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WO2017219106A1 - Composição imunomoduladora e promotora de crescimento e de controle da população de bactérias indesejáveis da microbiota intestinal e seu uso - Google Patents

Composição imunomoduladora e promotora de crescimento e de controle da população de bactérias indesejáveis da microbiota intestinal e seu uso Download PDF

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Publication number
WO2017219106A1
WO2017219106A1 PCT/BR2017/050150 BR2017050150W WO2017219106A1 WO 2017219106 A1 WO2017219106 A1 WO 2017219106A1 BR 2017050150 W BR2017050150 W BR 2017050150W WO 2017219106 A1 WO2017219106 A1 WO 2017219106A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
composition
immunomodulatory
control
intestinal microbiota
fos
Prior art date
Application number
PCT/BR2017/050150
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Victor Abou NEHMI FILHO
Original Assignee
Yessinergy Holding S/A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from BR102016014961A external-priority patent/BR102016014961A2/pt
Priority claimed from BR102017010683A external-priority patent/BR102017010683B1/pt
Application filed by Yessinergy Holding S/A filed Critical Yessinergy Holding S/A
Priority to EP17814347.5A priority Critical patent/EP3476226B1/en
Priority to PL17814347.5T priority patent/PL3476226T3/pl
Priority to CN201780039227.9A priority patent/CN109475151A/zh
Priority to ES17814347T priority patent/ES2978987T3/es
Priority to US16/311,503 priority patent/US10973245B2/en
Publication of WO2017219106A1 publication Critical patent/WO2017219106A1/pt

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    • Y02A40/81—Aquaculture, e.g. of fish
    • Y02A40/818—Alternative feeds for fish, e.g. in aquacultures

Definitions

  • the present invention is directed to additives for use in animal feed, or as growth promoters, or as nutraceuticals, or as prebiotics, or as additives for the control and prophylaxis of pathogenic bacteria in the intestinal tract of animals or livestock. creation.
  • the intestinal microbiota consists of a complex of several species of microorganisms that live in the intestinal tract mainly in the large intestine, reaching around 1.10 13 cells, making it the largest reservoir of microorganisms in both animals and humans.
  • the benefits that the microbiota can deliver to the host is the greater use of energy and nutrients from food, as they are not fully digested and absorbed during passage through the gastric system, and may still contain many nutrients when they reach the intestinal tract. .
  • One of the biggest benefits of fermenting undigested carbohydrates, which are fermented in the large intestine, is to promote the formation and subsequent absorption of short chain fatty acids.
  • butyric acid metabolized by the intestinal epithelium of the colon
  • propionic acid metabolized by the liver and used as a substrate for glucose production in the gluconeogenesis process and acetic acid, which is absorbed from muscle tissue and other tissues and used as a source of energy.
  • intestinal bacteria also synthesize vitamin B and vitamin K.
  • the human and domestic animals carry about trillions of microorganisms in their intestines, and not all species have been identified, and vary widely from individual to individual. Most bacteria belong to the genera Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium, Eubacterium, Ruminococcus, Peptococcus, Peptostreptococcus, and Bifidobacterium.
  • Genera such as Escherichia and Lactobacillus are present to a lesser extent.
  • fungi include Candida, Saccharomyces, Aspergillus and Penicillium.
  • Archaea constitute another great class present in the microbiotaintestinal.
  • bacteria in the gut microbiota perform a number of useful and beneficial functions for hosts, whether human or animal, including the ability to metabolize undigested saccharides, regulate lipid metabolism, and biosynthesize vitamins.
  • this benefit goes far beyond, as the existence of a beneficial microbial population acts by stimulating cell growth, suppressing the growth of harmful microorganisms, training the immune system to respond only to pathogens, and promoting defense against some diseases.
  • the pathogens can cause undesirable pathologies, besides being prone to allergies, caused by excessive reactions of the immune system, due to the prevalence of C. difficile and S. aureus, and the lower prevalence of beneficial microorganisms such as Bacteroides and Bifidobacteria.
  • Salmonella is a genus of bacteria commonly called salmonella belonging to the Enterobacteriaceae family. They are gram-negative, rod-shaped bacteria, mostly motile (with peritrickal flagella), unsporulated, uncapped, have fimbriae, most of which do not ferment lactose. Salmonella are an extremely heterogeneous genus, composed of three species, underground Salmonella, Salmonella bongori and enteric Salmonella, the latter having around 2,610 serotypes.
  • Salmonella typhi Salmonella enterica serovar Typhi
  • Salmonella Typhimurium Salmonella enterica serovar Typhimurium
  • Salmonella Enteritidis ⁇ Enterella salmonella serovar Enteritidis
  • Escherichia co / i is an optional anaerobic Gram-negative bacillary bacterium which does not produce spores. They have fimbriae or adhesins that allow their fixation, preventing the entrainment by urine or diarrhea. They are part of the human microbiota and are mostly non-pathogenic. However some strains are considered pathogens for producing enterotoxins. They have lipopolysaccharide (LPS), like most Gram-negative bacteria, which disproportionately activate the immune system and the excessive vasodilation caused by cytokines produced, which can lead to septic shock and death in cases of septicemia.
  • LPS lipopolysaccharide
  • Antibiotics are the oldest and most successful substance used for manipulation of the intestinal microbiota. When used in underdoses, they eliminate only the most sensitive individuals of some unwanted bacteria species from the intestinal microbiota. By eliminating these individuals, greater efficiency in feed conversion is achieved. That is, higher animal weight production with the same amount of food. For this reason they are known as growth promoter antibiotics, or APCs.
  • APCs growth promoter antibiotics
  • the downside of this application is that the use of sub-dosages promotes microbial resistance to the active ingredient, selecting only micro ⁇ resistant organisms, which may be an aggravating a very serious public health. This is because the resistance characteristic of the genes of these microorganisms can be transmitted from one microorganism to another, affecting even the population of the human microbiota through the consumption of contaminated food.
  • bacterial agglutinating prebiotics such as MOS (Manano-oligosaccharides), immune system modulators such as Betaglucans and prebiotics promoting competitive exclusion, such as that caused by the bifidogenic effect of prebiotics such as FOS (Fructooligosaccharides) and GOS (Galactooligosaccharides), among others.
  • MOS Manano-oligosaccharides
  • immune system modulators such as Betaglucans
  • prebiotics promoting competitive exclusion such as that caused by the bifidogenic effect of prebiotics
  • FOS Fertooligosaccharides
  • GOS Gartooligosaccharides
  • beneficial bacteria Due to the selective use of these sugars, beneficial bacteria produce organic acids that lower intestinal pH, increase the epithelial barrier, and decrease the possibility of pathogens adhering to it.
  • beneficial bacteria produce organic acids that lower intestinal pH, increase the epithelial barrier, and decrease the possibility of pathogens adhering to it.
  • Studies with Lactobacillus acidophillus and salivarum show their activity against bacteria of the genera Listeria and Salmonella (Preidis et al, 2011).
  • Second, with the immunomodulatory action which is promoted by both beneficial bacteria and Betaglucans, activating the innate and adaptive immune system. Betaglucans stimulate macrophage production and their phagocytosis activity, including unwanted bacteria that adhere to the intestinal walls, or invade the lymphatic system.
  • short-chain fatty acids are produced, which are products of beneficial bacterial metabolism, which send signals to the brain to "feed" the immune system.
  • butyric acid is the main acid metabolized by the intestinal epithelium and acts by stimulating the apoptosis process and the production of protective mucus, which are very important to maintain the integrity of the intestinal walls.
  • butyric acid is the main acid metabolized by the intestinal epithelium and acts by stimulating the apoptosis process and the production of protective mucus, which are very important to maintain the integrity of the intestinal walls.
  • the mannose contained in MOS adheres permanently to the adhesins of type 1 fimbriae of bacteria of the genera Salmonella and E. coli, preventing them from attaching to the intestinal walls and causing enteritis. It is a mechanism of physical attraction that, depending on the quality of MOS, can agglutinate with reasonable intensity most varieties and serotypes of these undesirable bacteria.
  • MOS-type fimbriae-promoting bacteria can be considered a physical attack against these bacteria.
  • MOS the action of MOS as that of a physical trap to capture these bacteria in the digestive tract. This prevents them from sticking to the walls of the intestine and causing enteritis, whose scarred calli reduce the nutrient absorption capacity of the intestine.
  • the immunomodulatory effect of betaglucans can be considered a physiological attack by the body against these harmful bacteria. It manifests itself in the form of faster healing of enteritis produced in the intestinal walls by these bacteria, allowing a quick covering of these walls by protective mucus.
  • the competitive exclusion produced by bifidogenic prebiotics such as FOS and GOS can be considered a chemical-environmental attack against undesirable bacteria, especially Salmonella, E. coli, Clostridium and others. It occurs by multiplying desirable bacterial populations, mainly of the genera Lactobacillus and Bifidobacterium, in the final part of the intestinal tract. Bacteria of these genera are acidogenic, so they increase the acidity of the intestinal tract, which is intolerable to the undesirable bacteria that inhabit this region of the digestive tract, especially Salmonella and E. coli. In addition, these beneficial bacteria produce bacteriocins and other bioactive peptides, which act as natural antibiotics.
  • Prebiotics are defined as nondigestible food ingredients that benefit health by stimulating the growth or activity of beneficial bacteria in our colon or intestinal tract.
  • Fructooligosaccharides Fructooligosaccharides (FOS) and Galactooligosaccharides (GOS) are the most thoroughly studied prebiotics and have a proven bifidogenic effect.
  • Fructooligosaccharides are prebiotics which are also called oligofructose or oligofructans, as they constitute the fructan oligosaccharides that can be employed as sweeteners. They emerged in the 1980s in response to consumers' tendency to employ low-calorie sweeteners.
  • FOS Fructooligosaccharides
  • Inulin is a fructose polymer, or a polyfructose, with a polymerization degree of 10 to 60.
  • Inulin can also be hydrolyzed to smaller molecules by chemical and enzymatic methods, generating mixtures of general structure oligosaccharides Glucose-Fructose or Glycose.
  • Fru n abbreviation GF n
  • Fm Frum
  • Compositions of commercial products may comprise questose (GF2), nystose (GF3), fructofuranosylnistose (GF3), inulobiose (F2), inulotriosis (F3) and inulotetraose (F4).
  • the second type of FOS is obtained by the action of ⁇ -fructofuranosity (invertase) and fructosyltransferase enzymes, present in many microorganisms, such as Aspergillus niger, Aspergillus sp., Aureobasidium sp. This process generates a mixture of formula GFn with n ranging from 1 to 5. All of these isomers and oligomers are called FOS.
  • FOS consisting of short chain polymer chains, such as GF2, GF3 and GF4, cause the bacterial population of the Lactobacillus and Bifidobacteria genera to grow faster.
  • fructooligosaccharides Due to their molecular conformation containing glycosidic bonds, fructooligosaccharides resist hydrolysis by enzymes of the gastrointestinal system and gastric juice and bile salts. In the colon are fermented by anaerobic bacteria. They represent low calorie food and still contribute to the fiber fraction of the diet.
  • FOS and inulin are present in many plants and foods such as blue agave, banana, onion, chicory, garlic, asparagus, yacon, honey, leeks, as well as grains and cereals such as wheat and barley. .
  • the highest concentrations of FOS are found in chicory, artichoke, yacon and blue agave.
  • FOS has been recognized as an important prebiotic, capable of enhancing the health of the gastrointestinal tract and has been proposed as a supplement for the treatment of fungal infections.
  • Galactooligosaccharides are known as oligogalactosylactose, oligogalactose, lactulose, oligolactose or transgalactooligosaccharides (TOS) and also belong to the class of bifidogenic prebiotics.
  • the composition of galactooligosaccharide (GOS) fractions varies according to the chain length and type of bonds between the monomer units. They are usually produced by enzymatic conversion of lactose, a component of bovine milk, by the enzyme ⁇ -galactosidase. But they can also be produced by chemical isomerization of lactose, such as lactulose and are naturally present in soy.
  • GOS generally comprises a chain of galactose units derived from transgalactosylation reactions with a glucose terminal unit.
  • degree GOS polymerization can vary markedly, ranging from 2 to 9 monomer units, depending on the type of ⁇ -galactosidase enzyme used.
  • GOS molecules in soy differ from enzymatically produced GOS in that they are alpha-galactooligosaccharides. Among them are raffinose, stachyose, verbascose and melibiosis. They comprise galactose molecules bound to sucrose molecules by ⁇ -1,6-type bonds. However, like the other class, they are also resistant to enzymes in the gastrointestinal system and are fermented by intestinal bacteria.
  • lactose itself is considered a prebiotic with bifidogenic effect and falls under the name GOS.
  • GOS lactase
  • lactose the enzyme capable of digesting lactose, which allows it to reach the large intestine intact and to be fermented by the bacteria of the genera Lactobacillus and Bifidobacteria.
  • the "prebiotic" effect of lactose is explained by the fact that bacteria of the genus Salmonella do not metabolize lactose, while that of the genera Lactobacillus and Bif ⁇ dobacteria does, indirectly provoking the 3 mechanisms of action they have already mentioned.
  • GOS glycosidic bonds present in GOS, they are largely resistant to hydrolysis by saliva and digestive or intestinal tract enzymes, thus reaching the end of the large intestine almost intact.
  • the human gut has around 300 to 500 different types of bacterial species which can be divided into beneficial ones such as the genus Bifididobacterium and Lactobacillus, and into harmful ones such as Clostridium, Salmonella and Eschericia coli, for example.
  • Galactooligosaccharides, or GOS because they are prebiotics defined as nondigestible food ingredients that benefit host bacteria, stimulate their growth and activities in the colon.
  • One way to help health is that they produce organic acids through their fermentations. In short, they inhibit the growth of harmful bacteria, stimulate immune functions and the absorption of essential nutrients and the synthesis of certain vitamins.
  • Saccharomyces cerevisiae cell walls branched mannan alpha-1,3 and alpha-1,6
  • the form present in Saccharomyces cerevisiae cell walls is effective in pathogen binding.
  • the bacteria By attaching themselves to the mannose, the bacteria are physically and definitely captured by the MOS-containing particles and carried out of the digestive tract along with the fecal bolus.
  • the efficiency of each MOS source is measured by agglutination amplitude and intensity for the various Salmonellase E coli species and serotypes.
  • MOS is particularly important in the case of animals, as the health of the gut allows better absorption of feed components.
  • antibiotics have been prophylactically added to animal feed composition to prevent disease, improve feed conversion rate and accelerate growth, thereby increasing the profitability of animal producers.
  • MOS impairs bacterial fixation on the intestinal wall of chickens, pigs and laying hens, with a reduction in the prevalence and concentration of various types of Salmonella (which causes zoonosis in diarrheal animals), as well as Escherichia coli (E. coli), Clostridium, among others.
  • Salmonella which causes zoonosis in diarrheal animals
  • Escherichia coli E. coli
  • Clostridium among others.
  • MOS causes increased production of protective mucus for intestinal microvilli in animals.
  • ⁇ -glucans comprise a group of naturally occurring ⁇ -D-glucose polysaccharides on the cell walls of cereals, yeast, bacteria and fungi, exhibiting different physicochemical properties that depend on their source.
  • ⁇ -glucans typically have a linear structure with 1,3- ⁇ -glycosidic bonds, varying in molecular weight, solubility, viscosity, branching, gelling properties, thus causing various effects on animal physiology.
  • O ⁇ fibers containing ⁇ -glucans when taken in at least 3g daily, can lower saturated blood fat levels and reduce the risk of heart disease.
  • Other studies indicate that ⁇ -glucan-containing cereals such as oats may also act as immunomodulators, and act as cholesterol-lowering foods / ingredients.
  • ⁇ -glucans can be used as nutraceuticals, texturizing agents in cosmetics, soluble fiber supplements, among others.
  • ⁇ -glucans represent arrangements on the six sides of linearly connected D-glucose rings at each position carbon, varying from source, although more commonly ⁇ -glucans include type 1,3 glycosidic bonds in their structure.
  • ⁇ -glucans are D-glucose polysaccharides linked by ⁇ -type glycosidic bonds, not all ⁇ -D-glucose polysaccharides are categorized as ⁇ -glucans.
  • cellulose is not a typical ⁇ -glucan because it is insoluble and does not have the same physicochemical properties as other cereal or oat ⁇ -glucans.
  • ⁇ -glucans may have protein-based ramifications such as Polysaccharide-K.
  • Betaglucans and manns are part of the cell wall structure of various yeasts and fungi.
  • yeasts of the genera Saccharomyces and Candida are the most common and desirable.
  • Document JPS 61199752 uses a cultivated polished rice inoculated with Aureobasidium strains to obtain food enriched with fructooligosaccharides and beta-1,3-1,6-glucans.
  • US 2002061345 deals with a process for obtaining poultry feed additive for the prevention of gastric disturbances or intestinal diseases, which comprises the filtration of brewer's yeast feedstock containing oligosaccharides and polysaccharides and may further contain beta glucans.
  • JPH 10276740 of 1997 teaches the preparation of food or beverage containing beta-1,3 - 1,6-glucans obtained from solution with Aureobasidium containing fructooligosaccharides.
  • WO 0008948 is a mixture of carbohydrates for dietary or pharmaceutical foods having component (A) in 90% of the mixture which may comprise 2 to 6 unit oligosaccharides or monosaccharides; and component (B) composed of polysaccharides containing more than 7 units representing 10% of the total mixture, with 80 to 100% of (A) being GOS, and 80 to 100% of carbohydrate (B) being FOS.
  • WO 2012021783 and WO 2013142792 deal with dry stabilized composition of carbohydrate-containing biological material and proteins comprising hydrolysed proteins, the carbohydrates being polysaccharides, oligosaccharides, or disaccharides and the like.
  • US 2012121621 relates to synergistic compositions comprising prebiotic components selected from GFn and Fm fructose polymers, either containing a terminal group glucose (G), or without a glucose terminal group, and one or more more components of a group of prebiotics consisting of modified starch and partial hydrolysates thereof, partially hydrolyzed inulin, natural oligofructoses, fructooligosaccharides (FOS), lactulose, galactomannan and suitable partial hydrolysates thereof, indigestible polydextrose, acemannan, various gums, undigestible dextrin and partial hydrolysates thereof, transgalactooligosaccharides (GOS), xyloligosaccharides (XOS), beta-glucan and partial hydrolysates thereof, together if desired with appropriate phytosterol / phytostanol components and their esters and, if desired, other plant extracts, mineral components, vitamins and additives.
  • prebiotic components selected from GFn and
  • compositions which refer to the use of various prebiotics in an alternative manner.
  • a particular composition may contain FOS or GOS or MOS. And not cumulatively, as per For example, a composition that contains FOS and GOS and MOS.
  • compositions representing product with consequent characterizations of the type of process of obtaining the prebiotic, with type of raw material (cane sugar, or corn, or agave, or rice), type different yeast and enzymes, as well as process conditions such as temperature, fermentation time, additives employed, etc., also different from each other.
  • type of raw material cane sugar, or corn, or agave, or rice
  • type different yeast and enzymes as well as process conditions such as temperature, fermentation time, additives employed, etc., also different from each other.
  • FOS a product as if it were a simple compound and not a complex mixture of polymers, and yet of different origins, and make comparisons of their actions against microorganisms in general, not considering that MOS by For example, it has better action on bacteria with type 1 fimbria, betaglucans serve to stimulate phagocytosis, and FOS and GOS have bifidogenic effects.
  • MOS metal-oxide-semiconitoride
  • betaglucans serve to stimulate phagocytosis
  • FOS and GOS have bifidogenic effects.
  • the effects of FOS, MOS, GOS and betaglucans cannot be linearly compared, either individually or with each other.
  • FOS often comprises in its MOS formulation, due to its own process of obtaining (manano-oligosaccharides from the yeast cell walls used to obtain FOS).
  • a composition has been developed for use as an animal feed growth promoting additive which has the following properties or advantages:
  • a - It comprises in its formulation specific amounts of prebiotics: with different modes of action, so as to be able to act on several fronts in the broad spectrum of bacteria in the animal microbiota and to have efficiency comparable or superior to that of growth promoting antibiotics;
  • a prebiotic, immunomodulatory and growth promoting composition and control of the undesirable bacterial population of the intestinal microbiota, particularly animals, have been developed, with effects analogous to those of growth promoting antibiotics, but with different mechanisms of action, comprising the following: components below:
  • FOS fructooligosaccharides
  • the growth promoting and immunomodulatory composition and control of undesirable bacterial populations of the intestinal microbiota in animals have a growth promoting effect similar to or greater than that of growth promoting antibiotics.
  • each component of the composition has a distinct mechanism of action and there is a synergy between these mechanisms of action.
  • the composition comprises the following components:
  • FOS fructooligosaccharides
  • FOS and GOS represent a single component and have the same mechanism of action, which is to produce the bifidogenic effect, ie to feed and promote the growth of several beneficial bacterial species, mainly Lactobacillus genera. and Bifidobacteria.
  • the maximum effect of the composition is obtained by using associated FOS and GOS in their broad sense, that is, one or more of each of the polymers that make up each of these generic denominations. Therefore, for purposes of this invention, the composition of Betaglucans and MOS and [FOS and or GOS] is also contemplated.
  • composition may still contain other prebiotic components such as lactose, lactulose, inulin, XOS (Xyloligosaccharides), polydextrose, and others with bifidogenic effect.
  • prebiotic components such as lactose, lactulose, inulin, XOS (Xyloligosaccharides), polydextrose, and others with bifidogenic effect.
  • the bifidogenic prebiotics that make up the invention are intended to promote a strong population growth of Lactobacillus and Bifidobacteria in the intestinal caecum.
  • the sharp increase in populations of these beneficial bacteria is intended to effect the competitive exclusion of unwanted bacteria, to acidify the fecal bolus in the region of contact with the intestinal walls and to increase protective mucus production as well as the amount and size of villi. intestinal All of these benefits aim to improve feed conversion and assist in the control of undesirable bacteria, especially those of the genera Salmonella, Clostridium and Eco //.
  • MOS mannan oligosaccharides
  • the mechanism of action of 1,3 and 1,6 Betaglucans is the modulation of the immune system in general and especially the one linked to the digestive system, stimulating the multiplication of macrophages and their phagocytosis activity of the unwanted bacteria that adhere to it. to the intestinal walls or that eventually invade the lymphatic system. Both undesirable to an improvement of the feed conversion.
  • the immunomodulatory growth-promoting and population-controlling bacterial composition of the intestinal microbiota comprises the following essential components:
  • FOS fructooligosaccharides
  • prebiotics with bifidogenic effect such as lactose, lactulose, inulin, XOS (xylo oligosaccharides), polydextrose and other prebiotics with bifidogenic action.
  • the growth promoting and immunomodulatory and population control bacterial composition of the intestinal microbiota comprises the following components:
  • prebiotics selected from: FOS (Fructooligosaccharides), GOS (Galacto- oligosaccharides), lactose, lactulose, inulin, XOS (Xyloligosaccharides), polydextrose and other bifidogenic prebiotics;
  • composition of this invention provides better feed conversion rates than growth promoting antibiotics (APCs) without producing the side effects of the latter.
  • the aim of this invention is to provide a better performing substitute for APCs that does not have the drawbacks or side effects of APCs.
  • the composition according to the invention also serves as an aid in reducing the population of bacteria of the genus Salmonella and Clostridium. These bacteria are currently controlled with therapeutic antibiotics, most of which are no longer effective for some Salmonella species and serotypes. Which brings increasing risks to the food security of civilization.
  • another objective of this invention is to assist in the control of Salmonella and Clostridium populations and to increase the efficiency of therapeutic antibiotics used for this purpose.
  • composition may further contain acidifying agents (short chain organic acids), minerals (in inorganic form or bound to organic molecules), probiotics, tannins, essential oils, etc.
  • acidifying agents short chain organic acids
  • minerals in inorganic form or bound to organic molecules
  • probiotics tannins, essential oils, etc.
  • the immunomodulatory and control-promoting composition of the undesirable bacterial population of the animal microbiota comprises the following components: (a) fruit oligosaccharides (FOS) with short chain polymers and / or galactooligosaccharides (GOS);
  • the FOS or Fructooligosaccharides of the composition of this invention should preferably be of the type containing only short chain polymers, which have the greatest bifidogenic effect, that is, they comprise GF2, GF3 and GF4.
  • they come from the fermentation and biotransformation of sugarcane sucrose by enzymes produced by yeasts of the genus Aureobasidium.
  • FOS extracted from plants or products of enzymatic transformation of other sugars by other yeast or bacterial species may also be used as component FOS of the composition of this invention.
  • the GOS or Galactooligosaccharides of the composition of this invention are responsible for enhancing the bifidogenic effect of FOS, since the combination of the two shows a greater bifidogenic effect than either alone.
  • all galactose polymers whether or not bound to glucose, including lactulose and lactose, are included within the scope of this invention.
  • the GOS should be derived from the lactose enzymatic transformation of cow's milk.
  • other types of GOS may also be used, such as those obtained with lactose from milk of other species, or by biotransformation of bacteria or yeast, and even by chemical isomerization of lactose.
  • lactose may be used as GOS, although it has proportionally less bifidogenic effect than other types of GOS.
  • the MOS or Manano-oligosaccharides of the composition of this invention are responsible for the agglutination of bacteria possessing Type 1 fimbriae and must come from cell walls of yeast of the genera Saccharomyces or Candida. Preferably from Saccharomyces cerevisiae from the production of sugarcane ethanol.
  • the MOS should be extracted from the hydrolysis promoted by the action of commercial proteases added on Saccharomyces cerevisae yeast.
  • other types of MOS from other yeast species and obtained by other extraction processes may also be used in the composition of this invention. Including MOS contained in whole dry yeasts and unhydrolyzed cell walls of yeast in general produced in various musts, whether in primary or secondary fermentations.
  • Betaglucans of the composition of this invention are responsible for the stimulation of the immune system and must be derived from the cell wall extraction of yeast of Saccharomyces or Candida genera, preferably from Saccharomyces cerevisiae, from the production of sugarcane ethanol.
  • the preferred process of extraction and fractionation of Betaglucans is based on the use of commercial proteases and betaglucanases added on Saccharomyces cerevisae yeast from sugarcane ethanol production.
  • 1,3 and 1,6 Betaglucans from primary or secondary fermentations of other types of must, from other species and extracted by other processes, including non-enzymatic may also be used in the composition of this invention.
  • the composition according to the invention may contain mineral micronutrients in inorganic forms or in association with organic molecules, preferably chelated Zinc and Copper and Organic Selenium. , whose action is immunomodulatory.
  • the composition according to the invention contains prebiotics, in proportions or levels studied to obtain at the end a product that has maximum efficacy in controlling the population of undesirable bacteria, including those with type 1 fimbria, such as species and Salmonellas and E. coli serotypes, employing components of different costs and origins, but which determined a competitive value for the final product, to the point of being a solution for the replacement of antibiotics currently used as growth promoters in animal feed, or even organic acids that cause acidity in the intestinal tract and malaise in animals.
  • the maximum and minimum contents by weight of the total mass of the composition between the pure components are given in Table 1 below:
  • FOS and GOS are interchangeable.
  • a minimum content of 3% GOS may be obtained by a composition with 1% GOS and 2% FOS. Or even by a composition with 3% FOS.
  • FOS and GOS are interchangeable.
  • a minimum content of 9% GOS may be obtained by a composition with 4% GOS and 5% FOS. Or even by a composition with 9% FOS.
  • the mass ratios between the pure components 1,3 and 1,6 Betaglucans: MOS: GOS: FOS may range from 1,1 to 2,0 of 1,3 and 1,6 Betaglucans; from 0.5 to 1.0 MOS; from 1.1 to 3.5 GOS and 1.0 to 4.0 FOS.
  • the mass ratio between the components of the mixture is: 1.2 to 1.8, 1.3 and 1.6 Betaglucanes; from 0.6 to 0.9 MOS; from 2.0 to 3.5 GOS and 1.5 to 3.8 FOS.
  • the mass ratios between 1.3 and 1.6 Betaglucans: MOS: GOS: FOS obey the ratio 2: 1: 3: 3, in whole numbers. Table 3 below shows these proportions.
  • composition of this invention is intended for use at an inclusion rate of 1.5 to 5.0kg / t feed depending on the type of rearing and the purpose of its use.
  • one way of assessing the presence of the composition or compliance with the maximum and minimum limits set above is through the levels of its pure components in animal feed. Table 4 below shows the limit levels of composition components in animal feed.
  • composition of the invention is intended we can cite: chickens, laying hens, pigs, fish, pets, etc.
  • composition according to the invention was developed to be compared with other growth promoting additives which employed the raw materials indicated in Table 5 below:
  • Example 1 The composition of Example 1 was tested on broiler chickens as a growth promoting additive and its performance was compared to that of a growth promoting antibiotic, a Betaglucan and Mananos only composition and a FOS and GOS only composition. .
  • Betaglucans and MOS and FOS and GOS T5
  • composition according to the invention was developed to be compared with growth promoting antibiotic which employed the raw materials indicated in Table 8 below:
  • composition according to the invention was developed which employed the raw materials indicated in Table 10 below: Table 10 - Composition of Example 3
  • composition according to the invention was developed which employed the raw materials indicated in Table 15 below: Table 15 - Composition of Example 4
  • composition of example 4 was tested on piglets to evaluate their performance against growth promoting antibiotic (APC) and sodium butyrate. All were added to the feeds of the respective treatments as growth promoting additives.
  • APC growth promoting antibiotic
  • Example 4 was much superior to antibiotic (APC) and Na Butyrate for controlling piglet diarrhea. Signal that was most efficient as a tool to control unwanted bacteria, which explains the best feed conversion.
  • Example 4 provided a higher production of short chain fatty acids in the piglet cecum. This higher production of short chain fatty acids may also be an explanation. for the lowest incidence of diarrhea and the best food conversion, since it probably reduced the intestinal pH, making the environment for undesirable bacteria that causes diarrhea inhospitable, and increasing the absorption of nutrients.
  • compositions were made according to the invention to be tested as growth promoting additives in broilers inoculated with Salmonella enteritidis.
  • the compositions used the raw materials listed below in Table 20.
  • compositions of examples 5, 6 and 7 showed bulk contents of the components on the final composition according to the invention as per Table 21 below:
  • compositions of examples 5, 6 and 7 were used as growth promoting additives for growing chicken diets, ie within the first 28 days of life, to evaluate the productive performance and control of Salmonella enteritidis.
  • Three hundred male Ross broilers were used, divided into 5 treatments with six replications of 10 animals each. On the fourth day all birds were inoculated with Salmonella enteritidis. Weekly weight control, feed intake and suabe propé test were performed to evaluate the presence of Salmonella in poultry litter.
  • the treatments were as follows:
  • T3 Basal Diet + Composition of the Invention of Example 5 - 2 kg / t
  • T4 Basal Diet + Composition of the Invention of Example 6 - 2 kg / t
  • compositions were made according to the invention to be tested as growth promoting additives in broilers inoculated with Salmonella heidelbergii.
  • the compositions used the raw materials listed below in Table 24.
  • compositions of examples 8, 9 and 10 showed bulk contents of the components of the final compositions according to the invention as per Table 25 below:
  • compositions of examples 8,9 and 10 were used as growth promoting additives for growing chicken feed, i.e. within the first 28 days of life, to evaluate control of Salmonella heidelbergii. On the fourth day of life, 20% of the birds were inoculated with Salmonella heidelbergii. At the end of 28 days, fecal material was collected from the bird's caecum and the counting of colony forming units (CFUs) of reducing Salmonella and Clostridium sulfite.
  • CFUs colony forming units
  • T4 Basal Diet + Composition of the Invention of Example 8 - 3 kg / t
  • T6 Basal Diet + Composition of the Invention of Example 10 - 3 kg / t
  • T7 Basal Diet + Composition of the Invention of Example 9 - 3 kg / t + Probiotic The results obtained were as follows:
  • compositions of Examples 8, 9 and 10 were as or more efficient in controlling cecum reducing Salmonella heidelbergii and Clostridium sulfite than the growth promoting antibiotic (APC) and Sodium butyrate.
  • Composition 10 which contained the highest FOS concentration, was the most efficient in controlling Salmonella and Clostridium, indicating once again that compositions according to the invention containing higher FOS contents are better suited to assist in the control of genus bacteria. Salmonella o. Clostridium. The addition of probiotics to composition 9 did not help to improve its performance.
  • compositions were made according to the invention to be tested as growth promoting additives in layers.
  • the objective of the test was to compare the performance of formulations containing different types of bifidogenic prebiotics on the productive performance of laying birds.
  • the compositions used the raw materials listed below in table 27 below:
  • compositions of examples 11, 12, 13, 14, 15 and 16 had mass contents (g / kg composition) of the composition components according to the invention according to Table 28 below:
  • compositions according to the invention have been tested with commercial laying hens under production system according to the rules of the organic system, ie without the use of antibiotics, either as growth promoters or therapeutics.
  • the compositions tested had among their components several types of bifidogenic prebiotics, namely FOS, GOS, XOS, Lactulose and Lactose.
  • the objective of this experiment was to evaluate the performance of various dosages and combinations of these prebiotics in relation to feed conversion of layers in the first 150 days of production. To calculate the feed conversion, the body weight gain of the hens added to the weight of their egg production in the period was evaluated.
  • the experiment used 28 hens containing 118 Lohmann laying hens, 21 weeks old, distributed in 7 treatments, with 4 repetitions each.
  • compositions were made according to the invention to be tested as growth promoter additives in swine.
  • the objective of the test was to compare the efficiency of formulations containing different levels of FOS and Betaglucans in replacing growth promoting antibiotics.
  • the compositions used the raw materials listed below in table 34 below:
  • compositions of examples 17, 18 and 19 showed bulk contents of the components of the final compositions according to the invention as per Table 35 below:
  • compositions were tested on 120 PIC genetics piglets, separated into male and female lots, weaned at 21 days. Were 5 treatments, with 6 repetitions each, were tested in stalls of 4 animals.
  • compositions of examples 18 and 19 showed lower performances, probably due to the lactose content that is part of the constitution of YES GOS 38 used as a component. Pigs, being mammals, produce lactase. Thus, lactose has no bifidogenic effect, which impaired the performance of those compositions.

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Abstract

A presente invenção trata de composição para aditivos empregáveis em rações animais, ou como promotores de crescimento, ou como nutracêuticos, ou como prebióticos, ou como aditivos para o controle e profilaxia de bactérias patogênicas no trato intestinal dos animais, ou animais de criação. Foi desenvolvida uma composição imunomoduladora e promotora de controle da população de bactérias indesejáveis da microbiota intestinal, que compreende os componentes abaixo indicados: (a) Fruto-oligossacarídeos (FOS); (b) Galacto-oligossacarídeos (GOS); (c) Manano-oligossacarídeos (MOS); (d) 1,3 e 1,6 Beta-glucanos.

Description

COMPOSIÇÃO IMUNOMODULADORA E PROMOTORA DE CRESCIMENTO E DE CONTROLE DA POPULAÇÃO DE BACTÉRIAS INDESEJÁVEIS DA MICROBIOTA
INTESTINAL E SEU USO
Campo de Aplicação
[001] A presente invenção trata de composição para aditivos empregáveis em rações animais, ou como promotores de crescimento, ou como nutracêuticos, ou como prebióticos, ou como aditivos para o controle e profilaxia de bactérias patogênicas no trato intestinal dos animais, ou animais de criação.
Estado da Técnica
[002] A microbiota intestinal consiste em um complexo de diversas espécies de microrganismos, que vivem no trato intestinal principalmente no intestino grosso, atingindo em torno de 1.1013 células, tornando o maior reservatório de micro-organismos tanto nos animais e humanos. Dentre os benefícios que a microbiota pode proferir ao hospedeiro, está o maior aproveitamento de energia e nutrientes provenientes dos alimentos, uma vez que estes não são inteiramente digeridos e absorvidos durante a passagem pelo sistema gástrico, podendo ainda conter muitos nutrientes quando chegam ao trato intestinal. Um dos maiores benefícios está na fermentação de carboidratos não digeridos, que são fermentados no intestino grosso, é promover a formação e subsequente absorção de ácidos graxos de cadeia curta. Dentre estes, os mais importantes são o ácido butírico, metabolizado pelo epitélio intestinal do cólon, o ácido propiônico, metabolizado pelo fígado e utilizado como substrato para a produção de glicose no processo de gluconeogênese e o ácido acético, que é absorvido do tecido muscular e outros tecidos e utilizado como fonte de energia. Além disso, as bactérias intestinais também sintetizam vitamina B e vitamina K. O corpo humano e o dos animais domésticos transportam cerca de trilhões de microrganismos nos seus intestinos e nem todas as espécies foram identificadas, sendo que variam muito de indivíduo para indivíduo. A maioria das bactérias pertencem aos géneros Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium, Eubacterium, Ruminococcus, Peptococcus, Peptostreptococcus, e Bifidobacterium. Os géneros tais como Escherichia e Lactobacillus estão presentes em menor grau. Além de bactérias há também a presença de fungos que incluem Cândida, Saccharomyces, Aspergillus e Penicillium. As Archaea constituem outra grande classe microbiana presente na microbiotaintestinal.
[003] Como já mencionado, as bactérias presentes na microbiota intestinal cumprem uma série de funções úteis e benéficas aos hospedeiros, sejam humanos ou animais, dentre elas a capacidade de metabolizar sacarídeos não digeríveis, regular o metabolismo de lipídeos, biossintetizar vitaminas. Entretanto, este benefício vai muito além, pois a existência de uma população microbiana benéfica, atua estimulando o crescimento celular, reprimindo o crescimento de microrganismos nocivos, treinando o sistema imunológico a responder apenas aos patógenos, e promovendo a defesa contra algumas doenças. Os patógenos podem causar patologias indesejadas, além de representarem tendência à alergias, provocadas pelas excessivas reações do sistema imunológico, devido à prevalência de C. difficile e S. aureus , e a menor prevalência de microrganismos benéficos como Bacteroides e Bifidobacteria.
[004] A Salmonella é um género de bactérias vulgarmente chamadas de salmonelas pertencentes à família Enterobacteriaceae. São bactérias Gram-negativas, em forma de bastonete, na sua maioria móveis (com flagelos peritríquios), não esporulado, não capsulado, possuem fímbrias, sendo que a maioria não fermenta a lactose. As salmonelas são um género extremamente heterogéneo, composto por três espécies, Salmonella subterrânea, Salmonella bongori e Salmonella entérica, esta última possuindo por volta de 2.610 sorotipos.
[005] O trato intestinal do homem e dos animais é o principal reservatório natural deste patógeno, sendo os alimentos de origem aviária importantes vias de transmissão.
[006] As mais importantes para a saúde humana são a Salmonella typhi {Salmonella entérica serovar Typhi) que causa infecções sistémicas, febre tifóide e doença endémica em muitos países em desenvolvimento e a Salmonella Typhimurium {Salmonella entérica serovar Typhimurium) e a Salmonella Enteritidis {Salmonella entérica serovar Enteritidis), são as mais comumente causadoras de gastroenterites, do tipo salmonelose, transmitidas por alimentos em humanos.
[007] A Escherichia co/i é uma bactéria bacilar Gram-negativa, anaeróbica facultativa e que não produzem esporos. Possuem fímbrias ou adesinas que permitem sua fixação, impedindo o arrastamento pela urina ou diarreia. Fazem parte da microbiota humana e em sua maioria não são patogênicas. No entanto algumas linhagens são consideradas patogênicas por produzirem enterotoxinas. Possuem lipopolissacarídeo (LPS), como a maioria das bactérias Gram-negativas, que ativam o sistema imunitário de forma desproporcionada e a vasodilatação excessiva provocada pelas citocinas produzidas, o que pode levar ao choque séptico e morte em casos de septicemia.
[008] De ano para ano vem aumentando o número de pessoas infectadas com E coli. O emprego excessivo de antibióticos, mesmo em níveis promotores de crescimento nas produções de animais para fins de alimentação humana, vem provocando o aparecimento de grandes populações de microrganismos patogênicos ao homem, com resistência aos antibióticos.
[009] Os antibióticos são a mais antiga e bem sucedida substância utilizada para a manipulação da microbiota intestinal. Quando são utilizados em sub-dosagens, eliminam apenas os indivíduos mais sensíveis de algumas espécies de bactérias indesejadas da microbiota intestinal. Com a eliminação destes indivíduos consegue-se uma maior eficiência na conversão alimentar. Ou seja, maior produção de peso animal com a mesma quantidade de alimentos. Por essa razão, são conhecidos como antibióticos promotores de crescimento, ou APCs. O inconveniente desta aplicação é que a utilização em sub- dosagens promove a resistência microbiana ao princípio ativo, selecionando apenas micro¬ organismos resistentes, podendo este ser um agravante de saúde pública muito sério. Isto porque a característica de resistência, dada pelos genes desses micro-organismos, pode ser transmitida de um micro-organismo à outro, atingindo até mesmo a população da microbiota humana, por meio do consumo de alimentos contaminados.
[010] Em 2006 a União Europeia começou a proibir o uso de antibióticos promotores de crescimento utilizados nas rações animais. Os EUA também decidiram proibir o uso de antibióticos promotores de crescimento nas rações para animais, a partir de Janeiro de 2017.
[011] Até o momento, grande parte da substituição dos antibióticos promotores de crescimento tem sido feito por ácidos orgânicos de cadeia curta, especialmente o ácido butírico. Além deles, óleos essências, taninos e outras substâncias bactericidas também têm sido utilizadas. No entanto, estes podem produzir efeitos colaterais nos animais, tais como dores de cabeça e azia crónicas. Além disso, substâncias bactericidas únicas, como as referidas, tem grande chance de sofrer com o mesmo processo de seleção de "indivíduos" resistentes, como acontece com os antibióticos. Já há sinais de adaptação de certas espécies e sorotipos de Salmonella e E coli, as quais também estão se tornando resistentes aos ácidos orgânicos, mostrando que a substituição dos antibióticos promotores de crescimento requer produtos mais complexos, que ataquem as bactérias nocivas em várias frentes e através de diferentes modos de ação, de modo a evitar que se tornem resistentes ao produto.
[012] Dentre as várias possíveis frentes de ataque a bactérias indesejáveis, como as Salmonella e E coli, estão os prebióticos aglutinadores de bactérias como o MOS (Manano-oligossacarídeos), os moduladores do sistema imunológico como os Betaglucanos e os prebióticos que promovem a exclusão competitiva, como a provocada pelo efeito bifidogênico de prebióticos como o FOS (Fruto-oligossacarídeos) e o GOS (Galacto-oligossacarídeos), entre outros. O ideal seria aliar essas 3 frentes de ataque em um único produto.
[013] A Sinergia entre estes compostos, MOS, Betaglucanos, FOS e GOS (entre outros prebióticos que apresentam efeito bifidogênico) contribuem para uma maior diversidade e maior predomínio das populações de bactérias benéficas na microbiota intestinal, o que dificulta a proliferação patógenos. Esta diversidade populacional benéfica, atua em 3 grandes frentes, ou seja, através de 3 diferentes mecanismos de ação. Primeiro, como o antagonismo direto ou exclusão competitiva, pelo qual as bactérias benéficas ou probióticas, produzirão peptídeos bioativos, bem como bacteriocinas com atividade antimicrobiana. Através destes mecanismos de defesa as bactérias benéficas conquistam espaço para expandir as suas populações, em detrimento dos espaços ocupados pelas bactérias indesejáveis. Os prebióticos como FOS e GOS são sacarídeos fermentáveis apenas por certas bactérias benéficas. Devido a utilização desses açúcares de maneira seletiva, as bactérias benéficas produzem ácidos orgânicos, que diminuem o pH intestinal, aumentam a barreira epitelial e diminuem a possibilidade da adesão de patógenos a ela. Para comprovação de tal efeito, estudos com Lactobacillus acidophillus e salivarum mostram sua atividade contra bactérias dos géneros Listeria e Salmonella (Preidis et al, 2011). Segundo, com a ação imunomoduladora, a qual é promovida tanto pelas bactéria benéficas, quanto pelos Betaglucanos, ativando o sistema imune inato e adaptativo. Os Betaglucanos estimulam a produção de macrófagos e a sua atividade de fagocitose, inclusive das bactérias indesejáveis que aderem às paredes intestinais, ou, invadem o sistema linfático. Além disso, há a produção de ácidos graxos de cadeia curta, que são produtos do metabolismo das bactéria benéficas, que enviam sinais ao cérebro para "alimentar" o sistema imunológico. Dentre os referidos ácidos graxos, o ácido butírico é o principal ácido metabolizado pelo epitélio intestinal e atua estimulando o processo de apoptose e a produção de muco protetor, que são muito importantes para manter a integridade das paredes intestinais. E terceiro, com o mecanismo aglutinação de bactérias pelo MOS. As manoses contidas no MOS se aderem permanentemente às adesinas das fímbrias do tipo 1 de bactérias dos géneros Salmonella e E coli, impedindo-as de se fixarem às paredes intestinais e provocarem enterites. Trata-se de mecanismo de atração física que, dependendo da qualidade do MOS, pode aglutinar com intensidade razoável a maioria das variedades e sorotipos dessas bactérias indesejáveis.
[014] O efeito aglutinador de bactérias que possuem fímbrias do tipo 1, promovido pelo MOS, pode ser considerado um ataque físico contra essas bactérias. Na prática pode- se entender a ação do MOS como a de uma armadilha física para capturar essas bactérias no trato digestivo. Assim, se impede que eles se fixem nas paredes do intestino e provoquem enterites, cujos calos cicatriciais reduzem a capacidade de absorção de nutrientes do intestino.
[015] O efeito imunomodulador dos betaglucanos, pode ser considerado um ataque fisiológico do organismo contra essas bactérias nocivas. Ele se manifesta na forma de cicatrização mais rápida das enterites produzidas nas paredes do intestino, por essas bactérias, permitindo um rápido recobrimento dessas paredes pelo muco protetor.
[016] A exclusão competitiva produzida pelos prebióticos que possuem efeito bifidogênico, como o FOS e o GOS, pode ser considerada um ataque químico-ambiental contra as bactérias indesejáveis, especialmente as Salmonella, E coli, Clostridium e outras. Ele se dá pela multiplicação das populações de bactérias desejáveis, principalmente dos géneros Lactobacillus e Bifidobacterium, na parte final do trato intestinal. As bactérias desses géneros são acidogênicas, de forma que provocam um aumento da acidez do trato intestinal, que é intolerável para as bactérias indesejáveis que habitam essa região do trato digestivo, especialmente as Salmonella e E coli. Além disso, essas bactérias benéficas produzem bacteriocinas e outros peptídeos bioativos, que agem como antibióticos naturais.
[017] Dessa forma, a urgente substituição dos antibióticos das rações animais por aditivos profiláticos de agentes patogênicos na microbiota humana e animal, indica que uma das possibilidades é o emprego de prebióticos na ração animal.
[018] Os prebióticos são definidos como ingredientes alimentícios não-digeríveis que beneficiam a saúde, uma vez que estimulam o crescimento ou a atividade de bactérias benéficas em nosso cólon ou trato intestinal.
[019] Os fruto-oligossacarídeos (FOS) e os galacto-oligossacarídeos (GOS) são os prebióticos mais exaustivamente estudados e que possuem efeito bifidogênico comprovado.
[020] Os fruto-oligossacarídeos ou FOS, são prebióticos que também são chamados de oligofrutose ou oligofrutanos, pois constituem os oligossacarídeos frutanos que podem ser empregados como adoçantes. Eles surgiram na década de 80, como resposta à tendência dos consumidores de empregarem adoçantes de baixa caloria. Os fruto- oligossacarídeos (FOS) produzidos comercialmente são obtidos por processos de extração e hidrólise da molécula de inulina, presente em muitos vegetais, e pela reação enzimática de transfrutosilação da molécula de sacarose. A inulina é um polímero de frutose, ou uma polifrutose, com grau de polimerização de 10 a 60. A inulina também pode ser hidrolisada em moléculas menores, por métodos químicos e enzimáticos, gerando misturas de oligossacarídeos com estrutura geral Glicose-Frutose ou Gli-Frun (abreviação GFn) e Frum(Fm), com n variando de 2 a 9 e m variando de 2 a 10. Este processo ocorre naturalmente na natureza, de forma que estes oligossacarídeos também podem ser encontrados em muitos vegetais como alcachofra, chicória e agave. As composições dos produtos comerciais podem compreender questose (GF2), nistose (GF3), frutofuranosil- nistose (GF3), inulobiose (F2), inulotriose (F3) e inulotetraose (F4). O segundo tipo de FOS é obtido por transfrutosilação por ação das enzimas β-frutofuranosidade (invertase) e frutosiltransferase, presentes em muitos micro-organismos, como por exemplo o Aspergillus niger, Aspergillus sp., Aureobasidium sp. Este processo gera uma mistura de fórmula geral GFn com n variando de 1 a 5. Todos esses isômeros e oligômeros são denominados FOS.
[021] Estudos de propagação in vitro mostram que quanto maior a concentração de polímeros de cadeias curtas no FOS, ou seja, quanto menor for n na fórmula geral GFn, maior é o efeito bifidogênico do FOS. Isso significa que os FOS constituídos de cadeias polímeros de cadeias curtas, como os GF2, GF3 e GF4, provocam um maior crescimento da população de bactérias dos géneros Lactobacillus e Bifidobacteria.
[022] Devido à sua conformação molecular conter ligações glicosídicas, os fruto- oligossacarídeos resistem à hidrólise pelas enzimas do sistema gastrointestinal e pelo suco gástrico e sais biliares. No cólon são fermentados por bactérias anaeróbicas. Eles representam alimento de baixa caloria e ainda contribuem para a fração de fibras da dieta.
[023] Os FOS e a inulina estão presentes em muitas plantas e alimentos como a agave azul, banana, cebola, chicória, alho, aspargos, yacon, mel, alho-porró, bem como em grãos e cereais como o trigo e a cevada. As maiores concentrações de FOS são encontradas na chicória, alcachofra, yacon e agave azul.
[024] No Japão, desde 1990, o FOS é reconhecido como um importante prebiótico, capaz de aumentar a saúde do trato gastrointestinal, tendo sido proposto como suplemento para o tratamento de infecções fúngicas.
[025] Muitos estudos mostram que o FOS e a inulina promovem o aumento da absorção de Cálcio, e outros minerais como Magnésio no intestino delgado. Isto ocorre devido à fermentação desses açúcares pela microbiota, resultando em um pH mais reduzido ou ácido. Sendo os minerais mais solúveis em pH ácido, permite um melhor aproveitamento pelo organismo, podendo assim ser melhor assimilado para entrar na corrente sanguínea.
[026] Os galacto-oligossacarídeos (GOS) são conhecidos como oligogalactosilactose, oligogalactose, lactulose, oligolactose ou transgalacto-oligossacarídeos (TOS) e também pertencem à classe dos prebióticos bifidogênicos. A composição das frações dos galacto- oligossacarídeos (GOS) varia de acordo com o comprimento da cadeia e tipo de ligações, entre as unidades monoméricas. Em geral eles são produzidos através da conversão enzimática de lactose, um componente do leite bovino, pela enzima β-galactosidase. Mas também podem ser produzidos por isomerização química da lactose, como é o caso da lactulose e estarem presentes naturalmente na soja.
[027] O GOS compreende em geral uma cadeia de unidades de galactose decorrentes de reações de transgalactosilação, com uma unidade terminal glicose. Entretanto o grau de polimerização do GOS pode variar acentuadamente, variando de 2 a 9 unidades monoméricas, dependendo do tipo de enzima β-galactosidase utilizada. As moléculas de GOS presentes na soja, diferem-se dos GOS produzidos enzimática mente por serem alfa- galactooligossacarídeos. Dentre eles estão a rafinose, estaquiose, verbascose e melibiose. Compreendem moléculas de galactose ligadas à moléculas de sacarose, por ligações do tipo a-1,6. Todavia, da mesma forma que a outra classe, também são resistentes às enzimas do sistema gastrointestinal e são fermentados pelas bactérias intestinais.
[028] Para as aves e peixes, ou seja, para os não mamíferos, a própria lactose é considerada um prebiótico com efeito bifidogênico e é abrangida pela denominação GOS. A razão disso, é que os não mamíferos não produzem lactase, que é a enzima capaz de digerir a lactose, o que permite que esta chegue intacta ao intestino grosso e seja fermentada pelas bactérias dos géneros Lactobacillus e Bifídobacteria. O efeito "prebiótico" da lactose, se explica pelo fato das bactérias do género Salmonella não metabolizarem a lactose, enquanto que a dos géneros Lactobacillus e Bifídobacteria sim, provocando indiretamente os 3 mecanismos de ação incitados por eles, conforme já mencionados.
[029] Também devido às ligações glicosídicas presentes no GOS, eles são amplamente resistentes à hidrólise pela saliva e por enzimas do trato digestivo ou intestinal, conseguindo assim chegar até o fim do intestino grosso, de forma praticamente intacta. O intestino humano possui por volta de 300 a 500 tipos de espécies diferentes de bactérias as quais podem ser divididas em benéficas como do género Bifididobacterium e Lactobacillus, e, em maléficas como do tipo Clostridium, Salmonella e Eschericia coli, por exemplo. Os galacto-oligossacarídeos ou GOS, por se tratarem de prebióticos definidos como ingredientes alimentícios não digeríveis que beneficiam as bactérias hospedeiras, estimulam seu crescimento e atividades no cólon. Uma das formas de auxiliar a saúde é que elas produzem ácidos orgânicos através de suas fermentações. Em suma, inibem o crescimento de bactérias maléficas, estimulam as funções imunológicas e a absorção de nutrientes essenciais e a síntese de certas vitaminas.
[030] Estudos indicam que o GOS corrobora muito para melhorar a absorção de Cálcio no trato intestinal de humanos e animais, e há indícios da possibilidade de melhorar a absorção de Magnésio. [031] O interesse no emprego de manano-oligossacarídeos (MOS) para melhorar a saúde gastrointestinal começou na década de 80. Na época os cientistas constataram que a manose do MOS inibia infecções causadas pela Salmonella. Estudos mostraram que a Salmonella pode ligar-se à manose por projeções de fímbrias tipo 1, reduzindo assim os riscos de colonização patogênica no trato intestinal. Diferentes tipos de açúcares do tipo manose interagem diferentemente com as fímbrias tipo 1. A forma presente nas paredes das células de Saccharomyces cerevisiae (mananos ramificados alfa-1,3 e alfa-1,6) são efetivos nas ligações com patogênicos. Ao se fixarem à manose, as bactérias são capturadas física e definitivamente pelas partículas contendo MOS e carregadas para fora do trato digestivo, junto com o bolo fecal. A forma de medir a eficiência de cada fonte de MOS é pela amplitude e intensidade de aglutinação, para as várias espécies e sorotipos de Salmonellase E coli.
[032] O MOS é particularmente importante no caso dos animais, pois a saúde do intestino permite uma melhor absorção dos componentes da ração. Por muitas décadas antibióticos têm sido adicionados à composição das rações animais em teores não terapêuticos, de forma profilática, para prevenir doenças, melhorar a taxa de conversão alimentar das rações e acelerar o crescimento, aumentando assim a rentabilidade dos produtores de animais. Hoje há uma corrente mundial que deseja impedir esta prática, pois aumenta em muito o número de bactérias resistentes aos antibióticos, sendo essas transmitidas, podendo causar riscos graves para os humanos. Este fato tem alimentado o interesse pelo desenvolvimento de alimentos funcionais, estando o MOS entre os principais prebióticos com capacidade para substituir os antibióticos nas rações para animais. Estudos mostram como o MOS prejudica a fixação bacteriana na parede do intestino de frangos, porcos e poedeiras, sendo relatada a redução de prevalência e da concentração de diversos tipos de Salmonella (que causa zoonose nos animais cujo sintoma é a diarreia), bem como de Escherichia coli (E. coli), Clostridium, entre outros. Pesquisadores também descobriram que o MOS provoca o aumento de produção de muco protetor de microvilosidades intestinais nos animais.
[033] Os β-glucanos compreendem um grupo de β-D-glicose polissacarídeos que ocorrem naturalmente nas paredes das células de cereais, levedura, bactérias e fungos, apresentando diferentes propriedades físico-químicas que dependem de sua fonte. Tipicamente, os β-glucanos apresentam uma estrutura linear com ligações do tipo 1,3 β- glicosídicas, variando nos seus pesos moleculares, solubilidade, viscosidade, ramificações, propriedades de gelificação, causando assim diversos efeitos na fisiologia animal.
[034] Vários estudos relatam os efeitos potenciais para a saúde dos β-glucanos. As fibras de aveia que contem β-glucanos, quando ingeridas diariamente em pelo menos 3g, podem diminuir os níveis de gorduras saturadas no sangue e reduzir o risco de doença cardíaca. Outros estudos indicam que os cereais contendo β-glucanos como a aveia, também podem agir como imunomoduladores, e atuarem como alimentos/ingredientes que podem baixar o colesterol. Os β-glucanos podem ser empregados como nutracêuticos, agentes de texturização em cosméticos, suplementos de fibras solúveis, entre outros.
[035] Os β-glucanos representam arranjos nos seis lados dos anéis de D-glicose conectados linearmente em cada carbono de posição, variando da fonte, embora mais comumente os β-glucanos incluam ligações glicosídicas do tipo 1,3 na sua estrutura. Embora teoricamente os β-glucanos sejam D - glicose polissacarídeos ligados por ligações glicosídicas do tipo β, nem todos os β-D-glicose polissacarídeos são categorizados como β- glucanos. Por exemplo, a celulose não é um β-glucano típico pois é insolúvel e não apresenta as mesmas propriedades físico-químicas de outros β-glucanos de cereais ou de aveia. Os β-glucanos podem apresentar ramificações compostas por proteínas como o caso do Polissacarídeo-K.
[036] Os betaglucanos e os ma na nos fazem parte da estrutura da parede celular de leveduras e fungos diversos. Para a extração industrial destes e produção de prebióticos o mais comum e desejável são os extraídos de leveduras dos géneros Saccharomyces e Cândida.
[037] O documento JPS 61199752 utiliza um cultivo de arroz polido inoculado com linhagens de Aureobasidium para a obtenção de alimento enriquecido com fruto-oligossacarídeos e beta-l,3-l,6-glucanos.
[038] O documento US 2002061345 trata de processo para obtenção de aditivo para ração de aves, para a prevenção de distúrbios gástricos ou doenças intestinais, que compreende a filtração de matéria-prima de levedura de cerveja, contendo oligossacarídeos e polissacarídeos, podendo ainda conter betaglucanos.
[039] O documento JPH 10215790 de 1997 ensina o uso de oligossacarídeos como MOS, FOS, GOS; e de agentes acidificantes como ácido propiônico, ácido fórmico e ácido cítrico, além de bactérias produtoras de ácido lático, butirato e bifidobactérias, em rações que sofrem tratamento térmico.
[040] O documento JPH 10276740 de 1997 ensina a preparação de alimento ou bebida contendo beta-1,3 - 1,6-glucanos, obtidos de solução com Aureobasidium que contêm fruto-oligossacarídeos.
[041] O documento WO 0008948 trata de mistura de carboidratos para alimentos dietéticos ou farmacêuticos apresentando componente (A) em 90 % da mistura que pode compreender oligossacarídeos com 2 a 6 unidades ou monossacarídeos; e componente (B) composto por polissacarídeos contendo mais de 7 unidades representando 10 % da mistura total, sendo que 80 a 100 % de (A) é de GOS, e 80 a 100 % do carboidrato (B) é FOS.
[042] Os documentos WO 2012021783 e WO 2013142792 tratam de composição estabilizada seca de material biológico contendo carboidratos e proteínas compreendendo proteínas hidrolisadas, sendo que os carboidratos podem ser polissacarídeos, oligossacarídeos, ou dissacarídeos e outros.
[043] O documento US 2012121621 refere-se a composições sinergísticas que compreendem componentes prebióticos selecionados a partir de polímeros de frutose GFn e Fm, quer contendo uma glicose (G) do grupo terminal, ou sem um grupo terminal de glicose, e um ou mais componentes de um grupo de prebióticos que consiste em amido modificado e hidrolisados parciais dos mesmos, inulina parcialmente hidrolisada, oligofrutoses naturais, fruto-oligossacarídeos (FOS), lactulose, galactomanano e hidrolisados parciais adequados dos mesmos, polidextrose indigesta, acemannan, várias gomas, dextrina não digerível e hidrolisados parcial dos mesmos, trans-galacto- oligossacarídeos (GOS), xilo-oligossacáridos (XOS), beta-glucano e hidrolisados parciais do mesmo, em conjunto, se desejado, com componentes de fitoesterol / fitoestanol e seus ésteres adequados e, se desejado, outros extratos de plantas, componentes de minerais, vitaminas e aditivos.
[044] Muitos produtos do estado da técnica apresentam-se como composições que se referem ao uso de vários prebióticos de forma alternativa. Por exemplo, uma determinada composição pode conter FOS ou GOS ou MOS. E não de forma acumulativa, como por exemplo, uma composição que contenha FOS e GOS e MOS.
[045] Muitos produtos do estado da técnica apresentam-se como composições que representam produto com caracterizações consequentes do tipo de processo de obtenção do prebiótico, com tipo de matéria prima (açúcar de cana, ou milho, ou ágave, ou arroz), tipo de fermento e enzimas empregados, diferentes, e ainda condições de processo como temperatura, tempo de fermentação, aditivos empregados, etc, também diferentes entre si.
[046] Os termos genéricos dos prebióticos, como por exemplo FOS, MOS, GOS, etc, escondem complexidades nas suas composições, sendo raramente puros. E mesmo puros, vários polímeros levam o nome genérico do grupo a que pertencem, como é o caso da lactulose e da própria lactose, que são denominados pelo homem da técnica como sendo GOS. Fora isto, o homem da técnica chama de FOS um produto como se fosse um composto simples e não uma mistura complexa de polímeros, e ainda de diferentes origens, e fazem comparações de suas atuações frente aos microrganismos em geral, não considerando que o MOS por exemplo, tem melhor ação sobre bactérias com fímbria tipo 1, os betaglucanos servem para estimular a fagocitose, e o FOS e GOS apresentam efeitos bifidogênicos. Não se pode comparar linearmente os efeitos do FOS, MOS, GOS e betaglucanos, nem individualmente, nem entre si.
[047] Fora isso, o FOS muitas vezes compreende em sua formulação MOS, devido ao seu próprio processo de obtenção (manano-oligossacarídeos oriundos das paredes celulares da levedura empregada na obtenção do FOS).
[048] O fator mais limitativo ainda para indústria é o preço do prebiótico a ser empregado, que inviabiliza seu uso como substituto para os antibióticos e ácidos orgânicos, que são muito mais baratos, e apresentam boa eficiência, mas provocam o desenvolvimento de resistências por parte das bactérias. Além de efeitos colaterais para os animais, tais como dores de cabeça e azia crónicas, e aos humanos como bactérias resistentes a antibióticos.
Objetivos da Invenção
[049] Foi desenvolvida uma composição para ser usada como aditivo promotor de crescimento de ração animal, que apresentasse as seguintes propriedades ou vantagens: A - Compreendesse em sua formulação quantidades específicas de prebióticos: com modos de ação distintos, de forma a ser capaz de agir em várias frentes no espectro amplo de bactérias da microbiota animal e, apresentasse eficiência comparável ou superior à dos antibióticos promotores de crescimento;
B - Representasse um produto modulador da microbiota intestinal: contendo certa diversidade de tipos de prebióticos, capazes de ter sinergia entre si, que apresentassem forte efeito promotor de crescimento e redutor da população de bactérias indesejáveis, especialmente as diversas espécies e sorotipos de Salmonella e E coli, agindo em 5 frentes simultâneas:
* estimulando o sistema imunológico;
* provocando a aglutinação de bactérias com fímbrias tipo 1;
* promovendo a sua exclusão competitiva de bactérias indesejáveis;
* aumentando a produção de ácidos orgânicos de cadeia curta no ceco;
* aumentando a produção de muco protetor e as vilosidades da parede do intestino.
C - Fosse eficiente no longo prazo: uma vez que as estratégias atuais dos antibióticos e seus substitutos baseia-se na utilização de uma única substância bactericida, o que não é eficiente no longo prazo, pois há seleção de indivíduos resistentes a estas substâncias, nas diversas espécies sensíveis que compõem a microbiota intestinal.
D - Tivesse custo final baixo, para uso na nutrição animal: o mais importante é que a composição utilizasse prebióticos e proporções que viabilizassem seu custo final, para o emprego em larga escala na indústria de ração animal.
Descrição Resumida da Invenção
[050] Foi desenvolvida composição de prebióticos, imunomoduladora e promotora de crescimento e de controle da população de bactérias indesejáveis da microbiota intestinal, particularmente animal, com efeitos análogos aos dos antibióticos promotores de crescimento, porém com diferentes mecanismos de ação, que compreendesse os seguintes componentes abaixo indicados:
(a) Fruto-oligossacarídeos (FOS);
(b) Galacto-oligossacarídeos (GOS);
(c) Manano-oligossacarídeos (MOS); (d) 1,3 e 1,6 Betaglucanos.
Descrição detalhada da invenção
[051] A composição imunomoduladora e promotora de crescimento e de controle das populações de bactérias indesejáveis da microbiota intestinal em animal (inclusive as várias espécies e sorotipos de Salmonella e E coli, tem efeito promotor de crescimento análogo ou superior ao dos antibióticos promotores de crescimento utilizados para este fim (APCs). Cada componente da composição tem um mecanismo de ação distinto e há uma sinergia entre estes mecanismos de ação. A composição compreende:
(a) Fruto oligossacarídeos (FOS);
(b) Galacto oligossacarídeos (GOS);
(c) Manano oligossacarídeos (MOS);
(d) 1,3 e 1,6 Betaglucanos.
[052] Segundo uma forma de realização da invenção, a composição compreende os componentes abaixo indicados:
(a) Fruto-oligossacarídeos (FOS);
(b) Galacto-oligossacarídeos (GOS);
(c) Manano-oligossacarídeos (MOS);
(d) 1,3 e 1,6 Betaglucanos;
(e) outros prebióticos com ação bifidogênica.
[053] Para os fins desta invenção, FOS e GOS representam um único componente e têm o mesmo mecanismo de ação, que é produzir o efeito bifidogênico, ou seja, alimentar e promover o crescimento de diversas espécies de bactérias benéficas, principalmente dos géneros Lactobacillus e Bifidobacteria. O efeito máximo da composição é obtido quando se usa FOS e GOS associados, no seu sentido amplo, ou seja, um ou mais de cada um dos polímeros que compõem cada uma dessas denominações genéricas. Portanto, para os fins desta invenção, também está prevista a composição de Betaglucanos e MOS e [FOS e ou GOS]. Com menor efeito ainda, em substituição a [FOS e / ou GOS], a composição ainda pode conter outros componentes prebióticos como: lactose, lactulose, inulina, XOS (Xilo- oligossacarídeos), polidextrose e outros com efeito bifidogênico.
[054] Os prebióticos com efeito bifidogênico, que compõem a invenção, majoritariamente representados pelo FOS e GOS, têm a finalidade de promover um forte crescimento das populações de Lactobacillus e Bifidobacteria, existentes no ceco intestinal. O forte aumento das populações destas bactérias benéficas tem o objetivo de realizar a exclusão competitiva das bactérias indesejáveis, acidificar o bolo fecal na região de seu contato com as paredes intestinais e aumentar a produção de muco protetor, bem como a quantidade e o tamanho das vilosidades intestinais. Todos esses benefícios tem o objetivo de melhorar a conversão alimentar e auxiliar no controle de bactérias indesejáveis, especialmente as dos géneros Salmonella, Clostridium e Eco//.
[055] O mecanismo de ação dos manano-oligossacarídeos (MOS) é a aglutinação das bactérias que tenham fímbrias do tipo 1, que são indesejáveis, como as dos géneros Salmonella e E coli, pois elas aderem as paredes intestinais, provocando enterites que impedem uma melhoria da conversão alimentar. Um mecanismo secundário de ação do MOS é a inibição da presença de certos fungos, igualmente indesejáveis para uma melhoria da conversão alimentar.
[056] O mecanismo de ação dos 1,3 e 1,6 Betaglucanos é a modulação do sistema imunológico em geral e, especialmente, o ligado ao sistema digestivo, estimulando a multiplicação dos macrófagos e a sua atividade de fagocitose das bactérias indesejáveis que aderem às paredes intestinais ou que, eventualmente, invadam o sistema linfático. Ambas indesejáveis à uma melhoria da conversão alimentar.
[057] Segundo uma forma de realização da invenção, a composição imunomoduladora e promotora de crescimento, e de controle da população de bactérias indesejáveis da microbiota intestinal compreende os seguintes componentes essenciais:
(a) Fruto-oligossacarídeos (FOS);
(b) Galacto-oligossacarídeos (GOS);
(c) Manano-oligossacarídeos (MOS);
(d) 1,3 e 1,6 Betaglucanos;
(e) prebióticos com efeito bifidogênico, como: lactose, lactulose, inulina, XOS (xilo oligossacarídeos), polidextrose e outros prebióticos com ação bifidogênica.
[058] Segundo outra forma de realização da invenção, a composição imunomoduladora e promotora de crescimento, e de controle da população de bactérias indesejáveis da microbiota intestinal compreende os seguintes componentes:
(a) um ou mais prebióticos escolhidos entre: FOS (Fruto-oligossacarídeos), GOS (Galacto- oligossacarídeos), lactose, lactulose, inulina, XOS (Xilo-oligossacarídeos), polidextrose e outros prebioticos com ação bifidogênica;
(b) Manano-oligossacarídeos (MOS);
(c) 1,3 e 1,6 Betaglucanos.
[059] A tese central desta invenção é a de que há uma sinergia entre os efeitos dos componentes prebioticos da composição, quando utilizados juntos. Experimento abaixo apresentado (Exemplo 1) mostra que, isoladamente, todos os componentes da composição têm efeitos promotores de crescimento. Porém, quando se compara a performance, como promotora de crescimento, da composição da invenção com as performances individuais de cada um de seus componentes, na mesma dosagem, fica evidente que a performance da composição foi superior.
[060] Experimentos apresentados nos exemplos de composições segundo a invenção, mostraram que a composição desta invenção proporciona melhores taxas de conversão alimentar que a dos antibióticos promotores de crescimento (APCs), sem produzir os efeitos colaterais destes últimos. O objetivo desta invenção é oferecer um substituto aos APCs, que performe melhor e que não tenha os inconvenientes ou efeitos colaterais destes últimos.
[061] Conforme outro experimento apresentado nos exemplos, a composição segundo a invenção também serve como auxiliar na redução da população de bactérias do género Salmonella e Clostridium. Atualmente, o controle destas bactérias é realizado com antibióticos terapêuticos, a maioria dos quais já não são eficientes para algumas espécies e sorotipos do género Salmonella. O que traz riscos crescentes para a segurança alimentar da Humanidade. Dessa forma, um outro objetivo desta invenção é auxiliar no controle das populações de Salmonella e Clostridium e aumentar a eficiência dos antibióticos terapêuticos utilizados para essa finalidade.
[062] A composição ainda pode conter agentes acidificantes (ácidos orgânicos de cadeia curta), minerais (na forma inorgânica ou ligados a moléculas orgânicas), probióticos, taninos, óleos essenciais, etc.
[063] A composição imunomoduladora e promotora do controle da população de bactérias indesejáveis da microbiota animal, segundo uma forma preferencial de realização da invenção compreende os seguintes componentes: (a) Fruto-oligossacarídeos (FOS) com polímeros de cadeias curtas e/ ou Galacto- oligossacarídeos (GOS);
(b) Manano-oligossacarídeos (MOS) extraídos de Saccharomices cerevisae,
(c) 1,3 e 1,6 Betaglucanos extraídos de Saccharomices cerevisae,
(d) outros prebióticos com efeito bifidogênico.
[064] Os FOS ou Fruto-oligossacarídeos da composição desta invenção devem ser, preferencialmente, do tipo que contenham apenas polímeros de cadeias curtas, que apresentam maior efeito bifidogênico, ou seja, compreendem GF2, GF3 e GF4. Preferencialmente, estes são oriundos da fermentação e biotransformação da sacarose da cana de açúcar por enzimas produzidas por leveduras do género Aureobasidium. Embora, não preferencialmente, outros tipos de FOS, extraídos de vegetais ou produtos da transformação enzimática de outros açúcares por outras espécies de leveduras ou bactérias também possam ser utilizados como FOS componente da composição desta invenção.
[065] Os GOS ou Galacto-oligossacarídeos da composição desta invenção são responsáveis por reforçar o efeito bifidogênico do FOS, uma vez que a combinação dos dois mostra um efeito bifidogênico maior do que o de cada um deles isoladamente. Neste caso, todos os polímeros de galactose, ligados ou não a glicose, inclusive lactulose e lactose, estão incluídos no escopo desta invenção. Para os fins desta invenção, preferencialmente, os GOS devem ser oriundos da transformação enzimática de lactose de leite de vacas. Embora, não preferencialmente, outros tipos de GOS possam ser também utilizados, como os obtidos com lactose oriunda do leite de outras espécies, ou por biotransformação de bactérias ou leveduras, e mesmo por isomerização química da lactose. Inclusive, para os fins desta invenção, em composições destinadas a nutrição de não mamíferos (aves, suínos e peixes), a lactose pode ser utilizada como GOS, embora tenha proporcionalmente menos efeito bifidogênico que os outros tipos de GOS.
[066] Os MOS ou Manano-oligossacarídeos da composição desta invenção são os responsáveis pela aglutinação das bactérias que possuem fímbrias do tipo 1 e devem ser oriundas de paredes celulares de leveduras dos géneros Saccharomyces ou Cândida. Preferencialmente, de Saccharomyces cerevisiae provenientes da produção de etanol de cana de açúcar. Para os fins desta invenção, preferencialmente, o MOS deve ser extraído a partir da hidrólise promovida pela ação de proteases comerciais adicionadas sobre leveduras de Saccharomyces cerevisae . Embora, não preferencialmente, outros tipos de MOS oriundos de outras espécies de leveduras e obtidos por outros processos de extração, também possam ser utilizados na composição desta invenção. Inclusive, os MOS contidos em leveduras secas integrais e paredes celulares não hidrolisadas, de leveduras em geral, produzidas em mostos diversos, quer seja em fermentações primárias ou secundárias.
[067] Os Betaglucanos da composição desta invenção são os responsáveis pela estimulação do sistema imunológico e devem ser oriundos de extração da parede celular de leveduras dos géneros Saccharomyces ou Cândida, preferencialmente de Saccharomyces cerevisiae, proveniente da produção de etanol da cana de açúcar. Para os fins desta invenção, o processo preferencial de extração e fracionamento dos Betaglucanos é o baseado no uso de proteases e betaglucanases comerciais adicionadas sobre as leveduras de Saccharomyces cerevisae, oriundas da produção de etanol de cana de açúcar. Embora, não preferencialmente, 1,3 e 1,6 Betaglucanos oriundos de fermentações primárias ou secundárias de outros tipos de mosto, de outras espécies e extraídos por outros processos, inclusive não enzimáticos, também possam ser utilizados na composição desta invenção.
[068] Ainda com mesma função imuno moduladora e controladora da população de bactérias indesejáveis da microbiota intestinal, a composição, segundo a invenção, pode conter micronutrientes minerais, nas formas inorgânica ou associados a moléculas orgânicas, preferencialmente, Zinco e Cobre quelatados e Selênio orgânico, cuja ação é imunomoduladora.
[069] A composição, segundo a invenção, contém prebióticos, em proporções ou teores estudados para se obter ao final um produto que apresentasse máxima eficácia no controle da população de bactérias indesejáveis, inclusive as que apresentam fímbrias do tipo 1, como as espécies e sorotipos de Salmonellas e E coli, empregando componentes de custos e origens variados, mas que determinassem um valor competitivo para o produto final, a ponto de apresentar-se como solução para a substituição dos antibióticos atualmente empregados como promotores de crescimento em rações animais, ou mesmo ácidos orgânicos que provocam acidez no trato intestinal e mal estar nos animais. [070] Os teores máximos e mínimos, em massa em relação à massa total da composição entre os componentes puros, estão indicados na tabela 1 abaixo:
Tabela 1
Figure imgf000020_0001
(*) Para os fins desta invenção, FOS e GOS são substituíveis entre si. Por exemplo, um teor mínimo de 3% de GOS pode ser obtido por uma composição com 1% de GOS e 2% de FOS. Ou ainda, por uma composição com 3% de FOS.
[071] Segundo uma forma preferencial de realização da invenção, os teores dos componentes, puros, estão indicados na tabela 2 abaixo:
Tabela 2
Figure imgf000020_0002
(*) Para os fins desta invenção, FOS e GOS são substituíveis entre si. Por exemplo, um teor mínimo de 9% de GOS pode ser obtido por uma composição com 4% de GOS e 5% de FOS. Ou ainda, por uma composição com 9% de FOS.
[072] Segundo uma outra forma de realização da invenção, as relações mássicas entre os componentes, puros, 1,3 e 1,6 Betaglucanos:MOS:GOS:FOS podem variar de 1,1 a 2,0 de 1,3 e 1,6 Betaglucanos; de 0,5 a 1,0 de MOS; de 1,1 a 3,5 de GOS e 1,0 a 4,0 de FOS. Preferencialmente, a relação de massa entre os componentes da mistura é: de 1,2 a 1,8 de 1,3 e 1,6 Betaglucanos; de 0,6 a 0,9 de MOS; de 2,0 a 3,5 de GOS e 1,5 a 3,8 de FOS. Ainda mais preferencialmente, as relações mássicas entre 1,3 e 1,6 Betaglucanos: MOS:GOS: FOS obedece a relação 2: 1:3:3, em números inteiros. A tabela 3 abaixo mostra estas proporções.
Tabela 3 - (Proporções Betaglucanos:MOS:GOS:FOS)
1,3 e 1,6
Betagl ucanos MOS GOS (*) FOS (*)
Preferencial 1.1 a 2,0 0,5 a 1,0 1,0 a 3,5 1,0 a 4,0 Mais Preferencial 1.2 a 1,8 0,6 a 0,9 2,0 a 3,5 1,5 a 3,8 Ainda Mais Preferencial 2 1 3 3 [073] As proporções de 1,3 e 1,6 Betaglucanos: MOS: FOS:GOS podem mudar na composição, objeto desta invenção, conforme o tipo de criação animal e a finalidade a que ela será destinada. Por esse motivo, é importante estabelecer os intervalos corretos.
[074] A composição desta invenção é indicada para ser utilizada em uma taxa de inclusão de 1,5 a 5,0kg/t de ração, dependendo do tipo de criação e da finalidade de sua utilização. Assim, uma forma de avaliar a presença da composição ou o respeito aos limites máximos e mínimos acima estabelecidos é através dos teores dos seus componentes puros nas rações animais. A tabela 4 abaixo mostra os teores limite dos componentes da composição nas rações animais.
Figure imgf000021_0001
[075] Dentre os diversos tipos de criações animais a que se destina a composição da invenção podemos citar: frangos, poedeiras, suínos, peixes, animais de estimação, etc.
[076] Os exemplos abaixo possuem caráter meramente ilustrativo da invenção, não devendo serem tomados para efeitos limitativos da mesma.
Exemplo 1:
[077] Foi desenvolvida uma composição, segundo a invenção, para ser comparada com outros aditivos promotores de crescimento, que empregou as matérias-primas indicadas na Tabela 5 abaixo:
Figure imgf000021_0002
[078] A composição final apresentou teores em massa dos componentes, segundo a invenção, na composição final, conforme tabela 6 abaixo: Tabela 6 - Teores de Com Donetes do Exemplo 1
1,3 e 1,6
Teor de Maté ria Prima Betagl ucanos MOS FOS GOS
50% de YES Gl ucanMOS 12,0% 6,5%
5% de YES FOS 60 3,0%
35% de YES GOS 38 17,1%
Total 12,0% 6,5% 3,0% 17,1%
[079] A composição do Exemplo 1 foi testada em frangos de corte, como aditivo promotor de crescimento e seu desempenho foi comparado ao de um antibiótico promotor de crescimento, de uma composição com apenas Betaglucanos e Mananos e de uma composição com apenas FOS e GOS.
[080] Foram utilizados 1.250 pintos de corte, machos, da linhagem Cobb. As aves foram distribuídas em 5 tratamentos, com 10 repetições de 25 aves cada.
[081] Os tratamentos testados foram os abaixo relacionados:
Tl- Dieta Basal SEM APC (controle negativo - CN)
T2- Dieta Basal COM APC (controle positivo - CP) - Surmax - (50g/t) T3- CN + YES GlucanMOS - (2kg/t)
T4- CN + YES FOS 60 - (0,2kg/t) + YES GOS 38 - (l,8kg/t)
T5- CN + Combinação do Exemplo 1 - (2kg/t)
[082] Os resultados obtidos com os tratamentos foram os mostrados na Tabela 7 baixo:
Tabela 7 - Resultados dos Tratamentos
Figure imgf000022_0001
[083] Os resultados do experimento, mostrados na Tabela 7 acima, pode-se concluir que todos os aditivos funcionaram. O APC, a composição contendo apenas 1,3 e 1,6 Betaglucanos e MOS (GlucanMOS) e a composição contendo somente FOS e GOS tiveram desempenho semelhante, em termos de conversão alimentar. Já a composição do Exemplo 1, conforme a invenção, mostrou desempenho superior a todos os demais tratamentos. Como foi utilizada a mesma dosagem dos aditivos prebióticos testados, ou seja, foram utilizados 2kg/t na ração da composição com apenas 1,3 e 1,6 Betaglucanos e MOS (T3), na da composição com apenas FOS e GOS (T4) e na da composição segundo a invenção, com 1,3 e 1,6 Betaglucanos e MOS e FOS e GOS (T5), pode-se concluir que houve sinergia entre os Betaglucanos, MOS, FOS e GOS, quando utilizados em uma única composição, se comparados ao desempenho desses componentes isoladamente.
Exemplo 2:
[084] Foi desenvolvida uma composição, segundo a invenção, para ser comparada com antibiótico promotor de crescimento, que empregou as matérias-primas indicadas na Tabela 8 abaixo:
Tabela 8 - Composição do Exemplo 2
Figure imgf000023_0001
[085] A composição final apresentou teores em massa dos componentes segundo a invenção na composição final, conforme tabela 9 abaixo:
Tabela 9 - Teores de Componetes do Exemplo 2
Figure imgf000023_0002
Exemplo 3:
[086] Foi desenvolvida uma composição, segundo a invenção, que empregou as matérias- primas indicadas na Tabela 10 abaixo: Tabela 10 - Composição do Exemplo 3
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[087] A composição final apresentou teores em massa dos componentes segundo a invenção na composição final, conforme tabela 11 abaixo:
Figure imgf000024_0002
[088] As formulações dos exemplos 2 e 3 foram administradas em criações comerciais de frangos de corte, com um inclusão de 2kg por tonelada de ração. Os resultados são mostrados nas tabelas 12 (Rações com Antibiótico Bacitracina de Zinco, Como Aditivo Promotor de Crescimento), 13 (Rações com a Composição do Exemplo 2, Como Aditivo Promotor de Crescimento) e 14 (Rações com a Composição do Exemplo 3, Como Aditivo Promotor de Crescimento) abaixo.
Tabela 12 - Resultados dos Tratamentos com Anti biótico (**)
Peso Médio Final Consumo de Conversão Controle de
(kgPV/ave) Ração (kg/ave) Alimentar Salmonella (*)
Criação 1 3,14 5,329 1,72 100
Criação 2 3,07 5,167 1,71 100
Criação 3 3,20 5,034 1,60 100
Criação 4 3,01 5,105 1,72 100
Média 3,11 5,159 1,69 100 Tabela 13 - Resultados dos Tratamentos com Com posição do Exemplo 2
Peso Médio Final Consumo de Conversão Controle de
(kgPV/ave) Ração (kg/ave) Alimentar Salmonella (*)
Criação 1 3,21 5,232 1,66 99
Criação 2 2,98 5,096 1,74 95
Criação 3 3,11 4,928 1,61 102
Criação 4 3,07 5,088 1,68 107
Média 3,09 5,086 1,67 101
Tabela 14 - Resultados dos Tratamentos com Composição do Exemplo 3
Peso Médio Consumo de Controle de
Final Ração Conversão Salmonella
(kgPV/ave) (kg/ave) Alimentar (*)
Criação 1 3,27 5,298 1,65 101
Criação 2 3,07 5,123 1,70 97
Criação 3 3,21 5,102 1,61 102
Criação 4 3,10 5,099 1,67 105
Média 3,16 5,156 1,66 101
Observação:
(*) - índice de Eficiência de Controle de Salmonella, medido através da realização de testes de suabe propé. Antibiótico=100
(**) - Bacitracina de Zinco
[089] Os resultados dos testes com as composições dos Exemplo 2 e 3, sendo utilizadas como aditivos promotores de crescimento em rações de frango de corte, mostrados nas tabelas 12, 13 e 14 acima, mostram que os tratamentos contendo as composições dos exemplos 2 e 3, segundo a invenção, apresentaram resultados melhores do que os tratamentos contendo antibióticos como promotores de crescimento e mesmo no controle de Salmonella. Embora o peso final dos animais tratados com a composição do Exemplo 2 tenham sido ligeiramente inferiores aos dos tratados com antibiótico.
Exemplo 4:
[090] Foi desenvolvida uma composição, segundo a invenção, que empregou as matérias-primas indicadas na Tabela 15 abaixo: Tabela 15 - Composição do Exemplo 4
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[091] A composição final apresentou teores em massa dos componentes sobre composição final, segundo a invenção, conforme Tabela 16 abaixo:
Tabela 16 - Teores de Componetes do Exemplo 4
Figure imgf000026_0002
[092] A composição do exemplo 4 foi testada em leitões, para avaliar o seu desempenho em comparação com antibiótico promotor de crescimento (APC) e com o butirato de Sódio. Todos foram adicionados às rações dos respectivos tratamentos como aditivos promotores de crescimento.
[093] Foram utilizados 63 leitões desmamados com 22 dias de idade, peso médio inicial de 5,48 kg, ambos os sexos, genética PIC. Os animais foram separados por sexo e divididos em 3 tratamentos, com 7 repetições de 3 animais cada, durante todo o período de creche (22 a 64 dias de idade). A dieta foi formulada sem Óxido de Zinco ou qualquer outro anti microbiano.
[094] Os tratamentos foram:
Tl: Dieta basal + APC (colistina 8% - 40 ppm)
T2: Dieta Basal + Butirato de Sódio 30% (1 kg/t)
T3: Dieta Basal + Composição da Invenção do Exemplo 4 (2 kg/t)
[095] Os resultados foram os seguintes: Tabela 17 : Desempenho
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GDP = ganho diário de Peso em gramas/animal/dia
CA = conversão alimentar
[096] Os resultados da Tabela 17 acima mostram que a composição do Exemplo 4, conforme a invenção, apresentou desempenho em conversão alimentar (CA) muito superior ao do antibiótico promotor de crescimento e ao do Butirato de Na. Embora não tenha havido diferença estatisticamente significativa entre os ganhos diários de peso dos tratamentos.
Figure imgf000027_0002
[097] Os resultados da Tabela 18 acima mostram que a composição do Exemplo 4 foi muito superior ao antibiótico (APC) e ao Butirato de Na para controlar as diarreias dos leitões. Sinal que foi mais eficiente como ferramenta para controlar as bactérias indesejáveis, o que explica a melhor conversão alimentar.
Figure imgf000027_0003
[098] Os resultados da Tabela 19 acima mostram que a composição do Exemplo 4 proporcionou uma maior produção de ácidos graxos de cadeia curta no ceco dos leitões. Essa maior produção de ácidos graxos de cadeia curta também pode ser uma explicação para a menor incidência de diarreias e para a melhor Conversão Alimentar, uma vez que provavelmente reduziu o pH intestinal, tornando inóspito o ambiente para as bactérias indesejáveis, que provocam as diarreias, e aumentando a absorção de nutrientes.
Exemplos 5, 6 e 7:
[099] Foram feitas 3 composições de prebióticos, de acordo com a invenção, para serem testadas como aditivos promotores de crescimento em frangos inoculados com Salmonella enteritidis. As composições utilizaram as matérias primas abaixo indicadas na Tabela 20.
Tabela 20 - Composições dos Exemplo 5, 6 e 7
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[0100] As composições dos exemplo 5, 6 e 7 apresentaram teores em massa dos componentes sobre a composição final, segundo a invenção, conforme Tabela 21 abaixo:
Tabela 21 - Teores de Componentes dos Exemplos 5, 6 e 7
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[0101] As composições dos exemplos 5, 6 e 7 foram utilizadas como aditivos promotores de crescimento para rações de frango em crescimento, ou seja, nos primeiros 28 dias de vida, para avaliar o desempenho produtivo e o controle de Salmonella enteritidis. Utilizou-se 300 frangos da linhagem comercial Ross, machos, divididos em 5 tratamentos com seis repetições de 10 animais cada. No quarto dia todas as aves foram inoculadas com Salmonella enteritidis. Semanalmente, foi feito o controle de peso, consumo de ração e o teste de suabe propé para avaliar a presença de Salmonella na cama dos aviários. [0102] Os tratamentos foram os seguintes:
Tl : Dieta Basal + Antibiótico Fosbac 350 - 30mg/t
T2 : Dieta Basal + YES GlucanMOS - 2 kg/t
T3 : Dieta Basal + Composição da Invenção do Exemplo 5 - 2 kg/t
T4 : Dieta Basal + Composição da Invenção do Exemplo 6 - 2 kg/t
T5 : Dieta Basal + Composição da Invenção do Exemplo 7 - 2 kg/t
[0103] Os resultados obtidos foram os seguintes:
Tabela 22 - Resultados dos Tratamentos
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[0104] Os resultados da Tabela 22 acima mostram que as composições dos Exemplos 5, 6 e 7 foram superiores em conversão alimentar (CA), quando comparadas ao desempenho do tratamento que usou antibiótico. Dentre as composições testadas, a do Exemplo 6 foi a que apresentou melhor conversão alimentar, confirmando que o melhor desempenho e o melhor efeito bifidogênico são obtidos quando são utilizados proporções semelhantes de FOS e GOS.
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Figure imgf000029_0003
[0105] Os resultados da Tabela 23 acima mostram o ritmo da redução da presença de Salmonella enteritidis na cama dos aviários de cada tratamento. Os resultados mostram que o tratamento que utilizou a composição do Exemplo 7 como aditivo promotor de crescimento foi a que apresentou maior eficiência na eliminação da presença de Salmonella. Isso pode ser um indicativo de que composições com maiores teores de FOS são as mais indicadas, quando o controle de Salmonella é necessário, além da promoção de crescimento. Exemplo 8 , 9 e 10:
[0106] Foram feitas 3 composições de prebióticos, de acordo com a invenção, para serem testadas como aditivos promotores de crescimento em frangos inoculados com Salmonella heidelbergii. As composições utilizaram as matérias primas abaixo indicadas na Tabela 24.
Tabela 24 - Composições dos Exemplo 8, 9 e 10
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[0107] As composições dos exemplo 8, 9 e 10 apresentaram teores em massa, dos componentes das composições finais, segundo a invenção, conforme Tabela 25 abaixo:
Tabela 25 - Teores de Componentes dos Exemplos 8, 9 e 10
Figure imgf000030_0002
[0108] As composições dos exemplos 8,9 e 10 foram utilizadas como aditivos promotores de crescimento para rações de frango em crescimento, ou seja, nos primeiros 28 dias de vida, para avaliar o controle de Salmonella heidelbergii. No quarto dia de vida, 20% das aves foram inoculadas com Salmonella heidelbergii. Ao final dos 28 dias foi feita coleta de material fecal do ceco das aves e a contagem de unidades formadoras de colónias (UFCs) de Salmonella e Clostridium sulfito redutores.
[0109] Os tratamentos foram os seguintes:
Tl : Dieta Basal + Desafio SH - SEM APC (antibiótico promotor de crescimento)
T2 : Dieta Basal + Desafio SH + APC (Enramicima 8ppm)
T3 : Dieta Basal + Desafio SH + Butirato de Sódio (1,5 kg/t de ração)
T4 : Dieta Basal + Composição da Invenção do Exemplo 8 - 3 kg/t
T5 : Dieta Basal + Composição da Invenção do Exemplo 9 - 3 kg/t
T6 : Dieta Basal + Composição da Invenção do Exemplo 10 - 3 kg/t T7 : Dieta Basal + Composição da Invenção do Exemplo 9 - 3 kg/t + Probiótico Os resultados obtidos foram os seguintes:
Tabela 26 - Resultados dos Tratamentos dos Exemplo 8, 9 e 10
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(*) - teores em g/t de ração
[0111] Os resultados da Tabela 26 acima mostram que as composições dos Exemplos 8, 9 e 10 foram tão ou mais eficientes no controle de Salmonella heidelbergii e Clostridium sulfito redutores do ceco que o antibiótico promotor de crescimento (APC) e o butirato de Sódio. A composição 10, que continha maior concentração de FOS, foi a mais eficiente no controle de Salmonella e Clostridium, indicando mais uma vez que as composições, segundo a invenção, contendo maiores teores de FOS são mais indicadas para auxiliar no controle de bactérias dos géneros Salmonella o. Clostridium. O acréscimo de probióticos a composição 9 não ajudou a melhor o seu desempenho.
Exemplos 11, 12, 13, 14, 15 e 16
[0112] Foram feitas 6 composições de prebióticos, de acordo com a invenção, para serem testadas como aditivos promotores de crescimento em poedeiras. O objetivo do teste foi comparar o desempenho de formulações contendo diferentes tipos de prebióticos com efeito bifidogênico no desempenho produtivo das aves de postura. As composições utilizaram as matérias primas abaixo indicadas na tabela 27 abaixo:
Figure imgf000031_0001
[0113] As composições dos exemplo 11, 12, 13, 14, 15 e 16 apresentaram teores em massa (g/kg de composição), dos componentes das composições, segundo a invenção, conforme Tabela 28 abaixo:
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[0114] As diversas composições, conforme a invenção foram testadas com poedeiras, em granja comercial, sob regime de produção segundo as regras do sistema orgânico, ou seja, sem uso de antibióticos, quer seja como promotores de crescimento ou terapêuticos. As composições testadas tinham entre seus componentes diversos tipos de prebióticos bifidogênicos, quais sejam FOS, GOS, XOS, Lactulose e Lactose. O objetivo deste experimento foi avaliar a performance de diversas dosagens e combinações destes prebióticos em relação a conversão alimentar das poedeiras nos 150 primeiros dias de produção. Para o cálculo da conversão alimentar foi avaliado o ganho de peso corporal das poedeiras somado ao peso da sua produção de ovos no período. O experimento utilizou 28 galinheiros contendo 118 poedeiras cada, de genética Lohmann, com 21 semanas de vida, distribuídos em 7 tratamentos, com 4 repetições cada.
[0115] Os tratamentos foram os seguintes:
Tl- Dieta Basal da granja (sem APCs, com ácido butírico e óleos essenciais)
T2- DB + 3kg/t do Exemplo 11 (Betaglucanos + MOS + FOS + GOS + Lactose)
T3- DB + 3kg/t do Exemplo 12, (Betaglucanos + MOS + FOS + Lactulose)
T4- DB + 3kg/t do Exemplo 13, (Betaglucanos + MOS + XOS + Lactulose)
T5- DB + 3kg/t do Exemplo 14, (Betaglucanos + MOS + Lactulose + Lactose)
T6- DB + 3kg/t do Exemplo 15, (Betaglucanos + MOS + XOS + Lactose)
T7- DB + 3kg/t do Exemplo 16, (Betaglucanos + MOS + FOS + Lactose)
[0116] Os resultados obtidos foram os mostrados nas tabelas 29, 30, 31, 32 e 33 abaixo: Tabela 29 - Pesos Médios das Poedeiras (gramas PV/poedeira)
Figure imgf000033_0001
Tabela 30 - Pesos Médios dos Ovos (g/ovo)
Figure imgf000033_0002
Tabela 32 - Consumo de Ração (kg)
Figure imgf000033_0003
[0117] Os resultados mostrados nas tabelas acima mostram que todas as composições de prebioticos testadas foram eficientes como promotoras de melhora da conversão alimentar e do desempenho produtivo das poedeiras. No entanto, as composições dos Exemplos 11 e 16, que foram formuladas com FOS e GOS, foram muito mais eficientes do que as formuladas com os outros tipos de prebioticos com efeito bifidogênico. Isso confirma que a composição preferencial desta invenção, que é Betaglucanos + MOS + FOS + GOS é a que apresenta a melhor sinergia e a maior eficiência económica. Os resultados mostraram também que, no caso deste experimento com poedeiras, o GOS 38 foi mais eficiente do que a Lactose, pois a composição do tratamento T2, com a composição do Exemplo 11, continha apenas 298g/kg de prebioticos bifidogênicos totais, enquanto a do tratamento T7, com a composição do Exemplo 16, continha 330g/kg totais. E não houve diferença estatisticamente significativa entre os tratamentos
Exemplo 17, 18 e 19:
[0118] Foram feitas 3 composições de prebioticos, de acordo com a invenção, para serem testadas como aditivos promotores de crescimento em suínos. O objetivo do teste foi comparar a eficiência de formulações contendo diferentes teores de FOS e Betaglucanos na substituição de antibióticos promotores de crescimento. As composições utilizaram as matérias primas abaixo indicadas na tabela 34 abaixo:
Tabela 34 - Composições dos Exemplo 17, 18 e 19
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[0119] As composições dos exemplo 17, 18 e 19 apresentaram teores em massa, dos componentes das composições finais, segundo a invenção, conforme Tabela 35 abaixo:
Tabela 35 - Teores de Componentes dos Exemplos 17, 18 e 19
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[0120] Durante 41 dias as composições foram testadas em 120 leitões de genética PIC, separados em lotes de machos e de fêmeas, desmamados aos 21 dias. Foram testados 5 tratamentos, com 6 repetições cada, em baias de 4 animais.
[0121] Os tratamentos foram os seguintes:
Tl - Dieta Basal + adição de Halquinol, como antibiótico promotor de crescimento.
T2 - Dieta Basal + 2kg/t de YES GlucanMOS
T3 - Dieta Basal + 2kg/t da composição do Exemplo 17
T4 - Dieta Basal + 2kg/t da composição do Exemplo 18
T5 - Dieta Basal + 2kg/t da composição do Exemplo 19.
[0122] Os resultados obtidos foram os mostrados nas Tabelas 36, 37 e 38 abaixo:
Tabela 36 - Resultados dos Primeiros 15 dias
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Tabela 37 - Resultados dos Primeiros 28 dias
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[0123] Os resultados mostrados nas tabelas 36, 37 e 38 acima, mostram que a composição do Exemplo 17, que continha maior teor de FOS foi tão eficiente quanto a do antibiótico promotor de crescimento. Provavelmente, uma maior taxa de inclusão, da ordem de 3kg/t de ração teria mostrado um desempenho bastante superior ao do antibiótico promotor de crescimento.
[0124] As composições dos exemplos 18 e 19 mostraram desempenhos inferiores, provavelmente devido ao teor de lactose que faz parte da constituição do YES GOS 38 utilizado como componente. Os suínos, por serem mamíferos, produzem lactase. Dessa forma, a lactose não tem efeito bifidogênico, o que prejudicou o desempenho daquelas composições.

Claims

Reivindicações
1. Composição imunomoduladora e promotora de crescimento, e de controle da população de bactérias indesejáveis da microbiota intestinal caracterizada pelo fato de compreender os seguintes componentes:
(a) Fruto-oligossacarídeos (FOS);
(b) Galacto-oligossacarídeos (GOS);
(c) Manano-oligossacarídeos (MOS);
(d) 1,3 e 1,6 Betaglucanos.
2. Composição imunomoduladora e promotora de crescimento, e de controle da população de bactérias indesejáveis da microbiota intestinal segundo reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender os seguintes componentes:
(a) Fruto-oligossacarídeos (FOS);
(b) Galacto-oligossacarídeos (GOS);
(c) Manano-oligossacarídeos (MOS);
(d) 1,3 e 1,6 Betaglucanos;
(e) outros prebióticos com ação bifidogênica.
3. Composição imunomoduladora e promotora de crescimento, e de controle da população de bactérias indesejáveis da microbiota intestinal segundo reivindicação 2, caracterizada pelo fato de compreender os seguintes componentes:
(a) Fruto-oligossacarídeos (FOS);
(b) Galacto-oligossacarídeos (GOS);
(c) Manano-oligossacarídeos (MOS);
(d) 1,3 e 1,6 Betaglucanos;
(e) prebióticos como: lactose, lactulose, inulina, XOS (xilo oligossacarídeos), polidextrose e outros prebióticos com ação bifidogênica.
4. Composição imunomoduladora e promotora de crescimento, e de controle da população de bactérias indesejáveis da microbiota intestinal qualquer das reivindicações de 1 ou 2 ou 3, caracterizada pelo fato de compreender os seguintes componentes:
(a) um ou mais prebióticos escolhidos entre: Fruto-oligossacarídeos (FOS), Galacto- oligossacarídeos (GOS), lactose, lactulose, inulina, XOS (xilo oligossacarídeos), polidextrose e outros prebióticos com ação bifidogênica;
(b) Manano-oligossacarídeos (MOS);
(c) 1,3 e 1,6 Betaglucanos.
5. Composição imunomoduladora e promotora de crescimento, e de controle da população de bactérias indesejáveis da microbiota intestinal segundo reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de compreender os componentes:
(a) Fruto-oligossacarídeos (FOS) com polímeros de cadeias curtas e/ ou Galacto- oligossacarídeos (GOS);
(b) Manano-oligossacarídeos (MOS) extraídos de Saccharomices cerevisae,
(c) 1,3 e 1,6 Betaglucanos extraídos de Saccharomices cerevisae,
(d) outros prebióticos com efeito bifidogênico.
6. Composição imunomoduladora e promotora de crescimento, e de controle da população de bactérias indesejáveis da microbiota intestinal segundo reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de o FOS ou Fruto-oligossacarídeos compreenderem polímeros de cadeias curtas, que apresentam maior efeito bifidogênico, ou seja, compreendem GF2, GF3 e GF4.
7. Composição imunomoduladora e promotora de crescimento, e de controle da população de bactérias indesejáveis da microbiota intestinal segundo reivindicação 6, caracterizada pelo fato de o FOS ser oriundo da fermentação e biotransformação da sacarose da cana de açúcar por enzimas produzidas por leveduras do género A ureobasidium.
8. Composição imunomoduladora e promotora de crescimento, e de controle da população de bactérias indesejáveis da microbiota intestinal segundo reivindicação 6, caracterizada pelo fato de o FOS poder tratar-se de outros tipos de FOS, extraídos de vegetais ou produtos da transformação enzimática de outros açúcares por outras espécies de leveduras ou bactérias.
9. Composição imunomoduladora e promotora de crescimento, e de controle da população de bactérias indesejáveis da microbiota intestinal segundo reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de o GOS ou os Galacto-oligossacarídeos compreenderem os polímeros de galactose, ligados ou não a glicose, incluindo lactulose e lactose.
10. Composição imunomoduladora e promotora de crescimento, e de controle da população de bactérias indesejáveis da microbiota intestinal segundo reivindicação 9, caracterizada pelo fato de o GOS ser oriundo da transformação enzimática de lactose de leite de vacas.
11. Composição imunomoduladora e promotora de crescimento, e de controle da população de bactérias indesejáveis da microbiota intestinal segundo reivindicação 9, caracterizada pelo de outros tipos de GOS poderem ser também utilizados, como os obtidos de lactose oriunda do leite de outras espécies, ou por biotransformação de bactérias ou leveduras, e mesmo por isomerização química da lactose.
12. Composição imunomoduladora e promotora de crescimento, e de controle da população de bactérias indesejáveis da microbiota intestinal segundo reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato do MOS ou Manano-oligossacarídeos serem oriundos de paredes celulares de leveduras dos géneros Saccharomyces cu Cândida.
13. Composição imunomoduladora e promotora de crescimento, e de controle da população de bactérias indesejáveis da microbiota intestinal segundo reivindicação 12, caracterizada pelo fato do MOS ou Manano-oligossacarídeos serem oriundos de paredes celulares de Saccharomyces cerevisiae provenientes da produção de etanol de cana de açúcar.
14. Composição imunomoduladora e promotora de crescimento, e de controle da população de bactérias indesejáveis da microbiota intestinal segundo reivindicação 12, caracterizada pelo fato do MOS ou Manano-oligossacarídeos serem ser extraído a partir da hidrólise promovida pela ação de proteases comerciais adicionadas sobre leveduras de Saccharomyces cerevisae .
15. Composição imunomoduladora e promotora de crescimento, e de controle da população de bactérias indesejáveis da microbiota intestinal segundo reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de outros tipos de MOS oriundos de outras espécies de leveduras e obtidos por outros processos de extração, também possam ser utilizados, incluindo os MOS contidos em leveduras secas integrais e paredes celulares não hidrolisadas, de leveduras em geral, produzidas em mostos diversos, quer seja em fermentações primárias ou secundárias.
16. Composição imunomoduladora e promotora de crescimento, e de controle da população de bactérias indesejáveis da microbiota intestinal segundo reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelos Betaglucanos serem oriundos de extração da parede celular de leveduras dos géneros Saccharomyces ou Cândida, preferencialmente de Saccharomyces cerevisiae, proveniente da produção de etanol da cana de açúcar.
17. Composição imunomoduladora e promotora de crescimento, e de controle da população de bactérias indesejáveis da microbiota intestinal segundo reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato dos 1,3 e 1,6 Betaglucanos serem ainda oriundos de fermentações primárias ou secundárias de outros tipos de mosto, de outras espécies e extraídos por outros processos, inclusive não enzimáticos, também possam ser utilizados na composição desta invenção.
18. Composição imunomoduladora e promotora de crescimento, e de controle da população de bactérias indesejáveis da microbiota intestinal segundo reivindicação 1 ou 2, caracterizada por compreender em massa em relação à massa total da composição: de 5% a 20 % de 1,3 e 1,6 Betaglucanos, 3 % a 11 % de MOS (Manano-oligossacarídeos), 3 % a 45 % de GOS e 3 % a 80 % de FOS.
19. Composição imunomoduladora e promotora de crescimento, e de controle da população de bactérias indesejáveis da microbiota intestinal segundo reivindicação 18, caracterizada por compreender em massa em relação à massa total da composição: de 7% a 16 % de 1,3 e 1,6 Betaglucanos, 4% a 8 % de MOS, 9 % a 20 % de GOS e 9 % a 24 % de FOS.
20. Composição imunomoduladora e promotora de crescimento, e de controle da população de bactérias indesejáveis da microbiota intestinal segundo reivindicação 1 ou 2, caracterizada por compreender uma relação de Betaglucanos: MOS:GOS: FOS em massa em relação à massa total da composição podendo variar de 1,1 a 2,0 de 1,3 e 1,6 Betaglucanos; de 0,5 a 1,0 de MOS; de 1,1 a 3,5 de GOS e 1,0 a 4,0 de FOS.
21. Composição imunomoduladora e promotora de crescimento, e de controle da população de bactérias indesejáveis da microbiota intestinal segundo reivindicação 20, caracterizada por compreender uma relação de Betaglucanos: MOS:GOS: FOS em massa em relação à massa total da composição podendo variar de 1,2 a 1,8 de 1,3 e 1,6 Betaglucanos; de 0,6 a 0,9 de MOS; de 2,0 a 3,5 de GOS e 1,5 a 3,8 de FOS.
22. Composição imunomoduladora e promotora de crescimento, e de controle da população de bactérias indesejáveis da microbiota intestinal segundo reivindicação 20, caracterizada por compreender uma relação de Beta-glucanos:MOS:FOS:GOS em massa em relação à massa total da composição segundo a relação 2:1:3:3, quando expressa em números inteiros.
23. Composição imunomoduladora e promotora de crescimento, e de controle da população de bactérias indesejáveis da microbiota intestinal segundo reivindicações 1 ou 2, caracterizada por conter micronutrientes minerais na forma inorgânica, orgânica ou quelatada.
24. Composição imunomoduladora e promotora de crescimento, e de controle da população de bactérias indesejáveis da microbiota intestinal segundo reivindicação 23, caracterizada por conter Zinco e Cobre quelatados e Selênio orgânico.
25. Composição imunomoduladora e promotora de crescimento, e de controle da população de bactérias indesejáveis da microbiota intestinal segundo reivindicações 1 ou 2, caracterizada por comprender ainda lactose, lactulose, inulina, XOS (xilo oligossacarídeos), derivados de ácido butírico e outros prebióticos com ação bifidogênica.
26. Composição imunomoduladora e promotora de crescimento, e de controle da população de bactérias indesejáveis da microbiota intestinal segundo reivindicações 1 ou 2, caracterizada por conter agentes acidificantes (ácidos orgânicos de cadeia curta), minerais (na forma inorgânica ou ligados a moléculas orgânicas), probióticos, taninos, óleos essenciais, etc.
27. Uso de composição imunomoduladora e promotora de controle da população de bactérias indesejáveis da microbiota intestinal segundo reivindicações 1 a 26, caracterizado por ocorrer como aditivo promotor de crescimento na nutrição de animais domésticos, incluindo: frangos, poedeiras, suínos, peixes, animais de estimação, etc.
28. Uso de composição imunomoduladora e promotora de crescimento, e de controle da população de bactérias indesejáveis da microbiota intestinal segundo a reivindicações 1 a 26, caracterizada por ser usada como aditivos empregáveis em rações animais, ou como promotores de crescimento, ou como nutracêuticos, ou como prebióticos, ou como aditivos para o controle e profilaxia de bactérias patogênicas no trato intestinal dos animais, ou animais de criação, particularmente como aditivo auxiliar no controle de bactérias apresentam fímbrias do tipo 1.
29. Uso de composição imunomoduladora e promotora de crescimento, e de controle da população de bactérias indesejáveis da microbiota intestinal segundo a reivindicação 28, caracterizada por ser usada especialmente no controle de Salmonella, £ coli. e Clostridium, na nutrição animal.
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