WO2019146012A1

WO2019146012A1 - 骨補填材及び骨補填材の製造方法

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Publication number: WO2019146012A1
Application number: PCT/JP2018/002104
Authority: WO
Inventors: 真生林; 綾子菊地
Original assignee: オリンパス株式会社
Priority date: 2018-01-24
Filing date: 2018-01-24
Publication date: 2019-08-01

Abstract

この骨補填材は、リン酸カルシウム化合物を含むセラミックスからなる多孔体で構成され、第一側面を有し、前記第一側面と直交する第一方向に向かって前記第一側面から漸次寸法が小さくなる楔形状であり、前記第一側面が位置する第一端部側に配置される強度維持部と、前記第一方向における前記第一端部とは反対側の第二端部側に配置され、酸化ナトリウム、酸化カルシウム、二酸化ケイ素、および五酸化二リンを含有する生体活性ガラスが含まれる骨形成促進部と、を備える。

Description

骨補填材及び骨補填材の製造方法

　本発明は、骨補填材及び骨補填材の製造方法に関する。

　医療の分野において、良性骨腫瘍の摘出や骨折等の外傷により生じた骨欠損部、及び、脊椎手術や人工関節手術で生じた骨欠損部に骨補填材を補填し、骨を再生させて骨欠損部を修復する治療が行われている。この他、下肢の内反変形がある場合に脛骨に一部切除あるいは切り込みを入れ、切除あるいは切り込み部分に骨補填材を装填して矯正する高位脛骨骨切り術（Ｈｉｇｈ　Ｔｉｂｉａｌ　Ｏｓｔｅｏｔｏｍｙ：ＨＴＯ）が行われている。このような治療に用いられる骨補填材としては、ハイドロキシアパタイト（ＨＡＰ）やリン酸カルシウム（ＴＣＰ）が知られている。

　骨補填材としては、体内への異物の残存を防ぐ目的で、例えば、β型リン酸三カルシウム（β－ＴＣＰ）のようなリン酸カルシウム多孔体が使用されている。β－ＴＣＰを骨欠損部に接触させておくと、破骨細胞がβ－ＴＣＰを吸収し、骨芽細胞が新しい骨を形成する。すなわち、骨欠損部に補填された骨補填材は、経時的に新生骨に置換される。

　骨補填材を用いた治療において、骨補填材が新生骨に置換されるまでの期間の短期化が望まれている。骨補填材が新生骨に置換される期間を短期化する方法として、骨細胞とリン酸カルシウム多孔体との接触面積を増やして骨細胞による吸収性を向上させる方法がある。このためには、リン酸カルシウム多孔体の気孔率を増大させて骨細胞による吸収性を向上させ、且つ、リン酸カルシウム多孔体の空孔は、栄養分の補給及び老廃物の排出等を円滑に進めるために十分な大きさを確保する必要がある。しかし、リン酸カルシウム多孔体は、大径の空孔で気孔率を増大させると、耐荷重強度が低下する。骨補填材は、骨欠損部への装填時に圧迫されることがある。また、骨補填材が移植された後、骨補填材には、患者の運動に伴い移植部位近傍の骨から負荷が掛かる。移植後の骨補填材の圧縮強度が低いと、患者は、新生骨が形成されるまで骨補填材移植部位の運動が制限され、負担を強いられる。そのため、骨補填材には、移植時の圧迫や、移植後に新生骨が形成されるまでの間、圧迫に耐え得る強度が必要とされている。そこで、例えば、特許文献１には、骨の切込み部分のうち、海綿骨側に強度の弱い顆粒状の骨補填材を配置し、その外側である皮質骨側に形成された空間には強度の強い緻密体上の骨補填材を配置している。

日本国特許４３１５７８９号公報

　特許文献１の骨補填材では、顆粒状の骨補填材と緻密体状の骨補填材とをそれぞれ配置する必要があり、手術が煩雑となる。また、顆粒状の骨補填材は流動性が高い為、配置した部位から顆粒が流出して処置部位以外に拡散する場合があり、処置部位における新生骨の置換効率が低下することが課題となっていた。

　本発明は上記事情に鑑みて成されたものであり、移植時の圧迫や、移植後に新生骨が形成されるまでの間の圧迫に耐え得る強度を備え、効率よく新生骨に置換可能な骨補填材及び骨補填材の製造方法を提供することを目的とする。

　本発明の第一の態様に係る骨補填材は、カルシウム／リン比が１．４０以上１．７０以下の範囲のリン酸カルシウム化合物を含むセラミックスからなる多孔体で構成され、第一側面を有し、前記第一側面と直交する第一方向に向かって前記第一側面から漸次寸法が小さくなる楔形状であり、前記第一側面が位置する第一端部側に配置される強度維持部と、前記第一方向における前記第一端部とは反対側の第二端部側に配置され、酸化ナトリウム、酸化カルシウム、二酸化ケイ素、および五酸化二リンを含有する生体活性ガラスが含まれる骨形成促進部と、を備える。

　本発明の第二の態様は、第一の態様に係る骨補填材において、前記強度維持部の気孔率が５０％以上７０％以下であり、前記骨形成促進部の気孔率は９０％以下であり、かつ、前記強度維持部の気孔率より高くてもよい。

　本発明の第三の態様は、第一の態様に係る骨補填材において、前記強度維持部と前記骨形成促進部との接合部を備えてもよい。

　本発明の第四の態様は、第三の態様に係る骨補填材において、前記接合部は、以下のＡからＤのいずれか一つまたはこれらの組み合わせにより構成されてもよい。
　Ａ：前記強度維持部と前記骨形成促進部との境界にそれぞれ凹凸面が形成されて互いの凹凸面を嵌合させて接合される
　Ｂ：前記強度維持部と前記骨形成促進部との間に気孔率が５０％未満の接合層を形成して接合される
　Ｃ：前記強度維持部と前記骨形成促進部との境界部を含む外周面にリン酸カルシウム被膜を形成する
　Ｄ：前記強度維持部と前記骨形成促進部との間に生体接着剤を設けて接合させる

　本発明の第五の態様は、第一の態様に係る骨補填材において、前記強度維持部の圧縮強度が２０ＭＰａ以上であってもよい。

　本発明の第六の態様は、第一の態様に係る骨補填材において、前記第一方向における前記強度維持部の寸法が、前記第一方向における全長に対して１／１０～１／２の範囲であってもよい。

　本発明の第七の態様は、第一の態様に係る骨補填材において、前記第一側面の上下端部から前記第二端部まで延設される一対の上下面のうちの少なくとも一面が前記第一方向に対して傾斜しており、前記一対の上下面は凹凸面を有してもよい。

　本発明の第八の態様に係る骨補填材の製造方法は、上記骨補填材を製造する方法であって、リン酸カルシウム化合物で構成される粉体を含有する第一スラリーを調製する工程と、前記第一スラリーを攪拌して発泡させて低発泡スラリーを調製する工程と、前記第一スラリーに発泡剤を加えて攪拌して高発泡スラリーを調製する工程と、前記低発泡スラリーと前記高発泡スラリーとを積層してバルク体を形成する工程と、前記バルク体を焼成して骨補填材を得る工程と、を含む。

　本発明の骨補填材及び骨補填材の製造方法によれば、移植時の圧迫や、移植後に新生骨が形成されるまでの間の圧迫に耐え得る強度を備え、効率よく新生骨に置換可能な骨補填材を提供できる。

本発明の一実施形態に係る骨補填材を示す斜視図である。図１の骨補填材の平面図である。図１の骨補填材の正面図である。本発明の一実施形態に係る骨補填材の接合部の例を示す模式図である。本発明の一実施形態に係る骨補填材の接合部の第一変形例を示す模式図である。本発明の一実施形態に係る骨補填材の接合部の第二変形例を示す模式図である。本発明の一実施形態に係る骨補填材の接合部の第三変形例を示す模式図である。本発明の一実施形態に係る骨補填材の製造方法を示すフローチャートである。本発明の一実施形態に係る骨補填材の製造方法の第一変形例を示すフローチャートである。本発明の一実施形態に係る骨補填材の製造方法の第一変形例の模式図である。本発明の一実施形態に係る骨補填材の製造方法の第二変形例を示すフローチャートである。本発明の一実施形態に係る骨補填材の使用方法を示す模式図である。本発明の一実施形態に係る骨補填材の使用方法を示す模式図である。本発明の一実施形態に係る骨補填材の使用方法を示す模式図である。実施例の骨補填材の写真である。

　以下、本発明の一実施形態について、図面を参照して説明する。
　図１は、本実施形態に係る骨補填材１の斜視図である。図２は、骨補填材１の平面図である。図３は、骨補填材１の正面図である。図１から図３に示すように、本実施形態に係る骨補填材１は、台形の前面及び背面を有する四角柱形状である。以下の説明では、骨補填材１における台形の二面を前後面２０と称し、前後面２０における台形の底辺のうち寸法が大きい底辺２０ａ側の側面を第一側面２１と称し、寸法が小さい底辺２０ｂ側の側面を第二側面２２と称し、第一側面２１と第二側面２２との間の２つの傾斜面を上下面２３,２４と称する。

　骨補填材１は、第一側面２１と直交する第一方向Ｄ１に向かって第一側面２１から漸次寸法が小さくなる楔形状である。詳細は後述するが、骨補填材１は骨に形成される骨切部に挿入して使用される為、楔形状を有する。楔形状とは、第一側面２１が位置する第一端部２０ａから第一方向Ｄ１の反対側の第二端部２０ｂ側に向かって上下方向の寸法が漸次小さくなる形状であればよい。したがって、図１に示す台形の四角柱形状の他、第二側面を有さず鋭角な端部となる三角柱形状や、第一側面２１から第二側面２２に向かって上下方向及び前後方向の寸法が漸次小さくなるように上下面２３，２４及び前後面２０が傾斜する四角錘台形状であってもよい。また、上下面２３，２４のうちの一方が第一方向Ｄ１に対して傾斜し、他方が第一方向Ｄ１に平行な面であってもよい。

　上下面２３，２４には、凹凸面が形成されている。凹凸面は、切削加工や、成型時に用いる型枠に凹凸面を形成して形成してもよい。

　骨補填材１は、リン酸カルシウム系セラミックス多孔体（多孔体）で構成されている。リン酸カルシウム系セラミックス多孔体は、リン酸カルシウム系セラミックスからなり、空孔（付図示）が複数形成された多孔質体である。骨補填材１は、カルシウム／リン比が１．４０以上１．７０以下の範囲のリン酸カルシウム化合物を含むセラミックスからなるリン酸カルシウム系セラミックス多孔体（多孔体）で構成されている。リン酸カルシウム系セラミックス多孔体は、例えば、湿式粉砕混合法により製造される。

　リン酸カルシウム系セラミックス多孔体を構成する原料は、リン酸カルシウム化合物を主成分として含む。リン酸カルシウム化合物は、β型リン酸三カルシウム（β－ＴＣＰ）、α型リン酸三カルシウム（α－ＴＣＰ）、ハイドロキシアパタイト（ＨＡＰ）、カルシウム欠損型ハイドロキシアパタイト、フルオロアパタイト、リン酸四カルシウム、リン酸八カルシウム（ＯＣＰ）、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム無水和物、リン酸水素カルシウム二水和物、リン酸四カルシウム（ＴＴＣＰ）、二リン酸カルシウム、メタリン酸カルシウム、及び炭酸基置換型ハイドロキシアパタイト（ＣＨＡ）のうちのいずれかであることが好ましい。本実施形態では、β－ＴＣＰを用いる。

　骨補填材１は、気孔率が異なる２つの層である強度維持部３と骨形成促進部４とを備える。強度維持部３は、第一側面２１を含む第一端部２０ａ側に配置されている。骨形成促進部４は、第一方向Ｄ１における第一端部２０ａとは反対側の第二端部２０ｂ側に配置されている。つまり、骨補填材１は、強度維持部３と骨形成促進部４とが第一方向Ｄ１に並んで配置されており、第一側面２１側に強度維持部３が配置されている。

　強度維持部３は、気孔率が５０％以上７０％以下であることが好ましい。強度維持部３の気孔率が５０％以上７０％以下であると、強度維持部３内の骨芽細胞の流通量と、耐圧縮強度とを両立できるため好ましい。強度維持部３の気孔率が５０％未満であると、使用時に強度維持部３への骨芽細胞の進入量が低下し、新生骨への置換速度が低下するため好ましくない。強度維持部３の気孔率が７０％より高いと、強度維持部３の耐荷重強度が低く、装填時及び使用時の圧迫に耐え難くなる。

　強度維持部３は、骨補填材１が骨切部に移植された際に、骨補填材１へ上方から掛かる力に耐え得る十分な強度を有する。具体的には、強度維持部３は圧縮強度が２０ＭＰａ以上である。圧縮強度は、骨補填材１を骨切部に配置した際の耐荷重性能（耐荷重強度）を示す指標となる。

　骨形成促進部４の気孔率は９０％以下であり、かつ、強度維持部３の気孔率より高いことが好ましい。骨形成促進部４の気孔率が９０％より高いと、耐荷重強度が低く、装填時及び使用時に形状を保持し難くなる。また、骨形成促進部４の気孔率が強度維持部３の気孔率より高いことにより、骨補填材１が骨切部に移植された際に強度のバランスを図りつつ、骨芽細胞の進入性を高め、骨形成を促進することができる。

　強度維持部３及び骨形成促進部４の気孔率は、骨補填材１の単位体積あたりのβ-ＴＣＰおよび生体活性ガラスの量を測定して算出することができる。

　骨形成促進部４には、酸化ナトリウム、酸化カルシウム、二酸化ケイ素、および五酸化二リンを含有する生体活性ガラスが含まれている。
　生体活性ガラスは、アモルファス構造を有し、ケイ素、カルシウム、ナトリウム、リン、及び酸素のみで構成されている。生体活性ガラスの組成比は、二酸化ケイ素が４５重量％、酸化カルシウムが２４．５重量％、酸化ナトリウムが２４．５重量％、五酸化二リンが６．０重量％のいわゆる４５Ｓ５ガラスである。

　生体活性ガラスは、骨形成促進部４の空孔の内面を覆うように設けられていてもよい。また、強度維持部３にも生体活性ガラスが含まれていてもよい。

　次に、第一方向Ｄ１における強度維持部３と骨形成促進部４との寸法関係について説明する。第一方向Ｄ１における骨補填材１の全長Ｌ１に対して、強度維持部３の第一方向Ｄ１の寸法Ｌ３は、１／１０～１／２の範囲であり、残りが骨形成促進部４となる。つまり、第一方向Ｄ１における骨形成促進部４の寸法は、骨補填材１の全長Ｌ１に対して、１／２～９／１０の範囲である。

　上述の通り、強度維持部３は、骨補填材１の耐荷重強度を確保するため、気孔率が骨形成促進部４より低く緻密質である。そのため、骨形成促進部４に比べると骨形成速度が遅くなる。第一方向Ｄ１における強度維持部３の寸法Ｌ３を、全長Ｌ１の１／１０～１／２の範囲とすることにより、骨補填材１の多くの領域を骨形成促進部４とすることができる。したがって、骨切部への移植時に、強度が必要な皮質骨部位と接する部分周辺のみに強度維持部３を配置する。

　第一方向Ｄ１における強度維持部３の寸法Ｌ３は、移植する部位の皮質骨の厚さを考慮して設定される。第一方向Ｄ１における強度維持部３の寸法Ｌ３は、皮質骨の厚さよりわずかに厚くなるように設定するとより好ましい。強度維持部３も空孔を備え、骨芽細胞が進入可能である。そのため、強度維持部３が皮質骨と海綿骨との境界を含む位置に配置され、強度維持部３が皮質骨及び海綿骨の両方に当接すれば、海綿骨の骨芽細胞が強度維持部３にも進入し、骨形成を促進させることができる。
　例えば、後述する脛骨に骨補填材１を移植する場合、第一方向Ｄ１における強度維持部３の寸法Ｌ３は、１０ｍｍ～２５ｍｍとする。

　図１から図３では図示を省略しているが、強度維持部３と骨形成促進部４とは接合部により接合されている。図４Ａから図４Ｄに接合部の例を示す。図４Ａに示す接合部５Ａは、強度維持部３と骨形成促進部４との当接面に、それぞれ凹凸面５３，５４が形成され、凹凸面５３，５４が互いに嵌合されて接合されている例である。

　図４Ｂに示す接合部５Ｂは、強度維持部３と骨形成促進部４との間に形成された気孔率が５０％未満の接合層である。気孔率が５０％未満の緻密な接合層からなる接合部５Ｂを備えることにより、強度維持部３及び骨形成促進部４と、接合祖との密着面積を確保でき、強度維持部３と骨形成促進部４との接合強度を高められる。

　図４Ｃに示す接合部５Ｃは、強度維持部３と骨形成促進部４との境界部を含む外周面に更にリン酸カルシウム被膜を形成して、外部から強度維持部３と骨形成促進部４とを接合している。

　図４Ｄに示す接合部５Ｄは、強度維持部３と骨形成促進部４との間に生体接着剤を設けて接合させる。生体接着剤としては、例えば、シアノアクリレート系接着剤、ポリウレタン系接着剤、フィブリン糊、ゼラチン糊等が使用できる。

　また、上記接合部５Ａ～５Ｄの例を複数組み合わせた接合部としてもよい。例えば、図４Ａに示す凹凸面５３，５４を嵌合させる接合部４Ａまたは図４Ｂに示す接合層からなる接合部５Ｂの外周に、図４Ｃに示すリン酸カルシウム被膜を形成して接合部４Ａまたは４Ｂを補強してもよい。例えば、図４Ａに示す接合部４Ａの凹凸面５３，５４の間または図４Ｂに示す接合部５Ｂと強度維持部３と骨形成促進部４との間に図４Ｄに示す生体接着剤を設けて接合部４Ａまたは４Ｂを補強してもよい。

　リン酸カルシウム系セラミックス多孔体は、空孔の平均径が１５０μｍ以上である。空孔の平均径は、後述する生体活性ガラス層を除いた部分の直径の平均値である。強度維持部３及び骨形成促進部４の空孔の平均径が１５０μｍ以上であると、骨芽細胞の流通路を確保できるため、骨芽細胞の進入性を高めることができる。

　空孔の平均径は２００μｍ以上５００μｍの範囲としてもよい。空孔の平均径が上記範囲内であると、骨補填材１内における骨芽細胞の流通が促進され、骨補填材１が新生骨に置換され易く、ＨＴＯの治療期間を短縮させることができる。空孔の平均径は、ＳＥＭ画像上で空孔を計測して算出できる。

　空孔の内面は、生体活性ガラスからなる厚さ５０μｍ未満の生体活性ガラス層で覆われていてもよい。生体活性ガラス層は、厚さが５０μｍ未満であることにより、強度維持部３及び骨形成促進部４の耐圧縮強度を高め、且つ、強度維持部３及び骨形成促進部４への骨芽細胞の進入性能を高めることができる。なお、生体活性ガラス層は、骨補填材１の耐圧縮強度を高める目的においては、空孔の内面全域を覆っていればよい。生体活性ガラス層の厚さは、１０μｍ以上２０μｍ以下であってもよい。生体活性ガラス層の厚さを１０μｍ以上２０μｍ以下とすることにより、骨補填材１の耐圧縮強度を十分に備え、且つ製造効率を高めることができる。

（骨補填材の製造方法）
　次に、本実施形態に係る骨補填材１の製造方法について説明する。図５に本実施形態に係る骨補填材１の製造方法のフローチャートを示す。図５に示すように、骨補填材１の製造方法では、まず、リン酸カルシウム化合物で構成される粉体を含有する第一スラリーを調製する（ステップＳ１）。具体的には、β－ＴＣＰ粉を水またはアルコールからなる媒体内に分散させて混合スラリーである第一スラリーを調製する。媒体として水またはアルコールを用いることにより、第一スラリーの流動性が高く、且つ、後の焼結体を作製する工程（ステップＳ６）時の焼成により蒸発させることが容易となる。また、焼成時に残留物が残っていたとしても生体に無害であり、骨補填材１として好適である。

　次に、第一スラリーを攪拌して発泡させて低発泡スラリーを調製する（ステップＳ２）。第一スラリーを所定時間攪拌器で攪拌させて低発泡スラリーを得る。

　次に、第一スラリーに発泡剤を加えて攪拌して高発泡スラリーを調製する（ステップＳ３）。発泡剤は特に限定しないが、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアミン、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、デカグリセリンモノラウレート、アルカノールアミド、およびポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール共重合体等の非イオン性界面活性剤、またはこれら非イオン性界面活性剤に酸化エチレンを添加したものを用いることが出来る。

　ステップＳ２とステップＳ３の順序はこの順に限定されない。高発泡スラリーを先に調製してもよいし、低発泡スラリー及び高発泡スラリーを並行して調製してもよい。

　続いて、低発泡スラリーと高発泡スラリーとを型枠に入れて積層させる（ステップＳ４）。具体的には、骨補填材１の外形に合わせて作製された型枠を用意する。ステップＳ２並びにステップＳ３で得られた低発泡スラリーと高発泡スラリーとを順に型枠に入れて積層させる。低発泡スラリーの層が骨形成促進部４となり、高発泡スラリーの層が強度維持部３となる。

　次に、型枠に入れられた両スラリーを乾燥させてバルク体を得る（ステップＳ５）。乾燥により両スラリー内の媒体が蒸発し、凝集したβ－ＴＣＰ粉からなるバルク体を得る。

　続いて、得られたバルク体を焼成して骨補填材１を得る（ステップＳ６）。具体的には、得られたバルク体を加熱炉に入れて高温加熱し焼成する。加熱により、バルク体のβ－ＴＣＰ粉を焼結させて得られた焼結体が骨補填材１となる。

　本実施形態の骨補填材の製造方法は上記方法に限定されない。上記製造方法においては、型枠に低発泡スラリーと高発泡スラリーとを入れた状態で乾燥させる工程（ステップＳ５）と焼成させる工程（ステップＳ６）を行い、骨形成促進部４と強度維持部３とを同時に作製する例を示した。しかし、骨形成促進部４と強度維持部３とを個別に作製した後、それぞれを接合させてもよい。

　例えば、低発泡スラリーを型枠に入れて乾燥させて強度維持部３用のバルク体を得て、同様に、高発泡スラリーを型枠に入れて乾燥させて骨形成促進部４用のバルク体を得る（ステップＳ５）。その後、骨形成促進部４用のバルク体と強度維持部３用のバルク体とを重ねて、上記ステップＳ６と同様に焼成して骨補填材１を得てもよい。

　また、上記ステップＳ５と同様に、骨形成促進部４用のバルク体と強度維持部３用のバルク体とを得た後、それぞれを上記ステップＳ６で焼成し骨形成促進部４と強度維持部３とを個別に作製した後、生体接着剤を用いて骨形成促進部４と強度維持部３とを接合してもよい。あるいは、個別に作製した骨形成促進部４及び強度維持部３に切削加工等により凹凸面を形成し、図４Ａに示すように嵌合させて接合してもよい。

　この他、骨補填材１は、図６及び図７に示す製造方法でも作製できる。図６に本実施形態に係る骨補填材１の製造方法の第一変形例のフローチャートを示す。図７に第一変形例の骨補填材１の製造方法の模式図を示す。図６及び図７に示すように、骨補填材１の製造方法の第一変形例では、まず、造孔用のコア粒子３０の表面に生体活性ガラスの微粉末をコーティングしてガラス被覆層３１を形成し、造孔用粒子４０を得る（ステップＳ１０）。

　コア粒子３０は、ポリマー樹脂からなるビーズを用いる。ポリマー樹脂は造形性が高いため、真球に近い形状のコア粒子３０が用意できる。また、ポリマー樹脂からなるビーズを用いると、粒子形状や粒径のバラツキが少ない均質なコア粒子３０を用意できる。

　コア粒子３０を構成するポリマー樹脂としては、例えば、メタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸ブチル、ポリアクリル酸エステル、ポリスチレン等が好適である。これらの樹脂からなるコア粒子３０を用いると、焼成により生体活性ガラスからなるガラス被覆層３１が焼結され、且つ、ガラス被覆層３１の内側のコア粒子３０を焼失（除去）させることができる。

　コア粒子３０は、平均粒子径が１５０μｍ以上５００μｍ以下の球状粒子を用いる。コア粒子３０は、強度維持部３及び骨形成促進部４の空孔の直径に応じて適宜選択できる。

　また、二以上の空孔が連通する連通孔を意図的に形成するために、コア粒子３０として、分散粒子に加えて凝集粒子を加え、凝集粒子の外表面に生体活性ガラスをコーティングしてガラス被覆層３１を形成してもよい。

　生体活性ガラス粉末は、平均粒子径が１０μｍ未満の粉末を用いる。ガラス粉末は上述の４５Ｓ５ガラスである。平均粒子径が１０μｍ未満の生体活性ガラス粉末を用いると、コア粒子の表面に生体活性ガラス粉末を均一にコーティングすることができる。

　ステップＳ１０では、コア粒子３０の表面に生体活性ガラス粉末を吹き付けることにより、コア粒子３０の表面にガラス被覆層３１を形成する。コア粒子３０への生体活性ガラス粉末のコーティング方法は、例えば、転道流動コーティング装置を使用し、容器中で造孔用粒子を気流によって撹拌しながら、生体活性ガラス粉末を含むガラススラリーを容器内に噴霧することによって行われる。ガラススラリーは、生体活性ガラス粉末を水、メチルアルコールまたはエチルアルコール等の媒体内に分散させて調製する。ガラススラリーには、結合剤（バインダ）を含んでいてもよい。転道流動コーティング装置を使用することにより、コア粒子３０同士の凝集を防止しながら、各コア粒子３０の表面に均一にガラス被覆層３１を形成することができる。また、ガラススラリーにおける生体活性ガラスの濃度は、例えば、１０％未満であると、コア粒子３０同士が凝集することを防ぎ、且つ、コア粒子３０の表面に均一にガラス被覆層３１を形成することができる。

　ガラス被覆層３１の厚さは、コア粒子３０へのガラススラリーの吹付量に応じて調整できる。ガラス被覆層３１の厚さが５０μｍ以上となると、β－ＴＣＰ粉と共に焼成される際に、後述する中空粒子５０同士が結合し難い。その結果、空孔同士が連通し難くなる。また、ガラス被覆層３１の厚さが５０μｍ以上となると、β－ＴＣＰ粉と共に焼成される際に、β－ＴＣＰ粉同士の焼結が阻害されて強度維持部３及び骨形成促進部４の強度が低下する。ガラス被覆層３１は２０μｍ以下であってもよい。

　ガラス被覆層３１は最終的に生体活性ガラス層となる。生体活性ガラス層は、上述の通り、骨補填材１の強度を高める目的においては、空孔の内面全域を覆っていればよく、厚さの下限は特に限定されない。しかし、製造過程においては、ガラス被覆層３１の厚さが薄すぎると、中空粒子を作製した段階において、中空粒子５０が破損し易くなる。したがって、製造上の観点では、ガラス被覆層３１の厚さは１０μｍ以上であればよい。以上より、ガラス被覆層３１の厚さは５０μｍ未満が好ましく、さらに、１０μｍ以上２０μｍ以下であると、中空粒子５０の強度を保持しつつ、中空粒子５０の製造効率を高めることができるので好ましい。

　ガラス被覆層３１の厚さは、生体活性ガラス層の厚さと略等しい。最終生成物である骨補填材１において、生体活性ガラス層の厚さは５０μｍ未満が好ましく、より好ましくは、１０μｍ以上２０μｍ以下である。したがって、造孔用粒子４０のガラス被覆層３１の厚さは、５０μｍ以下とすることが好ましい。ガラス被覆層３１の厚さが５０μｍよりも厚いと、空孔同士が連通する連通孔が形成され難くなり、また、後述する焼成時の強度維持部３及び骨形成促進部４のβ－ＴＣＰ粉同士の結合を阻害するため、強度維持部３及び骨形成促進部４の強度が低下する。一方、ガラス被覆層３１は薄すぎると次の工程で中空粒子５０作製後、第一スラリー調製時等に中空粒子５０が破損し易いため好ましくない。これらの点を考慮すると、ガラス被覆層３１の厚さは、１０μｍ以上２０μｍ以下がより好ましい。

　次に、造孔用粒子４０を焼成して中空粒子５０を得る（ステップＳ２０）。造孔用粒子４０は、後述する焼結体を作製する工程（ステップＳ６０）時の焼成温度よりも低く、且つ、コア粒子３０を構成するポリマー樹脂が燃焼して焼失する温度で加熱する。この結果、ガラス被覆層３１が焼結し、生体活性ガラスからなる中空粒子５０が得られる。中空粒子５０は、次の工程における第一スラリー内でも中空形状が維持される程度の強度を有する。

　次に、中空粒子５０及びβ－ＴＣＰ粉を含む第一スラリー６０を生成する（ステップＳ３０）。具体的には、中空粒子５０及びβ－ＴＣＰ粉を水またはアルコールからなる媒体内に分散させて第一スラリー６０を生成する。媒体として水またはアルコールを用いることにより、第一スラリー６０の流動性が高く、且つ、後の焼結体を作製する工程（ステップＳ６０）時の焼成により蒸発させることが容易となる。また、焼成時に残留物が残っていたとしても生体に無害であり、骨補填材１として好適である。

　中空粒子５０は、骨補填材１の気孔率を規定するので、第一スラリー６０内において、β－ＴＣＰ粉と中空粒子５０との配合比は、気孔率により設定される。
　第一スラリー６０として、強度維持部３作製用のスラリーと、骨形成促進部４作製用のスラリーとを用意する。すなわち、骨形成促進部４及び強度維持部３の気孔率に応じて、それぞれスラリー中の中空粒子５０の含有量を調製する。骨形成促進部４の気孔率は強度維持部３の気孔率より高いため、骨形成促進部４作製用のスラリーの方が中空粒子５０の含有量を多くする。例えば、骨形成促進部４作製用スラリーと強度維持部３作製用のスラリーは、スラリー内におけるβ－ＴＣＰ粉の濃度が４０～６０質量％、中空粒子５０の濃度が５～２０質量％の範囲で、それぞれ調製する。

　次に、強度維持部３作製用のスラリーと、骨形成促進部４作製用のスラリーとを型枠に入れる（ステップＳ４０）。型枠内では、各スラリー内に中空粒子５０が分散した状態となる。型枠に入れられたスラリー６０を乾燥させる（ステップＳ５０）。乾燥によりスラリー６０内の媒体が蒸発し、凝集したβ－ＴＣＰ粉内に中空粒子５０が分散した状態のバルク体７０を成型する。

　得られたバルク体７０を加熱炉に入れて高温加熱し焼成する（ステップＳ６０）。加熱により、バルク体７０のβ－ＴＣＰ粉を焼結させて得られた焼結体が骨補填材１となる。得られた焼結体には、β－ＴＣＰ粉及び中空粒子５０の生体活性ガラスが焼結し、中空粒子５０の中空部３２に起因して多数の空孔が形成される。つまり、スラリー６０内では、β－ＴＣＰ粉内に中空粒子５０が分散しており、中空粒子５０内は空孔となっているが、ステップＳ６０の焼成により、中空粒子５０の生体活性ガラスとβ－ＴＣＰ粉とが焼結し、中空粒子５０の中空部３２が骨補填材１の空孔となる。したがって、空孔の空孔径は、コア粒子３０の直径と略等しい大きさとなる。空孔では、β－ＴＣＰと中空粒子５０の生体活性ガラスとが密着し、空孔の内表面には生体活性ガラス層が形成される。

　第一変形例に係る骨補填材の製造方法によれば、コア粒子にガラス被覆層３１を形成した造孔用粒子を作製し、その後、コア粒子３０を焼失させた中空粒子５０をスラリー内に入れ、乾燥、焼成するので、空孔の内面全域が生体活性ガラスで覆われた骨補填材を製造することができる。また、中空粒子５０の生体活性ガラスとβ－ＴＣＰ粉とが焼結するので、空孔に生体活性ガラス層が確実に形成される。さらに粒子形状及び粒子径が均質なコア粒子３０を用いて造孔用粒子４０を作製するので、空孔を任意の形状及び空孔径にすることができる。また、骨補填材１の気孔率の調整が容易である。

　次に、骨補填材１の製造方法の第二変形例を説明する。図８に骨補填材１の製造方法の第二変形例のフローチャートを示す。上記実施形態では、中空粒子を作製するステップＳ２０を省略する例である。

　まず、上記第一変形例と同様の方法で造孔用粒子４０を作製する（ステップＳ１０）。次に、造孔用粒子４０及びβ－ＴＣＰ粉を含む第一スラリーを生成する（ステップＳ３１）。具体的には、造孔用粒子４０及びβ－ＴＣＰ粉を水またはアルコールからなる媒体内に分散させて第一スラリーを生成する。媒体については、上記実施形態と同様の媒体を用いることができる。

　次の第一スラリーを型枠に入れる工程（ステップＳ４０）及び型枠に入れられた第一スラリーを乾燥させる工程（ステップＳ５０）は、上記第一変形例と同様である。

　次に、成型後のバルク体７０を加熱炉に入れて高温加熱し焼成する（ステップＳ６０）。本変形例では、加熱により、造孔用粒子４０のコア粒子３０を燃焼させて焼失させ、これと同時に、β－ＴＣＰ粉を焼結させる。そのため、本変形例の場合、ステップＳ６における焼成条件が上記実施形態と異なる。本変形例では、最初にコア粒子３０が燃焼する温度で加熱する。その後、加熱を継続し、β－ＴＣＰ及び生体活性ガラスを焼結させ、得られた焼結体が骨補填材１となる。得られた焼結体には、β－ＴＣＰ及び造孔用粒子４０の生体活性ガラスが焼結し、且つ、コア粒子３０が除去されて多数の空孔が形成される。空孔径は、コア粒子３０の直径と略等しい大きさとなる。空孔では、β－ＴＣＰと生体活性ガラスとが密着し、空孔の内表面には生体活性ガラス層が形成される。

　第二変形例の骨補填材の製造方法でも、上記第一変形例と同様に、空孔の内面全域が生体活性ガラスで覆われた骨補填材を製造することができる。また、中空粒子５０の生体活性ガラスとβ－ＴＣＰ粉とが焼結するので、空孔に生体活性ガラス層が確実に形成される。さらに粒子形状及び粒子径が均質なコア粒子３０を用いて造孔用粒子を作製するので、空孔を任意の形状及び空孔径にすることができる。また、骨補填材１の気孔率の調整が容易である。

　次に、骨補填材１の使用方法について高位脛骨骨切り術を例に説明する。図９及び図１０は、本実施形態に係る骨補填材１の使用方法を示す模式図である。

　先ず事前に、患者の下肢全体のＸ線透視あるいは外部検査を行い、脛骨の矯正角度を予め確認しておく。この矯正角度は、通常は１０～２０°、より好ましくは１２～１５°の範囲内に設定される。

　矯正角度の確認後、膝を切開して骨切り術を実施する。
　骨切り術用の治具等を用いて、脛骨１００の関節近傍位置の内側に横方向から直線状の切れ目を入れて、骨切り部を形成する。具体的には、脛骨１００の皮質骨の内側、前側及び後側を最大限の深さまで切除し、外側の一部は切除せずに残しておく。このとき、脛骨１００の海綿骨を傷付けないように留意する必要があるため、例えばＸ線透視像を随時確認しながら慎重に切除していく。

　次に図９に示すように、先端側が所定角度に設定された楔状をなす骨切りウェッジＧを、骨切部に挿入して、骨切部を開口する。この先端側の「所定角度」とは、脛骨１００の矯正角度に合致した開き角度に設定されている必要がある。こうして、脛骨１００の内側には、切断面ｆ１と切断面ｆ２とが上下に楔状に開いた状態の、開口部１１０Ｗが形成される。

　開口部１１０Ｗに骨形成促進部４を先に挿入して、骨切部に骨補填材１を配置する。高位脛骨骨切り術で骨切部を形成する部分におけるヒトの脛骨１００の皮質骨１０１の平均的な厚さは１～５ｍｍ程度である。また、骨補填材１の挿入方向（第一方向Ｄ１）における脛骨１００の幅（脛骨１００の太さ）が７０～７３ｍｍ程度である。したがって、骨補填材１を脛骨１００の骨切部に移植する場合、骨補填材１の寸法は、例えば、第一方向Ｄ１における全長Ｌ１が５０ｍｍ、強度維持部３の寸法Ｌ３が１０ｍｍ、骨形成促進部４の寸法が４０ｍｍとする。

　これにより、図１０に示すように、強度維持部３は、皮質骨１０１と、海綿骨１０２とに当接する。その結果、新生骨が生成されるまでの間、皮質骨１０１部分における上下方向の荷重に対して十分な強度を備え、骨補填材１が安定配置される。また、強度維持部３にも海綿骨１０２の骨芽細胞が進入し、強度維持部３においても新生骨が円滑に生成される。一方、生体活性ガラスを含む骨形成促進部４は海綿骨１０２の切断面ｆ１，ｆ２と広い範囲で接触しているため、海綿骨１０２の骨芽細胞が効率よく進入し新生骨の生成を促進できる。

　骨補填材１が骨切部に移植されたとき、上下面２３，２４が切断面ｆ１ならびに切断面ｆ２と当接する。上下面２３，２４に凹凸面が形成されていると、移植後に切断面ｆ１、ｆ２と上下面２３，２４との摩擦系合力により骨補填材１が骨切部からずれ難く、骨補填材１が安定して配置される。

　また、図１１に示すように、第一方向Ｄ１における全長Ｌ１が短い骨補填材１Ａを用いる場合、第一方向Ｄ１における強度維持部３の寸法Ｌ３は、皮質骨１０１及び海綿骨１０２に当接する寸法であることが好ましいため、骨形成促進部４の寸法Ｌ４が短くなる。

　本実施形態に係る骨補填材１によれば、移植時の圧迫や、移植後に新生骨が形成されるまでの間の圧迫に耐え得る強度を備え、効率よく新生骨に置換可能な骨補填材１を提供できる。したがって、骨切部に移植された状態で耐荷重強度（隊圧縮強度）を確保しながら、骨補填材１全体の骨芽細胞の吸収速度を向上させることができ、耐荷重強度と、骨吸収速度とのバランスを図りつつ、効率よく新生骨に置換可能な骨補填材１を提供できる。

　本実施形態に係る骨補填材１によれば、骨形成促進部４に生体活性ガラスを含むため、アパタイトの形成が促進され、骨芽細胞の形成を促進できる。

　本実施形態に係る骨補填材１によれば、強度維持部３の気孔率が５０％以上７０％以下であり、骨形成促進部４の気孔率は９０％以下であり、かつ、強度維持部３の気孔率より高い。その結果、耐荷重強度と、骨吸収速度とのバランスを図りつつ、効率よく新生骨に置換可能な骨補填材１を提供できる。

　本実施形態に係る骨補填材１によれば、第一方向Ｄ１における強度維持部３の寸法Ｌ３が、第一方向Ｄ１における全長Ｌ１に対して１／１０～１／２の範囲であるため、強度を確保するために緻密質で形成される強度維持部を、皮質骨１０１が接する部分周辺のみに限定して設けることで、必要な強度を確保しつつ骨形成促進部４による骨形成速度を確保し、骨補填材１全体の骨芽細胞の吸収速度を向上させることができる。

　本実施形態に係る骨補填材１によれば、上下面２３，２４に凹凸面を備えているため、アンカリング作用により、骨補填材１を骨切部に配置した際に、骨補填材１の位置ずれを防止できる。

　本実施形態に係る骨補填材の製造方法によれば、気孔率が異なる２層（強度維持部３、骨形成促進部４）を備える骨補填材１を容易に製造できる。

　以上、本発明の一実施形態について説明したが、本発明の技術範囲は上記実施形態に限定されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、各構成要素に種々の変更を加えたり、削除したり、各実施形態の構成要素を組み合わせたりすることが可能である。

　本実施形態では、真球に近いコア粒子を用いることにより、球状の空孔が形成された骨補填材１を説明した。しかしながら、本実施形態に係る骨補填材の製造方法によれば、ポリマーからなるコア粒子を用いるので、空孔の形状は真球以外の様々な形状に変更することができる。

　以下、本発明の実施例及び比較例について説明する。
（実施例）
　平均粒径５μｍのβ－ＴＣＰ粉、邂逅材と水とを混合して第一スラリーを得た（ステップＳ１）。第一スラリーにおけるβ－ＴＣＰ粉の濃度は６０質量％とした。第一スラリーの一部を攪拌機で攪拌し、発泡させて低発泡スラリーを調製した（ステップＳ２）。第一スラリーの一部に発泡剤としてポリオキシエチレンアルキルエーテルを加え、攪拌機で攪拌し、発泡させて高発泡スラリーを調製した（ステップＳ３）。型枠に低発泡スラリーと高発泡スラリーとを順次流し込み、大気乾燥させバルク体を成型した（ステップＳ４）。その後、１０００～１１５０℃で焼成して焼結させ、骨補填材を得た（ステップＳ５）。得られた骨補填材の写真を図１２に示す。

　実施例で得られた骨補填材の第一方向Ｄ１における寸法は、全長Ｌ１が４５ｍｍ、強度維持部の寸法が５ｍｍ、骨形成促進部の寸法が４０ｍｍであった。
　実施例で得られた骨補填材は、強度維持部の気孔率が６０．９％、骨形成促進部の気孔率が７１．７％であった。

　実施例で得られた骨補填材の上下方向の圧縮強度を測定した結果、２６．６ＭＰａであった。

　実施例で得られた骨補填材に、体重６０ｋｇのヒトの歩行時に脛骨に掛かる荷重を想定して１８０ｋｇの荷重を上方から掛けて耐荷重性を確認した。その結果、骨補填材は潰れることがなかった。

　骨補填材の浸水性能を試験した。家兎血液を入れた容器内に実施例で得られた骨補填材を浸漬させ５分間放置した後、骨補填材を上下方向の中間部で第一方向Ｄ１に沿って切断した。その結果、実施例の骨補填材は骨形成促進部及び強度維持部共に全域に家兎血液が浸透していることが目視により確認できた。

（比較例１）
　比較例１の骨補填材は、実施例の骨形成促進部のみで骨補填材を構成し、強度維持部を備えない例である。実施例の骨形成促進部を形成した低発泡スラリーのみを用意し、型枠に入れて、乾燥させバルク体を成型した（ステップＳ４）。その後、１０００～１１５０℃で焼成して焼結させ、骨補填材を得た。実施例と同じ条件で、比較例１の骨補填材に、上方から荷重を掛けて耐荷重性を試験した。その結果、比較例１の骨補填材は荷重に耐えきれず破損した。また、比較例１の骨補填材の圧縮強度は７．８ＭＰａとなり、実施例の骨補填材より耐荷重性に劣ることが確認できた。

（比較例２）
　比較例２の骨補填材は、実施例の強度維持部のみで骨補填材を構成する例である。実施例の骨形成促進部を形成した高発泡スラリーのみを用意し、型枠に入れて、乾燥させバルク体を成型した（ステップＳ４）。その後、１０００～１１５０℃で焼成して焼結させ、骨補填材を得た。比較例２の骨補填材を、実施例と同様に、上方から荷重を掛けて耐荷重性を測定した。その結果、実施例の骨補填材と同等の高い耐荷重性を示した。
　実施例と同じ条件で、浸水性能を試験した。その結果、比較例２の骨補填材の切断面では、家兎血液が内部まで浸水していないことが目視により確認できた。したがって、強度維持部のみからなる骨補填材では、耐荷重性に優れるものの、骨芽細胞の進入速度が遅くなり、新生骨の生成に時間を要すると思われることが推定できた。

　本発明によれば、移植時の圧迫や、移植後に新生骨が形成されるまでの間の圧迫に耐え得る強度を備え、効率よく新生骨に置換可能な骨補填材を提供できる。

１　骨補填材
２１　第一側面
２０ａ　第一端部
３　強度維持部
２０ｂ　第二端部
４　骨形成促進部
５Ａ，５Ｂ，５Ｃ，５Ｄ　接合部
２３，２４　上下面

Claims

　カルシウム／リン比が１．４０以上１．７０以下の範囲のリン酸カルシウム化合物を含むセラミックスからなる多孔体で構成され、
　第一側面を有し、前記第一側面と直交する第一方向に向かって前記第一側面から漸次寸法が小さくなる楔形状であり、
　前記第一側面が位置する第一端部側に配置される強度維持部と、
　前記第一方向における前記第一端部とは反対側の第二端部側に配置され、酸化ナトリウム、酸化カルシウム、二酸化ケイ素、および五酸化二リンを含有する生体活性ガラスが含まれる骨形成促進部と、
　を備えることを特徴とする骨補填材。
　前記強度維持部の気孔率が５０％以上７０％以下であり、
　前記骨形成促進部の気孔率は９０％以下であり、かつ、前記強度維持部の気孔率より高い請求項１に記載の骨補填材。
　前記強度維持部と前記骨形成促進部との接合部を備える請求項１に記載の骨補填材。
　前記接合部は、以下のＡからＤのいずれか一つまたはこれらの組み合わせにより構成される
　Ａ：前記強度維持部と前記骨形成促進部との境界にそれぞれ凹凸面が形成されて互いの凹凸面を嵌合させて接合される
　Ｂ：前記強度維持部と前記骨形成促進部との間に気孔率が５０％未満の接合層を形成して接合される
　Ｃ：前記強度維持部と前記骨形成促進部との境界部を含む外周面にリン酸カルシウム被膜を形成する
　Ｄ：前記強度維持部と前記骨形成促進部との間に生体接着剤を設けて接合させる
　請求項３に記載の骨補填材。
　前記強度維持部の圧縮強度が２０ＭＰａ以上である
　請求項１に記載の骨補填材。
　前記第一方向における前記強度維持部の寸法が、前記第一方向における全長に対して１／１０～１／２の範囲である
　請求項１に記載の骨補填材。
　前記第一側面の上下端部から前記第二端部まで延設される一対の上下面のうちの少なくとも一面が前記第一方向に対して傾斜しており、
　前記一対の上下面は凹凸面を有する
　請求項１に記載の骨補填材。
　請求項１に記載の骨補填材を製造する方法であって、
　リン酸カルシウム化合物で構成される粉体を含有する第一スラリーを調製する工程と、
　前記第一スラリーを攪拌して発泡させて低発泡スラリーを調製する工程と、
　前記第一スラリーに発泡剤を加えて攪拌して高発泡スラリーを調製する工程と、
　前記低発泡スラリーと前記高発泡スラリーとを積層してバルク体を形成する工程と、
　前記バルク体を焼成して骨補填材を得る工程と、
　を含むことを特徴とする骨補填材の製造方法。