WO2013183407A1

WO2013183407A1 - ミルタザピン含有経皮吸収型貼付製剤

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Publication number: WO2013183407A1
Application number: PCT/JP2013/063415
Authority: WO
Inventors: 吉武　誠; 健太西村
Original assignee: 祐徳薬品工業株式会社
Priority date: 2012-06-05
Filing date: 2013-05-14
Publication date: 2013-12-12
Also published as: EP2857020A1; US20150148758A1; JPWO2013183407A1; EP2857020A4

Abstract

　ミルタザピン由来の結晶成分の析出を抑制し、使用感の低下、皮膚接着力の減少等を抑制できるミルタザピン含有経皮吸収型貼付製剤を提供することを課題とする。当該課題を解決した経皮吸収型貼付製剤は、支持体、薬物含有層および剥離ライナーからなり、該薬物含有層中にミルタザピンと有機酸とを含有することを特徴とする。

Description

ミルタザピン含有経皮吸収型貼付製剤

　本発明は、支持体、薬物含有層および剥離ライナーからなる経皮吸収型貼付製剤であり、該薬物含有層中に有効成分としてミルタザピンと有機酸を含有する経皮吸収型貼付製剤に関する。

　ミルタザピンはノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬(NaSSA)の一種であり、中枢のシナプス前α₂アドレナリン自己受容体およびヘテロ受容体に対して拮抗作用を示し、中枢のセロトニン（5－HT）およびノルアドレナリン（NA）の両方の神経伝達を増強させる作用を有する抗うつ薬である。NaSSAは、他の抗うつ薬、例えば、フルボキサミンなどの選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）や、ミルナシプランなどのセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）とは異なる作用機序を有し、5－HTおよびNAの遊離を増大させ、SSRIやSNRIと同等以上の抗うつ効果が得られると考えられている。このNaSSAとして唯一の市販医薬成分であるミルタザピンは、5－HTおよびNAの遊離を増大させるだけでなく、ドパミン（DA）の遊離も増大させることが特徴であり、現在うつ病および不安障害の治療薬として経口剤のみが使用されている。さらに、ミルタザピンは線維筋痛症などの疼痛の治療薬として臨床研究が進められている。

　NaSSAは、SSRI等と比較して嘔気・嘔吐、性機能障害等の副作用が少ないが、一方で、強い抗ヒスタミン作用に基づく傾眠およびムスカリン性抗コリン作用に基づく口渇、倦怠感等の鎮静系の副作用を発現する場合があり、血中濃度の安定化および効果の持続性の点で問題があることが知られている。

　近年では、抗うつ薬のような中枢性薬剤を含有する外用剤が開発されている。例えば、フルオキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、パロキセチンなどのSSRIを含有する経皮吸収型貼付製剤が開示されている（特許文献１、特許文献２）。これらにおいて、SSRIの経皮からの吸収、SSRIによる皮膚刺激の抑制または急激な血中濃度上昇による副作用の抑制が確認されている。一方で、NaSSAを含有する経皮吸収型貼付製剤については、その具体的な構成等を含めて一切開示されていない。

　上述の通り、NaSSAはSSRIとは作用機序、副作用などの点で異なるものであり、NaSSAを経皮吸収型貼付製剤とすることの有用性や安全性について、さらにはNaSSA含有経皮吸収型貼付製剤を投与することによる血中濃度と薬効との関係については全く開示されていなかった。さらに、従来技術においては、NaSSAによる治療効果を発現させるのに十分な量を皮膚から吸収するタイプの外用剤についての提案やその有用性を示唆するものは存在しない。

　そこで、本発明者らは、NaSSAを含有する経皮吸収型貼付製剤を提供するため鋭意研究を行ってきた。
特開２００６－３３５７１４号公報特開２００７－２８４３７８号公報

　本発明者らは、経口投与で問題となっている副作用発現を抑制し、さらにNaSSAの安定性を向上し得るNaSSA含有経皮吸収型貼付製剤を提供するため、繰り返し鋭意研究を重ねた結果として、ミルタザピンと抗酸化剤を含有する新規経皮吸収型貼付製剤を開発した。しかしながら、ミルタザピンの皮膚透過量を増加させるためにその含有量を増量すると、該経皮吸収型貼付製剤製造後、ミルタザピンに由来する結晶成分が粘着剤層（薬物含有層）表面に析出し、結晶成分の粒径が経時的に増大することが明らかになった。なお、本発明における結晶成分の析出とは、粘着剤層表面に経時的に析出した結晶の中で、一個あたりの粒径が200μmを超えたものが存在する場合を示し、結晶が目視で確認できない場合または結晶一個あたりの粒径が全て200μm以下の場合は含まない。

　該結晶成分の存在により、品質低下の印象を患者に与え、さらに、結晶成分の粒径が増加するにともない、経皮吸収型貼付製剤の使用感の悪化や、皮膚への接着性の低下等の問題が発生するため、該結晶成分の生成の抑制が問題となった。このようなミルタザピン含有経皮吸収型貼付製剤において、ミルタザピンに由来する結晶成分が析出することや、結晶成分の粒径が経時的に増大することは従来知られていなかった問題点であって、本発明者らの研究で初めて明らかとなった課題である。

　本発明者らは、上記課題を解決するために、さらに鋭意研究を重ねた結果、ミルタザピンと有機酸とを含有する新規経皮吸収型貼付製剤を開発した。具体的には、支持体、薬物含有層および剥離ライナーからなる経皮吸収型貼付製剤において、治療又は予防に有効な量のミルタザピンと、有機酸を配合することにより、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成した。

　中でも、本発明者らの研究で、ミルタザピンを含有する経皮吸収型貼付製剤において、クロタミトンやN－メチル－2－ピロリドン、オレイルアルコールなどの従来使用されている溶解剤等では、ミルタザピンの結晶析出を抑制する効果が不十分であること、それに対し、有機酸がその抑制に有効であり、特定の有機酸の効果が顕著であることを初めて確認した。そして有機酸を組成物中に含有させることにより、ミルタザピンに由来する結晶成分の経時的な粘着剤層表面への析出が抑制され、使用上十分な品質および皮膚接着性を有する製剤が得られることを見出した。

　本発明は、ミルタザピンを含有する新規経皮吸収型貼付製剤であって、患者の皮膚へ貼付することにより、経口剤で問題となっている副作用発現を抑制できる経皮吸収型貼付製剤である。そして、本発明の経皮吸収型貼付製剤は、薬物含有層中にミルタザピンとともに有機酸を含有することを特徴とする。該貼付製剤の研究において、薬物含有層中のミルタザピン由来の結晶成分の析出を抑制し、ミルタザピン経皮吸収型貼付製剤の経時的な品質、使用感および／または皮膚接着力の低下を抑制できることを見出した。その結果、長時間にわたって製剤の保存が可能となり、ミルタザピンの薬理効果を有効に、しかも持続的に利用することが可能になった。さらには、本発明の経皮吸収型貼付製剤の利点として、ミルタザピンの血中濃度がコントロールでき、薬効発現に必要でかつ副作用が発現するよりも少ない量を容易に投与できることが挙げられる。もし仮に望ましくない作用が発現した場合でも、貼付製剤を除去することにより直ちに投与を中止できる。したがって、本発明の経皮吸収型貼付製剤は、経口剤等と比較して安全性の点からも優れた製剤である。さらに、抗うつ薬の経口剤と同様に、患者のうつ症状に応じて、SSRIなど作用機序の異なる抗うつ薬を含有する経皮吸収型貼付製剤等と使い分けることができるので、患者にとってうつ治療における製剤の選択の幅が広がることになり、治療上有用である。

　本発明の経皮吸収型貼付製剤は、支持体上に薬物含有層を設けてなる製剤である。そして、使用時まで薬物含有層を保護する目的で、該薬物含有層上に剥離ライナーを設ける。

　該薬物含有層は、有効成分としてミルタザピンを含有する。ミルタザピンは、経口剤としてうつ病および不安障害の治療への使用実績があり、線維筋痛症などの疼痛の治療薬として臨床研究が進められている薬物である。

　本発明の経皮吸収型貼付製剤は、治療有効量のミルタザピンを含有する。うつ病、不安障害および線維筋痛症などの治療に有効な量および副作用発現の少ない量の有効成分をうつ病、不安障害または線維筋痛症の患者へ長時間持続的に経皮投与させるため、薬物含有層にある一定量の有効成分を含有させることが重要である。

　本発明の明細書において、経皮吸収型貼付製剤とは医療用粘着貼付製剤であり、皮膚上に貼付され、有効成分の治療有効量が皮膚を通して血流に到達されるものを意味する。

　本発明の経皮吸収型貼付製剤における有効成分の含有量は、薬物含有層に対して好ましくは3～30質量％、より好ましくは5～25質量％の範囲である。5質量％未満では、十分な皮膚透過量を得るのに製剤面積が大きくなる。一方、25質量％を超える量では、貼付製剤の物性を良好に保つのが困難な場合がある。

　本発明の経皮吸収型貼付製剤に含有される有効成分は、その製薬上許容できる塩を使用することも可能である。例えば、ミルタザピンの製薬上許容できる塩としては、無機酸または有機酸との酸付加塩が挙げられ、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）、フタル酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、パモ酸塩、p－トルエンスルホン酸塩（トシレート）等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明では、ミルタザピンのフリー体を用いるのが好ましい。

　本発明の経皮吸収型貼付製剤の薬物含有層は、ミルタザピンに由来する結晶成分の析出や、その経時的な粒径の増大を抑制するために有機酸を含有する。該有機酸としては、炭素数２～１８の有機酸が好ましく、その中でも炭素数８～１８の直鎖または分岐の脂肪酸および炭素数１～６のヒドロキシカルボン酸が好ましく、これらの１種または２種以上が用いられる。炭素数８～１８の直鎖または分岐の脂肪酸としては、カプリル酸、アゼライン酸、カプリン酸、ウンデセン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ブラシル酸、パルミチン酸、イソステアリン酸、ステアリン酸、オレイン酸等が例示される。炭素数１～６のヒドロキシカルボン酸としては、乳酸、クエン酸、グリコール酸、酒石酸、メバロン酸等が挙げられる。これらの中でも、結晶析出抑制効果に優れることから、グリコール酸、クエン酸、カプリル酸、アゼライン酸、カプリン酸、ウンデセン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、イソステアリン酸、ステアリン酸、オレイン酸および乳酸から選ばれた少なくとも一種であることが好ましい。

　本発明の経皮吸収型貼付製剤における有機酸の含有量は、薬物含有層に対して好ましくは2～30質量％、より好ましくは3～24質量％の範囲である。3質量％未満では、ミルタザピンに由来する結晶成分の経時的な析出の抑制効果が認められない場合があり、一方、24質量％を超える量では、貼付製剤の物性を良好に保つのが困難な場合がある。

　本発明の経皮吸収型貼付製剤における有機酸は、ミルタザピンの含有量に対して好ましくは0.3～11.0倍モル量、より好ましくは0.5～9.0倍モル量の範囲である。0.5倍モル量未満では、ミルタザピンに由来する結晶成分の析出抑制効果が認められない場合があり、一方、9.0倍モル量を超える量では、貼付製剤の物性を良好に保つのが困難な場合がある。

　本発明の経皮吸収型貼付製剤の薬物含有層中に存在するミルタザピン由来の結晶成分は、その大きさが200μm以下、好ましくは100μm以下である。該薬物含有層中に存在する該結晶成分の大きさが200μmを超えると、結晶成分の存在が目視でも確認できるため、患者が使用する際に品質低下と判断する場合があり、また、結晶析出が原因の皮膚接着性の悪化等の問題が発生する場合があるため、好ましくない。

　本発明の経皮吸収型貼付製剤は、支持体、薬物含有層および剥離ライナーからなる貼付製剤である。さらに、必要に応じ、有効成分の経皮吸収をコントロールするために、薬物含有層の皮膚貼付側に放出制御膜や、皮膚へ貼付させるために粘着層を追加してもよい。さらには、リザーバー型の貼付製剤を採用することができる。

　本発明の経皮吸収型貼付製剤において、薬物含有層として、好ましくは、有効成分と、基剤成分として粘着成分を含有するマトリックス型粘着剤層である。本発明の貼付製剤は該マトリックス型粘着剤層を有するマトリックス型貼付剤とすることにより、貼付製剤の製剤設計が容易になり、また粘着剤層等の追加の層が必要ないことから、貼付製剤の製造時のコストを低減することができる。

　本発明の経皮吸収型貼付製剤の薬物含有層に含有する粘着成分は、非水系の粘着成分が好ましく、ゴム系粘着成分、アクリル系高分子およびシリコーン系高分子が挙げられる。

　該ゴム系粘着成分としては、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体、スチレン・ブタジエン・スチレンブロック共重合体、スチレン・ブタジエンゴム、ポリイソブチレン、ポリブテン、ポリイソプレン、ブチルゴム、天然ゴムおよびイソプレンゴムから選ばれた一種または二種以上が挙げられ、これらを使用することができる。

　該アクリル系高分子としては、特にそれらに限定されるものではないが、モノマー単位として、アクリル酸－2－エチルヘキシル、アクリル酸メチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸－2－ヒドロキシエチル、メタクリル酸－2－エチルヘキシル等に代表される（メタ）アクリル酸エステルを少なくとも一種含有する重合体または共重合体が挙げられ、例えば、アクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸－2－エチルヘキシル・Ｎ－ビニル－2－ピロリドン・ジメタクリル酸－1,6－ヘキサングリコール共重合体、アクリル酸－2－エチルヘキシル・酢酸ビニル共重合体、アクリル酸－2－エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸共重合体、アクリル酸－2－エチルヘキシル・メタクリル酸－2－エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体、アクリル酸メチル・アクリル酸－2－エチルヘキシル共重合樹脂エマルジョン、アクリル樹脂アルカノールアミン液に含有するアクリル系高分子等の粘着剤等が使用でき、例えば市販のDURO－TAK（登録商標）アクリル粘着剤シリーズ（ヘンケルジャパン製）、GELVA（登録商標）アクリル粘着剤シリーズ(モンサント社製)、SKダインマトリダーム（綜研化学社製）、オイドラギット（登録商標）シリーズ（樋口商会）等を使用することができる。

　シリコーン系高分子としては、ポリシロキサンの誘導体（例えば、ポリジメチルシロキサン、アミン抵抗性ポリジメチルシロキサンなどのシリコンポリマー等）等が挙げられる。

　薬物含有層中に配合する粘着成分の量は、薬物含有層の形成および充分な薬物放出性を考慮して、薬物含有層に対して20～91質量％、好ましくは24～79質量％である。

　本発明の経皮吸収型貼付製剤の薬物含有層に含有する粘着成分として、上述のゴム系粘着成分、アクリル系高分子、シリコーン系高分子から選択して一種、または二種以上を組み合わせて配合することができる。本発明の経皮吸収型貼付製剤の薬物含有層は、実質的に水を配合しない非水系であることが好ましい。

　本発明の経皮吸収型貼付製剤は、必要に応じて、可塑剤、架橋剤、着色剤、紫外線吸収剤、粘着付与剤、吸収促進剤、抗酸化剤などの追加の成分を配合してもよい。

　可塑剤としては、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイルなどの石油系オイル、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、リノール酸イソプロピルなどの液状脂肪酸エステル類、オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセイ油などの植物系オイル、グリセリン、クロロブタノール、酢酸ビニル樹脂、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、D－ソルビトール、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリアセチン、2－ピロリドン、フィトステロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリソルベート80(登録商標)、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。

　架橋剤としては、アミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、イソシアネート化合物、有機系架橋剤、金属または金属化合物等の無機系架橋剤が挙げられる。

　着色剤としては、インジゴカルミン、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カーボンブラック、カラメル、感光素201号、クマザサエキス、黒酸化鉄、ケッケツ、酸化亜鉛、酸化チタン、三二酸化鉄、アマランス、水酸化ナトリウム、タルク、銅クロロフィリンナトリウム、ハダカムギ緑葉エキス末、d－ボルネオール、ミリスチン酸オクチルドデシル、メチルロザニリン塩化物、メチレンブルー、リン酸マンガンアンモニウム、ローズ油等が挙げられる。

　紫外線吸収剤としては、ウロカニン酸などのアミノ酸系化合物、2，4－ジヒドロキシベンゾフェノン、2－ヒドロキシ－4－n－オクトキシベンゾフェノンなどのベンゾフェノン系化合物、シノキサート、p－メトキシ桂皮酸ジエタノールアミンなどの桂皮酸誘導体、2－エチルヘキシル－2－シアノ－3,3′－ジフェニルアクリレートなどのシアノアクリレート誘導体、p－アミノ安息香酸エチル、p－アミノ安息香酸プロピルなどのp－アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸メンチルエステルなどのアントラニル酸誘導体、フェニルサリシレート、p－オクチルフェニルサリシレートなどのサリチル酸誘導体、7－エチルアミノ－4－メチルクマリン、7,8－ジヒドロキシクマリンなどのクマリン誘導体等が挙げられる。

　粘着付与剤としては、ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステルなどのロジン誘導体、脂肪族飽和炭化水素樹脂、脂肪族炭化水素樹脂、テルペン樹脂、マレイン酸レジン、カルナウバロウ、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、キトサン、グリセリン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、軽質無水ケイ酸、酢酸ベンジル、タルク、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸部分中和物、ポリビニルアルコール等が挙げられる。これらの中でも、結晶析出抑制効果に優れることから、ロジン誘導体を含有することが好ましい。

　薬物含有層中に配合する粘着付与剤の量は、充分な皮膚接着性を考慮して、薬物含有層に対して8～46質量％、好ましくは30～46質量％である。

　抗酸化剤としては、フェノール系抗酸化剤、アスコルビン酸、そのエステル誘導体、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸、ジクロイソシアヌール酸カリウム、大豆レシチン、チモール、トコフェロールおよびそのエステル誘導体、1,3－ブチレングリコール、ベンゾトリアゾール、モノチオグリセリン等が挙げられる。その中でも、アスコルビン酸、そのエステルまたはフェノール系抗酸化剤が好ましい。

　アスコルビン酸またはそのエステルとしては、L－アスコルビン酸、L－アスコルビン酸パルミチン酸エステル、L－アスコルビン酸ステアリン酸エステル、L－アスコルビン酸－2－グルコシド、L－アスコルビン酸ナトリウム、L－アスコルビン酸カルシウム、L－アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、イソアスコルビン酸、イソアスコルビン酸ナトリウムなどが挙げられ、なかでもＬ－アスコルビン酸パルミチン酸エステル、イソアスコルビン酸が好ましい。

　フェノール系抗酸化剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、没食子酸ラウリル、ノルジヒドログアヤレチック酸、トリヒドロキシブチロフェノン、tert－ブチルヒドロキノンおよび4－ヒドロキシメチル－2,6－ジ－tert－ブチルフェノールが挙げられ、なかでもジブチルヒドロキシトルエンが好ましい。

　経皮吸収促進剤としては、従来経皮投与での吸収促進作用が認められている化合物のいずれでも良いが、例えばジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミンなどのアルカノールアミン、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、グリセリンオレイン酸モノエステル、イソステアリン酸ヘキサデシルなどの脂肪酸エステル類、オレイルアルコール、プロピレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリコールなどのアルコールまたはそのエステル類もしくはそのエーテル類、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタンなどのソルビタンエステル類またはエーテル類、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテルなどのフェノールエーテル類、ヒマシ油または硬化ヒマシ油、オレオイルサルコシン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ラウリル硫酸ナトリウムなどのイオン性界面活性剤、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ジメチルラウリルアミンオキサイドなどの非イオン性界面活性剤、ジメチルスルホキサイド、デシルメチルスルホキサイドなどのアルキルメチルスルホキサイド、2－ピロリドン、1－メチル－2－ピロリドンなどのピロリドン類、1－ドデシルアザシクロヘプタン－2－オン、1－ゲラニルアザシクロヘプタン－2－オンなどのアザシクロアルカン類、メントール、カンフル、リモネンなどのテルペン類が挙げられる。その中でも、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシルなどのミリスチン酸エステル、セバシン酸ジイソプロピルなどのセバシン酸エステル、メントール、ポリオキシエチレンオレイルエーテルまたはポリソルベート80(登録商標)が好ましい。

　本発明の経皮吸収型貼付製剤に経皮吸収促進剤を配合する場合の配合量は、薬物含有層に対して0.1～15質量％、好ましくは1～10質量％の範囲である。0.1質量％未満では、皮膚透過促進効果が認められないため、好ましくない。15質量％を超える量では、経皮吸収促進剤に由来する皮膚刺激が発症し易くなると共に、製剤の物性が低下し、べたつき感が発生するため、好ましくない。

　本発明の経皮吸収型貼付製剤における支持体には、薬物不透過性で伸縮性または非伸縮性の支持体を使用することができる。このような支持体としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル（ポリエチレンテレフタレートなど）、ナイロン、ポリウレタン等の合成樹脂フィルムまたはシートあるいはこれらの積層体、多孔質体、発泡体、紙、織布および不織布などが挙げられる。

　本発明の経皮吸収型貼付製剤における剥離ライナーには、薬物不透過性の剥離ライナーを使用することができる。該剥離ライナーとしては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル等の高分子材料で作られたフィルムや、フィルムにアルミニウムを蒸着させたもの、紙の上にシリコーンオイル等を塗付したものなどが挙げられる。なかでも、有効成分の透過がなく、加工性や低コストなどの点でポリエステルフィルムが好ましく、ポリエチレンテレフタレート（PET）フィルムが特に好ましい。さらに、該剥離ライナーは、複数の材料を貼り合わせたラミネートフィルム等を使用しても良い。

　本発明の経皮吸収型貼付製剤は、特に制限はなく、公知の方法に従って製造することができる。本発明の経皮吸収型貼付製剤の好ましい公知の製造方法としては、例えば、有効成分および粘着剤、および必要に応じ、経皮吸収促進剤を酢酸エチル、ヘキサン、トルエンまたはその混合溶媒の有機溶媒に溶解させ、この溶解物を剥離ライナーまたは支持体上に展延し、該溶解物中の溶媒を蒸発させ薬物含有層を形成した後、支持体または剥離ライナーを貼り合わせることによって経皮吸収型貼付製剤を得る方法や、有効成分および粘着剤、および必要に応じ、経皮吸収促進剤を加熱溶融させ、この溶融物を剥離ライナーまたは支持体上に展延し、薬物含有層を形成した後、支持体または剥離ライナーを貼り合わせることによって経皮吸収型貼付製剤を得る方法などが挙げられる。

　本発明は以下の実施例によって、より詳細に説明するが、これらに限定されるものではない。

　　実施例１
　表1に記載の配合比に従って、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体、ポリブテン、水素添加ロジングリセリンエステル、脂環族飽和炭化水素樹脂、カプリン酸、ジブチルヒドロシキトルエンおよびアスコルビン酸パルミチン酸エステルをトルエン中で撹拌混合した後、ミルタザピンを加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、溶媒留去後の厚さが100μmになるように剥離フィルム（シリコーン処理を施したPETフィルム、藤森工業）に展延し、溶媒留去して薬物含有層を形成した後、支持体を貼り合わせた。その後、10cm²に裁断して経皮吸収型貼付製剤を得た。

　　実施例２
　表1に記載の配合比に従って、カプリン酸をオレイン酸に変更したことを除き、実施例１と同様の方法で経皮吸収型貼付製剤を得た。

　　実施例３
　表1に記載の配合比に従って、カプリン酸をカプリル酸に変更したことを除き、実施例１と同様の方法で経皮吸収型貼付製剤を得た。

　　実施例４
　表1に記載の配合比に従って、カプリン酸をイソステアリン酸に変更したことを除き、実施例１と同様の方法で経皮吸収型貼付製剤を得た。

　　実施例５
　表1に記載の配合比に従って、カプリン酸をステアリン酸に変更したことを除き、実施例１と同様の方法で経皮吸収型貼付製剤を得た。

　　実施例６
　表1に記載の配合比に従って、カプリン酸をウンデセン酸に変更したことを除き、実施例１と同様の方法で経皮吸収型貼付製剤を得た。

　　実施例７
　表1に記載の配合比に従って、カプリン酸を乳酸に変更したことを除き、実施例１と同様の方法で経皮吸収型貼付製剤を得た。

　　実施例８
　表1に記載の配合比に従って、カプリン酸をラウリン酸に変更したことを除き、実施例１と同様の方法で経皮吸収型貼付製剤を得た。

　　実施例９
　表1に記載の配合比に従って、カプリン酸をミリスチン酸に変更したことを除き、実施例１と同様の方法で経皮吸収型貼付製剤を得た。

　　実施例１０
　表1に記載の配合比に従って、カプリン酸をアゼライン酸に変更したことを除き、実施例１と同様の方法で経皮吸収型貼付製剤を得た。

　　実施例１１
　表1に記載の配合比に従って、カプリン酸をグリコール酸に変更したことを除き、実施例１と同様の方法で経皮吸収型貼付製剤を得た。

　　実施例１２
　表1に記載の配合比に従って、カプリン酸をクエン酸に変更したことを除き、実施例１と同様の方法で経皮吸収型貼付製剤を得た。

　　実施例１３
　表1に記載の配合比に従って、実施例７と同様の方法で経皮吸収型貼付製剤を得た。

　　実施例１４
　表1に記載の配合比に従って、実施例７と同様の方法で経皮吸収型貼付製剤を得た。

　　実施例１５
　表1に記載の配合比に従って、実施例１と同様の方法で経皮吸収型貼付製剤を得た。

　　実施例１６
　表1に記載の配合比に従って、実施例１と同様の方法で経皮吸収型貼付製剤を得た。

　　実施例１７
　表1に記載の配合比に従って、脂環族飽和炭化水素樹脂を配合しないことを除き、実施例１と同様の方法で経皮吸収型貼付製剤を得た。

　　実施例１８
　表1に記載の配合比に従って、水素添加ロジングリセリンエステルを配合しないことを除き、実施例１と同様の方法で経皮吸収型貼付製剤を得た。

　　実施例１９
　表2に記載の配合比に従って、実施例１と同様の方法で経皮吸収型貼付製剤を得た。

　　実施例２０
　表2に記載の配合比に従って、実施例１と同様の方法で経皮吸収型貼付製剤を得た。

　　実施例２１
　表2に記載の配合比に従って、実施例１７と同様の方法で経皮吸収型貼付製剤を得た。

　　実施例２２
　表2に記載の配合比に従って、実施例１７と同様の方法で経皮吸収型貼付製剤を得た。

　　実施例２３
　表2に記載の配合比に従って、実施例１と同様の方法で経皮吸収型貼付製剤を得た。

　　実施例２４
　表2に記載の配合比に従って、実施例２と同様の方法で経皮吸収型貼付製剤を得た。

　　実施例２５
　表2に記載の配合比に従って、実施例７と同様の方法で経皮吸収型貼付製剤を得た。

　　実施例２６
　表2に記載の配合比に従って、アクリル系高分子（DURO－TAK（登録商標）87－4287、ヘンケルテクノロジーズジャパン社から入手）、カプリン酸、およびジブチルヒドロシキトルエンをトルエン中で撹拌混合した後、ミルタザピンを加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、溶媒留去後の厚さが100μmになるように剥離フィルム（シリコーン処理を施したPETフィルム、藤森工業）に展延し、溶媒留去して薬物含有層を形成した後、支持体を貼り合わせた。その後、10cm²に裁断して経皮吸収型貼付製剤を得た。

　　実施例２７
　表2に記載の配合比に従って、ミリスチン酸オクチルドデシルを配合したことを除き、実施例２６と同様の方法で経皮吸収型貼付製剤を得た。

　　比較例１
　表2に記載の配合比に従って、カプリン酸を配合しないことを除き、実施例１と同様の方法で経皮吸収型貼付製剤を得た。

　　比較例２
　表2に記載の配合比に従って、カプリン酸を配合しないことを除き、実施例２７と同様の方法で経皮吸収型貼付製剤を得た。

　　比較例３
　表2に記載の配合比に従って、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体、ポリブテン、水素添加ロジングリセリンエステル、脂環族飽和炭化水素樹脂、クロタミトン、ジブチルヒドロシキトルエンおよびアスコルビン酸パルミチン酸エステルをトルエン中で撹拌混合した後、ミルタザピンを加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、溶媒留去後の厚さが100μmになるように剥離フィルム（シリコーン処理を施したPETフィルム、藤森工業）に展延し、溶媒留去して薬物含有層を形成した後、支持体を貼り合わせた。その後、10cm²に裁断して経皮吸収型貼付製剤を得た。

　　比較例４
　表2に記載の配合比に従って、クロタミトンをN－メチル－2－ピロリドンに変更したことを除き、比較例３と同様の方法で経皮吸収型貼付製剤を得た。

　　比較例５
　表2に記載の配合比に従って、クロタミトンをオレイルアルコールに変更したことを除き、比較例３と同様の方法で経皮吸収型貼付製剤を得た。

　　比較例６
　表2に記載の配合比に従って、クロタミトンをセスキオレイン酸ソルビタンに変更したことを除き、比較例３と同様の方法で経皮吸収型貼付製剤を得た。

　　比較例７
　表2に記載の配合比に従って、クロタミトンをメントールに変更したことを除き、比較例３と同様の方法で経皮吸収型貼付製剤を得た。

　　比較例８
　表2に記載の配合比に従って、クロタミトンをポリエチレングリコール400に変更したことを除き、比較例３と同様の方法で経皮吸収型貼付製剤を得た。

　　比較例９
　表2に記載の配合比に従って、クロタミトンをリン酸に変更したことを除き、比較例３と同様の方法で経皮吸収型貼付製剤を得た。

　　試験例１
　実施例１～１８、実施例２４～２７および比較例１～９にて得られた製剤について、以下の方法で結晶観察を行った。
アルミ包材に包装した各製剤を室温保存した。保存1、6および8ヵ月後にアルミ包材から製剤（10cm²）を1枚取り出し、偏光顕微鏡を用いて薬物含有層中のミルタザピンの結晶を観察した。粒径が200μm以下の結晶が存在する製剤を○、粒径が200μmより大きい結晶が存在する製剤を×とした。その結果を表３に示す。

　　試験例２
　実施例１～１７および実施例２５～２７にて得られた製剤について、以下の測定方法で凝集力について試験を行なった。
　アルミ包材に包装した各製剤を室温に8ヵ月保存した。保存後にアルミ包材から製剤（10cm²）を取り出し、各製剤の剥離ライナーを剥離後、粘着剤層を指で触った際の凝集力を評価した。糸曳きはなく、指に糊残りしなかった製剤を○、糸曳きがひどく、指に糊残りした製剤を×とした。その結果を表３に示す。

　溶解剤を含有しない比較例１～２、有機酸以外の溶解剤を含有する比較例３～９において、ミルタザピン由来の結晶成分（200μmよりも大きい結晶）が析出した。一方、有機酸を含有する実施例１～１７、実施例２６および実施例２７では、ミルタザピン由来の結晶成分（200μmよりも大きい結晶）は析出せず、皮膚接着性も良好であった。その中で、ロジン誘導体を配合していない実施例１８および有機酸の配合量がミルタザピンに対して0.3倍モル量の実施例２４では、相対的な結晶成分が析出するまでの期間が比較例１～９よりも長く、製造6ヵ月後までミルタザピン由来の結晶成分が認められなかった。しかし、製造8ヵ月後には200μmよりも大きい結晶成分が認められた。有機酸の配合量がミルタザピンに対して11.00倍モル量の実施例２５ではミルタザピン由来の結晶成分（200μmよりも大きい結晶）は析出しなかったものの、貼付後における基剤成分の皮膚への糊残りが認められた。一方、有機酸の配合量がミルタザピンに対して0.58～9.00倍モル量の実施例１～１７、実施例２６および実施例２７では、結晶成分（200μmよりも大きい結晶）の析出および基剤成分の糊残りのいずれも認められなかった。本結果から、本発明のミルタザピン含有経皮吸収型貼付製剤における有機酸の添加は、ミルタザピン由来の結晶成分の生成抑制に有効であることが示唆された。

　上述したように、本発明の経皮吸収型貼付製剤は、有効成分としてミルタザピンを含有し、かつ、経皮的に薬物を定量的に投与することが可能な、新規な貼付製剤である。本発明の経皮吸収型貼付製剤により、十分な治療効果を発揮し、経口剤で認められる急激な血中濃度の上昇がないため、副作用を抑制できることが予想された。さらに、本発明の経皮吸収型貼付製剤は、長時間にわたって保存可能で、有効成分であるミルタザピン由来の結晶成分の経時的な析出を抑えたものであり、これにより、有効成分の薬理効果を有効に、しかも持続的に利用することが可能になる。よって、本発明の経皮吸収型貼付製剤は、うつ病治療に有用な製剤である。さらに、SSRIなど作用機序の異なる抗うつ薬を含有する経皮吸収型貼付製剤等と使い分けることができるので、患者にとってうつ治療における製剤の選択の幅が広がることになり、治療上有用である。

Claims

　支持体、薬物含有層および剥離ライナーからなる経皮吸収型貼付製剤において、該薬物含有層中にミルタザピンと有機酸とを含有する経皮吸収型貼付製剤。
　ミルタザピンの含有量が、薬物含有層に対して３～３０質量％である請求項１に記載の経皮吸収型貼付製剤。
　ミルタザピンの含有量が、薬物含有層に対して５～２５質量％である請求項２に記載の経皮吸収型貼付製剤。
　有機酸が、炭素数２～１８の有機酸である請求項１～３のいずれかに記載の経皮吸収型貼付製剤。
　炭素数２～１８の有機酸が、グリコール酸、クエン酸、カプリル酸、アゼライン酸、カプリン酸、ウンデセン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、イソステアリン酸、ステアリン酸、オレイン酸および乳酸よりなる群から選ばれた少なくとも一種である請求項４に記載の経皮吸収型貼付製剤。
　有機酸の含有量が、薬物含有層に対して２～３０質量％である請求項１～５のいずれかに記載の経皮吸収型貼付製剤。
　有機酸の含有量が、薬物含有層に対して３～２４質量％である請求項６に記載の経皮吸収型貼付製剤。
　有機酸をミルタザピンに対して０．３～１１．０倍モル量含有する請求項１～７のいずれかに記載の経皮吸収型貼付製剤。
　有機酸をミルタザピンに対して０．５～９．０倍モル量含有する請求項８に記載の経皮吸収型貼付製剤。
　薬物含有層に、基剤成分としてゴム系粘着基剤、アクリル系高分子およびシリコーン系高分子よりなる群から選ばれた少なくとも一種の粘着成分を含有する請求項１～９のいずれかに記載の経皮吸収型貼付製剤。
　粘着成分が、ゴム系粘着基剤および／またはアクリル系高分子である請求項１０記載の経皮吸収型貼付製剤。
　粘着成分の含有量が、薬物含有層に対して２０～９１質量％である請求項１０または１１に記載の経皮吸収型貼付製剤。
　薬物含有層に、粘着付与剤としてロジン誘導体、脂肪族飽和炭化水素樹脂から選ばれた少なくとも一種を含有する請求項１～１２のいずれかに記載の経皮吸収型貼付製剤。
粘着付与剤が、ロジン誘導体である請求項１３に記載の経皮吸収型貼付製剤。
　粘着付与剤の含有量が、薬物含有層に対して８～４６質量％である請求項１３または１４に記載の経皮吸収型貼付製剤。
　支持体、薬物含有層および剥離ライナーからなる経皮吸収型貼付製剤の製造方法であって、該薬物含有層中にミルタザピンと有機酸とを含有せしめることを特徴とする経皮吸収型貼付製剤の製造方法。
　支持体、薬物含有層および剥離ライナーからなる経皮吸収型貼付製剤において、該薬物含有層中に、ミルタザピンとともに有機酸を含有せしめることを特徴とするミルタザピンの結晶析出抑制方法。