KR20210038587A

KR20210038587A - 뇌경색의 처치용의 의약 조성물

Info

Publication number: KR20210038587A
Application number: KR1020217005179A
Authority: KR
Inventors: 아키라 가키즈카; 히사노리 기노시타; 다카쿠니 마키; 료스케 다카하시
Original assignee: 고쿠리츠 다이가쿠 호진 교토 다이가쿠
Priority date: 2018-07-31
Filing date: 2019-07-30
Publication date: 2021-04-07
Also published as: WO2020027137A1; CN112702999A; EP3848029A4; EP3848029A1; JP7101982B2; US20210137950A1; JP2020019734A

Abstract

본 개시는, 뇌경색의 처치용의 식 (I)의 화합물, 당해 화합물을 포함하는 의약 조성물, 당해 화합물을 사용하는 것을 포함하는 뇌경색의 처치용 의약의 제조 방법, 뇌경색의 처치용 의약의 제조에 있어서의 당해 화합물의 사용, 또는, 당해 화합물 또는 의약 조성물을 투여하는 것을 포함하는 뇌경색의 처치 방법을 제공한다. 뇌경색에는, 예를 들어, 라쿠나 경색, 아테로마 혈전성 뇌경색 또는 심원성 뇌색전증이 포함된다.

Description

뇌경색의 처치용의 의약 조성물

본 특허 출원은, 일본 특허 출원 제2018-143437호에 대하여 우선권을 주장하는 것이며, 본 명세서에 참조함으로써, 그 전체가 본 명세서 중에 삽입되는 것으로 한다.

본원은, 뇌경색의 처치용의 의약 조성물에 관한 것이다.

뇌경색은, 일반적으로, 뇌동맥의 폐색 또는 협착에 의해 뇌 허혈이 발생하여, 뇌 조직이 산소 또는 영양의 부족 때문에 괴사 또는 괴사에 가까운 상태가 되는 것을 특징으로 하는 질환이다. 뇌경색에는, 뇌내 소동맥 병변이 원인인 「라쿠나 경색」, 경부 내지 두개 내의 비교적 큰 동맥의 아테로마 경화가 원인인 「아테로마 혈전성 뇌경색」, 심질환에 의한 「심원성 뇌색전증」 등의 병형이 포함된다. 뇌경색은, 사망률이 높은 질환이며, 또한, 일단 발증하면 후유증을 남길 가능성이 높아, 환자의 QOL, 복지 및 의료 경제면에서도 큰 과제로 되어 있다.

급성기의 뇌경색에 대해서는, 조직 플라스미노겐 활성화 인자(tissue plasminogen activator: tPA 또는 t-PA)에 의한 혈전 용해 치료가 제1 선택이다. 플라스미노겐은, 혈관 내에 생긴 혈전을 강력하게 용해하는 효소이다. 뇌의 동맥에 발생한 혈전에 의해 뇌경색이 일어난 후에 tPA를 투여함으로써, 혈전을 용해하여, 혈액의 흐름을 회복시키는 치료가 행하여지고 있다(혈전 용해 요법). tPA 치료에 의해 자립하여 생활할 수 있을 때까지 회복하는 환자는 40 내지 50％로 보고되어 있다. 그러나, 발증부터 tPA 투여까지의 시간이 오래 경과한 경우에는, 뇌출혈을 야기하는 경우가 있어, 발증 후 4.5시간 이내의 환자에게밖에 사용할 수 없다. 또한, 최근, 발증으로부터 8시간 이내의 치료 가능한 환자에게 기계적 혈전 회수 요법에 의해 혈전을 제거하는 혈관 내 치료를 행하는 것도 실시되고 있다. 어떻든간에 더한층의 치료 개선율이 임상 현장으로부터 강하게 요망되고 있어, 새로운 치료법을 개발하는 것은 매우 중요하다.

어떤 종의 4-아미노-나프탈렌-1-술폰산 유도체는, VCP(valosin-containing protein) ATPase 저해 활성을 갖고, 여러가지 질환에 대한 치료 효과가 기대되고 있다(특허문헌 1). 특히, 안질환 및 렙틴 저항성의 처치 또는 예방에 유효함이 알려져 있다(특허문헌 2 내지 5).

국제 공개 제2012/014994호 팸플릿 국제 공개 제2012/043891호 팸플릿 국제 공개 제2014/129495호 팸플릿 국제 공개 제2015/129809호 팸플릿 국제 공개 제2015/033981호 팸플릿

본원의 목적은, 뇌경색의 처치용의 의약 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명자들은, VCP 조절제가 대뇌피질 뉴런의 보호 효과를 갖고, 뇌경색의 처치에 유효함을 알아냈다.

따라서, 어떤 양태에서는, 본원은, 식 (I):

〔식 중,

Ra는 할로, 히드록시, 알킬, 할로 치환 알킬, 아릴, 할로 또는 알킬 치환 아릴, 알콕시, 히드록시 또는 카르복시 치환 알콕시, 아릴옥시, 할로 또는 알킬 치환 아릴옥시, CHO, C(O)-알킬, C(O)-아릴, C(O)-알킬-카르복실, C(O)-알킬렌-카르복시에스테르 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되고,

m은 0 내지 4로부터 선택되는 정수이다〕

의 화합물 또는 그의 에스테르, 옥시드, 약학적으로 허용되는 염 혹은 용매화물을 포함하는, 뇌경색의 처치용의 의약 조성물을 제공한다.

본 개시에 의해, 뇌경색의 처치용의 의약 조성물이 제공된다.

도 1은 초대 대뇌피질 뉴런을 사용하는 인 비트로 실험의 수순을 도시한다.
도 2는 산소 글루코오스 결핍(OGD) 처리 후의 뉴런 KUS121 존재 하 및 비존재 하에서의 생존능을 나타낸다.
도 3은 OGD 처리 후의 뉴런에 있어서의, KUS121 존재 하 및 비존재 하에서의 MAP2 양성 면적을 나타낸다.
도 4는 OGD 처리 후의 뉴런에 있어서의, KUS121 존재 하 및 비존재 하에서의 ATP 레벨을 나타낸다.
도 5는 투니카마이신 처리 후의 뉴런에 있어서의, KUS121 존재 하 및 비존재 하에서의 C/EBP 상동 단백질(CHOP) 발현량을 나타낸다.
도 6은 마우스를 사용하는 인 비보 실험의 수순을 나타낸다.
도 7은 일과성 국한적 뇌 허혈을 유도한 후, KUS121 또는 매체를 투여한 C57BL/6 마우스의, 로타로드 상의 체재 시간을 나타낸다.
도 8은 일과성 국한적 뇌 허혈을 유도한 후, KUS121 또는 매체를 투여한 C57BL/6 마우스의 뇌에 있어서의 경색 체적을 나타낸다.
도 9는 KUS121 또는 매체를 투여한 후, 일과성 국한적 뇌 허혈을 유도한 CB-17 마우스의 뇌에 있어서의 경색 체적을 나타낸다.
도 10은 KUS121 또는 매체를 투여한 후, 일과성 국한적 뇌 허혈을 유도한 CB-17 마우스의 대뇌피질에 있어서의 NeuN의 발현량을 나타내는 웨스턴 블롯의 결과이다.

본 개시에서는, 수치가 「약」의 용어를 수반하는 경우, 그 값의 ±10％의 범위를 포함하는 것을 의도한다. 예를 들어, 「약 20」은, 「18 내지 22」를 포함하는 것으로 한다. 수치의 범위는, 양쪽 단부점 사이의 모든 수치 및 양쪽 단부점의 수치를 포함한다. 범위에 관한 「약」은, 그 범위의 양쪽 단부점에 적용된다. 따라서, 예를 들어, 「약 20 내지 30」은, 「18 내지 33」을 포함하는 것으로 한다.

특별히 구체적인 정함이 없는 한, 본 개시에서 사용되는 용어는, 유기 화학, 의학, 약학, 분자생물학, 미생물학 등의 분야에 있어서의 당업자에게 일반적으로 이해되는 대로의 의미를 갖는다. 이하에 몇 가지의 본 개시에서 사용되는 용어에 관한 정의를 기재하지만, 이들 정의는, 본 개시에 있어서, 일반적인 이해에 우선한다.

「알킬」은, 1 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1가 포화 지방족 히드로카르빌기를 의미한다. 알킬은, 예를 들어 직쇄 및 분지쇄 히드로카르빌기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸 및 네오펜틸을 의미하지만, 이들에 한정되지 않는다.

기의 접두어 「치환」은, 당해 기의 1개 이상의 수소 원자가, 동일 또는 다른 지정하는 치환기에 의해 치환되어 있는 것을 의미한다.

「알킬렌」은, 1 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 2가 포화 지방족 히드로카르빌기를 의미한다. 알킬렌기는, 분지쇄 및 직쇄 히드로카르빌기를 포함한다.

「알콕시」는, -O-알킬(여기서, 알킬은 본 개시에 정의되어 있다)의 기를 의미한다. 알콕시는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, sec-부톡시 및 n-펜톡시를 의미하지만, 이들에 한정되지 않는다.

「아릴」은 1개의 환(예를 들어 페닐) 또는 복수의 축합환(예를 들어 나프틸 또는 안트릴)을 갖는 6 내지 14개의 탄소 원자의 1가 방향족성 탄소환식기를 의미한다. 아릴기는 전형적으로는, 페닐 및 나프틸을 포함한다.

「아릴옥시」는, -O-아릴(여기서, 아릴은 본 개시에 정의되어 있다)의 기를 의미하고, 예를 들어 페녹시 및 나프톡시를 포함한다.

「시아노」는, -CN의 기를 의미한다.

「카르복실」 또는 「카르복시」는 -COOH 또는 그의 염을 의미한다.

「카르복시에스테르」는, -C(O)O-알킬(여기서, 알킬은 본 개시에 정의되어 있다)의 기를 의미한다.

「할로」는, 할로겐, 특히, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 의미한다.

「히드록시」는 -OH의 기를 의미한다.

특별히 정함이 없는 한, 본 개시에 있어서 명시적으로 정의되어 있지 않은 치환기의 명명법은, 관능기의 말단 부분을 명명하고, 이어서 결합점을 향하여 인접하는 관능기를 명명하여 행한다. 예를 들어, 치환기 「아릴알킬옥시카르보닐」은, (아릴)-(알킬)-O-C(O)-을 의미한다.

식 (I)의 화합물에는, 치환 패턴에 따라서는, 에난티오머 또는 디아스테레오머가 존재할 수 있다. 식 (I)의 화합물은, 라세미체여도 되고, 기지 방법으로 입체 이성적으로 순수한 성분으로 분리한 것이어도 된다. 어느 종의 화합물은, 호변 이성체일 수 있다.

「에스테르」는, 인 비보로 가수분해될 수 있는 에스테르를 의미하고, 인체에서 용이하게 분해되어서 모화합물 또는 그의 염을 방출하는 것을 포함한다. 적합한 에스테르기는, 예를 들어, 약학적으로 허용할 수 있는 지방족 카르복실산, 특히 알칸산, 알켄산, 시클로알칸산 및 알칸이산에서 유래하는 것(여기서, 각 알킬 또는 알케닐기는, 예를 들어 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다)을 포함한다. 구체적인 에스테르의 예에는, 포름산에스테르, 아세트산에스테르, 프로피온산에스테르, 부티르산에스테르, 아크릴산에스테르 및 에틸숙신산에스테르가 포함된다.

「옥시드」는, 헤테로아릴기의 질소환 원자가 산화되어, N-옥시드를 형성하고 있는 것을 의미한다.

「약학적으로 허용할 수 있는 염」은, 식 (I)의 화합물의 무기 또는 유기산의 염일 수 있다. 바람직한 염은, 무기산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 인산 또는 황산과의 염, 또는, 유기 카르복실산 또는 술폰산, 예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 말레산, 푸마르산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 벤조산 또는 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산 또는 나프탈렌디술폰산과의 염이다.

또한, 약학적으로 허용할 수 있는 염은, 상투적인 염기와의 염, 예를 들어 알칼리 금속염(예를 들어 나트륨 또는 칼륨염), 알칼리 토류 금속염(예를 들어 칼슘 또는 마그네슘염), 또는, 암모니아 또는 유기 아민(예를 들어, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 디히드로아비에틸아민, 메틸피페리딘, L-아르기닌, 크레아틴, 콜린, L-라이신, 에틸렌디아민, 벤자틴, 에탄올아민, 메글루민 또는 트로메타민)으로부터 유도되는 암모늄염, 특히 나트륨염일 수 있다.

「용매화물」은, 고체 또는 액체 상태에서 용매 분자와의 배위에 의해 착체를 형성하고 있는 식 (I)의 화합물을 의미한다. 적합한 용매화물은 수화물이다.

본 개시에 있어서 「식 (I)의 화합물」에 언급하는 경우, 문맥 중에서 부적절하지 않은 한, 그의 에스테르, 옥시드, 약학적으로 허용되는 염 및 용매화물도 포함하는 것을 의도한다.

어떤 실시 양태에서는, 식 (I) 중, Ra는, 각각 독립적으로, 할로, 히드록시, 알킬, 할로 치환 알킬 및 알콕시로 이루어지는 군에서 선택된다.

어떤 실시 양태에서는, 식 (I) 중, Ra는, 각각 독립적으로, 할로 및 알킬로 이루어지는 군에서 선택된다.

어떤 실시 양태에서는, 식 (I) 중, Ra는 2개 존재하고, 한쪽이 할로이며, 다른 쪽이 알킬이다.

어떤 실시 양태에 있어서, 식 (I)의 화합물은, 하기의 표 1의 화합물로부터 선택된다:

[표 1-1]

[표 1-2]

[표 1-3]

어떤 실시 양태에서는, 의약 조성물의 유효 성분은, 하기 식

으로 표시되는 4-아미노-3-[6-(4-플루오로-2-메틸페닐)피리딘-3-일아조]나프탈렌-1-술폰산, 또는, 그의 에스테르, 옥시드, 약학적으로 허용되는 염 혹은 용매화물이며, 특히 나트륨염이 바람직하다.

식 (I)의 화합물, 특히, 상기 화합물의 특성 및 합성 방법은, 국제 공개 제2012/014994호 팸플릿(특허문헌 1)에 상세하게 기재되어 있다.

본 개시에 있어서, 「뇌경색」은, 뇌 허혈에 기인하는 뇌의 손상을 의미하고, 라쿠나 경색, 아테로마 혈전성 뇌경색 및 심원성 뇌색전증을 포함하지만, 이들에 한정되지 않는다. 뇌 허혈의 원인으로서는, 뇌혈전, 뇌전색, 혈관 경련, 저혈압, 저산소 혈증 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 본 개시에 있어서, 신경 장애, 고차 기능 장해, 감정 장애 등의 뇌경색에 관련하는 증상 또는 뇌경색의 후유증도, 뇌경색의 용어에 포함되는 것으로 한다.

본 개시에 있어서, 「처치」는, 질환 또는 증상의 치유, 관해, 완화, 개선 및/또는 일시적 관해를 목적으로 하는 어떠한 의학적 개입이든 포함한다. 예를 들어, 「처치」는, 질환의 진행의 지연 혹은 정지, 병변의 퇴치 또는 축소 혹은 소실, 또는 재발의 방지 등을 포함하는, 여러가지 목적의 의학적 개입을 포함한다.

질환의 처치의 대상으로서는, 동물, 전형적으로는 포유 동물(예를 들어, 인간, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이 등), 특히 인간을 들 수 있다.

의약 조성물의 투여 방법은 특별히 한정되지 않지만, 경구 투여, 비경장 투여, 주사, 수액 등의 일반적인 투여 경로를 거칠 수 있고, 조성물은, 각 투여 경로에 적합한 제형일 수 있다. 수강내 투여 및 경막외 투여, 또는 뇌실에의 투여도 가능하다. 어떤 실시 양태에서는, 의약 조성물은 정맥 내에 투여된다.

경구 투여의 제형으로서는, 과립제, 세립제, 분제, 피복 정제, 정제, 좌제, 산제, 캡슐제, 마이크로 캡슐제, 츄어블제, 액제, 현탁제, 유탁액 등을 들 수 있다. 또한 주사에 의한 투여의 제형으로서는, 정맥 주사용, 점적 투여용, 활성 물질의 방출을 연장하는 제제 등 등의 의약 제제 일반의 제형을 채용할 수 있다. 정맥 주사용 또는 점적 투여용의 제형으로서는, 수성 및 비수성의 주사 용액(항산화제, 완충액, 정균제, 등장화제 등을 포함해도 된다); 그리고 수성 및 비수성의 주사 현탁액(현탁제, 증점제 등을 포함해도 된다)을 들 수 있다. 주사용의 투여형은, 밀폐한 앰플이나 바이알 중에 제공되어도 되고, 동결 건조물로서 제공되고, 사용 직전에 멸균 액체(예를 들어, 주사용수)를 첨가하여 조제해도 된다. 주사 용액 또는 현탁액을, 분말, 과립 또는 정제로 조제해도 된다.

이들 제형은, 통상의 방법에 의해 제제화함으로써 제조된다. 또한 제제 상의 필요에 따라, 의약적으로 허용할 수 있는 각종 제제용 물질을 배합할 수 있다. 제제용 물질은 제제의 제형에 따라 적절히 선택할 수 있는데, 예를 들어, 완충화제, 계면 활성제, 안정화제, 방부제, 부형제, 희석제, 첨가제, 붕괴제, 결합제, 피복제, 윤활제, 활택제, 풍미제, 감미제, 가용화제 등을 들 수 있다.

의약 조성물의 투여량 및 투여 횟수는, 유효량의 식 (I)의 화합물이 대상으로 투여되도록, 투여 대상의 동물종, 건강 상태, 연령, 체중, 투여 경로, 투여 형태 등에 따라서 당업자가 적절히 설정할 수 있다. 어떤 상황에서의 유효량은, 일상적인 실험에 의해 용이하게 결정할 수 있고, 통상의 임상의의 기술 및 판단의 범위 내이다. 예를 들어, 약 0.001 내지 약 1000mg/kg체중/일, 약 0.01 내지 약 300mg/kg체중/일, 혹은 약 0.1 내지 약 100mg/kg체중/일의 식 (I)의 화합물을 투여할 수 있다. 예를 들어, 의약 조성물은 단회 투여해도 되고, 복수회 투여해도 되고, 지속 투여해도 된다.

어떤 실시 양태에서는, 의약 조성물은, 뇌경색의 급성기에 투여된다. 「급성기」란, 뇌경색의 발증으로부터 14일 이내의 기간을 의미한다. 본 개시의 의약 조성물은, 대상이 뇌경색을 발증한 후, 예를 들어, 대상이 뇌경색을 발증한 후에 빠르게, 예를 들어, 발증으로부터 약 3시간 이내, 약 4.5시간 이내, 약 6시간 이내, 약 8시간 이내, 약 12시간 이내 또는 약 24시간 이내에 투여될 수 있다. 본 개시에서는, 뇌 허혈의 원인(예를 들어, 뇌동맥의 폐색 또는 협착)이 발생한 시점을, 뇌경색의 발증 시점으로 간주하는 것을 의도한다. 어떤 실시 양태에서는, 의약 조성물은, 뇌경색의 급성기에 단회 또는 복수회 투여된다. 어떤 실시 양태에서는, 의약 조성물은, 뇌경색의 급성기의 전체 또는 일부에 걸쳐 지속적으로 투여된다. 어떤 실시 양태에서는, 의약 조성물은, 뇌경색에 의한 염증이 발생하기 전에 투여된다. 염증의 유무는, 예를 들어, 혈중 CRP 또는 IL-1β 등의 염증성 마커에 의해 판정할 수 있다.

어떤 실시 양태에서는, 의약 조성물은, 폐색한 혈관의 재관류 처치(예를 들어, 혈전 용해제의 투여 또는 외과 수술에 의한)의 직전 또는 직후에 투여될 수 있다. 「재관류 처치의 직전」은, 재관류 처치의 수분 내지 수십분 전, 예를 들어, 약 60분전, 약 30분전, 약 20분전, 약 15분전, 약 10분전, 약 5분전 또는 약 3분전부터 재관류 처치까지의 시점을 의미한다. 「재관류 처치의 직후」는, 재관류 처치로부터, 재관류 처치의 수분 내지 수십분 후, 예를 들어, 약 60분 후, 약 30분 후, 약 20분 후, 약 15분 후, 약 10분 후, 약 5분 후 또는 약 3분 후까지의 시점을 의미한다. 어떤 실시 양태에서는, 의약 조성물은, 재관류 처치와 동시에 투여된다. 혹은, 의약 조성물을 지속 투여하고 있는 동안에 재관류 처치를 행해도 된다.

어떤 실시 양태에서는, 급성기에 1회, 약 1 내지 약 1000mg/kg체중, 약 5 내지 약 500mg/kg체중, 약 10 내지 약 300mg/kg체중, 약 25 내지 약 200mg/kg체중, 예를 들어 약 100mg/kg체중의 식 (I)의 화합물을 정맥내 투여할 수 있다.

식 (I)의 화합물은, 단독으로, 또는, 1종 또는 그 이상의 추가적인 유효 성분, 특히, 뇌경색의 처치용의 유효 성분과 병용할 수 있다. 병용에 적합한 유효 성분에는, 예를 들어, 혈전 용해제(예를 들어, tPA, rtPA(예를 들어, 알테플라아제, 몬테플라아제, 파미테플라아제, 데스모테플라아제, 레테플라아제, 테넥테플라아제), 우로키나아제), 항혈소판약(예를 들어, 오자그렐 나트륨, 아스피린, 클로피도그렐, 실로스타졸), 선택적 트롬빈 저해약(예를 들어, 아르가트로반), 헤파린, 저분자 헤파린, 헤파리노이드, 뇌 보호약(예를 들어, 에다라본), 고장성 글리세롤, 고장성 만니톨, 혈관 확장약, 항염증약, 스타틴계 약제 등, 특히 rtPA, 특히 알테플라아제를 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다.

성분을 「병용하는」 것은, 전체 성분을 함유하는 투여 제형의 사용 및 각 성분을 별개로 함유하는 투여 제형의 조합의 사용 뿐만 아니라, 그들이 뇌경색의 처치를 위하여 사용되는 한, 각 성분을 동시에, 또는, 어느 성분을 지연하여 투여하는 것도 의미한다. 2종 또는 그 이상의 추가적인 유효 성분을 병용할 수도 있다.

식 (I)의 화합물의 투여에 추가로, 약물 요법 이외의 치료법을 실시할 수도 있다. 적합한 치료법에는, 예를 들어, 기계적 혈전 회수 요법, 개두외 감압 요법, 긴급 경동맥 내막 박리술, 급성기 재개통 요법, 급성기 경부경동맥 혈행 재건술(혈관 형성술/스텐트 유치술) 등의 외과 수술, 유전자 치료, 재생 의료 등이 포함된다.

어떤 양태에서는, 뇌경색의 처치를 필요로 하고 있는 대상에게 유효량의 식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 뇌경색의 처치 방법이 제공된다.

어떤 양태에서는, 뇌경색의 처치에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물이 제공된다.

어떤 양태에서는, 뇌경색을 처치하기 위한 식 (I)의 화합물의 사용이 제공된다.

어떤 양태에서는, 뇌경색의 처치용의 의약 조성물의 제조에 있어서의, 식 (I)의 화합물의 사용이 제공된다.

예를 들어, 하기의 실시 양태가 제공된다.

[1] 식 (I):

〔식 중,

m은 0 내지 4로부터 선택되는 정수이다〕

의 화합물 또는 그의 에스테르, 옥시드, 약학적으로 허용되는 염 혹은 용매화물을 포함하는, 뇌경색의 처치용의 의약 조성물.

[2] Ra가, 각각 독립적으로, 할로, 히드록시, 알킬, 할로 치환 알킬 및 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는, 제1항에 기재된 의약 조성물.

[3] Ra가, 각각 독립적으로, 할로 및 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는, 제1항 또는 제2항에 기재된 의약 조성물.

[4] Ra가 2개 존재하고, 한쪽이 할로이며, 다른 쪽이 알킬인, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.

[5] 식 (I)의 화합물이 표 1에 기재된 화합물로부터 선택되는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.

[6] 식 (I)의 화합물이, 4-아미노-3-[6-(4-플루오로-2-메틸페닐)피리딘-3-일아조]나프탈렌-1-술폰산인, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.

[7] 4-아미노-3-[6-(4-플루오로-2-메틸페닐)피리딘-3-일아조]나프탈렌-1-술폰산나트륨염을 포함하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.

[8] 뇌경색이, 라쿠나 경색, 아테로마 혈전성 뇌경색 또는 심원성 뇌색전증인, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.

[9] 뇌경색이 라쿠나 경색인, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.

[10] 뇌경색의 급성기에 투여되는, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.

[11] 뇌경색 후의 재관류 처치의 직전 또는 직후에 투여되는, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.

[12] 뇌경색 후의 재관류 처치와 동시에 투여되는, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.

[13] 재관류 처치가 혈전 용해제의 투여인, 제11항 또는 제12항에 기재된 의약 조성물.

[14] 재관류 처치가 외과 수술인, 제11항 또는 제12항에 기재된 의약 조성물.

[15] 단회 투여되는, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.

[16] 복수회 투여되는, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.

[17] 지속 투여되는, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.

[18] 뇌경색의 발증으로부터 약 24시간 이내에 투여되는, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.

[19] 뇌경색의 발증으로부터 약 12시간 이내에 투여되는, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.

[20] 뇌경색의 발증으로부터 약 8시간 이내에 투여되는, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.

[21] 뇌경색의 발증으로부터 약 6시간 이내에 투여되는, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.

[22] 뇌경색의 발증으로부터 약 4.5시간 이내에 투여되는, 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.

[23] 뇌경색의 발증으로부터 약 3시간 이내에 투여되는, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.

[24] 약 1 내지 약 1000mg/kg체중의 식 (I)의 화합물을 투여하기 위한, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.

[25] 약 5 내지 약 500mg/kg체중의 식 (I)의 화합물을 투여하기 위한, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.

[26] 약 10 내지 약 300mg/kg체중의 식 (I)의 화합물을 투여하기 위한, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.

[27] 약 25 내지 약 200mg/kg체중의 식 (I)의 화합물을 투여하기 위한, 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.

[28] 혈전 용해제와 병용되는, 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.

[29] 혈전 용해제가 tPA인, 제28항에 기재된 의약 조성물.

[30] 혈전 용해제가 알테플라아제인, 제28항 또는 제29항에 기재된 의약 조성물.

[31] 정맥내 투여되는, 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.

본 개시에서 인용하는 모든 문헌은, 출전 명시에 의해 본 개시의 일부로 한다.

상기 설명은, 모두 비한정적인 것이며, 첨부된 특허 청구 범위에 있어서 정의되는 본 발명의 범위로부터 일탈하지 않고, 변경할 수 있다. 또한, 하기의 실시예는, 모두 비한정적인 실시예이며, 본 발명을 설명하기 위해서만 제공되는 것이다.

실시예 1

재료와 방법

초대 뉴런 배양

대뇌 뉴런 배양을, 17일령의 스프라그 돌리 래트배(시미즈 짓켕 자이료)로부터, 이전에 기재된 방법을 사용하여 조제했다(Maki T, et al, Annals of Clinical and Translational Neurology, 2014 Aug; 1(8): 519-33). 이것을 간결하게 설명한다. 피질을 취출하고, 분리시켰다. 세포를, 5％ 열부동화 소태아혈청 및 1％ 페니실린/스트렙토마이신을 포함하는 둘베코 변법 이글 배지(DMEM) 중, 폴리-D-리신으로 피복된 디쉬 상에 세포 200,000 내지 250,000개/㎠의 밀도로 파종하였다. 파종의 24시간 후, 배지를 0.5mM 글루타민, 1％ 페니실린/스트렙토마이신 및 2％ B27 서플리먼트를 포함하는 신경 기초(Neurobasal)(NB) 배지로 바꾸었다. 배양한 뉴런을, 파종의 14일 후에 실험에 사용하였다.

산소 글루코오스 결핍

배지를, 글루코오스를 포함하지 않는 DMEM으로 바꾸었다. 이어서, 세포를, 언에어로 팩(Anaero Pack)을 구비한 밀봉 언에어로 컨테이너(미쯔비시 가스 가가꾸)에 1.5 내지 2시간 두었다. 산소 글루코오스 결핍 후, 세포를 통상의 배지에 옮기고, 정상 산소 압의 5％ CO₂ 인큐베이터로 되돌렸다.

세포 생존 시험

세포 생존능을 셀 카운팅 키트(Cell Counting Kit)-8(CCK-8) 어세이(도진 가가쿠 겐큐쇼)에 의해 평가하였다. CCK-8 어세이는, 수용성 테트라졸륨염인 2-(2-메톡시-4-니트로페닐)-3-(4-니트로페닐)-5-(2,4-디술포페닐)-2H-테트라졸륨-나트륨염(WST-8)이 전자 전달체의 존재 하에서 데히드로게나제에 의해 환원되면, 수용성 포르마잔 염료로 변환되는 것에 기초한다. 세포를 10％ CCK-8 용액과 1 내지 2시간 37℃에서 인큐베이트하였다. 이어서, 배양 배지의 흡광도를 마이크로플레이트 리더로 측정했다(측정 파장 450㎚, 참조 파장 630㎚).

면역 세포 화학

세포를 인산 완충 식염수(PBS)로 2회 세정하고, 계속하여 4％ 파라포름알데히드(PFA)로 15분간 처리하였다. 다시 PBS로 2회 세정한 후, PBS/0.1％ 트윈(Tween)과 인큐베이트하고(10분간), 3％ BSA/PBS에서 블록했다(실온에서 1시간). 세포를 MAP2에 대한 1차 항체(1:1000, Sigma Aldrich, M1406)와, 4℃에서 종야 인큐베이트하였다. 계속해서, PBS에서 세정한 후, 2차 항체와 실온에서 1시간 인큐베이트하였다. 마지막으로, 핵을 DAPI로 대비 염색하였다.

ATP 어세이

루시페라아제 화학 발광을 베이스로 하는 세포의 ATP 측정 시약(도요잉크 제조)에 의해, 제조업자의 프로토콜에 따라서, 세포 용해물 중의 ATP 레벨을 측정하였다. 이것을 간결하게 설명한다. 제조업자에 의해 제공된 용해 용액 100μL를, 96웰 플레이트의 각 웰 중의 세포에 첨가하였다. 실온에서 5분간 인큐베이트한 후, 용액의 알리쿼트의 발광을 루미노미터로 측정하였다.

웨스턴 블롯

세포를 회수하고, 10％ 2-머캅토에탄올(나카라이테스크) 및 1％ 프로테아제 저해제(나카라이테스크)를 포함하는 RIPA 버퍼(20mM HEPES-KOH pH7.4, 150mM NaCl, 2mM EDTA, 1％ Nonidet-P40, 1％ 데옥시콜산나트륨) 중에서 용해하였다. 잘라내진 뇌의 샘플을, 2-머캅토메탄올 및 프로테아제 저해제를 포함하는 RIPA 버퍼 중에서 균질화하였다. 샘플을 초음파 처리하고, 4℃, 15,000rpm으로 15분간 원심 분리하고, 상청을 회수하였다. 단백질(15 내지 20μg/레인)을 로드하고, 5 내지 20％ SDS-PAGE로 분리하고, 불화폴리비닐리덴막(Millipore)에 옮겼다. 1차 항체는, 이하와 같다: β-액틴(1:5000, Sigma Aldrich, A5441), CHOP(1:1000, Cell Signaling Technology, L63F7), NeuN(1:2000, Merck Millipore, ABN78), VCP(1:500, ABGENT, AP6920b). 증강된 화학 발광(나카라이테스크)에 의한 가시화를 위해서, HRP 표지 2차 항체(Santa Cruz Biotechnology)를 사용하였다.

마우스

성체의 숫컷 C57BL/6(C57BL/6NJcl) 및 CB-17(CB-17/lcr-+/+Jcl) 마우스(6 내지 7주령)를 시미즈 짓켕 자이료 및 니혼 클레아로부터 각각 구입하였다. 음식물과 물을 자유롭게 섭취시켰다.

뇌졸중 수술

이전에 기재된 방법(Kasahara Y, Ihara M, Nakagomi T, et al. A highly reproducible model of cerebral ischemia/reperfusion with extended survival in CB-17 mice. Neuroscience Research, 2013 Jul; 76(3): 163-8)을 조금 개변하고, CB-17 마우스에 있어서, 원위중 대뇌동맥 폐색(원위 MCAO)을 실시하였다. 이것을 간결하게 설명한다. 4％ 이소플루란(Pfizer)의 흡입에 의해 전신 마취를 유도하고, 1.5％ 이소플루란의 흡입에 의해 유지하였다. 마우스를 측와위에 두고, 좌안구와 좌외이도 사이에서 피부를 절개하였다. 좌타액선 및 측두근의 일부를 절제하고, 두개골을 통하여 중대뇌동맥(MCA)이 보이도록 하였다. 두개골에 천두공을 만들었다. 이어서, MCA를 분리하고, 모노필라멘트 나일론사로 일과성으로 폐색시켰다. 22분간의 폐색 후, 나일론사의 제거에 의해 MCA 혈류를 회복시켰다. 수술 동안, 직장온도를 모니터하고, 피드백 제어된 가열 패드로 36.0 내지 37.2℃로 유지하였다.

C57BL/6 마우스에서는, 이전에 기재된 방법(Doyle KP, Fathali N, Siddiqui MR, et al. Distal hypoxic stroke: a new mouse model of stroke with high throughput, low variability and a quantifiable functional deficit. Journal of Neuroscience Methods, 2012 May 30; 207(1): 31-40)을 어느 정도 개변하고, 저산소에 의한 원위 MCAO를 실시하였다. 나일론사에 의한 원위 MCA의 폐색 후에, 10％ 산소 및 90％ 질소를 포함하는 대형 챔버에 마우스를 넣었다. 30분간의 저산소 조건 후, 나일론사를 제거하고, 정상 산소압 조건으로 되돌렸다. 허위 수술은, 원위 MCA의 폐색 이외에는, 뇌졸중 수술과 동일하였다.

뇌졸중 체적의 평가

허혈의 24시간 후에 마우스를 깊게 마취하고, PBS 및 4％ PFA로 경심적으로 관류하였다. 뇌를 취출하고, 4％ PFA 중에서 48시간의 후고정을 행하였다. 뇌가 바이알의 바닥에 가라앉을 때까지, 20％ 수크로오스 중에서 추가로 동결 보호하였다. 니슬 염색을 위해서, 크라이오스탯으로 뇌를 연속적으로 절단하고, 슬라이드 상에서 600㎛마다 두께 20㎛의 절편으로 했다(십자 봉합에 대하여 전후에 +2.0, +1.4, +0.8, +0.2, -0.4, -1.0 및 -1.6㎜). 절편을 크레실 바이올렛액 중에서 15분간 인큐베이트하고, 70％ 메탄올 중에서 5초간 탈수하였다. 그 후, 슬라이드를 마운트 매체로 피복하였다. 각 절편의 동측 반구의 면적과 경색의 면적을, NIH imageJ 소프트웨어를 사용하여 측정하였다. 측정값에 절편 간의 거리(600㎛)를 곱하고, 뇌 전체에서 합계하여, 체적의 측정값을 얻었다.

가속 로타로드 시험

허혈의 24시간 후, 마우스를 가속 로타로드 장치(4분간에 걸쳐서 0rpm으로부터 40rpm로 가속한다)에 얹었다. 마우스가 회전하는 원주 상에 있게 되는 시간을 측정하였다. 3회 시행하고, 낙하까지의 최대의 잠복 시간을 사용하였다.

KUS121의 투여

국제 공개 제2012/014994호(특허문헌 1)에 기재된 방법에 의해 제조한 4-아미노-3-[6-(4-플루오로-2-메틸페닐)피리딘-3-일아조]나프탈렌-1-술폰산나트륨염(KUS121 또는 KUS라고 칭한다)을 5％ 크레모포르(Cremophor) EL(Sigma)을 포함하는 PBS에 용해하여, 20μg/μL의 용액을 제작하였다. 국한적 허혈 뇌졸중 마우스 모델에, KUS121 용액을 정맥내 및 복강내에서 투여했다(각각, KUS121 100mg/kg 및 50mg/kg).

통계 분석

특별한 언급이 없는 한, 모든 값을 평균±SE로 나타냈다. 던네트의 검정(세포 생존 시험) 및 스튜던트의 t 검정(세포 생존 시험 이외의 시험)을 사용하여 통계 분석을 하였다. p<0.05의 차이를 통계적 유의차로 간주하였다.

결과

KUS121은 ATP 고갈을 방지함으로써 산소 글루코오스 결핍 조건 하에서 초대 대뇌피질 뉴런을 보호한다

초대 대뇌피질 뉴런을 사용하는 인 비트로 실험의 수순을 도 1에 도시한다. KUS121의 허혈 조건 하에서의 뉴런 보호 효과를 평가하기 위해서, KUS121의 존재 하 및 비존재 하에서, 산소 글루코오스 결핍(OGD) 처리 후에 세포 생존 시험을 실시했다(도 1 상). OGD를 래트의 대뇌피질 초대 뉴런 배양으로 2시간 실시하고, 계속하여 21％ O₂ 및 글루코오스 함유 배지에서 22시간 회복시켰다. 대조 뉴런은, 21％ O₂, 글루코오스 함유 배지에서 24시간 유지하였다. OGD에의 폭로는 초대 대뇌피질 뉴런의 세포사를 야기하였다. 그러나, 100μM 및 200μM의 KUS121이 실험 중에 존재하면, OGD 처리 후의 뉴런 생존능은 유의미하게 개선되었다(매체(DMSO)에서 18.1±1.9％, 100μM KUS에서 43.5±3.1％, 200μM KUS에서 42.4±3.7％; p<0.001)(도 2). 또한, 100μM의 KUS121은, MAP2 양성 면적을 매체(DMSO)와 비교하여 유의미하게 증가시켰다(매체(DMSO)에서 0.87±0.13％, 100μM KUS에서 2.64±0.41％; p<0.05)(도 3). DMSO, 또는, OGD 처리를 하지 않는 경우의 KUS121은, 뉴런의 생존능에 영향을 주지 않았다.

KUS121은 병적 상황에 있어서 ATP 고갈을 방지할 수 있다고 보고되어 있으므로, KUS121이 OGD 처리된 초대 대뇌피질 뉴런에서도 마찬가지의 효과를 나타내는지의 여부를 조사하였다. 1.5시간의 OGD 처리 후에, 루시페라아제를 베이스로 하는 어세이에 의해 세포의 ATP 레벨을 측정하였다. KUS에 의한 처리는, ATP 레벨을 높였다(매체(DMSO)에서 14.3±1.1％, 100μM KUS에서 28.0±2.3％; p<0.001)(도 4). DMSO, 또는, OGD 처리를 하지 않는 경우의 KUS121은, ATP 레벨에 대하여 효과가 없었다. 이들 데이터는, KUS121이 ATP 고갈을 방지함으로써 산소 글루코오스 결핍 조건 하에서 초대 대뇌피질 뉴런을 보호하는 것을 시사한다.

KUS121은 ER 스트레스 유도 조건 하에서 초대 대뇌피질 뉴런을 보호한다

허혈 후에는 ER 스트레스가 야기되므로, 초대 대뇌피질 뉴런이 투니카마이신으로 처리되었을 때의 KUS121의 보호 효과를 시험했다(도 1 하). 투니카마이신 처리는 ER 스트레스를 야기하는 것이 알려져 있다. C/EBP 상동 단백질(CHOP)은 ER 스트레스에서 유도되는 세포사의 중심적인 메디에이터이며, ER 스트레스 하에서 상방 조절된다. 대뇌피질 뉴런을 0.25μg/mL 투니카마이신에 6시간 폭로하였다. KUS121은, 투니카마이신 처리한 초대 대뇌피질 뉴런에 있어서 CHOP의 발현을 억제했다(도 5).

KUS121에 의한 처치는 운동 기능을 개선하고, 뇌경색 체적을 저감한다

마우스를 사용하는 인 비보 실험의 수순을 도 6에 도시하였다. 뇌 허혈에 대한 KUS121의 효과를 평가하기 위해서, C57BL/6 마우스로 일과성 국한적 뇌 허혈을 유도하였다. 좌중대뇌동맥의 원위 폐색 직후에 KUS121을 투여했다(도 6 상). 폐색의 24시간 후, KUS121은, 매체와 비교하여, 로타로드 상의 체재 시간을 유의미하게 연장했다(매체(5％ 크레모포르)에서 134.5±18.4초, KUS에서 201.0±21.8초; p<0.05)(도 7). 추가로, 경색 체적은 KUS121 처치에 의해 현저하게 감소했다(매체(5％ 크레모포르)에서 8.8±0.63％, KUS에서 4.7±1.70％; p<0.05)(도 8).

신경 보호 효과를 CB-17 마우스로 확인하였다. 허혈 직전의 KUS121의 투여(도 6 하)는 경색 체적을 저감했다(매체(5％ 크레모포르)에서 11.8±0.60％, KUS에서 5.74±1.64％; p<0.05)(도 9). 또한, 대뇌피질의 웨스턴 블롯은, 뉴런 마커인 NeuN의 발현이 KUS121에 의해 보존되는 것을 밝혔다(도 10).

본 개시는, 지금까지 이용되어 오지 않은 작용 기서에 의한 뇌경색의 처치 방법을 제공하는 것이며, 의료의 분야에서 이용될 수 있다.

Claims

식 (I):

〔식 중,
Ra는 할로, 히드록시, 알킬, 할로 치환 알킬, 아릴, 할로 또는 알킬 치환 아릴, 알콕시, 히드록시 또는 카르복시 치환 알콕시, 아릴옥시, 할로 또는 알킬 치환 아릴옥시, CHO, C(O)-알킬, C(O)-아릴, C(O)-알킬-카르복실, C(O)-알킬렌-카르복시에스테르 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되고,
m은 0 내지 4로부터 선택되는 정수이다〕
의 화합물 또는 그의 에스테르, 옥시드, 약학적으로 허용되는 염 혹은 용매화물을 포함하는, 뇌경색의 처치용의 의약 조성물.
제1항에 있어서, Ra가, 각각 독립적으로, 할로, 히드록시, 알킬, 할로 치환 알킬 및 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는, 의약 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 식 (I)의 화합물이,
4-아미노-3-(6-페닐피리딘-3-일아조)나프탈렌-1-술폰산;
4-아미노-3-(6-p-톨루일피리딘-3-일아조)나프탈렌-1-술폰산;
4-아미노-3-(6-m-톨루일피리딘-3-일아조)나프탈렌-1-술폰산;
4-아미노-3-(6-o-톨루일피리딘-3-일아조)나프탈렌-1-술폰산;
4-아미노-3-(6-비페닐-2-일피리딘-3-일아조)나프탈렌-1-술폰산;
3-[6-(2-아세틸페닐)피리딘-3-일아조]-4-아미노나프탈렌-1-술폰산;
3-[6-(3-아세틸페닐)피리딘-3-일아조]-4-아미노나프탈렌-1-술폰산;
3-[6-(4-아세틸페닐)피리딘-3-일아조]-4-아미노나프탈렌술폰산;
4-아미노-3-[6-(2,4-디클로로페닐)피리딘-3-일아조]나프탈렌-1-술폰산;
4-아미노-3-[6-(2-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-일아조]나프탈렌-1-술폰산;
4-아미노-3-[6-(4-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-일아조]나프탈렌-1-술폰산;
4-아미노-3-[6-(2-클로로페닐)피리딘-3-일아조]나프탈렌-1-술폰산;
4-아미노-3-[6-(3-클로로페닐)피리딘-3-일아조]나프탈렌-1-술폰산;
4-아미노-3-[6-(4-클로로페닐)피리딘-3-일아조]나프탈렌-1-술폰산;
4-아미노-3-[6-(2-메톡시페닐)피리딘-3-일아조]나프탈렌-1-술폰산;
4-아미노-3-[6-(4-메톡시페닐)피리딘-3-일아조]나프탈렌-1-술폰산;
4-아미노-3-[6-(2-이소프로폭시페닐)피리딘-3-일아조]나프탈렌-1-술폰산;
4-아미노-3-[6-(4-이소프로폭시페닐)피리딘-3-일아조]나프탈렌-1-술폰산;
4-아미노-3-[6-(2-페녹시페닐)피리딘-3-일아조]나프탈렌-1-술폰산;
4-아미노-3-[6-(3-메톡시페닐)피리딘-3-일아조]나프탈렌-1-술폰산;
4-아미노-3-[6-(2,3-디메틸페닐)피리딘-3-일아조]나프탈렌-1-술폰산;
4-아미노-3-[6-(2,5-디메틸페닐)피리딘-3-일아조]나프탈렌-1-술폰산;
4-아미노-3-[6-(3,5-디메틸페닐)피리딘-3-일아조]나프탈렌-1-술폰산;
4-아미노-3-[6-(3-트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-일아조]나프탈렌-1-술폰산;
4-{4-[5-(1-아미노-4-술포나프탈렌-2-일아조)피리딘-2-일]페닐}-4-옥소부티르산;
4-아미노-3-(6-비페닐-3-일피리딘-3-일아조)나프탈렌-1-술폰산;
4-아미노-3-[6-(3-시아노페닐)피리딘-3-일아조]나프탈렌-1-술폰산;
4-아미노-3-[6-(4-시아노페닐)피리딘-3-일아조]나프탈렌-1-술폰산;
4-아미노-3-[6-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)피리딘-3-일아조]나프탈렌술폰산;
4-아미노-3-[6-(4-벤조일페닐)피리딘-3-일아조]나프탈렌-1-술폰산;
4-아미노-3-[6-(2-프로폭시페닐)피리딘-3-일아조]나프탈렌-1-술폰산;
4-아미노-3-[6-(4-플루오로-2-메틸페닐)피리딘-3-일아조]나프탈렌-1-술폰산;
4-아미노-3-[6-(5-플루오로-2-프로폭시페닐)피리딘-3-일아조]나프탈렌-1-술폰산;
4-아미노-3-[6-(2-플루오로-6-프로폭시페닐)피리딘-3-일아조]나프탈렌-1-술폰산;
4-아미노-3-[6-(4-플루오로-2-프로폭시페닐)피리딘-3-일아조]나프탈렌-1-술폰산;
4-아미노-3-[6-(5-플루오로-2-메틸페닐)피리딘-3-일아조]나프탈렌-1-술폰산;
4-아미노-3-[6-(2-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-3-일아조]나프탈렌-1-술폰산;
4-아미노-3-[6-(2-부톡시페닐)피리딘-3-일아조]나프탈렌-1-술폰산;
4-아미노-3-[6-(2-헥실옥시페닐)피리딘-3-일아조]나프탈렌-1-술폰산;
4-아미노-3-[6-(4-부틸페닐)피리딘-3-일아조]나프탈렌-1-술폰산;
4-아미노-3-[6-(2-히드록시페닐)피리딘-3-일아조]나프탈렌-1-술폰산;
4-아미노-3-{6-[2-(6-히드록시헥실옥시)페닐]피리딘-3-일아조}나프탈렌-1-술폰산;
4-{2-[5-(1-아미노-4-술포나프탈렌-2-일아조)피리딘-2-일]페녹시}부티르산;
4-아미노-3-{6-[2-(3-히드록시프로폭시)페닐]피리딘-3-일아조}나프탈렌-1-술폰산;
4-아미노-3-[6-(2-이소부톡시페닐)피리딘-3-일아조]나프탈렌-1-술폰산;
4-아미노-3-[6-(5-클로로-2-히드록시페닐)피리딘-3-일아조]나프탈렌-1-술폰산;
4-아미노-3-[6-(4-메틸비페닐-2-일)피리딘-3-일아조]나프탈렌-1-술폰산;
4-아미노-3-[6-(4'-클로로-4-메틸비페닐-2-일)피리딘-3-일아조]나프탈렌-1-술폰산;
4-아미노-3-[6-(4,3',5'-트리메틸비페닐-2-일)피리딘-3-일아조]나프탈렌-1-술폰산;
4-아미노-3-[6-(3'-클로로-4-메틸비페닐-2-일)피리딘-3-일아조]나프탈렌-1-술폰산;
4-아미노-3-[6-(2,6-디메틸페닐)피리딘-3-일아조]나프탈렌-1-술폰산;
4-아미노-3-[6-(3-포르밀-2-이소프로폭시-5-메틸페닐)피리딘-3-일아조]나프탈렌-1-술폰산; 및
4-아미노-3-[6-(3-포르밀-2-부톡시-5-메틸페닐)피리딘-3-일아조]나프탈렌-1-술폰산;
으로 이루어지는 군에서 선택되는, 의약 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (I)의 화합물이, 4-아미노-3-[6-(4-플루오로-2-메틸페닐)피리딘-3-일아조]나프탈렌-1-술폰산인, 의약 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 뇌경색이, 라쿠나 경색, 아테로마 혈전성 뇌경색 또는 심원성 뇌색전증인, 의약 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 뇌경색 후의 재관류 시에 투여되는, 의약 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 뇌경색의 발증으로부터 약 8시간 이내에 투여되는, 의약 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 뇌경색의 발증으로부터 약 4.5시간 이내에 투여되는, 의약 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 혈전 용해제와 병용되는, 의약 조성물.
제9항에 있어서, 혈전 용해제가 tPA인, 의약 조성물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 정맥내 투여되는, 의약 조성물.