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WO2012115097A1 - グリシントランスポーター阻害物質 - Google Patents

グリシントランスポーター阻害物質 Download PDF

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Publication number
WO2012115097A1
WO2012115097A1 PCT/JP2012/054110 JP2012054110W WO2012115097A1 WO 2012115097 A1 WO2012115097 A1 WO 2012115097A1 JP 2012054110 W JP2012054110 W JP 2012054110W WO 2012115097 A1 WO2012115097 A1 WO 2012115097A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
acetamide
trifluoromethyl
oxo
alkyl group
Prior art date
Application number
PCT/JP2012/054110
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
実 守谷
裕之 太田
修資 山本
公美 阿部
裕子 荒木
相敏 孫
大介 若杉
Original Assignee
大正製薬株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to US14/000,261 priority Critical patent/US8796272B2/en
Priority to AU2012221272A priority patent/AU2012221272A1/en
Priority to RU2013142924/04A priority patent/RU2013142924A/ru
Priority to KR1020137021324A priority patent/KR20140009308A/ko
Application filed by 大正製薬株式会社 filed Critical 大正製薬株式会社
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Priority to NZ614321A priority patent/NZ614321B2/en
Priority to SG2013062997A priority patent/SG192853A1/en
Priority to BR112013020934A priority patent/BR112013020934A2/pt
Priority to CA2827372A priority patent/CA2827372A1/en
Priority to MX2013009611A priority patent/MX2013009611A/es
Priority to JP2013501068A priority patent/JPWO2012115097A1/ja
Priority to EP12749664.4A priority patent/EP2679585A4/en
Publication of WO2012115097A1 publication Critical patent/WO2012115097A1/ja
Priority to ZA2013/06082A priority patent/ZA201306082B/en
Priority to IL227971A priority patent/IL227971A0/en

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Definitions

  • the present invention relates to a compound having a glycine transporter inhibitory action.
  • NMDA receptor which is one of glutamate receptors, exists on nerve cell membranes in the brain and is involved in various neurophysiological phenomena such as nerve plasticity, cognition, attention, and memory.
  • the NMDA receptor has a plurality of allosteric binding sites, one of which is the glycine binding site (NMDA receptor complex glycine binding site). It has been reported that the NMDA receptor complex glycine binding site is involved in the activation of the NMDA receptor (Non-patent Document 1).
  • Glycine transporter is a protein involved in the reuptake of extracellular glycine into cells, and the existence of two subtypes, GlyT1 and GlyT2, has been clarified so far.
  • GlyT1 is mainly expressed in cerebral cortex, hippocampus and thalamus, etc., and is schizophrenia, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, anxiety disorder (generalized anxiety disorder, panic disorder, obsessive compulsive disorder, social anxiety disorder, Post-traumatic stress disorder, specific phobia, acute stress disorder, etc.), depression, drug dependence, convulsions, tremor, pain, Parkinson's disease, attention deficit / hyperactivity disorder, bipolar disorder, eating disorder, and sleep A relationship with a disease such as a disorder has been reported (Non-Patent Documents 2 to 4).
  • Patent Documents 1 and 2 Compounds having GlyT1 inhibitory activity and having an imidazolidin-2-one structure have been reported in the following documents (Patent Documents 1 and 2).
  • Patent Documents 1 and 2 a phenyl group is bonded to one ring nitrogen atom of imidazolidine through an amide or carbonyl, and the other ring nitrogen atom of imidazolidine is bonded to A compound in which a phenyl group is bonded, and the imidazolidinone ring carbon atom is a spiro carbon atom.
  • the present invention relates to schizophrenia, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, anxiety disorder (general anxiety disorder, panic disorder, obsessive compulsive disorder, social anxiety disorder, post-traumatic stress disorder, specific Prevention, depression, drug dependence, convulsions, tremors, pain, Parkinson's disease, attention deficit / hyperactivity disorder, bipolar disorder, eating disorders, or sleep disorders Alternatively, it is an object to provide a novel compound useful for treatment or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • anxiety disorder general anxiety disorder, panic disorder, obsessive compulsive disorder, social anxiety disorder, post-traumatic stress disorder, specific Prevention, depression, drug dependence, convulsions, tremors, pain, Parkinson's disease, attention deficit / hyperactivity disorder, bipolar disorder, eating disorders, or sleep disorders
  • the present inventors have obtained a compound represented by the following formula, which contains a nitrogen-containing aromatic group on one ring nitrogen atom of imidazolidine.
  • the inventors have found that a compound having a ring group bonded thereto and an imidazolidinone ring carbon atom not being a spiro carbon atom is an excellent GlyT1 inhibitor, and has completed the present invention.
  • R 1 and R 1 ′ are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group, a halo C 1-6 alkyl group, a cyano group, a heteroaryl group (the heteroaryl group is C 1 -6 alkyl group), a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, a C 1-6 alkylamino group, or a formula CONR 7 R 8 (R 7 and R 8 are The same or different and represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group), R 2 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, R 3 represents a phenyl group (the phenyl group is a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 alkylamino group, a C 1-6 alkylsulfonyl group,
  • each heteroaryl group is a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, a C 1-6 alkoxy group, cyano group, C 1-6 alkanoyl group, and halo C 1-6 Al Indicates may be substituted with 1 to 3 substituents) selected from the group,
  • R 4 represents a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group is substituted with 1 to 3 halogen atoms, a C 1-6 alkoxy group, a C 3-6 cycloalkyl group, or a phenyl group).
  • a C 3-6 cycloalkyl group or a phenyl group, R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, A 1 , A 2 , A 3 , and A 4 are the same or different and represent the formula CH or a nitrogen atom, provided that one or two of A 1 , A 2 , A 3 , and A 4 are nitrogen atoms Indicates. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group, a halo C 1-6 alkyl group, a cyano group, a heteroaryl group (the heteroaryl group may be substituted with a C 1-6 alkyl group).
  • R 4 is a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group may be substituted with a C 3-6 cycloalkyl group or a phenyl group), or a phenyl group according to (1).
  • a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (3) The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (1), wherein R 4 is a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • R 1 is a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group, a halo C 1-6 alkyl group, a cyano group, a heteroaryl group (the heteroaryl group may be substituted with a C 1-6 alkyl group), C A 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkylamino group, or a formula CONR 7 R 8 (R 7 and R 8 are the same or different and represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group), The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (5), wherein R 1 ′ is a hydrogen atom.
  • R 1 is a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group, a halo C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkyl group, or a C 3-6 cycloalkyl group, (1), wherein R 1 ′ is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group, a halo C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkyl group, or a C 3-6 cycloalkyl group; ) To (5) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (8) The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (7), wherein R 1 is bonded to the para position.
  • a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a nitrogen atom, or A 1 and A 3 are both nitrogen atoms, according to any one of (1) to (8) A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a 1 is a nitrogen atom
  • a 2 and A 4 are both of the formula CH
  • R 3 is a heteroaryl group (the heteroaryl group is a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a cyano group, a C 1-6 alkanoyl group, and (1), which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from halo C 1-6 alkyl groups, or a pharmaceutical thereof, or a pharmaceutical thereof Top acceptable salt.
  • the heteroaryl group is a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a cyano group, a C 1-6 alkanoyl group, and (1), which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from halo C 1-6 alkyl groups, or a pharmaceutical thereof, or a pharmaceutical thereof Top acceptable salt.
  • R 3 represents a pyridyl group (the pyridyl group includes a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a cyano group, a C 1-6 alkanoyl group, and a haloC 1-6, which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from alkyl groups), or a pharmaceutically acceptable compound thereof (1) and (3) to (10) Salt.
  • the pyridyl group includes a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a cyano group, a C 1-6 alkanoyl group, and a haloC 1-6, which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from alkyl groups
  • R 3 is a pyridyl group (the pyridyl group is substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, and a halo C 1-6 alkyl group). Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (1) and (3) to (10).
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (14) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Schizophrenia, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, anxiety disorder, depression comprising the compound according to any one of (1) to (14) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient
  • the compound of the present invention has glycine transporter (GlyT1) inhibitory activity.
  • C xy (x and y are natural numbers) indicates that the number of carbon atoms is from x to y.
  • C 1-6 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl Group, isobutyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group and hexyl group.
  • C 3-6 cycloalkyl group means a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and is a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group.
  • C 1-6 alkoxy group means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, A butoxy group, an isobutoxy group, a pentyloxy group, an isopentyloxy group, and a hexyloxy group can be exemplified.
  • C 1-6 alkanoyl group means a linear or branched alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as formyl group, acetyl group, propanoyl group, butanoyl group, pivaloyl group. The group can be mentioned.
  • halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • halo C 1-6 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a halogen atom. 1 to 3, for example, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, and a trichloromethyl group, and a trifluoromethyl group is preferable.
  • C 1-6 alkylamino group means a group in which a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is bonded to one or two amino groups, Examples thereof include a methylamino group, a dimethylamino group, a diethylamino group, and an N-ethyl-N-methylamino group.
  • C 1-6 alkylamine means an amine having one or two linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, such as methylamine, dimethyl Examples include amine, diethylamine, N-ethyl-N-methylamine and the like.
  • C 1-6 alkylsulfonyl group means a linear or branched alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, a propylsulfonyl group. Isopropylsulfonyl group, butylsulfonyl group, isobutylsulfonyl group, tert-butylsulfonyl group, pentylsulfonyl group, isopentylsulfonyl group, and hexylsulfonyl group.
  • halo C 1-6 alkylsulfanyl group means a linear or branched alkylsulfanyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a halogen atom, and preferred halogen atom substitution The number is 1 to 3, and examples thereof include a fluoromethylsulfanyl group, a difluoromethylsulfanyl group, a trifluoromethylsulfanyl group, and a trichloromethylsulfanyl group.
  • halo C 1-6 alkoxy group means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a halogen atom. 1 to 3, for example, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, and a trifluoromethoxy group.
  • heteroaryl group means a monocyclic heteroaryl group having at least one atom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom in the ring.
  • the nitrogen atom may be an N oxide.
  • the heteroaryl group is preferably a 5- or 6-membered heteroaryl group, for example, pyridyl group, pyridazyl group, pyrimidyl group, pyrazyl group, pyrazolyl group, thiazolyl group, imidazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thienyl group, A triazolyl group, an oxadiazolyl group, a thiadiazolyl group can be mentioned.
  • bicyclic heteroaryl group means a bicyclic heteroaryl group having at least one atom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom in the ring.
  • the nitrogen atom may be an N oxide.
  • the bicyclic heteroaryl group is preferably a 9- or 10-membered heteroaryl group, and examples thereof include a quinolyl group, an isoquinolyl group, and an indolyl group.
  • the “pharmaceutically acceptable salt” means a pharmaceutically acceptable acid addition salt, and the acid used includes sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid and phosphoric acid.
  • Inorganic acids such as acetic acid, oxalic acid, lactic acid, citric acid, malic acid, gluconic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid Mention may be made of organic acids. Conversion from the educt to the salt can be performed by conventional methods.
  • R 1 is a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group, a halo C 1-6 alkyl group, a cyano group, a heteroaryl group (the heteroaryl group may be substituted with a C 1-6 alkyl group), C A 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, a C 1-6 alkylamino group, or a formula CONR 7 R 8 (R 7 and R 8 are the same or different and represent a hydrogen atom or C 1-6 And a compound that is a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group, a halo C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkyl group, or a C 3-6 cycloalkyl group is more preferable.
  • the halo C 1-6 alkyl group is more preferably a trifluoromethyl group, and the halogen atom is more preferably a chlorine atom.
  • R 1 is preferably a compound bonded to the para position.
  • a compound in which R 1 ′ is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group, a halo C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkyl group, or a C 3-6 cycloalkyl group is preferable, Or the compound which is a halogen atom is more preferable.
  • R 1 ′ is other than a hydrogen atom, a compound bonded to the ortho position is preferable.
  • a compound in which R 2 is a hydrogen atom is preferred.
  • R 3 is a phenyl group (the phenyl group is a halogen atom, cyano group, C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 alkylamino group, C 1-6 alkylsulfonyl group, haloC 1-6 alkyl group, halo C 1-6 alkoxy group, halo C 1-6 alkylsulfanyl group, phenyl group, phenoxy group, heteroaryl group (the heteroaryl group may be substituted with a C 1-6 alkyl group) And 1 to 3 substituents selected from the formulas —SO 2 NR 9 R 10 (wherein R 9 and R 10 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group).
  • the heteroaryl group is a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a cyano group, a C 1-6 alkanoyl group
  • a pyridyl group said pyridyl group, a halogen atom, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl group, C 1-6 alkoxy group, cyano group, C 1 More preferably a compound that is substituted with 1 to 3 substituents selected from a -6 alkanoyl group and a halo C 1-6 alkyl group, a pyridyl group (the pyridyl group is a halogen atom, C 1- Even more preferred are compounds that are substituted with 1 to 3
  • the halo C 1-6 alkyl group which is a substituent of a phenyl group and a heteroaryl group (more preferably a pyridyl group), is more preferably a trifluoromethyl group, and the halogen atom is a chlorine atom. More preferred.
  • the pyridyl group is preferably a pyridin-2-yl group having a substituent at the 4-position.
  • a compound in which R 4 is a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms is preferred, and a branched C 1-6 alkyl group or a group directly substituted with 1 to 3 halogen atoms is preferred. More preferred are compounds that are chain C 1-6 alkyl groups.
  • the configuration of the carbon atom to which R 4 is bonded is preferably as follows.
  • a compound in which R 5 and R 6 are both hydrogen atoms is preferred.
  • a compound in which any one of A 1 , A 2 , A 3 and A 4 is a nitrogen atom, or A 1 and A 3 are both nitrogen atoms is preferred, A 1 is a nitrogen atom, and A 2 And A 4 are both of the formula CH, and A 3 is a compound of the formula CH or a nitrogen atom.
  • the compound of the present invention can contain a plurality of asymmetric centers. Therefore, the compound can exist in an optically active form and also in a racemic form thereof, and a plurality of diastereomers can also exist. All of the above forms are included within the scope of the present invention.
  • the individual isomers are known methods, for example the use of optically active starting materials or intermediates, optically selective or diastereoselective reactions in the production of intermediates or final products, or intermediates or final products. It can be obtained by separation using chromatography in the production of Further, when the compounds of the present invention form hydrates or solvates, they are also included within the scope of the present invention. Similarly, pharmaceutically acceptable salts of hydrates or solvates of the compounds of the invention are also included within the scope of the invention.
  • the compound according to the present invention can be administered orally or parenterally.
  • the dosage forms are tablets, capsules, granules, powders, powders, troches, ointments, creams, emulsions, suspensions, suppositories, injections, etc., all of which are conventional formulation techniques (for example, Etc.) according to the 15th revision Japanese Pharmacopoeia. These dosage forms can be appropriately selected according to the patient's symptoms, age and purpose of treatment.
  • compositions containing the compounds of the invention are pharmaceutically acceptable carriers for the compositions containing the compounds of the invention, ie excipients (eg crystalline cellulose, starch, lactose, mannitol), binders (eg hydroxypropylcellulose). , Polyvinylpyrrolidone), lubricants (for example, magnesium stearate, talc), disintegrants (for example, carboxymethyl cellulose calcium), and other various pharmacologically acceptable additives.
  • the compounds of the present invention can be combined with one or more other therapeutic agents, various antipsychotics, antidepressants such as 5HT3 antagonists, 5HT2 antagonists, serotonin agonists, NK-1 antagonists, selective serotonin reuptake Inhibitor (SSRI), serotonin noradrenaline reuptake inhibitor (SNRI), tricyclic antidepressant, dopaminergic antidepressant, H3 antagonist, 5HT1A antagonist, 5HT1B antagonist, 5HT1D antagonist, D1 agonist, M1 agonist, anti It may be used with anticonvulsants, cognitive enhancers, and other psychoactive drugs.
  • antidepressants such as 5HT3 antagonists, 5HT2 antagonists, serotonin agonists, NK-1 antagonists, selective serotonin reuptake Inhibitor (SSRI), serotonin noradrenaline reuptake inhibitor (SNRI), tricyclic antidepressant, dopaminergic antidepressant, H3 antagonist, 5HT
  • therapeutic agents that may be used in combination with the compounds of the present invention include, for example, ondansetron, granisetron, metoclopramide, sumatriptan, lauolsine, yohimbine (Yohimbine), fluoxetine (flu) xine, citalopram (ci), escitalopram (e), meloxetine (feloxetine), faloxetine (d) z Meldine, venlafaxine, reboxetine, milnacipran, duloxetine, lipramine, imipramine, mitripipline, mitripipline, ), Amineptine, divalproex, carbamazepine, diazepam, risperidone, olanzapine, ziprasid ne), aripiprazole, quetiapine, perospirone, clozapine, haloperidol, pimrodine, pdropizine, dropperidol,
  • Particularly advantageous points related to the use and treatment methods of the combination of compounds of the present invention may include the same or improved effect of individual components at doses less than those normally used. Furthermore, further enhancement of the therapeutic effect on positive and / or negative symptoms of mental disorders and / or cognitive dysfunction is also expected.
  • the use and method of treatment according to the combination of the present invention may also provide benefits in the treatment of patients who do not fully respond to or are resistant to treatment with certain neuroleptic drugs.
  • the dose of the compound according to the present invention is 1 to 2000 mg per day when treating an adult, and this is administered once or divided into several times a day. This dosage can be appropriately increased or decreased depending on the age, weight and symptoms of the patient.
  • the compound of the formula [I] can be produced by various synthetic methods.
  • the following method is an illustration of the production method of the compound of the present invention, and is not limited thereto.
  • inert solvent means, for example, alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, ethylene glycol, diethyl ether, t-butyl methyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane.
  • Ethers such as 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, toluene, benzene, xylene, esters such as ethyl acetate and ethyl formate, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, chloroform and dichloromethane
  • esters such as ethyl acetate and ethyl formate
  • ketones such as acetone and methyl ethyl ketone
  • amides such as dimethylformamide and N-methylpyrrolidone, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, water or a mixed solvent thereof.
  • Base means, for example, hydrides of alkali metals or alkaline earth metals such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride; lithium amide, sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium dicyclohexylamide, lithium Alkali metal or alkaline earth metal amides such as hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide; alkali metals such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide or alkaline earth Lower alkoxides of similar metals; alkyllithiums such as butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, methyllithium; sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, water Alkali metal or alkaline earth metal hydroxides such as barium fluoride; Alkali metal or alkaline earth metal hydro
  • Examples of the “acid” include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, formic acid, acetic acid, citric acid, oxalic acid, etc. Organic acid. These acids are appropriately selected according to various reaction conditions known to those skilled in the art.
  • X 1 represents a halogen atom or a hydroxyl group
  • X 2 represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, or a trifluoromethanesulfonyloxy group
  • P 1 protects an ester such as a methyl group or a benzyl group.
  • P 2 is tert- butoxycarbonyl group Represents a protecting group for nitrogen atoms such as benzyloxycarbonyl group (see the same document as above), and R 1a is a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, a halo C 1-6 alkyl group, or a heteroaryl group R 1b represents C 1-6 alkylamino Represents a group or a heteroaryl group, and the others are as defined above.
  • Step 1 Compound (3) can be obtained by reacting compound (1) with compound (2) wherein X 1 is a halogen atom in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • compound (1) and compound (2) in which X 1 is a hydroxyl group in an inert solvent in the presence or absence of a base are subjected to Mitsunobu reaction using an organic phosphorus compound and an azo compound or a phosphorus ylide reagent.
  • (3) can be obtained.
  • Step 2 Theodora W. Green, Peter G. et al. M.M.
  • Step 3 The compound [I] of the present invention can be obtained by subjecting compound (4) to an amidation reaction in an inert solvent in the presence or absence of a base using compound (5).
  • the amidation reaction here can be carried out by a number of standard procedures known to those skilled in the art, for example amides via mixed acid anhydrides using ethyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate, pivaloyl chloride, etc.
  • a condensing agent such as phosphonium hexafluorophosphate (BOP reagent).
  • additives such as 1-hydroxybenzotriazole (HO)
  • Step 4 Compound [I] of the present invention can be obtained from Compound (1) and Compound (6) by the same method as in Step 1 in General Production Method 1.
  • the aforementioned compound (1) can be produced according to the following method.
  • General manufacturing method 3
  • Step 5 Compound (8) can be obtained by a general oxidation reaction from an alcohol to an aldehyde using an oxidizing agent in an inert solvent.
  • the oxidation reaction include a method using an oxidizing agent such as IBX, TEMPO, PCC, and PDC, and swallowing.
  • Step 6 Compound (10) can be obtained by subjecting compound (8) and compound (9) to a reductive amination reaction using an reducing agent in an inert solvent in the presence or absence of an acid.
  • the reducing agent include sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, sodium borohydride and the like.
  • Step 7 Theodora W. Green, Peter G. et al. M.M.
  • the compound (11) can be obtained by the deprotection reaction described in Wuts, “Protective Group in Organic Synthesis (Green's Protective Groups in Organic Synthesis, Forth Edition)”.
  • Step 8 Compound (1) can be obtained by cyclization of compound (11) with an agent such as triphosgene, phosgene, or carbonyldiimidazole in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • the aforementioned compound (1) can also be produced according to the following method.
  • Step 9 A compound (14) can be obtained by performing a urea formation reaction by using, for example, a compound (13) or an isocyanate with respect to the compound (12) in an inert solvent in the presence or absence of a base. it can.
  • Step 10 Compound (1) can be obtained by subjecting compound (14) to an intramolecular cyclization reaction. Examples of the intramolecular cyclization reaction in this case include Mitsunobu reaction using an organic phosphorus compound and an azo compound or a phosphorus ylide reagent.
  • the intramolecular cyclization reaction may be carried out after converting the hydroxyl group of the compound (14) to a leaving group by mesylation, tosylation, halogenation or the like.
  • the aforementioned compound (1) can also be produced according to the following method.
  • Step 11 Compound (16) is cyclized with an agent such as triphosgene, phosgene, carbonyldiimidazole, 4-nitrophenyl chloroformate in an inert solvent in the presence or absence of a base to give compound (16).
  • an agent such as triphosgene, phosgene, carbonyldiimidazole, 4-nitrophenyl chloroformate in an inert solvent in the presence or absence of a base to give compound (16).
  • Step 12 Compound (17) can be obtained by reacting Compound (16) with a reducing agent in an inert solvent. Examples of the reducing agent include lithium aluminum hydride and sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, and heating and stirring and use of aluminum trichloride are preferable if necessary.
  • Step 13 Compound (18) can be obtained from compound (15) by the same method as in Step 12.
  • Step 14 Compound (17) can be obtained from compound (18) by the same method as in Step 11.
  • Step 15 Reaction of compound (17) and compound (19) in an inert solvent in the presence or absence of a base using a palladium catalyst or a copper catalyst and optionally a metal catalyst ligand To obtain compound (1).
  • the palladium catalyst include Pd (OAc) 2 , Pd 2 (dba) 3 , and Pd (PPh 3 ) 4
  • examples of the copper catalyst include CuI and CuBr.
  • Examples of the ligand for the palladium catalyst include triphenylphosphine, Xantphos, BINAP and the like, and examples of the ligand for the copper catalyst include N, N′-dimethylethylenediamine, 1,2-cyclohexanediamine, phenanthroline, proline and the like. Is mentioned.
  • General manufacturing method 6
  • Step 16 In an inert solvent, in the presence or absence of a base, using a metal catalyst such as palladium, copper, iron, nickel or the like and a ligand as needed, the compound (21 ) Can be reacted to give the compound [I2] of the present invention.
  • the compound (21) represents an organometallic reagent, for example, a Grignard reagent such as R 1a MgCl, a zinc reagent such as R 1a ZnCl, a boron reagent in which R 1a and boric acid or a borate ester are bonded, or R 1a Examples thereof include tin reactants such as SnBu 3 .
  • the iron reagent examples include tris (2,4-pentanedionato) iron (III), and examples of the nickel reagent include 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane nickel (II) chloride.
  • Step 17 In an inert solvent, in the presence or absence of a base, using a metal catalyst such as palladium or copper and optionally a ligand, a C 1-6 alkylamine or a compound (20)
  • the compound [I3] of the present invention can be obtained by reacting a heteroaryl group having an NH group in the ring.
  • Step 18 The compound [I] of the present invention can be obtained from the compound (22) by the same method as in Step 15.
  • microwave reactor used was Biotage Initiator.
  • Biotage SNAPPartridge KP-NH is used for the “NH silica gel cartridge” when purified using column chromatography
  • Biotage SNAPPartridge KP-Sil or HP-Sil is used for the “silica gel cartridge”. did.
  • NH silica gel when purified using preparative thin layer chromatography (PTLC) is Wako, NH 2 silica gel 60F254 plate-Wako 20 cm ⁇ 20 cm, “silica gel” is Merck Silica gel 60F254, 20 cm ⁇ 20 cm was used.
  • PTLC preparative thin layer chromatography
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (silica gel cartridge and NH silica gel cartridge, hexane / ethyl acetate), and the obtained solid was washed with isopropyl ether to give the title compound (500 mg). This contained by-products derived from the reaction reagents.
  • Tables 1-1 to 1-26 show structural formulas and instrument data of the compounds shown in Examples 1 to 12 and compounds synthesized by the same method.
  • the number described in the column of the example in the table indicates which of the above Examples 1 to 12 was synthesized by the same method as in the above Examples.
  • the column of the configuration indicates the configuration of the carbon atom to which R 4 is bonded when the compound of the present invention is expressed as the formula [I], and “racemate” indicates a racemic mixture.
  • the test substance was pretreated for 10 minutes. Thereafter, a test substance and [ 3 H] glycine (final concentration 250 nM) were added to the cells and allowed to react at room temperature for 15 minutes. After completion of the reaction, the extracellular fluid was aspirated with a manifold, the excess labeled glycine present outside the cells was removed, and then the cells were lysed with a 0.5 M aqueous sodium hydroxide solution. The amount of glycine present in the cells was determined by measuring the radioactivity in the cell lysate with a liquid scintillation counter.
  • the glycine uptake in the presence of 10 ⁇ M ALX5407 was defined as nonspecific uptake, and the total uptake in the absence of 10 ⁇ M ALX5407 minus the nonspecific uptake was defined as the specific uptake. Further, the glycine uptake inhibitory activity (IC 50 value) was calculated from the suppression curve of the test substance at 10 ⁇ 9 to 10 ⁇ 5 M concentration.
  • ALX5407 is N-[(3R) -3-([1,1'-biphenyl] -4-yloxy) -3- (4-fluorophenyl) propyl] -N-methylglycine HCl salt.
  • the IC 50 values of the example compounds in the present invention were all less than 10 ⁇ M. Specifically, Compound 8 has an IC 50 value of 0.66 ⁇ M, Compound 11 has an IC 50 value of 0.089 ⁇ M, Compound 12 has an IC 50 value of 0.071 ⁇ M, Compound 13 has an IC 50 value of 0.074 ⁇ M, Compound 54 has an IC 50 value of 0.80 ⁇ M, Compound 61 has an IC 50 value of 0.053 ⁇ M, Compound 62 has an IC 50 value of 0.033 ⁇ M, Compound 93 has an IC 50 value of 0.054 ⁇ M, and Compound 98 has an IC 50 value of 50 value 0.26, IC 50 values 0.23 ⁇ M of compound 103, IC 50 values of the compounds 104 0.24, IC 50 values 0.075 ⁇ M compound 148, IC 50 values of the compounds 152 0.043MyuM, compound IC 50 value 165 0.15 .mu.M, an IC 50 value
  • the compound of the present invention has glycine transporter (GlyT1) inhibitory activity, and therefore, diseases related to the glycine transporter, specifically, schizophrenia, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, anxiety disorder (generality) Anxiety disorder, panic disorder, obsessive compulsive disorder, social anxiety disorder, post-traumatic stress disorder, specific phobia, acute stress disorder, etc.), depression, drug dependence, convulsions, tremor, pain, Parkinson's disease, attention deficit / many It is effective for the prevention or treatment of dyskinesia, bipolar disorder, eating disorder, or sleep disorder.
  • GlyT1 glycine transporter

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Abstract

 本発明は、新規な式[I]化合物又はその医薬上許容される塩に関し、本発明の化合物は、グリシン取り込み阻害作用に基づいた統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害(全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等)、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、双極性障害、摂食障害、又は睡眠障害等の疾患の予防又は治療に有用である。

Description

グリシントランスポーター阻害物質
 本発明は、グリシントランスポーター阻害作用を有する化合物に関する。
 グルタミン酸受容体の一つであるNMDA受容体は脳内の神経細胞膜上に存在しており、神経の可塑性、認知、注意、記憶など様々な神経生理学的な現象に関わっている。NMDA受容体には複数のアロステリック結合部位が存在し、グリシン結合部位もその一つである(NMDA受容体複合体グリシン結合部位)。NMDA受容体複合体グリシン結合部位はNMDA受容体の活性化に関与していることが報告されている(非特許文献1)。
 グリシン作動性神経のシナプス前終末に活動電位が到達するとシナプス間隙へのグリシンの放出が開始される。放出されたグリシンはシナプス後部の受容体等と結合した後、トランスポーターによりシナプス間隙から取り除かれる。このことよりグリシンのトランスポーターは細胞外液にあるグリシン量を調節することでNMDA受容体の機能を調節していると考えられている。
 グリシントランスポーター(GlyT)は細胞外グリシンの細胞内への再取り込みに関わっているタンパクであり、現在までにGlyT1及びGlyT2の二つのサブタイプの存在が明らかとなっている。GlyT1は主に大脳皮質、海馬及び視床等に発現しており、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害(全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等)、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、双極性障害、摂食障害、及び睡眠障害等の疾患との関連が報告されている(非特許文献2~4)。
 GlyT1阻害作用を有し、イミダゾリジン-2-オン構造をもつ化合物は以下の文献において報告がされている(特許文献1,2)。これらの特許文献1,2に記載された化合物は、イミダゾリジンの一方の環内窒素原子に、アミド若しくはカルボニルを介してフェニル基が結合しており、イミダゾリジンの他方の環内窒素原子に、フェニル基が結合しており、イミダゾリジノンの環内炭素原子がスピロ炭素原子であることを特徴とする化合物である。
WO2008092878 WO2009034062
Molecular Psychiatry (2004) 9, 984-997 Current Medicinal Chemistry, 2006, 13, 1017-1044 Neuropsychopharmacology (2005), 30, 1963-1985 Expert Opinion on Therapeutic Patents (2004) 14 (2) 201-214
 本発明は、グリシン取り込み阻害作用に基づいた統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害(全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等)、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、双極性障害、摂食障害、又は睡眠障害等の疾患の予防又は治療に有用な新規な化合物又はその医薬上許容される塩を提供することを目的とする。
 本発明者らはGlyT1に対し阻害作用を有する新規な骨格の化合物につき鋭意検討した結果、下記に示す式で表される化合物であって、イミダゾリジンの一方の環内窒素原子に、窒素含有芳香環基が結合しており、イミダゾリジノンの環内炭素原子がスピロ炭素原子ではないことを特徴とする化合物が優れたGlyT1阻害物質であることを見出し、本発明を完成するに至った。
 以下、本発明を詳細に説明する。本発明の態様(以下、「本発明化合物」という)は以下に示すものである。
(1)式[I]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
(式中、
1、及びR1’は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基、ハロC1-6アルキル基、シアノ基、ヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は、C1-6アルキル基で置換されても良い)、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C1-6アルキルアミノ基、又は式CONR78(R7、及びR8は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基を示す)を示し、
2は、水素原子、又はC1-6アルキル基を示し、
3は、フェニル基(該フェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルキルスルホニル基、ハロC1-6アルキル基、ハロC1-6アルコキシ基、ハロC1-6アルキルスルファニル基、フェニル基、フェノキシ基、ヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は、C1-6アルキル基で置換されても良い)、及び式-SO2NR910(R9、及びR10は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基を示す)から選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い)、又はヘテロアリール基若しくは二環ヘテロアリール基(該各ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C1-6アルコキシ基、シアノ基、C1-6アルカノイル基、及びハロC1-6アルキル基から選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い)を示し、
4は、C1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、1~3個のハロゲン原子、C1-6アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、又はフェニル基で置換されても良い)、C3-6シクロアルキル基、又はフェニル基を示し、
5、及びR6は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基を示し、
1、A2、A3、及びA4は、同一又は異なって、式CH、又は窒素原子を示し、但し、A1、A2、A3、及びA4の1又は2個は窒素原子を示す。)で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
(2)
1が、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基、ハロC1-6アルキル基、シアノ基、ヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は、C1-6アルキル基で置換されても良い)、C1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノ基、又は式CONR78(R7、及びR8は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基を示す)であり、
1’が、水素原子であり、
3が、フェニル基(該フェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルキルスルホニル基、ハロC1-6アルキル基、ハロC1-6アルコキシ基、ハロC1-6アルキルスルファニル基、フェニル基、フェノキシ基、ヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は、C1-6アルキル基で置換されても良い)、及び式-SO2NR910(R9、及びR10は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基を示す)から選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い)、又はヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、シアノ基、及びハロC1-6アルキル基から選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い)であり、
4が、C1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、C3-6シクロアルキル基、又はフェニル基で置換されても良い)、又はフェニル基である(1)に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
(3)
4が、1~3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1-6アルキル基である(1)に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
(4)
4が、C1-6アルキル基である(1)又は(2)に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
(5)
2が、水素原子であり、
5、及びR6が、共に水素原子である(1)~(4)のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
(6)
1が、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基、ハロC1-6アルキル基、シアノ基、ヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は、C1-6アルキル基で置換されても良い)、C1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノ基、又は式CONR78(R7、及びR8は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基を示す)であり、
1’が、水素原子である(5)に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
(7)
1が、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルキル基、又はC3-6シクロアルキル基であり、
1’が、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルキル基、又はC3-6シクロアルキル基である(1)、及び(3)~(5)のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
(8)
1はパラ位に結合している(1)~(7)のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
(9)
1、A2、A3及びA4のいずれか1個が窒素原子であるか、又はA及びAが共に窒素原子である(1)~(8)のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
(10)
1が、窒素原子であり、
2、及びA4が、共に式CHであり、
3が、式CH、又は窒素原子である(1)~(8)のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
(11)
3が、ヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C1-6アルコキシ基、シアノ基、C1-6アルカノイル基、及びハロC1-6アルキル基から選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い)である(1)、及び(3)~(10)のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
(12)
3が、ピリジル基(該ピリジル基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C1-6アルコキシ基、シアノ基、C1-6アルカノイル基、及びハロC1-6アルキル基から選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い)である(1)、及び(3)~(10)のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
(13)
3が、ピリジル基(該ピリジル基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、及びハロC1-6アルキル基から選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い)である(1)、及び(3)~(10)のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
(14)
2-[(5S)-3-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
2-[(5S)-3-(5-エチルピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
2-[(5S)-3-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-プロピルイミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
N-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-[(5S)-3-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-プロピルイミダゾリジン-1-イル]アセトアミド
2-[(5S)-3-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-プロピルイミダゾリジン-1-イル]-N-(4-エチルピリジン-2-イル)アセトアミド
2-[(5S)-3-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-プロピルイミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
2-[(5S)-3-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
N-(4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-2-{(5S)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]イミダゾリジン-1-イル}アセトアミド
2-[(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-3-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
N-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-[(5S)-3-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]アセトアミド
N-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-{(5S)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]イミダゾリジン-1-イル}アセトアミド
2-[(5S)-3-(5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
N-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-[(5S)-3-(5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]アセトアミド
2-[(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-3-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-N-(4-シクロプロピルピリジン-2-イル)アセトアミド
2-[(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-3-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-N-(4-クロロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-[(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-3-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-N-(4-エチルピリジン-2-イル)アセトアミド
N-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-{(5R)-5-[(1S)-1-フルオロプロピル]-2-オキソ-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]イミダゾリジン-1-イル}アセトアミド
N-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-{(5R)-3-(5-クロロピリミジン-2-イル)-5-[(1S)-1-フルオロプロピル]-2-オキソイミダゾリジン-1-イル}アセトアミド
N-(4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-2-{(5R)-5-[(1S)-1-フルオロプロピル]-2-オキソ-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]イミダゾリジン-1-イル}アセトアミド
2-{(5R)-5-[(1S)-1-フルオロプロピル]-2-オキソ-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]イミダゾリジン-1-イル}-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
2-{(5R)-3-(5-クロロピリミジン-2-イル)-5-[(1S)-1-フルオロプロピル]-2-オキソイミダゾリジン-1-イル}-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
2-[(5R)-5-[(1S)-1-フルオロプロピル]-3-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
2-{(5R)-3-(5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)-5-[(1S)-1-フルオロプロピル]-2-オキソイミダゾリジン-1-イル}-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
2-{(5R)-3-(5-エトキシピリミジン-2-イル)-5-[(1S)-1-フルオロプロピル]-2-オキソイミダゾリジン-1-イル}-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
N-(4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-2-{(5R)-3-(5-エトキシピリミジン-2-イル)-5-[(1S)-1-フルオロプロピル]-2-オキソイミダゾリジン-1-イル}アセトアミド
N-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-{(5R)-3-(5-エトキシピリミジン-2-イル)-5-[(1S)-1-フルオロプロピル]-2-オキソイミダゾリジン-1-イル}アセトアミド
2-[(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-3-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
2-{(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-2-オキソ-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]イミダゾリジン-1-イル}-N-(4-シクロプロピルピリジン-2-イル)アセトアミド
2-{(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-2-オキソ-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]イミダゾリジン-1-イル}-N-(4-クロロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-[(5S)-3-(5-エトキシピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
N-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-[(5S)-3-(5-エトキシピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]アセトアミド
N-(4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-2-[(5S)-3-(5-エトキシピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]アセトアミド
2-[(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-3-(5-エトキシピリミジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
2-[(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-3-(5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
N-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-{(5S)-2-オキソ-5-プロピル-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]イミダゾリジン-1-イル}アセトアミド
N-(5-クロロ-6-メチルピリジン-2-イル)-2-{(5S)-2-オキソ-5-プロピル-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]イミダゾリジン-1-イル}アセトアミド
N-(5-クロロ-6-メチルピリジン-2-イル)-2-[(5S)-3-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-プロピルイミダゾリジン-1-イル]アセトアミド
2-{(5S)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)-3-[5-(プロパン-2-イルオキシ)ピリミジン-2-イル]イミダゾリジン-1-イル}-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
2-[(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-3-(5-エトキシピリミジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-N-(4-クロロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-[(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-3-(5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-N-(4-クロロピリジン-2-イル)アセトアミド
2-[(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-3-(5-エトキシピリミジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-N-(4-シクロプロピルピリジン-2-イル)アセトアミド、及び
2-[(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-3-(5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-N-(4-シクロプロピルピリジン-2-イル)アセトアミド
からなる群から選択される、
(1)に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
(15)
(1)~(14)のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、医薬組成物。
(16)
(1)~(14)のいずれか1つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、双極性障害、摂食障害、又は睡眠障害の疾患の予防剤又は治療剤。
 本発明化合物はグリシントランスポーター(GlyT1)阻害活性を有する。
 本明細書において用いる「Cx-y(x、及びyは自然数を示す)」とは、炭素原子の数が、x個からy個であることを示す。
 本明細書において用いる「C1-6アルキル基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数1~6個のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基を挙げることができる。
 本明細書において用いる「C3-6シクロアルキル基」とは炭素数3~6個のシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。
 本明細書において用いる「C1-6アルコキシ基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数1~6個のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基を挙げることができる。
 本明細書において用いる「C1-6アルカノイル基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数1~6個のアルカノイル基を意味し、例えばホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ピバロイル基を挙げることができる。
 本明細書において用いる「ハロゲン(ハロ)」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素である。
 本明細書において用いる「ハロC1-6アルキル基」とはハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数1~6個のアルキル基を意味し、ハロゲン原子の好ましい置換数は1~3個であり、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基を挙げることができ、トリフルオロメチル基が好ましい。
 本明細書において用いる「C1-6アルキルアミノ基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数1~6個のアルキル基が1つ又は2つアミノ基に結合した基を意味し、例えばメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、N-エチル-N-メチルアミノ基等を挙げることができる。
 本明細書において用いる「C1-6アルキルアミン」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数1~6個のアルキル基を1つ又は2つ有するアミンを意味し、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、N-エチル-N-メチルアミン等を挙げることができる。
 本明細書において用いる「C1-6アルキルスルホニル基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数1~6個のアルキルスルホニル基を意味し、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、tert-ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基を挙げることができる。
 本明細書において用いる「ハロC1-6アルキルスルファニル基」とはハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数1~6個のアルキルスルファニル基を意味し、ハロゲン原子の好ましい置換数は1~3個であり、例えばフルオロメチルスルファニル基、ジフルオロメチルスルファニル基、トリフルオロメチルスルファニル基、トリクロロメチルスルファニル基を挙げることができる。
 本明細書において用いる「ハロC1-6アルコキシ基」とはハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数1~6個のアルコキシ基を意味し、ハロゲン原子の好ましい置換数は1~3個であり、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基を挙げることができる。
 本明細書において用いる「ヘテロアリール基」とは窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる少なくとも1個の原子を環内に有する単環のヘテロアリール基を意味する。窒素原子を環内に有する場合、その窒素原子はNオキシドであってもよい。
 ヘテロアリール基は、好ましくは5,又は6員のヘテロアリール基であり、例えばピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チエニル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基を挙げることができる。
 本明細書において用いる「二環ヘテロアリール基」とは窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる少なくとも1個の原子を環内に有する二環のヘテロアリール基を意味する。窒素原子を環内に有する場合、その窒素原子はNオキシドであってもよい。
 二環のヘテロアリール基としては、好ましくは9,又は10員のヘテロアリール基であり、例えばキノリル基、イソキノリル基、インドリル基を挙げることができる。
 本明細書中における「医薬上許容される塩」とは、薬剤的に許容することのできる酸付加塩を意味し、用いられる酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、硝酸及びリン酸等の無機酸、或いは、酢酸、シュウ酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、グルコン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸等の有機酸を挙げることができる。遊離体から当該塩への変換は従来の方法で行うことができる。
 本発明化合物において、好ましい態様を以下にあげる。
1が、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基、ハロC1-6アルキル基、シアノ基、ヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は、C1-6アルキル基で置換されても良い)、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C1-6アルキルアミノ基、又は式CONR78(R7、及びR8は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基を示す)である化合物が好ましく、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルキル基、又はC3-6シクロアルキル基である化合物がより好ましい。ここで、ハロC1-6アルキル基は、トリフルオロメチル基がより好ましく、ハロゲン原子は、塩素原子がより好ましい。R1はパラ位に結合している化合物が好ましい。
1’が、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルキル基、又はC3-6シクロアルキル基である化合物が好ましく、水素原子、又はハロゲン原子である化合物がより好ましい。R1’は、水素原子以外である場合、オルト位に結合している化合物が好ましい。
2が、水素原子である化合物が好ましい。
3が、フェニル基(該フェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルキルスルホニル基、ハロC1-6アルキル基、ハロC1-6アルコキシ基、ハロC1-6アルキルスルファニル基、フェニル基、フェノキシ基、ヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は、C1-6アルキル基で置換されても良い)、及び式-SO2NR910(R9、及びR10は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基を示す)から選ばれる1~3個の置換基で置換されている)、又はヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C1-6アルコキシ基、シアノ基、C1-6アルカノイル基、及びハロC1-6アルキル基から選ばれる1~3個の置換基で置換されている)である化合物が好ましく、ピリジル基(該ピリジル基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C1-6アルコキシ基、シアノ基、C1-6アルカノイル基、及びハロC1-6アルキル基から選ばれる1~3個の置換基で置換されている)である化合物がより好ましく、ピリジル基(該ピリジル基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、及びハロC1-6アルキル基から選ばれる1~3個の置換基で置換されている)である化合物がよりさらに好ましい。R3の態様において、フェニル基及びヘテロアリール基(より好ましくは、ピリジル基)の置換基である、ハロC1-6アルキル基は、トリフルオロメチル基がより好ましく、ハロゲン原子は、塩素原子がより好ましい。当該ピリジル基は、4位に置換基を有するピリジン-2-イル基が好ましい。
4が、1~3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1-6アルキル基である化合物が好ましく、分岐C1-6アルキル基、又は1~3個のハロゲン原子で置換された直鎖C1-6アルキル基である化合物がより好ましい。Rが結合している炭素原子の立体配置は、下記が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
5、及びR6が、共に水素原子である化合物が好ましい。
1、A2、A3及びA4のいずれか1個が窒素原子であるか、又はA及びAが共に窒素原子である化合物が好ましく、A1が、窒素原子であり、A2、及びA4が、共に式CHであり、A3が、式CH、又は窒素原子である化合物がより好ましい。
 本発明化合物は複数の不斉中心を含むことができる。従って前記化合物は光学活性体で存在するとともにそのラセミ体でも存在することができ、さらに複数のジアステレオマーも存在することができる。前記の全ての形態は本発明の範囲内に含まれる。個々の異性体は公知の方法、例えば光学活性な出発物質若しくは中間体の使用、中間体若しくは最終生成物の製造における光学選択的な反応又はジアステレオ選択的な反応、或いは中間体又は最終生成物の製造におけるクロマトグラフィーを用いた分離等により得ることが可能である。さらに、本発明化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内に含まれる。同様に、本発明化合物の水和物又は溶媒和物の医薬上許容される塩も本発明の範囲内に含まれる。
 本発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等であり、いずれも慣用の製剤技術(例えば、第15改正日本薬局方に規定する方法等)によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。
 これらの製剤は、本発明の化合物を含有する組成物に薬理学的に許容されるキャリヤー、すなわち、賦形剤(例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトール)、結合剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク)、崩壊剤(例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム)、その他薬理学的に許容される各種添加剤を配合し、製造することができる。
 また、本発明の化合物を1以上の他の治療薬、種々の抗精神病薬(antipsychotics)、抗うつ薬、例えば、5HT3アンタゴニスト、5HT2アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、NK-1アンタゴニスト、選択的セロトニン再取込阻害薬(SSRI)、セロトニンノルアドレナリン再取込阻害薬(SNRI)、三環系抗うつ薬、ドーパミン作動性抗うつ薬、H3アンタゴニスト、5HT1Aアンタゴニスト、5HT1Bアンタゴニスト、5HT1Dアンタゴニスト、D1アゴニスト、M1アゴニスト、抗けいれん薬、認知機能増強薬、および、その他向精神薬(psychoactive drug)と共に使用してもよい。
 本発明の化合物と組み合わせて共に使用してもよい他の治療薬とは、例えばオンダンセトロン(ondansetron)、グラニセトロン(granisetron)、メトクロプラミド(metoclopramide)、スマトリプタン(sumatriptan)、ラウオルシン(rauwolscine)、ヨヒムビン(yohimbine)、フルオキセチン(fluoxetine)、シタロプラム(citalopram)、エスシタロプラム(escitalopram)、フェモキセチン(femoxetine)、フルボキサミン(fluvoxamine)、パロキセチン(paroxetine)、インダルピン(indalpine)、サートラリン(sertraline)(登録商標)、ジメルジン(zimeldine)、ベンラファキシン(venlafaxine)、レボキセチン(reboxetine)、ミルナシプラン(Milnacipran)、デュロキセチン(duloxetine)、イミプラミン(imipramine)、アミトリプチリン(amitriptiline)、クロミプラミン(chlomipramine)、ノルトリプチリン(nortriptiline)、ブプロピオン(bupropion)、アミネプチン(amineptine)、ジバルプロエクス(divalproex)、カルバマゼピン(carbamazepine)、ジアゼパム(diazepam)、リスペリドン(risperidone)、オランザピン(olanzapine)、ジプラシドン(ziprasidone)、アリピプラゾール(aripiprazole)、クエチアピン(quetiapine)、ペロスピロン(perospirone)、クロザピン(clozapine)ハロペリドール(haloperidol)、ピモジド(pimozide)、ドロペリドール(droperidol)、クロルプロマジン(chlorpromazine)、チオリダジン(thioridazine)、メソリダジン(mesoridazine)、トリフルオペラジン(trifluoperazine)、ペルフェナジン(perphenazine)、フルフェナジン(fluphenazine)、チフルプロマジン(thiflupromazine)、プロクロルペラジン(prochlorperazine)、アセトフェナジン(acetophenazine)、チオチキセン(thiothixene)、クロルプロチキセン(chlorprothixene)、ラモトリジン(lamotrigine)、ロキサピン(loxapine)、モリンドン(molindone)等を挙げることができる。これら組み合わせは、同時に(同一の医薬処方において、または異なる医薬処方において)、別々に、または連続的に投与されればよい。
 本発明の化合物の組み合わせによる使用および治療方法に関連する特に有利な点には、個々の成分の通常使用される投与量よりも少ない投与量での同等または改善された効果を挙げることができる。また、精神障害の陽性症状および/または陰性症状および/または認知機能障害に対する治療効果のさらなる増強も期待される。本発明の組み合わせによる使用および治療方法は、ある種の神経弛緩薬での治療に十分に応答しない、または該治療に耐性のある患者の治療においても利益を提供しうる。
 本発明に係る化合物の投与量は、成人を治療する場合で1日1~2000mgであり、これを1日1回又は数回に分けて投与する。この投与量は、患者の年齢、体重及び症状によって適宜増減することができる。
 式[I]の化合物は種々の合成方法によって製造することができる。以下の方法は、本発明化合物の製造法の例示であり、これに限定されるものではない。
 一般的製造法中、「不活性溶媒」とは例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、n-ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類、ジエチルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素類、酢酸エチル、ギ酸エチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素系溶媒、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水又はこれらの混合溶媒等である。
 「塩基」とは例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物;リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシド;ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、メチルリチウムなどのアルキルリチウム;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩;トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン(DBN)、N,N-ジメチルアニリンなどのアミン;ピリジン、イミダゾール、2,6-ルチジンなどの塩基性ヘテロ環化合物などである。これらの塩基は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
 「酸」とは例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸及びp-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸などの有機酸である。これらの酸は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
 一般的製造法中、X1はハロゲン原子又は水酸基を示し、X2は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、P1はメチル基、ベンジル基などのエステルの保護基(Theodora W.Green,Peter G.M.Wuts、「有機合成における保護基(Green’s Protective Groups in Organic Synthesis,Forth Edition)」;Wiley Interscience参照)を示し、P2はtert-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などの窒素原子の保護基(同上資料参照)を示し、R1aはC1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、ハロC1-6アルキル基、又はヘテロアリール基を示し、R1bはC1-6アルキルアミノ基、又はヘテロアリール基を示し、その他は前記と同義である。
一般的製造法1
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
工程1:不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物(1)とX1がハロゲン原子である化合物(2)を反応させることで化合物(3)を得ることができる。又は、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物(1)とX1が水酸基である化合物(2)を、有機リン化合物とアゾ化合物もしくはリンイリド試薬を用いた光延反応により、化合物(3)を得ることができる。ここで有機リン化合物としてはトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が、アゾ化合物としてはアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジtertブチル等が、リンイリド試薬としてはシアノメチレントリブチルホスホラン等が挙げられる。
工程2:Theodora W.Green,Peter G.M.Wuts、「有機合成における保護基(Green’s Protective Groups in Organic Synthesis,Forth Edition)」に記載の脱保護反応により、化合物(4)を得ることができる。
工程3:不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物(4)に対して化合物(5)を用いてアミド化反応を行うことにより本発明化合物[I]を得ることができる。ここでアミド化反応とは当業者に公知である多くの標準的な手順により実施することができ、例えばクロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、ピバロイルクロリド等を用いた混合酸無水物経由のアミド化、又は塩化オキサリル、塩化チオニル等を用いた酸塩化物経由のアミド化、或いは1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、シアノリン酸ジエチル、カルボニルジイミダゾール(CDI)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸(HATU)、又はベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP試薬)等の縮合剤を用いたアミド化を挙げることができる。ここで縮合剤を用いたアミド化反応の際、必要に応じて1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)などの添加剤を使用することができる。
一般的製造法2
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
工程4:一般的製造法1中の工程1と同様の方法により、化合物(1)と化合物(6)から本発明化合物[I]を得ることができる。
前述の化合物(1)は以下の方法に従って製造することができる。
一般的製造法3
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
工程5:不活性溶媒中、酸化剤を用いたアルコールからアルデヒドへの一般的な酸化反応により、化合物(8)を得ることができる。ここで酸化反応とはIBX、TEMPO、PCC、PDCなどの酸化剤を用いた方法やスワーン酸化などが挙げられる。
工程6:不活性溶媒中、酸存在下又は非存在下、還元剤を用いて化合物(8)と化合物(9)を還元的アミノ化反応に供することで、化合物(10)を得ることができる。ここで還元剤として水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。
工程7:Theodora W.Green,Peter G.M.Wuts、「有機合成における保護基(Green’s Protective Groups in Organic Synthesis,Forth Edition)」に記載の脱保護反応により、化合物(11)を得ることができる。
工程8:不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物(11)をトリホスゲン、ホスゲン、カルボニルジイミダゾール等の試薬を用いて環化し、化合物(1)を得ることができる。
前述の化合物(1)は以下の方法に従っても製造することができる。
一般的製造法4
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
工程9:不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物(12)に対して例えば化合物(13)やイソシアネートなどを用いることでウレア形成反応を行い、化合物(14)を得ることができる。
工程10:化合物(14)を分子内環化反応に供することで化合物(1)を得ることができる。この場合の分子内環化反応として、例えば有機リン化合物とアゾ化合物若しくはリンイリド試薬を用いる光延反応を挙げることができる。また塩基の存在下、化合物(14)の水酸基をメシル化、トシル化、又はハロゲン化などにより脱離基に変換してから、分子内環化反応を行っても良い。
前述の化合物(1)は以下の方法に従っても製造することができる。
一般的製造法5
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
工程11:不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物(15)をトリホスゲン、ホスゲン、カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸 4-ニトロフェニル等の試薬を用いて環化し、化合物(16)を得ることができる。
工程12:不活性溶媒中、化合物(16)を還元剤と反応させることで化合物(17)を得ることができる。ここで還元剤とは水素化アルミニウムリチウムや水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムなどが挙げられ、また必要に応じて加熱撹拌や三塩化アルミニウムの使用が好ましい。
工程13:工程12と同様の方法により化合物(15)から化合物(18)を得ることができる。
工程14:工程11と同様の方法により化合物(18)から化合物(17)を得ることができる。
工程15:不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、パラジウム触媒もしくは銅触媒および必要に応じて金属触媒の配位子を使用することで、化合物(17)と化合物(19)を反応させ、化合物(1)を得ることができる。ここでパラジウム触媒としてはPd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh34等が挙げられ、銅触媒としてはCuI、CuBr等が挙げられる。パラジウム触媒の配位子としては、トリフェニルホスフィン、Xantphos、BINAP等が挙げられ、また銅触媒の配位子としては、N,N’-ジメチルエチレンジアミン、1,2-シクロヘキサンジアミン、フェナントロリン、プロリン等が挙げられる。
一般的製造法6
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
工程16:不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、パラジウム、銅、鉄、ニッケルなどの金属触媒および必要に応じて配位子を用いて、化合物(20)に対して化合物(21)を反応させることにより、本発明化合物[I2]を得ることができる。ここで化合物(21)は有機金属試薬を示し、例えばR1aMgClなどのGrignard反応剤、R1aZnClなどの亜鉛反応剤、R1aとホウ酸若しくはホウ酸エステルが結合したホウ素反応剤やR1aSnBu3などのスズ反応剤などが挙げられる。鉄試薬としてはトリス(2,4-ペンタンジオナト)鉄(III)、ニッケル試薬としては1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン ニッケル(II) クロリドなどが挙げられる。
工程17:不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、パラジウム、銅などの金属触媒および必要に応じて配位子を用いて、化合物(20)に対してC1-6アルキルアミン又は環内にNH基を有するヘテロアリール基などを反応させることにより、本発明化合物[I3]を得ることができる。
一般的製造法7
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
工程18:工程15と同様の方法により化合物(22)から本発明化合物[I]を得ることができる。
 次に、製造例、実施例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
 以下の製造例および実施例において、使用したマイクロウエーブ反応装置はBiotage社Initiatorである。
 以下の製造例および実施例において、カラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「NHシリカゲルカートリッジ」にはBiotage SNAPCartridge KP-NH、「シリカゲルカートリッジ」にはBiotage SNAPCartridge KP-SilもしくはHP-Silを使用した。
 以下の製造例および実施例において、分取薄層クロマトグラフィー(PTLC)を使用して精製した際の「NHシリカゲル」には和光、NH2シリカゲル60F254プレート-ワコー 20cm×20cm、「シリカゲル」にはメルク、シリカゲル60F254、20cm×20cmを使用した。
 以下の製造例および実施例において、分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)による精製は以下の条件により行った。ただし、塩基性官能基を有する化合物の場合、本操作でトリフルオロ酢酸を用いたときには、フリー体を得るための中和操作等を行う場合がある。
機械:Gilson社 preparative HPLC system
カラム:資生堂 Capcelpak C18 MGII 5μm 20×150mm又はWaters SunFire Prep C18 OBD 5μm 30×50mm
溶媒:A液;0.1%トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント条件1:0分(A液/B液=90/10)、22分(A液/B液=20/80)、25分(A液/B液=10/90)、流速20mL/min
グラジエント条件2:0分(A液/B液=80/20)、20分(A液/B液=5/95)、25分(A液/B液=1/99)、流速20mL/min
グラジエント条件3:0分(A液/B液=90/10)、11分(A液/B液=20/80)、12分(A液/B液=5/95)、流速40mL/min
グラジエント条件4:0分(A液/B液=80/20)、10分(A液/B液=5/95)、11分(A液/B液=1/99)、流速40mL/min
検出法:UV 254nm
 以下の製造例および実施例において、マススペクトル(MS)は、以下の条件により測定した。
MSスペクトル:島津LCMS-2010EV、micromass Platform LC、又は島津LCMS-IT-TOF
 以下の製造例および実施例の構造確認には、核磁気共鳴スペクトル(NMR)を用いた。核磁気共鳴スペクトル(NMR)は以下の条件により測定した。
NMRスペクトル:[1H-NMR]600MHz:JNM-ECA600(日本電子)、500MHz:JNM-ECA500(日本電子)、300MHz:UNITYNOVA300(Varian Inc.)、200MHz:GEMINI2000/200(Varian Inc.)
 表1-9から1-26中のRT(保持時間)は、以下に示す何れかの条件で、高速液体クロマトグラフ質量分析計(LCMS)を用いて測定した値である。
Condition A
測定機械:Agilent社 Agilent 1290Infinity及びAgilent 6150
カラム:Waters社 Acquity CSH C18,1.7μm,φ2.1x50mm
溶媒:A液;0.1%ギ酸含有水、B液;0.1%ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント:0分(A液/B液=80/20)、1.2-1.4分(A液/B液=1/99)
流速:0.8mL/min、検出法:254nm
Condition B
測定機械:Shimadzu社 LCMS-2010EV
カラム:Shimpack XR-ODS,2.2μm,φ2.0x30mm
溶媒:A液;0.1%ギ酸含有水、B液;0.1%ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント:0分(A液/B液=90/10)、3分(A液/B液=0/100)
流速:0.6mL/min、検出法:254nm
Condition C
測定機器:Agilent社 Agilent 1100及びmicromass社 Platform LC
カラム:Waters社 SunFire C18,2.5μm,φ4.6x50mm
溶媒:A液;0.1%トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント:0分(A液/B液=90/10)、0.5分(A液/B液=90/10)、5.5分(A液/B液=20/80)、6.0分(A液/B液=1/99)、6.3分(A液/B液=1/99)
流速:1mL/min、検出法:254nm
 以下の製造例および実施例において、化合物名はACD/Name (ACD/Labs 12.01, Advanced Chemistry Development Inc.)により命名した。
製造例1 4-(2-メチルプロピル)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-2-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
(1)2-アミノ-4-メチルペンタン-1-オール(2.0g)のTHF(40mL)溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル(4.1g)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をヘキサン/酢酸エチル(=5:1)の混合溶媒で洗浄し、(1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル)カルバミン酸 tert-ブチル(3.7g)を得た。
(ESI pos.) m/z : 240([M+Na]+)
(2)(1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル)カルバミン酸 tert-ブチル(2.7g)のDMSO(60mL)溶液に、2-ヨードキシ安息香酸(3.5g)を加え、室温で3時間撹拌した。水を加え、生じた不溶物をろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮し、(4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバミン酸 tert-ブチルの粗体を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.96 - 1.00 (m, 6 H), 1.61 - 1.84 (m, 3 H), 3.42 - 4.98 (m, 2 H), 9.60 (s, 1 H)
(3)(4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバミン酸 tert-ブチルの粗体をクロロホルムに溶解し、2-トリフルオロメチル-5-アミノピリジン(1.35g)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(3.52g)を加え、室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、(4-メチル-1-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]アミノ}ペンタン-2-イル)カルバミン酸 tert-ブチル(2.58g)を得た。
(ESI pos.) m/z : 362([M+H]+)
(4)4-メチル-1-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]アミノ}ペンタン-2-イル)カルバミン酸 tert-ブチル(2.3g)のエタノール(30mL)溶液に4M塩酸/1,4-ジオキサン溶液を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をTHF(20mL)に溶解し、氷冷の後、トリエチルアミン(2.0mL)およびトリホスゲン(0.41g)を加え、30分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をヘキサン/酢酸エチル(=2:1)で洗浄し、標題化合物(0.58g)を得た。
(ESI pos.) m/z : 288([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.97 - 1.03 (m, 6 H), 1.48 - 1.55 (m, 1 H), 1.61 - 1.66 (m, 1 H), 1.69 - 1.79 (m, 1 H), 3.56 (dd, J=8.7, 6.4 Hz, 1 H), 3.94 - 4.01 (m, 1 H), 4.06 - 4.11 (m, 1 H), 5.28 (br. s., 1 H), 7.64 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.37 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 8.67 (d, J=2.8 Hz, 1 H)
同様の方法により、以下の化合物を合成した。
4-(プロパン-2-イル)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-2-オン
(ESI pos.) m/z : 274([M+H]+)
1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4-プロピルイミダゾリジン-2-オン
(ESI pos.) m/z : 236([M+H]+)
製造例2 (4S)-4-(プロパン-2-イル)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-2-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
(1)2-トリフルオロメチル-5-アミノピリジン(1.95g)のクロロホルム(15mL)溶液にピリジン(2.9mL)を加え、氷冷し、クロロギ酸フェニル(1.8mL)を加えた。室温で一晩撹拌し、反応液を減圧下濃縮した。残渣をイソプロピルエーテルで洗浄し、[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]カルバミン酸フェニル(2.16g)を得た。
(ESI pos.) m/z : 283([M+H]+)
(2)L-バリノール(200mg)のクロロホルム溶液にトリエチルアミン(0.54mL)および[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]カルバミン酸フェニル(600mg)を加え、80℃で1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、1-[(2S)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル]-3-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]尿素(640mg)を得た。
(ESI pos.) m/z : 292([M+H]+)
(3)1-[(2S)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル]-3-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]尿素(640mg)のTHF(10mL)溶液にトリフェニルホスフィン(770mg)およびアゾジカルボン酸ジエチル(2.2M/トルエン溶液、1.3mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジおよびNHシリカゲルカートリッジ、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、得られた固体をイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物(500mg)を得た。これには反応試薬由来の副生成物が含まれていた。
(ESI pos.) m/z : 274([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.96 - 1.05 (m, 6 H), 1.76 - 1.86 (m, 1 H), 3.59 - 3.66 (m, 2 H), 3.99 - 4.08 (m, 1 H), 7.64 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.41 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1 H), 8.67 (d, J=2.5 Hz, 1 H)
同様の方法により、以下の化合物を合成した。
(4R)-4-(プロパン-2-イル)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-2-オン
(4S)-4-(2-メチルプロピル)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-2-オン
(ESI pos.) m/z : 288([M+H]+)
(4S)-4-(シクロヘキシルメチル)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-2-オン
(ESI pos.) m/z : 328([M+H]+)
(4S)-4-(ブタン-2-イル)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-2-オン
(ESI pos.) m/z : 288([M+H]+)
(4S)-4-フェニル-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-2-オン
(ESI pos.) m/z : 308([M+H]+)
(4S)-4-tert-ブチル-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-2-オン
(ESI pos.) m/z : 288([M+H]+)
(4S)-4-エチル-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-2-オン
(ESI pos.) m/z : 260([M+H]+)
(4S)-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)-4-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-2-オン
(ESI pos.) m/z : 224([M+H]+)
(4S)-1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-4-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-2-オン
(ESI pos.) m/z : 284([M+H]+)
(4S)-4-ベンジル-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-2-オン
(ESI pos.) m/z : 322([M+H]+)
(4S)-4-プロピル-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-2-オン
(ESI pos.) m/z : 274([M+H]+)
(4S)-1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-4-tert-ブチルイミダゾリジン-2-オン
(ESI pos.) m/z : 298([M+H]+)
(4S)-4-(シクロプロピルメチル)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-2-オン
(ESI pos.) m/z : 286([M+H]+)
(4S)-4-プロピル-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-2-オン
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.82 - 0.98 (m, 3 H), 1.23 - 1.64 (m, 4 H), 3.48 - 3.62 (m, 1 H), 3.66 - 3.84 (m, 1 H), 3.98 - 4.14 (m, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.81 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 8.17 - 8.28 (m, 1 H), 8.86 - 8.93 (m, 1 H)
(4R)-4-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-2-オン
(ESI pos.) m/z : 292([M+H]+)
(4R)-4-(2-メトキシプロパン-2-イル)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-2-オン
(ESI pos.) m/z : 304([M+H]+)
(4R)-4-[(1S)-1-フルオロプロピル]-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-2-オン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.06 - 1.16 (m, 3 H), 1.64 - 1.79 (m, 2 H), 3.91 (dd, J=9.29, 5.16 Hz, 1 H), 3.96 - 4.04 (m, 1 H), 4.06 - 4.16 (m, 1 H), 4.34 - 4.50 (m, 1 H), 5.45 (br. s., 1 H), 7.66 (d, J=8.67 Hz, 1 H), 8.30 - 8.38 (m, 1 H), 8.70 - 8.76 (m, 1 H)
(4S)-4-シクロプロピル-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-2-オン
(ESI pos.) m/z : 272([M+H]+)
(4S)-4-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-2-オン
(ESI pos.) m/z : 306([M+H]+)
(4S)-4-[2-(ベンジルオキシ)エチル]-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-2-オン
製造例3 {(5S)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)-3-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-1-イル}酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
(1)(4S)-4-(プロパン-2-イル)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-2-オン(5.6g)のDMF(20mL)溶液に水素化ナトリウム(0.53g)を加え、室温で10分間撹拌した。ブロモ酢酸tert-ブチル(2.0mL)を少しずつ加え、室温で2時間撹拌した。水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を相分離カートリッジ(Biotage,Isolute Phase Separator)により有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、{(5S)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)-3-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-1-イル}酢酸 tert-ブチル(802mg)を得た。
(ESI pos.) m/z : 388([M+H]+)
(2){(5S)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)-3-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-1-イル}酢酸 tert-ブチル(4.44g)のクロロホルム(20mL)溶液にトリフルオロ酢酸(30mL)を加え、室温で64時間撹拌した。トリフルオロ酢酸(9mL)を追加し、さらに1時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣のうち6.5gをジエチルエーテルに溶かし、6M水酸化ナトリウム水溶液および水で抽出した。水層をジエチルエーテルで洗浄した後、1M塩酸を用いて酸性にした。クロロホルムで抽出した後、相分離カートリッジで有機層を分離し、減圧下溶媒を留去し、標題化合物(2.3g)を得た。
(ESI pos.) m/z : 332([M+H]+)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.90 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.01 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.06 - 2.16 (m, 1 H), 3.59 (dd, J=8.9, 6.4 Hz, 1 H), 3.78 (d, J=18.2 Hz, 1 H), 3.86 - 3.92 (m, 1 H), 3.92 - 3.99 (m, 1 H), 4.48 (d, J=18.2 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.30 - 8.37 (m, 1 H), 8.75 (d, J=2.5 Hz, 1 H)
同様の方法により、以下の化合物を合成した。
[3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-5-プロピルイミダゾリジン-1-イル]酢酸
(ESI pos.) m/z : 294([M+H]+)
{(5S)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]イミダゾリジン-1-イル}酢酸
(ESI neg.) m/z : 331([M-H]-)
[(5S)-3-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]酢酸
(ESI pos.) m/z : 299([M+H]+)
2-{(5S)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)-3-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-1-イル}プロパン酸(ジアステレオマーの混合物)
(ESI pos.) m/z : 346([M+H]+)
[(5S)-3-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]酢酸
(ESI pos.) m/z : 283([M+H]+)
[(5S)-3-(6-ブロモピリジン-3-イル)-5-tert-ブチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]酢酸
(ESI pos.) m/z : 356([M+H]+)
{(5S)-5-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-3-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-1-イル}酢酸
(ESI pos.) m/z : 344([M+H]+)
{(5S)-2-オキソ-5-プロピル-3-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-1-イル}酢酸
(ESI pos.) m/z : 332([M+H]+)
[(5S)-3-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]酢酸
(ESI pos.) m/z : 350([M+H]+)
{(5S)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)-3-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-1-イル}酢酸
(ESI pos.) m/z : 333([M+H]+)
[(5S)-3-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]酢酸
(ESI pos.) m/z : 295([M+H]+)
[(5S)-3-(5-エチルピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]酢酸
(ESI pos.) m/z : 293([M+H]+)
{(5S)-5-(2-メチルプロピル)-2-オキソ-3-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-1-イル}酢酸
(ESI pos.) m/z : 346([M+H]+)
{(5S)-5-tert-ブチル-2-オキソ-3-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-1-イル}酢酸
[(5S)-3-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-5-(2-メチルプロピル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]酢酸
(ESI pos.) m/z : 364([M+H]+)
{(5S)-5-シクロプロピル-2-オキソ-3-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-1-イル}酢酸
(ESI pos.) m/z : 330([M+H]+)
{(5S)-3-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2-オキソ-5-プロピルイミダゾリジン-1-イル}酢酸
(ESI pos.) m/z : 372([M+Na]+)
{(5R)-5-[(1S)-1-フルオロプロピル]-3-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2-オキソイミダゾリジン-1-イル}酢酸
(ESI pos.) m/z : 390([M+Na]+)
[(5S)-3-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-プロピルイミダゾリジン-1-イル]酢酸
(ESI pos.) m/z : 321([M+Na]+)
{(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-3-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2-オキソイミダゾリジン-1-イル}酢酸
(ESI pos.) m/z : 364([M+H]+)
[(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-3-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]酢酸
(ESI pos.) m/z : 313([M+H]+)
[(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-3-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]酢酸
(ESI pos.) m/z : 297([M+H]+)
{(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-2-オキソ-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]イミダゾリジン-1-イル}酢酸
(ESI pos.) m/z : 247([M+H]+)
[(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-3-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]酢酸
(ESI pos.) m/z : 330([M+H]+)
{(5S)-5-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-2-オキソ-3-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-1-イル}酢酸
(ESI pos.) m/z : 364([M+H]+)
製造例4 (4S)-4-(プロパン-2-イル)-1-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]イミダゾリジン-2-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
(1)L-バリンアミド塩酸塩(1.0g)および炭酸水素ナトリウム(3.03g)のアセトニトリル(100mL)懸濁液にクロロギ酸p-ニトロフェニル(1.32g)を加え、室温で3時間撹拌した。水を加え室温で一晩撹拌した後、減圧下アセトニトリルを留去した。酢酸エチルで抽出した後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、クロロホルム/メタノール)で精製し、(5S)-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン(540mg)を得た。
(ESI pos.) m/z : 143([M+H]+)
(2)水素化アルミニウムリチウム(290mg)のジエチルエーテル(20mL)懸濁液に、氷冷下、(5S)-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン(540mg)を加え、室温で一晩撹拌した。氷冷した後、水(1mL)、4M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)、THF(15mL)、エタノール(2mL)を加え、室温で10分間撹拌した。セライト(登録商標)ろ過の後、ろ液を減圧下濃縮し、(4S)-4-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-2-オン(160mg)を得た。
(ESI pos.) m/z : 129([M+H]+)
(3)(4S)-4-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-2-オン(100mg)、2-クロロ-5-トリフルオロメチルピリミジン(142mg)、Pd2(dba)3(40mg)、Xantphos(45mg)、およびtert-ブトキシナトリウム(70mg)のトルエン(2mL)溶液を100℃で1時間撹拌した。反応液をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲルカートリッジおよびシリカゲルカートリッジ、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(47mg)を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.95 - 1.02 (m, 6 H), 1.75 - 1.85 (m, 1 H), 3.50 - 3.61 (m, 1 H), 3.87 (dd, J=11.1, 6.6 Hz, 1 H), 4.18 - 4.26 (m, 1 H), 5.17 (br. s., 1 H), 8.84 (s, 2 H)
同様の方法により、以下の化合物を合成した。
(4S)-1-(5-クロロピリミジン-2-イル)-4-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-2-オン
(ESI pos.) m/z : 241([M+H]+)
6-[(4S)-2-オキソ-4-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
(ESI pos.) m/z : 231([M+H]+)
(4S)-4-(プロパン-2-イル)-1-[5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル]イミダゾリジン-2-オン
(ESI pos.) m/z : 275([M+H]+)
(4S)-1-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-4-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-2-オン
(ESI pos.) m/z : 225([M+H]+)
(4S)-1-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-4-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-2-オン
(ESI pos.) m/z : 292([M+H]+)
(4S)-4-(プロパン-2-イル)-1-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2-オン
(ESI pos.) m/z : 275([M+H]+)
(4S)-1-(5-クロロピリジン-2-イル)-4-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-2-オン
(ESI pos.) m/z : 240([M+H]+)
(4S)-1-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-4-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-2-オン
(ESI pos.) m/z : 237([M+H]+)
(4S)-1-(5-エチルピリミジン-2-イル)-4-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-2-オン
(ESI pos.) m/z : 235([M+H]+)
(4S)-1-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-4-(2-メチルプロピル)イミダゾリジン-2-オン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.95 - 1.01 (m, 6 H), 1.47 - 1.56 (m, 1 H), 1.61 - 1.77 (m, 2 H), 3.76 - 3.85 (m, 1 H), 3.93 - 4.03 (m, 1 H), 4.07 - 4.19 (m, 1 H), 5.12 (br. s., 1 H), 7.63 - 7.71 (m, 1 H), 8.45 (s, 1 H)
(4S)-1-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-4-プロピルイミダゾリジン-2-オン
(ESI pos.) m/z : 314([M+Na]+)
(4S)-1-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-4-プロピルイミダゾリジン-2-オン
(ESI pos.) m/z : 258([M+H]+)
(4S)-4-(シクロプロピルメチル)-1-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]イミダゾリジン-2-オン
(ESI pos.) m/z : 304([M+H]+)
製造例5 2-[(5S)-2-オキソ-5-プロピルイミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
(1)窒素雰囲気下、(2S)-2-アミノペンタン-1-オール(500mg)のTHF(6mL)溶液をドライアイス―アセトン浴で冷却し、イソシアン酸4-メトキシフェニル(657mg)のTHF(4mL)溶液を滴下した。徐々に室温まで昇温しながら17時間撹拌した後、メタノールを加え、溶媒を減圧下留去し、1-[(2S)-1-ヒドロキシペンタン-2-イル]-3-(4-メトキシフェニル)尿素(1.17g)を得た。
(ESI pos.) m/z : 253([M+H]+)
(2)窒素雰囲気下、1-[(2S)-1-ヒドロキシペンタン-2-イル]-3-(4-メトキシフェニル)尿素(550mg)およびtert-ブトキシカリウム(593mg)のTHF(25mL)溶液を氷冷し、p-トルエンスルホニルクロリド(672mg)のTHF(10mL)溶液を滴下した。氷冷下1時間撹拌した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。相分離カートリッジにて有機層を分離し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン/酢酸エチル=88:12~0:100)にて精製し、さらにクロロホルム/ヘキサンより結晶化を行った。固体をろ取し、(4S)-1-(4-メトキシフェニル)-4-プロピルイミダゾリジン-2-オン(34mg)を得た。またろ液を減圧下濃縮し、(4S)-1-(4-メトキシフェニル)-4-プロピルイミダゾリジン-2-オン(254mg)を得た。
(ESI pos.) m/z : 235([M+H]+)
(3)(4S)-1-(4-メトキシフェニル)-4-プロピルイミダゾリジン-2-オン(32mg)のDMF(1.5mL)溶液に水素化ナトリウム(60%、27mg)を加え、室温で15分間撹拌した。2-クロロ-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド(39mg)を加え、15時間撹拌した後、反応液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製し、さらに得られた固体をイソプロピルエーテルにて洗浄し、2-[(5S)-3-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-5-プロピルイミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド(19mg)を得た。
(ESI pos.) m/z : 437([M+H]+)
(4)2-[(5S)-3-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-5-プロピルイミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド(137mg)のアセトニトリル(3mL)懸濁液を氷冷し、硝酸アンモニウムセリウム(340mg)の水(3mL)溶液を滴下した。室温で2時間撹拌した後、硝酸アンモニウムセリウム(100mg)の水(0.5mL)溶液を追加し、室温で10分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別の後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、クロロホルム/メタノール=98:2~80:20)にて精製し、標題化合物(76mg)を得た。
(ESI pos.) m/z : 331([M+H]+)
同様の方法により、以下の化合物を得た。
N-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-{(5R)-5-[(1S)-1-フルオロプロピル]-2-オキソイミダゾリジン-1-イル}アセトアミド
(ESI pos.) m/z : 315([M+H]+)
N-(4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-2-{(5R)-5-[(1S)-1-フルオロプロピル]-2-オキソイミダゾリジン-1-イル}アセトアミド
(ESI pos.) m/z : 321([M+H]+)
2-{(5R)-5-[(1S)-1-フルオロプロピル]-2-オキソイミダゾリジン-1-イル}-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
(ESI pos.) m/z : 371([M+Na]+)
N-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-[(5S)-2-オキソ-5-プロピルイミダゾリジン-1-イル]アセトアミド
(ESI pos.) m/z : 297([M+H]+)
N-(5-クロロ-6-メチルピリジン-2-イル)-2-[(5S)-2-オキソ-5-プロピルイミダゾリジン-1-イル]アセトアミド
(ESI pos.) m/z : 311([M+H]+)
2-[(5S)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
(ESI pos.) m/z : 331([M+H]+)
N-(4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-2-[(5S)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]アセトアミド
(ESI pos.) m/z : 303([M+H]+)
N-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-[(5S)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]アセトアミド
(ESI pos.) m/z : 297([M+H]+)
2-{(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-2-オキソイミダゾリジン-1-イル}-N-(4-クロロピリジン-2-イル)アセトアミド
(ESI pos.) m/z : 333([M+Na]+)
2-{(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-2-オキソイミダゾリジン-1-イル}-N-(4-シクロプロピルピリジン-2-イル)アセトアミド
(ESI pos.) m/z : 317([M+H]+)
2-{(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-2-オキソイミダゾリジン-1-イル}-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
(ESI pos.) m/z : 345([M+H]+)
製造例6 2-[(5S)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]-N-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
(1)L-バリンメチルエステル塩酸塩(2.6g)およびトリエチルアミン(1.6g)のクロロホルム(30mL)溶液にイソシアン酸2,4-ジメトキシベンジル(3.0g)を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、メチル N-[(2,4-ジメトキシベンジル)カルバモイル]-L-バリナート(4.2g)を得た。
(ESI pos.) m/z : 325([M+H]+)
(2)メチル N-[(2,4-ジメトキシベンジル)カルバモイル]-L-バリナート(4.2g)およびトリエチルアミン(1.3g)のメタノール溶液を加熱還流下5時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲルカートリッジ、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、(5S)-3-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン(4.3g)を得た。
(ESI pos.) m/z : 293([M+H]+)
(3)(5S)-3-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン(4.3g)のTHF(300mL)溶液に水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム(65%、トルエン溶液)を加え、過熱還流下3時間撹拌した。氷冷した後、硫酸ナトリウム10水和物を加え、撹拌した。ろ過の後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、(4S)-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-2-オン(2.4g)を得た。
(4)(4S)-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-2-オン(2.4g)のDMF(35mL)溶液に水素化ナトリウム(60%、380mg)を加え、20分撹拌した。ブロモ酢酸エチル(1.14mL)を加え、90℃で1時間撹拌した。ブロモ酢酸エチル(1.14g)および水素化ナトリウム(60%、380mg)を加え、さらに90℃で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、[(5S)-3-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]酢酸 エチル(1.5g)を得た。
(ESI pos.) m/z : 365([M+H]+)
(5)[(5S)-3-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]酢酸 エチル(850mg)のメタノール(10mL)溶液に2M水酸化ナトリウム水溶液(2.6mL)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液に2M塩酸(2.6mL)を加え、反応液を減圧下濃縮した。これにDMF(10mL)、5-アミノ-2-トリフルオロメチルピリジン(380mg)、HATU(890mg)、およびジイソプロピルエチルアミン(300mg)を加え、80℃で3時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、2-[(5S)-3-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]-N-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]アセトアミド(900mg)を得た。
(ESI pos.) m/z : 481([M+H]+)
(6)2-[(5S)-3-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]-N-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]アセトアミド(900mg)にトリフルオロ酢酸(20mL)を加え、室温で3時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、クロロホルムで抽出した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(310mg)を得た。
(ESI pos.) m/z : 331([M+H]+)
製造例7 (2R,3S)-2-アミノ-3-フルオロペンタン-1-オール塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
(1)窒素雰囲気下、(4R)-4-ホルミル-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸 tert-ブチル(14.0g)のTHF(250mL)溶液をドライアイス/アセトン浴で冷却し、エチルマグネシウムブロミド(24mL、3M/ジエチルエーテル溶液)を滴下した。徐々に0℃に昇温しながら3時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。分液の後、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥の後、乾燥剤をろ別、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン/酢酸エチル=92:8~37:63)にて精製し、(4R)-4-(1-ヒドロキシプロピル)-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸 tert-ブチル(11.14g)を得た。
(ESI pos.) m/z : 282([M+Na]+)
(2)窒素雰囲気下、(4R)-4-(1-ヒドロキシプロピル)-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸 tert-ブチル(10.0g)のクロロホルム(200mL)溶液を氷冷し、ジエチルアミノ硫黄三フッ化物(6.1mL)を滴下し、氷冷下1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン/酢酸エチル=95:5~60:40)で精製し、((4R)-4-[(1S)-1-フルオロプロピル]-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸 tert-ブチル(4.74g)を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.91 (t, J=7.22 Hz, 3 H), 1.28 - 1.62 (m, 17 H), 3.72 - 4.01 (m, 3 H), 4.30 - 4.63 (m, 1 H)
(3)((4R)-4-[(1S)-1-フルオロプロピル]-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸 tert-ブチル(4.9g)に5~10%HCl/メタノール溶液(70mL)を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、標題化合物(2.96g)を得た。
(ESI pos.) m/z : 122([M+H]+)
製造例8 (4R)-4-[(1S)-1-フルオロプロピル]-1-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]イミダゾリジン-2-オン
(1)(2R,3S)-2-アミノ-3-フルオロペンタン-1-オール塩酸塩(2.0g)のTHF(60mL)溶液を氷冷し、炭酸カリウム(4.4g)の水(6mL)溶液およびクロロギ酸ベンジル(2.4g)のTHF(6mL)溶液を加え、室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン/酢酸エチル=88:12~0:100)にて精製し、[(2R,3S)-3-フルオロ-1-ヒドロキシペンタン-2-イル]カルバミン酸ベンジル(2.5g)を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.88 (t, J=7.43 Hz, 3 H), 1.45 - 1.65 (m, 2 H), 3.36 - 3.50 (m, 2 H), 3.59 - 3.70 (m, 1 H), 4.30 - 4.44 (m, 1 H), 4.65 - 4.71 (m, 1 H), 4.95 - 5.04 (m, 2 H), 7.12 - 7.36 (m, 5 H)
(2)[(2R,3S)-3-フルオロ-1-ヒドロキシペンタン-2-イル]カルバミン酸ベンジル(2.4g)のクロロホルム(40mL)溶液を氷冷し、トリエチルアミン(2mL)およびメタンスルホニルクロリド(0.8mL)を加え、30分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去し、残渣をDMF(40mL)に溶かした。アジ化ナトリウム(3.06g)を加え、60℃で2時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤をろ別し、減圧下溶媒を留去した。残渣をTHF(50mL)に溶かし、トリフェニルホスフィン(3.59g)および水(10mL)を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、クロロホルム/メタノール=98:2~80:20)にて精製し、[(2R,3S)-1-アミノ-3-フルオロペンタン-2-イル]カルバミン酸ベンジル(2.34g)を得た。
(ESI pos.) m/z : 255([M+H]+)
(3)[(2R,3S)-1-アミノ-3-フルオロペンタン-2-イル]カルバミン酸ベンジル(2.2g)および2,3‐ジフルオロ‐5‐トリフルオロメチルピリジン(1.74g)のアセトニトリル(45mL)溶液に炭酸カリウムを加え、80℃で5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン/酢酸エチル=95:5~20:80)にて精製し、[[(2R,3S)-3-フルオロ-1-{[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}ペンタン-2-イル]カルバミン酸ベンジル(2.95g)を得た。
(ESI pos.) m/z : 418([M+H]+)
(4)[(2R,3S)-3-フルオロ-1-{[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}ペンタン-2-イル]カルバミン酸ベンジル(2.85g)のTHF(35mL)溶液に水素化ナトリウム(約60%、546mg)を加え、室温で6時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン/酢酸エチル=80:20~40:60)にて精製し、標題化合物(2.07g)を得た。
(ESI pos.) m/z : 310([M+H]+)
同様の方法により、以下の化合物を得た。
(4S)-4-[(2S)-ブタン-2-イル]-1-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]イミダゾリジン-2-オン
(ESI pos.) m/z : 306([M+H]+)
(4S)-4-[(2S)-ブタン-2-イル]-1-(5-クロロピリミジン-2-イル)イミダゾリジン-2-オン
(ESI pos.) m/z : 255([M+H]+)
(4S)-4-[(2S)-ブタン-2-イル]-1-(5-フルオロピリミジン-2-イル)イミダゾリジン-2-オン
(ESI pos.) m/z : 239([M+H]+)
(4S)-4-[(2S)-ブタン-2-イル]-1-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]イミダゾリジン-2-オン
(ESI pos.) m/z : 289([M+H]+)
(4S)-4-[(2S)-ブタン-2-イル]-1-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)イミダゾリジン-2-オン
(ESI pos.) m/z : 277([M+H]+)
製造例9 (4S)-4-(2-フルオロエチル)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-2-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
(1)(4S)-4-[2-(ベンジルオキシ)エチル]-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-2-オン(1.12g)のメタノール(25mL)溶液に水酸化パラジウム(120mg)を加え、系内を水素ガスで置換し、室温で3時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄することで(4S)-4-(2-ヒドロキシエチル)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-2-オン(235mg)を得た。
(2)(4S)-4-(2-ヒドロキシエチル)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-2-オン(0.10g)のクロロホルム(10mL)懸濁液を氷冷し、ジエチルアミノ硫黄三フッ化物(0.144mL)を加え、室温で3時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン/酢酸エチル=4:1~0:100)にて精製し、標題化合物(0.05g)を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.86 - 2.01 (m, 2 H), 3.65 (dd, J=7.9, 5.2 Hz, 1 H), 3.89 - 3.941 (m, 1 H), 4.10 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 4.60 (dd, J=39.2, 4.5 Hz, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.82 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.90 (s, 1 H).
製造例10 (2S)-2-アミノ-5-フルオロペンタン-1-オール塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
(1)[(2S)-1,5-ジヒドロキシペンタン-2-イル]カルバミン酸 tert-ブチル(9.45g)、2,2-ジメトキシプロパン(48mL)、およびp-トルエンスルホン酸1水和物(0.41g)のクロロホルム(100mL)溶液を室温で3時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧下溶媒を留去した。酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン/酢酸エチル=10:1~0:100)にて精製し、(4S)-4-(3-ヒドロキシプロピル)-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸 tert-ブチル(3.05g)を得た。
(ESI pos.) m/z : 282([M+Na]+)
(2)(4S)-4-(3-ヒドロキシプロピル)-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸 tert-ブチル(3.05g)のクロロホルム(40mL)溶液をドライアイス‐アセトン浴で冷却し、ビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄三フッ化物(2.77mL)を加え、室温で3時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン/酢酸エチル=10:1~2:1)にて精製し、(4S)-4-(3-フルオロプロピル)-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸 tert-ブチル(900mg)を得た。
(3)製造例7(3)と同様の方法により、(4S)-4-(3-フルオロプロピル)-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸 tert-ブチル(900mg)から標題化合物(580mg)を粗体として得た。
実施例1 N-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-[3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-5-プロピルイミダゾリジン-1-イル]アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 [3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-5-プロピルイミダゾリジン-1-イル]酢酸(100mg)のクロロホルム(2mL)溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.06mL)、HATU(142mg)、および3,5-ジフルオロアニリン(48mg)を加え、室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別の後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(114mg)を得た。
実施例2 2-{2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)-3-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-1-イル}-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 4-(プロパン-2-イル)-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-2-オン(50mg)のDMF(1.5mL)溶液に水素化ナトリウム(60%、22mg)を加え、室温で15分間撹拌した。2-クロロ-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(52mg)を加え、室温で21時間撹拌した。反応液に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。相分離カートリッジにより有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NHカートリッジ、およびシリカゲルカートリッジ、ヘキサン/酢酸エチル)および分取HPLCで精製し、標題化合物(79mg)を得た。
実施例3 2-{(5S)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)-3-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-1-イル}-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 {(5S)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)-3-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-1-イル}酢酸(200mg)のクロロホルム(2.5mL)溶液に塩化オキサリル(57μL)およびDMF(0.05mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣(236mg)を得た。このうち半分をクロロホルム(0.5mL)に溶かし、トリエチルアミン(158μL)を加えた。氷冷下、2-アミノ-4-トリフロロメチルピリジン(40mg)のクロロホルム(1mL)溶液を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取HPLCおよびPTLC(ヘキサン/酢酸エチル=1:1)で精製し、標題化合物(20mg)を得た。
実施例4 2-[(5S)-3-(6-シアノピリジン-3-イル)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 2-[(5S)-3-(6-ブロモピリジン-3-イル)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(150mg)、シアン化亜鉛(91mg)、Pd2(dba)3(8.5mg)、Xantphos(11mg)、およびN,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン(14μL)のDMF(2mL)溶液を、マイクロウェーブ照射下、180℃で30分撹拌した。シアン化亜鉛(91mg)を追加し、さらに同条件にて30分間撹拌した。NHシリカゲルを加え、撹拌した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物(47mg)を得た。
実施例5 2-{(5S)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)-3-[6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-1-イル}-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 2-[(5S)-3-(6-ブロモピリジン-3-イル)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(150mg)、ピラゾール(105mg)、トランス-1,2-ビス(メチルアミノ)シクロヘキサン(18mg)、ヨウ化銅(I)(12mg)、および炭酸セシウム(302mg)の1,4-ジオキサン(2mL)溶液を120℃で2時間撹拌した。セライトろ過の後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を分取HPLCおよびPTLC(ヘキサン/酢酸エチル=1:1)で精製し、標題化合物(74mg)を得た。
実施例6 2-[(5S)-3-[6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル]-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 2-[(5S)-3-(6-ブロモピリジン-3-イル)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(250mg)、ジメチルアミン(2M/THF溶液、1.3mL)、Pd2(dba)3(24mg)、BINAP(32mg)、およびカリウムtert-ブトキシド(87mg)のトルエン(5mL)溶液を120℃で2時間撹拌した。水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣を分取HPLCおよびPTLC(ヘキサン/酢酸エチル=1:1)で精製し、標題化合物(34mg)を得た。
実施例7 2-[(5S)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)-3-(6-プロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-1-イル]-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 2-[(5S)-3-(6-ブロモピリジン-3-イル)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(50mg)とトリス(2,4-ペンタンジオナト)鉄(III)(55mg)のTHF(1mL)およびNMP(0.1mL)懸濁液に臭化n-プロピルマグネシウム(2M/THF、0.31mL)を加え、室温で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(24mg)を得た。
実施例8 N,N-ジメチル-5-[(4S)-2-オキソ-3-(2-オキソ-2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}エチル)-4-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]ピリジン-2-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
(1)2-[(5S)-3-(6-ブロモピリジン-3-イル)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(100mg)、炭酸カリウム(43mg)、およびPd(PPh34(24mg)のDMF/エタノール(2:1、2.1mL)懸濁液を、一酸化炭素ガス雰囲気下、80℃で1.5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで洗浄し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。減圧下濃縮した後、残渣を分取HPLCで精製し、5-[(4S)-2-オキソ-3-(2-オキソ-2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}エチル)-4-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]ピリジン-2-カルボン酸メチル(50mg)を得た。
(ESI pos.) m/z : 465([M+H]+)
(2)5-[(4S)-2-オキソ-3-(2-オキソ-2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}エチル)-4-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]ピリジン-2-カルボン酸メチル(50mg)のメタノール/水(2:1、1.5mL)溶液に6M水酸化ナトリウム水溶液(27μL)を加え、室温で1時間、60℃で1時間撹拌した。2M塩酸を加えて酸性にした後、クロロホルムで抽出した。減圧下濃縮し、5-[(4S)-2-オキソ-3-(2-オキソ-2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}エチル)-4-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]ピリジン-2-カルボン酸(43mg)を得た。
(ESI pos.) m/z : 451([M+H]+)
(3)実施例1と同様の方法で5-[(4S)-2-オキソ-3-(2-オキソ-2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}エチル)-4-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]ピリジン-2-カルボン酸(43mg)とジメチルアミン(THF溶液)より標題化合物(33mg)を得た。
実施例9 2-[(5S)-3-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-プロピルイミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 2-[(5S)-2-オキソ-5-プロピルイミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド(70mg)、2-クロロ-5-フルオロピリミジン(33mg)、Pd(dba)(22mg)、Xantphos(24mg)、およびtert-ブトキシナトリウム(30mg)のトルエン溶液を80℃で2時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、減圧下溶媒を留去し、残渣を分取HPLCにて精製し、標題化合物(27mg)を得た。
実施例10 N-[6-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-2-{(5S)-5-(2-メチルプロピル)-2-オキソ-3-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-1-イル}アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
(1)5-[({(5S)-5-(2-メチルプロピル)-2-オキソ-3-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-1-イル}アセチル)アミノ]ピリジン-2-カルボン酸 メチル(160mg)のTHF(2mL)溶液に水素化ホウ素リチウム(27mg)を加え、室温で18時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取HPLCで精製し、N-[6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル]-2-{(5S)-5-(2-メチルプロピル)-2-オキソ-3-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-1-イル}アセトアミド(43mg)を得た。
(ESI pos.) m/z : 452([M+H]+)
(2)N-[6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル]-2-{(5S)-5-(2-メチルプロピル)-2-オキソ-3-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-1-イル}アセトアミド(35mg)のDMSO(1mL)溶液に2-ヨードキシ安息香酸(26mg)を加え、室温で2時間撹拌した。水および酢酸エチルを加え、ろ過した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。残渣をクロロホルム(1mL)に溶かし、氷冷の後、ジエチルアミノサルファートリフルオリド(0.08mL)を加えた。室温で3日間撹拌した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をPTLC(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=1:1、およびNHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=1:1)にて精製し、イソプロピルエーテルで固体を洗浄し、標題化合物(3.8mg)を得た。
実施例11 N-(6-アセチルピリジン-3-イル)-2-{(5S)-5-(2-メチルプロピル)-2-オキソ-3-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-1-イル}アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 N-(6-ブロモピリジン-3-イル)-2-{(5S)-5-(2-メチルプロピル)-2-オキソ-3-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-1-イル}アセトアミド(78mg)、トリブチル(1-エトキシビニル)スズ(145mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(22mg)、およびヨウ化銅(I)(6.3mg)のアセトニトリル(1.5mL)懸濁液をマイクロウェーブ照射下、150℃で2時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。相分離カートリッジで有機層を分離し、減圧下溶媒を留去した。残渣を分取HPLCで精製し、得られた生成物に1MHCl(1.5mL)を加え、室温で10分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性にした後、クロロホルムで抽出し、減圧下溶媒を留去し、標題化合物(60mg)を得た。
実施例12 N-(6-シクロプロピルピリジン-3-イル)-2-{(5S)-5-(2-メチルプロピル)-2-オキソ-3-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-1-イル}アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 N-(6-ブロモピリジン-3-イル)-2-{(5S)-5-(2-メチルプロピル)-2-オキソ-3-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-1-イル}アセトアミド(50mg)、シクロプロピルボロン酸(17mg)、酢酸パラジウム(1.1mg)、トリフェニルホスフィン(2.6mg)、および炭酸カリウム(41mg)のトルエン/水(=20:1、1.5mL)溶液を110℃で9時間撹拌した。シクロプロピルボロン酸(35mg)を追加し、110℃でさらに6時間、80℃で2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取HPLCで精製した。さらにPTLC(NHシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=1:1)で精製し、得られた固体をイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物(2.5mg)を得た。
 実施例1から12で示した化合物と、同様の方法で合成した化合物の構造式とそれらの機器データを表1-1から1-26に示した。表中の実施例の欄に記載された数字は、その化合物が上記実施例1から12の内、どの実施例と同様な方法で合成されたかを示したものである。また、立体配置の欄は、本発明化合物を式[I]として表現した場合のR4が結合している炭素原子の立体配置を示しており、「racemate」はラセミ混合物であることを示す。
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 以下に表1-9から1-26の化合物のうち、以下の化合物についてH-NMRのデータを示す。
化合物73
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.96 (d, J=7.02 Hz, 3 H), 1.02 (d, J=6.61 Hz, 3 H), 2.12 - 2.30 (m, 1 H), 3.84 - 3.97 (m, 2 H), 4.02 - 4.15 (m, 2 H), 4.17 - 4.28 (m, 1 H), 7.20 - 7.27 (m, 1 H), 7.64 - 7.74 (m, 1 H), 8.41 - 8.50 (m, 3 H), 8.97 (br. s., 1 H)
化合物74
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.92 (d, J=6.61 Hz, 3 H), 1.05 (d, J=7.02 Hz, 3 H), 2.19 - 2.28 (m, 1 H), 3.63 (dd, J=9.08, 6.19 Hz, 1 H), 3.90 - 4.07 (m, 3 H), 4.32 (d, J=16.51 Hz, 1 H), 7.28 - 7.31 (m, 1 H), 8.41 - 8.48 (m, 2 H), 8.68 (br. s., 1 H), 9.18 (s, 2 H)
化合物93
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.90 (d, J=7.02 Hz, 3 H), 1.01 (d, J=7.02 Hz, 3 H), 2.12 - 2.23 (m, 1 H), 3.78 - 3.83 (m, 1 H), 3.84 - 3.88 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 4.03 - 4.08 (m, 1 H), 4.10 - 4.18 (m, 2 H), 7.24 - 7.26 (m, 1 H), 8.34 (s, 2 H), 8.41 - 8.47 (m, 2 H), 9.09 (br. s., 1 H)
化合物94
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.90 (d, J=6.61 Hz, 3 H), 1.01 (d, J=7.02 Hz, 3 H), 1.25 (t, J=7.64 Hz, 3 H), 2.15 - 2.24 (m, 1 H), 2.61 (q, J=7.84 Hz, 2 H), 3.77 - 3.84 (m, 1 H), 3.87 (dd, J=10.94, 6.40 Hz, 1 H), 4.07 (dd, J=10.73, 9.50 Hz, 1 H), 4.10 - 4.17 (m, 2 H), 7.23 - 7.25 (m, 1 H), 8.41 - 8.45 (m, 2 H), 8.48 (s, 2 H), 9.05 (br. s., 1 H)
化合物103
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.89 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.03 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.32 (s, 9 H), 2.13 - 2.26 (m, 1 H), 3.66 (dd, J=8.9, 6.0 Hz, 1 H), 3.83 - 4.01 (m, 2 H), 4.05 - 4.17 (m, 2 H), 6.27 (s, 1 H), 7.68 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.40 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1 H), 8.72 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 9.32 (br. s., 1 H)
化合物107
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.98 - 1.04 (m, 2 H), 1.29 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 1.72 - 1.85 (m, 1 H), 2.76 - 2.86 (m, 1 H), 3.57 - 3.65 (m, 1 H), 3.91 - 4.04 (m, 1 H), 4.11 (t, J=8.9 Hz, 1 H), 4.18 (d, J=16.1 Hz, 1 H), 7.15 - 7.29 (m, 2 H), 7.64 - 7.71 (m, 1 H), 8.32 - 8.38 (m, 1 H), 8.52 - 8.59 (m, 1 H), 8.73 - 8.77 (m, 1 H)
化合物108
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.02 (s, 6 H), 1.57 - 1.67 (m, 2 H), 1.75 - 1.84 (m, 1 H), 2.69 (s, 3 H), 3.58 - 3.68 (m, 1 H), 3.91 - 4.00 (m, 2 H), 4.08 - 4.16 (m, 1 H), 4.21 (d, J=16.1 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.15 - 8.22 (m, 1 H), 8.29 - 8.35 (m, 1 H), 8.68 - 8.72 (m, 1 H), 8.76 - 8.80 (m, 1 H), 8.83 - 8.87 (m, 1 H)
化合物112
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.85 - 0.98 (m, 6 H), 1.41 - 1.48 (m, 2 H), 1.62 - 1.76 (m, 1 H), 3.49 - 3.58 (m, 1 H), 3.80 - 3.91 (m, 2 H), 3.98 - 4.05 (m, 1 H), 4.11 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.36 - 6.64 (m, 1 H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.09 - 8.24 (m, 2 H), 8.53 - 8.58 (m, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.65 - 8.69 (m, 1 H)
化合物114
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.94 - 0.97 (m, 4 H), 0.97 - 1.03 (m, 6 H), 1.46 - 1.53 (m, 1 H), 1.69 - 1.83 (m, 2 H), 1.96 - 2.03 (m, 1 H), 3.54 - 3.61 (m, 1 H), 3.90 - 4.00 (m, 2 H), 4.04 - 4.18 (m, 2 H), 7.08 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.86 - 7.93 (m, 1 H), 8.21 (br. s., 1 H), 8.29 - 8.36 (m, 1 H), 8.39 - 8.43 (m, 1 H), 8.71 - 8.76 (m, 1 H)
化合物148
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.22 (s, 3 H), 1.24 (s, 3 H), 3.24 (s, 3 H), 3.60 (dd, J=9.1, 6.2 Hz, 1 H), 3.96 (dd, J=9.9, 6.2 Hz, 1 H), 4.02 - 4.10 (m, 1 H), 4.26 (d, J=16.5 Hz, 1 H), 4.45 (d, J=16.5 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.41 - 8.47 (m, 2 H), 8.50 (s, 1 H), 8.69 (br. s., 1 H), 8.70 - 8.73 (m, 1 H)
化合物152
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.11 - 0.24 (m, 2 H), 0.49 - 0.61 (m, 2 H), 0.65 - 0.76 (m, 1 H), 1.63 - 1.75 (m, 2 H), 3.94 - 4.04 (m, 2 H), 4.04 - 4.10 (m, 1 H), 4.14 - 4.20 (m, 1 H), 4.21 - 4.29 (m, 1 H), 7.06 (dd, J=5.4, 1.7 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J=9.5, 1.7 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.74 (br. s., 1 H)
化合物155
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.12 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.59 - 1.72 (m, 1 H), 1.74 - 1.88 (m, 1 H), 3.90 (dd, J=8.5, 6.8 Hz, 1 H), 4.01 - 4.17 (m, 2 H), 4.18 - 4.24 (m, 1 H), 4.25 - 4.32 (m, 1 H), 4.62 - 4.78 (m, 1 H), 7.28 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.36 - 8.42 (m, 1 H), 8.44 - 8.50 (m, 2 H), 8.72 - 8.80 (m, 2 H)
化合物161
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.32 - 1.48 (m, 2 H), 1.54 - 1.63 (m, 1 H), 1.80 - 1.89 (m, 1 H), 3.73 - 3.84 (m, 2 H), 4.04 (d, J=16.5 Hz, 1 H), 4.20 - 4.28 (m, 2 H), 7.23 - 7.25 (m, 1 H), 8.40 - 8.44 (m, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.51 (s, 2 H), 8.86 (br. s., 1 H)
化合物193
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.68 - 0.72 (m, 2 H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.00 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.01 - 1.05 (m, 2 H), 1.79 - 1.86 (m, 1 H), 2.14 - 2.22 (m, 1 H), 3.61 - 3.67 (m, 1 H), 3.77 - 3.88 (m, 2 H), 4.05 (dd, J=10.7, 9.5 Hz, 1 H), 4.13 (s, 2 H), 7.22 - 7.25 (m, 1 H), 8.38 (s, 2 H), 8.40 - 8.45 (m, 2 H), 9.10 (br. s., 1 H)
化合物195
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.66 - 0.74 (m, 2 H), 0.88 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.95 - 1.08 (m, 5 H), 1.76 - 1.88 (m, 1 H), 2.10 - 2.23 (m, 1 H), 3.74 - 3.92 (m, 2 H), 3.99 - 4.19 (m, 3 H), 6.98 - 7.06 (m, 1 H), 8.15 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 8.21 - 8.28 (m, 1 H), 8.38 (s, 2 H), 8.94 (br. s., 1 H)
化合物248
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.87 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.99 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.25 - 1.32 (m, 1 H), 1.36 - 1.42 (m, 1 H), 1.45 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.90 - 1.96 (m, 1 H), 3.81 - 3.86 (m, 1 H), 3.87 - 3.92 (m, 1 H), 4.00 - 4.17 (m, 5 H), 7.05 (dd, J=5.4, 2.1 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 8.25 - 8.28 (m, 1 H), 8.32 (s, 2 H), 8.95 - 8.99 (m, 1 H)
化合物249
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.68 - 0.73 (m, 2 H), 0.86 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.99 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.01 - 1.05 (m, 2 H), 1.22 - 1.33 (m, 1 H), 1.35 - 1.45 (m, 1 H), 1.76 - 1.87 (m, 1 H), 1.89 - 1.98 (m, 1 H), 3.80 - 3.87 (m, 1 H), 3.88 - 3.93 (m, 1 H), 3.99 - 4.18 (m, 3 H), 7.01 - 7.06 (m, 1 H), 8.16 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 8.23 - 8.29 (m, 1 H), 8.38 (s, 2 H), 8.95 (br. s., 1 H)
化合物250
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.84 - 0.91 (m, 5 H), 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.09 - 1.14 (m, 2 H), 1.25 - 1.33 (m, 1 H), 1.36 - 1.42 (m, 1 H), 1.44 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.88 - 1.94 (m, 2 H), 3.83 (dd, J=10.5, 6.4 Hz, 1 H), 3.91 - 3.96 (m, 1 H), 3.96 - 4.00 (m, 1 H), 4.03 - 4.07 (m, 1 H), 4.10 (q, J=6.7 Hz, 2 H), 4.23 - 4.30 (m, 1 H), 6.71 - 6.75 (m, 1 H), 7.93 - 7.98 (m, 1 H), 8.03 - 8.06 (m, 1 H), 8.31 (s, 2 H)
化合物251
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.57 - 0.63 (m, 2 H), 0.69 - 0.74 (m, 2 H), 0.76 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.87 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 0.90 - 0.95 (m, 2 H), 0.95 - 1.00 (m, 2 H), 1.14 - 1.23 (m, 1 H), 1.25 - 1.34 (m, 1 H), 1.69 - 1.76 (m, 1 H), 1.76 - 1.85 (m, 2 H), 3.72 (dd, J=10.7, 6.6 Hz, 1 H), 3.79 - 3.85 (m, 1 H), 3.87 (d, J=16.5 Hz, 1 H), 3.90 - 3.96 (m, 1 H), 4.14 (d, J=16.5 Hz, 1 H), 6.60 (dd, J=5.4, 1.2 Hz, 1 H), 7.74 - 7.80 (m, 1 H), 7.97 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 8.28 (s, 2 H), 8.53 (br. s., 1 H)
試験例1 [グリシン取り込み阻害実験]
 グリシン取り込み実験はNeuron,8,927-935,1992に掲載された方法に従って行った。ヒト1型グリシントランスポーター(GlyT1)を発現した神経膠腫であるT98G細胞を用いた。T98G細胞を96ウェルプレートに2.0×104個/ウェルにて播種し、炭酸ガスインキュベーター内にて一晩培養した。被検物質は100%DMSO溶液に溶解したのち、150mM塩化ナトリウム、1mM塩化カルシウム、5mM塩化カリウム、1mM塩化マグネシウム、10mMグルコースおよび0.2%ウシ血清アルブミンを含む10mMHEPES緩衝液(pH7.4)に溶解させた。細胞培養用培地を除去した後、被検物質を10分間前処置した。その後、被検物質および[3H]グリシン(最終濃度 250nM)を細胞に添加し、室温にて15分間反応させた。反応終了後、マニーホールドにて細胞外液を吸引し、細胞外に存在する余分な標識グリシンを除去したのち、0.5Mの水酸化ナトリウム水溶液にて細胞を溶解した。細胞内に存在するグリシン量は、細胞溶解液中の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定することにより求めた。10μMのALX5407存在下におけるグリシン取り込み量を非特異的取り込みとし、10μMのALX5407非存在下の総取り込み量から非特異的取り込み量を差し引いたものを特異的取り込み量とした。また、被検物質の10-9~10-5M濃度での抑制曲線からグリシン取り込み阻害活性(IC50値)を算出した。
 なおALX5407はN-[(3R)-3-([1,1’-ビフェニル]-4-イルオキシ)-3-(4-フルオロフェニル)プロピル]-N-メチルグリシンHCl塩である。
 本発明における実施例化合物のIC50値はすべて10μM未満であった。具体的に例示すると、化合物8のIC50値は0.66μM、化合物11のIC50値は0.089μM、化合物12のIC50値は0.071μM、化合物13のIC50値は0.074μM、化合物54のIC50値は0.80μM、化合物61のIC50値は0.053μM、また化合物62のIC50値は0.033μM、化合物93のIC50値は0.054μM、化合物98のIC50値は0.26μM、化合物103のIC50値は0.23μM、化合物104のIC50値は0.24μM、化合物148のIC50値は0.075μM、化合物152のIC50値は0.043μM、化合物165のIC50値は0.15μM、化合物186のIC50値は0.045μM、化合物188のIC50値は0.60μM、化合物193のIC50値は0.022μM、化合物220のIC50値は0.017μM、化合物248のIC50値は0.016μM、化合物249のIC50値は0.018μM、また化合物250のIC50値は0.024μMであった。
 本発明化合物はグリシントランスポーター(GlyT1)阻害活性を有し、従って、グリシントランスポーターに関連する疾患、具体的には、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害(全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等)、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、双極性障害、摂食障害、又は睡眠障害等の予防又は治療に有効である。

Claims (16)

  1. 式[I]
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001

     
    (式中、
    1、及びR1’は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基、ハロC1-6アルキル基、シアノ基、ヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は、C1-6アルキル基で置換されても良い)、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C1-6アルキルアミノ基、又は式CONR78(R7、及びR8は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基を示す)を示し、
    2は、水素原子、又はC1-6アルキル基を示し、
    3は、フェニル基(該フェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルキルスルホニル基、ハロC1-6アルキル基、ハロC1-6アルコキシ基、ハロC1-6アルキルスルファニル基、フェニル基、フェノキシ基、ヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は、C1-6アルキル基で置換されても良い)、及び式-SO2NR910(R9、及びR10は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基を示す)から選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い)、又はヘテロアリール基若しくは二環ヘテロアリール基(該各ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C1-6アルコキシ基、シアノ基、C1-6アルカノイル基、及びハロC1-6アルキル基から選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い)を示し、
    4は、C1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、1~3個のハロゲン原子、C1-6アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、又はフェニル基で置換されても良い)、C3-6シクロアルキル基、又はフェニル基を示し、
    5、及びR6は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基を示し、
    1、A2、A3、及びA4は、同一又は異なって、式CH、又は窒素原子を示し、但し、A1、A2、A3、及びA4の1又は2個は窒素原子を示す。)で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
  2. 1が、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基、ハロC1-6アルキル基、シアノ基、ヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は、C1-6アルキル基で置換されても良い)、C1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノ基、又は式CONR78(R7、及びR8は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基を示す)であり、
    1’が、水素原子であり、
    3が、フェニル基(該フェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルキルスルホニル基、ハロC1-6アルキル基、ハロC1-6アルコキシ基、ハロC1-6アルキルスルファニル基、フェニル基、フェノキシ基、ヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は、C1-6アルキル基で置換されても良い)、及び式-SO2NR910(R9、及びR10は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基を示す)から選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い)、又はヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、シアノ基、及びハロC1-6アルキル基から選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い)であり、
    4が、C1-6アルキル基(該C1-6アルキル基は、C3-6シクロアルキル基、又はフェニル基で置換されても良い)、又はフェニル基である請求項1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  3. 4が、1~3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1-6アルキル基である請求項1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  4. 4が、C1-6アルキル基である請求項1又は2に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  5. 2が、水素原子であり、
    5、及びR6が、共に水素原子である請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  6. 1が、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基、ハロC1-6アルキル基、シアノ基、ヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は、C1-6アルキル基で置換されても良い)、C1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノ基、又は式CONR78(R7、及びR8は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基を示す)であり、
    1’が、水素原子である請求項5に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  7. 1が、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルキル基、又はC3-6シクロアルキル基であり、
    1’が、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルキル基、又はC3-6シクロアルキル基である請求項1、及び3~5のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  8. 1はパラ位に結合している請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  9. 1、A2、A3及びA4のいずれか1個が窒素原子であるか、又はA及びAが共に窒素原子である請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  10. 1が、窒素原子であり、
    2、及びA4が、共に式CHであり、
    3が、式CH、又は窒素原子である請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  11. 3が、ヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C1-6アルコキシ基、シアノ基、C1-6アルカノイル基、及びハロC1-6アルキル基から選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い)である請求項1、及び3~10のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  12. 3が、ピリジル基(該ピリジル基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C1-6アルコキシ基、シアノ基、C1-6アルカノイル基、及びハロC1-6アルキル基から選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い)である請求項1、及び3~10のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  13. 3が、ピリジル基(該ピリジル基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、及びハロC1-6アルキル基から選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い)である請求項1、及び3~10のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  14. 2-[(5S)-3-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
    2-[(5S)-3-(5-エチルピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
    2-[(5S)-3-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-プロピルイミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
    N-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-[(5S)-3-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-プロピルイミダゾリジン-1-イル]アセトアミド
    2-[(5S)-3-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-プロピルイミダゾリジン-1-イル]-N-(4-エチルピリジン-2-イル)アセトアミド
    2-[(5S)-3-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-プロピルイミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
    2-[(5S)-3-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
    N-(4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-2-{(5S)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]イミダゾリジン-1-イル}アセトアミド
    2-[(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-3-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
    N-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-[(5S)-3-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]アセトアミド
    N-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-{(5S)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]イミダゾリジン-1-イル}アセトアミド
    2-[(5S)-3-(5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
    N-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-[(5S)-3-(5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]アセトアミド
    2-[(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-3-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-N-(4-シクロプロピルピリジン-2-イル)アセトアミド
    2-[(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-3-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-N-(4-クロロピリジン-2-イル)アセトアミド
    2-[(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-3-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-N-(4-エチルピリジン-2-イル)アセトアミド
    N-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-{(5R)-5-[(1S)-1-フルオロプロピル]-2-オキソ-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]イミダゾリジン-1-イル}アセトアミド
    N-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-{(5R)-3-(5-クロロピリミジン-2-イル)-5-[(1S)-1-フルオロプロピル]-2-オキソイミダゾリジン-1-イル}アセトアミド
    N-(4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-2-{(5R)-5-[(1S)-1-フルオロプロピル]-2-オキソ-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]イミダゾリジン-1-イル}アセトアミド
    2-{(5R)-5-[(1S)-1-フルオロプロピル]-2-オキソ-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]イミダゾリジン-1-イル}-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
    2-{(5R)-3-(5-クロロピリミジン-2-イル)-5-[(1S)-1-フルオロプロピル]-2-オキソイミダゾリジン-1-イル}-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
    2-[(5R)-5-[(1S)-1-フルオロプロピル]-3-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
    2-{(5R)-3-(5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)-5-[(1S)-1-フルオロプロピル]-2-オキソイミダゾリジン-1-イル}-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
    2-{(5R)-3-(5-エトキシピリミジン-2-イル)-5-[(1S)-1-フルオロプロピル]-2-オキソイミダゾリジン-1-イル}-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
    N-(4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-2-{(5R)-3-(5-エトキシピリミジン-2-イル)-5-[(1S)-1-フルオロプロピル]-2-オキソイミダゾリジン-1-イル}アセトアミド
    N-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-{(5R)-3-(5-エトキシピリミジン-2-イル)-5-[(1S)-1-フルオロプロピル]-2-オキソイミダゾリジン-1-イル}アセトアミド
    2-[(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-3-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
    2-{(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-2-オキソ-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]イミダゾリジン-1-イル}-N-(4-シクロプロピルピリジン-2-イル)アセトアミド
    2-{(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-2-オキソ-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]イミダゾリジン-1-イル}-N-(4-クロロピリジン-2-イル)アセトアミド
    2-[(5S)-3-(5-エトキシピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
    N-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-[(5S)-3-(5-エトキシピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]アセトアミド
    N-(4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-2-[(5S)-3-(5-エトキシピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)イミダゾリジン-1-イル]アセトアミド
    2-[(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-3-(5-エトキシピリミジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
    2-[(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-3-(5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
    N-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-{(5S)-2-オキソ-5-プロピル-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]イミダゾリジン-1-イル}アセトアミド
    N-(5-クロロ-6-メチルピリジン-2-イル)-2-{(5S)-2-オキソ-5-プロピル-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]イミダゾリジン-1-イル}アセトアミド
    N-(5-クロロ-6-メチルピリジン-2-イル)-2-[(5S)-3-(5-クロロピリミジン-2-イル)-2-オキソ-5-プロピルイミダゾリジン-1-イル]アセトアミド
    2-{(5S)-2-オキソ-5-(プロパン-2-イル)-3-[5-(プロパン-2-イルオキシ)ピリミジン-2-イル]イミダゾリジン-1-イル}-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アセトアミド
    2-[(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-3-(5-エトキシピリミジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-N-(4-クロロピリジン-2-イル)アセトアミド
    2-[(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-3-(5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-N-(4-クロロピリジン-2-イル)アセトアミド
    2-[(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-3-(5-エトキシピリミジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-N-(4-シクロプロピルピリジン-2-イル)アセトアミド、及び
    2-[(5S)-5-[(2S)-ブタン-2-イル]-3-(5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-N-(4-シクロプロピルピリジン-2-イル)アセトアミド
    からなる群から選択される、
    請求項1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  15. 請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、医薬組成物。
  16. 請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、双極性障害、摂食障害、又は睡眠障害の疾患の予防剤又は治療剤。
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