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WO2015030228A1 - 医療用多孔プレート及び医療用多孔プレートの製作方法 - Google Patents

医療用多孔プレート及び医療用多孔プレートの製作方法 Download PDF

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Publication number
WO2015030228A1
WO2015030228A1 PCT/JP2014/072877 JP2014072877W WO2015030228A1 WO 2015030228 A1 WO2015030228 A1 WO 2015030228A1 JP 2014072877 W JP2014072877 W JP 2014072877W WO 2015030228 A1 WO2015030228 A1 WO 2015030228A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
hole
hole forming
porous plate
holes
medical
Prior art date
Application number
PCT/JP2014/072877
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
俊郎 小泉
長谷川　博
浩志 石幡
直樹 三木
Original Assignee
株式会社ラステック
公立大学法人福島県立医科大学
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 株式会社ラステック, 公立大学法人福島県立医科大学 filed Critical 株式会社ラステック
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Priority to US14/910,826 priority patent/US10213239B2/en
Priority to EP14840369.4A priority patent/EP3042629B1/en
Publication of WO2015030228A1 publication Critical patent/WO2015030228A1/ja

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    • A61F2002/3097—Designing or manufacturing processes using laser

Definitions

  • the present invention relates to a medical porous plate used as a medical auxiliary tool in the medical field such as living tissue regeneration and a method for manufacturing the same.
  • GTR method guided tissue regeneration technique
  • the isolation membrane used in the GTR method has a function to secure a regeneration space by separating the gingival soft tissue and the regeneration site of the alveolar bone for a predetermined period according to the growth of the bone tissue, and a function to prevent the tissue entry from the gingival soft tissue to the regeneration site.
  • the function of permeating nutrients, physiologically active substances and the like from the gingival soft tissue rich in blood flow to the regenerated site of the alveolar bone is required.
  • the separation membrane is required to have a filter function that allows nutrients and physiologically active substances to pass through while blocking (barriering) the passage of cells. Therefore, the isolation membrane used in such tissue regeneration medicine is called a barrier membrane.
  • barrier membranes made of polymer materials such as polytetrafluoroethylene (PTFE), polylactic acid, and polyurethane have been used.
  • PTFE polytetrafluoroethylene
  • a porous barrier membrane made of sintered PTFE powder has been put to practical use, a barrier membrane made of non-woven polylactic acid, and a sponge-like matrix layer made of collagen and relatively impervious.
  • a barrier membrane using a multilayer filter composed of a barrier layer is proposed (see, for example, Patent Document 1, Patent Document 2, Patent Document 3).
  • the first problem is the thickness of the barrier membrane. Since the barrier membrane is embedded under the gingiva, it needs physical strength to maintain the membrane shape and maintain the regeneration space against the tissue pressure of the gingival soft tissue. In the case of a conventional barrier membrane made of a polymer material, the film thickness that satisfies this physical strength is about 200 to 400 ⁇ m. Since this thickness corresponds to several tens of cells, embedding a barrier membrane having such a thickness under the gingiva may reduce the space for regenerating periodontal tissue. The second problem is bacterial growth within the barrier membrane.
  • the barrier membrane made of a polymer material has a porous sintered body or fiber form for achieving a filter function, and the matrix is rich in complicated and fine cavities. Although cells having a diameter of approximately 10 ⁇ m do not enter the microcavity, bacteria having a size of 1/10 or less can easily enter. Therefore, when oral bacteria enter the barrier membrane-buried part, the bacteria may propagate in a huge number of cavities, which are said to be several hundred million per square centimeter, and cause local infection.
  • Patent Document 4 proposes a perforated plate in which a large number of through holes are formed in a thin metal plate by precision pressing using a micro perforation punch die.
  • Patent Document 5 proposes a support for osteoinductive regeneration in which a large number of through holes are formed in a metal thin plate by chemical etching using a photolithography technique.
  • a perforated plate for regenerative medicine as disclosed in Patent Document 4 or 5 has been expected to be an effective means for solving the problems of conventional barrier membranes made of polymer materials.
  • these perforated plates have the following problems.
  • the first problem is the problem of local bending and cracking that occurs with the deformation of the plate.
  • a perforated plate as an isolation membrane, cut out the part where many through-holes are formed according to the treatment area with scissors, etc., and shape it so that it matches the shape of the affected area or surgical field where the plate is installed. It is used by fixing to the alveolar bone and jawbone with a pin or the like, or fixing to a dental crown or root using a suture thread or a wire.
  • the perforated plate has a structure in which minute through holes are arranged in a thin plate at a high density.
  • the arrangement of the through holes can be said to be a set of perforated rows, so it is easy to bend in the row direction, and if a local break occurs, it may be expanded by a relatively small force, and eventually the plate may be broken. was there.
  • the second problem is feasibility or productivity.
  • a conventional barrier membrane made of a polymer material with a porous plate made of a metal material it is necessary to form a large number of through-holes having a diameter of about 50 ⁇ m at intervals of about 60 to 200 ⁇ m in center distance.
  • through holes are formed in a thin metal plate at a high density by plastic processing, there is a problem that deformation after processing is significant due to the occurrence of residual stress, and for medical applications where stable physical properties are required. It is considered difficult to stably produce a perforated plate at a realistic production cost.
  • the chemical etching process using the photolithography technique does not cause the above-described problems caused by the plastic processing.
  • this processing method has a problem that uniform hole processing is difficult when the thickness of the metal material is increased, and there are problems that work is complicated and production efficiency is low because a large number of steps are required.
  • ⁇ Because laser drilling is also performed in a non-contact manner, there is no problem caused by plastic working.
  • laser processing for metal materials is basically thermal processing. Titanium, which is a typical example of the tissue regeneration base material, is a metal having extremely high reactivity with other elements at high temperatures, and titanium melted by thermal processing is instantaneously combined with oxygen to be vitrified. Since vitrified titanium loses its flexibility, if the vitrified region becomes large, brittle fracture is likely to occur. For this reason, it has been considered difficult to manufacture a medical porous plate by laser processing (see Patent Document 4).
  • the present invention has been made to solve the problems inherent to the perforated plate in which minute through holes are formed at a high density, and suppresses bending along the column direction, and temporarily breaks local breakage.
  • An object of the present invention is to provide a medical perforated plate that can prevent expansion and breakage even if it occurs. Moreover, it aims at providing the production method of the porous plate which can produce such a porous plate stably.
  • the through-hole forming portion is configured to include a crosspiece that is connected to the frame portion, extends in the front-rear and left-right directions, and divides the through-hole formation portion into a plurality of pieces, and a plurality of through-hole forming cells surrounded by the crosspieces. Is done.
  • the through hole formed in the through hole forming cell is configured such that the hole diameter converted to a circular hole is 1 to 50 ⁇ m, and the distance between the centers of adjacent through holes is 2 to 200 ⁇ m.
  • the hole diameter converted into a circular hole in this specification means the diameter when the shape of the through hole is a circle, and the shape of the through hole is a triangle, a quadrangle, a pentagon or more polygon, a star, etc. In this case, it means the diameter of a circle inscribed in these shapes.
  • the base material may be a biocompatible metal material having a plate thickness of 2 to 100 ⁇ m.
  • the size of the through-hole forming cell surrounded by the crosspiece can be configured such that the diameter of a circle inscribed in the cell is 0.5 to 5 mm.
  • the width of the crosspiece can be set to 0.1 to 0.5 mm.
  • second through-holes having a diameter of 80 to 220 ⁇ m converted to circular holes can be formed dispersed in the through-hole forming cells at a center distance of 2 to 4 mm.
  • the shape of the through-hole forming cells surrounded by the crosspieces is a regular polygon, and the through-hole forming cells can be formed to be uniformly distributed in the through-hole forming portions.
  • a polygon means a plane figure surrounded by three or more sides
  • a regular polygon means a polygon having the same length of each side.
  • the shape of the through-hole forming cells surrounded by the crosspieces may be a hexagon having opposite sides parallel to each other, and the through-hole forming cells may be distributed and formed in a honeycomb shape in the through-hole forming portions. it can.
  • FIG. 1 is a graph showing the relationship between the pulse width of laser light irradiated on a base material and the diffusion distance (heat diffusion distance) of heat generated in the base material by laser light irradiation. It is calculated and plotted with respect to the material according to the theory of thermal diffusion.
  • the thermal diffusion distance ⁇ is expressed as follows (laser ablation and its application, Institute of Electrical Engineers of Japan, published on November 25, 1999, Corona).
  • ⁇ (12 ⁇ ) 1/2 (1)
  • ⁇ is the thermal diffusion coefficient of the base material
  • ⁇ is the pulse width of the laser light applied to the base material.
  • the thermal diffusion distance ⁇ increases as the pulse width ⁇ of the laser light applied to the substrate increases, and the thermal diffusion distance ⁇ increases as the thermal diffusion coefficient ⁇ of the substrate increases.
  • the expression (1) is a pulse for setting the thermal diffusion distance ⁇ of heat generated by laser light irradiation to a desired value when the material of the base material used as the porous plate (that is, the thermal diffusion coefficient ⁇ ) is specified. This means that the width ⁇ is obtained.
  • the thermal diffusion distance represents an elementary process of heat propagation generated by irradiation with a single pulsed laser beam. Since drilling with a laser pulse is performed by irradiating a plurality of short pulses to the same spot, this elementary process of thermal diffusion is accumulated. As a result of the accumulation of the elementary processes, it is possible to envisage a temperature rise of the work material and accompanying alteration. For the above reasons, the thermal diffusion distance is an index for the thermal effect associated with pulse laser processing.
  • Figure 1 shows titanium (Ti), stainless steel (SUS), silver (Ag), magnesium (Mg), and alumina ceramics as an example from various materials used for medical purposes, and these materials are irradiated with laser light.
  • the results of calculating the relationship between the pulse width ⁇ and the thermal diffusion distance ⁇ are plotted.
  • the value of 300 K, which is room temperature was used as the thermal diffusion coefficient ⁇ .
  • the pulse width of the laser beam may be set to about 60 nsec (nanoseconds), and the thermal diffusion distance is suppressed to 2 ⁇ m or less. In order to do so, it is understood that the pulse width of the laser light needs to be set to about 30 nsec or less.
  • a second aspect exemplifying the present invention is a method for producing a medical porous plate in which a thin plate-like base material is irradiated with laser light to form a plurality of through holes in a through hole forming part surrounded by a frame part. is there.
  • the manufacturing method of this aspect has a pulse width determined based on the thermal diffusion distance in the base material, leaving a crosspiece that extends in the front-rear and right-left directions and divides the through-hole forming part into a plurality of parts, in the through-hole forming part. Irradiate laser light to form a through hole with a hole diameter of 1 to 50 ⁇ m converted to a circular hole and a distance between the centers of adjacent through holes of 2 to 200 ⁇ m.
  • the through hole forming part is surrounded by a crosspiece. And forming a plurality of through-hole forming cells in which a plurality of through-holes are formed.
  • the base material may be a biocompatible metal material having a plate thickness of 2 to 100 ⁇ m.
  • the thermal diffusion distance can be 1 ⁇ m or less.
  • the pulse width may be 10 nsec or less.
  • a thin plate-like substrate made of titanium or a titanium alloy having a thickness of 2 to 100 ⁇ m is irradiated with laser light, and a plurality of through-hole forming portions surrounded by a frame portion are irradiated with a plurality of holes.
  • the through hole forming portion is irradiated with laser light having a pulse width of 10 nsec or less, leaving a crosspiece that is connected to the frame portion and extends in the front, rear, left, and right to partition the through hole forming portion into a plurality of holes.
  • the diameter of the converted hole is 1 to 50 ⁇ m, and the distance between the centers of adjacent through holes is 2 to 200 ⁇ m.
  • a plurality of through holes are formed in the through hole forming portion surrounded by the crosspieces. It is configured by forming a plurality of through-hole forming cells.
  • the size of the through hole forming cell surrounded by the crosspiece is such that the diameter of a circle inscribed in the cell is 0.5 to It can be configured to be 5 mm.
  • the width of the crosspiece can be set to 0.1 to 0.5 mm.
  • second through-holes having a diameter of 80 to 220 ⁇ m converted to circular holes can be formed dispersed in the through-hole forming cells at a center distance of 2 to 4 mm.
  • the shape of the through-hole forming cells surrounded by the crosspieces is a regular polygon, and the through-hole forming cells can be formed to be uniformly distributed in the through-hole forming portions.
  • the shape of the through-hole forming cells surrounded by the crosspieces may be a hexagon having opposite sides parallel to each other, and the through-hole forming cells may be distributed and formed in a honeycomb shape in the through-hole forming portions. it can.
  • the through-hole forming portion is connected to the frame portion and extends in the front-rear and left-right directions to partition the through-hole forming portion into a plurality of through-holes surrounded by the cross-piece portion.
  • Cell That is, the through-hole forming part is formed by a plurality of through-hole forming cells in which many fine through holes are formed surrounded by the crosspieces. For this reason, a line connecting adjacent through holes sequentially is divided by the crosspieces, and a certain elasticity is maintained, and bending of the perforated plate along the arrangement direction of the through holes is suppressed.
  • the presence of the crosspiece prevents the progress of cracking and tearing.
  • the size of the through-hole forming cell surrounded by the crosspieces so that the diameter of a circle inscribed in the cell is 0.5 to 5 mm, a sufficient number of through-holes for tissue regenerative medicine A large number of crosspieces can coexist with each through-hole forming cell.
  • the breakage stops at the crosspiece and does not reach the adjacent through-hole forming cell, so the breakage can be suppressed to a minute range, and the plate breaks. Can be prevented.
  • the width of the crosspiece portion By setting the width of the crosspiece portion to 0.1 to 0.5 mm, it is possible to give an appropriate elasticity, and it is possible to securely fix the porous plate by placing fixing pins on the crosspiece portion. .
  • second through holes having a hole diameter converted to a circular hole of 80 to 220 ⁇ m are dispersed and formed in the through hole forming cell with a center distance of 2 to 4 mm.
  • cells that can generate reticulated blood vessels as host-derived cells enter the depletion region secured by the second through-hole, so that nutrients by blood flow can be introduced into the transplanted cultured cell sheet. It is expected that a supply channel will be formed.
  • a fixing pin can be driven using the second through hole, and a medical porous plate having both functions and convenience can be provided.
  • the shape of the through-hole forming cell surrounded by the crosspieces is a regular polygon, and the configuration in which the through-hole forming cells are uniformly distributed in the through-hole forming portion and the shape of the through-hole forming cell are According to the configuration in which the opposite sides are parallel hexagons, and the through-hole forming cells are distributed and formed in the through-hole forming portion in a honeycomb shape, the bending and crack progress in a certain direction along the arrangement of the through-holes.
  • the strength can be made uniform because it can be arranged isotropically with a constant crosspiece width, and substantially uniform elasticity can be given to bending in an arbitrary direction.
  • the medical porous plate according to the first aspect is useful as a medical porous plate that solves the problems peculiar to porous plates in which minute through holes are formed at high density.
  • the through hole is formed by irradiating a laser beam having a pulse width determined based on a thermal diffusion distance in the base material when the laser beam is irradiated. Is done. Therefore, according to these manufacturing methods, it is possible to provide a perforated plate that is substantially free from thermal influence.
  • each through hole is sequentially formed by irradiating the base material with a pulsed laser beam, so that it is possible to stably produce a porous plate having fine through holes formed at a high density. Can do.
  • the laser is left in the through hole forming portion, which is connected to the surrounding frame portion and extends in the front / rear and left / right directions to partition the through hole forming portion into a plurality of portions. Irradiated with light, a plurality of through-hole forming cells in which a plurality of through-holes are formed surrounded by a crosspiece are formed, and a medical porous plate is manufactured.
  • the medical porous plate manufactured in this way has a through-hole forming portion formed by a plurality of through-hole forming cells surrounded by a crosspiece and formed with many fine through-holes.
  • the thermal diffusion distance that defines the pulse width is 1 ⁇ m or less, it is possible to provide a porous plate that is hardly affected by the laser beam irradiation.
  • the pulse width of the laser beam is set to be irradiated to 10 nsec or less, a porous plate is provided so that the thermal effect does not cause any problems in use for many materials used in tissue regeneration medicine such as titanium and alumina ceramics. can do.
  • the size of the through-hole forming cell surrounded by the crosspieces so that the diameter of a circle inscribed in the cell is 0.5 to 5 mm, a sufficient number of through-holes for tissue regenerative medicine A large number of crosspieces can coexist with each through-hole forming cell.
  • the breakage stops at the crosspiece and does not reach the adjacent through-hole forming cell, so the breakage can be suppressed to a minute range, and the plate breaks. Can be prevented.
  • the width of the crosspiece portion By setting the width of the crosspiece portion to 0.1 to 0.5 mm, it is possible to give an appropriate elasticity, and it is possible to securely fix the porous plate by placing fixing pins on the crosspiece portion. .
  • second through holes having a hole diameter converted to a circular hole of 80 to 220 ⁇ m are dispersed and formed in the through hole forming cell with a center distance of 2 to 4 mm.
  • cells that can generate reticulated blood vessels as host-derived cells enter the depletion region secured by the second through-hole, so that nutrients by blood flow can be introduced into the transplanted cultured cell sheet. It is expected that a supply channel will be formed.
  • a fixing pin can be driven using the second through hole, and a medical porous plate having both functions and convenience can be provided.
  • the shape of the through-hole forming cell surrounded by the crosspieces is a regular polygon, and the configuration in which the through-hole forming cells are uniformly distributed in the through-hole forming portion and the shape of the through-hole forming cell are According to the configuration in which the opposite sides are parallel hexagons, and the through-hole forming cells are distributed in a honeycomb shape in the through-hole forming portion, the bending and crack progress in a certain direction along the through-hole arrangement.
  • the strength can be made uniform because it can be arranged isotropically with a constant crosspiece width, and substantially uniform elasticity can be given to bending in an arbitrary direction.
  • the width of the crosspiece is set to 0.1 to 0.5 mm.
  • an effect of partitioning the cell group adhering to the through-hole forming part in a block shape is expected. It becomes possible to show an effect and to give a pharmacological action. Or the nutrient supply and chemical
  • a cell pseudopod that crosses the crosspieces so as to cross between the perforated areas divided by the crosspieces can be produced.
  • tissue regeneration induction using the porous plate of the present invention may be performed by a bone regeneration induction method (GBR method: Guided Bone Regeneration technique) or various organs. Although it has a certain level of regeneration ability, such as the tissue regeneration induction method, the growth rate is inferior to that of the surrounding tissue, so that it can be applied to various tissue regenerations that prevent self-sustaining recovery.
  • GRR method Guided Bone Regeneration technique
  • the through hole formed in the base material can be configured such that the hole diameter converted to a circular hole is 1 to 20 ⁇ m.
  • the size of the opening through which normal human tissue cells can pass is said to have a minimum diameter of about 10 ⁇ m.
  • the passage of cells is considerably restricted even if the through-hole is larger than that.
  • a perforated plate in which a large number of through-holes having a pore diameter of 20 ⁇ m were formed it was experimentally confirmed that a large number of cells adhered and proliferated on the plate surface, and the number of cells permeated through the through-holes was considerably small. Therefore, by setting the diameter of the through hole to 1 to 20 ⁇ m, a barrier function for preventing tissue entry can be sufficiently achieved. Further, if the through hole has a diameter of 1 to 10 ⁇ m, a substantially complete cell barrier can be achieved.
  • FIG. 1 It is a schematic diagram which illustrates the shape of the through-hole formed in a medical porous plate. It is a schematic diagram which shows the structural example of the medical porous plate which formed the 2nd through-hole in the through-hole formation cell. It is a schematic diagram which shows the other structural example of a through-hole formation part. It is a schematic diagram of the structural example which formed the 3rd through-hole for fixing pin placement which fixes a medical porous plate in the crosspiece. It is an external view (whole observation image) of the medical porous plate shown as an example of the porous plate produced by the production method of the present invention. It is the elements on larger scale (magnification observation image) of the example of composition of the penetration hole formation part in the medical porous plate shown in FIG. FIG.
  • FIG. 13 is a partial enlarged view (transmission enlarged observation image) showing a formation state of through holes formed in the through hole forming cell of the through hole forming portion shown in FIG. 12.
  • FIG. 12 is a partially enlarged view (an enlarged observation image) of another configuration example of the through hole forming portion in the medical porous plate shown in FIG. 11. It is the elements on larger scale (transmission enlarged observation image) which shows the formation state of the through-hole formed in the through-hole formation cell of the through-hole formation part shown in FIG. It is the (a) external view of a perforated plate and (b) the elements on larger scale of a through-hole formation part shown as other structural examples of the perforated plate produced with the manufacturing method of this invention.
  • FIG. 2 a schematic configuration of a laser processing system is shown in FIG. 2, and a block configuration diagram thereof is shown in FIG.
  • FIG. 2 what is indicated by a two-dot chain line is an electrical signal line such as a control cable.
  • the laser processing system LS includes a laser device 10 that outputs a laser beam Lb, a stage 30 that holds a workpiece W that is a material of a perforated plate, and moves the workpiece W in two directions that are orthogonal to each other in a horizontal plane.
  • the beam scanner 20 and the f ⁇ lens 25 provided on the optical path for guiding the laser beam Lb output from the laser device 10 to the workpiece W held on the stage 30, the laser device 10, the beam scanner 20, the stage 30, and the like
  • a control device 50 for controlling the operation of the apparatus.
  • the laser device 10 is configured to be capable of outputting a short pulse laser beam Lb having a pulse width of 300 fsec to 100 nsec and an average power of about 100 mW to 5 W.
  • the wavelength of the laser beam output from the laser device 10 can be selected from an infrared region having a wavelength of about 1 ⁇ m to an ultraviolet region having a wavelength of about 300 nm.
  • the laser beam Lb output from the laser device 10 is collimated into parallel light in the optical system that guides the laser beam Lb output from the laser device 10 to the workpiece W held on the stage 30.
  • a collimator 26 and a light guide optical element (not shown) for guiding the laser light emitted from the collimator 26 to the beam scanner 20 are provided.
  • a beam expander that adjusts the beam diameter of laser light, a polarizing optical element that adjusts the polarization state, and the like may be provided.
  • the beam scanner 20 is a scanner device that scans the workpiece W held on the stage 30 with a laser beam.
  • the scanner device that scans the laser beam in the XY direction using a galvanometer mirror. (Galbano scanner) is illustrated. That is, the beam scanner 20 mainly includes an X galvanometer mirror 21 that scans the workpiece W in the X direction and a Y galvanometer mirror 22 that scans the workpiece W in the Y direction. Composed. A driver for driving the X galvanometer mirror 21 and the Y galvanometer mirror 22 is provided in the control device 50.
  • the f ⁇ lens 25 is a lens that condenses the laser beam deflected by the beam scanner 20 on the surface (image plane) of the flat workpiece W, converts the equiangular motion of the scanner into a constant velocity motion, and scans it. .
  • a telecentric type f ⁇ lens that condenses and enters the laser beam deflected by the beam scanner 20 and incident on the f ⁇ lens 25 vertically onto the surface of the workpiece W is used.
  • the through-hole formed in a base material becomes a perpendicular
  • the stage 30 includes a chuck 35 that fixes and holds the workpiece W horizontally, an X stage 31 that moves the workpiece W held on the chuck 35 in the X direction, a Y stage 32 that moves the workpiece W in the Y direction, and the like. Composed.
  • the control device 50 includes an oscillation control unit 51 that controls the operation of the laser device 10, a scanner control unit 52 that controls the operation of the beam scanner 20, a stage control unit 53 that controls the operation of the stage 30, and a control program set and stored in advance. Or a controller 55 that outputs a command signal to each of the control units 51, 52, 53 based on the read machining program.
  • the oscillation control unit 51 controls the operation of the laser device 10 based on the command signal output from the controller 55. Specifically, the oscillation control unit 51 causes the laser device 10 to generate laser light having a peak power, a pulse width, and a pulse period corresponding to the pulse command signal output from the controller 55, and turn on / off according to the output command signal. The laser device 10 outputs the signal at the off timing.
  • the scanner control unit 52 controls the operation of the beam scanner 20 based on the command signal output from the controller 55. Specifically, the scanner control unit 52 controls the driving of the X galvano mirror 21 and the Y galvano mirror 22 in accordance with the scanning command signal output from the controller 55, and the position, scanning speed, A laser beam is focused and irradiated on the workpiece along the scanning locus. For example, when a through hole having a hole diameter close to the focused spot diameter is formed at a predetermined position of the workpiece W, the scanner control unit 52 causes the X galvanoscope so that the irradiation position of the laser beam becomes the predetermined position. The angular positions of the mirror 21 and the Y galvanometer mirror 22 are controlled.
  • the laser beam is scanned at a predetermined scanning speed with a predetermined scanning speed on the basis of the predetermined position.
  • the drive of the X galvanometer mirror 21 and the Y galvanometer mirror 22 is controlled so as to move along the locus.
  • the stage control unit 53 controls the operation of the stage 30 based on the command signal output from the controller 55. Specifically, the stage control unit 53 drives the X stage 31 and the Y stage 32 in accordance with the position command signal output from the controller 55, and moves the workpiece W held on the chuck 35 to a predetermined position. . For example, when the drilling of a region that can be processed by beam scanning by the beam scanner 20 (referred to as a scanning processing region) is completed, the stage control unit 53 determines the position corresponding to the position command signal output from the controller 55, that is, the next The workpiece W is moved to a position to be a scanning machining area and held at that position.
  • a scanning processing region For example, when the drilling of a region that can be processed by beam scanning by the beam scanner 20 (referred to as a scanning processing region) is completed, the stage control unit 53 determines the position corresponding to the position command signal output from the controller 55, that is, the next The workpiece W is moved to a position to be a scanning machining area and held
  • the controller 55 is configured on the basis of a personal computer, and is used to input and change various information including a display device that displays various information such as operating conditions and setting conditions of each unit, a selected machining program, and machining position information.
  • a display device that displays various information such as operating conditions and setting conditions of each unit, a selected machining program, and machining position information.
  • a keyboard for reading a machining program and CAD data
  • a mouse for selecting machining conditions, and the like.
  • the processing program is read by the controller 55, and various setting conditions are selected or corrected as necessary, and laser processing is started.
  • the laser beam having the pulse condition set in the machining program is focused and irradiated at the position set in the machining program, and the through hole having the shape set in the machining program can be formed.
  • An example of a method for producing a perforated plate is to irradiate a workpiece W with a laser beam having a pulse width determined based on a thermal diffusion distance in the workpiece when the workpiece is irradiated with a laser beam.
  • a laser beam having a pulse width determined based on a thermal diffusion distance in the workpiece when the workpiece is irradiated with a laser beam.
  • the workpiece W that forms the base material of the porous plate is a thin plate, that is, a material that is not a porous or fibrous material but a dense solid and has high biocompatibility.
  • a thin plate made of a metal material such as titanium, a titanium alloy, and a silver alloy
  • a thin plate made of an inorganic material such as alumina ceramics
  • a thin plate made of a polymer material such as PTFE or polylactic acid.
  • Polymer materials such as PTFE and polylactic acid are materials that have already been used in many ways in tissue regeneration medicine for alveolar bone by the GTR method.
  • a thin plate-like material made of a polymer material is used as the workpiece W, that is, the base material of the porous plate, the same as in the conventional barrier membrane of the same material (for example, PTFE)
  • the thickness for imparting physical strength can be reduced.
  • the plate thickness can be set to 2 to 100 ⁇ m while maintaining the strength and elasticity of the base material. Further, the thickness can be further reduced as compared with the porous plate made of a polymer material. In addition, it is possible to produce a porous plate that is more flexible and easy to handle than when an inorganic material such as alumina ceramic is used.
  • Various metal materials such as titanium, titanium alloy, stainless steel, cobalt-chromium alloy, cobalt-chromium-molybdenum alloy, tantalum, zirconium, gold, platinum, and silver alloy can be used as biocompatible metal materials.
  • titanium or a titanium alloy is widely used as a metal material having biocompatibility in both medical and dental fields, and has many medical achievements. Therefore, by using a plate made of titanium or a titanium alloy as the base material of the porous plate, a porous plate that can be widely applied in the tissue regeneration medical field can be produced.
  • laser light having a pulse width determined based on the thermal diffusion distance in the work material when the work material W that is the base material of the perforated plate is irradiated with laser light is condensed and irradiated.
  • the pulse width of the laser light determined based on the thermal diffusion distance in the substrate is obtained by the thermal diffusion theory as described with reference to the equation (1) and FIG. 1, and the material of the workpiece W is determined as follows. If it is known, the pulse width for setting the thermal diffusion distance to a desired value can be obtained. Referring to FIG.
  • the pulse of the laser beam to be irradiated It can be seen that the width should be 10 nsec or less.
  • the aspect of the thermal influence generated on the workpiece W due to the absorption of heat and the thickness thereof vary depending on the material of the base material.
  • the thermal diffusion distance is 1 ⁇ m or less, it is possible to produce a perforated plate in which the thermal effect does not cause a problem in use.
  • each through hole is sequentially formed by irradiating the workpiece W with a pulsed laser beam, it is possible to stably provide a perforated plate in which fine through holes are formed at a high density.
  • the condition of the laser beam output from the laser device 10 is set by the controller 55, and the laser beam having the set pulse width, repetition period, and peak power is output from the laser device 10 and focused on the workpiece W.
  • the size of the through hole to be drilled in the workpiece W can be set to an appropriate hole diameter in the range of 1 to 50 ⁇ m in hole diameter converted to a circular hole.
  • the condensing position of the laser beam irradiated to the workpiece W ( The focal position is set to a height position corresponding to the hole diameter, and the X galvanometer mirror 21 and the Y galvanometer mirror 22 are fixed at the position where the through hole is to be formed, and the laser beam can be set to be irradiated.
  • the focal position of the laser beam irradiated to the workpiece W Is set to be the surface or inside of the workpiece W, and the X galvanometer mirror 21 and the Y galvanometer mirror 22 are driven so that the laser beam moves along a movement locus corresponding to the hole diameter.
  • the distance between the centers of adjacent through holes can be set to an appropriate pitch in the range of 2 to 200 ⁇ m.
  • a plurality of through holes are formed at predetermined positions by controlling the angular positions of the X galvanometer mirror 21 and the Y galvanometer mirror 22.
  • adjacent through holes can be formed at a predetermined pitch.
  • the workpiece W held by the chuck 35 by driving the X stage 31 and / or the Y stage 32 of the stage 30 is set to a position that becomes the next scanning machining area.
  • a plurality of through holes are formed at predetermined positions by beam scanning by the beam scanner 20 at the position. Thereby, a through-hole can be formed in a predetermined pitch in a wide range.
  • the controller 55 can also set conditions regarding these through holes.
  • the controller 55 outputs a command signal to the oscillation control unit 51, the scanner control unit 52, and the stage control unit 53 based on a control program that has been set and stored in advance and a machining program that has been read, and the laser device 10, the beam scanner 20, and By controlling the operation of the stage 30, through holes are sequentially formed in the position region set by the machining program.
  • the through-hole formation region set in the machining program is not the entire region of the workpiece W, but a central region Af (with a frame portion of a predetermined width left in the periphery as shown by a two-dot chain line in FIG. It is a through-hole formation part 63).
  • a central region Af (with a frame portion of a predetermined width left in the periphery as shown by a two-dot chain line in FIG. It is a through-hole formation part 63).
  • the perforated plate according to the present invention instead of forming a through hole in the entire through hole formation region Af surrounded by the two-dot chain line, leaving a crosspiece that is connected to the peripheral frame portion and extends in the front-rear and left-right directions, Through holes are formed in the divided areas partitioned by the crosspieces.
  • FIG. 5 shows a schematic diagram of a porous plate 60 in which a large number of through holes are formed in the through hole forming region Af as an example of the porous plate manufactured by the manufacturing method as described above.
  • the perforated plate 60 includes a thin plate-like base material 61 (workpiece W) having a through hole forming portion 63 in which a large number of through holes 62 are formed and a frame portion 64 surrounding the through hole forming portion. Is done.
  • the through-hole forming portion 63 is provided with a crosspiece 65 that is connected to the frame portion 64 and extends in the front-rear and left-right directions to partition the through-hole forming portion 63 into a plurality of parts.
  • the holes 62 are sequentially formed to form a plurality of through-hole forming cells 66 including a group of through-holes 62, 62, 62.
  • FIG. 5 shows a configuration example in which the shape of the through-hole forming cell 66 surrounded by the crosspiece 65 is a regular hexagon, and the through-hole forming cell 66 is formed in the through-hole forming portion 63 with a honeycomb-like distribution pattern.
  • the size and arrangement of the through holes 62 formed in each through hole forming cell 66 are such that the hole diameter converted to a circular hole is 1 to 50 ⁇ m, and the distance between the centers of the adjacent through holes 62 and 62 is 2 to 200 ⁇ m. Is set.
  • the hole diameter is 1 ⁇ m
  • the center distance is 2 ⁇ m
  • the hole diameter is 10 ⁇ m
  • the center distance is 50 ⁇ m
  • the hole diameter is 20 ⁇ m
  • the center distance is 100 ⁇ m
  • the hole diameter is 50 ⁇ m
  • the center distance is 200 ⁇ m.
  • the distance between the centers of the adjacent through holes 62 and 62 can be appropriately set within a range of 2 to 200 ⁇ m on condition that the through holes are not connected to each other (each is an independent through hole).
  • it is set as the range in which the thermal diffusion distance of each through-hole does not overlap, a high-density porous plate can be obtained while suppressing tissue transformation or deformation that may be caused by heat.
  • the perforated plate 60 of this configuration has a simple perforated filter structure in which a hole having the above-mentioned hole diameter is formed through a thin plate-like base material 61 so that it can be made thinner than a conventional barrier membrane. In addition, local infections caused by bacterial growth can be extremely effectively suppressed.
  • the hole diameter of the through-hole 62 When the hole diameter of the through-hole 62 is set in the range of 1 to 20 ⁇ m, it can exhibit a barrier function that prevents passage of human cells, which is inferior to that of conventional barrier membranes, The function of allowing the passage of physiologically active substances that control differentiation, nutrients, gas components, etc. (referred to as elemental components for convenience) can be significantly improved.
  • FIG. 6 schematically shows the operation of the perforated plate 60 in which a large number of through holes 62 having a pore diameter within the above range (for example, ⁇ 2 ⁇ m) are formed in the thin plate-like substrate 61.
  • the cell 70 in contact with the perforated plate 60 cannot move through the through-hole 62 having a smaller diameter than itself.
  • elemental components 72 such as physiologically active substances, nutrients, and gas components can move freely through the through holes 62.
  • the encapsulated cells are functionally linked to the blood circulatory system inside the living body and perform nutrients, cytokines and gas exchange It can also function as a so-called artificial organ / tissue. Furthermore, it is possible to secure a place for a regenerating organ by space making in a living body, and to incorporate an artificial organ or tissue therein.
  • the hole diameter of the through hole 62 when the hole diameter of the through hole 62 is larger than that of the cell, it is considered that the cell mass flows out through the through hole.
  • the through-hole 62 was used exclusively as an anchor for supporting the cell body, and almost no cells penetrated into and penetrated the through-hole 62. In other words, even though the hole diameter of the through-hole 62 is large enough to allow individual cells to pass through, it actually acts as an anchor for the cell and substantially acts as a cell barrier.
  • the cells adhering to the perforated plate are fixed by hooking the false feet of the cell body at the entrance (hole edge) of the through-hole 62 like a hanging ring.
  • the smaller the formation pitch of the through holes 62 the easier the cells adhere. Therefore, until the distance between the centers of the through holes 62 is about 100 ⁇ m, the cells somehow extend the cell bodies into the two adjacent through holes 62 and 62 as anchors.
  • the distance between the centers of the through holes 62 is preferably 100 ⁇ m or less, more preferably 50 ⁇ m or less, and still more preferably 30 ⁇ m or less. This is because the cell adhesion effect is clearly recognized when the center-to-center distance is 50 ⁇ m or less, and the cell adhesion effect is remarkably increased at 30 ⁇ m or less.
  • the through-hole forming part 63 cut out and used in an appropriate shape at the time of performing tissue regenerative medicine has the through-hole forming cells 66 surrounded by the crosspieces 65 in the surface direction of the plurality of base materials 61. It is spread and formed.
  • a large number of through holes 62 formed in the through hole forming portion 63 are formed with high density in units of through hole forming cells, and the through holes 62 are separated by the crosspieces 65 between adjacent through hole forming cells. It is in a state.
  • the perforated plate in which the through holes 62 are formed at a high density without providing the crosspieces 65 in the through hole forming portion 63, the perforated plate is cut out from the through hole forming portion 63 to an appropriate size according to the treatment area (for convenience).
  • the crosspieces 65 may cause the through holes 62 to be bent along the arrangement direction of the through holes 62. As the arrangement is divided, a certain elasticity is maintained and bending of the separator is suppressed.
  • the presence of the crosspiece 65 prevents the progress of cracks and tearing in the arrangement direction of the through-holes, which are the beginning of the fracture of the material when the plate is bent, and improves the durability against bending of the material. it can. Furthermore, by fixing the shape setting wire frame or the like using the crosspiece 65, it is possible to improve the shapeability of the separation piece while preventing the occurrence of cracks accompanying embrittlement of the through-hole forming cell 66. Become.
  • the size of the through-hole forming portion 63, the size of each through-hole forming cell 66 (the size of the region bordered by the frame portion 64), the width of the crosspiece 65, and the like are the tissue regeneration performed using this porous plate. It can be set as appropriate according to the medical site and the size of the affected area.
  • the size of the through-hole forming portion 63 is about 10 to 40 mm on one side, and the size of the through-hole forming cell 66 is the diameter of a circle inscribed in the cell. It is set to about 0.5 to 5 mm.
  • the width of the crosspiece 65 that borders the through-hole forming cell 66 is set to about 0.1 to 0.5 mm.
  • the through-hole forming portion 63 is formed.
  • the cutting piece is cut out to an appropriate size according to the treatment area, a large number of crosspieces 65 coexist with the through-hole forming cell 66 having a sufficient number of through-holes 62 for tissue regenerative medicine as a whole isolation piece. be able to. For this reason, even if bending or cracking or the like occurs during the molding of the separator, the expansion can be suppressed to a minute range of 0.5 to 5 mm.
  • the shape of the through-hole forming cells 66 surrounded by the crosspieces 65 is a regular hexagon, and the through-hole forming portions 63 are formed in a honeycomb arrangement pattern. For this reason, not only can bending in a fixed direction along the arrangement of the through-holes 62 and the development of cracks be suppressed, but also uniform bending with respect to any direction acting when the separating piece is deformed into a desired shape. It can have elasticity.
  • the shape of the through-hole forming cell 66 is a regular hexagon is illustrated, among the three pairs of opposite sides facing each other in parallel, the length of one set of opposite sides is longer than the length of the other two sets of opposite sides. Long hexagons may be arranged in a honeycomb shape (arranged without gaps as in the case of regular hexagons). Further, the size of the through-hole forming cell 66, the width of the crosspiece 65, the size and arrangement (formation density) of the through-hole 62 formed in each through-hole forming cell 66 are to be reproduced using the porous plate 60. It can be set to a suitable value depending on the tissue or part to be performed.
  • the through hole 62 in a plan view when viewed from the upper surface side (or the lower surface side) of the base material 61 is circular
  • the through hole may have other shapes.
  • FIGS. 7A to 7D (a) a triangular through hole 62a, (b) a rectangular through hole 62b, and (c) a hexagonal through hole 62c, (d)
  • a through hole having an arbitrary shape such as a star-shaped through hole 62d can be formed.
  • the shape can be optimized.
  • the size of the through hole is set so that the hole diameter when converted to a circular hole is 1 to 50 ⁇ m as described above.
  • the hole diameter converted into a circular hole can be defined as the diameter of a circle inscribed in each shape.
  • the hole diameter converted to a circular hole is 80 to 220 ⁇ m, as shown in FIG. It is also a preferable form that the second through holes 67 having the same degree are dispersed and formed in the through hole forming cells 66 at a center distance of 2 to 4 mm.
  • the second through-hole 67 is used to guide the blood vessel through the perforated plate.
  • the second through-hole 67 is a blood vessel, that is, an arteriole that is present before becoming a capillary vessel and supplying nutrients to the local tissue. It is for letting go through.
  • the arteriole can be induced by setting the diameter of the second through hole to 80 to 220 ⁇ m (for example, 200 ⁇ m), thereby forming a nutrient supply channel by blood flow. I can expect. Further, by forming the formation pitch of the second through holes 67 to 2 to 4 mm (for example, 3 mm), the cell barrier function of the porous plate mainly composed of the first through holes is not impaired, and the porous plate is necessary. It is possible to avoid adhesion with the tissue.
  • a porous plate in which the hole diameter of the through-hole 62 changes stepwise from the central part to the peripheral part of the through-hole forming cell 66 or a porous plate in which the formation density of the through-holes 62 differs between the central part and the peripheral part
  • a perforated plate having an appropriate form depending on the treatment site, the fixing method to the surrounding tissue, etc. such as a perforated plate having a different hole diameter for each through hole forming cell 66.
  • the through-hole forming cell 66 in the region of the central portion 60% of the through-hole forming portion 63 forms a through-hole having a hole diameter of 1 ⁇ m with a center-to-center distance of 2 ⁇ m
  • the through-hole forming cell 66 in the surrounding 25% region is A through hole having a hole diameter of 2 ⁇ m is formed with a center-to-center distance of 5 ⁇ m
  • a through-hole forming cell 66 in a 15% region around the hole is formed with a through hole having a hole diameter of 5 ⁇ m with a center-to-center distance of 10 ⁇ m.
  • the height and arrangement can be arbitrarily set.
  • the shape of the through-hole forming cell 66 surrounded by the crosspiece portion 65 is a hexagon having opposite sides parallel to each other and illustrated in the honeycomb shape in the through-hole forming portion 63 is exemplified.
  • the shape and arrangement pattern of the through-hole forming cells 66 can be changed as appropriate.
  • FIG. 9A shows a configuration example in which the shape of the through-hole forming cell 66a is an equilateral triangle, and the bottoms and vertices of the adjacent through-hole forming cells 66a and 66a are arranged to face each other.
  • FIG. 9B shows a configuration example in which the shape of the through-hole forming cell 66b is a right triangle, and the adjacent through-hole forming cells 66b and 66b are arranged facing each other on the corresponding sides.
  • FIG. 9A shows a configuration example in which the shape of the through-hole forming cell 66a is an equilateral triangle, and the bottoms and vertices of the adjacent through-hole forming cells 66a and 66a are arranged to face each other.
  • FIG. 9B shows a configuration example in which the shape of the through-hole forming cell 66b is a right triangle, and the adjacent through-hole forming cells 66b and 66b are arranged facing each other on the corresponding sides.
  • FIG. 9C shows a configuration example in which the through-hole forming cell 66c has a square shape and a plurality of through-hole forming cells 66c, 66c,.
  • FIG. 9D shows a configuration example in which the through-hole forming cell 66d has a square shape and a plurality of through-hole forming cells 66d, 66d,.
  • FIG. 9 (e) shows a configuration example in which the through-hole forming cell 66e has a rhombus shape and a plurality of through-hole forming cells 66e, 66e,.
  • FIG. 9F shows a configuration example in which the shape of the through-hole forming cell 66f is a trapezoid and the upper sides and the lower sides of the adjacent through-hole forming cells 66f and 66f are arranged to face each other.
  • the hole diameter converted to a circular hole is 1 to 50 ⁇ m, and the distance between the centers of the adjacent through holes 62 and 62 is 2.
  • a large number of through holes 62 are formed in a range of ⁇ 200 ⁇ m.
  • the arrangement of the through holes 62 is divided by the crosspieces 65 formed between the through hole forming cells, and a certain elasticity is maintained, and is cut out from the through hole forming part. Bending of the separated separator is suppressed. Further, the presence of the crosspiece 65 prevents the progress of cracking and tearing, and the durability against bending of the material can be improved.
  • the shape and arrangement pattern of the through-hole forming cells 66 can be set as appropriate. For example, a pentagon or more polygon can be combined, and the shape of the through hole forming cell illustrated in FIGS.
  • 9C and 9D can be changed to an arbitrary rectangle such as a rectangle or a parallelogram. good. Further, for example, a regular pentagon and a regular hexagon may be combined to form a soccer ball-like array pattern, and may be configured in combination with through-hole forming cells having different shapes. The shape of the through-hole forming cell may be circular or elliptical. It may be configured with an appropriate arrangement pattern.
  • FIG. 10 shows a configuration example in which the third through holes 68 for fixing pin placement are formed dispersed in the crosspieces 65.
  • This configuration example exemplifies a configuration in which third through holes 68 having a hole diameter of 0.1 to 0.3 mm are dispersed and formed in the crosspieces 65 with a center distance of 2 to 4 mm.
  • the hole diameter is fixed to every other apex portion of the through-hole forming cells 66, 66, 66... Connected in the left-right direction in the crosspiece 65 that borders the regular hexagonal through-hole forming cell 66.
  • a third through hole 68 for pin placement is formed.
  • a third through hole 68 for placing a fixed pin having the above hole diameter is formed at every other apex portion of the through hole forming cells 66, 66, 66. Yes.
  • the third through-holes 68 are arranged at equal intervals in the front-rear and left-right directions.
  • FIG. 11 is an external view (entire observation image) of a sample of the porous plate 60A produced by the production method of the present invention.
  • FIG. 12 is a partially enlarged view (enlarged observation image) of the through-hole forming portion 63 in the porous plate 60A shown in FIG.
  • FIG. 13 is a partial enlarged view (transmission enlarged observation image) showing a formation state of the through hole 62 formed in the through hole forming cell 66 of the through hole forming portion 63 shown in FIG.
  • This perforated plate 60A has a plurality of regular hexagonal through-holes formed in a through-hole forming part 63 of a base material 61 of titanium (medical titanium) having a thickness of 20 ⁇ m, with an opposite side distance of 1 mm and a crosspiece 65 having a width of 200 ⁇ m.
  • the hole forming cells 66 are distributed in a honeycomb shape.
  • Each through-hole forming cell 66 has a large number of through-holes 62 having a center-to-center distance (formation pitch) in the front-rear and left-right directions of 50 ⁇ m and an effective opening diameter of 20 ⁇ m.
  • the through-hole formed by laser processing generally has a smaller opening diameter on the lower surface of the base material through which the laser light passes than the opening diameter of the upper surface of the base material 61 irradiated with the laser light.
  • the inventors observe the through-hole forming portion 63 with a transmission light microscope and set the opening diameter measured from the transmitted light image (that is, the minimum of the through-hole 62) as the effective opening diameter.
  • the effective opening diameter was about 20 ⁇ m ⁇ 5 ⁇ m.
  • the width of the crosspiece 65 extending in the front-rear direction (vertical direction in FIG. 12) is about 180 ⁇ m, and the width of the crosspiece 65 extending obliquely in the left-right direction is about It was 240 ⁇ m. This difference is due to the fact that the through holes 62 formed in the through hole forming cell 66 are formed in a lattice shape at equal pitches in the front-rear and left-right directions.
  • FIG. 14 shows another configuration example (enlarged observation image) of the through hole forming portion 63 in the porous plate 60A shown in FIG. 11, and FIG. 15 shows a partially enlarged view (transmission enlarged observation image).
  • the through holes 62 are formed at lattice points of a square lattice (square corners each having a side of 50 ⁇ m).
  • the through holes 62 are formed at the lattice points of the triangular lattice (the corners of a regular triangle having a side of 50 ⁇ m).
  • the shape and size of the through-hole forming cell 66 are the same as those in the above-described configuration example.
  • the crosspiece width can be made uniform regardless of the extending direction or position of the crosspiece 65. Yes (see partial enlarged view in FIG. 5). Further, since the hole density per unit area is increased, the number of through holes 62 formed in one through hole forming cell 66 is increased, and the opening area of the through holes in the through hole forming cell 66 is a square lattice shape. There is an increase of about 10% over the sequence.
  • FIG. 16 is a sample image of a perforated plate 60B in which square through-hole forming cells 66 are formed in a square lattice shape, (a) is an external view (overall observation image), and (b) is a through-hole forming portion 63. It is a partial enlarged view (enlarged observation image).
  • FIG. 16 is a sample image of a perforated plate 60B in which square through-hole forming cells 66 are formed in a square lattice shape, (a) is an external view (overall observation image), and (b) is a through-hole forming portion 63. It is a partial enlarged view (enlarged observation image). Similarly, FIG.
  • 17 is a sample image of a perforated plate 60C in which square through-hole forming cells 66 are formed in a staggered pattern, where (a) is an external view, and (b) is a partially enlarged view of a through-hole forming portion 63. It is.
  • a plurality of square through-hole forming cells 66 having an opposite side distance of 1 mm and a crosspiece 65 having a width of 200 ⁇ m are uniformly formed in a through-hole forming portion 63 of a titanium base 61 having a thickness of 20 ⁇ m.
  • a distribution is formed.
  • Each through-hole forming cell 66 is formed with a large number of through-holes 62 having a center-to-center distance (formation pitch) of 50 ⁇ m in the front-rear and left-right directions and an effective opening diameter of 20 ⁇ m, similarly to the porous plate 60A described above.
  • the measured effective aperture diameter was about 20 ⁇ m ⁇ 5 ⁇ m
  • the width of the crosspiece was about 180 ⁇ m in both the front and rear and left and right directions.
  • FIG. 18 shows a partial enlarged observation image of a perforated plate 60D in which small-diameter through holes are formed at a higher density than the configuration examples shown in FIGS.
  • the base material 61 is made of titanium, and the plate thickness is 20 ⁇ m.
  • the through hole 62 formed in the substrate 61 has a hole diameter of 1 ⁇ m, and the distance between the centers of adjacent through holes is 3 ⁇ m. From this image, it can be seen that fine through-holes 62 having a hole diameter of only 1 ⁇ m are uniformly and densely formed with a fine formation pitch of 3 ⁇ m. It is also understood that even when the through holes 62 are formed at such a high density, the flatness before the hole processing is maintained without the base material 61 being distorted or bent by thermal stress. .
  • hole processing is performed by changing the conditions of the laser beam irradiated to the workpiece (perforated plate substrate), and the heat affected zone (HAZ: also called heat affected zone) is investigated.
  • a table of the experimental results is shown in FIG.
  • the conditions of the workpiece and the conditions of the through holes are the same, both of which are made of titanium (medical pure titanium), the plate thickness is 20 ⁇ m, and the diameter of the formed through holes is 15 ⁇ m.
  • the ⁇ heat-affected region '' used in the description of the present embodiment refers to a region where a change such as discoloration is observed by visually observing the workpiece with the through hole formed with a microscope, and each numerical value is The thickness of the heat affected area (width of the annular change area) measured in the microscope field is shown.
  • the thickness of the heat-affected region increases as the pulse width of the laser beam applied to the workpiece increases. It can also be seen that by defining the pulse width of the laser light, the thickness of the heat-affected region can be suppressed to a desired range even if the wavelength and average power of the laser light are somewhat different. This is because the absorption coefficient of the laser beam in the substrate does not change greatly in the wavelength range of the laser beam in which the above experiment was performed, and the thermal diffusion distance does not change depending on the power of the irradiated laser beam. .
  • FIG. 20 and FIG. 21 are enlarged micrographs of the experimental results of cell adhesion to a titanium porous plate.
  • FIG. 20 shows the experimental results of cell attachment to a perforated plate having through holes with a diameter of 20 ⁇ m and a formation pitch of 30 ⁇ m. In the figure, a large number of cell attachments are seen around the through-holes that appear dark circles.
  • FIG. 21 is a comparative example different from the present invention, and shows the results of cell attachment to a perforated plate having a minimum through-hole diameter of 200 ⁇ m and a formation pitch of 300 ⁇ m. In the figure, only a small amount of cell attachment is seen around the through-hole that appears to be a bright circle, and no cell attachment is seen on the surface matrix portion. As described above, it was shown that the plate of the present invention has an excellent cell adhesion ability.
  • LS Laser processing system 10 Laser device 20 Beam scanner 25 f ⁇ lens 30 Stage 50 Control device 60 (60A, 60B, 60C, 60D) Perforated plate 61 Base material 62 (62a to 62d) Through hole 63 Through hole forming portion 64 Frame portion 65 Crosspiece 66 (66a to 66f) Through-hole forming cell 67 Second through-hole 68 Third through-hole 70 Cell 72 Element component W such as physiologically active substance, nutrient, gas component W Work material

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Abstract

　本発明の一つの態様は、薄板状の基材６１に、複数の貫通孔６２が形成された貫通孔形成部６３と貫通孔形成部を囲む枠部６４とが設けられた医療用多孔プレートである。この多孔プレート６０では、貫通孔形成部６３は、枠部６４と繋がって前後左右に延び貫通孔形成部を複数に仕切る桟部６５と、桟部６５に囲まれた複数の貫通孔形成セル６６とを有して構成される。貫通孔形成セル６６に形成された貫通孔６２は、円孔に換算した孔径が１～５０μｍであり、隣接する貫通孔の中心間距離が２～２００μｍで構成される。

Description

医療用多孔プレート及び医療用多孔プレートの製作方法
　本発明は、生体組織再生等の医療分野において医療用補助具として用いられる医療用の多孔プレート及びその製作方法に関する。
　生体組織は、外傷や疾病等により組織損傷を受けたとき、その損傷が小規模であれば、自立的な組織の再構築によって形態や機能を回復することができる。しかし、損傷規模が一定以上になると、自立的な組織の再構築による形態や機能の原状回復は困難になり、形態や機能が変化した後遺症を残すことになる。例えば、歯は、健康な状態においては歯根が周囲の歯槽骨により支持されて安定に保持されているが、歯周病に罹患すると歯槽骨が炎症反応によって破壊され、損失部が肉芽組織に置換される。
※段落番号は出願時に一括変換します
　疾病等によって失われた骨組織を回復させる手段として、歯周組織再生誘導法（ＧＴＲ法：Guided　Tissue　Regeneration　technique）があり、現在では歯科臨床に普及している。ＧＴＲ法では、歯周炎の罹患によって破壊吸収された歯槽骨近傍の歯根と歯肉軟組織との間に隔離膜を配置して歯槽骨再生のスペースを解放し、残存する骨組織からの再生を誘導する。
　ＧＴＲ法で用いる隔離膜は、骨組織の増殖に応じた所定期間、歯肉軟組織と歯槽骨の再生部位とを隔てて再生スペースを確保する機能、歯肉軟組織から再生部位への組織進入を阻止する機能、血流に富む歯肉軟組織から歯槽骨の再生部位に栄養分や生理活性物質等を透過する機能が求められる。換言すれば、隔離膜には、細胞の通過を阻止（バリア）しつつ栄養や生理活性物質を透過するフィルタ作用が重要な機能として求められる。そのため、このような組織再生医療で用いられる隔離膜はバリアメンブレンと称される。
　従来では、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）やポリ乳酸、ポリウレタンなどの高分子材料製のバリアメンブレンが用いられている。また、ＰＴＦＥの粉末を焼結成膜した多孔質状のバリアメンブレンが実用化されている他、ポリ乳酸を不織布状に成膜したバリアメンブレン、コラーゲンからなるスポンジ状のマトリクス層と比較的不浸透性のバリア層からなる多層膜状のフィルタによるバリアメンブレンなどが提案されている（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３等を参照）。
　上記のような従来のバリアメンブレンについて、主として２つの問題が指摘されていた。第１の問題はバリアメンブレンの厚さである。バリアメンブレンは歯肉下に埋設されるため、歯肉軟組織の組織圧力に抗して膜形状を保ち、再生スペースを維持する物理的強度が必要とされる。従来の高分子材料製のバリアメンブレンの場合、この物理的強度を満たす膜厚は概ね２００～４００μｍ程度となる。この厚さは細胞数十個分に相当するため、このような厚さのバリアメンブレンを歯肉下に埋設することは歯周組織の再生スペースを狭めるおそれがある。第２の問題は、バリアメンブレン内での細菌の繁殖である。高分子材料製のバリアメンブレンは、フィルタ機能を達成するための形態が多孔質の焼結体状あるいは繊維状であり、マトリクスは複雑に入り組んだ微細な空洞に富むものになっている。微細空洞には概略サイズが直径１０μｍの細胞が入り込むことはないが、サイズがその１０分の１以下である細菌は容易に侵入できる。そのため、バリアメンブレン埋設部に口腔内細菌が侵入すると、１平方センチメートルあたり数億個以上といわれる膨大な数の空洞内で細菌が繁殖して局所感染症を引き起こすおそれがある。
　近年では、金属材料の薄板を基材として用いたバリアメンブレンが提案されている。例えば、特許文献４には、マイクロ穿孔パンチ金型を用いて精密プレス加工により、金属の薄板に多数の貫通孔を形成した多孔プレートが提案されている。また、特許文献５には、フォトリソグラフィ技術を利用した化学的エッチング加工により金属の薄板に多数の貫通孔を形成した骨誘導再生用支持体が提案されている。
特開平６－３１９７９４号公報 特開２００２－３２５８３０号公報 特開２００９－６１１０９号公報 特開２０１１－１４２８３１号公報 特開２０１１－２１２２０９号公報
　特許文献４または５に開示されたような再生医療用の多孔プレートは、従来の高分子材料製のバリアメンブレンの問題を解決する有力な手段と期待されてきた。しかしながら、これらの多孔プレートには以下のような課題があった。
　第１の課題は、プレートの変形に伴って生ずる局所的な屈曲や亀裂の進行の問題である。多孔プレートを隔離膜として用いる場合、多数の貫通孔が形成された部分をはさみ等により治療領域に合わせて切り出す、そして、プレートが設置される患部あるいは術野の形態に適合するように成形して、ピン等により歯槽骨や顎骨に固定し、あるいは縫合糸やワイヤー等を用いて歯冠や歯根に固定して使用される。その成形の際は、術者によって多孔プレートが適切な形状を得るよう繰り返し複雑な変形が為される。多孔プレートは薄板に微小な貫通孔が高密度に配列している構造である。貫通孔の配列はミシン目の列の集合とも言えるため列方向に屈曲しやすく、また局所的な破れが発生した場合、それが比較的小さな力によって拡大し、ついにはプレートの破断に至ってしまうおそれがあった。
　第２の課題は、実現可能性ないし生産性の問題である。従来の高分子材料製のバリアメンブレンと同等の機能を金属材料製の多孔プレートで実現する場合には、少なくとも直径５０μｍ程度の貫通孔を、中心距離が６０～２００μｍ程度の間隔で多数形成する必要がある。このような微小径かつ高密度の貫通孔を、薄い金属板にパンチ加工で形成することは極めて難しい。加えて、薄い金属板に塑性加工によって貫通孔を高密度に形成した場合には、残留応力の発生に起因して加工後の変形が著しいという問題があり、安定した物性が求められる医療用途の多孔プレートを、現実的な生産コストで安定的に生産することは困難と考えられる。フォトリソグラフィ技術を利用した化学エッチング加工では、塑性加工に起因する上記のような問題は生じない。しかし、この加工方法は、金属材料の板厚が厚くなると均一な孔加工が難しいという問題や、多数の工程を必要とすることから作業が煩雑で生産効率が低いという問題があった。
　レーザによる孔開けも非接触で行われるため塑性加工に起因するような問題は生じない。但し、金属材料に対するレーザ加工は基本的に熱加工である。そして、組織再生用基材の代表例であるチタニウムは、高温では他の元素と極めて高い反応性を有する金属であり、熱加工により溶融されたチタニウムは瞬時に酸素と結合してガラス化する。ガラス化したチタニウムは柔軟性が失われるため、ガラス化領域が大きくなれば脆性破壊を招きやすくなる。そのため、レーザ加工によって医療用の多孔プレートを製作することも困難と考えられていた（特許文献４を参照）。
　本発明は、微小な貫通孔が高密度に形成された多孔プレート特有の問題点を解決するためになされたものであって、列方向に沿った屈曲を抑制するとともに、仮に局所的な破れが発生したとしてもそれが拡大して破断に至ることを抑止できる医療用の多孔プレートを提供することを目的とする。また、このような多孔プレートを安定的に生産可能な多孔プレートの生産方法を提供することを目的とする。
　本発明を例示する第１の態様は、薄板状の基材に、複数の貫通孔が形成された貫通孔形成部と貫通孔形成部を囲む枠部とが設けられた医療用多孔プレートである。この多孔プレートでは、貫通孔形成部は、枠部と繋がって前後左右に延び貫通孔形成部を複数に仕切る桟部と、桟部に囲まれた複数の貫通孔形成セルとを有して構成される。貫通孔形成セルに形成された貫通孔は、円孔に換算した孔径が１～５０μｍであり、隣接する貫通孔の中心間距離が２～２００μｍであるように構成される。ここで、本明細書において円孔に換算した孔径とは、貫通孔の形状が円形の場合にはその直径をいい、貫通孔の形状が三角形や四角形、あるいは五角形以上の多角形、星形等の場合には、これらの形状に内接する円の直径をいう。
　なお、前記基材は板厚が２～１００μｍの生体親和性を有する金属材料とすることができる。また、前記桟部に囲まれた貫通孔形成セルの大きさは、当該セルに内接する円の直径が０．５～５ｍｍであるように構成することができる。また、前記桟部の幅は、０．１～０．５ｍｍとすることができる。さらに、前記貫通孔に加えて、円孔に換算した孔径が８０～２２０μｍの第２の貫通孔を中心間距離２～４ｍｍで貫通孔形成セルに分散して形成することができる。
　また、前記桟部に囲まれた貫通孔形成セルの形状は正多角形であり、貫通孔形成部に貫通孔形成セルが均一に分布して形成されるように構成することができる。なお、本明細書において、多角形とは３つ以上の辺で囲まれた平面図形をいい、正多角形とは各辺の長さが等しい多角形をいう。あるいは、前記桟部に囲まれた貫通孔形成セルの形状は対辺が平行な六角形であり、貫通孔形成部に貫通孔形成セルがハニカム状に分布して形成されるように構成することができる。
　本発明を例示する第２、第３の態様は、医療用多孔プレートの製作方法である。これらの態様の本発明についてその構成を説明するに先立ち、基材に照射するレーザ光のパルス幅と基材の熱拡散距離との関係について、図１を参照して説明する。図１は、基材に照射するレーザ光のパルス幅と、レーザ光の照射により基材で発生した熱の拡散距離（熱拡散距離）との関係を示すグラフであり、医療用に使われる各種材料に対して、熱拡散の理論に従って計算しプロットしたものである。
　熱拡散理論において、熱拡散距離δは、次式のように表わされる（レーザアブレーションションとその応用、社団法人電気学会、１９９９年１１月２５日発行、コロナ社）。
　　　δ＝（１２κτ）1/2　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・（１）
　ここで、κは基材の熱拡散係数、τは基材に照射するレーザ光のパルス幅である。
　上記（１）式から、基材に照射するレーザ光のパルス幅τが大きいほど熱拡散距離δが大きく、基材の熱拡散係数κが大きいほど熱拡散距離δが大きくなることが理解される。また、（１）式は、多孔プレートとして用いる基材の材質（すなわち熱拡散係数κ）が特定されれば、レーザ光の照射により発生した熱の熱拡散距離δを所望値とするためのパルス幅τが求められることを意味する。熱拡散距離は単一のパルス状のレーザ光照射により発生した熱伝播の素過程を表している。レーザパルスによる穿孔加工は多数の短パルスを同一箇所に照射することによってなされるので、この熱拡散の素過程の積み重ねとなる。この素過程の積み重ねの結果、被加工材の温度上昇やそれに伴う変質等が想定できる。上記理由により、熱拡散距離はパルスレーザ加工に伴う熱影響についての指標となる。
　図１は、医療用に使われる各種材料のなかから、一例としてチタニウム（Ｔｉ）、ステンレス（ＳＵＳ）、銀（Ａｇ）、マグネシウム（Ｍｇ）、アルミナセラミックスを採り上げ、これらの材料にレーザ光を照射したときのパルス幅τと熱拡散距離δとの関係を計算した結果をプロットしたものである。このとき、熱拡散係数κは室温である３００Ｋの値を用いた。図１から、例えば基材がアルミナセラミックスである場合において、熱拡散距離を３μｍとするにはレーザ光のパルス幅を約６０ｎsec（ナノ秒）に設定すれば良く、熱拡散距離を２μｍ以下に抑制するためには、レーザ光のパルス幅を約３０ｎsec以下に設定する必要があることが分かる。
　本発明を例示する第２の態様は、薄板状の基材にレーザ光を照射して、枠部に囲まれた貫通孔形成部に複数の貫通孔を形成する医療用多孔プレートの製作方法である。この態様の製作方法は、貫通孔形成部に、枠部と繋がって前後左右に延び貫通孔形成部を複数に仕切る桟部を残して、基材における熱拡散距離に基づいて定められるパルス幅のレーザ光を照射し、円孔に換算した孔径が１～５０μｍであり、隣接する貫通孔の中心間距離が２～２００μｍの貫通孔を形成して、貫通孔形成部に、桟部に囲まれて複数の貫通孔が形成された貫通孔形成セルを複数形成することにより構成される。
　なお、前記基材は板厚が２～１００μｍの生体親和性を有する金属材料とすることができる。また、前記熱拡散距離は１μｍ以下とすることができる。また、前記パルス幅は１０ｎsec以下とすることができる。
　本発明を例示する第３の態様は、板厚が２～１００μｍのチタニウムまたはチタニウム合金製の薄板状の基材にレーザ光を照射して、枠部に囲まれた貫通孔形成部に複数の貫通孔を形成する医療用多孔プレートの製作方法である。この態様の製作方法は、貫通孔形成部に、枠部と繋がって前後左右に延び貫通孔形成部を複数に仕切る桟部を残して、パルス幅が１０ｎsec以下のレーザ光を照射し、円孔に換算した孔径が１～５０μｍであり、隣接する貫通孔の中心間距離が２～２００μｍの貫通孔を形成して、貫通孔形成部に、桟部に囲まれて複数の貫通孔が形成された貫通孔形成セルを複数形成することにより構成される。
　なお、第２の態様及び第３の態様の医療用多孔プレートの製作方法において、前記桟部に囲まれた貫通孔形成セルの大きさは、当該セルに内接する円の直径が０．５～５ｍｍであるように構成することができる。また、前記桟部の幅は０．１～０．５ｍｍとすることができる。さらに、前記貫通孔に加えて、円孔に換算した孔径が８０～２２０μｍの第２の貫通孔を中心間距離２～４ｍｍで貫通孔形成セルに分散して形成することができる。
　また、前記桟部に囲まれた貫通孔形成セルの形状は正多角形であり、貫通孔形成部に貫通孔形成セルが均一に分布して形成されるように構成することができる。あるいは、前記桟部に囲まれた貫通孔形成セルの形状は対辺が平行な六角形であり、貫通孔形成部に貫通孔形成セルがハニカム状に分布して形成されるように構成することができる。
　第１の態様の医療用多孔プレートにおいては、貫通孔形成部は、枠部と繋がって前後左右に延び貫通孔形成部を複数に仕切る桟部と、桟部に囲まれた複数の貫通孔形成セルとを有して構成される。すなわち、貫通孔形成部は、桟部に囲まれて微細な貫通孔が多数形成された貫通孔形成セルが複数形成されたものとなる。そのため、隣接する貫通孔を順次結んだ線が桟部によって分断されるとともに一定の弾性が保持され、貫通孔の配列方向に沿った多孔プレートの屈曲が抑制される。また、桟部の存在により割れや裂断の進行が阻止される。
　なお、桟部に囲まれた貫通孔形成セルの大きさを、当該セルに内接する円の直径が０．５～５ｍｍとなるように構成することで、組織再生医療に十分な数の貫通孔を各貫通孔形成セルに形成しつつ多数の桟部を併存させることができる。これにより、仮に局所的な破れが発生したとしても、その破れは桟部で停止して隣接する貫通孔形成セルには及ばないため破れを微小範囲に抑止でき、プレートが破断に至るような事態を阻止できる。桟部の幅を０．１～０．５ｍｍとすることにより、適度な弾性を持たせることができるとともに、桟部に固定用のピンを打設して多孔プレートを確実に固定することができる。
　また、貫通孔形成セルに形成される貫通孔に加えて、円孔に換算した孔径が８０～２２０μｍの第２の貫通孔を中心間距離２～４ｍｍで貫通孔形成セルに分散して形成するような構成によれば、第２の貫通孔により確保した空乏域に、宿主由来の細胞として、例えば網細血管を生成しうる細胞が進入することで、移植した培養細胞シートに血流による栄養補給路が形成されることが期待される。また、第２の貫通孔を利用して固定用のピンを打設することもでき、機能と利便性とを両立させた医療用多孔プレートを提供することができる。
　また、桟部に囲まれた貫通孔形成セルの形状を正多角形とし、貫通孔形成部に貫通孔形成セルが均一に分布して形成されるような構成や、貫通孔形成セルの形状を対辺が平行な六角形とし、貫通孔形成部に貫通孔形成セルがハニカム状に分布して形成されるような構成によれば、貫通孔の配列に沿った一定方向への屈曲や亀裂の進展等を抑制できるとともに、一定の桟幅で等方的に配置できるため強度を均一化でき、また任意方向への曲げに対してほぼ均一な弾性を持たせることができる。
　以上のように第１の様態の医療用多孔プレートは、微小な貫通孔が高密度に形成された多孔プレート特有の課題を解決した医療用多孔プレートとして有用である。
　第２、第３の態様の医療用多孔プレートの製作方法では、貫通孔は、レーザ光を照射したときの基材における熱拡散距離に基づいて定められるパルス幅のレーザ光を照射することにより形成される。そのため、これらの製作方法によれば、実質的に熱影響がない多孔プレートを提供することができる。また、本製作方法では、各貫通孔が基材にパルス状のレーザ光を照射して順次形成されることから、微細な貫通孔が高密度に形成された多孔プレートを安定的に生産することができる。
　また、第２、第３の態様の医療用多孔プレートの製作方法では、貫通孔形成部に、周囲の枠部と繋がって前後左右に延び貫通孔形成部を複数に仕切る桟部を残してレーザ光が照射され、桟部に囲まれて複数の貫通孔が形成された貫通孔形成セルが複数形成されて医療用多孔プレートが製作される。このように製作された医療用多孔プレートは、貫通孔形成部が、桟部に囲まれて微細な貫通孔が多数形成された貫通孔形成セルが複数形成されたものとなる。そのため、隣接する貫通孔を順次結んだ線が桟部によって分断されるとともに、一定の弾性が保持され、貫通孔の配列方向に沿った多孔プレートの屈曲が抑制される。また、桟部の存在により、素材の折り曲げに対する耐久性を向上することができる。
　なお、パルス幅を規定する熱拡散距離を１μｍ以下とすることにより、レーザ光の照射による熱影響が殆どない多孔プレートを提供することができる。また、照射するレーザ光のパルス幅を１０ｎsec以下とすることにより、チタニウムやアルミナセラミックス等、組織再生医療に用いられる多くの材料について実質的に熱影響が利用上問題にならない程度の多孔プレートを提供することができる。
　なお、桟部に囲まれた貫通孔形成セルの大きさを、当該セルに内接する円の直径が０．５～５ｍｍとなるように構成することで、組織再生医療に十分な数の貫通孔を各貫通孔形成セルに形成しつつ多数の桟部を併存させることができる。これにより、仮に局所的な破れが発生したとしても、その破れは桟部で停止して隣接する貫通孔形成セルには及ばないため破れを微小範囲に抑止でき、プレートが破断に至るような事態を阻止できる。桟部の幅を０．１～０．５ｍｍとすることにより、適度な弾性を持たせることができるとともに、桟部に固定用のピンを打設して多孔プレートを確実に固定することができる。
　また、貫通孔形成セルに形成される貫通孔に加えて、円孔に換算した孔径が８０～２２０μｍの第２の貫通孔を中心間距離２～４ｍｍで貫通孔形成セルに分散して形成するような構成によれば、第２の貫通孔により確保した空乏域に、宿主由来の細胞として、例えば網細血管を生成しうる細胞が進入することで、移植した培養細胞シートに血流による栄養補給路が形成されることが期待される。また、第２の貫通孔を利用して固定用のピンを打設することもでき、機能と利便性とを両立させた医療用多孔プレートを提供することができる。
　また、桟部に囲まれた貫通孔形成セルの形状を正多角形とし、貫通孔形成部に貫通孔形成セルが均一に分布して形成されるような構成や、貫通孔形成セルの形状を対辺が平行な六角形とし、貫通孔形成部に貫通孔形成セルがハニカム状に分布して形成されるように構成によれば、貫通孔の配列に沿った一定方向への屈曲や亀裂の進展等を抑制できるとともに、一定の桟幅で等方的に配置できるため強度を均一化でき、また任意方向への曲げに対してほぼ均一な弾性を持たせることができる。また桟部の幅を０．１～０．５ｍｍとすることで、貫通孔形成部に付着した細胞群をブロック状に区画する効果が期待され、区画された各細胞群に個々に異なる生理学的効果を示させることや薬理作用を与えることが可能となる。あるいは桟部を通路とした栄養供給や薬剤供給ができる。また、線維芽細胞等の伸展性に優れる細胞に対して、プレート上を遊走して進展する際には、桟部で区画された穿孔部領域間を渡るように桟部を横断する細胞偽足を発生させる効果を与えることができる。
　従って、以上のような医療用多孔プレートの製作方法によれば、微小な貫通孔が高密度に形成された多孔プレート特有の課題を解決した医療用多孔プレートを製作することができる。
　なお、以上の説明では、組織再生医療の例としてＧＴＲ法を例示したが、本発明の多孔プレートを用いた組織再生誘導は、骨再生誘導法（ＧＢＲ法：Guided　Bone　Regeneration　technique）や、各種臓器の組織再生誘導法など、ある程度の再生能力は持ち合わせているものの、周囲組織に比べて成長速度に劣るため、自立的回復が妨げられる様々な組織再生に適用することが可能である。
　なお、以上のように製作され、構成される医療用多孔プレートにおいて、基材に形成される貫通孔は、円孔に換算した孔径が１～２０μｍであるように構成することができる。通常のヒト組織細胞が通過できる開口の大きさは、最小径が１０μｍ程度と言われている。しかし実際にはそれ以上の大きさの貫通孔であっても細胞の通過は相当に制限される。例えば孔径が２０μｍの貫通孔を多数形成した多孔プレートにおいて、多数の細胞がプレート表面に付着・増殖し、貫通孔を透過した細胞が比較して相当量少ないことが実験的に認められた。そのため、貫通孔の孔径を、１～２０μｍとすることにより、組織進入を阻止するバリア機能を充分に達成することができる。また、貫通孔の孔径を１～１０μｍとすれば、ほぼ完全な細胞バリアを達成することができる。
基材に照射するレーザ光のパルス幅と、レーザ光の照射により基材で発生した熱の拡散距離（熱拡散距離）との関係を示すグラフである。 多孔プレートを作製するのに好適な装置の一例として示すレーザ加工システムの概要構成図である。 上記レーザ加工システムのブロック構成図である。 被加工材に貫通孔を形成する領域を説明するための説明図である。 本発明を適用した医療用多孔プレートの一例として例示する、医療用多孔プレートの模式図である。 医療用多孔プレートの作用を説明するための説明図である。 医療用多孔プレートに形成される貫通孔の形状を例示する模式図である。 貫通孔形成セルに第２の貫通孔を形成した医療用多孔プレートの構成例を示す模式図である。 貫通孔形成部の他の構成例を示す模式図である。 医療用多孔プレートを固定する固定ピン打設用の第３の貫通孔を桟部に形成した構成例の模式図である。 本発明の製作方法により作製した多孔プレートの例として示す、医療用多孔プレートの外観図（全体観察画像）である。 図１１に示す医療用多孔プレートにおける、貫通孔形成部の構成例の部分拡大図（拡大観察画像）である。 図１２に示す貫通孔形成部の貫通孔形成セルに形成された貫通孔の形成状態を示す部分拡大図（透過拡大観察画像）である。 図１１に示す医療用多孔プレートにおける、貫通孔形成部の他の構成例の部分拡大図（拡大観察画像）である。 図１４に示す貫通孔形成部の貫通孔形成セルに形成された貫通孔の形成状態を示す部分拡大図（透過拡大観察画像）である。 本発明の製作方法により作製した多孔プレートの他の構成例として示す、（ａ）多孔プレートの外観図、（ｂ）貫通孔形成部の部分拡大図である。 本発明の製作方法により作製した多孔プレートの他の構成例として示す、（ａ）多孔プレートの外観図、（ｂ）貫通孔形成部の部分拡大図である。 本発明の製作方法により作製した多孔プレートのさらに他の構成例として示す、より小径の貫通孔をより高密度で形成した医療用多孔プレートの部分拡大図（拡大観察画像）である。 基材に照射するレーザ光の条件を変化させて孔加工を行い、熱影響領域（ＨＡＺ）を調べた実験結果の表である。 医療用多孔プレートでの細胞付着の効果を検証した実験結果の例である。 医療用多孔プレートでの細胞付着の効果を検証した実験結果の例（比較対象例）である。
　以下、本発明を実施するための形態について説明する。本発明に係る医療用多孔プレートの製作方法に用いる好適な装置の一例として、レーザ加工システムの概要構成を図２に示し、そのブロック構成図を図３に示す。まず、これらの図面を参照してレーザ加工システムについて概要説明する。なお、図２において二点鎖線で示すものは、制御ケーブル等の電気的な信号線である。
　レーザ加工システムＬＳは、レーザ光Ｌbを出力するレーザ装置１０と、多孔プレートの素材である被加工材Ｗを保持し水平面内で直交する二方向であるＸ方向及びＹ方向に移動させるステージ３０と、レーザ装置１０から出力されたレーザ光Ｌbをステージ３０に保持された被加工材Ｗに導く光路上に設けられたビームスキャナ２０及びｆθレンズ２５と、レーザ装置１０、ビームスキャナ２０及びステージ３０等の作動を制御する制御装置５０とを備えて構成される。
　レーザ装置１０は、パルス幅が３００ｆsec～１００ｎsec、平均パワーが１００ｍＷ～５Ｗ程度の短パルスのレーザ光Ｌbを出力可能に構成される。レーザ装置１０から出力されるレーザ光の波長は、波長が１μｍ程度の赤外域から波長が３００ｎｍ程度の紫外域まで選択可能になっている。
　レーザ装置１０から出力されたレーザ光Ｌbをステージ３０に保持された被加工材Ｗに導く光学系には、ビームスキャナ２０のほか、レーザ装置１０から出力されたレーザ光Ｌbを平行光にコリメートするコリメータ２６や、コリメータ２６から出射したレーザ光をビームスキャナ２０に導く導光光学素子（不図示）などが設けられる。なお、レーザ光のビーム径を調整するビームエキスパンダーや、偏光状態を調整する偏光光学素子などを設けて構成しても良い。
　ビームスキャナ２０は、ステージ３０に保持された被加工材Ｗに対してレーザビームを走査させるスキャナ装置であり、本構成例においてはガルバノミラーを用いてレーザビームをＸ－Ｙ方向に走査させるスキャナ装置（ガルバノスキャナ）を例示する。すなわち、ビームスキャナ２０は、被加工材Ｗに対してレーザビームをＸ方向に走査させるＸガルバノミラー２１と、被加工材Ｗに対してレーザビームをＹ方向に走査させるＹガルバノミラー２２を主体として構成される。Ｘガルバノミラー２１及びＹガルバノミラー２２を駆動するドライバは制御装置５０に設けられている。
　ｆθレンズ２５は、ビームスキャナ２０により偏向されたレーザビームを平坦な被加工材Ｗの表面（像面）に集光し、スキャナの等角運動を等速運動に変換して走査させるレンズである。レーザ加工システムＬＳにおいては、ビームスキャナ２０により偏向されてｆθレンズ２５に入射したレーザビームを、被加工材Ｗ表面に垂直に集光入射させるテレセントリックタイプのｆθレンズを用いている。これにより、基材に形成される貫通孔は、加工位置によらず基材表面に垂直かつ均一径となり、また多数の貫通孔を高い位置精度で形成することができる。
　ステージ３０は、被加工材Ｗを水平に固定保持するチャック３５、チャック３５に保持された被加工材ＷをＸ方向に移動させるＸステージ３１、及びＹ方向に移動させるＹステージ３２などを備えて構成される。なお、チャック３５に保持された被加工材Ｗを水平なＸ－Ｙ平面と直交するＺ方向（鉛直方向）に移動させるＺステージや、鉛直方向に延びるＺ軸回りにチャック３５を回転させるθステージ等を設けて構成しても良い。
　制御装置５０は、レーザ装置１０の作動を制御する発振制御部５１、ビームスキャナ２０の作動を制御するスキャナ制御部５２、ステージ３０の作動を制御するステージ制御部５３、予め設定記憶された制御プログラムや読み込まれた加工プログラムに基づいて各制御部５１，５２，５３に指令信号を出力するコントローラ５５などから構成される。
　発振制御部５１は、コントローラ５５から出力される指令信号に基づいて、レーザ装置１０の作動を制御する。具体的には、発振制御部５１は、コントローラ５５から出力されるパルス指令信号に応じたピークパワー、パルス幅、パルス周期のレーザ光をレーザ装置１０において発生させ、出力指令信号に応じたオン／オフのタイミングでレーザ装置１０から出力させる。
　スキャナ制御部５２は、コントローラ５５から出力される指令信号に基づいてビームスキャナ２０の作動を制御する。具体的には、スキャナ制御部５２は、コントローラ５５から出力される走査指令信号に応じてＸガルバノミラー２１及びＹガルバノミラー２２の駆動を制御し、当該走査指令信号に応じた位置、走査速度、走査軌跡で、被加工材上にレーザビームを集光照射させる。例えば、被加工材Ｗの所定位置に集光スポット径に近い孔径の貫通孔を形成するような場合には、スキャナ制御部５２は、レーザビームの照射位置が当該所定位置となるようにＸガルバノミラー２１及びＹガルバノミラー２２の角度位置を制御する。また、所定位置を基準として孔形状が四角形や星形等の貫通孔を形成するような場合には、当該所定位置を基準として、レーザビームが所定の走査速度で、四角形や星形等の走査軌跡で移動するように、Ｘガルバノミラー２１及びＹガルバノミラー２２の駆動を制御する。
　ステージ制御部５３は、コントローラ５５から出力される指令信号に基づいてステージ３０の作動を制御する。具体的には、ステージ制御部５３は、コントローラ５５から出力される位置指令信号に応じてＸステージ３１及びＹステージ３２を駆動し、チャック３５に保持された被加工材Ｗを所定位置に移動させる。例えば、ビームスキャナ２０によるビーム走査で加工可能な領域（走査加工領域という）の孔加工が完了したときに、ステージ制御部５３は、コントローラ５５から出力される位置指令信号に応じた位置、すなわち次の走査加工領域となる位置に被加工材Ｗを移動させ、当該位置で保持させる。
　コントローラ５５は、パーソナルコンピュータをベースとして構成されており、各部の作動状況や設定条件、選択された加工プログラム等の各種情報を表示する表示装置、加工位置情報をはじめとした各種情報の入力や変更等を行うためのキーボード、加工プログラムやＣＡＤデータの読み取り操作、加工条件の選択等を行うためのマウスなどが備えられている。
　そのため、以上のように概要構成されるレーザ加工システムＬＳによれば、コントローラ５５において加工プログラムを読み出し、必要に応じて各種設定条件の選択や修正等を適宜行って、レーザ加工をスタートさせる。これにより、加工プログラムにおいて設定された位置に、加工プログラムにおいて設定されたパルス条件のレーザ光を集光照射し、加工プログラムにおいて設定された形状の貫通孔を形成することができる。
　次に、レーザ加工システムＬＳを用いた医療用多孔プレートの製作方法について説明する。例示する多孔プレートの製作方法は、被加工材Ｗに、レーザ光を照射したときの被加工材における熱拡散距離に基づいて定められるパルス幅のレーザ光を照射して、円孔に換算した孔径が１μｍ～５０μｍ、隣接する貫通孔の中心間距離が２μｍ～２００μｍの貫通孔を、順次形成するように構成される。
　ここで、多孔プレートの基材を形成する被加工材Ｗは薄板状、すなわち、組成が多孔質状あるいは繊維状ではなく稠密なソリッド状で、生体親和性が高い素材が用いられる。このような素材として、例えば、チタニウムやチタニウム合金、銀合金等の金属材料製の薄板、アルミナセラミックス等の無機材料製の薄板、あるいはＰＴＦＥやポリ乳酸等の高分子材料製の薄板などが例示される。
　ＰＴＦＥやポリ乳酸等の高分子材料は、ＧＴＲ法による歯槽骨の組織再生医療において既に多数の使用実績を有する材料である。被加工材Ｗ、すなわち多孔プレートの基材として、このような高分子材料製の薄板状の素材を用いた場合には、同一材質（例えばＰＴＦＥ同士）の従来のバリアメンブレンと対比して、同じ物理的強度を持たせるための厚さを薄くすることができる。
　多孔プレートの基材（被加工材Ｗ）として、生体親和性を有する金属材料を用いた場合には、基材の強度と弾性を保った状態で、板厚を２～１００μｍとすることができ、高分子材料製の多孔プレートよりも更に厚さを低減することができる。また、アルミナセラミック等の無機材料を用いた場合よりも柔軟性が高く、取り扱いの容易な多孔プレートを作製することができる。
　生体親和性を有する金属材料としては、チタニウム、チタニウム合金、ステンレススチール、コバルト－クロム合金、コバルト－クロム－モリブデン合金、タンタル、ジルコニウム、金、白金、銀合金など様々な金属材料が使用可能であるが、特に、チタニウムあるいはチタニウム合金は、既述したように、医科歯科両方の領域において生体親和性を有する金属材料として広範に用いられており、多数の医療実績を有している。そのため、多孔プレートの基材としてチタニウムまたはチタニウム合金製のプレートを用いることにより、組織再生医療分野において幅広い応用が可能な多孔プレートを作製することができる。
　例示する多孔プレートの製作方法では、多孔プレートの基材となる被加工材Ｗに、レーザ光を照射したときの被加工材における熱拡散距離に基づいて定められるパルス幅のレーザ光を集光照射することにより、貫通孔を形成する。ここで、基材における熱拡散距離に基づいて定められるレーザ光のパルス幅は、（１）式及び図１を参照して説明したように熱拡散理論により求められ、被加工材Ｗの材質が分かれば熱拡散距離を所望値とするためのパルス幅を求めることができる。図１を再び参照すると、例えば、被加工材Ｗの材質がチタニウムの場合、レーザ光の照射によって被加工材に吸収される熱の拡散距離を１μｍ以下にするには、照射するレーザ光のパルス幅を１０ｎsec以下にすればよいことが分かる。
　このとき、熱の吸収により被加工材Ｗに生じる熱影響の態様及びその厚さは基材の材質により相違する。しかし熱拡散距離が１μｍ以下であれば、熱影響が利用上問題にならない多孔プレートを作製することができる。また、各貫通孔は、被加工材Ｗにパルス状のレーザ光を照射して順次形成されることから、微細な貫通孔が高密度に形成された多孔プレートを安定的に提供することができる。レーザ装置１０から出力するレーザ光の条件設定は、コントローラ５５において行われ、設定されたパルス幅、繰り返し周期、ピークパワーのレーザ光がレーザ装置１０から出力されて被加工材Ｗに集光照射される。
　被加工材Ｗに穿設する貫通孔の大きさは、円孔に換算した孔径が１～５０μｍの範囲で、適宜な孔径を設定することができる。このとき、穿設する貫通孔の孔径が集光スポットサイズに近い場合（例えば、貫通孔の孔径がφ１～２０μｍ程度の場合）には、被加工材Ｗに照射するレーザ光の集光位置（焦点位置）を孔径に応じた高さ位置に設定し、貫通孔を形成すべき位置でＸガルバノミラー２１及びＹガルバノミラー２２を固定して、レーザ光を照射するように設定することができる。一方、穿設する貫通孔の孔径が集光スポットサイズと比較して大きい場合（例えば、貫通孔の孔径がφ１０～５０μｍ程度の場合）には、被加工材Ｗに照射するレーザ光の焦点位置を被加工材Ｗの表面または内部とし、Ｘガルバノミラー２１及びＹガルバノミラー２２を駆動して、孔径に応じた移動軌跡でレーザ光が移動するように設定すれば良い。
　隣接する貫通孔の中心間距離は、２～２００μｍの範囲で、適宜なピッチを設定することができる。具体的には、ビームスキャナ２０によるビーム走査で加工可能な走査加工領域においては、Ｘガルバノミラー２１及びＹガルバノミラー２２の角度位置を制御することにより、複数の貫通孔を所定位置に形成することができ、これにより、隣接する貫通孔を所定ピッチで形成することができる。また、走査加工領域の孔加工が完了したときに、ステージ３０のＸステージ３１及び／またはＹステージ３２を駆動してチャック３５に保持された被加工材Ｗを次の走査加工領域となる位置に移動させ、当該位置においてビームスキャナ２０によるビーム走査で複数の貫通孔を所定位置に形成させる。これにより、広範囲に貫通孔を所定ピッチで形成することができる。これらの貫通孔に関する条件設定もコントローラ５５において行うことができる。
　コントローラ５５は、予め設定記憶された制御プログラムや読み込まれた加工プログラムに基づいて発振制御部５１、スキャナ制御部５２及びステージ制御部に５３に指令信号を出力し、レーザ装置１０、ビームスキャナ２０及びステージ３０の作動を制御して、加工プログラムで設定された位置領域に順次貫通孔を形成する。
　ここで、加工プログラムにおいて設定される貫通孔の形成領域は被加工材Ｗの全域ではなく、図４に二点鎖線で示すように、周辺に所定幅の枠部を残した中央の領域Ａf（貫通孔形成部６３）である。また、本発明による多孔プレートでは、この二点鎖線で囲まれた貫通孔の形成領域Ａf全体に貫通孔を形成するのではなく、周辺の枠部と繋がって前後左右に延びる桟部を残し、この桟部により仕切られた分割領域に貫通孔が形成される。
　以上のような製作方法により作製される多孔プレートの一例として、上記貫通孔の形成領域Ａfに多数の貫通孔を形成した多孔プレート６０の模式図を図５に示す。多孔プレート６０は、薄板状の基材６１（被加工材Ｗ）に、多数の貫通孔６２が形成された貫通孔形成部６３と、貫通孔形成部を囲む枠部６４とを有して構成される。貫通孔形成部６３には、枠部６４と繋がって前後左右に延び貫通孔形成部６３を複数に仕切る桟部６５が設けられており、この桟部６５に囲まれた分割領域に複数の貫通孔６２が順次加工形成されて、一群の貫通孔６２，６２，６２…からなる貫通孔形成セル６６が複数形成される。
　図５には、桟部６５に囲まれた貫通孔形成セル６６の形状を正六角形とし、貫通孔形成部６３に貫通孔形成セル６６をハニカム状の分布パターンで形成した構成例を示す。各貫通孔形成セル６６に形成される貫通孔６２の大きさ及び配置は、円孔に換算した孔径が１～５０μｍで、隣接する貫通孔６２，６２の中心間距離が２～２００μｍの範囲で設定される。例えば、孔径が１μｍで中心間距離が２μｍ、孔径が１０μｍで中心間距離が５０μｍ、孔径が２０μｍで中心間距離が１００μｍ、孔径が５０μｍで中心間距離が２００μｍのように設定される。隣接する貫通孔６２，６２の中心間距離は、貫通孔同士が繋がらないこと（各々独立した貫通孔であること）を条件に２～２００μｍの範囲で適宜に設定することができる。なお、各貫通孔の熱拡散距離が重複しない範囲とすれば、熱に起因して生じ得る組織変態や変形等を抑制して高密度の多孔プレートを得ることができる。
　ここで、貫通孔６２の孔径を３０～５０μｍの範囲で設定した場合には、従来から用いられている焼結体状ないし繊維状の高分子材料製のバリアメンブレンに準ずる細胞通過抑制効果を得ることができる。一方、本構成の多孔プレート６０は、薄板状の基材６１に上記孔径の孔を表裏貫通して形成した単純な穿孔フィルタ構造であることから、従来のバリアメンブレンよりも薄肉化することができ、また、細菌の繁殖による局所感染症を極めて効果的に抑止することができる。
　貫通孔６２の孔径を、１～２０μｍの範囲で設定した場合には、従来のバリアメンブレンと比較して遜色ないヒト細胞の通過を阻止するバリア機能を発揮することができ、かつ、細胞増殖および分化を制御する生理活性物質、栄養およびガス成分等（便宜的に要素成分という）を通過させる機能を著しく改善することができる。
　さらに、貫通孔の孔径を１～１０μｍの範囲で設定すれば、ほぼ完全な細胞バリアを達成することができ、かつ良好な栄養成分透過能を得ることができる。薄板状の基材６１に上記範囲内（例えばφ２μｍ）の孔径の貫通孔６２を多数形成した多孔プレート６０について、その作用を図６に模式的に示す。図示するように、多孔プレート６０に接する細胞７０は、自身よりも小径の貫通孔６２を通過して移動することはできない。一方、生理活性物質や栄養、ガス成分等の要素成分７２は、貫通孔６２を自由に通過して移動することができる。
　このような多孔プレートによって臓器あるいは組織由来細胞を封入し、血管循環系に隣接することで、封入された細胞は生体内部において血液循環系と機能的に連携し、栄養・サイトカインおよびガス交換を実施できるので、いわゆる人工臓器・組織として機能することも可能となる。さらに、生体内におけるスペースメイキングによって再生臓器の場を確保し、そこに人工臓器や組織を取り入れることも可能となる。
　なお、上記したような単純なフィルタモデルでは、貫通孔６２の孔径が細胞よりも大きな場合には、細胞塊が貫通孔を通って流出するとも考えられる。しかしながら、歯根膜由来細胞を用いた実験によれば、例えば、孔径が２０μｍの多孔プレートにおいて、プレート表面に細胞が多数付着して盛んに進展増殖した。貫通孔６２は専ら細胞体が支持されるアンカーとして使用され、貫通孔６２に侵入し透過した細胞は殆ど見られなかった。すなわち、貫通孔６２の孔径は、個々の細胞が通過し得る大きさであっても、実際には細胞のアンカーとして作用し、実質的に細胞バリアとして作用するのである。
　また、多孔プレートに付着する細胞は、貫通孔６２の入り口（孔縁）を、さながら吊り輪のようにして細胞体の偽足を引っ掛けて固定している。これは貫通孔６２の形成ピッチが小さいほど細胞が固着しやすいことを意味する。そのため、貫通孔６２の中心間距離が１００μｍ程度までは、細胞は隣接した二つの貫通孔６２，６２に何とか細胞体を伸ばしてアンカーにしているが、孔間距離が２００μｍを超えると貫通孔６２がアンカーにならなくなり細胞の付着効果は著しく低下する。よって、貫通孔６２の中心間距離は１００μｍ以下とすることが好ましく、より好ましくは５０μｍ以下、更に好ましくは３０μｍ以下とされる。中心間距離が５０μｍ以下にすることで細胞付着効果が明確に認められ、３０μｍ以下で細胞の付着効果が著しく増加するからである。
　本発明の多孔プレート６０において、組織再生医療の施術時に適宜な形状に切り出して使用する貫通孔形成部６３は、桟部６５に囲まれた貫通孔形成セル６６が複数基材６１の面方向に広がって形成されている。換言すれば、貫通孔形成部６３に形成された多数の貫通孔６２は貫通孔形成セル単位で高密度に形成され、隣接する貫通孔形成セル間では貫通孔６２が桟部６５によって離間された状態になっている。
　このため、貫通孔形成部６３に桟部６５を設けずに貫通孔６２を高密度で形成した多孔プレートでは、貫通孔形成部６３から治療領域に合わせて適宜な大きさに切り出したもの（便宜的に隔離片という）を変形させようとしたときに、貫通孔６２の配列方向に沿って屈曲してしまう事があったが、本構成の多孔プレート６０では、桟部６５により貫通孔６２の配列が分断されるとともに一定の弾性が保持され、隔離片の屈曲が抑制される。また、桟部６５の存在により、プレートを屈曲する際に、素材の破断の端緒となる貫通孔の配列方向の割れや裂断の進行が阻止され、素材の折り曲げに対する耐久性を向上することができる。さらに、桟部６５を利用して形状設定用のワイヤーフレーム等を固着することにより、貫通孔形成セル６６の脆化に伴う亀裂発生を防止しつつ隔離片の賦形性を高めることも可能となる。
　ここで、貫通孔形成部６３の大きさや各貫通孔形成セル６６の大きさ（枠部６４により縁取られる領域の大きさ）、桟部６５の幅等は、この多孔プレートを用いて行う組織再生医療の部位や患部の大きさなどに応じて適宜に設定することができる。
　例えば、既述したＧＴＲ法のバリアメンブレンとして用いる場合には、貫通孔形成部６３の大きさは一辺が１０～４０ｍｍ程度、貫通孔形成セル６６の大きさは、セルに内接する円の直径が０．５～５ｍｍ程度に設定される。また、貫通孔形成セル６６を縁取る桟部６５の幅は、０．１～０．５ｍｍ程度に設定される。
　貫通孔形成セル６６の大きさを、当該セルに内接する円の直径が０．５～５ｍｍ（より好適には０．８～２ｍｍ程度）となるように設定することで、貫通孔形成部６３から治療領域に合わせて適宜な大きさに切り出したときに、隔離片全体として組織再生医療に十分な数の貫通孔６２を貫通孔形成セル６６に有しつつ、多数の桟部６５を併存させることができる。そのため、仮に、隔離片の成形時に屈曲や亀裂等が発生したとしても、その拡大を０．５～５ｍｍの微小範囲に抑制することができる。これにより、損傷等に対する耐性が高く使い勝手が良好な多孔プレートを提供することができる。また、桟部の幅を０．１～０．５ｍｍとすることにより、隔離片に適度な弾性を持たせることができるとともに、桟部６５に固定用のピンを打設して隔離片を確実に固定することができる。
　また、多孔プレート６０では、桟部６５に囲まれた貫通孔形成セル６６の形状を正六角形とし、貫通孔形成部６３にハニカム状の配置パターンで形成している。このため、貫通孔６２の配列に沿った一定方向への屈曲や亀裂の進展等を抑制できるのみならず、隔離片を所望形状に変形させるときに作用する任意方向への曲げに対して均一な弾性を持たせることができる。
　なお、貫通孔形成セル６６の形状を正六角形とした構成を例示したが、互いに平行に対峙する３組の対辺のうち、一組の対辺の長さを他の２組の対辺の長さよりも長く形成した六角形をハニカム状（正六角形の場合と同様に隙間なく並べた状態）に配置しても良い。また貫通孔形成セル６６の大きさや桟部６５の幅、各貫通孔形成セル６６に形成される貫通孔６２の大きさや配置（形成密度）等については、多孔プレート６０を利用して再生しようとする組織や部位等に応じて適宜好適な値とすることができる。
　以上では、貫通孔６２を基材６１の上面側（または下面側）から見たときの平面視における形状が円形の場合について説明したが、貫通孔は他の形状とすることもできる。例えば、貫通孔の他の形状例として図７（ａ）～（ｄ）に示すように、（ａ）三角形の貫通孔６２ａ、（ｂ）四角形の貫通孔６２ｂ、（ｃ）六角形の貫通孔６２ｃ、（ｄ）星形の貫通孔６２ｄ等、任意形状の貫通孔を形成することができる。細胞組織再生において、貫通孔の形状の効果が認められた場合には、最適な形状にすることができる。このような形状の貫通孔の場合、貫通孔の大きさは、円孔に換算したときの孔径が前述した１～５０μｍとなるように設定する。上記のような貫通孔６２ａ～６２ｄの場合、円孔に換算した孔径は、各形状に内接する円の直径として規定することができる。
　また、図８に貫通孔の他の形成パターンを示すように、以上説明してきた貫通孔（第１の貫通孔という）６２、６２ａ～６２ｄに加えて、円孔に換算した孔径が８０～２２０μｍ程度の第２の貫通孔６７を中心間距離２～４ｍｍで貫通孔形成セル６６に分散して形成することも好ましい形態である。第２の貫通孔６７は、多孔プレートを通過して血管を誘導するためのものであり、最終的に毛細血管になって組織局所に栄養を供給する前に存在する血管、すなわち細動脈（さいどうみゃく）を通過させるためのものである。
　細動脈の直径は１００～２００μｍ程度であることから、第２の貫通孔の孔径を８０～２２０μｍ（例えば２００μｍ）とすることにより細動脈を誘導し、血流による栄養補給路を形成することが期待できる。また、第２の貫通孔６７の形成ピッチを２～４ｍｍ（例えば３ｍｍ）とすることにより、第１の貫通孔を主体とする多孔プレートの細胞バリア機能を損なうことがなく、また多孔プレートが必要以上に組織と癒着することを避けることができる。
　また、例えば、貫通孔形成セル６６の中央部から周辺部に向けて貫通孔６２の孔径が段階的に変化する多孔プレートや、中央部と周辺部とで貫通孔６２の形成密度が異なる多孔プレート、貫通孔形成セル６６ごとに貫通孔６２の孔径が異なる多孔プレートなど、治療部位や周辺組織への固定方法等に応じて適宜な形態の多孔プレートを提供することも可能である。例えば、貫通孔形成部６３の中央部６０％の領域の貫通孔形成セル６６は孔径が１μｍの貫通孔を中心間距離２μｍで形成し、その周囲の２５％の領域の貫通孔形成セル６６は孔径が２μｍの貫通孔を中心間距離５μｍで形成し、更にその周囲の１５％の領域の貫通孔形成セル６６は孔径が５μｍの貫通孔を中心間距離１０μｍで形成するなど、貫通孔の大きさ及び配置を任意に設定することができる。
　以上では、桟部６５に囲まれた貫通孔形成セル６６の形状を対辺が平行な六角形とし、貫通孔形成部６３にハニカム状に配置した構成を例示した。しかし、貫通孔形成セル６６の形状や配置パターンは適宜に変更することができる。
　図９(ａ)～(ｄ)に、貫通孔形成部６３の他の構成例を示す。図９(ａ)は、貫通孔形成セル６６ａの形状を正三角形とし、隣接する貫通孔形成セル６６ａ，６６ａの底辺同士、頂点同士を対向して配置した構成例である。図９(ｂ)は、貫通孔形成セル６６ｂの形状を直角三角形とし、隣接する貫通孔形成セル６６ｂ，６６ｂを対応する辺ごとに対向して配置した構成例である。図９(ｃ)は、貫通孔形成セル６６ｃの形状を正方形とし、複数の貫通孔形成セル６６ｃ，６６ｃ…を格子状に並べて配置した構成例である。図９(ｄ)は、貫通孔形成セル６６ｄの形状を正方形とし、複数の貫通孔形成セル６６ｄ，６６ｄ…を千鳥状に並べて配置した構成例である。図９(ｅ)は、貫通孔形成セル６６ｅの形状を菱形とし、斜辺が対向するように複数の貫通孔形成セル６６ｅ，６６ｅ…を配置した構成例である。図９(ｆ)は、貫通孔形成セル６６ｆの形状を台形とし、隣接する貫通孔形成セル６６ｆ，６６ｆの上辺同士、下辺同士を対向して配置した構成例である。
　図９(ａ)～(ｆ)のいずれの構成例についても、各貫通孔形成セル内に、円孔に換算した孔径が１～５０μｍで、隣接する貫通孔６２，６２の中心間距離が２～２００μｍの範囲で多数の貫通孔６２が形成されている。
　このような各図に例示した構成の多孔プレートにおいても、貫通孔形成セル間に形成された桟部６５により貫通孔６２の配列が分断さるとともに一定の弾性が保持され、貫通孔形成部から切り出された隔離片の屈曲が抑制される。また、桟部６５の存在により割れや裂断の進行が阻止され、素材の折り曲げに対する耐久性を向上することができる。なお、図９(ａ)～(ｆ)を参照して分かるように、貫通孔形成セル６６の形状や配置パターンは適宜に設定可能である。例えば、五角形以上の多角形を組み合わせて構成することもでき、図９(ｃ)，(ｄ)に例示した貫通孔形成セルの形状を長方形や平行四辺形等の任意の四角形に変更しても良い。また、例えば、正五角形と正六角形とを組み合わせてサッカーボール状の配列パターにするなど、形状が異なる貫通孔形成セルと組み合わせて構成しても良く、貫通孔形成セルの形状を円形や楕円形として適宜な配列パターンで構成しても良い。
　図１０は、固定ピン打設用の第３の貫通孔６８を、桟部６５に分散して形成した構成例である。本構成例では、孔径が０．１～０．３ｍｍの第３の貫通孔６８を、中心間距離２～４ｍｍで桟部６５に分散して形成した構成を例示する。この構成例では、正六角形の貫通孔形成セル６６を縁取る桟部６５における、左右方向に連接された貫通孔形成セル６６，６６，６６…の一つおきの頂点部に、上記孔径の固定ピン打設用の第３の貫通孔６８が形成されている。また、桟部６５における前後方向に連接された貫通孔形成セル６６，６６，６６…の一つおきの頂点部に、上記孔径の固定ピン打設用の第３の貫通孔６８が形成されている。このとき、第３の貫通孔６８は前後左右に均等な上記間隔で配設される。これにより、貫通孔形成部６３から切り出した隔離片に固定ピンを打設して固定する際の利便性を向上した多孔プレートを提供することができる。
　次に、本発明の製作方法により作製した多孔プレートの、より具体的な構成例について説明する。図１１は、本発明の製作方法により作製した多孔プレート６０Ａのサンプルの外観図（全体観察画像）である。図１２は、図１１に示した多孔プレート６０Ａにおける貫通孔形成部６３の部分拡大図（拡大観察画像）である。図１３は、図１２に示した貫通孔形成部６３の貫通孔形成セル６６に形成された貫通孔６２の形成状態を示す部分拡大図（透過拡大観察画像）である。
　この多孔プレート６０Ａは、板厚が２０μｍのチタニウム（医療用の純チタニウム）の基材６１の貫通孔形成部６３に、対辺間隔が１ｍｍ、桟部６５の幅が２００μｍの正六角形の複数の貫通孔形成セル６６をハニカム状に分布形成したものである。各貫通孔形成セル６６には、前後及び左右方向の中心間距離（形成ピッチ）が５０μｍ、有効開口径が２０μｍの貫通孔６２が多数形成されている。
　なお、レーザ加工で形成した貫通孔は、一般的に、レーザ光が照射される基材６１の上面の開口径よりもレーザ光が抜ける基材下面の開口径の方が小径になる。そのため、発明者らは、貫通孔形成部６３を透過光顕微鏡で観察し、透過光画像から計測される開口径（すなわち貫通孔６２の最小）を有効開口径としている。有効開口径は２０μｍ±５μｍ程度であった。
　桟部６５の幅は、図１２の観察画像を実測したところ、前後方向（図１２における上下方向）に延びる桟部６５の幅は約１８０μｍ、左右方向に斜めに延びる桟部６５の幅は約２４０μｍであった。この相違は、貫通孔形成セル６６内に形成する貫通孔６２を、前後左右方向に格子状に等ピッチで形成したことによるものである。
　図１４に、図１１に示した多孔プレート６０Ａにおける貫通孔形成部６３の他の構成例（拡大観察画像）を示し、図１５にその部分拡大図（透過拡大観察画像）を示す。図１２と図１４、図１３と図１５とを対比して理解されるように、前述の構成例では貫通孔６２が正方格子の格子点（一辺５０μｍの正方形の角部）に形成されるのに対し、本構成例では貫通孔６２が三角格子の格子点（一辺５０μｍの正三角形の角部）に形成される。貫通孔形成セル６６の形状寸法は前述の構成例と同様である。
　このような構成によれば、正六角形の貫通孔形成セル６６の各辺に沿って貫通孔６２が配列されるため、桟部６５の延びる方向や位置にかかわらず桟幅を均一にすることができる（図５中の部分拡大図を参照）。また、単位面積当たりの孔密度が高くなることから、一つの貫通孔形成セル６６に形成される貫通孔６２の孔数が増加し、貫通孔形成セル６６における貫通孔の開口面積が正方格子状配列に対して約１０％増加する。
　次に、他の構成例として、正方形の貫通孔形成セル６６を均一（等方的）に分布形成した多孔プレートを図１６及び図１７に示す。このうち、図１６は正方形の貫通孔形成セル６６を正方格子状に形成した多孔プレート６０Ｂのサンプル画像であり、（ａ）は外観図（全体観察画像）、（ｂ）は貫通孔形成部６３の部分拡大図（拡大観察画像）である。同様に、図１７は正方形の貫通孔形成セル６６を千鳥格子状に形成した多孔プレート６０Ｃのサンプル画像であり、（ａ）は外観図、（ｂ）は貫通孔形成部６３の部分拡大図である。
　多孔プレート６０Ｂ，６０Ｃは、板厚が２０μｍのチタニウムの基材６１の貫通孔形成部６３に、対辺間隔が１ｍｍ、桟部６５の幅が２００μｍの正方形の複数の貫通孔形成セル６６を均一に分布形成したものである。各貫通孔形成セル６６には、既述した多孔プレート６０Ａと同様に、前後及び左右方向の中心間距離（形成ピッチ）が５０μｍ、有効開口径が２０μｍの貫通孔６２が多数形成されている。なお、実測された有効開口径は２０μｍ±５μｍ程度、桟部の幅は前後左右方向とも１８０μｍ程度であった。
　さらに他の構成例として、図１１～図１７に示した構成例よりも小径の貫通孔をより高密度で形成した多孔プレート６０Ｄの部分的な拡大観察画像を図１８に示す。この多孔プレート６０Ｄは、基材６１の材質がチタニウムで、板厚は２０μｍである。基材６１に形成した貫通孔６２は、孔径が１μｍ、隣接する貫通孔の中心間距離は３μｍである。この画像から、孔径わずか１μｍの微細な貫通孔６２が、微小な形成ピッチ３μｍで均一且つ高密度に形成されていることが分かる。また、このように高密度で貫通孔６２を形成しても、基材６１が熱応力により歪んだり、撓んだりすることなく、孔加工前の平坦性が維持されていることも理解される。
　次に、被加工材（多孔プレートの基材）に照射するレーザ光の条件を変化させて孔加工を行い、熱影響領域（ＨＡＺ：Heat　affected　Zone、熱影響層とも称される））を調べた実験結果の表を図１９示す。被加工材の条件及び貫通孔の条件は共通であり、何れも材質がチタニウム（医療用の純チタニウム）で板厚は２０μｍ、形成した貫通孔の孔径は１５μｍである。なお、本実施形態の説明において用いる「熱影響領域」とは、貫通孔が形成された被加工材を顕微鏡で目視観察することにより変色等の変化が見られた領域を言い、各数値は、顕微鏡視野において計測された熱影響領域の厚さ（円環状の変化領域の幅）を示している。
　実施例１は、被加工材に照射するレーザ光の条件を、波長λ＝１０２８ｎｍ、平均パワーＰ＝３００ｍＷ、パルス幅Ｗp＝３００ｆsec（フェムト秒）に設定したときの実験結果である。このとき、観察された熱影響領域の厚さは１μｍよりも大幅に小さかった。
　実施例２は、被加工材に照射するレーザ光の条件を、波長λ＝５３２ｎｍ、平均パワーＰ＝５００ｍＷ、パルス幅Ｗp＝５００ｐsec（ピコ秒）に設定したときの実験結果である。このとき、観察された熱影響領域の厚さは約１μｍであった。
　実施例３は、被加工材に照射するレーザ光の条件を、波長λ＝１０６０ｎｍ、平均パワーＰ＝８００ｍＷ、パルス幅Ｗp＝５ｎseに設定したときの実験結果である。このとき、観察された熱影響領域の厚さは約２μｍであった。
　比較例１は、被加工材に照射するレーザ光の条件を、波長λ＝５３２ｎｍ、平均パワーＰ＝２Ｗ、パルス幅Ｗp＝４０ｎsecに設定したときの実験結果である。このとき、観察された熱影響領域の厚さは約６μｍであった。
　この実験結果から、被加工材に照射するレーザ光のパルス幅が長くなるほど、熱影響領域の厚さが大きくなることが分かる。また、レーザ光のパルス幅を規定することにより、レーザ光の波長や平均パワーが多少相違しても、熱影響領域の厚さを所望範囲に抑制可能であることが分かる。これは、上記実験を行ったレーザ光の波長範囲において、基材におけるレーザ光の吸収係数は大きく変化しないこと、また、熱拡散距離は照射するレーザ光のパワーによって変化するものではないからである。
　図２０及び図２１は、チタニウム製の多孔プレートに対する細胞付着の実験結果の顕微鏡拡大写真である。図２０は、貫通孔の孔径が２０μｍ、形成ピッチが３０μｍの多孔プレートに対する細胞付着の実験結果である。図において暗い円形に見える貫通孔の周辺に多数の細胞付着が見られる。一方、図２１は本発明と異なる比較対照例であり、貫通孔の孔径が最小で２００μｍ、形成ピッチが３００μｍの多孔プレートに対する細胞付着の実験結果である。図において明るい円形に見える貫通孔の周囲に一部細胞付着がわずかに見られるのみであり、表面マトリクス部分には細胞の付着が全く見られない。以上のように、本発明のプレートは優れた細胞付着能を有することが示された。
ＬＳ　レーザ加工システム
１０　レーザ装置
２０　ビームスキャナ
２５　ｆθレンズ
３０　ステージ
５０　制御装置
６０（６０Ａ，６０Ｂ，６０Ｃ，６０Ｄ）　多孔プレート
６１　基材
６２（６２ａ～６２ｄ）　貫通孔
６３　貫通孔形成部
６４　枠部
６５　桟部
６６（６６ａ～６６ｆ）　貫通孔形成セル
６７　第２の貫通孔
６８　第３の貫通孔
７０　細胞
７２　生理活性物質や栄養、ガス成分等の要素成分
Ｗ　被加工材

Claims (17)

  1. 　薄板状の基材に、複数の貫通孔が形成された貫通孔形成部と前記貫通孔形成部を囲む枠部とが設けられた医療用多孔プレートであって、
    　前記貫通孔形成部は、前記枠部と繋がって前後左右に延び前記貫通孔形成部を複数に仕切る桟部と、前記桟部に囲まれた複数の貫通孔形成セルとを有して構成され、
    　前記貫通孔形成セルに形成された前記貫通孔は、円孔に換算した孔径が１～５０μｍであり、隣接する前記貫通孔の中心間距離が２～２００μｍであることを特徴とする医療用多孔プレート。
  2. 　前記基材は、板厚が２～１００μｍの生体親和性を有する金属材料であることを特徴とする請求項１に記載の医療用多孔プレート。
  3. 　前記桟部に囲まれた前記貫通孔形成セルの大きさは、当該セルに内接する円の直径が０．５～５ｍｍであることを特徴とする請求項１または２に記載の医療用多孔プレート。
  4. 　前記桟部の幅は、０．１～０．５ｍｍであることを特徴とする請求項１～３のいずれか一項に記載の医療用多孔プレート。
  5. 　前記貫通孔に加えて、円孔に換算した孔径が８０～２２０μｍの第２の貫通孔を中心間距離２～４ｍｍで前記貫通孔形成セルに分散して形成したことを特徴とする請求項１～４のいずれか一項に記載の医療用多孔プレート。
  6. 　前記桟部に囲まれた前記貫通孔形成セルの形状は正多角形であり、前記貫通孔形成部に前記貫通孔形成セルが均一に分布して形成されることを特徴とする請求項１～５のいずれか一項に記載の医療用多孔プレート。
  7. 　前記桟部に囲まれた前記貫通孔形成セルの形状は対辺が平行な六角形であり、前記貫通孔形成部に前記貫通孔形成セルがハニカム状に分布して形成されることを特徴とする請求項１～５のいずれか一項に記載の医療用多孔プレート。
  8. 　薄板状の基材にレーザ光を照射して、枠部に囲まれた貫通孔形成部に複数の貫通孔を形成する医療用多孔プレートの製作方法であって、
    　前記貫通孔形成部に、前記枠部と繋がって前後左右に延び前記貫通孔形成部を複数に仕切る桟部を残して、前記基材における熱拡散距離に基づいて定められるパルス幅のレーザ光を照射し、
    　円孔に換算した孔径が１～５０μｍであり、隣接する前記貫通孔の中心間距離が２～２００μｍの貫通孔を形成して、
    　前記貫通孔形成部に、前記桟部に囲まれて複数の前記貫通孔が形成された貫通孔形成セルを複数形成したことを特徴とする医療用多孔プレートの製作方法。
  9. 　前記基材は、板厚が２～１００μｍの生体親和性を有する金属材料であることを特徴とする請求項８に記載の医療用多孔プレートの製作方法。
  10. 　前記熱拡散距離は、１μｍ以下であることを特徴とする請求項８または９に記載の医療用多孔プレートの製作方法。
  11. 　前記パルス幅は１０ｎsec以下であることを特徴とする請求項８～１０のいずれか一項に記載の医療用多孔プレートの製作方法。
  12. 　板厚が２～１００μｍのチタニウムまたはチタニウム合金製の薄板状の基材にレーザ光を照射して、枠部に囲まれた貫通孔形成部に複数の貫通孔を形成する医療用多孔プレートの製作方法であって、
    　前記貫通孔形成部に、前記枠部と繋がって前後左右に延び前記貫通孔形成部を複数に仕切る桟部を残して、パルス幅が１０ｎsec以下のレーザ光を照射し、
    　円孔に換算した孔径が１～５０μｍであり、隣接する前記貫通孔の中心間距離が２～２００μｍの貫通孔を形成して、
    　前記貫通孔形成部に、前記桟部に囲まれて複数の前記貫通孔が形成された貫通孔形成セルを複数形成したことを特徴とする医療用多孔プレートの製作方法。
  13. 　前記桟部に囲まれた前記貫通孔形成セルの大きさは、当該セルに内接する円の直径が０．５～５ｍｍであることを特徴とする請求項８～１２のいずれか一項に記載の医療用多孔プレートの製作方法。
  14. 　前記桟部の幅は、０．１～０．５ｍｍであることを特徴とする請求項８～１３のいずれか一項に記載の医療用多孔プレートの製作方法。
  15. 　前記貫通孔に加えて、円孔に換算した孔径が８０～２２０μｍの第２の貫通孔を中心間距離２～４ｍｍで前記貫通孔形成セルに分散して形成したことを特徴とする請求項８～１４のいずれか一項に記載の医療用多孔プレートの製作方法。
  16. 　前記桟部に囲まれた前記貫通孔形成セルの形状は正多角形であり、前記貫通孔形成部に前記貫通孔形成セルが均一に分布して形成されることを特徴とする請求項８～１５のいずれか一項に記載の医療用多孔プレートの製作方法。
  17. 　前記桟部に囲まれた前記貫通孔形成セルの形状は対辺が平行な六角形であり、前記貫通孔形成部に前記貫通孔形成セルがハニカム状に分布して形成されることを特徴とする請求項８～１５のいずれか一項に記載の医療用多孔プレートの製作方法。
     
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