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WO2015033981A1 - レプチン抵抗性を改善する医薬組成物 - Google Patents

レプチン抵抗性を改善する医薬組成物 Download PDF

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Publication number
WO2015033981A1
WO2015033981A1 PCT/JP2014/073256 JP2014073256W WO2015033981A1 WO 2015033981 A1 WO2015033981 A1 WO 2015033981A1 JP 2014073256 W JP2014073256 W JP 2014073256W WO 2015033981 A1 WO2015033981 A1 WO 2015033981A1
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WO
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alkyl
compound
halo
substituted
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
PCT/JP2014/073256
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English (en)
French (fr)
Inventor
彰 垣塚
海老原　健
恵 阿部
千尋 海老原
Original Assignee
国立大学法人京都大学
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Publication date
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Priority to PL14843063T priority patent/PL3042658T3/pl
Priority to ES14843063T priority patent/ES2708577T3/es
Priority to JP2015535505A priority patent/JP6378685B2/ja
Priority to EP14843063.0A priority patent/EP3042658B1/en
Priority to US14/916,085 priority patent/US9931351B2/en
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    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
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    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to a compound for improving leptin resistance, a pharmaceutical composition containing the compound, a method for producing a medicament for improving leptin resistance comprising using the compound, and a method for producing a medicament for improving leptin resistance.
  • a method of improving leptin resistance comprising the use of a compound and administering the compound or pharmaceutical composition.
  • diseases associated with leptin resistance may be treated and / or prevented.
  • Diseases associated with leptin resistance that are treated and / or prevented by the present invention include, among others, metabolic disorders, obesity, bulimia, fatty liver, diabetes or dyslipidemia.
  • Leptin discovered in 1994, is a major adipocyte-derived hormone that transmits an adiposity signal to the brain.
  • Obesity is a risk factor for many diseases such as colorectal cancer, hyperlipidemia, hypertension, arteriosclerosis, and diabetes, but no method for preventing or treating obesity with drugs has been established.
  • the treatment of obesity by administration of leptin has been attempted based on the above-mentioned action of leptin, but was not successful.
  • “leptin resistance” in which the response to leptin is reduced occurs in obese patients. Leptin resistance may be due to a defect in the hypothalamic neural circuit that regulates leptin transport to the brain, leptin signaling, and / or energy homeostasis, but the mechanism by which leptin resistance occurs is still unclear It is not.
  • the object of the present invention is to provide a medicament capable of improving leptin resistance.
  • the object of the present invention is also to provide a medicament capable of treating and / or preventing diseases associated with leptin resistance.
  • the present invention provides a compound of formula (I) for improving leptin resistance and / or for treating and / or preventing diseases associated with leptin resistance:
  • R 1 is aryl or heteroaryl, which is halo, hydroxy, alkyl, halo substituted alkyl, aryl, halo or alkyl substituted aryl, alkoxy, hydroxy or carboxy substituted alkoxy, alkylthio, aryloxy, CHO From the group consisting of: C (O) -alkyl, C (O) -aryl, C (O) -alkylene-carboxyl, C (O) -alkylene-carboxyester, cyano, oxo, heterocycloalkyl and heteroaryl substituted alkoxy
  • R 2 is hydrogen, halo, alkyl, phenyl or pyridyl. Or an oxide, ester, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or
  • the present invention is directed to improving leptin resistance and / or leptin comprising a compound of formula (I) above or an oxide, ester, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • Pharmaceutical compositions for the treatment and / or prevention of diseases associated with resistance are provided.
  • the present invention provides a compound of formula (I) as defined above for the manufacture of a pharmaceutical composition for improving leptin resistance and / or for the treatment and / or prevention of diseases associated with leptin resistance.
  • a pharmaceutical composition for improving leptin resistance and / or for the treatment and / or prevention of diseases associated with leptin resistance.
  • oxides, esters, prodrugs, pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof are used for the manufacture of a pharmaceutical composition for improving leptin resistance and / or for the treatment and / or prevention of diseases associated with leptin resistance.
  • the present invention provides a method of improving leptin resistance and / or treating and / or preventing a disease associated with leptin resistance, wherein a therapeutically effective amount of the above is provided to a subject in need thereof.
  • a method comprising administering a compound of formula (I) or an oxide, ester, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • the disease associated with leptin resistance is metabolic disorder, obesity, bulimia, fatty liver, diabetes or dyslipidemia.
  • the compound of the present invention can improve leptin resistance.
  • the compounds of the present invention treat and treat diseases associated with leptin resistance such as metabolic disorders, obesity, bulimia, fatty liver, diabetes or dyslipidemia by new and unknown mechanisms of action. / Or can be prevented.
  • FIG. 1 shows the effects of compound 57 and compound 32 on body weight gain suppression and food intake suppression under high fat diet in wild-type and leptin-overexpressing transgenic (LepTg) mice.
  • FIG. 2 shows the inhibitory action of Compound 57 and Compound 32 on the increase in adipose tissue weight, liver weight and liver neutral fat content under high fat diet in wild-type and LepTg mice.
  • FIG. 3 shows the effects of Compound 57 and Compound 32 in improving insulin resistance under high fat diet in wild-type and LepTg mice.
  • FIG. 4 shows the lipid metabolism improving action of Compound 57 and Compound 32 under high fat diet in wild type and LepTg mice.
  • FIG. 1 shows the effects of compound 57 and compound 32 on body weight gain suppression and food intake suppression under high fat diet in wild-type and leptin-overexpressing transgenic (LepTg) mice.
  • FIG. 2 shows the inhibitory action of Compound 57 and Compound 32 on the increase in adipose tissue weight
  • FIG. 5 shows the effects of Compound 57 and Compound 32 on body weight and food intake in leptin-deficient ob / ob mice.
  • FIG. 6 shows the effect of compound 57 and compound 32 on adipose tissue weight, liver weight and liver triglyceride content in leptin-deficient ob / ob mice.
  • FIG. 7 shows the effect of Compound 57 and Compound 32 on insulin resistance in leptin-deficient ob / ob mice.
  • FIG. 8 shows the effect of Compound 57 and Compound 32 on lipid metabolism in leptin-deficient ob / ob mice.
  • FIG. 9 shows the effects of Compound 57 and Compound 32 on body weight and food intake in lipoatrophy model mice.
  • FIG. 10 shows the effects of Compound 57 and Compound 32 on adipose tissue weight, liver weight and liver neutral fat content in lipoatrophy model mice.
  • FIG. 11 shows the effects of Compound 57 and Compound 32 on insulin resistance in lipoatrophy model mice.
  • FIG. 12 shows the effects of Compound 57 and Compound 32 on lipid metabolism in lipoatrophy model mice.
  • FIG. 13 shows the weight loss effect of Compound 57 and Compound 32 in diet-induced obese mice.
  • FIG. 14 shows the feeding inhibitory effect of Compound 57 and Compound 32 in diet-induced obese mice.
  • FIG. 15 shows the adipose tissue reducing effect of Compound 57 and Compound 32 in diet-induced obese mice.
  • FIG. 16 shows the liver weight reducing effect of Compound 57 and Compound 32 in diet-induced obese mice.
  • FIG. 17 shows the effects of Compound 57 and Compound 32 in improving glucose metabolism in diet-induced obese mice.
  • FIG. 18 shows the lipid metabolism improving action of Compound 57 and Compound 32 in diet-induced obese mice.
  • FIG. 19 shows the body weight gain inhibitory action of Compound 57 and Compound 32 under high fat diet in wild type rats.
  • FIG. 20 shows the effect of compound 57 and compound 32 in improving insulin resistance under high fat diet in wild type rats.
  • FIG. 21 shows the effect of compound 57 and compound 32 on body weight in Lep mkyo / Lep mkyo rats.
  • FIG. 22 shows the effect of Compound 57 and Compound 32 on insulin resistance in Lep mkyo / Lep mkyo rats.
  • FIG. 23 shows the effects of compound 57 and compound 32 on body weight in model rats for lipoatrophy.
  • FIG. 24 shows the effects of Compound 57 and Compound 32 on insulin resistance in lipoatrophy model rats.
  • FIG. 25 shows the weight loss effect of Compound 57 and Compound 32 in diet-induced obese rats.
  • FIG. 26 shows the adipose tissue weight reduction effect of Compound 57 and Compound 32 in diet-induced obese rats.
  • FIG. 27 shows the insulin resistance improving action of Compound 57 and Compound 32 in diet-induced obese rats.
  • FIG. 28 shows the lipid metabolism improving action of compound 57 and compound 32 in diet-induced obese rats.
  • Alkyl means a monovalent saturated aliphatic hydrocarbyl group having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms.
  • Alkyl is, for example, straight and branched chain hydrocarbyl groups such as methyl (CH 3 —), ethyl (CH 3 CH 2 —), n-propyl (CH 3 CH 2 CH 2 —), isopropyl ((CH 3 ) 2 CH-), n-butyl (CH 3 CH 2 CH 2 CH 2- ), isobutyl ((CH 3 ) 2 CHCH 2- ), sec-butyl ((CH 3 ) (CH 3 CH 2 ) CH-), t -Butyl ((CH 3 ) 3 C-), n-pentyl (CH 3 CH 2 CH 2 CH 2- ) and neopentyl ((CH 3 ) 3 CCH 2- ) are meant, but not limited to.
  • substituted means that one or more hydrogen atoms of the group are replaced by the same or different designated substituents.
  • Alkylene means a divalent saturated aliphatic hydrocarbyl group having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms. Alkylidene and alkylene groups include branched and straight chain hydrocarbyl groups.
  • Alkoxy means a group of —O-alkyl where alkyl is defined herein. Alkoxy includes, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, t-butoxy, sec-butoxy and n-pentoxy.
  • Alkylthio refers to the group —S-alkyl, where alkyl is defined herein. Alkylthio includes, for example, methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, t-butylthio, sec-butylthio and n-pentylthio.
  • Aryl or “Ar” means a monovalent aromatic carbocyclic group of 6 to 14 carbon atoms having one ring (eg phenyl) or multiple rings (eg naphthyl, fluorenyl or anthryl) .
  • Aryl groups typically include phenyl, naphthyl and fluorenyl.
  • Aryloxy refers to the group —O-aryl where aryl is defined herein and includes, for example, phenoxy and naphthoxy.
  • Cyano refers to the group —CN. “Oxo” means an atom ( ⁇ O). “Carboxyl” or “carboxy” means —COOH or a salt thereof. “Carboxyester” means a radical of —C (O) O-alkyl, where alkyl is defined herein. “Halo” or “halogen” means fluoro, chloro, bromo and iodo. “Hydroxy” or “hydroxyl” refers to the group —OH.
  • Heterocycle “heterocyclyl” or “heterocycloalkyl” are used interchangeably and have one ring or multiple condensed rings, including fused bridges and spirocyclic ring systems, Saturated, partially saturated or unsaturated, having from 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur or oxygen in which one or more rings may be cycloalkyl, aryl or heteroaryl in a fused ring system Means a group (not aromatic). However, the point of attachment is via a non-aromatic heterocycle.
  • the nitrogen and / or sulfur atom of the heterocyclyl may be optionally oxidized to give an N-oxide, sulfinyl, sulfonyl group.
  • Heterocycloalkyl includes, for example, morpholinyl.
  • Heteroaryl means an aromatic group having 1 to 12 carbon atoms in the ring and 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur.
  • Such heteroaryl groups can be monocyclic (eg, pyridyl or furyl) or polycyclic (eg, indolizinyl, benzothienyl or dibenzothienyl), where the polycyclic heteroaryl is within the ring, It can have cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl.
  • the nitrogen and / or sulfur ring atoms of the heteroaryl group can be optionally oxidized to give an N-oxide (N ⁇ O), sulfinyl or sulfonyl group.
  • Heteroaryl is, for example, furanyl, benzofuranyl, dibenzofuranyl, thiophenyl, benzothiophenyl, dibenzothiophenyl, pyrrolyl, indolyl, carbazole, benzothiazole, oxazole, isoxazole, pyridyl, quinolyl, isoquinolyl, thiantenyl, phenoxathiyl, Contains phenothiazil or phenoxazil.
  • substituents not explicitly defined in this specification is performed by naming the terminal portion of the functional group and then naming the adjacent functional group toward the point of attachment.
  • substituent “arylalkyloxycarbonyl” refers to (aryl)-(alkyl) -O—C (O) —.
  • Compound is a compound included in formula (I) as described herein, and specific compounds of formula (I), as well as their oxides, esters, prodrugs, pharmaceuticals Means a salt or solvate that is acceptable.
  • the term further includes stereoisomers and tautomers of compounds or groups of compounds.
  • Solidvate of a compound means a compound as defined above combined with a stoichiometric or non-stoichiometric amount of solvent.
  • Solvates include solvates of oxides, esters, prodrugs or pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I).
  • the solvent is volatile, non-toxic and / or acceptable for administration to humans in trace amounts.
  • solvates include hydrates and alcohol solvates.
  • Suitable solvates include hydrates.
  • Stereoisomers refer to compounds that differ in the chirality of one or more stereocenters. Stereoisomers include enantiomers and diastereomers.
  • the compounds of formula (I) and any pharmaceutically acceptable salts, esters, oxides and prodrugs thereof may contain asymmetrically substituted carbon atoms. Such asymmetrically substituted carbon atoms can result in compounds that exist in other stereoisomeric forms that can be defined as absolute stereochemistry, such as enantiomers, diastereomers, and (R)-or (S) -forms.
  • tautomeric forms of heteroaryl groups are meant, for example pyrazole, imidazole, benzimidazole, triazole and tetrazole.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” means pharmaceutically acceptable salts derived from a variety of organic and inorganic counterions well known in the art, such as sodium, potassium, calcium, magnesium, ammonium and tetraalkyl. Salts with ammonium, as well as salts with organic or inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, tartaric acid, mesylic acid, acetic acid, maleic acid and oxalic acid.
  • a pharmaceutically acceptable salt of a compound means a pharmaceutically acceptable salt, including a salt of an oxide, ester or prodrug of a compound of formula (I).
  • the term “pharmaceutically acceptable salt” includes non-toxic acid or alkaline earth metal salts of compounds of formula (I). These salts can be prepared in situ during the final isolation and purification of the compound of formula (I) or by reacting the base or acid functionality separately with a suitable organic or inorganic acid or base, respectively.
  • Typical salts are: acetate, adipate, alginate, citrate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, Digluconate, cyclopentanepropionate, dodecyl sulfate, ethane sulfonate, glucoheptanoate, glycerophosphate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, fumarate, hydrochloride, hydrogen bromide Acid salt, hydroiodide salt, 2-hydroxyethanesulfonate, lactate, maleate, methanesulfonate, nicotinate, 2-naphthalenesulfonate, oxalate, pamoate, pectinic acid Salt, persulfate, 3-phenylpropionate, picrate, pivalate, propionate, succinate, sulf
  • Basic nitrogen-containing groups also include alkyl halides such as methyl, ethyl, propyl and butyl chlorides, bromides and iodides; dialkyl sulfates such as dimethyl, diethyl, dibutyl and diamyl sulfate, decyl, lauryl and myristyl. And quaternized with reactants such as long chain halides such as stearyl chloride, bromide and iodide, aralkyl halides such as benzyl and phenethyl chloride and others. Thereby a product is obtained which dissolves or disperses in water or oil.
  • alkyl halides such as methyl, ethyl, propyl and butyl chlorides, bromides and iodides
  • dialkyl sulfates such as dimethyl, diethyl, dibutyl and diamyl sulfate, decyl, lauryl and
  • Base addition salts may be used in situ during the final isolation and purification of the compound of formula (I), or with a carboxylic acid group and a suitable base such as a pharmaceutically acceptable metal cation hydroxide, carbonate or bicarbonate or ammonia, Alternatively, it can be produced by separately reacting with an organic primary, secondary or tertiary amine.
  • Pharmaceutically acceptable salts include alkali and alkaline earth metal cations, such as sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, aluminum salts, and the like, as well as non-toxic ammonium, quaternary ammonium and amine cations, such as limited Not including, but limited to, ammonium, tetramethylammonium, tetraethylammonium, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine, ethylamine, and the like.
  • Other representative organic amines useful for the formation of base addition salts include diethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine and the like.
  • oxide means that the nitrogen and / or sulfur ring atoms of a heteroaryl group are oxidized to form an N-oxide, sulfinyl or sulfonyl.
  • ester means an ester that is hydrolyzed in vivo, including those that are easily degraded in the human body to release the parent compound or a salt thereof.
  • Suitable ester groups are, for example, those derived from pharmaceutically acceptable aliphatic carboxylic acids, in particular alkanoic acids, alkenoic acids, cycloalkanoic acids and alkanedioic acids, where each alkyl or alkenyl group is preferably 6 Having no more than carbon atoms).
  • Specific examples of esters include formate, acetate, propionate, butyrate, acrylic acid and ethyl succinate.
  • prodrug as used herein is within the scope of reasonable medical judgment and is used in contact with human or animal tissue without undue toxicity, irritation, allergic response, etc. Means a prodrug of a compound suitable for use at a reasonable benefit / risk ratio and effective for the intended use, as well as the zwitterionic form of the compounds of the present invention where possible.
  • Prodrugs are compounds that are rapidly transformed in vivo to yield the parent compound of the above formula, for example by hydrolysis in blood. General explanation is T. Higuchi and V. Stella, Pro drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the ACS Symposium Series and Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, AmericanociPharmaceutical sga 1987 (both incorporated herein by reference).
  • the compounds of formula (I) or any pharmaceutically acceptable salt, ester, oxide and prodrug thereof may be processed in vivo by metabolism in the human or animal body or cells to yield metabolites.
  • the term “metabolite” as used herein means a derivative of any formula that is produced in a subject after administration of the parent compound. Derivatives may be produced from the parent compound by biochemical transformations such as oxidation, reduction, hydrolysis or conjugation in a variety of subjects, including, for example, oxide and demethylated derivatives. Metabolites of the compounds of the present invention can be identified using routine techniques known in the art. For example, Bertolini, G. et al., J. Med. Chem.
  • the compounds of the invention show that R 1 is aryl or heteroaryl, wherein the aryl or heteroaryl is halo, hydroxy, alkyl, halo substituted alkyl, aryl, halo or alkyl substituted aryl, alkoxy, hydroxy Or carboxy-substituted alkoxy, aryloxy, CHO, C (O) -alkyl, C (O) -aryl, C (O) -alkylene-carboxyl, C (O) -alkylene-carboxyester, cyano, heterocycloalkyl and hetero
  • R 1 is aryl or heteroaryl, wherein the aryl or heteroaryl is halo, hydroxy, alkyl, halo substituted alkyl, aryl, halo or alkyl substituted aryl, alkoxy, hydroxy Or carboxy-substituted alkoxy, aryloxy, CHO, C (O) -alkyl, C (
  • the compounds of the present invention provide that R 1 is halo, hydroxy, alkyl, halo substituted alkyl, aryl, halo or alkyl substituted aryl, alkoxy, hydroxy or carboxy substituted alkoxy, alkylthio, aryloxy, CHO, C ( Independently selected from the group consisting of O) -alkyl, C (O) -aryl, C (O) -alkylene-carboxyl, C (O) -alkylene-carboxyester, cyano, heterocycloalkyl and heteroaryl-substituted alkoxy
  • a compound of formula (I) or an oxide, ester, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof which is phenyl, optionally substituted by 1 to 3 substituents.
  • the compounds of the present invention provide that R 1 is halo, hydroxy, alkyl, halo substituted alkyl, aryl, halo or alkyl substituted aryl, alkoxy, hydroxy or carboxy substituted alkoxy, aryloxy, CHO, C (O).
  • the compound of the present invention is 1 to 3 independently selected from the group consisting of halo, hydroxy, alkyl, halo substituted alkyl, alkoxy, alkylthio, phenyl, halo or alkyl substituted phenyl, pyridyl, and morpholinyl.
  • a compound of formula (I) or an oxide, ester, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof which is phenyl optionally substituted by 1 substituent.
  • the compound of the present invention has 1 to 3 independently selected from the group consisting of halo, hydroxy, alkyl, halo substituted alkyl, alkoxy, phenyl, halo or alkyl substituted phenyl, pyridyl, and morpholinyl.
  • the compounds of the present invention may be substituted with 1 to 3 substituents wherein R 1 is independently selected from the group consisting of halo, alkyl, halo-substituted alkyl, alkoxy and alkylthio.
  • R 1 is independently selected from the group consisting of halo, alkyl, halo-substituted alkyl, alkoxy and alkylthio.
  • the compounds of the present invention have the formula (I), wherein R 1 is phenyl optionally substituted by 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halo and alkyl. Or an oxide, ester, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • a compound of the invention is a compound of formula (I) or an oxide, ester, prodrug, pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 is phenyl substituted with halo and alkyl It is a solvate.
  • a compound of the invention is a compound of formula (I) or an oxide, ester, prodrug, pharmaceutically acceptable salt thereof, or R 1 wherein R 1 is phenyl substituted with fluoro and methyl It is a solvate.
  • the compounds of the present invention include naphthyl, fluorenyl, furanyl, wherein R 1 is optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, oxo and alkyl Benzofuranyl, dibenzofuranyl, thiophenyl, benzothiophenyl, dibenzothiophenyl, pyrrolyl, indolyl, carbazole, benzothiazole, oxazole, isoxazole, pyridyl, quinolyl, isoquinolyl, thianthenyl, phenoxathiyl, phenothiazyl, or phenoxazil, A compound of formula (I) or an oxide, ester, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • the compounds of the present invention include naphthyl, furanyl, benzofuranyl, dibenzo, wherein R 1 is optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halo and alkyl.
  • a compound of formula (I) which is furanyl, thiophenyl, benzothiophenyl, dibenzothiophenyl, pyrrolyl, indolyl, carbazole, oxazole, isoxazole, pyridyl, quinolyl, isoquinolyl, thiantenyl, phenoxathiyl, phenothiazyl, or phenoxazil, or The oxide, ester, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • the compounds of the present invention include naphthyl, benzofuranyl, dibenzofuranyl, wherein R 1 is optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halo and alkyl. , Benzothiophenyl, dibenzothiophenyl, indolyl, carbazole, benzothiazole, quinolyl, isoquinolyl, thiantenyl, phenoxathitil, phenothiazyl, or phenoxazil, or an oxide, ester, prodrug, pharmaceutical thereof Acceptable salt or solvate.
  • the compounds of the present invention include naphthyl, benzofuranyl, dibenzofuranyl, wherein R 1 is optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halo and alkyl. , Benzothiophenyl, dibenzothiophenyl, indolyl, carbazole, quinolyl, isoquinolyl, thiantenyl, phenoxathitil, phenothiazyl, or phenoxazil, a compound of formula (I) or an oxide, ester, prodrug thereof, pharmaceutically acceptable Salt or solvate.
  • the compounds of the present invention provide that R 1 is optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halo and alkyl, benzofuranyl, dibenzofuranyl, benzo A compound of formula (I) or an oxide, ester, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof which is thiophenyl, dibenzothiophenyl or thiantenyl.
  • the compounds of the present invention include dibenzofuranyl, benzothiophenyl, wherein R 1 is optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halo and alkyl.
  • R 1 is optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halo and alkyl.
  • the compounds of the present invention include dibenzofuranyl, benzothiophenyl, wherein R 1 is optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halo and alkyl.
  • R 1 is optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halo and alkyl.
  • the compounds of the present invention are substituted with benzothiophenyl or dibenzothiophenyl, wherein R 1 is optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halo and alkyl.
  • R 1 is optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halo and alkyl.
  • the compounds of the invention have the formula ( 1) wherein R 1 is dibenzothiophenyl, optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halo and alkyl.
  • R 1 is dibenzothiophenyl, optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halo and alkyl.
  • the compound of the invention is a compound of Formula (I) or an oxide, ester, prodrug, pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 is unsubstituted benzothiophenyl or dibenzothiophenyl. Or it is a solvate.
  • the compound of the present invention provides a compound of formula (I) or an oxide, ester, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R 1 is unsubstituted dibenzothiophenyl. It is.
  • the compound of the present invention is a compound of formula (I) or an oxide, ester, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R 2 is hydrogen, halo or alkyl. .
  • the compound of the invention is a compound of formula (I) or an oxide, ester, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R 2 is hydrogen or alkyl.
  • the compound of the invention is a compound of formula (I) or an oxide, ester, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R 2 is hydrogen.
  • the compound of the present invention is a compound selected from compounds 1-76 listed in Table 1 below, or a free form, oxide, ester, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof: It is a thing.
  • the compounds of the invention have the formula Or a free form thereof, an oxide, an ester, a prodrug, a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof, particularly a sodium salt thereof.
  • the compounds of the invention have the formula Or a free form thereof, an oxide, an ester, a prodrug, a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof, particularly a sodium salt thereof.
  • compositions In one embodiment of the invention, at least one compound of formula (I) or an oxide, ester, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, alone or in an additional agent
  • a medicament for improving leptin resistance and / or treating and / or preventing diseases associated with leptin resistance, comprising a pharmaceutically acceptable carrier suitable for administration to human or animal subjects A composition is provided.
  • a pharmaceutical composition for improving leptin resistance and / or for treating and / or preventing diseases associated with leptin resistance. Or an oxide, ester, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • a method of improving leptin resistance and / or treating and / or preventing a disease associated with leptin resistance wherein the method is therapeutically effective in a human or animal subject in need thereof
  • a method comprising administering an amount of at least one compound of formula (I) or an oxide, ester, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • leptin resistance means a state where circulating leptin has a reduced ability to suppress appetite and / or weight gain and / or promote energy consumption.
  • improved of leptin resistance means preventing the induction of leptin resistance and mitigating, reducing and / or eliminating leptin resistance.
  • “disease associated with leptin resistance” means a disease that can be treated and / or prevented by improving leptin resistance, eg, metabolic syndrome, hyperglycemia, hyperinsulinemia, insulin resistance Or metabolic disorders such as glucose intolerance, diabetes mellitus such as diabetes mellitus, gestational diabetes, insulin-dependent or non-insulin-dependent diabetes, diabetic complications such as diabetic retinopathy, diabetic nephropathy or diabetic neuropathy, high Cholesterolemia, hypertriglyceridemia, elevated postprandial plasma triglyceride levels, dyslipidemia such as hypoalphalipoproteinemia or complex hyperlipidemia, obesity, bulimia, fatty liver It is not limited.
  • prevent or “prevention” as used with respect to a subject disease means prevention of the onset of a disease in a subject who is susceptible or who has not yet shown symptoms of the disease.
  • treating or “treatment” as used with respect to a subject disease means 1) prevention of disease or cessation of its progression; or 2) occurrence of disease remission or regression.
  • the term “subject” refers to an animal. Typically, the animal is a mammal. Subjects also include, for example, primates (eg, humans), cows, sheep, goats, horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, fish, birds and the like. In certain embodiments, the subject is a primate. In other embodiments, the subject is a human. In yet another embodiment, the subject is a companion animal, particularly a dog or cat.
  • the compounds of this invention are administered in therapeutically effective amounts and in any acceptable dosage form for agents that provide similar utilities.
  • the amount of actual compound, i.e., active ingredient will depend on many factors, such as the severity of the disease being treated, the age and relative health of the subject, the ability of the compound to be used, the route and form of administration and other factors.
  • the compounds of the present invention can be administered one or more times per day, for example, 3 or 4 times per day. All these factors are within the skill of the attending clinician.
  • the amount of active ingredient that can be combined with a carrier material to produce a single dosage form will vary depending upon the host treated and the particular mode of administration.
  • the specific dose level for any specific subject is the activity, age, weight, general health, sex, diet, time of administration, route of administration, excretion rate of the specific compound used, It is understood that it is based on a variety of factors including the combination of drugs and the severity of the specific disease being treated.
  • the therapeutically effective amount in a given situation can be readily determined by routine experimentation and is within the skill and judgment of the ordinary clinician.
  • a therapeutically effective amount is a total daily dose administered to the host in a single or divided dose, for example, from about 0.001 to about 1000 mg / kg body weight / day, or from about 1.0 to about 30 mg / kg body weight. / Day amount.
  • a unit dosage composition may contain a submultiple amount to constitute a daily dose.
  • Suitable pharmaceutically acceptable carriers or diluents include, for example, processing agents and drug delivery modifiers and accelerators such as calcium phosphate, magnesium stearate, talc, monosaccharides, disaccharides, starch, gelatin, cellulose, methylcellulose, carboxy Includes sodium methylcellulose, dextrose, hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin, polyvinylpyrrolidinone, low melting point wax, ion exchange resin, and the like, as well as combinations of one or more thereof.
  • processing agents and drug delivery modifiers and accelerators such as calcium phosphate, magnesium stearate, talc, monosaccharides, disaccharides, starch, gelatin, cellulose, methylcellulose, carboxy Includes sodium methylcellulose, dextrose, hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin, polyvinylpyrrolidinone, low melting point wax, ion exchange resin, and the like, as well as combinations of one or more thereof.
  • Liquid and semi-solid excipients may be selected from glycerol, propylene glycol, water, ethanol and various oils such as those of petroleum, animal, vegetable or synthetic origin, such as peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil, etc. it can.
  • liquid carriers particularly for injectable solutions, include water, saline, aqueous dextrose and glycol.
  • suitable pharmaceutically acceptable excipients are described in “Remington's Pharmaceuticals Sciences,” “Mack, Pub., Co.,” New, Jersey, (1991).
  • the choice of formulation is based on a variety of factors such as drug dosage form and bioavailability of the drug substance.
  • the agent can be administered as a pharmaceutical composition by any one or a combination of two or more of the following routes: oral, systemic (eg, transdermally, intranasally or via suppositories), or parenterally (eg, muscle (Internal, intravenous or subcutaneous) administration.
  • An exemplary method of administration is oral using a convenient daily dosing regimen that can be adjusted according to the degree of disease.
  • the composition can take the form of a tablet, pill, capsule, semi-solid, powder, sustained release formulation, solution, suspension, elixir, aerosol or any other suitable composition.
  • Topical administration also includes the use of transdermal administration such as transdermal patches or iontophoresis devices.
  • transdermal administration such as transdermal patches or iontophoresis devices.
  • parenteral as used herein includes subcutaneous injections, intravenous, intraperitoneal, intramuscular, intrasternal injection or infusion techniques.
  • sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions can be formulated according to the known art using suitable dispersing or wetting agents or suspending agents.
  • the sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent, for example as a solution in 1,3-propanediol.
  • a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent for example as a solution in 1,3-propanediol.
  • acceptable vehicles and solvents that can be employed are water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution.
  • sterile fixed oils are conveniently used as a solvent or dispersion medium.
  • any grade of fixed oil can be used including synthetic mono- or diglycerides.
  • fatty acids such as oleic acid can be used in injectable preparations.
  • Suppositories for rectal administration of the drug are suitable non-irritating excipients such as cocoa butter and polyethylene that are solid at room temperature but liquid at the rectal temperature and thus melt at the rectum to release the drug. It can be produced by mixing glycol.
  • Solid dosage forms for oral administration can include capsules, tablets, pills, powders and granules.
  • the active compound may be admixed with at least one inert diluent such as sucrose, lactose or starch.
  • Such dosage forms may also contain additives other than inert diluents, such as lubricants such as magnesium stearate, as is commonly practiced.
  • the dosage form may contain a buffering agent. Tablets and pills may additionally be manufactured with enteric coatings.
  • Liquid dosage forms for oral administration may include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs containing inert diluents commonly used in the art, such as water. .
  • Such compositions may also contain adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, cyclodextrins and sweetening, flavoring and perfuming agents.
  • liposomes are generally derived from phospholipids or other lipid substances. Liposomes are formed by mono- or multilamellar hydrated liquid crystals that are dispersed in an aqueous medium. Any non-toxic, physiologically acceptable and metabolizable lipid capable of forming liposomes can be used.
  • the present composition in liposome form may contain stabilizers, preservatives, excipients and the like. Examples of lipids are natural and synthetic phospholipids and phosphatidylcholines (lecithins). Methods for forming liposomes are known in the art. See, for example, Prescott, Ed., Methods Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.W., p. 33 et seq. (1976).
  • Compressed gas can be used to disperse the compound of the present invention in aerosol form.
  • Inert gases suitable for this purpose are nitrogen, carbon dioxide and the like.
  • Other suitable pharmaceutical excipients and their formulations are described in Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W, Martin (Mack Publishing Company, 18th Ed., 1990).
  • the compound can be formulated as a solution, suspension, aerosol propellant or dry powder and loaded into a suitable dispenser for administration.
  • suitable dispenser for administration.
  • nebulizers Inhalers, fixed dose inhalers (MDI) and dry powder inhalers (DPI).
  • MDI fixed dose inhalers
  • DPI dry powder inhalers
  • the nebulizer device creates a high velocity air stream that sprays the therapeutic agent (which is formulated in liquid form) as a mist that is carried into the subject's respiratory tract.
  • MDI is typically a formulation packaged in compressed gas. When activated, the device releases a predetermined amount of therapeutic agent by compressed gas and is therefore a reliable method of administering a fixed amount of compound.
  • DPI releases a therapeutic agent in the form of a free flowing powder that can be dispersed by the device in the respiratory airflow of the subject.
  • the therapeutic agent is formulated with an excipient such as lactose.
  • a certain amount of therapeutic agent is stored in capsule form and is released with each movement.
  • the compounds according to the present invention can be used alone or, if necessary, in combination with other active ingredients. Accordingly, the pharmaceutical composition according to the invention further comprises at least one compound according to the invention and one or more further active ingredients, in particular for the treatment and / or prevention of diseases associated with leptin resistance. obtain.
  • “using in combination” or “in combination with” the ingredients is not only the use of a dosage form containing all ingredients and the use of a combination containing each ingredient separately, but they also prevent the same disease. And, as long as it is used for treatment, it also means that each component is administered simultaneously or delayed. It is also possible to use a combination of two or more further active ingredients.
  • Active ingredients suitable for combination include, for example, active ingredients that modulate lipid metabolism, antidiabetics, antihypertensives, perfusion enhancing and / or antithrombotics, antioxidants, chemokine receptor antagonists, p38-kinase inhibitors, NPY agonists , Orexin agonists, anorectic agents, PAF-AH inhibitors, anti-inflammatory agents (COX inhibitors, LTB 4 -receptor antagonists), analgesics such as aspirin, antidepressants and other psychotropic drugs, in particular lipid metabolism Active ingredient that regulates, antidiabetic, antihypertensive, antithrombotic.
  • a particularly suitable active ingredient for the combination is a leptin receptor agonist such as leptin.
  • Antidiabetic drugs are understood to mean insulin and insulin derivatives and orally active hypoglycemic active ingredients.
  • insulin and insulin derivatives include both insulin of animal, human or biotechnological origin and mixtures thereof.
  • Orally active hypoglycemic active ingredients include sulfonylureas (eg, tolbutamide, glibenclamide, glimepiride, glipizide or gliclazide), biguanides (eg, metformin), meglitinide derivatives (eg, repaglinide or nateglinide), glucosidase inhibitors (eg, , Miglitol or acarbose) and PPAR-gamma agonists.
  • sulfonylureas eg, tolbutamide, glibenclamide, glimepiride, glipizide or gliclazide
  • biguanides eg, metformin
  • meglitinide derivatives eg
  • Antidiabetics include, for example, SGLT2 inhibitors (eg ipragliflozin, luceogliflozin, dapagliflozin and tofogliflozin), inhibitors of dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV inhibitors) (eg sitagliptin and vildagliptin) , Oxadiazolidinones, thiazolidinediones, GLP1 receptor agonists, glucagon antagonists, insulin sensitizers, CCK1 receptor agonists, leptin receptor agonists, liver enzymes involved in stimulation of gluconeogenesis and / or glycogenolysis Included are those from the group of inhibitors, modulators of glucose uptake and potassium channel openers, such as those disclosed in WO 97/26265 and WO 99/03861.
  • Antihypertensive agents include, for example, calcium antagonists (eg, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem), angiotensin AII antagonists (eg, losartan, valsartan, candesartan, embusartan, olmesartan or telmisartan), ACE inhibitors (eg, enalapril, Captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril), renin inhibitor, beta-receptor blocker (eg propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol) , Metipranolol, nadolol, mepindo
  • Antithrombotic agents include, for example, platelet aggregation inhibitors (eg, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole), thrombin inhibitors (eg, ximelagatran, melagatran, dabigatran, bivalirudin or clexane), GPIIb / IIIa antagonists (eg, tirofiban or Abciximab), factor Xa inhibitors (eg, rivaroxaban, DU-176b, apixaban, otamixerban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM- 17, MLN-1021, DX9065a, DPC906, JTV803, SSR-126512 or SSR-128428), heparin or Molecular weight (LMW) heparin derivative, vitamin K antagonists
  • the present invention also provides a compound of formula (I) for improving lipid metabolism and / or for treating and / or preventing fatty liver.
  • R 1 is aryl or heteroaryl, which is halo, hydroxy, alkyl, halo substituted alkyl, aryl, halo or alkyl substituted aryl, alkoxy, hydroxy or carboxy substituted alkoxy, alkylthio, aryloxy, CHO From the group consisting of: C (O) -alkyl, C (O) -aryl, C (O) -alkylene-carboxyl, C (O) -alkylene-carboxyester, cyano, oxo, heterocycloalkyl and heteroaryl substituted alkoxy
  • R 2 is hydrogen, halo, alkyl, phenyl or pyridyl. Or an oxide, ester, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and
  • “improvement of lipid metabolism” refers to preventing blood total cholesterol concentration, HDL cholesterol concentration, LDL cholesterol concentration, free fatty acid concentration and / or neutral fat concentration from deviating from normal values, and Meaning that the total cholesterol concentration, free fatty acid concentration and / or neutral fat concentration in the blood deviating from the normal value is brought to a normal value.
  • the compound of the invention is wherein R 1 is aryl or heteroaryl, wherein the aryl or heteroaryl is halo, hydroxy, alkyl, halo-substituted alkyl, aryl, halo or alkyl-substituted aryl, Alkoxy, hydroxy or carboxy-substituted alkoxy, aryloxy, CHO, C (O) -alkyl, C (O) -aryl, C (O) -alkylene-carboxyl, C (O) -alkylene-carboxyester, cyano, heterocyclo
  • R 2 is hydrogen, alkyl, phenyl or pyridyl; Its oxide, ester, prodrug, pharmaceutical It is a acceptable salt or solvate thereof.
  • the compound of the invention is such that R 1 is halo, hydroxy, alkyl, halo substituted alkyl, aryl, halo or alkyl substituted aryl, alkoxy, hydroxy or carboxy substituted alkoxy, alkylthio, aryloxy, CHO.
  • the compounds of the invention are those wherein R 1 is halo, hydroxy, alkyl, halo substituted alkyl, aryl, halo or alkyl substituted aryl, alkoxy, hydroxy or carboxy substituted alkoxy, aryloxy, CHO, C Independently selected from the group consisting of (O) -alkyl, C (O) -aryl, C (O) -alkylene-carboxyl, C (O) -alkylene-carboxyester, cyano, heterocycloalkyl and heteroaryl-substituted alkoxy
  • a compound of formula (I) or an oxide, ester, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof which is phenyl, optionally substituted by 1 to 3 substituents.
  • the compound of the invention is independently selected from the group consisting of halo, hydroxy, alkyl, halo substituted alkyl, alkoxy, alkylthio, phenyl, halo or alkyl substituted phenyl, pyridyl, and morpholinyl.
  • a compound of formula (I) or an oxide, ester, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof which is phenyl optionally substituted by 1 to 3 substituents.
  • the compound of the invention is one or more independently selected from the group consisting of halo, hydroxy, alkyl, halo substituted alkyl, alkoxy, phenyl, halo or alkyl substituted phenyl, pyridyl, and morpholinyl.
  • the compounds of the invention are substituted with 1 to 3 substituents wherein R 1 is independently selected from the group consisting of halo, alkyl, halo-substituted alkyl, alkoxy and alkylthio.
  • R 1 is independently selected from the group consisting of halo, alkyl, halo-substituted alkyl, alkoxy and alkylthio.
  • the compounds of the present invention are those wherein R 1 is phenyl optionally substituted by 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halo and alkyl.
  • R 1 is phenyl optionally substituted by 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halo and alkyl.
  • the compound of the invention is a compound of Formula (I) or an oxide, ester, prodrug, pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 is phenyl substituted with halo and alkyl. Salt or solvate.
  • the compound of the invention is a compound of Formula (I) or an oxide, ester, prodrug, pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 is phenyl substituted with fluoro and methyl. Salt or solvate.
  • the compounds of the present invention are those in which R 1 is optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, oxo and alkyl, Fluorenyl, furanyl, benzofuranyl, dibenzofuranyl, thiophenyl, benzothiophenyl, dibenzothiophenyl, pyrrolyl, indolyl, carbazole, benzothiazole, oxazole, isoxazole, pyridyl, quinolyl, isoquinolyl, thianthenyl, phenoxathiyl, phenothiazyl, or phenoxazyl Or a compound of formula (I) or an oxide, ester, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • substituents independently selected from the group consisting of halo, oxo and alkyl, Fluorenyl, furanyl, benzofuranyl, dibenzofuranyl
  • the compounds of the present invention are those in which R 1 is optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halo and alkyl, naphthyl, furanyl, Benzofuranyl, dibenzofuranyl, thiophenyl, benzothiophenyl, dibenzothiophenyl, pyrrolyl, indolyl, carbazole, oxazole, isoxazole, pyridyl, quinolyl, isoquinolyl, thianthenyl, phenoxathitil, phenothiazyl, or phenoxazil, formula (I) Or an oxide, ester, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • substituents independently selected from the group consisting of halo and alkyl, naphthyl, furanyl, Benzofuranyl, dibenzofuranyl, thiophenyl, benzothiophenyl, dibenzo
  • the compounds of the invention are those in which R 1 is optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halo and alkyl, naphthyl, benzofuranyl, Compounds of formula (I) or their oxides, esters, prodrugs thereof which are dibenzofuranyl, benzothiophenyl, dibenzothiophenyl, indolyl, carbazole, benzothiazole, quinolyl, isoquinolyl, thiantenyl, phenoxathitil, phenothiazyl or phenoxazyl A pharmaceutically acceptable salt or solvate.
  • substituents independently selected from the group consisting of halo and alkyl, naphthyl, benzofuranyl, Compounds of formula (I) or their oxides, esters, prodrugs thereof which are dibenzofuranyl, benzothiophenyl, dibenzothiophenyl, indolyl, carbazole, be
  • the compounds of the invention are those in which R 1 is optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halo and alkyl, naphthyl, benzofuranyl, Compound of formula (I) or its oxide, ester, prodrug, pharmaceutical, which is dibenzofuranyl, benzothiophenyl, dibenzothiophenyl, indolyl, carbazole, quinolyl, isoquinolyl, thiantenyl, phenoxathyityl, phenothiazyl, or phenoxazil Acceptable salt or solvate.
  • substituents independently selected from the group consisting of halo and alkyl, naphthyl, benzofuranyl, Compound of formula (I) or its oxide, ester, prodrug, pharmaceutical, which is dibenzofuranyl, benzothiophenyl, dibenzothiophenyl, indolyl, carbazole, quinolyl, is
  • the compounds of the present invention provide that benzofuranyl, dibenzofuran, wherein R 1 is optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halo and alkyl.
  • R 1 is optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halo and alkyl.
  • a compound of formula (I) or an oxide, ester, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof which is nyl, benzothiophenyl, dibenzothiophenyl or thiantenyl.
  • the compound of the invention is dibenzofuranyl, wherein R 1 is optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halo and alkyl, A compound of formula (I) or an oxide, ester, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof which is benzothiophenyl, dibenzothiophenyl, carbazole, benzothiazole, or thiantenyl.
  • the compound of the invention is dibenzofuranyl, wherein R 1 is optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halo and alkyl, A compound of formula (I) or an oxide, ester, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof which is benzothiophenyl, dibenzothiophenyl, or thiantenyl.
  • the compounds of the present invention are those wherein R 1 is benzothiophenyl or dibenzo optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halo and alkyl.
  • R 1 is benzothiophenyl or dibenzo optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halo and alkyl.
  • the compound of the invention is R 1 is dibenzothiophenyl optionally substituted by 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halo and alkyl A compound of formula (I) or an oxide, ester, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • the compound of the invention is a compound of Formula (I) or an oxide, ester, prodrug, pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 is unsubstituted benzothiophenyl or dibenzothiophenyl. Salt or solvate.
  • the compound of the invention is a compound of Formula (I) or an oxide, ester, prodrug, pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 is unsubstituted dibenzothiophenyl It is a solvate.
  • the compound of the invention is a compound of formula (I) or an oxide, ester, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R 2 is hydrogen, halo or alkyl. It is a thing.
  • the compound of the invention is a compound of Formula (I) or an oxide, ester, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof wherein R 2 is hydrogen or alkyl. is there.
  • the compound of the invention is a compound of formula (I) or an oxide, ester, prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R 2 is hydrogen.
  • the compound of the invention is a compound selected from compounds 1-76 listed in Table 1 above, or a free form, oxide, ester, prodrug, pharmaceutically acceptable salt thereof Or it is a solvate.
  • the compound of the invention has the formula Or a free form thereof, an oxide, an ester, a prodrug, a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof, particularly a sodium salt thereof.
  • Synthetic Example 1 Compound 32: Synthesis of 4-amino-3- [6- (4-fluoro-2-methylphenyl) pyridin-3-ylazo] naphthalene-1-sulfonic acid sodium salt
  • Example of biological test Test Example 1 Examination of metabolic improvement effect of compound 32 and compound 57 in high-fat diet load of wild-type mouse and leptin-overexpressing transgenic mouse 8-week-old male wild-type Mice and leptin-overexpressing transgenic (LepTg) mice (Ogawa et al. Diabetes 48: 1822-1829, 1999, prepared by Endocrinology and Metabolism, Kyoto University), respectively, “normal diet (SD) + carrier (V) administration” group, Divided into 3 groups of “60% high fat diet (HFD) + carrier administration” group and “60% high fat diet + compound 57 administration” group, reared for 4 weeks under free feeding, and measured body weight and food consumption did.
  • SD normal diet
  • V carrier
  • HFD high fat diet
  • HFD high fat diet + compound 57 administration
  • Carrier and compound 57 were administered by intraperitoneal injection once a day.
  • the dose of Compound 57 was 50 mg / kg / day.
  • T-chol total cholesterol concentration
  • TG neutral Fat concentration
  • NEFA free fatty acid concentration
  • the body weight of the leptin overexpressing transgenic mice before loading with high fat diet was lower than that of the wild type mice (left in FIG. 1).
  • the increase in body weight due to high-fat diet load was more prominent in leptin-overexpressing transgenic mice than in wild-type mice, and the body weight of leptin-overexpressing transgenic mice became comparable to that of wild-type mice after 4 weeks.
  • weight gain due to high fat diet load was not observed in either wild type mice or transgenic mice overexpressing leptin. No increase in food intake due to high-fat diet load was observed in the wild-type mice and leptin-overexpressing transgenic mice in the compound 57 and compound 32 administration groups (FIG. 1 right).
  • both high-fat diet loading and both wild-type mice and leptin-overexpressing transgenic mice showed an increase in blood glucose level and blood insulin concentration at any time.
  • High fat diet is a cause of leptin resistance, and it has been reported that Leptin resistance is strongly induced by high fat diet in LepTg mice.
  • the body weight of transgenic mice overexpressing leptin increased significantly due to high-fat diet loading, and was comparable to that of wild-type mice, so no effect was seen despite the overexpression of leptin It is thought that the state, that is, leptin resistance was induced.
  • high-fat diet increased body weight, food intake, adipose tissue weight, liver weight, hepatic triglyceride content, blood glucose level, and blood insulin concentration. was suppressed to the same level by administration of Compound 57 or Compound 32 as when a normal diet was given (when no leptin resistance occurred). Therefore, administration of these compounds prevents induction of leptin resistance.
  • Test Example 2 Examination of metabolic improvement effect of compound 32 and compound 57 in leptin-deficient ob / ob mice
  • Ob / ob mice are mice that have a mutation in the leptin gene and cannot produce leptin (Zhang et al. Nature 372). : 425-432, 1994).
  • Eight-week-old male ob / ob mice purchased from Japan Charles River Co., Ltd.
  • a “carrier (V) administration” group and a “compound 57 administration” group, under normal diet (SD) free feeding
  • the animals were reared for 4 weeks and their body weight and food intake were measured.
  • Carrier and compound 57 were administered by intraperitoneal injection once a day.
  • the body weight of ob / ob mice was found to be decreased by Compound 57 administration, but no change was observed by Compound 32 administration (FIG. 5 left).
  • the adipose tissue weight was also decreased by Compound 57 administration, but no change was observed by Compound 32 administration (FIG. 6 left).
  • the liver weight and hepatic triglyceride content which are indicators of fatty liver, decreased with Compound 57 administration, but did not change with Compound 32 administration (FIG. 6, middle and right).
  • Test Example 2 examines the effects of Compound 57 and Compound 32 in the absence of leptin.
  • Compound 57 When Compound 57 was administered, there was no change in food intake, blood glucose, blood insulin concentration and triglyceride concentration, and there were some changes in body weight, adipose tissue weight, liver weight, hepatic triglyceride content, total cholesterol concentration and free fatty acid concentration. A decrease was seen. With Compound 32, no decrease in each measured value was observed. This suggests that suppression of the increase in body weight and the like by Compound 57 and Compound 32 observed in Test Example 1 is an action through suppression of feeding that depends on leptin. Further, it is suggested that Compound 57 may have an effect of improving lipid metabolism such as a lipid lowering action in blood or tissue independent of leptin, in addition to the effect of improving leptin resistance.
  • Test Example 3 Examination of metabolic improvement effect of compound 32 and compound 57 in systemic lipoatrophy model A-ZIP / F-1 mouse A-ZIP / F-1 mouse used as a model of systemic lipoatrophy Lacks virtually all white adipocytes and therefore cannot produce leptin (Moitra et al. Genes Dev 12: 3168-3181, 1998). Eight-week-old male A-ZIP / F-1 mice (provided by Dr. Reitman, National Institutes of Health, USA) were divided into two groups, a “carrier (V) administration” group and a “compound 57 administration” group, and a normal diet (SD ) Breeding for 4 weeks under free feeding, body weight and food intake were measured.
  • V carrier
  • SD normal diet
  • Carrier and compound 57 were administered by intraperitoneal injection once a day.
  • the dose of Compound 57 was 50 mg / kg / day.
  • T-chol total cholesterol concentration
  • TG neutral Fat concentration
  • NEFA free fatty acid concentration
  • the body weight of A-ZIP / F-1 mice was slightly decreased by Compound 57 administration, but no change was observed by Compound 32 administration (left side of FIG. 9). As for food intake, no change was observed in any of the administration of Compound 57 and Compound 32 (right in FIG. 9). Although the adipose tissue weight could not be evaluated because this mouse is a model of lipoatrophy (left in FIG. 10), the liver weight and hepatic triglyceride content, which are indicators of fatty liver, decreased with Compound 57 administration. No change was observed with Compound 32 administration (FIG. 10, middle and right). Regarding glucose metabolism, changes in blood glucose and blood insulin concentrations were not observed in both compound 57 administration and compound 32 administration (FIG. 11). Regarding lipid metabolism, total cholesterol concentration, neutral fat concentration, and free fatty acid concentration in blood were all decreased by Compound 57 administration, but no apparent change was observed in any value by Compound 32 administration ( FIG. 12).
  • Test Example 3 examines the effects of Compound 57 and Compound 32 in the absence of leptin, as in Test Example 2.
  • Compound 57 was administered, there was no change in food intake, blood glucose, and blood insulin concentration, and there was a slight decrease in body weight, liver weight, hepatic triglyceride content, total cholesterol concentration, triglyceride concentration, and free fatty acid concentration. It was.
  • Compound 32 did not show the improvement in leptin resistance observed in Test Example 1. This suggests that suppression of the increase in body weight and the like by Compound 57 and Compound 32 observed in Test Example 1 is an action through suppression of feeding that depends on leptin. Further, it is suggested that Compound 57 may have an effect of improving lipid metabolism such as a lipid lowering action in blood or tissue independent of leptin, in addition to the effect of improving leptin resistance.
  • SD normal diet
  • HFD high fat diet
  • liver weight which is an indicator of fatty liver
  • Compound 57 was administered to leptin-overexpressing transgenic mice
  • a decrease in blood glucose level and blood triglyceride concentration was observed in both wild-type mice and leptin-overexpressing transgenic mice both administered with Compound 57 or Compound 32 (FIGS. 17 and 18).
  • Test Example 4 the effects of Compound 57 and Compound 32 in mice that were already obese were examined. From the results of Test Example 1, it is considered that leptin resistance has already occurred in these mice.
  • Administration of Compound 57 resulted in a decrease in body weight, food intake, adipose tissue weight, liver weight, blood glucose level and blood insulin concentration
  • administration of Compound 32 resulted in body weight, food intake, adipose tissue weight, blood glucose level and blood. A decrease in medium insulin concentration was observed. Therefore, these compounds not only prevent induction of leptin resistance but also have an effect of improving already induced leptin resistance.
  • Test Example 6 Examination of metabolic improvement effect of compound 32 and compound 57 in leptin-deficient Lep mkyo / Lep mkyo rats
  • Lep mkyo / Lep mkyo rats have a mutation in the leptin gene and cannot produce leptin (Aizawa- Abe et al. Physiol Genomics 45: 786-793, 3013, produced at the animal experiment facility of Kyoto University School of Medicine).
  • Eight-week-old male Lep mkyo / Lep mkyo rats are divided into three groups: a “carrier (V) administration” group, a “compound 57 administration” group, and a “compound 32 administration” group, and are subjected to normal diet free feeding for 4 weeks.
  • the body weights of Lep mkyo / Lep mkyo rats were not changed in the compound 57 administration group and the compound 32 administration group as compared with the carrier administration group (FIG. 21).
  • glucose metabolism no change was observed in the blood glucose level and blood insulin concentration at any time in Compound 57 administration and Compound 32 administration (FIG. 22).
  • Test Example 6 examines the effects of Compound 57 and Compound 32 in the absence of leptin. No change was observed in body weight blood glucose level or blood insulin concentration in any administration of Compound 57 and Compound 32. This suggests that suppression of the increase in body weight and the like by Compound 57 and Compound 32 observed in Test Example 5 depends on leptin.
  • Test Example 7 Metabolic improvement effect of compound 32 and compound 57 in systemic lipoatrophy model Seipin KO rat Seipin KO rat used as a model of systemic lipoatrophy is a human congenital systemic fat atrophy.
  • the Seipin gene the causative gene of the disease, is mutated and substantially lacks whole body white adipocytes, and therefore cannot produce leptin (prepared by Endocrine Metabolism Internal Medicine, Kyoto University).
  • Eight-week-old male Seipin KO rats were divided into three groups: a “carrier (V) administration” group, a “compound 57 administration” group, and a “compound 32 administration” group, and were bred for 4 weeks under normal free diet. Body weight was measured.
  • Carrier, Compound 57, and Compound 32 were administered by intraperitoneal injection once a day.
  • the doses of Compound 57 and Compound 32 were 20 mg / kg / day.
  • the body weight of the Seipin KO rats was not changed by administration of Compound 57 or Compound 32 (FIG. 23).
  • glucose metabolism there was no change in the blood glucose level and the blood insulin concentration at any time in Compound 57 administration and Compound 32 administration (FIG. 24).
  • Test Example 7 examines the effects of Compound 57 and Compound 32 in the absence of leptin, as in Test Example 6. No change in body weight, blood glucose level, or blood insulin concentration was observed in any administration of Compound 57 and Compound 32. This suggests that suppression of the increase in body weight and the like by Compound 57 and Compound 32 observed in Test Example 5 depends on leptin.
  • Carrier, Compound 57, and Compound 32 were administered by intraperitoneal injection once a day.
  • the doses of Compound 57 and Compound 32 were 20 mg / kg / day.
  • Test Example 8 examined the effects of Compound 57 and Compound 32 in already obese rats. From the results of Test Example 5, it is considered that leptin resistance has already occurred in these rats, as in the case of mice.
  • a decrease in body weight, adipose tissue weight, blood glucose level, blood insulin concentration, total cholesterol concentration, neutral fat concentration and free fatty acid concentration was observed. Therefore, these compounds not only prevent the induction of leptin resistance not only in mice but also in rats, and also have an effect of improving already induced leptin resistance.
  • the compounds of the present invention in particular, the compounds of Synthesis Examples 32 and 57 have an effect of improving leptin resistance and can therefore be used for treatment and / or prevention of diseases associated with leptin resistance. Is understood.

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Abstract

　本発明は、レプチン抵抗性を改善する式（Ｉ）の化合物、当該化合物を含む医薬組成物、当該化合物を使用することを含むレプチン抵抗性の改善用医薬の製造方法、レプチン抵抗性の改善用医薬の製造における当該化合物の使用および当該化合物または医薬組成物を投与することを含むレプチン抵抗性の改善方法に関する。レプチン抵抗性を改善することにより、レプチン抵抗性に関連する疾患を処置および／または予防し得る。本発明により処置されるレプチン抵抗性に関連する疾患は、特に代謝障害、肥満、過食症、脂肪肝、糖尿病または脂質異常症を含む。

Description

レプチン抵抗性を改善する医薬組成物
　本発明は、レプチン抵抗性を改善する化合物、当該化合物を含む医薬組成物、当該化合物を使用することを含むレプチン抵抗性の改善用医薬の製造方法、レプチン抵抗性の改善用医薬の製造における当該化合物の使用および当該化合物または医薬組成物を投与することを含むレプチン抵抗性の改善方法を提供する。レプチン抵抗性を改善することにより、レプチン抵抗性に関連する疾患を処置および／または予防し得る。本発明により処置および／または予防されるレプチン抵抗性に関連する疾患は、特に、代謝障害、肥満、過食症、脂肪肝、糖尿病または脂質異常症を含む。
　脂肪組織は、全身のグルコースおよび脂質代謝を調節する様々なシグナル伝達分子を分泌する。１９９４年に発見されたレプチンは、主要な脂肪細胞由来ホルモンであり、脳に脂肪過多のシグナルを伝達する。脳、特に視床下部は、レプチンや様々な他の代謝シグナルを統合し、行動と代謝の両方を制御することにより、エネルギーと体重の恒常性を調節する。レプチンは、食欲を抑制し、エネルギー消費を高めることにより、体重を減少させる。
　肥満は、大腸癌、高脂血症、高血圧、動脈硬化、糖尿病などの、数多くの疾患のリスク因子であるが、肥満の医薬による予防または処置方法は確立されていない。近年、上記のレプチンの作用に基づき、レプチンの投与による肥満の処置が試みられたが、成功しなかった。その原因として、肥満の患者では、レプチンに対する応答が低下する「レプチン抵抗性」が生じていることが挙げられる。レプチン抵抗性は、脳へのレプチンの輸送、レプチンのシグナル伝達および／またはエネルギーの恒常性を調節する視床下部の神経回路の欠陥に起因すると考えられるが、レプチン抵抗性が生じるメカニズムは、まだ明らかになっていない。
A. Christine Koenner and Jens C. Bruening, Cell Metabolism 16, August 8, 2012, 144-152 David L. Morris and Liangyou Rui, Am. J. Physiol Endocrinol Metab 297: E1247-E1259, 2009
　レプチン抵抗性を改善することが、肥満などのレプチン抵抗性に関連する疾患の予防または処置に有効であると考えられる。本発明の目的は、レプチン抵抗性を改善し得る医薬を提供することである。本発明の目的はまた、レプチン抵抗性に関連する疾患を処置および／または予防し得る医薬を提供することである。
　本発明は、レプチン抵抗性の改善用、および／または、レプチン抵抗性に関連する疾患の処置および／または予防用の、式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 〔式中、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロ置換アルキル、アリール、ハロまたはアルキル置換アリール、アルコキシ、ヒドロキシまたはカルボキシ置換アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）－アルキル、Ｃ（Ｏ）－アリール、Ｃ（Ｏ）－アルキレン－カルボキシル、Ｃ（Ｏ）－アルキレン－カルボキシエステル、シアノ、オキソ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール置換アルコキシから成る群から選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル、フェニルまたはピリジルである〕
の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物（以下、本発明の化合物と称する）を提供する。
　さらなる態様において、本発明は、上記式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、レプチン抵抗性の改善用、および／または、レプチン抵抗性に関連する疾患の処置および／または予防用の医薬組成物を提供する。
　さらなる態様において、本発明は、レプチン抵抗性の改善用、および／または、レプチン抵抗性に関連する疾患の処置および／または予防用の医薬組成物を製造するための、上記式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
　さらなる態様において、本発明は、レプチン抵抗性の改善、および／または、レプチン抵抗性に関連する疾患の処置および／または予防の方法であって、それを必要とする対象に治療上有効量の上記式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
　さらなる態様において、レプチン抵抗性に関連する疾患は、代謝障害、肥満、過食症、脂肪肝、糖尿病または脂質異常症である。
　本発明の化合物は、レプチン抵抗性を改善することができる。従って、本発明の化合物は、これまでに知られていない新たな作用機序により、代謝障害、肥満、過食症、脂肪肝、糖尿病または脂質異常症などのレプチン抵抗性に関連する疾患を処置および／または予防し得る。
図１は、化合物５７および化合物３２の、野生型およびレプチン過剰発現トランスジェニック（ＬｅｐＴｇ）マウスにおける高脂肪食下での体重増加抑制作用および摂食抑制作用を示す。 図２は、化合物５７および化合物３２の、野生型およびＬｅｐＴｇマウスにおける高脂肪食下での脂肪組織重量、肝臓重量および肝臓中性脂肪含量増加抑制作用を示す。 図３は、化合物５７および化合物３２の、野生型およびＬｅｐＴｇマウスにおける高脂肪食下でのインスリン抵抗性改善作用を示す。 図４は、化合物５７および化合物３２の、野生型およびＬｅｐＴｇマウスにおける高脂肪食下での脂質代謝改善作用を示す。 図５は、化合物５７および化合物３２の、レプチン欠損ｏｂ／ｏｂマウスにおける体重および摂食量に対する効果を示す。 図６は、化合物５７および化合物３２の、レプチン欠損ｏｂ／ｏｂマウスにおける脂肪組織重量、肝臓重量および肝臓中性脂肪含量に対する効果を示す。 図７は、化合物５７および化合物３２の、レプチン欠損ｏｂ／ｏｂマウスにおけるインスリン抵抗性に対する効果を示す。 図８は、化合物５７および化合物３２の、レプチン欠損ｏｂ／ｏｂマウスにおける脂質代謝に対する効果を示す。 図９は、化合物５７および化合物３２の、脂肪萎縮症モデルマウスにおける体重および摂食量に対する効果を示す。 図１０は、化合物５７および化合物３２の、脂肪萎縮症モデルマウスにおける脂肪組織重量、肝臓重量および肝臓中性脂肪含量に対する効果を示す。 図１１は、化合物５７および化合物３２の、脂肪萎縮症モデルマウスにおけるインスリン抵抗性に対する効果を示す。 図１２は、化合物５７および化合物３２の、脂肪萎縮症モデルマウスにおける脂質代謝に対する効果を示す。 図１３は、化合物５７および化合物３２の、食事誘導性肥満マウスにおける体重減少作用を示す。 図１４は、化合物５７および化合物３２の、食事誘導性肥満マウスにおける摂食抑制作用を示す。 図１５は、化合物５７および化合物３２の、食事誘導性肥満マウスにおける脂肪組織減少作用を示す。 図１６は、化合物５７および化合物３２の、食事誘導性肥満マウスにおける肝臓重量減少作用を示す。 図１７は、化合物５７および化合物３２の、食事誘導性肥満マウスにおける糖代謝改善作用を示す。 図１８は、化合物５７および化合物３２の、食事誘導性肥満マウスにおける脂質代謝改善作用を示す。 図１９は、化合物５７および化合物３２の、野生型ラットにおける高脂肪食下での体重増加抑制作用を示す。 図２０は、化合物５７および化合物３２の、野生型ラットにおける高脂肪食下でのインスリン抵抗性改善作用を示す。 図２１は、化合物５７および化合物３２の、Lepmkyo／Lepmkyoラットにおける体重に対する効果を示す。 図２２は、化合物５７および化合物３２の、Lepmkyo／Lepmkyoラットにおけるインスリン抵抗性に対する効果を示す。 図２３は、化合物５７および化合物３２の、脂肪萎縮症モデルラットにおける体重に対する効果を示す。 図２４は、化合物５７および化合物３２の、脂肪萎縮症モデルラットにおけるインスリン抵抗性に対する効果を示す。 図２５は、化合物５７および化合物３２の、食事誘導性肥満ラットにおける体重減少作用を示す。 図２６は、化合物５７および化合物３２の、食事誘導性肥満ラットにおける脂肪組織重量減少作用を示す。 図２７は、化合物５７および化合物３２の、食事誘導性肥満ラットにおけるインスリン抵抗性改善作用を示す。 図２８は、化合物５７および化合物３２の、食事誘導性肥満ラットにおける脂質代謝改善作用を示す。
定義
　特に具体的な定めのない限り、本明細書で使用される用語は、有機化学、医学、薬学、分子生物学、微生物学等の分野における当業者に一般に理解されるとおりの意味を有する。以下にいくつかの本明細書で使用される用語についての定義を記載するが、これらの定義は、本明細書において、一般的な理解に優先する。
　「アルキル」は、１～１０個の炭素原子、好ましくは１～６個の炭素原子を有する、１価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。アルキルは、例えば直鎖および分枝鎖ヒドロカルビル基、例えばメチル（ＣＨ３－）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２－）、ｎ－プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２－）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ－）、ｎ－ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２－）、ｓｅｃ－ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ－）、ｔ－ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ－）、ｎ－ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）およびネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２－）を意味するが、これらに限定されない。
　基の接頭語「置換」は、当該基の１個以上の水素原子が、同一または異なる指定する置換基によって置換されていることを意味する。
　「アルキレン」は、１～１０個の炭素原子、好ましくは１～６個の炭素原子を有する、２価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。アルキリデン基およびアルキレン基は、分枝鎖および直鎖ヒドロカルビル基を含む。
　「アルコキシ」は、－Ｏ－アルキル（ここで、アルキルは本明細書に定義されている）の基を意味する。アルコキシは、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシおよびｎ－ペントキシを含む。
　「アルキルチオ」は、－Ｓ－アルキル（ここで、アルキルは本明細書に定義されている）の基を意味する。アルキルチオは、例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ－プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ－ブチルチオ、ｔ－ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオおよびｎ－ペンチルチオを含む。
　「アリール」または「Ａｒ」は１個の環（例えばフェニル）または複数の環（例えばナフチル、フルオレニルまたはアントリル）を有する６～１４個の炭素原子の１価芳香族性炭素環式基を意味する。アリール基は、典型的には、フェニル、ナフチルおよびフルオレニルを含む。
　「アリールオキシ」は、－Ｏ－アリール（ここで、アリールは本明細書に定義されている）の基を意味し、例えばフェノキシおよびナフトキシを含む。
　「シアノ」は、－ＣＮの基を意味する。
　「オキソ」は原子（＝Ｏ）を意味する。
　「カルボキシル」または「カルボキシ」は－ＣＯＯＨまたはその塩を意味する。
　「カルボキシエステル」は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル（ここで、アルキルは本明細書に定義されている）の基を意味する。
　「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
　「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は－ＯＨの基を意味する。
　「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」は、相互に交換可能なように使用され、１個の環または縮合架橋およびスピロ環式環系を含む複数縮合環を有し、環内に窒素、硫黄または酸素から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、縮合環系において、１個以上の環がシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得る、飽和、部分飽和または不飽和基（芳香族性ではない）を意味する。ただし、結合点は非芳香ヘテロ環を介する。１つの態様において、ヘテロシクリルの窒素および／または硫黄原子は所望により酸化されてＮ－オキシド、スルフィニル、スルホニル基を生じてもよい。ヘテロシクロアルキルは、例えば、モルホリニルを含む。
　「ヘテロアリール」は、環内に１～１２個の炭素原子と、酸素、窒素および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する芳香族性基を意味する。かかるヘテロアリール基は、単環式（例えばピリジルまたはフリル）であるか、または、多環式（例えばインドリジニル、ベンゾチエニルまたはジベンゾチエニル）であってよく、多環式ヘテロアリールは、環内に、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを有し得る。１つの態様において、ヘテロアリール基の窒素および／または硫黄環原子を、所望により酸化して、Ｎ－オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニルまたはスルホニル基を得ることができる。ヘテロアリールは、例えば、フラニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、カルバゾール、ベンゾチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジル、キノリル、イソキノリル、チアントレニル、フェノキサチイチル、フェノチアジル、またはフェノキサジルを含む。
　特に定めのない限り、本明細書において明示的に定義されていない置換基の命名法は、官能基の末端部分を命名し、次いで結合点に向かって隣接する官能基を命名して行う。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」は、（アリール）－（アルキル）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－を意味する。
　上記定義は許容されない置換パターン（例えば５個のフルオロ基で置換されたメチル）を含むことを意図しないと理解される。かかる許容されない置換パターンは、当業者に周知である。
　「化合物」は、本明細書において使用するとき、本明細書に記載の式（Ｉ）に含まれる化合物、および式（Ｉ）の具体的な化合物、ならびにそれらのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩または溶媒和物を意味する。該用語はさらに、化合物または化合物群の立体異性体および互変異性体を含む。
　化合物の「溶媒和物」は、化学量論または非化学量論量の溶媒と結合した上記定義の化合物を意味する。溶媒和物は、式（Ｉ）の化合物のオキシド、エステル、プロドラッグまたは薬学的に許容される塩の溶媒和物を含む。溶媒は、揮発性であり、非毒性でありそして／または痕跡量でヒトへの投与に許容される。例えば、溶媒和物は水和物およびアルコール和物を含む。好適な溶媒和物は水和物を含む。
　「立体異性体」は、１個以上の立体中心のキラリティーが異なる化合物を意味する。立体異性体はエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。式（Ｉ）の化合物およびその何れかの薬学的に許容される塩、エステル、オキシドおよびプロドラッグは、非対称的に置換された炭素原子を含んでいる場合がある。かかる非対称的に置換された炭素原子は、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび（Ｒ）－または（Ｓ）－型のような絶対立体化学として定義され得る他の立体異性形態で存在する化合物をもたらし得る。その結果、化合物のすべてのかかる可能な異性体、それらの光学的に純粋な形態における個々の立体異性体、それらの混合物、ラセミ混合物（またはラセミ体）、ジアステレオマーの混合物ならびに１個のジアステレオマーが意図される。用語「Ｓ」および「Ｒ」立体配置は、本明細書において使用するとき、IUPAC 1974 RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY, Pure Appl. Chem. 45:13 30 (1976) によって定義されるとおりである。
　「互変異性体」は、エノールケトおよびイミンエナミン互変異性体のようなプロトンの位置が異なる、化合物の別の形態または環－ＮＨ－基および環＝Ｎ－基の両方と結合した環原子を含むヘテロアリール基の互変異性型、例えばピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾールを意味する。
　「薬学的に許容される塩」は当該技術分野で周知の多様な有機および無機対イオンに由来する薬学的に許容される塩を意味し、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびテトラアルキルアンモニウムとの塩、ならびに有機もしくは無機酸との塩、例えば塩酸、臭化水素酸、酒石酸、メシル酸、酢酸、マレイン酸およびオキサル酸との塩を含む。化合物の薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物のオキシド、エステルまたはプロドラッグの塩を含む、薬学的に許容される塩を意味する。
　本明細書において使用するとき、用語「薬学的に許容される塩」は、式（Ｉ）の化合物の非毒性酸またはアルカリ土類金属塩を含む。これらの塩は、式（Ｉ）の化合物の最終単離および精製中にインサイチュで、あるいは塩基もしくは酸官能基と好適な有機もしくは無機酸もしくは塩基を別に、それぞれ反応させて製造することができる。代表的な塩は：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ブチル酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、オキサル酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩を含むが、これらに限定されない。また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭素化物およびヨウ化物のようなアルキルハライド；ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸のようなジアルキル硫酸、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭素化物およびヨウ化物のような長鎖ハライド、ベンジルおよびフェネチルの塩化物のようなアラルキルハライドならびに他のもののような反応剤で４級化されていてもよい。それによって、水または油に溶解または分散する生成物が得られる。
　薬学的に許容される酸付加塩を形成するために使用することができる酸の例は、塩酸、硫酸およびリン酸のような無機酸およびシュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸を含む。塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物の最終単離および精製中にインサイチュで、あるいはカルボン酸基と好適な塩基、例えば薬学的に許容される金属カチオンのヒドロキシド、カルボネートもしくはビカルボネートまたはアンモニア、または有機第１級、第２級もしくは第３級アミンとを別に反応させて製造することができる。薬学的に許容される塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属のカチオン、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムの塩等、ならびに非毒性アンモニウム、第４級アンモニウムおよびアミンのカチオン、例えば限定されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を含むが、これらに限定されない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンは、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等を含む。
　本明細書において使用するとき、用語「オキシド」は、ヘテロアリール基の窒素および／または硫黄環原子が酸化され、Ｎ－オキシド、スルフィニルまたはスルホニルを形成しているものを意味する。
　本明細書において使用するとき、用語「エステル」は、インビボで加水分解されるエステルを意味し、人体で容易に分解されて親化合物またはその塩を放出するものを含む。好適なエステル基は例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸に由来するもの（ここで、各アルキルまたはアルケニル基は有利には６個以下の炭素原子を有する）を含む。具体的なエステルの例は、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、ブチル酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルを含む。
　用語「プロドラッグ」は、本明細書において使用するとき、合理的な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー性応答等なくヒトまたは動物の組織と接触させて使用するのに適した、合理的な利益／危険比で釣り合った、そして意図した使用に有効な化合物のプロドラッグ、ならびに可能であれば本発明の化合物の双性イオン形態を意味する。プロドラッグは、インビボで速やかに、例えば血中で加水分解によって変換されて、上記式の親化合物をもたらす化合物である。一般的な説明はT. Higuchi and V. Stella, Pro drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium SeriesおよびEdward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に記載されている（いずれも参照により本明細書に引用する）。
　式（Ｉ）の化合物またはその何れかの薬学的に許容される塩、エステル、オキシドおよびプロドラッグがヒトまたは動物体または細胞における代謝によって、インビボで処理されて代謝産物を生じ得ることが当業者には明らかであろう。用語「代謝産物」は、本明細書において使用するとき、親化合物の投与後、対象において生産される何れかの式の誘導体を意味する。誘導体は、多様な対象における生化学的変換、例えば酸化、還元、加水分解または結合によって親化合物から生産されてよく、例えばオキシドおよび脱メチル化誘導体を含む。本発明の化合物の代謝産物は、当該技術分野で既知の日常的な技術を用いて同定することができる。例えば Bertolini, G. et al., J. Med. Chem. 40:2011 2016 (1997)； Shan, D. et al., J. Pharm. Sci. 86(7):765 767； Bagshawe K., Drug Dev. Res. 34:220 230 (1995)； Bodor, N., Advances in Drug Res. 13:224 331 (1984)； Bundgaard, H., Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985)；およびLarsen, I. K., Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991) を参照されたい。式（Ｉ）の化合物またはそれらの何れかの薬学的に許容される塩、エステル、オキシドおよびプロドラッグの代謝産物である個々の化合物は、本発明の態様に含まれると理解されるべきである。
　ある実施態様において、本発明の化合物は、Ｒ１が、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロ置換アルキル、アリール、ハロまたはアルキル置換アリール、アルコキシ、ヒドロキシまたはカルボキシ置換アルコキシ、アリールオキシ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）－アルキル、Ｃ（Ｏ）－アリール、Ｃ（Ｏ）－アルキレン－カルボキシル、Ｃ（Ｏ）－アルキレン－カルボキシエステル、シアノ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール置換アルコキシから成る群から選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、Ｒ２が、水素、アルキル、フェニルまたはピリジルである、式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
　ある実施態様において、本発明の化合物は、Ｒ１が、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロ置換アルキル、アリール、ハロまたはアルキル置換アリール、アルコキシ、ヒドロキシまたはカルボキシ置換アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）－アルキル、Ｃ（Ｏ）－アリール、Ｃ（Ｏ）－アルキレン－カルボキシル、Ｃ（Ｏ）－アルキレン－カルボキシエステル、シアノ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール置換アルコキシから成る群から独立に選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい、フェニルである、式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
　ある実施態様において、本発明の化合物は、Ｒ１が、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロ置換アルキル、アリール、ハロまたはアルキル置換アリール、アルコキシ、ヒドロキシまたはカルボキシ置換アルコキシ、アリールオキシ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）－アルキル、Ｃ（Ｏ）－アリール、Ｃ（Ｏ）－アルキレン－カルボキシル、Ｃ（Ｏ）－アルキレン－カルボキシエステル、シアノ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール置換アルコキシから成る群から独立に選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい、フェニルである、式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
　ある実施態様において、本発明の化合物は、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロ置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ハロまたはアルキル置換フェニル、ピリジル、およびモルホリニルから成る群から独立に選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
　ある実施態様において、本発明の化合物は、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロ置換アルキル、アルコキシ、フェニル、ハロまたはアルキル置換フェニル、ピリジル、およびモルホリニルから成る群から独立に選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
　ある実施態様において、本発明の化合物は、Ｒ１が、ハロ、アルキル、ハロ置換アルキル、アルコキシおよびアルキルチオから成る群から独立に選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
　ある実施態様において、本発明の化合物は、Ｒ１が、ハロおよびアルキルから成る群から独立に選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
　ある実施態様において、本発明の化合物は、Ｒ１が、ハロおよびアルキルにより置換されているフェニルである、式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
　ある実施態様において、本発明の化合物は、Ｒ１が、フルオロおよびメチルにより置換されているフェニルである、式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
　ある実施態様において、本発明の化合物は、Ｒ１が、ハロ、オキソおよびアルキルから成る群から独立に選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい、ナフチル、フルオレニル、フラニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、カルバゾール、ベンゾチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジル、キノリル、イソキノリル、チアントレニル、フェノキサチイチル、フェノチアジル、またはフェノキサジルである、式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
　ある実施態様において、本発明の化合物は、Ｒ１が、ハロおよびアルキルから成る群から独立に選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい、ナフチル、フラニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、カルバゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジル、キノリル、イソキノリル、チアントレニル、フェノキサチイチル、フェノチアジル、またはフェノキサジルである、式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
　ある実施態様において、本発明の化合物は、Ｒ１が、ハロおよびアルキルから成る群から独立に選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい、ナフチル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、インドリル、カルバゾール、ベンゾチアゾール、キノリル、イソキノリル、チアントレニル、フェノキサチイチル、フェノチアジル、またはフェノキサジルである、式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
　ある実施態様において、本発明の化合物は、Ｒ１が、ハロおよびアルキルから成る群から独立に選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい、ナフチル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、インドリル、カルバゾール、キノリル、イソキノリル、チアントレニル、フェノキサチイチル、フェノチアジル、またはフェノキサジルである、式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
　ある実施態様において、本発明の化合物は、Ｒ１が、ハロおよびアルキルから成る群から独立に選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、またはチアントレニルである、式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
　ある実施態様において、本発明の化合物は、Ｒ１が、ハロおよびアルキルから成る群から独立に選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、カルバゾール、ベンゾチアゾール、またはチアントレニルである、式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
　ある実施態様において、本発明の化合物は、Ｒ１が、ハロおよびアルキルから成る群から独立に選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、またはチアントレニルである、式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
　ある実施態様において、本発明の化合物は、Ｒ１が、ハロおよびアルキルから成る群から独立に選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよいベンゾチオフェニルまたはジベンゾチオフェニルである、式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
　ある実施態様において、本発明の化合物は、Ｒ１が、ハロおよびアルキルから成る群から独立に選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよいジベンゾチオフェニルである、式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
　ある実施態様において、本発明の化合物は、Ｒ１が、非置換のベンゾチオフェニルまたはジベンゾチオフェニルである、式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
　ある実施態様において、本発明の化合物は、Ｒ１が、非置換のジベンゾチオフェニルである、式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
　ある実施態様において、本発明の化合物は、Ｒ２が水素、ハロまたはアルキルである、式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
　ある実施態様において、本発明の化合物は、Ｒ２が水素またはアルキルである、式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
　ある実施態様において、本発明の化合物は、Ｒ２が水素である、式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
　ある実施態様において、本発明の化合物は、次の表１に記載の化合物１～７６から選択される化合物、またはその遊離型、オキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
　ある実施態様において、本発明の化合物は、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 の化合物（上記表１の化合物３２）またはその遊離型、オキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特にそのナトリウム塩である。
　ある実施態様において、本発明の化合物は、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 の化合物（上記表１の化合物５７）またはその遊離型、オキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特にそのナトリウム塩である。
　式（Ｉ）の化合物、特に、化合物番号１～７６の化合物の合成方法は、国際公開第２０１２／０１４９９４号および国際公開第２０１２／０４３８９１号に詳細に記載されている。これらの文献の全体を出典明示により本明細書の一部とする。
投与および医薬組成物
　本発明のある実施態様では、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独でまたはさらなる薬剤とともに含み、ヒトまたは動物対象への投与に適した薬学的に許容される担体を含む、レプチン抵抗性の改善用、および／または、レプチン抵抗性に関連する疾患の処置および／または予防用の医薬組成物が提供される。
　本発明のある実施態様では、レプチン抵抗性の改善用、および／または、レプチン抵抗性に関連する疾患の処置および／または予防用の医薬組成物を製造するための、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
　本発明のある実施態様では、レプチン抵抗性の改善、および／または、レプチン抵抗性に関連する疾患の処置および／または予防の方法であって、それを必要とするヒトまたは動物対象に治療上有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
　本発明に関して、「レプチン抵抗性」は、循環血中のレプチンが食欲および／または体重増加を抑制し、かつ／または、エネルギー消費を促進する能力が低下している状態を意味する。本発明に関して、「レプチン抵抗性の改善」は、レプチン抵抗性の誘導を防止すること、並びに、レプチン抵抗性を緩和、低減および／または排除することを意味する。
　本発明に関して、「レプチン抵抗性に関連する疾患」は、レプチン抵抗性の改善により処置および／または予防し得る疾患を意味し、例えば、メタボリックシンドローム、高血糖症、高インスリン血症、インスリン抵抗性またはグルコース不耐性などの代謝障害、真性糖尿病、妊娠糖尿病、インスリン依存型糖尿病またはインスリン非依存型糖尿病などの糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症または糖尿病性神経障害などの糖尿病合併症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、食後の血漿トリグリセリド濃度の上昇、低アルファリポ蛋白血症または複合型高脂血症などの脂質異常症、肥満、過食症、脂肪肝が含まれるが、これらに限定されない。
　対象の疾患に関して用いる用語「予防する」または「予防」は、罹患しやすいかまたは疾患の症状を未だ示していない対象における疾患発症の予防を意味する。対象の疾患に関して用いる用語「処置する」または「処置」は、１）疾患の阻止またはその進行の停止；または２）疾患の寛解または退行の発生を意味する。
　本明細書で使用するとき、用語「対象」は、動物を表す。典型的には、動物は、哺乳動物である。対象は、また、例えば、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類などを含む。ある実施態様では、対象は霊長類である。他の実施態様では、対象はヒトである。また他の実施態様では、対象は愛玩動物、特にイヌまたはネコである。
　一般に、本発明の化合物は治療上有効量で、同様の有用性を提供する薬剤のための何れかの許容される投与形態で投与される。実際の化合物、すなわち有効成分の量は、処置する疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、使用する化合物の能力、投与経路および形態ならびに他の要因のような多くの要因に依存する。本発明の化合物は１日１回以上、例えば、１日３回または４回投与することができる。すべてのこれらの要因は、担当臨床医の技術範囲内である。
　担体物質と組み合わせて単剤形態を製造することができる有効成分の量は、処置される宿主および具体的な投与形態によって変化する。しかし、何れかの具体的な対象のための具体的な用量レベルは、使用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬剤の組合せおよび治療を行う具体的な疾患の重症度を含む多様な要因に基づくと理解される。ある状況での治療上有効量は、日常的な実験によって容易に決定することができ、通常の臨床医の技術および判断の範囲内である。
　一般に、治療上有効量は、１回または分割用量として宿主に投与される合計１日用量として、例えば約０.００１～約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、あるいは約１.０～約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量であり得る。単位投与組成物は、１日用量を構成するために、その約数の量を含んでいてもよい。
　好適な薬学的に許容される担体または希釈剤は、例えばプロセッシング剤および薬剤送達修飾剤および促進剤、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点ワックス、イオン交換樹脂等、ならびにそれらの１種以上の組合せを含む。液体および半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび多様な油、例えば石油、動物、植物または合成起源のもの、例えばピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等から選択することができる。ある実施態様において、とくに注射液のための液体担体は、水、食塩水、水性デキストロースおよびグリコールを含む。他の好適な薬学的に許容される賦形剤は、"Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Pub. Co., New Jersey (1991) に記載されている。
　製剤の選択は、薬剤投与形態および薬剤物質の生物学的利用能のような多様な要因に基づく。該薬剤は次の経路の何れか一つまたは２つ以上の組合せによって医薬組成物として投与することができる：経口、全身（例えば経皮、鼻腔内または座薬によって）、または非経腸（例えば筋肉内、静脈内または皮下）投与。例示的な投与方法は、疾患の程度によって調節し得る簡便な１日投与レジメンを用いた経口投与である。組成物は錠剤、ピル、カプセル剤、半固体、粉末、徐放製剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾルまたは他の適切な組成物の何れかの形態を取り得る。他の投与方法は、呼吸管に直接治療剤を送達するような吸入投与である（米国特許５,６０７,９１５参照）。局所投与はまた、経皮パッチまたはイオン泳動デバイスのような経皮投与の使用も含む。用語「非経腸」は、本明細書において使用するとき、皮下注射、静脈内、腹腔内、筋肉内、胸骨内注射または輸液技術を含む。
　注射製剤、例えば滅菌注射水性または油性懸濁液は、既知の技術によって、好適な分散剤または湿潤剤または懸濁剤を用いて製剤することができる。滅菌注射製剤はまた、非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒の滅菌注射液または懸濁液、例えば１，３－プロパンジオール溶液であってもよい。使用することができる許容されるビークルおよび溶媒は、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌固定油が溶媒または分散媒として簡便に使用される。この目的で、合成モノまたはジグリセリドを含むあらゆる等級の固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射製剤において使用できる。
　薬剤の直腸投与用の座薬は、薬剤と、常温で固体であるが、直腸温度で液体であり、従って直腸で融解して薬剤を放出する好適な非刺激性賦形剤、例えばココアバターおよびポリエチレングリコールを混合して製造することができる。
　経口投与用固体投与形態は、カプセル剤、錠剤、ピル、粉末および顆粒を含み得る。かかる固体投与形態において、活性化合物は少なくとも１種の不活性希釈剤、例えばショ糖、ラクトースまたはデンプンと混合してもよい。かかる投与形態はまた、通常実施されているとおり、不活性希釈剤以外の添加物、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤が含まれていてもよい。カプセル剤、錠剤およびピルの場合、該投与形態は緩衝化剤を含んでいてもよい。錠剤およびピルはさらに、腸溶コーティングで製造されていてもよい。
　経口投与用液体投与形態は、水のような当該技術分野において通常使用される不活性希釈剤を含む薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含んでいてもよい。かかる組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、シクロデキストリンおよび甘味剤、風味剤および芳香剤のようなアジュバントを含んでいてもよい。
　本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与することができる。当該技術分野において知られているとおり、リポソームは一般に、リン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは水性媒体に分散したモノまたはマルチラメラ水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができるあらゆる非毒性の、生理的に許容され、代謝され得る脂質が使用され得る。リポソーム形態の本組成物は、安定化剤、保存剤、賦形剤等を含んでいてもよい。脂質の例は、天然および合成リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成する方法は当該技術分野において既知である。例えばPrescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.W., p. 33 et seq. (1976) を参照されたい。
　圧縮ガスを用いて、本発明の化合物をエアロゾル形態に分散させることができる。この目的に好適な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素等である。他の好適な医薬賦形剤およびそれらの製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990) に記載されている。
　吸入による送達のために、本化合物は溶液、懸濁液、エアロゾルプロペラントまたは乾燥粉末として製剤して、投与のための好適なディスペンサーに充填することができる。多様なタイプの医薬吸入デバイス、ネブライザー、吸入器、一定用量吸入器（ＭＤＩ）および乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）が存在する。ネブライザーデバイスは、対象の呼吸管に運搬される霧として治療剤（これは液体形態で製剤される）を噴霧する、高速気流を生み出す。ＭＤＩは典型的に、圧縮ガスにパッケージされた製剤である。作動すると該デバイスは圧縮ガスによって所定量の治療剤を放出し、従って一定量の化合物を投与する信頼される方法である。ＤＰＩは、該デバイスによって対象の呼吸気流中に分散させることができる自由に流動する粉末の形態の治療剤を放出する。自由に流動する粉末を得るために、治療剤はラクトースのような賦形剤と製剤される。一定量の治療剤がカプセル形態で蓄えられており、動作毎に放出される。
　本発明による化合物は、単独で、または、必要であれば、他の有効成分と組み合わせて使用できる。従って、本発明の医薬組成物は、さらに、特にレプチン抵抗性に関連する疾患の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含み得る。
　本発明に関して、成分を「組み合わせて使用する」または「併用する」ことは、全成分を含有する投薬形の使用および各成分を別個に含有する組合せの使用のみならず、それらが同じ疾患の予防および／または処置に使用される限り、各成分を同時に、または、いずれかの成分を遅延して投与することも意味する。２種またはそれ以上のさらなる有効成分を組み合わせて使用することも可能である。
　組み合わせに適する有効成分は、例えば、脂質代謝を調節する有効成分、抗糖尿病薬、降圧剤、灌流増強および／または抗血栓剤、抗酸化剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ｐ３８－キナーゼ阻害剤、ＮＰＹアゴニスト、オレキシンアゴニスト、食欲低下薬、ＰＡＦ－ＡＨ阻害剤、消炎薬（ＣＯＸ阻害剤、ＬＴＢ４－受容体アンタゴニスト）、鎮痛薬、例えば、アスピリン、抗うつ剤および他の向精神薬、特に、脂質代謝を調節する有効成分、抗糖尿病薬、降圧剤、抗血栓剤である。組み合わせに特に適する有効成分は、レプチンなどのレプチン受容体アゴニストである。
　脂質代謝を調節する有効成分には、例えば、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンなどのスタチン類）、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ発現阻害剤、スクアレン合成阻害剤（例えば、ＢＭＳ－１８８４９４またはＴＡＫ－４７５）、ＡＣＡＴ阻害剤（例えば、アバシミブ、メリナミド、パクチミブ、エフルシミブまたはＳＭＰ－７９７）、ＬＤＬ受容体誘導剤、コレステロール吸収阻害剤（例えば、エゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシド）、ポリマー性胆汁酸吸着剤（例えば、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム、CholestaGel またはコレスチミド）、胆汁酸再吸収阻害剤（例えば、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ－７８０６、Ｓ－８９２１、ＡＫ－１０５、ＢＡＲＩ－１７４１、ＳＣ－４３５またはＳＣ－６３５）、ＭＴＰ阻害剤（例えば、イムプリタピド、ＢＭＳ－２０１０３８、Ｒ－１０３７５７またはＪＴＴ－１３０）、リパーゼ阻害剤（例えば、オーリスタット）、ＬｐＬ活性化剤、フィブラート類、ナイアシン受容体アゴニスト（ナイアシン、アシピモックス、アシフランまたはラデコール）、ＣＥＴＰ阻害剤（例えば、ダルセトラピブ、ＢＡＹ６０－５５２１、アナセトラピブまたはＣＥＴＰワクチン）、ＰＰＡＲ－αアゴニスト（例えば、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラートなどのフィブラート類、ＧＷ７６４７、ロイコトリエンＢ４、オレイルエタノールアミド、テトラデシルチオ酢酸、ＷＹ－１４６４３、ＧＷ６４７１およびＭＫ－８８６）、ＰＰＡＲ－γアゴニスト（例えば、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンなどのチアゾリジンジオン類）、ＰＰＡＲ－δアゴニスト（例えば、ＧＷ－５０１５１６またはＢＡＹ６８－５０４２）、ＲＸＲモジュレーター、ＦＸＲモジュレーター、ＬＸＲモジュレーター、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬（例えば、Ｄ－サイロキシンまたは３,５,３'－トリヨードサイロニン（Ｔ３））、ＡＴＰクエン酸塩リアーゼ阻害剤、Ｌｐ（ａ）アンタゴニスト、カンナビノイド受容体１アンタゴニスト（例えば、リモナバンまたはＳＲ－１４７７７８）、レプチン受容体アゴニスト（例えば、レプチン）、ボンベシン受容体アゴニスト、ヒスタミン受容体アゴニストおよび抗酸化剤／ラジカル捕捉剤（例えば、プロブコール、ＡＧＩ－１０６７、ＢＯ－６５３またはＡＥＯＬ－１０１５０）が含まれる。
　抗糖尿病薬は、インスリンおよびインスリン誘導体並びに経口で有効な低血糖有効成分を意味すると理解される。ここで、インスリンおよびインスリン誘導体には、動物、ヒトまたは生物工学的起源のインスリンおよびそれらの混合物の両方が含まれる。経口で有効な低血糖有効成分には、スルホニルウレア類（例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジドまたはグリクラジド）、ビグアナイド類（例えば、メトホルミン）、メグリチニド誘導体（例えば、レパグリニドまたはナテグリニド）、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、ミグリトールまたはアカルボース）およびＰＰＡＲ－ガンマアゴニストが含まれる。また、抗糖尿病薬には、例えば、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジン、ダパグリフロジンおよびトホグリフロジン）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶの阻害剤（ＤＰＰ－ＩＶ阻害剤）（例えば、シタグリプチンおよびビルダグリプチン）、オキサジアゾリジノン類、チアゾリジンジオン類、ＧＬＰ１受容体アゴニスト、グルカゴンアンタゴニスト、インスリン増感剤、ＣＣＫ１受容体アゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓の酵素の阻害剤、グルコース取り込みのモジュレーターおよびカリウムチャネル開口固定薬の群からのもの、例えば国際公開第９７／２６２６５号および国際公開第９９／０３８６１号に開示のものが含まれる。
　降圧剤には、例えば、カルシウム拮抗薬（例えば、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼム）、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト（例えば、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、エンブサルタン、オルメサルタンまたはテルミサルタン）、ＡＣＥ阻害剤（例えば、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル、ペリンドプリルまたはトランドプリル）、レニン阻害剤、ベータ受容体遮断薬（例えば、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロール）、アルファ受容体遮断薬（例えば、プラゾシン）、利尿剤（例えば、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロロメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロフェナミド、メタゾラミド、グリセロール、イソソルビド、マンニトール、アミロライドまたはトリアムテレン）、アルドステロンまたは鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト（例えば、スピロノラクトンまたはエプレレノン）、ＥＣＥ阻害剤、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤およびバソペプチダーゼ阻害剤の群からのものが含まれる。
　抗血栓剤には、例えば、血小板凝集阻害剤（例えば、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモール）、トロンビン阻害剤（例えば、キシメラガトラン、メラガトラン、ダビガトラン、ビバリルジンまたはクレキサン）、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト（例えば、チロフィバンまたはアブシキシマブ）、Ｘａ因子阻害剤（例えば、リバロキサバン、ＤＵ－１７６ｂ、アピキサバン、オタミキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ＰＭＤ－３１１２、ＹＭ－１５０、ＫＦＡ－１９８２、ＥＭＤ－５０３９８２、ＭＣＭ－１７、ＭＬＮ－１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ－１２６５１２またはＳＳＲ－１２８４２８）、ヘパリンもしくは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体、ビタミンＫアンタゴニスト（例えば、クマリン）および抗凝血剤が含まれる。
　本発明は、また、脂質代謝の改善用、および／または、脂肪肝の処置および／または予防用の、式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 〔式中、
　Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロ置換アルキル、アリール、ハロまたはアルキル置換アリール、アルコキシ、ヒドロキシまたはカルボキシ置換アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）－アルキル、Ｃ（Ｏ）－アリール、Ｃ（Ｏ）－アルキレン－カルボキシル、Ｃ（Ｏ）－アルキレン－カルボキシエステル、シアノ、オキソ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール置換アルコキシから成る群から選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル、フェニルまたはピリジルである〕
の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および、それらを含む医薬組成物を提供する。
　本発明に関して、「脂質代謝の改善」は、血中の総コレステロール濃度、ＨＤＬコレステロール濃度、ＬＤＬコレステロール濃度、遊離脂肪酸濃度および／または中性脂肪濃度が正常値から逸脱するのを防止すること、並びに、正常値から逸脱した血中の総コレステロール濃度、遊離脂肪酸濃度および／または中性脂肪濃度を正常値にすることを意味する。
　上記発明のある実施態様では、本発明の化合物は、Ｒ１が、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロ置換アルキル、アリール、ハロまたはアルキル置換アリール、アルコキシ、ヒドロキシまたはカルボキシ置換アルコキシ、アリールオキシ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）－アルキル、Ｃ（Ｏ）－アリール、Ｃ（Ｏ）－アルキレン－カルボキシル、Ｃ（Ｏ）－アルキレン－カルボキシエステル、シアノ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール置換アルコキシから成る群から選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、Ｒ２が、水素、アルキル、フェニルまたはピリジルである、式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
　上記発明のある実施態様では、本発明の化合物は、Ｒ１が、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロ置換アルキル、アリール、ハロまたはアルキル置換アリール、アルコキシ、ヒドロキシまたはカルボキシ置換アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）－アルキル、Ｃ（Ｏ）－アリール、Ｃ（Ｏ）－アルキレン－カルボキシル、Ｃ（Ｏ）－アルキレン－カルボキシエステル、シアノ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール置換アルコキシから成る群から独立に選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい、フェニルである、式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
　上記発明のある実施態様では、本発明の化合物は、Ｒ１が、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロ置換アルキル、アリール、ハロまたはアルキル置換アリール、アルコキシ、ヒドロキシまたはカルボキシ置換アルコキシ、アリールオキシ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）－アルキル、Ｃ（Ｏ）－アリール、Ｃ（Ｏ）－アルキレン－カルボキシル、Ｃ（Ｏ）－アルキレン－カルボキシエステル、シアノ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール置換アルコキシから成る群から独立に選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい、フェニルである、式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
　上記発明のある実施態様では、本発明の化合物は、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロ置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ハロまたはアルキル置換フェニル、ピリジル、およびモルホリニルから成る群から独立に選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
　上記発明のある実施態様では、本発明の化合物は、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロ置換アルキル、アルコキシ、フェニル、ハロまたはアルキル置換フェニル、ピリジル、およびモルホリニルから成る群から独立に選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
　上記発明のある実施態様では、本発明の化合物は、Ｒ１が、ハロ、アルキル、ハロ置換アルキル、アルコキシおよびアルキルチオから成る群から独立に選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
　上記発明のある実施態様では、本発明の化合物は、Ｒ１が、ハロおよびアルキルから成る群から独立に選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
　上記発明のある実施態様では、本発明の化合物は、Ｒ１が、ハロおよびアルキルにより置換されているフェニルである、式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
　上記発明のある実施態様では、本発明の化合物は、Ｒ１が、フルオロおよびメチルにより置換されているフェニルである、式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
　上記発明のある実施態様では、本発明の化合物は、Ｒ１が、ハロ、オキソおよびアルキルから成る群から独立に選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい、ナフチル、フルオレニル、フラニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、カルバゾール、ベンゾチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジル、キノリル、イソキノリル、チアントレニル、フェノキサチイチル、フェノチアジル、またはフェノキサジルである、式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
　上記発明のある実施態様では、本発明の化合物は、Ｒ１が、ハロおよびアルキルから成る群から独立に選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい、ナフチル、フラニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、カルバゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジル、キノリル、イソキノリル、チアントレニル、フェノキサチイチル、フェノチアジル、またはフェノキサジルである、式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
　上記発明のある実施態様では、本発明の化合物は、Ｒ１が、ハロおよびアルキルから成る群から独立に選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい、ナフチル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、インドリル、カルバゾール、ベンゾチアゾール、キノリル、イソキノリル、チアントレニル、フェノキサチイチル、フェノチアジル、またはフェノキサジルである、式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
　上記発明のある実施態様では、本発明の化合物は、Ｒ１が、ハロおよびアルキルから成る群から独立に選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい、ナフチル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、インドリル、カルバゾール、キノリル、イソキノリル、チアントレニル、フェノキサチイチル、フェノチアジル、またはフェノキサジルである、式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
　上記発明のある実施態様では、本発明の化合物は、Ｒ１が、ハロおよびアルキルから成る群から独立に選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、またはチアントレニルである、式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
　上記発明のある実施態様では、本発明の化合物は、Ｒ１が、ハロおよびアルキルから成る群から独立に選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、カルバゾール、ベンゾチアゾール、またはチアントレニルである、式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
　上記発明のある実施態様では、本発明の化合物は、Ｒ１が、ハロおよびアルキルから成る群から独立に選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、またはチアントレニルである、式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
　上記発明のある実施態様では、本発明の化合物は、Ｒ１が、ハロおよびアルキルから成る群から独立に選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよいベンゾチオフェニルまたはジベンゾチオフェニルである、式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
　上記発明のある実施態様では、本発明の化合物は、Ｒ１が、ハロおよびアルキルから成る群から独立に選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよいジベンゾチオフェニルである、式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
　上記発明のある実施態様では、本発明の化合物は、Ｒ１が、非置換のベンゾチオフェニルまたはジベンゾチオフェニルである、式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
　上記発明のある実施態様では、本発明の化合物は、Ｒ１が、非置換のジベンゾチオフェニルである、式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
　上記発明のある実施態様では、本発明の化合物は、Ｒ２が水素、ハロまたはアルキルである、式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
　上記発明のある実施態様では、本発明の化合物は、Ｒ２が水素またはアルキルである、式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
　上記発明のある実施態様では、本発明の化合物は、Ｒ２が水素である、式（Ｉ）の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
　上記発明のある実施態様では、本発明の化合物は、上記の表１に記載の化合物１～７６から選択される化合物、またはその遊離型、オキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
　上記発明のある実施態様では、本発明の化合物は、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 の化合物（上記表１の化合物５７）またはその遊離型、オキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特にそのナトリウム塩である。
　下記実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定するものではない。
合成実施例
合成実施例１：化合物３２：４－アミノ－３－［６－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリジン－３－イルアゾ］ナフタレン－１－スルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（ｉ）２－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－５－ニトロピリジン
　２－クロロ－５－ニトロピリジン（５.０ｇ、３１.５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０.３５ｇ、０.３ｍｍｏｌ）を１，２－ジメトキシエタン（５０ｍｌ）に加え、減圧下で脱気、窒素置換を３回行った。窒素雰囲気下、室温で２０分間撹拌後、４－フルオロ－２－メチルフェニルボロン酸（３１.５ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３１.５ｍｌ）を注加し、８０℃に昇温した。８０℃で３時間反応後、室温まで冷却し酢酸エチルと水を加えて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
（ｉｉ）６－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリジン－３－イルアミン
　エタノール（２０ｍｌ）と水（５ｍｌ）を混合し、鉄粉を加え７０－８０℃に加熱した。塩化アンモニウム（０.１ｇ、２.１ｍｍｏｌ）を加え、次いで（ｉ）で得られた２－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－５－ニトロピリジン（１０.０ｍｍｏｌ）を加え、７０－８０℃で１時間反応を行った。反応終了後、鉄粉をセライトで熱時ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をイソプロピルアルコールに溶解し、水を加え晶析・ろ過し、表題化合物を得た。
（ｉｉｉ）４－アミノ－３－［６－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリジン－３－イルアゾ］ナフタレン－１－スルホン酸ナトリウム塩
　（ｉｉ）で得られた６－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）ピリジン－３－イルアミン（５８.９ｍｍｏｌ）を９９％酢酸（５０ｍｌ）に溶解し、３５％塩酸（２５ｇ）を加え塩酸塩とした。氷冷下、３６％亜硝酸ナトリウム水溶液（１２ｇ、６２.５ｍｍｏｌ）を０－５℃で滴下し、約１５分間反応を行った。アミド硫酸を加え、更に５分間反応を行い、ジアゾ液を得た。４－アミノ－１－ナフタレンスルホン酸（１３.０ｇ、５８.４ｍｍｏｌ）を水（１３０ｍｌ）に懸濁し、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８－９に調整した。５－１０℃まで冷却し、得られたジアゾ液を５－１０℃で滴下した。その際、ｐＨ７－９を維持するよう１０％水酸化ナトリウム水溶液で調整した。滴下終了後、５－１０℃で１時間反応を行い、その後室温まで昇温した。飽和食塩水で塩析し、析出した結晶を吸引ろ過した。カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
 1H-NMR δ[ppm]＝9.22（1H, d, J＝2.4Hz）, 8.76（1H, d, J＝8.1）, 8.49-8.44（2H, m）, 8.34（1H, s）, 7.82（2H, bs）, 7.67-7.47（4H, m）, 7.21-7.11（2H, m）, 2.41（3H, s）
13C-NMR（DMSO-d6） δ[ppm]＝163.5, 160.3, 158.2, 147.1, 146.7, 145.4, 138.8, 138.7, 136.1, 136.1, 132.4, 132.1, 131.8, 131.7, 129.2, 128.6, 128.3, 127.2, 125.1 , 124.6, 124.2, 124.0, 117.3, 117.1, 116.6, 112.9, 112.6, 20.4. 20.4
合成実施例２：化合物５７：４－アミノ－３－（６－ジベンゾチオフェン－４－イルピリジン－３－イルアゾ）ナフタレン－１－スルホン酸ナトリウム塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
（ｉ）２－ジベンゾチオフェン－４－イル－５－ニトロピリジン
　２－クロロ－５－ニトロピリジン（３.０ｇ，１８.９ｍｍｏｌ）、４－ジベンゾチオフェンボロン酸（４.７ｇ、２０.８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０.２ｇ、０.２ｍｍｏｌ）を１，２－ジメトキシエタン（３０ｍｌ）に加え、減圧下で脱気、窒素置換を３回行った。窒素雰囲気下、室温で２０分間撹拌後、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）を注加し、８０℃に昇温した。８０℃で６時間反応後、室温まで冷却し水を加え晶析した。析出した結晶をろ過し、表題化合物を得た。
（ｉｉ）６－ジベンゾチオフェン－４－イルピリジン－３－イルアミン
　エタノール（２０ｍｌ）と水（５ｍｌ）を混合し、鉄粉を加え７０－８０℃に加熱した。塩化アンモニウム（０.１ｇ、２.１ｍｍｏｌ）を加え、次いで（ｉ）で得られた２－ジベンゾチオフェン－４－イル－５－ニトロピリジン（３.３ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）を加え、７０－８０℃で１時間反応を行った。反応終了後、鉄粉をセライトで熱時ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をイソプロピルアルコールに溶解し、水を加え晶析・ろ過し、表題化合物を得た。
（ｉｉｉ）４－アミノ－３－（６－ジベンゾチオフェン－４－イルピリジン－３－イルアゾ）ナフタレン－１－スルホン酸ナトリウム塩
　（ｉｉ）で得られた６－ジベンゾチオフェン－４－イルピリジン－３－イルアミン（３９.５ｇ、１４３.０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（２６００ｍｌ）に溶解し、９８％硫酸（４２.５ｇ）を加え硫酸塩とした。氷冷下、亜硝酸ナトリウム（１３.３ｇ、１９２.５ｍｍｏｌ）の水溶液を０－５℃で滴下し、約１５分間反応を行った。アミド硫酸を加え、更に５分間反応を行い、ジアゾ液を得た。
　４－アミノ－１－ナフタレンスルホン酸（３１.６ｇ、１４１.５ｍｍｏｌ）を水に懸濁し、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８－９に調整した。５－１０℃まで冷却し、得られたジアゾ液を５－１０℃で滴下した。その際、ｐＨ７－９を維持するよう１０％水酸化ナトリウム水溶液で調整した。滴下終了後、５－１０℃で１時間反応を行い、その後室温まで昇温した。減圧下テトラヒドロフランを留去し飽和食塩水を加えた。析出した結晶を吸引ろ過し、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（２９.０ｇ、３８.１％）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6） δ[ppm]＝9.40（1H, d, J＝2.4Hz）, 8.77（1H, d, J＝8.1Hz）, 8.61（1H, dd, J＝8.7, 2.4Hz）, 8.51（1H, J＝7.8Hz）, 8.50（1H, d, J＝8.7Hz）, 8.44-8.39（3H, m）, 8.36（1H, s）, 8.10-8.07（1H, m）, 7.88（2H, bs）, 7.72-7.66（1H, m）, 7.65-7.60（1H, m）, 7.56-7.49（3H, m）
13C-NMR（DMSO-d6）δ[ppm]＝154.7, 147.6, 147.2, 144.7, 141.6, 136.9, 136.5, 134.2, 132.5, 132.2, 132.1, 129.4, 128.7, 128.4, 127.9, 127.2, 125.6, 125.2, 125.1, 124.6, 124.3, 124.1, 123.1, 122.6, 121.9, 121.4, 116.1
生物学的試験の実施例
試験実施例１：野生型マウスおよびレプチン過剰発現トランスジェニックマウスの高脂肪食負荷における化合物３２および化合物５７の代謝改善効果の検討
　８週齢雄性の野生型マウスおよびレプチン過剰発現トランスジェニック（ＬｅｐＴｇ）マウス（Ogawa et al. Diabetes 48: 1822-1829, 1999、京都大学内分泌代謝内科で作製）をそれぞれ「通常食（ＳＤ）＋担体（Ｖ）投与」群、「６０％高脂肪食（ＨＦＤ）＋担体投与」群および「６０％高脂肪食＋化合物５７投与」群の３群に分け、自由摂食下にて４週間飼育し、体重および摂食量を測定した。担体および化合物５７は１日１回腹腔内注射にて投与した。化合物５７の投与量は５０ｍｇ／ｋｇ／日とした。４週間後に屠殺し、血液、睾丸周囲脂肪組織、肝臓を採取し、脂肪組織重量、肝重量、肝中性脂肪含量、血糖値、血中インスリン濃度、総コレステロール濃度（Ｔ－ｃｈｏｌ）、中性脂肪濃度（ＴＧ）、遊離脂肪酸濃度（ＮＥＦＡ）を測定した（各群、ｎ＝５）。化合物３２でも化合物５７と同じ投与量にて同様の検討を行った（各群、ｎ＝５）。
　高脂肪食負荷前レプチン過剰発現トランスジェニックマウスの体重は野生型マウスより低値であった（図１左）。高脂肪食負荷による体重増加は野生型マウスに比べレプチン過剰発現トランスジェニックマウスでより顕著であり、４週間後にはレプチン過剰発現トランスジェニックマウスの体重は野生型マウスと同程度となった。一方、化合物５７および化合物３２投与群では野生型マウスにおいてもレプチン過剰発現トランスジェニックマウスにおいても高脂肪食負荷による体重増加は認められなかった。高脂肪食負荷による摂食量の増加も化合物５７および化合物３２投与群では野生型マウスにおいてもレプチン過剰発現トランスジェニックマウスにおいても認められなかった（図１右）。
　脂肪組織重量についても高脂肪食負荷により野生型マウスおよびレプチン過剰発現トランスジェニックマウスの両者で増加が認められたが、化合物５７および化合物３２投与群では野生型マウスにおいてもレプチン過剰発現トランスジェニックマウスにおいても増加は認められなかった（図２左）。脂肪肝の指標として肝臓重量および肝中性脂肪含量を検討した（図２、中央および右）。高脂肪食負荷により野生型マウスおよびレプチン過剰発現トランスジェニックマウスの両者で肝臓重量および肝中性脂肪含量の増加が認められたが、化合物５７および化合物３２投与群では野生型マウスにおいてもレプチン過剰発現トランスジェニックマウスにおいても増加は認められなかった。
　糖代謝については高脂肪食負荷により野生型マウスおよびレプチン過剰発現トランスジェニックマウスの両者で随時血糖値および血中インスリン濃度の上昇が認められたが、化合物５７および化合物３２投与群では野生型マウスにおいてもレプチン過剰発現トランスジェニックマウスにおいても随時血糖値および血中インスリン濃度の上昇は認められなかった（図３）。
　脂質代謝については血中の総コレステロール濃度、中性脂肪濃度、遊離脂肪酸濃度について検討を行った（図４）。いずれの値も高脂肪食負荷により野生型マウスおよびレプチン過剰発現トランスジェニックマウスの両者で上昇が認められたが、化合物５７および化合物３２投与群では野生型マウスにおいてもレプチン過剰発現トランスジェニックマウスにおいても上昇は認められなかった。
　高脂肪食はレプチン抵抗性の誘因であり、ＬｅｐＴｇマウスでは高脂肪食により強力にレプチン抵抗性が誘導されることが報告されている。高脂肪食負荷により、レプチン過剰発現トランスジェニックマウスの体重が顕著に増加し、野生型マウスと同程度となったことから、レプチンが過剰に発現されているにも拘わらずその効果が見られない状態、即ち、レプチン抵抗性が誘導されたと考えられる。野生型マウスおよびレプチン過剰発現トランスジェニックマウスにおいて、高脂肪食負荷により、体重、摂食量、脂肪組織重量、肝臓重量、肝中性脂肪含量、血糖値および血中インスリン濃度は上昇したが、この上昇は、化合物５７または化合物３２の投与により、通常食を与えた場合（レプチン抵抗性が生じていない場合）と同等のレベルまで抑制された。従って、これらの化合物の投与により、レプチン抵抗性の誘導が防止される。
試験実施例２：レプチン欠損ｏｂ／ｏｂマウスにおける化合物３２および化合物５７の代謝改善効果の検討
　ｏｂ／ｏｂマウスは、レプチン遺伝子に変異があり、レプチンを産生できないマウスである（Zhang et al. Nature 372: 425-432, 1994）。８週齢雄性のｏｂ／ｏｂマウス（日本チャールズリバー株式会社より購入）を「担体（Ｖ）投与」群と「化合物５７投与」群の２群に分け、通常食（ＳＤ）自由摂食下にて４週間飼育し、体重および摂食量を測定した。担体および化合物５７は１日１回腹腔内注射にて投与した。化合物５７の投与量は５０ｍｇ／ｋｇ／日とした。４週間後に屠殺し、血液、睾丸周囲脂肪組織、肝臓を採取し、脂肪組織重量、肝重量、肝中性脂肪含量、血糖値、血中インスリン濃度、総コレステロール濃度（Ｔ－ｃｈｏｌ）、中性脂肪濃度（ＴＧ）、遊離脂肪酸濃度（ＮＥＦＡ）を測定した（各群、ｎ＝５）。化合物３２でも化合物５７と同じ投与量にて同様の検討を行った（各群、ｎ＝５）。
　ｏｂ／ｏｂマウスの体重は化合物５７投与により減少を認めたが、化合物３２投与では変化が認められなかった（図５左）。摂食量については化合物５７および化合物３２のいずれの投与においても変化は認められなかった（図５右）。脂肪組織重量についても化合物５７投与では減少を認めたが、化合物３２投与では変化が認められなかった（図６左）。さらに脂肪肝の指標である肝臓重量および肝中性脂肪含量についても化合物５７投与では減少を認めたが、化合物３２投与では変化が認められなかった（図６、中央および右）。一方、糖代謝については随時血糖および血中インスリン濃度はいずれも化合物５７投与においても化合物３２投与においても変化は認められなかった（図７）。脂質代謝については血中の総コレステロール濃度および遊離脂肪酸濃度は化合物５７投与により低下が認められたが中性脂肪濃度については明らかな変化は認められなかった（図８上段）。化合物３２投与ではいずれの値も明らかな変化は認められなかった（図８下段）。
　試験実施例２は、レプチン非存在下での化合物５７および化合物３２の効果を検討したものである。化合物５７を投与すると、摂食量、血糖、血中インスリン濃度および中性脂肪濃度に変化はなく、体重、脂肪組織重量、肝臓重量、肝中性脂肪含量、総コレステロール濃度および遊離脂肪酸濃度に若干の低下が見られた。化合物３２では、各測定値の低下は見られなかった。このことから、試験実施例１で観察された化合物５７および化合物３２による体重等の上昇の抑制は、レプチンに依存する摂食抑制等を介した作用であることが示唆される。また、化合物５７については、レプチン抵抗性の改善効果に加えて、レプチンに依存しない血中や組織中の脂質低下作用等の脂質代謝の改善効果も有する可能性が示唆される。
試験実施例３：全身性脂肪萎縮症モデルＡ－ＺＩＰ／Ｆ－１マウスにおける化合物３２および化合物５７の代謝改善効果の検討
　全身性脂肪萎縮症のモデルとして使用されるＡ－ＺＩＰ／Ｆ－１マウスは、実質的にすべての白色脂肪細胞を欠き、従ってレプチンを産生できない（Moitra et al. Genes Dev 12: 3168-3181, 1998）。８週齢雄性のＡ－ＺＩＰ／Ｆ－１マウス（米国国立衛生研究所 Reitman 博士より供与）を「担体（Ｖ）投与」群と「化合物５７投与」群の２群に分け、通常食（ＳＤ）自由摂食下にて４週間飼育し、体重および摂食量を測定した。担体および化合物５７は１日１回腹腔内注射にて投与した。化合物５７の投与量は５０ｍｇ／ｋｇ／日とした。４週間後に屠殺し、血液、睾丸周囲脂肪組織、肝臓を採取し、脂肪組織重量、肝重量、肝中性脂肪含量、血糖値、血中インスリン濃度、総コレステロール濃度（Ｔ－ｃｈｏｌ）、中性脂肪濃度（ＴＧ）、遊離脂肪酸濃度（ＮＥＦＡ）を測定した（各群、ｎ＝５）。化合物３２でも化合物５７と同じ投与量にて同様の検討を行った（各群、ｎ＝５）。
　Ａ－ＺＩＰ／Ｆ－１マウスの体重は化合物５７投与により若干の減少を認めたが、化合物３２投与では変化が認められなかった（図９左）。摂食量については化合物５７および化合物３２のいずれの投与においても変化は認められなかった（図９右）。脂肪組織重量については本マウスが脂肪萎縮症モデルであるため評価不能であったが（図１０左）、脂肪肝の指標である肝臓重量および肝中性脂肪含量については化合物５７投与で減少を認め、化合物３２投与では変化が認められなかった（図１０、中央および右）。糖代謝については随時血糖および血中インスリン濃度はいずれも化合物５７投与においても化合物３２投与においても変化は認められなかった（図１１）。脂質代謝については血中の総コレステロール濃度、中性脂肪濃度、遊離脂肪酸濃度はいずれも化合物５７投与により低下を認めたが、化合物３２投与ではいずれの値にも明らかな変化は認められなかった（図１２）。
　試験実施例３は、試験実施例２と同様に、レプチン非存在下での化合物５７および化合物３２の効果を検討したものである。化合物５７を投与すると、摂食量、血糖および血中インスリン濃度に変化はなく、体重、肝臓重量、肝中性脂肪含量、総コレステロール濃度、中性脂肪濃度および遊離脂肪酸濃度に若干の低下が見られた。化合物３２では、試験実施例１で観察されたレプチン抵抗性の改善は見られなかった。このことから、試験実施例１で観察された化合物５７および化合物３２による体重等の上昇の抑制は、レプチンに依存する摂食抑制等を介した作用であることが示唆される。また、化合物５７については、レプチン抵抗性の改善効果に加えて、レプチンに依存しない血中や組織中の脂質低下作用等の脂質代謝の改善効果も有する可能性が示唆される。
試験実施例４：高脂肪食負荷による食事誘導性肥満マウスにおける化合物３２および化合物５７の代謝改善効果の検討
　８週齢雄性の野生型マウスおよびレプチン過剰発現トランスジェニックマウス（ＬｅｐＴｇ）（試験実施例１参照）をそれぞれ２群（ｎ＝４と１２）に分け、通常食（ＳＤ）あるいは高脂肪食下（ＨＦＤ）で４週間飼育した。通常食下で４週間飼育したマウスはすべて「担体（Ｖ）投与」群とし、さらに通常食下で４週間飼育し、体重および摂食量を測定した。高脂肪食下で４週間飼育したマウスは、「担体投与」群、「化合物５７投与」群、「化合物３２投与」群の３群に分け、さらに高脂肪食下で４週間飼育し、体重および摂食量を測定した。担体および化合物５７、化合物３２は１日１回腹腔内注射にて投与した。化合物５７および化合物３２の投与量は５０ｍｇ／ｋｇ／日とした。最後に屠殺し、血液、睾丸周囲脂肪組織、肝臓を採取し、脂肪組織重量、肝重量、血糖値、中性脂肪濃度を測定した（各群、ｎ＝４）。
　４週間の高脂肪食負荷により肥満を誘導した野生型マウスおよびレプチン過剰発現トランスジェニックマウスに化合物５７あるいは化合物３２を投与すると、高脂肪食負荷を継続しているにもかかわらず、体重の減少が認められた（図１３）。この体重減少は、レプチン過剰発現トランスジェニックマウスでより顕著であった。摂食量については野生型マウスにおいては化合物５７投与で、レプチン過剰発現トランスジェニックマウスにおいては化合物５７投与および化合物３２投与の両者で有意な減少が認められた（図１４）。脂肪組織重量の有意な減少はレプチン過剰発現トランスジェニックマウスにおいて化合物５７投与および化合物３２投与の両者で認められた（図１５）。脂肪肝の指標である肝臓重量の減少はレプチン過剰発現トランスジェニックマウスの化合物５７投与においてのみ認められた（図１６）。一方、血糖値および血中中性脂肪濃度の低下は野生型マウスおよびレプチン過剰発現トランスジェニックマウスのいずれにおいても化合物５７あるいは化合物３２投与の両者で観察された（図１７および１８）。
　試験実施例４では、既に肥満したマウスにおける化合物５７および化合物３２の効果を検討した。試験実施例１の結果から、これらのマウスでは、既にレプチン抵抗性が生じていると考えられる。化合物５７の投与により、体重、摂食量、脂肪組織重量、肝臓重量、血糖値および血中インスリン濃度の減少が認められ、化合物３２の投与により、体重、摂食量、脂肪組織重量、血糖値および血中インスリン濃度の減少が認められた。従って、これらの化合物は、レプチン抵抗性の誘導を防止するのみならず、既に誘導されたレプチン抵抗性を改善する効果も有する。
試験実施例５：野生型ラットの高脂肪食負荷における化合物３２および化合物５７の代謝改善効果の検討
　８週齢雄性の野生型ラットを「通常食（ＳＤ）＋担体（Ｖ）投与」群、「６０％高脂肪食（ＨＦＤ）＋担体投与」群、「６０％高脂肪食＋化合物５７投与」群および「６０％高脂肪食＋化合物３２投与」群の４群に分け、自由摂食下にて４週間飼育し、体重を測定した。担体、化合物３２および化合物５７は１日１回腹腔内注射にて投与した。化合物３２、化合物５７の投与量は２０ｍｇ／ｋｇ／日とした。４週間後に屠殺し、血液を採取し、血糖値および血中インスリン濃度を測定した（各群、ｎ＝５）。
　野生型ラットにおいて通常食と比較し高脂肪食により体重の顕著な増加が観察された（図１９）。一方、化合物５７および化合物３２投与群では野生型ラットにおいて高脂肪食負荷による体重増加は認められなかった。
糖代謝については野生型ラットにおいて高脂肪食負荷により随時血糖値および血中インスリン濃度の上昇が認められたが、化合物５７および化合物３２投与群では随時血糖値および血中インスリン濃度の上昇は認められなかった（図２０）。
　野生型ラットにおいて、高脂肪食負荷により、体重血糖値および血中インスリン濃度は野生型マウスと同様に上昇した。マウスと同様にラットでもレプチン抵抗性が生じたものと考えられる。また、ラットにおいても化合物５７または化合物３２の投与により、通常食を与えた場合（レプチン抵抗性が生じていない場合）と同等に抑制された。従って、これらの化合物の投与により、ラットにおいてもレプチン抵抗性の誘導が防止される。
試験実施例６：レプチン欠損Lepmkyo/Lepmkyoラットにおける化合物３２および化合物５７の代謝改善効果の検討
　Lepmkyo/Lepmkyoラットは、レプチン遺伝子に変異があり、レプチンを産生できないラットである（Aizawa-Abe et al. Physiol Genomics 45: 786-793, 3013、京都大学医学部動物実験施設で作製）。８週齢雄性のLepmkyo/Lepmkyoラットを「担体（Ｖ）投与」群と「化合物５７投与」群および「化合物３２投与」群の３群に分け、通常食自由摂食下にて４週間飼育し、体重を測定した。担体および化合物５７、化合物３２は１日１回腹腔内注射にて投与した。化合物５７および化合物３２の投与量は２０ｍｇ／ｋｇ／日とした。４週間後に屠殺し、血液を採取し、血糖値および血中インスリン濃度を測定した（各群、ｎ＝５）。
　Lepmkyo/Lepmkyoラットの体重は化合物５７投与群においても化合物３２投与群においても担体投与群と比較して変化が認められなかった（図２１）。糖代謝については随時血糖値および血中インスリン濃度はいずれも化合物５７投与においても化合物３２投与においても変化は認められなかった（図２２）。
　試験実施例６は、レプチン非存在下での化合物５７および化合物３２の効果を検討したものである。化合物５７および化合物３２のいずれの投与においても体重血糖値および血中インスリン濃度に変化が認められなかった。このことから、試験実施例５で観察された化合物５７および化合物３２による体重等の上昇の抑制は、レプチンに依存することが示唆される。
試験実施例７：全身性脂肪萎縮症モデルSeipin KOラットにおける化合物３２および化合物５７の代謝改善効果の検討
　全身性脂肪萎縮症のモデルとして使用されるSeipin KOラットは、ヒトの先天性全身性脂肪萎縮症の原因遺伝子であるSeipin遺伝子に変異があり実質的に全身の白色脂肪細胞を欠き、従ってレプチンを産生できない（京都大学内分泌代謝内科で作製）。８週齢雄性のSeipin KOラットを「担体（Ｖ）投与」群と「化合物５７投与」群、「化合物３２投与」群の３群に分け、通常食自由摂食下にて４週間飼育し、体重を測定した。担体および化合物５７、化合物３２は１日１回腹腔内注射にて投与した。化合物５７および化合物３２の投与量は２０ｍｇ／ｋｇ／日とした。４週間後に屠殺し、血液を採取し、血糖値および血中インスリン濃度を測定した（各群、ｎ＝３）。
　Seipin KOラットの体重は化合物５７および化合物３２のいずれの投与においても変化が認められなかった（図２３）。糖代謝については随時血糖値および血中インスリン濃度はいずれも化合物５７投与においても化合物３２投与においても変化は認められなかった（図２４）。
　試験実施例７は、試験実施例６と同様に、レプチン非存在下での化合物５７および化合物３２の効果を検討したものである。化合物５７および化合物３２のいずれの投与においても体重、血糖値および血中インスリン濃度の変化は認められなかった。このことから、試験実施例５で観察された化合物５７および化合物３２による体重等の上昇の抑制は、レプチンに依存することが示唆される。
試験実施例８：高脂肪食負荷による食事誘導性肥満ラットにおける化合物３２および化合物５７の代謝改善効果の検討
　８週齢雄性の野生型ラットを２群（ｎ＝５と１５）に分け、通常食（ＳＤ）あるいは高脂肪食下（ＨＦＤ）で４週間飼育した。通常食下で４週間飼育したラットはすべて「担体（Ｖ）投与」群とし、さらに通常食下で４週間飼育し、体重を測定した。高脂肪食下で４週間飼育したマウスは、「担体投与」群と「化合物５７投与」群、「化合物３２投与」群の３群に分け、さらに高脂肪食下で４週間飼育し、体重を測定した。担体および化合物５７、化合物３２は１日１回腹腔内注射にて投与した。化合物５７および化合物３２の投与量は２０ｍｇ／ｋｇ／日とした。最後に屠殺し、血液、睾丸周囲脂肪組織、肝臓を採取し、脂肪組織重量、肝重量、血糖値、血中インスリン濃度、総コレステロール濃度、中性脂肪濃度および遊離脂肪酸濃度を測定した（各群、ｎ＝５）。
　４週間の高脂肪食負荷により肥満を誘導した野生型ラットに化合物５７あるいは化合物３２を投与すると、高脂肪食負荷を継続しているにもかかわらず、体重の減少が認められた（図２５）。脂肪組織重量も高脂肪食負荷により増加を認め化合物５７投与および化合物３２投与の両者で減少が認められた（図２６）。糖代謝についても血糖値および血中インスリン濃度は高脂肪食負荷により増加を認め化合物５７投与および化合物３２投与の両者で減少が認められた（図２７）。脂質代謝についても総コレステロール濃度、中性脂肪濃度および遊離脂肪酸濃度は化合物５７投与および化合物３２投与の両者で減少が認められた（図２８）。
　試験実施例８では、既に肥満したラットにおける化合物５７および化合物３２の効果を検討した。試験実施例５の結果から、これらのラットではマウスと同様に、既にレプチン抵抗性が生じていると考えられる。化合物５７および化合物３２の投与により、体重、脂肪組織重量、血糖値、血中インスリン濃度、総コレステロール濃度、中性脂肪濃度および遊離脂肪酸濃度の減少が認められた。従って、これらの化合物は、マウスのみならずラットにおいてもレプチン抵抗性の誘導を防止するのみならず、既に誘導されたレプチン抵抗性を改善する効果も有する。
　以上の薬理試験結果により、本発明の化合物、特に合成例３２および５７の化合物が、レプチン抵抗性の改善効果を有し、従って、レプチン抵抗性に関連する疾患の処置および／または予防に利用できることが理解される。

Claims (37)

  1. 　レプチン抵抗性の改善用の、式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     〔式中、
    Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロ置換アルキル、アリール、ハロまたはアルキル置換アリール、アルコキシ、ヒドロキシまたはカルボキシ置換アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）－アルキル、Ｃ（Ｏ）－アリール、Ｃ（Ｏ）－アルキレン－カルボキシル、Ｃ（Ｏ）－アルキレン－カルボキシエステル、シアノ、オキソ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール置換アルコキシから成る群から独立に選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
    Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル、フェニルまたはピリジルである〕
    の化合物またはそのオキシド、エステル、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
  2. 　Ｒ１が、ハロ、オキソおよびアルキルから成る群から独立に選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい、ナフチル、フルオレニル、フラニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、カルバゾール、ベンゾチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジル、キノリル、イソキノリル、チアントレニル、フェノキサチイチル、フェノチアジルまたはフェノキサジルである、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 　Ｒ１が、ハロおよびアルキルから成る群から独立に選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい、ナフチル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、インドリル、カルバゾール、ベンゾチアゾール、キノリル、イソキノリル、チアントレニル、フェノキサチイチル、フェノチアジルまたはフェノキサジルである、請求項１または請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 　Ｒ１が、ハロおよびアルキルから成る群から独立に選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニルまたはチアントレニルである、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の医薬組成物。
  5. 　Ｒ１が、ハロおよびアルキルから成る群から独立に選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい、ベンゾチオフェニルまたはジベンゾチオフェニルである、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の医薬組成物。
  6. 　Ｒ１が、ハロおよびアルキルから成る群から独立に選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよいジベンゾチオフェニルである、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の医薬組成物。
  7. 　Ｒ１が、非置換のジベンゾチオフェニルである、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の医薬組成物。
  8. 　Ｒ１が、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロ置換アルキル、アリール、ハロまたはアルキル置換アリール、アルコキシ、ヒドロキシまたはカルボキシ置換アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）－アルキル、Ｃ（Ｏ）－アリール、Ｃ（Ｏ）－アルキレン－カルボキシル、Ｃ（Ｏ）－アルキレン－カルボキシエステル、シアノ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール置換アルコキシから成る群から独立に選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよいフェニルである、請求項１に記載の医薬組成物。
  9. 　Ｒ１が、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロ置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、フェニル、ハロまたはアルキル置換フェニル、ピリジル、およびモルホリニルから成る群から独立に選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよいフェニルである、請求項１または請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 　Ｒ１が、ハロ、アルキル、ハロ置換アルキル、アルコキシおよびアルキルチオから成る群から独立に選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよいフェニルである、請求項１、請求項８または請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 　Ｒ１が、ハロおよびアルキルから成る群から独立に選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよいフェニルである、請求項１または請求項８ないし請求項１０のいずれかに記載の医薬組成物。
  12. 　Ｒ１が、ハロおよびアルキルにより置換されているフェニルである、請求項１または請求項８ないし請求項１１のいずれかに記載の医薬組成物。
  13. 　Ｒ１が、フルオロおよびメチルにより置換されているフェニルである、請求項１または請求項８ないし請求項１２のいずれかに記載の医薬組成物。
  14. 　Ｒ１が、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロ置換アルキル、アリール、ハロまたはアルキル置換アリール、アルコキシ、ヒドロキシまたはカルボキシ置換アルコキシ、アリールオキシ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）－アルキル、Ｃ（Ｏ）－アリール、Ｃ（Ｏ）－アルキレン－カルボキシル、Ｃ（Ｏ）－アルキレン－カルボキシエステル、シアノ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール置換アルコキシから成る群から独立に選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、Ｒ２が、水素、アルキル、フェニルまたはピリジルである、請求項１に記載の医薬組成物。
  15. 　Ｒ１が、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロ置換アルキル、アリール、ハロまたはアルキル置換アリール、アルコキシ、ヒドロキシまたはカルボキシ置換アルコキシ、アリールオキシ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）－アルキル、Ｃ（Ｏ）－アリール、Ｃ（Ｏ）－アルキレン－カルボキシル、Ｃ（Ｏ）－アルキレン－カルボキシエステル、シアノ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール置換アルコキシから成る群から独立に選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい、フェニルである、請求項１または請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 　Ｒ１が、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロ置換アルキル、アルコキシ、フェニル、ハロまたはアルキル置換フェニル、ピリジル、およびモルホリニルから成る群から独立に選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよいフェニルである、請求項１、請求項１４または１５に記載の医薬組成物。
  17. 　Ｒ１が、ハロおよびアルキルから成る群から独立に選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい、ナフチル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、インドリル、カルバゾール、キノリル、イソキノリル、チアントレニル、フェノキサチイチル、フェノチアジル、またはフェノキサジルである、請求項１または請求項１４に記載の医薬組成物。
  18. 　Ｒ２が水素、ハロまたはアルキルである、請求項１ないし請求項１７のいずれかに記載の医薬組成物。
  19. 　Ｒ２が水素またはアルキルである、請求項１ないし請求項１８のいずれかに記載の医薬組成物。
  20. 　Ｒ２が水素である、請求項１ないし請求項１９のいずれかに記載の医薬組成物。
  21. 　式（Ｉ）の化合物が、式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     の化合物またはその遊離型、オキシド、エステル、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１または請求項８ないし請求項１６のいずれかに記載の医薬組成物。
  22. 　式（Ｉ）の化合物が、式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     の化合物またはその遊離型、オキシド、エステル、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１ないし請求項７または請求項１４または請求項１７のいずれかに記載の医薬組成物。
  23. 　レプチン受容体アゴニストと併用される、請求項１ないし請求項２２のいずれかに記載の医薬組成物。
  24. 　レプチン抵抗性に関連する疾患の処置および／または予防用の、請求項１ないし請求項２３のいずれかに記載の医薬組成物。
  25. 　レプチン抵抗性に関連する疾患が、代謝障害、肥満、過食症、脂肪肝、糖尿病または脂質異常症である、請求項２４に記載の医薬組成物。
  26. 　レプチン抵抗性の改善用の医薬組成物を製造するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  27. 　ヒトを除く動物に請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、レプチン抵抗性の改善方法。
  28. 　ヒトを除く動物に請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、レプチン抵抗性に関連する疾患の処置および／または予防方法。
  29. 　動物が愛玩動物である、請求項２７または請求項２８に記載の方法。
  30. 　愛玩動物がイヌまたはネコである、請求項２９に記載の方法。
  31. 　脂質代謝の改善用、および／または、脂肪肝の処置および／または予防用の、式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     〔式中、
    　Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロ置換アルキル、アリール、ハロまたはアルキル置換アリール、アルコキシ、ヒドロキシまたはカルボキシ置換アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）－アルキル、Ｃ（Ｏ）－アリール、Ｃ（Ｏ）－アルキレン－カルボキシル、Ｃ（Ｏ）－アルキレン－カルボキシエステル、シアノ、オキソ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール置換アルコキシから成る群から選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
    Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル、フェニルまたはピリジルである〕
    の化合物またはそのオキシド、エステル、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
  32. Ｒ１が、ハロおよびアルキルから成る群から独立に選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、またはチアントレニルであり、Ｒ２が、水素またはアルキルである、請求項３１に記載の医薬組成物。
  33. 　Ｒ１が、ハロおよびアルキルから成る群から独立に選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい、ベンゾチオフェニルまたはジベンゾチオフェニルである、請求項３１または請求項３２に記載の医薬組成物。
  34. 　Ｒ１が、ハロおよびアルキルから成る群から独立に選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよいジベンゾチオフェニルである、請求項３１ないし請求項３３のいずれかに記載の医薬組成物。
  35. 　Ｒ１が、非置換のジベンゾチオフェニルである、請求項３１ないし請求項３４のいずれかに記載の医薬組成物。
  36. 　Ｒ２が水素である、請求項３１ないし請求項３５のいずれかに記載の医薬組成物。
  37. 　式（Ｉ）の化合物が、式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     の化合物またはその遊離型、オキシド、エステル、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項３１ないし請求項３６のいずれかに記載の医薬組成物。
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