KR100460685B1 - 인산칼슘계 화합물을 이용한 인공 골 충진재 및 그 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 인산칼슘계 화합물을 이용하여 골절 등에 의하여 손상된 뼈를 복원하는데 사용되는 인공 골 충진재를 제조하기 위한 인산칼슘계 화합물을 이용한 인공 골 충진재 및 그 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명은 분말로 이루어진 일인산칼슘 또는 10중량%의 인산3칼슘이 포함된 일인산칼슘과 마그네슘이 포함된 화합물을 조성하여 조성물을 얻는 조성 단계와; 상기 조성물을 가압 성형하여 성형물을 얻는 성형 단계와; 상기 성형물을 소결 처리하는 소결 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 인산칼슘계 화합물을 이용한 인공 골 충진재 및 그 제조 방법을 제공한다.

Description

인산칼슘계 화합물을 이용한 인공 골 충진재 및 그 제조 방법{Artificial Bone by Calcium Phosphate Compounds And Method Thereof}

본 발명은 인산칼슘계 화합물을 이용한 인공 골 충진재 및 그 제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 인산칼슘계 화합물을 이용하여 골절 등에 의하여 손상된 뼈를 복원하는데 사용되는 인공 골 충진재를 제조하기 위한 인산칼슘계 화합물을 이용한 인공 골 충진재 및 그 제조 방법에 관한 것이다.

일반적으로, 골 이식의 고전적이며 보편적인 방법은 자가 골 이식(autograft)이다. 자가 골은 골유합이 빠르고 확실하게 일어나며, 감염성 질환의 전염이나 면역 반응의 위험성이 없는 장점이 있다. 그러나 때로는 충분한 양의 이식 골을 구하기가 어렵고, 공여 부위(donor site)에 합병증이 발생하는 문제점이 있다. 골 은행(bone bank)을 통한 동종 골 이식(allograft)이나 이종 골이식(xenograft)은 이식 골을 구하기가 어렵거나, 감염성 질환의 전염 위험, 면역 반응과 함께 골유합의 지연 등의 문제 때문에 만족스럽지는 못하다.

이러한 문제점들을 해결하기 위해 최근 자가 골을 대체할 만한 성능을 가진 인공 골(artificial bone) 개발 연구가 활발하게 이루어지고 있다.

현재 인공 골 재료로 가장 각광을 받고 있는 것은 인산칼슘계 화합물이다. 이 중 가장 보편적으로 사용되고 있는 HA(Hydroxyapatite)는 골 질량의 60∼70%를 차지하는 주요 무기질 성분으로, 생체 적합성(biocompatibility)과 생체 친화성(bioaffinity)이 우수하여 주위 골의 골전도(osteoconduction)를 일으키므로 이를 인공 골 재료로 개발하여 실험 및 임상적으로 적용하려는 연구들이 활발히 진행되고 있다.

그러나 HA는 기계적 강도가 우수한 반면 생체내 용해도가 매우 떨어져 체내에 장시간 잔존하여 자가 골로의 완전한 대체를 방해하는 단점이 있다.

생물학적 이식체로 사용할 수 있는 인산칼슘계 화합물은 다수가 있으나 그 중 대표적인 것으로, HA 외에 TCP(tricalcium phosphate; Ca₃(PO₄)₂), 일인산칼슘(calcium pyrophosphate, CPP; Ca₂P₂O₇)가 있다.

다양한 인산칼슘계 화합물은 각기 생체내 분해 정도가 다르며 앞서 언급한 화합물들의 분해 속도는 일인산칼슘>TCP >> HA 순으로 빠르게 일어난다고 알려져 있다. 생체 분해가 빠른 재료를 생체 분해성(biodegradable) 재료라고 하는데 일인산칼슘과 TCP 등이 이에 포함된다.

이상적인 생체 분해성 재료의 요건으로는 분해 기간동안 강도와 안정성이 유지되고, 완전히 재생 골로 치환되어야 하며, 가능한 한 흡수 속도와 재생골 생성 속도가 일치하여야 한다는 것이지만 이러한 조건을 모두 충족시키는 재료는 아직까지 발견되지 않고 있다.

그러나 생체내 용해도가 서로 다른 인산칼슘계 화합물의 조성을 적절히 조절함으로써 이러한 목적에 부합되는 최적의 화합물 내지 복합체를 결정할 수 있을 것이다.

따라서, 본 발명은 이러한 종래 기술의 문제점을 감안하여 안출된 것으로, 그 목적은 인산칼슘계 재료를 이용하여 높은 골 유합율과 인장 강도를 가지면서 상대적으로 높은 생체 흡수성을 가지는 인산칼슘계 화합물을 이용한 인공 골 충진재 및 그 제조 방법을 제공하는데 있다.

도 1a∼도 1d는 본 발명을 설명하기 위하여 시술 후의 기간별 혈청내 칼슘 함유량 변화를 설명하는 그래프.

도 2a∼도 2f는 본 발명을 설명하기 위한 각 시편의 사진.

상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 산화마그네슘(MgO), 마그네슘이 치환된 일인산칼슘(Ca_2-XMg_XP₂O₇), 일인산마그네슘(Mg₂P₂O₇), 일인산칼슘마그네슘(CaMgP₂O₇) 중에서 선택된 적어도 어느 하나와 일인산칼슘(Ca₂P₂O₇) 또는 10중량% 이하의 인산3칼슘(Ca₃(PO₄)₂)을 포함하는 일인산칼슘의 각 분말을 조성하여 가압 성형한 후에 1000∼1300℃의 온도에서 소결 처리한 것을 특징으로 하는 인산칼슘계 화합물을 이용한 인공 골 충진재를 제공한다.

그리고, 본 발명은 분말로 이루어진 일인산칼슘 또는 10중량% 이하의 인산3칼슘(Ca₃(PO₄)₂)을 포함하는 일인산칼슘과 마그네슘이 포함된 화합물을 조성하여 조성물을 얻는 조성 단계와; 상기 조성물을 가압하거나 다공체로 성형하여 성형물을 얻는 성형 단계와; 상기 성형물을 소결 처리하는 소결 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 인산칼슘계 화합물을 이용한 인공 골 충진재 제조 방법을 아울러 제공한다.

상기 마그네슘이 포함된 화합물은 산화마그네슘(MgO), 마그네슘이 치환된 일인산칼슘(Ca_2-XMg_XP₂O₇), 일인산마그네슘(Mg₂P₂O₇), 일인산칼슘마그네슘(CaMgP₂O₇) 중에서 선택된 적어도 어느 하나로 이루어진다.

상기 산화마그네슘(MgO)은 0.1∼10중량%로 조성되고, 상기 마그네슘이 치환된 일인산칼슘(Ca_2-XMg_XP₂O₇)은 0.1∼75원자%로 조성되며, 상기 일인산마그네슘(Mg₂P₂O₇)과 일인산칼슘마그네슘(CaMgP₂O₇)은 각각 0.2∼75중량%로 조성된다.

그리고, 상기 소결 단계에서의 소결 온도는 1000∼1200℃이다.

상기한 바와 같이 본 발명에 의하여 제조된 인공 골 충진재는 골 유합율과 골결합 강도, 생체 흡수성 등이 기존의 인공 골 충진재에 비하여 상대적으로 우수한 이점이 있다.

(실시예)

이하에 상기한 본 발명을 바람직한 실시예가 도시된 첨부 도면을 참고하여더욱 상세하게 설명한다.

첨부한 도면, 도 1a∼도 1d는 본 발명을 설명하기 위하여 시술 후의 기간별 혈청내 칼슘 함유량 변화를 설명하는 그래프, 도 2a∼도 2f는 본 발명을 설명하기 위한 각 시편의 사진이다.

본 발명에 따른 인산칼슘계 화합물을 이용한 인공 골 충진재 및 그 제조 방법은 마그네슘이 첨가된 β-일인산칼슘 또는 일인산칼슘과 일부 인산3칼슘이 혼합된 생체 세라믹 조성물을 제공한다.

상기 마그네슘은 산화마그네슘(MgO)의 형태로 첨가되거나 일인산칼슘의 일부 칼슘을 마그네슘 대신 치환시킨 화합물(Ca_2-xMg_xP₂O₇)의 형태로 첨가하는데 첨가량은 산화마그네슘은 0.1∼10중량% 함유하는 것이 바람직하고, 마그네슘을 치환시킨 화합물은 0.1∼75원자% 함유하는 것이 바람직하다.

첨가된 마그네슘은 일인산칼슘과 10중량% 이하의 인산3칼슘이 혼합된 일인산칼슘의 치밀화를 향상시키고 100도 정도 소결온도를 저하시키는 효과가 있다. 또한 마그네슘은 본 조성물이 사용될 사람의 뼈에 포함되어 있는 원소 중 하나로 0.5중량% 정도 차지하고 있다. 따라서 마그네슘을 첨가하는 것은 일인산칼슘의 소결을 향상시킬 뿐만 아니라 사람의 뼈와 보다 유사한 성분을 갖도록 하여 생체친화성을 높이는 데 도움이 된다.

상기한 바와 같이 본 발명에서는 β상 인산일칼슘 또는 소량의 인산3칼슘이 혼합된 인산일칼슘의 소결을 향상시키기 위해 산화마그네슘(MgO)을 첨가하거나 마그네슘이 치환된 일인산칼슘마그네슘(CaMgP₂O₇) 또는 일인산마그네슘(Mg₂P₂O₇)을 소결조제로 사용하였다. 이하에 각 소결조제의 수치한정 이유에 대하여 설명한다.

먼저 일인산칼슘에 산화마그네슘(MgO)을 0.2∼15중량% 포함하는 것이 바람직하며, 상기 Ca₂P₂O₇의 함량이 0.2중량% 이하이면 소결에 영향을 주지 못하는 문제점이 있으며 15중량% 이상이면 양이온이 너무 많아 일인산칼슘(Ca₂P₂O₇)이 완전히 사라지고 인산3칼슘(Ca₃(PO₄)₂)만이 남는 문제점이 발생한다.

상기 산화마그네슘(MgO)을 첨가하는 것 대신에 일인산칼슘마그네슘(CaMgP₂O₇) 또는 일인산마그네슘(Mg₂P₂O₇)을 첨가하여도 동일한 효과를 기대할 수 있다. 이 경우 0.2∼75중량% 범위에서 첨가하는 것이 바람직하다. 0.2원자% 이하에서 치환되면 소결에 영향을 주지 못하는 문제점이 있으며 75원자% 이상에서는 과도한 액상이 형성됨에 따라 세라믹의 입자가 비정상적으로 입성장하여 기공이 입자 내에 갇히므로 소결이 오히려 안 되는 문제점이 있다. 첨가된 마그네슘은 인산일칼슘 또는 인산3칼슘과 반응하여 액상을 형성함으로써 세라믹 입자들을 재배열시키고 물질 이동을 도와 소결이 더 잘되고 그로 인해 밀도가 증가하며 강도도 증가한다.

이하에 실시예를 통해 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 다만 본 발명의 범위가 아래의 실시예로 한정되는 것은 아니다.

제 1∼3실시예, 제 1비교예

99.9%의 일인산칼슘에 산화마그네슘(MgO), 일인산칼슘마그네슘(CaMgP₂O₇), 일인산마그네슘(Mg₂P₂O₇)을 각각 표 1에 제시한 비율이 되도록 정량하고 이를 지르코니아(ZrO₂) 볼밀에서 24시간 혼합한 다음 급속 건조하였다. 그 후 이 혼합물을 유발에서 갈고 1000kg/cm²의 정수압으로 가압 성형하여 직경 8mm, 두께 약 3mm의 디스크 형상 시편을 얻었다.

상기 첨가제가 포함되지 않는 제 1비교예 시편과 상기 첨가제가 포함된 본 발명 제 1실시예 ∼ 제 3실시예의 시편은 모두 1000∼1150℃에서 2시간 소결하였다. 이 때 상기 소결시의 승온 속도는 5℃/min이었고 그 후 노냉하였다. 이렇게 얻은 소결 시편의 상분석과 소결밀도 측정을 행하였고 그 결과를 표 1에 나타냈다.

(1) 상분석

상기 조성물의 성형체를 소결한 후 생성 상 확인을 위해 X선 회절법으로 관찰하였다.

(2) 소결밀도

상기 조성물의 소결시편은 아르키메데스법으로 소결 밀도를 측정하고, 이 밀도값을 100% 치밀화를 이루었을 때 밀도값으로 나누어서 상대밀도를 구하였다.

	첨가제 종류	첨가제 양	상 종류	소결가능온도	최대상대밀도
제 1비교예	×	×	β-CPP	1150℃	93%
제 1실시예	MgO(중량%)	0.2	β-CPP, β-TCP	1150℃	93%
		0.5	β-CPP, CMPP,β-TCP	1150℃	95%
		1	β-CPP, CMPP,β-TCP	1150℃	99%
		3	β-CPP, CMPP,β-TCP	1100℃	96%
		5	β-TCP, CMPP,β-CPP	1100℃	96%
		10	β-TCP, CMPP	1050℃	97%
		12	β-TCP	1300℃	99%
제 2실시예	Mg2P2O7(중량%)	0.2	β-CPP	1150℃	93%
		0.5	β-CPP, CMPP	1150℃	95%
		5	β-CPP, CMPP	1150℃	98%
		10	β-CPP, CMPP	1100℃	99%
		20	β-CPP, CMPP	1050℃	98%
		50	MPP, CMPP	1050℃	97%
		70	MPP, CMPP	1150℃	95%
		75	MPP, CMPP	1150℃	92%
제 3실시예	CaMgP2O7	1	β-CPP, CMPP	1150℃	92%
		3	β-CPP, CMPP	1150℃	98%
		5	β-CPP, CMPP	1100℃	99%
		10	β-CPP, CMPP	1050℃	97%
		50	CMPP, β-CPP	1050℃	97%
		70	CMPP	1050℃	95%
		75	CMPP	1000℃	93%

※ CPP:일인산칼슘(Ca₂P₂O₇), CMPP:일인산칼슘마그네슘(CaMgP₂O₇), MPP:일인산마그네슘(Mg₂P₂O₇), TCP:Ca₃(PO₄)₂

상기 표 1에서 보듯이 제 1비교예의 일인산칼슘은 최대 소결밀도가 93%로, 높은 기계적 강도가 요구되는 인공 골로 제조되기 위해서는 소결특성을 향상시킬필요가 있다. 제 1∼3실시예에서 보듯이 산화마그네슘, 일인산칼슘마그네슘, 일인산마그네슘을 적당한 비율로 첨가한 시편의 소결 밀도는 첨가하지 않은 일인산칼슘에 비해 소결밀도가 증가하였으며 일부 시편에서는 100℃ 정도 낮은 1050℃에서도 높은 밀도로 소결이 가능하였다. 소결이 향상된 원인은 첨가물이 포함된 시편에서 융점이 1120℃인 일인산칼슘마그네슘과 융점이 더 낮은 이차상(Ca_2-xMg_xP₂O₇, 0＜x＜1)이 존재하기 때문이다. 이들은 1000∼1150℃ 사이에서 액상이 되고 일인산칼슘의 입자의 재배열과 물질 이동을 원활하게 해줌으로써 소결을 향상시킨다. 소결밀도가 높아지면 기계적 강도도 향상되는데 이에 대한 예를 표 2에 제시하였다.

	압축강도(MPa)
제 1비교예 : 일인산칼슘	519.5±40.6
제 3실시예 : 일인산칼슘+10중량% 일인산마그네슘칼슘	782.3±2.5

표 2에서 보는 바와 같이 제 3실시예의 경우에 압축강도가 첨가제를 넣지 않은 제 1비교예보다 약 1.5배 증가하였다. 따라서 소결 밀도의 증가와 함께 기계적 강도의 증가를 기대할 수 있다.

한편, 상기 제 1∼3실시예에 따른 조성물로부터 제조된 골 이식체의 골전도성을 확인하기 위하여 자가골 및 기존 인공 골 이식 제품과 비교한 실험을 다음과 같이 설명한다.

본 발명에 따른 골 이식체의 성능을 비교하기 위하여 표 3과 같이 9개의 군으로 분류하여 서로 비교하였다.

	이식 재료
제 1군	Positive control (자가이식)
제 2군	Negative control (무이식체)
제 3군	Devitalized Bovine Bone (Lubboc®)
제 4군	Calcium Sulfate Pellet (CSP)
제 5군	HA
제 6군	HA 50% + TCP 50%
제 7군	TCP
제 8군	TCP 50% + 일인산칼슘 50%
제 9군	일인산칼슘

1. 다공성 인산칼슘 이식체 제조

그리고, 비교 실험을 위한 여러 종류의 다공성 인산칼슘 이식체를 준비하기 위하여 아래와 같은 방법을 각각을 제조하였다.

γ,β-Ca₂P₂O₇(99.0%, Junsei, Japan)과 CaCO₃(99.8%, 고순도화학, Japan)을 Ca/P 비가 1.67이 되도록 정량후 혼합하고, 하소(calcination)하면 다음과 같은 반응을 거쳐 HA 합성되며 이를 분쇄, 분무 건조하여 HA 분말로 만들었다.

3γ,β-Ca₂P₂O₇+ 4CaCO₃→ Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂+ 4CO₂↑

같은 방법으로 γ,β-Ca₂P₂O₇과 CaCO₃를 Ca/P 비가 1.5가 되도록 정량후 혼합, 하소 및 분쇄, 건조하여 β-TCP 분말을 제조하였다.

γ,β-Ca₂P₂O₇+ CaCO₃→ Ca₃(PO₄)₂+ CO₂↑

원료 분말 상태인 γ,β-Ca₂P₂O₇를 하소, 분쇄, 및 건조하여 β-CPP 분말을 얻었다.

HA와 β-TCP 하소 분말을 1:1 비율로 혼합 및 분쇄하여 HA/β-TCP 복합 분말을 만들고, 같은 방법으로 β-TCP/β-Ca₂P₂O₇복합 분말을 만들었다. 상기 각 분말에는 1중량%의 MgO를 첨가시켰다.

상기와 같이 제조된 각각의 분말들을 폴리머 스폰지에 코팅후 건조하여 다공체를 성형하고 이를 소결시켜 여러 종류의 다공성 이식체를 완성하였다. 폴리머 스폰지법 다공체의 틀이 될 스폰지로는 기공 크기 60ppi(pores/inch)의 열린 기공 폴리우레탄 스폰지를 사용하였다. 이 스폰지는 기공 크기가 약 500μm, 연결 기공이 약 300μm정도이며 다공성 세라믹 제조시 인체내 해면골과 유사한 구조를 가질 수 있었다.

2. 생체 이식

1) 이식 대상 및 실험군

실험 동물로는 3∼3.5Kg의 뉴질랜드(New Zealand)산 수컷 가토를 대상으로 하였다. 총 90마리의 가토를 9개 군으로 나누어 각 군당 10마리씩 배정하였으며, 이 중 횡돌기의 피질골만을 제거하고 이식을 하지 않은 음성 대조군과 자가 골을 이식하는 양성 대조군이 포함되었다. 기존에 우리나라에서 임상적으로 사용되고 있는 인공 골 제품과 비교하기 위해 이종 골 제품인 루복^®(Lubboc^®; devitalized bovine bone)과 상품화된 황산 칼슘 정제(Calcium sulfate pellet; 이하 CSP)를 이식한 대조군도 설정하였다. 이들 4종류의 대조군과, 앞서 기술한 바와 같이 제조한 5가지 조성의 인산칼슘계 화합물 이식체 즉, 다공성 HA, TCP, 일인산칼슘, HA/TCP 복합체 및 TCP/일인산칼슘 복합체 이식군을 설정하였다(표 3 참조).

2) 이식 수술

케타민(Ketamine)과 Xylazine을 각각 150mg, 30mg 근육 주사하여 전신 마취를 하고, 무균 조작 하에서 수술을 시행하였다. 양측 제 5, 6요추체의 후관절을 중심으로 극돌기를 따라 종절개를 가하고, 근막이 노출된 이후에는 서로 다른 절개를 통한 후측방 도달법(paraspinal approach)으로 양측 제 5, 6요추의 횡돌기를 노출시켰다. 직경 4.0mm의 절삭 도구(burr)로 노출된 횡돌기들의 후방 피질골을 제거하고 골파편을 세척한 후 양측 각각 약 2.5cc의 이식체를 횡돌기를 연결하여 이식하였다. 수술 직후 Terramycin^®을 근육 주사한 후 고정 없이 사육장내에서 자유롭게 활동하게 하였다. 자가골 이식군은 동일한 피부 절개를 통하여 양측 후상 장골극에 별개의 근막 절개를 가한 후 장골로부터 자가골을 채취하여 이식재로 사용하였으며 비이식군은 후방 피질골만을 제거하고 어떠한 이식체도 삽입하지 않았다.

3) 검체 채취

수술후 제 12주에 모든 군을 공기 색전법(air embolization)으로 희생하여 제 5, 6요추체 전부와 양측 유합체(fusion mass)를 파손되지 않도록 주의하여 채취하였다.

3. 평가

1) 방사선학적 검사

수술후 제 2, 4, 6, 8주와 12주 희생직전 요천추부의 후전방 단순 방사선 검사를 시행하여 이식체의 용해와 신생골 생성 및 골유합 정도를 관찰하였다. 특히 수술 직후 분명했던 각 이식체 블록들의 경계부 음영이 주변부와 비교하여 모호해지는지 여부와 수술전 분명했던 각 블록간 방사선 투과 음영이 주변 block의 투과 음영과 유사해지는 지 여부 및 인접 횡돌기간을 연결하는 유합체 생성 여부를 관찰하여 각 소견이 나타나는 양상과 시기를 비교하였다.

2) 혈액 검사

수술후 제 2, 4, 6, 8, 10, 12주 희생직전 가토의 이(耳)정맥으로부터 약 2cc의 혈액을 채취하여 혈청내 칼슘, 인을 측정하여 이식체 용해에 따른 혈청내 칼슘과 인 농도 변화 양상을 관찰하였다. 수술후 각 기간의 수치를 paired t-test를 통하여 수술전 수치와 비교하여 그 변화 정도의 유의성을 평가하였다.

3) 육안 및 도수 촉진 검사(manual palpation)

모든 실험례에서 희생직후 양측 횡돌기간 유합체를 포함한 제 5-6요추체를 가능한 한 불필요한 외력이 가해지지 않도록 조심스럽게 채취하여, 유합체를 제외하고는 척추체간 연결 구조물이 없도록 전, 후 종인대와 극돌기간 인대, 황색 인대, 후관절막 및 추간판을 완전히 절단하였다. 육안상 유합체의 생성 정도와 양상 및 이식체의 변화를 관찰하였다. 양손으로 유합체가 파손되지 않을 정도의 굴곡력을 가하여 그 견고성과 유합 정도를 평가하였다. 연속성이 유지되면서 골조직과 유사한 굴곡 강도와 탄성을 나타내는 경우를 유합으로 판정하였으며, 횡돌기간 유합 구조물이 형성되지 않아 시편 준비중 이미 두 척추체가 분리되었거나, 유합체가 연부 조직과 유사한 굴곡 강도와 탄성을 보이는 경우를 불유합으로 판정하였다. 도수 검사를 마친 시편중 각 군당 2례씩은 광학 현미경 검사를 나머지는 생역학적 검사를 시행하였다.

4) 생역학적 검사

시상면 방향으로 상, 하 척추체의 중심을 통과하도록 전후방으로 3mm 직경의 나사못을 삽입한 후 척추체를 나사못의 중심에 위치시켰다. 고정 기구를 쇠사슬에 연결하여 가능한 한 전후방에 고르게 인장력이 작용하여 회전 응력(rotational stress)이 가해지지 않도록 하였다. 이 쇠사슬을 Instron(Instron 8500, Instron corporation, USA)에 연결하여 유합체의 종축 방향으로 인장 검사를 시행하였으며, 저항이 급격히 줄어드는 시점의 부하(N)를 파단점(break point)으로 정하였다.

5) 광학 현미경 검사

비탈석회화 광학 현미경 검사를 위해 희생 직후 고정한 1례는 탈수 과정후 methyl methacrylate로 포매(embedding)하였다. 다이아몬드 톱을 사용, 유합체와 평행하게 종단으로 유합체와 횡돌기를 포함하도록 절단하였으며, H&E(Hematoxylin and Eosin) 염색을 하여 슬라이드를 제작하였다. 광학 현미경하에서 유합체내의 각 부위별로 이식체, 신생골, 연부 조직 등으로 구분하여 골성장의 정도를 판독하였다.

탈석회화 광학 현미경 검사를 위해서 희생 직후 채취한 1례의 검체와 생역학적 검사를 마친 1례의 검체를 포르말린 용액에 고정한 후 5% 질산 용액에 4일간 담가 탈석회화 하였다. 탈석회화후 파라핀에 포매한 검체를 유합체와 평행하게 종단으로 유합체와 횡돌기를 포함하도록 4㎛ 두께로 절단하여 마찬가지 방법으로 H&E 염색한 후 광학 현미경하에서 신생골 생성 양상과 정도를 관찰하였다.

4. 결과

총 90마리의 가토중 10마리는 수술후 사육 도중 사망하였으며 5마리는 수술 창상 부위 감염이 발견되어 실험에서 제외하였다. 따라서 실험 대상의 총 소실율은 약 17%이었으며, 나머지 75마리를 대상으로 앞서 기술한 평가들의 결과를 분석하였다.

1) 방사선학적 검사

비이식군(음성 대조군)에서는 골유합 소견이 전혀 관찰되지 않았다. 반면 양성 대조군인 자가골 이식군에서는 수술후 4주경부터 이식골 블록의 경계부가 불명확해지기 시작하였고, 6주경에 이식체 블록간 방사선 투과성 공백의 음영이 증가하기 시작하여 12주에는 비교적 균일한 밀도를 보이는 골성 유합체의 음영을 형성하였다. 그러나 이식시 피질골이 혼합되어 있던 부위에서는 그 강도가 점차 낮아지기는 하여도 12주까지 피질골 음영이 잔존해 있었다. Lubboc^®이식군에서는 전반적으로 이식체의 방사선 비투과성이 자가골에 비해 매우 낮아 수술후 2주경부터 이미 이식체 블록의 경계가 불명확해졌으며 4주에 블록간 방사선 투과성 공백의 음영이 증가하였다. 수술후 6주에 비교적 균일한 밀도의 유합체 음영을 보였으며 12주까지 지속되었다. CSP 이식군은 수술후 2주부터 이식체 정제가 급격히 용해되어 4주에는 극히 소량이 남아있었고 6주에는 완전히 흡수되었으며 유합체 음영은 전혀 형성되지 않았다. 다공성 HA 이식군은 6주에 블록의 경계가 불명확해졌고 이식체 블록간 공백의 음영이 증가하였으며 12주까지 블록의 구조를 거의 그대로 유지하고 있었다. 다공성 HA/TCP 이식군, TCP/일인산칼슘 이식군, 일인산칼슘 이식군은 모두 수술후 4주경 이식체 블록의 경계부가 모호해졌고. 6주에 블록간 공백이 사라졌으며, 12주에 유합체 음영을 완성하나 입자 중심부의 방사선 비투과성은 남아 있어 블록 구조가 특히 중심부에서 일부 유지되고 있는 것으로 보였다. TCP 이식군은 다른 인산칼슘계 이식체와는 달리 수술후 2주경부터 이식체 경계부가 모호해졌고 수술후 4주경부터 이식체 입자간의 공백이 사라졌으며 8주부터는 블록 구조를 상실하면서 12주에는 비교적 균일한 유합체 음영을 보였다.

2) 혈청내 칼슘 및 인

수술전 혈청내 칼슘은 개체간 큰 차이 없이 일정한 수치를 보였으며, 각 군간에도 유의할 만한 차이를 보이지 않았다. 수술전 전례를 분석하여 95% 유의 수준의 신뢰 구간을 정하였는데 그 범위는 11.7∼14.6mg/dL이었으며, 이 것을 가토 혈장 칼슘의 정상 수치로 간주하였다. 비이식군에서 칼슘치는 4주부터 12주까지 수술전 수치에 비해 유의하게 증가하였으며 증가 추세는 4주 이후 고원기(plateau)를 형성하여 안정된 양상을 보였다. 또한 6주와 12주의 평균치는 정상 칼슘치를 초과하여 증가하였다. 자가골 이식군에서는 수술후 2주부터 증가하여 6주까지 증가하다가 이후 고원기를 형성하였으며 6주부터 12주까지의 평균치는 정상 범위를 초과하는 수치였다. Lubboc^®과 CSP 이식군 및 모든 인산칼슘계 다공체 이식군에서도 이와 유사하게 2주부터 12주까지 증가하는 양상을 보였고 증가 추세는 점진적이기보다는 일단 증가된 이후 고원기를 형성하는 양상을 보였으며 증가량은 대조군과 비교하여 큰 차이를 보이지 않았다(도 1a 및 도 1b 참조).

수술전, 후 혈청내 인 수치는 칼슘에 비해 개체간 변화가 심하였으며 시간에 따라서도 변동이 심하였다. 따라서 혈청내 칼슘에서 보이는 것과 같은 비교적 일정한 변화 추세를 관찰하기 힘들었다. 수술전 전례를 분석하여 95% 유의 수준의 신뢰 구간을 정하였는데 그 범위는 3.1∼7.8mg/dL이었으며 이것을 가토 혈청 인의 정상 수치로 간주하였다. 비이식군은 수술후 전 기간에 걸쳐 수술전에 비해 약간 감소된 양상이었으나 통계학적으로 유의한 감소는 각각 수술후 2주와 6주에서만 보였다. 자가골 이식군은 수술후 2주에서만 유의한 감소를 보였으며 4주부터는 수술전 수치에 비교하여 유의한 변화를 나타내지 못하였다. 다른 군에서도 정도의 차이는 있으나 불규칙한 변동이 관찰되었다. 그러나 이러한 수치는 정상 수치 및 대조군과 큰 차이를 보이지 않았다(도 1c 및 도 1d 참조).

3) 육안 및 도수 촉진 검사(manual palpation)

자가골 이식군과 다공성 CPP 이식군은 각각 7례중 전례에서 견고한 골유합이 관찰되었다. Lubboc^®이식군은 7례중 6례, 다공성 HA 이식군은 10례중 8례, 다공성 HA/TCP 이식군은 10례중 6례, 다공성 TCP/일인산칼슘 이식군은 10례중 5례에서 견고한 골유합이 이루어졌다. 그러나 다공성 TCP군은 8례중 3례에서만 골유합이 이루어졌으며, CSP 이식군 10례, 비이식군 9례는 전례에서 골유합이 전혀 이루어지지 않아 시편 준비중 이미 두 척추체가 분리되었다(표 4참조). Fisher's exact test를 통한 통계학적 분석에서 자가골 이식군, 다공성 일인산칼슘 이식군의 유합율은 비이식군, CSP, TCP/CPP 복합체 및 TCP 이식군에 비해 의미있게 높았다(P<0.05).또한 Lubboc^®과 HA 이식군의 유합율은 비이식군 및 CSP 이식군에 비해 의미 있게 높았으며(P<0.05), TCP/일인산칼슘 복합체 및 TCP 이식군과 비교하여 우수하다고 추정되었으나 통계적인 유의성은 보이지 않았다. 육안적 검사에서 TCP군은 전례에서 다공성 구조의 상당 부분이 와해되어 있었으며 일부는 분말화되어 있는 양상을 보였다. TCP/일인산칼슘, HA/TCP 복합체 이식군에서도 정도는 덜하나 일부 다공성 구조의 와해가 관찰되었다.

4) 생역학적 검사

비이식군과 CSP 이식군은 앞서 기술한 바와 같이 전례에서 두 척추의 횡돌기간을 연결하는 유합체가 형성되지 않아 시편 준비중 이미 두 척추체가 분리되어 인장 검사가 불가능하였으므로 파단점에서의 인장 부하를 0으로 하였다. 다공성 HA, CPP 이식군의 평균 인장 강도는 서로 유사하게 가장 높았으며, Kruskall-Wallis 검정에 의한 비모수적 방법을 통한 통계 분석에서 이들 군은 비이식군, Lubboc^®및 CSP 이식군, TCP/일인산칼슘 및 TCP 이식군에 비해 유의하게 높은 인장 강도를 보였다. 자가골 이식군 및 다공성 HA/TCP 이식군의 평균 인장 강도는 다른 군들의 중간에 위치하였으나 다른 군들과 비교하여 유의한 차이를 보이지 않았다(표 4 참조).

5) 광학 현미경 검사

비이식군에서는 피질골이 제거된 부위에서 부분적으로 신생골이 형성되어 횡돌기의 결손부를 재생하였으나 횡돌기간 간격으로의 골성장은 관찰되지 않았다. 자가골 이식군에서는 이식골 골소주 주위에 파골 세포(osteoclast)가 다수 보였으며 이들에 의해 흡수되는 골소주 사이로 신생골 형성이 활발하였다. 또한 일부에서는 내연골성 골화(enchondral ossification)도 관찰되었으며, 신생골의 성숙도도 가장 우수하여 이미 신생골의 내부에 골수가 완성된 곳도 있었다. 그러나 이식골의 피질골이 유합체의 방향에 수직으로 놓여 있고 골흡수가 완성되지 못한 경우 유합체의 연속성을 차단하는 양상을 보이기도 하였다(도 2a 참조). Lubboc^®이식군에서는 이미 이식체의 상당 부분이 흡수되어 다공성 구조를 상실하고 있었으며 이식된 사골(necrotic bone)주위로 신생골이 침투하고 있었다. 그러나 역시 상당 부위의 사골 주위로 섬유 조직이 자라 들어가 골간의 연결성을 방해하는 소견도 관찰되었으며 특히 블록의 중심부는 대부분 섬유 조직으로 차있는 양상을 보였다(도 2b 참조). CSP 이식군에서는 횡돌기간에 소량 잔존해있는 이식체 잔류물이 관찰되었으며 신생골 형성이 거의 없이 섬유 조직이 공백을 채우고 있었다. 1례에서는 특이하게 이식체 잔류물 사이에 독립적인 신생골 섬(island)이 관찰되기도 하였으나 그 정도가 극히 미미하여 유합체 형성에 기여를 하지는 못하였다(도 2c 참조). 다공성 HA 이식군에서는 다른 다공성 인산 칼슘 이식군에 비교하여 이식체의 구조 및 부피가 잘 유지되어 있어 낮은 생체내 용해도를 시사하였다. pore 내로의 골성장은 블록의 주변부에서 매우 풍부하였으나 중심부로 갈수록 활성도가 떨어졌으며 이는 모든 다공성 인산칼슘계 이식체에서 공통적으로 관찰할 수 있는 소견이었다(도 2d 참조). CPP 이식군은 HA 이식군에 비해 pore의 크기가 증가되고 pore간 벽의 두께가얇아져 있어 흡수도가 더 높음을 반영하였다. 반면 다공체의 구조는 잘 유지되어 있었으며 다공체 내로의 신생골 형성도 풍부하였다. 또한 신생골은 층화(lamellation)가 잘 이루어진 성숙골(mature bone)의 양상을 띄었다(도 2f 참조). HA/TCP, TCP, TCP/CPP 이식군은 특징적으로 이식체 다공성 구조의 붕괴 소견을 나타내었는데 그 정도는 TCP > TCP/CPP > HA/TCP 순으로 심하였다. 다공성 구조가 붕괴되면서 pore의 크기가 감소하거나 pore가 아주 사라져서 이식체가 분말화 되기도 하였다. 신생골 형성은 pore의 크기가 작아질수록 부진하였고 분말화된 부위에 이르러서는 아주 중단되는 소견도 보였다. 이러한 소견은 특히 TCP 이식군에서 전형적이었는데 이식체 뼈대(scaffold) 주위로 상당한 양의 입자(particle)들이 탈락되어 산재해 있었고, 이들에 의해 pore가 차단되어 신생골 형성이 중단되었으며 입자들 사이의 작은 틈으로는 일부 섬유 조직이 자라 들어가 있어 유합체의 연속성이 중단되어 있었다(도 2e 참조).

보통, HA는 화학양론(stoichiometric) HA와 비화학양론(nonstoichiometrc) HA로 존재하는데, 화학양론 HA는 Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂로서 칼슘/인 비가 정확히 1.67이고 비화학양론 HA는 주로 Ca 결핍 HA를 말하는 것으로 Ca_10-x(HPO₄)_x(PO₄)_6-x(OH)_2-x로서 칼슘/인 비는 대략 1.58에서 1.66을 갖는다. 비화학양론 HA는 골결합 속도가 상대적으로 우수하나 열에 불안정하여 고온 소결시 TCP(tricalcium phosphate; Ca₃(PO₄)₂)로 분해되어 기계적 강도가 약해진다는 단점이 있어 이식골의 대용품으로는 현재까지 화학양론 HA가 주로 연구되어 왔다. 그러나 이렇게 고압 성형 고온 소결 제조된 화학양론 HA는 생체에서 용해성이 너무 낮아 거의 흡수되지 않고 남아 있어 골 결손 부위가 숙주골로 치환되는 것을 방해한다는 문제점이 있다. 이러한 점에 착안하여 신생골이 자랄 때까지 내구성을 유지해주면서 서서히 분해가 일어나 최종적으로 골과 치환되어지는 다양한 multi-phase 복합체가 연구 중에 있으나, 다공성 인산칼슘계 화합물의 조성 변화에 따른 생체 친화성에 관한 연구 결과는 아직까지 명확하게 보고되지 않고 있다.

따라서 본 발명에서는 생체내 분해 정도가 다르다고 알려진 여러 조성의 인산 칼슘 화합물의 단독체 및 복합체를 이용한 다공성 이식체를 제조, 생체내에 이식하여 골생성과 분해 정도를 관찰하고, 이를 대조군 및 이미 제품화된 인공골들과 비교하였다. 이러한 결과를 통하여 골생성을 촉진함과 동시에 적절한 속도로 분해되어 신생골로 완전히 대체될 수 있는 조성을 결정하고자 하였다.

본 발명에서 단순 방사선 사진상의 소견은 실제 유합 정도를 정확하게 반영하지 못하였다. TCP 이식군의 경우 전례에서 자가골 이식군이나 다른 인산칼슘계 다공체 이식군에 비해 더 빠르게 유합체 형성 소견을 보였으며 또한 형성된 유합체의 밀도도 전 영역에서 균일한 밀도를 가져 마치 견고하고 성숙된 골유합이 이루어졌을 것으로 추측되었다. 그러나 육안 검사와 현미경 검사상 이식체의 다공성 구조가 붕괴되어 pore의 크기가 감소해 있거나 소실되어 있었으며 일부는 입자 형태로 분쇄되어 있었다. 신생골 형성은 이러한 pore의 붕괴 전까지 계속되다가 중단되는 양상을 보였다. 또한 도수 촉진상 8례중 5례에서는 견고한 골성 유합이 이루어지지 않고 섬유성 조직으로 연결되어 있는 소견을 보였다. 분쇄된 입자들이 이식부에 고르게 분포하여 마치 단순 방사선 검사상 균일한 밀도의 유합체가 형성된 것으로 오인되게 하였던 것이다. 이러한 방사선 검사 판독상의 오류는 일부 다공성 구조의 붕괴가 나타난 HA/TCP 이식군과 TCP/일인산칼슘 이식군에서도 정도는 덜하나 동일하게 관찰할 수 있었다. 광학 현미경 검사상에서도 HA/TCP, β-TCP, TCP/일인산칼슘 이식군은 특징적으로 다공성 구조의 붕괴 소견과 이로 인한 신생골 진행의 중단 소견이 관찰되었는데 그 정도는 TCP > TCP/일인산칼슘 > HA/TCP 순으로 심하여 아마도 구조 붕괴의 원인이 TCP에 기인할 것으로 추측되었다. 이러한 다공성 구조 붕괴가 생체내 환경에 노출된 후 기계적 강도의 저하에서 오는 것인지 혹은 생체내 흡수가 급속하여 발생하는 것인지 혹은 두 가지 인자의 복합 작용에 의한 것인지는 정확히 알 수 없으며 추가적인 연구가 필요할 것으로 사료되었다.

양성 대조군인 자가골 이식군에서는 12주에 비교적 균일한 밀도를 가지며 상, 하 요추체의 횡돌기와 완전히 연결된 것으로 보이는 골성 유합체의 음영을 형성하였다. 가토의 장골은 인간과는 달리 해면골이 풍부하지 않아 자가골 채취시 불가피하게 다량의 피질골이 혼합되는데 이러한 피질골들은 이식 직후부터 이식체 여러 부위에 골경화성 선상으로 나타났으며 이러한 골경화성 선은 점차 강도가 약해지나 희생 직전까지 잔존하였다. 만약 이러한 피질골 부위가 유합체 형성 방향과 직각으로 위치하였다면 연속적인 신생골 성장을 단절시키는 장벽으로 작용할 수 있을 것이며 광학 현미경 검사 소견에서와 같이 연속적인 골전도를 방해하여 인장 검사시 이 부위의 저항력이 다른 부위에 비해 약해질 것으로 추측되었다.

Lubboc^®이식군은 전반적으로 이식체의 방사선 비투과성이 자가골에 비해 매우 낮아 수술후 2주경부터 이미 이식체 블록의 경계가 불명확해졌으며 수술후 6주에 비교적 균일한 밀도의 유합체 음영을 보였다. Lubboc^®은 주로 송아지 뼈의 HA와 콜라겐으로 구성되어 있으며 HA 즉, 칼슘의 함량이 상대적으로 낮아 방사선 검사상 경계부가 인산칼슘계 다공체에 비해 명확하지 않으며 이런 이유로 유합이 조기에 이루어지는 것으로 오인될 수 있을 것이다. 실제로 Lubboc^®이식군 7례중 골성 유합이 이루어지지 않았던 1례에서도 단순 방사선 검사상은 우수한 골성 유합이 이루어진 것으로 판독되었다. 조직학적 검사상에서도 이미 이식체의 상당 부분이 흡수되어 다공성 구조를 상실하고 있었으며 이식된 사골(necrotic bone)주위로 신생골이 침투하고 있었다. 그러나 역시 상당 부위의 사골 주위로 섬유 조직이 자라 들어가 골간의 연결성을 방해하는 소견도 관찰되었으며 특히 블록의 중심부는 대부분 섬유 조직으로 차있는 양상을 보였는데 이러한 요소들은 인장 검사에서 불리한 요소로 작용할 가능성이 있을 것으로 사료되었다.

CSP 이식군은 수술후 2주부터 이식체 정제가 급격히 용해되어 6주에는 완전히 흡수되었으며 유합체 음영은 전혀 형성되지 않았다. 조직학적 검사상 횡돌기간에 소량 잔존해있는 이식체 잔류물이 관찰되었으며 신생골 형성이 거의 없이 섬유 조직이 공백을 채우고 있었다. 특이하게 1례에서 이식체 잔류물 사이에 독립적인 신생골 섬(island)이 관찰되기도 하였는데 그 정도가 매우 미미하여 골전도의 의미는 없을 것으로 생각되었다. 결국 다공성 구조를 갖지 않으면서 생체내 용해도가매우 높은 CSP는 골전도를 목적으로 사용하기 어려울 것으로 판단되었다.

다공성 HA 이식군에서는 육안 검사와 현미경 검사에서 다른 다공성 인산 칼슘 이식군에 비교하여 이식체의 구조 및 부피가 잘 유지되어 있어 낮은 생체내 용해도를 시사하였다. pore 내로의 골성장은 블록의 주변부에서 매우 풍부하였으나 중심부로 갈수록 활성도가 떨어졌으며 이는 모든 다공성 인산칼슘계 이식체에서 공통적으로 관찰할 수 있는 소견이었다. 이는 세포와 골유도성 물질을 포함하지 않은 골전도성 이식체의 한계점으로 생각되었다. CPP 이식군은 HA 이식군에 비해 pore의 크기가 증가되고 pore간 벽의 두께가 얇아져 있어 흡수도가 더 높음을 반영하였다. 반면 다공체의 구조는 잘 유지되어 있었으며 다공체 내로의 신생골 형성도 풍부하였다. 또한 신생골은 층화(lamellation)가 잘 이루어진 성숙골(mature bone)의 양상을 띄었다. 또한 이들 두 군은 도수 촉진 검사상 유합율이 비이식군, CSP, TCP/일인산칼슘 복합체 및 TCP 이식군에 비해 의미 있게 높게 나타났다.

유합체의 최대 결합 강도를 측정하기 위한 인장 검사에서 비이식군과 CSP 이식군은 횡돌기간을 연결하는 유합체가 전혀 생성되지 않아 인장 검사를 위해 연부 조직을 절단하자 두 척추체의 연결이 단절되어 버렸으므로 인장 강도를 0으로 평가하였다. 다공성 HA, 일인산칼슘 이식군의 인장 강도는 각각 189±46(N)과 191±56(N)으로 비이식군, Lubboc^®및 CSP, TCP/CPP 및 TCP 이식군에 비해 유의하게 높았다. 자가골 및 HA/TCP 이식군의 평균 인장 강도는 중간에 위치하였으나 다른 군들과 비교하여 유의한 차이를 보이지 않았다. 이식체의 인장 강도는 육안 검사와 도수 촉진 검사 및 조직학적 검사와 상관되는 결과를 보였다. 즉, 12주까지 pore의 구조가 유지된 HA와 CPP 이식군의 유합체가 견고하게 형성된 반면 pore 구조가 없었거나 도중에 구조가 붕괴된 비이식군, CSP, TCP/일인산칼슘 및 TCP 이식군의 유합체는 연결이 느슨하여 낮은 인장 부하에서도 분리가 일어났다. 이러한 소견을 도수 촉진 검사 및 조직학적 검사 결과와 종합하여 볼 때 적어도 12주까지 다공성 구조의 유지가 골전도에 있어 필수적이거나 혹은 매우 중요한 역할을 하고 있다는 점을 알 수 있었으며 추후 인산칼슘계 다공체 인공골의 개발에 있어 다른 어떠한 물리적 특성에 우선되어 고려되어져야 할 것으로 생각되었다.

인산칼슘계 이식체는 생체내에서 흡수되면서 칼슘과 인을 유리하게 되는데 이것이 혈액내에 흡수되어 혈청내 농도를 상승시킬 수 있으며 나아가서 고칼슘혈증, 고인산혈증으로 인한 합병증을 유발할 수 있다. 그러나 결과에 나타난 바와 같이 인산칼슘계 다공체 이식군은 음성, 양성 대조군, 기타 인공골 이식군과 비교하여 특이할 만한 혈청 농도의 변화를 유발하지 않아 생체내 칼슘, 인의 유리로 인한 합병증은 문제가 되지 않을 것으로 생각되었다.

상기와 같은 실험 결과, 가토의 요추 후외방 유합 모델을 이용하여 서로 다른 조성의 다공성 인산칼슘계 이식체의 골전도성을 관찰하고 이를 자가골 및 기존 인공골 제품과 비교하는 실험 연구에서 CSP(calcium sulfate pellet)는 다공성 구조의 결핍과 과도한 생체내 용해로 인하여 골전도 목적으로 단독 사용하기에는 무리가 있을 것으로 판단되었다. β형 일인산칼슘 다공체는 자가골 및 HA 다공체와 유사한 골전도성과 성숙된 유합체 형성 능력이 있으면서 HA보다 우수한 생체 분해성을 보여 β-일인산칼슘이 여러 인산 칼슘 화합물 중 다공성 인공골 제조시 가장 이상적인 재료로 사료되었다. 골유합 과정중 다공체 구조를 상실한 이식체들에서 연속적인 골전도의 중단 소견을 관찰할 수 있어 골전도를 통한 신생골 생성에 기공 구조의 유지가 필수적일 것으로 생각되었다.

여러 가지 인산 칼슘 화합물이 생체내 이식된 경우 그 용해에 따른 혈청내 칼슘과 인의 변화는 자가골 및 비이식군과 유의한 차이를 보이지 않아 이에 따른 부작용은 없을 것으로 추측되었다.

	이식체 종류	융합율	평균 인장강도(N)
제 1군	자기뼈	7/7	138±9
제 2군	이식체 없음	0/9	0
제 3군	Lubboc®	6/7	102±43
제 4군	Osteoset®	0/10	0
제 5군	HA	8/10	189±46
제 6군	HA/β-TCP	6/10	128±54
제 7군	β-TCP	3/8	120±10
제 8군	β-TCP/일인산칼슘	5/10	140±53
제 9군	일인산칼슘	7/7	191±56

(단, Lubboc^®: 송아지 뼈를 재처리한 골충진재; Osteoset^®: 석고(Calcium Sulfate, CaSO₄)로 이루어진 골충진재; HA: Hydroxyapatite, Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂; TCP: Tricalcium Phosphate, Ca₃(PO₄)₂; 일인산칼슘 : Ca₂P₂O₇; 아파타이트/β-TCP: 중량비 1:1로 혼합된 복합체; β-인산3칼슘/일인산칼슘 : 중량비 1:1로 혼합된 복합체; 제5군에서 제9군까지는 1중량 MgO가 첨가되었다)

그리고, 상기 표 4에서 보았을 때 제 1실시예의 일인산칼슘으로 제조된 다공체가 가장 골 결합이 뛰어났으며 현재 시판중인 인공뼈 제품과 자기뼈를 이식한 군보다도 골결합력이 훨씬 뛰어났다. 따라서 본 발명의 생체세라믹 조성의 생체친화성이 뛰어남을 확인할 수 있다.

상기한 바와 같이 이루어진 본 발명은 기존의 인공 골 충진재에 비하여 높은 유합율 및 골결합강도를 가지며, 특히 상대적으로 높은 생체내 흡수성을 가지고 있어서, 보다 이상적인 인공 골 재료로 사용할 수 있는 효과를 제공한다.

이상에서는 본 발명을 특정의 바람직한 실시예를 예로 들어 도시하고 설명하였으나, 본 발명은 상기한 실시예에 한정되지 아니하며 본 발명의 정신을 벗어나지 않는 범위 내에서 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 다양한 변경과 수정이 가능할 것이다.

Claims (8)

1. 분말로 이루어진 일인산칼슘과 10중량% 이하의 인산3칼슘을 포함하는 일인산칼슘 중에서 선택된 하나와 마그네슘이 포함된 화합물을 조성하여 조성물을 얻는 조성 단계와;

   상기 조성물을 가압 또는 다공체로 성형하여 성형물을 얻는 성형 단계와;

   상기 성형물을 소결 처리하는 소결 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 인산칼슘계 화합물을 이용한 인공 골 충진재 제조 방법.
2. 제 1항에 있어서, 상기 마그네슘이 포함된 화합물은

   산화마그네슘(MgO), 마그네슘이 치환된 일인산칼슘(Ca_2-XMg_XP₂O₇), 일인산마그네슘(Mg₂P₂O₇), 일인산칼슘마그네슘(CaMgP₂O₇) 중에서 선택된 적어도 어느 하나인 것을 특징으로 하는 인산칼슘계 화합물을 이용한 인공 골 충진재 제조 방법.
3. 제 2항에 있어서, 상기 산화마그네슘(MgO)은 0.1∼10중량%로 조성되는 것을 특징으로 하는 인산칼슘계 화합물을 이용한 인공 골 충진재 제조 방법.
4. 제 2항에 있어서, 상기 마그네슘이 치환된 일인산칼슘(Ca_2-XMg_XP₂O₇)은 0.1∼75원자%로 조성되는 것을 특징으로 하는 인산칼슘계 화합물을 이용한 인공 골충진재 제조 방법.
5. 제 2항에 있어서, 상기 일인산마그네슘(Mg₂P₂O₇)과 일인산칼슘마그네슘(CaMgP₂O₇)은 각각 0.2∼75중량%로 조성되는 것을 특징으로 하는 인산칼슘계 화합물을 이용한 인공 골 충진재 제조 방법.
6. 제 1항에 있어서, 상기 소결 단계에서의 소결 온도는 1000∼1200℃인 것을 특징으로 하는 인산칼슘계 화합물을 이용한 인공 골 충진재 제조 방법.
7. 산화마그네슘(MgO), 마그네슘이 치환된 일인산칼슘(Ca_2-XMg_XP₂O₇), 일인산마그네슘(Mg₂P₂O₇), 일인산칼슘마그네슘(CaMgP₂O₇) 중에서 선택된 적어도 어느 하나와 일인산칼슘과 10중량% 이하의 인산3칼슘을 포함하는 일인산칼슘 중 선택된 하나의 각 분말을 조성하여 가압하여 다공체로 성형한 후에 1000∼1200℃의 온도에서 소결 처리한 것을 특징으로 하는 인산칼슘계 화합물을 이용한 인공 골 충진재.
8. 제 7항에 있어서, 상기 산화마그네슘(MgO)은 0.1∼10중량%, 상기 마그네슘이 치환된 일인산칼슘(Ca_2-XMg_XP₂O₇)은 0.1∼75원자%, 상기 일인산마그네슘(Mg₂P₂O₇)과 일인산칼슘마그네슘(CaMgP₂O₇)은 각각 0.2∼75중량%로 조성되는 것을 특징으로 하는인산칼슘계 화합물을 이용한 인공 골 충진재.