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WO2018153899A1 - Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatcyclase (sgc) - Google Patents

Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatcyclase (sgc) Download PDF

Info

Publication number
WO2018153899A1
WO2018153899A1 PCT/EP2018/054244 EP2018054244W WO2018153899A1 WO 2018153899 A1 WO2018153899 A1 WO 2018153899A1 EP 2018054244 W EP2018054244 W EP 2018054244W WO 2018153899 A1 WO2018153899 A1 WO 2018153899A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
sulfanyl
thiazol
chlorophenyl
ethyl
Prior art date
Application number
PCT/EP2018/054244
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Barbara ALBRECHT-KÜPPER
Stephan Vettel
Original Assignee
Bayer Pharma Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Pharma Aktiengesellschaft
Publication of WO2018153899A1 publication Critical patent/WO2018153899A1/de

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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Definitions

  • the present invention relates to selective partial adenosine A1 receptor agonists in combination with stimulators and / or activators of soluble guanylate cyclase (sGC) and their use for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular and renal diseases.
  • sGC soluble guanylate cyclase
  • Adenosine a purine nucleoside
  • Adenosine is present in all cells and is released from a variety of physiological and pathophysiological stimuli.
  • Adenosine is produced intracellularly in the degradation of adenosine 5'-monophosphate (AMP) and S-adenosyl homocysteine as an intermediate, but can be released from the cell and then functions as a hormone-like substance or neurotransmitter by binding to specific receptors.
  • AMP adenosine 5'-monophosphate
  • S-adenosyl homocysteine as an intermediate, but can be released from the cell and then functions as a hormone-like substance or neurotransmitter by binding to specific receptors.
  • adenosine increases the perfusion of the coronary arteries and has a cardioprotective effect. It also affects blood pressure, heart rate, neurotransmitter release and lymphocyte differentiation. In the kidney, it has a renopro- tective effect. In adipocytes, adenosine is able to inhibit lipolysis and thus reduce the concentration of free fatty acids and triglycerides in the blood.
  • adenosine aim to increase the supply of oxygen in the affected organs, to make the energy production more efficient or to reduce the metabolism of these organs in order to achieve an adaptation of the organ metabolism to the organ perfusion under ischemic or hypoxic conditions.
  • adenosine receptor-selective ligands are substances which selectively bind to one or more subtypes of the adenosine receptors and either mimic the action of adenosine (adenosine agonists) or block its action (adenosine antagonists).
  • adenosine receptors are mediated intracellularly by the messenger cAMP.
  • inhibition of the adenylate cyclase causes a decrease in the intracellular cAMP content.
  • adenosine A1 receptors In the cardiovascular system, the main effects are the activation of adenosine A1 receptors: bradycardia, negative inotropia, protection of the heart from ischemia ("preconditioning") and improve energy production and use.
  • preconditioning In the kidney, activation of A1 receptors has an effect on diuresis and protects kidney function in kidney disease and ischaemia.
  • the cardioprotective effect of the A1 receptors in the heart can be exploited, inter alia, by the activation of these A1 receptors by specific A1 agonists for the treatment and organ protection in acute myocardial infarction, acute coronary syndrome, heart failure, bypass operations, cardiac catheter examinations and organ transplants ,
  • full A1 receptor agonists have the disadvantage that it can also lead to the induction of unwanted physiological effects, such as bradycardia to AV block and central CNS effects.
  • This can be circumvented by partial A1 receptor agonists.
  • Partial A1 receptor agonists have a lower efficiency at the A1 receptor than full receptors and result in a selective activation of physiological effects with a high receptor reserve. They cause cardioprotection and economization of energy in damaged cardiomyocytes in humans in the heart without having a significant effect on heart rate or blood pressure.
  • the protective effect of partial A1 receptor agonists in the kidney can be used for the treatment and organ protection of chronic kidney disease.
  • A1 receptors In adipocytes, activation of A1 receptors causes inhibition of lipolysis.
  • Lowering lipids in turn, can reduce insulin resistance and improve symptoms in patients with metabolic syndrome and diabetics.
  • the aforementioned selectivity on the A1 receptor can be determined by the effect of the substances on cell lines expressing the A1 receptor after stable transfection with the corresponding cDNA (see J. Biol. Chem. 1992, 267, 10764-10770).
  • the effect of the substances on such cell lines can be detected by biochemical measurement of the intracellular messenger cAMP (see Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 1998, 357, 1-9).
  • the degree of partiality can be evaluated by a GTP shift assay (see J. Med. Chem. 1995, 38, 4000-4006).
  • the "adenosine receptor-specific" ligands known from the prior art are predominantly derivatives based on natural adenosine (see Bioorg.Med.Chem 1998, 6, 619-641) . These known adenosine ligands However, they usually have the disadvantage that they are only very weak or very short-term effective after oral administration or have undesirable side effects on, for example, the central nervous system (CNS). ben (see Curr. Topics Med. Chem. 2003, 3, 369-385; Exp. Opin. Invest. Drugs 2008, 17, 1901-1910). Therefore, they are mainly used only for experimental purposes. In the treatment of cardiovascular and renal diseases, A1 R agonists have so far played no role and there are no drugs in the clinic that address this mechanism.
  • Prodrugs are derivatives of an active substance which undergo a single or multistage biotransformation of enzymatic and / or chemical nature in vivo before the actual active substance is released.
  • a prodrug residue is usually used to improve the property profile of the underlying drug (J. Med. Chem. 2004, 47, 2393-2404, H. Bundgaard (Ed.), Design of Prodrugs: Bioreversible Derivatives for various functional groups and chemical entities, Elsevier Science Publishers BV, 1985, Curr Drug Metab., 2003, 4, 461-485, Curr. Eye Res., 2004, 26, 151-163).
  • the design of the prodrug residue as well as the desired release mechanism must be very precisely matched to the individual active ingredient, the indication, the site of action and the route of administration.
  • a large number of drugs are administered as prodrugs which have improved bioavailability relative to the underlying drug, for example achieved by an improvement in physicochemical profile, especially solubility, active or passive absorption properties or tissue specific distribution.
  • cyclic guanosine monophosphate cGMP
  • NO nitric oxide
  • the guanylate cyclases catalyze the biosynthesis of cGMP from guanosine triphosphate (GTP).
  • GTP guanosine triphosphate
  • the previously known members of this family can be divided into two groups according to both structural features and the nature of the ligands: the particulate guanylate cyclases stimulable by natriuretic peptides and the soluble guanylate cyclases stimulable by NO.
  • the soluble guanylate cyclases consist of two subunits and most likely contain one heme per heterodimer, which is part of the regulatory center. This is central to the activation mechanism. NO can bind to the iron atom of the heme and thus significantly increase the activity of the enzyme. On the other hand, heme-free preparations can not be stimulated by NO. Also, carbon monoxide (CO) is able to bind to the central iron atom of the heme, with stimulation by CO being significantly less than by NO.
  • the particulate membrane-bound guanylate cyclases consist of the cytosolic catalytic domain, a transmembrane domain. on and the extracellular ligand-binding domain.
  • natriuretic peptides The binding of natriuretic peptides to the extracellular ligand-binding domain leads to the activation of the catalytic domain and the biosynthesis of cGMP from GTP.
  • Neutral endopeptidase (neprilysin) inactivates natriuretic peptides by proteolytic cleavage and thus inhibits particulate guanylate cyclase.
  • guanylate cyclase plays a decisive role in various physiological processes, in particular in the relaxation and proliferation of smooth muscle cells, platelet aggregation and adhesion, neuronal signal transduction and diseases which are based on a failure of the above operations.
  • the NO / cGMP system may be suppressed, which may, for example, lead to hypertension, platelet activation, increased cell proliferation, endothelial dysfunction, arteriosclerosis, angina pectoris, heart failure, myocardial infarction, thrombosis, stroke and sexual dysfunction.
  • a NO-independent treatment option for such diseases which is aimed at influencing the cGMP pathway in organisms, is a promising approach on account of the expected high efficiency and low side effects.
  • sGC activators and stimulators Through sGC activators and stimulators, the native as well as heme-free forms of soluble guanylate cyclase are directly activated or stimulated. Through sGC activators, it is also possible to directly stimulate oxidized forms of soluble guanylate cyclase and, ultimately, the heme-free form of sGC independently of NO. This oxidized / heme-free form could accumulate in tissues exposed to oxidative stress in higher concentrations, so that the use of sGC activators should also result in the directed treatment of tissues under oxidative stress.
  • the object of the present invention is therefore to provide combinations of pharmaceutical active substances for the treatment of cardiovascular diseases, in particular also cardiac insufficiency, which reduce mortality and / or morbidity in patients the effect of stimulation and / or activation of guanylate cyclase combined with the cardioprotective effect of activation of adenosine A1 receptors.
  • the solution of the above object and the subject of the present invention are the following combinations of selective partial adenosine A1 receptor agonists with sGC stimulators and / or activators.
  • the combination of selective partial adenosine A1 receptor agonists with a sGC stimulator and / or activator results in further cardioprotection because two mutually independent protective complementary systems become activated together.
  • the combination is therefore suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably of cardiovascular diseases, in particular for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency with preserved ejection fraction or cardiac insufficiency with reduced ejection fraction and renal diseases.
  • Preferred sGC stimulators and activators in the context of the present inventive combinations are:
  • sGC stimulators of the formulas (S1), (S2), (S3), (S4), (S6) - (S8) and (S17) - (S27) and activators of the formulas (S5) are preferred. and (S9) - (S16) and (S29).
  • Preferred sGC stimulators in the context of the combinations according to the invention are the compounds of the formulas (S1), (S2), (S3), (S4), (S6), (S7), (S27) and (S28).
  • sGC stimulators of the formulas (S3), (S4), (S6), (S7) and (S28).
  • sGC stimulators of the formulas (S3) and (S6).
  • the sGC stimulator of the formula (S6) is particularly preferred within the scope of the combinations according to the invention.
  • Particularly preferred in the context of the combinations according to the invention is the sGC stimulator of the formula (S3).
  • Selective partial adenosine A1 receptor agonists are already known: in WO 01/25210, WO 02/070484, WO 02/070485, WO 2002/070520, WO 03/053441, WO 2008/028590, WO 2008/064789, WO 2009 / 100827, WO 2009/015776, WO 2009/015812, WO 2009/1 12155 and WO 2009/143992 disclose various substituted 3,5-dicyano-6-aminopyridines as adenosine receptor ligands for the treatment of cardiovascular diseases.
  • WO 2006/027142 describes substituted phenylaminothiazoles
  • WO 2008/064788 describes cyclically substituted 3,5-dicyanopyridines
  • WO 2009/080197 discloses substituted azabicyclic adenosine receptor ligands
  • WO 2009/01581 1, WO 2009/015812, WO 2010/072314 and WO 2010/072315 describe amino acid ester prodrugs of 3,5-dicyano-6-aminopyridines.
  • WO2010 / 086101 discloses further adenosine receptor ligands for the treatment of cardiovascular diseases.
  • WO 03/053441 and WO 07/073855 (A1) selective A1 receptor agonists of the type 2-thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine in combination with aminoglycosides are used to protect renal cells from antibiotic-induced Renal cell damage described.
  • WO2009 / 01581 1 discloses prodrug derivatives of 2-amino-6 - ( ⁇ [2- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazol-4-yl] methyl ⁇ thio) -4- [4- (2-hydroxyethoxy ) phenyl] pyridine-3,5-dicarbonitrile and, among others, its use in acute renal failure and nephropathy.
  • WO 10/086101 describes various alkylamino-substituted dicyanopyridines and their amino acid ester prodrugs and, in addition to the primary use in cardiovascular diseases, inter alia, also their use in kidney diseases.
  • Preferred selective adenosine A1 receptor agonists in the context of the present invention combinations are:
  • the combinations according to the invention allow an effective treatment of cardiovascular diseases, in particular also cardiac insufficiency, whereby the mortality and / or morbidity in patients is further reduced without significantly influencing the mean arterial blood pressure or heart rate.
  • cardiovascular diseases in particular also cardiac insufficiency
  • the above-described disadvantages of the forms of therapy known in the prior art such as the still high demand for a further sensor, could be achieved. morbidity and / or mortality without additional haemodynamic effect, should be further addressed.
  • Another object of the present invention is the use of selective partial adenosine A1 receptor agonists in combination with a sGC stimulator and / or activator for the treatment of cardiovascular diseases, e.g.
  • Cardiac insufficiency with preserved ejection fraction or cardiac insufficiency with reduced ejection fraction and renal diseases as well as other symptoms of illness eg end organ damage affecting the heart and kidney.
  • Another subject of the present invention are selective partial adenosine A1 receptor agonists in combination with a sGC stimulator and / or Activator and its use for the treatment of cardiovascular diseases such as heart failure with preserved ejection fraction or heart failure with reduced ejection fraction and renal diseases and other manifestations of the disease (eg end organ damage affecting the heart and kidney.
  • Preferred subject of the invention are selective partial adenosine A1 receptor agonists in combination with a sGC stimulator and / or activator, such as by way of example and preferably the compounds of formulas (S6), (S3) and (S29).
  • Preferred subject matter of the present invention are combinations comprising the compound of the formula (4) and the compound of the formula (S6).
  • Preferred subject of the present invention are combinations containing the compound of formula (4) and the compound of formula (S3).
  • Preferred subject of the present invention are combinations containing the compound of formula (4) and the compound of formula (S29).
  • Preferred subject of the present invention are combinations containing the compound of formula (12) and the compound of formula (S6).
  • Preferred subject of the present invention are combinations containing the compound of formula (12) and the compound of formula (S3).
  • Preferred subject matter of the present invention are combinations comprising the compound of the formula (12) and the compound of the formula (S29).
  • the components to be combined may be present as salts.
  • Salts in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds to be combined. fertilize preferred. Also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications, but which can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds to be combined.
  • Another object of the present invention are combinations according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, wherein the compound of formula (4) once daily and a sGC stimulator and / or activator, preferably one of the compounds (S6), (S3) and (S29) once a day.
  • Another object of the present invention are combinations according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, wherein 5-40 mg of the compound of formula (4) and 1, 25-20 mg of the compound of formula (S6) are administered.
  • Another object of the present invention are combinations according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, wherein 5-40 mg of the compound of formula (4) and 2.5-20 mg of the compound of formula (S9) are administered.
  • a further subject of the present invention are combinations according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, wherein the compound of the formula (12) is administered once daily and an sGC stimulator and / or activator, preferably one of the compounds (S6) and (S29) administered once a day.
  • Another object of the present invention are combinations according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, wherein 5-40 mg of the compound of formula (12) and 1, 25-20 mg of the compound of formula (S6) are administered.
  • Another object of the present invention are combinations according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, wherein 5-40 mg of the compound of formula (12) and 2.5-20 mg of the compound of formula (S9) are administered.
  • a further subject of the present invention are the combinations according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases.
  • the compounds according to the invention are suitable alone or in combination with one or more other active substances for the prevention and / or treatment of various diseases, for example diseases of the cardiovascular system (cardiovascular diseases), for cardioprotection after damage to the heart as well as metabolic and renal diseases ,
  • diseases of the cardiovascular system cardiovascular diseases
  • cardioprotection after damage to the heart as well as metabolic and renal diseases
  • Another object of the present invention is a medicament containing at least one combination according to the invention in combination with an inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipient.
  • Another object of the present invention is a medicament containing at least one combination according to the invention in combination with one or more further active ingredients selected from the group consisting of ACE inhibitors, renin inhibitors, beta-blockers, acetylsalicylic acid, diuretics, calcium antagonists, statins, Digitalis (digoxin) derivatives, calcium sensitizers, nitrates and antithrombotics.
  • Another object of the present invention is a medicament containing at least one combination according to the invention for the treatment of various diseases, such as diseases of the cardiovascular system (cardiovascular diseases), for cardioprotection after damage to the heart as well as metabolic and renal diseases.
  • diseases of the cardiovascular system cardiovascular diseases
  • cardioprotection after damage to the heart as well as metabolic and renal diseases.
  • Another object of the present invention is methods for the treatment and / or prophylaxis of various diseases, such as diseases of the cardiovascular system (cardiovascular diseases), for cardioprotection after damage to the heart as well as metabolic and renal diseases in humans and animals using at least one inventive Combination.
  • diseases of the cardiovascular system cardiovascular diseases
  • cardioprotection after damage to the heart as well as metabolic and renal diseases in humans and animals using at least one inventive Combination.
  • kits comprising two separate entities: A pharmaceutical composition of a selective partial adenosine A1 receptor agonist, and a pharmaceutical composition comprising a sGC stimulator and / or activator.
  • the invention also relates to a preferred kit form comprising two units: A pharmaceutical composition comprising the compound of formula (4) and a pharmaceutical composition comprising the compound of formula (S6).
  • the invention also relates to a preferred kit form comprising two units: A pharmaceutical composition comprising the compound of formula (4) and a pharmaceutical composition comprising the compound of formula (S3).
  • the invention also relates to a preferred kit form comprising two units: A pharmaceutical composition comprising the compound of formula (4) and a pharmaceutical composition comprising the compound of formula (S29).
  • the invention also relates to a preferred kit form comprising two units: A pharmaceutical composition comprising the compound of formula (12) and a pharmaceutical composition comprising the compound of formula (S6).
  • the invention also relates to a preferred kit form comprising two units: A pharmaceutical composition comprising the compound of formula (12) and a pharmaceutical composition comprising the compound of formula (S3).
  • the invention also relates to a preferred kit form comprising two units: A pharmaceutical composition comprising the compound of formula (12) and a pharmaceutical composition comprising the compound of formula (S29).
  • the kit form is particularly advantageous when the separate components must be administered in different dosage forms or administered at different dose intervals.
  • the combinations according to the invention can therefore be stable in medicaments for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases such as hypertension, resistant hypertension, acute and chronic heart failure, cardiac insufficiency with preserved ejection fraction (HFpEF) or heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) coronary heart disease and unstable angina pectoris, peripheral and cardiac vascular diseases, arrhythmias, atrial and ventricular arrhythmia, and conduction disorders such as atrio-ventricular blockade grade l-lll (ab block l-lll), supraventricular tachyarrhythmia, atrial fibrillation, atrial flutter, ventricular fibrillation, Chamber flutter, ventricular tachyarrhythmia, torsade de pointes tachycardia, atrial and ventricular extrasystoles, atrioventricular extrasystoles, sick sinus syndrome
  • cardiac insufficiency includes both acute and chronic manifestations of heart failure, as well as more specific or related forms of disease such as acute decompensated heart failure, right heart failure, left heart failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, hypertrophic cardiomyopathy, idiopathic cardiomyopathy, congenital Heart failure, heart failure in heart valve defects, mitral stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, tricuspid stenosis, tricuspid insufficiency, pulmonary valve stenosis, pulmonary valvular insufficiency, combined valvular heart failure, myocarditis, chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic cardiac insufficiency, cardiomyopathy of alcoholic toxicity, cardiac Storage disorders, diastolic heart failure and sys
  • the combinations according to the invention may also be used for the treatment and / or prophylaxis of arteriosclerosis, lipid metabolism disorders, hypolipoproteinemias, dyslipidaemias, hypertriglyceridemias, hyperlipidemias, hypercholesterolemias, abetelipoproteinaemia, sitosterolemia, xanthomatosis, Tangier disease, obesity (obesity) and obesity combined hyperlipidaemias and the metabolic syndrome, as well as type 1 diabetes
  • the combinations according to the invention can be used for the treatment and / or prophylaxis of primary and secondary Raynaud's phenomenon, microcirculatory disorders, cladidatio, peripheral and autonomic neuropathies, diabetic microangiopathies, diabetic retinopathy, diabetic ulcers on the extremities, Gangren, CREST syndrome , Erythematosis, onychomycosis, rheumatic diseases and to promote wound healing.
  • the combinations according to the invention are also suitable for the treatment of muscular dystrophy, such as the muscular dystrophy Becker-Kiener (BMD) and Duchenne muscular dystrophy (DMD).
  • the combinations according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of urological diseases such as benign prostatic syndrome (BPS), benign prostatic hyperplasia (BPH), benign prostate enlargement (BPE), bladder emptying disorder (BOO), lower urinary tract syndromes (LUTS) Feiines urological syndrome (FUS)), diseases of the urogenital system including neurogenic overactive bladder (OAB) and (IC), incontinence (Ul) such as mixed, urge, stress, or overflow incontinence (MUI, UUI, SUI , OUI), pelvic pain, benign and malignant diseases of the organs of the male and female urogenital system.
  • BPS benign prostatic syndrome
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • BPE benign prostate enlargement
  • BOO bladder emptying disorder
  • LUTS lower urinary tract syndromes
  • Feiines urological syndrome Feiines urological syndrome
  • diseases of the urogenital system including neurogenic overactive bladder (OAB) and (IC
  • kidney diseases in particular of acute and chronic renal insufficiency, as well as of acute and chronic renal failure.
  • renal insufficiency encompasses both acute and chronic manifestations of renal insufficiency, as well as underlying or related renal diseases such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, obstructive uropathy, glomerulopathies, glomerulonephritis, acute glomerulonephritis, glomerulosclerosis, tubulo-interstitial diseases, neuropathy.
  • phrophathic diseases such as primary and congenital kidney disease, nephritis, immunological kidney diseases such as renal transplant rejection, immune complex-induced kidney disease, nephropathy induced by toxic substances, contrast agent-induced nephropathy, diabetic and nondiabetic nephropathy, pyelonephritis, renal cysts, nephrosclerosis, hypertensive nephrosclerosis and nephrotic Syndrome, which is diagnosed by, for example, abnormally decreased creatinine and / or water excretion, abnormally elevated blood levels of H polymer, nitrogen, potassium and / or creatinine, altered activity of renal enzymes such as glutamylsynthetase, altered urinary or urine abundance, increased microalbuminuria, macroalbuminuria, glomerular and arteriolar lesions, tubular dilatation, hyperphosphatemia and / or the need for dialysis.
  • renal enzymes such as glutamylsynthetase, altered
  • the present invention also encompasses the use of the combinations of the invention for the treatment and / or prophylaxis of sequelae of renal insufficiency, such as pulmonary edema, cardiac insufficiency, uremia, anemia, electrolyte disorders (eg, hyperkalemia, hyponatremia), and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • sequelae of renal insufficiency such as pulmonary edema, cardiac insufficiency, uremia, anemia, electrolyte disorders (eg, hyperkalemia, hyponatremia), and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • the combinations of the invention are also suitable for the treatment and / or prophylaxis of asthmatic diseases, lung diseases such.
  • PAH Pulmonary arterial hypertension
  • PH pulmonary hypertension
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • ARDS acute respiratory syndrome
  • ALI acute lung injury
  • AATD alpha-1-antitrypsin deficiency
  • the combinations according to the invention are also suitable for regulating cerebral blood flow and are, for example, effective agents for controlling vascular cerebral dementia and migraine. They are also suitable for the prophylaxis and combating of the consequences of cerebral infarct events (apoplexia cerebri) such as stroke, cerebral ischaemias and craniocerebral trauma. Furthermore, they are also suitable for treating development of various forms of epilepsy. Likewise, the combinations according to the invention can be used to combat pain and tinnitus.
  • the combinations according to the invention have anti-inflammatory action and can therefore be used as anti-inflammatory agents for the treatment and / or prophylaxis of sepsis (SIRS), multiple organ failure (MODS, MOF), inflammatory diseases of the kidney, chronic inflammatory bowel disease (IBD, Crohn 's Disease, UC). , Pancreatitis, peritonitis, rheumatoid diseases, inflammatory skin diseases as well as inflammatory eye diseases.
  • SIRS sepsis
  • MODS multiple organ failure
  • IBD chronic inflammatory bowel disease
  • UC chronic inflammatory bowel disease
  • Pancreatitis peritonitis
  • rheumatoid diseases inflammatory skin diseases as well as inflammatory eye diseases.
  • combinations according to the invention can likewise be used for the treatment and / or prophylaxis of autoimmune diseases.
  • the combinations according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of fibrotic diseases of the internal organs such as the lung, heart, kidney, skin, bone marrow and especially the liver, as well as dermatological fibroses and fibrotic diseases of the eye suitable.
  • fibrotic disorders includes in particular the following terms liver fibrosis, cirrhosis of the liver, pulmonary fibrosis, endomyocardial fibrosis, nephropathy, glomerulonephritis, interstitial renal fibrosis, fibrotic damage as a result of diabetes, bone marrow fibrosis and similar fibrotic diseases, systemic sclerosis, Scleroderma, digital ulcerations, morphaea, keloids, hypertrophic scarring (also after surgery), nevi, diabetic retinopathy, proliferative vitroretinopathy and connective tissue disorders (eg sarcoidosis).
  • the combinations according to the invention are suitable for combatting postoperative scar formation, e.g. as a result of glaucoma surgery.
  • combinations according to the invention can be used alone or as needed in combination with other active ingredients.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the combinations according to the invention and one or more further active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • Anti-hypertensives exemplarily and preferably from the group of angiotensin II receptor antagonists, ACE inhibitors, calcium antagonists, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocortics - co-receptor antagonists and diuretics; • organic nitrates and NO donors, such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, and inhaled NO;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • PDE phosphodiesterases
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances;
  • Lipid metabolism-modifying agents by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as, for example, and HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors and lipoprotein (a) antagonists.
  • cholesterol synthesis inhibitors such as, for example, and HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • ACAT inhibitors such as, for example, and HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • CETP inhibitors such as, for example, and HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • CETP inhibitors such as, for example, and H
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.
  • the combinations according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the combinations according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as by way of example and preferably ximaglagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin or clexane.
  • a thrombin inhibitor such as by way of example and preferably ximaglagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin or clexane.
  • the combinations according to the invention are administered in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • a GPIIb / IIIa antagonist such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • the combinations according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaraban, DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-31 12, YM- 150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably rivaraban, DU-176b,
  • the combinations according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the combinations according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin II receptor antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticoid receptor Understood antagonists and diuretics.
  • the combinations according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the combinations according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the combinations according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker, such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, carazalol, Sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucindolol.
  • a beta-receptor blocker such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol,
  • the combinations according to the invention are administered in combination with an angiotensin all-antagonist, such as by way of example and preferably losartan, valsartan, candesartan, embusartan, olmesartan, olmesartan-medoxomil, eprosartan, azilsartan or telmisartan.
  • an ACE inhibitor such as by way of example and preferably enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the combinations according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist, such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the combinations according to the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • a mineralocorticoid receptor antagonist such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • the combinations according to the invention are used in combination with a loop diuretic such as furosemide, torasemide, bumetanide and piretanide, with potassium-sparing diuretics such as amiloride and triamterene, with aldosterone antagonists such as spironolactone, potassium canrenoate and eplerenone, and thiazide diuretics.
  • a loop diuretic such as furosemide, torasemide, bumetanide and piretanide
  • potassium-sparing diuretics such as amiloride and triamterene
  • aldosterone antagonists such as spironolactone, potassium canrenoate and eplerenone
  • thiazide diuretics such as hydrochlorothiazide, chlorthalidone, xipamide, and indapamide.
  • lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and lipoprotein (a) antagonists understood.
  • CETP inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • ACAT inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • MTP inhibitors MTP inhibitors
  • PPAR alpha PPAR alpha
  • PPAR gamma and / or PPAR delta agonists cholesterol absorption inhibitors
  • polymeric bile acid adsorbers bile acid
  • the combinations according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as, for example and preferably, dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-1).
  • a CETP inhibitor such as, for example and preferably, dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-1).
  • the combinations according to the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist, such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214) ,
  • a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214) ,
  • the combinations according to the invention in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins as exemplified and preferably, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • the combinations according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as, by way of example and by way of preference, BMS-188494 or TAK-475.
  • the combinations according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimbe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor such as by way of example and preferably avasimbe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the combinations according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor, such as by way of example and preferably implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • an MTP inhibitor such as by way of example and preferably implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the combinations according to the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist, such as by way of example and preferably pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR delta agonist such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • the combinations according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the combinations according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as by way of example and preferably orlistat.
  • the combinations according to the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • AS BT IBAT
  • the combinations according to the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist, such as by way of example and preferably gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as by way of example and preferably gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • the combinations according to the invention are administered in combination with a SGLT2 inhibitor (sodium dependent glucose transporter), such as, for example, dapagliflozin, empagliflozin, canagliflozin, ipragliflozin and toofogliflozin.
  • SGLT2 inhibitor sodium dependent glucose transporter
  • the combinations according to the invention are administered in combination with a myosin activator, such as, for example, Omecamtiv mercabil.
  • the combinations according to the invention are administered in combination with an HCN channel inhibitor, such as, for example, ivabradine.
  • an HCN channel inhibitor such as, for example, ivabradine.
  • the components can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the combinations according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the inventive combinations rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds which are part of the combination in crystalline and / or amorphous and / or dissolved form, such as eg Tablets (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings, which control the release of the compounds on which the combinations according to the invention are based), tablets or films rapidly breaking down in the oral cavity, films / lyophilisates, capsules ( hard or soft gelatin capsules, for example), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • eg Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings, which control the release of the compounds on which the combinations according to the invention are based
  • tablets or films rapidly breaking down in the oral cavity, films / lyophilisates, capsules ( hard or soft gelatin capsules, for example), dragees, granules, pellets,
  • Preferred forms of administration include tablet form (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings which control the release of the compounds on which the combinations according to the invention are based), tablets or films rapidly disintegrating in the oral cavity.
  • Wafers and particularly preferred forms of administration are tablet form (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings, which inhibit the release of the tablets according to the invention. control combinations of underlying components), rapidly disintegrating tablets or films / wafers in the oral cavity.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicaments including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or eye preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (eg plasters)
  • milk pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • oral or parenteral administration is preferred.
  • oral administration is more preferred.
  • the components can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous the components can be administered together or sequentially or separately in a combined unit dosage form, in two separate unit dosage forms, or in three separate unit dosage forms.
  • the unit dosage form may also be a fixed combination
  • a therapeutically effective amount of each component of the combination of the invention may be administered simultaneously or sequentially in any order.
  • the components may be in a so-called sustained-release formulation, in which the release of the components according to the invention takes place at different times.
  • sustained-release formulation in which the release of the components according to the invention takes place at different times.
  • a tablet with delayed dissolving Coatings each containing one or more components of the combinations of the invention.
  • the dosage of the selective partial adenosine A1 receptor agonist when dosed orally, is about 5-40 mg. In one embodiment of the invention, in oral administration, the dosage of the compound of formula (S6) is about 1, 25-20 mg.
  • the dosage of the compound of formula (S3) when dosed orally, is about 0.5-2.5 mg.
  • the dosage of the compound of the formula (S29) when dosed orally, is about 2.5-20 mg.
  • the compound of formula (S6) is provided perorally as a tablet and comprises an effective amount of, for example, 1.25 to 20 mg of the compound of formula (S6) which can be administered to patients once daily.
  • the compound of formula (S3) is provided perorally as a tablet and comprises an effective amount of, for example, 0.5-2.5 mg of the compound of formula (S3) which can be administered to patients three times daily.
  • the compound of formula (S29) is provided perorally as a tablet and comprises an effective amount of, for example, 2.5 to 20 mg of the compound of formula (S29) which can be administered to patients once daily.
  • the dosages described above may be formulated within the scope of the invention as a fixed-dose combination, wherein the preferred unitary forms may be tablets or capsules.
  • the dosage of the selective partial adenosine A1 receptor agonist is about 5-40 mg OD
  • the dosage of the sGC stimulator and / or activator is about 1.25-10 mg up to 15-20 mg OD.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft selektive partielle Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten in Kombination mit Stimulatoren und/oder Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase (sGC) und deren Anwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf- und renalen Erkrankungen.

Description

Selektive partielle Adenosin A1 Rezeptor-Aqonisten in Kombination mit Stimulatoren und/oder Aktivatoren der löslichen Guanylatcvclase (sGC)
Die vorliegende Erfindung betrifft selektive partielle Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten in Kombination mit Stimulatoren und/oder Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase (sGC) und deren An- wendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf- und renalen Erkrankungen.
Adenosin, ein Purin-Nukleosid, ist in allen Zellen vorhanden und wird unter einer Vielzahl von physiologischen und pathophysiologischen Stimuli freigesetzt. Adenosin entsteht intrazellulär beim Abbau von Adenosin-5'-monophosphat (AMP) und S-Adenosylhomocystein als Zwischenprodukt, kann jedoch aus der Zelle freigesetzt werden und übt dann durch Bindung an spezifi- sehe Rezeptoren Funktionen als hormonähnliche Substanz oder Neurotransmitter aus.
Unter normoxischen Bedingungen ist die Konzentration des freien Adenosins im Extrazellulärraum sehr niedrig. Die extrazelluläre Konzentration von Adenosin erhöht sich in den betroffenen Organen jedoch dramatisch unter ischämischen bzw. hypoxischen Bedingungen. So ist beispielsweise bekannt, dass Adenosin die Durchblutung der Herzkranzgefäße steigert und kardi- oprotektiv wirkt. Weiterhin wirkt es auf den Blutdruck, die Herzfrequenz, auf die Ausschüttung von Neurotransmittern und auf die Lymphozyten-Differenzierung. In der Niere wirkt es renopro- tektiv. In Adipozyten ist Adenosin in der Lage, die Lipolyse zu hemmen und somit die Konzentration an freien Fettsäuren und Triglyceriden im Blut zu senken.
Diese Wirkungen von Adenosin zielen darauf ab, das Sauerstoffangebot der betroffenen Organe zu erhöhen, die Energieproduktion effizienter zu machen bzw. den Stoffwechsel dieser Organe zu drosseln, um damit unter ischämischen oder hypoxischen Bedingungen eine Anpassung des Organstoffwechsels an die Organdurchblutung zu erreichen.
Die Wirkung von Adenosin wird über spezifische Rezeptoren vermittelt. Bekannt sind bisher die Subtypen A1 , A2a, A2b und A3. Als„Adenosinrezeptor-selektive Liganden" werden erfindungs- gemäß solche Substanzen bezeichnet, die selektiv an einen oder mehrere Subtypen der Adenosin rezeptoren binden und dabei entweder die Wirkung des Adenosin nachahmen (Adenosin- Agonisten) oder dessen Wirkung blockieren (Adenosin-Antagonisten) können.
Die Wirkungen dieser Adenosin-Rezeptoren werden intrazellulär durch den Botenstoff cAMP vermittelt. Im Falle der A1 -Rezeptoren bewirkt eine Hemmung der Adenylatzyklase eine Ab- nähme des intrazellulären cAMP-Gehalts.
Im Herz-Kreislaufsystem sind die Hauptwirkungen der Aktivierung von Adenosin- A1 Rezeptoren: Bradykardie, negative Inotropie, Protektion des Herzens vor Ischämie („preconditioning") und Verbesserung der Energieproduktion und Nutzung. In der Niere hat die Aktivierung von A1 Rezeptoren Auswirkung auf die Diurese und schütz die Nierenfunktion bei Nierenerkankungen und Ischämien.
Die kardioprotektive Wirkung der A1 -Rezeptoren im Herzen kann unter anderem durch die Akti- vierung dieser A1 -Rezeptoren durch spezifische A1 -Agonisten für die Behandlung und Organprotektion bei akutem Myokardinfarkt, akutem Koronarsyndrom, Herzinsuffizienz, Bypass Operationen, Herzkatheter-Untersuchungen und Organtransplantationen genutzt werden. Allerdings haben volle A1 Rezeptor-Agonisten den Nachteil, dass es auch zur Induktion von nichtgewünschten physiologischen Wirkungen, wie Bradykardie bis hin zum AV Block und zentralen CNS Effekten kommen kann. Dies kann durch partielle A1 Rezeptor-Agonisten umgangen werden. Partielle A1 Rezeptor-Agonisten haben eine geringere Effizienz am A1 Rezeptor als volle Rezeptoren und resultieren in einer selektiven Aktivierung von physiologischen Effekten mit einer hohen Rezeptorreserve. Sie bewirken beim Menschen im Herzen eine Kardioprotektion und Ökonomisierung der Energiegewinnung in geschädigten Kardiomyozyten ohne eine signifikante Wirkung auf die Herzfrequenz oder den Blutdruck zu haben.
Die protektive Wirkung von partiellen A1 Rezeptor-Agonisten in der Niere kann für die Behandlung und Organprotektion von chronischen Nierenerkrankungen genutzt werden.
In Adipozyten bewirkt die Aktivierung von A1 -Rezeptoren eine Inhibition der Lipolyse. Die Wirkung von partiellen A1 Rezeptor-Agonisten auf den Lipid-Stoffwechsel führt zu einer Senkung von freien Fettsäuren. Eine Senkung der Lipide wiederum kann bei Patienten mit Metabolischem Syndrom und bei Diabetikern zur Verringerung der Insulinresistenz und zur Verbesserung der Symptomatik führen.
Die zuvor genannte Selektivität auf dem A1 Rezeptor lässt sich bestimmen durch die Wirkung der Substanzen an Zelllinien, die nach stabiler Transfektion mit der entsprechenden cDNA den A1 Rezeptor exprimieren (siehe J. Biol. Chem. 1992, 267, 10764-10770). Die Wirkung der Substanzen an solchen Zelllinien lässt sich erfassen durch biochemische Messung des intrazellulären Botenstoffes cAMP (siehe Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1998, 357, 1-9). Der Grad der Partialität kann durch einen GTP-Shift Assay evaluiert werden (siehe J. Med. Chem. 1995, 38, 4000-4006). Bei den aus dem Stand der Technik bekannten, als„Adenosinrezeptor-spezifisch" geltenden Liganden handelt es sich überwiegend um Derivate auf Basis des natürlichen Adenosins (siehe Bioorg. Med. Chem. 1998, 6, 619-641 ). Diese bekannten Adenosin-Liganden haben jedoch meistens den Nachteil, dass sie nach oraler Applikation nur sehr schwach oder sehr kurzzeitig wirksam sind oder unerwünschte Nebenwirkungen auf z. B. das Zentralnervensystem (ZNS) ha- ben (siehe Curr. Topics Med. Chem. 2003, 3, 369-385; Exp. Opin. Invest. Drugs 2008, 17, 1901- 1910). Deshalb werden sie überwiegend nur für experimentelle Zwecke verwendet. In der Therapie von Herz-Kreislauf und renalen Erkrankungen spielen A1 R Agonisten bisher keine Rolle und es gibt keine Medikamente in der Klinik, die diesen Mechanismus adressieren. Prodrugs sind Derivate eines Wirkstoffs, die in vivo eine ein- oder mehrstufige Biotransformation enzymatischer und/oder chemischer Art durchlaufen, bevor der eigentliche Wirkstoff freigesetzt wird. Ein Prodrug-Rest wird in der Regel genutzt, um das Eigenschaftsprofil des zu Grunde liegenden Wirkstoffs zu verbessern (J. Med. Chem. 2004, 47, 2393-2404; H. Bundgaard (Ed.), Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities, Elsevier Science Publishers B.V., 1985; Curr. Drug Metab. 2003, 4, 461-485; Curr. Eye Res. 2004, 26, 151-163). Um ein optimales Wirkprofil zu erreichen, muss dabei das Design des Pro- drug-Restes ebenso wie der angestrebte Freisetzungsmechanismus sehr genau auf den individuellen Wirkstoff, die Indikation, den Wirkort und die Applikationsroute abgestimmt werden. Eine große Zahl von Arzneimitteln wird als Prodrugs verabreicht, die gegenüber dem zu Grunde lie- genden Wirkstoff eine verbesserte Bioverfügbarkeit aufweisen, beispielsweise erzielt durch eine Verbesserung des physikochemischen Profils, speziell der Löslichkeit, der aktiven oder passiven Absorptionseigenschaften oder der gewebespezifischen Verteilung.
Therapieansätze zur Behandlung von Erkrankungen des Herz- und Herzkreislaufsystems, Nieren- und kardio-renalen oder des Lungen und kardio-pulmonären Systems und fibrotischen Er- krankungen greifen in verschiedene Regelsysteme und Übertragungssysteme ein.
Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugerzellen ist das cyclische Guano- sinmonophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP- System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriphos- phat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriuretische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchstwahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatori- sehen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch Kohlenmonoxid (CO) ist in der Lage, an das Eisen-Zentralatom des Häms zu binden, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO. Die partikulären, membranständigen Gua- nylateyclasen bestehen aus der zytosolischen katalytischen Domäne, einer Transmembranregi- on und der extrazellulären Liganden-bindenden Domäne. Die Bindung natriuretischer Peptide an die extrazelluläre Liganden-bindenden Domäne führt zur Aktivierung der katalytischen Domäne und die Biosynthese von cGMP aus GTP. Neutrale Endopeptidase (Neprilysin) inaktiviert natriuretische Peptide durch proteolytische Spaltung und wirkt folglich inhibierend auf die parti- kuläre Guanylatcyclase.
Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phosphodiesterasen, lonenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion, der neuronalen Signalübertra- gung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter pathophysiologischen Bedingungen kann das NO/cGMP-System supprimiert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, einer Plättchenaktivierung, einer vermehrten Zell- proliferation, endothelialer Dysfunktion, Arteriosklerose, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Thrombosen, Schlaganfall und sexueller Dysfunktion führen kann. Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen abzielende NO-unabhängige Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz.
Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher überwiegend Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf direkte Freisetzung von NO be- ruht. Dieses wird durch Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriff am Eisen-Zentralatom des Häms. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheidenden Nachteilen dieser Behandlungsweise.
Durch sGC-Aktivatoren und Stimulatoren werden die native wie auch die Häm-freie Forme der löslichen Guanylatcyclase direkt aktiviert bzw. stimuliert. Durch sGC-Aktivatoren ist es möglich, auch oxidierte Formen der löslichen Guanylatcyclase und letztendlich auch die Häm-freie Form der sGC unabhängig von NO direkt zu stimulieren. Diese oxidierte/Häm-freie Form könnte sich in Geweben, die oxidativem Stress ausgesetzt sind, in höheren Konzentrationen anreichern, so dass es durch den Einsatz von sGC-Aktivatoren auch zu einer gerichteten Behandlung von Geweben, die unter oxidativem Stress stehen, kommen sollte. Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht demnach in der Bereitstellung von Kombinationen pharmazeutischer Wirkstoffe zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Krankheiten insbesondere auch der Herzinsuffizienz, welche die Mortalität und/oder Morbidität in Patienten verringern, in dem die Wirkung der Stimulation und/oder Aktivierung der Guanylatcyclase zusammen mit der kardioprotektive Wirkung der Aktivierung von Adenosine A1 Rezeptoren kombiniert werden.
Zur Lösung dieser Aufgabe wurden selektive partielle Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten synthetisiert, die in human-relevanten präklinischen Modellen keine Wirkung auf den Blutdruck und die Herzfrequenz, dafür aber eine kardioprotektive Wirkung zeigen. Da der Mechanismus der protektiven Wirkung der partiellen A1 Rezeptor-Agonisten unabhängig von der Wirkweise von sGC- Stimulatoren und/oder -Aktivatoren ist, ist eine Kombination beider Medikamente möglich und soll zu einer weiteren Verringerung von Mortalität und/oder Morbidität, ohne zusätzliche hämodynami- sche Effekte führen.
Die Lösung der oben gestellten Aufgabe und Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die im Folgenden genannten Kombinationen aus selektiven partiellen Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten mit sGC-Stimulatoren und/oder -Aktivatoren.
Die Kombination von selektiven partiellen Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten mit einem sGC- Stimulator und/oder -Aktivator führt zu einer weiteren Kardioprotektion, da zwei voneinander unabhängige protektive Systeme, die sich ergänzen können, zusammen aktiviert werden. Die Kombination eignet sich daher zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, vorzugsweise von kardiovaskulären Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion oder Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejekti- onsfraktion und renalen Erkrankungen.
Bevorzugte sGC-Stimulatoren und -Aktivatoren im Rahmen der vorliegenden erfindungsgemäßen Kombinationen sind:
• 2-[1-(2-Fluorbenzyl)-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-(4-morpholinyl)-4,6-pyrimidindiamin (S1 ), offenbart als Beispiel 16 in WO 00/06569,
Figure imgf000006_0001
2-[1-(2-Fluorbenzyl)-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinam (S2), offenbart als Beispiel 1 in WO 02/42301 ,
Figure imgf000007_0001
Methyl-4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyrimidinyl- (methyl)carbamat (S3), offenbart als Beispiel 8 in WO 03/095451 ,
Figure imgf000007_0002
Methyl-4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyrimidinyl- carbamat (S4), offenbart als Beispiel 5 in WO 03/095451
Figure imgf000007_0003
4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}methyl)benzoe- säure (S5), offenbart als Beispiel 8a in WO 01/19780,
Figure imgf000008_0001
Methyl-{4,6-diamino-2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzyl)-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyn yl}carbamat (S6), Methyl-{4,6-diamino-2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzyl)-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyri- din-3-yl]pyrimidin-5-yl}methylcarbamat (S7), Methyl-{4,6-diamino-2-[5-fluor-1 -(2-fluorben- zyl)-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}(2,2,2-trifluorethyl)carbamat (S8), offenbart in WO 201 1/147809,
Figure imgf000008_0002
5-Chlor-2-[(5-chlor-2-thienyl)sulfonylamino]-N-(4-morpholinosulfonylphenyl)benzamid als Natriumsalz (S9), 2-(4-Chlor-phenylsulfonylamino)-4,5-dimethoxy-N-(4-(thiomorpholin-4- sulfon l)-phenyl)-benzamid (S10), offenbart in WO00/02851 ,
Figure imgf000008_0003
1-{6-[5-Chlor-2-({4-trans-4-}trifluormethyl)cyclohexyl]benzyl}oxy)phenyl]pyridin-2-yl}-5- (trifluormethyl)-1 H-pyrazol-4-carbonsäure (S11 ), offenbart in WO 2009/032249,
Figure imgf000009_0001
1-[6-(2-(2-Methyl-4-(4-trifluormethoxyph
thyl)pyrazol-4-carbonsäure (S12), offenbart in WO 2009/071504,
Figure imgf000009_0002
1 -({2-[3-Chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-5-methyl-1 ,3-thiazol-4-yl}methyl)-1 H-pyrazol-4-car- bonsäure (S14), 4-({2-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-1 ,3-thiazol-4-yl}methyl)benzoesäure (S15) und 1 -({2-[2-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]-5-methyl-1 ,3-thiazol-4-yl}methyl)-1 H-pyrazol-4- carbonsäure (S16 offenbart in WO 2009/123316,
Figure imgf000009_0003
4-Amino-2-[5-chlor-3(3,3,3-trifluorpropyl)-1 H-indazol-1yl]-5,5-dimethyl-57-dihydro-6H-py lo[2,3-d]pyrimidin-6-on (S17), 4-Amino-2[5-chlor-3-(2!3,6-trifluorbenzyl)-1 H-indazol-1 yl]-5,5- dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (S18), 4-Amino-5,5-dimethyl-2-[3- (2!3!6-trifluorbenzyl)-1 H-thieno[3!4-c]pyrazol-1-yl]-5!7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6- on (S19), 4-Amino-5!5-dimethyl-2-[3-(2!3,6-trifluorbenzyl)-1 H-thieno[2,3-d]pyrazol-1-yl]-5,5- dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (S20), 4-Amino-5,5-dimethyl-2-[7- (2,3,6-trifluorbenzyl)imidazo[1 ,5-b]pyridazin-5-yl]-57-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (S21), 4-Amino-2-[6-chlor-3-(2,3!6-trifluorbenzyle)imidazo[1 !5-a]pyridin-1-yl]]-5,5-di 5!7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (S22), 4-Amino-2-[6-fluor-3-(2!3,6-trifluorbenzyl)- imidazo[1 ,5-a]pyridin-1-yl]]-5,5-dimethyl-57^^ (S23), 4-Amino-2-[6-fluor-3-(2,3,6-trifluorbenzyl)6-fluorimidazo[1 ,5-a]pyridin-1-yl]-5,5-dimethyl-5,7- dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (S24), 4-Amino-5!5-dimethyl-2-[3-(2!4,6-trifluorben- zyl)imidazo[1 ,5-a]pyridin-1-yl]]-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (S25), 4-Amino- 2-[3-(2-cyclopentylethyl)imidazo[1 ,5-a]pyridin-1-yl]-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-6-on (S26), offenbart in WO 2010/065275,
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
3-(4-Amino-5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-1 H-pyrazolo[3,4-ö]
bekannt als BAY 41-2272 offenbart als Beispiel 1 in WO 00/06568,
Figure imgf000011_0002
2-{5-Fluor-1-[(3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl}-5-methyl-5-(trffl methyl)-4-[(3,3,3-trifluoφropyl)amino]-5J-dihydro-6H-pyrrolo[2!3-d]pyrimidin-6-on (S28), offenbart als Beispiel 1 in WO 2014/131760
Figure imgf000012_0001
• 3-(4-chloro-3-{[(2S!3R)-2-(4-chlorophenyl)-4,4,4-trifluoro-3-methylbutanoyl]am
3-cyclopropylpropansäure (S29) offenbart als Beispiel 22 in WO 2012/139888
Figure imgf000012_0002
· 5-{[2-(4-Carboxyphenyl)ethyl][2-(2-{[3-chlor-4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methoxy}phenyl)- ethyl]amino}-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure Formel (S30) und 5-{(4-Carboxy- butyl)[2-(2-{[3-chlor-4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methoxy}phenyl)ethyl]amino3-5,6!7,8- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure der Formel (S31) sind als Beispiele offenbart in WO 2014/012934.
Figure imgf000012_0003
en /V-[(2S)-Amino-2-methylbutyl]-8-[(2,6-difluorobenzyl)oxy]-2,6-dimethylim
din-3-carboxamid (Enantiomer A) der Formel (S32), eni-/V-(2-Amino-2-methylbutyl)-8-[(2,6- difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[1 ,2-a]pyridin-3-carboxamid (Enantiomer B) der Formel (S33), eni-N-(2-Amino-5,5!5-trifluoro-2-methylpentyl)-2!6-dimethyl-8-[(2!3,6-trifluorben- zyl)oxy]imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-carboxamid (Enantiomer B) der Formel (S34), eni-N-(2- Amino-5,5,5-trifluoro-2-methylpentyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[1 ,2-a]- pyridin-3-carboxamid (Enantiomer B) der Formel (S35), eni-N-(2-Amino-5,5,5-trifluoro-2- methylpentyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[1 ,2-a]pyridin-3-carboxamid (Enantiomer A) der Formel (S36), eni-N-(2-Amino-3-fluor-2-methylpropyl)-2,6-dimethyl-8- [(2,3,6-trifluorbenzyl)oxy]imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-carboxamid (Enantiomer B) der Formel (S37), eni-N-(2-Amino-3-fluor-2-methylpropyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimid- azo[1 ,2-a]pyridin-3-carboxamid (Enantiomer B) der Formel (S38), eni-N-(2-Amino-3-fluor-2- methylpropyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[1 ,2-a]pyridin-3-carboxamid (Enantiomer A) der Formel (S39) rac-N-(2-Amino-3-fluoro-2-methylpropyl)-8-[(2,6-difluor- benzyl)oxy]-2,6-dimethylimidazo[1 ,2-a]pyridin-3-carboxamid Formiat der Formel (S40), eni- N-(2-Amino-3-fluor-2-methylpropyl)-2!6-dimethyl-8-[(2,3!6-trifluorbenzyl)oxy]imidazo[1 ,2-a]- pyridin-3-carboxamid (Enantiomer A) der Formel (S41 ), eni-N-(2-Amino-3-fluor-2-methyl- propyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-6-(difluormethyl)-2-methylimidazo[1 ,2-a]pyridin-3-carbox- amid (Enantiomer B) der Formel (S44), eni-N-(2-Amino-3-fluor-2-methylpropyl)-8-[(2,6- difluorbenzyl)oxy]-6-(difluormethyl)-2-methylimidazo[1 ,2-a]pyridin-3-carboxamid (Enantiomer A) der Formel (S45), eni-N-(2-Amino-3-fluor-2-methylpropyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-6- (fluormethyl)-2-methylimidazo[1 ,2-a]pyridin-3-carboxamid der Formel (S46) sind als Beispiele offenbart in WO 2014/068099.
Figure imgf000013_0001
-13-
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Verbindungen der Formeln (S1 ), (S2), (S3), (S4), (S6)-(S8), (S17)-(S27) und (S32)-(S44) sind als sGC-Stimulatoren bekannt.
Verbindungen der Formeln (S5) und (S9)-(S16), (S29), (S30) und (S31 ) sind als sGC-Aktiva- toren bekannt.
Bevorzugt im Rahmen der erfindungsgemäßen Kombinationen sind sGC-Stimulatoren der Formeln (S1 ), (S2), (S3), (S4), (S6)-(S8) und (S17)-(S27) und Aktivatoren der Formeln (S5) und (S9)-(S16) und (S29).
Bevorzugte sGC-Stimulatoren im Rahmen der erfindungsgemäßen Kombinationen sind die Verbindungen der Formeln (S1 ), (S2), (S3), (S4), (S6), (S7), (S27) und (S28).
Besonders bevorzugt im Rahmen der erfindungsgemäßen Kombinationen sind die sGC-Stimu- latoren der Formeln (S3), (S4), (S6), (S7) und (S28).
Besonders bevorzugt im Rahmen der erfindungsgemäßen Kombinationen sind die sGC- Stimulatoren der Formeln (S3) und (S6).
Besonders bevorzugt im Rahmen der erfindungsgemäßen Kombinationen ist der sGC-Stimula- tor der Formel (S6). Besonders bevorzugt im Rahmen der erfindungsgemäßen Kombinationen ist der sGC-Stimu- lator der Formel (S3).
Besonders bevorzugt im Rahmen der erfindungsgemäßen Kombinationen ist der sGC-Aktivator der Formel (S29) zu nennen. Selektive partielle Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten sind bereits bekannt: In WO 01/25210, WO 02/070484, WO 02/070485, WO 2002/070520, WO 03/053441 , WO 2008/028590, WO 2008/064789, WO 2009/100827, WO 2009/015776, WO 2009/015812, WO 2009/1 12155 und WO 2009/143992 werden verschiedenartige, substituierte 3,5-Dicyano-6-aminopyridine als Adenosin- rezeptor-Liganden für die Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen offenbart. WO 2006/027142 beschreibt substituierte Phenylaminothiazole, WO 2008/064788 beschreibt zyklisch substituierte 3,5-Dicyanopyridine, WO 2009/080197 offenbart substituierte azabicyclische Aden- soninrezeptor Liganden, WO 2009/01581 1 , WO 2009/015812, WO 2010/072314 und WO 2010/072315 beschreiben Aminosäureester-Prodrugs von 3,5-Dicyano-6-aminopyridinen. In der WO2010/086101 werden weitere Adenosinrezeptor-Liganden für die Behandlung von kardiovas- kulären Erkrankungen offenbart. In WO 03/053441 und WO 07/073855 (A1 ) werden selektive A1- Rezeptor Agonisten vom Typ 2-Thio-3,5-Dicyano-4-Phenyl-6-Aminopyridin in Kombination mit Aminoglykosiden zum Schutz renaler Zellen vor Antibiotika-induzierter Nierenzellschädigung beschrieben. WO2009/01581 1 offenbart Prodrug-Derivate von 2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1 ,3- thiazol-4-yl]methyl}thio)-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]pyridin-3,5-dicarbonitril und sowie unter an- derem deren Verwendung bei akutem Nierenversagen und Nephropathie. In WO 10/086101 werden verschiedene alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Pro-Drugs sowie neben der vornehmlichen Verwendung bei Herz-Kreislauferkrankungen unter anderem auch deren Verwendung bei Nierenerkrankungen beschrieben.
Bevorzugte selektive partielle Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten im Rahmen der vorliegenden erfindungsgemäßen Kombinationen sind:
• 2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phe- nyl]pyridin-3,5-dicarbonitril (bekannt aus WO 03/053441 , auch bekannt als Capadenoson) der Formel (1 )
Figure imgf000017_0001
2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-6-(diethylamino)-4- ethoxy)phenyl]pyridin-3,5-dicarbonitril (bekannt aus WO 2010/086101 ) der Formel (2)
Figure imgf000017_0002
2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-6-(3- methoxyazetidin-1-yl)pyridin-3,5-dicarbonitril (bekannt aus WO 2010/086101 ) der Formel (3)
Figure imgf000017_0003
2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-6- (pyrrolidin-1-yl)pyridin-3,5-dicarbonitril (bekannt aus WO 2010/086101 , auch bekannt als Neladenoson) der Formel (4)
Figure imgf000018_0001
2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl^ (piperidin-1- l)pyridin-3,5-dicarbonitril (bekannt aus WO 2010/086101 ) der Formel (5)
Figure imgf000018_0002
2-{4-[2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyan-6-(pyrrolidin-1-yl)- pyridin-4-yl]phenoxy}ethyl-L-ornithinat-Bis(trifluoracetat) (bekannt aus WO 2010/086101 ) der Formel 6)
Figure imgf000018_0003
2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanpyridin-4-yl]- phenoxy}ethyl-L-ornithinat-Dihydrochlorid (bekannt aus WO 2009/015812) der Formel (7)
Figure imgf000019_0001
2-{4-[2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyan-6-(pyrrolidin din-4-yl]phenoxy}ethyl-N-[(2S)-2,4-diaminobutanoyl]-L-alaninat-Dihydrochlorid (bekannt aus WO 2010/086101 ) der Formel (8)
Figure imgf000019_0002
2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanpyridin-4^ yl]phenoxy}ethyl-N-[(2S)-2,4-diaminobutanoyl]-L-alaninat-Dihydrochlorid (bekannt aus WO 2009/01581 1 ) der Formel (9)
Figure imgf000019_0003
(9) 2-{4-[2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyan-6-(pyrroli din-4-yl]phenoxy}ethyl-L-lysyl-L-alaninat-Dihydrochlorid (bekannt aus WO 2010/086101 ) der Formel 10)
Figure imgf000020_0001
2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanpyridin-4^ yl]phenoxy}ethyl-L-lysyl-L-alaninat-Dihydrochlorid (bekannt aus WO 2009/01581 1 ) der Formel 11 )
Figure imgf000020_0002
2-{4-[2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyan-6-(pyrrolidin-1-yl)pyri- din-4-yl]phenoxy}ethyl-L-alanyl-L-alaninat-Hydrochlorid (bekannt aus WO 2010/086101 , auch bekannt als Neladenoson bialanat) der Formel (12)
Figure imgf000021_0001
2-{4-[2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyan-6-(pyrroli
din-4-yl]phenoxy}ethyl-L-argyl-L-alaninat-Dihydrochlorid (bekannt aus WO 2010/086101 ) der Formel 13)
Figure imgf000021_0002
2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanpyridin-4^ yl]phenoxy}ethyl-L-argyl-L-alaninatdihydrochlorid (bekannt aus WO 2009/01581 1 ) der Formel (14)
Figure imgf000021_0003
2-{4-[2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyan-6-(py yl)pyridin-4-yl]phenoxy}ethyl-L-histidyl-L-alaninat-Dihydrochlorid (bekannt aus WO
2010/086101 der Formel (15)
Figure imgf000022_0001
• 2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanpyridin-4- yl]phenoxy}ethyl-L-histidyl-L-alaninatdihydrochlorid (bekannt aus WO 2009/01581 1 ) der Formel 16)
Figure imgf000022_0002
Bevorzugt im Rahmen der erfindungsgemäßen Kombinationen sind selektive partielle Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten der Formeln (4), (12), (1 ) und (11 ).
Besonders bevorzugt im Rahmen der erfindungsgemäßen Kombinationen sind die selektiven partiellen Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten der Formeln (4) und (12).
Die erfindungsgemäßen Kombinationen erlauben eine effektive Behandlung von Herz-Kreislauf- Krankheiten insbesondere auch der Herzinsuffizienz, wobei die Mortalität und/oder Morbidität in Patienten weiter verringert wird ohne den mittleren arteriellen Blutdruck oder die Herzfrequenz signifikant zu beeinflussen. Damit konnten die oben beschriebenen Nachteile der im Stand der Technik bekannten Therapieformen, wie, der noch immer hohe Bedarf an einer weiteren Sen- kung der Morbidität und/oder Mortalität ohne zusätzliche hämodynamische Wirkung, weiter adressiert werden.
Darüber hinaus wird von den erfindungsgemäßen Kombinationen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches und pharmakokinetisches Wirkspektrum erwartet. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Anwendung von selektiven partiellen Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten in Kombination mit einem sGC-Stimulator und/oder -Aktivator zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen z.B. Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion oder Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion und renalen Erkrankungen sowie anderen Krankheitserscheinungen (Z.B. Endorganschäden, die Herz und Niere betreffen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind selektive partielle Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten in Kombination mit einem sGC-Stimulator und/oder -Aktivator sowie deren Anwendung zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen z.B. Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion oder Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion und renalen Erkrankungen sowie anderen Krankheitserscheinungen (z.B. Endorganschäden, die Herz und Niere betreffen.
Bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind selektive partielle Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten in Kombination mit einem sGC-Stimulator und/oder -Aktivator, wie beispielhaft und vorzugsweise die Verbindungen der Formeln (S6), (S3) und (S29).
Bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen enthaltend die Ver- bindung der Formel (4) und die Verbindung der Formel (S6).
Bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen enthaltend die Verbindung der Formel (4) und die Verbindung der Formel (S3).
Bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen enthaltend die Verbindung der Formel (4) und die Verbindung der Formel (S29). Bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen enthaltend die Verbindung der Formel (12) und die Verbindung der Formel (S6).
Bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen enthaltend die Verbindung der Formel (12) und die Verbindung der Formel (S3).
Bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen enthaltend die Ver- bindung der Formel (12) und die Verbindung der Formel (S29).
Die zu kombinierenden Komponenten können als Salze vorliegen. Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der zu kombinierenden Verbin- düngen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der zu kombinierenden Verbindungen verwendet werden können.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind erfindungsgemäße Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, wobei die Verbindung der Formel (4) einmal täglich und ein sGC-Stimulator und/oder -Aktivator, bevorzugt eine der Verbindungen (S6), (S3) und (S29) einmal täglich verabreicht wird.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind erfindungsgemäße Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, wobei 5-40 mg der Verbindung der Formel (4) und 1 ,25-20 mg der Verbindung der Formel (S6) verabreicht werden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind erfindungsgemäße Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, wobei 5-40 mg der Verbindung der Formel (4) und 2,5-20 mg der Verbindung der Formel (S9) verabreicht werden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind erfindungsgemäße Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, wobei die Verbindung der Formel (12) einmal täglich und ein sGC-Stimulator und/oder -Aktivator, bevorzugt eine der Verbindungen (S6) und (S29) einmal täglich verabreicht wird.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind erfindungsgemäße Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, wobei 5-40 mg der Verbindung der Formel (12) und 1 ,25-20 mg der Verbindung der Formel (S6) verabreicht werden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind erfindungsgemäße Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, wobei 5-40 mg der Verbindung der Formel (12) und 2,5-20 mg der Verbindung der Formel (S9) verabreicht werden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Kombinatio- nen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind allein oder in Kombination mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen zur Prävention und/oder Behandlung verschiedener Erkrankungen geeignet, so beispielsweise Erkrankungen des Herzkreislauf-Systems (kardiovaskulären Erkrankungen), zur Kardioprotektion nach Schädigungen des Herzens sowie von Stoffwechsel- und Nie- renerkrankungen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Kombination in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Kombination in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus ACE-Inhibitoren, Renin-Inhibitoren, Beta- Blocker, Acetylsalicylsäure, Diuretika, Calcium-Antagonisten, Statine, Digitalis (Digoxin)-Deri- vate, Calcium-Sensitizer, Nitrate sowie Antithrombotika.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Kombination zur Behandlung verschiedener Erkrankungen, so beispielsweise Erkrankungen des Herzkreislauf-Systems (kardiovaskulären Erkrankungen), zur Kardiopro- tektion nach Schädigungen des Herzens sowie von Stoffwechsel- und Nierenerkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe verschiedener Erkrankungen, so beispielsweise Erkrankungen des Herzkreislauf- Systems (kardiovaskulären Erkrankungen), zur Kardioprotektion nach Schädigungen des Herzens sowie von Stoffwechsel- und Nierenerkrankungen in Menschen und Tieren unter Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Kombination.
Die Erfindung betrifft auch die Kombination von getrennten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Kit-Form. Dies ist ein Kit, das zwei getrennte Einheiten umfasst: Eine pharmazeutische Zusammensetzung eines selektiven partiellen Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten, und eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend einen sGC-Stimulator und/oder -Aktivator.
Die Erfindung betrifft außerdem eine bevorzugte Kit-Form, die zwei Einheiten umfasst: Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die Verbindung der Formel (4) und eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die Verbindung der Formel (S6).
Die Erfindung betrifft außerdem eine bevorzugte Kit-Form, die zwei Einheiten umfasst: Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die Verbindung der Formel (4) und eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die Verbindung der Formel (S3).
Die Erfindung betrifft außerdem eine bevorzugte Kit-Form, die zwei Einheiten umfasst: Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die Verbindung der Formel (4) und eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die Verbindung der Formel (S29).
Die Erfindung betrifft außerdem eine bevorzugte Kit-Form, die zwei Einheiten umfasst: Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die Verbindung der Formel (12) und eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die Verbindung der Formel (S6). Die Erfindung betrifft außerdem eine bevorzugte Kit-Form, die zwei Einheiten umfasst: Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die Verbindung der Formel (12) und eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die Verbindung der Formel (S3).
Die Erfindung betrifft außerdem eine bevorzugte Kit-Form, die zwei Einheiten umfasst: Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die Verbindung der Formel (12) und eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die Verbindung der Formel (S29).
Die Kit-Form ist insbesondere vorteilhaft, wenn die getrennten Komponenten in unterschiedlichen Dosisformen verabreicht werden müssen oder in unterschiedlichen Dosisintervallen verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Kombinationen können daher in Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise Bluthochdruck (Hypertonie), resistente Hypertonie, akute und chronische Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) oder Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, periphere und kardiale Gefäß- erkrankungen, Arrhythmien, Rhythmusstörungen der Vorhöfe und der Kammern sowie Überleitungsstörungen wie beispielsweise atrio-ventrikuläre Blockaden Grad l-lll (AB-Block l-lll), supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Vorhofflimmern, Vorhofflattern, Kammerflimmern, Kammerflattern, ventrikuläre Tachyarrhytmie, Torsade de pointes-Tachykardie, Extrasystolen des Vorhoffs und des Ventrikels, AV-junktionale Extrasystolen, Sick-Sinus Syndrom, Synkopen, AV-Knoten- Reentrytachykardie, Wolff-Parkinson-White-Syndrom, von akutem Koronarsyndrom (ACS), autoimmune Herzerkrankungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvolitis, Aortitis, Kardiomyopathien), Schock wie kardiogenem Schock, septischem Schock und anaphylaktischem Schock, Aneurysmen, Boxerkardiomyopathie (premature ventricular contraction (PVC)), zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Hirnschlag, Herzhypertrophie, transistorischen und ischämischen Attacken, Präeklampsie, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Ödembildung wie beispielsweise pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, peripheren Durchblutungsstörungen, Re- perfusionsschäden, arterielle und venöse Thrombosen, Mikroalbuminurie, Herzmuskelschwä- che, endotheliale Dysfunktion, zur Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysethera- pien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen, sowie mikro- und makrovaskuläre Schädigungen (Vasculitis), erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-1 ), sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe von männlicher erektiler Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion eingesetzt werden. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Herzinsuffizienz, wie auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie akut dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, hy- pertrophe Kardiomyopathie, idiopathische Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidalinsuffizienz, Pulmo- nalklappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabeti- sehe Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, diastolische Herzinsuffizienz sowie systolische Herzinsuffizienz und akute Phasen der Verschlechterung einer bestehenden chronischen Herzinsuffizienz (worsening heart failure).
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Kombinationen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Arteriosklerose, Lipidstoffwechselstörungen, Hypolipoproteinämien, Dyslipi- dämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipidämien, Hypercholesterolämien, Abetelipoproteinämie, Sitosterolämie, Xanthomatose, Tangier Krankheit, Fettsucht (Adipositas), Fettleibigkeit (Obesitas) und von kombinierten Hyperlipidämien sowie des Metabolischen Syndroms, sowie der Diabetes Typ1 eingesetzt werden
Außerdem können die erfindungsgemäßen Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophyla- xe von primärem und sekundärem Raynaud-Phänomen, von Mikrozirkulationsstörungen, Clau- dicatio, peripheren und autonomen Neuropathien, diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Retinopathie, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, Gangren, CREST-Syndrom, Erythematose, Onychomykose, rheumatischen Erkrankungen sowie zur Förderung der Wundheilung verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Kombinationen eignen sich auch zur Be- handlung der Muskeldystrophie, wie der Muskeldystrophie Becker-Kiener (BMD) und Muskeldystrophie Duchenne (DMD).
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe urologischer Erkrankungen wie beispielsweise benignes Prostata-Syndrom (BPS), benigne Prostata-Hyperplasie (BPH), benigne Prostata Vergrößerung (BPE), Blasenentleerungsstörung (BOO), untere Harnwegssyndrome (LUTS, einschließlich Feiines Urologisches Syndrom (FUS)), Erkrankungen des Urogenital-Systems einschließlich neurogene überaktive Blase (OAB) und (IC), Inkontinenz (Ul) wie beispielsweise Misch-, Drang-, Stress-, oder Überlauf-Inkontinenz (MUI, UUI, SUI, OUI), Beckenschmerzen, benigne und maligne Erkrankungen der Organe des männlichen und weiblichen Urogenital-Systems. Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nierenerkrankungen, insbesondere von akuter und chronischer Niereninsuffizienz, sowie von akutem und chronischem Nierenversagen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung um- fasst der Begriff Niereninsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Niereninsuffizienz, wie auch zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen wie renale Hypoperfusion, intradialytische Hypotonie, obstruktive Uropathie, Glomerulopathien, Glomerulonephritis, akute Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Erkrankungen, ne- phropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nierenerkrankung, Nierenentzündung, immunologische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantatabstoßung, Immun- komplex-induzierte Nierenerkrankungen, durch toxische Substanzen induzierte Nephropathie, Kontrastmittel-induzierte Nephropathie, diabetische und nicht-diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten, Nephrosklerose, hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syndrom, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Kreatinin- und/oder Wasser-Ausscheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie z.B. Glutamylsynthetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makroalbuminurie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (z.B. Hyperkalämie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlenhydrat-Metabolismus.
Weiterhin eignet sich die erfindungsgemäßen Kombinationen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von asthmatischen Erkrankungen, Lungenerkrankungen wie z.B. pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und anderen Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), umfassend mit Linksherzerkrankung, HIV, Sichelzellanämie, Thromboembolien (CTEPH), Sarkoidose, COPD oder Lungenfibrose assoziierte pulmonale Hypertonie, der chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), des akuten Atemwegssyndrom (ARDS), der akuten Lungenschädigung (ALI), der alpha- 1-Antitrypsin-Defizienz (AATD), der Lungenfibrose, des Lungenemphysem (z.B. durch Zigaretten- rauch induziertes Lungenemphysem) und der zystischen Fibrose (CF). Außerdem können die genannten erfindungsgemäßen Kombinationen als Bronchodilatatoren eingesetzt werden.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Kombinationen auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen beispielsweise wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung vascular cerebraler Demenzzustände und von Migräne dar. Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Be- kämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas. Des Weiteren eignen sie sich auch zur Behand- lung von verschiedenen Formen der Epilepsie. Ebenso können die erfindungsgemäßen Kombinationen zur Bekämpfung von Schmerzzuständen und Tinnitus eingesetzt werden.
Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Kombinationen antiinflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Sepsis (SIRS), multiplem Organversagen (MODS, MOF), entzündlichen Erkrankungen der Niere, chronischen Darmentzündungen (IBD, Crohn's Disease, UC), Pankreatitis, Peritonitis, rheumatoiden Erkrankungen, entzündlichen Hauterkrankungen sowie entzündlichen Augenerkrankungen eingesetzt werden.
Des Weiteren können die erfindungsgemäßen Kombinationen ebenfalls zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe fibrotischer Erkrankungen der inneren Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Herzens, der Niere, der Haut, des Knochenmarks und insbesondere der Leber, sowie dermatologischer Fibrosen und fibrotischer Erkrankungen des Auges, geeignet. Im Sinne der vorliegenden Erfindun- gen umfasst der Begriff fibrotischer Erkrankungen insbesondere die folgenden Begriffe Leber- fibrose, Leberzirrhose, Lungenfibrose, Endomyocardfibrose, Nephropathie, Glomerulonephritis, interstitielle Nierenfibrose, fibrotische Schäden in Folge von Diabetes, Knochen marksfibrose und ähnliche fibrotische Erkrankungen, systemische Sklerose, Sklerodermie, digitale Ulzerationen, Morphaea, Keloide, hypertrophe Narbenbildung (auch nach chirurgischen Eingriffen), Naevi, di- abetische Retinopathie, proliferative Vitroretinopathie und Erkrankungen des Bindegewebes (z.B. Sarkoidose).
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Kombinationen zur Bekämpfung postoperativer Narbenbildung, z.B. in Folge von Glaukom-Operationen.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Kombinationen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Angi- otensin II Rezeptor-Antagonisten, ACE-Hemmer, Calcium-Antagonisten, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorti- coid-Rezeptor-Antagonisten sowie der Diuretika; • organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1 , sowie inhalatives NO;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1 , 2, 5 und/oder 9 insbesonde- re PDE 5-lnhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil;
• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen;
• den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugs- weise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta- Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäure- adsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten.
• Verbindungen, die Diabetes Typ2 verbessern, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der SGLT2 (Sodium dependent glucose transporter) Hemmer.
• Verbindungen, die direkt Myosin aktivieren können.
• Verbindungen, die den HCN-Kanal inhibieren können.
Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Sub- stanzen verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombi- nationen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Xi- melagatran, Dabigatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem GPIIb/llla-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban o- der Abciximab, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban, DU-176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-31 12, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021 , DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombi- nationen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin II Rezeptor-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin- Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralöcorticoid-Rezeptor-Antagonisten sowie der Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombi- nationen in Kombination mit einem alpha-1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindo- lol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Angiotensin All-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugs- weise Losartan, Valsartan, Candesartan, Embusartan, Olmesartan, Olmesartan-medoxomil, Eprosartan, Azilsartan oder Telmisartan, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombi- nationen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Schleifendiuretikum, wie beispielsweise Furosemid, Tora- semid, Bumetanid und Piretanid, mit kaliumsparenden Diuretika wie beispielsweise Amilorid und Triamteren, mit Aldosteronantagonisten, wie beispielsweise Spironolacton, Kaliumcanrenoat und Eplerenon sowie Thiaziddiuretika, wie beispielsweise Hydrochlorothiazid, Chlorthalidon, Xi- pamid, und Indapamid, verabreicht.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibi- toren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptions- hemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase- Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Dalcetra- pib, BAY 60-5521 , Anacetrapib oder CETP-vaccine (CETi-1 ), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugswei- se D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-lnhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugswei- se BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimi- be, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombi- nationen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vor- zugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombi- nationen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise AS BT (= IBAT)-lnhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921 , AK-105, BARI-1741 , SC- 435 oder SC-635, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem SGLT2 Hemmer (Sodium dependent glucose transporter), wie beispielhaft Dapagliflozin, Empagliflozin, Canagliflozin, Ipragliflozin und Tofogliflozin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem Myosin Aktivator, wie beispielhaft Omecamtiv mercabil, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen in Kombination mit einem HCN-Kanal Inhibitor, wie beispielhaft Ivabradin, verabreicht.
In den erfindungsgemäßen Kombinationen können die Komponenten systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Kombinationen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Kombinationen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die Verbindungen, welche Bestandteil der Kombination sind, in kristalliner und/oder amorphisier- ter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der den erfindungsgemäßen Kombinationen zugrunde liegenden Verbindungen kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Als bevorzugte Applikationsformen sind zu nennen Tablettenform (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden o- der unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der den erfindungsgemäßen Kombinationen zugrunde liegenden Verbindungen kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten und insbesondere bevorzugte Applikationsformen sind Tablettenform (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der den erfindungsgemä- ßen Kombinationen zugrunde liegenden Komponenten kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräpa- rationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt ist die orale oder parenterale Applikation, wobei die orale Applikation bevorzugter ist. Insbesondere bevorzugt ist die orale Applikation mittels Tablettenform.
In den erfindungsgemäßen Kombinationen können die Komponenten in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lö- sungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvi- nylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien. In den erfindungsgemäßen Kombinationen können die Komponenten zusammen oder nacheinander oder getrennt in einer kombinierten Einheitsdosierungsform, in zwei getrennten Einheits- dosierungsformen oder in drei getrennten Einheitsdosierungsformen verabreicht werden. Die Einheitsdosierungsform kann auch eine fixierte Kombination sein.
Eine therapeutisch wirksame Menge jeder Komponente der erfindungsgemäßen Kombination kann simultan oder sequenziell in jeder Reihenfolge verabreicht werden.
In einer Ausführungsform können die Komponenten in einer sogenannten Retard-Formulierung vorliegen, in der die Freisetzung der erfindungsgemäßen Komponenten zu unterschiedlichen Zeitpunkten stattfindet. Beispielsweise genannt sei eine Tablette mit sich verzögert auflösenden Überzügen, die jeweils eine oder mehrere Komponenten der erfindungsgemäßen Kombinationen enthält.
In einer Ausrührungsform der Erfindung beträgt bei oraler Applikation die Dosierung des selektiven partiellen Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten etwa 5-40 mg. In einer Ausführungsform der Erfindung beträgt bei oraler Applikation die Dosierung der Verbindung der Formel (S6) etwa 1 ,25-20 mg.
In einer Ausführungsform der Erfindung beträgt bei oraler Applikation die Dosierung der Verbindung der Formel (S3) etwa 0,5-2,5 mg.
In einer Ausführungsform der Erfindung beträgt bei oraler Applikation die Dosierung der Verbin- dung der Formel (S29) etwa 2,5-20 mg.
In einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel (S6) peroral als Tablette bereitgestellt und umfasst eine wirksame Menge von beispielsweise 1 ,25 bis 20 mg der Verbindung der Formel (S6), die Patienten einmal täglich verabreicht werden kann.
In einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel (S3) peroral als Tablet- te bereitgestellt und umfasst eine wirksame Menge von beispielsweise 0,5-2,5 mg der Verbindung der Formel (S3), die Patienten dreimal täglich verabreicht werden kann.
In einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel (S29) peroral als Tablette bereitgestellt und umfasst eine wirksame Menge von beispielsweise 2,5 bis 20 mg der Verbindung der Formel (S29), die Patienten einmal täglich verabreicht werden kann. Die oben beschriebenen Dosierungen können im Rahmen der Erfindung als Fixed-Dose- Kombination formuliert werden, worin die bevorzugten Einheitsformen Tabletten oder Kapseln sein können.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung beträgt die Dosierung des selektiven partiellen Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten etwa 5-40 mg OD, die Dosierung des sGC-Stimulators und/oder -Aktivators etwa 1 ,25-10 mg bis zu 15-20 mg OD. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Claims

Patentansprüche
1. Kombinationen enthaltend einen selektiven partiellen Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten, einen sGC-Stimulator und/oder -Aktivator sowie jeweils die Salze, Solvate und Solvate der Salze davon.
2. Kombinationen gemäß Anspruch 1 enthaltend einen selektiven partiellen Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten, eine Verbindung ausgewählt aus den Verbindungen der Formeln (S6), (S3) und (S29) sowie jeweils die Salze, Solvate und Solvate der Salze davon.
3. Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 und 2, wobei der selektive partielle Adenosin A1 Rezept-Agonist ausgewählt ist aus der Liste Capadenoson (1 ), 2-({[2-(4-Chlorphenyl)- 1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-6-(diethylamino)-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]pyridin-3,5- dicarbonitril (2), 2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-4-[4-(2-hydroxyeth- oxy)phenyl]-6-(3-methoxyazetidin-1 -yl)pyridin-3,5-dicarbonitril (3), 2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3- thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-6-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-3,5- dicarbonitril (4), 2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-4-[4-(2-hydroxyeth- oxy)phenyl]-6-(piperidin-1 -yl)pyridin-3,5-dicarbonitril (5), 2-{4-[2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3- thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyan-6-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-4-yl]phenoxy}ethyl-L-orni- thinat-Bis(trifluoracetat) (6), 2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}- sulfanyl)-3,5-dicyanpyridin-4-yl]phenoxy}ethyl-L-ornithinat-Dihydrochlorid (7), 2-{4-[2-({[2-(4- Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyan-6-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-4-yl]phen- oxy}ethyl-N-[(2S)-2,4-diaminobutanoyl]-L-alaninat-Dihydrochlorid (8), 2-{4-[2-Amino-6-({[2- (4-chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanpyridin-4-yl]phenoxy}ethyl-N- [(2S)-2,4-diaminobutanoyl]-L-alaninat-Dihydrochlorid (9), 2-{4-[2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3- thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyan-6-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-4-yl]phenoxy}ethyl-L-lysyl-L- alaninat-Dihydrochlorid (10), 2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}- sulfanyl)-3,5-dicyanpyridin-4-yl]phenoxy}ethyl-L-lysyl-L-alaninat-Dihydrochlorid (11 ), 2-{4-[2- ({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyan-6-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-4- yl]phenoxy}ethyl-L-alanyl-L-alaninat-Hydrochlorid (12), 2-{4-[2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3- thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyan-6-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-4-yl]phenoxy}ethyl-L-argyl-L- alaninat-Dihydrochlorid (13), 2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}- sulfanyl)-3,5-dicyanpyridin-4-yl]phenoxy}ethyl-L-argyl-L-alaninatdihydrochlorid (14), 2-{4-[2- ({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyan-6-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-4- yl]phenoxy}ethyl-L-histidyl-L-alaninat-Dihydrochlorid (15), 2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphe- nyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanpyridin-4-yl]phenoxy}ethyl-L-histidyl-L-alani- natdihydrochlorid (16).
4. Kombination gemäß Anspruch 3, wobei der selektive partielle Adenosin A1 Rezept-Agonist ausgewählt ist aus der Liste 2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-4-[4-(2- hydroxyethoxy)phenyl]-6-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-3,5-dicarbonitril (4) und 2-{4-[2-({[2-(4-Chlor- phenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyan-6-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-4-yl]phenoxy}- ethyl-L-alanyl-L-alaninat-Hydrochlorid (12).
5. Kombinationen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf- und renalen Erkrankungen.
6. Arzneimittel enthaltend eine Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
7. Arzneimittel enthaltend eine Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf- und renalen Erkrankungen.
8. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf- und renalen Erkrankungen in Menschen und Tieren unter Verwendung von Kombinationen gemäß Ansprüchen 1 bis 4 oder eines Arzneimittels gemäß Ansprüchen 6 bis 7.
9. Kit umfassend eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen selektiven partiellen Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten und eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen sGC-Stimulator und/oder -Aktivator.
10. Kit gemäß Anspruch 9 umfassend eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen selektiven partiellen Adenosin A1 Rezeptor-Agonisten und eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine Verbindung ausgewählt aus den Verbindungen der Formeln (S6), (S3) und (S29).
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