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WO2019107530A1 - 炎症性腸疾患の治療薬 - Google Patents

炎症性腸疾患の治療薬 Download PDF

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Publication number
WO2019107530A1
WO2019107530A1 PCT/JP2018/044122 JP2018044122W WO2019107530A1 WO 2019107530 A1 WO2019107530 A1 WO 2019107530A1 JP 2018044122 W JP2018044122 W JP 2018044122W WO 2019107530 A1 WO2019107530 A1 WO 2019107530A1
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WO
WIPO (PCT)
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inflammatory bowel
bowel disease
peptide
amino acid
dss
Prior art date
Application number
PCT/JP2018/044122
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English (en)
French (fr)
Inventor
克人 玉井
敬史 新保
尊彦 山崎
Original Assignee
株式会社ステムリム
国立大学法人大阪大学
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 株式会社ステムリム, 国立大学法人大阪大学 filed Critical 株式会社ステムリム
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Priority to US16/768,654 priority patent/US11298403B2/en
Priority to CN201880084992.7A priority patent/CN111542335A/zh
Priority to JP2019557342A priority patent/JPWO2019107530A1/ja
Publication of WO2019107530A1 publication Critical patent/WO2019107530A1/ja
Priority to JP2023114129A priority patent/JP2023134616A/ja

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4702—Regulators; Modulating activity

Definitions

  • the present application relates to a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of inflammatory bowel disease, which comprises a fragment peptide of High mobility group box 1 (HMGB1) protein.
  • HMGB1 High mobility group box 1
  • IBD Inflammatory bowel disease
  • IBD ulcerative colitis and Crohn's disease.
  • inflammatory bowel disease does not currently have a curative therapy, and remission and relapse are often repeated, requiring long-term medical management.
  • 5-aminosalicylic acid preparations As therapeutic agents for inflammatory bowel disease, 5-aminosalicylic acid preparations, corticosteroid preparations, immunosuppressants, biological preparations (for example, anti-TNF- ⁇ antibody and anti- ⁇ 4 ⁇ 7 integrin antibody) are used. There are cases where sufficient effects can not be obtained. Furthermore, also in terms of side effects, nausea, fever, abdominal pain, anemia, interstitial nephritis and liver dysfunction due to 5-aminosalicylic acid preparations; insomnia due to corticosteroids, osteoporosis, adrenal cortex dysfunction, glucose intolerance and blood pressure elevation And there are problems such as renal dysfunction due to immunosuppressants, liver dysfunction, leukocytopenia and elevated blood pressure, and there is room for improvement. Therefore, development of a more effective and safer therapeutic agent for inflammatory bowel disease, which is a different type from existing therapeutic agents, is desired.
  • the present application aims to provide a novel medicine effective for the treatment of inflammatory bowel disease.
  • HMGB1 fragment peptides having a specific amino acid sequence have an effect of suppressing weight loss in animal models of inflammatory bowel disease and shortening of the large intestine. And it was found to exhibit the effect of suppressing mucosal damage. Accordingly, the present application provides a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of inflammatory bowel disease, which comprises the specific HMGB1 fragment peptide.
  • compositions for the prevention and / or treatment of inflammatory bowel disease comprising the substance according to any of the following (a) to (c) (hereinafter referred to as substance A): (A) an HMGB1 fragment peptide comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 1; (B) a peptide comprising an amino acid sequence in which one or more amino acids are substituted, deleted, inserted or added in the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 1; and (c) the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 1 A peptide comprising an amino acid sequence having about 80% or more sequence identity.
  • the pharmaceutical composition according to [1], wherein the inflammatory bowel disease is a nonspecific inflammatory bowel disease.
  • the pharmaceutical composition according to [2], wherein the nonspecific inflammatory bowel disease is ulcerative colitis.
  • the pharmaceutical composition according to [2], wherein the nonspecific inflammatory bowel disease is Crohn's disease.
  • the pharmaceutical composition according to [5], wherein the inflammatory bowel disease is a nonspecific inflammatory bowel disease.
  • a method of preventing and / or treating inflammatory bowel disease comprising the step of administering an effective amount of substance A to a subject.
  • [A2] The method according to [A1], wherein the inflammatory bowel disease is a nonspecific inflammatory bowel disease.
  • [A3] The method according to [A2], wherein the nonspecific inflammatory bowel disease is ulcerative colitis.
  • [A4] The method according to [A2], wherein the nonspecific inflammatory bowel disease is Crohn's disease.
  • [A5] A method of inhibiting weight loss or damage to the intestinal mucosa in a patient, comprising administering an effective amount of substance A to a patient with inflammatory bowel disease.
  • [A6] The method according to [A5], wherein the inflammatory bowel disease is a nonspecific inflammatory bowel disease.
  • Substance A for use in the prevention and / or treatment of inflammatory bowel disease.
  • [C2] The use according to [C1], wherein the inflammatory bowel disease is a nonspecific inflammatory bowel disease.
  • [C3] The use according to [C2], wherein the nonspecific inflammatory bowel disease is ulcerative colitis.
  • [C4] The use according to [C2], wherein the nonspecific inflammatory bowel disease is Crohn's disease.
  • [C5] Use of substance A in the manufacture of a medicament for inhibiting weight loss or damage to the intestinal mucosa in patients with inflammatory bowel disease.
  • [C6] The use according to [C5], wherein the inflammatory bowel disease is a nonspecific inflammatory bowel disease.
  • the present application provides a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of inflammatory bowel disease, which comprises an HMGB1 fragment peptide comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 1.
  • the inflammatory bowel disease in the present application includes a disease of unknown cause (nonspecific inflammatory bowel disease) and a disease with a clear relationship with the cause (specific inflammatory bowel disease).
  • Nonspecific inflammatory bowel diseases include, but are not limited to, ulcerative colitis, Crohn's disease and intestinal Behcet's disease.
  • Specific inflammatory bowel diseases include, but are not limited to, infectious enteritis, drug-induced enteritis, ischemic enteritis, intestinal tuberculosis and the like.
  • the inflammatory bowel disease of the present application is a nonspecific inflammatory bowel disease.
  • the non-specific inflammatory bowel disease of the present application is ulcerative colitis or Crohn's disease. In another embodiment, the non-specific inflammatory bowel disease of the present application is ulcerative colitis. In another further aspect, the non-specific inflammatory bowel disease of the present application is Crohn's disease.
  • Ulcerative colitis is an inflammatory disease of unknown cause that causes erosion or ulceration in the mucosa of the large intestine.
  • the main symptoms are symptoms such as bloody stool, mucous bloody stool, diarrhea or bloody diarrhea, abdominal pain, often accompanied by fever and weight loss.
  • Crohn's disease is a chronic inflammatory disease of unknown cause that causes granulomatous inflammatory lesions accompanied by ulceration and fibrosis in the digestive tract.
  • intestinal complications such as fistula, stenosis, and extraintestinal complications such as anemia, arthritis, ulcerados, nodular erythema, anal lesion etc. may occur. is there.
  • pharmaceutical composition is used interchangeably with “medicament”, “drug” or “pharmaceutical composition”.
  • the present application also provides a pharmaceutical composition for suppressing weight loss or damage to the intestinal mucosa in a patient with inflammatory bowel disease, which comprises an HMGB1 fragment peptide comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 1.
  • the pharmaceutical composition of the present application is for use in suppressing mucosal damage in the large intestine in patients with inflammatory bowel disease.
  • an HMGB1 fragment peptide containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 1 means a peptide consisting of a part of HMGB1 protein and containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 1.
  • Such peptides can be obtained as recombinants by incorporating the DNA encoding the peptides into an appropriate expression system, or can be artificially synthesized.
  • examples of the HMGB1 protein include, but are not limited to, a protein comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 2 and a protein encoded by a DNA comprising the base sequence set forth in SEQ ID NO: 3 It is not a thing.
  • an HMGB1 fragment peptide consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 1 can be exemplified, but it is not limited thereto.
  • one or more amino acid residues are altered in the amino acid sequence described in SEQ ID NO: 1 instead of or in addition to the HMGB1 fragment peptide containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 1 (
  • a peptide functionally equivalent to an HMGB1 fragment peptide comprising the amino acid sequence described in SEQ ID NO: 1, which is a peptide comprising an amino acid sequence substituted, deleted, inserted or added, can also be used.
  • Such peptides include, but are not limited to: i) One or more (for example, 1 to 10, 1 to 9, 1 to 8, 1 to 7, 1 to 6, 1) of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 1 A peptide comprising an amino acid sequence in which -5, 1-4, 1-3, 1 or 2) amino acids are substituted, deleted, inserted or added; ii) one or more (for example, 1 to 10, 1 to 9, 1 to 8, 1 to 7, 1 to 6, 1) of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 1 A peptide consisting of an amino acid sequence in which -5, 1-4, 1-3, 1 or 2 amino acids are substituted, deleted, inserted or added; iii) The amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 1 by about 80% or more, for example about 85% or more, about 90% or more, about 91% or more, about 92% or more, about 93% or more, about 94% or more, about 95% or more A peptide comprising an amino acid sequence having a sequence identity of%
  • a peptide or the like An effective amount of the peptide of the present application or a pharmaceutical composition containing the same (hereinafter referred to as a peptide or the like) is administered to a subject for treatment or prevention of the diseases and conditions described herein.
  • An effective amount in the present application refers to an amount sufficient for the treatment or prevention of the diseases and symptoms described herein.
  • Treatment in the present application includes, but is not limited to, alleviation, delay, arrest, amelioration, remission, cure, complete cure, and the like.
  • prevention in the present application includes, but is not limited to, mitigation, delay, arrest and the like.
  • the subject in the present application is not particularly limited, and includes mammals, birds, fish and the like. Mammals include human or non-human animals, and examples thereof include, but are not limited to, humans, mice, rats, monkeys, pigs, dogs, rabbits, hamsters, guinea pigs, horses, sheep, whales, etc. is not.
  • the term "subject” is used interchangeably with "patient”, “individual” and "animal”.
  • the present invention may be administered at any site, such as a site distant from the site of symptoms of inflammatory bowel disease or a site distant from the site of symptoms of inflammatory bowel disease and other sites. And the like can exert their effects.
  • the peptides and the like of the present application may be selected from tissues different from tissues in which symptoms of inflammatory bowel disease appear (for example, digestive tract), tissues separated from tissues in which symptoms of inflammatory bowel disease appear, and tissues in which symptoms of inflammatory bowel disease appear The effect can be exerted even if it is administered to any tissue, such as a tissue located distally or a tissue located distal to and off the tissue presenting a symptom of inflammatory bowel disease.
  • parenteral administration methods include oral administration and parenteral administration, and parenteral administration methods include intravascular administration (intraarterial administration, intravenous administration, etc.), intramuscular administration, subcutaneous administration, intradermal administration Examples include, but are not limited to, administration, intraperitoneal administration, nasal administration, pulmonary administration, percutaneous administration and the like.
  • the peptides and the like of the present invention can be systemically or locally (eg, subcutaneously, intradermal, skin surface, eye or eyelid conjunctiva, nasal cavity) by injection administration, for example, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, subcutaneous injection and the like It can be administered to mucous membranes, oral cavity and digestive tract mucous membranes, vaginal / uterine mucous membranes, or injury sites.
  • injection administration for example, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, subcutaneous injection and the like It can be administered to mucous membranes, oral cavity and digestive tract mucous membranes, vaginal / uterine mucous membranes, or injury sites.
  • cells secreting the peptide of the present application cells secreting the peptide of the present application, vector for gene therapy into which DNA encoding the peptide is inserted, and pharmaceutical compositions containing these can be used.
  • the administration method can be appropriately selected according to the age and symptoms of the patient.
  • the dosage can be selected, for example, in the range of 0.0000001 mg to 1000 mg per kg of body weight per single administration.
  • the dose can be selected in the range of 0.00001 to 100,000 mg / body per patient.
  • the amount of the peptide can be administered within the above range.
  • the pharmaceutical compositions in the present application are not limited to these dosages.
  • the pharmaceutical composition of the present application can be formulated according to a conventional method (e.g., Remington's Pharmaceutical Science, latest edition, Mark Publishing Company, Easton, USA), which comprises both a pharmaceutically acceptable carrier and additives. It may be.
  • a pharmaceutically acceptable carrier e.g., ethanol, sulfate, sulfate, sulfate, sulfate, sulfate, sulfate, sulfate, sulfate, sulfate, sulfate, sorbito, sorbito, sorbito, sorbito, sorbito, sorbito, sorbito, sorbito, sorbito, sorbito, sorbito, sulfate, sulfate, sulfate, sulfate, sulfate, sulfate, sulfate, sulfate, sulfate, sulfate, sul
  • HMGB1 peptide (1-44), and is abbreviated to “1-44” in the drawings corresponding to the examples.
  • mice ii) Preparation of an inflammatory bowel disease (IBD) model mouse
  • IBD inflammatory bowel disease
  • C57BL / 6 mice 8 to 10 weeks old, male, weight about 20 g
  • RO water purified water
  • Induced colitis drinking of DSS solution continued until removal of the colon.
  • RO water purified water
  • the test substance was administered at 200 ⁇ L / animal of HMGB1 peptide (1-44) solution adjusted to a concentration of 0.5 mg / mL using saline as a solvent on days 6 and 7 after the start of drinking DSS aqueous solution (The dose of the peptide was 5 mg / kg) by intravenous infusion.
  • physiological saline was intravenously infused in an amount of 200 ⁇ L / animal on the 6th and 7th days after initiation of drinking of the DSS aqueous solution.
  • “the Xth day after the drinking start of the DSS aqueous solution” is abbreviated and described as "the DSS drinking Xth day”.
  • mice The body weight change of the mice during the test period is shown in FIG. 1 (“Water” for normal mice, “DSS + saline” for control group, “DSS for HMGB1 peptide (1-44) administration group) + 1-44).
  • the body weight of the control group IBD model mice decreased with the passage of days, and became significantly smaller than that of the normal mice on the 9th day of DSS drinking.
  • the HMGB1 peptide (1-44) -administered group the body weight once lost recovered after administration of the peptide, and became significantly larger than that in the control group on the 9th day of DSS drinking.
  • the test substance was administered at 200 ⁇ L / animal volume of HMGB1 peptide (1-44) solution adjusted to a concentration of 0.5 mg / mL using saline as a solvent on days 1, 3, 5 and 7 of DSS drinking water As a dose of 5 mg / kg).
  • Mucosal tissue HEstaining image of large intestine tissue at day 10 of DSS drinking water is shown in FIG. 6 (“Water” for normal mice, “DSS + saline” for control group, “DSS for HMGB1 peptide (1-44) administration group) + 1-44).
  • the mucosal tissue was damaged in the control group of IBD model mice, whereas the mucosal tissue damage was suppressed in the HMGB1 peptide (1-44) administration group.
  • the administration of the test substance was carried out by embedding the hydrogel containing HMGB1 peptide (1-44) solution prepared as described above on the back of the mouse one day before the start of drinking of the DSS aqueous solution.
  • HMGB1 peptide (1-44) has an effect of mobilizing mesenchymal stem cells in bone marrow to peripheral blood. Therefore, the following experiment was performed in order to compare the effects of administration of mesenchymal stem cells and administration of HMGB1 peptide (1-44).
  • mesenchymal stem cells were obtained as adherent colonies.
  • MSC mesenchymal stem cell
  • C57BL / 6 mice (6-8 weeks old, male) bone marrow was taken from the femoral bone, using the MesenCult as medium (TM) MSC Basal Medium (Mouse) ( STEMCELL Technologies Co., Ltd., including a 10nM Rock inhibitor and MesenPure)
  • TM MesenCult as medium
  • MSC Basal Medium STEMCELL Technologies Co., Ltd., including a 10nM Rock inhibitor and MesenPure
  • HMGB1 peptide (1-44) was used as an inflammatory intestine prepared under the same conditions. It showed an effect of improving symptoms such as weight loss in disease model mice. From this, it is expected that the peptide of the present application is also effective for patients with inflammatory bowel disease in which the administration of mesenchymal stem cells is ineffective.
  • compositions containing the peptides of the present application are expected to provide significant benefits to patients with inflammatory bowel disease for which existing therapeutic agents are not effective.

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Abstract

本発明者らは、特定のアミノ酸配列を有するHMGB1断片ペプチドが、炎症性腸疾患の動物モデルにおいて体重減少を抑制する効果ならびに大腸の短縮および粘膜損傷を抑制する効果を示すことを見出した。かかる知見に基づき、特定のアミノ酸配列を有するHMGB1断片ペプチドを含有する、炎症性腸疾患の予防および／または治療のための医薬組成物を提供する。

Description

炎症性腸疾患の治療薬
　本願は、High mobility group box 1（HMGB1）タンパク質の断片ペプチドを含む、炎症性腸疾患の予防および／または治療のための医薬組成物に関する。
　炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease; IBD）は、腸管の粘膜に慢性の炎症及び／又は潰瘍が生じる難治性の疾患であり、その代表例として潰瘍性大腸炎及びクローン病が挙げられる。炎症性腸疾患の原因は未だ十分に解明されていないが、遺伝的要因と種々の環境的要因が複雑に関与して免疫系の異常を引き起こすことが原因と考えられている。しかし、炎症性腸疾患には現在のところ根治的療法が無く、寛解と再燃を繰り返すことが多いため、長期間の医学管理が必要である。
　炎症性腸疾患の治療薬としては、５－アミノサリチル酸製剤、コルチコステロイド製剤、免疫抑制剤、生物学的製剤（例えば抗TNF-α抗体や抗α4β7インテグリン抗体）等が用いられているが、充分な効果が得られないケースがある。さらに、副作用の面でも、５－アミノサリチル酸製剤による吐き気、発熱、腹痛、貧血、間質性腎炎および肝機能障害； コルチコステロイド製剤による不眠、骨粗鬆症、副腎皮質機能不全、耐糖能異常および血圧上昇； ならびに免疫抑制剤による腎機能障害、肝機能障害、白血球減少および血圧上昇等の問題があり、改善の余地がある。したがって、既存の治療薬とは異なるタイプの、より効果的かつ安全性の高い炎症性腸疾患の治療薬の開発が望まれている。
WO2012/147470 WO2014/065347 WO2014/065348
　本願は、炎症性腸疾患の治療に有効な新規医薬を提供することを目的とする。
　本発明者らは、炎症性腸疾患の治療に有効な物質を探索した結果、特定のアミノ酸配列を有するHMGB1断片ペプチドが、炎症性腸疾患の動物モデルにおいて体重減少を抑制する効果ならびに大腸の短縮および粘膜損傷を抑制する効果を示すことを見出した。したがって、本願は、当該特定のHMGB1断片ペプチドを含有する、炎症性腸疾患の予防および／または治療のための医薬組成物を提供する。
　すなわち、本願は、以下を提供する。
〔１〕
　以下の（ａ）から（ｃ）のいずれかに記載の物質（以下、物質Aと称する）を含有する、炎症性腸疾患の予防および／または治療のための医薬組成物：
　（ａ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列を含むHMGB1断片ペプチド；
　（ｂ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列において１若しくは複数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列を含むペプチド； および
　（ｃ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列と約８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むペプチド。
〔２〕
　炎症性腸疾患が非特異的炎症性腸疾患である、〔１〕に記載の医薬組成物。
〔３〕
　非特異的炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、〔２〕に記載の医薬組成物。
〔４〕
　非特異的炎症性腸疾患がクローン病である、〔２〕に記載の医薬組成物。
〔５〕
　物質Aを含有する、炎症性腸疾患の患者において体重減少または腸管粘膜の損傷を抑制するための医薬組成物。
〔６〕
　炎症性腸疾患が非特異的炎症性腸疾患である、〔５〕に記載の医薬組成物。
〔Ａ１〕
　物質Aの有効量を対象に投与する工程を含む、炎症性腸疾患を予防および／または治療する方法。
〔Ａ２〕
　炎症性腸疾患が非特異的炎症性腸疾患である、〔Ａ１〕に記載の方法。
〔Ａ３〕
　非特異的炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、〔Ａ２〕に記載の方法。
〔Ａ４〕
　非特異的炎症性腸疾患がクローン病である、〔Ａ２〕に記載の方法。
〔Ａ５〕
　物質Aの有効量を炎症性腸疾患の患者に投与する工程を含む、該患者において体重減少または腸管粘膜の損傷を抑制する方法。
〔Ａ６〕
　炎症性腸疾患が非特異的炎症性腸疾患である、〔Ａ５〕に記載の方法。
〔Ｂ１〕
　炎症性腸疾患の予防および／または治療に用いるための物質A。
〔Ｂ２〕
　炎症性腸疾患が非特異的炎症性腸疾患である、〔Ｂ１〕に記載の物質A。
〔Ｂ３〕
　非特異的炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、〔Ｂ２〕に記載の物質A。
〔Ｂ４〕
　非特異的炎症性腸疾患がクローン病である、〔Ｂ２〕に記載の物質A。
〔Ｂ５〕
　炎症性腸疾患の患者において体重減少または腸管粘膜の損傷の抑制に用いるための物質A。
〔Ｂ６〕
　炎症性腸疾患が非特異的炎症性腸疾患である、〔Ｂ５〕に記載の物質A。
〔Ｃ１〕
　炎症性腸疾患の予防および／または治療のための医薬の製造における、物質Aの使用。
〔Ｃ２〕
　炎症性腸疾患が非特異的炎症性腸疾患である、〔Ｃ１〕に記載の使用。
〔Ｃ３〕
　非特異的炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、〔Ｃ２〕に記載の使用。
〔Ｃ４〕
　非特異的炎症性腸疾患がクローン病である、〔Ｃ２〕に記載の使用。
〔Ｃ５〕
　炎症性腸疾患の患者において体重減少または腸管粘膜の損傷を抑制するための医薬の製造における、物質Aの使用。
〔Ｃ６〕
　炎症性腸疾患が非特異的炎症性腸疾患である、〔Ｃ５〕に記載の使用。
マウスの体重変化を示すグラフである（*** p<0.001、**** p<0.0001）。グラフ中、「Water」が正常マウス、「DSS+saline」が対照群、「DSS+1-44」がHMGB1ペプチド(1-44)投与群をそれぞれ示す。横軸において、日数はデキストラン硫酸ナトリウム（dextran sulfate sodium； DSS）水溶液の飲水開始後の日数を示しており、三角印は対照群およびHMGB1ペプチド(1-44)投与群の投与日を示している。 DSS水溶液の飲水開始後9日目のマウスから摘出した大腸の写真、および大腸長を示すグラフである（* p<0.05、** p<0.01）。 DSS水溶液の飲水開始後9日目の大腸における炎症性サイトカインの発現量を示すグラフである（* p<0.05、** p<0.01、*** p<0.001、**** p<0.0001）。 マウスの体重変化を示すグラフである（**** p<0.0001）。グラフ中、「Water」が正常マウス、「DSS+saline」が対照群、「DSS+1-44」がHMGB1ペプチド(1-44)投与群をそれぞれ示す。横軸において、日数はDSS水溶液の飲水開始後の日数を示しており、三角印は対照群およびHMGB1ペプチド(1-44)投与群の投与日を示している。 DSS水溶液の飲水開始後10日目のマウスから摘出した大腸の写真、および大腸長を示すグラフである（* p<0.05、** p<0.01）。 DSS水溶液の飲水開始後10日目における大腸組織のHE染色結果を示す画像である。 マウスの体重変化を示すグラフである（**** p<0.0001）。グラフ中、「Water」が正常マウス、「DSS+PI5 saline」が対照群、「DSS+PI5 1-44」がHMGB1ペプチド(1-44)投与群をそれぞれ示す。横軸において、日数はDSS水溶液の飲水開始後の日数を示している。 DSS水溶液の飲水開始後10日目のマウスから摘出した大腸の写真、および大腸長を示すグラフである（* p<0.05、** p<0.01、*** p<0.001）。 マウスの体重変化を示すグラフである（**** p<0.0001）。グラフ中、「Water」が正常マウス、「DSS+PBS」が対照群、「DSS+MSCs」がMSC投与群をそれぞれ示す。横軸において、日数はDSS水溶液の飲水開始後の日数を示しており、三角印は対照群およびMSC投与群の投与日を示している。
　本願は、配列番号：１に記載のアミノ酸配列を含むHMGB1断片ペプチドを含有する、炎症性腸疾患の予防および／または治療のための医薬組成物を提供する。
　本願における炎症性腸疾患（以下、IBDとも称する）には、原因不明の疾患（非特異的炎症性腸疾患）および原因との関係が明らかな疾患（特異的炎症性腸疾患）が含まれる。非特異的炎症性腸疾患としては、潰瘍性大腸炎、クローン病および腸管ベーチェット病が挙げられるが、これらに限定されない。特異的炎症性腸疾患としては、感染性腸炎、薬剤性腸炎、虚血性腸炎、腸結核等が挙げられるが、これらに限定されない。一つの態様において、本願の炎症性腸疾患は、非特異的炎症性腸疾患である。さらなる態様において、本願の非特異的炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎またはクローン病である。別の態様において、本願の非特異的炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎である。別のさらなる態様において、本願の非特異的炎症性腸疾患は、クローン病である。
　潰瘍性大腸炎とは、大腸の粘膜にびらんや潰瘍が生じる原因不明の炎症性疾患である。主な症状として血便、粘血便、下痢もしくは血性下痢、腹痛等の症状を呈し、発熱や体重減少を伴うことも多い。
　クローン病とは、消化管に潰瘍や線維化を伴う肉芽腫性炎症性病変を生じる原因不明の慢性炎症性疾患である。主な症状として腹痛、下痢、体重減少、発熱等を呈するほか、瘻孔、狭窄等の腸管合併症や貧血、関節炎、虹彩炎、結節性紅斑、肛門部病変等の腸管外合併症が起こることもある。
　本願において、「医薬組成物」という用語は、「医薬」、「薬剤」または「薬学的組成物」と互換的に用いられる。
　また本願は、配列番号：１に記載のアミノ酸配列を含むHMGB1断片ペプチドを含有する、炎症性腸疾患の患者において体重減少または腸管粘膜の損傷を抑制するための医薬組成物を提供する。一つの態様において、本願の医薬組成物は、炎症性腸疾患の患者において大腸の粘膜の損傷を抑制するために用いられるものである。
　本願において、配列番号：１に記載のアミノ酸配列を含むHMGB1断片ペプチドとは、HMGB1タンパク質の一部からなるペプチドであって、配列番号：１に記載のアミノ酸配列を含むペプチドを意味する。このようなペプチドは、該ペプチドをコードするDNAを適当な発現系に組み込んで遺伝子組換え体（recombinant）として得ることができるし、または、人工的に合成することもできる。
　本願において、HMGB1タンパク質としては、配列番号：２に記載のアミノ酸配列を含むタンパク質、および、配列番号：３に記載の塩基配列を含むDNAによってコードされるタンパク質が例示できるが、これらに限定されるものではない。
　本願における配列番号：１に記載のアミノ酸配列を含むHMGB1断片ペプチドとしては、配列番号：１に記載のアミノ酸配列からなるHMGB1断片ペプチドを例示できるが、これに限定されるものではない。
　本願の医薬組成物においては、配列番号：１に記載のアミノ酸配列を含むHMGB1断片ペプチドに代えて、またはこれと共に、配列番号：１に記載のアミノ酸配列において１つ以上のアミノ酸残基が改変（置換、欠失、挿入若しくは付加）されたアミノ酸配列を含むペプチドであって、配列番号：１に記載のアミノ酸配列を含むHMGB1断片ペプチドと機能的に同等なペプチドを用いることもできる。かかるペプチドの例としては、以下のものを例示できるが、これらに限定されるものではない：
i) 配列番号：１に記載のアミノ酸配列において１若しくは複数個（例えば１個～１０個、１個～９個、１個～８個、１個～７個、１個～６個、１個～５個、１個～４個、１個～３個、または１個若しくは２個）のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列を含むペプチド；
ii) 配列番号：１に記載のアミノ酸配列において１若しくは複数個（例えば１個～１０個、１個～９個、１個～８個、１個～７個、１個～６個、１個～５個、１個～４個、１個～３個、または１個若しくは２個）のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列からなるペプチド；
iii) 配列番号：１に記載のアミノ酸配列と約８０％以上、例えば約８５％以上、約９０％以上、約９１％以上、約９２％以上、約９３％以上、約９４％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上または約９９％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むペプチド；
iv) 配列番号：１に記載のアミノ酸配列と約８０％以上、例えば約８５％以上、約９０％以上、約９１％以上、約９２％以上、約９３％以上、約９４％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上または約９９％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなるペプチド。
　本願のペプチドやそれを含有する医薬組成物（以下、ペプチド等と称する）の有効量が、本明細書に記載の疾患や症状の治療や予防のために対象に投与される。
　本願における有効量とは、本明細書に記載の疾患や症状の治療や予防に十分な量をいう。本願における治療には、軽減、遅延、阻止、改善、寛解、治癒、完治などが含まれるが、これらに限定されない。また本願における予防には、軽減、遅延、阻止などが含まれるが、これらに限定されない。
　本願における対象としては、特に制限はなく、哺乳類、鳥類、魚類等が挙げられる。哺乳類としては、ヒト又は非ヒト動物が挙げられ、例えば、ヒト、マウス、ラット、サル、ブタ、イヌ、ウサギ、ハムスター、モルモット、ウマ、ヒツジ、クジラなどが例示できるが、これらに限定されるものではない。本願において、「対象」という用語は、「患者」、「個体」および「動物」と互換的に用いられる。
　本願のペプチド等の投与部位に制限はなく、炎症性腸疾患の症状が現れる部位もしくはその近傍、それらとは異なる部位（それら以外の部位）、炎症性腸疾患の症状が現れる部位から離れた部位、炎症性腸疾患の症状が現れる部位から遠位にある部位、または、炎症性腸疾患の症状が現れる部位に対して遠位かつ異所である部位など、いかなる部位に投与されても、本願のペプチド等は、その効果を発揮することができる。
　また本願のペプチド等は、炎症性腸疾患の症状が現れる組織（例えば消化管）とは異なる組織、炎症性腸疾患の症状が現れる組織から離れた組織、炎症性腸疾患の症状が現れる組織から遠位にある組織、または、炎症性腸疾患の症状が現れる組織に対して遠位かつ異所にある組織など、いかなる組織に投与されても、その効果を発揮することができる。
　本願のペプチド等の投与方法としては、経口投与または非経口投与が挙げられ、非経口投与方法としては、血管内投与（動脈内投与、静脈内投与等）、筋肉内投与、皮下投与、皮内投与、腹腔内投与、経鼻投与、経肺投与、経皮投与などが挙げられるが、これらに限定されない。また、本願のペプチド等を、注射投与、例えば、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、皮下注射などによって全身または局部的（例えば、皮下、皮内、皮膚表面、眼球あるいは眼瞼結膜、鼻腔粘膜、口腔内および消化管粘膜、膣・子宮内粘膜、または損傷部位など）に投与できる。
　また、本願のペプチド等に代えて、本願のペプチドを分泌する細胞、該ペプチドをコードするDNAが挿入された遺伝子治療用ベクター、およびこれらを含有する医薬組成物を用いることもできる。
　また、患者の年齢、症状により適宜投与方法を選択することができる。本願のペプチドを投与する場合、例えば、一回の投与につき、体重1 kgあたり0.0000001mgから1000mgの範囲で投与量が選択できる。あるいは、例えば、患者あたり0.00001から100000mg/bodyの範囲で投与量が選択できる。本願のペプチドを分泌する細胞や該ペプチドをコードするDNAが挿入された遺伝子治療用ベクターを投与する場合も、該ペプチドの量が上記範囲内となるように投与することができる。しかしながら、本願における医薬組成物はこれらの投与量に制限されるものではない。
　本願の医薬組成物は、常法に従って製剤化することができ（例えば、Remington's Pharmaceutical Science, latest edition, Mark Publishing Company, Easton, U.S.A）、医薬的に許容される担体や添加物を共に含むものであってもよい。例えば界面活性剤、賦形剤、着色料、着香料、保存料、安定剤、緩衝剤、懸濁剤、等張化剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤等が挙げられるが、これらに制限されず、その他常用の担体が適宜使用できる。具体的には、軽質無水ケイ酸、乳糖、結晶セルロース、マンニトール、デンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、中鎖脂肪酸トリグリセライド、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、白糖、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等を挙げることができる。
　なお、本明細書において引用されたすべての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。
　本発明は、下記の実施例によってさらに例示されるが、それらに限定されるものではない。
実施例１
炎症性腸疾患に対するHMGB1断片ペプチドの有効性の評価（１）
（１）材料および方法
ｉ）薬剤調製
　デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）（分子量5,000～6,000、ナカライテスク社製、カタログ番号10930-94）を水に溶解し、3％(w/v)のDSS水溶液を調製した。また、ヒト由来のHMGB1タンパク質のアミノ酸残基1-44（配列番号：１）からなるペプチドを固相法により化学合成した。以下、当該HMGB1断片ペプチドをHMGB1ペプチド(1-44)と称し、実施例に対応する図面においては「1-44」と省略して表記する。
ｉｉ）炎症性腸疾患（IBD）モデルマウスの作成
　C57BL/6マウス（8～10週齢、オス、体重約20g）に精製水（RO水）に代えて3％DSS水溶液を自由飲水させることにより、大腸炎を誘発した（DSS水溶液の飲水は大腸の摘出時まで継続した）。また、精製水（RO水）を自由飲水させたマウス（以下、「正常マウス」と称する）を比較対象として用いた。
ｉｉｉ）ペプチドの投与
　上記の通り作成したIBDモデルマウスをHMGB1ペプチド(1-44)投与群（n=3）および対照群（n=3）に分けた。被験物質の投与は、DSS水溶液の飲水開始後6日目および7日目に、生理食塩水を溶媒として0.5mg/mLの濃度に調整したHMGB1ペプチド(1-44)溶液を200μL/匹の量（ペプチドの投与量としては5mg/kg）で静脈に注入することにより行った。対照群には、DSS水溶液の飲水開始後6日目および7日目に、生理食塩水を200μL/匹の量で静脈に注入した。正常マウス（n=3）には物質の投与を行わなかった。なお、以下において、「DSS水溶液の飲水開始後X日目」を「DSS飲水X日目」と省略して表記する。
ｉｖ）ペプチドの投与による効果の評価
　DSS水溶液の飲水開始から大腸の摘出時まで毎日、マウスの体重を測定した。DSS飲水9日目にマウスから大腸を摘出し、大腸長を測定した。摘出した大腸のうち肛門に近い末端部分からmRNAを抽出し、定量PCRによって炎症性サイトカイン（TNF-α、IL-1β、IL-6）の発現量を解析した。
（２）結果
ｉ）体重変化
　試験期間中におけるマウスの体重変化を図１に示す（正常マウスについて「Water」、対照群について「DSS+saline」、HMGB1ペプチド(1-44)投与群について「DSS+1-44」参照）。対照群のIBDモデルマウスの体重は日数経過に伴って減少し、DSS飲水9日目には正常マウスより顕著に小さくなった。これに対し、HMGB1ペプチド(1-44)投与群では、一旦減少した体重がペプチドの投与後に回復し、DSS飲水9日目には対照群より顕著に大きくなった。
ｉｉ）大腸長
　図２に示すとおり、対照群のIBDモデルマウスの大腸長が正常マウスよりも有意に短くなる条件において、HMGB1ペプチド(1-44)投与群の大腸長は対照群より有意に長かった（正常マウスについて「Water」、対照群について「DSS+saline」、HMGB1ペプチド(1-44)投与群について「DSS+1-44」参照）。かかる結果は、IBD のモデルであるDSS誘発腸炎における大腸の短縮がHMGB1ペプチド(1-44)の投与により抑制されたことを示す。
ｉｉｉ）炎症性サイトカイン
　DSS飲水9日目の大腸における炎症性サイトカインの発現量を図３に示す（正常マウスについて「Water」、対照群について「DSS+saline」、HMGB1ペプチド(1-44)投与群について「DSS+1-44」参照）。対照群のIBDモデルマウスでは、TNF-α、IL-1βおよびIL-6の発現が正常マウスよりも顕著に高かった。一方、HMGB1ペプチド(1-44)投与群におけるTNF-α、IL-1βおよびIL-6の発現は対照群より有意に低かった。かかる結果は、IBD のモデルであるDSS誘発腸炎における炎症性サイトカインの発現がHMGB1ペプチド(1-44)の投与により抑制されたことを示す。
実施例２
炎症性腸疾患に対するHMGB1断片ペプチドの有効性の評価（２）
（１）材料および方法
ｉ）薬剤およびマウス
　DSS水溶液およびHMGB1ペプチド(1-44)の調製、ならびに炎症性腸疾患モデルマウスの作成については実施例１と同様とした。
ｉｉ）ペプチドの投与
　実施例１に記載の通り作成したIBDモデルマウスをHMGB1ペプチド(1-44)投与群（n=3）および対照群（n=3）に分けた。被験物質の投与は、DSS飲水1、3、5および7日目に、生理食塩水を溶媒として0.5mg/mLの濃度に調整したHMGB1ペプチド(1-44)溶液を200μL/匹の量（ペプチドの投与量としては5mg/kg）で静脈に注入することにより行った。対照群には、DSS飲水1、3、5および7日目に、生理食塩水を200μL/匹の量で静脈に注入した。正常マウス（n=3）には物質の投与を行わなかった。
ｉｉｉ）ペプチドの投与による効果の評価
　DSS水溶液の飲水開始から大腸の摘出時まで毎日、マウスの体重を測定した。DSS飲水10日目にマウスから大腸を摘出し、大腸長を測定した。摘出した大腸のうち肛門に近い末端部分を用いて腸管断面の組織切片を作成し、ヘマトキシリン・エオジン（HE）染色を行った。
（２）結果
ｉ）体重変化
　試験期間中におけるマウスの体重変化を図４に示す（正常マウスについて「Water」、対照群について「DSS+saline」、HMGB1ペプチド(1-44)投与群について「DSS+1-44」参照）。IBDモデルマウス（対照群およびHMGB1ペプチド(1-44)投与群）の体重は日数経過に伴って減少し、DSS飲水10日目には正常マウスより顕著に小さくなった。HMGB1ペプチド(1-44)投与群では、対照群と比較して体重減少が抑制されており、DSS飲水10日目の体重は対照群より顕著に大きかった。
ｉｉ）大腸長
　図５に示すとおり、対照群のIBDモデルマウスの大腸長が正常マウスよりも有意に短くなる条件において、HMGB1ペプチド(1-44)投与群の大腸長は対照群より有意に長かった（正常マウスについて「Water」、対照群について「DSS+saline」、HMGB1ペプチド(1-44)投与群について「DSS+1-44」参照）。かかる結果は、IBD のモデルであるDSS誘発腸炎における大腸の短縮がHMGB1ペプチド(1-44)の投与により抑制されたことを示す。
ｉｉｉ）粘膜組織
　DSS飲水10日目における大腸組織のHE染色像を図６に示す（正常マウスについて「Water」、対照群について「DSS+saline」、HMGB1ペプチド(1-44)投与群について「DSS+1-44」参照）。対照群のIBDモデルマウスでは粘膜組織が損傷しているのに対し、HMGB1ペプチド(1-44)投与群では粘膜組織の損傷が抑制されていた。かかる結果は、IBD のモデルであるDSS誘発腸炎における大腸粘膜組織の損傷がHMGB1ペプチド(1-44)の投与により抑制されたことを示す。
実施例３
炎症性腸疾患に対するHMGB1断片ペプチドの有効性の評価（３）
（１）材料および方法
ｉ）薬剤およびマウス
　DSS水溶液およびHMGB1ペプチド(1-44)の調製、ならびに炎症性腸疾患モデルマウスの作成については実施例１と同様とした。
ｉｉ）ペプチド含有ハイドロゲルの調製
　約5mm×5mmの大きさに切った生体吸収性ハイドロゲル（MedGel（登録商標） PI5、株式会社メドジェル製）に、生理食塩水を溶媒として5μg/μLの濃度に調整したHMGB1ペプチド(1-44)溶液を20μL滴下して含有させ、氷冷下で30分静置したものをHMGB1ペプチド(1-44)投与群のマウスへの埋め込みに用いた。また、これと同様の手順に従い、HMGB1ペプチド(1-44)溶液の代わりに生理食塩水を含有させたハイドロゲルを対照群のマウスへの埋め込みに用いた。
ｉｉｉ）ペプチドの投与
　実施例１に記載の通り作成したIBDモデルマウスをHMGB1ペプチド(1-44)投与群（n=3）および対照群（n=3）に分けた。被験物質の投与は、DSS水溶液の飲水開始の1日前に、上記の通り調製したHMGB1ペプチド(1-44)溶液含有ハイドロゲルをマウスの背部に埋め込むことにより行った。対照群のマウスの背部には、DSS水溶液の飲水開始の1日前に、上記の通り調製した生理食塩水含有ハイドロゲルを埋め込んだ。正常マウス（n=3）には物質の投与を行わなかった。
ｉｖ）ペプチドの投与による効果の評価
　DSS水溶液の飲水開始から大腸の摘出時まで毎日、マウスの体重を測定した。DSS飲水10日目にマウスから大腸を摘出し、大腸長を測定した。
（２）結果
ｉ）体重変化
　試験期間中におけるマウスの体重変化を図７に示す（正常マウスについて「Water」、対照群について「DSS+PI5 saline」、HMGB1ペプチド(1-44)投与群について「DSS+PI5 1-44」参照）。IBDモデルマウス（対照群およびHMGB1ペプチド(1-44)投与群）の体重は日数経過に伴って減少し、DSS飲水10日目には正常マウスより小さくなった。HMGB1ペプチド(1-44)投与群では、対照群と比較して体重減少が抑制されており、DSS飲水10日目の体重は対照群より大きかった。
ｉｉ）大腸長
　図８に示すとおり、対照群のIBDモデルマウスの大腸長が正常マウスよりも短くなる条件において、HMGB1ペプチド(1-44)投与群の大腸長は対照群より長かった（正常マウスについて「Water」、対照群について「DSS+PI5 saline」、HMGB1ペプチド(1-44)投与群について「DSS+PI5 1-44」参照）。かかる結果は、IBD のモデルであるDSS誘発腸炎における大腸の短縮がHMGB1ペプチド(1-44)の投与により抑制されたことを示す。
比較例１
炎症性腸疾患モデルにおける間葉系幹細胞（MSCs）の投与
　近年、生体から取り出した間葉系幹細胞を炎症性腸疾患の治療に用いる試みがなされている。一方、本発明者らはこれまでに、HMGB1ペプチド(1-44)が骨髄内の間葉系幹細胞を末梢血中に動員する作用を有することを見出している。そこで、間葉系幹細胞の投与とHMGB1ペプチド(1-44)の投与の効果を比較する目的で以下の実験を行った。
（１）材料および方法
ｉ）薬剤およびマウス
　DSS水溶液およびHMGB1ペプチド(1-44)の調製、ならびに炎症性腸疾患モデルマウスの作成については実施例１と同様とした。
ｉｉ）間葉系幹細胞の投与
　実施例１に記載の通り作成したIBDモデルマウスを間葉系幹細胞（MSC）投与群（n=3）および対照群（n=3）に分けた。C57BL/6マウス（6～8週齢、雄）の大腿骨から骨髄を採取し、培地としてMesenCult（商標）MSC Basal Medium (Mouse)（STEMCELL Technologies社製、10nM Rock inhibitorおよびMesenPureを含む）を用いてプラスチックプレート上で培養することにより付着性コロニーとして間葉系幹細胞を得た。DSS飲水5日目に、3回継代後の前記間葉系幹細胞をPBSに懸濁して1×106個/mLに調整し、MSC投与群のマウスの腹腔内に100μL投与した。対照群のマウスには、DSS飲水5日目に、腹腔内にPBSを100μL投与した。正常マウス（n=3）には物質の投与を行わなかった。
ｉｉｉ）間葉系幹細胞の投与による効果の評価
　DSS水溶液の飲水開始後9日目まで毎日、マウスの体重を測定した。
（２）結果
　試験期間中におけるマウスの体重変化を図９に示す（正常マウスについて「Water」、対照群について「DSS+PBS」、MSC投与群について「DSS+MSCs」参照）。IBDモデルマウス（対照群およびMSC投与群）の体重は日数経過に伴って減少した。MSC投与群と対照群の間では体重変化に差がなく、MSC投与による改善効果は見られなかった。
　本比較例の条件下において、間葉系幹細胞の投与は炎症性腸疾患モデルマウスの体重減少を抑制しなかったが、HMGB1ペプチド(1-44)はこれと同様の条件で作成した炎症性腸疾患モデルマウスに対して体重減少等の症状を改善する効果を示した。このことから、間葉系幹細胞の投与では効果が得られない炎症性腸疾患の患者に対しても本願のペプチドは有効であることが期待される。
　本願のペプチドを含む医薬組成物は、既存の治療薬では十分な効果が得られない炎症性腸疾患の患者に対して多大な恩恵をもたらすものと期待される。

Claims (6)

  1. 　以下の（ａ）から（ｃ）のいずれかに記載の物質を含有する、炎症性腸疾患の予防および／または治療のための医薬組成物：
    　（ａ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列を含むHMGB1断片ペプチド；
    　（ｂ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列において１若しくは複数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列を含むペプチド； および
    　（ｃ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列と約８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むペプチド。
  2. 　炎症性腸疾患が非特異的炎症性腸疾患である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 　非特異的炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 　非特異的炎症性腸疾患がクローン病である、請求項２に記載の医薬組成物。
  5. 　以下の（ａ）から（ｃ）のいずれかに記載の物質を含有する、炎症性腸疾患の患者において体重減少または腸管粘膜の損傷を抑制するための医薬組成物：
    　（ａ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列を含むHMGB1断片ペプチド；
    　（ｂ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列において１若しくは複数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列を含むペプチド； および
    　（ｃ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列と約８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むペプチド。
  6. 　炎症性腸疾患が非特異的炎症性腸疾患である、請求項５に記載の医薬組成物。
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CN (1) CN111542335A (ja)
WO (1) WO2019107530A1 (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020071520A1 (ja) * 2018-10-05 2020-04-09 株式会社ステムリム 間葉系幹細胞の動員活性を有するペプチド
WO2021201260A1 (ja) * 2020-04-03 2021-10-07 株式会社ステムリム 間葉系幹細胞の動員活性を有するペプチド
US11191786B2 (en) 2009-10-28 2021-12-07 StemRIM Inc. Agents for promoting tissue regeneration by recruiting bone marrow mesenchymal stem cells and/or pluripotent stem cells into blood
US11197895B2 (en) 2008-04-30 2021-12-14 StemRIM Inc. Method for collecting functional cells in vivo with high efficiency
US11969459B2 (en) 2017-01-27 2024-04-30 StemRIM Inc. Therapeutic agent for cardiomyopathy, old myocardial infarction and chronic heart failure

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020085506A1 (ja) * 2018-10-25 2020-04-30 国立大学法人大阪大学 軟骨疾患の治療薬
AU2023209532A1 (en) * 2022-01-21 2024-08-29 Sichuan Gooddoctor Panxi Pharmaceutical Co., Ltd. Polypeptide compound and use thereof in treatment of enteritis
CN116693612A (zh) * 2023-06-28 2023-09-05 禾美生物科技(浙江)有限公司 一种环肽及其用途
CN117224655B (zh) * 2023-09-14 2024-05-14 大连医科大学 蝎毒耐热合成肽(svhrsp)在制备治疗肠道炎症的药物中的应用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005025604A2 (en) * 2003-09-10 2005-03-24 The General Hospital Corporation Use of hmgb and hmgb fragments to decrease specific immune response
JP2006510619A (ja) * 2002-11-20 2006-03-30 クリティカル セラピューティクス，インコーポレイテッド 抗炎症剤としてのｈｍｇｂ断片の使用
JP2008511300A (ja) * 2004-09-03 2008-04-17 クレアビリス・セラピューティクス・エスピーエー プロテアーゼ抵抗性ヒトおよび非ヒトＨＭＧＢ１Ｂｏｘ−Ａ変異体、ならびにそれらの治療／診断への使用
JP2010503630A (ja) * 2006-09-15 2010-02-04 クレアビリス・セラピューティクス・エスピーエー ＨＭＧＢ１のＢｏｘ−ＡおよびＨＭＧＢ１のＢｏｘ−Ａ変異体のポリマー複合体
WO2012147470A1 (ja) 2011-04-26 2012-11-01 株式会社ジェノミックス 組織再生を誘導するためのペプチドとその利用
WO2014065348A1 (ja) 2012-10-25 2014-05-01 株式会社ジェノミックス Hmgb1断片を利用した脊髄の損傷に対する新規治療法
WO2014065347A1 (ja) 2012-10-25 2014-05-01 株式会社ジェノミックス Hmgb1断片を利用した新規心筋梗塞の治療法

Family Cites Families (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5238680B2 (ja) 1972-12-27 1977-09-30
US4732155A (en) 1985-08-27 1988-03-22 The Children's Medical Center Corporation Implantable chemoattractant system
US5133755A (en) 1986-01-28 1992-07-28 Thm Biomedical, Inc. Method and apparatus for diodegradable, osteogenic, bone graft substitute device
US5658894A (en) 1989-04-23 1997-08-19 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions for inhibiting restenosis
US5760261A (en) 1990-02-28 1998-06-02 Guttag; Alvin Higher fatty acid derivatives of salicylic acid and salts thereof
US5661127A (en) 1995-05-01 1997-08-26 The Regents Of The University Of California Peptide compositions with growth factor-like activity
JP3018313B2 (ja) 1996-02-23 2000-03-13 雪印乳業株式会社 骨形成促進及び骨吸収防止剤
US6875753B1 (en) 1996-03-14 2005-04-05 The Governors Of The University Of Alberta Methods for cell mobilization using in vivo treatment with hyaluronan (HA)
US20050101564A1 (en) 1996-04-02 2005-05-12 Pilarski Linda M. Methods for cell mobilization using in vivo treatment with hyaluronan (HA)
US20040031072A1 (en) 1999-05-06 2004-02-12 La Rosa Thomas J. Soy nucleic acid molecules and other molecules associated with transcription plants and uses thereof for plant improvement
CA2380052C (en) 1999-07-28 2007-10-23 John Cooke Nicotine receptor agonists in stem cell and progenitor cell recruitment
AU1472501A (en) 1999-11-05 2001-05-14 Gerigene Medical Corporation Augmentation and repair of age-related soft tissue defects
EP1114862A3 (de) 1999-11-17 2003-08-06 Switch Biotech Aktiengesellschaft Verwendung von Polypeptiden oder diese kodierende Nukleinsäuren zur Diagnose oder Behandlung von Hauterkrankungen sowie ihre Verwendung zur Identifizierung von pharmakologisch aktiven Substanzen
JP2004500095A (ja) 2000-02-24 2004-01-08 エクサイト　セラピーズ，　インコーポレイテッド 細胞の同時の刺激および濃縮
JP3421741B2 (ja) 2000-05-18 2003-06-30 筑波大学長 人工骨髄、血球細胞の増殖方法
ITMI20010562A1 (it) 2001-03-16 2002-09-16 Marco E Bianchi Inibitori o antagonisti della proteina hmg1 per il trattamento di disordini vascolari
AU2002304710A1 (en) 2001-04-30 2002-11-11 Switch Biotech Ag Mrp8/mrp14 heterodimer, or its individual components in combination, for treating and/or preventing skin diseases, wounds and/or wound-healing disturbances
DE10121254A1 (de) 2001-04-30 2002-11-07 Switch Biotech Ag MRP8/MRP14 Heterodimers oder seiner Einzelkomponenten alleine oder in Kombination zur Behandlung und/oder Prävention von Hauterkrankungen, Wunden und/oder Wundheilungsstörungen, die durch eine verringerte Menge an MRP8/MRP14 Heterodimeren gekennzeichnet sind
US7304034B2 (en) 2001-05-15 2007-12-04 The Feinstein Institute For Medical Research Use of HMGB fragments as anti-inflammatory agents
US7220723B2 (en) 2001-05-15 2007-05-22 The Feinstein Institute For Medical Research Inhibitors of the interaction between HMGB polypeptides and toll-like receptor 2 as anti-inflammatory agents
SK15422003A3 (sk) 2001-05-15 2005-01-03 Research Institute North Shore-Long Island Jewish Použitie fragmentov HMG ako protizápalových činidiel
ITMI20011986A1 (it) 2001-09-25 2003-03-25 San Raffaele Centro Fond Metodo e composizione per l'attivazione di cellule presentanti l'antigene
JPWO2003043651A1 (ja) 2001-11-19 2005-03-10 協和醗酵工業株式会社 多分化能幹細胞を組織から末梢血へ動員する薬剤
EP2308963A3 (en) 2001-12-07 2011-09-21 Cytori Therapeutics, Inc. System for processing lipoaspirate cells
FR2833609B1 (fr) 2001-12-19 2004-12-03 Natural Implant Dispositif de prelevement cellulaire ou tissulaire en phase active et utilisations
RU2005102593A (ru) 2002-07-03 2005-10-10 Фондационе Чентро Сан Раффаэле Дель Монте Табор (It) Применение hmgb1 при лечении повреждения ткани и/или для промотирования восстановления ткани
CA2489860C (en) 2002-07-05 2015-02-10 Universite Laval Use of an antibody against s100a8 or s100a9 as chemotactic factor inhibitor for modulating inflammatory reactions
AU2003294246A1 (en) 2002-11-01 2004-06-07 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Circulating stem cells and uses related thereto
GB0226251D0 (en) 2002-11-11 2002-12-18 San Raffaele Centro Fond Acetylated protein
US20040156851A1 (en) 2002-11-20 2004-08-12 Critical Therapeutics, Inc. HMGB1 combination therapies
US7470538B2 (en) 2002-12-05 2008-12-30 Case Western Reserve University Cell-based therapies for ischemia
EP1579221A2 (de) 2003-01-03 2005-09-28 Alcedo Biotech GmbH Verwendungen von hmgb, hmgn, hmga proteinen
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2004075855A2 (en) 2003-02-26 2004-09-10 Biomed Solutions, Llc Process for in vivo treatment of specific biological targets in bodily fluid
DE602004017148D1 (de) 2003-03-28 2008-11-27 Univ Laval S100 protein als aktivator neutrophiler zellen zur verminderung der neutropenie bei der krebsbehandlung
CN1193092C (zh) 2003-03-28 2005-03-16 浙江大学 骨髓间充质干细胞分离和体外扩增培养方法
US20090069227A9 (en) 2003-04-29 2009-03-12 Capogrossi Maurizio C Use of HMGB1 to promote stem cell migration and/or proliferation
AU2004242091C1 (en) 2003-05-07 2009-12-24 La Jolla Institute For Molecular Medicine Administration of hyaluronic acid to enhance the function of transplanted stem cells
US20050014255A1 (en) 2003-05-29 2005-01-20 Board Of Regents, The University Of Texas System Stem cells for clinical and commercial uses
JP4792392B2 (ja) 2003-09-11 2011-10-12 コーナーストーン セラピューティクス インコーポレイテッド Ｈｍｇｂ１に対するモノクローナル抗体
ITRM20040058A1 (it) 2004-02-03 2004-05-03 Marco E Bianchi Inibitori ed antagonisti di hmgb1 in grado di regolare la proliferazione delle cellule muscolari lisce ed endoteliali.
AU2005264185A1 (en) 2004-07-20 2006-01-26 Centro Cardiologico Monzino S.P.A. - Irccs Use of HMGB1 for wound healing
MX2007001155A (es) 2004-07-29 2007-08-14 Creabilis Therapeutics Spa Uso de inhibidores de k-252a y de quinasa para la prevencion o el tratamiento de patologias asociadas con hmgb1.
CN101132811B (zh) 2004-10-22 2012-05-30 米迪缪尼有限公司 抗hmgb1的高亲和力抗体及其用法
US7964706B2 (en) 2004-10-22 2011-06-21 Medimmune, Llc High affinity antibodies against HMGB1 and methods of use thereof
KR100593397B1 (ko) 2004-10-27 2006-06-28 한국원자력연구소 중배엽 줄기세포 및/또는 ｐ 물질을 함유하는 상처 치유또는 상처 치유 촉진제, 또는 세포 치료제
WO2006047820A1 (en) 2004-11-01 2006-05-11 Newsouth Innovations Pty Limited Use of calgranulin a and b in the promotion and inhibition of mineralized tissue formation
ITRM20050032A1 (it) 2005-01-21 2006-07-22 Marco E Bianchi Inibitori ed antagonisti di hmgb1 in grado di inibire la patogenesi e la progressione della malattia aterosclerotica.
JP5103626B2 (ja) 2005-01-27 2012-12-19 財団法人ヒューマンサイエンス振興財団 間葉系幹細胞を含む細胞シート
DK1893253T3 (da) 2005-03-23 2010-08-16 Biosafe Sa Integreret system til opsamling, forarbejdning og transplantation af celledelmængder, omfattende voksenstamceller til regenerativ medicin
WO2006114805A2 (en) 2005-04-28 2006-11-02 Fondazione Centro San Raffaele Del Monte Tabor Use of hmgb2 and hmgb3 proteins for medical applications
US20100280493A1 (en) 2005-06-23 2010-11-04 Asha Nayak Methods and Systems for Treating Injured Cardiac Tissue
WO2007011606A2 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Critical Therapeutics, Inc. USE OF HMGBl ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY SKIN CONDITIONS
WO2007015546A1 (ja) 2005-08-04 2007-02-08 Genomix Co., Ltd 間葉系幹細胞誘導剤及び組織再生促進剤並びに間葉系幹細胞の調製方法
WO2007031100A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Ostini, Marco Active immunotherapy of life-threatening systemic inflammation
US20090155853A1 (en) 2005-11-18 2009-06-18 Gary Nabel Non-viral gene delivery complex
US7939057B2 (en) 2006-01-25 2011-05-10 Mount Sinai School Of Medicine Methods and compositions for modulating the mobilization of stem cells
US7829097B2 (en) 2006-02-06 2010-11-09 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Use of HMGB1 for protection against ischemia reperfusion injury
JP4982739B2 (ja) 2006-06-01 2012-07-25 国立大学法人 東京医科歯科大学 ポリグルタミン病の予防・治療剤
US8496931B2 (en) 2006-08-11 2013-07-30 Medarex, Inc. Monoclonal antibodies against stromal derived factor-1 (SDF-1)
AU2007315073A1 (en) 2006-10-30 2008-05-08 Genomix Co., Ltd. Pharmaceuticals that promote functional regeneration of damaged tissues
CA2629652A1 (en) 2007-04-24 2008-10-24 Yaojiong Wu Compositions for preventing or treating skin defects and methods of use thereof
US8114668B2 (en) 2007-05-14 2012-02-14 Cardiac Pacemakers, Inc. Composition for cold storage of stem cells
CN102076350A (zh) 2008-04-30 2011-05-25 吉诺米克斯股份有限公司 将骨髓来源的多能干细胞动员到末梢循环的药物
WO2009133940A1 (ja) 2008-04-30 2009-11-05 株式会社ジェノミックス 損傷組織の機能的再生促進医薬
JP5676253B2 (ja) 2008-04-30 2015-02-25 株式会社ジェノミックス 生体内機能的細胞の高効率採取法
EP2488209B1 (en) 2009-10-16 2016-09-28 Rutgers, the State University of New Jersey Method for treating chronic nerve tissue injury using a cell therapy strategy
CA2773356A1 (en) * 2009-10-20 2011-04-28 Maine Medical Center Compositions and methods for treating inflammation and fibrosis
KR20120135190A (ko) 2009-10-28 2012-12-12 고꾸리쯔 다이가꾸 호우징 오사까 다이가꾸 골수 간엽계 및/또는 다능성 줄기세포의 혈중 동원(動員)에 의한 조직 재생 촉진제
JP5813665B2 (ja) 2010-01-29 2015-11-17 メタノミクス ゲーエムベーハー 被験体において心不全を診断するための手段及び方法
WO2012034090A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 University Of Southern California Compositions and methods for the removal of biofilms
CN102443064A (zh) 2011-11-03 2012-05-09 刘誉 一种基于凝血酶活性的双靶向作用的嵌合多肽及其应用
EP2877248B1 (en) 2012-07-26 2017-10-25 Ospedale San Raffaele S.r.l. Hmgb1 variants and uses thereof
GB2514424A (en) 2013-05-25 2014-11-26 Univ Dublin Therapies for Cardiomyopathy
GB201508337D0 (en) 2015-05-15 2015-06-24 Hmgbiotech S R L Novel peptides
EP3556378A4 (en) 2017-01-27 2020-11-18 StemRIM Inc. THERAPEUTIC AGENT FOR CARDIOMYOPATHY, OLD MYOCARDINAL INFARM AND CHRONIC HEART FAILURE
WO2018186480A1 (ja) 2017-04-07 2018-10-11 株式会社ステムリム 線維性疾患の治療薬
US20200291359A1 (en) 2017-12-01 2020-09-17 StemRIM Inc. Ectodermal mesenchymal stem cells and method for producing same
WO2019156137A1 (ja) 2018-02-08 2019-08-15 株式会社ステムリム 乾癬の治療薬
EP3862017A4 (en) 2018-10-05 2022-08-03 Stemrim Inc. PEPTIDE WITH MESENCHYMAL STEM CELL MOBILIZATION ACTIVITY
WO2020071519A1 (ja) 2018-10-05 2020-04-09 株式会社ステムリム 間葉系幹細胞の動員に基づく疾患治療薬

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006510619A (ja) * 2002-11-20 2006-03-30 クリティカル セラピューティクス，インコーポレイテッド 抗炎症剤としてのｈｍｇｂ断片の使用
WO2005025604A2 (en) * 2003-09-10 2005-03-24 The General Hospital Corporation Use of hmgb and hmgb fragments to decrease specific immune response
JP2008511300A (ja) * 2004-09-03 2008-04-17 クレアビリス・セラピューティクス・エスピーエー プロテアーゼ抵抗性ヒトおよび非ヒトＨＭＧＢ１Ｂｏｘ−Ａ変異体、ならびにそれらの治療／診断への使用
JP2010503630A (ja) * 2006-09-15 2010-02-04 クレアビリス・セラピューティクス・エスピーエー ＨＭＧＢ１のＢｏｘ−ＡおよびＨＭＧＢ１のＢｏｘ−Ａ変異体のポリマー複合体
WO2012147470A1 (ja) 2011-04-26 2012-11-01 株式会社ジェノミックス 組織再生を誘導するためのペプチドとその利用
WO2014065348A1 (ja) 2012-10-25 2014-05-01 株式会社ジェノミックス Hmgb1断片を利用した脊髄の損傷に対する新規治療法
WO2014065347A1 (ja) 2012-10-25 2014-05-01 株式会社ジェノミックス Hmgb1断片を利用した新規心筋梗塞の治療法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Remington's Pharmaceutical Science", MARK PUBLISHING COMPANY
WANG, FU-CAI ET AL.: "Overexpression of HMGB1 A-box reduced lipopolysaccharide-induced intestinal inflammation via HMGB1/TLR4 signaling in vitro", WORLD JOURNAL OF GASTROENTEROLOGY, vol. 21, no. 25, 19 March 2015 (2015-03-19) - 7 July 2015 (2015-07-07), pages 7764 - 7776, XP055616374, ISSN: 2219-2840 *
ZHENG, XIAOYAN ET AL.: "Adeno-associated virus-mediated colonic secretory expression of HMGB1 A box attenuates experimental colitis in mice", THE JOURNAL OF GENE MEDICINE, vol. 18, no. 10, 30 August 2016 (2016-08-30), pages 261 - 272, XP055616373, ISSN: 1521-2254 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11197895B2 (en) 2008-04-30 2021-12-14 StemRIM Inc. Method for collecting functional cells in vivo with high efficiency
US11191786B2 (en) 2009-10-28 2021-12-07 StemRIM Inc. Agents for promoting tissue regeneration by recruiting bone marrow mesenchymal stem cells and/or pluripotent stem cells into blood
US11969459B2 (en) 2017-01-27 2024-04-30 StemRIM Inc. Therapeutic agent for cardiomyopathy, old myocardial infarction and chronic heart failure
WO2020071520A1 (ja) * 2018-10-05 2020-04-09 株式会社ステムリム 間葉系幹細胞の動員活性を有するペプチド
WO2021201260A1 (ja) * 2020-04-03 2021-10-07 株式会社ステムリム 間葉系幹細胞の動員活性を有するペプチド

Also Published As

Publication number Publication date
CN111542335A (zh) 2020-08-14
JP2023134616A (ja) 2023-09-27
US11298403B2 (en) 2022-04-12
EP3718561A1 (en) 2020-10-07
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US20200384074A1 (en) 2020-12-10
EP3718561A4 (en) 2021-07-21

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