[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

WO2018111009A1 - 진전 또는 진전 증후군의 예방, 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도 - Google Patents

진전 또는 진전 증후군의 예방, 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도 Download PDF

Info

Publication number
WO2018111009A1
WO2018111009A1 PCT/KR2017/014743 KR2017014743W WO2018111009A1 WO 2018111009 A1 WO2018111009 A1 WO 2018111009A1 KR 2017014743 W KR2017014743 W KR 2017014743W WO 2018111009 A1 WO2018111009 A1 WO 2018111009A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
tremor
syndrome
formula
carbamate compound
essential
Prior art date
Application number
PCT/KR2017/014743
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
유진욱
이혜성
이한주
Original Assignee
에스케이바이오팜 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to JP2019531817A priority Critical patent/JP7086076B2/ja
Application filed by 에스케이바이오팜 주식회사 filed Critical 에스케이바이오팜 주식회사
Priority to KR1020197018409A priority patent/KR102635941B1/ko
Priority to EP17880232.8A priority patent/EP3556364A4/en
Priority to AU2017374459A priority patent/AU2017374459B2/en
Priority to CN201780077642.3A priority patent/CN110267657B/zh
Priority to RU2019121914A priority patent/RU2776368C2/ru
Priority to US16/468,936 priority patent/US11033531B2/en
Priority to BR112019012000-9A priority patent/BR112019012000A2/pt
Priority to MX2019006941A priority patent/MX2019006941A/es
Priority to CA3046300A priority patent/CA3046300A1/en
Publication of WO2018111009A1 publication Critical patent/WO2018111009A1/ko
Priority to IL267191A priority patent/IL267191B2/en
Priority to ZA2019/03749A priority patent/ZA201903749B/en

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia

Definitions

  • the present invention relates to a use for the purpose of preventing, alleviating or treating tremor or tremor syndrome by administering a pharmaceutical composition comprising a carbamate compound of formula (1).
  • R 1 , R 2 , A 1 and A 2 are as defined herein.
  • Tremors are symptoms of regular shaking of a body part that you do not want, and are defined medically as non-involuntary and periodic vibrational movement of the body part resulting from contraction of antagonists that are crossed or irregularly synchronized. do. Progress may occur due to normal physiological processes, pathological mechanisms, or taking some medications and may be aggravated by stress, anxiety, fatigue, coffee or tobacco.
  • tremors There are two types of tremors: rest tremor and action tremor. Rest tremor occurs when muscles are not voluntarily acted, but active tremors occur with voluntary contraction of muscles. . Active tremor includes postural tremor, kinetic tremor, and isometric tremor, where postural tremor occurs in a voluntary posture against gravity, and motor tremor Occurs during voluntary motor movements in the form of, isometric progression occurs when muscle contractions of comparable intensity occur for an object, as if holding the examiner's hand tight. Motility progression includes simple motility progression, which shows progress in autonomous movement without goal points, intention tremor, which gradually increases at the end of the goal-oriented movement process, and when doing certain tasks and activities. Task-specific motility progression.
  • Tremor or tremor syndrome can generally be classified based on clinical symptoms (syndromes) of tremor, since there is currently no real classification based on etiologic or pathophysiological factors.
  • Essential tremor When the muscles or limbs are resting, no tremors are seen, only when the arms are stretched or when writing. Increased physiological progress is easily lost when the cause is eliminated, whereas intrinsic progress is consistent regardless of the situation. Essential progression includes familial, essential and senile progression.
  • Physiologic tremor This is a normal phenomenon that occurs in all contractile muscles. There is a slight temporal difference in the contraction of the motor unit to contract the muscles, and there is a slight tremor of the invisible muscles. It is hardly visible to the naked eye, but has a frequency in the range of 8 Hz to 13 Hz, so it is finely detectable on EMG (EMG).
  • Enhanced physiologic tremor The physiological tremor is for some reason the amplitude of the physiologic tremor increases and is visible to the eye. This is called tremor as a symptom. Physiological progress can also be advanced under conditions such as fatigue, exercise, cold, hunger, stimulant use and alcohol withdrawal, or metabolic disorders such as hypoglycemia or hyperthyroidism.
  • Parkinsonian tremor syndrome The most characteristic tremor observed in Parkinson's disease patients is a slow tremor at the fingertips when the patient is sitting or walking. This tremor usually occurs when the patient is resting and is reduced or disappeared during some purposeful action. It is a representative resting period progression and is a central nervous system (CNS) degenerative disease that can be characterized by stiffness and slowness or slowness and lack of movement.
  • CNS central nervous system
  • trembling Rarely, trembling for some secondary benefit or for no reason is called hysteretic tremor. Elements such as the absence of trembling are observed when the patient thinks that there is no one around him or when the patient's attention is diverted from the area where the tremor is appearing.
  • Cerebellar tremor syndrome Also called intention tremor, irregular tremors occur temporarily when behavior continues or when fine adjustments are needed, making the behavior difficult to do Some skillful behavioral disorders appear. This form of tremor is almost always caused by abnormalities in the cerebellum or the cerebellum.
  • Drug-induced and toxic tremor syndromes Drugs used to treat other medical conditions can induce tremor.
  • Such drugs include theophylline, valproate, lithium, tricyclic antidepressants, neuroleptics, sympathomimetics, amphetamines, steroids, endocrine disorders and metabolism And some agents used to treat disorders.
  • Addictive progression, as seen in manganese, arsenic or mercury poisoning, is associated with other neurological symptoms such as gait disturbances, stiffness, dyspnea, ataxia, dyspnea, confusion. Alcohol withdrawal tremor may also be included here.
  • orthostatic tremor Postural progression of the lower extremity, trunk, and upper extremity muscles, which does not exist when sitting or lying down, but which occurs in an upright position, in most patients suppresses standing progression. do.
  • orthostatic progression is mainly characterized by high frequency tuning of 13-18 Hz of synchronized motor unit activity of the lower extremity, contralateral and ipsilateral muscles.
  • Undetermined tremor syndrome Patients with negative tremor syndrome meet the criteria of classical essential tremor but have additional neurological signs.
  • Dystonic tremor Significant postural and locomotor development that occurs mainly in the part of the body affected by a tense dysfunction.
  • Task- and position-specific tremors Occurs in the performance of specific, highly specialized motor activities, for example, mainly during writing, but not accompanied by other hand activities.
  • Writing tremors defined as progress, occupational tremors affecting athletes or musicians, or isolated voice progressions.
  • Holmes tremor Traditionally known as rubral tremor or midbrain tremor, it affects the brainstem, cerebellum and thalamus and the cerebellothalamic system and dopaminergic system. Symptomatic resting progression, intentional progression, and postural development that occur in injured lesions.
  • Palatal tremors Periodic movement of the canine followed by damage to the brain stem and cerebellum, which may or may not be associated with olive pseudohypertrophy.
  • Neuropathic tremor syndrome Motor progression and postural progression of the extremities, mainly affected by some peripheral neuropathies, especially dysgammaglobulinemic neuropathies.
  • Myorhythmia A slow tremor of 2 to 4 Hz seen in patients with brainstem damage similar to Holmes' tremor.
  • Essential tremors are neurologic movement disorders that show oscillating movements with no apparent cause, often resulting in functional disorders and potentially physiological and emotional disorders. Essential progress usually occurs in the hands, but may rarely appear in the head, legs, or voice, which greatly affects daily life (Elan D Louis, Essential tremor, Lancet Neurol., 2005, 4, 100-110). Intrinsic tremor is characterized by regular tremors that occur during exercise or while maintaining force against gravity. In Parkinson's disease, body stiffness, slowness, and hand shaking can occur. Intrinsic progress is often mistaken for Parkinson's disease.
  • Essential progression is the most common of more than 20 kinds of progress. It occurs 10 to 20 times more frequently than Parkinson's disease (PD), affecting 5 million to 10 million people in the United States alone. In most cases, the mean age of intrinsic tremor is 40 years old, but it also occurs early in other age groups, including children and the elderly (JN Panicker, PK Pal, Clinical Features, Assessment and Treatment of Essential Tremor, JAPI, 2003, 51, 276). -279).
  • PD Parkinson's disease
  • essential tremor is known to be due to the occurrence of abnormal signaling between specific regions of the brain, including the cerebellum, thalamus and brainstem (Hao Deng, Weidong Le, Joseph Jankovic, Genetics of essential tremor, Brain, 2007 , 13, 1456-1464; Elan D Louis, Jean Paul G Vonsattel, The Emerging Neuropathology of Essential Tremor, Mov. Disord., 2008, 23, 174-182).
  • Beta-adrenoreceptor antagonists such as propranolol, are known to weaken essential and physiological progression, but can also affect the backbone (TJ Murray, Essential tremor, 1981, CMA JOURNAL, 1981). , 124, 1559-1570).
  • the present invention seeks to provide a method for preventing, alleviating or treating tremor or tremor syndrome, in particular essential tremor.
  • the present invention also provides the use of a carbamate compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof for use in the prevention, alleviation or treatment of tremor or tremor syndrome, in particular essential tremor To:
  • R 1 , R 2 , A 1 and A 2 are as defined herein.
  • the present invention provides a medicament for the prevention, alleviation or treatment of tremor or tremor syndrome, in particular essential tremor, comprising a therapeutically effective amount of a carbamate compound of formula (1), or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof: to provide:
  • R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 haloalkyl, C 1 -C 8 thioalkoxy and C 1 -C 8 alkoxy,
  • One of A 1 and A 2 is CH and the other is N.
  • the present invention comprises a therapeutically effective amount of the carbamate compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, and further comprising at least one pharmaceutically acceptable carrier.
  • pharmaceutical compositions for the prevention, alleviation or treatment of tremor syndrome, in particular essential tremor are particularly preferred.
  • the present invention comprises administering a carbamate compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof to a therapeutic subject in a therapeutically effective amount, thereby improving tremor or tremor syndrome, in particular essential tremor.
  • a method of preventing, mitigating or treating is provided.
  • the present invention also provides for the prevention, alleviation or treatment of, or amelioration of, or associated with the carbamate compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, tremor or tremor syndrome, in particular essential tremor. It provides a use for.
  • R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen and C 1 -C 8 alkyl.
  • C 1 -C 8 haloalkyl is perfluoroalkyl.
  • the carbamate compound of formula 1 is carbamic acid (R) -1- (2-chlorophenyl) -2-tetrazol-2-yl) ethyl ester of formula
  • Preparation of the carbamate compounds of Formulas 1 and 2 can be prepared using those known in the art, or compounds that can be easily prepared from those skilled in the art.
  • the process for preparing the compound of Formula 1 is described in detail in WO 2006/112685 A1, WO 2010/150946 A1 and WO 2011/046380 A2, which are incorporated herein by reference.
  • the compound of formula 1 may be chemically synthesized by the method described in the above document, but this is merely to present one exemplary method, the order of the unit operation, etc. can be selectively changed as necessary, the scope of the invention It is not intended to limit.
  • the carbamate compound of Formula 1 may be used for the prevention, alleviation or treatment of tremor or tremor syndrome.
  • the carbamate compound of Formula 1 may be used for the prevention, alleviation or treatment of essential tremor.
  • tremor or tremor syndrome includes rest tremor, action tremor and complex tremors.
  • Resting phase progression includes parkinsonian tremor syndrome, myorhythmia, cerebellar tremor syndrome, neuropathic tremor syndrome, and psychogenic tremor. .
  • Active tremor is divided into postural tremor, kinetic tremor, and isometric tremor.
  • Postural tremors include essential tremors, physiologic tremors, enhanced physiologic tremors, dystonic tremors, and the like.
  • Motor progression includes simple motility progression, intention tremor, task-specific motility progression, cerebellar tremor syndrome, palatal tremor, partial Neuropathic tremor syndrome, drug-induced and toxic tremor syndrome, myorhythmia, psychogenic tremor, and the like.
  • Isotropic tremors include primary orthostatic tremors, and other complex tremors that do not belong to the abnormalities include Holmes tremor, palatal myoclonus, and the like.
  • an oxotremorine-induced tremor model in animals can be used.
  • the dosage of the carbamate compound of formula 1 for the prevention, alleviation or treatment of the disease will typically depend on the severity of the disease, the weight of the subject and the metabolic state.
  • therapeutically effective amount for an individual patient is meant an amount sufficient to achieve the above pharmacological effect, ie a therapeutic effect.
  • a therapeutically effective amount of a compound of the invention may be administered once daily when administered to a human, 50 to 500 mg, 50 to 400 mg, 50 to 300 mg, 100 to 400 mg, 100 to 300 mg, 50 to 200 mg, or 100 to 200 mg on a free form to be. Preferably it is 50-300 mg, More preferably, it is 50-200 mg.
  • the compounds of the present invention can be administered by conventional methods used for the administration of therapeutic agents, such as oral, parenteral, intravenous, intramuscular, subcutaneous or rectal administration.
  • a pharmaceutical or pharmaceutical composition according to one embodiment of the invention comprises a therapeutically effective amount of a compound selected from the group consisting of carbamate compounds of the invention, pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates and combinations thereof. can do.
  • Pharmaceutically acceptable salts of carbamate compounds of Formula 1 include, for example, independently, acetate, benzenesulfonate, benzoate, bitartrate, calcium acetate, camsylate, carbonate, citrate, edde Tate, Edsylate, Estoleate, Ecylate, Fumarate, Gluceptate, Gluconate, Glutamate, Glycoylarsanylate, Hexyl resornate, Hydrabamine, Hydrobromide, Hydrochloride, Hydrogencar Carbonate, hydroxynaphthoate, iodide, isethionate, lactate, lactobionate, malate, maleate, mandelate, mesylate, methylnitrate, methylsulfate, no catenate, lead silicate, nitrate Latex, pamoate (embonate), pantothenate, phosphate / diphosphate, polygalacturone Yew.
  • Salicylates stearates, subacetates, succinates or hemi-succinates, sulfates or hemi-sulfates, tannates, tartrates, oxalates or hemi-tartrates, the thiolates, triethiodes , Benzatin, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, meglumine, procaine, aluminum, ammonium, tetramethylammonium, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium and zinc and the like.
  • the pharmaceutical or pharmaceutical composition according to one embodiment of the present invention may be administered orally or parenterally, and in the case of parenteral administration, intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, endothelial administration, topical administration, intranasal administration , Intravaginal administration, pulmonary administration and rectal administration.
  • parenteral administration intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, endothelial administration, topical administration, intranasal administration , Intravaginal administration, pulmonary administration and rectal administration.
  • the pharmaceutical compositions according to one embodiment may be formulated uncoated or to coat the active agent or protect it from degradation in the stomach.
  • the composition may be administered by any device in which the active substance may migrate to the target cell.
  • the route to be administered may vary depending on the general conditions and age of the subject to be treated, the nature of the treatment condition and the active ingredient selected.
  • Suitable dosages of the medicament or pharmaceutical composition according to one embodiment of the invention may be formulated, such as formulation method, mode of administration, age, weight, sex, morbidity, food, time of administration, route of administration, rate of excretion and response to the patient. Depending on the factors, usually skilled practitioners can readily determine and prescribe a dosage effective for the desired treatment or prevention.
  • the pharmaceutical composition according to one embodiment may be administered in one or several doses, for example, divided into one to four times a day.
  • the pharmaceutical composition according to one embodiment may include 50 to 500 mg, 50 to 400 mg, 50 to 300 mg, 100 to 400 mg, 100 to 300 mg, 50 to 200 mg, or 100 to 200 mg of the compound of Formula 1 on a free form. It may be included, preferably 50 to 300mg, more preferably 50 to 200mg.
  • a medicament or pharmaceutical composition according to one embodiment of the invention may be carried out using a pharmaceutically acceptable carrier and / or excipient, according to a method which can be easily carried out by those skilled in the art.
  • a pharmaceutically acceptable carrier and / or excipient By formulating it may be prepared in unit dose form or may be prepared within a multi-dose container.
  • the formulation may be in the form of a solution, suspension or emulsion in an oil or aqueous medium, or may be in the form of extracts, powders, granules, tablets or capsules, and may further include a dispersant or stabilizer.
  • the pharmaceutical composition may be administered in the form of suppositories, sprays, ointments, creams, gels, inhalants or skin patches.
  • the pharmaceutical composition may also be prepared for mammalian administration, more preferably for human administration.
  • Pharmaceutically acceptable carriers may be solid or liquid, excipients, antioxidants, buffers, bactericides, dispersants, adsorbents, surfactants, binders, preservatives, disintegrants, sweeteners, flavoring agents, glidants, release controlling agents, wetting agents, It may be at least one selected from stabilizers, suspending agents and lubricants.
  • the pharmaceutically acceptable carrier may be selected from saline, sterile water, Ringer's solution, buffered saline, dextrose solution, maltodextrin solution, glycerol, ethanol and mixtures thereof.
  • suitable excipients include sugars (eg dextrose, sucrose, maltose and lactose), starch (eg corn starch), sugar-alcohols (eg mannitol, sorbitol, maltitol, erythritol and Xylitol), starch hydrolysates (such as dextrin and maltodextrin), cellulose or cellulose derivatives (such as microcrystalline cellulose), or mixtures thereof, may be used.
  • sugars eg dextrose, sucrose, maltose and lactose
  • starch eg corn starch
  • sugar-alcohols eg mannitol, sorbitol, maltitol, erythritol and Xylitol
  • starch hydrolysates such as dextrin and maltodextrin
  • cellulose or cellulose derivatives such as microcrystalline cellulose
  • suitable binders include povidone, copovidone, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, gelatin, gums, sucrose, starch or Mixtures thereof may be used, but are not limited thereto.
  • suitable preservatives include benzoic acid, sodium benzoate, benzyl alcohol, butylated hydroxyanisole, butylated hydroxytoluene, chlorbutol, gallate, hydroxybenzoate, EDTA, or mixtures thereof. May be used, but is not limited thereto.
  • starch glycolate sodium salt crosslinked polyvinyl pyrrolidone, crosslinked carboxymethylcellulose, starch, microcrystalline cellulose or mixtures thereof may be used.
  • the present invention is not limited thereto.
  • suitable sweeteners may include sucralose, saccharin, sodium or potassium or calcium saccharin, acesulfame potassium or sodium cyclamate, mannitol, fructose, sucrose, maltose or mixtures thereof, but It is not limited.
  • suitable glidants may include, but are not limited to, silica, colloidal silicon dioxide, talc, and the like.
  • suitable lubricants may include, but are not limited to, long chain fatty acids and salts thereof such as magnesium stearate and stearic acid, talc, glyceride wax or mixtures thereof.
  • the terms “prevent”, “preventing” and “prevention” are intended to reduce or eliminate the likelihood of disease.
  • treat is intended to eliminate all or part of a disease and / or its accompanying symptoms.
  • the term “subject” refers to an animal, preferably a mammal (eg, primates (eg, humans), cattle, sheep, goats, horses, dogs, which is the object of treatment, observation or experiment). , Cat, rabbit, rat, mouse, etc.), most preferably human.
  • a mammal eg, primates (eg, humans), cattle, sheep, goats, horses, dogs, which is the object of treatment, observation or experiment).
  • Cat rabbit, rat, mouse, etc.
  • the term “therapeutically effective amount” is sought by a researcher, veterinarian, doctor or other clinician and includes a biologic or medical system in an animal system, animal or human, including alleviating signs of the disease or disorder to be treated. It refers to the amount of active compound or pharmaceutical agent that induces a response.
  • composition includes products that contain a particular amount in a particular amount and any product that is produced, directly or indirectly, from a combination of a particular amount of a particular ingredient.
  • the medicaments and pharmaceutical compositions according to the invention can efficiently treat and prevent tremor or tremor syndrome, in particular essential tremor.
  • Figure 1 is a graph showing the results of the oxotremorin-induced tremor experiment conducted in Example 1.
  • the rats to be used for the experiment were fasted by removing the feed 16 hours before the experiment, and placed in a sedation measuring device (Tremor Monitor TM , SanDiego Instruments, CA) for 3 hours before the experiment and allowed to acclimate for 10 minutes.
  • a sedation measuring device Temor Monitor TM , SanDiego Instruments, CA
  • Test compounds were prepared by dissolving in 30% polyethylene glycol 400 (polyethylene glycol 400, purchased from Sigma) used as a vehicle 30-45 minutes before each experiment. Vehicle and test compound (3, 10, 30 mg / kg doses) were administered orally, respectively, at a volume of 4 ml per kg of rat body weight.
  • oxotremorine sesquifumarate salt 1- (4- [1-Pyrrolidinyl] -2-butynyl) -2-pyrrolidinone sesquifumarate (purchased from Sigma) or saline dissolved in brine and prepared at a dose of 1 mg / kg was injected subcutaneously into the back of the rat neck at a volume of 2 ml per kg of rat body weight.
  • Rats treated with oxoteremoline were immediately placed in a sedation measuring device (filter frequency 12 Hz, bandweed 6 Hz, number 2 filters), and automatically measured and recorded the number of progressing behaviors that progressed for 0.5 seconds or more for 2048 seconds. The number of rats per group was 16.
  • the half-effective amount (ED 50 ) value was calculated as 1.67 mg / kg by 50.3% at 3 mg / kg, 78.7% at 10 mg / kg, and 130.4% at 30 mg / kg.
  • ED 50 half-effective amount
  • Table 1 summarizes the experimental data (inhibition rate), and the experimental results are shown in FIG. 1.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 1의 카바메이트 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 투여함으로써 진전 또는 진전 증후군을 예방, 경감 또는 치료하는 목적으로 사용하는 용도에 관한 것이다.

Description

진전 또는 진전 증후군의 예방, 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도
본 발명은 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 투여함으로써 진전 또는 진전 증후군을 예방, 경감 또는 치료하는 목적으로 사용하는 용도에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2017014743-appb-I000001
상기 화학식 1에서 R1, R2, A1 및 A2는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
떨림증 혹은 진전(tremors)이란, 자신이 원하지 않는데도 신체 일부가 규칙적으로 떨리는 증상이며, 의학적으로는 교차하거나 또는 불규칙적으로 동기화되는 길항근의 수축으로부터 초래되는 신체 일부의 비수의적이고 주기적인 진동 운동으로 정의된다. 진전은 생리학적 정상적 과정, 병리적 기전 또는 일부 약물 복용으로 인해 발생할 수 있고, 스트레스, 불안, 피로, 커피나 담배 등에 의해 심해질 수 있다.
진전의 종류는 크게 휴지기 진전(rest tremor)과 활동성 진전(action tremor)으로 구분되는데, 휴지기 진전은 근육이 수의적으로 작용되지 않을 때 발생하지만, 활동성 진전은 근육의 수의적 수축작용과 함께 발생한다. 활동성 진전에는, 자세성(postural) 진전, 운동성(kinetic) 진전, 등척성 진전(isometric tremor)이 포함되는데, 자세성 진전은 중력에 대항해 수의적으로 자세를 유지하는 상태에서 발생하고, 운동성 진전은 임의의 형태의 수의적 운동 작용 동안 발생하며, 등척성 진전은 검사자의 손을 꽉 잡듯이 어떤 물체에 대해 대등한 정도의 강도의 근수축이 발생했을 때 나타난다. 운동성 진전에는, 목표점이 없이 자율적인 움직임에서 진전을 보이는 단순 운동성 진전과, 목표-지향 운동 과정의 종료 무렵에서 운동성 진전이 점차 증폭되는 의도 진전(intention tremor), 어떤 특정한 작업 및 활동을 할 때 나타나는 작업-특이적(task-specific) 운동성 진전 등이 있다.
진전 또는 진전 증후군은 인과관계적(etiologic) 또는 병태생리적(pathophysiological) 인자들에 근거한 실질적인 분류가 현재 없기 때문에, 일반적으로 진전의 임상 증상(증후군)을 바탕으로 분류할 수 있다.
1) 본태성 진전(Essential tremor): 근육이나 팔다리가 쉬고 있을 때에는 전혀 떨림이 나타나지 않고 팔을 뻗치고 있을 때나 글을 쓸 때 등의 경우에만 나타난다. 항진된 생리적 진전은 원인이 제거 되면 쉽게 없어지는데 비해, 본태성 진전의 경우는 상황의 변화에 관계없이 일관되게 나타난다. 본태성 진전은 가족성(familial), 본태성(essential) 및 노인성(senile) 진전 등이 포함된다.
2) 생리적 진전(Physiologic tremor): 정상적인 현상으로 모든 수축성 근육에서 발생하는데 근육을 수축하기 위한 운동 단위의 수축 시 약간의 시간적 차이가 생기고 눈에는 보이지 않는 미세한 근육의 떨림이 있게 된다. 육안으로는 거의 볼 수 없으나, 8 Hz 내지 13 Hz 범위의 진동수를 가지기에, 근전도 검사(EMG) 상에서 미세하게 검출가능하다.
3) 항진된 생리적 진전(Enhanced physiologic tremor): 생리적 진전이 어떤 이유로 그 진폭이 커져 눈으로 볼 수 있게 되는데 이렇게 하나의 증상으로 나타난 떨림을 일컬으며, 모든 사람에게서 나타나고 불안 및 초조감, 무대 공포증, 스트레스, 피로, 운동, 추위, 배고픔, 자극제 사용 및 알코올 금단, 또는 저혈당증 또는 갑상선 기능 항진증과 같은 대사장애와 같은 상황 하에서도 생리적 진전이 항진될 수 있다.
4) 파킨슨성 진전 증후군(Parkinsonian tremor syndrome): 파킨슨씨병의 환자에게서 관찰되는 가장 특징적인 떨림으로, 환자가 앉아 있을 때, 또는 걷고 있을 때 손끝에서 나타나는 느린 떨림이다. 이러한 떨림은 환자가 가만히 쉬고 있을 때 주로 나타나며 어떤 목적적인 행동을 하는 동안에는 감소되거나 사라지게 된다. 대표적인 휴지기 진전이며, 경직 및 서동 또는 운동의 둔화(slowness) 및 결핍(poverty)에 의해 특징지어질 수 있는 중추신경계(CNS) 퇴행성 질환이다.
5) 심인성 진전(Psychogenic tremor): 드물게 어떤 이차적인 이득을 목적으로 하거나 이유 없이 떨림을 보이는 경우로 일명 히스테리성 진전이라고도 한다. 환자가 자기 주위에 아무도 없다고 생각하거나 떨림이 나타나고 있는 부위로부터 환자의 관심을 다른 곳으로 돌리면 떨림이 없어지는 등의 요소가 관찰된다.
6) 소뇌성 진전 증후군(cerebellar tremor syndrome): 의도 진전(intention tremor)이라고도 하며, 행동이 계속되거나 세밀한 조정이 필요한 경우에 규칙적이지 못한 떨림이 일시적으로 나타나는데, 하려던 행동을 어렵게 만들어 환자가 그간 해 오던 어떤 숙련된 행동의 장애가 나타나게 된다. 이런 형태의 진전증은 거의 항상 소뇌나 소뇌와의 연결 부분의 이상에 의해 나타난다.
7) 약물-유도성 및 중독성 진전 증후군(Drug-induced and toxic tremor syndromes): 다른 내과적 증상을 치료하기 위해 사용되는 약물이 진전을 유도할 수 있다. 그와 같은 약물은 테오필린(theophylline), 발프로에이트(valproate), 리튬, 트리시클릭 항우울증제(tricyclic antidepressants), 신경이완제, 교감신경자극제 (sympathomimetics), 암페타민(amphetamines), 스테로이드, 내분비 장애 및 대사 장애를 치료하기 위해 사용되는 일부 작용제 등을 들 수 있다. 망간, 비소 또는 수은 중독에서 보이는 바와 같은 중독성 진전은 보행 장애(gait disturbances), 경직, 긴장이상, 운동실조, 구음 장애, 착란 등과 같은 다른 신경학적 증상들과 연관되어 발생한다. 또한 알코올 금단에 의한 진전증(Alcohol withdrawal tremor)도 여기에 포함될 수 있다.
8) 원발성 기립성 진전(Primary orthostatic tremor): 앉거나 누워 있는 경우에는 존재하지 않으나, 직립 자세에서 나타나는 하지, 몸통 및 상지 근육들의 자세성 진전으로, 대부분의 환자들에서 기립성 진전은 보행시 억제된다. EMG로 관찰하였을 때, 기립성 진전은 주로 하지의, 대측성(contralateral) 및 동측성(ipsilateral) 근육들의 동기화된 운동 단위 활성의 13 내지 18Hz의 고 진동수의 동조를 특징으로 한다.
9) 부정 진전 증후군(Undetermined tremor syndrome): 부정 진전 증후군을 가진 환자들은 고전적 본태성 진전의 기준들을 충족시키나 추가적인 신경학적 징후들을 갖는다.
10) 근긴장이상 진전(Dystonic tremor): 긴장 이상 상태에 의해 영향받은 신체 부위에서 일어나는 주로 자세성 및 운동성 진전을 의미한다.
11) 특정작업성 및 특정자세성 진전(Task- and position-specific tremors): 특정적인, 고도로 특화된 운동 활동들의 수행 시 발생하며, 그 예로, 주로 필기 작업 동안에 발생하지만 다른 손 활동들에는 동반되지 않는 진전으로 정의되는 서진(writing tremor)이나, 운동선수 또는 음악가에 영향을 미치는 직업성 진전(occupational tremors), 또는 고립성 음성 진전 등을 들 수 있다.
12) 홈즈 진전(Holmes tremor): 전통적으로 적행성(rubral) 진전 또는 중뇌성(midbrain) 진전으로 알려져 있으며, 뇌간, 소뇌 및 시상 및 소뇌시상계(cerebellothalamic system) 및 도파민계(dopaminergic system)에 영향을 미치는 손상들에 발생하는 징후성 휴지기 진전, 의도 진전 및 자세성 진전으로 정의된다.
13) 구개 진전(Palatal tremors): 뇌간 및 소뇌의 손상에 뒤이어 수반되는 연구개의 주기적 운동으로 올리브형 가성비대(olivary pseudohypertrophy)와 연관되거나 그렇지 않을 수 있다.
14) 신경병성 진전 증후군(Neuropathic tremor syndrome): 일부 말초신경염(peripheral neuropathies), 특히, 디스감마글로불린성 신경염(dysgammaglobulinemic neuropathies)에 의해 주로 영향을 받은 사지 부위의 운동성 진전 및 자세성 진전이다.
15) 근경련(Myorhythmia): 뇌간의 손상을 가진 환자에서 볼 수 있는 2 내지 4 Hz의 지발성 진전(slow tremor)으로 홈즈 진전과 유사하다.
본태성 진전(essential tremors)은 원인이 분명하지 않은 떨림증(oscillating movements)을 보이는 신경학적 운동 장애(neurologic movement disorder)로서, 종종 기능성 장애를 일으키며, 잠재적으로는 생리학적 및 감정적 장애를 야기한다. 본태성 진전은 주로 손에 나타나지만 드물게 머리, 다리 혹은 음성에 나타날 수도 있어 일상 생활에 큰 지장을 준다(Elan D Louis, Essential tremor, Lancet Neurol., 2005, 4, 100-110). 본태성 진전의 특징은 수의 운동을 하는 중에 또는 중력에 대항하는 힘을 유지하는 동안 발생되는 규칙적인 떨림 현상인데, 파킨슨병의 경우 몸이 굳어지고, 느려지며, 손이 떨리는 증상이 발생할 수 있기에, 본태성 진전을 흔히 파킨슨병으로 오진하는 경우가 종종 있다.
본태성 진전은, 20여종 이상의 진전 중 가장 흔한 유형이다. 파킨슨병(PD) 보다 10 내지 20배 정도 빈번히 발생하여 미국에서만 5백만 명 내지 천만 명까지 영향을 미치고 있다. 대부분 본태성 진전의 평균 발생 연령이 40세이지만, 소아와 노인 등의 다른 연령대에서도 먼저 일어나는 경우도 있다(JN Panicker, PK Pal, Clinical Features, Assessment and Treatment of Essential Tremor, JAPI, 2003, 51, 276-279).
본태성 진전의 원인은 잘 알려져 있지 않으나, 대부분의 환자 소견상 유전적 관련성이 많이 보고되고 있지만, 가족력이 없는 경우에서도 본태성 진전이 확인되기도 한다. 본태성 진전의 기전적 관련성은, 소뇌, 시상 및 뇌간을 포함하여 뇌의 특정 부위간에 비정상적인 신호전달의 발생에 의한 것으로 알려져 있다(Hao Deng, Weidong Le, Joseph Jankovic, Genetics of essential tremor, Brain, 2007, 13, 1456-1464; Elan D Louis, Jean Paul G Vonsattel, The Emerging Neuropathology of Essential Tremor, Mov. Disord., 2008, 23, 174-182).
진전은 그 종류가 다양하여 치료의 방법에 차이가 있으며, 그러한 치료에 대한 반응도 다양하다. 본태성 진전을 치료하기 위한 용도로 FDA에서 허가된 약물은 없고, 다른 질환 치료를 목적으로 허가받은 약물이 진전 치료에 사용되고 있는데, 그 효능과 부작용으로 인하여 사용이 제한적이다. 프로프라놀롤(propranolol)과 같은 베타-아드레날린성 차단제(beta adrenoreceptor antagonist)들이 본태성 진전 및 생리적 진전을 약화시키는 것으로 알려져 있지만, 중추에도 영향을 미칠 수 있다(T.J. Murray, Essential tremor, 1981, CMA JOURNAL, 1981, 124, 1559-1570).
대부분의 본태성 진전 환자들은 약리학적 요법으로부터 효과를 보며, 다수는 진전의 유의성 있는 감소를 경험한다. 그러나, 진전이 완전히 감퇴되는 것은 매우 드물고, 약물들 중 어느 것도 모든 환자에게 유효하게 작용하는 것은 아니다. 또한, 장기 요법을 받고 있는 일부 환자들에서 내성(tolerance)이 보고될 수 있고, 이를 통해 진전의 증상이 오히려 심해지는 것을 경험할 수 있다.
또한, 동반하는 복합적인 병증(comorbidities)으로 인해 만족할 만한 수준의 치료 효과를 얻지 못하거나 부작용으로 인하여 사용의 제한이 여전히 존재하고 있어, 약효와 부작용이 개선된 새로운 약물의 개발이 요구되고 있다(Mark Lees, Loren Regier, Brent Jensen, Pharmacologic management of essential tremor, Canadian Family Physician, 2010, 56, 250-252).
본 발명은 진전 또는 진전 증후군, 특히 본태성 진전을 예방, 경감 또는 치료하기 위한 방법을 제공하고자 하는 것이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 진전 또는 진전 증후군, 특히 본태성 진전의 예방, 경감 또는 치료에서 사용하기 위한 용도를 제공하고자 하는 것이다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2017014743-appb-I000002
.
상기 화학식 1에서 R1, R2, A1 및 A2는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 치료적 유효량의 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 진전 또는 진전 증후군, 특히 본태성 진전의 예방, 경감 또는 치료용 약제를 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2017014743-appb-I000003
.
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 티오알콕시 및 C1-C8 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
A1 및 A2에서 어느 하나는 CH이며, 다른 하나는 N이다.
또한, 본 발명은 치료적 유효량의 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하고, 추가로 약제학적으로 허용되는 담체를 1종 이상 포함하는, 진전 또는 진전 증후군, 특히 본태성 진전의 예방, 경감 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 치료적 유효량으로 치료 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 진전 또는 진전 증후군, 특히 본태성 진전을 예방, 경감 또는 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의, 진전 또는 진전 증후군, 특히 본태성 진전을 예방, 경감 또는 치료하거나, 이와 관련된 징후를 개선하기 위한 용도를 제공한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일 구체예에서, C1-C8 할로알킬은 퍼플루오로알킬이다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물은 하기 화학식 2의 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르이다:
[화학식 2]
Figure PCTKR2017014743-appb-I000004
상기 화학식 1 및 2의 카바메이트 화합물의 제조는 당업계에서 화합물 합성에 관한 통상의 지식을 가진 자라면, 공지의 화합물들 또는 이로부터 용이하게 제조할 수 있는 화합물들을 사용하여 제조할 수 있다. 특히, 상기 화학식 1 화합물의 제조 방법은 국제공개특허 WO 2006/112685 A1, WO 2010/150946 A1 및 WO 2011/046380 A2에 상세히 기재되어 있으며, 상기 문헌은 본 명세서에 참고로서 인용된다. 화학식 1 화합물은 상기 문헌에 기재된 방법에 의해 화학적으로 합성될 수 있으나, 이는 하나의 예시적인 방법들을 제시하는 것에 지나지 않으며, 필요에 따라 단위 조작의 순서 등이 선택적으로 바뀔 수 있는 것으로서, 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
상기 화학식 1의 카바메이트 화합물은 진전 또는 진전 증후군의 예방, 경감 또는 치료에 사용될 수 있다.
특히, 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물은 본태성 진전의 예방, 경감 또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 진전 또는 진전 증후군은 휴지기 진전(rest tremor), 활동성 진전(action tremor) 및 이들의 복합적 진전을 포함한다.
휴지기 진전에는, 파킨슨성 진전 증후군(parkinsonian tremor syndrome), 근경련(myorhythmia), 소뇌성 진전 증후군(cerebellar tremor syndrome), 신경병성 진전 증후군(neuropathic tremor syndrome), 심인성 진전(psychogenic tremor) 등이 포함된다.
활동성 진전은 자세성(postural) 진전, 운동성(kinetic) 진전, 등척성 진전(isometric tremor) 등으로 구분된다. 자세성 진전에는 본태성 진전(essential tremor), 생리적 진전(physiologic tremor), 항진된 생리적 진전(enhanced physiologic tremor), 근긴장이상 진전(dystonic tremor) 등이 포함된다. 운동성 진전에는, 단순 운동성 진전과, 의도 진전(intention tremor), 작업-특이적(task-specific) 운동성 진전 등이 포함되며, 소뇌성 진전 증후군(cerebellar tremor syndrome), 구개 진전(palatal tremor), 부분적 신경병성 진전 증후군(neuropathic tremor syndrome), 약물-유도성 및 중독성 진전 증후군(drug-induced and toxic tremor syndrome), 근경련(myorhythmia), 심인성 진전(psychogenic tremor) 등이 포함된다. 등척성 진전에는 원발성 기립성 진전(primary orthostatic tremor) 등이 있고, 이상에 속하지 않는 기타 복합적 진전에, 홈즈 진전(Holmes tremor), 구개 간대성 근경련(palatal myoclonus) 등이 포함된다.
본태성 진전을 포함하는 진전 및 기타 진전 증후군을 효율적으로 치료할 수 있는 치료제의 잠재적 효능을 평가하기 위한 모델의 예로서, 동물에서의 옥소트레모린 유도성 진전 모델(oxotremorine-induced tremor)을 사용할 수 있다(B Cox, D Potkonjak, Effects of drugs on tremor and increase in brain acetylcholine produced by oxotremorine in the rat, Br. J. Pharmac., 1970, 38, 171-180).
상기 질환의 예방, 경감 또는 치료를 위한 화학식 1의 카바메이트 화합물의 투여량은 통상적으로 질환의 중증도, 치료 대상의 체중 및 대사 상태에 따라 달라질 것이다. 개개의 환자에 대한 "치료적 유효량(therapeutically effective amount)"은 상기한 약리학적 효과, 즉 치료 효과를 달성하는데 충분한 양을 의미한다. 본 발명 화합물의 치료적 유효량은 인간에게 투여 시 1일 1회 투여, 유리형 기준으로 50 내지 500mg, 50 내지 400mg, 50 내지 300mg, 100 내지 400mg, 100 내지 300mg, 50 내지 200mg, 또는 100 내지 200mg이다. 바람직하게는 50 내지 300mg, 더 바람직하게는 50 내지 200mg이다.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구, 정맥내, 근육내, 피하 또는 직장 투여와 같이, 치료제의 투여에 사용되는 통상적인 방법으로 투여할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 본 발명의 카바메이트 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함할 수 있다.
상기 화학식 1의 카바메이트 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염에는, 예를 들어, 독립적으로, 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비타르트레이트, 칼슘아세테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 시트레이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜로일아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로겐카르보네이트, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말리에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락트유로네이트. 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트 또는 헤미-석시네이트, 설페이트 또는 헤미-설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 옥살레이트(oxalate) 또는 헤미-타르트레이트, 테오클레이트, 트리에티오다이드, 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 알루미늄, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 등이 포함된다.
본 발명의 일 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 내피 투여, 국소 투여, 비내 투여, 질내 투여, 폐내 투여 및 직장내 투여 등으로 투여할 수 있다. 경구 투여시, 일 구체예에 따른 약제학적 조성물은 나정으로, 또는 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다. 투여되는 경로는 치료 대상의 일반적인 조건 및 연령, 치료 조건의 성질 및 선택되는 활성 성분에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 일 구체예에 따른 상기 약제학적 조성물은 한 번 또는 여러 번의 투여량으로 투여될 수 있으며, 예를 들어, 하루 1회 내지 4회로 나누어 투여될 수 있다. 일 구체예에 따른 상기 약제학적 조성물은 화학식 1의 화합물을 유리형 기준으로, 50 내지 500mg, 50 내지 400mg, 50 내지 300mg, 100 내지 400mg, 100 내지 300mg, 50 내지 200mg, 또는 100 내지 200mg 포함할 수 있으며, 바람직하게는 50 내지 300mg, 더 바람직하게는 50 내지 200mg 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때, 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다. 또한, 상기 약제학적 조성물은 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 젤, 흡입제 또는 피부 패치의 형태로 투여될 수 있다. 또한 상기 약제학적 조성물은 포유동물 투여용, 더 바람직하게는 인간 투여용으로 제조될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 담체는 고체이거나 액체일 수 있으며, 부형제, 항산화제, 완충액, 정균제, 분산제, 흡착제, 계면활성제, 결합제, 방부제, 붕해제, 감미제, 향미제, 활택제, 방출조절제, 습윤제, 안정화제, 현탁화제 및 윤활제에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 또한, 약제학적으로 허용되는 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로오스 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
일 구체예에서, 적절한 부형제(filler)로는, 당(예컨대, 덱스트로스, 수크로스, 말토스 및 락토스), 전분(예컨대, 옥수수 전분), 당-알코올(예컨대, 만니톨, 솔비톨, 말티톨, 에리스리톨 및 자일리톨), 전분 가수분해물(starch hydrolysates)(예컨대, 덱스트린 및 말토덱스트린), 셀룰로스 또는 셀룰로스 유도체 (예컨대, 미세결정질 셀룰로스) 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 결합제(binder)로는, 포비돈, 코포비돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 젤라틴, 검류, 수크로스, 전분 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 방부제(preservative)로는, 벤조산, 소듐 벤조에이트, 벤질 알콜, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 클로르부톨, 갈레이트, 하이드록시벤조에이트, EDTA 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 붕해제(disintegrant)로는, 전분 글리콜레이트 소듐염(sodium starch glycolate), 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 가교된 카르복시메틸셀룰로스, 전분, 미세결정질 셀룰로스 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 감미제로는 수크랄로스, 사카린, 소듐 또는 포타슘 또는 칼슘 사카린, 아세설팜 포타슘 또는 소듐 시클라메이트, 만니톨, 프럭토스, 수크로스, 말토스 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 활택제(glidant)로는 실리카, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 탈크 등을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 윤활제(lubricant)로는, 장쇄 지방산 및 그 염, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산, 탈크, 글리세라이드 왁스 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용된 용어 "예방하다(prevent)", "예방하는(preventing)" 및 "예방(prevention)"은 질병에 걸릴 가능성을 감소시키거나 가능성을 제거하는 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "경감시키다(alleviate)", "경감시키는(alleviating)" 및 "경감(alleviation)"은 질병 및/또는 이의 수반되는 증상을 모두 또는 일부 완화시키는 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료하다(treat)", "치료하는(treating)" 및 "치료(treatment)"는 질병 및/또는 이의 수반되는 증상을 모두 또는 일부 제거하는 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 객체가 되는 동물, 바람직하게는 포유동물(예컨대, 영장류(primates)(예를 들어, 사람), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 쥐, 마우스 등), 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 모색되며, 치료될 질환 또는 장애의 징후를 경감시킴을 포함하는, 조직계, 동물 또는 사람에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "조성물"은 특정 성분을 특정량으로 포함하는 생성물 및 특정량의 특정 성분의 배합물로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함한다.
본 발명에 따른 약제 및 약제학적 조성물은 진전 또는 진전 증후군, 특히 본태성 진전을 효율적으로 치료 및 예방할 수 있다.
도 1은 실시예 1에서 수행된 옥소트레모린-유도성 진전 실험의 결과를 나타낸 그래프이다.
이하에서 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것일 뿐 발명의 범위가 이들에 의해서 한정되는 것은 아니다.
제조예 : 카르밤산 (R)-1-(2- 클로로페닐 )-2- 테트라졸 -2-일)에틸 에스테르의 제조
카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르(화학식 2의 화합물, 이하에서 "시험 화합물"이라고도 한다)를 국제공개특허 WO 2010/150946호의 제조예 50에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 1: 랫트에서 옥소트레모린 -유도성 진전에 대한 효과
옥소트레모린 -유도성 진전
본태성 진전 및 기타 진전 증후군을 효율적으로 치료할 수 있는 치료제의 잠재적 효능을 평가하기 위한 모델로서, 랫트에서의 옥소트레모린-유도성 진전 모델(oxotremorine-induced tremor)을 사용했다 [B Cox, D Potkonjak, Effects of drugs on tremor and increase in brain acetylcholine produced by oxotremorine in the rat, Br. J. Pharmac., 1970, 38, 171-180].
수컷 SD 랫트(CrjBgi:CD(SD)IGS)를 한국의 Orient Bio, Inc.로부터 구입하여, 20~24℃의 주위 온도, 55~75% 상대습도 및 12시간 주기로 명/암이 자동 조절되면서 사료(Agri Brands Purina Korea, Inc.에서 구입) 및 물을 자유롭게 섭취할 수 있는 환경하에 와이어망 케이지에 넣어, 동물실험 윤리위원회(Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC))의 실험실 동물 관리 기준에 따라, 보관, 관리하였다. 일주일 가량 안정화를 시킨 후, 체중이 200 내지 240g인 랫트를 실험에 사용하였다. 실험에 사용할 랫트는, 본 실험 16시간 전에 사료를 배제하여 절식시켰고, 본 실험 3시간 전에 진정 측정장치(Tremor MonitorTM, SanDiego Instruments, CA)에 넣고 10분간 순응시켰다.
시험 화합물은, 각각의 실험 30~45분 전에 비히클로 사용된 30% 폴리에틸렌글리콜 400(polyethylene glycol 400, 시그마사로부터 구입)에 녹여 제조하였다. 랫트 체중 1kg당 4ml의 용적으로, 비히클 및 시험 화합물(3, 10, 30 mg/kg 용량)을 각각 구강 내로 투여하였다. 60분 후에, 염수에 용해하여 1mg/kg 용량으로 준비한 옥소트레모린(oxotremorine sesquifumarate salt, 1-(4-[1-Pyrrolidinyl]-2-butynyl)-2-pyrrolidinone sesquifumarate, 시그마사로부터 구입) 또는 염수를 랫트 목 뒤편에 랫트 체중 1kg당 2ml의 용적으로 피하 주사하였다. 옥소트레모린을 투여한 랫트는 즉시 진정 측정장치(필터 주파수 12 Hz, 밴드위드 6 Hz, 필터 수 2)에 넣어서, 2048초 동안 0.5초 이상 진행되는 진전 행동의 횟수를 자동 측정, 기록하였다. 그룹당 랫트 수는 16마리로 진행하였다.
실험 결과 통계 분석
모든 데이타는 평균±SEM으로 나타내었다. 시험 화합물을 처리한 그룹에서의 옥소트레모린 유도성 진전 행동 횟수를 비히클 그룹과 비교하여 억제율(%)로서 나타내었다. 그룹 간의 진전 행동 횟수의 통계 분석은, 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism ver. 4.0) 프로그램을 사용하여, 단방향 ANOVA(one-way analysis of variance) 및 던넷 다중비교 방식(Dunnett's multiple comparison test)으로 분석 처리하였다. 비히클/옥소트레모린 그룹에서의 진전 행동 횟수 평균은 29.8±8.1로 관찰되었고, 비히클/염수 그룹에서의 진전 행동 횟수 평균은 9.2±2.5로 관찰되었으며, 시험 화합물 투여군에서는 투여량 의존적으로 진전 행동을 억제하여, 3㎎/kg에서는 50.3%, 10mg/kg에서는 78.7%, 30mg/kg에서는 130.4%의 억제율을 보임으로써 반수유효량(ED50) 값이 1.67mg/kg로 계산되었다. 본태성 진전 증후군의 대표적인 동물 모델인, 옥소트레모린 유도성 진전 행동 모델에서 시험 화합물은 유의적인 약효를 보여주었다. 하기 표 1은 실험 데이타(억제율)를 요약한 것이며, 실험 결과를 도 1에 나타내었다.
[표 1]
Figure PCTKR2017014743-appb-I000005

Claims (36)

  1. 치료적 유효량의 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 진전 또는 진전 증후군의 예방, 경감 또는 치료용 약제:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2017014743-appb-I000006
    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 티오알콕시 및 C1-C8 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    A1 및 A2에서 어느 하나는 CH이며, 다른 하나는 N이다.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물이 하기 화학식 2의 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르인 약제:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2017014743-appb-I000007
  4. 제1항에 있어서, 본태성 진전의 예방, 경감 또는 치료에 사용되는 약제.
  5. 제1항에 있어서, 진전 또는 진전 증후군이 휴지기 진전, 활동성 진전 또는 이들의 복합적 진전인 약제.
  6. 제5항에 있어서, 휴지기 진전이 파킨슨성 진전 증후군, 근경련, 소뇌성 진전 증후군, 신경병성 진전 증후군 및 심인성 진전으로부터 선택되는 하나 이상이고, 활동성 진전이 자세성 진전, 운동성 진전 및 등척성 진전으로부터 선택되는 하나 이상인, 약제.
  7. 제1항에 있어서, 진전 또는 진전 증후군이 파킨슨성 진전 증후군, 근경련, 소뇌성 진전 증후군, 신경병성 진전 증후군, 심인성 진전, 본태성 진전, 생리적 진전, 항진된 생리적 진전, 근긴장이상 진전, 단순 운동성 진전, 의도 진전, 작업-특이적 운동성 진전, 구개 진전, 약물-유도성 및 중독성 진전 증후군, 원발성 기립성 진전, 홈즈 진전 및 구개 간대성 근경련으로부터 선택되는 하나 이상인 약제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 포유 동물 투여용으로 제조된 것인 약제.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 유리형 기준으로 50 내지 500mg의 화학식 1의 카바메이트 화합물을 포함하는 약제.
  10. 치료적 유효량의 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하고, 추가로 약제학적으로 허용되는 담체를 1종 이상 포함하는, 진전 또는 진전 증후군의 예방, 경감 또는 치료용 약제학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2017014743-appb-I000008
    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 티오알콕시 및 C1-C8 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    A1 및 A2에서 어느 하나는 CH이며, 다른 하나는 N이다.
  11. 제10항에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물이 하기 화학식 2의 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르인 약제학적 조성물:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2017014743-appb-I000009
  13. 제10항에 있어서, 본태성 진전의 예방, 경감 또는 치료에 사용되는 약제학적 조성물.
  14. 제10항에 있어서, 진전 또는 진전 증후군이 휴지기 진전, 활동성 진전 또는 이들의 복합적 진전인 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 휴지기 진전이 파킨슨성 진전 증후군, 근경련, 소뇌성 진전 증후군, 신경병성 진전 증후군 및 심인성 진전으로부터 선택되는 하나 이상이고, 활동성 진전이 자세성 진전, 운동성 진전 및 등척성 진전으로부터 선택되는 하나 이상인, 약제학적 조성물.
  16. 제10항에 있어서, 진전 또는 진전 증후군이 파킨슨성 진전 증후군, 근경련, 소뇌성 진전 증후군, 신경병성 진전 증후군, 심인성 진전, 본태성 진전, 생리적 진전, 항진된 생리적 진전, 근긴장이상 진전, 단순 운동성 진전, 의도 진전, 작업-특이적 운동성 진전, 구개 진전, 약물-유도성 및 중독성 진전 증후군, 원발성 기립성 진전, 홈즈 진전 및 구개 간대성 근경련으로부터 선택되는 하나 이상인 약제학적 조성물.
  17. 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 포유 동물 투여용으로 제조된 것인 약제학적 조성물.
  18. 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 유리형 기준으로 50 내지 500mg의 화학식 1의 카바메이트 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  19. 치료적 유효량의 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 대상에 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 진전 또는 진전 증후군을 예방, 경감 또는 치료하는 방법:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2017014743-appb-I000010
    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 티오알콕시 및 C1-C8 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    A1 및 A2에서 어느 하나는 CH이며, 다른 하나는 N이다.
  20. 제19항에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  21. 제19항에 있어서, 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물이 하기 화학식 2의 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르인 방법:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2017014743-appb-I000011
  22. 제19항에 있어서, 본태성 진전을 예방, 경감 또는 치료하는 방법.
  23. 제19항에 있어서, 진전 또는 진전 증후군이 휴지기 진전, 활동성 진전 또는 이들의 복합적 진전인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 휴지기 진전이 파킨슨성 진전 증후군, 근경련, 소뇌성 진전 증후군, 신경병성 진전 증후군 및 심인성 진전으로부터 선택되는 하나 이상이고, 활동성 진전이 자세성 진전, 운동성 진전 및 등척성 진전으로부터 선택되는 하나 이상인, 방법.
  25. 제19항에 있어서, 진전 또는 진전 증후군이 파킨슨성 진전 증후군, 근경련, 소뇌성 진전 증후군, 신경병성 진전 증후군, 심인성 진전, 본태성 진전, 생리적 진전, 항진된 생리적 진전, 근긴장이상 진전, 단순 운동성 진전, 의도 진전, 작업-특이적 운동성 진전, 구개 진전, 약물-유도성 및 중독성 진전 증후군, 원발성 기립성 진전, 홈즈 진전 및 구개 간대성 근경련으로부터 선택되는 하나 이상인 방법.
  26. 제19항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 대상이 포유 동물인 방법.
  27. 제26항에 있어서, 포유 동물이 인간인 방법.
  28. 제19항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물의 치료적 유효량이 유리형 기준으로 50 내지 500mg인 방법.
  29. 하기 화학식 1의 카바메이트 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 진전 또는 진전 증후군의 예방, 경감 또는 치료용 용도:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2017014743-appb-I000012
    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 티오알콕시 및 C1-C8 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    A1 및 A2에서 어느 하나는 CH이며, 다른 하나는 N이다.
  30. 제29항에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  31. 제29항에 있어서, 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물이 하기 화학식 2의 카르밤산 (R)-1-(2-클로로페닐)-2-테트라졸-2-일)에틸 에스테르인 용도:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2017014743-appb-I000013
  32. 제29항에 있어서, 본태성 진전의 예방, 경감 또는 치료용 용도.
  33. 제29항에 있어서, 진전 또는 진전 증후군이 휴지기 진전, 활동성 진전 또는 이들의 복합적 진전인 용도.
  34. 제33항에 있어서, 휴지기 진전이 파킨슨성 진전 증후군, 근경련, 소뇌성 진전 증후군, 신경병성 진전 증후군 및 심인성 진전으로부터 선택되는 하나 이상이고, 활동성 진전이 자세성 진전, 운동성 진전 및 등척성 진전으로부터 선택되는 하나 이상인, 용도.
  35. 제29항에 있어서, 진전 또는 진전 증후군이 파킨슨성 진전 증후군, 근경련, 소뇌성 진전 증후군, 신경병성 진전 증후군, 심인성 진전, 본태성 진전, 생리적 진전, 항진된 생리적 진전, 근긴장이상 진전, 단순 운동성 진전, 의도 진전, 작업-특이적 운동성 진전, 구개 진전, 약물-유도성 및 중독성 진전 증후군, 원발성 기립성 진전, 홈즈 진전 및 구개 간대성 근경련으로부터 선택되는 하나 이상인 용도.
  36. 제29항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 1의 카바메이트 화합물이 유리형 기준으로 50 내지 500mg의 양으로 사용되는 용도.
PCT/KR2017/014743 2016-12-14 2017-12-14 진전 또는 진전 증후군의 예방, 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도 WO2018111009A1 (ko)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019121914A RU2776368C2 (ru) 2016-12-14 2017-12-14 Применение карбаматного соединения для профилактики, облегчения или лечения треморов или синдрома тремора
KR1020197018409A KR102635941B1 (ko) 2016-12-14 2017-12-14 진전 또는 진전 증후군의 예방, 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도
EP17880232.8A EP3556364A4 (en) 2016-12-14 2017-12-14 USE OF A CARBAMATE COMPOUND TO PREVENT, RELIEVE OR TREAT TREATMENT OR TREMBLING SYNDROME
AU2017374459A AU2017374459B2 (en) 2016-12-14 2017-12-14 Use of carbamate compound for preventing, alleviating, or treating tremors or tremor syndrome
CN201780077642.3A CN110267657B (zh) 2016-12-14 2017-12-14 氨基甲酸酯化合物用于预防、缓解或治疗震颤或震颤综合征的用途
JP2019531817A JP7086076B2 (ja) 2016-12-14 2017-12-14 振戦又は振戦症候群の予防、軽減又は治療のためのカルバメート化合物の使用
US16/468,936 US11033531B2 (en) 2016-12-14 2017-12-14 Use of carbamate compound for preventing, alleviating, or treating tremors or tremor syndrome
CA3046300A CA3046300A1 (en) 2016-12-14 2017-12-14 Use of carbamate compound for preventing, alleviating, or treating tremors or tremor syndrome
MX2019006941A MX2019006941A (es) 2016-12-14 2017-12-14 Uso de compuesto de carbamato para prevenir, aliviar o tratar temblores o el sindrome de temblor.
BR112019012000-9A BR112019012000A2 (pt) 2016-12-14 2017-12-14 medicamento e composição farmacêutica para prevenção, alívio ou tratamento de tremor ou síndrome do tremor, método para prevenir, aliviar ou tratar tremor ou síndrome do tremor, e, uso de um composto de carbamato
IL267191A IL267191B2 (en) 2016-12-14 2019-06-10 Use of a carbamate compound to prevent, relieve or treat tremors or tremor syndrome
ZA2019/03749A ZA201903749B (en) 2016-12-14 2019-06-11 Use of carbamate compound for preventing, alleviating, or treating tremors or tremor syndrome

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2016-0170225 2016-12-14
KR20160170225 2016-12-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2018111009A1 true WO2018111009A1 (ko) 2018-06-21

Family

ID=62558966

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2017/014743 WO2018111009A1 (ko) 2016-12-14 2017-12-14 진전 또는 진전 증후군의 예방, 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도

Country Status (13)

Country Link
US (1) US11033531B2 (ko)
EP (1) EP3556364A4 (ko)
JP (1) JP7086076B2 (ko)
KR (1) KR102635941B1 (ko)
CN (1) CN110267657B (ko)
AU (1) AU2017374459B2 (ko)
BR (1) BR112019012000A2 (ko)
CA (1) CA3046300A1 (ko)
CL (1) CL2019001623A1 (ko)
IL (1) IL267191B2 (ko)
MX (1) MX2019006941A (ko)
WO (1) WO2018111009A1 (ko)
ZA (1) ZA201903749B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113015524A (zh) * 2018-09-21 2021-06-22 爱思开生物制药株式会社 氨基甲酸酯化合物和包含其的制剂在预防、缓解或治疗急性应激障碍或创伤后应激障碍中的用途

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200074152A (ko) * 2017-11-14 2020-06-24 에스케이바이오팜 주식회사 후기 나트륨 전류의 증가와 관련된 질환을 예방 또는 치료하기 위한 카바메이트 화합물의 용도

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005097136A1 (en) * 2004-03-29 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted pyrazinones as sodium channel blockers
WO2006112685A1 (en) 2005-04-22 2006-10-26 Sk Holdings Co., Ltd. Neurotherapeutic azole compounds
WO2010150946A1 (en) 2009-06-22 2010-12-29 Sk Holdings Co., Ltd. Method for preparation of carbamic acid (r)-1-aryl-2-tetrazolyl-ethyl ester
WO2011046380A2 (en) 2009-10-15 2011-04-21 Sk Holdings Co.,Ltd. Method for preparation of carbamic acid (r)-1-aryl-2-tetrazolyl-ethyl ester
KR20170131242A (ko) * 2016-05-19 2017-11-29 에스케이바이오팜 주식회사 섬유근육통 또는 섬유근육통의 연관된 기능적 증후군을 예방 또는 치료하기 위한 카바메이트 화합물의 용도

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100858232B1 (ko) * 2001-02-27 2008-09-12 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드 카바메이트 화합물을 포함하는 거동 장애 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
US8633229B2 (en) * 2007-03-05 2014-01-21 Indus Biotech Pvt. Ltd. Pharmaceutical composition having dopaminergic activity
CN105228604A (zh) * 2013-03-12 2016-01-06 比皮艾思药物研发有限公司 用于预防或治疗小儿癫痫和癫痫相关综合征的苯基氨基甲酸酯化合物

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005097136A1 (en) * 2004-03-29 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted pyrazinones as sodium channel blockers
WO2006112685A1 (en) 2005-04-22 2006-10-26 Sk Holdings Co., Ltd. Neurotherapeutic azole compounds
KR101286499B1 (ko) * 2005-04-22 2013-07-16 에스케이바이오팜 주식회사 신경치료용 아졸 화합물
WO2010150946A1 (en) 2009-06-22 2010-12-29 Sk Holdings Co., Ltd. Method for preparation of carbamic acid (r)-1-aryl-2-tetrazolyl-ethyl ester
KR20100137389A (ko) * 2009-06-22 2010-12-30 에스케이 주식회사 카르밤산 (ｒ)-1-아릴-2-테트라조릴-에틸 에스테르의 제조 방법
WO2011046380A2 (en) 2009-10-15 2011-04-21 Sk Holdings Co.,Ltd. Method for preparation of carbamic acid (r)-1-aryl-2-tetrazolyl-ethyl ester
KR20120087124A (ko) * 2009-10-15 2012-08-06 에스케이바이오팜 주식회사 카르밤산 (ｒ)-1-아릴-2-테트라졸릴-에틸 에스테르의 제조 방법
KR20170131242A (ko) * 2016-05-19 2017-11-29 에스케이바이오팜 주식회사 섬유근육통 또는 섬유근육통의 연관된 기능적 증후군을 예방 또는 치료하기 위한 카바메이트 화합물의 용도

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
B COXD POTKONJAK: "Effects of drugs on tremor and increase in brain acetylcholine produced by oxotremorine in the rat", BR. J. PHARMAC., vol. 38, 1970, pages 171 - 180
ELAN D LOUIS: "Essential tremor", LANCET NEUROL., vol. 4, 2005, pages 100 - 110
ELAN D LOUISJEAN PAUL G VONSATTEL: "The Emerging Neuropathology of Essential Tremor", MOV. DISORD., vol. 23, 2008, pages 174 - 182
HAO DENGWEIDONG LEJOSEPH JANKOVIC: "Genetics of essential tremor", BRAIN, vol. 13, 2007, pages 1456 - 1464
JN PANICKERPK PAL: "Clinical Features, Assessment and Treatment of Essential Tremor", vol. 51, 2003, JAPI, pages: 276 - 279
MARK LEESLOREN REGIERBRENT JENSEN: "Pharmacologic management of essential tremor", CANADIAN FAMILY PHYSICIAN, vol. 56, 2010, pages 250 - 252
T.J. MURRAY: "Essential tremor", CMA JOURNAL, vol. 124, 1981, pages 1559 - 1570

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113015524A (zh) * 2018-09-21 2021-06-22 爱思开生物制药株式会社 氨基甲酸酯化合物和包含其的制剂在预防、缓解或治疗急性应激障碍或创伤后应激障碍中的用途
CN113015524B (zh) * 2018-09-21 2024-09-17 爱思开生物制药株式会社 氨基甲酸酯化合物和包含其的制剂在预防、缓解或治疗急性应激障碍或创伤后应激障碍中的用途

Also Published As

Publication number Publication date
KR102635941B1 (ko) 2024-02-13
US11033531B2 (en) 2021-06-15
IL267191A (ko) 2019-07-31
CN110267657B (zh) 2022-12-13
RU2019121914A (ru) 2021-01-15
EP3556364A4 (en) 2020-06-17
JP2020502137A (ja) 2020-01-23
AU2017374459A1 (en) 2019-07-04
CN110267657A (zh) 2019-09-20
CA3046300A1 (en) 2018-06-21
AU2017374459B2 (en) 2023-04-27
IL267191B1 (en) 2023-01-01
IL267191B2 (en) 2023-05-01
JP7086076B2 (ja) 2022-06-17
RU2019121914A3 (ko) 2021-04-21
CL2019001623A1 (es) 2019-08-23
EP3556364A1 (en) 2019-10-23
MX2019006941A (es) 2019-09-06
ZA201903749B (en) 2022-01-26
US20190336481A1 (en) 2019-11-07
BR112019012000A2 (pt) 2019-10-29
KR20190087573A (ko) 2019-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2017200318A1 (ko) 섬유근육통 또는 섬유근육통의 연관된 기능적 증후군을 예방 또는 치료하기 위한 카바메이트 화합물의 용도
WO2018111009A1 (ko) 진전 또는 진전 증후군의 예방, 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도
WO2018111008A1 (ko) 양극성 장애의 예방, 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도
WO2017200317A1 (ko) 삼차신경통을 예방 또는 치료하기 위한 카바메이트 화합물의 용도
JP2023085469A (ja) 欠神発作又は欠神発作を示すてんかんの予防、軽減又は治療のためのカルバメート化合物の使用
RU2776368C2 (ru) Применение карбаматного соединения для профилактики, облегчения или лечения треморов или синдрома тремора
WO2020060251A1 (ko) 카바메이트 화합물 및 이를 포함하는 배합물의 급성 스트레스 장애 또는 외상 후 스트레스 장애의 예방, 경감 또는 치료를 위한 용도
JP7417595B2 (ja) てんかん重積状態の予防、軽減又は治療のためのカルバメート化合物の使用
WO2018111003A1 (ko) 가려움증의 예방, 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도
WO2018111006A1 (ko) 탈수초성 질환의 예방, 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도
US11717509B2 (en) Blend containing carbamate compound for prevention, mitigation, or treatment of schizophrenia
JP6465592B2 (ja) 涙液分泌促進組成物
RU2787771C2 (ru) Применение карбаматного производного для предотвращения, облегчения или лечения малого эпилептического припадка или эпилепсии, проявляющей малый эпилептический припадок
RU2783733C1 (ru) Применение соединения карбамата для предотвращения, облегчения или лечения диабетической периферической нейропатии или индуцированной химиотерапией периферической нейропатии
JP4853837B2 (ja) 過敏性腸症候群治療剤
RU2774970C2 (ru) Применение карбаматных соединений для профилактики, облегчения или лечения биполярного расстройства
KR20190054559A (ko) 염증성 통증 또는 염증성 질환에서 기인한 통증의 예방, 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도
JP2010529968A (ja) 過敏性腸症候群（ｉｂｓ）を処置するための４−［２−（４−メチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペリジン

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 17880232

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3046300

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2019531817

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20197018409

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112019012000

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2017374459

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20171214

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2017880232

Country of ref document: EP

Effective date: 20190715

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112019012000

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20190612