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WO2009015812A2 - Prodrugs des 2-amino-6- ( { [2- (4-chlorphenyl) -1, 3-thiaz0l-4-yl] methyl}thio) -4- [4- ( 2 -hydroxyethoxy) phenyl] pyridin-3, 5-dicarbonitrils - Google Patents

Prodrugs des 2-amino-6- ( { [2- (4-chlorphenyl) -1, 3-thiaz0l-4-yl] methyl}thio) -4- [4- ( 2 -hydroxyethoxy) phenyl] pyridin-3, 5-dicarbonitrils Download PDF

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WO2009015812A2
WO2009015812A2 PCT/EP2008/006028 EP2008006028W WO2009015812A2 WO 2009015812 A2 WO2009015812 A2 WO 2009015812A2 EP 2008006028 W EP2008006028 W EP 2008006028W WO 2009015812 A2 WO2009015812 A2 WO 2009015812A2
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WO
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amino
compound
methyl
mmol
formula
Prior art date
Application number
PCT/EP2008/006028
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English (en)
French (fr)
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WO2009015812A3 (de
Inventor
Nicole Diedrichs
Thomas Krahn
Ursula Krenz
Jörg Keldenich
Hanna Tinel
Claudia Hirth-Dietrich
Hans-Georg Lerchen
Original Assignee
Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to US12/671,681 priority Critical patent/US20120122820A1/en
Priority to CA2698170A priority patent/CA2698170A1/en
Priority to JP2010518542A priority patent/JP2010534695A/ja
Priority to EP08774038A priority patent/EP2185551A2/de
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    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Definitions

  • the present application relates to prodrug derivatives of 2-amino-6 - ( ⁇ [2- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazol-4-yl] methyl ⁇ thio) -4- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] pyridine-3,5-dicarbonitrile, process for their preparation, their use for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular of cardiovascular diseases.
  • Prodrugs are derivatives of an active substance which undergo a single or multistage biotransformation of enzymatic and / or chemical nature in vivo before the actual active substance is released.
  • a prodrug residue is usually used to improve the property profile of the underlying active ingredient [P. Ettmayer et al., J. Med. Chem. 47, 2393-2404 (2004)].
  • the design of the prodrug remainder as well as the desired release mechanism must be tailored very closely to the individual drug, the indication, the site of action and the route of administration.
  • prodrugs which have improved bioavailability over the underlying drug, for example, by improving physicochemical profile, especially solubility, active or passive absorption properties or tissue-specific distribution.
  • prodrugs are: H. Bundgaard (Ed.), Design of Prodrugs: Bioreversible Derivatives for Various Functional Groups and Chemical Entities, Elsevier Science Publishers B.V., 1985.
  • Adenosine a purine nucleoside
  • Adenosine is present in all cells and is released from a variety of physiological and pathophysiological stimuli.
  • Adenosine is produced intracellularly in the degradation of adenosine 5'-monophosphate (AMP) and S-adenosyl homocysteine as an intermediate, but can be released from the cell and then exerts effects as a hormone-like substance or neurotransmitter by binding to specific receptors.
  • AMP adenosine 5'-monophosphate
  • S-adenosyl homocysteine as an intermediate
  • AMP adenosine 5'-monophosphate
  • S-adenosyl homocysteine as an intermediate
  • AMP adenosine 5'-monophosphate
  • S-adenosyl homocysteine as an intermediate
  • AMP adenosine 5'-monophosphate
  • Compound (A) is an orally active adenosine A1 receptor agonist and is currently undergoing in-depth clinical trials as a potential new drug for the prevention and therapy of cardiovascular disease in particular [WHO Drug Information Vol. 20, No , 2 (2006); for preparation and use, see WO 03/053441, Example 6].
  • Compound (A) however, has only a limited solubility in water, physiological media and organic solvents and only a low bioavailability after oral administration of a suspension of crystalline material. On the one hand, this allows intravenous administration of the active ingredient only at very low dosages; Infusion solutions based on physiological saline solutions are difficult to prepare using common solubilizers. On the other hand, formulation in tablet form is difficult.
  • the object of the present invention was therefore the identification of derivatives or prodrugs of compound (A), which have an improved solubility in said media and / or an improved bioavailability after oral administration and at the same time after administration a controlled release of the active ingredient (A) in the body allow the patient. Improved intravenous applicability could also open up further therapeutic applications for this drug.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • R A is a group of the formula
  • L 1 is a bond, -CH 2 - or -CH 2 CH 2 -,
  • R 1 and R 2 are the same or different and are independently hydrogen or (CI-C 4) alkyl substituted with hydroxy, (Ci-C 4) -alkoxy, amino, mono- (C r C 4) alkylamino or di - (C iC 4 ) alkylamino may be substituted mean
  • R 1 and R 2 are linked together and, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 5- or 6-membered saturated heterocycle containing a further ring heteroatom from the series N and O and one or two - may be substituted, identically or differently, by (C 1 -C 4 ) -alkyl, amino, hydroxyl and / or (Q-C 4 ) -alkoxy,
  • R 3 is hydrogen or the side group of a natural ⁇ -amino acid or its homologs or isomers
  • R 3 is linked to R 1 and both together with the atoms to which they are attached form a 5- or 6-membered, saturated heterocycle which is monosubstituted or disubstituted, identical or different, with (C 1 -C 6 -alkyl, Amino, hydroxy and / or (Ci-GO-alkoxy may be substituted
  • R 4 is hydrogen or methyl
  • L 2 denotes a bond or straight-chain (C 1 -C 6 ) -alkanediyl or (C 2 -C 6 ) -alkendiyl which is up to fourfold, identical or different, with a radical selected from the series (C, -C 4 ) Alkyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, amino, mono (C 1 -C 4 ) -alkylamino and di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino,
  • alkylamino or di- (Ci-C 4) alkylamino may be substituted
  • two of said (C 1 -C 4 ) -alkyl radicals may be linked to one another and, together with the carbon atoms to which or to which they are attached, form a 3- to 6-membered, saturated carbocycle which reacts with amino , hydroxy or (C r C 4) -alkoxy,
  • R B is hydrogen or a group of the formula
  • n 1 or 4
  • R 5 and R 6 are independently hydrogen or (C r C 4) alkyl
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves, but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention. In addition to mono-salts, the present invention also includes optionally possible multiple salts, such as di- or tri-salts.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts). salts), alkaline earth salts (eg calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as by way of example and preferably ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, choline, dicyclohexylamine, Dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, morpholine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine, piperidine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts). salts
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • (CVCd) -alkyl in the context of the invention is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl.
  • (C 1 -C 6) -alkoxy is a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy.
  • Mono (C 1 -C 4) -alkylamino in the context of the invention represents an amino group having a straight-chain or branched alkyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, tert-butylamino.
  • Di (C 1 -C 8) -alkylamino in the context of the invention represents an amino group having two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, each of which has 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: N, N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, N, N-diisopropylamino, Nn-butyl-N- methylamino, N-tert-butyl-N-methylamino.
  • C 1 -C -alkanediyl represents a straight-chain, divalent alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms
  • Preferred is a straight-chain alkanediyl radical having 1 to 4 carbon atoms, by way of example and preferably: methylene, 1,2-ethylene , 1,3-propylene, 1,4-butylene, 1, 5-pentylene, 1, 6-hexylene.
  • (C7-C6) -Alkendiyl in the context of the invention is a straight-chain divalent alkenyl radical having 2 to 6 carbon atoms and up to 2 double bonds. Preference is given to a straight-chain alkenediyl radical having 2 to 4 carbon atoms and one double bond.
  • a 3- to 6-membered Carbocvclus is in the context of the invention for a monocyclic, saturated cycloalkyl group having 3 to 6 ring carbon atoms.
  • Examples which may be mentioned by way of example include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl.
  • a 5- or 6-membered heterocycle in the context of the invention is a monocyclic, saturated heterocycloalkyl group having a total of 5 or 6 ring atoms which contains a ring nitrogen atom and may optionally contain a second ring heteroatom from the series N and O.
  • pyrrolidinyl piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl.
  • the side group of an ⁇ -amino acid in the meaning of R 3 includes both the side groups of the naturally occurring ⁇ -amino acids and the side groups of homologues and isomers of these ⁇ -amino acids.
  • the ⁇ -amino acid can be present in both the L and the D configuration or else as a mixture of the L and D form.
  • side groups are exemplified: methyl (alanine), propan-2-yl (valine), propan-1-yl (norvaline), 2-methylpropan-1-yl (leucine), 1-methylpropan-1-yl (isoleucine) , Butan-1-yl (norleucine), tert.
  • butyl glycine phenyl (2-phenylglycine), benzyl (phenylalanine), p-hydroxybenzyl (tyrosine), indol-3-ylmethyl (tryptophan), imidazol-4-ylmethyl (histidine), hydroxymethyl (serine), 2-hydroxyethyl (Homoserine), 1-hydroxyethyl (threonine), mercaptomethyl (cysteine), methylthiomethyl (S-methylcysteine), 2-mercaptoethyl (homocysteine), 2-methylthioethyl (methionine), carbamoylmethyl (asparagine), 2-carbamoylethyl (glutamine) , Carboxymethyl (aspartic acid), 2-carboxyethyl (glutamic acid), 4-aminobutan-1-yl (lysine), 4-amino-3-hydroxybutan-1-yl (hydroxylysine), 3-aminoprop
  • Preferred ⁇ -amino acid side groups in the meaning of R 3 are methyl (alanine), propan-2-yl (valine), propan-1-yl (norvaline), butan-1-yl (norleucine), benzyl (phenylalanine), Imidazol-4-yl-methyl (histidine), hydroxymethyl (serine), 1-hydroxyethyl (threonine), 2-carboxyethyl (glutamic acid), 4-aminobutan-1-yl (lysine), 3-aminopropan-1-yl (ornithine ), 2-aminoethyl (2,4-diaminobutyric acid), aminomethyl (2,3-diaminopropionic acid), 3-guanidinopropan-1-yl (arginine).
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one or two identical or different substituents is preferred. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
  • R A is a group of the formula
  • L 1 is a bond, -CH 2 - or -CH 2 CH 2 -,
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen or methyl
  • R 1 and R 2 are linked together and together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidino, piperidino or morpholino ring,
  • R 3 is hydrogen, methyl, propan-2-yl, propan-1-yl, butan-1-yl, benzyl, imidazol-4-yl-methyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-carboxyethyl, 4-aminobutane-1 yl, 3-aminopropan-1-yl, 2-aminoethyl, aminomethyl or 3-guanidinopropan-1-yl
  • R 3 is linked to R 1 and both together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidine or piperidine ring,
  • R 4 is hydrogen
  • L 2 is methylene, 1,2-ethylene, 1,3-propylene or ethene-l, 2-diyl, in which 1,2-ethylene and 1,3-propylene may each be substituted by amino, and
  • R B is hydrogen or a group of the formula
  • n is the number 1, 2 or 3
  • R 5 and R 6 independently of one another denote hydrogen or methyl
  • R A is a group of the formula
  • L 1 means a bond
  • R 1 and R 2 independently of one another denote hydrogen or methyl
  • R 3 is hydrogen, methyl, propan-2-yl, propan-1-yl, butan-1-yl, imidazol-4-ylmethyl, hydroxymethyl, 4-aminobutan-1-yl, 3-aminopropan-1-yl, 2 Aminoethyl, amino-methyl or 3-guanidinopropan-1-yl
  • R 4 is hydrogen
  • R B is hydrogen
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I) according to the invention in which R> B. is hydrogen, characterized in that one
  • R a and R a are the same or different and have the abovementioned meanings of R or R 2 or are a temporary amino-protecting group
  • the compounds of the formulas (IA), (IB) and (IC) can also be produced directly in the form of salts during the preparation according to the processes described above. If appropriate, these salts can be converted into the respective free bases or acids by treatment with a base or acid in an inert solvent, by chromatographic methods or by means of ion exchange resins. Other salts of the compounds of the invention can be prepared if necessary by exchanging counter ions using the ion-exchange chromatography, for example with Amberlite ® resins.
  • te / V.-butoxycarbonyl (Boc) or benzyloxycarbonyl (Z) is preferably used.
  • a protective group for a hydroxy or carboxyl function terJ.-butyl or benzyl is preferably used.
  • the cleavage of these protective groups is carried out by customary methods, preferably by reaction with a strong acid such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or trifluoroacetic acid in an inert solvent such as dioxane, dichloromethane or acetic acid; optionally, the cleavage can also be carried out without an additional inert solvent.
  • benzyl and benzyloxycarbonyl as a protective group, these can also be removed by hydrogenolysis in the presence of a palladium catalyst.
  • the cleavage of the protective groups mentioned can optionally be carried out simultaneously in a one-pot reaction or in separate reaction steps.
  • the reaction of compound (A) with phosphoryl chloride is preferably carried out as the inert solvent in a temperature range from -20 ° C to +30 0 C in dichloromethane, tetrahydrofuran or dioxane.
  • Particularly suitable bases are tertiary amine bases such as triethylamine.
  • the subsequent hydrolysis to dihydrogen phosphate (IA) is carried out by heating the reaction mixture with water at temperatures of +50 0 C to +100 0 C.
  • Inert solvents for the coupling reaction (ester formation) in process step (A) + (H) ⁇ (HI) or (A) + (FV) -> (V) are, for example, ethers, such as diethyl ether, tert-butyl methyl ether, Dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, 1,2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, or other solvents such as acetone, ethyl acetate, Pyridine, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-
  • Carbodiimides such as NN'-diethyl, NN'-dipropyl, NN'-diisopropyl, NN'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC ) or N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), phosgene derivatives such as NN'-carbonyldiimidazole (CDI), 1, 2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl- 1, 2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methylisoxazo lium perchlorate, acylamino compounds such as 2-ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l, 2-dihydroquinoline, or isobutyl chloroformate, propanephosphonic anhydride, diethyl cyanophosphonate, bis (2-oxo-3-oxazolidin
  • the reactions (A) + (II) ⁇ (III) and (A) + (IV) - »(V) are generally in a temperature range from 0 0 C to + 50 0 C, preferably at +20 0 C to + 40 0 C performed.
  • the reactions can be carried out at normal, at elevated or at reduced pressure (eg from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention in which R B is other than hydrogen can be prepared in analogy to the reaction sequence (A) + (IV) ⁇ (V) -> (IC) by reacting one of the above-described compounds of the Formulas (IA), (HI), (IB), (V) and (IC) in an inert solvent with a compound of formula (VI)
  • R 5a and R 6a are identical or different and have the abovementioned meanings of R 5 or R 6 or represent a temporary amino-protecting group
  • reaction parameters described above for the reaction (A) + (FV) -> (V), such as solvents and activating agents, are used analogously.
  • the reaction with compound (VI) is preferably carried out in a temperature range of + 20 ° C to + 60 0 C.
  • R ⁇ and R B in the formula (I) for an identical grouping are the corresponding compounds of the invention may also be prepared that compound (A) in a one-pot reaction with an excess of compound (VI) is reacted ,
  • the compounds of formulas (II), (IV) and (VI) are commercially available, known from the literature or can be prepared by literature methods.
  • compounds of the formula (IV) in which L 1 is -CH 2 - or -CH 2 CH 2 - can be prepared by known chain extension methods for carboxylic acids, such as, for example, the Arndt-Eistert reaction [Eisten et al ., Ber. Dtsch. Chem. Ges. 60, 1364-1370 (1927); Ye et al., Chem. Rev. 94, 1091-1160 (1994); Cesar et al., Tetrahedron Leu. 42, 7099-7102 (2001)], the derivatization with Meldrum acid [cf.
  • the compounds according to the invention and their salts are useful prodrugs of the active ingredient compound (A). On the one hand, they have good stability at different pH values and, on the other hand, show efficient conversion to the active ingredient compound (A) at a physiological pH and especially in vivo.
  • the compounds according to the invention have improved solubilities in aqueous or other physiologically tolerated media, which makes them suitable for therapeutic use, in particular in the case of intravenous administration.
  • the bioavailability from suspension after oral administration is improved over the parent substance (A).
  • the compounds of the formula (I) are suitable, alone or in combination with one or more other active compounds, for the prophylaxis and / or treatment of various diseases, for example in particular diseases of the cardiovascular system (cardiovascular diseases), cardioprotection for damage to the heart and of Metabolic diseases.
  • cardiovascular system cardiovascular system
  • Metabolic diseases for example in particular diseases of the cardiovascular system (cardiovascular diseases), cardioprotection for damage to the heart and of Metabolic diseases.
  • diseases of the cardiovascular system or cardiovascular diseases are to be understood as meaning, for example, the following diseases: hypertension (hypertension), peripheral and cardiac vascular diseases, coronary heart disease, coronary restenosis such as, for example, Restenosis after balloon dilation of peripheral blood vessels, myocardial infarction, acute coronary syndrome, acute coronary syndrome with ST elevation, acute coronary syndrome without ST elevation, stable and unstable angina pectoris, myocardial insufficiency, Prinzmetal's angina, persistent ischemic dysfunction ("hibernating myocardium”), Temporary postischemic dysfunction ("stunned myocardium”), heart failure, tachycardia, atrial tachycardia, arrhythmias, atrial and ventricular fibrillation, persistent atrial fibrillation, permanent atrial fibrillation, atrial fibrillation with normal left ventricular function, atrial fibrillation with impaired left ventricular function, Wolff-Parkinson-White syndrome, peripheral circulatory disorders, increased
  • cardiac failure encompasses both acute and chronic manifestations of heart failure, as well as more specific or related forms of disease such as acute decompensated heart failure, right heart failure, left heart failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, congenital heart defects, valvular heart failure, cardiac insufficiency in heart valve defects, Mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, tricuspid valve dalstenosis, tricuspid regurgitation, pulmonary valve stenosis, pulmonary valvular insufficiency, combined heart valve defects, myocarditis, chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic cardiac insufficiency, alcoholic cardiomyopathy, cardiac storage disorders, and diastolic and systolic heart failure.
  • acute decompensated heart failure right heart failure, left heart failure
  • the compounds according to the invention are also particularly suitable for the reduction of the myocardium affected by an infarct and for the prophylaxis of secondary infarcts.
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for the prophylaxis and / or treatment of thromboembolic disorders, reperfusion injury after ischemia, micro- and macrovascular damage (vasculitis), arterial and venous thromboses, edema, ischaemias such as myocardial infarction, stroke and transient ischemic attacks.
  • the compounds according to the invention are, for example, the prophylaxis and / or treatment of diseases of the genitourinary area, such as, for example, acute renal failure, irritable bladder, urogenital incontinence, erectile dysfunction and female sexual dysfunction, in addition, but also the prophylaxis and / or treatment of inflammatory diseases, such.
  • inflammatory dermatoses and arthritis in particular rheumatoid arthritis, of disorders of the central nervous system and neurodegenerative disorders (post-stroke conditions, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, dementia, Huntington's chorea, epilepsy, depression, multiple sclerosis), of Pain and migraine, liver fibrosis and liver cirrhosis, cancer and nausea and vomiting in conjunction with cancer therapies, and wound healing.
  • Another indication is, for example, the prophylaxis and / or treatment of respiratory diseases such as asthma, chronic obstructive pulmonary diseases (COPD, chronic bronchitis), pulmonary emphysema, bronchiectasis, cystic fibrosis (cystic fibrosis) and pulmonary hypertension, especially pulmonary arterial hypertension.
  • respiratory diseases such as asthma, chronic obstructive pulmonary diseases (COPD, chronic bronchitis), pulmonary emphysema, bronchiectasis, cystic fibrosis (cystic fibrosis) and pulmonary hypertension, especially pulmonary arterial hypertension.
  • COPD chronic obstructive pulmonary diseases
  • COPD chronic obstructive pulmonary diseases
  • pulmonary emphysema pulmonary emphysema
  • bronchiectasis cystic fibrosis
  • cystic fibrosis cystic fibrosis
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or treatment of metabolic diseases, for example diabetes, in particular diabetes mellitus, gestational diabetes, insulin-dependent diabetes and non-insulin-dependent diabetes, diabetic secondary diseases such as retinopathy, Nephropathy and neuropathy, metabolic disorders such as metabolic syndrome, hyperglycemia, hyperinsulinemia, Insulin resistance, glucose intolerance and obesity, as well as atherosclerosis and dyslipidaemias (hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, elevated levels of postprandial plasma triglycerides, hypoalphalipoproteinemia, combined hyperlipidaemias), especially diabetes, metabolic syndrome and dyslipidaemias.
  • metabolic diseases for example diabetes, in particular diabetes mellitus, gestational diabetes, insulin-dependent diabetes and non-insulin-dependent diabetes, diabetic secondary diseases such as retinopathy, Nephropathy and neuropathy, metabolic disorders such as metabolic syndrome, hyperglycemia, hyperinsulinemia, Insulin resistance, glucose intolerance and obesity,
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of Erkran- kungen, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • Suitable combination active ingredients are lipid metabolism-changing active substances, antidiabetics, hypotensives, circulation-promoting and / or antithrombotic agents, antiarrhythmics, antioxidants, chemokine receptor antagonists, p38 kinase inhibitors, NPY agonists, Orexin agonists, anorectics, PAF-AH inhibitors, anti-inflammatory drugs (COX inhibitors, LTB 4 receptor antagonists) and analgesics such as aspirin.
  • the present invention relates, in particular, to combinations of at least one of the compounds according to the invention with at least one lipid metabolism-changing active substance, an antidiabetic agent, a hypotensive agent, an antiarrhythmic agent and / or an antithrombotic agent.
  • the compounds of the invention may preferably be with one or more
  • the lipid metabolism-changing active substances by way of example and preferably from the group of HMG-CoA reductase inhibitors, inhibitors of HMG-CoA reductase expression, Squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, LDL receptor inducers, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, MTP inhibitors, lipase inhibitors, LpL activators, fibrates, niacin, CETP inhibitors, PPAR- ⁇ -, PPAR- ⁇ and / or PPAR- ⁇ agonists, RXR modulators, FXR modulators, LXR modulators, thyroid hormones and / or thyroid mimetics, ATP citrate lyase inhibitors,
  • Lp (a) antagonists cannabinoid receptor 1 antagonists, leptin receptor agonists, bomberin receptor agonists, histamine receptor agonists and the antioxidants / free radical scavengers;
  • antidiabetic agents mentioned in the Red List 2004/11, chapter 12, and by way of example and preferably those from the group of sulfonylureas, biguanides, meglitinide derivatives,
  • Glucosidase inhibitors inhibitors of dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV inhibitors), oxadiazolidinones, thiazolidinediones, GLP 1 receptor agonists, glucagon antagonists, insulin sensitizers, CCK 1 receptor agonists, leptin receptor Agonists, inhibitors of liver enzymes involved in the stimulation of gluconeogenesis and / or glycogenolysis, modulators of glucose uptake and potassium channel openers, such as those in
  • Hypertensive agents by way of example and with preference from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, renin inhibitors, beta adrenoceptor antagonists, alpha adrenoceptor antagonists, diuretics, aldosterone antagonists, Mineralocorticoid receptor antagonists, ECE inhibitors and the vasopeptidase
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors or anticoagulants;
  • Antiarrhythmics especially those for the treatment of supraventricular arrhythmias and tachycardias;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • cAMP cyclic adenosine monophosphate
  • PDE phosphodiesterases
  • sildenafil sildenafil
  • Vardenafil tadalafil
  • PDE 3 inhibitors such as milrinone
  • Natriuretic peptides e.g. "atrial natriuretic peptide” (ANP, anaritide), "B-type natriuretic peptide” or “brain natriuretic peptide” (BNP, nesiritide), "C-type natriuretic peptide” (CNP) and urodilatin;
  • IP receptor prostacyclin receptor
  • Calcium sensitizers such as by way of example and preferably levosimendan
  • Guanylate cyclase NO- and heme-independent activators in particular the compounds described in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 and WO 02/070510;
  • NO-independent, but heme-dependent guanylate cyclase stimulators in particular the compounds described in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 and WO 03/095451;
  • HNE human neutrophil elastase
  • the signal transduction cascade inhibiting compounds such as tyrosine kinase inhibitors, especially sorafenib, imatinib, gefitinib and erlotinib;
  • lipid metabolism-changing active compounds are preferably compounds from the group of HMG-CoA reductase inhibitors, squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, Cholesterol absorption inhibitors, MTP inhibitors, lipase inhibitors, thyroid hormones and / or thyroid mimetics, niacin receptor agonists, CETP inhibitors, PPAR- ⁇ agonists, PPAR- ⁇ agonists, PPAR- ⁇ agonists, polymeric bile acid adsorbers, bile acid Absorption inhibitors, antioxidants / free-radical scavengers, and the cannabinoid receptor 1 antagonists.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins such as, for example and preferably, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin.
  • statins such as, for example and preferably, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thyroid hormone and / or thyroid mimetic, such as by way of example and preferably D-thyroxine or 3,5,3'-triiodothyronine (T3).
  • a thyroid hormone and / or thyroid mimetic such as by way of example and preferably D-thyroxine or 3,5,3'-triiodothyronine (T3).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an agonist of the niacin receptor, such as by way of example and preferably niacin, Acipimox, A mecanical or Radecol.
  • an agonist of the niacin receptor such as by way of example and preferably niacin, Acipimox, A mecanical or Radecol.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as by way of example and preferably torcetrapib, JTT-705, BAY 60-5521, BAY 78-7499 or CETP vaccine (Avant).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR- ⁇ agonist, such as by way of example and preferably pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR- ⁇ agonist such as by way of example and preferably pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR- ⁇ agonist, such as by way of example and preferably GW-501516 or BAY 68-5042.
  • a PPAR- ⁇ agonist such as by way of example and preferably GW-501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • ASBT IBAT
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an antioxidant / free-radical scavenger such as, by way of example and by way of preference, probucol, AGI-1067, BO-653 or AEOL-10150.
  • an antioxidant / free-radical scavenger such as, by way of example and by way of preference, probucol, AGI-1067, BO-653 or AEOL-10150.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cannabinoid receptor 1 antagonist, such as by way of example and preferably rimonabant or SR-147778.
  • a cannabinoid receptor 1 antagonist such as by way of example and preferably rimonabant or SR-147778.
  • Antidiabetic agents are preferably understood as meaning insulin and insulin derivatives as well as orally active hypoglycemic agents.
  • Insulin and insulin derivatives here include both insulins of animal, human or biotechnological origin as well as mixtures thereof.
  • the orally active hypoglycemic agents preferably include sulphonylureas, biguanides, meglitinide derivatives, glucosidase inhibitors, DPP-TV inhibitors and PPAR- ⁇ agonists.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with insulin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a sulphonylurea, such as, by way of example and by way of preference, tolbutamide, glibenclamide, glimepiride, glipizide or gliclazide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a biguanide, by way of example and preferably metformin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a meglitinide derivative, such as by way of example and preferably repaglinide or nateglinide.
  • a meglitinide derivative such as by way of example and preferably repaglinide or nateglinide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a glucosidase inhibitor, such as by way of example and preferably migolith or acarbose.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a DPP-FV inhibitor, such as by way of example and preferably sitagliptin or vildagliptin.
  • a DPP-FV inhibitor such as by way of example and preferably sitagliptin or vildagliptin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR- ⁇ agonist, for example from the class of thiazolidinediones, such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR- ⁇ agonist for example from the class of thiazolidinediones, such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the blood pressure lowering agents are preferably understood as meaning compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin all antagonists, ACE inhibitors, renin inhibitors, beta adrenoceptor antagonists, alpha adrenoceptor antagonists and diuretics.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin ATI antagonist, such as by way of example and preferably losartan, valsartan, candesartan, embusartan, olmesartan or telmisartan.
  • angiotensin ATI antagonist such as by way of example and preferably losartan, valsartan, candesartan, embusartan, olmesartan or telmisartan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • a renin inhibitor such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a beta-adrenoceptor antagonist such as, by way of example and by way of preference, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, Sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucindolol.
  • a beta-adrenoceptor antagonist such as, by way of example and by way of preference, propranolol, aten
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-adrenoceptor antagonist, such as by way of example and preferably prazosin.
  • an alpha-adrenoceptor antagonist such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, polythiazide, trichloromethiazide, chlorthalidone, indapamide, metolazone, quinethazone, Acetazolamide, dichlorophenamide, methazolamide, glycerol, isosorbide, mannitol, amiloride or triamterene.
  • a diuretic such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, polythiazide, trichloromethia
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an aldosterone or mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • an aldosterone or mineralocorticoid receptor antagonist such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vasopressin receptor antagonist, such as by way of example and preferably Conivaptan, tolvaptan, lixivaptan or SR-121463.
  • a vasopressin receptor antagonist such as by way of example and preferably Conivaptan, tolvaptan, lixivaptan or SR-121463.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an organic nitrate or NO donor, such as by way of example and preferably sodium nitroprusside, glyceryl nitrate, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-I, or in combination with inhaled NO.
  • an organic nitrate or NO donor such as by way of example and preferably sodium nitroprusside, glyceryl nitrate, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-I, or in combination with inhaled NO.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a positive inotropically active compound such as by way of example and preferably cardiac glycosides (digoxin) as well as beta-adrenergic and dopaminergic agonists such as isoproterenol, adrenaline, norepinephrine, dopamine or dobutamine ,
  • a positive inotropically active compound such as by way of example and preferably cardiac glycosides (digoxin) as well as beta-adrenergic and dopaminergic agonists such as isoproterenol, adrenaline, norepinephrine, dopamine or dobutamine
  • the compounds according to the invention are administered in combination with antisympathotonics such as reserpine, clonidine or alpha-methyl-dopa, or in combination with potassium channel agonists such as minoxidil, diazoxide, dihydralazine or hydralazine.
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors or anticoagulants.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPUb / IIIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD No. 3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD No. 3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • Antiarrhythmic agents are preferably selected from class Ia antiarrhythmic agents (e.g., quinidine), class Ic antiarrhythmics (e.g., flecainide, propafenone)
  • class Ia antiarrhythmic agents e.g., quinidine
  • class Ic antiarrhythmics e.g., flecainide, propafenone
  • Class II antiarrhythmics eg metoprolol, atenolol, sotalol, oxprenolol and other beta-receptor blockers
  • class III antiarrhythmics eg sotalol, amiodarone
  • class FV- Antiarrhythmics eg digoxin and verapamil, diltiazem and other calcium antagonists
  • HMG-CoA reductase inhibitors statins
  • diuretics beta-adrenoceptor antagonists
  • alpha-adrenoceptor Antagonists organic nitrates and NO donors
  • calcium antagonists calcium antagonists
  • ACE inhibitors angiotensin AII antagonists
  • aldosterone and mineralocorticoid receptor antagonists vasopressin receptor antagonists
  • platelet aggregation inhibitors anticoagulants and antiarrhythmics, and their use for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • compositions containing at least one compound of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otic or as an implant or stent. For these administration routes, the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • tablets or films / wafers rapidly breaking down in the oral cavity, films / lyophilisates, capsules (for example Hart - or soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • parenteral administration can be done bypassing a resorption step (eg, intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or with involvement of resorption (eg, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step eg, intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • suitable application forms include injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • inhalation medicaments including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets to be applied films / wafers or capsules, suppositories, ear or eye preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions ( Lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (eg plasters), milk, pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecy
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ 2.5 min 30% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min ⁇ 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1 100 Series
  • UV DAD Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 0.0 min 1 ml / min ⁇ 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min
  • Oven 50 ° C .
  • UV detection 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1 100 Series
  • UV DAD Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.00 mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 0.0 min 1 ml / min -> 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min
  • Oven 50 ° C .
  • UV detection 210 nm.
  • Device type HPLC Abimed / Gilson Pump 305/306; Manometric Module 806; UV Knauer Variable Wavelength Monitor; Column: Gromsil C 18, 10 nm, 250 mm x 30 mm; Eluent A: 1 1 water + 0.5 ml 99% trifluoroacetic acid, eluent B: 1 liter acetonitrile; Gradient: 0.0 min 2% B -> 10 min 2% B ⁇ 50 min 90% B; Flow: 20 ml / min; Volume: 628 ml A and 372 ml B.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1 100 Series
  • UV DAD Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.00 mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 0.0 min 1 ml / min ⁇ 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min
  • Oven 50 ° C .
  • UV detection 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex syn ergi 2.5 ⁇ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% strength acid, eluent B: 1 1 acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »0.1 min 90% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.0 min 5% A ⁇ 4.01 min 90% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • the solution is then refluxed for one hour, precipitate being precipitated. This is filtered off with suction, washed with water and dissolved in DMF. To this solution is added a mixture of water and ethyl acetate. Then saturated sodium bicarbonate solution is added. The phases are separated. The aqueous phase is acidified with 5 N hydrochloric acid. It falls out a milky precipitate. The milky suspension is heated to reflux. The precipitate is then filtered off with suction at room temperature. The residue is washed twice with water and dried. This results in 5.70 g (92% of theory) of the desired product as a colorless powder.
  • Example 4 60 mg (0.09 mmol) of 2- ⁇ 4- [2-amino-6 - ( ⁇ [2- (4-chloro-phenyl) -l, 3-thiazol-4-yl] -methyl ⁇ thio) -3,5-di- cyanopyridin-4-yl] phenoxy ⁇ ethyl dihydrogen phosphate from Example 1 are dissolved in 5 ml of DMF. 5 ml of water and then 27 mg (0.14 mmol) of calcium acetate dihydrate are added. The pH of the solution is 5.6. The solution is then extracted with ethyl acetate and the organic phase discarded. The aqueous phase is concentrated on a rotary evaporator to a volume of about 3 ml. It precipitates out a precipitate, which is filtered off with suction, washed once with water and dried. 29 mg (48% of theory) of the desired product are obtained as a colorless powder.
  • Example 4 60 mg (0.09 mmol)
  • the residue is taken up in 5 ml of dichloromethane and mixed with 1 ml of trifluoroacetic acid. The mixture is stirred overnight at room temperature. The mixture is then concentrated to dryness and the residue is crystallized from a mixture of dichloromethane and diethyl ether. The crystals are filtered off with suction, washed with diethyl ether and dried. The solid is then taken up in ethyl acetate and added to a mixture of half-saturated sodium bicarbonate solution and ethyl acetate. The organic phase is separated off, washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. This results in 220 mg (79% of theory) of the desired product as a colorless powder.
  • the residue is dissolved in 5 ml of dichloromethane and treated with 1 ml of trifluoroacetic acid. The mixture is stirred for 12 hours at room temperature and then concentrated. The residue is first crystallized from a mixture of dichloromethane and diethyl ether and the resulting crystals are washed with diethyl ether. It is then recrystallized from a mixture of THF and dichloromethane, the crystals are washed with diethyl ether and dried. This results in 35 mg (22% of theory) of the desired product as colorless crystals.
  • the mixture is then poured onto a mixture of half-saturated ammonium chloride solution and ethyl acetate.
  • the organic phase is separated, washed successively with water, saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue is dissolved in 10 ml of dichloromethane, mixed with 2 ml of trifluoroacetic acid and the solution is stirred overnight at room temperature. The mixture is then concentrated to dryness and the residue dissolved in THF. The solution is added to a mixture of half-saturated sodium bicarbonate solution and ethyl acetate. The organic phase is separated, washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by preparative HPLC. The product fraction is mixed with 5 N hydrochloric acid and concentrated. The residue is dissolved in THF, treated with a 2 N solution of hydrogen chloride in dioxane and concentrated again. This procedure is repeated again. This results in 44 mg (14% of theory) of the desired product as a colorless powder.
  • the product fraction is dissolved in THF and with 1 ml of a 2 N solution of hydrogen chloride in dioxane.
  • the precipitate is filtered off with suction, washed with THF and dried. This results in 235 mg (68% of theory) of the desired product as colorless crystals.
  • the residue is dissolved in 10 ml of dichloromethane, mixed with 2 ml of trifluoroacetic acid and the solution is stirred overnight at room temperature. The mixture is then concentrated to dryness and the residue is crystallized from a mixture of dichloromethane and diethyl ether. The solid is filtered off with suction, washed with diethyl ether and dissolved in DMF. This solution is then added to a mixture of half-saturated sodium bicarbonate solution and ethyl acetate. The organic phase is separated, washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue crystallizes from a mixture of dichloromethane and diethyl ether.
  • the crystals are filtered off with suction, washed with diethyl ether and dried.
  • the residue is then purified by column chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / ethyl acetate 5: 1 ⁇ dichloromethane / ethyl acetate / methanol 100: 20: 2).
  • the product fraction is dissolved in THF and treated with 1 ml of a 2 N solution of hydrogen chloride in dioxane.
  • the precipitate is filtered off with suction, washed with THF and dried. This results in 132 mg (38% of theory) of the desired product as colorless crystals.
  • the batch is then poured onto a mixture of half-saturated ammonium chloride solution and ethyl acetate.
  • the organic phase is separated, washed successively with water, saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue is stirred with diethyl ether and the solid is filtered off with suction, washed with diethyl ether and dried. This results in 2.76 g (85% of theory) of the desired product as colorless crystals.
  • the title compound is prepared analogously to Example 25 starting from 1 g (1.92 mmol) of 2-amino-6- ( ⁇ [2- (4-chloro-phenyl) -l, 3-thiazol-4-yl] -methylthio) -4- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] pyridine-3,5-dodecarbonitrile and 0.8 g (4.23 mmol) of N- (tert-butoxycarbonyl) - ⁇ -alanine.
  • the batch is then poured onto a mixture of half-saturated ammonium chloride solution and dichloromethane.
  • the organic phase is separated, washed successively with water, saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue is dissolved in dichloromethane, reprecipitated with petroleum ether, filtered off with suction and then purified by flash chromatography on silica gel with dichloromethane / ethyl acetate as eluent (gradient 10: 1 ⁇ 7: 1 ⁇ 5: 1).
  • the appropriate fractions are combined and the solvent removed in vacuo. Drying of the residue under high vacuum leaves 0.916 g (72% of theory) of the protected intermediate.
  • step b) An aliquot of 100 mg (0.165 mmol) of the carboxylic acid from Example 29, step b) is taken up in 3.5 ml of dioxane and 2 ml of an aqueous diethanolamine solution (0.165 mmol) was added. After brief stirring at RT, the solution is lyophilized. 1 18 mg (quant.) Of the title compound is obtained.
  • step a) An aliquot of 29 mg (0.047 mmol) of the compound from Example 31, step a) is taken up in 15 ml of dioxane and admixed with 469 ⁇ l of an aqueous diethanolamine solution (0.047 mmol). After brief stirring at RT, the solution is lyophilized. 31 mg (91% of theory) of the title compound are obtained.
  • This intermediate is taken up in 25 ml of dichloromethane and 20 ml of anhydrous trifluoroacetic acid and the solution is stirred for 30 min at room temperature. The mixture is then concentrated to dryness and the residue is stripped twice more with acetonitrile. The remaining residue is then treated with a 2 M solution of hydrogen chloride in diethyl ether. The precipitate is filtered off, washed with diethyl ether and dried under high vacuum. This gives 556 mg (quant.) Of the title compound as colorless crystals.
  • the residue is purified by flash chromatography on silica gel, first with dichloromethane / ethyl acetate (3: 1) and then with dichloromethane / ethyl acetate / methanol (150: 50: 10) as eluent. The appropriate fractions are combined and the solvent removed in vacuo. Subsequently, a further purification by flash chromatography on silica gel with toluene / ethyl acetate (2: 1) as eluent. The product fractions are again combined and concentrated. After drying the residue in a high vacuum, 1.04 g (78% of theory) of the title compound are obtained as a colorless foam.
  • the mixture is then poured onto a mixture of semisaturated ammonium chloride solution and dichloromethane.
  • the organic phase is separated, washed successively with water, saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue is precipitated from dichloromethane with petroleum ether.
  • the precipitate is filtered off, washed with diethyl ether and dried under high vacuum. This leaves 4.44 g (92% of theory) of the protected intermediate.
  • the intermediate obtained is taken up in 5 ml of dichloromethane and 1 ml of anhydrous trifluoroacetic acid and the solution is stirred for 30 min at room temperature. The mixture is then concentrated to dryness and the residue is stripped twice more with acetonitrile. The remaining residue is then treated with a 2 M solution of hydrogen chloride in diethyl ether. puts. The precipitate is filtered off, washed with diethyl ether and dried under high vacuum. This results in 26 mg (79% of theory) of the title compound as colorless crystals.
  • test substance is suspended in water or dilute hydrochloric acid (pH 4) [Examples 1-21] or in 5% aqueous dextrose solution [Examples 22-40]. This suspension is shaken for 24 h at room temperature. After ultra-centrifugation at 224000g for 30 min, the supernatant is diluted with DMSO and analyzed by HPLC. Quantification is via a two-point calibration curve of the test compound in DMSO.
  • Table 1 shows the solubility values of representative embodiments in dilute hydrochloric acid (pH 4):
  • Table 2 shows the solubility values of representative embodiments in 5% aqueous dextrose solution:
  • the solubility of the underlying active substance [compound (A)] is determined in this test in dilute hydrochloric acid (pH 4) as ⁇ 1 mg / liter and in 5% aqueous dextrose solution as ⁇ 0.1 mg / liter.
  • test substance weigh 0.3 mg of the test substance in a 2 ml HPLC vial and add 0.5 ml of acetonitrile or acetonitrile / DMSO (9: 1). To dissolve the substance, the sample vessel for approx. Placed in ultrasonic bath for 10 seconds. Subsequently, 0.5 ml of the respective (buffer) solution is added and the sample is again treated in an ultrasonic bath.
  • pH 4 1 liter of Millipore water is adjusted to pH 4.0 with 1 N hydrochloric acid;
  • pH 5 0.096 mol of citric acid and 0.2 mol of sodium hydroxide ad 1 liter of water;
  • pH 7.4 90.0 g of sodium chloride, 13.61 g of potassium dihydrogen phosphate and 83.35 g of 1 N sodium hydroxide ad 1 liter of water; this solution is then further diluted 1:10 with Millipore water;
  • pH 8 0.013 mol of borax and 0.021 mol of hydrochloric acid ad 1 liter of water.
  • Table 3 shows, for representative embodiments, the ratios of the peak areas (F) at the respective times in relation to the peak areas at the start time:
  • Agilent 1100 with DAD (G1314A), binary pump (G1312A), autosampler (G1329A), column oven (G1316A), thermostat (G1330A); Column: Kromasil 100 C18, 250 mm ⁇ 4 mm, 5 ⁇ m; Column temperature: 30 ° C .; Eluent A: water + 5 ml perchloric acid / liter, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0- 8.0 min 53% A, 47% B; 8.0-18.0 min 53% A, 47% B; 18.0-20.0 min 90% A, 10% B; 20.0-21.0 min 90% A, 10% B; 21.0-22.5 min 98% A, 2% B; 22.5-25.0 min 98% A, 2% B; Flow rate: 2 ml / min; UV detection: 294 nm.
  • test substance On the day of the test, a defined dose of the test substance is administered as a solution with a Hamilton ® glass syringe into the tail vein (bolus administration, application time ⁇ 10 s). Within 24 hours of substance administration, blood samples (8-12 times) are taken sequentially across the catheter. For plasma collection, the samples are centrifuged in heparinized tubes. At each point in time, a defined plasma volume for protein precipitation is mixed with acetonitrile. After centrifugation, test substance and optionally known cleavage products of the test substance are quantitatively determined in the supernatant with a suitable LC / MS-MS method.
  • test substance On the day of the test, a defined dose of the test substance is administered as a solution in the stomach using a stomach tube. Within 24 hours of substance administration, blood samples (8-12 times) are taken sequentially across the catheter. For plasma collection, the samples are centrifuged in heparinized tubes. At each point in time, a defined plasma volume for protein precipitation is mixed with acetonitrile. After centrifugation, test substance and optionally known cleavage products of the test substance are quantitatively determined in the supernatant with a suitable LC / MS-MS method.
  • the pharmacokinetic parameters of the test substance or of the active substance compound (A) released therefrom are calculated from the measured plasma concentrations. After po application of the compound from Example 5, from Example 15, from Example 19 or from Example 22, these substances could no longer be detected in the plasma at the first measuring point. Only the active ingredient (A) was detectable until the time of 24 hours.
  • mice Male Wistar rats weighing more than 250 g are used. During the night before the experiment, the animals do not receive food, but still have free access to drinking water. Preparation and examinations are performed in Trapanal ® anesthesia (100 mg / kg ip). Injection and infusion are via a catheter in the jugular vein, the blood pressure registration via a catheter in the femoral artery (transducer: Fa. Braun, Melsungen). After preparation, the animals are connected to a continuous infusion of physiological saline solution to compensate for fluid losses. The test substance or placebo solution is administered intravenously as bolus after an equilibration period of approximately 1 h. Heart rate and arterial blood pressure are recorded during equilibration and over a period of at least 30 minutes after bolus injection using a digital scoring program.
  • Trapanal ® anesthesia 100 mg / kg ip
  • Injection and infusion are via a catheter in the jugular vein, the blood pressure registration via a catheter in the femoral
  • Table 5 shows the maximum heart rate decrease in the first 30 minutes after an i.v. bolus of 100 ⁇ g / kg of the active substance (A) or of equivalent dosages of representative embodiments:
  • the compounds according to the invention can be converted, for example, into pharmaceutical preparations as follows:
  • the mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • a single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • the rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h.
  • the compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention.
  • the compound according to the invention is dissolved in a concentration below the saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (eg isotonic saline solution, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%, which are each adjusted to a pH of 3-5) ,
  • a physiologically acceptable solvent eg isotonic saline solution, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%, which are each adjusted to a pH of 3-5
  • the solution is optionally filtered sterile and / or filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft Prodrug-Derivate von 2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]pyridin-3,5-dicarbonitril, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen.

Description

Prodrugs und ihre Verwendung
Die vorliegende Anmeldung betrifft Prodrug-Derivate von 2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-l ,3- thiazol-4-yl]methyl}thio)-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]pyridin-3,5-dicarbonitril, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen.
Prodrugs sind Derivate eines Wirkstoffs, die in vivo eine ein- oder mehrstufige Biotransformation enzymatischer und/oder chemischer Art durchlaufen, bevor der eigentliche Wirkstoff freigesetzt wird. Ein Prodrug-Rest wird in der Regel genutzt, um das Eigenschaftsprofil des zu Grunde liegen- den Wirkstoffs zu verbessern [P. Ettmayer et al., J. Med. Chem. 47, 2393-2404 (2004)]. Um ein optimales Wirkprofϊl zu erreichen, muss dabei das Design des Prodrug-Restes ebenso wie der angestrebte Freisetzungsmechanismus sehr genau auf den individuellen Wirkstoff, die Indikation, den Wirkort und die Applikationsroute abgestimmt werden. Eine große Zahl von Arzneimitteln wird als Prodrugs verabreicht, die gegenüber dem zu Grunde liegenden Wirkstoff eine verbesserte Bioverfügbarkeit aufweisen, beispielsweise erzielt durch eine Verbesserung des physikochemischen Profils, speziell der Löslichkeit, der aktiven oder passiven Absorptionseigenschaften oder der gewebsspezifischen Verteilung. Aus der umfangreichen Literatur über Prodrugs sei beispielhaft genannt: H. Bundgaard (Ed.), Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities, Elsevier Science Publishers B.V., 1985.
Adenosin, ein Purin-Nukleosid, ist in allen Zellen vorhanden und wird unter einer Vielzahl von physiologischen und pathophysiologischen Stimuli freigesetzt. Adenosin entsteht intrazellulär beim Abbau von Adenosin-5'-monophosphat (AMP) und S-Adenosylhomocystein als Zwischenprodukt, kann jedoch aus der Zelle freigesetzt werden und übt dann durch Bindung an spezifische Rezeptoren Wirkungen als hormonähnliche Substanz oder Neurotransmitter aus. Über Adeno- sin Al -Rezeptoren werden essentielle Funktionen vor allem in erregbaren und/oder arbeitenden Zellen verschiedener Gewebe beeinflusst [vgl. K. A. Jacobson und Z.-G. Gao, Nat. Rev. Drug Discover. 5, 247-264 (2006)].
Die Verbindung 2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-l ,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-4-[4-(2-hydroxy- ethoxy)phenyl]pyridin-3,5-dicarbonitril [Verbindung (A)] ist ein oral wirksamer Adenosin Al- Rezeptor-Agonist und befindet sich gegenwärtig in vertiefter klinischer Prüfung als möglicher neuer Arzneimittelwirkstoff für die Prävention und Therapie insbesondere kardiovaskulärer Erkrankungen [WHO Drug Information Vol. 20, No. 2 (2006); zur Herstellung und Verwendung siehe WO 03/053441, Beispiel 6].
Figure imgf000003_0001
Verbindung (A) weist jedoch nur eine begrenzte Löslichkeit in Wasser, physiologischen Medien und organischen Lösungsmitteln sowie eine nur geringe Bioverfügbarkeit nach oraler Applikation einer Suspension kristallinen Materials auf. Dies erlaubt einerseits eine intravenöse Applikation des Wirkstoffs nur in sehr geringen Dosierungen; Infusionslösungen auf Basis physiologischer Salzlösungen sind mit gebräuchlichen Lösungsvermittlern nur schwer herstellbar. Andererseits ist eine Formulierung in Tablettenform erschwert. Aufgabe der vorliegenden Erfindung war daher die Identifizierung von Derivaten oder Prodrugs von Verbindung (A), die eine verbesserte Löslichkeit in den genannten Medien und/oder eine verbesserte Bioverfügbarkeit nach oraler Applikation besitzen und gleichzeitig nach Applikation eine kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs (A) im Körper des Patienten erlauben. Durch eine verbesserte intravenöse Applizierbarkeit könnten zudem weitere therapeutische Einsatzgebiete für diesen Wirkstoff erschlossen werden.
Eine Übersicht zu Prodrug-Derivaten auf Basis von Carbonsäureestern und möglichen Eigenschaften solcher Verbindungen ist beispielsweise in K. Beaumont et al., Curr. Drug Metab. 4, 461-485 (2003) gegeben.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000004_0001
in welcher
RA für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000004_0002
steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit dem O-Atom bedeutet,
L1 eine Bindung, -CH2- oder -CH2CH2- bedeutet,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Ci- C4)-Alkyl, das mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(CrC4)-alkylamino oder Di-(C i-C4)-alkylamino substituiert sein kann, bedeuten
oder
R1 und R2 miteinander verknüpft sind und zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N und O enthalten und ein- oder zwei- fach, gleich oder verschieden, mit (Ci-C4)-Alkyl, Amino, Hydroxy und/oder (Q- C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
R3 Wasserstoff oder die Seitengruppe einer natürlichen α-Aminosäure oder ihrer Homologe oder Isomere bedeutet
oder
R3 mit R1 verknüpft ist und beide zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten Heterocyclus bilden, der ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit (Ci-GO-Alkyl, Amino, Hydroxy und/oder (Ci-GO-Alkoxy substituiert sein kann,
R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
L2 eine Bindung oder geradkettiges (Ci-C6)-Alkandiyl oder (C2-C6)-Alkendiyl bedeutet, welche bis zu vierfach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe (C,-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C,-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C,-C4)-alkyl- amino und Di-(C |-C4)-alkylamino substituiert sein können,
wobei (CrC4)-Alkyl seinerseits mit Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-
C4)-alkylamino oder Di-(Ci-C4)-alkylamino substituiert sein kann
und/oder
zwei der genannten (C|-C4)-Alkyl-Reste miteinander verknüpft sein können und zusammen mit den Kohlenstoff-Atomen, an das oder an die sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen, gesättigten Carbocyclus bilden, der mit Amino, Hydroxy oder (CrC4)-Alkoxy substituiert sein kann,
und
RB für Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000005_0001
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit dem N-Atom bedeutet, n die Zahl 1 , 2, 3 oder 4 bedeutet
und
R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl bedeuten,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische An- Wendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Neben Mono-Salzen sind von der vorliegenden Erfindung auch gegebenenfalls mögliche Mehrfach-Salze wie Di- oder Tri-Salze eingeschlossen.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säure- additionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kalium- salze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Cholin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, Mor- pholin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin, Piperidin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
(CVCd)-Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl.
(C1-Cq)-AIkOXV steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxy- rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert.-Butoxy.
Mono-(C1-C4)-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropyl- amino, n-Butylamino, tert.-Butylamino.
Di-(C i -C_)-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 4 Kohlen- stoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: NN-Dimethylamino, NN- Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propyl- amino, NN-Diisopropylamino, N-n-Butyl-N-methylamino, N-tert.-Butyl-N-methylamino.
(Cj^-CJ-Alkandiyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen divalenten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger Alkandiylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff- atomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylen, 1 ,2-Ethylen, 1,3-Propylen, 1,4- Butylen, 1 ,5-Pentylen, 1 ,6-Hexylen. (C7-C6)-Alkendiyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen divalenten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und bis zu 2 Doppelbindungen. Bevorzugt ist ein geradkettiger Alkendiylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethen-l ,2-diyl, Propen- 1 , 3 -diyl, But-l-en-l ,4-diyl, But-2-en-l,4-diyl, Buta- l,3-dien-l ,4-diyl, Pent-2-en-l ,5-diyl, Hex-3-en-l ,6-diyl und Hexa-2,4-dien-l ,6-diyl.
Ein 3- bis 6-gliedriger Carbocvclus steht im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische, gesättigte Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 6 Ring-Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl.
Ein 5- oder 6-gliedriger Heterocvclus steht im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische, gesättigte Heterocycloalkyl-Gruppe mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen, der ein Ring-Stickstoffatom enthält und gegebenenfalls ein zweites Ring-Heteroatom aus der Reihe N und O enthalten kann. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Mor- pholinyl.
Die Seitengruppe einer α-Aminosäure in der Bedeutung von R3 umfasst sowohl die Seitengruppen der natürlich vorkommenden α-Aminosäuren als auch die Seitengruppen von Homologen und Isomeren dieser α-Aminosäuren. Die α-Aminosäure kann hierbei sowohl in der L- als auch in der D- Konfiguration oder auch als Gemisch der L- und D-Form vorliegen. Als Seitengruppen seien beispielhaft genannt: Methyl (Alanin), Propan-2-yl (Valin), Propan-1-yl (Norvalin), 2-Methylpropan- 1-yl (Leucin), 1-Methylpropan-l-yl (Isoleucin), Butan- 1-yl (Norleucin), tert. -Butyl
Figure imgf000008_0001
glycin), Phenyl (2-Phenylglycin), Benzyl (Phenylalanin), p-Hydroxybenzyl (Tyrosin), Indol-3-yl- methyl (Tryptophan), Imidazol-4-ylmethyl (Histidin), Hydroxymethyl (Serin), 2-Hydroxyethyl (Homoserin), 1 -Hydroxyethyl (Threonin), Mercaptomethyl (Cystein), Methylthiomethyl (S- Methylcystein), 2-Mercaptoethyl (Homocystein), 2-Methylthioethyl (Methionin), Carbamoyl- methyl (Asparagin), 2-Carbamoylethyl (Glutamin), Carboxymethyl (Asparaginsäure), 2-Carboxy- ethyl (Glutaminsäure), 4-Aminobutan-l-yl (Lysin), 4-Amino-3-hydroxybutan-l-yl (Hydroxylysin), 3-Aminopropan-l -yl (Ornithin), 2-Aminoethyl (2,4-Diaminobuttersäure), Aminomethyl (2,3-Di- aminopropionsäure), 3-Guanidinopropan-l-yl (Arginin), 3-Ureidopropan-l-yl (Citrullin). Bevorzugte α-Aminosäure-Seitengruppen in der Bedeutung von R3 sind Methyl (Alanin), Propan-2-yl (Valin), Propan-1-yl (Norvalin), Butan-1-yl (Norleucin), Benzyl (Phenylalanin), Imidazol-4-yl- methyl (Histidin), Hydroxymethyl (Serin), 1 -Hydroxyethyl (Threonin), 2-Carboxyethyl (Glutaminsäure), 4-Aminobutan-l-yl (Lysin), 3-Aminopropan-l -yl (Ornithin), 2-Aminoethyl (2,4-Diamino- buttersäure), Aminomethyl (2,3-Diaminopropionsäure), 3-Guanidinopropan-l-yl (Arginin). Bevorzugt ist jeweils die L-Konfiguration. Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevor- zugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
RA für eine Gruppe der Formel
O R3 R4 O O ψALXN/R1 oder +ALaX0H
R2
steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit dem O- Atom bedeutet,
L1 eine Bindung, -CH2- oder -CH2CH2- bedeutet,
R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten
oder
R1 und R2 miteinander verknüpft sind und zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholino-Ring bilden,
R3 Wasserstoff, Methyl, Propan-2-yl, Propan-1-yl, Butan-1-yl, Benzyl, Imidazol-4-yl- methyl, Hydroxymethyl, 1 -Hydroxyethyl, 2-Carboxyethyl, 4-Aminobutan-l-yl, 3- Aminopropan-1 -yl, 2-Aminoethyl, Aminomethyl oder 3-Guanidinopropan-l-yl bedeutet
oder
R3 mit R1 verknüpft ist und beide zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Pyrrolidin- oder Piperidin-Ring bilden,
R4 Wasserstoff bedeutet,
L2 Methylen, 1,2-Ethylen, 1,3-Propylen oder Ethen-l,2-diyl bedeutet, worin 1,2- Ethylen und 1 ,3-Propylen jeweils mit Amino substituiert sein können, und
RB für Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000010_0001
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit dem N-Atom bedeutet,
n die Zahl 1 , 2 oder 3 bedeutet
und
R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
RA für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000010_0002
steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit dem O-Atom bedeutet,
L1 eine Bindung bedeutet,
R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
R3 Wasserstoff, Methyl, Propan-2-yl, Propan-1-yl, Butan-1-yl, Imidazol-4-ylmethyl, Hydroxymethyl, 4-Aminobutan-l-yl, 3-Aminopropan-l-yl, 2-Aminoethyl, Amino- methyl oder 3-Guanidinopropan-l-yl bedeutet
und
R4 Wasserstoff bedeutet, und
RB für Wasserstoff steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen der Formel (I), in welchen R > B . für Wasserstoff steht, dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] die Verbindung (A)
Figure imgf000011_0001
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit Phosphorylchlorid umsetzt und anschließend durch Erhitzen mit Wasser in die Verbindung der Formel (I-A)
Figure imgf000012_0001
überführt oder
[B] Verbindung (A) in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000012_0002
in welcher L2 die oben angegebene Bedeutung hat, unter Aktivierung der Carboxyl-Gruppe in (II) zu einer Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000013_0001
in welcher L2 die oben angegebene Bedeutung hat,
kuppelt und anschließend die terΛ-Butylester-Gruppierung mit Hilfe einer Säure zu einer Verbindung der Formel (I-B)
Figure imgf000013_0002
in welcher L2 die oben angegebene Bedeutung hat, spaltet
oder
[C] Verbindung (A) in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (FV)
Figure imgf000014_0001
in welcher L1, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
R a und R a gleich oder verschieden sind und die oben angegebenen Bedeutungen von R bzw. R2 haben oder für eine temporäre Amino-Schutzgruppe stehen,
unter Aktivierung der Carboxyl-Gruppe in (FV) zu einer Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000014_0002
in welcher L1, Rla, R2a, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, kuppelt und anschließend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I-C)
Figure imgf000015_0001
in welcher L1, R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
entfernt
und die jeweils resultierenden Verbindungen der Formel (I-A), (I-B) bzw. (I-C) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/ oder Solvate der Salze überführt.
Die Verbindungen der Formeln (I-A), (I-B) und (I-C) können bei der Herstellung nach den oben beschriebenen Verfahren auch direkt in Form von Salzen entstehen. Diese Salze können gegebenenfalls durch Behandlung mit einer Base bzw. Säure in einem inerten Lösungsmittel, über chro- matographische Methoden oder mittels Ionenaustauscherharzen in die jeweiligen freien Basen bzw. Säuren überführt werden. Weitere Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können gegebenenfalls auch durch Austausch von Gegenionen mit Hilfe der Ionenaustausch-Chromatographie, beispielsweise mit Amberlite®-Harzen, hergestellt werden.
In den Verbindungen der Formeln (II) und (IV) bzw. in den Resten R1, R2, R3 und/oder L2 gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen - wie insbesondere Amino-, Guanidino-, Hydroxy-, Mercapto- und Carboxylgruppen - können bei den zuvor beschriebenen Reaktionssequenzen, falls zweckmäßig oder erforderlich, auch in temporär geschützter Form vorliegen. Die Einführung und Entfernung solcher Schutzgruppen erfolgt hierbei nach üblichen, aus der Peptidchemie bekannten Methoden [siehe z.B. T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999; M. Bodanszky und A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1984].
Als Amino- und Guanidino-Schutzgruppe wird bevorzugt te/V.-Butoxycarbonyl (Boc) oder Benzyl- oxycarbonyl (Z) verwendet. Als Schutzgruppe für eine Hydroxy- oder Carboxyl-Funktion wird vorzugsweise terJ.-Butyl oder Benzyl eingesetzt. Die Abspaltung dieser Schutzgruppen wird nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Reaktion mit einer starken Säure wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Trifluoressigsäure in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Dichlor- methan oder Essigsäure durchgeführt; gegebenenfalls kann die Abspaltung auch ohne ein zusätzliches inertes Lösungsmittel erfolgen. Im Falle von Benzyl und Benzyloxycarbonyl als Schutzgruppe können diese auch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Palladium-Katalysators entfernt werden. Die Abspaltung der genannten Schutzgruppen kann gegebenenfalls simultan in einer Ein- topf-Reaktion oder in separaten Reaktionsschritten vorgenommen werden.
Die Umsetzung von Verbindung (A) mit Phosphorylchlorid wird bevorzugt in Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan als inertem Lösungsmittel in einem Temperaturbereich von -20°C bis +300C durchgeführt. Als Base eignen sich insbesondere tertiäre Amin-Basen wie Triethylamin. Die nachfolgende Hydrolyse zum Dihydrogenphosphat (I-A) erfolgt durch Erhitzen der Reaktions- mischung mit Wasser bei Temperaturen von +500C bis +1000C.
Inerte Lösungsmittel für die Kupplungsreaktion (Ester-Bildung) im Verfahrensschritt (A) + (H) → (HI) bzw. (A) + (FV) — > (V) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, tert.-Butyl-methylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasser- Stoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Ethylacetat, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝMP) oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan, Dimethylformamid oder Gemische dieser beiden Lösungsmittel.
Zur Aktivierung der Carboxyl-Gruppe in Verbindung (II) bzw. (FV) bei diesen Kupplungsreaktionen eignen sich beispielsweise Carbodiimide wie NN'-Diethyl-, NN'-Dipropyl-, NN'-Diisopro- pyl-, NN'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodi- imid-Hydrochlorid (EDC), Phosgen-Derivate wie NN'-Carbonyldiimidazol (CDI), 1 ,2-Oxazolium- verbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methylisoxazo- lium-perchlorat, Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Isobutylchlorformiat, Propanphosphonsäureanhydrid, Cyanophosphonsäurediethylester, Bis- (2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid, Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(dimethylamino)phospho- nium-hexafluorophosphat, Benzotriazol-l-yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluorophos- phat (PyBOP), O-(Benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU), O- (Benzotriazol-1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l -(2H)- pyridyl)-l ,1 ,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TPTU), O-(7-Azabenzotriazol-l-yl)- N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (ΗATU) oder O-(lH-6-Chlorbenzotriazol-l- yl)-l ,l ,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TCTU), gegebenenfalls in Kombination mit wei- teren Ηilfsstoffen wie 1 -Ηydroxybenzotriazol (ΗOBt) oder N-Ηydroxysuccinimid (ΗOSu), sowie als Basen Alkalicarbonate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder organische Basen wie Tri- ethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, N,N-Diisopropylethylamin oder 4-NN-Di- methylaminopyridin. Bevorzugt wird N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Ηydro- chlorid (EDC) in Kombination mit 4-NN-Dimethylaminopyridin verwendet.
Die Umsetzungen (A) + (II) → (III) und (A) + (IV) — » (V) werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 00C bis +500C, bevorzugt bei +200C bis +400C durchgeführt. Die Reaktionen können bei normalem, bei erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welchen RB ungleich Wasserstoff ist, können in Analogie zur Reaktionssequenz (A) + (IV) → (V) — > (I-C) dadurch hergestellt werden, dass man eine der oben beschriebenen Verbindungen der Formeln (I-A), (HI), (I-B), (V) und (I-C) in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (VI)
Figure imgf000017_0001
in welcher n die oben angegebene Bedeutung hat
und
R5a und R6a gleich oder verschieden sind und die oben angegebenen Bedeutungen von R5 bzw. R6 haben oder für eine temporäre Amino-Schutzgruppe stehen,
unter Aktivierung der Carboxyl-Gruppe in (VI) kuppelt und anschließend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt. Für die Kupplungsreaktion mit Verbindung (VI) (Amid-Bildung) finden die oben für die Umsetzung (A) + (FV) — > (V) beschriebenen Reaktionsparameter wie Lösungsmittel und Aktivierungs- agentien in analoger Weise Anwendung. Die Umsetzung mit Verbindung (VI) wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von +20°C bis +600C durchgeführt.
Im Falle, dass RΛ und RB in Formel (I) für eine identische Gruppierung stehen, können die entsprechenden erfindungsgemäßen Verbindungen auch dadurch hergestellt werden, dass Verbindung (A) in einer Eintopf-Reaktion mit einem Überschuss an Verbindung (VI) umgesetzt wird.
Die Verbindungen der Formeln (II), (IV) und (VI) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können nach literaturüblichen Methoden hergestellt werden. So können beispielsweise Ver- bindungen der Formel (FV), in welcher L1 für -CH2- oder -CH2CH2- steht, nach bekannten Methoden zur Kettenverlängerung von Carbonsäuren, wie beispielsweise der Arndt-Eistert-Reaktion [Eisten et al., Ber. Dtsch. Chem. Ges. 60, 1364-1370 (1927); Ye et al., Chem. Rev. 94, 1091-1160 (1994); Cesar et al., Tetrahedron Leu. 42, 7099-7102 (2001)], der Derivatisierung mit Meldrumsäure [vgl. Smrcina, Tetrahedron 53, 12867-12874 (1997)] oder der Reaktion mit N-Hydroxy-2- thiopyridon [vgl. Barton et al., Tetrahedron Lett. 32, 3309-3312 (1991)], jeweils ausgehend von Verbindungen der Formel (W), in welcher L1 für eine Bindung steht, erhalten werden.
Die Herstellung von Verbindung (A), 2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}- thio)-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]pyridin-3,5-dicarbonitril, ist in WO 03/053441 als Beispiel 6 beschrieben.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Syntheseschemata veranschaulicht werden:
Schema 1
Figure imgf000019_0001
Schema 2
Figure imgf000020_0001
Schema 3
Figure imgf000021_0001
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze stellen nützliche Prodrugs der Wirkstoff- Verbindung (A) dar. Sie weisen einerseits eine gute Stabilität bei verschiedenen pH-Werten auf und zeigen andererseits eine effiziente Konversion zur Wirkstoff-Verbindung (A) bei einem physiologischen pH-Wert und insbesondere in vivo. Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen verbesserte Löslichkeiten in wässrigen oder anderen physiologisch verträglichen Medien, was sie für die therapeutische Anwendung insbesondere bei intravenöser Applikation geeignet macht. Außerdem ist die Bioverfügbarkeit aus Suspension nach oraler Applikation gegenüber der Muttersubstanz (A) verbessert.
Die Verbindungen der Formel (I) sind allein oder in Kombination mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen zur Prophylaxe und/oder Behandlung verschiedener Erkrankungen geeignet, so beispielsweise insbesondere von Erkrankungen des Herzkreislauf-Systems (kardiovaskulären Erkrankungen), zur Kardioprotektion nach Schädigungen des Herzens sowie von Stoffwechsel- Erkrankungen.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind unter Erkrankungen des Herzkreislauf-Systems bzw. kardiovaskulären Erkrankungen beispielsweise die folgenden Erkrankungen zu verstehen: Hypertonie (Bluthochdruck), periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, koronare Herzerkrankung, koronare Restenose wie z.B. Restenose nach Ballondilatation von peripheren Blutgefäßen, Myokardinfarkt, akutes Koronarsyndrom, akutes Koronarsyndrom mit ST-Erhebung, akutes Koronarsyndrom ohne ST-Erhebung, stabile und instabile Angina pectoris, Herzmuskelschwäche, Prinz- metal-Angina, persistierende ischämische Dysfunktion ("hibernating myocardium"), vorübergehende postischämische Dysfunktion ("stunned myocardium"), Herzinsuffizienz, Tachykardien, atriale Tachykardie, Arrhythmien, Vorhof- und Kammerflimmern, persistierendes Vorhofflimmern, permanentes Vorhofflimmern, Vorhofflimmern mit normaler linksventrikulärer Funktion, Vorhofflimmern mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion, Wolff-Parkinson-White- Syndrom, periphere Durchblutungsstörungen, erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-I), insbesondere Hypertonie, koronare Herzerkrankung, akutes Koronarsyndrom, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt und Vorhofflimmern.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Herzinsuffizienz, wie auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie akute dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzklappenfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappen- stenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspi- dalstenose, Trikuspidalinsuffizienz, Pulmonalklappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen sowie diastolische und systolische Herzinsuffizienz.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere auch zur Reduktion des von einem Infarkt betroffenen Myokardbereichs sowie zur Prophylaxe von Sekundärinfarkten.
Des weiteren sind die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen, Reperfusionsschäden nach Ischämie, mikro- und makrovaskulären Schädigungen (Vaskulitis), arteriellen und venösen Thrombosen, Ödemen, Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag und transitorischen ischämischen Attacken, zur Kardio- protektion bei Koronararterien-Bypass-Operationen (CABG), primären perkutan-transluminalen Koronarangioplastien (PTCAs), PTCAs nach Thrombolyse, Rescue-PTCA, Herztransplantationen und Operationen am offenen Herzen, sowie zur Organprotektion bei Transplantationen, Bypass- Operationen, Katheteruntersuchungen und anderen operativen Eingriffen geeignet.
Weitere Indikationsgebiete, für die die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, sind beispielsweise die Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen des Urogenitalbereiches, wie z.B. akutes Nierenversagen, Reizblase, urogenitale Inkontinenz, erektile Dysfunktion und weibliche sexuelle Dysfunktion, daneben aber auch die Prophylaxe und/oder Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen, wie z.B. entzündliche Dermatosen und Arthritis, insbeson- dere rheumatische Arthritis, von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems und neurodegenera- tiven Störungen (Zustände nach Schlaganfall, Alzheimer'sche Krankheit, Parkinson'sche Krankheit, Demenz, Chorea Huntington, Epilepsie, Depressionen, Multiple Sklerose), von Schmerzzuständen und Migräne, Leberfibrose und Leberzirrhose, von Krebserkrankungen und von Übelkeit und Erbrechen in Verbindung mit Krebstherapien, sowie zur Wundheilung.
Ein weiteres Indikationsgebiet ist beispielsweise die Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen der Atemwege wie beispielsweise Asthma, chronisch-obstruktive Atemwegserkrankungen (COPD, chronische Bronchitis), Lungenemphysem, Bronchiektasien, zystische Fibrose (Mukoviszidose) und pulmonale Hypertonie, insbesondere pulmonale arterielle Hypertonie.
Schließlich kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Prophylaxe und/oder Be- handlung von Stoffwechsel-Erkrankungen in Betracht, wie beispielsweise Diabetes, insbesondere Diabetes mellitus, Gestationsdiabetes, Insulin-abhängiger Diabetes und Nicht-Insulin-abhängiger Diabetes, diabetische Folgeerkrankungen wie z.B. Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie, metabolische Erkrankungen wie z.B. Metabolisches Syndrom, Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, Insulinresistenz, Glukose-Intoleranz und Fettsucht (Adipositas), sowie Arteriosklerose und Dys- lipidämien (Hypercholesterolämie, Hypertriglyceridämie, erhöhte Konzentrationen der postprandialen Plasma-Triglyceride, Hypoalphalipoproteinämie, kombinierte Hyperlipidämien), insbesondere von Diabetes, Metabolischem Syndrom und Dyslipidämien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkran- kungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen.
Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: den Fettstoff- Wechsel verändernde Wirkstoffe, Antidiabetika, Blutdruck-Senker, durchblutungsfördernd und/ oder antithrombotisch wirkende Mittel, Antiarrhythmika, Antioxidantien, Chemokin-Rezeptor- Antagonisten, p38-Kinase-Inhibitoren, NPY-Agonisten, Orexin-Agonisten, Anorektika, PAF-AH- Inhibitoren, Antiphlogistika (COX-Inhibitoren, LTB4-Rezeptor- Antagonisten) sowie Analgetika wie beispielsweise Aspirin.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere Kombinationen mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen mit mindestens einem den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoff, einem Antidiabetikum, einem blutdrucksenkenden Wirkstoff, einem Antiarrhythmikum und/oder einem antithrombotisch wirkenden Mittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können vorzugsweise mit einem oder mehreren
• den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase-Expression, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, LDL-Rezeptor-Induktoren, Cholesterin- Absoφtionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsoφtionshemmer, MTP-Inhibitoren, Lipase-Inhibitoren, LpL-Aktivatoren, Fibrate, Niacin, CETP-Inhibitoren, PPAR-α-, PPAR-γ- und/oder PPAR-δ-Agonisten, RXR-Modulatoren, FXR-Modulatoren, LXR- Modulatoren, Thyroidhormone und/oder Thyroidmimetika, ATP-Citrat-Lyase-Inhibitoren,
Lp(a)-Antagonisten, Cannabinoid-Rezeptor 1 -Antagonisten, Leptin-Rezeptor-Agonisten, Bom- besin-Rezeptor-Agonisten, Histamin-Rezeptor-Agonisten sowie der Antioxidantien/Radikal- fänger;
• Antidiabetika, die in der Roten Liste 2004/11, Kapitel 12 genannt sind, sowie beispielhaft und vorzugsweise jenen aus der Gruppe der Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinid-Derivate,
Glukosidase-Inhibitoren, Inhibitoren der Dipeptidyl-Peptidase IV (DPP-IV-Inhibitoren), Oxa- diazolidinone, Thiazolidindione, GLP 1 -Rezeptor-Agonisten, Glukagon-Antagonisten, Insulin- Sensitizer, CCK 1 -Rezeptor-Agonisten, Leptin-Rezeptor-Agonisten, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufnahme sowie der Kaliumkanalöffner, wie z.B. denjenigen, die in
WO 97/26265 und WO 99/03861 offenbart sind;
• den Blutdruck senkenden Wirkstoffen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Renin-Inhibitoren, beta- Adrenozeptor-Antagonisten, alpha-Adrenozeptor-Antagonisten, Diuretika, Aldosteron-Antago- nisten, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, ECE-Inhibitoren sowie der Vasopeptidase-
Inhibitoren;
• antithrombotisch wirkenden Mitteln, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer oder der Antikoagulantien;
• Antiarrhythmika, insbesondere solchen zur Behandlung von supraventrikulären Arrhythmien und Tachykardien;
• Substanzen zur Prophylaxe und Behandlung von Ischämie- und Reperfusionsschäden;
• Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten;
• organischen Nitraten und NO-Donatoren;
• positiv-inotrop wirksamen Verbindungen; • Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1 , 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil sowie PDE 3-Inhibitoren wie Milrinone;
• natriuretischen Peptiden, wie z.B. "atrial natriuretic peptide" (ANP, Anaritide), "B-type natri- uretic peptide" oder "brain natriuretic peptide" (BNP, Nesiritide), "C-type natriuretic peptide" (CNP) sowie Urodilatin;
• Agonisten des Prostacyclin-Rezeptors (IP-Rezeptors), wie beispielsweise Iloprost, Beraprost und Cicaprost;
• Calcium-Sensitizern, wie beispielhaft und vorzugsweise Levosimendan;
• Kalium-Supplements;
• NO- und Häm-unabhängigen Aktivatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere den in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen;
• NO-unabhängigen, jedoch Häm-abhängigen Stimulatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere den in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 und WO 03/095451 beschriebenen Verbindungen;
• Inhibitoren der humanen neutrophilen Elastase (HNE), wie beispielsweise Sivelestat und DX- 890 (Reltran);
• die Signaltransduktionskaskade inhibierenden Verbindungen, wie beispielsweise Tyrosin- kinase-Inhibitoren, insbesondere Sorafenib, Imatinib, Gefitinib und Erlotinib;
• den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussenden Verbindungen, wie beispielweise Eto- moxir, Dichloracetat, Ranolazine und Trimetazidine;
• Schmerzmitteln; und/oder
• Substanzen zur Prophylaxe und Behandlung von Übelkeit und Erbrechen
kombiniert werden.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, Cholesterin-Absoφtionshemmer, MTP-Inhibitoren, Lipase-Inhibitoren, Thyroidhormone und/oder Thyroidmimetika, Niacin-Rezeptor-Agonisten, CETP-Inhibitoren, PPAR-α-Agonisten, PPAR-γ- Agonisten, PPAR-δ-Agonisten, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshem- mer, Antioxidantien/Radikalfänger sowie der Cannabinoid-Rezeptor 1 -Antagonisten verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Cerivastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Thyroidhormon und/oder Thyroidmimetikum, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin oder 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Agonisten des Niacin-Rezeptors, wie beispielhaft und vorzugsweise Niacin, Acipimox, Acifran oder Radecol, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP -Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib, JTT-705, BAY 60-5521 , BAY 78-7499 oder CETP Vaccine (Avant), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem PPAR-γ-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pio- glitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-δ-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW- 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vor- zugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Antioxidans/Radikalfänger, wie beispielhaft und vorzugsweise Probucol, AGI-1067, BO-653 oder AEOL-10150, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cannabinoid-Rezeptor 1 -Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Rimonabant oder SR- 147778, verabreicht.
Unter Antidiabetika werden vorzugsweise Insulin und Insulinderivate sowie oral wirksame hypo- glykämische Wirkstoffe verstanden. Insulin und Insulinderivate umfasst hierbei sowohl Insuline tierischen, menschlichen oder biotechnologischen Ursprungs als auch Gemische hieraus. Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylhamstoffe, Biguanide, Meglitinid-Derivate, Glukosidase-Inhibitoren, DPP-TV-Inhibitoren und PPAR-γ-Agonisten.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Insulin verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff, wie beispielhaft und vorzugsweise Tolbutamid, Glibenclamid, Glimepirid, Glipizid oder Gliclazid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Biguanid, wie beispielhaft und vorzugsweise Metformin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Meglitinid-Derivat, wie beispielhaft und vorzugsweise Repagli- nid oder Nateglinid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Glukosidase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Mig- litol oder Acarbose, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem DPP-FV -Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Sitagliptin oder Vildagliptin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-γ-Agonisten beispielsweise aus der Klasse der Thiazoli- dindione, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin All- Antagonisten, ACE-Hemmer, Renin-Inhibitoren, beta- Adrenozeptor-Antagonisten, alpha-Adrenozeptor-Antagonisten und Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin ATI-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Valsartan, Candesartan, Embusartan, Olmesartan oder Telmisartan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem beta-Adrenozeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindolol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha-Adrenozeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, Bumetanid, Torsemid, Bendroflumethiazid, Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Hydroflumethiazid, Methyclothiazid, Polythiazid, Trichlormethiazid, Chlorthalidon, Indapamid, Metolazon, Quinetha- zon, Acetazolamid, Dichlorphenamid, Methazolamid, Glycerin, Isosorbid, Mannitol, Amilorid oder Triamteren, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Aldosteron- oder Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Conivaptan, Tolvaptan, Lixivaptan oder SR-121463, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem organischen Nitrat oder NO-Donator, wie beispielhaft und vorzugsweise Natriumnitroprussid, Glycerinnitrat, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-I , oder in Kombination mit inhalativem NO verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einer positiv-inotrop wirksamen Verbindung, wie beispielhaft und vorzugsweise Herzglycosiden (Digoxin) sowie beta-adrenergen und dopaminergen Agonisten, wie Isoproterenol, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin oder Dobutamin, verabreicht. Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Antisympathotonika wie Reserpin, Clonidin oder alpha-Methyl-Dopa, oder in Kombination mit Kaliumkanal-Agonisten wie Minoxidil, Diazoxid, Dihydralazin oder Hydralazin verabreicht.
Unter antithrombotisch wirkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer oder der Antikoagulantien verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPÜb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban (BAY 59-7939), DU-176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021 , DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Vitamin K- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Unter Antiarrhythmika werden vorzugsweise Substanzen aus der Gruppe der Klasse Ia-Anti- arrhythmika (z.B. Chinidin), der Klasse Ic-Antiarrhythmika (z.B. Flecainid, Propafenon), der
Klasse II-Antiarrhythmika (z.B. Metoprolol, Atenolol, Sotalol, Oxprenolol und andere beta- Rezeptoren-Blocker), der Klasse III-Antiarrhythmika (z.B. Sotalol, Amiodaron) und der Klasse FV- Antiarrhythmika (z.B. Digoxin sowie Verapamil, Diltiazem und andere Calcium-Antagonisten) verstanden.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie einen oder mehrere weitere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine), Diuretika, beta-Adrenozeptor-Antagonisten, alpha-Adrenozeptor-Antagonisten, organische Nitrate und NO- Donatoren, Calcium-Antagonisten, ACE-Inhibitoren, Angiotensin AII-Antagonisten, Aldosteron- und Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten, Thrombozytenaggregationshemmer, Antikoagulantien und Antiarrhythmika, sowie deren Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otisch oder als Implantat bzw. Stent. Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Frei- Setzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern. Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale und die intravenöse Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt. Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzungen und Akronyme:
Boc tert. -Butoxycarbonyl
DMAP 4-NN-Dimethylaminopyridin
DMF N, N-Dimethy 1 formamid
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
EDC l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) h Stunde(n)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie min Minute(n)
MS Massenspektrometrie
NMR Kernresonanzspektrometrie
P para quant. quantitativ (bei Ausbeute)
RT Raumtemperatur
R. Retentionszeit (bei HPLC) tert. tertiär
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
UV Ultra violett-Spektrometrie v/v Volumen-zu- Volumen-Verhältnis (einer Lösung)
Z Benzyloxycarbonyl
LC-MS- und HPLC-Methoden:
Methode 1 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Syn- ergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm. Methode 2 CLC-MSV
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — > 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 3 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1 100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisen- säure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — > 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1 100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — > 2.5 min 30% A — » 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min — > 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5 (präparative HPLC):
Gerätetyp HPLC: Abimed/Gilson Pump 305/306; Manometric Module 806; UV Knauer Variable Wavelength Monitor; Säule: Gromsil C 18, 10 nm, 250 mm x 30 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 99%-ige Trifluoressigsäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 2% B — > 10 min 2% B → 50 min 90% B; Fluss: 20 ml/min; Volumen: 628 ml A und 372 ml B.
Methode 6a (präparative HPLC):
Säule: VP 250/21 Nukleodur 100-5 Cl 8 ec, Macherey & Nagel Nr. 762002; Eluent A: Wasser / 0.01% Trifluoressigsäure, Eluent B: Acetonitril / 0.01% Trifluoressigsäure; Gradient: 0 min 0% B → 20 min 20% B → 40 min 20% B → 60 min 30% B → 80 min 30% B → 90 min 100% B → 132 min 100% B; Fluss: 5 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 210 nm. Methode 6b (präparative HPLC):
Säule: VP 250/21 Nukleodur 100-5 Cl 8 ec, Macherey & Nagel Nr. 762002; Eluent A: 1 Liter Wasser / 1 ml 99%-ige Trifluoressigsäure, Eluent B: 1 Liter Acetonitril / 1 ml 99%-ige Trifluor- essigsäure; Gradient: 0 min 30% B → 20 min 50% B → 40 min 80% B → 60 min 100% B; Fluss: 5 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 7 (analytische HPLC):
Säule: XTerra 3.9 x 150 WAT 186000478; Eluent A: 10 ml 70%-ige Perchlorsäure in 2.5 Liter Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0.0 min 20% B → 1 min 20% B → 4 min 90% B → 9 min 90% B; Temperatur: RT; Fluss: 1 ml/min.
Methode 8 CLC-MS):
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic Cl 8, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — » 2 min 65% A -> 4.5 min 5% A → 6 min 5% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 400C; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 9 (LC-MS):
Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ, 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A → 5.5 min 10% A; Ofen: 500C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detek- tion: 210 nm.
Methode 10 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1 100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 11 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Syn- ergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Amei- sensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — » 0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.01 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 12 (LC-MS-):
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — > 0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.1 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208-400 nm.
Ausführunesbeispiele:
Beispiel 1
2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlθφhenyl)-l ,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]- phenoxyjethyl-dihydrogenphosphat
Figure imgf000039_0001
5.35 g (10.29 mmol) 2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l ,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-4-[4-(2- hydroxyethoxy)phenyl]pyridin-3,5-dicarbonitril [WO 03/053441, Beispiel 6] werden in 200 ml THF gelöst. Es werden 2.15 ml (15.43 mmol) Triethylamin zugegeben und anschließend 1.44 ml (15.43 mmol) Phosphorylchlorid zugetropft. Der Ansatz wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 500 ml Wasser gegossen. Die Lösung wird anschließend eine Stunde unter Rückfluss erhitzt, wobei ein Niederschlag ausfällt. Dieser wird kalt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in DMF gelöst. Diese Lösung wird mit einer Mischung aus Wasser und Ethylacetat versetzt. Anschließend wird gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung hinzugegeben. Die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit 5 N Salzsäure angesäuert. Es fällt ein milchiger Niederschlag aus. Die milchige Suspension wird bis zum Rückfluss erhitzt. Der Niederschlag wird dann bei Raumtemperatur abgesaugt. Der Rückstand wird zweimal mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es resultieren 5.70 g (92% d. Th.) des gewünschten Produkts als farbloses Pulver.
LC-MS (Methode 1 ): R1 = 2.44 min; MS (ESIpos): m/z = 600 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.13-4.28 (m, 4H), 4.64 (br. s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.96 (s, IH), 8.13 (br. s, 2H).
Beispiel 2
2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]- phenoxy} ethyl-dihydrogenphosphat-Dikaliumsalz
Figure imgf000040_0001
1.00 g (1.57 mmol) 2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-3,5-di- cyanopyridin-4-yl]phenoxy}ethyl-dihydrogenphosphat aus Beispiel 1 werden in 15 ml DMF gelöst. Es werden 10 ml Wasser hinzugegeben, wobei sich die Lösung trübt. Anschließend werden 0.46 g (4.71 mmol) Kaliumacetat hinzugefügt, wobei wieder eine klare Lösung entsteht. Die Lösung wird dann am Rotationsverdampfer aufkonzentriert (ca. 5 ml Lösungsmittel werden abdestilliert). Es fällt ein Niederschlag aus, der abgesaugt wird, dreimal mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet wird. Der Niederschlag wird in 15 ml THF und 3 ml Wasser gelöst. Es werden 15 ml Toluol hinzugegeben. Anschließend werden die Lösungsmittel wieder am Rotationsver- dampfer abgezogen. Der Rückstand wird erneut insgesamt dreimal mit Toluol versetzt und die Lösung jeweils wieder eingeengt. Die erhaltenen Kristalle werden über Nacht über Phosphorpent- oxid im Vakuum getrocknet. Man erhält 0.98 g (92% d. Th.) des gewünschten Produkts als farbloses Pulver. LC-MS (Methode 1): R, = 2.39 min; MS (ESIpos): m/z = 600 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.89-3.98 (m, 2H), 4.12-4.17 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.88-7.97 (m, 3H), 8.10 (br. s, 2H).
Beispiel 3
2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlθφhenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]- phenoxy}ethyl-dihydrogenphosphat-Calciumsalz
Figure imgf000041_0001
60 mg (0.09 mmol) 2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlθφhenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-3,5-di- cyanopyridin-4-yl]phenoxy}ethyl-dihydrogenphosphat aus Beispiel 1 werden in 5 ml DMF gelöst. Es werden 5 ml Wasser und anschließend 27 mg (0.14 mmol) Calciumacetat -Dihydrat hinzugegeben. Der pH-Wert der Lösung beträgt 5.6. Die Lösung wird anschließend mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase verworfen. Die wässrige Phase wird am Rotationsverdampfer auf ein Volumen von ca. 3 ml aufkonzentriert. Es fällt ein Niederschlag aus, der abgesaugt, einmal mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Man erhält 29 mg (48% d. Th.) des gewünschten Produkts als farbloses Pulver. Beispiel 4
2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-l ,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]- phenoxyjethyl-dihydrogenphosphat-Dinatriumsalz
Figure imgf000042_0001
60 mg (0.09 mmol) 2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-3,5-di- cyanopyridin-4-yl]phenoxy}ethyl-dihydrogenphosphat aus Beispiel 1 werden in 5 ml DMF gelöst. Es werden 5 ml Wasser und anschließend 23 mg (0.28 mmol) Natriumacetat hinzugegeben. Der pH-Wert der Lösung beträgt 5.6. Die Lösung wird anschließend mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase verworfen. Die wässrige Phase wird am Rotationsverdampfer auf ein Volumen von ca. 3 ml aufkonzentriert. Es fällt ein Niederschlag aus, der abgesaugt, einmal mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Man erhält 31 mg (51 % d. Th.) des gewünschten Produkts als farbloses Pulver.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.30 min; MS (ESIpos): m/z = 600 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.98-4.23 (m, 4H), 4.54-4.65 (br. s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.83-7.95 (m, 3H), 8.06 (br. s, 2H). Beispiel 5
2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-l ,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]- phenoxy}ethyl-glycinat
Figure imgf000043_0001
0.250 g (0.481 mmol) 2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l ,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-4-[4-(2- hydroxyethoxy)phenyl]pyridin-3,5-dicarbonitril, 0.093 g (0.53 mmol) Boc-Glycin, 0.11 1 g (0.58 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid sowie 0.006 g (0.048 mmol) 4-Dimethylaminopyridin werden in 10 ml Dichlormethan und 2.5 ml DMF zusammengegeben und anschließend zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dabei entsteht eine klare Lösung. Der Ansatz wird dann auf eine Mischung aus halbgesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und Ethyl- acetat gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.
Der Rückstand wird in 5 ml Dichlormethan aufgenommen und mit 1 ml Trifluoressigsäure ver- setzt. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird danach zur Trockene eingeengt und der Rückstand aus einer Mischung aus Dichlormethan und Diethylether kristallisiert. Die Kristalle werden abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wird dann in Ethylacetat aufgenommen und in eine Mischung aus halbgesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Ethylacetat gegeben. Die organische Phase wird abtrennt, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es resultieren 220 mg (79% d. Th.) des gewünschten Produkts als farbloses Pulver.
LC-MS (Methode 1): R1 = 1.83 min; MS (ESIpos): m/z = 577 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.64 (br. s, 2H), 4.26-4.30 (m, 2H), 4.47-4.51 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.95 (s, IH), 8.13 (br. s, 2H).
Beispiel 6
2- {4-[2-Amino-6-( { [2-(4-chlorphenyl)- 1 ,3-thiazol-4-yl]methyl } thio)-3 ,5-dicyanopyridin-4-yl]- phenoxy}ethyl-glycinat-Dihydrochlorid
Figure imgf000044_0001
5.57 g (9.64 mmol) 2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l ,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-3,5-di- cyanopyridin-4-yl]phenoxy}ethyl-glycinat aus Beispiel 5 werden in 2-Propanol angelöst und mit 5 ml (20 mmol) einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Die ausfallenden Kristalle werden abgesaugt, mit Dichlormethan und Diethylether gewaschen und getrocknet. Es resultieren 5.83 g (93% d. Th.) des gewünschten Produkts als farblose Kristalle.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.83 min; MS (ESIpos): m/z = 577 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.88 (br. s, 2H), 4.28-4.35 (m, 2H), 4.52-4.58 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.95 (s, IH), 8.15 (br. s, 2H), 8.48 (br. s, 2H).
Beispiel 7
2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l ,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]- phenoxy } ethyl-L-norleucinat
Figure imgf000045_0001
0.100 g (0.19 mmol) 2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-4-[4-(2- hydroxyethoxy)phenyl]pyridin-3,5-dicarbonitril, 0.049 g (0.21 mmol) Boc-L-Norleucin, 0.044 g (0.23 mmol) l -(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid sowie 0.002 g (0.02 mmol) 4-Dimethylaminopyridin werden in 4 ml Dichlormethan und 1 ml DMF zusammengegeben und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dabei entsteht eine klare Lösung. Der Ansatz wird anschließend auf eine Mischung aus halbgesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser, gesättigter Natrium- hydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in 5 ml Methanol gelöst, mit 1 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird dann auf eine Mischung aus halbgesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Ethylacetat gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie an 15 g Kieselgel aufgereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Ethylacetat 3: 1 -> Dichlor- methan/Ethylacetat/Methanol 30: 10:2). Es resultieren 54 mg (44% d. Th.) des gewünschten Produkts als beigefarbenes Pulver.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.10 min; MS (ESIpos): m/z = 633 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.79 (t, 3H), 1.15-1.31 (m, 4H), 1.38-1.58 (m, 2H), 1.77-1.90 (m, IH), 4.26-4.32 (m, 2H), 4.33-4.48 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.95 (s, IH), 8.13 (br. s, 2H).
Beispiel 8
2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-l ,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]- phenoxy } ethyl-L-prolinat-Bis(trifiuoracetat)
Figure imgf000046_0001
100 mg (0.19 mmol) 2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-4-[4-(2- hydroxyethoxy)phenyl]-3,5-pyridindicarbonitril, 45 mg (0.21 mmol) Boc-L-Prolin, 44 mg (0.23 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid sowie 2 mg (0.02 mmol) 4- Dimethylaminopyridin werden in 1 ml DMF und 4 ml Dichlormethan zusammengegeben und für zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dabei entsteht eine klare Lösung. Der Ansatz wird dann auf eine Mischung aus halbgesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und Ethylacetat gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogen- carbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.
Der Rückstand wird in 5 ml Dichlormethan gelöst und mit 1 ml Trifluoressigsäure versetzt. Die Mischung wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wird zunächst aus einer Mischung aus Dichlormethan und Diethylether kristallisiert und die erhaltenen Kristalle mit Diethylether nachgewaschen. Danach wird aus einer Mischung aus THF und Dichlormethan umkristallisiert, die Kristalle mit Diethylether nachgewaschen und getrocknet. Es resul- tieren 35 mg (22% d. Th.) des gewünschten Produkts als farblose Kristalle.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.91 min; MS (ESIpos): m/z = 617 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.85-1.95 (m, 2H), 1.97-2.04 (m, IH), 2.22-2.32 (m, IH), 3.13-3.26 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.43 (t, IH), 4.50-4.60 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 7.93 (s, IH), 8.02-8.30 (br. s, 2H), 9.07-9.32 (br. s, 2H).
Beispiel 9
2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlθφhenyl)-l ,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]- phenoxy}ethyl-L-prolinat-Hydrochlorid
Figure imgf000048_0001
100 mg (0.12 mmol) 2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-3,5-di- cyanopyridin-4-yl]phenoxy}ethyl-L-prolinat-Bis(trifluoracetat) aus Beispiel 8 werden in 8 ml DMF gelöst und mit 0.06 ml (0.24 mmol) einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan ver- setzt. Die ausfallenden Kristalle werden abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Es resultieren 60 mg (73% d. Th.) des gewünschten Produkts als farblose Kristalle.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.13 min; MS (ESIpos): m/z = 617 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.85-2.04 (m, 3H), 2.22-2.32 (m, IH), 3.14-3.30 (m, 2H), 4.32-4.65 (m, 8H), 7.14 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 7.98 (s, IH), 8.15 (br. s, 2H), 8.93 (br. s, IH), 9.78 (br. s, IH).
Beispiel 10
2-{4-[2-Axnino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l ,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]- phenoxy}ethyl-L-prolinat-p-Toluolsulfonsäuresalz
Figure imgf000049_0001
60 mg (0.07 mmol) 2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlθφhenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-3,5-di- cyanopyridin-4-yl]phenoxy}ethyl-L-prolinat-Bis(trifluoracetat) aus Beispiel 8 werden in einer Mischung aus Dichlormethan und THF gelöst und mit 24 mg (0.14 mmol) p-Toluolsulfonsäure versetzt. Der ausfallende Niederschlag wird abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es resultieren 42 mg (75% d. Th.) des gewünschten Produkts als farbloser Feststoff.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.09 min; MS (ESIpos): m/z = 617 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.85-2.04 (m, 3H), 2.22-2.32 (m, IH), 2.28 (s, 3H), 3.16-3.30 (m, 2H), 4.32-4.63 (m, 5H), 4.65 (s, 2H), 7.08-7.14 (m, 4H), 7.44-7.52 (m, 4H), 7.57 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 7.96 (s, IH), 8.14 (br. s, 2H), 8.88 (br. s, IH), 9.40 (br. s, IH).
Beispiel 11
2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l ,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]- phenoxy}ethyl-L-serinat-Hydrochlorid
Figure imgf000050_0001
0.250 g (0.48 mmol) 2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l ,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-4-[4-(2- hydroxyethoxy)phenyl]pyridin-3,5-dicarbonitril, 0.138 g (0.53 mmol) Boc-L-Serin, 0.111 g (0.58 mmol) l -(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid sowie 0.006 g (0.048 mmol) 4-Dimethylaminopyridin werden in 10 ml Dichlormethan und 2.5 ml DMF zusammengegeben und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird danach auf eine Mischung aus halbgesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.
Der Rückstand wird in 10 ml Dichlormethan gelöst, mit 2 ml Trifluoressigsäure versetzt und die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird danach bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Die Produktfraktion wird mit 5 N Salzsäure versetzt und eingeengt. Der Rückstand wird in THF gelöst, mit einer 2 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und erneut eingeengt. Diese Prozedur wird noch einmal wie- derholt. Es resultieren 141 mg (44% d. Th.) des gewünschten Produkts als farbloses Pulver.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.77 min; MS (ESIpos): m/z = 607 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 3.77-3.89 (m, 2H), 4.15-4.22 (m, IH), 4.30-4.47 (m, 2H), 4.48-4.61 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 6.15 (br. s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.95 (s, IH), 8.12 (br. s, 2H), 8.50 (s, 3H).
Beispiel 12
2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlθφhenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]- phenoxy}ethyl-L-glutaminat-Hydrochlorid
Figure imgf000051_0001
0.250 g (0.48 mmol) 2-Amino-6-({[2-(4-chlθφhenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-4-[4-(2- hydroxyethoxy)phenyl]pyridin-3,5-dicarbonitril, 0.160 g (0.53 mmol) Boc-L-Glutaminsäure, 0.1 11 g (0.58 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid sowie 0.006 g (0.048 mmol) 4-Dimethylaminopyridin werden in 10 ml Dichlormethan und 2.5 ml DMF zusammengegeben und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es entsteht eine klare Lösung. Der Ansatz wird dann auf eine Mischung aus halbgesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser, gesättigter Natrium- hydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in 10 ml Dichlormethan gelöst, mit 2 ml Trifluoressigsäure versetzt und die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird danach bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Die Produktfraktion wird mit 5 N Salzsäure versetzt und eingeengt. Der Rückstand wird in THF gelöst, mit einer 2 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und erneut eingeengt. Diese Prozedur wird noch einmal wiederholt. Es resultieren 233 mg (69% d. Th.) des gewünschten Produkts als farbloses Pulver.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.90 min; MS (ESIpos): m/z = 663 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.04-2.10 (m, 2H), 4.08-4.14 (m, IH), 4.30-4.36 (m, 2H), 4.47-4.60 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 5.78 (br. s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.96 (s, I H), 8.13 (br. s, 2H), 8.60 (br. s, 2H).
Beispiel 13
2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlθφhenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]- phenoxy}ethyl-L-threoninat-Hydrochlorid
Figure imgf000052_0001
0.250 g (0.48 mmol) 2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l ,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-4-[4-(2- hydroxyethoxy)phenyl]pyridin-3,5-dicarbonitril, 0.146 g (0.53 mmol) Boc-L-Threonin, 0.1 11 g (0.58 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid sowie 0.006 g (0.048 mmol) 4-Dimethylaminopyridin werden in 10 ml Dichlormethan und 2.5 ml DMF zusammengegeben und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden weitere 0.056 g (0.29 mmol) l-(3-Dimethylaniinopropyl)-3-ethylcarbodiirnid-Hydrochlorid sowie 0.003 g (0.024 mmol) 4-Dimethylaminopyridin zugesetzt und das Gemisch erneut über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird dann auf eine Mischung aus halbgesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.
Der Rückstand wird in 10 ml Dichlormethan gelöst, mit 2 ml Trifluoressigsäure versetzt und die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird danach bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand in THF gelöst. Die Lösung wird auf eine Mischung aus halbgesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Ethylacetat gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC gereinigt. Die Produktfraktion wird mit 5 N Salzsäure versetzt und eingeengt. Der Rückstand wird in THF gelöst, mit einer 2 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und erneut eingeengt. Diese Prozedur wird noch einmal wiederholt. Es resultieren 44 mg (14% d. Th.) des gewünschten Produkts als farbloses Pulver.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.95 min; MS (ESIpos): m/z = 621 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.21 (d, 3H), 3.96-4.02 (m, IH), 4.12-4.58 (m, 5H), 4.63 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.96 (s, IH), 8.13 (br. s, 2H), 8.34 (br. s, 2H).
Beispiel 14
2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-l ,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]- phenoxy} ethyl-L-lysinat-Dihydrochlorid
Figure imgf000054_0001
0.250 g (0.48 mmol) 2-Amino-6-({[2-(4-chlθφhenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-4-[4-(2- hydroxyethoxy)phenyl]pyridin-3,5-dicarbonitril, 0.183 g (0.53 mmol) NVV^-Di-Boc-L-Lysin, 0.1 11 g (0.58 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid sowie 0.006 g (0.048 mmol) 4-Dimethylaminopyridin werden in 10 ml Dichlormethan und 2.5 ml DMF zusammengegeben und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es entsteht eine klare Lösung. Der Ansatz wird dann auf eine Mischung aus halbgesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und Ethyl- acetat gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser, gesättigter Νatriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Νatriumchlorid-Lösung gewaschen, über Mag- nesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.
Der Rückstand wird in 10 ml Dichlormethan gelöst, mit 2 ml Trifluoressigsäure versetzt und die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird danach bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand in THF gelöst. Die Lösung wird auf eine Mischung aus halbgesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Ethylacetat gegeben. Es fällt ein Niederschlag aus, welcher abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Anschließend wird der Niederschlag mittels Säulenchromatographie an Kieselgel aufgereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 10: 1 — > Dichlormethan/Methanol/ Ammoniak 100:20:2). Die Produktfraktion wird in THF gelöst und mit 1 ml einer 2 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Der ausfallende Niederschlag wird abgesaugt, mit THF gewaschen und getrocknet. Es resultieren 235 mg (68% d. Th.) des gewünschten Produkts als farblose Kristalle.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.53 min; MS (ESIpos): m/z = 648 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.36-1.60 (m, 4H), 1.74-1.86 (m, 2H), 2.68-2.78 (m, 2H), 4.02-4.62 (m, 5H), 4.64 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.95 (s, IH), 8.13 (br. s, 2H), 8.55-8.65 (m, 2H).
Beispiel 15
2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-l ,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]- phenoxy} ethyl-(N,N-dimethyl)glycinat
Figure imgf000055_0001
0.100 g (0.19 mmol) 2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-l ,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-4-[4-(2- hydroxyethoxy)phenyl]pyridin-3,5-dicarbonitril, 0.022 g (0.21 mmol) NN-Dimethylglycin, 0.044 g (0.23 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid sowie 0.002 g (0.019 mmol) 4-Dimethylaminopyridin werden in 4 ml Dichlormethan und 1 ml DMF zusammengegeben und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es entsteht eine klare Lösung. Der Ansatz wird dann auf eine Mischung aus halbgesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser, gesättigter Νatriumhydrogen- carbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie an Kieselgel aufgereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Ethylacetat 3: 1 — > Dichlormethan/Ethylacetat/Methanol 30: 10: 1). Es resultieren 82 mg (70% d. Th.) des gewünschten Produkts als farbloser Schaum.
LC-MS (Methode 1 ): R, = 1.87 min; MS (ESIpos): m/z = 605 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.22 (s, 6H), 3.21 (s, 2H), 4.27-4.30 (m, 2H), 4.40-4.44 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 7.1 1 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 7.96 (s, IH), 8.13 (br. s, 2H).
Beispiel 16
2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]- phenoxy}ethyl-L-phenylalaninat-Hydrochlorid
Figure imgf000056_0001
0.250 g (0.48 mmol) 2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-4-[4-(2- hydroxyethoxy)phenyl]pyridin-3,5-dicarbonitril, 0.140 g (0.53 mmol) Boc-L-Phenylalanin, 0.1 11 g (0.58 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid sowie 0.006 g (0.048 mmol) 4-Dimethylaminopyridin werden in 10 ml Dichlormethan und 2.5 ml DMF zusammengegeben und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es entsteht eine klare Lösung. Der Ansatz wird dann auf eine Mischung aus halbgesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser, gesättigter Natrium- hydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.
Der Rückstand wird in 10 ml Dichlormethan gelöst, mit 2 ml Trifluoressigsäure versetzt und die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird danach bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand aus einer Mischung aus Dichlormethan und Diethylether kristallisiert. Der Feststoff wird abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und in DMF gelöst. Diese Lösung wird dann auf eine Mischung aus halbgesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Ethylacetat gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand kristallisiert aus einer Mischung aus Dichlormethan und Diethylether. Die Kristalle werden abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wird anschließend mittels Säulenchromatographie an Kieselgel aufgereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Ethylacetat 5: 1 -> Dichlormethan/Ethylacetat/ Methanol 100:20:2). Die Produktfraktion wird in THF gelöst und mit 1 ml einer 2 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Der ausfallende Niederschlag wird abgesaugt, mit THF gewaschen und getrocknet. Es resultieren 132 mg (38% d. Th.) des gewünschten Produkts als farb- lose Kristalle.
LC-MS (Methode 2): R1 = 2.13 min; MS (ESIpos): m/z = 667 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.79 (br. s, 2H), 2.80-2.88 (m, 2H), 3.61 (t, IH), 4.15-4.26 (m, 2H), 4.32-4.48 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.08-7.18 (m, 7H), 7.48 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.95 (s, IH), 8.13 (br. s, 2H).
Beispiel 17
2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l ,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]- phenoxy}ethyl-L-phenylalaninat-p-Toluolsulfonsäuresalz
Figure imgf000058_0001
100 mg (0.15 mmol) 2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-3,5-di- cyanopyridin-4-yl]phenoxy}ethyl-L-phenylalaninat-Hydrochlorid aus Beispiel 16 werden in 2 ml THF gelöst. Die Lösung wird mit 26 mg (0.15 mmol) p-Toluolsulfonsäure versetzt. Anschließend wird die Mischung zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether verrührt und der Feststoff abgesaugt. Es resultieren 120 mg (95% d. Th.) des gewünschten Produkts als farbloses Pulver.
LC-MS (Methode 4): R, = 2.03 min; MS (ESIpos): m/z = 667 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.28 (s, 3H), 3.02-3.18 (m, 2H), 3.58 (br. s, 4H), 4.14-4.26 (m, 2H), 4.36-4.54 (m, 3H), 4.63 (s, 2H), 7.06-7.12 (m, 3H), 7.22 (s, 4H), 7.48 (d, 2H), 7.50 (d, IH), 7.57 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.94 (s, IH), 8.13 (br. s, 2H), 8.42 (br. s, 2H).
Beispiel 18
2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlθφhenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]- phenoxy}ethyl-L-phenylalaninat-Methansulfonsäuresalz
Figure imgf000059_0001
100 mg (0.15 mmol) 2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlθφhenyl)-l ,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-3,5-di- cyanopyridin-4-yl]phenoxy}ethyl-L-phenylalaninat-Hydrochlorid aus Beispiel 16 werden in 2 ml THF gelöst. Die Lösung wird mit 14 mg (0.15 mmol) Methansulfonsäure versetzt. Der ausfallende Niederschlag wird abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Es resultieren 104 mg (91% d. Th.) des gewünschten Produkts als farbloses Pulver.
LC-MS (Methode 4): Rx = 2.03 min; MS (ESIpos): m/z = 667 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.30 (s, 3H), 3.02-3.18 (m, 2H), 3.72 (br. s, 4H), 4.15-4.27 (m, 2H), 4.35-4.55 (m, 3H), 4.63 (s, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.21 (s, 5H), 7.48 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.95 (s, IH), 8.13 (br. s, 2H), 8.42 (br. s, 2H).
Beispiel 19
4-(2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlθφhenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]- phenoxy}ethoxy)-4-oxobutansäure-Hydrochlorid Stufe a):
2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlθφhenyl)-l ,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]- phenoxy}ethyl-tert.-butyl-succinat
Figure imgf000060_0001
2.50 g (4.81 mmol) 2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l ,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-4-[4-(2- hydroxyethoxy)phenyl]pyridin-3,5-dicarbonitril, 0.92 g (5.29 mmol) Bernsteinsäuremono-ter/.- butylester, 1.1 1 g (5.77 mmol) l -(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid sowie 0.059 g (0.048 mmol) 4-Dimethylaminopyridin werden in 100 ml Dichlormethan und 25 ml DMF zusammengegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird dann auf eine Mischung aus halbgesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether verrührt und der Feststoff abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Es resultieren 2.76 g (85% d. Th.) des gewünschten Produkts als farblose Kristalle.
LC-MS (Methode 1): R, = 3.06 min; MS (ESIpos): m/z = 676 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.38 (s, 9H), 2.44-2.55 (m, 4H), 4.25-4.28 (m, 2H), 4.35-4.40 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.96 (s, IH), 8.13 (br. s, 2H).
Stufe b):
4-(2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l ,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]- phenoxy}ethoxy)-4-oxobutansäure-Hydrochlorid
Figure imgf000061_0001
845 mg (1.25 mmol) 2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlθφhenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-3,5-di- cyanopyridin-4-yl]phenoxy}ethyl-/ert.-butyl-succinat und 5 ml Trifluoressigsäure werden in 50 ml Dichlormethan zusammengegeben und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird danach eingeengt, zweimal mit Toluol versetzt und erneut eingeengt. Der Rückstand kristallisiert aus Dichlormethan. Die Kristalle werden abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und dann in einer Mischung aus Dichlormethan und THF gelöst. Es werden 5 ml einer 2 N Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether zugegeben. Der ausfallende Niederschlag wird abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Es resultieren 725 mg (88% d. Th.) des gewünschten Produkts als farbloses Pulver.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.75 min; MS (ESIpos): m/z = 620 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.45-2.58 (m, 4H), 4.25-4.29 (m, 2H), 4.43-4.48 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.95 (s, IH), 8.13 (br. s, 2H).
Beispiel 20
4-(2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlθφhenyl)-l ,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]- phenoxy } ethoxy)-4-oxobutansäure-Kaliumsalz
Figure imgf000062_0001
500 mg (0.81 mmol) 4-(2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlθφhenyl)-l ,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-3,5- dicyanopyridin-4-yl]phenoxy}ethoxy)-4-oxobutansäure aus Beispiel 19 werden in 5 ml THF gelöst. Es werden 5 ml Wasser und 45 mg (0.81 mmol) Kaliumhydroxid hinzugegeben. Anschließend wird das THF am Rotationsverdampfer wieder abgezogen und die verbleibende Lösung gefriergetrocknet. Es resultieren 532 mg (100% d. Th.) des gewünschten Produkts als farbloses Pulver.
LC-MS (Methode 1): R1 = 2.59 min; MS (ESIpos): m/z = 620 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.12 (t, 2H), 2.38 (t, 2H), 4.25-4.28 (m, 2H), 4.28-4.34 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.95 (s, IH), 8.13 (br. s, 2H). Beispiel 21
4-(2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]- phenoxy}ethoxy)-4-oxobutansäure-Natriumsalz
Figure imgf000063_0001
500 mg (0.81 mmol) 4-(2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-3,5- dicyanopyridin-4-yl]phenoxy}ethoxy)-4-oxobutansäure aus Beispiel 19 werden in 5 ml THF gelöst. Es werden 5 ml Wasser und 32 mg (0.81 mmol) Natriumhydroxid hinzugegeben. Anschließend wird das THF am Rotationsverdampfer wieder abgezogen und die verbleibende Lösung gefriergetrocknet. Es resultieren 520 mg (100% d. Th.) des gewünschten Produkts als farbloses PuI- ver.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.60 min; MS (ESIpos): m/z = 620 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.09 (t, 2H), 2.38 (t, 2H), 4.24-4.34 (m, 4H), 4.64 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.95 (s, IH), 8.13 (br. s, 2H).
Beispiel 22
2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l ,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]- phenoxy}ethyl-L-ornithinat-Dihydrochlorid
Figure imgf000064_0001
1 g (1.92 mmol) 2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-4-[4-(2-hydroxy- ethoxy)phenyl]pyridin-3,5-dicarbonitril, 1.92 g (5.77 mmol) N^N^-Di-Boc-L-Ornithin, 0.442 g (2.31 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid sowie 0.1 17 g (0.96 mmol) 4-Dimethylaminopyridin werden in 25 ml Dichlormethan und 25 ml DMF zusammengegeben und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es entsteht eine klare Lösung. Der Ansatz wird dann eingeengt und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und nacheinander mit 5%-iger Zitronensäure, Νatriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird eingeengt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel mit Dichlor- methan/Ethylacetat (5:1) als Eluent gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Trocknen des Rückstands im Hochvakuum verbleiben 1.6 g (99% d. Th.) des geschützten Intermediats.
Der Rückstand wird in 30 ml Dichlormethan und 20 ml wasserfreier Trifluoressigsäure aufgenommen und die Lösung 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird danach bis zur Trocke- ne eingeengt und der Rückstand zweimal aus Acetonitril erneut eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird dann mit einer 2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether versetzt. Der ausfallende Niederschlag wird abgesaugt und mit Diethylether gewaschen. Anschließend wird der Niederschlag aus 25 ml Methanol umkristallisiert. Es resultieren 744 mg (55% d. Th.) des gewünschten Produkts als farblose Kristalle.
HPLC (Methode 7): R1 = 4.9 min;
LC-MS (Methode 12): R1 = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 634 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.6-2.0 (m, 4H), 2.8 (t, 2H), 4.1 (t, IH), 4.35 (m, 2H), 4.55 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.95 (s, IH), 8.0 (br. s, 2H), 8.55-8.65 (m, 2H).
Beispiel 23
2- {4-[2-Amino-6-( { [2-(4-chlorphenyl)- 1 ,3-thiazol-4-yl]methyl } thio)-3 ,5 -dicyanopyridin-4-yl]- phenoxy } ethyl-L-valinat-Dihydrochlorid
Figure imgf000065_0001
1 g (1.92 mmol) 2-Amino-6-({[2-(4-chlθφhenyl)-l ,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-4-[4-(2-hydroxy- ethoxy)phenyl]pyridin-3,5-dicarbonitril, 0.460 g (2.1 1 mmol) Boc-L-Valin, 0.442 g (2.31 mmol) 1- (3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid sowie 0.023 g (0.19 mmol) 4-Di- methylaminopyridin werden in 40 ml Dichlormethan und 10 ml DMF zusammengegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es entsteht eine klare Lösung. Der Ansatz wird dann auf eine Mischung aus halbgesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und Dichlormethan gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel mit Dichlor- methan/Ethylacetat als Eluent gereinigt (Gradient 10:1 — > 7: 1 — > 5:1). Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Trocknen des Rückstands im Hochvakuum verbleiben 0.85 g (62% d. Th.) des geschützten Intermediats.
Der Rückstand wird in 5 ml Dichlormethan und 5 ml wasserfreier Trifluoressigsäure aufgenommen und die Lösung 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird danach bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand zweimal mit Toluol erneut eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird in Acetonitril aufgenommen und mit 5 ml 1 N Salzsäure versetzt. Der ausfallende Niederschlag wird abgesaugt und mit Isopropanol und Diethylether gewaschen. Es resultieren 673 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung als farblose Kristalle.
HPLC (Methode 7): R, = 5.3 min;
LC-MS (Methode 10): R, = 2.01 min; MS (ESIpos): m/z = 619 (M+H)+.
Beispiel 24
2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]- phenoxy}ethyl-(2S)-2,4-diaminobutanoat-Dihydrochlorid
Figure imgf000067_0001
1 g (1.92 mmol) 2-Amino-6-({[2-(4-chlθφhenyl)-l ,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-4-[4-(2-hydroxy- ethoxy)phenyl]pyridin-3,5-dicarbonitril, 0.67 g (2.1 mmol) NV^-Di-Boc-L-Diaminobuttersäure, 0.442 g (2.31 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid sowie 0.023 g (0.19 mmol) 4-Dimethylaminopyridin werden in 25 ml Dichlormethan und 6 ml DMF zusammengegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es entsteht eine klare Lösung. Der Ansatz wird dann auf eine Mischung aus halbgesättigter Arnmoniumchlorid-Lösung und Dichlormethan gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser, gesättigter Natrium- hydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsul- fat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/Ethylacetat als Eluent gereinigt (Gradient 10: 1 -» 6: 1 -> 3:1). Anschließend wird mit Dichlormethan/Ethylacetat/Methanol (150:50:5) eluiert. Die entsprechenden Fraktionen werden eingeengt und der verbleibende Rückstand durch präparative HPLC (Methode 5) weiter gereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und das Lösungsmittel im Vakuum ent- fernt. Nach Trocknen des Rückstands im Hochvakuum verbleiben 0.542 g (33% d. Th.) des geschützten Intermediats.
Der Rückstand wird in 3 ml Dichlormethan und 3 ml wasserfreier Trifluoressigsäure aufgenommen und die Lösung 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird danach bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand einmal mit Dichlormethan erneut eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird dann in 150 ml Ethylacetat aufgenommen und mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether versetzt. Der ausfallende Niederschlag wird abgesaugt, zweimal mit Diethylether gewaschen und anschließend getrocknet. Danach wird aus Wasser lyophilisiert. Es resultieren 415 mg (92% d. Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 7): R1 = 4.9 min;
LC-MS (Methode 12): R1 = 1.4 min; MS (ESIpos): m/z = 620 (M+H)+.
Beispiel 25
2-(4- {2-[(4-Aminobutanoyl)amino]-6-( { [2-(4-chlorphenyl)- 1 ,3-thiazol-4-yl]methyl } thio)-3,5-di- cyanopyridin-4-yl } phenoxy)ethyl-4-aminobutanoat-Dihydrochlorid
Figure imgf000068_0001
1.5 g (2.88 mmol) 2-Amino-6-({[2-(4-chlθφhenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-4-[4-(2-hydroxy- ethoxy)phenyl]pyridin-3,5-dicarbonitril, 1.41 g (6.92 mmol) 4-[(/erΛ-Butoxycarbonyl)amino]- buttersäure, 1.3 g (6.92 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid so- wie 0.846 g (6.92 mmol) 4-Dimethylaminopyridin werden in 90 ml Dichlormethan zusammengegeben und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Der Ansatz wird dann auf eine Mischung aus halb- gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und Dichlormethan gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/Ethylacetat als EIu- ent gereinigt (Gradient 10: 1 — > 7: 1 — > 5: 1 — > 3:1 — > 2: 1). Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und das Lösungsmittel entfernt. Der verbleibende Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und mit einer Mischung aus Diethylether und Petrolether erneut gefällt. Nach Trocknen im Hochvakuum verbleiben 1360 mg (53% d. Th.) des geschützten Intermediats.
Der Rückstand wird in 10 ml Dichlormethan und 5 ml wasserfreier Trifluoressigsäure aufgenom- men und die Lösung 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird danach bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand zweimal mit Toluol erneut eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird dann in 15 ml Dichlormethan, 5 ml THF sowie 5 ml Methanol aufgenommen und mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether versetzt. Der ausfallende Niederschlag wird abgesaugt, zweimal mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Anschließend wird aus Was- ser lyophilisiert. Es resultieren 1 170 mg (95% d. Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 7): R1 = 4.7 min;
LC-MS (Methode 1 1 ): R1 = 1.1 min; MS (ESIpos): m/z = 690 (M+H)+.
Beispiel 26
2-{4-[2-(beta-Alanylamino)-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l ,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-3,5-dicyano- pyridin-4-yl]phenoxy } ethyl-beta-alaninat-Dihydrochlorid
Figure imgf000070_0001
Die Titelverbindung wird in Analogie zu Beispiel 25 ausgehend von 1 g (1.92 mmol) 2-Amino-6- ({[2-(4-chlθφhenyl)-l ,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]pyridin-3,5-di- carbonitril und 0.8 g (4.23 mmol) N-(ter/.-Butoxycarbonyl)-ß-alanin hergestellt.
Ausbeute: 61 % d. Th. über beide Stufen.
HPLC (Methode 7): Rt = 4.7 min;
LC-MS (Methode 4): R, = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 662 (M+H)+.
Beispiel 27
2-Hydroxy-N-(2-hydroxyethyl)ethanaminium 4-(2-{4-[2-amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-l ,3-thiazol- 4-yl]methyl}thio)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]phenoxy}ethoxy)-4-oxobutanoat
Figure imgf000071_0001
8450 mg (12.5 mmol) 2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-3,5-di- cyanopyridin-4-yl]phenoxy}ethyl-föλ-Λ-butyl-succinat (Beispiel 19, Stufe a) und 50 ml Trifluor- essigsäure werden in 500 ml Dichlormethan zusammengegeben und zwei Stunden bei Raumtempe- ratur gerührt. Der Ansatz wird danach eingeengt, zweimal mit Toluol versetzt und erneut eingeengt. Der Rückstand kristallisiert aus Dichlormethan. Die Kristalle werden abgesaugt und mit Di- ethylether gewaschen.
Ein Aliquot von 3380 mg (5.45 mmol) der erhaltenen Carbonsäure wird in 360 ml Isopropanol aufgenommen und mit 573 mg (5.45 mmol) Diethanolamin sowie mit 60 ml Wasser versetzt. Das Iso- propanol wird im Vakuum abgedampft und die wässrige Lösung anschließend lyophilisiert. Man erhält so 3850 mg der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 8): R, = 3.99 min; MS (ESIpos): m/z = 620 (M+H)+.
Beispiel 28
2-Hydroxy-N,N,N-trimethylethanaminium 4-(2-{4-[2-amino-6-({[2-(4-chlθφhenyl)-l,3-thiazol-4- yl]methyl}thio)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]phenoxy}ethoxy)-4-oxobutanoat
Figure imgf000072_0001
8450 mg (12.5 mmol) 2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l ,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-3,5-di- cyanopyridin-4-yl]phenoxy}ethyl-/erΛ-butyl-succinat (Beispiel 19, Stufe a) und 50 ml Trifiuor- essigsäure werden in 500 ml Dichlormethan zusammengegeben und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird danach eingeengt, zweimal mit Toluol versetzt und erneut eingeengt. Der Rückstand kristallisiert aus Dichlormethan. Die Kristalle werden abgesaugt und mit Di- ethylether gewaschen.
Ein Aliquot von 375 mg (0.605 mmol) der erhaltenen Carbonsäure wird in 13 ml Dioxan aufgenommen und mit 13.2 ml einer wässrigen Cholin-Lösung (0.605 mmol) versetzt. Nach kurzem Rühren bei RT wird die Lösung lyophilisiert. Man erhält 437 mg (quant.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 8): R, = 3.82 min; MS (ESIpos): m/z = 620 (M+H)+.
Beispiel 29
2-Hydroxy-N,N,N-trimethylethanaminium 3-(2-{4-[2-amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-l,3-thiazol-4- yl]methyl}thio)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]phenoxy}ethoxy)-3-oxopropanoat
Figure imgf000073_0001
Stufe a):
1 g (1.92 mmol) 2-Amino-6-({[2-(4-chlθφhenyl)-l ,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-4-[4-(2-hydroxy- ethoxy)phenyl]pyridin-3,5-dicarbonitril, 0.389 g (2.12 mmol) Malonsäuremono-terf.-butylester, 0.442 g (2.31 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid sowie 0.023 g (0.19 mmol) 4-Dimethylaminopyridin werden in 40 ml Dichlormethan und 10 ml DMF zusammengegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird dann auf eine Mischung aus halbgesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und Dichlormethan gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und ge- sättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst, mit Petrolether erneut gefällt, abgesaugt und anschließend durch Flash-Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/Ethylacetat als Eluent gereinigt (Gradient 10: 1 — > 7: 1 — > 5: 1). Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Trocknen des Rückstands im Hochvakuum verbleiben 0.916 g (72% d. Th.) des geschützten Intermediats.
LC-MS (Methode 10): R, = 3.24 min; MS (ESIpos): m/z = 662 (M+H)+.
Stufe b):
916 mg (1.38 mmol) des Intermediats aus Stufe a) werden in 5 ml Dichlormethan aufgenommen, tropfenweise mit 5 ml Trifluoressigsäure versetzt und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird danach eingeengt, zweimal mit Toluol versetzt und erneut eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und mit Isopropanol versetzt. Die ausfallenden Kristalle werden abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und anschließend im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 543 mg (65% d. Th.) der freien Säure als farbloses Pulver.
HPLC (Methode 7) : R1 = 5.7 min;
LC-MS (Methode 10): R1 = 2.89 min; MS (ESIpos): m/z = 606 (M+H)+.
Stufe c):
Ein Aliquot von 100 mg (0.165 mmol) der Carbonsäure aus Stufe b) wird in 3.5 ml Dioxan aufgenommen und mit 3.6 ml einer wässrigen Cholin-Lösung (0.165 mmol) versetzt. Nach kurzem Rühren bei RT wird die Lösung lyophilisiert. Man erhält 1 16 mg (quant.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 8): R, = 3.79 min; MS (ESIpos): m/z = 606 (M+H)+.
Beispiel 30
2-Hydroxy-N-(2-hydroxyethyl)ethanaminium 3-(2- {4-[2-amino-6-( {[2-(4-chlorphenyl)-l ,3-thiazol- 4-yl]methyl}thio)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]phenoxy}ethoxy)-3-oxopropanoat
Figure imgf000074_0001
Ein Aliquot von 100 mg (0.165 mmol) der Carbonsäure aus Beispiel 29, Stufe b) wird in 3.5 ml Dioxan aufgenommen und mit 2 ml einer wässrigen Diethanolamin-Lösung (0.165 mmol) versetzt. Nach kurzem Rühren bei RT wird die Lösung lyophilisiert. Man erhält 1 18 mg (quant.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 8): R, = 3.79 min; MS (ESIpos): m/z = 606 (M+H)+.
Beispiel 31
2-Hydroxy-N,N,N-trimethylethanaminium (2Z)-4-(2-{4-[2-amino-6-({[2-(4-chlθφhenyl)-l ,3- thiazol-4-yl]methyl}thio)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]phenoxy}ethoxy)-4-oxobut-2-enoat
Figure imgf000075_0001
Stufe a):
3 g (5.77 mmol) 2-Amino-6-({[2-(4-chlθφhenyl)-l ,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-4-[4-(2-hydroxy- ethoxy)phenyl]pyridin-3,5-dicarbonitril und 3.39 g (34.6 mmol) Maleinsäureanhydrid werden in 200 ml Pyridin zusammengegeben und 6 h bei HO0C gerührt. Dann werden nochmals 1.7 g Maleinsäureanhydrid hinzugefügt und der Ansatz weitere 3 h bei 1 100C gerührt. Man kühlt den Ansatz danach ab und engt im Hochvakuum ein. Der Rückstand wird in Dichlormethan/Methanol aufgenommen und über eine mit Kieselgel befüllte Fritte gegeben. Es wird mit 1.5 Liter Dichlormethan/Methanol (1 :1) nachgewaschen und das Filtrat dann eingeengt. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel mit Toluol/Ethanol (2: 1) als Eluent gereinigt. Die entspre- chenden Fraktionen werden vereinigt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Anschließend erfolgt eine nochmalige chromatographische Reinigung an Kieselgel mit Toluol/Ethanol (7: 1) als Eluent. Die Produktfraktionen werden wiederum vereinigt und eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum verbleiben 1018 mg (29% d. Th.) des gewünschten Maleinsäurehalbesters.
HPLC (Methode 7): R, = 5.83 min;
LC-MS (Methode 8): R, = 3.88 min; MS (ESIpos): m/z = 618 (M+H)+.
Stufe b):
Ein Aliquot von 29 mg (0.047 mmol) der Verbindung aus Stufe a) wird in 15 ml Dioxan aufgenommen und mit 469 μl einer 0.1 M wässrigen Cholin-Lösung (0.047 mmol) versetzt. Nach kur- zem Rühren bei RT wird die Lösung lyophilisiert. Man erhält 27 mg (81% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 10): R, = 3.02 min; MS (ESIpos): m/z = 618 (M+H)+.
Beispiel 32
2-Hydroxy-N-(2-hydroxyethyl)ethanaminium (2Z)-4-(2-{4-[2-amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l,3- thiazol-4-yl]methyl}thio)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]phenoxy}ethoxy)-4-oxobut-2-enoat
Figure imgf000076_0001
Ein Aliquot von 29 mg (0.047 mmol) der Verbindung aus Beispiel 31, Stufe a) wird in 15 ml Dioxan aufgenommen und mit 469 μl einer wässrigen Diethanolamin-Lösung (0.047 mmol) versetzt. Nach kurzem Rühren bei RT wird die Lösung lyophilisiert. Man erhält 31 mg (91% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 10): R1 = 3.09 min; MS (ESIpos): m/z = 618 (M+H)+.
Beispiel 33
2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l ,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]- phenoxy}ethyl-L-histidinat-Dihydrochlorid
Figure imgf000077_0001
0.5 g (0.961 mmol) 2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-4-[4-(2- hydroxyethoxy)phenyl]pyridin-3,5-dicarbonitril, 1.025 g (2.884 mmol) N,l-Bis(te?7.-butoxycarbo- nyl)-L-histidin, 0.24 g (1.25 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid sowie 0.059 g (0.481 mmol) 4-Dimethylaminopyridin werden in 25 ml Dichlormethan und 25 ml DMF zusammengegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man setzt danach nochmals 0.12 g l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid sowie 0.01 g 4-Dimethylaminopyridin hinzu und rührt weitere 16 h bei RT. Der Ansatz wird dann eingeengt. Der Rück- stand wird in Dichlormethan aufgenommen und nacheinander mit 5%-iger Zitronensäure, Natrium- hydrogencarbonat-Lösung und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird eingeengt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel mit Toluol/Ethanol (6: 1) als Eluent gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und das Lösungsmittel im Vakuum ent- fernt. Nach Trocknen des Rückstands im Hochvakuum verbleiben 653 mg (79% d. Th.) des geschützten Intermediats.
Dieses Intermediat wird in 25 ml Dichlormethan und 20 ml wasserfreier Trifluoressigsäure aufgenommen und die Lösung 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird danach bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand noch zweimal mit Acetonitril abgezogen. Der verbleibende Rückstand wird dann mit einer 2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether versetzt. Der ausfallende Niederschlag wird abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es resultieren 556 mg (quant.) der Titelverbindung als farblose Kristalle.
HPLC (Methode 7): R1 = 4.8 min;
LC-MS (Methode 10): R1 = 1.63 min; MS (ESIpos): m/z = 654 (M+H)+.
Beispiel 34
2-(4-{2-({[2-(4-Chloφhenyl)-l ,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-3,5-dicyano-6-[(NN-dimethylglycyl)- amino]pyridin-4-yl}phenoxy)ethyl-NN-dimethylglycinat
Figure imgf000078_0001
1 g (1.92 mmol) 2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-4-[4-(2-hydroxy- ethoxy)phenyl]pyridin-3,5-dicarbonitril, 436 mg (4.23 mmol) NN-Dimethylglycin-Hydrochlorid, 885 mg (4.6 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid sowie 564 mg (4.62 mmol) 4-Dimethylaminopyridin werden in 100 ml Dichlormethan zusammengegeben und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Danach werden weitere 218 mg (2.12 mmol) NN-Dimethyl- glycin, 442 mg (2.3 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid sowie 282 mg (2.32 mmol) 4-Dimethylaminopyridin zugesetzt und der Ansatz erneut über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wird dann auf eine Mischung aus halbgesättigter Natriumhydrogen- carbonat-Lösung und Dichlormethan gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesät- tigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel zunächst mit Dichlormethan/ Ethylacetat (3: 1) und dann mit Dichlormethan/Ethylacetat/Methanol (150:50:10) als Eluent gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Anschließend erfolgt eine weitere Reinigung durch Flash-Chromatographie an Kieselgel mit Toluol/Ethylacetat (2: 1) als Eluent. Die Produktfraktionen werden wiederum vereinigt und eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Hochvakuum erhält man 1.04 g (78% d. Th.) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
LC-MS (Methode 12): R, = 1.3 min; MS (ESIpos): m/z = 690 (M+H)+.
Beispiel 35
2-(4-{2-({[2-(4-Chloφhenyl)-l ,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-3,5-dicyano-6-[(N,N-dimethylglycyl)- amino]pyridin-4-yl}phenoxy)ethyl-NN-dimethylglycinat-Dihydrochlorid
Figure imgf000080_0001
250 mg (0.362 mmol) der Verbindung aus Beispiel 34 werden in 10 ml 1 N Salzsäure suspendiert und mit 2 ml Acetonitril versetzt. Nach kurzem Rühren entsteht eine klare Lösung, die anschließend lyophilisiert wird. Man erhält 275 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung als farblosen Schaum.
LC-MS (Methode 12): R, = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 690 (M+H)+.
Beispiel 36
(25)-2-Amino-5-(2-{4-[2-amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l ,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-3,5-dicyano- pyridin-4-yl]phenoxy}ethoxy)-5-oxopentansäure-Dihydrochlorid
Figure imgf000081_0001
3.1 17 g (6 mmol) 2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-4-[4-(2-hydroxy- ethoxy)phenyl]pyridin-3,5-dicarbonitril, 2.0 g (6.59 mmol) (4iS)-5-terϊ.-Butoxy-4-[(ter/.-butoxycar- bonyl)amino]-5-oxopentanoat, 1.38 g (7.19 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodi- imid-Hydrochlorid sowie 0.073 g (0.6 mmol) 4-Dimethylaminopyridin werden in 80 ml Dichlor- methan und 20 ml DMF zusammengegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird dann auf eine Mischung aus halbgesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und Dichlor- methan gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Mag- nesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird aus Dichlormethan mit Petrol- ether gefällt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es verbleiben 4.44 g (92% d. Th.) des geschützten Intermediats.
LC-MS (Methode 10): R1 = 3.38 min; MS (ESIpos): m/z = 605 (M+H)+.
250 mg (0.31 mmol) des erhaltenen Intermediats werden in 8 ml einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Dichlormethan aufgenommen und 60 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und anschließend im Hochvakuum getrocknet. Es resultieren 205 mg (96% d. Th.) der Titelverbindung als farblose Kristalle. HPLC (Methode 7): R, = 5.2 min;
LC-MS (Methode 11): R1 = 1.79 min; MS (ESIpos): m/z = 649 (M+H)+.
Beispiel 37
2- {4-[2-( { [2-(4-Chlorphenyl)- 1 ,3-thiazol-4-yl]methyl} thio)-3,5-dicyano-6- { [4-(dimethylamino)- butanoyl]amino}pyridin-4-yl]phenoxy}ethyl-L-valinat-bis-Trifluoracetat
Figure imgf000082_0001
Stufe a):
1 g (1.92 mmol) 2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l ,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-4-[4-(2-hydroxy- ethoxy)phenyl]pyridin-3,5-dicarbonitril, 0.460 g (2.1 1 mmol) Boc-L-Valin, 0.442 g (2.31 mmol) 1- (3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid sowie 0.023 g (0.19 mmol) 4-Di- methylaminopyridin werden in 40 ml Dichlormethan und 10 ml DMF zusammengegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es entsteht eine klare Lösung. Der Ansatz wird dann auf eine Mischung aus halbgesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und Dichlormethan gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel mit Dichlor- methan/Ethylacetat als Eluent gereinigt (Gradient 10: 1 — > 7: 1 — » 5: 1). Die entsprechenden Frak- tionen werden vereinigt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Trocknen des Rückstands im Hochvakuum verbleiben 0.85 g (62% d. Th.) des geschützten Intermediats.
Stufe b):
200 mg (0.28 mmol) des Intermediats aus Stufe a), 93 mg (0.56 mmol) 4-(NN-Dimethylamino)- buttersäure-Hydrochlorid, 160 mg (0.84 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid- Hydrochlorid sowie 136 mg (1.1 mmol) 4-Dimethylaminopyridin werden in 50 ml Dichlormethan zusammengegeben und 20 min unter Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wird dann eingeengt und der Rückstand durch präparative HPLC (Methode 6b) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und aus Dioxan lyophilisiert. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 95 mg (41% d. Th.) der geschützten Bis-Acylverbindung als farblosen Schaum.
LC-MS (Methode 10): Rt = 2.3 min; MS (ESIpos): m/z = 832 (M+H)+.
Stufe c):
50 mg (0.06 mmol) des Intermediats aus Stufe b) werden in 10 ml Dichlormethan und 5 ml wasserfreier Trifluoressigsäure aufgenommen und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird da- nach bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und lyophilisiert. Es resultieren 51 mg (89% d. Th.) der Titelverbindung als farbloser Schaum.
HPLC (Methode 7): R, = 4.9 min;
LC-MS (Methode 12): R, = 1.37 min; MS (ESIpos): m/z = 732 (M+H)+.
Beispiel 38
2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]- phenoxy}ethyl-L-argininat-Trihydrochlorid
Figure imgf000084_0001
0.150 g (0.288 mmol) 2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-l ,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-4-[4-(2- hydroxyethoxy)phenyl]pyridin-3,5-dicarbonitril, 0.41 1 g (0.865 mmol) NJ-[N,N'-Bis(/e>t.-butoxy- carbonyl)carbamidoyl]-N2-(ter/.-butoxycarbonyl)-L-ornithin, 0.083 g (0.433 mmol) l-(3-Dimethyl- aminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid sowie 0.018 g (0.144 mmol) 4-Dimethylamino- pyridin werden in 30 ml Dichlormethan und 30 ml DMF zusammengegeben und 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Ansatz eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und nacheinander mit 5%-iger Zitronensäure, Νatriumhydrogencarbonat- Lösung und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird eingeengt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/Ethylacetat (4: 1) als Eluent gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Trocknen des Rückstands im Hochvakuum verbleiben 93 mg (33% d. Th.) des geschützten Inter- mediats.
Das erhaltene Intermediat wird in 4 ml Dichlormethan und 2 ml wasserfreier Trifluoressigsäure aufgenommen und die Lösung 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird danach bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand noch zweimal mit Acetonitril abgezogen. Der verbleibende Rückstand wird dann mit einer 2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether versetzt. Der ausfallende Niederschlag wird abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es resultieren 51 mg (68% d. Th.) der Titelverbindung als farblose Kristalle. HPLC (Methode 7): R1 = 4.8 min;
LC-MS (Methode 10): R1 = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 676 (M+H)+.
Beispiel 39
2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]- phenoxy } ethyl-D-ornithinat-Dihydrochlorid
Figure imgf000085_0001
78 mg (0.15 mmol) 2-Amino-6-({[2-(4-chlθφhenyl)-l ,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-4-[4-(2- hydroxyethoxy)phenyl]pyridin-3,5-dicarbonitril, 150 mg (0.451 mmol) N'VV^-Di-Boc-D-Ornithin, 37.5 mg (0.196 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid sowie 9 mg (0.075 mmol) 4-Dimethylaminopyridin werden in 15 ml Dichlormethan und 15 ml DMF zusammengegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden nochmals 15 mg (0.045 mmol)
Figure imgf000085_0002
sowie 10 mg l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid- Hydrochlorid zugesetzt und die Reaktionsmischung weitere 16 h bei RT gerührt. Dann wird der Ansatz eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und nacheinander mit 5%- iger Zitronensäure, Νatriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird eingeengt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel mit Dichlor- methan/Methanol/17%-igem wässrigen Ammoniak (15:0.5:0.05) als Eluent gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Trocknen des Rückstands im Hochvakuum verbleiben 43 mg (34% d. Th.) des geschützten Intermediats.
40 mg (0.048 mmol) des erhaltenen Intermediats werden in 5 ml Dichlormethan und 1 ml wasser- freier Trifluoressigsäure aufgenommen und die Lösung 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird danach bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand noch zweimal mit Acetonitril abgezogen. Der verbleibende Rückstand wird dann mit einer 2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether versetzt. Der ausfallende Niederschlag wird durch Abdekantieren des Überstands abgetrennt, in Wasser aufgenommen, leicht eingeengt und dann lyophilisiert. Es resultieren 32 mg (94% d. Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 7): R, = 4.8 min;
LC-MS (Methode 10): R1 = 1.54 min; MS (ESIpos): m/z = 634 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.6-2.0 (m, 4H), 2.8 (m, 2H), 4.1 (m, IH), 4.35 (m, 2H), 4.55 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.95 (s, IH), 8.0 (br. s, 2H), 8.55-8.65 (m, 2H).
Beispiel 40
2-{4-[2-Amino-6-({[2-(4-chlorphenyl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyanopyridin-4-yl]- phenoxy}ethyl-3-amino-L-alaninat-Dihydrochlorid
Figure imgf000087_0001
71 mg (0.137 mmol) 2-Amino-6-({[2-(4-chloφhenyl)-l ,3-thiazol-4-yl]methyl}thio)-4-[4-(2- hydroxyethoxy)phenyl]pyridin-3,5-dicarbonitril, 200 mg (0.412 mmol) N-(/er/.-Butoxycarbonyl)- 3-[(rer;.-butoxycarbonyl)amino]-L-alanin-Dicyclohexylamin-Salz, 40 mg (0.206 mmol) 1-(3-Di- methylaminopropyO-S-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid sowie 8.4 mg (0.069 mmol) 4-Dimethyl- aminopyridin werden in 15 ml Dichlormethan und 15 ml DMF zusammengegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man setzt dann nochmals 20 mg (0.103 mmol) l-(3-Dimethylamino- propyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid sowie 4 mg (0.035 mmol) 4-Dimethylaminopyridin hinzu und rührt weitere 16 h bei RT. Anschließend wird der Ansatz eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und nacheinander mit 5%-iger Zitronensäure, Natriumhydrogencar- bonat-Lösung und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird eingeengt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/Ethylacetat (3:1) als Eluent gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Trocknen des Rückstands im Hochvakuum verbleiben 39 mg (35% d. Th.) des geschützten Intermediats.
Das erhaltene Intermediat wird in 5 ml Dichlormethan und 1 ml wasserfreier Trifluoressigsäure aufgenommen und die Lösung 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird danach bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand noch zweimal mit Acetonitril abgezogen. Der verbleibende Rückstand wird dann mit einer 2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether ver- setzt. Der ausfallende Niederschlag wird abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es resultieren 26 mg (79% d. Th.) der Titelverbindung als farblose Kristalle.
HPLC (Methode 7): R1 = 4.8 min;
LC-MS (Methode 10): R1 = 1.74 min; MS (ESIpos): m/z = 606 (M+H)+.
B. Bestimmung von Löslichkeit, Stabilität und Freisetzungsverhalten
a) Bestimmung der Löslichkeit:
Die Prüfsubstanz wird in Wasser oder verdünnter Salzsäure (pH 4) [Beispiele 1-21] bzw. in 5%- iger wässriger Dextrose-Lösung [Beispiele 22-40] suspendiert. Diese Suspension wird 24 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach Ultra-Zentrifugation bei 224000g für 30 min wird der Überstand mit DMSO verdünnt und per HPLC analysiert. Quantifiziert wird über eine Zwei-Punkt- Kalibrationskurve der Testverbindung in DMSO.
HPLC-Methode für Säuren:
Agilent 1 100 mit DAD (Gl 315A), quat. Pumpe (Gl 31 IA), Autosampier CTC HTS PAL, Degaser (G1322A) und Säulenthermostat (G1316A); Säule: Phenomenex Gemini C18, 5 μm, 50 mm x 2 mm; Temperatur: 400C; Eluent A: Wasser/Phosphorsäure pH 2, Eluent B: Acetonitril; Flussrate: 0.7 ml/min; Gradient: 0-0.5 min 85% A, 15% B; Rampe 0.5-3 min 10% A, 90% B; 3-3.5 min 10% A, 90% B; Rampe 3.5-4 min 85% A, 15% B; 4-5 min 85% A, 15% B.
HPLC-Methode für Basen:
Agilent 1 100 mit DAD (Gl 315A), quat. Pumpe (Gl 31 IA), Autosampier CTC HTS PAL, Degaser (G1322A) und Säulenthermostat (G1316A); Säule: VDSoptilab Kromasil 100 C18, 3.5 μm, 60 mm x 2.1 mm; Temperatur: 300C; Eluent A: Wasser + 5 ml Perchlorsäure/Liter, Eluent B: Acetonitril; Flussrate: 0.75 ml/min; Gradient: 0-0.5 min 98% A, 2% B; Rampe 0.5-4.5 min 10% A, 90% B; 4.5-6 min 10% A, 90% B; Rampe 6.5-6.7 min 98% A, 2% B; 6.7-7.5 min 98% A, 2% B.
In Tabelle 1 sind die Löslichkeitswerte repräsentativer Ausführungsbeispiele in verdünnter Salzsäure (pH 4) dargestellt:
Tabelle 1
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
In Tabelle 2 sind die Löslichkeitswerte repräsentativer Ausführungsbeispiele in 5%-iger wässriger Dextrose-Lösung dargestellt:
Tabelle 2
Figure imgf000090_0002
Eine Zersetzung der Beispielverbindungen in diesen Lösungen wird nicht beobachtet.
Die Löslichkeit der zu Grunde liegenden Wirksubstanz [Verbindung (A)] wird in diesem Test in verdünnter Salzsäure (pH 4) mit < 1 mg/Liter und in 5%-iger wässriger Dextrose-Lösung mit < 0.1 mg/Liter bestimmt.
b) Stabilität in Puffer bei verschiedenen pH-Werten:
0.3 mg der Prüfsubstanz werden in einem 2 ml-HPLC-Vial eingewogen und mit 0.5 ml Acetonitril bzw. Acetonitril/DMSO (9: 1) versetzt. Zum Lösen der Substanz wird das Probengefäß für ca. 10 Sekunden ins Ultraschallbad gegeben. Anschließend werden 0.5 ml der jeweiligen (Puffer-) Lösung zugefügt und die Probe erneut im Ultraschallbad behandelt.
Eingesetzte (Puffer-)Lösungen:
pH 4: 1 Liter Millipore- Wasser wird mit 1 N Salzsäure auf pH 4.0 eingestellt;
pH 5: 0.096 Mol Zitronensäure und 0.2 Mol Natriumhydroxid ad 1 Liter Wasser;
pH 7.4: 90.0 g Natriumchlorid, 13.61 g Kaliumdihydrogenphosphat und 83.35 g 1 N Natronlauge ad 1 Liter Wasser; diese Lösung wird dann noch 1 : 10 mit Millipore- Wasser weiter verdünnt;
pH 8: 0.013 Mol Borax und 0.021 Mol Salzsäure ad 1 Liter Wasser.
Über einen Zeitraum von 24 Stunden bei 37°C werden stündlich jeweils 5 μl der Probenlösung per HPLC auf ihren Gehalt an unveränderter Testsubstanz bzw. an entstandener Muttersubstanz (A) analysiert. Quantifiziert wird über die Flächenprozente der entsprechenden Peaks.
HPLC-Methode für die Beispiele 1-21 :
Agilent 1 100 mit DAD (Gl 314A), binärer Pumpe (Gl 312A), Autosampier (Gl 329A), Säulenofen (G1316A), Thermostat (G1330A); Säule: Kromasil 100 C18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Säulentemperatur: 300C; Eluent A: Wasser + 5 ml Perchlorsäure/Liter, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0- 1.0 min 98% A, 2% B; 1.0-9.0 min 2% A, 98% B; 9.0-13.0 min 2% A, 98% B; 13.0-13.5 min 98% A, 2% B; 13.5-15.0 min 98% A, 2% B; Flussrate: 0.75 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
HPLC-Methode für die Beispiele 22-40:
Agilent 1 100 mit DAD (Gl 314A), binärer Pumpe (Gl 312A), Autosampier (G 1329A), Säulenofen (Gl 316A), Thermostat (Gl 33OA); Säule: Kromasil 100 Cl 8, 125 mm x 4 mm, 5 μm; Säulentemperatur: 300C; Eluent A: Wasser + 5 ml Perchlorsäure/Liter, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0- 2.0 min 90% A, 10% B; 2.0-18.0 min 64% A, 36% B; 18.0-20.0 min 64% A, 36% B; 20.0-21.0 min 10% A, 90% B; 21.0-23.0 min 90% A, 10% B; 23.0-26.0 min 90% A, 10% B; Flussrate: 2.0 ml/min; UV-Detektion: 294 nm.
In Tabelle 3 sind zu repräsentativen Ausführungsbeispielen die Verhältnisse der Peakflächen (F) zu den jeweiligen Zeitpunkten im Verhältnis zu den Peakflächen beim Startzeitpunkt dargestellt: Tabelle 3
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
In diesem Test wird gleichzeitig mit einer Abnahme des Gehalts an Testsubstanz eine Zunahme der Wirkstoff-Verbindung (A) festgestellt.
c) In v/Vro-Stabilität in Ratten- und Humanplasma:
1 mg der Prüfsubstanz wird in einem 2 ml-HPLC-Vial eingewogen und mit 1.5 ml DMSO und 1 ml Wasser versetzt. Zum Lösen der Substanz wird das Probengefäß für ca. 10 Sekunden ins Ultraschallbad gestellt. Zu 0.5 ml dieser Lösung werden 0.5 ml 37°C warmes Ratten- bzw. Humanplasma gegeben. Die Probe wird geschüttelt und für eine erste Analyse ca. 10 μl entnommen (Zeitpunkt t0). Im Zeitraum bis zu 2 Stunden nach Inkubationsbeginn werden 4-6 weitere Aliquote zur Quantifizierung entnommen. Die Probe wird über die Prüfzeit bei 37°C gehalten. Charakterisierung und Quantifizierung erfolgen per HPLC. HPLC-Methode:
Agilent 1100 mit DAD (G1314A), binärer Pumpe (G1312A), Autosampier (G1329A), Säulenofen (G1316A), Thermostat (G1330A); Säule: Kromasil 100 C18, 250 mm x 4 mm, 5 μm; Säulentemperatur: 300C; Eluent A: Wasser + 5 ml Perchlorsäure/Liter, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0- 8.0 min 53% A, 47% B; 8.0-18.0 min 53% A, 47% B; 18.0-20.0 min 90% A, 10% B; 20.0-21.0 min 90% A, 10% B; 21.0-22.5 min 98% A, 2% B; 22.5-25.0 min 98% A, 2% B; Flussrate: 2 ml/min; UV-Detektion: 294 nm.
In Tabelle 4 sind für repräsentative Ausführungsbeispiele die jeweiligen Zeiten angegeben, bei denen nach Inkubation mit Rattenplasma 50% der maximal möglichen Menge an Wirkstoff- Verbindung (A) entstanden sind (t50%A)- Zur Auswertung wird jeweils das Verhältnis der Peak- flächen zu den einzelnen Zeitpunkten gegenüber dem Startzeitpunkt herangezogen.
Tabelle 4
Figure imgf000094_0001
d) i.v.-Pharmakokinetik in Wistar-Ratten:
Am Tag vor der Substanzgabe wird den Versuchstieren (männliche Wistar-Ratten, Körpergewicht 200-250 g) unter Isofluran®-Narkose ein Katheter für die Blutgewinnung in die Vena jugularis implantiert.
Am Versuchstag wird eine definierte Dosis der Prüfsubstanz als Lösung mit einer Hamilton®- Glasspritze in die Schwanzvene appliziert (Bolusgabe, Applikationsdauer <10 s). Innerhalb von 24 h nach Substanzgabe werden sequentiell Blutproben (8-12 Zeitpunkte) über den Katheter entnommen. Zur Plasmagewinnung werden die Proben in heparinisierten Röhrchen zentrifugiert. Pro Zeitpunkt wird ein definiertes Plasmavolumen zur Proteinfällung mit Acetonitril versetzt. Nach Zentrifugation werden Prüfsubstanz und gegebenenfalls bekannte Spaltprodukte der Prüfsubstanz im Überstand mit einer geeigneten LC/MS-MS-Methode quantitativ bestimmt.
Die Berechnung pharmakokinetischer Kenngrößen der Prüfsubstanz bzw. der daraus freigesetzten Wirkstoff-Verbindung (A) wie AUC, Cmax, Ti/2 (Halbwertszeit) und CL (Clearance) erfolgt aus den gemessenen Plasmakonzentrationen.
Nach i.v.-Applikation der Verbindung aus Beispiel 1, aus Beispiel 5, aus Beispiel 15 bzw. aus Beispiel 22 konnten diese Substanzen bereits zum ersten Messpunkt nicht mehr im Plasma detektiert werden. Lediglich der Wirkstoff (A) war auch bis zum Zeitpunkt von 24 Stunden detektierbar.
e) p.o.-Pharmakokinetik in Wistar-Ratten:
Am Tag vor der Substanzgabe wird den Versuchstieren (männliche Wistar-Ratten, Körpergewicht 200-250 g) unter Isofluran®-Narkose ein Katheter für die Blutgewinnung in die Vena jugularis implantiert.
Am Versuchstag wird eine definierte Dosis der Prüfsubstanz als Lösung mit einer Schlundsonde in den Magen appliziert. Innerhalb von 24 h nach Substanzgabe werden sequentiell Blutproben (8-12 Zeitpunkte) über den Katheter entnommen. Zur Plasmagewinnung werden die Proben in heparini- sierten Röhrchen zentrifugiert. Pro Zeitpunkt wird ein definiertes Plasmavolumen zur Proteinfällung mit Acetonitril versetzt. Nach Zentrifugation werden Prüfsubstanz und gegebenenfalls bekannte Spaltprodukte der Prüfsubstanz im Überstand mit einer geeigneten LC/MS-MS-Methode quantitativ bestimmt.
Die Berechnung pharmakokinetischer Kenngrößen der Prüfsubstanz bzw. der daraus freigesetzten Wirkstoff- Verbindung (A) wie AUC, C013x und Tm (Halbwertszeit) erfolgt aus den gemessenen Plasmakonzentrationen. Nach p.o. -Applikation der Verbindung aus Beispiel 5, aus Beispiel 15, aus Beispiel 19 bzw. aus Beispiel 22 konnten diese Substanzen bereits zum ersten Messpunkt nicht mehr im Plasma detek- tiert werden. Lediglich der Wirkstoff (A) war auch bis zum Zeitpunkt von 24 Stunden detektierbar.
f) Bestimmung des Einflusses auf die Herzfrequenz bei narkotisierten Ratten:
Eingesetzt werden männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht über 250 g. In der Nacht vor dem Versuch erhalten die Tiere kein Futter, haben aber weiterhin freien Zugang zu Trinkwasser. Präparation und Untersuchungen werden in Trapanal®-Narkose (100 mg/kg i.p.) durchgeführt. Injektion und Infusion erfolgen über einen Katheter in der V. jugularis, die Blutdruck-Registrierung über einen Katheter in der A. femoralis (Transducer: Fa. Braun, Melsungen). Nach der Präparation werden die Tiere zum Ausgleich von Flüssigkeitsverlusten an eine Dauerinfusion von physiologischer Kochsalz-Lösung angeschlossen. Prüfsubstanz oder Placebo-Lösung werden nach einer Äquilibrierungszeit von ca. 1 h intravenös als Bolus verabreicht. Herzfrequenz und arterieller Blutdruck werden während der Äquilibrierung und über einen Zeitraum von mindestens 30 min nach der Bolusinjektion mit Hilfe eines digitalen Auswerteprogramms aufgezeichnet.
In Tabelle 5 ist die maximale Herzfrequenz-Abnahme in den ersten 30 min nach einem i.v.-Bolus von 100 μg/kg der Wirksubstanz (A) bzw. von äquivalenten Dosierungen repräsentativer Ausführungsbeispiele aufgeführt:
Tabelle 5
Figure imgf000096_0001
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
i.v.-Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%, die jeweils auf einen pH-Wert von 3-5 eingestellt sind) gelöst. Die Lösung wird gegebenenfalls steril filtriert und/oder in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000099_0001
in welcher
RΛ für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000099_0002
steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit dem O-Atom bedeutet,
L1 eine Bindung, -CH2- oder -CH2CH2- bedeutet,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C|-C4)-Alkyl, das mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci- C4)-alkylamino oder Di-(C ι-C4)-alkylamino substituiert sein kann, bedeuten
oder R1 und R2 miteinander verknüpft sind und zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N und O enthalten und ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit (Ci-C4)-Alkyl, Amino, Hydroxy und/oder (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
R3 Wasserstoff oder die Seitengruppe einer natürlichen α-Aminosäure oder ihrer Homologe oder Isomere bedeutet
oder
R3 mit R1 verknüpft ist und beide zusammen mit den Atomen, an die sie ge- bunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten Heterocyclus bilden, der ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit (C]-C4)-Alkyl, Amino, Hydroxy und/oder (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
L2 eine Bindung oder geradkettiges (Ci-C6)-Alkandiyl oder (C2-C6)-Alkendiyl bedeutet, welche bis zu vierfach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, (Q-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino und Di-(C rC4)-alkylamino substituiert sein können,
wobei (C|-C4)-Alkyl seinerseits mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino oder Di-(C 1-C4)-alkylamino substituiert sein kann
und/oder
zwei der genannten (Ci-C4)-Alkyl-Reste miteinander verknüpft sein können und zusammen mit den Kohlenstoff-Atomen, an das oder an die sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen, gesättigten Carbocyclus bilden, der mit Amino, Hydroxy oder (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
und
RB für Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000101_0001
steht, worin
# die Verknüpftαngsstelle mit dem N-Atom bedeutet,
n die Zahl 1 , 2, 3 oder 4 bedeutet
und
R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Ci-Gi)-Alkyl bedeuten,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher
RΛ für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000101_0002
steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit dem O-Atom bedeutet,
L1 eine Bindung, -CH2- oder -CH2CH2- bedeutet,
R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten
oder
R1 und R2 miteinander verknüpft sind und zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholino- Ring bilden,
R3 Wasserstoff, Methyl, Propan-2-yl, Propan-1-yl, Butan-1-yl, Benzyl, Imidazol-4-ylmethyl, Hydroxymethyl, 1 -Hydroxyethyl, 2-Carboxyethyl, 4-Aminobutan-l-yl, 3-Aminopropan-l-yl, 2-Aminoethyl, Aminomethyl oder 3-Guanidinopropan-l-yl bedeutet
oder
R3 mit R1 verknüpft ist und beide zusammen mit den Atomen, an die sie ge- bunden sind, einen Pyrrolidin- oder Piperidin-Ring bilden,
R4 Wasserstoff bedeutet,
L2 Methylen, 1 ,2-Ethylen, 1 ,3-Propylen oder Ethen-l,2-diyl bedeutet, worin 1 ,2-Ethylen und 1 ,3-Propylen jeweils mit Amino substituiert sein können,
und
RB für Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000102_0001
steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit dem N-Atom bedeutet,
n die Zahl 1 , 2 oder 3 bedeutet
und
R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
RA für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000102_0002
steht, worin * die Verknüpfungsstelle mit dem O-Atom bedeutet,
L1 eine Bindung bedeutet,
R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
R3 Wasserstoff, Methyl, Propan-2-yl, Propan-1-yl, Butan-1-yl, Imidazol-4-yl- methyl, Hydroxymethyl, 4-Aminobutan-l-yl, 3-Aminopropan-l -yl,
2-Aminoethyl, Aminomethyl oder 3-Guanidinopropan-l-yl bedeutet
und
R4 Wasserstoff bedeutet,
und
RB für Wasserstoff steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis
3 definiert, in welchen RB für Wasserstoff steht, dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] die Verbindung (A)
Figure imgf000103_0001
l (A) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit Phosphorylchlorid umsetzt und anschließend durch Erhitzen mit Wasser in die Verbindung der Formel (I-A)
Figure imgf000104_0001
überführt
oder
[B] Verbindung (A) in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (H)
Figure imgf000104_0002
in welcher L2 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat,
unter Aktivierung der Carboxyl-Gruppe in (II) zu einer Verbindung der Formel
(in)
Figure imgf000105_0001
in welcher L2 die oben angegebene Bedeutung hat,
kuppelt und anschließend die tert.-Butylester-Gruppierung mit Hilfe einer Säure zu einer Verbindung der Formel (I-B)
Figure imgf000105_0002
in welcher L2 die oben angegebene Bedeutung hat, spaltet
oder
[C] Verbindung (A) in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000106_0001
in welcher L , R und R die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben
und
Rla und R2a gleich oder verschieden sind und die in den Ansprüchen 1 bis 3 angeggeebbeenneenn BBeeddeeuuttuunnggeenn vvoonn R1 bzw. R2 haben oder für eine temporäre Amino-Schutzgruppe stehen,
unter Aktivierung der Carboxyl-Gruppe in (IV) zu einer Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000106_0002
(V), in welcher L1, Rla, R2a, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
kuppelt und anschließend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I-C)
Figure imgf000107_0001
in welcher L1, R1, R2, R3 und R4 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen
Bedeutungen haben,
entfernt
und die jeweils resultierenden Verbindungen der Formel (I- A), (I-B) bzw. (I-C) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überfuhrt.
5. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
6. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen.
7. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen.
8. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen.
9. Arzneimittel nach Anspruch 7 oder 8 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen.
10. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen bei Menschen und Tieren unter Verwendung mindestens einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 7 bis 9 definiert.
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