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BR112020026058A2 - Cápsula entérica dura - Google Patents

Cápsula entérica dura Download PDF

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Publication number
BR112020026058A2
BR112020026058A2 BR112020026058-4A BR112020026058A BR112020026058A2 BR 112020026058 A2 BR112020026058 A2 BR 112020026058A2 BR 112020026058 A BR112020026058 A BR 112020026058A BR 112020026058 A2 BR112020026058 A2 BR 112020026058A2
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BR
Brazil
Prior art keywords
component
hard
capsule
enteric
liquid
Prior art date
Application number
BR112020026058-4A
Other languages
English (en)
Inventor
Yoshiro Osaki
Makoto Aso
Koki Ueno
Original Assignee
Qualicaps Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Qualicaps Co., Ltd. filed Critical Qualicaps Co., Ltd.
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Abstract

cápsula entérica dura. a presente invenção refere-se a uma cápsula dura composta de um filme de cápsula dura que pode ser moldado por um método de gelificação a frio e que possui propriedades entéricas. o problema é solucionado por uma cápsula dura entérica que compreende um filme (a) contendo um primeiro componente e um segundo componente ou (b) contendo um primeiro componente e um segundo componente, e, contendo, ainda, pelo menos um componente selecionado a partir de um terceiro componente e um quarto componente, em que o primeiro componente é metil celulose e/ou hidroxipropil metil celulose possuindo um valor de viscosidade de 6 mpa.s ou mais, o segundo componente sendo um copolímero de ácido metacrílico entérico, o terceiro componente sendo um copolímero de alquil (met)acrilato éster solúvel em água e/ou etil celulose, e o quarto componente sendo pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em um plastificante e um tensoativo farmaceuticamente aceitáveis ou como um aditivo alimentício, e em que o primeiro componente está contido em uma taxa de 30 a 70% em massa e o segundo componente está contido em uma taxa de 30 a 60% em massa com a soma das taxas do primeiro componente e do segundo componente sendo de 70% em massa ou mais, com base na massa total do primeiro componente, do segundo componente, do terceiro componente e do quarto componente contidos no filme, que somam 100% em massa.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "CÁPSULA ENTÉRICA DURA". Campo Técnico
[001] A presente invenção refere-se a um cápsula entérica dura, um líquido de preparação da cápsula entérica dura, um método para preparar um líquido de preparação da cápsula entérica dura, e um método para preparar uma cápsula entérica dura. Antecedentes da Técnica
[002] O termo "entérica" geralmente significa uma característica de uma forma de dosagem de formulações, que são administradas oralmente e dificilmente dissolvem no estômago. Além disso, a formulação tem uma característica de ser facilmente dissolvida, depois de ser transferida para dentro do intestino. Uma formulação entérica não libera um componente ativo de fármaco, depois da formulação ser movida para dentro do intestino. Por este motivo, uma formulação entérica é usada, principalmente, para o propósito de proteger um componente ativo de fármaco, de ácido gástrico ou enzimas gástricas, ou para o propósito de continuamente liberar um componente ativo de fármaco, utilizando o tempo durante o qual a formulação é movida do estômago para o intestino delgado.
[003] No campo das formulações farmacêuticas, "entérico" quase da mesma maneira que no Japão (Farmacopeia Japonesa, 17a Edição,
6.10 Teste de Dissolução, 4.3 Preparação Entérica), nos Estados Unidos (Monógrafo de Farmacopeia EUA <711> Dissolução 7, Formas de Dosagem de Liberação Demorada), e Europa (Farmacopeia Europeia, 2.9.3 Formas de dosagem de liberação demorada). Em particular, Japão, Europa e Estados Unidos concordam que as formulações são requeridas ter tal nível de resistência ao ácido, que elas não dissolvem substancialmente em duas horas a 370C, em um ambiente acídico (pH cerca de 1.2, solução de ácido clorídrico diluída).
Por outro lado, não existe nenhum regulamento, a respeito das características de dissolução temporal no intestino. As características de dissolução requeridas variam, dependendo por exemplo, de se o sítio alvo de liberação é o intestino delgado, cólon ou intestino grosso e se as características de liberação do fármaco são liberação imediata ou liberação sustentada.
[004] Quando a forma de dosagem da formulação é um comprimido, uma formulação "entérica" que satisfaz os requisitos acima é preparada revestindo um comprimido com um chamado polímero entérico (Documento de Não Patente 1, Capítulos 9 e 10).
[005] Além disso, quando a forma de dosagem da formulação é uma cápsula dura, preparando uma formulação de cápsula entérica dura, através de um método em que um revestimento de um polímero entérico, similar àquele para um comprimido, é aplicado para uma cápsula dura não entérica preenchida com um conteúdo (método de revestimento), e, em alguns casos, um método em que um revestimento entérico é aplicado por um método de imersão, para uma cápsula não entérica vazia, antes da remoção de um pino de imersão ter sido convencionalmente utilizado (Documentos de Patente 1 a 6, Documentos de Não Patente 2 e 3).
[006] Além do mais, uma tentava foi feita para fazer uma película de cápsula, por conta própria, ser entérica. Tais técnicas relacionadas incluem o seguinte: (1) Um agente de gelificação capaz de conferir resistência acídica, tal como gomas de gelana, é usado em vez de, ou em conjunto com, um polímero entérico resistente ao ácido, a fim de manter a resistência acídica, como também para melhorar as propriedades de gelificação e desempenho da película (Documentos de Patente 7 a 10); (2) Uma solução de imersão baseada em solvente, é usada em vez de uma solução baseada em água (Documento de Patente 11);
(3) Um polímero entérico resistente ao ácido poco solúvel na água, é usado como um componente principal, e um polímero convencional que é solúvel na água e tem uma alta capacidade de formação de película, tal como celulose de gelatina ou solúvel na água, é parcialmente usada (Documentos de Patente 12, 13); (4) A fim de obter um derivado solúvel na água contendo um polímero entérico pouco solúvel na água, quase todos os grupos ácidos (em particular, grupos carboxila) de um polímero entérico são salificados, ou um polímero não salificado é pelo menos parcialmente neutralizado com um agente de neutralização básico para dissolvê-lo na água, ou uma dispersão de emulsão não salificada é utilizada (Documentos de Patente 12 a 20, 26 a 28); e (5) Uma técnica alternativa que não requer solubilização de um polímero, tal como moldagem por injeção, é usada (Documentos de Patente 21 a 25, Documento de Não Patente 4). Documento da Técnica Convencional Literatura de Patente
[007] [Documento de Patente 1] Patente Norte Americana No. 2196768
[008] [Documento de Patente 2] Patente Norte Americana No. 630966
[009] [Documento de Patente 3] Patente Norte Americana No. 7094425
[0010] [Documento de Patente 4] Patente Norte Americana No. 3927195
[0011] [Documento de Patente 5] Pedido de Patente Não Examinada Japonesa No. 2003-325642
[0012] [Documento de Patente 6] Tradução Japonesa da Publicação do Pedido Internacional PCT No. 2013-500293
[0013] [Documento de Patente 7] Pedido de Patente Não
Examinada Japonesa No. 2006-16372
[0014] [Documento de Patente 8] Pedido de Patente Não Examinada Japonesa No. 2010-202550
[0015] [Documento de Patente 9] Pedido de Patente Não Examinada Japonesa No. 2009-196961
[0016] [Documento de Patente 10] WO2011/036601
[0017] [Documento de Patente 11] Patente Norte Americana No. 436060
[0018] [Documento de Patente 12] Patente Norte Americana No. 3826666
[0019] [Documento de Patente 13] Patente Norte Americana No. 4138013
[0020] [Documento de Patente 14] Patente Norte Americana No. 2718667
[0021] [Documento de Patente 15] Pedido de Patente Não Examinada Japonesa No. 2013-504565
[0022] [Documento de Patente 16] Tradução Japonesa da Publicação do Pedido Internacional PCT No. 2013-540149
[0023] [Documento de Patente 17] Tradução Japonesa da Publicação do Pedido Internacional PCT No. 2015-518005
[0024] [Documento de Patente 18] Tradução Japonesa da Publicação do Pedido Internacional PCT No. 2013-540806
[0025] [Documento de Patente 19] Tradução Japonesa da Publicação do Pedido Internacional PCT No. 2015-515962
[0026] [Documento de Patente 20] Pedido de Patente Não Examinada Japonesa No. Sho 55-136061
[0027] [Documento de Patente 21] Pedido de Patente Não Examinada Japonesa No. Sho 47-3547
[0028] [Documento de Patente 22] Pedido de Patente Não Examinada Japonesa No. Sho 53-52619
[0029] [Documento de Patente 23] Tradução Japonesa da Publicação do Pedido Internacional PCT No. 2006-52819
[0030] [Documento de Patente 24] Tradução Japonesa da Publicação do Pedido Internacional PCT No. 2011-503048
[0031] [Documento de Patente 25] Tradução Japonesa da Publicação do Pedido Internacional PCT No. 2004-522746
[0032] [Documento de Patente 26] Patente Alemã No. 2157435
[0033] [Documento de Patente 27] Pedido de Patente Não Examinada Japonesa No. Sho 62-010023
[0034] [Documento de Patente 28] Pedido de Patente Não Examinada Japonesa No. Sho 60-190725
[0035] [Documento de Patente 29] Pedido de Patente Não Examinada Japonesa No. Sho 57-109716 Documento de Não Patente
[0036] [Documento de Não Patente 1] Revestimento Polimérico Aquoso Para Formas de Dosagem Farmacêuticas. 4a edição, CRC Press, 2017, Capítulo 4, Capítulo 9, Capítulo 10 (Tebela 10.5)
[0037] [Documento de Não Patente 2] Diário Internacional de Farmacêutica; 231 (2002), p. 83-95
[0038] [Documento de Não Patente 3] Ind. Farmacêutica de Dev. De Fármaco; 27 (2011) p. 1131-1140
[0039] [Documento de Não Patente 4] Diário Internacional de Farmacêutica; 440 (2013) p. 264-272 Documento de Não Patente 5
[0040] Relatórios do Instituto de Pesquisa Industrial da Prefeitura de Mie No. 33 (2009), p. 59-64
[0041] [Documento de Não Patente 6] Tecnologia de Direcionamento de Fármaco (Droga), CRC press, 2001, Parte I-1, pp. 1- 29
[0042] [Documento de Não Patente 7] Diário de Ciência
Farmacêutica Aplicada 3 (2013), pp. 139-144
[0043] [Documento de Não Patente 8] AAPS PharamScieTech., 16 (2015), pp. 934-943
[0044] [Documento de Não Patente 9] J. Soc. Tecnologia de Pó, Japão 42(2005), pp. 811
[0045] [Documento de Não Patente 10] Diário Japonês de Ciência e Tecnologia de Polímero 40 (1983), pp. 273-278
[0046] [Documento de Não Patente 11] Eur. J. Pharm. Biopharm. 42 (1996), pp. 12-15
[0047] [Documento de Não Patente 12] Diário de Ciências Farmacêuticas, 106 (2017), pp. 1042-1050. Sumário da Invenção Problema Técnico
[0048] Entretanto, em geral, a preparação de uma formulação de cápsula dura entérica, através de um método de revestimento, é um processo de preparação complicado que requer enchimento de um conteúdo, montando tampa e corpo juntos e lacrando as porções ajustadas antes do revestimento da superfície. Além disso, o fardo (responsabilidade) da operação resultante do processo de preparação complicado, é colocado não no fabricante das cápsulas duras, mas no fabricante que preenche o conteúdo. Isto confere a conveniência das cápsulas duras como uma forma de formulação. Quando uma cápsula vazia é revestida com antecedência, o processo de produção da cápsula por si mesmo é complicado, porque ambas a película da cápsula e a película de revestimento, requerem um tempo de secagem separado, ou m sub revestimento deve ser aplicado para aumentar a adesão entre a película da cápsula e a película de revestimento.
[0049] Por estes motivos, é desejado que a película de cápsula dura, por ela mesma, seja entérica.
[0050] Uma cápsula dura é geralmente preparada por um método de imersão (encharcamento). Especificamente, em um método de imersão, um material de polímero de película de cápsula é dissolvido para preparar uma solução aquosa, e um pino de moldagem (em geral, um pino de moldagem feito de aço inoxidável) é imerso na solução de polímero aquoso. Então, o pino de moldagem é levantado do líquido de imersão e invertido, e a solução do polímero aquoso aderindo a uma superfície do pino de moldagem é seco, para formar uma película com uma espessura de cerca de 100 um. Então, a película de cápsula seca é remoída do pino de moldagem, cortada par um comprimento desejado, antes do conteúdo de preenchido e a tampa e o corpo ajustados juntos. Depois, é realizada uma impressão em uma superfície da cápsula dura, e a cápsula dura é embalada.
[0051] Além disso, em um método de imersão, a fim de obter um líquido de preparação aquosa para imersão, é desejado que o polímero, como um componente primário da película de cápsula dura seja solúvel na água, ou seja na forma de uma dispersão de fluido, em que coloides muito finos ou partículas de sólido finas sejam dispersas. Da mesma forma, é desejado que o polímero tenha uma propriedade de gelatinização para exibir um aumento repentino em viscosidade, com um aumento ou diminuição repentinos na temperatura, quando o pino de moldagem imerso no líquido de preparação é levantado, em outras palavras, uma capacidade de gelificação quente ou fria. Além disso, é requerido que o líquido de preparação aquosa para imersão, possa evitar a imersão do líquido que pode ocorrer imediatamente depois do pino de moldagem ser suspenso, e pode ser finalmente moldado em uma película que tem suficiente dureza e enrijecimento, como uma cápsula dura através de subsequente solidificação seca pela evaporação de umidade.
[0052] Entretanto, polímeros entéricos em geral (também referidos como "bases entéricas") para revestimento, não tem propriedades físicas apropriadas para a preparação de uma cápsula dura por um método de imersão. Polímeros entéricos que são comercialmente disponíveis para revestimento de comprimidos, ou películas formadas de um fluido de revestimento contendo tal polímero entérico, podem funcionar como uma película sobre um comprimido, isto é, uma superfície de um sólido, mas não necessariamente tem propriedades suficientes de formação de película, e resistência para ser autossustentável como uma película única. Assim, é difícil formar uma película a partir de um polímero entérico sozinho e, mesmo que uma película autossustentável possa ser formada, a película tem um problema de resistência e não pode ser utilizada sozinha como uma cápsula dura.
[0053] Da mesma forma, as técnicas relacionadas tem os problemas a seguir.
[0054] Na técnica relacionada mencionada acima (1), a película de cápsula dura tem moldabilidade melhorada, mas insuficiente resistência ao ácido. Além disso, quando um agente de gelificação é usado para gelar o polímero, em particular em um método de gelificação fria que requer cátions como uma ajuda de gelificação, existe um problema em que a estabilidade da solução de polímero aquoso, ou dispersão de fluido e o desempenho de gelificação fria do agente de gelificação são prejudicados (comprometidos), devido ao pH da solução aquosa contendo o polímero, ou a interação entre os cátions e grupo iônicos do polímero entérico.
[0055] Em seguida, na técnica relacionada mencionada acima (2), é requerrido tomar medidas contra a contaminação do ambiente de trabalho e fogo e explosão, causados por um solvente ogânico ou similares, que volatilizam durante o processo de preparação, e para recuperar o solvente residual. Além disso, existe um problema em que o solvente pode permanecer no produto final.
[0056] Na técnica relacionada mencionada acima (3), quando gelatina é usada como um polímero solúvel na água, ou um agente de gelificação frio, muitas vezes ocorre turvação na película da cápsula, por causa de sua compatibilidade insuficiente com o polímero entérico resistente ao ácido.
[0057] Em seguida, na técnica relacionada mencionada acima (4), a fim de obter um líquido de preparação aquosa para imersão, os grupos de ácido do polímero entérico são salificados, ou o polímero entérico é neutralizado (ou salificado) quase completamente. Entretanto, estes tratamentos conferem sensibilidade indesejável à àgua para a própria película de cápsula dura moldada. Existe um problema em que a estabilidade da solução de polímero aquoso, ou dispersão de fluido, e o desempenho de gelificação fria do agente de gelificação são prejudicadas, devido ao pH da solução aquosa conter o polímero, ou a interação entre os cátions e os grupos iônicos do polímero entérico. Da mesma forma, por causa de uma quantidade em excesso de um agente de neutralização (por exemplo, agente alcalino) está contido, quando a cápsula dura composta principalmente do polímero entérico submetido ao tratamento, ser armazenada em uma condição de temperatura alta intensa, precipitação de sal, isto é, fuga gradual do componente do agente de neutralização da cápsula, pode ocorrer e fazer a cápsula dura ficar amarela na apearência. Em particular, a influência é significative quando amonia é usada para a neutralização. Além disso, devido a amonia volatilizar durante o processo de produção da cápsula, em particular na etapa de secagem, devem ser tomadas medidas contra a exposição a isso durante a operação.
[0058] Em particular, quando um composto de celulose entérica sozinho é usado como uma base entérica, mesmo quando não usado e um estado completamente neutralizado e dissolvido, mas como uma dispersão de fluido fino parcialmente neutralizada, é necessário neutralizar uma maioria de grupos carboxila, a fim de suficienteemente reduzir o tamanho de partícula do composto de celulosee entérica. Então, ocorre um problema em que a concentração de sal residual na película pode ser tão alta quanto 1 a 10% por massa. Além disso, quando um composto de celulose entérica é usado como um polímero entérico, sua propriedade de gelificação quente é muitas vezes utilizada, e um líquido de preparação para imersão apropriada para moldagem, através de um método de gelificação, não é conhecido.
[0059] Um copolímero de ácido (met)acrílico acidico, contendo grupos carboxila, e um copolímero de éster de (met)acrilato de alquila neutra, forma uma dispersão aquosa (emulsão) contendo partículas coloides, contendo um diâmetro de várias dezenas de minutos (nm) em cada processo de polimerização de emulsão. Embora a formação da cápsula por um método de imersão, usando uma dispersão de fluido coloide misturado de um tal copolímero de ácido (met)acrílico, e um copolímero de éster de (met)acrilato de alquila neutra foi também proposto, a resistência mecânica como uma cápsula dura não é necessariamente suficiente, mesmo quando uma forma da cápsula pode ser realizada. Da mesma forma, devido à própria dispersão de fluido não ter capacidade de gelificação fria e é, para esse fim solidificado simplesmente por secagem, ele goteja significativamente e não é propriado para a produção de massa de cápsulas duras por um método de imersão.
[0060] Em seguida, na técnica relacionada mencionada acima (5), um aparelho de produção geral para um método de imersão, não pode ser usado em primeiro lugar. Em adição, devido à termoplasticidade de um polímero ser utilizada para moldar uma cápsula em moldagem por injeção, existe uma preocupação de denaturação térmica do polímero, por si só, causada por um tratamento de calor de cerca de 100° C no processo de moldagem. Polímeros que podem ser usados para manter a termoplasticidade são limitados. Em particular, hidroxipropil celulose é preferida entre compostos de celulose, por causa de sua boa processabilidade, porem tende a ter dureza insuficiente como uma película de cápsula. Além do mais, na moldagem por injeção, devido ao estresse excessivo causado pela contração térmica ser aplicada à película, quando a película é refrigerada à temperatura ambiente, depois da forma de uma cápsula ser moldada sob aquecimento, e devido a cápsula depois da moldagem conter quase nenhuma umidade, há uma preocupação de craqueamento na cápsula depois da moldagem.
[0061] Da mesma forma, películas de cápsulas duras atualmente geralmente disponíveis terem uma espessura de cerca de 100 μm, e as cápsulas serem preenchidas com um conteúdo, através de uma máquina de enchimento de cápsula. Por outro lado, na moldagem por injeção, é necessário tomar medidas tais como misturar um plastificante na película, em uma tal quantidade que a resistência ao ácido é sacrificada, para evitar craqueamento ou a formação de uma película espessa, com uma espessura de cerca de diversas centenas de μm para manter a resistência mecâanica. Desse modo, pode ocorrer um problema de interação entre uma grande quantidade de aditivos e o fármaco contido. Da mesma forma, devido não haver escolha para fazer a película de uma cápsula dura moldada por moldagem por injeção, mais espessa do que aquelas cápsulas duras atualmente disponíveis, é difícil preparar uma cápsula entérica dura que mantem a compatibilidade com as máquinas de enchimento de cápsula comumente usadas.
[0062] Para esse fim, é um objetivo da presente invenção fornecer uma cápsula entérica que pode ser moldada por um método de gelificação fria. Outro objetio da presente invenção é fornecer uma cápsula entérica dura, que tem compatibilidade com as cápsulas duras não entéricas comumente usadas, em termos de viabilidade na operação de enchimento, por exemplo. Solução para o Problema
[0063] Os presentes inventores conduziram estudos intensivos, e descobriram que uma cápsula entérica dura, como descrito abaixo, tem boas propriedades entéricas e boa resistência mecânica como uma cápsula dura. Os presentes inventores também descobriram que um líquido de preparação de uma cápsula entérica dura contendo os componentes a seguir, pode ser preparado em uma cápsula dura por um método de gelificação fria.
[0064] A presente invenção pode incluir as modalidades a seguir.
[0065] Modalidade 1. Uma cápsula entérica dura compreendendo uma película (a) contendo um primeiro componente e um segundo componente, ou (a) contendo um primeiro componente e um segundo componente, e ainda contendo pelo menos um componente selecionado de um terceiro componente e um quarto componente, (b) em que o primeiro componente é metilcelulose e/ou hidroxipropil metilcelulose, tendo um valor de viscosidade de 6 mPa·s ou mais, o segundo componente é um copolímero de ácido metacrílico entérico, o terceiro componente é um copolímero de éster de alquila de (met)acrilado insolúvel na água e/ou etil celulose, e o quarto componente é pelo menos um selecionado do grupo consistindo em um plastificante e um tensoativo farmaceuticamente aceitável, ou um aditivo de alimento, e em que o primeiro componente é contido em uma taxa de 30 a 70% em massa, e o segundo componente é contido em uma taxa de 30 a 60% em massa, com a soma das taxas do primeiro componente e do segundo componente, sendo 70% em massa ou mais, baseado na massa total do primeiro componente, do segundo componente, do terceiro componente e do quarto componente contidos na película, que é tomado como 100% em massa.
[0066] Modalidade 2. A cápsula entérica dura de acordo com a Modalidade 1, em que o primeiro componente tem um valor de viscosidade de 10 mPa·s ou mais.
[0067] Modalidade 3. A cápsula entérica dura de acordo com a Modalidade 1 ou 2, em que o primeiro componente é hidroxipropil metilcelulose de grau de substituição tipo 2910, ou grau de substitutição tipo 2906.
[0068] Modalidade 4. A cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 3, em que o copolímero de ácido metacrílico entérico do segundo componente, é um copolímero composto de 40 a 60% em massa de ácido metacrílico, e 60 a 40% em massa de acrilato de etila.
[0069] Modalidade 5. A cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 4, em que a película tem um teor de umidade de 2 a 10% em massa.
[0070] Modalidade 6. A cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 5, em que o terceiro componente é contido em uma taxa de 0 a 30% baseado em massa na massa total do primeiro componente, o segundo componente, o terceiro componente e o quarto componente contidos na película, que é tomado como 100% em massa.
[0071] Modalidade 7. A cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 6, em que o quarto componente é contido em uma taxa de 0 a 12%, baseado em massa na massa total do primeiro componente, o segundo componente, o terceiro componente e o quarto componente contidos na película, que é tomado como 100% em massa.
[0072] Modalidade 8. A cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 7, em que pelo menos algum dos grupo carboxila, contido no segundo componente, forma um sal do mesmo que é farmaceuticamente aceitável, ou como um aditivo de alimento.
[0073] Modalidade 9. A cápsula entérica dura de acordo com a Modalidade 8, em que os grupos carboxila formando um sal é contida em uma taxa de 2 a 20 % em mol, com base no número total de moles dos grupos carboxila formando um sal, e grupos carboxila não formando um sal, no segundo componente contido na película, que é considerado como 100 % em mol.
[0074] Modalidade 10. A cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das Modalidades 8 ou 9, em que o sal é um sal de sódio.
[0075] Modalidade 11. A cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 10, em que a película tem uma espessura de 50 a 250 μm.
[0076] Modalidade 12. A cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 11, em que a película tem um módulo elástico de 1 GPa a 5 Gpa, depois a umidade condicionando em uma umidade relativa de 63% a 25° C.
[0077] Modalidade 13. A cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 11, em que a película tem uma taxa de alongamento na ruptura de 2% a 30%, depois do condicionamento da umidade em uma umidade relativa de 22% a 25° C.
[0078] Modalidade 14. A cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 13, em que a película de uma cápsula entérica dura contém uma estrutura de ilha do mar, incluindo fases de ilha compostas substancialmente do primeiro componente, e uma fase e mar que é uma fase misturada do primeiro componente e o segundo componente.
[0079] Modalidade 15. A cápsula entérica de acordo com Modalidade 14, em que a ase do mar ainda contém o terceiro e o quarto componentes.
[0080] Modalidade 16. A cápsula entérica dura de acordo com Modalidade 14 ou 15, em que as ases de ilha tem um eixo menor, com um comprimento de 0,1 μm, ou mais ou menos do que 30 μm.
[0081] Modalidade 17. A cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 16, em que a cápsula entérica dura tem uma taxa de dissolução de 10% ou menos, depois do lapso de duas horas em um teste de dissolução, usando uma solução que tem um pH de 1,2.
[0082] Modalidade 18. A cápsula entérica dura de acordo com a Modalidade 17, em que a cápsula entérica dura tem uma taxa de dissolução de 75% ou mais, depois do lapso de 45 minutos em um teste de dissolução, usando uma solução que tem um pH de 6,8.
[0083] Modalidade 19. A cápsula entérica dura de acordo com a Modalidade 17, em que a cápsula entérica dura toma 60 minutos ou mais, antes de alcançar uma taxa de dissolução de 75% ou mais em um teste de dissolução, usando uma solução que tem um pH de 6,8.
[0084] Modalidade 20. A cápsula entérica dura de acordo com a Modalidade 18 ou 19, em que a cápsula entérica dura tem uma taxa de dissolução de 30% ou menos, depois do lapso de duas horas em um teste de dissolução, uisando uma solução que tem um pH de 4,0.
[0085] Modalidade 21. Um líquido de preparação da cápsula entérica dura, compreendendo um componente i, um componente ii, um agente de neutralização básico farmaceuticamente aceitável, ou um aditivo de alimento, e um solvente,
[0086] em que o componente i é metilcelulose e/ou hidroxipropil metilcelulose, tendo um valor de viscosidade de 6 mPa·s ou mais, e
[0087] em que o componente ii é um copolímero de ácido metacrílico entérico.
[0088] Modalidade 22. A cápsula entérica dura líquido de preparação de acordo com a
[0089] Modalidade 21, em que o componente i tem um valor de viscosidade de 10 mPa·s ou mais.
[001] Modalidade 23. O líquido de preparação da cápsula entérica dura de acordo com a Modalidade 21 ou 22, em que o componente i é disperso como partículas sólidas.
[0090] Modalidade 24. O líquido de reparação de cápsula entérica de acordo com qualquer uma das Modalidades 20 a 22, em que o componente i é hidroxipropil metilcelulose de grau de substituição do tipo 2910 ou 2906.
[0091] Modalidade 25. A cápsula entérica dura líquido de preparação de acordo com qualquer uma das Modalidades 21 a 24, em que algum do componente ii foi parcialmente neutralizado com o agente de neutralização básico.
[0092] Modalidade 26. O líquido de preparação da cápsula entérica dura de acordo com a Modalidade 25, em que o grau de neutralização da neutralização parcial é 2 a 20%, com base em uma equivalente necessário para a completa neutralização do componente ii.
[0093] Modalidade 27. O líquido de preparação da cápsula entérica dura de acordo com a Modalidade 26, em queo grau de neutralização da neutralização parcial é 5 a 15%, com base em um equivalente necessário para a completa neutralização do componente ii.
[0094] Modalidade 28. O líquido de preparação da cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das Modalidades 21 a 27, em que o componente ii é disperso como partículas coloidais.
[0095] Modalidade 29. O líquido de preparação da cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das Modalidades 21 a 28, em que o copolímero de ácido metacrílico entérico é um copolímero composto de
40 a 60% em massa de ácido metacrílico, e 60 a 40% em massa de acrilato de etila.
[0096] Modalidade 30. O líquido de preparação da cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das Modalidades 21 a 29, contendo um copolímero de éster de alquila (met)acrilato insolúvel na água, e/ou celulose de etila como um componente iii.
[0097] Modalidade 31. O líquido de preparação da cápsula entérica dura de acordo com a Modalidade 30, em que o componente iii é disperso como partículas coloides.
[0098] Modalidade 32. O líquido de preparação da cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma as Modalidades 21 a 31, ainda compreendendo pelo menos uma selecionada do grupo consistindo em um plastificante e um tensoativo farmaceuticamente aceitáveis, ou como um aditivo de alimento como um componente iv.
[0099] Modalidade 33. O líquido de preparação da cápsula entérica dura de acordo com a Modalidade 32, em que o componente i está contido em uma taxa de 30 a 70%, em massa baseado na massa total do componente i, componente ii, o componente iii e o componente iv contidos em um líquido de preparação da cápsula entérica, que é considerado como 100% em massa.
[00100] Modalidade 34. O líquido de preparação da cápsula entérica dura de acordo com a Modalidade 32 ou 33, em que o componente ii é contido em uma taxa de 30 a 60%, em massa baseado na massa total do componente i, o componente ii, o componente iii e o componente iv contidos em um líquido de preparação da cápsula entérica dura, que é considerada como 100% em massa
[00101] Modalidade 35. O líquido de preparação da cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das Modalidades 32 a 34, em que o componente iii é contido em uma taxa de 0 a 30% em massa com base na massa total do componente i, o componente ii, o componente iii e o componente iv contidos em um líquido de preparação da cápsula entérica, que é considerada como 100% em massa.
[00102] Modalidade 36. O líquido de preparação da cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das Modalidades 32 a 35, em que o componente iv é contido em uma taxa de 0 a 12% em massa com base na massa total do componente i, o componente ii, o componente iii e o componente iv contidos em um líquido de preparação de uma cápsula entérica dura, que é considerada como 100% em massa.
[00103] Modalidade 37. O líquido de preparação da cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das Modalidades 21 a 36, em que o agente de neutralização básico é pelo menos um selecionado do grupo consistindo em hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio e hidróxido de magnésio.
[00104] Modalidade 38. O líquido de preparação de acordo com qualquer uma das Modalidades 32 a 37, em que a quantidade total do componente i, o componente ii, o componente iii e do componente iv é 12 a 30% em massa, com base em um líquido de preparação de uma cápsula entérica dura, que é considerado como 100% em massa.
[00105] Modalidade 39. O líquido de preparação da cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das Modalidades 21 a 38, tendo uma viscosidade de 100 a 10.000 mPa·s.
[00106] Modalidade 40. Um método para preparar um líquido de preparação de uma cápsula entérica dura, compreendendo uma etapa de misturar um componente i e um componente ii, sob uma condição em que um agente neutralizante básico farmaceuticamente aceitável, ou um aditivo de alimento está presente em um solvente, em que o componente i é metilcelulose e/ou hidroxipropil metilcelulose, tendo um valor de viscosidade de 6 mPa·s ou mais, e o componente ii é um copolímero de ácido metacrílico entérico.
[00107] Modalidade 41. O método para preparar um líquido de preparação de uma cápsula entérica dura de acordo com a Modalidade 40, em que o componente i tem um valor de viscosidade de 10 mPa·s ou mais.
[00108] Modalidade 42. O método para preparar um líquido de preparação de cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das Modalidade 40 ou 41, em que o componente i é hidroxipropil metilcelulose do tipo de grau de substituição 2910 ou tipo de grau de substituição 2906.
[00109] Modalidade 43. O método do líquido de preparação para preparar uma cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das Modalidades 40 a 42, em que o copolímero de ácido metacrílico entérico é um copolímero composto de 40 a 60% em massa de ácido metacrílico, e 60 a 40% em massa de acrilato de etila.
[00110] Modalidade 44. O método do líquido de preparação para preparar uma cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das Modalidades 40 a 43, em que o agente neutralizante básico é pelo menos um selecionado do grupo, consistindo de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio e hidróxido de magnésio.
[00111] Modalidade 45. O método para preparar um líquido de preparação da cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das Modalidades 40 a 44, compreendendo: uma etapa A: uma etapa de fornecer uma solução parcialmente neutralizada do componente ii, e uma etapa B: uma etapa de fornecer uma solução parctialmente dissolvida do componente i.
[00112] Modalidade 46. O método para preparar um líquido de preparação da cápsula entérica dura de acordo com a Modalidade 45, em que a etapa A é uma etapa de neutralizar o componente ii pelo menos parcialmente, com um agente de neutralização básico farmaceuticamente aceitável, ou um aditivo de alimento para dissolver o componente ii no solvente, para preparar uma solução parcialmente neutralizada, e o componente ii na solução parcialmente neutralizada tem um grau de neutralização de 2 a 20%, baseado em um equivalente de neutralização necessário para a completa neutralização do componente ii.
[00113] Modalidade 47. O método para preparar um líquido de preparação de uma cápsula entérica dura de acordo com a Modalidade 46, em que o grau de neutralização é 5 a 15%.
[00114] Modalidade 48. O método para preparar um líquido de preparação de uma cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das Modalidades 45 a 47, em que a etapa A é uma etapa de adição de um agente de neutralização básica, para uma dispersão de fluido de partículas coloides do componente ii a fim de obter uma solução parcialmente neutralizada.
[00115] Modalidade 49. O método para preparar um líquido de preparação de uma cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das Modalidades 45 a 47, em que a etapa A é uma etapa de dispersar um pó sólido do componente ii em um solvente, seguido pela adição de um agente de neutralização básico para obter umasolução parcialmente neutralizada.
[00116] Modalidade 50. Método para preparar um líquido de preparação de uma cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das Modalidades 45 a 49, em que a etapa B é uma etapa de preparar uma solução parcialmente dissolvida, em que o componente i é parcialmente dissolvido na solução parcialmente neutralizada contendo o componente ii, e a etapa de preparar uma solução parcialmente dissolvida é uma etapa de preparer uma dispersão de fluido, adicionando o componente i para a solução parcialmente neutraliza da contendo o componente ii, em uma primeira temperatura T1 que é igual ou maior do que um ponto úmido T0 do componente i, e parcialmente dissolvendo o componente i em uma segunda temperatura T2 que é mais baixa do que o ponto úmido.
[00117] Modalidade 51. O método para preparar um líquido de preparação de uma cápsula entérica dura de acordo com a Modalidade 50, ainda compreendendo uma etapa de manter a solução obtida na etapa de misturar a uma terceira temperatura T3 que é mais baixa do que o ponto úmido do componente i.
[00118] Modalidade 52. Método para preparar um líquido de preparação de uma cápsula entérica dura de acordo com a Modalidade 51, em que a temperatura T3 é igual ou a ou mais alta do que T2.
[00119] Modalidade 53. Método para preparar um líquido de preparação de uma cápsula entérica dura de acordo com a Modalidade 52, em que a terceira temperatura T3 é na faixa de 30° C a 65° C.
[00120] Modalidade 54. Método para preparar um líquido de preparação de uma cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das Modalidades 50 a 53, em que a primeira temperatura T1 é na faixa de 60° C a 90° C.
[00121] Modalidade 55. Método para preparar um líquido de preparação de uma cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das Modalidades 40 a 54, em que o líquido de preparação da cápsula entérica dura tem uma viscosidade de 100 a 10,000 mPa·s.
[00122] Modalidade 56. Método para preparar um líquido de preparação de uma cápsula entérica dura compreendendo: uma primeira etapa de imersão de um pino de moldar em um líquido de preparação de uma cápsula entérica dura, de acordo com qualquer uma das Modalidades 21 a 39, ou um líquido de preparação de uma cápsula entérica dura obtido por um método de preparação de acordo com qualquer uma das Modalidades 40 a 55, o pino de moldar tendo uma temperatura de superfície que é mais baixa do que uma temperatura de um líquido de preparação de uma cápsula entérica dura; e uma segunda etapa de levantamento do pino de moldar de um líquido de preparação de uma cápsula entérica dura, e secando o líquido de preparação da cápsula entérica dura aderindo ao pino de moldar.
[00123] Modalidade 57. Método para preparar uma cápsula entérica dura de acordo com a Modalidade 56, em que o líquido de preparação da cápsula entérica dura tem uma temperatura de 30 a 65°C.
[00124] Modalidade 58. Método para preparar an cápsula entérica dura de acordo com a Modalidade 56 ou 57, em que o pino de moldar tem uma temperatura de superfície de 5 a 30°C, antes de ser imerso o líquido de preparação.
[00125] Modalidade 59. Método para preparar uma cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das Modalidades 56 a 58, em que o líquido de preparação da cápsula entérica dura, aderindo ao pino de moldar é seco a uma temperatura mais baixa do que 40°C.
[00126] Modalidade 60. Uma formulação de cápsula entérica dura, compreendendo uma cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 20, vedada com um líquido de vedação, o líquido de vedação sendo composto principalmente de uma solução obtida pela diluição de um copolímero de ácido metacrílico entérico, que foi parcialmente neutralizado, e citrato de trietila com um solvente misturado de água/etanol ou água/isopropanol.
[00127] Modalidade 61. Uma formulação de cápsula entérica dura, compreendendo uma cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 20, vedada com um líquido de vedação composto principalmente de uma solução obtida diluindo um succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulose não neutralizado, com um solvente misturado de água/etanol ou água/isopropanol.
[00128] Modalidade 62. Uma formulação de cápsula dura, compreendendo uma cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 20, preenchida com um fármaco ativo, e adaptado para ter uma taxa de dissolução do fármaco ativo de 10% ou menos, depois de um lapso de duas horas em um teste de dissolução, usando uma solução que tem um pH de 1,2.
[00129] Modalidade 63. Uma formulação de cápsula dura de acordo com a Modalidade 62, compreendendo uma cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 20 preenchida com um fármaco ativo, e adaptada para ter uma taxa de dissolução do fármaco ativo de 75% ou mais, depois do lapso de 45 minutos em um teste de dissolução usando uma solução que tem um pH de 6,8.
[00130] Modalidade 64. Uma formulação de cápsula dura de acordo com a Modalidade 62, compreendendo uma cápsula entérica dura, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 20, preenchida com um fármaco ativo, e adaptada para levar 60 minutos ou mais antes de ter uma taxa de dissolução do fármaco ativo de 75% ou mais, em um teste de dissolução usando uma solução que tem um pH de 6,8.
[00131] Modalidade 65. Uma formulação de cápsula dura de acordo com a Modalidade 63 ou 64, compreendendo uma cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 20, preenchida com um fármaco ativo, adaptada para ter uma taxa de dissolução do fármaco ativo de 30% ou menos, depois do lapso de duas horas, em um teste de dissolução usando uma solução que tem um pH de 4,0. fornece
[00132] Modalidade 66. Uma formulação de cápsula dura dupla, compreendendo uma cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 20, e uma cápsula dura contendo uma cápsula entérica dura, e dissolúvel sob uma condição acídica.
[00133] Modalidade 67. Uma cápsula dura, compreendendo uma película de cápsula dura que tem uma uma estrutura de duas fases, consistindo de fases de partículas de núcleo compostas de partículas finas de um polímero solúvel na água, sem um fármaco ativo e faramaceuticamente aceitável, ou como um aditivo de alimentação, e uma fase de ligação cobrindo as superfícies das partículas de núcleo e/ou ligando as partículas de núcleo, em que a fase de ligação contem, principalmente, um polímero funcional que é diferente do polímero solúvel na água, e pode controlar as características das fases de partícula de núcleo.
[00134] Modalidade 68. Uma cápsula dura de acordo com a Modalidade 67, em que o polímero solúvel na água é um composto de celulose solúvel na água, preparado de um pó de ingrediente seco com um tamanho médio de partícula de 1 a 100 μm, e tendo a temperatura de solução crítica mais baixa.
[00135] Modalidade 69. Uma cápsula dura de acordo com a Modalidade 68, em que o polímero solúvel na água é metilcelulose e/ou hidroxipropil metilcelulose, tendo um valor de viscosidade de 6 mPa·s ou mais.
[00136] Modalidade 70. Cápsula dura de acordo com a Modalidade 67, em que o polímero funcional é uma base de revestimento entérico e/ou uma base de revestimento de liberação sustentada, que são solúveis na água ou formam uma dispersão aquosa de partículas coloides.
[00137] Modalidade 71. Uma cápsula dura de acordo com a Modalidade 70, em que o polímero funcional é uma dispersão coloide de um copolímero de ácido metacrílico entérico.
[00138] Modalidade 72. Uma cápsula dura entérica ou de liberação sustentada, compreendendo uma película que contém um componente i e um componente ii,
em que o componente i é um polímero de celulose solúvel na água, preparado de um pó de ingrediente seco com um tamanho médio de partícula de 1 a 100 μm, e tendo uma temperatura de solução crítica mais baixa, e o componente ii é uma base de revestimento entérica, e/ou uma base e revestimento de liberação sustentada, que são solúveis na água ou formam uma dispersão aquosa de partículas coloides, e em que a cápsula dura entérica ou de liberação sustentada é formada através de um processo, incluindo pelo menos uma primeira etapa de imersão de um pino de moldar, em um líquido de preparação de cápsula dura entérica ou de liberação sustentada, mantendo em uma temperatura perto da temperatura de solução crítica mais baixa do componente i, o pino de moldar tendo uma temperatura de superfície que é mais baixa do que a temperatura do líquido de preparação, e o líquido de preparação sendo uma dispersão aqueusa, que contém partículas finas não dissolvidas do componente i e do componente ii; e uma segunda etapa de levantar o pino de moldar do líquido de preparação, e secando o líquido de preparação aderindo ao pino de moldar.
[00139] Modalidade 73. An cápsula entérica dura, compreendendo uma película contendo um componente i e um componente ii, em que o componente i é metilcelulose e/ou hidroxipropil metilcelulose, com um valor de viscosidade de 6 mPa·s ou mais, e o componente ii é um copolímero de ácido metacrílico entérico, e em que a cápsula entérica dura é formada através de um processo incluindo pelo menos uma primeira etapa de imersão de um pino de moldar, em um líquido e preparação em uma cápsula entérica dura mantendo em 30 a 65° C, o pino de moldar tendo uma temperatura de superfície que é mais baixa do que uma temperatura do líquido de preparação, e um líquido de preparação de uma cápsula entérica dura sendo composto de uma dispersão aquosa, contendo partículas finas não dissolvidas do componente i e o componente ii, e ainda contendo um agente neutralizante básico com uma concentração suficiente para parcialmente neutralizar o componente ii, e uma segunda etapa de levantar o pino de moldar a partir do líquido de preparação, e secando o líquido de preparação aderindo ao pino de moldar.
[00140] Modalidade 74. Um líquido de preparação de cápsula dura, compreendendo um solvente aquoso em que partículas finas de um polímero solúvel na água sem um fármaco e farmaceuticamente aceitável, ou um aditivo de alimentação são dispersados, e em que um polímero funcional diferente do polímero solúvel na água é ainda dissolvido, e/ou partículas coloides de um polímero funcional diferente do polímero solúvel na água são ainda dispersadas. Efeitos Vantajosos da Invenção
[00141] De acordo com a presente invenção, é possível fornecer uma cápsula dura composta de uma película de cápsula dura, que pode ser moldada por um método de gelificação fria e tem propriedades entéricas. Da mesma forma, de acordo com a presente invenção, é possível preparar uma cápsula entérica dura sem usar um agente de gelificação. Além disso, uma cápsula dura pode ser preenchida com um conteúdo usando uma máquina de preenchimento de cápsula convencionalmente usada. Breve Descrição dos Desenhos
[00142] A FIG. 1 é um diagrama ilustrando um diagrama esquemático de um procedimento de viscoelasticidade dinâmica de um líquido de preparação de uma cápsula entérica dura, durante um processo de diminuição da temperatura. T0 indicates um ponto de névoa ou uma temperatura do início da dissolução. T1, T2 e T3 indicam uma primeira temperatura, uma segunda temperatura e uma terceira temperatura, respectivamente, descritas no relatório descritivo. T4 indica uma temperatura em que um aumento repentino em viscosidade começa. T5 indica a temperatura ambiente (20° C a 25° C).
[00143] A FIG. 2 é um diagrama mostrando uma imagem de microscópio de elétron de escaneamento, de uma seção de corte transversal de uma película da cápsula do Exemplo 2-2.
[00144] A FIG. 3 é um diagrama mostrando uma imagem de micrscópio óptico de um líquido de preparação de uma cápsula (55° C) do Exemplo 2-2.
[00145] A FIG. 4 é um diagrama mostrando um procedimento de viscoelasticidade dinâmica, de um líquido de preparação da cápsula do Exemplo 2-2, durante uma diminuição da temperatura. Por exemplo,
1.00E + 2 no eixo vertical indicates 100, e 1.00E + 3(訳注:上と同様) indica 1000.
[00146] A FIG. 5 mostra um exemplo de uma taxa da curva de estresse tênsil típico de alongamento (tensão, %) em um teste de tensão, e explicação de módulos elásticos (módulos de Young) e a taxa de alongamento na ruptura.O módulo elástico no eixo vertical, indica uma inclinação na região elástica de estresse baixo. Da mesma forma, a taxa de alongamento na ruptura no eixo horizontal, é a taxa de alongamento (tensão), %, em que a peça de teste quebra.
[00147] A FIG. 6 é um diagrama mostrando as características de dissolução de uma cápsula dupla, usando a este respeito uma cápsula entérica dura, de acordo com a presente descrição.
[00148] A FIG. 7(a) é um diagrama mostrando uma estrutura de corte transversal de uma amostra de teste, usada em uma película teste de dissolução no Exemplo de Referência 4. A FIG. 7(b) é uma fotografia mostrando o estado da amostra de teste envolvida em um escoadouro.
[00149] A FIG. 8 mostra imagens de SEM de seções de corte e películas fundidas do Exemplo de Referência 4. A FIG. 8(a) é uma vista de corte transversal de uma película do Exemplo de Referência 4-1. A
FIG. 8(b) é uma vista de corte transversal de uma película do Exemplo de Referência 4-2. Descrição de Modalidades
1. Descrição de termos e materiais
[00150] Primeiro, os termos e materiais usados no presente relatório descritivo, reivindicações etc. são descritos. Os termos e materiais relacionados na presente invenção, agem de acordo com a descrição nesta seção a menos que de outra maneira estabelecido.
[00151] Na presente invenção, uma "cápsula dura" é uma cápsula vazia de uma película produzida da cápsula, para ser preenchida com um conteúdo. Geralmente, uma cápsula dura consiste em uma porção da tampa de uma porção de corpo, e é da mesma forma referida como "cápsula dura" ou "cápsula de duas peças." Uma "cápsula dura" na presente invenção, tem uma forma idêntica ou similar àquela de uma cápsula dura convencional disponível comercialmente, destinada para administração oral para um ser humano ou um animal.
[00152] A "cápsula dura" da presente invenção não inclui uma cápsula macia, produzida pelo enchiento de um conteúdo entre duas películas, e ligando as películas uma à outra, uma cápsula sem costura produzida caindo um conteúdo junto com uma solução da película solução dentro de um líquido coagulante, e uma microcápsula preparada por incorporar naquele lugar um ingrediente ativo, através de precipitação ou emulsificação de um material de base.
[00153] Da mesma forma, na presente invenção, uma cápsula dura vazia é simplesmente referida como "cápsula dura" ou "cápsula," e uma cápsula preenchida com um conteúdo é referida como "formulação de cápsula dura."
[00154] Na presente invenção, uma "cápsula entérica dura" referida como uma cápsula dura em que a própria película do corpo de uma cápsula tem propriedades "entéricas", que atendem as condições a seguir.
[00155] Em outras palavras, "entérica" se refere às propriedades que satisfazem pelo menos a condição (i) a seguir.
[00156] (i) Em um teste de dissolução descrito na Farmacopeia Japanesa, 17a Edição revisada (daqui em diante algumas vezes referida simplemente como "17a Farmacopeia"), a taxa de dissolução do conteúdo é 25% ou menos, preferivelmente 10% ou menos, quando o teste submetido é imerso em um primeiro líquido a 37°C ± 0,5° C por duas horas. O primeiro líquido tem um pH de cerca de 1,2. O primeiro líquido pode ser preparado adcionando 7,0 ml de ácido clorídrico e água para 2,0 g de cloreto de sódio para fazer 1000 ml, por exemplo.
[00157] Em adição à condição (i) mencionada acima, sendo "entérica" preferivelmente da mesma forma satisfai a condição a seguir (ii). (ii) No teste de dissolução mencionado acima, o conteúdo é dissolvido quando o indivíduo a teste é imerso em um segundo líquido a 37°C ± 0,5°C. O segundo líquido tem um pH de cerca de 6,8. O segundo líquido pode ser preparado adicionando 1 volume de água para 1 volume de uma solução de tampão de fosfato, obtida dissolvendo 3,40 g de fosfato de hidrogênio de potássio, e 3,55 g de fosfato de hidrogênio dissódico anidroso na água para fazer 1000 mL, por exemplo. Aqui, não há limitação no tempo em que a taxa de dissolução do conteúdo no segundo líquido é medida. Por exemplo, quando o conteúdo é requerido para ser dissolvido relativamente rapidamente no trato intestinal superior (intestino delgado) depois de alcançar o intestino, a taxa de dissolução deverá atingir 75% ou mais, preferivelmente 80%, mais preferivelmente 90% ou mais, 45 minutos depois do indivíduo de teste ser imerso no segundo líquido. Em adição, a taxa de dissolução deverá atingir 75% ou mais, preferivelmente 80%, mais preferivelmente 90% ou mais, uma hora depois do indivíduo de teste ser imerso no segundo líquido, por exemplo.
[00158] Por outro lado, para uma formulação destinada para ser impedida de dissolver até alcançar o trato intestinal inferior (tal como o intestino grosso), a fim de distrbuir o fármaco para o trato intestinal inferir, é preferido que ela tome 60 minutos ou mais, antes da taxa de dissolução atingir 75% depois do indivíduo de teste ser imerso no segundo líquido. É preferido que 75% ou mais d conteúdo seja dissolvido dentro de 12 horas, a fim de impedir que o conteúdo seja diretamente descarregado para fora do corpo.
[00159] Além disso, em vista do fato de que a variação do pH do suco gástrico de ser humano ser cerca de 1,2 a 4, existe um caso em que a resistência ao ácido em um pH intermediário é avaliada. Para um teste de dissolução neste caso, uma solução de tampão tendo um pH em uma faixa intermediária, pode ser usada. Na presente invenção, a avaliação pode ser realizada com uma solução de tampão, que tem um pH de cerca de 4 como descrito abaixo. A composição da solução de tampão pode ser preparada dissolvendo 3.378 g de hidrato de ácido cítrico, e
2.535 g de fosfato de hidrogênio dissódico anidroso em água para fazer 1000 mL, por exemplo.
[00160] Na presente invenção, como uma condição para uma particularmente excelente resistência ao ácido, a taxa de dissolução preferivelmente alcança 30% ou menos, mais preferivelmente 25% ou menos, ainda mais preferivelmente 20% ou menos, duas horas depois do indivíduo de teste ser imerso na solução de tampão mencionada acima.
[00161] O teste de dissolução pode ser conduzido de acordo como método do teste de dissolução especificado na 17a Farmacopeia (a 17a Farmacopeia, 6.10-1.2 Método de Remo (velocidade rotativado remo 50 revoluções/min), com um escoadouro correspondendo à FIG. 6. 10- 2a).
[001] O conteúado para usar no teste de dissolução não é limtado, desde que ele seja dissolvido rapidamente na solução de teste, e pode ser quantificado por um método conhecido. Exemplos incluem acetaminofeno.
[00162] Na presente invenção, entre éteres de celulose, que são compostos de celulose (polímeros), que não tem grupo iônico na molécula, mas se tornam solúveis na água por ter um grupo hidrofílico não iônico, tal como -OH ou =O, e em que alguns grupos hidroxila no anel de glicose da celulose são eterificados, metilceluloses (MC) e/ou hidroxipropil metilcelulose (algumas vezes referidos como "hipromelose" ou "HPMC" neste relatório descritivo), em particular, é contido como um primeiro componente. Estes são não iônicos e particularmente solúveis na água. Estes têm uma dureza maior (módulo elástico) do que hidroxipropil celulose (HPC), que é um éter de celulose solúvel na água, e resistência mecânica preferida quando uma cápsula dura pode ser obtida
[00163] Mais especificamente, hidroxipropil metilceluloses e metilceluloses especificadas na Farmacopeia Japonesa são usadas. Por exemplo, o grau de substituição de grupos metóxi de hidroxipropil metilceluloses é preferivelmente 16,5 a 30,0% em massa, mais preferivelmente 19,0 a 30,0% em massa, particularmente preferivelmente 28,0 a 30,0% em massa, e o grau de substituição de grupos hidroxipropóxi é preferivelmente 4,0 a 32,0% em massa, mais preferivelmente 4,0 a 12,0% em massa, particularmente preferivelmente 7,0 a 12,0% em massa. Da mesma forma, o grau de substituição de grupos metóxi de metilcelulose é preferivelmente 26,0 a 33,0% em massa, mais preferivelmente 28,0 a 31.0% em massa. Estes graus de substituição podem ser medidos por um método de acordo com o método para medir o grau de substituição de hidroxipropil metilceluloses e metilceluloses descritas na 17a Farmacopeia.
[00164] Acima de tudo, hidroxipropil metilcelulose representada pela fórmula a seguir, é um composto de celulose que é ideal, pelo fato de que ele tem excelentr moldabilidade de película, e resistência mecânica mesmo com um teor de umidade baixo. Fórmula Química 1 (em que n e m, cada um, representa um número inteiro arbitrário).
[00165] A hidroxipropil metilcelulose para uso na presente invenção, inclui hipromeloses de graus de substituição (tipos) 2910, 2906 e 2208 especificados na 17a Farmacopeia. Entre eles, tipos de graus de substituição 2910 e 2906 são mais preferidos. Tabela 1 Substituição Grupo metóxi (%) Grupo hidroxipropóxi (%) Tipo de grau Limite inferior Limite superior Limite inferior Limite superior 1828 16,5 20,0 23,0 32,0 2208 19,0 24,0 4,0 12,0 2906 27,0 30,0 4,0 7,5 2910 28,0 30,0 7,0 12,0
[00166] Da mesma forma, a hidroxipropil metilcelulose da presente invenção inclui hipromelose, com o peso molecular a seguir, que está aprovado para uso como um aditivo de alimentação no Japão. Peso molecular
[00167] Unidade estrutural insubstituível: 162.14
[00168] Unidade estrutural substituída: cerca de 180 (grau de substituição 1,19), cerca de 210 (grau de substituição 2,37)
[00169] Polímero: cerca de 13,000 (n=cerca de 70) a cerca de 200,000 (n=cerca de 1000).
[00170] Metilceluloses e hidroxipropil metilceluloses comercialmente disponíveis incluem series de Japanese Pharmacopoeia METOLOSE (marca registrada), e series de METOLOSE para aditivos de alimentação Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., AnyCoat-C ou AnyAddy (marca registrada) series de Lotte (antiga Samsung) Fine Chemicals Co., Ltd., METHOCEL (marca registrada) serie de DOW Chemical Company, e Benecel (marca registrada) de serie de Ashland.
[00171] Na presente divulgação, metilcelulose (MC) ou hidroxipropil metilcelulose (hipromelose, HPMC)tendo uma valor de viscosidade de 6 mPa·s ou mais, uma mistura dessas é, cada uma, referida daqui em diante como "composto de celulose solúvel na água."
[00172] Na presente divulgação, é preferido usar celulose solúvel na água, tendo um "valor de viscosidade" de 6 mPa·s ou mais, quando na forma de 2% de solução aquosa em massa a 20° C. No a seguir, este valor de viscosidade pode ser algumas vezes referido simplesmente como "valor de viscosidade." O "valor de viscosidade" pode ser medidode acordo com a seção de metilcelulose e hipromelose, que foi fórmulada com base no International Harmonization Plan (Plano de Harmonização Internacional) em e depois da 15a Farmacopeia. Em outras palavras, o "valor de viscosidade" se refere ao valor de viscosidade (mPa·s) de uma solução aquosa de 2% em massa, da celuose solúvel na água a 20° C ± 0,1° C. Para a medição do "valor de viscosidade," o primeiro método (método Ubbelohde) no Métodode Teste Geral (General Test Méthod) 2,53, o Método de Medição da Viscosidade (Viscosity Medição Method) é usado quando o "valor de viscosidade" é menor do que 600 mPa·s, e o segundo método, 2.1.2 Single Cylindrical Rotary Viscômetro (viscômetro do tipo Brookfield) no Método de Teste Geral 2,53, Método de Medição de Viscosidade, é usado quando o "valor de viscosidade" é 600 mPa·s ou mais.
[00173] Da mesma forma, a viscosidade rotulada pelo fabricante do composto (algumas vezes referida como "valor do grau de viscosidade"), pode ser empregada como o "valor de viscosidade." Em relação à viscosidade rotulada e a faixa de viscosidade rotulada, por exemplo, METOLOSE (nome da marca registrada) séries de Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. são descritas tendo um valor de viscosidade que é 80 a 120% da viscosidade rotulada, quando a viscosidaderotulada é menos do que 600 mPa·s, e um valor de viscosidade que é 75 a 140% da viscosidade rotulada, quando a viscosidade rotulada é 600 mPa·s ou mais. Com relação ao valor de limite mais baixo de 100 mPa·s na presente invenção, a viscosidade rotulada pode ser diretamente usada como o "valor de viscosidade" desde que a intenção da presente invenção não seja prejudicada.
[00174] Na presente divulgação, uma valor limite mais baixo preferido do "valor de viscosidade" é 6 mPa·s, mais preferivelmente 10 mPa·s. Um valor limite superior preferido do "valor de viscosidade" é 1000 mPa·s, mais preferivelmente 500 mPa·s, ainda mais preferivelmente 100 mPa·s. A média de peso molecular médio (g/Mol) correspondente a um "valor de viscosidade" de 6 a 1000 mPa·s é aproximadamente 35.000 a 200.000.
[00175] Um composto de celulose solúvel na água em um estado sólido, é geralmente fornecido como partículas finas sólidas, que têm um tamanho de partícula na ordem de 1 a diversas centenas de μm. O tamanho médio de grão (tamanho médio de partícula) do mesmo, é preferivelmente na faixa de 1 a 100 μm. Aqui, o tamanho médio de grão significa o volume médio do tamanho de partícula (MV) das partículas principais da mesma, e pode ser obtido com um dispositivo de medição da distribuição do tamanho de grão do tipo de difração a laser geralmente usado (tal como um "medidor de distribuição do tamanho de grão Microtrack MT3300II EX" fabricado por MicrotrackBEL Corp.), por exemplo. Preferivelmente, a fração do volume de partículas com um tamanho de partícula de 100 μm ou menos é 50% ou mais, mais preferivelmente 60% ou mais. Da mesma forma, como o primeiro componente da presente invenção, uma mistura de MCs ou HPMCs pode ser usada, ou MCs e/ou HPMCs tendo diferentes valores de viscosidade podem ser usados nas mistura, desde que pelo menos um destes tenha um valor de viscosidade de 6 mPa·s ou mais.
[00176] Da mesma forma, este composto é caracterizado por ter uma temperatura da solução crítica mais baixa (LCST), isto é, T0. A LCST se refere a uma tal temperatura que o composto começa dissolvendo, quando a temperatura da água se torna mais baixa do que T0, durante um processo de diminuição da temperatura, e o polímero em uma solução gela, ou é submetido à separação de fase, quando a temperatura da água se torna mais alta do que T0, durante um processo de aumentar a temperatura (Documento de Não Patente 7).
[00177] Quando um composto de celulose solúvel na água é dissolvido em um solvente em torno da temperatura ambiente, a solução se torna transparente. No processode aumentar a temperatura da solução novamente, gelificação ou separação de fase do solvente é observada como turvação da solução aquosa em T0. Este é o motivo pelo qual T0 é referdo como "ponto de névoa." No caso em que partículas de celulose solúveis na água não dissolvidas (geralmente 1 a 100 μm em diâmetro) são dissolvidas na água, quando as partículas são primeiro dispersadas no ponto de névoa T0 ou mais alto, e depois dissolvidas diminuindo a temperatura da água, as partículas paulatinamente começam a se dissolver das superfícies, mas não se dissolvem completamente, e mantêm um estado disperso de partículas finas sólidas até a temperatura atingir cerca de 40° C. Em outras palavras, a solução se transforma em uma dispersão de fluido
(suspensão). Quando a temperatura é adicionalmente diminuída para em torno da temperatura ambiente, uma solução completamente transparente é obtida. Quando a temperatura desta solução é aumentada novamente, ocorre gelificação ou separação de fase do solvente em torno do ponto de névoa, mas o composto de celulose solúvel na água não volta para a dispersão de fluido original de partículas finas sólidas não dissolvidas. MC e HPMC tende a formar um gel, em que moléculas de água são incorporadas em uma rede de polímero de celulose, e HPC tende a se submeter a uma separação de fase, em uma fase sólida do polímero de celulose e uma fase aquosa. A solução temperatura da solução crítica mais baixa (daqui em diante algumas vezes referida da mesma forma como "temperatura de dissolução") e o ponto de névoa, são denominados focalisando noprocesso de diminuição da temperatura, processo de aumentando a temperatura, respectivamente, e em geral um concorda com o outro, embora possam ter uma ligeira diferença entre eles, dependendo da história da diminuição da temperatura ou do processo de aumentar a temperatura. Na descrição a seguir, estes são tratados equivalentemente.
[00178] O ponto de névoa de um composto de celulose solúvel na água, é geralmente na faixa de 40 a 70° C embora dependa, por exemplo, do pH da solução aquosa (Diário Japones de Ciência e Tecnologia de Polímero, Vol. 38(1981), p.133-137, J. Polym. Sci. C, Vol. 36(1971), p.491-508). Por exemplo, o ponto de névoa é cerca de 60° C para HPMC e cerca de 40° C para MC.
[00179] Na presente invenção, como um polímero entérico para garantir uma função "entérica", um copolímero de ácido metacrílico entérico é usado como um segundo componente. Convencionalmente, cápsulas entéricas duras, principalmente usando um composto de celulose entérica como um polímero entérico, especificamente, ftalato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCP), sucinato de acetato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCAS) ou ftalato de acetato de celulose (CAP), são conhecidos (Documentos de Patente 12 a 19). Entretanto, como uma propriedade intrinsica de polímeros entéricos, compostos de celulose entérica tem a desdvantagem de ser indivíduos a se submeter à geração de um ácido carboxílico livre, resultando da decomposição de grupos carboxila quando armazenados sob uma condição de umidade alta por um longo tempo (Documento de Não Patente 6, em particular Figure 3). Por outro lado, copolímeros de ácido metacrílico entéricos tem uma vantagem de ser muito estável, durante armazenamento prolongado e tendo uma taxa baixa de permeação de vapor d´água, em outras palavras, tendo uma excelente propriedade a prova de umidade como uma película (Documento de Não Patente 6, em particular Tabela 2).
[00180] O "copolímero de ácido metacrílico" é da mesma forma referido como "copolímero de metacrilato." O copolímero de ácido metacrílico é um polímero contendo unidades de monômero de ácido metacrílico no seu arcabouço.
[00181] Mais preferivelmente, o copolímero de ácido metacrílico é composto de unidades de monômero de ácido metacrílico, como grupos aniônicos e unidades de monômero de éster de alquila de ácido acrílico ou ácido metacrílico que são neutros (coletivamente referidos como "monômero de éster de (met)acrilato de alquila"). Alquilas que formam uma ligação de éster com ácido acrílico ou ácido metacrílico, incluem alquilas que tem 1 a 4 átomos de carbono, preferivelmente alquilas tendo 1 a 3 átomos de carbono. Um éster de alquila mais específico de ácido acrílico ou ácido metacrílico, é pelo menos um selecionado do grupo consistindo em metacrilato de metila, etil metacrilato, butil metacrilato, acrilato de metila, acrilato de etila e acrilato de butila.
[00182] Copolímero de ácido metacrílico entérico mais preferido inclui um copolímero de ácido metacrílico (fórmula (I)), mostrado abaixo com acrilato de etila (fómula (IV)), ou um copolímero de ácido metacrílico (fórmula (I)) com metacrilato de metila (fórmula (II)) e acrilato de metila (fórmula (III)). Fórmula Química 2
[00183] O copolímero de ácido metacrílico é preferivelmente entérico. Em outras palavras, é preferível que o copolímero de ácido metacrílico tenha tal propriedade de limiar, que é dificilmente solúvel em uma solução aquosa, com um pH de menos do que cerca de 5, mas imediatamente começa a dissolver quando o pH é cerca de 5 ou mais. Especificamente, esta propriedade é adjustada pela relação de mistura entre o monômero de ácido metacrílico e as outras unidades de monômero de éster de (met)acrilato de alquila no copolímero.
[00184] O copolímero preferivelmente contém pelo menos 5%, preferivelmente 5 a 70%, particularmente 8 a 60%, mais preferivelmente 30 a 60%, das unidades de monômero de ácido metacrílico, baseadas no número total de monôomeros (número total de unidades, ou número total de grupos) formando o copolímero, que é considerada como 100. A percentagem de cada unidade de monômero pode ser facilmente convertida para % em massa, usando o peso molecular de cada unidade de monômero.
[00185] Um copolímero de ácido metacrílico preferido é um polímero composto de 40 a 60% em massa de ácido metacrílico (peso molecular 86,04), e 60 a 40% em massa de metacrilato de metila (peso molecular
100.05), ou 60 a 40% em massa de acrilato de etila (peso molecular
100.05) (tal como EUDRAGIT (marca registrada) L100 ou EUDRAGIT (marca registrada) L100-55). EUDRAGIT (marca registrada) L100-55, que é um copolímero de 50% em massa de ácido metacrílico, com 50% em massa de acrilato de etila, é particularmente apropriado. EUDRAGIT (marca registrada) L30D-55 é uma dispersão aquosa contendo cerca de 30% em massa de EUDRAGIT (marca registrada) L100-55. A seguir, L30D-55 e L100-55 podem ser algumas vezes referidos como L30D55 e L10055, respectivamente. Esses copolímeros de ácido metacrílico são estabelecidos para dissolver em um pH de cerca de 5,5 ou mais.
[00186] Outro exemplo preferido é um copolímero composto de 5 a 15% em massa de ácido metacrílico, 10 a 30% em massa de metacrilato de metila, e 50 a 70% em massa de acrilato de metila (peso molecular
86.04). Mais especificamente, preferido é EUDRAGIT (marca registrada) FS, que é um copolímero composto de 10% em massa de ácido metacrílico, 25% em massa de metacrilato de metila, e 65% em massa de acrilato de metila. EUDRAGIT (marca registrada) FS30D é uma dispersão de fluido contendo cerca de 30% em massa de EUDRAGIT (marca registrada) FS. Este copolímero de ácido metacrílico está definido para dissolver em um pH de cerca de 7 ou mais, e pode ser usado no caso em que a distribuição para o intestino grosso, que é um ambiente com um pH mais alto, é destinada.
[00187] Em geral, o copolímero de ácido metacrílico entérico mencionado acima, primeiro produz uma dispersão aquosa contendo partículas coloides mito pequenas (algumas vezes referidas como "emulsão aquosa" ou "latex"), através de um processo de copolimerização, de um nível de monômero em uma solução aquosa, através de um processo de polimerização de emulsão. Desse modo, devido a uma dispersão aquosa (emulsão) de partículas coloides muito finas e estáveis, com um tamanho médio de partícula de menos de que
1 μm, é obtida sem uma etapa de dissolução, através da neutralização do componente de polímero sólido, om um agente de neutralização básico, é apropriado para uso como uma dispersão aquosa (Documento de Não Patente 1, Capítulo 9).
[00188] Dispersões de água e copolímeros de ácido metacrílico comercializados, equivalentes às séries EUDRAGIT (Evonik Industries AG) L30D-55 da mesma forma incluem, mas não são necessariamente limitados às series Kollicoat (BASF) MAE30D/DP, e séries Polykid (Sanyo Chemical Industries, Ltd.) PA-30. Embora essas dispersões de água (emulsões aquosas), geralmente contém menos do que 0,3% de monômeros residuais e quantidades de vestígios de polissorbato 80, e lauril sulfato de sódio do processo de produção do mesmo e para estabilização, estes podem ser aceitáveis como impurezas inevitavelmente contidas em uma película de cápsula dura, e em um líquido de preparação de cápsula dura da presente invenção.
[00189] [0062] O L30D-―55 mencionado acima e seus equivalentes, estão incluídos na categoria de copolímero de ácido metacrílico LD, especificada nos Excipientes Farmacêuticos Japoneses (Japanese Pharmaceutical Excipients) 2018. Em outras palavras, é descrito como uma emulsão de um copolímero de ácido metacrílico com acrilato de etila, obtida em uma solução aquosa de polissorbato 80 (Farmacopeia Japanesa) e solução de lauril sulfato de sódio (Farmacopeia Japanesa), e contendo 11,5 a 15,5% de ácido metacrílico (C4H6O2: 86.09) como um constituinte de copolímero.
[00190] Adicionalmente, como copolímeros que não são necessariamente comercializados, mas tem uma proporção de mistura que é suficientemente conhecida para ser capazes de botar em prática o uso, materiais como divulgado na Tradução Japonesa da International Application Publication PCT No. 2005- 526546, H08-81392 e DE2135073, podem ser da mesma forma usados como apropriado para o controle das características de dissolução (tal como dependência do pH (limiar), taxa de dissolução em uma região neutra para alcalina), e resistência mecânica da presente cápsula. Em outras palavras, é da mesma forma descrito em DE2135073 que os polímeros são mais duros quando a quantidade de monômeros do grupo carboxila, tais como ácido metacrílico (MAA) e ácido acrílico (AA), entre unidades de monômeros é grande, e são mais macias como a proporção de tais unidades como acrilato de etila (EA) e acrilato de metila (MA) é maior. È da mesma forma sabido que a dureza, fraqueza (fragilidade) e características de dissolução podem ser controladas trocando as proporções de misturas de tres componentes entre AA, MAA, MA e EA. Por exemplo, é possível melhorar a resistência à rachadura, ou evitar a dissolução até um pH de cerca de 5,5 ou mais substituindo alguns de L30D55 com FS30D55.
[00191] A película da cápsula da presente invenção contém um copolímero de éster de (met)acrilato de alquila e/ou celulose de etila como um polímero insolúvel na água como um terceiro componente.
[00192] O "copolímero de éster de (met)acrilato de alquila" é um copolímero de ácido (met)acrílico substancialmente neutro, e é compostod principalmente de unidades de monômero de éster de alquila neutro de ácido metacrílico ou ácido acrílico. Alquilas que formam umaligação de éster com ácido acrílico ou ácido metacrílico, incluem alquilas tendo 1 a 4 átomos de carbono, preferivelmente alquilas tendo 1 a 3 átomos de carbono. Um éster de alquila mais específico de ácido acrílico ou ácido metacrílico, é pelo menos um selecionado do grupo consistindo em metacrilato de metila, etil metacrilato, butil metacrilato, acrilato de metila, acrilato de etila, e acrilato de butila. Para ser substancialmente neutro, a proporção do monômero neutro é mais de 95% em massa, mais de 98% em massa, mais de 99% em massa, ou 100% em massa, por exemplo. Entretanto,
a presença de grupos iônicos no polímero não está completamente excluida, e um copolímero de ácido metacrílico contendo menos de 5% em massa, preferivelmente menos de 2% em massa, mais preferivelmente menos de 1% em massa de grupos iônicos, em particular grupos aniônicos, podem estar contidos.
[00193] Esses copolímeros de éster de (met)acrilato de alquila substancialmente neutros, são da mesma forma insolúveis na água.
[00194] Mais preferivelmente, EUDRAGIT (marca registrada) NE ou EUDRAGIT (marca registrada) tipo NM, ambos os quais são um copolímero composto de 20 a 40% em massa de metacrilato de metila (peso molecular 100.05) e 60 to 80% em massa de acrilato de etila (peso molecular 100,05), é apropriado. Acima de tudo, EUDRAGIT (marca registrada) NE30D ou NM30D, ambos os quais são uma copolímero (copolímero de acrilato de etila-metacrilato de metila) composto de 70% em massa de acrilato de etila, e 30% em massa de metacrilato de metila, é apropriado. Em cada caso, o copolímero pode conter menos de 5% em massa, preferivelmente menos de 2% em massa, preferivelmente 1% em massa, de ácido metacrílico (peso molecular 86,04).
[00195] Esses podem primeiro produzir uma emulsão aquosa (latex), contendo partículas coloides muito pequenas, através de uma copolíimerização de um nível de monômero em uman solução aquosa, através de um processo de polimerização de emulsão. Desse modo, uma dispersão aquosa (emulsão) de partículas coloides muito finas com um tamanho médio de partícula de menos de 1 μm pode ser obtida sem uma etapa de dissolução, usando um solvente ogânico ou similar, a despeito de ser insolúvel na água (Documento de Não Patente 1, Capítulo 9).
[00196] NE30D está incluído na categoria de "dispersão de fluido de copolímero de acrilato de etila-metacrilato de metila", especificado em Japanese Pharmaceutical Excipients (Excipientes Farmacêuticos
Japoneses) 2018, e é descrito como uma emulsão de uma resina de copolímero, que é obtida pela polimerização de acrilato de etila e metacrilato de metila em uma solução aquosa, usando um éter de polioxietileno nonilfenila (100 E.O.) como um emulsificante, e pode conter uma quantidade de vestígios de "dimetilpolissiloxano (para uso interno)." Por outro lado, NM30D pode conter uma quantidade de vestígios de um éter estearílico de macrogol como um emulsificante.
[00197] Esses copolímeros de éster de (met)acrilato de alquila insolúveis na água, têm uma temperatura de transição de vidro de menos do que 100°C, ou uma temperatura formando a película (minimum película-forming temperatura mínima formando a película, MFT) de menos do que 50°C, e são eficazes na promoção de ligação de fusão entre partículas, para fornecer uma película seca que é transparente e não quebra facilmente, quando na dispersão de fluido contendo partículas coloides de um copolímero de ácido metacrílico entérico é seco para formar uma película, em particular. Da mesma forma, o copolímero de éster de (met)acrilato de alquila insolúvel na água tem uma vantagem de não comprometer a resistência do ácido, quando adicionado em uma quantidade apropriada.
[00198] A etil celulose é etil celulose com um alto grau de eterificação de cerca de 2,6, obtida por etil eterificação de grupos hidroxila de celulose, e é dificilmente solúvel na água. As séries de ETHOCEL (marca registrada) de DOW Chemical Company estão disponíveis.
[00199] A etil celulose da mesma forma preparada em uma dispersão aquosa de partículas muito finas, com um diâmetro na faixa de 0,01 a 0,1 μm, por exemplo, por dissolver em um solvente ogânico, dispersando finamente a solução na água na presença de um emulsificante e destilando o solvente ogânico da dispersão de fluido. Produtos comercialmente disponíveis usáveis incluem Aquacoat ECD30 (FMC Technologies Inc.) e Surelease (Colorcon Inc.).
[00200] Em Japanese Pharmaceutical Excipients 2018, é especificado como uma dispersão de fluido de etil celulose e uma etil celulose. A etil celulose contém 46,5 a 51,0% de grupos etoxi (-OC2H5). Da mesma forma, a dispersão de fluido de etil celulose, que é um agente de suspensão na água, composto principalmente de etil celulose, é um polímero de dispersão baseado em água, de partículas finas de etil celulose (0,1 a 0,3 μm) e uma mistura de "etil celulose," cetanol (Farmacopeia Japonesa) e sulfato de laurel de sódio (Farmacopeia Japonesa). Este produto tem uma concentração de conteúdo de sólido de 28 a 32%, e é definido como contendo 24,5 a 29,5% de etil celulose, como também 1,7 a 3,3% de cetanol (C16H34O: 242.44) e 0,9 a 1,7% de sulfato de laurel de sódio (C12H25NaO4S: 288.38) quando quantificado.
[00201] A película de cápsula entérica dura da presente invenção pode ainda conter um plastificante, um tensoativo (emulsificante), uma base, um aglutinante, um agente de revestimento e assim por diante, cada um dos quais é farmaceuticamente aceitável ou como um aditivo de alimentação. Da mesma forma, a película de cápsula entérica dura pode conter um agente sustentando a liberação, um auxiliar de dissolução, um agente de solubilização e assim por diante para controlar a solubilidade, em particular, características de dissolução em uma faia e pH neutro. Exemplos usáveis dos aditivos mencionados acima aceitáveis como aditivos farmacêuticos incluem, mas não são limitados aqueles descritos de acordo com o pedido na Edição de Pharmaceutical Excipients Directory 2016 (editado por Japan Pharmaceutical Excipients Association, Yakuji Nippo, Ltd.). Esses aditivos podem ser redundantemente classificados dentro de uma pluralidade de pedidos.
[00202] O plastificante não é necessariamente limitado à substâncias específicas mostradas no Pharmaceutical Excipients Directory mencionado acima, e não está particularmente limitado uma vez que ele pode ser usado em produtos farmacêuticos ou composições de alimento, e podem ser adicionados a uma película da cápsula para conferir flexibilidade para esse fim. Substâncias apropriadas são aquelas que geralmente têm um peso molecular (Mw) de 100 a 20,000 e têm um ou mais grupos hidrofílicos, tais como grupos hidroxila, grupos de ester ou grupos amino, em uma molécula.
[00203] Exemplos incluem adipato de dioctil, adipato de poliéster, óleo de soja epoxidizado, diésteres de ácido epoxihexaidroftálico, caolim, citrato de trietila, glicerina, ésteres de ácido graxo de glicerina, óleo de gergelim, misturas de dióxido de silicone de dimetilpolisiloxano, D-sorbitol, triglicerídeo de ácido graxo de cadeia média, líquido de álcool de açúcar derivado de amido de milho, triacetina, glicerina concentrada, óleo de rícino, pitosterol, ftalato de dietila, ftalato de dioctila, ftalato de dibutila, ftalato de butila glicolao de butila, propileno glicol, polioxietileno (105) polioxipropileno (5) glicol, polissorbato 80, macrogol 1500, macrogol 400, macrogol 4000, macrogol 600, macrogol 6000, isopropil miristato, misturas de semente de algodão óleo de soja, monostearato de glicerina e linoleato de isopropila. Do ponto de vista de ser excelente em compatibilidade e conferindo alto brilho, propileno glicol e polietileno glicol são particularmente preferidos. O peso molecular de peso médio do polietileno glicol não é particularmente limitado, mas é preferivelmente 200 a 35000 do ponto de vista de conferir brilho alto. Hidroxipropil celulose (HPC), que é mais seguro do que MC a HPMC, pode ser usado como um plastificante.
[00204] O tensoativo (da mesma forma referido como emulsificante) pode também ser usado como um agente solubilizante, agente de suspensão, emulsificante, dispersante, auxiliar de dissolução, agente estabilizante, base ou similares, e é basicamente um polímero que tem um grupo hidrofílico e um grupo lipofílico (grupo hidrofóbico) na molécula.
[00205] Exemplos específicos incluem cloreto de benzalconio, polioxietileno de cloreto de benzalconio (40), monostearato (polioxil 40 estearato*), sesquioleato de sorbitano (sesquioleato* de sorbitano), polioxietileno (20) monooleato de sorbitano (polissorbato 80*), monostearato de gliceril (monostearato* de glicerina), sulfato de lauril de sódio, e éter de lauril de polioxietileno (lauromacrogol*) (*: anotação na Farmacopeia Japonesa). Outros exemplos incluem sulfonato de alquil benezeno de sódio, ésteres de ácido graxo de sacarose, monooleato de polietilene glicol, dioleato de polietileno glicol, ésteres de ácido graxo de propileno glicol (tais como monoestearato de propileno glicol e monocaprilato de propileno glicol), óleo de rícino de polioxietileno hidrogenado, monoestearato de glicerina de polioxietileno, olioxietileno (160) polioxipropileno (30) glicol, e éteres de polioxietileno de nonilfenil. O tensoativo (ou emulsificante) pode, como descrito acima, conter um componente que inevitavelmente permanece depois da polimerização de emulsão de um copolímero de ácido metacrílico ou copolímero de éster de (met)acrilato de alquila.
[00206] A película cápsula dura entérica da presente invenção pode ainda conter um lubrificante, um agente sequestrante de metal, um agente corante, um agente protetor de luz, um aglutinante e assim por diante em uma quantidade de até cerca de 5% em massa. Exemplos de agente protetor de metal incluem ácido etilenodiaminetetraacético, ácido acético, ácido bórico, ácid cítrico, ácido glucônico, áacido láctico, ácido fosfórico, ácido tartárico ou sais dos mesmos, metafosfatos, diidroxietilglicina, lecitina, β-ciclodextrina, e combinações dos mesmos.
[00207] O lubrificante não é particularmente limitado uma vez que ele pode ser usado em produtos farmacêuticos ou composições de alimento. Exemplos incluem estearato de cálcio, estearatode magnésio, fumarato de estearila de sódio, cera de carnaúba, amido, ésteres de ácido graxo de sacarose, ácido silícico anidroso leve, talco, e óleos vegetais hidrogenados.
[00208] Exemplos do sequestrante de metal incluem ácido etilenodiaminetetracético, ácido acético, ácido bórico, ácido cítrico, acido glucônico, ácido láctico, ácido fosfórico, ácido tartárico ou sais dos mesmos, metafosfatos, diidroxietilglicina, lecitina, β-ciclodextrina, ou combinações dos memos.
[00209] O agente corante e o agente protetor de luz não são particularmente limitados, uma vez que eles podem ser usados em produtos farmacêuticos ou composições de alimento. Exemplos do agente corante incluem pó de tanino gambir, extrato de cúrcuma, cloreto de metilrosanilina, óxido de ferro amarelo, óxido férrico amarelo, Opaspray K-1-24904, essência de laranja, óxido de ferro marron, negro- de-fumo, caramel, carmina, líquido de caroteno, β-caroteno, fotosenssibilizador 201, extrato de alcaçuz, folha de ouro, extrato de Sasa veitchii, óxido de ferro negro, ácido silícico anidroso leve, draco Daemonorops, óxido de zinco, óxido de titânio, sesquióxido de ferro, disazo amarelo, Alimento Azul No. 1 e seu lago de alumínio, Alimento Azul No. 2 e seu lago de alumínio, Alimento Amarelo No. 4 e seu lago de alumínio, Alimento Amarelo No. 5 e seu lago de alumínio, Alimento Verde No. 3 e seu lago de alumínio, Alimento Vermelho No. 2 e seu lago de alumínio, Alimento Vermelho No. 3 e seu lago de alumínio, Alimento Vermelho No. 102 e seu lago de alumínio, Alimento Vermelho No. 104 e seu lago de alumínio, Alimento Vermelho No. 105 e seu lago de alumínio, Alimento Vermelho No. 106 e seu lago de alumínio, hidróxido de sódio, talco, clorofilina de cobre de sódio, cobre de clorofila, pó de extrato de chá verde de cevada sem casca, extrato de chá verde de cevada sem casca, fenol vermelho, fluoresceína de sódio, d-borneol, malachita verde, miristato de octildodecil, azul de metileno, carbono medicinal, butirato de riboflavina, riboflavina, pó de chá verde, fosfato de magnésio de amônio, fosfato de riboflavina de sódio, óleo de rosa,
cor turmérica, clorofila, cor de ácido carmínico, Alimento Vermelho No. 40 e seu lago de alumínio, anato solúvel na água, clorofilina de ferro de sódio, dunaliella caroteno, cor de capsicum, caroteno de cenoura, norbixina de potássio, norbixina de sódio, caroteno de azeite de dendê, beterraba vermelha, cor do pericarpo da uva, cor de groeselha preta, cor de monascus, cor de açafroa (açafrão bastardo) vermelha, cor de açafroa amarela, cor de malmequer (calêndula), fosfato de riboflavina de sódio, mader cor, cor alcaneta, alumínio, caroteno de batata doce, cor de camarão, cor krill, cor de laranja, cor de cacau, cacau negro-de- fumo, cor de caqui japonês, cor de lagostim, cor de germe de alfarroba, folha de escama de peixe, prata, cor kusagi, gardenia azul, gardenia vermelha gardenia amarela, cor kooroo, clorofila, cor kaoliang, osso negro-de-fumo, cor de grama de bambú, cor de noz de carité, cor de shikon, sândalo vermelho, negro-de-fumo vegetal, sappan cor, cor de espirulina, cor de cebola, tamarind color, corn color, tomato color, peanut color, cor de fáfia, cor de noz pecã, monascus amarelo, anato em pó, cor de alga Haematococcus, purple cor de batata doce púrpura, cor de milho púrpura, inhame de cor púrpura, cor de fuligem de óleo vegetal, cor de laca, descanso, extrato de enju, extrato de planta inteira de trigo serraceno, cor de pau de campeche, cor de repolho vermelho, cor de arroz vermelho, cor de rabanete vermelho, cor de feijão azuki, extrato de folhas de Hydrangea, cor de sepia, cor de uguisukagura, cor de sabugo, chá de oliva (azeitona), cor de murtinho, cor de groselha, cor de uva-do-monte, cor de uva salmonada, cor de morango, cor de cereja doce escura, cor de cereja, cor de espécie de framboesa, cor de amora preta europeia, suco de abacaxi, cor de mirtilo preto, cor de suco de uva, black currant color, cor de amora preta, cor de ameixa, cor de amora silvestre, suco de amora, cor de amora de cruzamento, cor de uva-do- monte, cor de uva-do-monte, cor de cereja de erva-moura, cor de framboesa, cor de groselha vermelha, suco de limão, cor de framboesa silvestre, clorelaem pó, cacau, cor de açafrão, cor de local de bife, cor cicoriar, cor de bacia (tina) de lava, cor de hibisco, extrato de malte, pimentão, suco de beterraba vermelha, e suco de cenoura.
[00210] Exemplos de agentes de proteção de luz incluem óxido de titânio, sesquióxido de ferro, óxido férrico amarelo, óxido de ferro preto, lago de alumínio de Alimento Azul No. 1, lago de alumínio de Alimento Azul No. 2, lago de alumínio de Alimento Amarelo No. 4, lago de alumínio, Alimento Amarelo No. 5 lago de alumínio, Alimento Green No. 3 lago de alumínio de Alimento Vermelho No. 2, lago de alumínio de Alimento Vermelho No. 3, lago de alumínio de Alimento Vermelho No. 102, lago de alumínio de Alimento Vermelho No. 104, lago de alumínio de Alimento Vermelho No. 105, lago de alumínio de Alimento Vermelho No. 106 e lago de alumínio de Alimento Vermelho No. 40.
[00211] Em uma cápsula farmacêutica dura, a fim de evitar deterioração do conteudo causada por raios ultravioleta, por exemplo, óxido de titânio pode ser adicionado, em particular, como um agente protetor de luz.
[00212] O aglutinante inclui álcool de polivinila. "Álcool de polivinila" (PVA) é um produto de polimerização, obtido pela saponificação de acetato de polivinila. De um modo geral, existe produtos completamente saponificados que têm um grau de saponificação de 97% ou mais, e são representados pela fórmula (1)a seguir, e produtos parcialmente saponificados que têm um grau de saponificação de 78 a 96%, e são representados pela fórmula (2) a seguir. Na presente divulgação, ambos os produtos completamente saponificados mencionados acima, e produto parcialmente saponificados podem ser usados. Um produto parcialmente saponificado que tem um grau de saponificação, n/(n + m), de 78 a 90%, em particular cerca de 87 a 90%, é preferivelmente usado embora não exista nenhuma limitação particular. Fórmula Química 3
(em que n e m, cada um, representa um número inteiro arbitráro)
[00213] O grau médio de polimerização (n) de PVA não é particularmente limitado, uma vez que ele está dentro de uma faixa em que a capacidade de formar a película pode ser exibida, e é normalmente 400 a 3300, particularmente preferivelmente cerca de 1000 a 3000. O peso molecular da média de peso de PVA não é particularmente limitado, embora ele seja cerca de 18000 a cerca de 200000 quando calculado a partir do grau médio de polimerização e do grau de saponificação descritos acima. A adição de PVA pode fornecer a película da cápsula com resistência mecânica adequada (módulo elástico e resistência à rachadura) com sua propriedade entérica mantida.
[00214] Na presente divulgação, PVA e um copolímero de PVA podem ser usados em combinação. O copolímero de PVA inclui um copolímero de PVA obtido através de copolimerização do PVA mencionado acima, com um monômero de vinil polimerizável. Exemplos preferidos de copolímero de PVA incluem um copolímero de macromolécula, obtido pela copolimerização de ácido acrílico com metacrilato de metila, usando um PVA parcialmente saponificado, como descrito acima como uma carcaça. Exemplos de copolímeros de PVA comercialmente disponíveis incluem séries de POVACOAT (marca registrada) (Nissin Kasei Co., LTD.).
2. Cápsula entérica dura
[00215] Um primeiro aspectoo da presente invenção refere-se a uma cápsula entérica dura.
[00216] Especificamente, a cápsula entérica dura é uma cápsula entérica dura composta de uma película (a) contendo um primeiro componente e um segundo componente, ou (b) contendo um primeiro componente e um segundo componente, e ainda contendo pelo menos um componente selecionado de um terceiro componente e um quarto componente. O primeiro componente é metilcelulose e/ou hidroxipropil metilcelulose tendo um valor de viscosidade de 6 mPa·s ou mais. O segundo componente é um copolímero de ácido metacrílico entérico. O terceiro componente é uma alquila insolúvel na água copolímero de éster de (met) acrilato e/ou etil celulose. O quarto componente é pelo menos um selecionado do grupo consisting em um plastificante e um tensoativo, farmaceuticamente aceitáveis, ou como um aditivo de alimentação. Preferivelmente, a cápsula entérica dura é uma cápsula entérica dura, em que o primeiro componente é contido em uma taxa de 30 a 70% em massa, e o segundo componente é contido em uma taxa de 30 a 60% em massa, com a soma das taxas do primeiro componente e do segundo componente sendo 70% em massa ou mais, com base na massa total do primeiro componente, do segundo componente, do terceiro componente e do quarto componente contidos na película, que é definida como 100% em massa. Entre eles, o primeiro componente principalmente ajuda a formação de uma película que tem uma forma de cápsula que está auto-apoiando sem um apoio, e o segundo componente é um componente básico para conferir uma função entérica. O terceiro e o quarto componentes contribuem para melhorar a resistência mecânica e o nivelamento da superfície em uma ordem de submicrônica da película da cápsula.
[00217] O composto de celulose solúvel na água para uso como o primeiro componente da presente invenção, tem um valor de viscosidade de 6 mPa·s ou mais para o motivo a seguir.
[00218] Convencionalmente, para cápsulas duras de hipromelose para administração oral, que não dependem do pH e são focalizadas na dissolução rápida sem demora, a celulose solúvel na água tendo um valor de viscosidade rotulada (grau de viscosidade) de 3 a 15 mPa·s, preferivelmente 3 a 6 mPa·s, é usada (Japanese Unexamined Patent Application Publication Nos. Hei 08- 208458, 2001-506692, 2010- 270039 e 2011-500871). Nestas, celulose solúvel na água, em particular, HPMC, é responsável por quase 100% da película (em alguns casos, cerca de 0 a 5% em massa de um agente de gelificação, um auxiliar de gelificação, um agente protetor de luz, um corante assim por diante, e cerca de 0 a 10% em massa da umidade residual são contidos). Em um teste de dissolução usando acetaminofeno como um indicador, a taxa de dissolução das cápsulas dificilmente depende do pH, e é determinada pelo peso molecular da celulose solúvel na água, isto é, o valor de viscosidade da mesma. Geralmente, elas são cápsulas desintegrando rapidamente, das quais 100% de acetaminofeno a esse respeito é dissolvido dentro de 30 minutos em um líquido de teste, com um pH de 1,2, um líquido de teste com um pH de 6,8 e água pura. Por outro lado, a celulose solúvel na água tendo um valor de viscosidade de 10 mPa·s ou mais, não é virtualmente usada por causa de sua tendência para causar demora da dissolução.
[00219] Na presente invenção, as características mecânicas que são apropriadas para uma cápsula dura, mas não podem ser realizadas por um copolímero de ácido metacrílico sozinho, podem ser realizadas adicionando um composto de celulose solúvel na água, tendo um valor de viscosidade de 6 mPa·s ou mais, preferivelmente 10 mPa·s ou mais, mais preferivelmente 15 mPa·s ou mais, em uma quantidade igual a ou maior do que aquela de um copolímero de ácido metacrílico entérico. Embora não preso por uma teoria, acredita-se que o composto de celulose solúvel na água geralmente exibe uma função como um agente de enchimento, para um copolímero de ácido metacrílico entérico relativamente macio ou frágil. Além disso, o composto de celulose solúvel na água, que tem um peso molecular relativamente alto, apropriadamente evita dilatação causada pela penetração da umidade, e não confere a função de resistência ao ácido do copolímero de ácido metacrílico entérico como um componente principal. De preferência, no caso de um baixo grau de valor de viscosidade (peso molecular baixo), com um valor de viscosidade de menos de 6 mPa·s, a dissolução ocorre em um pH de 1,2, resultando em desempenho de resistência ao ácido insuficiente. Da mesma forma, a eficácia como um agente de enchimento é insuficiente e as rachaduras estão sujeitas a ocorrer.
[00220] Por outro lado, em um líquido de teste com um pH de 6,8, o copolímero de ácido metacrílico entérico promove rápida dissolução. Desse modo, a demora da dissolução é menos sujeita a ocorer mesmo se o valor de viscosidade é 6 mPa·s ou mais, mesmo 10m Pa·s ou mais.
[00221] O copolímero de ácido metacrílico entérico como o segundo componente é, preferivelmente pelo menos um selecionado do grupo consistindo em um copolímero de ácido metacrílico com acrilato de etila, um copolímero de ácido metacrílico com metacrilato de metila e acrilato de metila, e um copolímero de ácido metacrílico com acrilato de etila. Mais preferivelmente, ele é um copolímero composto de 40 a 60% em massa de ácido metacrílico, e 60 a 40% em massa de acrilato de etila. O copolímero de ácido metacrílico entérico dificilmente dissolve em um pH de cerca de 5 ou menos, e rapidamente dissolves em um pH de cerca de 5,5 ou mais.
[00222] No primeiro aspectoo da presente invenção, a copolímero de éster de (met)acrilato de alquila insolúvel na água, e/ou etil celulose, pode ser contido como um terceiro componente. Um copolímero de éster de (met)acrilato de alquila insolúvel na água, em particular um tendo uma temperatura baixa de formação de película (ponto de transição de vidro), liga partículas do copolímero de ácido metacrílico entérico, e promove a formação de uma películaacia. Por outro lado, sua insolubilidade na água pode ajudar a manter boa resistência ao ácido. Etil celulose da mesma forma pode melhorar a resistêcia à rachadura da película, e manter boa resistência ao ácido devido à sua insolubilidade na água.
[00223] Além do mais, a fim de melhorar a resistência mecâanica, em particular, resistência à rachadura da película da cápsula, pelo menos um selecionado do grupo consistindo em um plastificante e um tensoativo (emulsificante) farmceuticamente aceitáveis, ou como um aditivo de alimentação, pode ser contido como um quarto componente.
[00224] Quando as taxas do primeiro componente, do segundo componente, do terceiro componente e do quarto componente, baseadas na massa total do mesmo, contida na película da cápsula de acordo com o primeiro aspecto, que é considerado como 100% em massa, são definidas como α, β, γ e δ (% em massa), respectivamente (α + β + γ + δ = 100), a taxa α do composto de celulose solúvel na água é preferivelmente 30% em massa ou mais, mais preferivelmente 40% ou mais. Quando a taxa é menos de 30% em massa, a película da cápsula tende a rachar. Por outro lado, quando a taxa é mais de 70% em massa, ela pode ser levada à deterioração da resistência ao ácido em um pH de 1,2, ou demora de dissolução em um pH de 6,8 (neutro).
[00225] Quando o valor de viscosidade excede cerca de 100 mPa·s, se α é mais de 30% em massa, a película da cápsula dissolve lentamente, mesmo em uma solução de tampão com um pH de 6,8 e tende a ser de liberação sustentada, depois de ser transferida para dentro do intestino (demora cerca de 60 minutos ou mais para alcançar uma taxa de dissolução de 75% ou mais). Por outro lado, quando a película da cápsula é requerida dissolver rapidamente, depois de ter sido transferida para dentro do intestino, é preferível usar um composto de celulose solúvel na água, tendo um valor de viscosidade de 10 a 100 mPa·s.
[00226] O limite superior de uma taxa α do composto de celulose solúvel na água, é preferivelmente 70% em massa, mais preferivelmente 60% em massa. Quando uma taxa α excede 70% em massa, a taxa do segundo componente é inevitamente mais baixa do que 30% em massa correspondentemente, e as boas propriedades entéricas não podem ser mantidas.
[00227] A taxa β do copolímero de ácido metacrílico entérico como o segundo componente, é preferivelmente 30% em massa ou mais para fazer a película da cápsula exibir suficiente resistência ao ácido como uma cápsula entérica dura. Mais preferivelmente, a taxa β é 35% em massa ou mais. Por outro lado, a fim de manter dureza apropriada e resistência à rachadura da película da cápsula, O limite superior de β é 60% em massa ou menos, mais preferivelmente 50% em massa ou menos. Na presente invenção, o primeiro componente e o segundo componente são essenciais, e uma taxa da soma do primeiro componente e o segundo componente, isto é, (α + β)/(α + β + γ + δ), é preferivelmente 70% em massa ou mais. Devido uma cápsula entérica dura da presente invenção ter uma característica de estrutura fina como descrito mais tarde, boa resistência ao ácido (propriedades entéricas) podem ser realizadas, mesmo quando α > β, em particular. Mais especificamente, uma composição em que α é 40 a 60% em massa, e β é 30 a 50% em massa é mais preferida.
[00228] O copolímero de éster de (met)acrilato de alquila insolúvel na água, ou etil celulose como o terceiro componente é preferivelmente 40% em massa ou menos, preferivelmente 30% em massa ou menos. O terceiro componente da mesma forma funciona como um plastificante, mas é adicionalmente usado no lugar de algum do segundo componente.
Em outras palavras, γ/β é preferivelmente 0,5 ou menos, preferivelmente 0,4 ou menos.
[00229] Além do mais, a taxa δ do quarto componente contida na película é 12% em massa ou menos, preferivelmente 10% em massa ou menos, mais preferivelmente 5% em massa ou menos. Quando o quarto componente é demais, as propriedades entéricas tendem a ser prejudicadas. Da mesma forma, alguns dos plastificantes tendem a diminuir a dureza das películas das cápsulas sob uma umidade alta.
[00230] Na presente invenção, uma mistura de diferentes tipos de MC ou HPMC, tendo um valor de viscosidade de 6 mPa·s ou mais podem ser usados, ou MC e/ou HPMC tendo diferentes valores de viscosidade podem ser usados na mistura, no caso em que a quantidade total destes diferentes tipos de celulose solúvel na água, com um valor de viscosidade de 6 mPa·s, pode ser considerada como o primeiro componente, e uma taxa do mesmo pode ser definida como α% em massa. No a seguir, o mesmo se aplica ao segundo, terceiro e quarto componentes. Quando uma pluralidade de tipos de copolímeros de ácido metacrílico entéricos são usados, a quantidade total dos mesmos é considerada como o segundo componente, e uma taxa do mesmo é definida como β% em massa. Quando uma pluralidade de tipos de copolímero de éster de (met)acrilato de alquilas insolúvel na água e/ou celuloses de etila são usados, a quantidade totaldos mesmos é considerada como o terceiro componente, e uma taxa do mês o é definida como γ% em massa. Quanto ao quarto componente também, quando uma pluralidade de tipos de plastificantes e tensoativos (emulsificantes) são usados simultaneamente, a quantidade total dos mesmos é considerada como o quarto componente, e uma taxa do mesmo é considerada como δ% em massa.
[00231] A película de cápsula entérica dura da presente divulgação, pode ainda conter um lubrificante, um agente sequestrante de metal, um agente corante, um agente protetor da luz, um aglutinante e assim por diante, em uma quantidade de cerca de 5% em massa.
[00232] Na película de cápsula da presente invenção, a presença de um a sal resultante da neutralização do copolímero de ácido metacrílico entérico, e a presença de produtos de neutralização de outros componentes da película associados com isso podem ser permitidos. Em outras palavras, algum do copolímero de ácido metacrílico entérico pode estar presente na película da cápsula, como um sal farmaceuticamente aceitável, ou como um aditivo de alimentação. O sal é pelo menos um selecionado do grupo consistindo em sais de metal alcalino, sais de metal alcalino terroso e sais de amônio. Preferivelmente, o sal é pelo menos um sal selecionado do grupo consistindo em sais de sódio e sais de amônio. Um sal de Na é particularmente preferido. Especificamente, os grupos carboxila do copolímero de ácido metacrílico entérico, são neutralizados por íons de um metal tal como Na e podem estar estavelmente presentes como grupos tais como - COONa na película sólida. Uma taxa desses resíduos de ácido neutralizado (tal como ácido carboxílico) é preferivelmente 20% ou menos, mais preferivelmente 15% ou menos, ainda mais preferivelmente 10% ou menos, por exemplo, baseado no número de mols (o número de grupos) dos resíduos de carboxila contidos no copolímero de ácido metacrílico entérico antes da neutralização, que são considerados como 100%. Isto é referido como grau de neutralização (a definição detalhada de grau de neutralização está descrta no Aspecto 2). A presença de sal excessivo não é preferida, porque ela faz a película ter uma tendência para rachar, ou sofre deterioração devido à precipitação do sal, ou desintegração devido à excessiva permeação de água. Por outro lado, a presença de uma quantidade de sal apropriada, ajuda a água a permear em, e dilatar a película da cápsula contendo o copolímero de ácido metacrílico entérico.
A dilatação da película da cápsula é eficaz em fechar a lacuna entre a tampa e o corpo, a fim de evitar a dissolução do mesmo mais completamente. Para este propósito, o grau de neutralização és preferivelmente 2% ou mais, mais preferivelmente 5% ou mais. As a result, the salt contained in the película da cápsula is preferivelmente
0.2% em massa ou mais, mais preferivelmente 0.5% em massa, in terms of its hidróxido (in the case of an Na salt, the mass of NaOH) based on the weight of the película. Por outro lado, o sal é preferivelmente 2% em massa ou menos, mais preferivelmente 1,5% em massa ou menos.
[00233] A fim da película da cápsula da presente divulgação ter plasticidade apropriada, e manter a resistência à rachadura, a película da cápsula preferivelmente contemn 2 a 10% em massa de umidade residual (umidade contida). Geralmente, quando a cápsula moldada é submetida a um tratamento por secagem, a uma temperatura na faixa de 30°C a 100°C, um predeterminado valor de umidade residual saturada é alcançado. Naturalmente, o tempo antes do valor da umidade de saturação ser alcançado é mais curto, quando o tratamento a seco é realizado em uma temperatura mais alta. A umidade residual muda quase reversivelmente, embora da mesma forma ela depende da umidade ambiental na ocasião do armazenamento de uma cápsula. Em outras palavras, um valor da umidade residual depois de um tratamento por secagem suficiente de 30 a 100° C, converge para um determinado valor de umidade de saturação, quando a cápsula é armazenada por diversos dias na temperatura constante e umidade relativa. Na presente invenção, um valor de umidade de saturação, depois do armazenamento por diversos dias a temperatura ambiente e umidade relativa de 43% é usado.
[00234] O valor da umidade de saturação (conteúdo de umidade) como a umidade residual na película a temperatura ambiente, e a umidade relativa de 43% é preferivelmente pelo menos 2% ou mais,
mais preferivelmente 3% ou mais, ainda mais preferivelmente 4% ou mais, com base na massa total da película da cápsula. Por outro lado, o valor da umidade de saturação é preferivelmente 10% ou menos, mais preferivelmente 8% ou menos, ainda mais preferivelmente 6% ou menos, porque a umidade pode reagir com o fármaco preenchido em uma cápsula, se o teor de umidade é demais, quando uma cápsula é armazenada por um longo período de tempo.
[00235] A quantidade de umidade de saturação pode ser representada pela percentagem da perda do conteúdo de água na secagem, e a sua medição pode ser feita como a seguir.
[00236] Método para medir o conteúdo de umidade na película da cápsula pelo método de perda na secagem
[00237] Um sal de carbonato de potássio saturado, é colocado em um dessecador para criar uma atmosfera de umidade constante naquele lugar, e uma amostra (cápsula dura ou película) é colocada no dessecador. Depois, o desscador é lacrado e submetido ao condicionamento da umidade a 25°C por uma semana. Para o condicionamento da umiddade, os sais saturados a seguir (soluções aquosas) são usados. Em outras palavras, na presença de um sal de acetate de potássio saturado, um sal de carbonato de potássio saturadoe um sal de nitrato de amônio saturado, atmosferas com uma umidade relativa de cerca de 22%, 43% e 63%, respectivamente, pode ser criado. Depois a massa (massa úmida) da amostra, depois do condicionamento da umidade ser medido, a amostra é então seca por aquecimento a 105°C por duas horas, e a massa (massa seca) da amostra é medida novamente. A partir da diferença entre a massa secando antes (massa úmida) e a massa secando depois (massa seca), a taxa da quantidade de umidade diminuida durante a secagem por aquecimento a 105° C por duas horas (conteúdo de água) é calculada de acordo com a equação a seguir, e é definida como teor de água (%
em massa). Fórmula Matemática 1
[00238] É desejado que uma cápsula entérica dura de acordo com a presente invenção tenha uma forma e resistência mecânica (dureza e resistência à rachadura), idênticas ou similares àquelas de cápsula dura convencional comercialmente disponível, destinada para a administração oral para um ser humano ou animal. Está comercialmente disponível para ser referenciada, uma cápsula de gelatina ou HPMC (hipromelose). Desse modo, a película da cápsula tem uma espessura de 50 μm ou mais, preferivelmente 60 μm ou mais, mais preferivelmente 70 μm ou mais. Por outro lado,o limite superior da mesma é 250 μm ou menos, preferivelmente 200 μm ou menos, mais preferivelmente 150 μm ou menos. Em particular, a faixa de 70 a 150 μm é apropriada para uso direto, em uma máquina de enchimento comercialmente disponível. É requerido que a película da cápsula tenha uma tal espessura e resistência mecânica, equivalentes àquela da cápsula de película dura comercialmente disponível. A resistência mecânica pode ser avaliada por um "teste da resistência têensil", que é geralmente aplicado para um polímero usando uma película preparada em uma forma de tira (Documento de Não Patente 1, Capítulo 4).
[00239] Quando a resistência mecânica de uma cápsula de película dura é avaliada, é importante comparar películas de este que têm a mesma espessura. Desse modo, a resistência mecânica de uma película, que depende da composição do componente de uma cápsula dura, pode ser avaliada usando uma película fundida fabricada por um método de fundição, usando um líquido de preparação tendo a mesma composição do componente que composição do componente de um líquido de preparação de uma cápsula dura.
[00240] A película fundida é fabricada colocando um aplicador de metal sobre uma superfície de um vidro, ou película PET mantida na tempertura ambiente, fundindo um líquido de preparação a 50° C a 60° C, e movendo o aplicador de metal em uma velocidade constante, para formar uma película uniforme, com uma espessura de 100 μm. Depois disso, a película é seca a uma temperatura de tempertura ambiente a 30°C por cerca de dez horas.
[00241] A fim de obter uma película com uma espessura uniforme de 100 μm, aplicadores tendo lacunas variando de 0,4 mm a 1,5 mm podem ser usados apropriadamente.
[00242] A película fabricada pode submetida a um teste de tensão usando, por exemplo, um testador (analisador) de tampo de mesa compacto (EZ-LX from Simadzu Corporation), sendo depois cortado em uma forma de haltere de 5 mm × 75 mm (specificada em JIS K-7161-2- 1BA), por exemplo. Especificamente, ambas as extremidades da película são colocadas em um prendedor (comprimento de lacuna de 60 mm), e a película é puxada em uma taxa de tensão de 10 mm/min, para mostrar o alongamento da película e uma curva mostrando a relação entre o estresse (estresse tênsil) que ocorre na película e uma taxa of alongamento (distensão). A FIG. 5 mostra o resultado de um teste de estresse de alongamento tênsil típico. A partir da inclinação na região de deformação elástica sob estresse baixo no desenho, um módulo elástico que é um indicador de dureza pode ser obtido em uma taxa de alongamento na ruptura (%), que é uma taxa de alongamento no ponto de quebra, pode ser obtida (Documento de Não Patente 1, Capítulo 4). Quando a espessura da película é na faixa de 100 μm ± 50 μm, o módulo elástico é obtido por padronização de um valor de espessura da película de 100 μm, como sendo aproximadamente proporcional à espessura da película. Pode se acreditar que uma taxa de alongamento na ruptura dificilmente depende da espessura da película, quando a espessura da película está nessa faixa.
[00243] É desejado que a resistência mecânica mencionada acima seja mantida em um ambiente sob condições normais de uso (temperatura de cerca de 5 a 30° C e uma umidade relativa de cerca de 20 a 60%). Por exemplo, um teste de tensão pode ser conduzido para avaliar a resistência mecânica, depois da película fabricada se submetida ao condicionamento da umidade por uma semana ou mais, sob condições condicionando a umidade a 25° C e uma umidade relativa de 22% (sal de acetato de potássio saturado é usado). O teste de tensão é preferivelmente conduzido em um ambiente com uma temperatura de 25°C e uma umidade relativa de 22%.
[00244] O módulo elástico (modulo de Young), que é um indicador de dureza, é preferivelmente 1 a 5 GPa, mais preferivelmente 2 a 5 GPa. A taxa of alongamento na ruptura, que é um indicador de resistência à rachadura avaliada por um teste de tensão, é preferivelmente cerca de 2 a 30%, mais preferivelmente cerca de 3 a 20%. Geralmente, a dureza e a resistência à rachadura de uma película de cápsula entérica dura da presente invenção, são muitas vezes em uma relação de troca nessas faixas. Películas de revestimento ou película macia das cápsulas, são muitas vezes mais macias e têm uma taxa maior de alongamento na ruptura. Por exemplo, uma película que tem uma taxa de alongamento na ruptura de mais de 30% é geralmente muito macia em muitos casos, para ser apropriada como uma cápsula de película dura de auto-apoio. Emrelação à dureza de uma cápsula entérica dura da presente invenção, um módulo elástico na faixa de 1 a 5 GPa, ainda 2 GPa ou mais, pode ser obtida em quase a umidade relativa inteira, e faixas de temperatura em uma condição ambiente. Por outro lado, a umidade presente na película da cápsula em uma quantidade de cerca de diversas %, como descrito acima, pode geralmente influenciara na resistência mecânica, em particular propriedades de rachadura, como um plastificante. Sob condições de uso e armazenamento com uma umidade relativa baixa, a película da cápsula tem uma tendência para facilmente, quando o conteúdo de água diminui para cerca de 2 a 3%, por exemplo. Geralmente, quando a taxa de alongamento na ruptura cai para abaixo de 2%, uma cápsula é eminentemente sujeita a rachar, mesmo sob condições de manuseio normais. Na presente invenção, condicionamento de umidade e testes de tensão são conduzidos, em particular, em um ambiente com uma umidade relativamente baixa de 22% e uma temperatura de 25° C, de maneira que uma película que tem uma taxa de alongamento na ruptura de 2 a 30%, até 3% ou mais, pode ser obtida.
[00245] A película da cápsula entérica dura de acordo com o primeiro aspecto, exibe uma estrutura de múltiplas fases, separada em uma fase composta primária de um composto de celulose solúvel na água, e uma fase composta substancialmente de outros componentes. Essa estrutura referida como estrutura de ilha do mar, com as fases composta principalmente de um composto de celulose solúvel na água, sendo considerado como fases de "ilha", e a fase composta substancialmente de outros componentes sendo considerados como uma fase de "mar". As fases de ilha são fases compostas substancialmente de partículas de núcleo do primeiro componente. Aqui, "substancialmente" significa que as fases de ilha podem conter uma quantidade de vestígios de outros componentes que entraram naquele lugar e, por outro lado, a fase de mar pode conter o primeiro componente, que é parcialmente dissolvido naquele lugar. Da mesma forma, a fase de mar pode conter um copolímero de ácido metacrílico como o segundo componente, um plastificante, um agente de proteção de luz, um pigmento, um corante, um lubrificante e assim por diante. As porções de ilha não são necessariamente circundadas pelos mares e isoladas, e a película da cápsula pode ter uma estrutura lamelar em que ilhas ou mares são conectados uns aos outros. Isto pode ser definido como estrutura de duas fases na ordem de μm ou mais. Como mostrado mais tarde nos Exemplos, a "estrutura de mar-ilha" pode ser confirmada observando uma seção de corte transversal de uma cápsula de película dura, sob um microscópio de elétron de varredura ou similar. Da mesma forma, o estado distribuído de cada componente nas ilhas ou no mar, pode ser estimado por observação sob um microscópio Raman ou similar.
[00246] Na presente divulgação, o conteúdo de α do primeiro componente é 30 a 70% em massa, e o conteúdo β do copolímero de ácido metacrílico entérico como o segundo componente é 30 a 60% em massa, em particular. É presumido que propriedades entéricas suficientes podem ser garantidas, mesmo se a quantidade do segundo componente é relativamente pequena, porque as partículas de núcleo do primeiro componente são cobertas com as moléculas, ou partículas coloides do segundo componente. Em outras palavras, é presumido que as partículas de núcleo do primeiro componente, com um tamanho na ordem de 1 μm a 10 μm, sejam cada uma individualmente revestida com um revestimento entérico e agregadas para formar uma estrutura da película.
[00247] Tal como uma multifase, isto é, "estrutura de mar-ilha" não pode ser formada sem um tipo de estado de quase equilíbrio de uma dispersão de fluido, em um estado como descrito mais tarde. É desta maneira presumido uma dificuldade para formar tal estrutura de mar- ilha, através de moldagem por injeção ou moldagem por extrusão, utilizando a termoplasticidade de um componente do polímeroe de película. É da mesma forma presumido uma dificuldade para formar tal estrutura de mar-ilha, quando o primeiro componente é uma vez dissolvido e depois formado em uma película, através de um processo de gelificação quente.
[00248] O tamanho de cada fase de ilha depende do tamanho das partículas finas sólidas do composto de celulose solúvel na água, usado para a preparação de uma cápsula dura. Geralmente, o eixo menor se estende na direção da espessura da película, e é preferivelmente 1/3 ou menos, mais preferivelmente 1/4 ou menos, da espessura da película. As fases de ilha em uma cápsula de película dura preferivelmente têm um eixo menor com um comprimento de 0,1 μm ou mais e menos de 30 μm. Mais preferivelmente, as fases de ilha têm um eixo menor com um comprimento de 0,2 μm ou mais e menos de 20 μm. Para realizar o tamanho das fases de ilha, o pó do ingrediente seco do polímero de celulose solúvel na água (metilcelulose/hidroxipropil metilcelulose), preferivelmente tem um tamanho médio de partícula de 1 a 100 μm. Na presente divulgação, um método de difração a laser é usado em que uma partícula é irradiada com um raio a laser, e um tamanho de partícula de uma esfera equivalente é obtido, de um padrão de varredura obtido a partir daí. Em particular, a fração do volume do pó com um tamanho de partícula de 100 μm ou mais é preferivelmente menos de 50%, mais preferivelmente menos de 40%.
[00249] O método de difração a laser e as definitions do tamanho de partícula, o tamanho médio de partícula, fração de volume e assim por diante que são obtidos por este método são de acordo com JIS Z 8825. Líquido de preparação de cápsula entérica dura e método para preparação do mesmo
[00250] Um segundo aspecto da presente invenção refere-se a um líquido de preparação para preparar uma cápsula entérica dura (da mesma forma referido simplesmente como "líquido de preparação"), como descrito na seção 2 acima. A cápsula entérica dura da presente invenção é composta de uma película obtida secando o líquido de preparação dessa fase para remover um solvente a partir daí.
[00251] Especificamente, o segundo aspecto se refere a um líquido de preparação da cápsula entérica dura contendo um componente i, que é metilcelulose e/ou hidroxipropil metilcelulose tendo um "valor de viscosidade" de 6 mPa·s ou mais, quando na forma de 2% de uma solução aquosa a 20° C, um componente ii, que é um copolímero de ácido metacrílico entérico, um agente neutralizante básico e um solvente.
[00252] Aqui, o solvente para usar no líquido de preparação, é preferivelmente composto principalmente de água, e, em particular, é água purificada. Entretanto, em um processo de dissolução para obter uma dispersão de fluido de um composto de pó de sólido da celulose solúvel na água, e/ou o copolímero de ácido metacrílico entérico, um solventemisturado de água e pelo menos um selecionado de etanol e etanol anidroso pode ser usado. Durante a preparação do líquido de preparação, ou uma etapa de imersão da presente invenção, o etanol é principalmente evaporado. Desse modo, o líquido de preparação durante a imersão realmente tem um conteúdo de umidade de 80% em massa, mais preferivelmente 90% em massa ou mais. É preferido usar um substancialmente 100% de água purificada, excluindo impurezas inevitavelmente contidas.
[00253] Como descrito acima, no case de metilcelulose e hidroxipropil metilcelulose para o componente i, quando partículas finas não dissolvidas (geralmente 1 a 100 μm em diâmetro) da celulose solúvel na água são dissolvidas na água, se as partículas são primeiro dispersas em um ponto de névoa T0 (l temperatura de solução crítica mais baixa ) ou acima, e a temperatura da água é depois diminuída para dissolver as partículas, as partículas finas gradativamente começam a dissolver das superfícies e dilatam. Entretanto, as partículas não dissolvem completamente e maintêm um estado em que as partículas finas do sólido (dilatado) são dispersas em cerca de 30° C ou acima. Em outras palavras, uma dispersão de fluido (suspensão) é formada. Quando a temperatura da dispersão de fluido é mantid ana faixa de 30 a 60°C com agitação, o estado disperso permanece estável por pelo menos diversos dias.
[00254] Mais preferivelmente, é preferível usar, como o componente ii, uma dispersão coloidal de um copolímero de ácido metacrílico entérico, do qual uma emulsão aquosa contendo partículas coloides muito pequenas, que têm um diâmetro de mais de cerca de 0,01 μm e menos de 1 μm, é primeiro formada através de um processo de copolimerização em uma solução aquosa, de um nível de monômero por um processo de polimerização de emulsão. Como um resultado, uma dispersão de fluido de partículas coloides muito finas tendo um tamanho médio de partícula de menos de 1 μm, pode ser obtida sem uma etapa de dissolução, através de neutralização do componente de polímero sólido com uma agente de neutralização básico.
[00255] Alternativamente, quando um copolímero de ácido metacrílico entérico na forma e um pó sólido obtido pela evaporação para secar a umidade de uma emulsão aquosa produzida pela polimerização da emulsão para extrair somente o conteúdo sólido da mesma é usada, uma dispersão aquosa pode ser obtida novamente por parcialmente neutralizá-la com um agente de neutralização básico na água.
[00256] O agente de neutralização básico não é particularmente limitedo, uma vez que ele é um composto farmaceuticamente aceitável ou um aditivo de alimentação. O agente de neutralização básico é pelo menos um selecionado do grupo consistindo em sais de metal alcalino, sais de metal alcalino terroso, e sais de amônio. Preferivelmente, o agente de neutralização básico é pelo menos um hidróxido de metal selecionado do grupo consistindo em hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio e hidróxido de magnésio. Mais preferivelmente, o agente de neutralização básico é hidróxido de sódio.
[00257] No lugar ou em adição a esses hidróxidos de metal ou amônia, fosfato de hidrogênio de sódio (Na2HPO4), sulfito dissódio (Na2SO3), diidrato de citrato de trissódio (C6H5Na3O7·2H2O), monoidrato de gluconato de cálcio (C12H22CaO14·H2O), DL-malato dissódico n-hidrato (NaOOCCH(OH)CH2CONa·nH2O) e similares, podem ser da mesma forma usados como sais. Entre eles, fosfato de hidrogênio dissódio, sulfito dissódio, e citrato trissódio são preferidos, e fosfato de hidrogênio dissódio é particularmente preferido.
[00258] Quando o agente de neutralização básico é amônia ou carbonato de amônia, é preferível volatilizar amônia para remover o sal na película tanto quanto possível depois da formação da película.
[00259] O equivalente para a completa neutralização do componente ii e o grau de neutralização do mesmo podem ser definidos como a seguir.
[00260] A neutralização completa do componente ii é realizada adicionando o agente de neutralização básico em tal quantidade, que íons positivos derivados do agente de neutralização básico são equivalentes ou mais para um mol de grupos carboxila contidos no componente ii. Quando os íons positivos derivados do agente de neutralização básico são divalentes ou mais, a quantidade é substituída com 1/formação de ligações químicas. Neutralização completa se refere a um caso em que o componente iii e um agente de neutralização básico, são dissolvidos em um solvente de tal maneira que os íons positivos derivados do agente de neutralização básico é substancialmente equivalente em quantidade, aos grupos carboxila contidos no componente ii. O número de mols dos íons positivos equivalentes, isto é, "(equimolar quantidade) equivalente" se refere ao número de mols de íon positivo em uma tal quantidade, que 100% do número de mols (o número de grupos) de resíduos de carboxila, contidos antes da neutralização no copolímero de ácido metacrílico entérico podem ser bloqueados pela neutralização, por exemplo.
[00261] Especificamente, pode ser definido como a massa de KOH (peso molecular 56.10) necessária para neutralizar 1g de um copolímero de ácido metacrílico entérico projetado, isto é, (KOH)mg/g (KOH equivalente). Da mesma forma, o grau de neutralização é definido como a proporção da massa do agente de neutralização básico, atualmente adicionada para o equivalente de um agente de neutralização básico necessário para neutralização completa. O equivalente no caso em que o agente de neutralização básico é hidróxido de sódio NaOH (peso molecular 40.00), hidróxido de cálcio Ca(OH)2 (peso molecular 74.09), amônia NH3 (peso molecular 17.03), ou carbonato de amôonio (NH4) 2CO3 (peso molecular 96.09) é obtido pela conversão através do uso da fórmula a seguir: Fórmula Matemática 2 [(KOH equivalente) × (Peso molecular do agente de neutralização básico / formação de ligação química)]/(KOH peso molecular)
[00262] Geralmente, o equivalente de um agente de neutralização básico necessário para a neutralização completa, pode ser rotulado pelo fabricante com uma margem de cerca de ±10 a 20%, como uma faixa aceitável do grau de substituição de grupos carboxila.
[00263] Por exemplo, quando o componente ii é Eudragit, L30D-55 ou L100-55, fabricado por Evonik Industries AG, o KOH equivalente do mesmo é rotulado como 301.2 mg/g. Quando o agente de neutralização básico é hidróxido de sódio, o KOH equivalente é 214.8 mg/g. Da mesma forma, quando o agente de neutralização básico é amônia, o KOH equivalente é 91.4 mg/g. Quando o componente ii é Eudragit, FS30D fabricado por Evonik Industries AG, o KOH equivalente do mesmo é 56.7 mg/g. Quando the agente de neutralização básico is hidróxido de sódio, the KOH equivalent is 40.4 mg/g. Quando o agente de neutralização básico é amônia, o KOH equivalent é 17,2 mg/g. Um equivalente de neutralização mais exato pode ser determinado pelo métdo de tritação geral.
[00264] O grau de neutralização é definido como a proporção de massa do agente de neutralização básico, realmente adicionada à quantidade do agente de neutralização básico correspondente ao equivalente de neutralização; Fórmula Matemática 3 Grau de neutralização (%) = (Massa do agente de neutralização básica adicionado) / ((Equivalente de neutralização, massa) × Massa de polímero entérico} × 100
[00265] Por exemplo, quando Ε mg de NaOH é usada para Γ g do copolímero de ácido metacrílico entérico, L30D-55, os grau de neutralização é Ε/(241.8 × Γ) × 100(%). Ao mesmo tempo, o grau de neutralização é igual ao número de mols de resíduos de ácido carboxílico bloqueado através da neutralização por causa do número de mols dos resíduos.
[00266] Dois ou mais tipos de agentes de neutralização básicos podem ser usados em combinação, no caso em que a soma dos graus de neutralizaçãos dos agentes de neutralização individuais é considerada o grau de neutralização. Por exemplo, quando NaOH é adicionado para L30D-55 de tal maneira que o grau de neutralização corresponde à 8%, e Na2HPO4 (KOH equivalente, 316 mg/g) é ainda adicionado de tal maneira que o grau de neutralização corresponde à 6%, o grau de neutralização como um todo pode ser considerado como 14%.
[00267] Na presente invenção, uma dispersão coloide de L30D-55, que é um exemplo do copolímero de ácido metacrílico entérico, tem um pH de cerca de 2 a 3, e tem um pH na faixa de 5 a 6 depois da neutralização parcial.
[00268] Quando um copolímero de ácido metacrílico entérico fornecido como uma dispersão aquosa (latex), que foi formada de antemão em partículas coloides, pela polimerização da emulsão é usado, o agente de neutralização básico é ainda usado não para adicional dissolução ou refinamento de coloide na dispersão de coloides do componente ii, mas para realizar a estabilidade da dispersão de fluidomisturada com o componente i como descrito mais tarde. Desse modo, o agente de neutralização básico é suficiente em uma quantidade pequena. A quantidade a ser adicionada pode ser no máximo 20% ou menos, preferivelmente 15% ou menos, em termos do grau de neutralização para o copolímero de ácido metacrílico entérico. Como um resultado, o pH de um líquido de preparação da cápsula atinge a faixa de cerca de 5 a 6.
[00269] Além do mais para o componente i, o componente ii e o agente de neutralização básico, um copolímero de éster de (met)acrilato de alquila insolúvel na água podem ser adicionados como um componente iii. Uma dispersão de fluido de partículas coloides dos mesmos é preferida. Alguns dos copolímeros de éster de (met)acrilato de alquila insolúveis na água, podem ser diretamente formados em uma dispersão de fluido de partículas coloides, por um processo de polimerização de emulsão. Esses são preferidos porque eles são estáveis no estado disperso, e uma dispersão aquosa estável pode ser obtida.
[00270] Além do mais, um plastificante e um tensoativo (emulsificante) farmaceuticamente aceitáveis, e um aditivo de alimentação como descrito acima, podem estar contidos como um componente iv. O plastificante e o tensoativo (emulsificante) farmaceuticamente aceitáveis, e como um aditivo de alimentação, são da mesma forma eficazes no ajuste da viscosidade (reduzindo a viscosidade) de um líquido de preparação da cápsula, e melhorando a sua estabilidade em um estado disperso.
[00271] Quando as taxas do componente i, do componente ii, do componente iii e do componente iv, contidos em um líquido de preparação da cápsula entérica dura líquido, baseadas em uma massa total dos mesmos, que é assumida como 100% em massa, são defined como α’, β’, γ’ and δ’% em massa, respectivamente (α’ + β’ + γ’ + δ’ = 100), essas proporções são virtualmente iguais às taxas α, β, γ e δ, respectivamente, dos respectivos componentes em uma cápsula de película dura obtida pela imersão em um líquido de preparação e subsequentemente secando. Desse modo, as proporções de componente preferidas para a película da cápsula podem ser aplicadas. Aqui, a massa de cada componente é a massa do componente do polímero, e não inclui a mass do componente do solvente quando uma dispersão de fluido é usada.
[00272] Da mesma forma, a taxa do sal (Na, K, Ca, etc.) permanecendo na película da cápsula e depois secando, substancialmente corresponde ao grau de neutralização no líquido de preparação. Em outras palavras, quase a quantidade inteira de sal é incorporada na película. Geralmente, a dissolução em pH 1,2 é reduzida pelo efeito do sal permanecendo, mas a dissolução em um pH intermediário de cerca de 4 tende a aumentar. A partir também deste ponto de vista, o grau de neutralização do copolímero de ácido metacrílico é preferivelmente 20% ou menos.
[00273] Da mesma forma, a massa total dos componentes do polímero, isto é, o componente i, o componente ii, o componente iii e o componente iv, contidos em um líquido de preparação da cápsula entérica dura, não é limitada uma vez que um líquido de preparação da cápsula dura pode ser preparado. Preferivelmente, a taxa da massa total dos componentes do polímero, isto é, o componente i, o componente ii, o componente iii e o componente iv (concentração de componente do polímero), é preferivelmente 10 a 30% em massa, mais preferivelmente 12 a 25%, com base na massa em um líquido de preparação da cápsula entérica dura, que é considerado como 100% em massa. Quando a taxa da massa total dos componentes do polímero, isto é, o componente i, o componente ii, o componente iii e o componente iv, é menos de 10% em massa, o imersão está indivíduo a ocorrer durante a secagem, porque secar toma um tempo muito longo. i.Em particular, a concentration dos componentes do polímero do componente i e do componente ii (conteúdo sólido), é preferivelmente 7 a 20% em massa. Da mesma forma, a concentração do agente de neutralização básico em um líquido de preparação da cápsula é preferivelmente 0,02 a 0,7% em massa, mais preferivelmente 0,05 a 0,5% em massa.
[00274] Além do mais, quando um lubrificante, um sequestrante de metal, um agente corante, um agente protetor da luz e assim por diante são contidos, a soma destes é preferivelmente 2% em massa ou menos, mais preferivelmente 1% em massa ou menos, com base em um líquido de preparação da cápsula entérica dura, que é considerado como 100% em massa.
[00275] Geralmente, componentes de polímero dissolvidos ou dispersos em vez dos componentes i a iv, isto é, componentes tais como agente protetor da luz e o agente de neutralização básico, permanecem presentes na película da cápsula com suas taxas de componentes substancialmente mantidas. Além do mais para aqueles, alguma umidade no solvente permanece na película como descrito acima.
[00276] Na presente invenção, foi descoberto, com relação a um líquido de preparação de uma cápsula entérica dura, contendo um composto de celulose solúvel na água, pelo menos parcialmente dissolvido naquele lugar, e um copolímero de ácido metacrílico entérico disperso naquele lugar, cada um dos quais não tem capacidade de gelificação fria por si só, que é possível conferir uma capacidade de gelificação fria para um líquido de preparação de uma cápsula entérica dura, misturando os dois componentes mencionados acima. Em particular, foi descoberto que a interação entre um composto de celulose de alta concentração solúvel na água como o componente i, e um copolímero de ácido metacrílico entérico como o componente ii na presença de uma quantidade apropriada de um agente de neutralização básico é importante. Um líquido de preparação da cápsula entérica dura da presente invenção, é preferivelmente um líquido de preparação da cápsula entérica dura que exibe um aumento brusco no módulo de armazenamentos e no módulo elástico de perda, preferivelmente em uma quarta temperatura T4 (temperatura na qual um aumento brusco em viscosidade começa) abaixo de uma segunda temperatura T2 ou uma terceira temperatura T3, e se transforma em um estado de gel, em outras palavras, tem um módulo de armazenamento elástico G’ maior do que o módulo de perda elástico G’’ em torno da tempertura ambiente, quando a temperatura é diminuída de uma temperatura abaixo do ponto de névoa T0 (ponto de névoa ou dissolução da temperatura de partida) do composto da celulose solúvel na água, como o componente i como mostrado na FIG. 1. O que é importante é que a relação do módulo elástico de armazenamento G’ > módulo elástico de perda G’, é estabelecida em torno da tempertura ambiente com uma grande quantidade de umidade, que foi dificilmente seca e ainda contida. A magnitude da relação entre G’ e G’’ de T0 para T4 não é particularmente limitada, mas é preferido que G’ seja substancialmente igual a ou menor do que G’’.
[00277] O aumento brusco em viscosidade em torno de T4 durante o processo de refrigerar um líquido de preparação de cápsula da presente invenção, não ocorre geralmente em uma solução aquosa do componente ii (uma dispersão coloide do mesmo), o componente iii (uma dispersão coloide do mesmo), ou o componente iv sozinho, ou em uma solução misturada do componente ii, oe componente iii e o componente iv. É presumido que o aumento brusco em viscosidade em torno de T4, seja causado principalmente pela viscosidade estrutura, devido à interação entre as partículas finas dispersas do composto de celulose solúvel na água parcialmente dissolvido como o componente i. O fato de que o primeiro componente tem uma temperatura da solução crítica mais baixa, é apropriado para obter tal dispersão de fluido. Em particular, pelo efeito da viscosidadealta (isto é, peso molecular alto), no composto de celulose solúvel na água usado na presente invenção, a viscosidade tem uma tendência pronunciada para aumentar bruscamente por um digito ou mais, na faixa de temperatura T4 de cerca de 30 a 60°C durante o processo de refrigeração. A fim de utilizar tal aumento brusco em viscosidade, durante uma diminuição da temperatura, uma taxa α’ do componente i contido no líquido de preparação, é preferivelmente 30% em massa ou mais e 70% em massa ou menos. A viscosidade tende a aumentar lentamente, quando uma taxa is menos de 30% em massa (particularmente quando o valor de viscosidade é menos do que 10 mPa·s), e a viscosidade tende a ser tão alta como para tornar difícil a moldagem por um método de imersão, como descrito mais tarde, quando a taxa é mais de 70% em massa (particularmente quando o valor de viscosidade é mais de 100 mPa·s).
[00278] A fim de realizar as características de gelificação fria, devido às quais o líquido de preparação torna-se um estado de gel, em outras palavras, tem a relação do módulo elástico de armazenagem G’ > módulo elástico de perda G’’, pelo menos em torno da tempertura ambiente, a interação entre o componente ii e o componente i, ambos tendo uma concentração relativamente alta, é importante. De fato, com o componente i sozinho, a dispersão de fluido formada exibe um aumento brusco em viscosidade, devido à viscosidade estrutural no processo de diminuição da temperatura, mas a dissolução do componente i prossegue até as partículas finas não dissolvidas estarem todas dissolvidas, e a viscosidade estrutural desaparece quanto a temperatura é adicionalmente diminuida para cerca de 30° C ou mais baixa. Em outras palavras, é obtida uma mera solução de polímero com G’ < G’’. Os presentes inventores descobriram que a presença simultânea do componente i e o componente ii possibilita as partículas finas não dissolvidas do componente i, estarem presente estavelmente mesmo em torno da tempertura ambiente. Isto é presumido resultar na gelificação fria com G’ > G’’.
[00279] O componente i e o componente ii são essenciais, e a taxa da soma dos componentes (α’ + β’)/(α’ + β’ + γ’ + δ’) é preferivelmente 70% em massa ou mais. Da mesma forma, a fim de manter a resistência do gel fornecido pela interação entre o componente i e o componente ii, é preferido que as proporções das composições de α’ e β’ não sejam significativamente diferentes uma da outra. Uma composição em que α’ é 30 a 60% em massa e β é 30 e 60% em massa é preferida, e é preferido, em particular, que α’ seja na faixa de 40 a 60% em massa e β’ seja na faixa de 30 a 50% em massa.
[00280] Como o componente ii, o número de unidades de monômero de ácido metacrílico no copolímero é preferivelmente 20% ou mais, mais preferivelmente 30% ou mais. Mais especificamente, um copolímero composto de 40 a 60% em massa de ácido metacrílico, e 60 a 40% em massa de acrilato de etila é preferido. A gelificação fria menos sujeita a ocorrer, quando a taxa de unidades de monômero de ácido metacrílico é menos de 20% em massa. Alternativamente, é desejável que as unidades de monômero de ácido metacrílico são responsáveis por 6% em massa ou mais da massa total (α’ + β’ + γ’ + δ’).
[00281] Além do mais, a concentração do componente i no líquido de preparação é preferivelmente 5% em massa ou mais, mais preferivelmente 10% em massa ou mais. Quando a concentração do componente i é baixa, o líquido de preparação é menos indivíduo a exibir um aumento brusco em viscosidade, durante o processo de diminuição da temperatura. Por outro lado, a fim da viscosidade do líquido de preparação a uma temperatura entre T0 e T4, para ser apropriada para a moldagem de uma película da cápsula por um método de imersão, a concentração do componente i no líquido de preparação é preferivelmente 20% em massa ou menos, preferivelmente 15% em massa ou menos.
[00282] As características da gelificação fria como mostrado na FIG. 1, são consideradas como indesejáveis no revestimento, tal como um revestimento por spray, porque o produto de gelificação provoca obstrução no bico de borrifar e similares. Desse modo, um composto de celulose solúvel na água e um copolímero de ácido metacrílico entérico, ambos tendo uma concentração alta e uma viscosidade de 6 mPa·s ou mais, geralmente não são combinados seletivamente.
[00283] Por outro lado, quando o componente i e o componente ii são diretamente misturados com nenhum agente de neutralização básico presente no solvente, a mistura imediatamente gela e condensa. Desse modo, deve ser prestado atenção em relação ao método de preparação como descrito mais tarde.
[00284] Em outras palavras, um terceiro aspecto da presente invenção refee-se a um método para preparar um líquido de preparação de uma cápsula entérica dura, de acordo com o segundo aspecto.
[00285] Especificamente, o terceiro aspecto se refere a um método para preparar um líquido de preparação da cápsula entérica dura, incluindo misturar um componente i e um componente ii, sob uma condição em que um agente de neutralização básico está presente em um solvente. O componente i é metilcelulose e/ou hidroxipropil metilcelulose tendo um valor de viscosidade de 6 mPa·s ou mais, e o componente ii é um copolímero de ácido metacrílico entérico. Em relação ao copolímero de ácido metacrílico entérico, é preferível usar uma dispersão coloide do mesmo.
[00286] Como descrito acima, a fim de realizar um aumento brusco em viscosidade, e uma gelificação fria em torno da tempertura ambiente durante um processo de diminuição da temperatura, é importante usar o composto de celulose solúvel na água, tendo um valor de viscosidade na faixa 6 mPa·s ou mais como o componente i, e o copolímero de ácido metacrílico entérico como o componente ii em combinação. Entretanto, geralmente, quando estes são diretamente misturados um com o outro, ocorre a agregação imediatamente e a dispersão de fluido estável pode não obtida. Desse modo, estes devem ser misturados sob uma condição em que um agente de neutralização básico está presente no solvente. Para este propósito, o grau de neutralização para o componente ii é preferivelmente 2% ou mais, mais preferivelmente 5% ou mais. Por outro lado, devido a neutralização excessiva inibir a gelificação fria, o grau de neutralização é preferivelmente 20% ou menos, mais preferivelmente 1% ou menos, ainda mais preferivelmente 10% ou menos. Embora não ligado por uma teoria, é presumido que a interação entre partículas coloides do copolímero de ácido metacrílico entérico e/ou a interação entre grupos carboxila do ácido metacrílico, contido no copolímero de ácido metacrílico entérico e os grupos hidroxila da celulose solúvel na água, estão envolvidos no fenômeno de agregação, e o fenômeno de gelificação fria como descrito acima.
[00287] Mais especificamente, o terceiro aspecto inclui o aspecto 3- 1 a seguir.
[00288] O aspecto 3-1 de acordo com a presente invenção, refere-se a um método para preparar um líquido de preparação da cápsula entérica dura contendo um componente de película e um solvente, e método incluindo: uma etapa A: uma etapa de fornecer uma parcialmente solução neutralizada de um componente ii,
e uma etapa B: uma etapa de adicionar um componente i para a solução de parcialmente neutralizado, do componente ii fornecer uma solução parcialmente dissolvida do componente i.
[00289] Em cada etapa, cada componente pode ser adicionado para o solvente, ou o componente pode ser adicionado ou misturado com uma solução preparada em uma etapa anterior, e já contendo outros componentes. Uma temperatura de transição entre as respectivas etapas, ou a regulagem da temperatura misturando as soluções preparadas em cada etapa, pode ser estabelecida como apropriado de acordo com os requisitos a seguir.
[00290] [0165] Em relação ao copolímero de ácido metacrílico como o componente ii, é preferido usar uma dispersão coloide que pode dispensar com uma etapa de dispersão adicional por neutralização. Entretanto, a fim de evitar agregação indesejável e precipitação causada pelo mistura com o componente i, ou uma dispersão parcialmente dissolvida do componente i para estabilizar o estado disperso de um líquido de preparação da cápsula, é preferido misturar o componente ii com o componente i, na presença de um agente de neutralização básico mínimo.
[00291] Desse modo, na etapa A, uma solução parcialmente neutralizada do componente ii, é preparada adicionando um agente de neutralização básico farmaceuticamente aceitável, ou por antecedência um aditivo de alimentação ao componente ii, e o grau de neutralização do mesmo é preferivelmente como relativamente baixo como 2% ou mais, mais preferivelmente 5% ou mais. Por outro lado, o grau de neutralização é preferivelmente 20% ou menos, mais preferivelmente 18% ou menos, ainda mais preferivelmente 12% ou menos. Quando o grau of neutralização é excessivamente menos do que isto, a agregação ocorre imediatamente depois do componente i e o componente ii serem misturados, e uma dispersão aquosa estável não pode ser obtida. Por outro lado, o grau de neutralização é muito alto, o procedimento da gelificação fria de um líquido de preparação da cápsula tende a ser prejudicado.
[00292] A faixa ideal pode ser ajustada ajustando a razão da composição entre as unidades de monômero de ácido metacrílico e outras unidades de monômero de éster de (met)acrilato de alquila, no copolímero de ácido metacrílico ou a concentração do conteúdo sólido em um líquido de preparação da cápsula. Especificamente, quando o componente ii é um copolímero composto de 40 a 60% em massa de ácido metacrílico, e 60 a 40% em massa de acrilato de etila (mais especificamente, L30D-55), um grau de neutralização adequado é 2 a 20%.
[00293] Depois disso, na etapa B, o componente i é adicionado para a solução contendo o agente de neutralização básico e o componente ii, para preparar uma solução parcialmente dissolved do componente i. O componente i é adicionado à solução neutralizada contendo o componente ii, ou uma mistura de fluido da solução neutralizada do componente ii, e um dispersão de fluido do componente iv em uma primeira temperatura T1, igual a ou mais alta do que o ponto de névoa T0 do componente i, para preparar uma dispersão de fluido em que o componente i é parcialmente dissolvido em uma segunda temperatura T2 mais baixa do que o ponto de névoa.
[00294] No aspecto 3-1, a primeira temperatura T1 é igual a ou mais alta do que o ponto de névoa T0, e não é limitada uma vez que é uma temperatura mais baixa do que o ponto de ebulição do solvente. Por exemplo, a primeira temperatura T1 pode ser na faixa de 60°C a 90°C. Preferivelmente, a temperatura T1 pode ser na faixa de 70° C a 90°C.
[00295] No aspecto 3-1, a segunda temperatura T2 é preferivelmente mais alta do que a tempertura ambiente (20°C a 25°C), e mais baixa do que o ponto de névoa T0. Por exemplo, a segunda temperatura T2 pode ser na faixa de 30°C a 60°C. Preferivelmente, a temperatura T2 pode ser na faixa de 40°C a 60°C.
[00296] No aspecto 3-1, a viscosidade da dispersão do fluido em que o composto de celulose solúvel na água é disperso em um estado não dissolvido, a uma temperatura igual a ou mais alta do que T0 é muito baixa e aproximadamente menos do que 100 mPa·s. Quando o composto de celulose solvida na água começa a dissolver, a viscosidade gradativamente aumenta, para alcançar uma viscosidade mais alta do que 100 mPa·s, indicando que a dispersão do fluido passou T0, no processo de diminuição da temperatura. Uma dispersão de fluido em que as partículas finas de sólido não dissolvidas da celulose solúvel na água, estão estavelmente presentes para ser obtidas dentro de cerca de 10°C de T0. Quando a temperatura é ainda diminuida, a viscosidade continua a mostrar um aumento brusco de um a dois dígitos, até a viscosidade atingir 1000 mPa·s ou mais. Além disso, quando a temperatura se aproxima da tempertura ambiente, as partículas finas sólidas do composto de celulose solúvel na água, são dissolvidas quase completamente com a viscosidade alta sendo substancialmente mantida. Quando o composto de celulose solúvel na água é dissolvido quase completamente no solvente, a estrutura de mar-ilha da película da cápsula não pode ser mantida. Da mesma forma, devido um líquido de preparação da cápsula ter uma viscosidade muito alta (aproximadamente 10,000 mPa·s ou mais), é preferido que a temperatura T2 seja igual a ou mais baixa do que T0 e não caia abaixo de 30°C.
[00297] Como descrito acima, suspendendo o composto de celulose solúvel na água como o componente i, em uma solução neutralizada do componente iii na temperatura T1, que é igual a ou mais alta do que o ponto de névoa T0, e diminuindo a temperatura para a segunda temperatura T2, uma dispersão de fluido em que o componente i é parcialmente dissolvido pode ser preparada. Devido a dissolução prosseguir mais quando a diferença de temperatura entre T0 é T2 maior, o grau de dissolução parcial pode ser controlado como apropriado, usando a diferença de temperatura.
[00298] No líquido de preparação da presente invenção e os processos para preparar um líquido de preparação da presente invenção, uma etapa C de adicionar um componente iii pode ser adicionada na etapa A ou na etapa B. Um copolímero de éster de (met)acrilato de alquila como o componente iii, dificilmente tem interação que afeta a viscosidade ou a estabilidade química, com o componente i ou o componente ii, e pode ser adicionado como dispersão de água subsequentemente para a etapa A ou a etapa B.
[00299] Além do mais, o aspecto 3-1 pode ainda incluir uma etapa D de manter a solução obtida na etapa B ou C, em uma terceira temperatura T3 mais baixa do que o ponto de névoa do componente i. Da mesma forma, a terceira temperatura T3 é preferivelmente mais alta do que T2, e não mais baixa do que o ponto de névoa T0 por 10° C ou mais. Como um resultado, o estado parcialmente dissolvido do componente i pode ser mantido estavelmente. Por exemplo, a temperatura T3 pode ser na faixa de 30° C a 60° C. Preferivelmente, a temperatura T3 pode ser na faixa de 50° C a 60° C.
[00300] O componente iv do líquido de preparação da presente invenção, pode ser geralmente adicionado subsequente a qualquer uma das etapas B, C e D.
[00301] Além do mais, é desejável conduzir agitação, continuamente, em todas as etapas da preparação no aspecto 3. Por exemplo, quando o processo de preparação é executado em um recipiente cilindrico, é preferível ele realizar a agitação girando lâminas de agitação em forma de propulsor em 1 a diversas centenas de rpm.
[00302] A viscosidade de um líquido de preparação de cápsula pode ser ajustado, principalmente ajustando o valor de viscosidade e a concentração do componente i, e da mesma forma ajustando o grau de dissolução parcial da mesma. Em outras palavras, a viscosidade pode ser ajustada utilizando o fato de que a dissolução prossegue mais, e a viscosidade aumenta quando a diferença entre a temperatura de dissolução T0 e a temperatura T2 ou T3 é maior. Da mesma forma, é sabido que T0 é diminuido pelo efeito de salgar, quando a quantidade de vestígios de um sal de metal alcalino ou sal de metal alcalino terroso tal como NaCl, KCl, fosfato de hidrogênio dissodio, sulfito dissódio ou citrato trissódio, é adicionado, e grau de dissolução parcial do componente i pode ser da mesma forma ajustado ajustando T0.
4. Método para preparar cápsula entérica dura
[00303] Um quarto aspecto da presente invenção refere-se a um método para preparar uma cápsula entérica dura. De acordo com a presente invenção, a cápsula entérica dura pode ser preparad usando uma máquina de preparação de cápsula, para preparar outras cápsulas duras. A cápsula dura da presente invenção é characterizada por ser formada por um método de imersão, em particular por um "método de imersão de pino frio." Um "método de imersão de pino frio" é caracterizado pelo fato de que a temperatura de superfície do pino de moldagem durante a imersão, é mais baixa do que a temperatura de um líquido de preparação da cápsula.
[00304] O método para preparação (moldagem) de uma cápsula entérica dura não é particularmente limitado, uma vez que o método inclui uma etapa de preparar uma cápsula, usando um líquido de preparação da cápsula entérica dura, de acordo com a presente invenção. Em geral, uma cápsula entérica dura é obtida com a forma e espessura da cápsula desejadas, por imersão de um pino de moldar (pino de moldagem da cápsula) servindo como um molde para uma cápsula em um líquido de preparação da cápsula entérica dura, e curando e secando a película aderente ao pino de moldar quando ela é levantada (arrancada) (método de imersão). Especificamente, o método para preparar uma cápsula entérica dura, inclui uma etapa de abastecimento de preparação de um líquido de preparação da cápsula entérica dura, através do método mencionado acima, ou comprando um líquido de preparação da cápsula entérica dura, por exemplo, e uma etapa de preparação de imersão de um pino de moldar no líquido de preparação da cápsula entérica dura, levantando o pino de moldar, invertendo o pino de moldar de cima para baixo, e secando a solução aderente ao pino de moldar.
[00305] Mais especificamente, uma cápsula entérica dura usada na presente invenção, pode ser produzida através das etapas de moldagem a seguir: (1) uma etapa de imersão de um pino de moldar em um líquido de preparação da cápsula entérica dura (etapa de imersão), (2) uma etapa de levantar o pino de moldar de um líquido de preparação da cápsula entérica dura (líquido de imersão), e secando um líquido de preparação da cápsula entérica dura, aderente a um superfície externa do pino de moldar (etapa de secar), e (3) uma etapa de liberar a película da cápsula seca (película) de um pino da cápsula moldagem (etapa de liberação).
[00306] Aqui, um líquido de preparação da cápsula entérica dura é mantido a uma temperatura T5, que é mais baixa do que o ponto de névoa do composto de celulose solúvel na água, e mais alta do que a tempertura ambiente (20°C a 25°C), quando o pino de moldar e imerso dentro dele. T5 é preferivelmente não mais baixa do que o ponto de névoa T0 por 10° C ou mais, e mais preferivelmente igual a ou mais alta do que T2. Como um resultado, o estado parcialmente dissolvido do componente i pode ser mantido estável. Por exemplo, T5 é preferivelmente dentro da faixa de 30°C a 60°C. Quando o composto de celulose solúvel na água é HPMC ou MC, a temperatura T5 pode ser dentro da faixa de 40° C a 60° C. T3 e T5 podem similares um ao outro.
[00307] A viscosidade de um líquido de preparação da cápsula, durante a imersão, é preferivelmente 100 mPa·s ou mais, mais preferivelmente 500 mPa·s ou mais, ainda mais preferivelmente 1000m Pa·s ou mais na temperatura T5, na qual o líquido de preparação da cápsula é mantido.
[00308] Da mesma forma, a viscosidade de um líquido de preparação da cápsula durante a imersão é preferivelmente 10000 mPa·s ou menos, mais preferivelmente 5000 mPa·s ou menos, ainda mais preferivelmente 3000 mPa·s ou menos a temperatura T5, na qual um líquido de preparação da cápsula é mantido.
[00309] A viscosidade de um líquido de preparação da cápsula pode ser medida usando um único viscômetro de cilindro tipo rotativo (Brookfield tipo viscômetro, B-tipo viscômetro). Por exemplo, a viscosidade pode ser medida com um rotor M3 (faixa de medição 0 a 10,000 mPa·s) colocada em um líquido de preparação da cápsula preparado em uma proveta 1 L (quantidade de líquido 600 ml), e mantido a 55° C em uma velocidade rotativo de rotor de 12 r.p.m., com um tempo de medição de 50 segundos.
[00310] Em contraste, o pino de moldar durante a imersão preferivelmente tem uma temperatura de superfície T6, que é mais baixa que a temperatura do líquido T5 de um líquido de preparação da cápsula entérica dura, e mais baixa que a temperatura T4, em que ocorre um um aumento brusco em viscosidade, devido a gelificação fria ocorrer. Por exemplo, a temperatura T6 é em uma faixa de 20° C a 30° C, mais preferivelmente na faixa de 20 a 28° C.
[00311] A etapa de secar (2) não é particularmente limitada e pode ser conduzida na tempertura ambiente (20 a 30° C). Geralmente, a secagem é realizada por sopro na tempertura ambiente.
[00312] A películanão seca aderente a um superfície do pino de moldar, imediatamente depois é puxada para cima de um líquido de preparação da cápsula, tem uma composição substancialmentethe a mesma que a do líquido de preparação, e desta maneira tem um conteúdo de umidade de cerca de 70 a 90%, por exemplo. É preferível ajustar a temperaturade secagem, humidade e tempo de maneira que a película secando depois, pode ter um conteúdo de umidade de pelo menos 2% ou mais.
[00313] A película da cápsula preparada desta maneira é cortada para um comprimento predeterminado, e pode ser fornecida como uma cápsula entérica dura, com sua porção de corpo emparelhada, ou porção de tampa montada para esse fim ou não.
[00314] As cápsulas entéricas duras geralmente têm uma espessura de película na faixa de 50 a 250 μm. Em particular, cápsulas atualmente comercialmente disponíveis tem uma porção de parede lateral que geralmente tem uma espessura de 70 a 150 μm, mais preferivelmente 80 a 120 μm. Existem No. 00, No. 0, No. 1, No. 2, No. 3, No. 4, No. 5 e assim por diante, como tamanhos de cápsulas entéricas duras. Na presente invenção, uma cápsula entérica dura de qualquer tamanho pode ser preparada.
5. Formulação da cápsula entérica dura
[00315] Quando a cápsula entérica dura da presente invenção é usado, é possível realizar uma formulação de cápsula entérica dura preenchida com um fármaco ativo, e caracterizada por ser configurada para ter uma taxa de dissolução do fármaco ativo de 10% ou menos, depois do lapso de duas horas em um teste de dissolução usando uma solução que tem um pH de 1,2.
[00316] Exemplos do fármaco ativo para ser preenchido em uma cápsula entérica dura da presente invenção, incluem um componente ou dois ou mais componentes selecionados de agentes de cuidados de saúde de fortificação nutricional, antipirético, analgésico, e agenes anti- inflamatórios, agentes psicotrópicos, agentes ansiolíticos, agentes antidepressantes, hipnosedativos, agentes anticonvulsivos, agentes do sistema nervoso central, agentes de melhoramento do metabolismo do cérebro, agentes de melhoramento da circulação cerebral, agentes antiepilépticois, estimulantes simpatomiméticos, agentes gastrointestinais, antácidos, agentes anti-úlcera, agentes antitussivos e expectorantes, agentes antieméticos, anapnóicos, broncodilatadores, agentes anti-alérgicos, agentes para uso dental e oral, antiestaminas, agentes cardiotônicos, agentes para arritmia, agentes diuréticos, agentes hipotensivos, agentes vasoconstritores, vasodilatadores de coronária, vasodiladores periféricos, agentes para hiperlipidemia, colagogos, antibióticos, agentes quimioterapêuticos, agentes para diabetes, agentes para osteoporose, agentes antireumáticos, relaxantes do músculo esqueletal, agentes espasmolíticos, agentes hormonais, narcóticos alcalóides, fármacos sulfa, artrifugos, agentes anticoagulantes e agente antineoplástico. Esses components farmaceuticamente eficazes não são particularmente limitados, e podem incluir uma variedade de componentes conhecidos. Esses componentes podem ser usados sozinhos, ou como um fármaco composto com outros componentes. Da mesma forma, esses componentes são preenchidos em uma quantidade fixa conhecida como apropriado om base na condição, idade e assim por diante do paciente.
[00317] Exemplos dos agentes de cuidados de saúde de fortificação nutricional incluem vitaminas, tais como vitamina A, vitamina D, vitamina E (por exemplo, acetato de d-α-tocoferol), vitamina B1 (por exemplo, dibenzoil tiamina, hidrocloreto de fursultiamina), vitamina B2 (por exemplo, butirato de riboflavina), vitamina B6 (por exemplo, hidrocloreto de piridoxina), vitamina C (por exemplo, ácido ascórbico, L- ascorbato de sódio), e vitamins B12 (por exemplo, acetato de hidroxocobalamina,
cianocobalamina); minerais tais como cálcio, magnésio e ferro; proteínas; amino ácidos; oligossacarídeos; e fármacos brutos.
[00318] Exemplos de agentes antipiréticos, analgésicos e anti- inflamatórios incluem, mas não são limitados a, aspirina, acetaminofeno, etenzamida, ibuprofeno, cloridrato de difenildramina, dl-maleato de clorofeniramina, fosfato de diidrocodeina, noscapina, cloridrato de metilefedrina, cloridrato de fenilpropanolamina, cafeina, anidrido de cafeina, serrapeptase, cloreto de lisozima, ácido tolfenâmico, ácido mefenâmico,m sódio de diclofenaco, ácido flufenâmico, salicilamida, aminopirino, cetoprofeno, indometacina, bucoloma e pentazocina.
[00319] Em particular, a aplicação de uma cápsula entérica dura é altamente útil, quando o fármaco ativo provoca um efeito colateral no estômago, quando dissolvido no estômago, ou quando o fármaco ativo é instável para um ácido, mas requer não ser dissolvido no estômado, mas ser absorvido no intestino. Em outras palavras, uma formulação de cápsula entérica dura da presente invenção, é particularmente útil para uma formulação contendo um ingrediente ativo cuja eficácia é diminuída elo ácido gástrico, e porque uma cápsula pode proteger o ingrediente ativo do ácido gástrico e possibilita ele passar através do estômago eficazmente e ser transferido para o intestino.
[00320] Por exemplo, é sabido que a aspirina tem um efeito colateral que provoca sintomas como úlcera gástrica, quando administrada em uma grande quantidade na forma de grânulos não revestidos, por exemplo, e é uma das drogas típicas para a qual uma cápsula entérica dura é desejada ser aplicada.
[00321] Por outro lado, exemplos de componentes farmaceuticamente eficazes, instáveis para um ácido incluem omeprazol, lansoprazol, sódio de rabeprazol e hidrato de magnésio de esomeprazol, conhecidos como inibidores de bomba de próton (PPIs). PPIs atingem as células parietais, através do fluxo do sangue, e são ativados mediante contato com íons de hidrogênio de alta concentração nas canalículas secretórias das células parietais. Entretanto, PPIs são drogas que são extremamente instáveis em um ambiente acídico, e não podem exibir um efeito suficiente quando expostos a um ácido, antes de alcançarem as células parietais. Desse modo, PPIs são geralmente formados dentr de uma formulação entérica, a fim de possibilitar os PPIs exibirem suas capacidades para inibir a secreção de ácido.
[00322] Em particular, a fim de proteger um fármaco ativo sensível aos ácidos, é preferido usar uma cápsula entérica dura que tem uma taxa de dissolução de 25% ou menos, depois do lapso de duas horas em um teste de dissolução, usando uma solução, que tem um pH de 4,0, fornecer uma formulação de cápsula dura adaptada para ter uma taxa de dissolução do fármaco ativo de 30% ou menos, preferivelmente 25% ou menos, depois do lapso de duas horas em um teste de dissolução usando uma solução que tem um pH de 4,0.
[00323] O significado de pH de 4,0 é que é geralmente conhecido que o pH aumenta até cerca de 4,0 dentro de cerca de uma hora no estômago, depois de um alimento e é preferido evitar a dissolução no estômago, mesmo durante este tempo.
[00324] Duloxetina, que é um dos fármacos antidepressivos chamados inibidores de reabsorção de noradrenalina serotonina, é da mesma forma sensível aos ácidos e um ingrediente farmacêutico exemplarmente ativo, que é desejado ser formado em uma formulação entérica.
[00325] Alimentos saudáveis (incluindo alimentos para uso específico da saúde ou suplementos nutritivos, tais como fucoidano, ferro heme, e polifenóis) que podem ser preenchidos em uma cápsula entérica dura da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, peptídeos e aminoácidos (por exemplo, geleia real, ornitina, citrulina, ácido aminolevulínico, vinagre preto, ou aminoácidos hidrofóbicos tais como metionina, valina, leucina e isoleucina), proteínas (por exemplo, proteínas do leite tais como lactoferrina, colágeno e placenta), glicoproteínas, alimentos de enzima fermentadas (por exemplo, natocinase), coenzimas (por exemplo, coenzima Q10), vitaminas (por exemplo, β-caroteno), minerais, bactérias viáveis (por exemplo, leveduras, lactobacilus e bifidobactéria), extratos de plantas (por exemplo, drogas brutas e ervas, tais como extrato turmérico, extrato de cenoura, extrato de ameixa japanesa, extrato de folha de ginko, extrato de mirtilo e extrato suavissimus de Rubus), e substâncias orgânicas naturais tais como propolis, ou qualquer combinação das mesmas.
[00326] A cápsula entérica dura pode ser preenchida com um tal conteudo usando uma máquina de enchimento de cápsula conhecida por si, tal como uma máquina de enchimento de cápsula totalmente automática (nome do modelo: LIQFIL super 80/150, fabricada por Qualicaps Co., Ltd.) e uma máquina de enchimento e vedação de cápsula (nome do modelo: LIQFIL super FS, fabricada por Qualicaps Co., Ltd.). A porção do corpo e a porção da tampa da cápsula dura desse modo obtida, são unidas uma à outra cobrindo a porção do corpo com a porção da tampa, e montando elas uma à outra depois dos conteúdos serem preenchidos na porção do corpo. Então, quando necessário, a cápsula preenchida pode ser feita inviolável, usando uma técnica apropriada para permanentemente vedar a camada. Tipicamente, uma técnica de vedação ou de padrão de faixas pode ser usado, e essas técnicas são bem conhecidas daqueles versados na técnica do campo de cápsulas. Como um exemplo específico, uma formulação de cápsula entérica dura pode ser obtida, aplicando um agente de vedação de uma solução de polímero, uma vez ou em uma pluralidade de vezes, preferivelmente uma ou duas vezes, para uma superfície da porção do corpo, e uma superfície da porção da tampa em uma direção circunferencial da porção do corpo e da porção da tampa,
dentro de uma certa largura em ambos os lados de uma borda da extremidade da porção da tampa para vedar as porções encaixadas. Como a solução do polímero, uma solução aquosa diluída de um polímero entérico, ou uma solução de um polímero entérico em um solvente de água/etanol ou água/isopropanol pode ser usada. Quando uma solução aquosa diluída de um polímero entérico, ou uma solução de um polímero entérico em um solvente contendo água é usada, um agente de neutralização básico, como descrito acima, pode ser usado para parcialmente dissolver o polímero entérico. Da mesma forma, um plastificante ou tensoativo pode ser adicionado para esse fim.
[00327] Um aspecto mais específico é um líquido de vedação contendo 10 a 50% em massa de L100-55, que é um pó seco de conteúdo sólido de L30D-55, um copolímero de ácido (met)acrílico usado para a película da cápsula, 0,0 a 0,6% em massa de NaOH como um agente de neutralização básico, e 0,5 a 40% em massa de citrato de trietia com um equilíbrio sendo solvente misturado de água/etanol. Preferido é um líquido de vedação contendo 12,5 a 40,0% em massa de L100-55, 0,0 a 0,4% em massa de NaOH como um agente de neutralização básico, e 1,0 a 3,5% em massa de citrato de trietila com o equilíbrio sendo o solvente misturado de água/etanol. Mais preferido é um líquido de vedação contendo 15,0 a 30,0% em massa de L100-55, 0,0 a 0,2% em massa de NaOH como um agente de neutralização básico, e 1,5 a 3,0% em massa de citrato de trietila com o equilíbrio sendo solvente misturado de água/etanol.
[00328] A taxa de etanol no solvente misturado de água/etanol é 10 a 70% em massa, preferivelmente 20 a 60% em massa, mais preferivelmente 30 a 50% em massa.
[00329] Como outro aspecto, sucinato e acetato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCAS) pode ser usado como o polímero entérico. Mais especificamente, um líquido contendo vedação de 10 a 40% em massa de HPMCAS-MF (fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) com o equilíbrio sendo etanol pode ser usado. Preferido é um líquido de vedação contendo 12,5 a 35% em massa de HPMCAS-MF com o eqilíbrio sendo etanol. Mais preferido é um líquido de vedação contendo 15 a 30% em massa de HPMCAS-MF com o eqilíbrio sendo etanol.
[00330] Quando a cápsula é vedada, um líquido de preparação da vedação da banda pode ser geralmente usado, a tempertura ambiente ou sob aquecimento. Do ponto de vista de evitar o vazamento de líquido de uma cápsula dura, o uso de um líquido de preparação de vedação, preferivelmente em uma faixa de temperatura de cerca de 23 a 45°C, mais preferivelmente cerca de 23 a 35°C, mais preferivelmente cerca de 25 a 35°C é desejado. Embora a temperatura do líquido de preparação de vedação pode ser ajustada, por um método que é per se conhecido, tal como um aquecedor de painel ou aquecedor de água quente, é preferido ajustar a temperatura usando um aquecedor de água quente circulante, ou uma unide de punção de enchimento da cápsula integrada mencionado acima, e a máquina de vedação que foi convertida para um circulante tipo aquecedor de água quente, por exemplo, porqu a largura da temperatura pode ser delicadamente regulada.
[00331] A formulação da cápsula entérica dura desse modo obtida da presente invenção, é projetada para exibir a resistência do ácido no estômago e liberar o conteúdo através da dissolução da película da cápsula, sendo depois transferida para dentro do intestino quando administrada e levada para o corpo de um ser humano ou animal. Para esse fim, é apropriado como uma formulação preenchida com um produto farmacêutico ou alimento, que não é desejado ser liberada no estômago.
[00332] Na presente invenção, a fim de aumentar a função entérica, conferir uma função de controle de distribuição de droga adicional, ou controlar o gás ou a permeabilidade da umidade, a película da cápsula pode ser revestida do lado de fora com um ou mais camadas de polímero adicionais.
[00333] A menos que de outra maneira estabelecido, uma camada de polímero significa uma camada contendo um polímero funcional, que confere uma propriedade mecânica ou química específica para a película da cápsula revestida com isso. O polímero funcional é um polímero entérico e/ou polímero de liberação de cólon, que tem sido convencionalmente usado para revestir uma forma de dosagem sólida farmacêutica (isto é, um polímero usado para desintegraruma forma de dosagem revestida na região do cólon do indivíduo), por exemplo.
[00334] Devido uma cápsula dura da presente invenção poder controlar a diferença na taxa de dissolver (uma taxa de aumento da taxa de dissolução no decorrer do tempo) em um ambiente intestinal, isto é, depois do pH alcançar 6,8, ela pode ser aplicada para a distribuição de drogas nos aspectos como descrito abaixo.
[00335] Em outras palavras, existem os seguintes aspectos. (Aspecto 5-1)
[00336] Este aspecto refere-se a um formulação de cápsula dura, que inclui uma cápsula entérica dura preenchida com um fármaco ativo, e é adaptada para ter uma taxa de dissolução do fármaco ativo de 75% ou mais, depois do lapso de 45 minutos e um teste de dissolução usando uma solução que tem um pH de 6,8.
[00337] Em particular, a formulação de cápsula dura pode melhorar a eficiência de absorção do fármaco ativo no intestino delgado, o distribuindo para uma seção superior do intestino delgado. (Aspecto 5-2)
[00338] Este aspecto refere-se a um formulação de cápsula dura que inclui uma cápsula entérica dura, preenchida com um fármaco ativo e é adaptada para tomar 60 minutos ou mais, antes de ter uma taxa de dissolução do fármaco ativo de 75% ou mais, em um teste de dissolução usando uma solução tendo um pH de 6,8.
[00339] Em particular, a formulação da cápsula dura pode distribuir o fármaco ativo para uma seção mais baixa do intestino delgado ou do intestino grosso, e é desta maneira esperado ser efcicaz na repressão de distúrbios inflamatórios nesses lugares. Alternativamente, a formulação de cápsula dura tem um fármaco ativo mais lono, liberando tempo no intestino delgado e pode ser esperado fornecer um efeito farmacêutico sustentado. (Aspecto 5-3)
[00340] Um novo exemplo de aplicação usando uma cápsula entérica dura de acordo com a presente divulgação, é uma formulação de cápsula dura caracterizada por conter uma cápsula entérica dura de acordo com a presente divulgação, em uma cápsula dura dissolvível em uma condição acídica. As cápsulas duras que podem ser dissolvidas em uma condição acídica incluem, mas não são limitadas a, cápsulas de gelatin e cápsulas de hipromelose, ou cápsulas de pululan. Em particular, em cápsula duras de hipromelose, celulose solúvel na água tendo um valor de viscosidade rotulada (grau de viscosidade) de 3 a 15 mPa·s é usada (Japanese Unexamined Patent Application Publication Nos. Hei 08-208458, 2001-506692, 2010-270039 e 2011-500871). Nestas, celulose solúvel na água, em particular HPMC, é responsável por quase 100% da película (a película pode conter cerca de 0 a 5% em massa de um agente de gelificação, um auxiliar de gelificação, um agente protetor de luz, um corante e assim por diante, e cerca de 0 a 10% em massa de umidade residual). Um ingrediente B ativo é preenchido de antemão em uma cápsula entérica dura de acordo com a presente divulgação, e um componente A farmaceuticamente eficaz e a cápsula entérica dura são preenchidos em uma cápsula dura dissolvível em uma condição acídica. Tal formulação de cápsula dupla permite a distribuição seletiva de diferentes componentes farmaceuticamente para uma pluralidade de sítios, de tal maneira que o ingrediente ativo A é liberado no estômago, e o componente B farmaceuticamente eficaz é liberado depois de uma cápsula alcançar o intestino. Cada ingrediente ativo A e o ingredient ativo B podem ser um fármaco ativo descrita na seção 5 mencionada acima.
[00341] Cápsula de película dura tendo estrutura de duas fases, e método para preparar a cápsula dura que tem a estrutura da película.
[00342] A característica da estrutura mar-ilha de uma cápsula de película dura, e o método (processo de produção) para preparar uma cápsula dura que tem a película estrutura divulgada neste relatório descritivo, não são limitados a uma cápsula entérica dura, e podem da mesma forma abranger uma nova cápsula dura funcional e um método para preparar a mesma, como descrito abaixo.
[00343] Em outras palavras, a divulgação desse relatório descritivo inclui o seguinte:
[00344] Uma cápsula dura composta de uma película de cápsula dura, que tem uma estrutura de duas fases consistindo de fases de partícula de núcleo, compostas de partículas finas deum polímero solúvel na água sem um fármaco ativo, e uma fase de ligação cobrindo superfícies das partículas de núcleo e/ou ligando asb partículas de núcleo, em que a fase de ligação principalmente contem um polímero funcional, que é diferente do polímero polímero solúvel na água e pode controlar as características de dissolução das fase da partícula de núcleo. Entre as resistências mecânicas requeridas para cápsulas duras, o módulo elástico, em particular, é realizado pelo polímero solúvel na água para as fases da partícula de núcleo. Para este propósito, o componente da fase de partícula do núcleo preferivelmente é responsável por 30% em massa ou mais, mais preferivelmente 40% em massa ou mais, de todos os componentes da película. Por outro lado, o limite superior da mesma é preferivelmente 70% em massa ou menos.
Alternativamente, a área de seccional de corte total das fases da partícula de núcleo, preferivelmente é responsável por 30% ou mais, mais preferivelmente 40% ou mais, de uma seção de corte de um cápsula de película dura. As fases da partícula de núcleo podem ser compostas de dois ou mais polímeros solúveis na água. O limite superior do mesmo é preferivelmente 70% ou menos. Por outro lado, a proporção de massa do polímero funcional para a massa da película da cápsula inteira, é preferivelmente 30 a 60% em massa. Além do mais, a soma do componente da fase da partícula de núcleo e o componente do polímero funcional, é preferivelmente 70% em massa ou mais da massa da película inteira.
[00345] Por outro lado, a função conferida para uma cápsula dura, é realizada pela fase de ligação contendo principalmente um polímero funcional. Aqui, a "função" é preferivelmente destinada a significar controle das características de dissolução da película da cápsula. O controle de características de dissolução se refere ao controle de características, tais como propriedades entéricas utilizando a dependência do pH, capacidade de dissolver no trato do intestino delgado, que é um ambiente com um pH ligeiramente maior do que 7, e propriedades de liberação sustentada. Em geral, as propriedades de liberação sustentada muitas vezes significam distribuição de um fármaco para do intestino delgado e sua liberação extendida naquele, e são desta maneira realizadas pelo uso de polímero entérico e de liberação sustentada, ou um uso combinado de um polímero entérico e um polímero de liberação sustentada. Esses polímeros são todos pouco solúveis em um solvente de água neutro. Exemplos específicos incluem um agente de revestimento composto de um copolímero entérico ou de ácido (met)acrílico de liberação sustentada, que é um copolímero de ácido metacrílico com um éster de (met)acrilato de alquila. Da mesma forma, um copolímero de éster de (met)acrilato de alquila insolúvel na água, pode ser da mesma forma usado para reduzir a permeação de água e para conferir uma função de liberação sustentada. Exemplos mais específicos usáveis do copolímero de ácido (met)acrílico, tendo uma função entérica incluem um copolímero composto de 40 a 60% em massa de ácido metacrílico, e 60 a 40% em massa de acrilato de etila como descrito acima. Exemplos usáveis do copolímero de éster de (met)acrilato de alquila insolúvel na água, tendo uma função de liberação sustentada, incluem um copolímero composto de 20 a 40% em massa de metacrilato de metila e 60 a 80% em massa de acrilato de etila como também descrito acima.
[00346] É convencionalmente conhecido que as características de dissolução podem ser controladas ajustando a razão de mistura entre um polímero entérico contendo grupos carboxila, em particular, um copolímero de ácido metacrílico e um polímero neutro (insolúvel em água) (Documentos de Patente 27, 28 e 29). Este método para controlar as características de dissolução pode ser aplicado à fase de ligação do presente filme de cápsula dura para controlar as características de dissolução de todo o filme de cápsula. No entanto, nestes Documentos de Patente, não há sugestão sobre uma composição contendo ainda uma quantidade significativa, por exemplo, 30% em massa ou mais, de um polímero solúvel em água, em particular, celulose solúvel em água e formação de uma estrutura de multifases contendo fases das partículas de núcleo das mesmas. Normalmente, uma resistência de filme autossustentável não pode ser obtida com tal agente de revestimento sozinho.Da mesma forma, um agente de revestimento de copolímero de ácido metacrílico entérico, por exemplo, é acídico por si só e, desta maneira, provoca uma contradição funcional em que o agente de revestimento, quando diretamente revestido em um fármaco ativo sensível a um ácido, desnatura e/ou decompõe o fármaco ativo (Documento de Não Patente 8). Desse modo, um processo de formulação complicado é requerido, em que um fluido de revestimento composto principalmente de um polímero entérico, é revestido em um núcleo (geralmente comprimido não revestido) contendo um fármaco ativo não diretamente, mas depois de uma camada intermediária ser revestida sobre isso, a fim de evitar contato direto com um ácido.
[00347] Na película que tem a estrutura de duas fases mencionada acima, as fases da partícula de núcleo de um polímero solúvel na água, pode manter a resistência mecânica de uma cápsula de película dura. Além do mais, é possível permitir uma cápsula de película dura manter resistência mecânica suficiente por si mesma, e controlar as características de dissolução da mesma, miturando uma quantidade relativamente pequena de um polímero funcional, mesmo sem um process complicado em que uma camada intermediária e um polímero funcional são revestidos em uma superfície externa de uma cápsula dura, composta meramente de um polímero solúvel na água. Da mesma forma, é possível evitar contado direto entre o fármaco ativo preenchido em uma cápsula dura e um fluido de revestimento, e é desta maneira possível evitar deterioração do fármaco ativo, causada por um agente de revestimento entérico como descrito acima. Desse modo, a proporção da massa das partículas de núcleo compostas de um polímero solúvel na água para a massa da película da cápsula inteira, é preferivelmente 30 a 70% em massa ou mais, mais preferivelmente 40% em massa ou mais. Até aqui, tem sido uma formulação que tem desintegração e características de dissolução desejadas realizadas, por exemplo, por revestir um pó ou grânulos contendo um fármaco ativo com um revestimento funcional, por um método tal como revestimento por aspersão, e comprimindo os pós ou grânulos revestidos em um comprimido sólido, e depois a adição de um aglutinante (Documento de Não Patente 9). Entretanto, uma cápsula dura obtida revestindo as partículas de núcleo de um polímero solúvel na água, sem um fármaco ativo de seguido de antemão pela formação da película em uma única operação, por um método de imersão, em particular, não é conhecido.
[00348] Aqui, a fim de formar a estrutura de duas fases em uma única operação de imersão, através de um método de imersão típico para uma cápsula dura, um líquido de preparação da cápsula dura contendo um solvente aquoso, em que partículas finas de um polímero solúvel na água livre de um fármaco ativo e farmaceuticamente aceitável, ou como um aditivo de alimentação são dispersas, e em que um polímero funcional diferente do polímero polímero solúvel na água é dissolvido, e/ou partículas coloides de um polímero funcional diferente do polímero solúvel na água são dispersas é usado. Em um líquido de preparação da cápsula para imersão, é preferido que pelo menos alguma, preferivelmente a maioria, das partículas de núcleo de um polímero solúvel na água permaneçam não dissolvidas para formar uma suspensão (dispersão de fluido de partículas finas sólidas), e o polímero funcional seja dissolvido ou coexista como uma dispersão de fluido de coloides estáveis mais finos do que as partículas de núcleo no solvente. A cápsula de película dura preferivelmente tem uma espessura na faixa de 50 a 250 μm. O ingrediente do polímero solúvel na água para formar as partículas de núcleo, que é geralmente suprido com um ingrediente seco (pó), preferivelmente tem um tamanho médio de partícula na faixa de 1 a 100 μm, que é suficientemente menor do que a espessura da película da cápsula.
[00349] Por outro lado, quando o polímero funcional forma partículas coloides, as partículas coloides preferivelmente têm um tamanho médio de partícula de menos de 1 μm, mais preferivelmente menos de 0,1 μm, que é cerca de um dígito menor do que aquele das partículas de núcleo.
[00350] Porque as partículas de núcleo são partículas finas de polímero solúvel na água permanecendo não dissolvidas, o polímero funcional adicionado separadamente não pode penetrar profundamente nas partículas de núcleo como dispersor, e é principalmente dissolvido ou disperso como partículas coloides no solvente, entre as fases de partícula e núcleo. O meio de dispersão leva à formação da fase de ligação. É preferido que as superfícies das partículas sólidas sejam revestidas com o polímero funcional no solvente aquoso, durante a perda na secagem e evitando a dissolução adicional, e uma dispersão de fluido estável das partículas de núcleo é formada.
[00351] Formando tais fases de partícula de núcleo, o polímero solúvel na água é preferivelmente um polímero, que é usado por si só como um material de uma cápsula de película dura que rapidamente dissolve na água. Acima de tudo, um polímero solúvel na água que tem uma temperatura de solução crítica mais baixa (LCST) (algumas vezes referida simplesmente como temperatura de dissolução), que é T0, (daqui em diante algumas vezes referida como um polímero LCST), é apropriado para formar uma dispersão de fluido (quase)estável de partículas finas não dissolvidas (dispersão de fluido da fase de núcleo) em um processo de diminuição da temperatura, em particular. Quando um pó de ingrediente seco da celulose solúvel na água mencionado acima, é uniformemente disperso na água em uma temperatura suficientemente maior do que a temperatura de soluçãocrítica mais baixa T0 e a temperatura da água é diminuida, as partículas finas do pó (que vão servir como partículas de núcleo) gradativamente entumecem e começam a dissolver parcialmente, provavelmente a partir de suas superfícies quando a temperatura passa em torno de T0.
[00352] No caso de uma solução aquosa de um polímero solúvel na água tendo uma temperatura de solução crítica mais baixa T0 (polímero de LCST) só, o polímero solúvel na água inicialmente se dissolve parcialmente, para formar uma dispersão de fluido de partículas finas no processo de diminuição da temperatura para T0 ou mais baixa. A dispersão de fluido, se a concentração da dissolução é apropriada, uma vez exibe um aumento bruto em viscosidade, presumido ser derivado de uma viscosidade estrutural. Depois, a viscosidade diminui e desaparece quando a dissolução ainda prossegue, e a dispersão de fluido se transforma em uma solução aquosa de concentração alta, em que o polímero solúvel na água é dissolvido quase completamente em torno da tempertura ambiente. A dispersão de fluido em um estágio inicial do aumento bruto em viscosidade forma uma dispersão de fluido estável de partículas finas, que vão servir como partículas de núcleo na película da cápsula, quando a temperatura é mantida constante para possibilitar nenhuma diminuição de temperatura adicional. A dispersão de fluido não necessita estar completamente em equilibrio e estado estável, uma vez que ela é estável (em um estado quase estável) por um aproximado período em que ela é usada industrialmente ou sob condições de armazenamento.
[00353] Por outro lado, a viscosidade de uma solução aquosa de um polímero LCST, submetido a um diminuição contínua da temperatura até o polímero estar uma vez completamente dissolvido, se torna mais baixa do que a viscosidade da dispersão parcialmente dissolvida. Da mesma forma, mesmo se a temperatura é aumentada para um nível mais baixo do que T0 novamente, a solução permanece para ser uma solução aquosa completamente dissolvida. Desse modo, pelo menos em uma temperatura mais baixa do que T0, as fases de partícula de núcleo com um tamanho na ordem de μm não são formadas novamente e a solução aquosa não se torna nebulosa outra vez. Esta é uma propriedade de polímeros LCST.
[00354] Quando a líquido de preparação da cápsula é permitido aderir a um pino de moldar, em uma temperatura mas baixa do que a temperatura do líquido de preparação, depois seca na superfície do pino, as fases da partícula de núcleo presentes no líquido de preparação na superfície do pino são dissolvidas em um líquido de preparação da cápsula completamente, e desaparecem durante um processo de diminuição da temperatura adicional. A fim de evitar isto, é requerido que as superfícies das partículas de núcleo sejam revestidas com moléculas ou partículas coloides de um polímero funcional, isto é, uma extremidade do polímero funcional é adsorvida em uma superfície de uma partícula de núcleo. Em um líquido de preparação da cápsula, quando as fases da partícula de núcleo compostas de um polímero LCST, em um estado parcialmente dissolvido foram revestidas com o polímero funcional, as fases da partícula de núcleo são evitadas de dissolução adicional em um processo de diminuição da temperatura, e a estrutura de duas fases é preservada.
[00355] Revestir as superfícies das partículas de núcleo com o polímero funcional pode ser realizado por uma interação, tal como uma ligação de hidrogênio, entre os grupos funcionais do polímero solúvel na água presente nas superfícies das partículas de núcleo, e os grupos funcionais do polímero funcional em um líquido de preparação da cápsula, por exemplo. Ao mesmo tempo, é desejado que as superfícies de partículas de núcleo individuais sejam cobertas quase completamente, com moléculas do polímero funcional como um resultado dessas adsorção. Se o polímero funcional é dissolvido, uma camada de adsorção de superfície densa será naturalmente formada facilmente. Mesmo quando o polímero funcional está na forma de uma emulsão de partículas coloides, o fato de que as partículas coloides têm um tamanho médio de partícula que é menor, por cerca de um dígito ou mais do que o tamanho médio de partícula das partículas de núcleo, é vantajoso e preferido para a formação de uma camada de adsorção de superfície densa nas superfícies das partículas de núcleo.
[00356] Exemplos do polímero solúvel na água incluem compostos de celulose solúvel na água (polímeros de celulose solúveis na água). O fenômeno é conhecido per se em que, em ua dispersão de fluido contendo uma solução aquosa diluída de um polímero de celulose solúvel na água (com uma concentração de menos de cerca de 5% em massa), e partículas coloides de um outro polímero disperss naquele lugar (latex), as moléculas do polímero solúvel na água dissolvidas adsorvem nas partículas coloides (Documentos de Não Patente 10 e 11). Da mesma forma, há um relatório sugerindo uma interação entre grupos hidroxila em celulose solúvel na água, e grupos carboxila em um polímero funcional (copolímero de ácido metacrílico), embora em um solvente ogânico (ligação de hidrogênio sejas considerada estar envolvida) (Documento de de Não Patente 12). Essas teorias descrevem uma interação entre moléculas de celulose solúvel dissolvida na água, e superfícies de partículas coloides em uma solução diluída (solução aquosa ou solução de solvente ogânico) de celulose solúvel na água com uma concentração de menos de cerca de 5% em massa.
Tal interação é, como revelado neste relatório descritivo, acreditado funcionar da mesma forma na interação entre as superfícies das partículas de núcleo do polímero solúvel na água, e as moléculas ou partículas coloides do polímero funcional na alta concentração (cerca de 10% em massa ou mais) de dispersão aquosa das partículas finas do polímero solúvel na água e o polímero funcional.
Entretanto, um exemplo específico não é conhecido, em que tal interação é controlada por um tratamento tal como um grau adequado e neutralização parcial, para utilizar um procedimento de viscoelasticiade dependente de temperatura (gelificação fria). Por outro lado, a película de cápsula de dura tendo uma estrutura de duas fases como revelado neste relatório descritivo, não está preso pela teoria da interação (tal como ligação de hidrogênio, força eletrostática ou força de van der Waals) em uma solução aquosa, e o método de preparação como descrito acima.
Da mesma forma, a interação entre as partículas de núcleo e o polímero funcional é suficiente quando adsorção ou revestimento do polímero funcional, nas partículas de núcleo dispersas na solução aquosa para imersão é pelo menos garantida, mais preferivelmente, a dispersão de fluido é estável, e não necessariamente necessita envolver um fenômeno tal como gelificação fria. A gelificação pode ser garantida por um agente de gelificação e um auxiliar de gelificação adicionado ao líquido de preparação, além do mais para o polímero funcional. A quantidade da mesma a ser adicionada é preferivelmente cerca de 3% em massa ou menos, mais preferivelmente 1% em massa ou menos, com base na quantidade total e um líquido de preparação da cápsula, que é considerado como 100% em massa.
[00357] A fim de tirar vantagem da função de revestimento intrínseca de um polímero funcional, ae quantidade do polímero funcional (ou partículas coloides do mesmo) a ser adsorvida, deve ser suficiente para pelo menos cobrir a área de superfície das partículas de núcleo quase completamente. A proporção de massa do polímero funcional para massa da película inteira da cápsula, é preferivelmente 30 a 60% em massa, embora acredite-se depender da mesma forma do peso molecular do polímero funcional, ou do tamanho de partícula das partículas coloides do polímero funcional. As partículas de núcleo são principalmente não dissolvidas, e desta maneira, na ase de ligação, uma composição composta principalmente do polímero funcional, é automaticamente realizada e funções efetivamente como uma camada de revestimento nas partículas de núcleo.
[00358] Por outro lado, a fim de aumentar a adesão entre as fases da partícula de núcleo do polímero solúvel na água e a fase de ligação, a fase de ligação pode conter um polímero solúvel na água parcialmente dissolvido. Por exemplo, como descrito no aspecto 3-1, quando um polímero LCST é usado para as fases da partícula de núcleo, o grau de dissolução parcial pode ser controlado, em outras palavras, a concentração do polímero solúvel na água na fase de ligação, pode ser ajustado como apropriado diminuindo a temperatura LCST para uma temperatura T2, que ligeiramente mais baixa que T0. Entretanto, é preferido que a fase de ligação seja composta principalmente de um polímero funcional. Em outras palavras, a taxa da massa do polímero funcional é preferivelmente 50% em massa, mais preferivelmente 60% em massa ou mais, ainda mais preferivelmente 70% baseado em massa na massa total dos componentes da fase de ligação, que é considerada como 100% em massa. Isto garante a função do controle de solubilidade do polímero funcional como a fase de ligação inteira.
[00359] Aqui, quando o polímero funcional é disperso como partículas coloides, as partículas coloides podem permanecer ou podem ser parcialmente dissolvidas. Desse modo, a fase de ligação por si só não necessariamente formam uma fase única, e pode ter uma estrutura de fase mais baixa. Além do mais, as partículas fina do polímero solúvel na água das fases da partícula de núcleo, podem conter dois ou mais tipos de polímeros solúveis na água. Além disso, fases individuais da partícula de núcleo podem ser circundadas pela fase de ligação e isoladas, ou as fases da partícula de núcleo podem ter uma estrutura de lamela, em que as fases da partícula de núcleo são conectadas uma à outra.
[00360] Como compostos de celulose solúvel na água tendo um LCST, derivados de celulose são conhecidos, em que alguns dos grupos hidroxila nas moléculas de celulose são substituídos para conferir solubilidade na água. Mais especificamente, esses são derivados de celulose em que alguns dos grupos hidroxila são substituídos com grupos metila e/ou grupos hidroxipropil, e, mais especificamente, são metilcelulose e hidroxipropil metilcelulose. O LCST dessa maneira é na faixa de cerca de 30 a 60°C.
[00361] A cápsula de película dura preferivelmente tem uma espessura na faixa de 50 a 250 μm como descrito acima. Desse modo,
o ingrediente do polímero solúvel na água, que é geralmente suprido como um ingrediente seco (pó), preferivelmente tem um tamanho médio de partícula suficientemente menor do que a espessura da película da cápsula. O tamanho médio de partícula é preferivelmente na faixa de 1 a 100 μm.
[00362] Mais preferivelmente, o polímero solúvel na água é metilcelulosee/ou hidroxipropil metilcelulose, tendo um valor de viscosidade de 6 mPa·s ou mais.
[00363] Um aspecto específico de uma cápsula dura entérica ou de liberação sustentada, composta de uma película de cápsula dura, tendo a estrutura de duas fases mencionad acima, que é formada em uma única operação de imersão, por um método de imersão geral, é uma cápsula dura entérica ou de liberação sustentada, composta de uma película contendo um componente I e um componente II. O componente I pode ser um polímero de celulose solúvel na água, tendo uma temperatura de solução crítica mais baixa, e um tamanho médio de partícula de 1 a 100 μm. O componente II pode ser uma base de revestimento entérico, e/ou uma base de revestimento de liberação sustentada, que são solúveis na água ou formam uma dispersão aquosa de partículas coloides. A cápsula dura entérica ou deliberação sustentada pod ser formada através de um process, incluindo pelo menos uma primeira etapa de imersão de um pino de moldar em um líquido de preparação da cápsula, mantido a uma temperatura próxima da temperatura de solução crítica mais baixa do componente I, o pino de moldar tendo uma temperatura de superfície que é mais baixa do que a temperatura do líquido de preparação, e o líquido de preparação sendo uma dispersão aquosa, contendo partículas finas não dissolvidas do componente I e do componente II; e uma segunda etapa de levantar o pino de moldar do líquido de preparação, e secando o líquido de preparação aderindo ao pino de moldar.
[00364] Como outro aspecto, um aspecto específico de uma cápsula entérica dura, composta de uma película de cápsula de dura, tendo a estrutura de duas fases mencionada acima, que é formada em uma única operação de imersão pelo método de imersão geral, é uma cápsula entérica dura composta de uma película contendo um componente I e um componente II. O componente I pode ser metilcelulose e/ou hidroxipropil metilcelulose, tendo um valor de viscosidade de 6 mPa·s ou mais. O componente II pode ser um copolímero de ácido metacrílico entérico. A cápsula entérica dura pode ser formada através de um processo incluindo pelo menos uma primeira etapa de imersão, um pino de moldar dentro de um líquido de preparação da cápsula entérica dura mantido em 30 a 65° C, o pino de moldar tendo uma temperatura de superfície que é mais baixa do que a temperatura do líquido de preparação, e um líquido de preparação da cápsula entérica sendo composto de uma dispersão aquosa, contendo partículas finas do componente I e do componente II, e ainda contendo um agente de neutralização básico que pode parcialmente neutralizar o componente II; e uma segunda etapa de levantar o pino de moldar do líquido de preparação e secando o líquido de preparação aderindo ao pino de moldar.
[00365] A discussão a cerca de um exemplo do mecanismo presumido da formação da estrutura de duas fases, que tem fases da partícula de núcleo de um polímero solúvel na água tendo uma LCST como descrito acima neste aspecto, pode fornecer um fundamento teórico para aplicação muito disseminada da divulgação deste relatório descritivo, para o campo de cápsulas duras, sem limitá-lo à descrição nesse relatório descritivo, a luz dos exemplos descritos depois. Entretanto, mesmo se a própria microestrutura de uma cápsula de película dura na presente divulgação é nova, o método de formação mencionado acima e sua teoria, não necessariamente se ligam à aspectos divulgados deste relatório descritivo. Exemplos I. Materiais usado
[00366] Os materiais usados nos Exemplos, Exemplos de Referências e Exemplos Comparativos são como a seguir.
1. Compostos de celulose solúvel na água
[00367] Como metilcelulose (MC) e hidroxipropil metilcelulose (HPMC), as séries de METOLOSE (marca registrada) ou séries de TC- 5 (marca registrada) e séries de SH de Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. foram usadas. Como a hidroxipropil celulose (HPC), as séries NISSO HPC de Nippon Soda Co., Ltd. Foram usadas. Nome de produtos específicos e seus tipos de grau de substituição e "valor de viscosidades" (rotuladas viscosidades ou graus de viscosidade), são mostrados na Tabela 2.
[00368] As distribuições do tamanho de partícula das séries TC-5 e séries SH, HPMCs foram medidos com um dispositivo de medição de distribuição de tamanho de partícula do tipo de difração a laser ("Diâmetro de distribuição de tamanho de partícula Microtrack MT3300II EX" fabricado por MicrotrackBEL Co., Ltd.). Os tamanhos médios de partícula foram na faixa de 50 a 100 μm. As frações do volume das partículas com um tamanho de partícula def 100 μm ou mais foram 50% ou mais. Tabela 2 Nome Tipo do grau Viscosidade Anotação nos exemplos a do de substitui rotulada seguir (de conformidade produto ção mPa・s com o número do produto do fabricante) MC SM ‐ 25, 100 SM**, ** é viscosidade rotulada HPMC 60SH 2910 50, 4000 60SH**, ** é Viscosidade rotulada HPMC 65SH 2906 50, 400 65SH**, ** é viscosidaderotulada
HPMC 90SH 2208 100 90SH**SR, ** é Viscosidade rotulada HPMC TC-5 2910 4,5, 6, 15 M, R e S correspondem às viscosidades rotuladas de 4,5, 6 e 15, respectivamente. HPC HPC L ‐ 6-10 HPC‐L
2. Copolímeros de ácido metacrílico entérico
[00369] EUDRAGIT (marca registrada) séries L30D-55 e FS30D de Evonik Industries AG foram usadas. Essas são todas dispersões de água com um conteúdo sólido de 30% em massa. A neutralização equivalente de L30D-55 para hidróxidode sódio é 214,8 mg/g, e a neutralização equivalente de FS30D para hidróxido de sódio é 40,4 mg/g.
3. Polímeros insolúveis na água
[00370] Como um copolímero de éster de (met)acrilato de alquila, Eudragit (marca registrada) séries NE30D de Evonik Industries AG foram usadas. Ele é suprido como uma dispersão de água com um conteúdo de sólido de 30% em massa. Como a celulosede etila, Aquacoat (marca registrada)) ECD-30 de FMC Technologies Inc. foi usada. Ela é fornecida como uma dispersão aquosa com um conteúdo sólido de 30% em massa.
4. Plastificantes e tensoativos (emulsificantes)
[00371] Tensoativos (emulsificantes) incluem estearato de Polyoxyl 40 (Nikko Chemicals Co., Ltd.), que é sólido em uma temperatura ambiente, Tween 80 (nome genérico de polissorbato 80, Kanto Chemical Co., Inc. ou Nikko Chemicals Co., Ltd.), que é líquido na temperatura ambiente, HCO60 (nome genérico óleo de rícino de polioxietileno hidrogenado 60, Nikko Chemicals Co., Ltd.), que é sólido na temperatura ambiente, SEFSOL 218 (nome genérico propileno glicol monocaprilato, Nikko Chemicals Co., Ltd.), que é líquido na temperatura ambiente, e sulfossuccinato de sódio de dioctil (Kishida Chemical Co., Ltd.), que é sólido na temperatura ambiente. Esses tensoativos da mesma forma têm múltiplos usos como, por exemplo, um agente estabilizante, um plastificante, um lubrificante, um plastificante, uma base e um aglutinante. PG (propileno glicol, Wako Pure Chemical Corporation) é um plastificante que é líquido na temperatura ambiente.
5. Outros
[00372] Hidróxido de sódio, Fosfato de hidrogênio dissódio, sulfito dissódio, e citrato de trissódo foram comprados de Wako Pure Chemical Corporation. Óxido de titânio (TIPAQUE A-100) foi comprado de Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. II. Métodos de mediçõ e teste
1. Teste de dissolução de cápsula
[00373] Na presente invenção, em princípio, o teste de dissolução especificado na Farmacopèia Japonesa, a 17a Edição revisada foi aplicada. Entretanto, por causa da Farmacopeia Japonesa não especificar a solubilidade de uma cápsula dura vazia por si mesma, a solubilidade (características de dissolução) de uma cápsula por si mesma, foi avaliada na presente invenção, avaliando a dissolução de acetaminofeno dissolvendo rápido. Cada cápsula foi preenchida com 40 mg de acetaminofeno, 140 mg de lactose, e 20 mg de glicolato de amido de sódio, e desse modo as formulações da cápsula entérica dura obtida foram testadas, de acordo com o método do teste de dissolução (a 17a Farmacopèia, 6.10-1.2 Método Paddle (velocidade rotatativa de paddle (remo) de 50 revolução/min) especificado na Farmacopeia Japonesa, usando um escoadouro correspondente à FIG. 6. 10-2a do mesmo, e mudanças no decorrer do tempo na taxa de dissolução de acetaminofeno foram medidas. Para o teste de dissolução, um teste de dissolução tipo banho Modelo 2100 fabricado por Distek Ltd. foi usado. A taxa de dissolução foi obtida pela absorção a 244 nm da solução no coletor do teste de dissolução, que aumentou com o progresso da dissolução de acetaminofeno de uma cápsula, baseado na absorção a 244 nm obtida quando a mesma quantidade de acetaminofeno foi separadamente dissolvida na solução completamente, no coletor do teste de dissolução, que foi definida como 100%. O número n foi estabelecido como N=1 to 6, e, quando n é igual a ou maior do que 2, a média do mesmo é usada como a taxa de dissolução. Aqui, um primeiro líquido e um segundo líquido como descrito abaixo foram usados como soluções de tampão, e a solução aquosa a seguir foi usada como uma solução de tampão 3. Em cada caso, a temperatura da solução no banho foi estabelecida para 37°C.
[00374] Primeiro líquido: 7,0 mL de ácido clorídrico e água foram adicionados à 2,0 g de cloreto de sódio e dissolvidos, e a quantidade foi ajustada para 1000 mL (pH cerca de 1,2, daqui em diante algumas vezes referida como "solução acídica").
[00375] Segundo líquido: Preparado adicionando um volume de água para um volume de solução de fosfato de tampão, obtida dissolvendo 3,40 g de fosfato de hidrogênio de potássio e 3,55 g de fosfato de hidrogênio de dissódio anidroso na água a 1000 mL (pH cerca de 6,8, daqui em diante algumas vezes referido como "solução neutra").
[00376] Solução de tampão 3: Preparada dissolvendo 3,378 g de hidrato de ácido cítrico, e 2.535 g de fosfato de hidrogênio de dissódio anidroso na água para 1000 mL.
2. Medição de viscoelasticidade dinâmica do líquido de preparação da cápsula
[00377] A viscoelasticidade dinâmica de um líquido de preparação da cápsula, foi medida com um reômetro (MCR102) fabricado por AntonPaar Ltd. Para a medição, um gabarito de medição do tubo cilíndrico duplo (modelo No. CC27/T200/SS), e um sistema de controle da temperatura C-PTD200 foram usados. Uma quantidade do líquido foi ajustada para cerca de 19 mL. Da mesma forma, a fim de evitar a evaporação da umidade durante a medição, cerca de 1 mL de óleo de semente de algodão foi derramado na superfície mais externa do líquido de amostra no tubo cilíndrico. A dependência da temperatura foi medida enquanto a temperatura foi diminuida de 60° C para 20° C em uma taxa de 1° C/min, e o ângulo de oscilação da tensão foi simultaneamente diminuido linearmente de 1 para 0,1%. A frequência angular ω (rad/sec) foi 2π/segundos. Como a viscoelasticidade dinâmica, os valores do módulo elástico de armazenamento G’(Pa), módulo elástico de perda G’’(Pa), viscosidade complexa |η*|=|G*|/ω=√(G’2+G’’2)/ω(Pa·s), e viscosidade η’’=G’’/ω(Pa·s) foram medidas.
3. Viscosidade do líquido de preparação da cápsula
[00378] A viscosidade de um líquido de preparação da cápsula (55° C) foi medida com um viscômetro Brookfield (TVB-10M (Toki Sangyo Co., Ltd.)). Para a medição, um rotor M3 (faixa de medição 0 a 10,000 mPa·s) foi usado. Depois, um líquido de preparação da cápsula foi preparado em um disjuntor de 1 L (quantidade de líquido 600 ml), o rotor foi colocado em um disjuntor e a medição foi feita a uma velocidade rotativa do rotor de 12 r.p.m. com um tempo de medição de 50 segundos.
4. Observação da estrutura da película
[00379] Um microscópio de elétron de varredura (SEM) e Raman microscópico, foram usados para a observação da estrutura da película. (1) SEM
[00380] Como um microscópio de elétron de varredura, Ultra55 fabricado por Carl Zeiss foi usado.
[00381] A fim de observar uma seção de corte de uma película da cápsula, a película da cápsula preparada foi cortada transversalmente em uma peça pequena, que foi embutida em uma resina de epóxi, e depois finamente fatiada com um microtome para obter uma seção para observação (com um tamanho de cerca de 300 a 400 μm quadrado e uma espessura de 2 a 3 μm). A seção foi submetida a um tratamento de disposição de vapor com PtPd. A seção foi irradiada com um raio de elétronem uma voltagem de aceleração de 3 kV para varrer a mesma. (2) Raman Microscópico
[00382] Como um dispositivo de Raman microscópico, Nicolet Almega XR fabricado por Thermo Fisher Scientific foi usado. O comprimento de onda de excitação foi ajustado para 532 nm, e a resolução foi ajustada para cerca de 10/cm (10 kaisers). O diâmetro de irradiação foi ajustado para 1 μmφ (100 lentes de objetivo de energia, 25 μm de microporosidade: 1 μmφ na direção planar × 2 μm na direção de profundidade (= espessura da seção), informação sobreuma porção interna colunar é obtida), a excitação para cima foi ajustada para 100% (10 mW ou menos @ posição da amostra), e o tempo de exposição × número de varreduras foi ajustado para 10 seg × 2.
[00383] A peça de cápsula de corte transversal foi embutida em uma resina de epóxi, e depois finamente fatiada, com um micrótomo para preparar uma seção com uma espessura de 2 μm. A seção foi observada em uma placa de metal.
[00384] Da mesma forma, para a observação da microestrutura de uma cápsula entérica por espectroscopia de imagem Raman, RAMAN plus fabricado por Nanophoton Corporation foi usado. Foi um comprimento de onda de excitação de 532 nm, um NA de 0,9, uma lente objetiva de energia 100, e uma resolução de cerca de 4 cm-1. A saída de excitação, tempo de exposição e assim por diante, foram adjustados como apropriado. O mapeamento foi realizado com foco nos picos a 1370 cm-1 (δCH3) e 1730 cm-1 (νC=O) como desvios de Raman inerente à TC-5S e L30D-55, respectivamente.
5. Observação do líquido de preparação
[00385] O líquido de preparação foi observado sob um microscópio óptico (BX53 fabricado por Olympus Corporation), tendo uma função de regulagem do estágio da temperatura. Observação da transmissão foi realizada usando uma lente ocular de energia 10, e uma lente objetiva de energia 10. A solução de preparação a 55°C foi despejada sobre uma lâmina de vidro, da mesma forma preaquecida para 55°C no estágio, e ainda revestida com um vidro de revestimento da mesma forma preaquecida a 55° C.
6. Concentração de sal residual na película
[00386] O sal (sódio) na película da cápsula foi submetido a um tratamento de incineração a seco, de acordo com o procedimento a seguir, e depois quantificado por espectrometria de absorção atôomica (AAS). A amostra foi pesada precisamente em um cadinho de platina, e ácido sulfúrico concentrado foi adicionado a isso. Depois disso, a mistura foi aquecida em uma fornalha eléctrica a 650° C até nenhuma substância orgânica permanecer. A cinza restante foi dissolvida em ácido clorídrico diluído, diluída como apropriado, e quantificada com um espectrofotômetro de absorção atôomico (Spectr AA-220 fabricado por Varian Medical Systems, Inc.).
7. Quantidade de umidade saturada Método para medir o conteúdo de água na película da cápsula pelo método de perda-na-secagem
[00387] Um sal de carbonato de potássio saturado foi colocado em um dessecador para criar uma atmosfera em um estado de umidade constante naquele lugar, e uma amostra (cápsula dura ou película) foi colocada no dessecador. O dessecador foi vedado e submetido a um condicionamento de umidade a 25°C por uma semana. Na presença de uma solução de acetato de potássio aquoso saturado, uma atmosfera com uma umidade relativa de cerca de 43% pode ser criada. Depois a massa (massa úmida) da amostra depois da umidade condicionada ter sido medida, a amostra foi então seca por aquecimento a 105° C por duas horas, e a massa (massa seca) da amostra foi medida novamente. A partir da diferença entre a massa antes de secar (massa úmida) e a massa depois de secar (massa seca), a taxa de quantidade de umidade que diminuiu pela secagem por aquecimento a 105°C por duas horas (conteúdo de água), foi calculated de acordo com a equação a eguir. Fórmula Matemática 4
8. Resistência mecânica de película da cápsula (medição de módulo elástico e taxa de alongamento na ruptura)
[00388] Quando a resistência mecânica de uma cápsula de película dura é avaliada, é importante comparar as películas de teste com a mesma espessura. Desse modo, a resistência mecânica de uma película, que depende da composição do componente de uma cápsula dura, foi avaliada usando uma película fundida fabricada por um método de fundição, usando um líquido de preparação tendo a mesma composição de componente que a composição de componente de cada líquido de preparação da cápsula dura, em vez de uma cápsula dura moldada por uma imersão. A película é excelente na uniformidade de espessura e reprodutibilidade de avaliação, e reflete bem a resistência mecânica como uma película da cápsula.
[00389] A película fundida foi fabricada colocando um aplicador de metal em uma superfície de um vidro ou película PET mantida a uma tempertura ambiente, fundindo um líquido de preparação a 50° C a 60° C no mesmo, e movendo o aplicador de metal em uma velocidade constante, para formar uma película uniforme com uma espessura de 100 μm. Depois disso, a película foi seca a uma temperatura de tempertura ambiente a 30°C por cerca de dez horas. A fim de obter uma película com uma espessura uniforme de 100 μm, aplicadores tendo lacunas variando de 0,4 mm a 1,5 mm foram usados apropriadamente.
[00390] A película fabricada foi cortada em uma forma de haltere de 5 mm × 75 mm (especificada em JIS K-7161-2-1BA), e depois submetida a um teste de tensão, usando um analisador de mesa de topo compacta (EZ-LX de Simadzu Corporation). Ambas as extremidades da película foram colocadas em um prendedor (comprimento de lacuna de 60 mm), e a película foi puxada em uma taxa de tração de 10 mm/min, a fim de mostrar o alongamento da película e uma curva entre o estresse que ocorre na película (estresse de tração) e uma taxa de alongamento (tensão). Um módulo elástico, que é um indicador de dureza, foi obtido da inclinação da curva e uma região de deformação elástica sob sstresse baixo na FIG. 5, e uma taxa de alongamento de um ponto de ruptura foi determinado em uma taxa de alongamento na ruptura (Documento de Não Patente 1, Capítulo 4).
[00391] Primeiro, o condicionamento da umidade foi realizado sob condições condicionamento da umidade de 25°C, e uma umidade relativa de 22% (sal de acetato de potássio saturado foi usado) por uma semana ou por mais tempo, e então o teste de tensão foi conduzido para avaliar a resistência mecânica. O teste de tensão foi da mesma forma realizado em uma umidade de ambiente conditionada, com uma temperatura de 25° C e uma umidade relativa de 22%. Da mesma forma, o teste de tensão foi realizado depois do condicionamento da umidade ter sido realizado, sob condições de condicionamento da umidade de 25°C, e uma umidade relativa de 63% (sal de acetato de potássio saturado foi uado) por uma semana ou por mais tempo. O teste de tensão foi mesma forma realizado em um ambiente de umidade condicionada, com uma temperatura de 25°C e uma umidade relativa de 63%. III. Método para preparar líquido de preparação
[00392] Um líquido de preparação da cápsula foi preparado de acordo com o procedimento a seguir. Todas as operações foram realizadas, enquanto a solução estava sendo agitada. A seguir, os conteúdos sólidos dos componentes i até iv são referidos como componentes de polímeros (no caso do componente iv, mesmo um polímero líquido pode ser referido como um conteúdo sólido). Da mesma forma, a massa total da solução corresponde à massa total da água purificada como um solvente como também o componente do polímero, o agente de neutralização básico e outros conteúdos sólidos (plastificante, agente protetor de luz etc.). A concentração do componente do polímero refere-se a uma proporção da massa total do componente do polímero para a massa da solução inteira (% em massa). III-1. Método para preparar líquido de preparação (correspondendo ao aspecto 3-1)
[00393] a. Água purificada a tempertura ambiente foi fornecida em uma tal quantidade que a concentração do conteúdo de sólido do polímero poderia alcançar uma concentração predetermineda (cerca de 20%), em consideração das quantidades de umidade na dispersão da água de um copolímero de ácido metacrílico como um componente ii (concentração do conteúdo de sólido 30% em massa), a dispersão de fluido de um copolímero de éster de (met)acrilato de alquila coo um componente iii (concentração do conteúdo de sólido 30% em massa), e a dispersão de fluido de óxido de titânio como um agente protetor de luz (concentração 22% em massa) para ser adicionada mais tarde.
[00394] b. Uma quantidade predeterminada de dispersão de fluido do copolímero de ácido metacrílico, foi adicionada à água purificada mencionada acima a tempertura ambiente. Depois disso, hidróxido de sódio (NaOH) e outros sais são adicionados como um agente de neutralização básico, para preparar a solução parcialmente neutralizada. A menos que de outra maneira estabelecido, nos exemplos a seguir, NaOH foi usado em uma quantidade correspondendo a uma neutralização parcial, de cerca de 8% de grupos carboxila do copolímero de ácido metacrílico. Em outras palavras, uma quantidade correspondendo a cerca de 8% da neutralização equivalente de MaOH, que é 214.2 mg/g, foi adicionada por grama do conteúdo de sólido do copolímero de ácido metacrílico. Os outros sais foram adicionalmente adicionados nesta etapa. O pH do líquido de preparação, depois de neutralização parcial, é geralmente na faixa de 5 a 6. O componente iii e o componente iv foram adicionados neste estágio.
[00395] c. Depois a temperatura dessa solução parcialmente neutralizada foi aumentada para 83° C, a dispersão de fluido de óxido de titânio foi adicionada, e a mistura foi bem agitada com um motor três- um. Depois disso, o composto de celulose solúvel na água foi adicionado, e uniformemente disperso de maneira a não formar inchaços para preparar uma suspensão. A suspensão foi desespumante.
[00396] d. A temperatura da solução foi diminuída para uma temperatura T2, igual ou mais baixa que a temperatura de dissolução (ponto de névoa, T0) do polímero solúvel na água, para preparar uma dispersão de fluido em que o composto de celulose solúvel na água foi parcialmente dissolvido. T2 foi definido para 50 to 55° C.
[00397] e. A dispersão do fluido preparado na etapa d, foi mantida em um líquido de temperatura de preparação T3 (55°C). A dispersão de fluido do componente iii e do componente iv pode ser adicionada neste estágio. Como um resultado, a viscosidade medida com um viscômetro Brookfield foi na faixa de cerca de 1,000 a 3,000 mPa·s. A concentração final de todos os componentes do polímero foi finamente ajustada, de maneira que a viscosidade pode cair nesta faixa através da adição de água morna pura e evaporação. Da mesma forma, a agitação foi realizada em 100 a 1,000 rpm, com lâminas de propulsor em todas as etapas mencionadas acima.
[00398] Aqui, na etapa d, pode ser determinado se ou não a dissolução do composto de celulose solúvel na água foi começada, com base em uma mudança na viscosidade da dispersão de fluido como um indicador. Especificamente, a viscosidade da dispersão de fluido, que tem sido substancialmente a mesma que a da água até então, abruptamente amenta com o início da dissolução. Da mesma forma, e enquanto a dispersão de fluido turbido torna-se uma solução semi transparente branca opaca, com a dissolução de algumas das partículas. Desse modo, a temperatura na qual a viscoelasticity aumenta abruptamente, ou uma temperatura aproximada T4 em que a dispersão de fluido torna-se semi-transparente, foi medida de antemão pela avaliação da viscoelasticidade dinâmica, para uma dispersão de fluido do composto de celulose solúvel na água só, e T2 e T3 foram definidos para ser localizados na frente (no lado de temperatura alta) de T4. IV. Método para moldar cápsula
[00399] Usando um líquido de preparação da cápsula preparado na seção III mencionada, uma cápsula dura foi preparada através de um método de imersão de um pino frio. Um pino de moldar (tamanho No.2) deixado para ficar na tempertura ambiente (cerca de 25°C), foi imerso por vários segundos em um líquido de preparação da cápsula, mantido em uma temperatura quase constante com uma temperatura de permanência T3= 55°C, e depois levantado na atmosfera. O pino de moldagem com um líquido de preparação da cápsula aderindo para esse fim, foi invertido de cima para baixo, e seco na temperatura atmosférica ambiente por dez horas ou mais. V. Exemplos de preparação V-1. Exemplo de preparação V-1
[00400] Nos exemplos a seguir e nos Exemplos Comparativos, um líquido de preparação da cápsula foi preparado de acordo com o Exemplo de Preparação III-1 (método de preparação do aspecto 3-1), e a moldagem foi realizada de acordo com o método de moldagem IV. As percentagens em massa dos conteúdos sólidos do componente i, do componente ii, do componente iii e do componente iv baseadas na massa total desses (massa total do componente de polímeros), que foram definidas como 100% em massa, foram representadas por α, β, γ e δ, respectivamente. A proporção de massa do agente de neutralização básico (NaOH) e outros sais, e a proporção de massa de óxido de titânio (agente protetor de luz) baseada na massa totalmencionada acima dos componentes de polímero, foram representadas por ε(%) e σ(%), respectivamente. A proporção de massa dos componentes de polímero, dos componentes i a iv, baseada na massa total da água purificada como um solvente, e os conteúdos sólidos dos componentes i a iv, foi definida como concentração do componente de polímero (%). Cada composição específica é mostrada na Tabela 3. Da mesma forma, nessas tabelas, o grau de neutralização (para o segundo componente) se refere ao grau de neutralização para o contudo de sólido, do componente ii na etapa A do método de preparação.
1. Exemplo 1, Exemplo Comparativo 1
[00401] As proporções de dissolução de uma cápsula em pH 1,2 (primeiro líquido), 4 (solução de tampão 3) e 6,8 (segundo líquido), e o módulo elástico, a proporção de alongamento e conteúdo de umidade de uma película fundida, com a mesma composição que a película da cápsula são mostradas na Tabela 3. Da mesma forma, dois tipos de faixas de líquidos de vedação, isto é, uma faixa de líquido de vedação contendo 20% em massa de HPMCAS-MF, com o eqilíbrio sendo etanol, e uma faixa de líquido de vedação contendo 19,1% em massa de L100- 55, 0,169% em massa de NaOH e 1,74% em massa de citrato de trietilm em um solvente misturado de água/etanol, contendo 40% em massa de (anidroso) etanol, foram preparados. A faixa de líquido de vedação foi aplicada na forma de uma faixa com uma largura de cerca de 5 mm, para cobrir as partes unidas da tampa e corpo de algumas das cápsulas do Exemplo 1, e seca a tempertura ambiente para formar uma vedação da faixa. Sem descascar ou similares ocorreram durante o teste de dissolução. Da mesma forma, a taxa de dissolução depois do lapso de duas horas no pH 1,2 foi capaz de ligeiramente diminuir. Mais precisamente, a vedação da faixa foi acreditada ser eficaz para evitar vazamento do conteúdo do fármaco (droga), devido à variação das tampas e corpos de cápsulas individuais, e reduzindo a variação na taxa média de dissolução como um todo. Este efeito foi acreditado ajudar uma cápsula manter boa vedação, em combinação com o fato de que a película da cápsula foi ligeiramente intumescida, para ser eficaz para fechar a lacuna mencionada acima, com um lapso de tempo no teste de dissolução.
[00402] Quando o tensoativo do quarto componente foi ainda reposto com SEFSOL 218, sulfossuccinato de sódio de dioctila ou HCO60, com as mesmas proporções de composição que aquelas mantidas nos Exemplos 1 a 9, foi da mesma forma confirmado que o melhoramento na resistência à rachadura (aumento na proporção de alongamento na ruptura), foi realizado sem prejudicar as propriedades entéricas. Essas podem reduzir a viscosidade de um líquido de preparação da cápsula, e desta maneira útil para o adjuste da viscosidade durante a imersão. Quando esses tensoativos ou plastificantes significantiamente excederam 10% em massa, o módulo elástico a 63% de RH tendeu a cair abaixo de 1 GPa·S.
[00403] Em outras palavras, a viscosidade de um líquido de preparação da cápsula, contendo o componente do polímeros de cada composição do Exemplo 1, foi na faixa de 500 a 10000 mPa·s, quando medida com um viscômetro tipo B a 55° C. No Exemplo 1-12, a adição de fosfato de hidrogênio dissódio, é eficaz na redução da viscosidade de uma cápsula líquida de preparação devido ao seu efeito de salinização. De fato, quando fosfato de hidrogênio dissódio não oi adicionado com a mesma proporção da composição mantida, o valor de viscosidade (grau de polimerização) de 60SH50, que é um HPMC, foi tão alto que foi difícil reduzir a viscosidade de um líquido de preparação da cápsula para 10,000 mPa ou menos, a menos que a concentração do conteúdo de sólido tivesse sido reduzida para diversas percentagens em massa. Tal concentração baixa de um conteúdo sólido não é preferida para a produção da cápsula pelo método de imersão, porque ela toma muito tempo para evaporar a umidade. Por outro lado, mesmo quando o fosfato de hidrogênio dissódio foi substituído com a mesma percentagem em massa de sulfito dissódio ou dihidrato de citrato de trissódio, com a proporção de composição do Exemplo 1-12 mantida, a viscosidade marcadamente diminui, devido ao efeito de salinização, pra uma faixa apropriada para a moldagem da cápsula por um método de imersão.
[00404] O Exemplo 1-1 foi um exemplo em que o primeiro componente tinha um valor de viscosidade de 4,5 mPa·s. A película do Exemplo Comparativo 1-1 foi muito frágil e tinha resistência mecânica insuficiente.
[00405] O Exemplo Comparativo 1-2 foi um exemplo em que o primeiro componente foi um hidroxipropil celulose (HPC). Ambas, a película da cápsula e a película fundida do Exemplo Comparativo 1-2, tinham uma superfície rugosa e uma baixa taxa de alongamento, e foi insuficiente em resistência mecânica como uma cápsula dura.
[00406] O Exemplo Comparativo 1-3 oi um exemplo em que a taxa da soma do primeiro componente e o segundo componente, foi menos de 70% em massa. Em particular, quando a proporção do primeiro componente foi menos de 30% em massa, a película fundida foi muito frágil e foi difícil molda uma cápsula dura. Aqui, muito frágil se refere a um caso em que a moldagem de uma cápsula dura é practicamente difícil, e uma taxa de alongamento é presumida cair muito abaixo de 2%.
[00407] O Exemplo Comparativo 1-4 foi um exemplo em que a taxa da soma do primeiro componente e o segundo componente, foi menos de 70% em massa. Em particular, quando a taxa do segundo componente foi menos de 30% em massa, a película foi insuficiente no efeito de redução da dissolução, em um pH de 1,2, e mostrando não ser apropriada para uma cápsula dura.
[00408] Os Exemplos Comparativos 1-5 e 1-6 oram exemplos em que a taxa da soma do primeiro componente e oe segundo componente foi 70% em massa ou mais, mas a taxa do segundo componente foi menos de 30% em massa. Neste caso, a película foi insuficiente no efeito de redução da dissolução, em um pH de 1,2 e mostrando não ser apropriada para uma cápsula dura.
[00409] O Exemplo Comparativo 1-7 foi um exemplo em que a taxa da soma do primeiro componente e o segundo componente foi 70% em massa ou mais, e a taxa do segundo componente foi 60% em massa ou mais. Neste caso, a película fundida foi muito frágil e a moldagem de uma cápsula dura foi difícil.
[00410] Quando o primeiro componente e o segundo componente, ambos, foram responsáveis por menos de 30% em massa, uma película seca de auto-suporte não foi capaz de ser obtida, e foi difícil forma uma cápsula, ou as características de dissolução ou características mecânicas não satisfizeram os requisitos para uma cápsula entérica dura.
[00411] Os Exemplos Comparativos 1-8, 1-9 e 1-10 foram exemplos de películas fundidas compostas somente do segundo componente (L30D-55) e o terceiro componente (NE30D), sem conter um HPMC como o primeiro componente. Tais películas são muitas vezes usadas para revestimento de comprimidos, por exemplo. Mesmo quando a proporção da composição entre o segundo componente e o terceiro componente foram variadas nesses exemplos, a resistência mecânica apropriada para uma cápsula de película dura não foi capaz de ser obtida.
As películas foram também insuficientes em resistência, como uma película de auto-suporte para serem submetidas ao teste de tensão, e extremamente macias ou frágeis.
Tabela 3 Primeiro componente Segundo Terceiro Quarto componente Concen- Agente de Grau de Outros componente Componente tração de neutralização básico neutraliza- compo- ção Celulose Valor de α (%) Copo- β (%) Políme- γ (%) Plastifi-cante, δ (%) Nome da ε (%) Nome da α (%) nente de (%) solúvel viscosi- límero ro tensoativo Substância Substância polímero em água dade de ácido insolú- mPa • s metacrí- vel em lico água Ex,1-1 SM-25 25 37,7 L30D-55 41,5 NE30D 20,8 Nil 0,0 18,3 NaOH 0,70 7,8 Óxido de titânio 3,1 Ex. 1-2 SM-100 100 37,7 L30D-55 41,5 NE30D 20,8 Nil 0,0 18,3 NaOH 0,70 7,8 Óxido de titânio 3,1 Ex,1-3 TC-5S 15 58,5 L30D-55 41,5 Nil 0,0 Nil 0,0 14,5 NaOH 0,70 7,8 Óxido de titânio 3,1 Ex,1-4 TC-5R 6 58,5 L30D-55 41,5 Nil 0,0 Nil 0,0 18,8 NaOH 0,70 7,8 Óxido de titânio 3,1 Ex,1-5 60SH-50 50 37,7 L30D-55 41,5 NE30D 20,8 Nil 0,0 15,4 NaOH 0,70 7,8 Óxido de titânio 3,1
125/140 Ex,1-6 TC-5S 15 48,1 L30D-55 41,5 Nil 0,0 PG 10,4 14,4 NaOH 0,70 7,8 Óxido de titânio 3,1 Ex. 1-7 60SH-50 50 53,3 L30D-55 41,5 Nil 0,0 Estearato de 5,2 14,4 NaOH 0,70 7,8 Óxido de titânio 3,1 polioxil 40 Ex,1-8 TC-5S 15 48,0 L30D-55 36,4 NE30D 15,6 Nil 0,0 17,8 NaOH 0,83 10,6 Óxido de titânio 3,1 Ex,1-9 TC-5S 15 48,0 L30D-55 36,4 NE30D 12,5 Tween 80 3,1 19,0 NaOH 0,83 10,6 Óxido de titânio 3,1 Ex. 1-10 TC-5S 15 48,0 L30D-55 36,3 Nil 0,0 Nil 0,0 15,3 NaOH 0,84 10,0 Óxido de titânio 3,1 FS30D 15,6 Ex. 1-11 TC-5S 15 48,1 L30D-55 36,4 Aquaco 15,6 Nil 0,0 16,4 NaOH 0,78 10,0 Óxido de titânio 3,1 at ECD- 30 Ex. 1-12 60SH-50 50 58,0 L30D-55 42,0 Nil 0,0 Nil 0,0 13,8 NaOH 0,76 8,0 Óxido de titânio 3,1 Na2HP04 1,02 6,0 Ex. 1-13 60SH-50 50 52,8 L30D-55 42,0 NE30D 5,2 Nil 0,0 14,8 NaOH 0,76 8,0 Óxido de titânio 3,1 Na2HP04 1,02 6,0 Ex. 1-14 60SH-50 50 52,8 L30D-55 42,0 Nil 0,0 Propileno 5,2 13,8 NaOH 0,76 8,0 Óxido de titânio 3,1 glicol Na2HP04 1,02 6,0
Primeiro componente Segundo Terceiro Quarto componente Concen- Agente de Grau de Outros componente Componente tração de neutralização básico neutraliza- compo- ção Celulose Valor de α (%) Copo- β (%) Políme- γ (%) Plastifi-cante, δ (%) Nome da ε (%) Nome da α (%) nente de (%) solúvel viscosi- límero ro tensoativo Substância Substância polímero em água dade de ácido insolú- mPa • s metacrí- vel em lico água Comp.
Ex.
TC-5M 4,5 58,5 L30D-55 41,5 Nil 0,0 Nil 0,0 21,2 NaOH 0,70 7,8 Óxido de titânio 3,1 1-1 Comp.
Ex.
HPC-L FP 6~10 58,5 L30D-55 41,5 Nil 0,0 Nil 0,0 19,3 NaOH 0,70 7,8 Óxido de titânio 3,1 1-2 Comp.
Ex. 60SH-50 50 27,3 L30D-55 41,5 NE30D 31,1 Nil 0,0 17,8 NaOH 0,70 7,8 Óxido de titânio 3,1 1-3 Comp.
Ex. 60SH-50 50 45,7 L30D-55 20,0 NE30D 34,3 Nil 0,0 14,0 NaOH 0,34 8,0 Óxido de titânio - 1-4
126/140 Comp.
Ex. 60SH-50 50 66,7 L30D-55 20,0 NE30D 13,3 Nil 0,0 11,0 NaOH 0,35 8,1 Óxido de titânio - 1-5 Comp.
Ex.
TC-5S 15 80,0 L30D-55 20,0 NE30D 0,0 Nil 0,0 11,0 NaOH 0,17 4,0 Óxido de titânio - 1-6 Comp.
Ex. 60SH-50 50 10,0 L30D-55 70,0 NE30D 20,0 Nil 0,0 29,9 NaOH 0,30 2,0 Óxido de titânio - 1-7 Comp.
Ex.
Nil 0 0,0 L30D55 75,0 NE30D 25,0 Nil 0,0 25,0 NaOH 1,37 8,0 Óxido de titânio - 1-8 Comp.
Ex.
Nil 0 0,0 L30D55 50,0 NE30D 50,0 Nil 0,0 25,0 NaOH 0,91 8,0 Óxido de titânio - 1-9 Comp.
Ex.
Nil 0 0,0 L30D55 25,0 NE30D 75,0 Nil 0,0 25,0 NaOH 0,46 8,0 Óxido de titânio - 1-10 continuação pH 1,2 pH 4,0 pH6,8 Módulo elástico/ Taxa de Valor de Valor de Valor de 60%RH (GPa) alongamento/22 umidade /60 umidade /22 umidade /43% %R %RH %RH RH (% calculado H (%) (%) (%) Taxa de Taxa de Tempo (min) Taxa de Dissolução dissolução após dissolução após (%) Ex,1-1 3,9 22,2 30 96,4 2,5 3,5 6,2 3,3 4,8 Ex. 1-2 2,1 16,0 45 98,8 2,7 5,4 6,3 3,1 4,7 Ex,1-3 6,3 16,9 30 100,0 3,3 6,2 7,3 3,5 5,4 Ex,1-4 6,5 44,0 30 100,0 3,2 2,6 7,4 3,4 5,4 Ex,1-5 Menor que 12,0 30 99,8 2,3 5,1 6,0 3,1 4,5 Ex,1-6 5,3 21,6 30 100,0 1,4 7,3 8,3 3,9 6,1 Ex. 1-7 8,1 23,6 30 97,8 2,9 6,5 7,0 3,2 5,1 Ex,1-8 6,2 34,6 30 97,9 2,0 4,2 6,3 2,8 4,6
127/140 Ex,1-9 9,2 46,7 30 97,5 1,7 6,0 6,4 2,7 4,6 Ex. 1-10 4,7 23,6 30 97,5 3,1 3,9 6,7 3,1 4,9 Ex. 1-11 5,5 26,1 30 95,2 2,7 2,4 6,6 2,9 4,8 Ex. 1-12 9,6 30,3 30 98,2 3,2 11,3 8,2 3,7 6,0 Ex. 1-13 30 98,0 2,9 6,4 7,9 3,6 5,7 Ex. 1-14 5,1 27,5 30 96,3 2,6 6,3 8,1 3,4 5,7 Comp.
Ex. 1 30 99,0 3,3 1,0 7,7 3,6 5,6 Comp.
Ex,2 6,9 30,0 - - 2,3 1,5 6,1 2,8 4,5 Comp.
Ex,3 9,2 74,8 - - Muito frágil Comp.
Ex,4 Em pH de 1,2, 25% ou mais foi dissolvido após o decorrer de duas - - - - - horas Comp.
Ex,5 Em pH de 1,2, 25% ou mais foi dissolvido após o decorrer de duas - - - - - horas Comp.
Ex,6 Em pH de 1,2, 25% ou mais foi dissolvido após o decorrer de duas - - - - - horas - Comp.
Ex,7 Muito frágil Comp.
Ex,8 - - - - Muito frágil Comp.
Ex,9 Muito frágil Comp.
Ex,10 - - - - Muito macio
[00412] Em seguida, quando uma peça foi cortada de uma seção de corte transversal da película da cápsula do Exemplo 1-3, e observada sob um microscópio de elétron de varredura, uma estrutura consistindo de fases alongadas de ilha e uma fase de mar como mostrado na FIG. 2 foi observada. Quando os componentes de cada fase foram analisados por análise de Raman microscópica, foi descoberto que a fase em que partículas escuras estão presentes no diagrama é a fase de mar, e as partículas escuras foram agregadas de óxido de titânio dispersas na fase de mar. É presumido que as partículas eram muito grosseiras ou agregadas, para entrar nas porções de ilha de HPMC não dissolvido. A composição do sódio residual na película da cápsula, medida com espectrômetro de absorção atômica, foi quase a mesma em quantidade que a concentração de NaOH em uma solução de pote. A partir disto, foi presumido que quase a quantidade inteira de NaOH que formou um sal (-COONa), e foi incorporada na película. A cápsula foi armazenada em um forno a 60° C por três dias, nenhuma mudança tal como amarelando, foi observada. Da mesma forma, não houve quase nenhuma mudança nos resultados do teste de dissolução. Acredita-se que nenhuma efeito adverso do sal na película foi observado, porque a quantidade de copolímero de ácido metacrílico entérico parcialmente neutralizado, no polímero entérico inteiro, foi como suficientemente pequena como cerca de 8%.
[00413] Além do mais, a observação da microestrutura de uma cápsula entérica, realizada em uma amostra da película para a qual óxido de titânio não tinha sido adicionado no Exemplo 1-3, por espectroscopia de imagem Raman revelou a separação entre uma região, em que quase somente um pico inerente para o HPMC foi detectado, e uma região em que picos de ambos, HPMC e L30D-55, foram simultaneamente detectados. Em outras palavras, dois tipos de fases, isto é, fases compostas principalmente dee HPMC (fases de ilha)
e uma fase em que HPMC e L30D55 foram misturados (fase do mar), foram observadas. Ainferência de que partículas finas sólidas de HPMC não dissolvido, permanecem para formar ilhas, e HPMC e L30D-55 parcialmente dissolvidos na forma de solvente de água, que formam uma fase de mar circundando cada ilha em um líquido de preparação da cápsula da presente invenção é confirmada. É presumido que devido o grau de neutralização ser cerca de 8%, a maior parte de L30D-55 é contida como partículas coloides. É mesma forma presumido que a taxa de intensidade de pico entre HPMC (1370 cm-1 (δCH3)) e L30D-55 (1730 cm-1 (νC=O)) na fase de mar, seja cerca de 32,5 versus 62,5, e dessa maneira L30D-55 é o componente principal e a fase de mar garante a função entérica. Além disso, é presumido que a coexistência de HPMC dissolvido na fase de mar e o polímero entérico, contribui para itensificar a adesão entre as fases de ilha (partículas de HPMC não dissolvidas), para aumentar a resistência mecânica da película da cápsula como um todo.
[00414] Em seguida, o líquido de preparação usado no Exemplo 1-3 foi derramado sobre um vidro deslizante, no estágio mantido a uma temperatura de 55° C, e ainda vedado com um vidro de tampa pré- aquecido para 55° C. Uma imagem de transmissão do líquido de preparação obtida por um microscópio óptico, é mostrada na FIG. 3. As partes esbranquiçadas na imagem, são partículas finas sólidas de HPMC não dissolvido. A região escura circundando é uma solução aquosa composta principalmente do polímero entérico, que contém óxido de titânio e dessa maneira parece escura. Além do mais, observação foi realizada com o líquido de preparação mencionado acima, sandwichado entre a tampa de vidro e o vidro deslizante, mantidos no estágio do microscópio enquanto a temperatura era diminuida para uma taxa de 10° C/min. Então, quase todas as partículas finas de HPMC não dissolvido, permaneceram até a temperatura atingir a tempertura ambiente, embora as partículas finas tenham mostrado mudanças em tamanho de partícula e forma, devido à probalidade de entumescimento causado pela permeação de água. Por outro lado, em uma dispersão de fluido de partículas HPMC (componente i), partículas não dissolvidas desapareceram e a quantidade inteira de partículas não dissolvidas foi dissolvida, quando a temperatura caiu abaixo de cerca de 30° C. No processo de preparar uma cápsula dura, a umidade nas partículas finas dispersas, que tinham inchado como descrito acima, evaporam durante a etapa de secar, e as partículas finas são comprimidas na direção da espessura da película, até o diâmetro das mesmas na direção da espessura, ser suficientemente menor do que a espessura da película da cápsula (cerca de 100 μm). Como foi visto a partir da vista de corte transversal da película na FIG. 2, o diâmetro na direção da espessura reduziu para cerca de 30 μm ou menos.
[00415] Quando um líquido de preparação da cápsula foi armazenado em um recipiente de agitação a 55°C, esta dispersão de fluido de partículas finas sólidas de HPMC, foi confirmada ser estável por pelo menos mais de uma semana. Durante este período, a viscosidade foi da mesma forma estável, exceto por flutuações inciais.
[00416] Além do mais, a FIG. 4 mostra mudanças no módulo elástico de armazenamento G’(Pa), módulo elástico de perda G’’(Pa) observadas quando a temperatura do líquido de preparação usado no Exemplo 1-3 foi diminuída da temperatura T1 para a tempertura ambiente. O módulo elástico de armazenamento G’(Pa) excedeu o módulo elástico de perda G’’(Pa), entre 40° C e 45° C, e permaneceu mais alto do que o módulo elástico de perda G’’(Pa), até a temperatura atingi cerca da tempertura ambiente. Istos demonstrou que o líquido de preparação é apropriado para a preparação de uma cápsula dura por um método de gelificação fria.
Tabela 4 Agente de Grau de Componente i Componente ii Componente iii neutralização neutralizaçã Con-centra- Aumento Formu- básico o Gelificação ção de bruto em lação de em torno da Copolíme- componen- viscosi- película Descrição temperatura ro de Nome da Nome da Para o te de dade em seca de HPMC α ambiente ácido β (%) substân- substân- ε (%) componen- polímero (G’>G") 30 a autossu- orMC (’/•) metacríli- cia cia te ii (%) 50°C porte co Dispersão de Substituiç Referência fluido do TC-5S 58,5 ão de 41,5 Nil 0,0 NaOH 0,00 0,0 x ᴼ ᴼ componente i água Dispersão de Substitui-ção Referência fluido do 58,5 L30D55 41,5 Nil 0,0 NaOH 0,00 0,0 x x x de água
131/140 componente ii Componente i * dispersão de Substitui- fluido do Agregado imediatamente depois Ref.
Ex. 1 -3 TC-5S 58,5 ção de 41,5 Nil 0,0 NaOH 0,00 0,0 componente ii de misturar água (sem agente neutralizante)
Ref.
Ex. 1 -4 TC-5S 58,5 L30D55 41,5 Nil 0,0 NaOH 0,70 7,9 14,5 ᴼ ᴼ ᴼ
Ref.
Ex. 1 -5 TC-5S 58,5 L30D55 41,5 Nil 0,0 NaOH 8,95 100,4 14,5 x x x
Substitui- Substitu- Ref.
Ex 2-1 60SH-50 37,7 ção de 41,5 ição de 20,8 NaOH 0,00 0,0 x ᴼ ᴼ água água
Substitui-ção Ref.
Ex 2-2 37,7 L30D55 41,5 NE30D 20,8 NaOH 0,00 0,0 x x x de água
Agregado imediatamente depois Ref.
Ex 2-3 60SH-50 37,7 L30D-55 41,5 NE30D 20,8 NaOH 0,00 0,0 de misturar
Ref.
Ex 2-4 60SH-50 37,7 L30D-55 41,5 NE30D 20,8 NaOH 7,8 7,8 ᴼ ᴼ ᴼ
Ref.
Ex 2-5 60SH-50 37,7 L30D-55 41,5 NE30D 20,8 NaOH 100,0 100,0 x x x
Ref.
Ex -3-1 TC-5S 47,7 L30D55 41,8 NE30D 10,5 NaOH 2,0 2,0 14,4 Ligeiramente agregado
Ref.
Ex 3-2 TC-5S 47,7 L30D55 41,8 NE30D 10,5 NaOH 4,0 4,0 1 4,4 ᴼ ᴼ ᴼ
Ref.
Ex 3-3 TC-5S 47,7 L30D55 41,8 NE30D 10,5 NaOH 1 2,0 12,0 14,4 ᴼ ᴼ ᴼ
Ref.
Ex 3-4 TC-5S 47,7 L30D55 41,8 NE30D 10,5 NaOH 15,6 15,6 14,4 ᴼ ᴼ ᴼ
Ref.
Ex 3-5 TC-5S 47,7 L30D55 41,8 NE30D 10,5 NaOH 20,0 20,0 4,4 x ᴼ ᴼ
132/140
2. Exemplo de Referências 1, 2 e 3
[00417] A fim de confirmar que o componente i, o componente ii, e uma quantidade apropriada de um agente de neutralização básico, são todos necessários para o líquido de preparação para um método de imersão de um pino frio e uma cápsula dura da presente invenção, várias soluções forame preparadas, e suas suitabilidades como um líquido de preparação da cápsula foram determinadas. Os Exemplos de Referência 1-1 a 1-5, e os Exemplos de Referência 2-1 a 2-5 foram baseados na mesma composição que aquela do Exemplo 1-3 e do Exemplo 1-5, respectivamente, exceto que nenhum óxido de titânio foi adicionado, e qualquer um dos componentes foi omitido e simplesmente reposto com a mesma massa de água purificada no método de preparação do aspecto 3-1.
[00418] A Tabela 4 mostra as composições dos líquidos de preparação (nenhum óxido de titânio é contido em cada caso), os resultados da medição de viscoelasticidade dinâmica com um reometro durante uma diminuição da temperatura, isto é, a presença ou ausência de gelificação a cerca da tempertura ambiente (Se G’>G’’ na medição do reometro, a gelificação é determinada ter ocorrido e indicada por "○." No caso em que G’<G’’ ou G’>G’’ mas G’ é tão pequena que a solidificação é virtualmente impossível, é indicada por "×."), e a presença ou ausência de um aumento bruto em viscosidade em 30 a 50° C. Da mesma forma, foi avaliado se uma película de auto-suporte pode ser obtida por um método de fundição como "Formação de película seca de auto-suporte." Esta avaliação mostra se um autossuporte pode ser formado sem qualquer outro material de suporte, e se a cápsula vazia de película dura tem, como apropriado, resistência mecânica. Na Tabela 4, o caso em que a película de auto-suporte foi capaz de ser formada é indicado por ○. O caso em que a película foi muito frágil ou macia como uma película de autossuporte, para remover de um substrato para o qual o líquido de preparação foi aplicado, mesmo quando o componente de concentração do polímero foi ajustado até certo ponto em um método de fundição que foi indicado por ×.
[00419] O procedimento de viscoelasticidade dinâmica durante a diminuição da temperatura, foi comparado entre um líquido de preparação da cápsula da presente invenção, que continha ambos de uma combinação de HPMC (TC-5S, 60SH-50), como o componente i com uma dispersão de fluido de Eudragit L30D-55, como o componente ii e um agente de neutralização básico necessário para a neutralização parcial apropriada (Exemplos de Referência 1-4 e 2-4), e soluções que faltaram em qualquer um dos componentes (Exemplos de Referência 1- 1 a 1-3 e 2-1 a 2-3). O componente omitido foi simplesmente substituído com a mesma massa de água purificda.
[00420] Dispersão de fluidos em que o componente i foi parcialmente dissolvido (Exemplos de Referência 1-1 e 2-1) exibiram um aumento em viscosidade, presumido ser devido à viscosidade estrutural em 30 a 50° C, mas não exibiram gelificação (G’>G") em cerca da tempertura ambiente. Uma dispersão de fluido do componente ii sozinho (Exemplo de Referência 2-2), exibiu um procedimento tipo líquido quase completamente sobre a faixa inteira de temperatura, e seu G’ a G’’ foram ambos muito baixos e cerca de menos de 100 mPa·s de 55° C para a tempertura ambiente. Em outras palavras, não é exibitdo um aumento apropriado em viscosidade no processo de diminuição da temperatura, nem uma capacidade de gelificação fria em torno da tempertura ambiente. Além disso, uma mistura de líquido do componente ii e do componente iii (Exemplo de Referência 2-2), da mesma forma não mostrou nenhum aumento em viscosidade apropriado no processo de diminuição da temperatura nem em uma capacidade de gelificação fria.
[00421] Um líquido de preparação da cápsula contendo somente o componente i e uma dispersão de fluido do componente ii sem um agente de neutralização básico (sem agente de neutralização) (Exemplo de Referência 1-3), foi inadequado como um líquido de preparação da cápsula, devido à significativa agregação ocorrida imediatamente depois de ambos os componentes terem sido misturados. Este fenômeno oi duramente afetado pela presença do componente iii ou do componente iv. Quando o componente i, o componente ii e o componente iii foram contidos, mas o componente ii foi completamente neutralizado com um agente de neutralização (Exemplos de Referência 1-5 e 2-5), um ligeiro aumento em viscosidade foi observado durante uma diminuição da temperatura, mas a viscosidade foi muito baixa (cerca de 100 mPa·s ou menos) como um todo, e propriedades de gelificação fria preferidas foram perdidas. Somente quando o componente i e o componente ii com um grau de neutralização de cerca de 8% foram misturados (Exemplos de Referência 1-4 e 2-4), uma gelificação fria apropriada foi apropriadamente obtida. A partir desses fatos, acredita-se ser importante que um líquido de preparação da cápsula, para preparar uma cápsula entérica dura contenha todos, o componente i, o componente ii e um agente de neutralização básico, capaz de parcialmente neutralizar o componente ii.
[00422] Além do mais, exemplos em que o grau of neutralização para L30D-55 com NaOH foram variados e mostrados nos Exemploe de Referência 3-1 a 3-5. Quando o grau de neutralização foi 2%, uma pequena quantidade de agregados começou a aparecer. Quando o grau de neutralização foi 20%, G’ uma vez excedeu G’’ no processo de diminuição da temperatura, indicando que a gelificação ocorreu. Entretanto, uma tendência foi observada em que as curvas finalmente cruzaram novamente e em torno da tempertura ambiente, em particular a 25° C ou menos, e G’ caiu abaixo de G’’. A moldagem da cápsula foi ainda possível, mas as propriedades de gelificação foram prejudicadas. Quando o grau of neutralização é maior do que isto, a imersão de líquido tornou a moldagem da cápsula difícil. Foi confirmado que um grau adequado de neutralização é requerido para gelificação fria.
[00423] Quando FS30D foi usado como o componente ii, a agregação imediatamente ocorreu, através de um fenômeno similar, quando ele foi misturado com o componente i se o grau de neutralização foi menos de 2%.
[00424] Naturalmente, as propriedades entéricas da película secando depois, não podem ser garantidas sem a presença do componente ii como uma base entérica. Com o próprio componente ii, ou com o componente ii e o componente iii sozinhos, a película resultante foi muito frágil e a formação de uma película de auto-suporte foi difícil. Na presente invenção, em particular, uma taxa do componente i entre os componentes da película, pode ser aumentada 20% em massa ou mais, preferivelmente 30% em massa ou mais, ainda mais preferivelmente 40% em massa ou mais, e uma película de auto-suporte pode ser realizada somente com o componente i e o componente ii (e uma pequena quantidade de um agente de neutralização básico).
3. Exemplo 2
[00425] Uma formulação de cápsula foi fornecida preenchendo um pó misturado de acetaminofeno em uma cápsula entérica dura do Exemplo 1-3, de acordo com a presente divulgação (tamanho No. 3) e usado como um cápsula interna. Uma formulação de cápsula tendo uma estrutura de cápsula dupla foi fornecida, preenchendo 100 mg de cafeína e a cápsula interna mencionada acima, em uma cápsula de hipromelose (Quali-V (marca registrada), tamanho No. 0). Depois um teste de dissolução de duas horas no primeiro líquido com um pH de 1,2, uma cápsula foi feita e subsequentemente submetida a um teste de dissolução no segundo líquido com um pH de 6,8. As mudanças na taxa de dissolução de cafeína e acetaminofeno no decorrer do tempo são mostradas na FIG. 6. No primeiro líquido, somente a cápsula de hipromelose, que não tem dependência de pH, foi rapidamente dissolvida e quase 100% de cafeina contida naquele lugar só foi dissolvida dentro de um curto período de tempo. Entretanto, a cápsula entérica dura de acordo com a presente divulgação não foi dissolvida, e menos de 10% de acetaminofeno foi dissolvido. Foi mostrado que o acetaminofeno começou a ser dissolvido rapidamente depois de uma cápsula ter sido transferida para dentro do segundo líquido, e 100% do acetaminofeno foi dissolvido dentro de cerca de 30 minutos.
4. Exemplo de Referência 4
[00426] No Exemplo de Referência 4-1, um líquido de preparação da cápsula opaca nebulosa com partículas finas de HPMC dispersas naquele lugar, foi fabricado da composição como mostrado na Tabela 5, através do mesmo processo de preparação como aquele no Exemplo 1, e mantido aquecido a 55°C. Por outro lado, no Exemplo de Referência 4-2, uma solução aquosa transparente foi preparada por primeiro adicionar só um pó de ingrediente HPMC para aquecer a água em cerca de 80° C, e diminuir a temperatura para a tempertura ambiente, a fim de dissolver as partículas de HPMC quase completamente. Então, uma solução parcialmente neutralizada foi fabricada adicionando hidróxido de sódio para uma dispersão coloide ligeiramente nebulosa de L50D-55 a tempertura ambiente, e misturada com a solução aquosa de HPMC. Uma dispersão de fluido de óxido de titânio foi adicionada por último, e a mistura foi mantida na tempertura ambiente. O líquido de preparação do Exemplo de Referência 4-2 não tem função de gelificação por si mesmo. Usando os líquidos de preparação dos Exemplos de Referência 4-1 e 4-2 mantidos a 55°C e tempertura ambiente, respectivamente, películas foram fabricadas por um método de fundição.
Tabela 5 Agente de Grau de Componente i Componente ii Componente iii neutralizaçãoneutraliza- Outros Concentra- básico ção ção de Descrição componente Para de polímero Copolímero de Nome da Nome da compo- n (%) Nome da HPMC α (%) ácido β (%) γ (%) ε (%) σ (%) Substância Substância nente sustância metacrílico ii
HPMC Óxido de Ref Ex. 4-1 parcialmente TC-5S 58,3 L30D55 41,7 NE30D 0,0 NaOH 0,72 8,0 16,9 3,1 titânio dissolvido 138/140
HPMC Óxido de Ref Ex.4-2 completamente TC-5S 58,3 L30D55 41,7 NE30D 0,0 NaOH 0,72 8,0 13,9 3,1 titânio dissolvido
[00427] Como mostrado na vista de corte transversal da FIG. 7(a), uma amostra de teste foi fornecida ligando a película mencionada acima a uma abertura de um recipiente de embalagem de ampola (feita de cloreto de polivinila, altura cerca de 5 mm, diâmetro de abertura 10 mmφ) com 198.45 mg de um pó misturado de acetaminofeno, para uso em um teste de dissolução contido naquele lugar. Então, como mostrado na FIG. 7(b), a amostra de teste foi envolvida em um dispositivo de submergir, e um teste de dissolução foi conduzido em um líquido de teste de dissolução (37°C), com um pH = 1,2 (daqui em diante referido como película teste de dissolução).
[00428] As proporções de dissolução depois do lapso de duas horas, foram 3,5% e 11,5% para os exemplos de Referência 4-1 e 4-2, respectivamente.
[00429] Quando a observação de SEM foi realizada em uma seção de corte das películas formuladas nos Exemplos de Referência 4-1 e 4- 2 sem óxido de titânio, a película do Exemplo de Referência 4-1 tinha uma estruturade duas fases, tendo fases de partículas de núcleo não dissolvidas HPMC, de acordo com a presente invenção. Por outro lado, na película do Exemplo de Referência 4-2, tal estrutura de múltiplas fases não foi formada porque o HPMC tinha sido uma vez dissolvido completamente. Foi descoberto que todos os componentes foram dissolvidos quase uniformemente, e secos em uma película sem qualquer mudança. Isto pode ser da mesma forma confirmado pela observação microscópica dos líquidos de preparação dos Exemplos de Referência 4-1 e 4-2 mantidos a 55°C e tempertura ambiente, respectivamente. Em outras palavras, no líquido de preparação do Exemplo de Referência 4-1, partículas de HPMC não dissolvidas que vão se tornar partículas de núcleo depois secando, e uma parte da solução que vai e tornar uma fase de ligação depois secando, são observadas. Por outro lado, no líquido de preparação do Exemplo de
Referência 4-2, uma solução opticamente uniforme é observada.
[00430] Acredita-se que quando partículas HPMC de núcleo são uma vez dissolvidas completamente sem qualquer resíduo, as moléculas HPMC e o polímero entérico são uniformemente misturados (mesmo se a estrutura de partícula coloide de diversos nm ode permanecer até certo ponto), e as estruturas de fase na ordem de μm ou mais desaparecem. Neste caso, com um conteúdo de polímero funcional (entérico) de cerca de 40% em massa, funcionalidade suficiente (resistência ao ácido) não pode ser garantida. A fim de garantir a funcionalidade, um polímero funcional deve ser um componente principal, isto é, é necessário adicionar cerca de 60% em massa ou mais de um polímero funcional (L30D- 55), caso em que a película resultante é muito frágil, e a resistência da película apropriada como uma cápsula dura é difícil de obter.
[00431] Por outro lado, foi descoberto que, pela ligação de partículas de núcleo de HPMC solúvel na água, com uma fase composta principalmente de um polímero entérico, as partículas de núcleo são revestidas com uma fase principl composta de um polímero entérico quase completamente, e uma função desejada (resistência ao ácido) pode ser conferida com uma quantidade menor de um copolímero funcional (entérico).

Claims (74)

REVINDICAÇÕES
1. Cápsula entérica dura, caracterizada pelo fato de que compreende uma película (a) contendo um primeiro componente e um segundo componente, ou (b) contendo um primeiro componente e um segundo componente, e ainda contendo pelo menos um componente selecionado de um terceiro componente e um quarto componente, em que o primeiro componente é metilcelulose e/ou hidroxipropil metilcelulose, tendo um valor de viscosidade de 6 mPa·s ou mais, o segundo componente é um copolímero de ácido metacrílico entérico, o terceiro componente é um copolímero de éster de (met)acrilato de alquila insolúvel na água e/ou etil celulose, e o quarto componente é pelo menos um selecionado do grupo consistindo em um plastificante e um tensoativo farmaceuticamente aceitável ou como um aditivo de alimentação, e em que o primeiro componente é contido em uma faixa de 30 a 70% em massa, e o segundo componente é contido em uma faixa de 30 a 60% em massa, com a soma das taxas do primeiro componente e do segundo componente sendo 70% em massa ou mais, com base na massa total do primeiro componente, do segundo componente, do terceiro componente e do quarto componente contidos na película, que é considerado como 100% em massa.
2. Cápsula entérica dura de acordo com reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o primeiro componente tem um valor de viscosidade de 10 mPa·s ou mais.
3. Cápsula entérica dura de acordo com a reivindicação 1 or 2, caracterizada pelo fato de que o primeiro componente é hidroxipropil metilcelulose do grau de substituição de tipo 2910 ou grau de substituição tipo 2906.
4. Cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o copolímero de ácido metacrílico entérico do segundo componente é um copolímero composto de 40 a 60% em massa de ácido metacrílico e 60 a 40% em massa de acrilato de etila.
5. Cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a película tem um conteúdo de umidade de 2 a 10% em massa.
6. Cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o terceiro componente é contido em uma taxa de 0 a 30% em massa, com base massa total do primeiro componente, do segundo componente, do terceiro componente e do quarto componente, contidos na película, que é definida como 100% em massa.
7. Cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o quarto componente é contido a uma taxa de 0 a 12% em massa, com base na massa total do primeiro componente, do segundo componente, do terceiro componente e do quarto componente contidos na película, que é considerado como 100% em massa.
8. Cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que pelo menos algum dos grupos carboxila contidos no segundo componente, forma um sal do mesmo, que é farmaceuticamente aceitável, ou como um aditivo de alimentação.
9. Cápsula entérica dura de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que os grupos carboxila formando um sal é contida em uma taxa de 2 a 20 % em mol, com base no número total de moles dos grupos carboxila formando um sal, e grupos carboxila não formando um sal no segundo componente contido na película, que é considerado como 100 % em mol.
10. Cápsula entérica dura de acordo comareivindicação 8 ou 9, caracterizada pelo fato de que o sal é um sal de sódio.
11. Cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que a película tem uma espessura de 50 a 250 μm.
12. Cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que a película tem um módulo elástico de 1 GPa a 5 Gpa, depois de condicionar a umidade em uma umidade relativa de 63% em 25° C.
13. Cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que a película tem uma taxa de alongamento na ruptura de 2% a 30% depois de condicionar a umidade em uma umidade relativa de 22% a 25° C.
14. Cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que a película de uma cápsula entérica dura contém uma estrutura de mar-ilha, incluindo fases de ilha compostas substancialmente do primeiro componente, e uma fase de mar que é uma fase misturada do primeiro componente e o segundo componente.
15. Cápsula entérica dura de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que a fase de mar ainda contém o terceiro e o quarto componentes.
16. Cápsula entérica dura de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizada pelo fato de que as fases de ilha têm um eixo menor com um comprimento de 0,1 μm ou mais e menos de 30 μm.
17. Cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizada pelo fato de que a cápsula entérica dura tem uma taxa de dissolução de 10% ou menos, depois do lapso de duas horas em um teste de dissolução usando uma solução que tem um pH de 1,2.
18. Cápsula entérica dura de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que a cápsula entérica dura tem uma taxa de dissolução de 75% ou mais, depois do lapso de 45 minutos em um teste de dissolução usando uma solução que tem um pH de 6,8.
19. Cápsula entérica dura de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que a cápsula entérica dura leva 60 minutos ou mais antes de alcançar uma taxa de dissolução de 75% ou mais, em um teste de dissolução usando uma solução que tem um pH de 6,8.
20. Cápsula entérica dura de acordo com a reivindicação 18 ou 19, caracterizada pelo fato de que a cápsula entérica dura tem uma taxa de dissolução de 30% ou menos, depois do lapso de duas horas em um teste de dissolução usando uma solução que tem um pH de 4,0.
21. Líquido de preparação de uma cápsula entérica dura, caracterizado pelo fato de que compreende um componente i, um componente ii, um agente de neutralização básico farmaceuticamente aceitável ou como um aditivo de alimentação, e um solvente, em que o componente i é metilcelulose e/ou hidroxipropil metilcelulose, tendo um valor de viscosidade de 6 mPa·s ou mais, e em que o componente ii é um copolímero de ácido metacrílico entérico.
22. Líquido de preparação de uma cápsula entérica dura de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o componente i, tem um valor de viscosidade de 10 mPa·s ou mais.
23. Líquido de preparação de uma cápsula entérica dura de acordo com a reivindicação 21 ou 22, caracterizado pelo fato de que o componente i é disperso como partículas sólidas.
24. Líquido de preparação de uma cápsula entérica de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 22, caracterizado pelo fato de que o componente i é hidroxipropil metilcelulose de grau de substituição do tipo 2910 ou 2906.
25. Líquido de preparação de uma cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 24, caracterizado pelo fato de que algum do componente ii foi parcialmente neutralizado, com o agente de neutralização básico.
26. Líquido de preparação de uma cápsula entérica dura de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o grau de neutralização da neutralização parcial é 2 a 20%, com base em um equivalente necessário para a neutralização completa do componente ii.
27. Líquido de preparação da cápsula entérica dura de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o grau de neutralização da neutralização parcial é 5 a 15%, com base em um equivalente necessário para a neutralização completa do componente ii.
28. Líquido de preparação da cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 27, caracterizado pelo fato de que o componente ii é disperso como partículas coloides.
29. Líquido de preparação da cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 28, caracterizado pelo fato de que o copolímero de ácido metacrílico entérico, é um copolímero composto de 40 a 60% em massa de ácido metacrílico e 60 a 40% em massa de acrilato de etila.
30. Líquido de preparação da cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 29, caracterizado pelo fato de que contém um copolímero de éster de (met)acrilato de alquila insolúvel na e/ou celulose de etila como um componente iii.
31. Líquido de preparação da cápsula entérica dura de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o componente iii é disperso como partículas coloides.
32. Líquido de preparação da cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 31, caracterizado pelo fato de que ainda compreende pelo menos um selecionado do grupo consistindo em um plastificante e um tensoativo farmaceuticamente aceitáveis, ou como um aditivo de alimentação, como um componente iv.
33. Líquido de preparação da cápsula entérica dura de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o componente i é contido em uma taxa de 30 a 70% em massa, com base na massa total do componente i, do componente ii, do componente iii e do componente iv contidos em um líquido de preparação da cápsula entérica dura, que é considerado como 100% em massa.
34. Líquido de preparação da cápsula entérica dura de acordo com a reivindicação 32 ou 33, caracterizado pelo fato de que o componente ii é contido em uma taxa de 30 a 60% em massa, com base na massa total do componente i, do componente ii, do componente iii e do componente iv, contidos no líquido de preparação de uma cápsula entérica dura, que é considerado como 100% em massa
35. Líquido de preparação de uma cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 34, caracterizado pelo fato de que o componente iii é contido em uma taxa de 0 a 30% em massa, com base na massa total do componente i, do componente ii, do componente iii e do componente iv contidos em um líquido de preparação da cápsula entérica dura, que é considerado como 100% em massa.
36. Líquido de preparação de uma cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 35, caracterizado pelo fato de que o componente iv é contido em uma taxa de 0 a 12% em massa, com base na massa total do componente i, do componente ii, do componente iii e do componente iv, contidos em um líquido de preparação de uma cápsula entérica dura, que é considerado como 100% em massa.
37. Líquido de preparação de uma cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 36, caracterizado pelo fato de que o agente de neutralização básico é pelo menos um selecionado do grupo consistindo em hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio e hidróxido de magnésio.
38. Líquido de preparação de uma cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 37, caracterizado pelo fato de que a quantidade total do componente i, do componente ii, do componente iii e do componente iv e 12 a 30% em massa, com base em um líquido de preparação de cápsula entérica dura, que é considerado como 100% em massa.
39. Líquido de preparação de uma cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 38, caracterizado pelo fato de que tem uma viscosidade de 100 a 10,000 mPa·s.
40. Método para preparar um líquido de preparação da cápsula entérica dura, caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa de misturar um componente i e um componente ii, sob uma condição em que um agente de neutralização básico farmaceuticamente aceitável, ou como um aditivo de alimentação está presente em um solvente, em que o componente i é metilcelulose e/ou hidroxipropil metilcelulose, tendo um valor de viscosidade de 6 mPa·s ou mais, e o componente ii é um copolímero de ácido metacrílico entérico.
41. Método para preparar um líquido de preparação de cápsula entérica dura acordo com areivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o componente i, tem um valor de viscosidade de 10 mPa·s ou mais.
42. Método para preparar um líquido de preparação da cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das reivindicações 40 ou 41, caracterizado pelo fato de que o componente i é hidroxipropil metilcelulose do tipo de grau de substituição 2910 ou tipo de grau de substituição 2906.
43. Método para preparar um líquido de preparação de cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das reivindicações 40 a 42, caracterizado pelo fato de que o copolímero de ácido metacrílico entérico é um copolímero composto de40 a 60% em massa de ácido metacrílico e 60 a 40% em massa de acrilato de etila.
44. Método para preparar um líquido de preparação de cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das reivindicações 40 a 43, caracterizado pelo fato de que o agente de neutralização básico é pelo menos um selecionado do grupo consistindo em hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, e hidróxido de magnésio.
45. Método para preparar um líquido de preparação decápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das reivindicações 40 a 44, caracterizado pelo fato de que compreende: uma etapa A: uma etapa de fornecer uma solução parcialmente neutralizada do componente ii, e uma etapa B: uma etapa de fornecer uma solução parcialmente dissolvida do componente i.
46. Método para preparar um líquido de preparação da cápsula entérica dura de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que a etapa A é uma etapa de neutralização do componente ii, pelo menos parcialmente, como um agente de neutralização básico farmaceuticamente aceitável, ou como um aditivo de alimentação, para dissolver o componente ii no solvente para preparar uma solução parcialmente neutralizada, e o componente ii na solução parcialmente neutralizada tem um grau de neutralização de 2 a 20%, baseado em um equivalente de neutralização necessário para a neutralização completa do componente ii.
47. Método para preparar o líquido de preparação de uma cápsula entérica dura de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que o grau de neutralização é 5 a 15%.
48. Método para preparar o líquido de preparação de uma cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das reivindicações 45 a 47, caracterizado pelo fato de que a etapa A é uma etapa de adição de um agente de neutralização básico para uma dispersão de fluido de partículas coloides do componente ii, para obter uma solução parcialmente neutralizada.
49. Método para preparar um líquido de preparação para a cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das reivindicações 45 a 47, caracterizado pelo fato de que a etapa A é uma etapa de dispersar um pó sólido do componente ii em um solvente, em seguida adicionando um agente de neutralização básico para obter uma solução parcialmente neutralizada.
50. Método para preparar um líquido de preparação da cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das reivindicações 45 a 49, caracterizado pelo fato de que a etapa B é uma etapa de preparar uma solução parcialmente dissolvida, em que o componente i é parcialmente dissolvido na solução parcialmente neutralizada contendo o componente ii, e a etapa de preparar uma solução parcialmente dissolvida é uma etapa de preparar uma dispersão de fluido, adicionando o componente i para a solução parcialmente neutralizada contendo o componente ii, em uma primeira temperatura T1 que é igual ou mais alta do que um ponto de névoa T0 do componente i, e parcialmente dissolvendo o componente i em uma segunda temperatura T2 que é mais baixa do que o ponto de névoa.
51. Método para preparar um líquido de preparação da cápsula entérica dura de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de que ainda compreende uma etapa de manter a solução obtida na etapa de misturar uma terceira temperatura T3 que é mais baixa do que o ponto de névoa do componente i.
52. Método para preparar um líquido de preparação da cápsula entérica dura de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que a temperatura T3 é igual ou mais alta do que T2.
53. Método para preparar um líquido de preparação de uma cápsula entérica dura de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que a terceira temperatura T3 é na faixa de 30° C a 65° C.
54. Método para preparar um líquido de preparação cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 53, caracterizado pelo fato de que em que a primeira temperatura T1 está na faixa de 60°C to 90°C.
55. Método para preparar um líquido de preparação da cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das reivindicações 40 a 54, caracterizado pelo fato de que um líquido de preparação da cápsula entérica dura tem uma viscosidade de 100 a 10,000 mPa·s.
56. Método para preparar uma cápsula entérica dura, caracterizado pelo fato de que compreende: uma primeira etapa de imersão de um pino de moldar dentro de um líquido de preparação da cápsula entérica dura, como definido em qualquer uma das reivindicações 21 a 39, ou um líquido de preparação da cápsula entérica dura obtido por um método para preparar, de acordo com qualquer uma das reivindicações 40 a 55, o pino de moldar tendo uma temperatura de superfície que é mais baixa do que uma temperatura de um líquido de preparação de uma cápsula entérica dura; e uma segunda etapa de levantar o pino de moldar de um líquido de preparação da cápsula entérica dura, e secando o líquido de preparação da cápsula entérica dura aderindo ao pino de moldar.
57. Método para preparar uma cápsula entérica dura de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que o líquido de preparação da cápsula entérica dura tem uma temperatura de 30 a 65° C.
58. Método para preparar uma cápsula entérica dura de acordo com a reivindicação 56 ou 57, caracterizado pelo fato de que o pino de moldar tem uma temperatura de superfície de 5 a 30° C, antes de ser imerso no líquido de preparação.
59. Método para preparar uma cápsula entérica dura de acordo com qualquer uma das reivindicações 56 a 58, caracterizado pelo fato de que um líquido de preparação da cápsula entérica dura, aderindo ao pino de moldar é seco em uma temperatura mais baixa do que 40° C.
60. Formulação da cápsula entérica dura, caracterizada pelo fato de que compreende uma cápsula entérica dura como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 20 vedada com um líquido de vedação, o líquido de vedação sendo composto principalmente de uma solução obtida diluindo um copolímero de ácido metacrílico entérico, que foi parcialmente neutralizado e citrato de trietila com um solvente misturado de água/etanol ou água/isopropanol.
61. Formulação da cápsula entérica dura, caracterizada pelo fato de que compreende uma cápsula entérica dura como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, vedada com um líquido de vedação, composta principalmente de uma solução obtida diluindo succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulose não neutralizado, com um solvente misturado de água/etanol ou água/isopropanol.
62. Formulação de cápsula dura, caracterizada pelo fato de que compreende uma cápsula entérica dura de como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, preenchida com um fármaco ativo, e adaptada para ter uma taxa de dissolução do fármaco ativo de 10% ou menos, depois do lapso de duas horas em um teste de dissolução usando uma solução que tem um pH de 1,2.
63. Formulação de cápsula dura de acordo com a reivindicação 62, caracterizada pelo fato de que compreende uma cápsula entérica dura como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 20 preenchida com um fármaco ativo, e adaptada para ter uma taxa de dissolução do fármaco ativo de 75% ou mais, depois do lapso de 45 minutos em um teste de dissolução usando uma solução que tem um pH de 6,8.
64. Formulação de cápsula dura de acordo com a reivindicação 62, caracterizada pelo fato de que compreende uma cápsula entérica dura como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, preenchida com um fármaco ativo e adaptada para tomar 60 minutos ou mais, antes de ter uma taxa de dissolução do fármaco ativo de 75% ou mais, em um teste de dissolução usando uma solução que tem um pH de 6,8.
65. Formulação de cápsula dura de acordo com a reivindicação 63 ou 64, caracterizada pelo fato de que compreende uma cápsula entérica dura como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, preenchida com um fármaco ativo, adaptada para ter uma taxa de dissolução do fármaco ativo de 30% ou menos, depois do lapso de duas horas em um teste de dissolução usando uma solução que tem um pH de 4,0.
66. Formulação dupla de cápsula dura, caracterizada pelo fato de que compreende uma cápsula entérica dura como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, dentro de uma cápsula dura que pode ser dissolvida sob uma condição acídica.
67. Cápsula dura, caracterizada pelo fato de que compreende uma cápsula de película dura, que tem uma estrutura de duas fases consistindo em fases da partícula de núcleo compostas de partículas finas de um polímero solúvel na água, sem um fármaco ativo e farmaceuticamente aceitável, ou como um aditivo de alimentação, e uma fase de ligação cobrindo superfícies das partículas de núcleo e/ou ligando as partículas de núcleo, em que a fase de ligação contem principalmente um polímero funcional que é diferente do polímero solúvel na água, e pode controlar as características de dissolução das fases da partícula de núcleo.
68. Cápsula dura de acordo com reivindicação 67, caracterizada pelo fato de que o polímero solúvel na água é um composto de celulose solúvel na água, preparado de um pó de ingrediente seco com um tamanho médio de partícula de 1 a 100 μm e tendo uma temperatura de solução crítica mais baixa.
69. Cápsula dura de acordo com a reivindicação 68, caracterizada pelo fato de que o polímero solúvel na água é metilcelulose e/ou hidroxipropil metilcelulose, tendo um valor de viscosidade de 6 mPa·s ou mais.
70. Cápsula dura de acordo com a reivindicação 67, caracterizada pelo fato de que o polímero funcional é uma base de revestimento entérica e/ou base de revestimento de liberação sustentada que são solúveis na água ou formam uma dispersão aquosa de partículas coloides.
71. Cápsula dura de acordo com a reivindicação 70, caracterizada pelo fato de que o polímero funcional é uma dispersão coloide de um copolímero de ácido metacrílico entérico.
72. Cápsula entérica dura ou de liberação sustentada, caracterizada pelo fato de que compreende uma película contendo um componente I e um componente II, em que o componente I é um polímero de celulose solúvel na água, preparado de um pó de ingrediente seco com um tamanho médio de partícula de 1 a 100 μm, e tendo uma temperatura de solução crítica mais baixa, e o componente II é uma base de revestimento entérico, e/ou uma base de revestimento de liberação sustentada que são solúveis na água, ou formam uma dispersão aquosa de partículas coloides, e em que a cápsula dura entérica ou de liberação sustentada é formada através de um processo, incluindo pelo menos uma primeira etapa de imersão de um pino de moldar em um líquido de preparação de cápsula dura entérica ou de liberação sustentada, mantida a uma temperatura próxima da temperatura de solução crítica mais baixa do componente I, o pino de moldar tendo uma temperatura de superfície que é mais baixa do que a temperatura do líquido de preparação, e o líquido de preparação sendo uma dispersão aquosa contendo partículas finas não dissolvidas do componente I e do componente II; e uma segunda etapa de levantar o pino de moldar do líquido de preparação, e secando o líquido de preparação aderente ao pino de moldar.
73. Cápsula entérica dura, caracterizada pelo fato de que compreende uma película contendo um componente I e um componente II, em que o componente I é metilcelulose e/ou hidroxipropil metilcelulose com um valor de viscosidade de 6 mPa·s ou mais, e o componente II é um copolímero de ácido metacrílico entérico, e em que a cápsula entérica é formada através de um processo incluindo pelo menos uma primeira etapa de imersão de um pino de moldar e um líquido de preparação de cápsula entérica dura mantido em 30 a 65° C, o pino de moldar tendo uma temperatura de superfície que é mais baixa do que uma temperatura do líquido de preparação, e um líquido de preparação da cápsula entérica dura sendo composto de uma dispersão aquosa, contendo partículas finas não dissolvidas do componente I e do componente II, e ainda contendo um agente de neutralização básico com uma concentração suficiente para parcialmente neutralizar o componente II, e uma segunda etapa de levantar o pino de moldar do líquido de preparação, e secando o líquido de preparação aderente ao pino de moldar.
74. Líquido de preparação da cápsula dura, caracterizado pelo fato de que compreende um solvente aquoso em que partículas finas de um polímero solúvel na água sem um fármaco ativo e farmaceuticamente aceitável ou como um aditivo de alimentação são dispersos, e em que um polímero funcional diferente do polímero solúvel na água é ainda dissolvido, e/ou partículas coloides de um polímero funcional diferente do polímero solúvel na água são ainda dispersas.
Petição 870210030594, de 01/04/2021, pág. 5/16 1/8
Módulo elástico Ponto de neve (temperatura de início da dissolução) Temperatura ambiente
Temperatura
Petição 870210030594, de 01/04/2021, pág. 6/16 Fase de ilha (composta principalmente de HPMC) 2/8
Fase do mar (composto principalmente de polímero etérico e HPMC dissolvida), contendo partículas de óxido de titânio
Direção de espessura da película da cápsula
Partículas sólidas de HPMC
Petição 870210030594, de 01/04/2021, pág. 7/16 3/8
Solução contendo polímero entérico e HPMC dissolvido com óxido de titânio disperso naquele lugar
Petição 870210030594, de 01/04/2021, pág. 8/16 4/8
Módulo elástico de armazenamento G´
Módulo elástico de perda G´´
Temperatura
Temperatura
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN118401237A (zh) 2021-11-30 2024-07-26 快力胶囊股份有限公司 硬胶囊、硬胶囊的制备液和硬胶囊的制备方法

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US630966A (en) 1896-06-15 1899-08-15 Electro Gas Company Carbid-furnace.
US2196768A (en) 1938-03-11 1940-04-09 Eastman Kodak Co Enteric coating
US2718667A (en) 1952-05-01 1955-09-27 Eastman Kodak Co Method of preparing enteric capsules
JPS473547Y1 (pt) 1968-02-21 1972-02-07
DE2135073C3 (de) 1971-07-14 1974-07-11 Roehm Gmbh Überzugsmittel für Arzneiformen
DE2157435C3 (de) 1971-11-19 1981-11-19 Röhm GmbH, 6100 Darmstadt Herstellung von Arzneimittelkapseln
US3826666A (en) 1972-07-20 1974-07-30 Parke Davis & Co Enteric capsules
US3927195A (en) 1974-01-31 1975-12-16 Lilly Industries Ltd Production of capsules
US4138013A (en) 1976-08-27 1979-02-06 Parke, Davis & Company Enteric capsules
JPS5352619A (en) 1976-10-25 1978-05-13 Shin Etsu Chem Co Ltd Enteric capsule
JPS55136061A (en) 1979-04-12 1980-10-23 Freunt Ind Co Ltd Sheath capsule
US4365060A (en) 1979-04-28 1982-12-21 Shin-Etsu Chemical Co. Ltd. Enterosoluble capsules
EP0052075A1 (de) 1980-11-12 1982-05-19 Ciba-Geigy Ag Körnige Arzneimittel-Retardform
DE3405378A1 (de) 1984-02-15 1985-08-22 Röhm GmbH, 6100 Darmstadt Arzneimittelueberzug
DE3524337A1 (de) 1985-07-08 1987-01-08 Roehm Gmbh Arzneimittelumhuellung
DE9414066U1 (de) 1994-08-31 1994-11-03 Röhm GmbH & Co. KG, 64293 Darmstadt Überzugs- und Bindemittel für Arzneiformen sowie damit hergestellte Arzneiform
JP2959423B2 (ja) 1994-12-01 1999-10-06 シオノギクオリカプス株式会社 カプセル用皮膜組成物
FR2757173A1 (fr) 1996-12-17 1998-06-19 Warner Lambert Co Compositions polymeres d'origine non-animale pour la formation de films
CN100358509C (zh) 1998-09-28 2008-01-02 沃纳-兰伯特公司 采用hpmc胶囊进行肠和结肠传递
GB0102342D0 (en) 2001-01-30 2001-03-14 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
JP2003325642A (ja) 2002-05-09 2003-11-18 Sansho Pharmaceutical Co Ltd 腸溶性皮膜付き硬質空カプセルと、腸溶性皮膜付き硬質空カプセルの製造方法と、腸溶性皮膜付き硬質カプセル剤
GB0317663D0 (en) * 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Pharmaceutical composition
EP1655728A4 (en) 2003-08-07 2008-04-30 Matsushita Electric Ind Co Ltd OPTICAL INFORMATION RECORDING MEDIUM, AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME
JP2005194218A (ja) * 2004-01-05 2005-07-21 Ezaki Glico Co Ltd ハードカプセルおよびその製造方法
JP2006016372A (ja) 2004-07-05 2006-01-19 Shionogi Qualicaps Co Ltd 腸溶性硬カプセル剤
US20090104266A1 (en) * 2005-09-15 2009-04-23 Tobias Jung 3-(2-dimethylaminomethylcy clohexyl)phenol retard formulation
US8309104B2 (en) * 2006-03-02 2012-11-13 Watson Pharmaceuticals, Inc. Oral controlled release formulation for sedative and hypnotic agents
RU2008148547A (ru) * 2006-05-22 2010-06-27 Тева Фармасьютикл Индастриес Лтд. (Il) Фармацевтические композиции, включающие дулоксетина гидрохлорид с замедленным высвобождением
RU2420538C2 (ru) 2006-10-27 2011-06-10 Пфайзер Продактс Инк. Жесткие капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы и способ их получения
JP2011503048A (ja) 2007-11-08 2011-01-27 グラクソ グループ リミテッド 医薬製剤
JP5178236B2 (ja) 2008-02-25 2013-04-10 クオリカプス株式会社 腸溶性カプセル
JP5253235B2 (ja) 2009-03-02 2013-07-31 クオリカプス株式会社 腸溶性カプセル
JP5355215B2 (ja) 2009-05-20 2013-11-27 クオリカプス株式会社 溶解性または硬度が改善された硬質カプセル
US9107451B2 (en) * 2009-07-29 2015-08-18 Evonik Röhm Gmbh Coating composition for the dip coating of capsule halves
DE102009028076A1 (de) 2009-07-29 2011-02-03 Evonik Röhm Gmbh Beschichtungsmittel zum Tauchbeschichten von Kapselhälften
KR101705204B1 (ko) 2009-09-11 2017-02-09 롯데정밀화학 주식회사 장용성 경질 캡슐용 수성 조성물, 장용성 경질 캡슐의 제조방법 및 장용성 경질 캡슐
CA2775227C (en) 2009-09-24 2017-12-19 Capsugel Belgium Nv Acid resistant capsules
KR101787481B1 (ko) 2010-10-21 2017-10-18 롯데정밀화학 주식회사 장용성 경질 캡슐용 조성물 및 상기 조성물을 사용하여 제조된 장용성 경질 캡슐
CN103260741B (zh) 2010-10-26 2016-03-23 比利时胶囊公司 本体肠溶胶囊壳
EP3524271A1 (en) * 2012-05-02 2019-08-14 Capsugel Belgium NV Aqueous dispersions of hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (hpmcas)
BR112020000011A2 (pt) * 2017-07-11 2020-07-21 Qualicaps Co., Ltd. cápsula dura entérica
KR102157435B1 (ko) 2019-03-04 2020-09-17 박경도 복약 관리 장치

Also Published As

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