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WO2019166098A1 - Orale darreichungsform mit theobrominfreiem kakao - Google Patents

Orale darreichungsform mit theobrominfreiem kakao Download PDF

Info

Publication number
WO2019166098A1
WO2019166098A1 PCT/EP2018/055105 EP2018055105W WO2019166098A1 WO 2019166098 A1 WO2019166098 A1 WO 2019166098A1 EP 2018055105 W EP2018055105 W EP 2018055105W WO 2019166098 A1 WO2019166098 A1 WO 2019166098A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
cocoa
dosage form
theobromine
oral
oral dosage
Prior art date
Application number
PCT/EP2018/055105
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Thomas Hille
Gabriel WAUER
Frank Seibertz
Original Assignee
Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag filed Critical Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag
Priority to US16/977,018 priority Critical patent/US20210000963A1/en
Priority to JP2020545561A priority patent/JP7182639B2/ja
Priority to BR112020017468-8A priority patent/BR112020017468A2/pt
Priority to CN201880090587.6A priority patent/CN111787906A/zh
Priority to CA3092458A priority patent/CA3092458C/en
Priority to EP18709516.1A priority patent/EP3758675A1/de
Priority to PCT/EP2018/055105 priority patent/WO2019166098A1/de
Publication of WO2019166098A1 publication Critical patent/WO2019166098A1/de

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Definitions

  • the present invention relates to dosage forms for oral administration of pharmaceutical agents in which an unpleasant taste sensation is masked by the addition of theobromine-free cocoa.
  • the dosage forms mentioned are dosage forms which release the active substance in the oropharynx.
  • the taste sensations to be covered are attributable to one or more active pharmaceutical ingredients, one or more excipients, or a combination of pharmaceutical / active substance (s) with adjuvant (s).
  • dosage forms are used in particular in patients who have difficulty swallowing dosage forms such as tablets or capsules, including geriatric and pediatric patients.
  • Dosage forms in which the active substance is already taken up by the oral mucous membranes have the further advantage that the liver passage and there taking place metabolism of the drug can be avoided. An associated reduced therapeutic effect and increased side effects are thus prevented.
  • absorption through the oral mucous membranes leads to a faster onset of action compared to administration forms in which the active substance is only taken up in the gastrointestinal tract.
  • dosage forms for the suppression of attacks of vomiting during chemotherapy, as well as smoking cessation are therefore used such dosage forms, as there is a rapid onset of action is particularly desirable.
  • the products SetoFilm®, Breakyl® and NiQuitin Strips® may be mentioned at this point, which have the abovementioned advantages.
  • Breakyl® a buccal film containing the opioid fentanyl, dissolves in the oral cavity within 15 to 30 minutes after application, during which time the active ingredient can resorb into the oral mucosa.
  • the oral film SetoFilm® is placed on the tongue and dissolves within seconds.
  • the drug is swallowed together with the saliva and absorbed in the gastrointestinal tract.
  • NiQuitin Strips®, orally administered films dissolve in the mouth within three minutes.
  • the active ingredient, nicotine is sometimes taken up via the mucous membranes, sometimes after swallowing also gastrointestinal.
  • Previously known measures to improve the taste of oral pharmaceutical preparations can be subdivided into the following three groups: a) masking by cognitive deception: addition of sweetener and flavorings; b) Masking by reducing the concentration of free drug molecules: Formation of molecular complexes (including cyclodextrin inclusion compounds), formation of ion exchange complexes, use of another counterion, formation of nonionic forms of the drug, Befilmung the particles in one Suspension; c) Masking by lowering the receptor contact time: increase in viscosity, use of a lipophilic vehicle, formation of particulate solutions (for example, suspension). A combination of these measures can also be used.
  • DE 69505361 discloses chewable tablets with the active ingredients troxerutin, calcium carbonate, calcium phosphate, arginine aspartate, arginine glutamate, amoxicillin and combinations thereof.
  • cocoa powder is added to the chewable tablets. This also comes next to the taste masking the function of a binder.
  • the proportion of the cocoa powder relative to the total mass of the tablet is given as a range from 1 to 50% by weight, preferably from 14 to 30% by weight. In the embodiments, the proportion is finally from 25 to 46 wt .-%.
  • the formulations include one or more sweeteners (aspartame, mannitol, sorbitol) and various flavorings.
  • US 2003/0087937 A1 describes pharmaceutical preparations for oral administration, including nicotine.
  • the preparations release the active substance in the oral cavity, where it is absorbed through the oral mucosa.
  • the bitter taste of the active ingredient is masked by a preferred amount of cocoa powder of 17-50% by weight.
  • the formulations for oral administration disclosed therein have a proportion of cocoa powder of at least 17% by weight and the cocoa powder functions not only as a taste masking agent but also as a binding agent.
  • this high proportion of at least 17% by weight of cocoa powder limits the formulation development to a high degree.
  • the formulation developer has little creative freedom for other auxiliaries in order to be able to sufficiently control other properties of the dosage form, in particular the release profile and the stability.
  • film formulations containing more than 15% by weight of cocoa powder for example, increased brittleness of the films occurs, which thus does not fulfill regulatory requirements and can not be used as medicaments.
  • smaller amounts of cocoa powder are insufficient to sufficiently mask a negative taste sensation.
  • the object of the present invention was to provide stable dosage forms for oral administration of pharmaceutical active substances in which an unpleasant taste sensation, caused by release of the pharmaceutical active substance and / or the excipients in the mouth and throat of the patient covered by taste masking.
  • the object has been achieved by the use of theobromine-free cocoa, which covers the unpleasant taste from the active ingredient (s), excipient (s) or combinations thereof.
  • the taste masking takes place already at a proportion of less than 15 wt .-%, so that the formulation development is not affected.
  • dosage forms which, in addition to the theobromine-free cocoa, contain less than 5% by weight of another taste corrigant.
  • the present invention relates to the recovery of theobromine-free cocoa which can be used to reduce unpleasant taste sensations in pharmaceutical products.
  • Dosage forms consist of a mixture of pharmaceutical active substance (s) and excipients that has been processed in a particular way. The different forms of administration can be classified according to the place of administration.
  • Oral dosage forms are taken by mouth, such as tablets or capsules. These are swallowed and the pharmaceutical active substance contained is released in the gastrointestinal tract and absorbed.
  • Other oral dosage forms release the active pharmaceutical ingredient already in the mouth and throat, where it is either swallowed together with the saliva and taken up in the gastrointestinal tract, or is already absorbed through the mucous membranes in the oral and pharyngeal area - transmucosal.
  • oral dosage forms are known which lead to an active ingredient intake in both places.
  • the solid dosage forms that deliver the active pharmaceutical ingredient in the oropharynx include chewable tablets, conventional sublingual and buccal tablets, mucoadhesive sublingual and buccal tablets, orodispersible tablets, oral lyophilisates, oral films, lozenges and tablets, oral therapeutic systems and chewing gum.
  • Chewable tablets are tablets that are bitten in the mouth, chewed and then swallowed. They are especially suitable for children and patients who can not or will not swallow ordinary tablets.
  • Orodispersible tablets differ from conventional tablets in their very short disintegration time in saliva. According to the Ph. Eur., These should disintegrate in up to three minutes in 8 minutes, according to the FDA, in up to 30 seconds. In contrast to oral lyophilisates and films, the orodispersible tablets have a high mechanical stability. Oral lyophilisates, also commonly referred to as orodispersible tablets, are prepared by freeze-drying of drug / excipient dispersions as platelets for oral use. These break down on contact with small amounts of saliva within a few seconds and thereby release the pharmaceutical active ingredient. The pharmaceutical active substance contained is generally not intended for absorption via the oral mucosa, but is taken up in the gastrointestinal tract. However, some amount of active ingredient can also be absorbed through the oral mucosa. As a rule, the lyophilisates are administered under the tongue (sublingually) or on the tongue (lingually).
  • orodispersible films melt films, thin strips, wafers
  • mucoadhesive films are thin, flexible dosage forms that rapidly disintegrate on contact with saliva in the oral cavity.
  • Mucoadhesive films adhere to the oral mucosa and release the pharmaceutical agent at the desired site of application. Furthermore, they do not dissolve immediately, but retain their shape and mechanical strength for a while.
  • an oral therapeutic system is the product Actiq®.
  • the active ingredient fentanyl citrate is incorporated in a water-soluble powder compact which is fixed to the end of a rod-shaped plastic applicator. The patient moves the compact back and forth with the applicator on the inside of the cheek. This dissolves and releases the fentanyl rapidly, which is absorbed through the oral mucosa.
  • solid or semi-solid dosage forms such as e.g. medicated gels that are taken orally and release the pharmaceutical agent in the oropharynx.
  • the pharmaceutical active substance contained is released by chewing and then absorbed through the oral mucous membranes.
  • a pharmaceutically active substance is the pharmacologically active substance in a dosage form which is responsible for its therapeutic effect.
  • Excipients have no therapeutic effect and are required for a drug to be processed into a drug form, administered and absorbed by the body.
  • the various pharmaceutically used excipients are classified according to their function; Examples of such classes of excipients are: disintegrants, binders, solvents, fillers, emulsifiers, solubilizers, buffers, antioxidants, preservatives, flavoring agents, absorption accelerators, film formers.
  • taste correctors or, synonymously used taste masking agents are referred to auxiliaries which improve the taste of a dosage form by masking or covering an unpleasant taste. These include, for example, sweeteners and flavorings.
  • the sweeteners are subdivided into sugars, sugar substitutes and sweeteners.
  • the sugar substitutes include, for example, the sugar alcohols glucitol, mannitol, maltitol and xylitol and fructose.
  • Sweeteners include sucrose, acesulfame-K, matrium cyclamate, glycyrrhizin, aspartame, dulcine, saccharin, stevioside, naringin dihydrochalcone, aspartame acesulfame salt, sucralose, monellin, thaumatin, neohesperidine dihydrochalcone, and neotame.
  • essential oils are used as generallyskorrigens.
  • the essential oils include lipophilic, volatile plant ingredients such as u.a. Peppermint oil, lavender oil and chamomile oil. Menthol, the ingredient of peppermint oil, is also used as a flavoring agent.
  • flavorings are natural or synthetically produced flavors and essences with the taste of: mint, lemon, orange, peppermint, eucalyptus, apple, cherry, strawberry, pineapple, caramel, tutti-frutti, honey, fruit salad, orange, tangerine, raspberry, coconut, cocoa, vanilla, anise, geraniol, almond, honey, liquorice or mixtures thereof.
  • Taste sensations are individually different. In principle, a distinction is made between five basic flavors: sweet, salty, umami, sour and bitter. While the last two are generally perceived as being unpleasant, the others can also appear to an extent that is perceived as unpleasant and should therefore be avoided.
  • Cocoa is the name given to the finely ground product obtained from the processed seeds of the cocoa tree and used as a raw material for the production of chocolate and chocolate products, as well as cocoa drinks.
  • the solid tires are cut fruit from the tree.
  • the cocoa seeds are dissolved together with the fruit pulp from the shell and subjected to a fermentation lasting several days. Fermentation involves various hydrolytic and enzymatic reactions, which are important for the quality of the cocoa beans, especially for the cocoa flavor.
  • the occurring polyphenols are oxidized and polymerized, resulting in condensed tannins and the Phlobaphene responsible for the brown coloration of the cocoa.
  • the fermented beans are dried in the sun or in dryers to a water content of ⁇ 8% and freed of foreign substances. During subsequent roasting, the water content drops to 2.5-3%. Acetic acid, acetic acid ester and other undesirable flavors are removed and microbial load is reduced. After cooling, the roasted beans are broken into cocoa fruit and the peel and sprouts are removed. Subsequently, the cocoa grains are crushed and ground, forming the homogeneous, flowable cocoa mass. The cocoa break can then be digested alkaline. The digestion causes the swelling of the starch, the acidic parts are neutralized and the cell structure is loosened. The cocoa mass thus obtained contains, like normal cocoa mass, 52-58% cocoa butter.
  • cocoa powder with at least 20% cocoa butter content and highly deoiled or low-fat cocoa powder with less than 20% cocoa butter content in relation to the dry matter, depending on the fat content.
  • Theobromine is the chemical compound 3,7-dimethylxanthine-3,7-dihydro-3,7-dimethyl-1H-purine-2,6-dione and the main alkaloid of cocoa. Together with the polyphenols contained in cocoa and the piperazinediones formed during the roasting process, theobromine is blamed for the typically bitter taste of cocoa. In cocoa beans, theobromine is present at 1.0-2.5% by weight, in cocoa powder at 1.4-3.0% by weight and in cocoa shells at 1.3-2.1% by weight.
  • cocoa Compared to pure theobromine cocoa produces only an entertaining bitter taste sensation. This is because other cocoa ingredients mask the bitter taste of the theobromine.
  • cocoa-free cocoa cocoa to which by extraction at least 80%, preferably at least 90%, most preferably at least 95% of the naturally contained theobromine has been withdrawn.
  • the result is a theobromine content of at most 0.6% by weight, preferably at most 0.3% by weight, most preferably at most 0.15% by weight of the theobromine-free cocoa.
  • the extraction of the theobromine from cocoa powder, beans or peels can be done with lime milk.
  • the extraction of the theobromine from the said starting materials can also be carried out with supercritical carbon dioxide (C0 2 ).
  • the theobromine-free cocoa contains theobromine in a proportion of less than 0.6 wt .-%, preferably less than 0.3 wt .-%, more preferably less than 0.15 wt .-%.
  • the cocoa contains theobromine in a proportion of less than 0.6 wt .-%, preferably less than 0.3 wt .-%, more preferably less than 0.15 wt .-%.
  • the oral dosage forms are characterized in that the theobromine-free cocoa has a content of less than 0.6% by weight of theobromine, preferably less than 0.3% by weight of theobromine, more preferably less than 0, Contains 15 wt .-% of theobromine.
  • nozzles with an internal volume of approx. 6 l are each charged with approx. 1 kg of cocoa beans (alternatively, cocoa powder or shells can also be used).
  • cocoa powder or shells can also be used.
  • To the beans in the first two nozzles is poured 3.5 liter of drinking water and milk of lime per 100 g of quicklime per nozzle, stirred well with a glass rod and filtered after 12 hours of service life.
  • the filtrates are combined in a 50 l round bottom flask.
  • the residues are returned to ports 1 and 2, where they are again mixed with 3.5 1 of water, but reduced lime to 10 g of quicklime per nozzle. It is stirred well again with a glass rod and filtered after 12 hours of service life.
  • the filtrate is added to the 50 1 flask.
  • cocoa peel Fa. Caelo, Ch.-B .: 14096914 (alternatively, cocoa beans or cocoa powder can be used) were slurried in 310 g l0% calcium oxide suspension and 300 g of water and allowed to stand overnight.
  • the residue was slurried in 100 g of 10% strength calcium oxide suspension and 600 g of water and allowed to stand overnight. It was again filtered off with suction and the residue slurried in 500 g of water. After suction, the residue had a clear white coating of calcium oxide or calcium hydroxide. Therefore, the residue was concentrated in 100 g.
  • theobromine was detected by thin-layer chromatography (eluent: methylene chloride: ethanol: acetic acid 88: 10: 2, plate: silica gel 60F254; detection: UV).
  • titanium dioxide, glycerol, cocoa, acesulfame-K, menthol and polyoxyethylene sorbitan monooleate be added and stirred until homogeneous.
  • a taste test in a small panel of volunteers showed that a taste-masking effect of the cocoa is present only in formulation 3.3, which contains a cocoa content of 15 wt .-%.
  • the production of films with higher cocoa content caused breaks in the film.
  • Example 4 formulations according to the invention with the active ingredient ondansetron
  • Formulations of oral films containing ondansetron were prepared.
  • the formulations correspond to the formulation of the commercial product Setofilm® with the exception that instead of the sweetener acesulfame K and the flavoring agent menthol theobromine-free cocoa is included.
  • Table 2 Film formulations containing ondansetron and theobromine-free cocoa powder.
  • Formulation 4.1 which has a content of 5% by weight of theobromine-free cocoa, there is a masking of the unpleasant, bitter taste of the active substance ondansetron.
  • the mass is spread as a thin film on a process film and dried at 50 ° C for 15 minutes. The dry film is then separated.
  • Example 6 (formulations with the active ingredient Rizatrip tan)
  • the mass is spread as a thin film on a process film and dried at 50 ° C for 15 minutes. The dry film is then separated.

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Abstract

Es werden stabile Darreichungsformen zur oralen Verabreichung von pharmazeutischen Wirkstoffen offenbart, in denen eine unangenehme Geschmacksempfindung, verursacht durch Freisetzung des pharmazeutischen Wirkstoffs und/oder der Hilfsstoffe im Mund- und Rachenraum des Patienten, durch Verwendung von theobrominfreien Kakao überdeckt wird.

Description

ORALE DARREICHUNGSFORM MIT THEOBROMINFREIEM
GEGENSTAND DER ANMELDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Darreichungsformen zur oralen Verabreichung von pharmazeutischen Wirkstoffen bei denen eine unangenehme Geschmacksempfindung durch Zusatz von theobrominfreiem Kakao überdeckt wird. Bei den genannten Darreichungsformen handelt es sich um Darreichungsformen, die den Wirkstoff im Mund- und Rachenraum freisetzen. Die zu überdeckenden Geschmacksempfindungen sind dabei auf einen oder mehrere pharmazeutische Wirkstoffe, einen oder mehrere Hilfsstoffe, oder eine Kombination von pharmazeutischem/n Wirkstoff/en mit Hilfsstoff/en zurückzuführen. STAND DER TECHNIK
Neben oralen Arzneimitteln wie Tabletten oder Kapseln, die unzerkaut geschluckt werden und den Wirkstoff im Gastrointestinaltrakt freisetzen, existieren oral verabreichbare Darreichungsformen bei denen der enthaltene Wirkstoff bereits im Mund- und Rachenraum freigesetzt wird und anschließend geschluckt und im Gastrointestinaltrakt aufgenommen wird, oder bereits davor, teilweise oder vollständig, durch die Mundschleimhaut resorbiert wird.
Diese Darreichungsformen werden insbesondere bei Patienten eingesetzt die Schwierigkeiten mit dem Schlucken von Darreichungsformen wie Tabletten oder Kapseln haben, dazu können unter anderem geriatrische und pädiatrische Patienten zählen. Darreichungsformen bei denen der Wirkstoff bereits durch die Mundschleimhäute aufgenommen wird, weisen den weiteren Vorteil auf, dass die Leberpassage und die dort stattfindende Verstoffwechselung des Wirkstoffs vermieden werden. Eine u.U. damit verbundene verringerte therapeutische Wirkung und verstärkte Nebenwirkungen, werden somit verhindert. Eine Aufnahme durch die Mundschleimhäute führt zudem zu einem schnelleren Wirkeintritt im Vergleich zu Darreichungsformen bei denen der Wirkstoff erst im Gastrointestinaltrakt aufgenommen wird. Besonders bei der Behandlung von Krebspatienten, zur Unterdrückung von Brechanfällen während der Chemotherapie, sowie zur Raucherentwöhnung werden darum solche Darreichungsformen eingesetzt, da genau dort ein schneller Wirkungseintritt besonders wünschenswert ist. Beispielhaft seien an dieser Stelle die Produkte SetoFilm®, Breakyl® und NiQuitin Strips® genannt, die die oben genannten Vorteile aufweisen. Breakyl®, ein bukkal applizierbarer Film der das Opioid Fentanyl enthält, löst sich innerhalb von 15 bis 30 Minuten nach Anwendung im Mundraum auf, in diesem Zeitraum kann der Wirkstoff in die Mundschleimhaut resorbieren. Der orale Film SetoFilm® wird auf die Zunge gelegt und löst sich dort innerhalb von Sekunden auf. Der Wirkstoff wird gemeinsam mit dem Speichel geschluckt und im Gastrointestinaltrakt absorbiert. NiQuitin Strips®, oral eingenommene Filme, lösen sich innerhalb von drei Minuten im Mundraum auf. Der Wirkstoff, Nikotin, wird teils über die Schleimhäute, teils nach dem Schlucken auch gastrointestinal aufgenommen.
Die Freisetzung des Wirkstoffes im Mund- und Rachenraum des Patienten kann jedoch, in Abhängigkeit vom jeweiligen Wirkstoff, mit dem Auftreten einer unangenehmen Geschmacksbildung verbunden sein. Seit Jahrhunderten ist bekannt, dass viele Wirkstoffe unangenehm bitter schmecken können (vgl. Heinrich Hoffmann; Der Struwwelpeter, 1. Auflage 1846, Seite 5:„Und der Herr Doktor sitzt dabei und gibt ihm bittre Arzenei.“). Insbesondere bei Kindern wird dadurch die Compliance, und somit der Therapieerfolg geschmälert. Aber auch bei Krebspatienten ist ein Absinken der Compliance durch ein negatives Geschmacksempfinden bei der Einnahme trotz des enormen Leidensdrucks während der Chemotherapie (z.B. bei oben erwähntem SetoFilm®) zu beobachten.
Ein besonderes Augenmerk bei der Formulierungsentwicklung dieser Darreichungsformen muss daher darauf liegen, eine unangenehme Geschmacksempfindung, die bei der Anwendung durch pharmazeutische/n Wirkstoff/e, Hilfsstoff/e oder deren Kombinationen entstehen kann, zu vermeiden.
Während bei festen Darreichungsformen die als Ganzes geschluckt werden und den enthaltenen Wirkstoff im Magen-Darm-Trakt freisetzen die Geschmacksmaskierung leicht durch einen funktionellen Überzug, der dafür sorgt, dass der Wirkstoff erst am Ort der beabsichtigten Resorption freigesetzt wird, gewährleistet werden kann, ist die Herausforderung bei Darreichungsformen die den Wirkstoff bereits im Mund- und Rachenraum freisetzen sollen ungleich größer.
Bisher bekannte Maßnahmen zur Geschmacksverbesserung von oralen Arzneizubereitungen lassen sich in folgende drei Gruppen unterteilen: a) Maskierung durch kognitive Täuschung: Zusatz von Süßungsmittel und Aromastoffen; b) Maskierung durch Konzentrationsemiedrigung freier Wirkstoffmoleküle: Bildung von Molekülkomplexen (u.a. Cyclodextrin- Einschlussverbindungen), Bildung von Ionenaustauscherkomplexen, Verwendung eines anderen Gegenions, Bildung nichtionischer Formen des Wirkstoffs, Befilmung der Partikel in einer Suspension; c) Maskierung durch Senkung der Rezeptorkontaktzeit: Viskositätserhöhung, Verwendung eines lipophilen Vehikels, Bildung partikulärer Lösungen (zum Beispiel Suspension). Auch eine Kombination dieser Maßnahmen kann verwendet werden.
Bei Darreichungsformen bei denen der Wirkstoff durch die Mundschleimhäute aufgenommen werden soll, kommen die unter b) und c) Maßnahmen jedoch nicht in Frage, weil sie die Resorptionsgeschwindigkeit der Wirkstoffe im Mund- und Rachenraum extrem senken. Die Maßnahmen unter a) besitzen wiederum den Nachteil, dass durch Zusatz von süß schmeckenden, fruchtigen Stoffen ein zu süßer Geschmack erzeugt wird, der beispielsweise Kindern zur übermäßigen oder unabsichtlichen Einnahme von Arzneimittel verleitet. Es gilt zu beachten:„A medicinal product should not taste like candy!“. Außerdem weisen einige Süßstoffe, als Beispiel sei an dieser Stelle Aspartam angeführt, einen als unangenehm empfundenen bitteren Nachgeschmack auf. Andere, wie z.B. Acesulfam Kalium im Handelsprodukt Setofilm®, das von vielen Patienten als unangenehm schmeckend empfunden wird, reichen wiederum nicht aus, um einen unangenehmen Geschmack zu unterdrücken.
Eine Methode aus dem Stand der Technik zur Geschmacksmaskierung in Darreichungsformen, die den Wirkstoff im Mundraum freisetzen, wird in Patentanmeldung WO 2004/012702 Al der Firma Pharmacia beschrieben. Es werden Darreichungsformen mit schnellem Wirkeintritt offenbart, in denen der bittere Geschmack des Wirkstoffs Sildenafil im Mundraum durch die Verwendung von Kakaopulver maskiert wird. Neben der geschmacksmaskierenden Funktion füngiert das Kakaopulver auch als Bindemittel und soll so für eine angenehme Beschaffenheit der Oberfläche der Zusammensetzungen sorgen. Der in den offenbarten Formulierungsbeispielen verwendete Anteil an Kakaopulver liegt bei 30-70 Gew.-%. Neben dem Kakaopulver enthalten die Formulierungen allerdings auch Aspartam als Süßungsmittel, sowie Vanille- oder Pfefferminzaromen.
DE 69505361 offenbart Kautabletten mit den Wirkstoffen Troxerutin, Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Argininaspartat, Argininglutamat, Amoxicillin und deren Kombinationen. Um den unangenehmen Geschmack dieser Wirkstoffe zu maskieren, wird den Kautabletten Kakaopulver zugesetzt. Diesem kommt auch hier neben der Geschmacksmaskierung die Funktion eines Bindemittels zu. Als Mengenanteil des Kakaopulvers in Bezug auf die Gesamtmasse der Tablette wird ein Bereich von 1 bis 50 Gew.-%, bevorzugt von 14 bis 30 Gew.-% angegeben. In den Ausführungsbeispielen liegt der Anteil schließlich bei 25 bis 46 Gew.-%. Daneben beinhalten die Formulierungen ein oder mehrere Süßungsmittel (Aspartam, Mannit, Sorbit) und verschiedene Aromastoffe.
In US 2003/0087937 Al werden pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Verabreichung beinhaltend Nikotin beschrieben. Die Zubereitungen setzen den Wirkstoff im Mundraum frei, wo er durch die Mundschleimhaut aufgenommen wird. Der bittere Geschmack des Wirkstoffs wird durch einen bevorzugten Mengenanteil an Kakaopulver von 17-50 Gew.-% maskiert.
Allen diesen Dokumenten ist gemein, dass die darin offenbarten Formulierungen zur oralen Verabreichung einen Anteil an Kakaopulver von mindestens 17 Gew.-% aufweisen und das Kakaopulver nicht nur als Geschmacksmaskierer, sondern auch als Bindemittel fungiert. Dieser hohe Anteil von mindestens 17 Gew.-% an Kakaopulver schränkt die Formulierungsentwicklung aber in hohem Maße ein. Bei einem derart hohen Anteil an Geschmacksmaskierer verbleibt dem Formulierungsentwickler für andere Hilfsstoffe wenig Gestaltungsfreiraum um andere Eigenschaften der Darreichungsform, insbesondere das Freisetzungsprofil und die Stabilität, ausreichend steuern zu können. Bei Filmformulierungen mit einem höheren Anteil als 15 Gew.- % an Kakaopulver kommt es beispielswiese zum Auftreten einer erhöhten Brüchigkeit der Filme, die damit regulatorische Anforderungen nicht erfüllen und als Arzneimittel nicht eingesetzt werden können. Geringere Mengen an Kakaopulver reichen aber wiederum nicht aus, um ein negatives Geschmacksempfinden ausreichend zu überdecken.
Es besteht also ein Bedarf für Darreichungsformen in denen negative Geschmacksempfindungen durch Einsatz eines Geschmackskorrigens überdeckt werden und selbiges in einer Menge vorliegt, die die Formulierungsentwicklung nicht einschränkt und bei der eine ausreichende Stabilität der Darreichungsform gewährleistet werden kann. AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG
Vor dem Hintergrund des vorgenannten Standes der Technik lag der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, stabile Darreichungsformen zur oralen Verabreichung von pharmazeutischen Wirkstoffen bereitzustellen, in denen eine unangenehme Geschmacksempfindung, verursacht durch Freisetzung des pharmazeutischen Wirkstoffs und/oder der Hilfsstoffe im Mund- und Rachenraum des Patienten durch Geschmacksmaskierung überdeckt wird.
Überraschenderweise wurde die Aufgabe durch die Verwendung von theobrominfreiem Kakao gelöst, das den unangenehmen Geschmack ausgehend von Wirkstoff/en, Hilfsstoff/en oder deren Kombinationen überdeckt. Im Gegensatz zum vorbekannten Stand der Technik erfolgt die Geschmacksmaskierung bereits bei einem Mengenanteil von unter 15 Gew.-%, so dass die Formulierungsentwicklung nicht beeinträchtigt wird.
In einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Darreichungsformen offenbart, die neben dem theobrominfreien Kakao weniger als 5 Gew.-% eines weiteren Geschmackskorrigens enthalten. In einem weiteren Aspekt behandelt vorliegende Erfindung die Gewinnung von theobrominfreiem Kakao das zur Verringerung unangenehmer Geschmacksempfindungen in pharmazeutischen Produkten eingesetzt werden kann. Zum besseren Verständnis werden die in dieser Anmeldung erwähnten Begriffe näher erläutert.
Als Darreichungsform wird die Zubereitung in der ein pharmazeutischer Wirkstoff zur therapeutischen Anwendung appliziert wird bezeichnet. Darreichungsformen bestehen aus einer Mischung aus pharmazeutischem/n Wirkstoff/e und Hilfsstoffen, die in einer bestimmten Art und Weise verarbeitet worden ist. Die verschiedenen Darreichungsformen lassen sich nach dem Ort der Verabreichung klassifizieren. Orale Darreichungsformen werden durch den Mund eingenommen, zu ihnen zählen beispielsweise Tabletten oder Kapseln. Diese werden geschluckt und der enthaltene pharmazeutische Wirkstoff wird im Magen-Darm-Trakt freigesetzt und aufgenommen. Andere orale Darreichungsformen setzen den pharmazeutischen Wirkstoff bereits im Mund- und Rachenraum frei, wo er entweder gemeinsam mit dem Speichel geschluckt und im Gastrointestinaltrakt aufgenommen wird, oder bereits durch die Schleimhäute im Mund- und Rachenraum - transmukosal - resorbiert wird. Darüber hinaus sind auch orale Darreichungsformen bekannt, die zu einer Wirkstoffaufnahme an beiden Orten führen.
Zu den festen Darreichungsformen, die den pharmazeutischen Wirkstoff bereits im Mund- und Rachenraum freisetzen, zählen: Kautabletten, konventionellen Sublingual- und Bukkaltabletten, mukoadhäsive Sublingual- und Bukkaltabletten, orodispersible Tabletten, orale Lyophilisate, orale Filme, Lutschpastillen und -tabletten, orale therapeutische Systeme und Kaugummis.
Kautabletten sind Tabletten, die im Mund zerbissen, zerkaut und anschließend geschluckt werden. Sie sind speziell für Kinder und Patienten geeignet, die gewöhnliche Tabletten nicht schlucken können oder wollen.
Konventionelle Sublingual- und Bukkaltabletten werden unter der Zunge - sublingual - oder zwischen Zahnfleisch und Wange - bukkal - deponiert. Dort zergehen die Tabletten langsam und setzen dabei den enthaltenen Wirkstoff frei. Mukoadhäsive Sublingual- und Bukkaltabletten weisen darüber hinaus inkorporierte Polymere auf, die eine feste Haftung am gewünschten Applikationsort gewährleisten.
Orodispersible Tabletten unterscheiden sich von konventionellen Tabletten durch ihre sehr kurze Zerfallszeit im Speichel. Diese sollen gemäß der Ph. Eur. in 8 bis zu drei Minuten, gemäß FDA in bis zu 30 Sekunden zerfallen. Im Gegensatz zu oralen Lyophilisaten und Filmen weisen die orodispersiblen Tabletten eine hohe mechanische Stabilität auf. Orale Lyophilisate, meist auch als Schmelztabletten bezeichnet, werden durch Gefriertrocknung von Arzneistoff-/Hilfsstoff-Dispersionen als Plättchen zur oralen Anwendung hergestellt. Diese zerfallen bei Kontakt mit kleinen Mengen Speichel innerhalb von wenigen Sekunden und setzen dadurch den pharmazeutischen Wirkstoff frei. Der enthaltene pharmazeutische Wirkstoff ist in der Regel nicht zur Resorption über die Mundschleimhaut vorgesehen, sondern wird im Gastrointestinaltrakt aufgenommen. Allerdings kann auch eine gewisse Menge an Wirkstoff über die Mundschleimhaut resorbiert werden. In der Regel werden die Lyophilisate unter der Zunge (sublingual) bzw. auf der Zunge (lingual) appliziert.
Bei oralen Filmen wird zwischen orodispersiblen Filmen (weitere Synonyme sind Schmelzfilme, Thin Strips, Wafers) und mukoadhäsiven Filmen unterschieden. Erstere sind dünne, flexible Darreichungsformen die bei Kontakt mit Speichel im Mundraum rasch zerfallen. Mukoadhäsive Filme hingegen haften an der Mundschleimhaut und geben am gewünschten Applikationsort den pharmazeutischen Wirkstoff ab. Weiterhin lösen sie sich nicht sofort, sondern behalten eine gewisse Zeit ihre Form und ihre mechanische Festigkeit bei.
Lutschpastillen und -tabletten setzen durch Lutschen den enthaltenen pharmazeutischen Wirkstoff kontinuierlich frei.
Ein Beispiel für ein orales therapeutisches System ist das Produkt Actiq®. Bei diesem ist der Wirkstoff Fentanylcitrat in einen wasserlöslichen Pulverpressling eingearbeitet, der am Ende eines stäbchenförmigen Kunststoffapplikators fixiert ist. Der Patient bewegt den Pressling mithilfe des Applikators an der Wangeninnenseite hin und her. Dieser löst sich dadurch auf und setzt das Fentanyl rasch frei, das über die Mundschleimhaut resorbiert wird.
Denkbar sind auch weitere feste oder halbfeste Darreichungsformen wie z.B. wirkstoffhaltige Gele, die oral eingenommen werden und den pharmazeutischen Wirkstoff im Mund- und Rachenraum freisetzen. Bei Kaugummis wird der enthaltene pharmazeutische Wirkstoff durch Kauen freigesetzt und anschließend durch die Mundschleimhäute aufgenommen.
Als pharmazeutischer Wirkstoff wird die pharmakologisch aktive Substanz in einer Darreichungsform bezeichnet, die für deren therapeutische Wirkung verantwortlich ist.
Hilfsstoffe besitzen keine therapeutische Wirkung und sind erforderlich, damit ein Wirkstoff zu einer Arzneiform verarbeitet, verabreicht und vom Körper aufgenommen werden kann. Die verschiedenen pharmazeutisch eingesetzten Hilfsstoffe werden gemäß ihrer Funktion klassifiziert; Beispiele für solche Hilfsstoffklassen sind: Sprengmittel, Bindemittel, Lösungsmittel, Füllstoff, Emulgatoren, Lösungsvermittler, Puffer, Antioxidantien, Konservierungsstoffe, Geschmackskorrigenzien, Resorptionsbeschleuniger, Filmbildner. Als Geschmackskorrigenzien oder, synonym gebraucht, Geschmacksmaskierer werden Hilfsstoffe bezeichnet, die durch Maskierung bzw. Überdeckung eines unangenehmen Geschmacks den Geschmack einer Darreichungsform verbessern. Dazu gehören beispielsweise Süßungsmittel und Aromastoffe. Die Süßungsmittel werden wiederum in Zucker, Zuckeraustauschstoffe und Süßstoffe unterteilt. Zu den Zuckeraustauschstoffen gehören beispielsweise die Zuckeralkohole Glucitol, Mannitol, Maltitol und Xylitol sowie Fructose. Zu den Süßstoffen zählen u.a. Saccharose, Acesulfam-K, Matriumcyclamat, Glycyrrhizin, Aspartam, Dulcin, Saccharin, Steviosid, Naringin-Dihydrochalkon, Aspartam-Acesulfam-Salz, Sucralose, Monellin, Thaumatin, Neohesperidin-Dihydrochalkon und Neotam.
Auch ätherische Öle werden als Geschmackskorrigens eingesetzt. Zu den ätherischen Ölen zählen lipophile, flüchtige Pflanzeninhaltsstoffe wie u.a. Pfefferminzöl, Lavendelöl und Kamillenöl. Auch Menthol, der Inhaltsstoff des Pfefferminzöls, wird als Geschmackskorrigens eingesetzt.
Beispiele für Aromastoffe sind natürliche oder synthetisch hergestellte Aromen und Essenzen mit dem Geschmack von: Minze, Zitrone, Orange, Pfefferminze, Eukalyptus, Apfel, Kirsche, Erdbeere, Ananas, Karamell, Tutti-Frutti, Honig, Fruchtsalat, Orange, Mandarine, Himbeere, Kokosnuss, Kakao, Vanille, Anis, Geraniol, Mandel, Honig, Lakritze oder Mischungen hiervon.
Geschmacksempfindungen sind individuell unterschiedlich. Prinzipiell wird zwischen fünf Grundgeschmäckem unterschieden: süß, salzig, umami, sauer und bitter. Während generell vor allem die letzten beiden als unangenehm empfunden werden, können auch die anderen in einem Ausmaß auftreten, das als unangenehm empfunden wird und daher vermieden werden sollte.
Als unangenehm schmeckende Wirkstoffe sind bekannt:
Acetaminophen, Adlupulon, Agomelatin, Albuterol, Alverin, Amitriptylin, Amoxicillin, Amphetaminsulfat, Amygdalin D, Apomorphin, Argininaspartat, Argininglutamat, Artemisin, Aspirin, Atorvastatin, Atropin, Azathioprin, Barbiturate (Amobarbital, Cyclobarbital, Pentobarbital, Phenobarbital), Benzaldehyd, Benzamin, Benzoin, Brucin, Caffeine, Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Caprolactam, Carisoprodol, Cascarillin, Catechin, Cetirizin, Chinidin, Chinin, Chlordiazepoxid, Chlorhexidin, Chloroquin, Chlorpheniramin Maleat, Chlorpromazin, Cinnamedrin, Cinchonin, Clarithromycin, Clobutinol, Clonixin, Codamin, Codein, Colchicin, Cycloheximid, Deferipron, Demerol, Dexamethason, Dextromethorphan, Diclofenac, Diphenhydramin, Diphenylhydantoin, Dorzolamid, Doxepin, Doxylamin, Enalapril, Epinephrin, Erythromycin, Falcarindiol, Famotidin, Fentanyl citrat, Glimepirid, Guaifenesin, Haloperidol, Hydrocortison, Ibuprofen, Lidocain, Lincomycin, Lomotil, Loperamid, Lupolon, Methacholin, Methadon, 6-Methyl-2-thiouracil, Miconazol, Morphinhydrochlorid, Natriumbenzoat, Neostigmin, Nikotin, Omeprazol, Ondansetron, Orphenadrin, Pantoprazol, Papaverin, Pemirolast, Penicilline, Peroxide, Phenacetin, Phenothiazin, Phenytoin, Prednisolon, Prednisolon-Natriumphosphat, Prednison, Propylthiouracil, Pseudoephedrin-Hydrochlorid, Rizatriptan, Salicylamid, Salicylsäure, Salsalat, Sildenafilcitrat, Streptomycin, Sulfonamide, Terfenadin, Topiramat, Tramadol, Trapidil, Trimethadion, Trimethoprim, Troxerutin, Valpromid, Vitamine (Thiamin), Warfarin, sowie deren Salze.
Des Weiteren sind folgende Naturstoffe die als pharmazeutische Wirkstoffe eingesetzt werden als unangenehm schmeckend bekannt:
Arbutin, Cumarin, Cucurbitacin B, Ginkgolid A, Ginkgolid B, Ginkgolid C, Harman, Helenalin, Helicin, Humulon, Lupinin, Noscapin, Parthenolid, Picrotoxinin, Taurin.
Als unangenehm schmeckende Hilfsstoffe sind bekannt:
Acesulfam-K, Magnesiumsulfat, Polysorbate (Polysorbat 20, Polysorbat 60, Polysorbat 80), Saccharin.
Auch weitere an dieser Stelle nicht aufgeführte pharmazeutische Wirkstoffe und Hilfsstoffe können zu subjektiv als unangenehm empfundenen Geschmäckern führen.
Unter Kakao versteht man das feinst gemahlene Erzeugnis, das aus den aufbereiteten Samen des Kakaobaums gewonnen und als Grundstoff für die Herstellung von Schokolade und Schokoladenprodukten sowie Kakaogetränken verwendet wird. Bei der Ernte der Kakaofrüchte werden die Vollreifen Früchte vom Baum geschnitten. Die Kakaosamen werden samt dem Fruchtmus aus der Schale gelöst und einer mehrtägigen Fermentation unterworfen. Bei der Fermentation erfolgen verschiedene hydrolytische und enzymatische Reaktionen, die für die Qualität der Kakaobohnen, insbesondere für das Kakaoaroma wichtig sind. Durch Eintritt von Fuftsauerstoff werden die vorkommenden Polyphenole oxidiert und polymerisiert, es entstehen kondensierte Tannine und die für die Braunfärbung des Kakaos verantwortlichen Phlobaphene. Die fermentierten Bohnen werden an der Sonne oder in Trocknern auf einen Wassergehalt von <8% getrocknet und von Fremdstoffen befreit. Beim anschließenden Rösten sinkt der Wassergehalt auf 2,5-3%. Essigsäure, Essigsäureester und andere unerwünschte Aromastoffe werden entfernt, die mikrobielle Belastung wird verringert. Nach dem Abkühlen werden die gerösteten Bohnen zu Kakaobruch gebrochen und die Schalen und Keimwürzelchen entfernt. Im Anschluss daran werden die Kakaokeme zerkleinert und vermahlen, wobei die homogene, fließfähige Kakaomasse entsteht. Der Kakaokembruch kann anschließend alkalisch aufgeschlossen werden. Der Aufschluss bewirkt die Verquellung der Stärke, die sauren Anteile werden neutralisiert und das Zellgefüge gelockert. Die so aufgeschlossene Kakaomasse enthält, ebenso wie normale Kakaomasse, 52-58% Kakaobutter. Alternativ erfolgt auch ein alkalischer Aufschluss der Kakaomasse oder des Kakaopresskuchens. Um aus der Kakaomasse ein Kakaopulver herzustellen, wird ein Teil des Fettes unter hohem Druck abgepresst. Der dabei entstehende, steinharte Kakaopresskuchen wird dann zu Kakaopulver vermahlen. Gemäß der Verordnung über Kakao- und Schokoladenerzeugnisse (Kakaoverordnung KakaoV 2003) wird je nach Fettgehalt zwischen Kakaopulver mit mindestens 20% Kakaobuttergehalt und stark entöltem oder fettarmen Kakaopulver mit weniger als 20% Kakaobuttergehalt bezogen auf die Trockenmasse unterschieden.
Theobromin ist die chemische Verbindung 3,7-Dimethylxanthin-3,7-Dihydro-3,7-dimethyl-lH- purin-2,6-dion und Hauptalkaloid des Kakaos. Zusammen mit den im Kakao enthaltenen Polyphenolen und den beim Röstvorgang entstehenden Piperazindionen wird Theobromin für den typisch bitteren Geschmack von Kakao verantwortlich gemacht. In Kakaobohnen liegt Theobromin zu 1,0-2, 5 Gew.-% vor, in Kakaopulver zu 1, 4-3,0 Gew.-% und in Kakaoschalen zu 1, 3-2,1 Gew.-%.
Im Vergleich zu reinem Theobromin erzeugt Kakao nur eine kurzweilige bittere Geschmacksempfindung. Dies ist darauf zurückzuführen, dass weitere Inhaltsstoffe des Kakaos den bitteren Geschmack des Theobromins maskieren. Im Rahmen dieser Patentanmeldung wird unter theobrominfreiem Kakao, Kakao verstanden, dem durch Extraktion mindestens 80%, vorzugsweise mindestens 90%, ganz besonders bevorzugt mindestens 95% des natürlich enthaltenen Theobromins entzogen worden ist. Bei einem Theobromingehalt des Ausgangsmaterials (Kakaobohnen, -schalen oder -pulver) im Bereich von 1-3 Gew.-%, ergibt sich folglich ein Theobromingehalt von höchstens 0,6 Gew.-%, vorzugsweise höchstens 0,3 Gew.-%, besonders bevorzugt höchstens 0,15 Gew.-% des theobrominfreien Kakaos.
Die Extraktion des Theobromins aus Kakaopulver, -bohnen oder -schalen kann dabei mit Kalkmilch erfolgen. Alternativ kann die Extraktion des Theobromins aus den genannten Ausgangsmaterialien auch mit überkritischem Kohlenstoffdioxid (C02) erfolgen.
Der theobrominfreie Kakao enthält Theobromin in einem Anteil von weniger als 0,6 Gew.-%, vorzugsweise weniger als 0,3 Gew.-%, besonders bevorzugt weniger als 0,15 Gew.-%.
Der Kakao enthält Theobromin in einem Anteil von weniger als 0,6 Gew.-%, vorzugsweise weniger als 0,3 Gew.-%, besonders bevorzugt weniger als 0,15 Gew.-%. Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung sind die oralen Darreichungsformen dadurch gekennzeichnet, dass der theobrominfreie Kakao einen Gehalt von weniger als 0,6 Gew.-% an Theobromin, vorzugsweise weniger als 0,3 Gew.-% an Theobromin, besonders bevorzugt weniger als 0,15 Gew.-% an Theobromin enthält.
BEISPIELE
Beispiel 1
Herstellung von theobrominfreiem Kakao
6 Stutzen mit einem inneren Volumen von ca. 6 1 werden jeweils mit ca. 1 kg Kakaobohnen (alternativ können auch Kakaopulver oder -schalen verwendet werden) beschickt. Zu den Bohnen in den ersten beiden Stutzen gießt man je 3,5 1 Trinkwasser und Kalkmilch aus je 100 g Ätzkalk je Stutzen, rührt mit einem Glasstab gut durch und filtriert nach 12 stündiger Standzeit. Die Filtrate werden in einem 50 l-Rundkolben vereint. Die Rückstände gibt man in Stutzen 1 und 2 zurück, wo man sie erneut mit je 3,5 1 Wasser versetzt, aber Kalkmilch auf je 10 g Ätzkalk je Stutzen reduziert. Man rührt wieder mit einem Glasstab gut durch und filtriert nach 12 stündiger Standzeit. Das Filtrat gibt man in den 50 1 Kolben. Die Rückstände gibt man von neuem in die Stutzen 1 und 2 zurück, um sie erneut mit je 3,5 1 Wasser versetzt, und Kalkmilch auf je 10 g Ätzkalk je Stutzen reduziert verwendet. Die vereinten Filtrate gelangen auf die frischen Bohnen in den Stutzen 3 und 4, die man mit Kalkmilch aus je 100 g Ätzkalk pro Stutzen versetzt, umrührt und nach 12 stündiger Standzeit filtriert. Die Extraktion von Theobromin wird für Stutzen 5 und 6 fortgesetzt. Bei der ersten Extraktion benutzt man immer je 3,5 1 Trinkwasser und Kalkmilch aus je 100 g Ätzkalk je Stutzen bei der 2. und 3. je 3,5 1 Trinkwasser und Kalkmilch aus je 10 g Ätzkalk je Stutzen.
Alle Filterrückstände werden vereint und getrocknet, um Schimmelbildung zu vermeiden.
Dadurch erhält man ca. 40 1 einer braunen Lösung, welche neben Harzen und violettem Farbstoff, wasserlösliches Calcium-theobromat enthält. Diese Lösung wird im Vakuum auf ca. 1 1 eingeengt. Anschließend setzt man 1 N Salzsäure zu, bis ein pH Wert von ca. 8 erreicht ist.
Aus einer Stahlflasche oder Kohlensäurepatrone wird Kohlendioxidgas bis zur vollständigen Ausfällung des hellgelben Theobromins aus der Lösung eingeleitet. Nach 12 Stunden nutscht man ab und vereint die oben erwähnten Filterrückstände, d.h. die theobrominfreien Kakaobohnen, mit dem Filtrat, das anschließend im Vakuum bis zur Trockne eingeengt wird. Nach dem Trocknen werden die Bohnen in einer Kreuzschlagmühle pulverisiert. Man erhält theobrominfreien Kakao, der für die weiteren Versuche verwendet wird.
Beispiel 2
Herstellung von theobrominfreiem Kakao (alternatives Verfahren)
100 g handelsübliche Kakaoschalen Fa. Caelo, Ch.-B.: 14096914 (alternativ können auch Kakaobohnen oder Kakaopulver benutzt werden), wurden in 310 g l0%iger Calciumoxidsuspension und 300 g Wasser aufgeschlämmt und über Nacht stehengelassen. Nach Absaugen und Waschen mit wenig Wasser, wurde der Rückstand in 100 g lO%iger Calciumoxidsuspension und 600 g Wasser aufgeschlämmt und über Nacht stehengelassen. Es wurde wieder abgesaugt und der Rückstand in 500 g Wasser aufgeschlämmt. Nach dem Absaugen hatte der Rückstand einen deutlich weißen Belag von Calciumoxid bzw. Calciumhydroxid. Daher wurde der Rückstand in 100 g konz. HCl und 500 g Wasser aufgeschlämmt, abgesaugt und solange mit Wasser gewaschen, bis das Filtrat pH-neutral war. Der Rückstand war braun ohne weißen Belag. Der Rückstand wurde im Umlufttrockenschrank bei l00-l20°C getrocknet. Ein Teil wurde in Kaffeemühle vermahlen.
In den ersten drei Filtraten ließ sich mittels Dünnschichtchromatographie (Fließmittel: Methylenchlorid:Ethanol:Essigsäure 88:10:2, Platte: Kieselgel 60F254; Detektion: UV) Theobromin nachweisen.
Beispiel 3 (V ergleichsbeispiele mit dem Wirkstoff Ondansetron)
Es wurden verschiedene Filmformulierungen mit unterschiedlichen Anteilen an Kakao erzeugt. Der Geschmack der erzeugten oralen Filme wurde anschließend von einem Probandenkollektiv bewertet. Die Formulierungen entsprechen, bis auf den Zusatz des Kakaos, der Formulierung des Handelsprodukts Setofilm®, u.a. veröffentlicht in WO 2008/040534 (Seite 29, Tabelle 1).
Herstellung Formulierungen 3.1, 3.2 und 3.3 a) Zunächst wird Wasser vorgelegt und erhitzt, Polyethlenglycol 1000 und Polyvinylalkohol 4- 88 wird unter Rühren hinzugegeben und bis zum vollständigen Fösen gerührt.
b) Anschließend werden Reisstärke, Ondansetron und Ethanol hinzugegeben und gerührt bis die Masse homogen ist.
c) Danach werden Titandioxid, Glycerin, Kakao, Acesulfam-K, Menthol und Polyoxyethylen- sorbitan-monooleat hinzugegeben und bis zur Homogenität gerührt.
d) Die Masse wird als dünner Film auf eine Prozessfolie ausgestrichen und 15 Minuten bei 50°C getrocknet.
e) Der trockene Film wird vereinzelt. Tabellel: Filmformulierungen enthaltend Ondansetron und Kakaopulver.
Figure imgf000014_0001
Eine Geschmacksprobe in einem kleinen Probandenkollektiv ergab, dass eine geschmacksmaskierende Wirkung des Kakaos erst in Formulierung 3.3, die einen Kakaoanteil von 15 Gew.-% enthält, vorliegt. Bei der Herstellung von Filmen mit einem höheren Anteil an Kakao kam es zu Brüchen des Films.
Beispiel 4 (erfindungsgemäße Formulierungen mit dem Wirkstoff Ondansetron)
Es wurden Formulierungen von oralen Filmen enthaltend Ondansetron hergestellt. Die Formulierungen entsprechen der Formulierung des Handelsprodukts Setofilm® mit der Ausnahme, dass statt dem Süßungsmittel Acesulfam K und dem Aromastoff Menthol theobrominfreier Kakao enthalten ist.
Herstellung Formulierungen 4.1, 4.2 und 4.3
a) Zunächst wird Wasser vorgelegt und erhitzt, Polyethlenglycol 1000 und Polyvinylalkohol 4-88 wird unter Rühren hinzugegeben und bis zum vollständigen Fösen gerührt.
b) Anschließend werden Reisstärke, Ondansetron und Ethanol hinzugegeben und gerührt bis die Masse homogen ist.
c) Danach werden Titandioxid, Glycerol, theobrominfreier Kakao und Polyoxyethylen- sorbitan-monooleat hinzugegeben und bis zur Homogenität gerührt.
d) Die Masse wird als dünner Film auf eine Prozessfolie ausgestrichen und 15 Minuten bei 50°C getrocknet. e) Der trockene Film wird vereinzelt.
Die einzelnen Formulierungen wurden mit den Zusammensetzungen gemäß Tabelle 2 hergestellt und von einem Probandenkollektiv einer Geschmacksprüfung unterzogen. Tabelle 2: Filmformulierungen enthaltend Ondansetron und theobrominfreies Kakaopulver.
Figure imgf000015_0001
Bereits bei Formulierung 4.1, die einen Anteil von 5 Gew.-% an theobrominfreiem Kakao aufweist, liegt eine Maskierung des unangenehmen, bitteren Geschmacks des Wirkstoffs Ondansetron vor.
Beispiel 5 (Formulierungen mit dem Wirkstoff Nikotin)
Die Herstellung der oralen Filme erfolgte analog Beispiel 4.
Figure imgf000015_0002
Die Masse wird als dünner Film auf eine Prozessfolie ausgestrichen und 15 Minuten bei 50°C getrocknet. Der trockene Film wird dann vereinzelt.
Beispiel 6 (Formulierungen mit dem Wirkstoff Rizatrip tan)
Die Herstellung der oralen Filme erfolgte analog Beispiel 4.
Figure imgf000016_0001
Die Masse wird als dünner Film auf eine Prozessfolie ausgestrichen und 15 Minuten bei 50°C getrocknet. Der trockene Film wird dann vereinzelt.

Claims

Patentansprüche
1. Orale Darreichungsform, die bei Anwendung einen pharmazeutischen Wirkstoff in den Mund-und Rachenraum freisetzt, enthaltend
a. mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff
b. mindestens einen Hilfsstoff
c. theobrominffeien Kakao.
2. Orale Darreichungsform gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Darreichungsform eine Kautablette, eine Sublingual- oder Bukkaltablette, eine mukoadhäsive Sublingual- oder Bukkaltablette, eine orodispersible Tablette, ein orales Lyophilisat, ein oraler Film, eine Lutschpastille oder -tablette, ein orales therapeutisches System oder ein Kaugummi ist.
3. Orale Darreichungsform gemäß den Ansprüchen 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass die
Darreichungsform höchstens 15 Gew.-% an theobrominff eiern Kakao enthält.
4. Orale Darreichungsform gemäß den Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass die Darreichungsform mindestens 2 Gew.-% an theobrominfreiem Kakao enthält.
5. Orale Darreichungsform gemäß den Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass die Darreichungsform weniger als insgesamt 5 Gew.-% eines oder mehrerer weiterer Geschmackskorrigenzien enthält.
6. Orale Darreichungsform gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die
Geschmackskorrigenzien Süßungsmittel und/oder Aromastoffe sind.
7. Orale Darreichungsform gemäß den Ansprüchen 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass der theobrominfreie Kakao einen Gehalt von weniger als 0,6 Gew.-% an Theobromin enthält.
8. Orale Darreichungsform gemäß den Ansprüchen 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff in einem Gehalt in der Darreichungsform vorliegt, die ohne Verwendung eines Geschmackskorrigens bei der Einnahme zu einer unangenehmen Geschmacksempfindung führt.
9. Orale Darreichungsform gemäß den Ansprüchen 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff in einem Gehalt von mindestens 2 Gew.-% und höchstens 20 Gew.-% vorliegt.
10. Orale Darreichungsform gemäß den Ansprüchen 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass der oder die Hilfsstoffe aus der Gruppe bestehend aus Sprengmittel, Bindemittel, Lösungsmittel, Füllstoffe, Emulgatoren, Lösungsvermittler, Puffer, Antioxidantien, Konservierungsstoffe, Süßungsmittel, Aromastoffe, Resorptionsbeschleuniger oder Kombinationen davon ausgewählt sind.
11. Verwendung von theobrominfreiem Kakao zur Überdeckung einer unangenehmen Geschmacksempfindung bei Anwendung oraler Darreichungsformen, die mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff im Mund- und Rachenraum freisetzen.
12. Verfahren zur Herstellung von theobrominfreiem Kakao, bestehend aus den V erfahrensschritten :
a. Aufschlämmen von Kakaobohnen, Kakaoschalen oder Kakaopulver mit einer Calciumoxidsuspension und Wasser
b. Absaugen und Waschen der Suspension aus dem vorherigen Schritt mit Wasser c. Trocknen des Rückstands aus Schritt b.
d. Vermahlen des getrockneten Rückstands.
13. Verfahren gemäß Anspruch 12 bei dem der Rückstand aus Schritt c. mit Calciumoxidsuspension und Wasser aufgeschlämmt wird und die Verfahrensschritte b. und c. wiederholt werden.
14. Kakao enthaltend Theobromin in einem Anteil von weniger als 0,6 Gew.-%.
15. Theobrominfreier Kakao enthaltend Theobromin in einem Anteil von weniger als
0,6 Gew.-%.
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Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1851872A (en) * 1926-04-12 1932-03-29 Firm C H Boehringer Sohn Method for obtaining theobromine
US1947717A (en) * 1929-11-13 1934-02-20 Battle Creek Food Company Cocoa product and process of making same
US2118129A (en) * 1936-04-06 1938-05-24 Rockwood & Co Treatment of cocoa products
US4390698A (en) * 1981-05-21 1983-06-28 Societe D'assistance Technique Pour Produits Nestle S.A. Detheobromination of cocoa
DE69505361T2 (de) 1994-03-17 1999-06-17 Laboratoires Prographarm, Chateauneuf-En-Thymerais Verfahren zur herstellung von kautabletten aus troxerutin, kalziumcarbonat kalziumphosphat, argininaspartat, argininglutamat, amoxicillin, eine kombination aus kalziumcarbonat und magnesiumcarbonat und eine kombination aus aluminiumhydroxyd und magnesiumhydroxyd
US20030087937A1 (en) 2001-10-15 2003-05-08 Nils-Olof Lindberg Nicotine and cocoa powder compositions
WO2004012702A1 (en) 2002-08-05 2004-02-12 Pfizer Health Ab New sexual-dysfunction-compound-containing rapid-onset pharmaceutical formulations comprising cocoa powder and use thereof
WO2004084865A1 (en) * 2003-03-26 2004-10-07 Pfizer Health Ab Formulations comprising an active ingredient and cocoa powder and use thereof
WO2008040534A2 (en) 2006-10-02 2008-04-10 LABTEC Gesellschaft für technologische Forschung und Entwicklung mbH Non-mucoadhesive film dosage forms
WO2008140371A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Mcneil Ab Oral nicotine formulation buffered with amino acid
CN103583781B (zh) * 2013-11-01 2015-11-25 阳波 咖啡味甲硝唑口香糖

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3299010B1 (de) * 2016-09-21 2022-11-09 LTS Lohmann Therapie-Systeme AG Orale darreichungsform

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1851872A (en) * 1926-04-12 1932-03-29 Firm C H Boehringer Sohn Method for obtaining theobromine
US1947717A (en) * 1929-11-13 1934-02-20 Battle Creek Food Company Cocoa product and process of making same
US2118129A (en) * 1936-04-06 1938-05-24 Rockwood & Co Treatment of cocoa products
US4390698A (en) * 1981-05-21 1983-06-28 Societe D'assistance Technique Pour Produits Nestle S.A. Detheobromination of cocoa
DE69505361T2 (de) 1994-03-17 1999-06-17 Laboratoires Prographarm, Chateauneuf-En-Thymerais Verfahren zur herstellung von kautabletten aus troxerutin, kalziumcarbonat kalziumphosphat, argininaspartat, argininglutamat, amoxicillin, eine kombination aus kalziumcarbonat und magnesiumcarbonat und eine kombination aus aluminiumhydroxyd und magnesiumhydroxyd
US20030087937A1 (en) 2001-10-15 2003-05-08 Nils-Olof Lindberg Nicotine and cocoa powder compositions
WO2004012702A1 (en) 2002-08-05 2004-02-12 Pfizer Health Ab New sexual-dysfunction-compound-containing rapid-onset pharmaceutical formulations comprising cocoa powder and use thereof
WO2004084865A1 (en) * 2003-03-26 2004-10-07 Pfizer Health Ab Formulations comprising an active ingredient and cocoa powder and use thereof
WO2008040534A2 (en) 2006-10-02 2008-04-10 LABTEC Gesellschaft für technologische Forschung und Entwicklung mbH Non-mucoadhesive film dosage forms
WO2008140371A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Mcneil Ab Oral nicotine formulation buffered with amino acid
CN103583781B (zh) * 2013-11-01 2015-11-25 阳波 咖啡味甲硝唑口香糖

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE BIOSIS [online] BIOSCIENCES INFORMATION SERVICE, PHILADELPHIA, PA, US; July 2006 (2006-07-01), STARK TIMO ET AL: "Molecular definition of the taste of roasted cocoa nibs (Theobroma cacao) by means of quantitative studies and sensory experiments", XP002786898, Database accession no. PREV200600527811 *

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