な部分中和などの処置によって、該相互作用を制御し、温度依存（冷ゲル化）する粘弾性挙動を利用した具体例は知られていない。他方、本明細書に開示される２相構造を有する硬質カプセル皮膜は、かかる、水溶液中での相互作用（水素結合、静電力、ファンデルワールス力等）の理論及び調製方法に束縛されるものではない。また、コア粒子と機能性ポリマーとの相互作用は、少なくとも、浸漬用水溶液中に分散されたコア粒子に対して機能性ポリマーの吸着、被覆が担保され、より好ましくは、該分散液が安定であればよく、冷ゲル化などの現象を伴うことは、必ずしも要さない。ゲル化は、機能性ポリマーとは別に、カプセル調製液中に、添加したゲル化剤、及び、ゲル化助剤で担保されても良い。その添加量は、カプセル調製液の全容量を１００質量％とした場合に、概ね３質量％以下であることが好ましく、１質量％以下、であることがより好ましい。
　機能性ポリマー本来のコーティング機能を生かすためには、少なくともコア粒子の表面積をほぼ覆い尽くすだけの吸着される機能性ポリマー（又は、そのコロイド粒子）の量が必要となる。機能性ポリマーの分子量や機能性ポリマーコロイド粒子の粒子径にも依存すると考えられるが、概ね、機能性ポリマーの質量のカプセル皮膜全体の質量に対する割合は、３０～６０質量％であることが好ましい。コア粒子は、ほとんどが未溶解であるから、これにより、結合相においては、機能性ポリマーが主成分となる組成が自然に達成され、コア粒子に対するコーティング層として有効に機能する。
　他方、水溶性ポリマーコア粒子相と結合相との密着性を高めるために、結合相には、一部溶解した水溶性ポリマーが含まれていても良い。例えば、態様３－１で述べたとおり、ＬＣＳＴポリマーをコア粒子相として用いる場合、ＬＣＳＴ温度、Ｔ０より若干低い温度Ｔ２まで低下させることで、部分溶解の程度の制御、すなわち、結合相における水溶性ポリマー濃度を適宜調製できる。ただし、結合相では、機能性ポリマーが主成分であることが好ましい。すなわち、結合相成分の総質量を１００質量％とした場合、機能性ポリマーの質量の割合が５０質量％であることが子に増しく、６０質量％以上であることがより好ましく、７０質量％であることがさらに好ましい。これにより、結合相全体として機能性ポリマーの有する溶解性制御機能が担保される。
　ここで、機能性ポリマーがコロイド粒子として分散している場合、コロイド粒子が残存していてもいいし、一部が溶解していてもよい。従って、結合相自体は、必ずしも単一相を形成するとは限らず、下位相構造を有していてもよい。さらに、コア粒子相の水溶性ポリマー微粒子には、２種類以上の水溶性ポリマーが含まれていてもよい。さらにまた、個々のコア粒子相は、結合相によって囲まれて孤立していても、コア粒子相同士が接続したラメラ構造であってもよい。
　ＬＣＳＴを有する水溶性セルロース化合物としては、セルロース分子中の水酸基の一部を置換し、水溶性を付与したセルロース誘導体が知られている。より具体的には、水酸基の一部をメチル基、及び／もしくはヒロドキシプロピル基で置換したセルロース誘導体であり、さらに具体的には、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。そのＬＣＳＴは、概ね３０～６０℃の範囲にある。
　硬質カプセル皮膜の厚みとしては、前述のように５０～２５０μｍの範囲にあることが好ましい。従って、前記水溶性ポリマー原料は、通常、乾燥原料（紛体）として供給されるが、その平均粒径は、カプセル皮膜厚みより十分小さく、平均粒径が１～１００μｍの範囲にあることが望ましい。
　より好ましくは、水溶性ポリマーは、粘度値が６ｍＰａ・ｓ以上であるメチルセルロース及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースであることが望ましい。
　一般的な浸漬法によって一回の浸漬で形成される、前記２相構造を有する硬質カプセル皮膜からなる腸溶性又は徐放性硬質カプセルの具体的な態様としては、第Ｉ成分及び第ＩＩ成分を含む皮膜からなる腸溶性又は徐放性硬質カプセルである。第Ｉ成分は、下限臨界共溶温度を有する平均粒径が１～１００μｍの水溶性セルロースポリマーであり得る。第ＩＩ成分は、水溶性又はコロイド粒子の水性分散液を形成する、腸溶性コーティング基剤、及び／又は徐放性コーティング基剤であり得る。前記腸溶性又は徐放性硬質カプセルは、少なくとも、未溶解の第Ｉ成分の微粒子及び第ＩＩ成分を含む水性分散液を、第Ｉ成分の下限臨界共溶温度近くの温度に維持したカプセル調製液に、前記調製液の温度よりも低い表面温度を有するモールドピンを浸漬する第１工程、及び前記調製液からモールドピンを引き上げてモールドピンに付着した調製液を乾燥させる第２工程を含む工程、を経て形成され得る。
　別の態様として、一般的な浸漬法によって一回の浸漬で形成される、前記２相構造を有する硬質カプセル皮膜からなる腸溶性硬質カプセルの具体的な態様としては、第Ｉ成分及び第ＩＩ成分を含む皮膜からなる腸溶性硬質カプセルである。第Ｉ成分は、粘度値が６ｍＰａ・ｓ以上であるメチルセルロース及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり得る。第ＩＩ成分は、腸溶性メタクリル酸コポリマーであり得る。前記腸溶性硬質カプセルは、少なくとも、第Ｉ成分の微粒子及び第ＩＩ成分を含み、さらに、第ＩＩ成分を部分的に中和しうる塩基性中和剤を含む水性分散液からなる腸溶性硬質カプセル調製液であって、３０～６５℃に維持した腸溶性硬質カプセル調製液に、前記調製液の温度よりも低い表面温度を有するモールドピンを浸漬する第１工程、及び前記調製液からモールドピンを引き上げてモールドピンに付着した調製液を乾燥させる第２工程を含む工程、を経て形成され得る。
　以上で述べたＬＣＳＴを有する水溶性ポリマーをコア粒子相とする、本実施態様における２相構造形成の推定メカニズムの一例に関する考察は、後述の実施例を踏まえて、本明細書の開示を本明細書の記載に限定されず硬質カプセルの技術分野に広範囲に適用するうえで、理論的根拠を与え得る。ただし、本開示における硬質カプセル皮膜の微細構造自体が新規であって、必ずしも、前記、一形成方法とその理論が本明細書に開示される態様を束縛するものではない。
Ｉ．使用材料
　実施例、参考例、比較例に用いる材料は下記のとおりである。
１．水溶性セルロース化合物
　メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は信越化学工業（株）のＭＥＴＯＬＯＳＥ（登録商標）シリーズもしくはＴＣ－５（登録商標）シリーズ、ＳＨシリーズを使用し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）は日本曹達（株）のＮＩＳＳＯ　ＨＰＣシリーズを使用した。具体的な製品名と置換度タイプ、「粘度値」、（表示粘度もしくは粘度グレード）は表２の通りである。
　ＴＣ－５シリーズ、ＳＨシリーズのＨＰＭＣの粒径分布は、レーザー回折式の粒度分布測定装置（マイクロトラック・ベル株式会社製　「マイクロトラック粒度分布径ＭＴ３３００II　ＥＸ」）で測定した。平均粒径は、５０～１００μｍの範囲にあった。また、粒径１００μｍ以上の粒子の体積分率は、５０％以上であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
２．腸溶性メタクリル酸コポリマー
　Ｅｖｏｎｉｋ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ　ＡＧ社、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）シリーズのＬ３０Ｄ－５５及びＦＳ３０Ｄを使用した。いずれも固形分含有量３０質量％の水分散液である。Ｌ３０Ｄ－５５の水酸化ナトリウムに対する中和の当量は、２１４．８ｍｇ／ｇ、ＦＳ３０Ｄの水酸化ナトリウムに対する中和の当量は、４０．４ｍｇ／ｇである。
３．水不溶性ポリマー
　（メタ）アクリル酸アルキルエステルコポリマーは、Ｅｖｏｎｉｋ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ　ＡＧ社、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）シリーズのＮＥ３０Ｄを使用した。固形分含有量３０質量％の水分散液として供される。また、エチルセルロースは、ＦＭＣ社、アクアコート（Ａｑｕａｃｏａ（登録商標））ＥＣＤ－３０を使用した。固形分含有量３０質量％の水性分散液として供される。
４．可塑剤、界面活性剤（乳化剤）
　ステアリン酸ポリオキシル４０（日光ケミカル）は、常温で固体、Ｔｗｅｅｎ８０（一般名ポリソルベート８０、関東化学もしくは日光ケミカル）は、常温で液体、ＨＣＯ６０（一般名ポリオキシエチレン硬化ひまし油６０、日光ケミカル）は、常温で固体、ＳＥＦＳＯＬ２１８（一般名モノカプリル酸プロピレングリコール，日光ケミカル）は常温で液体、ジオクチルソジウムスルホサクシネート（岸田化学）は常温で固体、の界面活性剤（乳化剤）である。なお、これらの界面活性剤は、同時に、安定（化）剤，可塑剤，滑沢剤，可溶（化）剤，基剤，結合剤等の複合的な用途も有する。ＰＧ（プロピレングリコール、和光純薬）は、常温で液体の可塑剤である。
５．その他
　水酸化ナトリウム、リン酸水素２ナトリウム、亜硫酸２ナトリウム、及びクエン酸３ナトリウムは和光純薬工業株式会社から購入した。酸化チタン（タイペークＡ－１００）は石原産業株式会社から購入した。
ＩＩ．測定及び試験方法
１．カプセルの溶出試験
　本発明においては、原則、第１７改正日本薬局方における溶出試験を適用した。ただし、日本薬局方は、空の硬質カプセル自体の溶解性を規定しているわけではないので、本発明では、速溶性のアセトアミノフェンの溶出を評価することによって、カプセル自体の溶解性（溶出特性）を評価した。１カプセルあたり、アセトアミノフェン４０ｍｇ、乳糖１４０ｍｇ、デンプングリコール酸ナトリウム２０ｍｇを充填し、得られた腸溶性硬カプセル剤を日本薬局方に定められた溶出試験法（第１７局方、６．１０－１．２パドル法（パドル回転数５０回転／分）、及び、同図６．１０－２ａに対応するシンカー使用）に従い試験し、アセトアミノフェンの溶出率の時間変化を測定した。溶出試験にはＤｉｓｔｅｋ社製バス型溶出試験器Ｍｏｄｅｌ　２１００を用いた。同容量のアセトアミノフェンを別途、全量、溶出試験器バス内の溶液に溶解させたときの２４４ｎｍにおける吸光度を１００　％とし、カプセルからのアセトアミノフェンの溶出に伴って上昇する溶出試験器バス内の溶液の２４４　ｎｍにおける吸光度から溶出率を求めた。ｎ数に関しては、ｎ＝１～６とし、ｎ＝２以上の場合、溶出率はその平均値を使った。なお、ここで緩衝液として以下の第１液、第２液、及び緩衝液３として、下記の水溶液を使用した。いずれもバス内の溶液の温度は３７℃とした。
・第１液：塩化ナトリウム２．０ｇに塩酸７．０ｍＬ及び水を加えて溶かし１０００　ｍＬに調整した（ｐＨは、約１．２、以下酸性溶液と称することがある。）。
・第２液：リン酸二水素カリウム３．４０ｇ及び無水リン酸水素二ナトリウム３．５５ｇを水に溶かし、１０００　ｍＬとしたリン酸塩緩衝液１容量に水１容量を加えて調製した（ｐＨは、約６．８、以下中性溶液と称することがある）。
・緩衝液３：クエン酸水和物３．３７８ｇ及び無水リン酸水素二ナトリウム２．５３５　ｇを水に溶かし、１０００ｍＬとして調製した。
２．カプセル調製液の動的粘弾性の測定
　カプセル調製液の動的粘弾性はＡｎｔｏｎＰａａｒ社製、レオメーター（ＭＣＲ１０２）を用いて測定した。測定には二重円筒管測定治具（型番ＣＣ２７／Ｔ２００／ＳＳ）と温度制御システムＣ－ＰＴＤ２００を使用した。液量は約１９ｍＬとした。また、測定中の水分蒸発を防ぐため、円筒管中のサンプル液の最表面に１ｍＬ程度の綿実油を垂らした。温度依存性は、６０℃から２０℃まで、１℃／分で低下させ、同時にひずみの振り角を１から０．１％まで線形に低下させながら測定した。角周波数ω（ｒａｄ／ｓｅｃ）は、２π／秒である。動的粘弾性として、貯蔵弾性率Ｇ’（Ｐａ）、損失弾性率Ｇ’’（Ｐａ）、複素粘度｜η＊｜＝｜Ｇ＊｜／ω＝√（Ｇ’２＋Ｇ’’２）／ω（Ｐａ・ｓ）、及び、粘度η’’＝Ｇ’’／ω（Ｐａ・ｓ）の値を測定した。
３．カプセル調製液の粘度
　カプセル調製液（５５℃）の粘度は、ブルックフィールド粘度計（ＴＶＢ－１０Ｍ（東機産業））を使用して測定した。測定にはＭ３ロータ（測定範囲０～１０，０００　ｍＰａ・ｓ）を使用した。ロータ回転数は、１２　ｒ．ｐ．ｍ．、１Ｌビーカーでカプセル調製液を調製（液量は６００　ｍｌ）したのち、該ビーカーにロータを入れて測定時間５０秒で測定した。
４．皮膜構造の観察
　皮膜構造の観察には、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）、及び顕微ラマンを使用した。
（１）ＳＥＭ
　走査型電子顕微鏡は、Ｃａｒｌ　Ｚｅｉｓｓ社製Ｕｌｔｒａ５５を使用した。
　カプセル被膜の断面を観察するため、調製したカプセル皮膜を輪切りにした小片に切り出し、エポキシ樹脂に包埋後、ミクロトームで薄切し観察用の切片（およそ３００～４００μｍ四方で２～３μｍ厚み）を作製した。切片にＰｔＰｄで蒸着処理した。電子線は、加速電圧３ｋＶで照射し、切片をスキャンした。
（２）顕微鏡ラマン
　顕微鏡ラマン装置にはＴｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製Ｎｉｃｏｌｅｔ　Ａｌｍｅｇａ　ＸＲを使用した。励起波長は、５３２ｎｍ、分解能は、約１０／ｃｍ（１０カイザー）、照射径は、１μｍφ（１００倍対物レンズ、２５μｍピンホール：平面方向　１μｍφ　×　深さ方向（＝切片厚み）　２μｍの円柱状内部の情報が得られる。）、励起出力は、１００％（１０ｍＷ以下＠試料位置）、露光時間×積算回数は１０ｓｅｃ×２回とした。
　輪切りにしたカプセル小片をエポキシ樹脂に包埋後、ミクロトームで薄切し、厚み２μｍの切片を作成した。切片を金属板上にのせ、観察した。
　また、イメージングラマン分光法による腸溶カプセルの微細構造観察においては、ナノフォトン社製ＲＡＭＡＮｐｌｕｓを用いた。励起波長は５３２ｎｍ、０．９ＮＡ、１００倍対物レンズ、分解能約４ｃｍ－１である。励起出力、露光時間等は適宜調整している。ＴＣ－５Ｓ及びＬ３０Ｄ－５５のそれぞれに固有のラマンシフトとしてそれぞれ、１３７０ｃｍ－１（δＣＨ３）と１７３０ｃｍ－１（νＣ＝Ｏ）のピークに注目してマッピングを行った。
５．調製液の観察
　調製液の観察は、ステージの温度調節機能を有する光学顕微鏡（オリンパス社製ＢＸ５３）を使用して行った。接眼レンズは１０倍、対物レンズは１０倍のものを使用し、
透過観察した。５５℃の調製液をやはり５５℃のステージ上で予熱したスライドガラス上に滴下し、さらにその上をやはり５５℃に予熱したカバーガラスで覆った。
６．皮膜中の残留塩濃度
　カプセル皮膜中の塩（ナトリウム）は以下の手順で乾式灰化処理後、原子吸光光度法（ＡＡＳ）で定量した。試料を白金坩堝に精秤し、濃硫酸を添加後６５０℃の電気炉で有機物がなくなるまで加熱した。残った灰分を希塩酸に溶解し、適宜希釈して原子吸光度計（ＶＡＲＩＡＮ社製ＳｐｅｃｔｒＡＡ－２２０）で定量した。
７．飽和水分量
＜乾燥減量法によるカプセル皮膜中の含水率の測定方法＞
　デシケーターに、炭酸カリウム飽和塩を入れて恒湿状態とした雰囲気中に試料（硬質カプセル、又はフィルム）を入れ密閉し、２５℃で１週間調湿した。なお、炭酸カリウム飽和水溶液の存在下では、相対湿度約４３％の雰囲気を作成することができる。調湿後の試料の質量（湿質量）を測定した後、次いで当該試料を１０５℃で２時間加熱乾燥し、再度試料の質量（乾燥質量）を測定した。乾燥前の質量（湿質量）と乾燥後の質量（乾燥質量）の差から、下式に従って、１０５℃で２時間加熱乾燥することによって減少する水分量の割合（含水率）を算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000007
８．カプセル皮膜の機械強度（弾性率と破断伸び率の測定）
　硬質カプセルの皮膜の機械強度を評価する場合、被験皮膜の厚みをそろえて比較することが重要である。このため、硬質カプセルの各成分組成に依存する皮膜の機械強度は、ディッピング法によって成形された硬質カプセルのかわりに、硬質カプセル調製液の各成分組成と同一成分組成である調製液を用いて、キャスト法によりフィルムを作製し、当該キャストフィルムを用いて評価した。当該フィルムは、厚みの均一性、評価の再現性に優れており、かつカプセル皮膜としての機械強度をよく反映するものである。
　キャストフィルムは、室温に保持したガラス面上又はＰＥＴフィルム上に金属性のアプリケーターを設置し、５０℃～６０℃の調製液を流しこみ一定速度で移動させ１００μｍの均一なフィルムを作製した。その後、室温～３０℃で１０時間程度の乾燥を行った。
１００μｍの均一な膜厚のフィルムを得るため、ギャップが０．４ｍｍ～１．５ｍｍのアプリケーターを適宜使い分けた。
　作製したフィルムは、５ｍｍ×７５ｍｍのダンベル形状（ＪＩＳ　Ｋ－７１６１－２－１ＢＡで規定）　にカットした後、小型卓上試験機（島津製作所ＥＺ－ＬＸ）を用いて引張試験を行った。フィルムの両端をホルダーにセット（ギャップ長６０ｍｍ）し、引張速度、１０ｍｍ／ｍｉｎで引張、フィルムの伸びとフィルム内に生じる応力（引張応力）－伸び率（ひずみ）曲線を求めた。図５中における低応力時の弾性変形領域の傾きから、硬さの指標である弾性率をもとめ、破断点における伸び率を破断伸び率（％）とした（非特許文献４、Ｃｈａｐｔｅｒ４）。
　まず、２５℃、相対湿度２２％（酢酸カリウム飽和塩を使用）の条件の調湿下で一週間以上調湿した後、引張試験を実施し機械的強度を評価した。引張試験は、やはり、２５℃、相対湿度２２％の温湿度環境下で行った。また、２５℃、相対湿度６３％（硝酸アンモニウム飽和塩を使用）の条件の調湿化で一週間以上調湿した後、引張試験を実施し機械的強度を評価した。引張試験は、やはり、２５℃、相対湿度６３％の温湿度環境下で行った。
ＩＩＩ．調製液の調製方法
　以下手順に従って、カプセル調製液を調製した。操作はすべて溶液を撹枠しながら行った。以下においては、第ｉ～ｉｖ成分の固形分（第ｉｖ成分の場合、液体状高分子であっても固形分と称することがある）をポリマー成分と称する。また、全溶液質量は、溶媒である精製水に加え、ポリマー成分、塩基性中和剤、その他の固形分（可塑剤、遮光剤など）合計質量となる。ポリマー成分濃度とは、前記ポリマー成分合計質量の全溶液質量に対する比率（質量％）をいう。
ＩＩＩ－１、調製液の調製方法（態様３－１に相当）
ａ．後に加える第ｉｉ成分のメタクリル酸コポリマーの水分散液（固形分濃度３０質量％）、第ｉｉｉ成分の（メタ）アクリル酸アルキルエステルコポリマー分散液（固形分濃度３０質量％）及び遮光剤である酸化チタンの分散液（濃度２２質量％）の水分量を考慮し、ポリマー固形分濃度が、所定濃度（２０％程度）となるような量の室温の精製水を用意した。
ｂ．室温にて、メタクリル酸コポリマー分散液を所定量上記精製水に投入し、その後塩基性中和剤として水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）及び他の塩類を投入し、部分中和液を調製した。ＮａＯＨは、特に断らない限り、以下の例においては、メタクリル酸コポリマーのカルボキシル基の約８％を部分中和するのに相当する分量を用いた。すなわち、メタクリル酸コポリマーの固形分１ｇに対し、ＭａＯＨの中和当量２１４．２ｍｇ／ｇの約８％の量を加えた。他の塩類は、この工程において、さらに追加で加えている。部分中和後の調製液のｐＨは、概ね５～６の範囲にある。第ｉｉｉ成分及び第ｉｖ成分は、この段階で投入した。
ｃ．この部分中和溶液を８３℃にまで昇温させたのち、酸化チタン分散液を投入しスリーワンモターで十分撹拌した後、水溶性セルロース化合物を投入し、だま、ができないように均一に分散させ懸濁液を調製し、脱泡した。その後、投入し溶解させた。
ｄ．前記溶液の温度を下げ、水溶性ポリマーの溶解温度（曇点、Ｔ０）以下の温度Ｔ２まで降温し、水溶性セルロース化合物を部分溶解させた分散液を調製した。Ｔ２は、５０～５５℃とした。
ｅ．ｄ．で調製された分散液を調製液温度Ｔ３（５５℃）で保持した。なお、第ｉｉｉ成分の分散液、第ｉｖ成分は、この段階で加えることもできる。結果、ブルックフィールド粘度計での粘度が、ほぼ１，０００～３，０００ｍＰａ・ｓの範囲となった。なお、最終的な全ポリマー成分濃度は、粘度がこの範囲になるよう、温純水の追加、蒸発による微調整を行った。また、上記すべての工程で、プロペラ翼を用いて、１００～１，０００ｒｐｍで撹拌を行った。
　ここで、ｄ．において、水溶性セルロース化合物の溶解が始まっているかどうかは、分散液の粘度の変化を指標に判断することができる。具体的にはそれまでほぼ水と同じ粘度であった分散液の粘度が溶解開始を期に急激に増加する。また白濁した分散液が、一部の粒子の溶解に伴い、乳白色の半透明な溶液となる。したがって、あらかじめ水溶性セルロース化合物単独の分散液で、動的粘弾性評価により急激に粘弾性の上昇する温度、もしくは、半透明となるおよその温度Ｔ４を測定しておき、Ｔ２、Ｔ３がＴ４より手前（高温側）となるようにした。
ＩＶ．カプセルの成形方法
　上記ＩＩＩ．で調製されたカプセル調製液を用いて、コールドピン浸漬法により硬質カプセルを調製した。保持温度Ｔ３＝５５℃で、ほぼ一定温度に保ったカプセル調製液中に、室温（２５℃程度）に放置したモールドピン（サイズ２号）を数秒間浸漬させたのち、大気中に引き上げた。カプセル調製液が付着した成形ピンを上下反転させ、室内雰囲気温度で１０時間以上乾燥させた。
Ｖ．調製例
Ｖ－１．調製例Ｖ－１
　以下の実施例、比較例においては、調製例ＩＩＩ－１（調製方法の態様３－１）に従ってカプセル調製液を調製し、成形方法ＩＶによって成形を行った。第ｉ成分、第ｉｉ成分、第ｉｉｉ成分及び第ｉｖ成分の固形分質量合計（ポリマー成分質量合計）を１００質量％としたときのそれぞれの質量％を、α、β、γ、δとした。塩基性中和剤（ＮａＯＨ）及び他の塩類、酸化チタン（遮光剤）の、上記ポリマー成分質量合計に対する質量比をそれぞれ、ε（％）、σ（％）とした。また、溶媒である精製水と第ｉ～ｉｖ成分の固形分の合計質量における、第ｉ～ｉｖ成分のポリマー成分の質量比をポリマー成分濃度（％）とした。表３にそれぞれの具体的な組成を示した。また、これらの表中において中和度（対第２成分）とは、調製方法の工程Ａにおける、第ｉｉ成分の固形分に対する中和度である。
　１．実施例１、比較例１
　表３に、ｐＨ１．２（第１液）、４（緩衝液３）、及び６．８（第２液）におけるカプセルの溶出率、カプセル皮膜と同一組成のキャストフィルムの弾性率、伸び率、水分含有量を示した。また、ＨＰＭＣＡＳ－ＭＦを２０質量％、残部をエタノールとするバンドシール液、もしくは、Ｌ１００－５５を１９．１質量％、ＮａＯＨを０．１６９質量％、クエン酸トリエチルを１．７４質量％含み、（無水）エタノールの比率を４０質量％とする水／エタノール混合溶媒とするバンドシール液の２種類のバンドシール液を作成し、実施例１のいくつかのカプセルのキャップとボディの結合部分を覆うように、幅約５ｍｍのバンド状に塗布し、室温で乾燥しバンドシールとした。溶出試験中剥離等を生じることはなかった。また、ｐＨ１．２での２時間後の溶出率を若干抑制できた。むしろ、個々のカプセルのキャップとボディの間のばらつきによる、内容薬物の漏れ出しを抑制し、全体として平均溶出率のばらつきを抑制する効果があると考えられた。この効果は、溶出試験の時間経過とともに、カプセル皮膜が少し膨潤して、前記ギャップを閉じる効果と合わせて、カプセルの密封性を良好に保つのに寄与すると考えられた。
　実施例１－９と同じ組成比を保ちながら、さらに、第４成分の界面活性剤をＳＥＦＳＯＬ２１８，ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ＨＣＯ６０に置き換えた場合も、腸溶性を損ねることなく、割れ性の改善（破断伸び率の増加）が確認できた。カプセル調製液の粘度を下げることができ、浸漬時の粘度調整に有用である。これらの、界面活性剤、可塑剤は、１０質量％を大きく超える場合、６３％ＲＨにおける弾性率が１ＧＰａ・Ｓを下回る傾向があった。
　すなわち、実施例１の各組成のポリマー成分を含有するカプセル調製液の５５℃でのＢ型粘度計における粘度は、５００～１００００ｍＰａ・Ｓの範囲にあった。なお、実施例１－１２において、リン酸水素２ナトリウムを添加することは、その塩析効果によりカプセル調製液の粘度を低下させる効果がある。実際、同じ組成比を保ちながら、リン酸水素２ナトリウムを添加しなかった場合、ＨＰＭＣである６０ＳＨ５０の粘度値（重合度）が非常に高く、固形分濃度を数質量％以下にしなければ、カプセル調製液の粘度を１０，０００ｍＰａ以下にすることが困難であった。このような低固形分濃度では、水分の蒸発に時間がかりすぎるため、浸漬法によるカプセル製造には好ましくない。他方、実施例１－１２の組成比を保ちながら、リン酸水素２ナトリウムを同質量％の亜硫酸２ナトリム、または、クエン酸３ナトリウム・２水和物に置換した場合でも、塩析効果により粘度が顕著に低下し、浸漬法によるカプセル成形に適した範囲となった。
　比較例１－１は、第１成分を粘度値４．５ｍＰａ・ｓとした例である。比較例１－１は非常に割れやすく、皮膜の機械的強度が不十分であった。
　比較例１－２は、第１成分をヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）とした例である。比較例１－２は、カプセル皮膜、キャストフィルムともに表面が荒れており、また、伸び率が低く、硬質カプセルとしては不十分なその機械的強度であった。
　比較例１－３は、第１成分と第２成分の合計の割合を、７０質量％未満した例である。特に、第１成分の割合が３０質量％未満の場合、非常に割れやすいキャスト皮膜となり、硬質カプセル成形が困難であった。ここで、非常に割れやすいとは、実際上、硬質カプセル成形及が困難で、伸び率が２％を大きく下回ると推定される場合である。
　比較例１－４は、第１成分と第２成分の合計の割合を、７０質量％未満した例である。特に、第２成分の割合が３０質量％未満の場合、ｐＨ１．２における溶出抑制が不十分であり、硬質カプセルとして適さないことが示された。
　比較例１－５、１－６は、第１成分と第２成分の合計の割合が、７０質量％以上であるが、第２成分の割合が３０質量％未満の例である。この場合、ｐＨ１．２における溶出抑制が不十分であり、硬質カプセルとして適さないことが示された。
　比較例１－７は、第１成分と第２成分の合計の割合が、７０質量％以上であるが、第２成分の割合が６０質量％以上の例である。この場合、非常に割れやすいキャスト皮膜となり、硬質カプセルとして成形が困難であった。
　なお、第１成分も第２成分もともに３０質量％未満の場合には、自立した乾燥皮膜が得られず、カプセル化が困難であったり、溶出特性、機械特性のいずれかが、腸溶性硬質カプセルとしての要件を満足しなかった。
　比較例１－８、１－９、１－１０は、第１成分であるＨＰＭＣを含まず、第２成分（Ｌ３０Ｄ－５５）と第３成分（ＮＥ３０Ｄ）のみからなるキャストフィルムの例である。錠剤等のコーティングで用いる場合が多い。これらにおいて、第２成分と第３成分の組成比を変更してみたものの硬質カプセル皮膜に適した機械的強度は得られなかった。引張試験を実施するのが困難なほど自立皮膜としては強度が不十分であり、極端に柔らかいか、割れやすいかのいずれかであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　次に、実施例１－３のカプセルの皮膜の横断面を切り出し、走査型電子顕微鏡で観察したところ、図２に示すように、細長い島相と、海相からなる構造が観察された。顕微ラマン分析により、それぞれの相の成分を分析したところ、図中の黒っぽい粒が存在する相が海相で、黒っぽい粒子は、海相に分散した酸化チタンの凝集体であった。粒径が荒い、又は、凝集しているので、未溶解のＨＰＭＣの島部分に侵入できなかったものと推定される。原子吸光光度計で測定したカプセル皮膜中の残留ナトリウムの組成は、ゼリー溶液中のＮａＯＨ濃度とほぼ同量であった。このことから、ＮａＯＨのほぼ全量が塩（－ＣＯＯＮａ）を形成し皮膜中に取り込まれていると推定された。当該カプセルを６０℃、乾燥オーブン内で３日間保管したが、黄変等の変化は見られなかった。また、溶出試験結果もほとんど変化しなかった。腸溶性メタクリル酸コポリマーの腸溶性ポリマー全体に対する部分中和量は、十分低く、８％程度であるため、塩による皮膜への弊害は見られないものと考えられる。
　さらに、実施例１－３において酸化チタンを加えない皮膜サンプルに対して、イメージングラマン分光法による腸溶カプセルの微細構造観察を行ったところ、ほとんどＨＰＭＣ固有のピークのみが検出される領域と、ＨＰＭＣ及びＬ３０Ｄ－５５両方のピークが同等に検出される領域に分離していることがわかった。すなわち、ＨＰＭＣを主成分とする相（島相）と、ＨＰＭＣとＬ３０Ｄ５５とが混じった相（海相）の２つの相が観察された。本発明カプセル調製液において、未溶解のＨＰＭＣの固体微粒子が残存して島となり、一部、水溶媒中に溶け出したＨＰＭＣとＬ３０Ｄ－５５が各島を取囲む海相を形成するとの推定が裏付けられた。中和度が８％程度であることから、大部分のＬ３０Ｄ－５５はコロイド粒子として含まれると推定される。また、海相におけるＨＰＭＣ（１３７０ｃｍ－１（δＣＨ３））とＬ３０Ｄ－５５（１７３０ｃｍ－１（νＣ＝Ｏ））のピーク強度比は、約３２．５対６２．５であり、Ｌ３０Ｄ－５５が主成分であり、海相が腸溶性機能を担保していることが推定される。また、海相に溶解したＨＰＭＣと腸溶性ポリマーが混在することが、島相（未溶解ＨＰＭＣ粒子）間の密着性を強め、全体としてカプセル皮膜の機械的強度を強めることに寄与していることも推定される。
　次に、実施例１－３で用いた調製液の温度を５５℃に保ったステージ上のスライドガラス上に滴下し、さらに５５℃で予熱したカバーガラスで封入後、光学顕微鏡で観察したときの透過像を図３に示した。図中の白っぽい部分が未溶解のＨＰＭＣの固体微粒子である。周辺の黒っぽい領域は、腸溶性ポリマーを主成分とする水溶液であり、酸化チタンを含むために黒っぽく見える。さらに、カバーガラスとスライドガラスで挟み込んだ上記調製液を顕微鏡ステージ上に保持したまま、１０℃／ｍｉｎで降温しながら観察を行ったところ、微粒子への水分浸透によると思われる膨潤から、粒径や粒子形状の変化はあるものの、室温まで、ほぼすべての未溶解ＨＰＭＣ微粒子は残存した。他方、ＨＰＭＣ粒子（第ｉ成分）の分散液では、概ね３０℃を下回ったところで、未溶解粒子はなくなり全量が溶解した。なお、硬質カプセル調製過程においては、乾燥工程において前記膨潤した分散微粒子中の水分が蒸発し、皮膜厚み方向に圧縮され、図２の皮膜断面図からわかるように、厚み方向の径は、カプセル皮膜厚み（約１００μｍ）より十分小さく、概ね３０μｍ以下となっている。
　このカプセル調製液を５５℃にて撹拌容器中にて保管したところ、このＨＰＭＣに固体微粒子の分散液は、少なくとも１週間以上、安定であることが確認された。この期間、初期変動を除き、粘度も安定であった。
　さらに、図４に、実施例１－３で用いた調製液を温度Ｔ１から室温まで降温したときの貯蔵弾性率Ｇ’（Ｐａ）、損失弾性率Ｇ’’（Ｐａ）の変化を示す。４０℃～４５℃の間で、貯蔵弾性率Ｇ’（Ｐａ）が損失弾性率Ｇ’’（Ｐａ）を上回っており、そのまま室温付近まで維持され、冷ゲル法による硬質カプセルの調製に適した調製液であることが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
２．参考例１、２、３
　第ｉ成分、及び第ｉｉ成分、及び適量の塩基性中和剤がすべてそろっていることが、本発明のコールドピン浸漬法の調製液及び硬質カプセルに必要なことを確認するため、参考例１－１～１－５は、実施例１－３において、また、参考例２－１～２－５は、実施例１－５において、酸化チタンを加えない組成を基本とし、調製方法の態様３－１において、いずれかの成分を抜き、その分の質量を単純に精製水でおきかえた各種溶液を作成し、カプセル調製液としての適性を確認した。
　表４に調製液の組成（いずれの場合も酸化チタンは含まない）、レオメーターでの降温時の動的粘弾性測定結果、すなわち、室温付近でのゲル化の有無（レオメーター測定で、Ｇ’＞Ｇ’’ならばゲル化と判断し、「○」で表す。Ｇ’＜Ｇ’’であるか、見かけ上Ｇ’＞Ｇ’’であっても、Ｇ’が非常に小さくて、実際上固体化不能である場合は、「×」で表す）及び３０～５０℃での急激な粘度増加の有無を示す。また、「自立乾燥皮膜形成」として、キャスト法により自立した皮膜が得られるかどうかを評価した。この評価は、他の支持材によらずに、自立した皮膜が形成できるかどうか、さらには、空の硬質カプセル皮膜として適当な機械強度を有るかどうかを示している。表４において自立した皮膜が形成できたものは○で示す。キャスト法において多少ポリマー成分濃度を調製しても、調製液を塗布する基板からはがす際に脆すぎたり、柔らかすぎたりして、自立可能な皮膜として剥離困難なものは×で示す。
　第ｉ成分としてＨＰＭＣ　（ＴＣ－５Ｓ、６０ＳＨ－５０）、第ｉｉ成分としてＥｕｄｒａｇｉｔ、Ｌ３０Ｄ－５５の分散液の組み合わせ、及び、適切な部分中和をするための塩基性中和剤のすべてが含まれる本発明カプセル調製液（参考例１－４、２－４）と、いずれかの成分が欠ける参考例１－１～１－３、２－１～２－３）の溶液とで、降温時の動的粘弾性挙動を比較した。除外した成分は、単純に同質量の精製水で置換した。
　第ｉ成分が部分溶解された分散液（参考例１－１、２－１）は、構造粘性によるものと推定される３０～５０℃での粘度上昇は示したが、室温付近でのゲル化（Ｇ’＞Ｇ”）は示さなかった。第ｉｉ成分分散液（参考例２－２）単独では、全温度域でほぼ完全に液体的挙動を示し、Ｇ’、Ｇ’’ともに非常に小さく、55℃から室温にわたって、概ね１００ｍＰａ・ｓ未満であった。すなわち、降温過程での適当な粘度上昇も室温付近での冷ゲル化能も示さなかった。さらに、第ｉｉ成分と第ｉｉｉ成分の混合液（参考例２－２）でも、降温過程での適当な粘度上昇と冷ゲル化能を示さなかった。
　第ｉ成分と、塩基性中和剤無（中和剤無）の第ｉｉ成分分散液のみを含む場合（参考例１－３）、両成分を混合した直後に著しい凝集がおき、カプセル調製液としては不適当であった。この現象は、第ｉｉｉ成分又は第ｉｖ成分の存在にはほとんど影響されなかった。第ｉ成分と第ｉｉ成分、及び第ｉｉｉ成分を含むが、第ｉｉ成分を中和剤で完全中和した場合（参考例１－５、２－５）、降温時に粘度の若干の増加は見られたが、全体に、非常に低い粘度（概ね１００ｍＰａ・ｓ以下）で好ましい冷ゲル化特性が失われた。第ｉ成分と中和度８％程度の第ｉｉ成分を混合した場合（参考例１－４、２－４）の場合にのみ、適度な冷ゲル化特性が得られた。このことから、腸溶性硬質カプセルを調製するためのカプセル調製液としては、第ｉ成分、第ｉｉ成分及び第ｉｉ成分を部分的に中和できる塩基性中和剤がすべてそろっていることが重要であると考えられた。
　さらに、参考例３－１～３～５において、Ｌ３０Ｄ－５５に対するＮａＯＨによる中和度を変化させた例を示す。中和度２％では、若干凝集塊が見え始めている。また、中和度が２０％では、降温過程で一旦Ｇ’＞Ｇ’’となりゲル化するものの最後に室温付近、特に２５℃以下で、再交差してＧ’＜Ｇ’’となる傾向がみられ、カプセル成形は可能なレベルであるものの、冷ゲル化特性が損なわれるようになった。これ以上の中和度では、液だれのためカプセル成形が困難になる。冷ゲル化には、適切な中和度が必要であることが確認された。
　第ｉｉ成分をＦＳ３０Ｄとした場合にも、同様の現象により、２％未満の中和度では、第ｉ成分と混合した際に直ちに凝集が起きた。
　当然のことながら、腸溶性基剤である第ｉｉ成分の存在なくして乾燥後の皮膜の腸溶性は担保出来ない。第ｉｉ成分自体は、及び第ｉｉ成分と第ｉｉｉ成分のみでは、割れやすく自立した皮膜化が困難であった。本発明では、特に、皮膜成分中の第ｉ成分の割合を２０質量％以上、好ましくは、３０質量％以上、さらには、４０質量％以上とすることができ、第ｉ成分と第ｉｉ成分（及び少量の塩基性中和剤）のみでも自立した皮膜化が実現できた。
３．実施例２
　実施例１－３の本開示に係る腸溶性硬質カプセル（サイズ３号）に、アセトアミノフェン混合末を充填したカプセル製剤を用意しこれを内部カプセルとした。ヒプロメロースカプセル（Ｑｕａｌｉ－Ｖ（登録商標）、サイズ０号）にカフェイン１００ｍｇと、前記内部カプセルを充填した２重カプセル構造を有するカプセル製剤を用意した。ｐＨ　１．２の第１液中で２時間溶出試験を行った後、当該カプセルを取り出し、引き続き、ｐＨ　６．８の第２液中で溶出試験を行った。カフェイン及びアセトアミノフェンの溶出率の時間変化を図６に示す。第１液中ではｐＨ依存性のないヒプロメロースカプセルのみが速やかに溶解し、中身のカフェインのみが短時間でほぼ１００％溶出したが、内側の本開示に係る腸溶性硬質カプセルは溶解せず、アセトアミノフェンの溶出は１０％未満であった。第２液中に移行してから、速やかに溶解が始まり、アセトミノフェンが約３０分で１００％溶出していることが示された。
４．参考例４
　表５に示すような組成において、参考例４－１では、実施例１と同様の調製工程を経て、HPMC微粒子が分散された、白濁して不透明なカプセル調製液を作成し、５５℃で保温した。他方、参考例４－２は、まず、ＨＰＭＣ原料粉末のみを約８０℃の温水に投入後、室温まで下げて、ＨＰＭＣ粒子をほぼ完全に溶解させ透明になった水溶液を調製した。ついで、室温で、薄く白濁したＬ５０Ｄ－５５コロイド分散液に水酸化ナトリウムを加えた部分中和液を作成し、前記ＨＰＭＣ水溶液と混合した。酸化チタン分散液は最後に加え、室温で保温した。参考例４－２の調製液は、このままでは冷ゲル化機能を有しない。それぞれ、５５℃、及び、室温で保持した参考例４－１、４－２の調製液を用い、キャスト法によるフィルムを作製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　図７（ａ）断面図のように、ブリスターパック容器（ポリ塩化ビニル製、高さ約５ｍｍ、開口部直径１０ｍｍφ）の開口部に前記皮膜を接着し、内部に溶出試験に用いるアセトアミノフェン混合末、１９８．４５ｍｇ、を充填した試験体を用意した。さらに、図７（ｂ）のようにシンカー内に封じ、ｐＨ＝１．２の溶出試験液中（３７℃）で溶出試験を行った。（以下、フィルム溶出試験と称する。）
　２時間後の溶出率は、参考例４－１と４－２それぞれに対して、３．５％と１１．５％であった。
　参考例４－１，４－２の処方で、酸化チタンを含まないフィルムの断面のＳＥＭ観察を行ったところ、参考例４－１の皮膜は、本発明による未溶解のＨＰＭＣ粒子をコア相とする２相構造を有している。他方、参考例４－２の皮膜は、ＨＰＭＣがいったん完全に溶解されているため同様の多相構造を形成しない。全成分がほぼ均一に溶解され、かつ、そのまま乾燥して皮膜化されていることがわかった。このことは、それぞれ、５５℃、及び、室温で保持した参考例４－１、４－２の調製液を顕微鏡観察しても確認できる。すなわち、参考例４－１の調製液では、乾燥後にコア粒子となる未溶解のHPMC粒子と、乾燥後に結合相となる溶液部分が観察される。他方、参考例４－２の調製液では、光学的には均一な溶液が観察される。
　ＨＰＭＣコア粒子を残さず、いったん完全溶解させた場合、ＨＰＭＣ分子と腸溶性ポリマー（数nmのコロイド粒子構造がある程度は残存するとしても）均一に混合されており、μmオーダー以上の相構造は消失すると考えられる。この場合、４０質量％程度の機能性（腸溶性）ポリマー含有率では、十分な機能（耐酸性）が担保できない。機能性を担保するためには、機能性ポリマーが主成分である、すなわち、おおむね６０質量％以上の機能性ポリマー（Ｌ３０Ｄ－５５）を加える必要があり、その場合には、非常に脆くなって、硬質カプセルとして適した皮膜強度が得にくい。
　他方、水溶性のＨＰＭＣコア粒子を、腸溶性ポリマーを主成分とする相で結合することで、コア粒子が腸溶性ポリマーを主成分とする相でほぼ完全に被覆され、より少ない機能性（腸溶性）コポリマーで所望の（耐酸性）機能を付与することができることがわかった。

Claims (74)

  1. （ａ）第１成分、及び第２成分を含む、又は
    （ｂ）第１成分、及び第２成分を含み、さらに第３成分、及び第４成分からなる成分の少なくとも一種を含む皮膜からなる腸溶性硬質カプセルであって、
    第１成分は、粘度値が６ｍＰａ・ｓ以上であるメチルセルロース及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、
    第２成分は、腸溶性メタクリル酸コポリマーであり、
    第３成分は、水不溶性（メタ）アクリル酸アルキルエステルコポリマー及び／又はエチルセルロースであり、及び、
    第４成分は、薬学的及び食品添加物として許容される可塑剤、及び界面活性剤よりなる群から選択される少なくとも一種、であって、
    前記皮膜に含まれる第１成分、第２成分、第３成分、及び第４成分の質量の合計を１００質量％とした場合の第１成分の割合が、３０～７０質量％、第２成分の割合が、３０～６０質量％、第１成分と第２成分の割合の合計が７０質量％以上である、腸溶性硬質カプセル。
  2. 前期第１成分の粘度値が１０ｍＰａ・ｓ以上である請求項１に記載の腸溶性硬質カプセル。
  3. 前記第１成分が、置換度タイプ２９１０又は置換度タイプ２９０６のヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１又は２のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル。
  4. 前記第２成分の腸溶性メタクリル酸コポリマーが、メタクリル酸４０～６０質量％とアクリル酸エチル６０～４０質量％とからなるコポリマーであることを特徴とする、請求項１～３のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル。
  5. 前記皮膜の含有水分量が２～１０質量％であることを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル。
  6. 前記皮膜に含まれる第１成分、第２成分、第３成分、及び第４成分の質量の合計を１００質量％とした場合の第３成分の質量の割合が、０～３０質量％である、請求項１～５のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル。
  7. 前記皮膜に含まれる第１成分、第２成分、第３成分、及び第４成分の質量の合計を１００質量％とした場合の第４成分の割合が、０～１２質量％である、請求項１～６のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル。
  8. 前記第２成分に含まれるカルボキシル基の少なくとも一部がその薬学的に又は食品添加物として許容される塩を形成している、請求項１～７のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル。
  9. 前記皮膜に含まれる前記第２成分における塩を形成したカルボキシル基と塩を形成していないカルボキシル基のモル数の合計を１００モル％とした場合、塩を形成したカルボキシル基の含有量が２～２０モル％である、請求項８に記載の腸溶性硬質カプセル。
  10. 前記塩がナトリウム塩である、請求項８又は９のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル。
  11. 前記皮膜の厚みが５０～２５０μｍである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル。
  12. 前記皮膜の２５℃、相対湿度６３％調湿後における弾性率が１ＧＰａ～５ＧＰａである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル。
  13. 前記皮膜の２５℃、相対湿度２２％調湿後における破断伸び率が２％～３０％である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル。
  14. 前記腸溶性硬質カプセルの皮膜が海島構造を含み、島相が実質的に第１成分からなり、海相が第１成分と第２成分の混合相であることを特徴とする、請求項１～１３のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル。
  15. 前記海相には、さらに、第３、第４成分を含むことを特徴とする、請求項１４に記載の腸溶性カプセル。
  16. 前記島相の短径が０．１μｍ以上、かつ３０μｍ未満である、請求項１４又は１５に記載の腸溶性硬質カプセル。
  17. ｐＨ１．２を有する溶液を用いた溶出試験において、２時間後の前記腸溶性硬質カプセルの溶出率が、１０％以下である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル。
  18. ｐＨ６．８を有する溶液を用いた溶出試験において、４５分後の前記腸溶性硬質カプセルの溶出率が、７５％以上である、請求項１７に記載の腸溶性硬質カプセル。
  19. ｐＨ６．８を有する溶液を用いた溶出試験において、前記腸溶性硬質カプセルの溶出率が７５％以上に達するまでの時間が６０分以上である、請求項１７に記載の腸溶性硬質カプセル。
  20. ｐＨ４．０を有する溶液を用いた溶出試験において、２時間後の前記腸溶性硬質カプセルの溶出率が、３０％以下である、請求項１８又は１９に記載の腸溶性硬質カプセル。
  21. 第ｉ成分、第ｉｉ成分、薬学的又は食品添加物として許容される塩基性中和剤、及び溶媒含む腸溶性硬質カプセル調製液であって、
    第ｉ成分は、粘度値が６ｍＰａ・ｓ以上の範囲であるメチルセルロース及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、
    第ｉｉ成分は、腸溶性メタクリル酸コポリマー、
    である、
    腸溶性硬質カプセル調製液。
  22. 前記第ｉ成分の粘度値が、１０ｍＰａ・ｓ以上である請求項２１に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
  23. 前記第ｉ成分が、固体粒子として分散されている、請求項２１又は２２のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
  24. 前記第ｉ成分が、置換度タイプが２９１０又は２９０６のヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項２０～２２に記載の腸溶性カプセル調製液。
  25. 前記、第ｉｉ成分の一部が前記塩基性中和剤によって部分中和されている、請求項２１～２４に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
  26. 前記部分中和の中和度が第ｉｉ成分の完全中和に必要な当量に対して、２～２０％である、請求項２５に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
  27. 前記部分中和の中和度が第ｉｉ成分の完全中和に必要な当量に対して、５～１５％である、請求項２６に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
  28. 前記第ｉｉ成分が、コロイド粒子として分散されている、請求項２１～２７のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
  29. 前記腸溶性メタクリル酸コポリマーが、メタクリル酸４０～６０質量％とアクリル酸エチル６０～４０質量％とからなるコポリマーであることを特徴とする、請求項２１～２８のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
  30. 第ｉｉｉ成分として水不溶性（メタ）アクリル酸アルキルエステルコポリマー及び／又はエチルセルロースを含む、請求項２１～２９のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
  31. 前記第ｉｉｉ成分が、コロイド粒子として分散されている、請求項３０に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
  32. 第ｉｖ成分として薬学的又は食品添加物として許容される可塑剤、及び界面活性剤よりなる群から選択される少なくとも一種をさらに含む、請求項２１～３１のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
  33. 前記腸溶性硬質カプセル調製液に含まれる第ｉ成分、第ｉｉ成分、第ｉｉｉ成分、及び第ｉｖ成分の質量の合計を１００質量％とした場合の第ｉ成分の割合が３０～７０質量％である、請求項３２に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
  34. 前記腸溶性硬質カプセル調製液に含まれる第ｉ成分、第ｉｉ成分及び、第ｉｉｉ成分、及び第ｉｖ成分の質量の合計を１００質量％とした場合の第ｉｉ成分の割合が３０～６０質量％である、請求項３２又は３３に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
  35. 前記腸溶性硬質カプセル調製液に含まれる第ｉ成分、第ｉｉ成分、第ｉｉｉ成分、及び第ｉｖ成分の合計を１００質量％とした場合の、第ｉｉｉ成分の質量の割合が、０～３０質量％である、請求項３２～３４のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
  36. 前記腸溶性硬質カプセル調製液に含まれる第ｉ成分、第ｉｉ成分、第ｉｉｉ成分、及び第ｉｖ成分の質量の合計を１００質量％とした場合の第ｉｖ成分の割合が、０～１２質量％である請求項３２～３５のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
  37. 前記塩基性中和剤が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、及び水酸化マグネシウムからなる群から選択される少なくとも一種である、請求項２１～３６のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
  38. 前記腸溶性硬質カプセル調製液を１００質量％としたときに、前記第ｉ成分、第ｉｉ成分、第ｉｉｉ成分、及び第ｉｖ成分の合計量が１２～３０質量％である、請求項３２～３７のいずれか一項に記載の調製液。
  39. 粘度が、１００～１０，０００ｍＰａ・ｓである、請求項２１～３８のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液。
  40. 溶媒中に薬学的又は食品添加物として許容される塩基性中和剤が存在する条件下で、第ｉ成分と第ｉｉ成分とを混合する工程を含む、腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法であって、第ｉ成分は、粘度値が６ｍＰａ・ｓ以上であるメチルセルロース及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、第ｉｉ成分は、腸溶性メタクリル酸コポリマーである、
    調製方法。
  41. 前記第ｉ成分の粘度値が１０ｍＰａ・ｓ以上である請求項４０に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
  42. 前記第ｉ成分が、置換度タイプ２９１０又は置換度タイプ２９０６のヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項４０又は４１のいずれか一項に記載の腸溶性カプセル調製液の調製方法。
  43. 前記腸溶性メタクリル酸コポリマーが、メタクリル酸４０～６０質量％とアクリル酸エチル６０～４０質量％とからなるコポリマーであることを特徴とする、請求項４０～４２のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
  44. 前記塩基性中和剤が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、及び水酸化マグネシウムからなる群から選択される少なくとも一種である、請求項４０～４３のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
  45. 工程Ａ：第ｉｉ成分の部分中和液を準備する工程、及び
    工程Ｂ：第ｉ成分の部分溶解液を準備する工程、
    を含む、請求項４０～４４項のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
  46. 前記工程Ａが、前記第ｉｉ成分を、薬学的に又は食品添加物として許容される塩基性中和剤により、少なくとも部分的に中和して溶媒に溶解させる部分中和液を調製する工程であり、部分中和液中の第ｉｉ成分の中和度が前記第ｉｉ成分の完全中和に必要な中和当量に対して２～２０％である、請求項４５に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
  47. 前記中和度が、５～１５％である請求項４６に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
  48. 前記工程Ａが、第ｉｉ成分のコロイド粒子の分散液に対して、塩基性中和剤を添加して部分中和液を得る工程である、請求項４５～４７のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
  49. 前記工程Ａが、第ｉｉ成分の固形粉末を溶媒中に分散させた後、塩基性中和剤を添加して部分中和液を得る工程である、請求項４５～４７のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
  50. 前記工程Ｂが、前記第ｉｉ成分を含む部分中和液に、前記第ｉ成分を部分溶解させた部分溶解液を調製する工程であり、
    前記部分溶解液を調製する工程が、第ｉ成分を、第ｉ成分の曇点Ｔ０以上の第１の温度Ｔ１で、第ｉｉ成分を含む部分中和液に添加し、前記曇点よりも低い第２の温度Ｔ２で第ｉ成分を部分溶解させた分散液を調製する工程である、請求項４５～４９のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
  51. 前記混合する工程で得られた溶液を、前記第ｉ成分の曇点よりも低い第３の温度Ｔ３に保持する工程をさらに含む、請求項５０に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
  52. 前記温度Ｔ３がＴ２と同じか、それより高い温度である、請求項５１に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
  53. 前記第３の温度の範囲Ｔ３が、３０℃～６５℃である、請求項５２に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
  54. 前記第１の温度Ｔ１の範囲が、６０℃～９０℃である、請求項５０～５３のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
  55. 前記腸溶性硬質カプセル調製液の粘度が、１００～１０，０００ｍＰａ・ｓである、請求項４０～５４のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液の調製方法。
  56. 下記工程を含む、腸溶性硬質カプセルの調製方法：
    請求項２１～３９のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセル調製液、又は請求項４０～５５のいずれか一項に記載の調製方法により得られた腸溶性硬質カプセル調製液の中に、前記腸溶性硬質カプセル調製液の温度よりも低い表面温度を有するモールドピンを浸漬する第１工程；及び
    前記腸溶性硬質カプセル調製液からモールドピンを引き上げて、モールドピンに付着した腸溶性硬質カプセル調製液を乾燥させる第２工程。
  57. 前記腸溶性硬質カプセル調製液の温度が、３０～６５℃である、請求項５６に記載の腸溶性硬質カプセルの調製方法。
  58. 前記調製液に浸漬する前のモールドピンの表面温度が、５～３０℃である、請求項５６又は５７に記載の腸溶性硬質カプセルの調製方法。
  59. モールドピンに付着した腸溶性硬質カプセル調製液を乾燥する温度が、４０℃未満である、請求項５６～５８のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセルの調製方法。
  60. 請求項１～２０のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセルに対し、部分中和された腸溶性メタクリル酸コポリマー及びクエン酸トリエチルを水／エタノール又は水／イソプロパノール混合溶媒に希釈させた溶液を主成分とするシール液によってシールされたことを特徴とする腸溶性硬質カプセル製剤。
  61. 請求項１～２０のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセルに対し、中和されないヒドロキシプロピルメチルアセテートサクシネートを水／エタノール又は水／イソプロパノール混合溶媒に希釈させた溶液を主成分とするシール液によってシールされたことを特徴とする腸溶性硬質カプセル製剤。
  62. 請求項１～２０のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセルに活性薬物が充填された硬質カプセル製剤であって、ｐＨ１．２を有する溶液を用いた溶出試験において、２時間後の活性薬物の溶出率が、１０％以下であることを特徴とする硬質カプセル製剤。
  63. 請求項１～２０のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセルに活性薬物が充填された硬質カプセル製剤であって、ｐＨ６．８を有する溶液を用いた溶出試験において、４５分後の活性薬物の溶出率が、７５％以上である、請求項６２に記載の硬質カプセル製剤。
  64. 請求項１～２０のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセルに活性薬物が充填された硬質カプセル製剤であって、ｐＨ６．８を有する溶液を用いた溶出試験において、活性薬物の溶出率が７５％以上に達するまでの時間が６０分以上である、請求項６２に記載の硬質カプセル製剤。
  65. 請求項１～２０のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセルに活性薬物が充填された硬質カプセル製剤であって、ｐＨ４．０を有する溶液を用いた溶出試験において、２時間後の活性薬物の溶出率が、３０％以下である、請求項６３又は６４に記載の硬質カプセル製剤。
  66. 酸性条件で溶解可能な硬質カプセルの内部に請求項１～２０のいずれか一項に記載の腸溶性硬質カプセルを内包することを特徴とする２重硬質カプセル製剤。
  67. 活性薬物を含まない薬学的に又は食品添加物として許容される水溶性ポリマー微粒子からなるコア粒子相と、該コア粒子の表面を被覆し、及び／又は、該コア粒子間を結合する結合相からなる、２相構造を有する硬質カプセル皮膜であって、前記結合相には、前記コア粒子相の溶解特性を制御しうる前記水溶性ポリマーとは異なる機能性ポリマーを主として含有する、硬質カプセル。
  68. 前記水溶性ポリマーは、その乾燥原料粉体の平均粒径が１～１００μｍである、下限臨界共溶温度を有する水溶性セルロース化合物である、請求項６７に記載の硬質カプセル。
  69. 前記水溶性ポリマーは、粘度値が６ｍＰａ・ｓ以上であるメチルセルロース及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項６８に記載の硬質カプセル。
  70. 前記機能性ポリマーが水溶性又はコロイド粒子の水性分散液を形成する腸溶性コーティング基剤及び／又は徐放性コーティング基剤である、請求項６７に記載の硬質カプセル。
  71. 前記機能性ポリマーは、腸溶性メタクリル酸コポリマーのコロイド分散液である、請求項７０に記載の硬質カプセル。
  72. 第Ｉ成分及び第ＩＩ成分を含む皮膜からなる腸溶性又は徐放性硬質カプセルであって、
    第Ｉ成分は、乾燥原料粉体の平均粒径が１～１００μｍであり、かつ下限臨界共溶温度を有する水溶性セルロースポリマーであり、
    第ＩＩ成分は、水溶性又はコロイド粒子の水性分散液を形成する、腸溶性コーティング基剤及び／又は徐放性コーティング基剤であり、
    前記腸溶性又は徐放性硬質カプセルは、
    少なくとも、未溶解の第Ｉ成分の微粒子及び第ＩＩ成分を含む水性分散液を、第Ｉ成分の下限臨界共溶温度近くの温度に維持した腸溶性又は徐放性硬質カプセル調製液に、
    該調製液の温度よりも低い表面温度を有するモールドピンを浸漬する第１工程、及び
    該調製液からモールドピンを引き上げてモールドピンに付着した調製液を乾燥させる第２工程、
    を含む工程を経て形成される、腸溶性又は徐放性硬質カプセル。
  73. 第Ｉ成分及び第ＩＩ成分を含む皮膜からなる腸溶性硬質カプセルであって、
    第Ｉ成分は、粘度値が６ｍＰａ・ｓ以上であるメチルセルロース及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、
    第ＩＩ成分は、腸溶性メタクリル酸コポリマーであり、
    前記腸溶性カプセルは、
    少なくとも、未溶解の第Ｉ成分の微粒子及び第ＩＩ成分を含み、さらに、第ＩＩ成分を部分的に中和しうる濃度の塩基性中和剤を含む水性分散液からなり、３０～６５℃に維持した腸溶性硬質カプセル調製液に、
    該調製液の温度よりも低い表面温度を有するモールドピンを浸漬する第１工程、及び
    該調製液からモールドピンを引き上げてモールドピンに付着した調製液を乾燥させる第２工程、
    を含む工程を経て形成される、腸溶性硬質カプセル。
  74. 水性溶媒中に、活性薬物を含まない薬学的に又は食品添加物として許容される水溶性ポリマー微粒子が分散し、さらに、前記水溶性ポリマーとは異なる機能性ポリマーが溶解するか、及び／又は前記水溶性ポリマーとは異なる機能性ポリマーのコロイド粒子が分散した、硬質カプセル調製液。
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