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MX2013009611A - Sustancias inhibidoras de transportador de glicina. - Google Patents

Sustancias inhibidoras de transportador de glicina.

Info

Publication number
MX2013009611A
MX2013009611A MX2013009611A MX2013009611A MX2013009611A MX 2013009611 A MX2013009611 A MX 2013009611A MX 2013009611 A MX2013009611 A MX 2013009611A MX 2013009611 A MX2013009611 A MX 2013009611A MX 2013009611 A MX2013009611 A MX 2013009611A
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MX
Mexico
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group
groups
acetamide
trifluoromethyl
oxo
Prior art date
Application number
MX2013009611A
Other languages
English (en)
Inventor
Hiroshi Ohta
Daisuke Wakasugi
Minoru Moriya
Shuji Tamamoto
Kumi Abe
Yuko Araki
Xiang-Min Sun
Original Assignee
Taisho Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharma Co Ltd filed Critical Taisho Pharma Co Ltd
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos novedosos de la fórmula [I] o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos (Ver Formula) Los compuestos de la presente invención son útiles en la prevención o tratamiento de enfermedades tales como esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, alteración cognitiva, demencia, trastornos de ansiedad (v.gr., trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de pánico, trastorno obsesivocompulsivo, trastorno de ansiedad social, trastorno de estrés post-traumático, fobias específicas, trastorno de estrés agudo), depresión, farmacodependencia, espasmos, tremores, dolor, enfermedad de Parkinson, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, trastorno bipolar, trastorno de la alimentación, o trastornos del sueño, que se basa en la acción de inhibición de absorción de glicina.

Description

SUSTANCIAS INHIBIDORAS DE TRANSPORTADOR DE GLICINA CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a compuestos que tienen una acción inhibidora de transportador de glicina.
ANTECEDENTES El receptor de NMDA, que es uno de los receptores de glutamato, se encuentra en las membranas de células nerviosas en el cerebro y está implicado en varios eventos neurofisiológicos tales como plasticidad neuronal, cognición, atención y memoria. El receptor de NMDA tiene una pluralidad de sitios de unión alostéricos, uno de los cuales es el sitio de unión a glicina (sitio de unión a glicina en el receptor de complejo NMDA). Se ha reportado que el sitio de unión a glicina en el receptor de complejo de NMDA está implicado en la activación de receptores de NMDA (Documento que no es patente 1).
El potencial de acción que llega a las terminales presinápticas de los nervios glicinérgicos desencadena la liberación de glicina en los espacios sinápticos. La glicina liberada se une a los receptores postsinápticos o similares y después es removida de los espacios sinápticos por transportadores. Con base en este hecho, se cree que los transportadores de glicina regulan las funciones de receptores de NMDA a través de la regulación de la cantidad de glicina en el fluido extracelular.
Los transportadores de glicina (GlyTs) son proteínas implicadas en la reabsorción de glicina extracelular en las células, y hasta ahora se han identificado dos subtipos, GlyT1 y GlyT2. GlyT1 , que se expresa principalmente en la corteza cerebral, hipocampo, tálamo y similares, se ha reportado que está asociado con enfermedades tales como esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, alteración cognitiva, demencia, trastornos de ansiedad (v.gr., trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de ansiedad social, trastorno de estrés post-traumático, fobias especificas, trastorno de estrés agudo), depresión, farmacodependencia, espasmos, tremores, dolor, enfermedad de Parkinson, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, trastorno bipolar, trastorno de la alimentación y trastornos del sueño (Documento que no es patente 2-4).
Los compuestos que tienen una acción inhibidora de GlyT1 y que tienen una estructura de imidazolidin-2-ona se han reportado en los documentos que se muestran a continuación (Documentos de Patente 1 y 2). Estos compuestos descritos en los Documentos de Patente 1 y 2 se caracterizan porque un grupo fenilo se une por medio de amida o carbonilo a uno de los átomos de nitrógeno endocíclicos de la imidazolidina, aunque otro grupo fenilo se une al otro átomo de nitrógeno endocíclico de la imidazolidina, y que un átomo de carbono endocíclico de la imidazolidinona es un átomo de carbono espiro.
Lista de Citas Documentos de Patente Documento de Patente 1 : WO2008092878 Documento de Patente 2: WO2009034062 Documentos que no son patente Documento que no es patente 1 : Molecular Psychiatry (2004) 9, 984-997 Documento que no es patente 2: Current Medicinal Chemistry, 2006, 13, 1017-1044 Documento que no es patente 3: Neuropsychopharmacology (2005), 30, 1963-1985 Documento que no es patente 4: Expert Opinión on Therapeutic Patents (2004) 14 (2) 201-214 BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Problema técnico La presente invención tiene como finalidad proveer compuestos novedosos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que son útiles en la prevención o tratamiento de enfermedades tales como esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, alteración cognitiva, demencia, trastornos de ansiedad (v.gr., trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de ansiedad social, trastorno de estrés post-traumático, fobias específicas, trastorno de estrés agudo), depresión, farmacodependencia, espasmos, tremores, dolor, enfermedad de Parkinson, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, trastorno bipolar, trastorno de la alimentación o trastornos del sueño, que se basa en la acción de inhibición de absorción de glicina.
Solución al problema Como resultado de estudios extensivos e intensivos acerca de compuestos estructuralmente novedosos con una acción inhibidora contra GlyT1 , los inventores de la presente encontraron que los compuestos representados por la siguiente fórmula, en la cual un grupo de anillo aromático que contiene nitrógeno se une a uno de los átomos de nitrógeno endocíclicos de la imidazolidina y los átomos de carbono endocíclicos de la ¡midazolidinona no son átomos de carbono espiro, son sustancias inhibidoras de GlyT1 superiores. Este hallazgo ha conducido a la terminación de la presente invención.
La presente invención se describirá con más detalle más adelante. Las modalidades de la presente invención (de aquí en adelante referidas como "el compuesto inventivo") se muestran a continuación. (1 ) Un compuesto de la fórmula [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula 1 en donde R1 y R1 son los mismos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de d-6, un grupo halogenoalquilo de C1-6, un grupo ciano, un grupo heteroarilo (que puede ser sustituido por un grupo alquilo de d-6), un grupo alquilo de Ci_6, un grupo cicloalquilo de C3-6, un grupo alquilamino de C^6, o la fórmula CONR7R8 (R7 y R8 son los mismos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-6), R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-6, R3 representa un grupo fenilo (que puede ser sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos ciano, grupos alquilo de Ci-6, grupos alcoxi de Ci-e, grupos alquilamino de Ci-6, grupos alquilsulfonilo de Ci.6, grupos halogenoalquilo de Ci_6, grupos halogenoalcoxi de C1-6, grupos halogenoalquilsulfanilo de Ci-6, grupos fenilo, grupos fenoxi, grupo heteroarilos (que puede ser sustituido por un grupo alquilo de C^), y la fórmula -S02NR9R1° (R9 y R 0 son los mismos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C -6)) o un grupo heteroarilo o un grupo heteroarilo bicíclico (cada grupo heteroarilo puede ser sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos alquilo de C1.6, grupos cicloalquilo de C3-6, grupos alcoxi de Ci-6, grupos ciano, grupos alcanoilo de d-6, y grupos halogenoalquilo de C -6), R4 representa un grupo alquilo de C -6 (que puede ser sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi de C1-6, un grupo cicloalquilo de C3-6, o un grupo fenilo), un grupo cicloalquilo de C3-6l o un grupo fenilo, R5 y R6 son los mismos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-6, y A1 , A2, A3, y A4 son los mismos o diferentes, y cada uno representa la fórmula CH o un átomo de nitrógeno, siempre que uno o dos de A1 , A2, A3, y A4 represente un átomo de nitrógeno. (2) El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con (1), en donde R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de C^, un grupo halogenoalquilo de Ci-6, un grupo ciano, un grupo heteroarilo (que puede ser sustituido por un grupo alquilo de C1-6), un grupo alquilo de Ci-6, un grupo alquilamino de C1-6, o la fórmula CONR7R8 (R7 y R8 son los mismos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-6) , R1 es un átomo de hidrógeno, R3 es un grupo fenilo (que puede ser sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos ciano, grupos alquilo de d-6, C1-6 grupos alcoxi, grupos alquilamino de Ci-6, grupos alquilsulfonilo de C-i-6, grupos halogenoalquilo de C1-6, grupos halogenoalcoxi de Ci-6, grupos halogenoalquilsulfanilo de Ci-6, grupos fenilo, grupos fenoxi, grupos heteroarilo (que puede ser sustituido por un grupo alquilo de C1-6), y la fórmula -S02NR9R10 (R9 y R10 son los mismos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6)) o un grupo heteroarilo (que puede ser sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos alquilo de Ci-6, grupos alcoxi de Ci-6, grupos ciano, y grupos halogenoalquilo de Ci-6), y R4 es un grupo alquilo de C1 -6 (que puede ser sustituido por un grupo cicloalquilo de C3-6 o un grupo fenilo) o un grupo fenilo. (3) El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con (1), en donde R4 es un grupo alquilo de Ci-6 que puede ser sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno. (4) El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con (1) o (2), en donde R4 es un grupo alquilo de C^. (5) El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de tres (1) a (4), en donde R2 es un átomo de hidrógeno, y R5 y R6 son ambos un átomo de hidrógeno. (6) El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con (5), en donde R1 es un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de d-6, un grupo halogenoalquilo de C1-6, un grupo ciano, un grupo heteroarilo (que puede ser sustituido por grupos alquilo de C-^), un grupo alquilo de Ci-6, un grupo alquilamino de Ci-6, o la fórmula CONR7R8 (R7 y R8 son los mismos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-6), y R1 es un átomo de hidrógeno. (7) El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de tres (1) y (3) a (5), en donde R1 es un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de C-i-6, un grupo halogenoalquilo de d.6, un grupo alquilo de d-6, o un grupo cicloalquilo de C3- 6, y R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de d-6, un grupo halogenoalquilo de Ci-6, un grupo alquilo de C -6, o un grupo cicloalquilo de C3-6. (8) El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de tres (1) a (7), en donde R1 está unido en la posición para. (9) El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de tres (1) a (8), en donde cualquiera de tres A1, A2, A3 y A4 es un átomo de nitrógeno o A1 y A3 son ambos un átomo de nitrógeno. (10) El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de tres (1) a (8), en donde A1 es un átomo de nitrógeno, A2 y A4 son ambos la fórmula CH, y A3 es la fórmula CH o un átomo de nitrógeno. (11) El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de tres (1) y (3) a (10), en donde R3 es un grupo heteroarilo (que puede ser sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos alquilo de d.6, grupos cicloalquilo de C3-6, grupos alcoxi de C1-6, grupos ciano, grupos alcanoilo de Ci-6, y grupos halogenoalquilo de C1-6). (12) El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de tres (1) y (3) a (10), en donde R3 es un grupo piridilo (que puede ser sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos alquilo de Ci-6, grupos cicloalquilo de C3-6, grupos alcoxi de Ci-e, grupos ciano, grupos alcanoilo de Ci-e, y grupos halogenoalquilo de d-e). (13) El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de tres (1) y (3) a (10), en donde R3 es un grupo piridilo (que puede ser sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos alquilo de Ci-6, grupos cicloalquilo de C3-6, y grupos halogenoalquilo de Ci-6). (14) El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con (1), en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 2-[(5S)-3-(5-metoxipir¡midin-2-il)-2-oxo-5-(propan-2-il)imidazolidin-1 -il]-N-[4-(trifluorometil)pindin-2-il]acetamida, 2-[(5S)-3-(5-etilp¡rimidin-2-¡l)-2-oxo-5-(propan-2-il)imidazolidin-1-il]-N-[4-(trifluoromet¡l)p¡r¡din-2-¡l]acetamida, 2-[(5S)-3-(5-cloropir¡midin-2-¡l)-2-oxo-5-propil¡midazol¡d¡n-1-¡l]-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]acetamida, N-(4-cloropiridin-2-il)-2-[(5S)-3-(5-cloropirimidin-2-il)-2-oxo-5-prop¡limidazol¡din-1-¡l]acetamida, 2-[(5S)-3-(5-cloropirimidin-2 I)-2-oxo-5-propilimidazolidin-1-il]-N-(4-etilpirid¡n-2-il)acetamida, 2-[(5S)-3-(5-fluoropir¡m¡din-2-il)-2-oxo-5-propil¡m¡dazol¡din-1-il]-N-[4-(tr¡fluorometil)p¡ridin-2-¡l]acetam¡da, 2-[(5S)-3-(5-fluoropirimidin-2-¡l)-2-oxo-5-(propan-2-il)imidazol¡din-1 -il]-N-[4-(tr¡fluorometil)piridin-2-¡l]acetamida, N-(4-ciclopropilpirid¡n-2-il)-2-{(5S)-2-oxo-5-(propan-2-¡l)-3-[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]imidazolidin-1-il}acetamida, 2-[(5S)-5-[(2S)-butan-2-il]-3-(5-clorop¡rimid¡n-2-¡l)-2-oxoimidazolidin-1-il]-N-[4-(tnfluorometil)piridin-2-il]acetamida, N-(4-cloropirid¡n-2-il)-2-[(5S)-3-(5-cloropirimid¡n-2-¡l)-2-oxo-5-(propan-2-il)im¡dazolidin-1 -il]acetam¡da, N-(4-cloropir¡din-2-il)-2-{(5S)-2-oxo-5-(propan-2-il)-3-[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]imidazolidin-1-il}acetamida, 2-[(5S)-3-(5-cicloprop¡lpir¡midin-2-¡l)-2-oxo-5-(propan-2-il)imidazol¡d¡n-1-¡l]-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡din-2-¡l]acetam¡da, N-(4-cloropiridin-2-il)-2-[(5S)-3-(5-cicloprop¡lpirimidin-2-il)-2-oxo-5-(propan-2-il)imidazolidin-1-¡l]acetam¡da, 2-[(5S)-5-[(2S)-butan-2-il]-3-(5-cloropirimidin-2-il)-2-oxo¡midazol¡d¡n-1-il]-N-(4-c¡clopropilpirid¡n-2-il)acetamida, 2-[(5S)-5-[(2S)-butan-2-¡l]-3-(5-clorop¡rimidin-2-il)-2-oxoim¡dazolidin-1-il]-N-(4-clorop¡rid'in-2-¡l)acetam¡da, 2-[(5S)-5-[(2S)-butan-2-il]-3-(5-cloropirim¡din-2-il)-2-oxoimidazol¡din-1-¡l]-N-(4-etilpir¡din-2-il)acetam¡da, N-(4-cloropir¡d¡n-2-¡l)-2-{(5R)-5-[(1 S)-1-fluoroprop¡l]-2-oxo-3-[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]imidazolidin-1-il}acetamida, N-(4-clorop¡ridin-2-¡l)-2-{(5R)-3-(5-clorop¡rim¡d¡n-2-il)-5-[(1S)-1-fluoropropil]-2-oxoim¡dazolid¡n-1-¡l}acetamida, N-(4-ciclopropilpir¡d¡n-2-¡l)-2-{(5R)-5-[(1 S)-1-fluoropropil]-2-oxo-3-[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]imidazolidin-1-!l}acetamida, 2-{(5R)-5-[(1S)-1-fluoropropil]-2-oxo-3-[5-(trifluorometil)pirim¡din-2-il]imidazolidin-1-il}-N-[4-(tnfluorometil)piridin-2-il]acetamida, 2-{(5R)-3-(5-cloropirimidin-2-il)-5-[(1 S)-1 -fluoroprop¡l]-2-oxoimidazol¡din-1-¡l}-N-[4-(trifluoromet¡l)piridin-2-¡l]acetamida, 2-[(5R)-5-[(1S)-1-fluoropropil]-3-(5-fluorop¡nmid¡n-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-il]-N-[4-(trifluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-il]acetam¡da, 2-{(5R)-3-(5-c¡clopropilp¡rimid¡n-2-il)-5-[(1S)-1-fluoropropil]-2- oxoimidazolidin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]acetamida, 2-{(5R)-3-(5-etox¡pir¡midin-2-il)-5-[(1 S)-1-fluoroprop¡l]-2-oxoimidazolidin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]acetamida, N-(4-ciclopropilpir¡d¡n-2-il)-2-{(5R)-3-(5-etox¡p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-5-[(1S)-1 -fluoropropil]-2-oxoimidazolidin-1 -il}acetamida, N-(4-cloropiridin-2-il)-2-{(5R)-3-(5-etoxipirimidin-2-il)-5-[(1S)-1-fluoropropil]-2-oxoimidazolidin-1-il}acetamida, 2-[(5S)-5-[(2S)-butan-2-il]-3-(5-fluoropirimidin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-il]-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]acetamida, 2-{(5S)-5-[(2S)-butan-2-il]-2-oxo-3-[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]imidazolidin-1-il}-N-(4-ciclopropilpiridin-2-il)acetamida, 2-{(5S)-5-[(2S)-butan-2-il]-2-oxo-3-[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]imidazolidin-1-il}-N-(4-cloropiridin-2-il)acetamida, 2-[(5S)-3-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-oxo-5-(propan-2-il)imidazolidin-1 -il]-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]acetamida, N-(4-cloropiridin-2-il)-2-[(5S)-3-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-oxo-5-(propan-2-il)imidazolidin-1-il]acetamida, N-(4-ciclopropilpiridin-2-il)-2-[(5S)-3-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-oxo-5-(propan-2-il)imidazolidin-1-il]acetamida, 2-[(5S)-5-[(2S)-butan-2-il]-3-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-N]-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]acetamida, 2-[(5S)-5-[(2S)-butan-2-¡l]-3-(5-c¡cloprop¡lp¡rimid¡n-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-il]-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]acetamida, N-(5-cloropiridin-2-il)-2-{(5S)-2-oxo-5-propil-3-[5-(tr¡fluorometil)p¡r¡mid¡n-2-il]¡m¡dazol¡din-1-il}acetam¡da, N-(5-cloro-6-metilpiridin-2-il)-2-{(5S)-2-oxo-5-propil-3-[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]imidazolidin-1-il}acetamida, N-(5-cloro-6-metilpiridin-2-il)-2-[(5S)-3-(5-cloropirimidin-2-il)-2-oxo-5-propilimidazolidin-1-il]acetamida, 2-{(5S)-2-oxo-5-(propan-2-il)-3-[5-(propan-2-iloxi)pirimidin-2-il]imidazolidin-1-il}-N-[4-(tnfluorometil)piridin-2-il]acetamida, 2-[(5S)-5-[(2S)-butan-2-il]-3-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-il]-N-(4-cloropiridin-2-il)acetamida, 2-[(5S)-5-[(2S)-butan-2-il]-3-(5-ciclopropilpirimidin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-N]-N-(4-cloropiridin-2-il)acetamida, 2-[(5S)-5-[(2S)-butan-2-il]-3-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1 -il]-N-(4-ciclopropilpiridin-2-il)acetamida, y 2-[(5S)-5-[(2S)-butan-2-il]-3-(5-ciclopropilpirimidin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-il]-N-(4-ciclopropilpiridin-2-il)acetamida. (15) Una composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de tres (1) a (14). (16) Un agente para prevenir o tratar enfermedades de esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, alteración cognitiva, demencia, trastornos de ansiedad, depresión, farmacodependencia, espasmos, tremores, dolor, enfermedad de Parkinson, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, trastorno bipolar, trastorno de la alimentación o trastornos del sueño, que comprende, como un ingrediente activo, el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de tres (1) a (14).
Efectos ventajosos de la invención Los compuestos inventivos tienen actividad inhibidora de transportador de glicina (GlyT1).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El término "Cx-y (x e y denotan cada uno de ellos un número natural)" como se usa aquí significa que el número de átomos de carbono es x a y.
El término "grupo alquilo de Ci-6" como se usa aquí se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o cadena ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono, e incluye, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo ter-butilo, un grupo pentilo, un grupo isopentilo y un grupo hexilo.
El término "grupo cicloalquilo de C3-6" como se usa aquí se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono, que es un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo o un grupo ciclohexilo.
El término "grupo alcoxi de Ci-6" como se usa aquí se refiere a un grupo alcoxi de cadena recta o cadena ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono, e incluye, por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo pentiloxi, un grupo isopentiloxi y un grupo hexiloxi.
El término "grupo alcanoilo de C^" como se usa aquí se refiere a un grupo alcanoilo de cadena recta o cadena ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono, e incluye, por ejemplo, un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo propanoilo, un grupo butanoilo y un grupo pivaloilo.
El término "halógeno (halo)" como se usa aquí se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "grupo halogenoalquilo de Ci-6" como se usa aquí se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o cadena ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono y que ha sido sustituido por un átomo de halógeno o átomos de halógeno. El número preferido del átomo(s) de halógeno sustituyente es 1 a 3. Ejemplos del grupo halogenoalquilo de C1-6 incluyen un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo y un grupo triclorometilo. Entre estos grupos, un grupo trifluorometilo es preferido.
El término "grupo alquilamino de CW como se usa aquí se refiere a un grupo caracterizado porque 1 ó 2 grupos alquilo de cadena recta o cadena ramificada que tienen cada uno de ellos 1 a 6 átomos de carbono se fijan a un grupo amino. Ejemplos del grupo alquilamino de Ci.6 incluyen un grupo metilamino, un grupo dimetilamino, un grupo dietilamino, un grupo N- etil-N-metilamino, y similares.
El término "alquilamina de C1-6" como se usa aquí se refiere a una amina que tiene uno o dos grupos alquilo de cadena recta o cadena ramificada que tienen 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de la alquilamina de Ci-6 incluyen metilamina, dimetilamina, dietilamina, N-etil-N-metilamina, y similares.
El término "grupo alquilsulfonilo de Ci.6" como se usa aquí se refiere a grupo alquilsulfonilo de cadena recta o cadena ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono, e incluye, por ejemplo, un grupo metilsulfonilo, un grupo etilsulfonilo, un grupo propilsulfonilo, un grupo isopropilsulfonilo, un grupo butilsulfonílo, un grupo isobutilsulfonilo, un grupo ter-butilsulfonílo, un grupo pentilsulfonilo, un grupo isopentilsulfonilo y un grupo hexilsulfonilo.
El término "grupo halogenoalquiisulfanilo de Ci-6" como se usa aquí se refiere a un grupo halogenoalquiisulfanilo de cadena recta o cadena ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono y que ha sido sustituido por un átomo de halógeno o átomos de halógeno. El número preferido del átomo(s) de halógeno sustituyente es 1 a 3. Ejemplos del grupo halogenoalquiisulfanilo de C -6 incluyen un grupo fluorometilsulfanilo, un grupo difluorometilsulfanilo, un grupo trifluorometilsulfanilo y un grupo triclorometilsulfanilo.
El término "grupo halogenoalcoxi de Ci-6" como se usa aquí se refiere a un grupo alcoxi de cadena recta o cadena ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono y que ha sido sustituido por un átomo de halógeno o átomos de halógeno. El número preferido del átomo(s) de halógeno sustituyente es 1 a 3. Ejemplos del grupo halogenoalcoxi de d-6 incluyen un grupo fluorometoxi, un grupo difluorometoxi y un grupo trifluorometoxi.
El término "grupo heteroarilo" como se usa aquí se refiere a un grupo heteroarilo monociclico que tiene en el anillo por lo menos un átomo seleccionado del grupo que consiste de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. Cuando el grupo heteroarilo monociclico tiene un átomo de nitrógeno o átomo de nitrógeno en el anillo, cada átomo de nitrógeno puede ser un N-óxido.
El grupo heteroarilo es preferiblemente un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, e incluye, por ejemplo, un grupo piridilo, un grupo piridazilo, un grupo pirimidilo, un grupo pirazilo, un grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo tienilo, un grupo triazolilo, un grupo oxadiazolilo y un grupo tiadiazolilo.
El término "grupo heteroarilo bicíclico" como se usa aquí se refiere a un grupo heteroarilo bicíclico que tiene en el anillo por lo menos un átomo seleccionado del grupo que consiste de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. Cuando el grupo heteroarilo bicíclico tiene un átomo de nitrógeno o átomos de nitrógeno en el anillo, cada átomo de nitrógeno puede ser un N-óxido.
El grupo heteroarilo bicíclico es preferiblemente un grupo heteroarilo de 9 ó 10 miembros, e incluye, por ejemplo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo y un grupo indolilo.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa aqui se refiere una sal acida de adición que puede ser aceptada en términos farmacéuticos. Ejemplos del ácido que se pueden usar incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido mélico, ácido glucónico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido metansulfónico, ácido etansulfonico, ácido bencensulfonico y ácido p-toluensulfónico. Las formas libres pueden ser convertidas a estas sales de una manera convencional.
En conexión con los compuestos de la invención, las modalidades preferidas se mostrarán a continuación.
Los compuestos preferidos son aquellos en donde R1 es un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de C^, un grupo halogenoalquilo de Ci-6, un grupo ciano, un grupo heteroarilo (que puede ser sustituido por un grupo alquilo de C1.6), un grupo alquilo de Ci-6l un grupo cicloalquilo de C3-6, un grupo alquilamino de C1-6, o la fórmula CONR7R8 (R7 y R8 son los mismos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6). Compuestos más preferidos son aquellos en donde R1 es un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de Ci-6, un grupo halogenoalquilo de C1-6, un grupo alquilo de C1-6, o un grupo cicloalquilo de C3-6. El grupo halogenoalquilo de Cí e es muy preferiblemente un grupo trifluorometilo y el átomo de halógeno es muy preferiblemente un átomo de cloro. Los compuestos en donde R1 está unido en la posición para son preferidos.
Los compuestos preferidos son aquellos en donde R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de C -6, un grupo halogenoalquilo de C-i-6, un grupo alquilo de Ci-6l o un grupo cicloalquilo de C3- 6. Compuestos más preferidos son aquellos en donde R1 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno. Cuando R1 es un átomo o grupo distinto de un átomo de hidrógeno, R está preferiblemente unido en la posición orto.
Los compuestos preferidos son aquellos en donde R2 es un átomo de hidrógeno.
Los compuestos preferidos son aquellos en donde R3 es un \ grupo fenilo (que ha sido sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos ciano, grupos alquilo de d-e, grupos alcoxi de Ci. 6l grupos alquilamino de C-i-6, grupos alquilsulfonilo de C^, grupos halogenoalquilo de Ci-6, grupos halogenoalcoxi de Ci-6, grupos halogenoalquilsulfanilo de ?^ß, grupos fenilo, grupos fenoxi, grupo heteroarilos (que pueden ser sustituidos por un grupo alquilo de Ci-6), y la fórmula - S02NR9R10 (R9 y R10 son los mismos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C^.s)) o un grupo heteroarilo que ha sido sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos alquilo de C1-6, grupos cicloalquilo de C3-6, grupos alcoxi de C1-6, grupos ciano, grupos alcanoilo de Ci-6, y grupos halogenoalquilo de Ci-6).
Compuestos más preferidos son aquellos en donde R3 es un grupo piridilo (que ha sido sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos alquilo de C^G, grupos cicloalquilo de C3-6, grupos alcoxi de C1-6, grupos ciano, grupos alcanoilo de Ci_6, y grupos halogenoalquilo de Ci.6).
Compuestos aún más preferidos son aquellos en donde R3 es un grupo piridilo (que ha sido sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos alquilo de C . , grupos cicloalquilo de C3-6 y grupos halogenoalquilo de Ci-6). En las modalidades de R3, el grupo halogenoalquilo de Ci_6 mencionado como un sustituyente por el cual un grupo fenilo o un grupo heteroarilo (muy preferiblemente, un grupo piridilo) es sustituido es muy preferiblemente un grupo trifluorometilo, y el átomo de halógeno también mencionado como un sustituyente es muy preferiblemente un átomo de cloro. El grupo piridilo es preferiblemente un grupo piridin-2-ilo que tiene un sustituyente en la posición 4.
Los compuestos preferidos son aquellos en donde R4 es un grupos alquilo de C1-6 que puede ser sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno, y compuestos más preferidos son aquellos en donde R4 es un grupo alquilo de Ci-6 de cadena ramificada o un grupo alquilo de Ci-6 de cadena recta sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno. La configuración, del átomo de carbono al cual R4 está unido es preferiblemente como se muestra más adelante.
Fórmula 2 Los compuestos preferidos son aquellos en donde R5 y R6 son ambos un átomo de hidrógeno.
Los compuestos preferidos son aquellos en donde cualquiera de tres A1, A2, A3 y A4 es un átomo de nitrógeno o A1 y A3 son ambos un átomo de nitrógeno. Compuestos más preferidos son aquellos en donde A1 es un átomo de nitrógeno, A2 y A4 son ambos la fórmula CH, y A3 es la fórmula CH o un átomo de nitrógeno.
Los compuestos de la invención pueden contener una pluralidad de centros asimétricos. Por lo tanto, los compuestos antes mencionados pueden existir no sólo en formas ópticamente activas sino también en sus racematos. Además, también puede existir una pluralidad de diastereómeros. Todas estas formas se incluyen en el alcance de la presente invención. Los isómeros individuales se pueden obtener por métodos conocidos, por ejemplo, mediante el uso de materiales de inicio o intermediarios ópticamente activos, por una reacción ópticamente selectiva o una reacción diastereoselectiva en la preparación de intermediarios o productos finales, o por separación cromatográfica o similares en la preparación de intermediarios o productos finales. Si los compuestos de la invención forman hidratos o solvatos, estos hidratos o solvatos también se incluyen en el alcance de la presente invención. Asimismo, las sales farmacéuticamente aceptables de hidratos o solvatos de los compuestos de la invención también se incluyen en el alcance de la presente invención.
Los compuestos de conformidad con la presente invención se pueden administrar por vía oral o parenteral. Las formas de dosis son tabletas, cápsulas, granulos, dispersiones, polvos, pastillas, pomadas, cremas, emulsiones, suspensiones, supositorios, inyecciones y similares, todas las cuales pueden ser producidas por técnicas de formulación convencionales (por ejemplo, los métodos expuestos en la 15a. Farmacopea Japonesa revisada). Estas formas de dosis se pueden seleccionar según sea apropiado, de conformidad con los síntomas y edad de los pacientes y el propósito de tratamiento.
Para producir estas preparaciones, una composición que contiene el compuesto de la presente invención se puede mezclar con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, a saber, excipientes (v.gr., celulosa cristalina, almidón, lactosa, manitol), aglutinantes (v.gr., hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona), lubricantes (v.gr., estearato de magnesio, talco), desintegrantes (v.gr., carboximetilcelulosa de calcio), y/o algunos otros aditivos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos, a saber, varios antipsicóticos, antidepresivos, por ejemplo, antagonistas de 5HT3, antagonistas de 5HT2, agonistas de serotonina, antagonistas de NK-1 , inhibidores de reabsorción de serotonina selectivos (SSRIs), inhibidores de reabsorción de serotonina-noradrenalina (SNRIs), antidepresivos tricíclicos, antidepresivos dopaminérgicos, antagonistas de H3, antagonistas de 5HT1A, antagonistas de 5HT1 B, antagonistas de 5HT1D, agonistas de D1 , agonistas de M1 , anticonvulsivantes, fármacos de mejora cognitiva y otros fármacos psicoactivos.
Ejemplos de otros agentes terapéuticos que se pueden usar en combinación con los compuestos dé la presente invención incluyen ondansetrona, granisetrona, metoclopramida, sumatriptán, rauwolscine, yohimbina, fluoxetina, citalopram, escitaloprám, femoxetina, fluvoxamina, paroxetina, indalpine, sertraline (marca registrada), zimeldine, venlafaxine, reboxetine, Milnacipran, duloxetine, imipramina, amitriptilina, clomipramina, nortriptilina, bupropión, aminaptine, divalproex, carbamazepina, diazepán, risperidona, olanzapine, ziprasidone, aripiprazol, quetiapine, perospirona, clozapine, haloperidol, pimozida, droperidol, clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, trifluoperazina, perfenazina, flufenazina, thiflupromazina, proclorperazina, acetofenazina, tiotixeno, clorprotixeno, lamotrigine, loxapine, molindona y similares. Dichas combinaciones se pueden administrar simultáneamente (en la misma formulación farmacéutica o en diferentes formulaciones farmacéuticas), por separado o secuencialmente.
Ventajas particulares asociadas con el uso de, y métodos para el tratamiento con, combinaciones de los compuestos de la presente invención incluyen efectos comparables o mejorados logrados mediante el uso de ingredientes individuales a dosis más bajas que sus dosis usuales. También se espera que dicho uso y métodos de tratamiento incrementen adicionalmente los efectos terapéuticos sobre síntomas positivos y/o negativos de trastornos psiquiátricos y/o alteración cognitiva. El uso y métodos de tratamiento con combinaciones de los compuestos de la presente invención también pueden proveer beneficios en el tratamiento de pacientes que no responden de manera suficiente a, o que son resistentes a, tratamiento con algún tipo de neuroléptico.
Los compuestos de conformidad con la presente invención se puede administrar en dosis que, en el caso de tratar adultos, varia de 1 a 2000 mg por día, ya sea una vez al día o en porciones divididas. La dosis puede ser incrementada o disminuida según sea apropiado, dependiendo de la edad, peso corporal y síntoma de un paciente.
Los compuestos de la fórmula [I] pueden ser producidos por varios métodos de síntesis. Los métodos descritos a continuación son únicamente ilustrativos del procedimiento para producir los compuestos de la invención y no deben considerarse como limitantes.
En los procesos de producción generales, el término "solvente inerte" se refiere, por ejemplo, a un alcohol tal como metanol, etanol, isopropanol, n-butanol o etilenglicol; un éter tal como éter dietílico, éter t-butilmetílíco, éter diisopropílíco, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o 1 ,2-dimetoxietano; un hidrocarburo tal como pentano, hexano, heptano, tolueno, benceno o xileno; un éster tal como acetato de etilo o formíato de etilo; una cetona tal como acetona o metiletilcetona; un solvente a base de carbono halogenado tal como cloroformo o diclorometano; una amida tal como dimetílformamida o N-metilpirrolidona; acetonitrilo; sulfóxido de dimetilo; agua; o un solvente mixto de los mismos.
El término "base" se refiere, por ejemplo, a un hidruro de metal alcalino o metal alcalinotérreo tal como hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio o hidruro de calcio; una amida de metal alcalino o metal alcalinotérreo tal como amida de litio, amida de sodio, diisopropilamida de litio, diciclohexilamida de litio, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de sodio o hexametildisilazida de potasio; un alcóxido inferior de metal alcalino o metal alcalinotérreo tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio o ter-butóxido de potasio; un alquilo-litio tal como butilo-litio, sec-butilo-litio, ter-butilo-litio o metilo-litio; un hidróxido de metal alcalino o metal alcalinotérreo tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio o hidróxido de bario; un carbonato de metal alcalino o metal alcalinotérreo tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio; un bicarbonato de metal alcalino o metal alcalinotérreo tal como bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio; una amina tal como trietilamina, N-metilmorfolina, ?,?-diisopropiletilamina, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), o ?,?-dimetilanilina; o un compuesto heterocíclico básico tal como piridina, imidazol o 2,6-lutidina. Estas bases se seleccionan según sea apropiado, de conformidad con varias condiciones de reacción conocidas por los expertos en la técnica.
El término "ácido" se refiere, por ejemplo, a un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico; o un ácido orgánico tal como ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido trifluoroacético, ácido fórmico, ácido acético, ácido cítrico o ácido oxálico. Estos ácidos se seleccionan según sea apropiado, de conformidad con varias condiciones de reacción conocidas por los expertos en la técnica.
En los procesos de producción generales, X1 representa un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo; X2 representa un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo o un grupo trifluorometansulfoniloxi; P1 representa un grupo éster-protector tal como un grupo metilo o un grupo bencilo (refiérase a Theodora W. Green, Peter G. M. Wuts, "Green's Protective Groups in Organic Synthesis, cuarta edición", Wiley Interscience), P2 representa un grupo átomo de nitrógeno-protector tal como un grupo ter-butoxicarbonilo o un grupo benciloxicarbonilo (refiérase a la misma referencia que se mencionó antes); R1a representa un grupo alquilo de C1-6, un grupo cicloalquilo de C3-6, un grupo halogenoalquilo de C -6, o un grupo heteroarilo; R1b representa un grupo alquilamino de d-6 o un grupo heteroarilo; y los otros símbolos son como se definió antes.
Procedimiento de producción general 1 Fórmula 3 (4) [ l ] Paso 1 : El compuesto (1 ) y el compuesto (2) en donde X1 es un átomo de halógeno se pueden hacer reaccionar en un solvente inerte en presencia o ausencia de una base, para obtener el compuesto (3). Alternativamente, una reacción de Mitsunobu entre el compuesto (1) y el compuesto (2) en donde X1 es un grupo hidroxilo se puede realizar usando ya sea un compuesto de organofósforo y un compuesto azo o un reactivo de iluro de fósforo, en un solvente inerte en presencia o ausencia de una base, para obtener el compuesto (3). Ejemplos del compuesto de organofósforo incluyen trifenilfosfina, tributilfosfina, y similares. Ejemplos del compuesto azo incluyen ácido azodicarboxílico-dietilo, ácido azodicarboxílico-düsopropilo, ácido azodicarboxílico-di-ter-butilo, y similares. Ejemplos del reactivo de iluro de fósforo incluyen cianometileno-tributilfosforano y similares.
Paso 2: Una reacción de desprotección descrita en Theodora W. Green, Peter G. M. Wuts, "Green's Protective Groups in Organic Synthesis, cuarta edición" se puede realizar para obtener el compuesto (4).
Paso 3: Una reacción de amidación del compuesto (4) con el compuesto (5) se puede realizar en un solvente inerte en presencia o ausencia de una base, para obtener el compuesto de la invención [I]. Dicha reacción de amidación se puede realizar de conformidad con muchos procedimientos estándares conocidos por los expertos en la técnica, e incluye, por ejemplo, amidación por medio de un anhídrido ácido mixto usando clorocarbonato de etilo, clorocarbonato de ¡sobutilo, cloruro de pivaloilo o similares; amidación por medio de un cloruro ácido usando cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo o similares; y amidación usando un agente de condensación tal como clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC»HCI), 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), difenilfosforil azida (DPPA), fosforocianidato de dietilo, carbonyldiimidazol (CDI), 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HATU) o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (reactivo BOP). Para realizar la reacción de amidación usando un agente de condensación, un aditivo tal como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o hidroxisuccinimida (HOSu) se puede usar según sea necesario.
Procedimiento de producción general 2 Fórmula 4 Paso 4: El compuesto (1) y el compuesto (6) se pueden hacer reaccionar de la misma manera como se muestra en el paso 1 del procedimiento de producción general 1 , para obtener el compuesto de la invención [I].
El compuesto (1 ) antes mencionado se puede producir de conformidad con el procedimiento que se describe a continuación.
Procedimiento de producción general 3 Fórmula 5 ( 1 1) O Paso 5: Una reacción de oxidación general de un alcohol en un aldehido se puede realizar usando un agente oxidante en un solvente inerte para obtener compuesto (8). Ejemplos de la reacción de oxidación incluyen procedimientos que usan un agente oxidante tal como IBX, TEMPO, PCC o PDC; oxidación de Swern; y similares.
Paso 6: El compuesto (8) y el compuesto (9) pueden ser sometidos a una reacción de aminación reductiva usando un agente reductor en un solvente inerte en presencia o ausencia de un ácido, para obtener compuesto (10). Ejemplos del agente reductor incluyen tnacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, y similares.
Paso 7: Una reacción de desprotección descrita en Theodora W. Green, Peter G. M. Wuts, "Green's Protective Groups in Organic Synthesis, cuarta edición" se puede realizar para obtener el compuesto (1 1).
Paso 8: El compuesto (11 ) se puede ciclizar usando un reactivo tal como trifosgeno, fosgeno o carbonildiimidazol, en un solvente inerte en presencia o ausencia de a base, para obtener compuesto (1 ).
El compuesto (1) antes mencionado también se puede producir de conformidad con el procedimiento que se describe a continuación.
Procedimiento de producción general 4 Fórmula 6 (14) Paso 9: Una reacción de formación de urea se puede realizar haciendo reaccionar el compuesto (12) con, por ejemplo, el compuesto (13) o isocianato en un solvente inerte en presencia o ausencia de a base, para obtener el compuesto (14).
Paso 10: El compuesto (14) puede ser sometido a una reacción de ciclización intramolecular para obtener el compuesto (1 ). Ejemplos de la reacción de ciclización intramolecular que ocurre en este caso incluyen reacciones de Mitsunobu usando ya sea un compuesto de organofósforo y un compuesto azo o un reactivo de iluro de fósforo. La reacción de ciclización intramolecular también se puede realizar después de la conversión del grupo hidroxilo del compuesto (14) a un grupo residual por mesilación, tosilación, halogenación o similares en presencia de una base.
El compuesto (1 ) antes mencionado también se puede producir de conformidad con el procedimiento que se describe a continuación.
Procedimiento de producción general 5 Fórmula 7 Paso 11 : El compuesto (15) se puede ciclizar usando un reactivo tal como trifosgeno, fosgeno o carbonildiimidazol, o 4-nitrocloroformiato de fenilo, en un solvente inerte en presencia o ausencia de a base, para obtener el compuesto (16).
Paso 12: El compuesto (16) se puede hacer reaccionar con un agente reductor en un solvente inerte para obtener el compuesto (17).
Ejemplos del agente reductor incluyen hidruro de litio-aluminio, hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio-sodio, y similares. Además, el calentamiento y la agitación o uso de tricloruro de aluminio, según sea necesario, es preferido.
Paso 13: El mismo procedimiento que se muestra en el paso 12 se puede realizar para obtener el compuesto (18) a partir del compuesto ( 5).
Paso 14: El mismo procedimiento que se muestra en el paso 1 1 se puede realizar para obtener el compuesto (17) a partir del compuesto (18).
Paso 15: El compuesto (17) y compuesto (19) se pueden hacer reaccionar usando un catalizador de paladio o un catalizador de cobre y, si es necesario, un ligando de dicho catalizador de metal, en un solvente inerte en presencia o ausencia de a base, para obtener el compuesto (1 ). Ejemplos del catalizador de paladio incluyen Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4 y similares, y ejemplos del catalizador de cobre incluyen Cul, CuBr y similares. Ejemplos del ligando del catalizador de paladio incluyen trifenilfosfina, Xantphos, BINAP y similares, y ejemplos del catalizador de cobre incluyen ?,?'-dimetiletilenediamina, 1 ,2-ciclohexanodiamina, fenantrolina, prolina y similares.
Procedimiento de producción general 6 Fórmula 8 Paso 16: El compuesto (20) se puede hacer reaccionar con el compuesto (21 ) usando un catalizador de metal tal como paladio, cobre, hierro o níquel y, si es necesario, un ligando, en un solvente inerte en presencia o ausencia de una base, para obtener el compuesto de la invención [12]. El compuesto (21 ) representa un reactivo organometálico e incluye, por ejemplo, reactivos de Grignard (v.gr., R1aMgCI), reactivos de zinc (v.gr., R1aZnCI), reactivos de boro (v.gr., aquellos en donde R1a es unido a ácido bórico o un éster de ácido bórico), y reactivos de estaño (v.gr., R1aSnBu3). Ejemplos del reactivo de hierro incluyen tris(2,4-pentanodionato)hierro(lll), y ejemplos del reactivo de cloruro de níquel incluyen 1 ,2-bis(difenilfosfino)etano níquel (II) y similares.
Paso 17: El compuesto (20) se puede hacer reaccionar con, por ejemplo, una alquilamina de Ci-6 o un grupo heteroarilo que tiene un grupo NH en el anillo, usando un catalizador de metal tal como paladio o cobre y, si es necesario, un ligando, en un solvente inerte en presencia o ausencia de a base, para obtener el compuesto de la invención [13].
Procedimiento de producción general 7 Fórmula 9 (22) [ I ] Paso 18: El mismo procedimiento que se muestra en el paso 15 se puede realizar para obtener el compuesto de la invención [I] del compuesto (22).
EJEMPLOS Enseguida, la presente invención se describirá con más detalle por medio de ejemplos de producción, ejemplos de trabajo y ejemplo de prueba, pero de ninguna manera se pretende que estos ejemplos limiten el alcance de la presente invención.
El aparato de reacción de microondas usado en los ejemplos de producción y ejemplos de trabajo descritos más adelante fue Iniciator de Biotage.
En los ejemplos de producción y ejemplos de trabajo siguientes, el "cartucho de gel de sílice de NH" y el "cartucho de gel de sílice" usados para purificación por cromatografía en columna fueron Biotage SNAP Cartridge KP-NH y Biotage SNAP Cartridge KP-Sil o HP-Sil, respectivamente.
En los ejemplos de producción y ejemplos de trabajo siguientes, el "gel de sílice de NHI" y "gel de sílice" usado para purificación por cromatografía de cada delgada preparativa (PTLC) fueron gel de sílice de NH2 60F254 Píate Wako (20 cm x 20 cm) de Wako Puré Chemical Industries, Ltd. y Silica Gel 60F254 (20 cm ? 20 cm) de Merck, respectivamente.
En los ejemplos de producción y ejemplos de trabajo siguientes, la purificación por cromatografía de líquidos de alto rendimiento preparativa (HPLC) se realizó bajo las condiciones mostradas más adelante. Cabe notar que cuando se usó ácido trifluoroacético en el procedimiento principal para producir compuestos que tienen un grupo funcional básico, neutralización operación o similares se condujeron según fuera apropiado para obtener los compuestos en forma libre.
Aparato: Sistema de HPLC preparativa de Gilson, Inc.
Columna: Capcelpak C18 MGII 5 pm 20 * 150 mm de Shiseido, Co., Ltd., o Waters SunFire Prep C18 OBD 5 pm 30 ? 50 mm Solvente: A-líquido (agua que contiene ácido trifluoroacético al 0.1%), B-líquido (acetonitrilo que contiene ácido trifluoroacético al 0.1%) Condición de gradientes 1 : 0 min (A-líquido/B-liquido = 90/10), 22 min (A-líquido/B-líquido = 20/80), 25 min (A-líquido/B-líquido = 10/90); velocidad de flujo, 20 mlJmin Condición de gradientes 2: 0 min (A-líquido/B-líquido = 80/20), 20 min (A-líquido/B-líquido = 5/95), 25 min (A-líquido/B-líquido = 1/99); velocidad de flujo, 20 ml_/min Condición de gradientes 3: 0 min (A-líquido/B-líquido = 90/10), 11 min (A-líquido/B-líquido = 20/80), 12 min (A-líquido/B-líquido = 5/95); velocidad de flujo, 40 mlJmin Condición de gradientes 4: 0 min (A-líquido/B-líquido = 80/20), 10 min (A-líquido/B-líquido = 5/95), 11 min (A-liquido/B-líquido = 1/99); velocidad de flujo, 40 mUmin Método de detección: UV 254 nm En los ejemplos de producción y ejemplos de trabajo siguientes, los espectros de masa (MS) se midieron bajo las siguientes condiciones: espectros de MS: Shimadzu LCMS-2010EV, Micromass Platform LC, o Shimadzu LCMS-IT-TOF En los ejemplos de producción y ejemplos de trabajo siguientes, se usaron los espectros de resonancia magnética nuclear (NMR) para confirmación de estructura. Los espectros de resonancia magnética nuclear (NMR) se midieron bajo las siguientes condiciones: Espectros de NMR: [1H-NMR] 600 MHz, JNM-ECA600 (JEOL Ltd.); 500 MHz, JNM-ECA500 (JEOL Ltd.); 300 MHz, UNITYNOVA300 (Varían Inc.); 200 MHz, GEMINI2000/200 (Varían Inc.) El RT (tiempo de retención) mostrado en los cuadros 1-9 a 1-26 son valores medidos con un espectrómetro de masa con cromatografía de líquidos de alto rendimiento (LCMS) bajo cualquiera de las tres condiciones mostradas más adelante.
Condición A: Instrumento: Agilent 1290 Infínity y Agilent 6150 Columna: Waters Acquity CSH C18, 1.7 µ?p, f2.1 * 50 mm Solvente: A-líquido (agua que contiene ácido fórmico al 0.1%), B-líquído (acetonitrílo que contiene ácido fórmico al 0.1 %) Gradiente: 0 min (A-líquido/B-líquído = 80/20), 1.2-1.4 min (A-líquido/B-líquído = 1/99) Velocidad de flujo: 0.8 mL/min, método de detección: 254 nm Condición B: Instrumento: Shimadzu LCMS-2010EV Columna: Shimpack XR-ODS, 2.2 µ?t?, f2.0 ? 30 mm Solvente: A-líquido (agua que contiene ácido fórmico al 0.1 %), B-líquido (acetonitrílo que contiene ácido fórmico al 0.1 %) Gradiente: 0 min (A-liquido/B-liquido = 90/10), 3 min (A-líquido/B-líquido = 0/100) Velocidad de flujo: 0.6 mL/min, método de detección: 254 nm Condición C: Instrumento: Agilent 1100 y Micromass Platform LC Columna: Waters SunFire C18, 2.5 µp?, f4.6 * 50 mm Solvente: A-líquido (agua que contiene ácido trifluoroacético al 0.1 %), B-líquido (acetonitrilo que contiene ácido trifluoroacético al 0.1 %) Gradiente: 0 min (A-líquido/B-líquido = 90/10), 0.5 min (A-líquido/B-líquido = 90/10), 5.5 min (A-líquido/B-liquido = 20/80), 6.0 min (A-líquido/B-líquido = 1/99), 6.3 min (A-líquido/B-líquido = 1/99) Velocidad de flujo: 1 mL/min, método de detección: 254 nm En los ejemplos de producción y ejemplos de trabajo siguientes, los compuestos se nombran de conformidad con ACD/Nombre (ACD/Labs 12.01 , Advanced Chemistry Development Inc.) EJEMPLO DE PRODUCCION 1 4-(2-Metilpropil)-1 -r6-(trifluorometil)piridin-3-illimidazolidin-2-ona Fórmula 10 (1) Dicarbonato de di-ter-butilo (4.1 g) se añadió a una solución de 2-amino-4-metilpentan-1-ol (2.0 g) en THF (40 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se lavó con un solvente mixto de hexano/acetato de etilo (= 5:1) para dar (1-hidroxi-4-met¡lpentan-2-il)carbamato de ter-butilo (3.7 g).
(ESI pos.) m/z : 240([M+Na]+) (2) A una solución de (1-hidroxi-4-metilpentan-2-il)carbamato de ter-butilo (2.7 g) en DMSO (60 mL) se añadió ácido 2-iodoxibenzoico (3.5 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. Se añadió agua a la misma, el material insoluble resultante se filtró, y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que se filtró el desecante, el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un producto crudo de (4-metil-1-oxopentan-2-il)carbamato de ter-butilo. 1 H NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.96 - 1.00 (m, 6 H), 1.61 - 1.84 (m, 3 H), 3.42 - 4.98 (m, 2 H), 9.60 (s, 1 H) (3) El producto crudo de (4-metil-1 -oxopentan-2-il)carbamato de ter-butilo se disolvió en cloroformo, se añadieron al mismo 2-trifluorometil-5-aminopiridina (1.35 g) y triacetoxiborohidruro de sodio (3.52 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se añadió a la mezcla, seguido por extracción con cloroformo y secado sobre sulfato de magnesio anhidro. El desecante se filtró, y después el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice, hexano/acetato de etilo) para dar (4-metil-1-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]amino}pentan-2-il)carbamato de ter-butilo (2.58 g).
(ESI pos.) m/z : 362([M+H]+) (4) Una solución de 4M ácido clorhídrico en 1 ,4-dioxano se añadió a una solución 4-metil-1-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]amino}pentan-2-il)carbamato de ter-butilo (2.3 g) en etanol (30 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de que la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, un solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se añadió a la misma, seguido por extracción con cloroformo. Después de secarse sobre sulfato de magnesio anhidro, el desecante se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en THF (20 mL) y se enfrió en hielo, trietilamina (2.0 mL) y trifosgeno (0.41 g) se añadieron al mismo, y la mezcla resultante se agitó durante 30 min. Una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se añadió a la misma, seguido por extracción con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que se filtró el desecante, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se lavó con hexano/acetato de etilo (= 2:1 ) para dar el compuesto del titulo (0.58 g).
(ESI pos.) m/z : 288([M+H]+) 1 H NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.97 - 1 .03 (m, 6 H), 1.48 - 1.55 (m, 1 H), 1 .61 - 1.66 (m, 1 H), 1.69 - 1.79 (m, 1 H), 3.56 (dd, J=8.7, 6.4 Hz, 1 H), 3.94 - 4.01 (m, 1 H), 4.06 - 4.1 1 (m, 1 H), 5.28 (br. s., 1 H), 7.64 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.37 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 8.67 (d, J=2.8 Hz, 1 H) Los siguientes compuestos se sintetizaron de conformidad con el procedimiento similar. 4-(Propan-2-il)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]imidazolidin-2-ona (ESI pos.) m/z : 274([M+H]+) 1-(6-Metoxipir¡din-3-il)-4-propilimidazolidin-2-ona (ESI pos.) m/z : 236([M+H]+) EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 2 (4S)-4-(Propan-2-il)-1 -r6-(trifluorometil)piridin-3-il1imidazolidin-2-ona Fórmula 1 1 (1 ) Se añadió piridina (2.9 mL) a una solución de 2-trifluorometil- 5-aminopiridina (1.95 g) en cloroformo (15 mL), la mezcla se enfrió en hielo, y cloroformiato de fenilo (1.8 mL) se añadió a la misma. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se lavó con éter isopropilico para dar [6-(tr¡fluorometil)p¡r¡d¡n-3-¡l]carbamato de fenilo (2.16 g).
(ESI pos.) m/z : 283([M+H]+) (2) Trietilamina (0.54 mL) y [6-(trifluorometil)piridin-3-il]carbamato de fenilo (600 mg) se añadieron a una solución de L-valinol (200 mg) en cloroformo, y la mezcla se agitó at 80°C durante 1 hr. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice, hexano/acetato de etilo) para dar 1-[(2S)-1 -hidroxi-3-metilbutan-2-il]-3-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]urea (640 mg).
(ESI pos.) m/z : 292([M+H]+) (3) Trifenilfosfina (770 mg) y azodicarboxilato de dietilo (2.2 M solución en tolueno, 1 .3 mL) se añadieron a una solución de 1 -[(2S)-1 -hidroxi-3-metilbutan-2-il]-3-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]urea (640 mg) en THF (10 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice y cartucho de gel de sílice de NH, hexano/acetato de etilo), y el sólido resultante se lavó con éter isopropílico para dar el compuesto del título (500 mg). Este producto contenía subproductos que se originaron en reactivos de reacción.
(ESI pos.) m/z : 274([M+H]+) 1 H NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.96 - 1 .05 (m, 6 H), 1.76 - 1 .86 (m, 1 H), 3.59 - 3.66 (m, 2 H), 3.99 - 4.08 (m, 1 H), 7.64 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.41 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1 H), 8.67 (d, J=2.5 Hz, 1 H) Los siguientes compuestos se sintetizaron de conformidad con el procedimiento similar. (4R)-4-(Propan-2-il)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]imidazolidin-2-ona (4S)-4-(2-Metilpropil)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]imidazolidin-2 ona (ESI pos.) m/z : 288([M+H]+) (4S)-4-(C¡clohex¡lmet¡l)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]imidazolidin 2-ona (ESI pos.) m/z : 328([M+H]+) (4S)-4-(Butan-2-il)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]imidazolidin-2-ona (ESI pos.) m/z : 288([M+H]+) (4S)-4-Fenil-1-[6-(trifluoromet¡l)piridin-3-il]imidazolidin-2-ona (ESI pos.) m/z : 308([M+H]+) (4S)-4-tert-Butil-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]¡midazolidin-2-ona (ESI pos.) m/z : 288([M+H]+) (4S)-4-Etil-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]imidazolidin-2-ona (ESI pos.) m/z : 260([M+H]+) (4S)-1-(5-Fluoropiridin-2-il)-4-(propan-2-il)imidazolidin-2-ona (ESI pos.) m/z : 224([M+H]+) (4S)-1-(6-Bromopiridin-3-il)-4-(propan-2-il)imidazolidin-2-ona (ESI pos.) m/z : 284([M+H]+) (4S)-4-bencil-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]imidazolidin-2-ona (ESI pos.) m/z : 322([M+H]+) (4S)-4-Prop¡l-1 -[6-(trifluorometil)pir¡d¡n-3-¡l]¡rn¡dazol¡d¡n-2-ona (ESI pos.) m/z : 274([M+H]+) (4S)-1 -(6-Bromop¡r¡d¡n-3-il)-4-ter-butilo¡m¡dazolidin-2-ona (ESI pos.) m/z : 298([M+H]+) (4S)-4-(Ciclopropilmet¡l)-1-[6-(trifluorometil)pir¡din-3-il]¡m¡dazolidin-2-ona (ESI pos.) m/z : 286([M+H]+) (4S)-4-Propil-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]imidazolidin-2-ona 1 H NMR (200 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.82 - 0.98 (m, 3 H), 1.23 -1 .64 (m, 4 H), 3.48 - 3.62 (m, 1 H), 3.66 - 3.84 (m, 1 H), 3.98 - 4.14 (m, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.81 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 8.17 - 8.28 (m, 1 H), 8.86 - 8.93 (m, 1 H) (4R)-4-(2-Fluoropropan-2-il)-1-[6-(trifluorometil)pir¡d¡n-3-il]imidazol¡d¡n-2-ona (ESI pos.) m/z : 292([M+H]+) (4R)-4-(2-Metox¡propan-2-il)-1-[6-(trifluoromet¡l)p¡r¡din-3-il]imidazol¡din-2-ona (ESI pos.) m/z : 304([M+H]+) (4R)-4-[(1 S)-1 -Fluoropropil]-1 -[6-(trifluoromet¡l)piridin-3-¡l]¡m¡dazolidin-2-ona 1 H NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.06 - 1 .16 (m, 3 H), 1.64 - 1.79 (m, 2 H), 3.91 (dd, J=9.29, 5.16 Hz, 1 H), 3.96 - 4.04 (m, 1 H), 4.06 - 4.16 (m, 1 H), 4.34 - 4.50 (m, 1 H), 5.45 (br. s., 1 H), 7.66 (d, J=8.67 Hz, 1 H), 8.30 - 8.38 (m, 1 H), 8.70 - 8.76 (m, 1 H) (4S)-4-Cicloprop¡l-1 -[6-(trifluoromet¡l)pirid¡n-3-il]¡midazol¡d¡n-2-ona (ESI pos.) m/z : 272([M+H]+) (4S)-4-(2-Fluoro-2-met¡lprop¡l)-1-[6-(tr¡fluoromet¡l)piridin-3-il]imidazolidin-2-ona (ESI pos.) m/z : 306([M+H]+) (4S)-4-[2-(Benz¡lox¡)et¡l]-1-[6-(trifluorometil)p¡r¡din-3-¡l]im¡dazol¡din-2-ona EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 3 Ácido ((5S)-2-Oxo-5-(propan-2-il)-3-r6-(trifluorometil)piridin-3- ¡nimidazolidin-1 -¡Dacético Fórmula 12 (1 ) Se añadió hidruro de sodio (0.53 g) a una solución de (4S)-4- (propan-2-il)-1 -[6-(trifluorometil)piridin-3-il]imidazolidin-2-ona (5.6 g) en DMF (20 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Posteriormente, se añadió bromoacetato de ter-butilo (2.0 mL) en porciones a la misma, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. agua y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se añadió a la misma, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se separó por cartucho de separación de fases (Biotage, Isolute Phase Separator) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice, hexano/acetato de etilo) para dar {(5S)-2-oxo-5-(propan-2-il)-3-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]imidazolidín-1 -iljacetato de ter-butilo (802 mg).
(ESI pos.) m/z : 388([M+H]+) (2) Se añadió ácido trifluoroacético (30 mL) a una solución de {(5S)-2-oxo-5-(propan-2-il)-3-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]imidazolidin-1 -il}acetato de ter-butilo (4.44 g) en cloroformo (20 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 64 hr. Se añadió ácido trifluoroacético adicional (9 mL) a la misma, la mezcla resultante posteriormente se agitó durante 1 hr, y la mezcla de reacción después se concentró bajo presión reducida. Una porción (6.5 g) del residuo se disolvió en éter dietílico, seguido por extracción con solución acuosa 6M de hidróxido de sodio y agua. La capa de agua se lavó con éter dietílico y después se hizo ácida usando ácido clorhídrico 1 M. Después de la extracción con cloroformo, la capa orgánica se separó por cartucho de separación de fases, y el solvente se destiló bajo presión reducida para dar el compuesto del título (2.3 g).
(ESI pos.) m/z : 332([M+H]+) 1 H NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.90 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.01 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.06 - 2.16 (m, 1 H), 3.59 (dd, J=8.9, 6.4 Hz, 1 H), 3.78 (d, J=18.2 Hz, 1 H), 3.86 - 3.92 (m, 1 H), 3.92 - 3.99 (m, 1 H), 4.48 (d, J=18.2 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.30 - 8.37 (m, 1 H), 8.75 (d, J=2.5 Hz, 1 H) Los siguientes compuestos se sintetizaron de conformidad con el procedimiento similar. Ácido [3-(6-Metoxipiridin-3-il)-2-oxo-5-propilimidazolidin-1-il]acético (ESI pos.) m/z : 294([M+H]+) Ácido {(5S)-2-Oxo-5-(propan-2-il)-3-[5-(trifluorometil)pirimidin-2-¡l]imidazolidin-1-¡l}acético (ESI neg.) m/z : 331([M-H]-) Ácido [(5S)-3-(5-Cloropirimidin-2-il)-2-oxo-5-(propan-2-il)imidazolidin-1 -il]acético (ESI pos.) m/z : 299([M+H]+) Ácido 2-{(5S)-2-Oxo-5-(propan-2-il)-3-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]imidazolidin-1-il}propanoico (mezcla de diastereómeros) (ESI pos.) m/z : 346([M+H]+) Ácido [(5S)-3-(5-Fluoropirimidin-2-il)-2-oxo-5-(propan-2-il)imidazolidin-1 -il]acético (ESI pos.) m/z : 283([M+H]+) Ácido [(5S)-3-(6-Bromopiridin-3-il)-5-ter-butilo-2-oxoimidazolidin- 1 -il]acético (ESI pos.) m/z : 356([M+H]+) Ácido {(5S)-5-(Ciclopropilmet¡l)-2-oxo-3-[6-(trifluorometil)p¡r¡din-3-il]im¡dazol¡din-1-¡l}acético (ESI pos.) m/z : 344([M+H]+) Ácido {(5S)-2-Oxo-5-propil-3-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]im¡dazolidin-1-il}acético (ESI pos.) m/z : 332([M+H]+) Ácido [(5S)-3-[3-Fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-2-oxo-5-(propan-2-il)imidazolidin-1-il]acético (ESI pos.) m/z : 350([M+H]+) Ácido {(5S)-2-Oxo-5-(propan-2-il)-3-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]imidazolidin-1 -iljacético (ESI pos.) m/z : 333([M+H]+) Ácido [(5S)-3-(5-Metoxipirimidin-2-il)-2-oxo-5-(propan-2-il)imidazolidin-1 -il]acético (ESI pos.) m/z : 295([M+H]+) Ácido [(5S)-3-(5-Etilpirimidin-2-il)-2-oxo-5-(propan-2-il)imidazolidin-1-il]acético (ESI pos.) m/z : 293([M+H]+) Ácido {(5S)-5-(2-Metilpropil)-2-oxo-3-[6-(trifluorometil)pir¡din-3-il]imidazolidin-1-il}acético (ESI pos.) m/z : 346([M+H]+) Ácido {(5S)-5-tert-Butil-2-oxo-3-[6-(trifluorometil)piridin-3-il}imidazolidin-1 -il}acético Ácido [(5S)-3-[3-Fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-5-(2-metilpropil)-2-oxoimidazolidin-1-il]acético (ESI pos.) m/z : 364([M+H]+) Ácido {(5S)-5-Ciclopropil-2-oxo-3-[6-(trifluorometil)p¡ridin-3-il]imidazolidin-1-il}acético (ESI pos.) m/z : 330([M+H]+) Ácido {(5S)-3-[3-Fluoro-5-(trifluorometil)pir¡din-2-il]-2-oxo-5-propilimidazolidin-1-il}acético (ESI pos.) m/z : 372([M+Na]+) Ácido {(5R)-5-[(1S)-1-Fluoropropil]-3-[3-fluoro-5- (trifluorometil)pirid¡n-2-il]-2-oxoimidazolidin-1-il}acét¡co (ESI pos.) m/z : 390([M+Na]+) Ácido [(5S)-3-(5-Cloropirimidin-2-il)-2-oxo-5-propilimidazolidin-1-il]acético (ESI pos.) m/z : 321([M+Na]+) Ácido {(5S)-5-[(2S)-Butan-2-il]-3-[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-2-oxoimidazolidin-1-il}acético (ESI pos.) m/z : 364([M+H]+) Ácido [(5S)-5-[(2S)-Butan-2-il]-3-(5-cloropirimidin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-il]acético (ESI pos.) m/z : 313([M+H]+) Ácido [(5S)-5-[(2S)-Butan-2-il]-3-(5-fluoropirimidin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1 -il]acético (ESI pos.) m/z : 297([M+H]+) Ácido {(5S)-5-[(2S)-Butan-2-il]-2-oxo-3-[5-(trifluoromet¡l)pirimidin-2-il]imidazolidin-1-il}acético (ESI pos.) m/z : 247([M+H]+) Ácido [(5S)-5-[(2S)-Butan-2-il]-3-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-il]acético (ESI pos.) m/z : 330([M+H]+) Ácido {(5S)-5-(2-Fluoro-2-metilpropil)-2-oxo-3-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]imidazolidin-1 -il}acético (ESI pos.) m/z : 364([M+H]+) EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 4 (4S)-4-(Propan-2-il)-1-f5-(tr¡fluorometil)pirimidin-2-in¡midazolidin-2-ona Fórmula 13 (1 ) A una suspensión de clorhidrato de L-valinamida (1.0 g) y bicarbonato de sodio (3.03 g) en acetonitrilo (100 mL) se añadió p- nitrocloroformiato de fenilo (1.32 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. Se añadió agua a la misma, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y después se destiló acetonitrilo bajo presión reducida. Después de la extracción con acetato de etilo, la capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice, cloroformo/metanol) para dar (5S)-5-(propan-2-il)imidazolidina-2,4-diona (540 mg).
(ESI pos.) m/z : 143([M+H]+) (2) A una suspensión de hídruro de litio-aluminio (290 mg) en éter dietílico (20 ml_) se añadió (5S)-5-(propan-2-il)ím¡dazol¡dina-2,4-diona (540 mg) mientras se enfriaba en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de enfriarse en hielo, agua (1 mL), solución acuosa 4M de hidróxido de sodio (1 mL), THF (15 mL) y etanol (2 mL) se añadió a la misma, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Después de filtración a través de Celite (marca registrada), el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar (4S)-4-(propan-2-il)imidazolidin-2-ona (160 mg).
(ESI pos.) m/z : 129([M+H]+) (3) Una solución de (4S)-4-(propan-2-il)imidazolidin-2-ona (100 mg), 2-cloro-5-trifluorometilpirimidina (142 mg), Pd2(dba)3 (40 mg), Xantphos (45 mg) y ter-butóxido de sodio (70 mg) en tolueno (2 mL) se agitó a 100°C durante 1 hr. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice de NH y cartucho de gel de sílice, hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del titulo (47 mg). 1 H NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.95 - 1.02 (m, 6 H), 1.75 - 1.85 (m, 1 H), 3.50 - 3.61 (m, 1 H), 3.87 (dd, J=11.1 , 6.6 Hz, 1 H), 4.18 - 4.26 (m, 1 H), 5.17 (br. s., 1 H), 8.84 (s, 2 H) Los siguientes compuestos se sintetizaron de conformidad con el procedimiento similar. (4S)-1-(5-Cloropirimidin-2-il)-4-(propan-2-il)imidazolidin-2-ona (ESI pos.) m/z : 241([M+H]+) 6-[(4S)-2-Oxo-4-(propan-2-il)imidazolidin-1-il]piridin-3-carbonitrilo (ESI pos.) m/z : 231([M+H]+) (4S)-4-(Propan-2-il)-1-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]imidazolidin-2-ona (ESI pos.) m/z : 275([M+H]+) (4S)-1-(5-Fluoropirímidin-2-il)-4-(propan-2-il)imidazolidin-2-ona (ESI pos.) m/z : 225([M+H]+) (4S)-1-[3-Fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-4-(propan-2-il)imidazolidin-2-ona (ESI pos.) m/z : 292([M+H]+) (4S)-4-(Propan-2-il)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]imidazol¡din- 2-ona (ESI pos.) m/z : 275([M+H]+) (4S)-1-(5-Cloropirid¡n-2-il)-4-(propan-2-il)imidazolidin-2-ona (ESI pos.) m/z : 240([M+H]+) (4S)-1 -(5-Metox¡pirimidin-2-il)-4-(propan-2-il)¡m¡dazolid¡n-2-ona (ESI pos.) m/z : 237([M+H]+) (4S)-1 -(5-Et¡lpir¡m¡d¡n-2-¡l)-4-(propan-2-il)imidazolid¡n-2-ona (ESI pos.) m/z : 235([M+H]+) (4S)-1 -[3-Fluoro-5-(trifluoromet¡l)piridin-2-¡l]-4-(2-metilpropil)imidazolid¡n-2-ona 1 H NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.95 - 1 .01 (m, 6 H), 1 .47 - 1.56 (m, 1 H), 1.61 - 1.77 (m, 2 H), 3.76 - 3.85 (m, 1 H), 3.93 - 4.03 (m, 1 H), 4.07 - 4.19 (m, 1 H), 5.12 (br. s. , 1 H), 7.63 - 7.71 (m, 1 H), 8.45 (s, 1 H) (4S)-1 -[3-Fluoro-5-(trifluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]-4-prop¡lim¡dazolid¡n- 2-ona (ESI pos.) m/z : 314([M+Na]+) (4S)-1 -(5-Cloro-3-fluoropiridin-2-il)-4-propil¡m¡dazol¡d¡n-2-ona (ESI pos.) m/z : 258([M+H]+) (4S)-4-(Ciclopropilmetil)-1 -[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-¡l]imidazolidin-2-ona (ESI pos.) m/z : 304([M+H]+) EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 5 2-r(5S)-2-Oxo-5-propilimidazolidin-1-iH-N-r4-(trifluorometil)piridin-2- illacetamida Fórmula 14 (1 ) Una solución de (2S)-2-aminopentan-1 -ol (500 mg) en THF (6 mL) se enfrió en un baño de hielo seco-acetona atmósfera de nitrógeno, y una solución de isocianato de 4-metoxifenilo (657 mg) en THF (4 mL) se añadió gota a gota a la misma. Después de que la mezcla se agitó durante 17 hr mientras se calentaba gradualmente hasta temperatura ambiente, se añadió metanol a la misma, y el solvente se destiló bajo presión reducida para dar 1- [(2S)-1-hidroxipentan-2-il]-3-(4-metoxifenil)urea (1.17 g).
(ESI pos.) miz : 253([M+H]+) (2) Una solución de 1-[(2S)-1-hidroxipentan-2-il]-3-(4- metoxifenil)urea (550 mg) y ter-butóxido de potasio (593 mg) en THF (25 mL) se enfrió en hielo bajo atmósfera de nitrógeno, y una solución de cloruro de p- toluensulfonilo (672 mg) en THF (10 mL) se añadió gota a gota a la misma. Después de que la mezcla se agitó durante 1 hr mientras se enfriaba en hielo, se añadió agua a la misma, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se separó por cartucho de separación de fases, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice, hexano/acetato de etilo = 88:12 - 0:100), y además se recristalizó a partir de cloroformo/hexano. El sólido se recogió por filtración para dar (4S)-1-(4-metoxifenil)-4-propilimidazolidin-2-ona (34 mg). Además, el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar (4S)-1-(4-metoxifenil)-4-propilimidazolidin-2-ona (254 mg).
(ESI pos.) m/z : 235([M+H]+) (3) Se añadió hidruro de sodio (60%, 27 mg) a una solución de (4S)-1-(4-metoxifenil)-4-propilimidazolidin-2-ona (32 mg) en DMF (1.5 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A la mezcla se añadió 2-cloro-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]acetamida (39 mg), y la mezcla resultante se agitó durante 15 hr. Posteriormente, la mezcla de reacción se sometió a filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa, y además el sólido resultante se lavó con éter isopropílico para dar 2-[(5S)-3-(4-metoxifenil)-2-oxo-5-propil¡midazolidin-1-il]-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]acetamida (19 mg).
(ESI pos.) m/z : 437([M+H]+) (4) Una suspensión de 2-[(5S)-3-(4-metoxifenil)-2-oxo-5-propilimidazolidin-1-il]-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]acetamida (137 mg) en acetonitrilo (3 mL) se enfrió en hielo, y una solución de nitrato de amonio-ceno (340 mg) en agua (3 mL) se añadió gota a gota a la misma. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 hr, una solución adicional de nitrato de amonio-cerio (100 mg) en agua (0.5 mL) se añadió a la misma, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se añadió a la misma, la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, y después la capa orgánica se lavó con salmuera, seguido por secado sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el desecante se filtró, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice, cloroformo/metanol = 98:2 - 80:20) para dar el compuesto del título (76 mg).
(ESI pos.) m/z : 331([M+H]+) Los siguientes compuestos se obtuvieron de conformidad con el procedimiento similar.
N-(4-Cloropiridin-2-il)-2-{(5R)-5-[(1 S)-1-fluoropropil]-2-oxoimidazolidin-1-il}acetamida (ESI pos.) m/z : 315([M+H]+) N-(4-Ciclopropilpiridin-2-il)-2-{(5R)-5-[(1 S)-1-fluoropropil]-2-oxoimidazolidin-1 -il}acetamida (ESI pos.) m/z : 321([M+H]+) 2-{(5R)-5-[(1 S)-1-Fluoropropil]-2-oxoimidazolidin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]acetamida (ESI pos.) m/z : 371 ([M+Na]+) N-(5-Cloropiridin-2-il)-2-[(5S)-2-oxo-5-propilimidazolidin-1- ¡IJacetamida (ESI pos.) m/z : 297([M+H]+) N-(5-Cloro-6-met¡lpir¡d¡n-2-il)-2-[(5S)-2-oxo-5-propil¡m¡dazol¡din-1-¡IJacetamida (ESI pos.) m/z : 311([M+H]+) 2-[(5S)-2-Oxo-5-(propan-2-il)imidazolidin-1-il]-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]acetamida (ESI pos.) m/z : 331([M+H]+) N-(4-Cicloprop¡lpiridin-2-il)-2-[(5S)-2-oxo-5-(propan-2-il)im¡dazolidin-1 -¡IJacetamida (ESI pos.) m/z : 303([M+H]+) N-(4-Clorop¡ridin-2-il)-2-[(5S)-2-oxo-5-(propan-2-¡l)¡midazol¡d¡n-1-iljacetamida (ESI pos.) m/z : 297([M+H]+) 2-{(5S)-5-[(2S)-Butan-2-il]-2-oxoimidazolidin-1-¡l}-N-(4-cloropirid¡n-2-il)acetam¡da (ESI pos.) m/z : 333([M+Na]+) 2-{(5S)-5-[(2S)-Butan-2-il]-2-oxoimidazolidin-1-il}-N-(4-ciclopropilpirid¡n-2-il)acetam¡da (ESI pos.) m/z : 317([M+H]+) 2-{(5S)-5-[(2S)-Butan-2-il]-2-oxoim¡dazolid¡n-1-¡l}-N-[4-(trifluoromet¡l)pirid¡n-2-il]acetamida (ESI pos.) m/z : 345([M+H]+) EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 6 2-r(5S)-2-Oxo-5-(propan-2-il)imidazolidin-1-in^ illacetamida Fórmula 15 (1 ) A una solución de clorhidrato de éster metílico de L-valina (2.6 g) y trietilamina (1.6 g) en cloroformo (30 mL) se añadió isocianato de 2,4-dimetoxibencilo (3.0 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice, hexano/acetato de etilo) para dar N-[(2,4-d¡metoxibencil)carbamo¡l]-L-valinato de metilo (4.2 g).
(ESI pos.) m/z : 325([M+H]+) (2) Una solución de N-[(2,4-dimetoxibencil)carbamoil]-L-valinato de metilo (4.2 g) y trietilamina (1.3 g) en metanol se agitó mientras se calentaba a reflujo durante 5 hr. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice de NH, hexano/acetato de etilo) para dar (5S)-3-(2,4-dimetoxibencil)-5-(propan-2-il)imidazolidina-2,4-dione (4.3 g).
(ESI pos.) m/z : 293([M+H]+) (3) Hidruro de Bis(2-metoxietoxi)aluminio-sodio (65%, solución en tolueno) se añadió a una solución de (5S)-3-(2,4-dimetoxibencil)-5-(propan-2-il)imidazolidina-2,4-diona (4.3 g) en THF (300 mL), y la mezcla se agitó mientras se calentaba a reflujo durante 3 hr. Después de enfriarse en hielo, se añadió sulfato de sodio decahidratado a la misma, seguido por agitación. Después de la filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice, hexano/acetato de etilo) para dar (4S)-1-(2,4-dimetoxibencil)-4-(propan-2-il)imidazolidin-2-ona (2.4 g). (4) Se añadió hidruro de sodio (60%, 380 mg) a una solución de (4S)-1-(2,4-dimetoxibencil)-4-(propan-2-il)imidazolidin-2-ona (2.4 g) en DMF (35 mL), y la mezcla se agitó durante 20 min. Bromoacetato de etilo (1.14 mL) se añadió a la misma, y la mezcla se agitó a 90°C durante 1 hr. Bromoacetato de etilo adicional (1.14 g) e hidruro de sodio (60%, 380 mg) se añadieron a la misma, y la mezcla resultante se agitó adicionalmente a 90°C durante 1 hr. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice, hexano/acetato de etilo) para dar [(5S)-3-(2,4-dimetoxibencil)-2-oxo-5-(propan-2-il)imidazolidin-1-il]acetato de etilo (1.5 g).
(ESI pos.) m/z : 365([M+H]+) (5) Una solución acuosa de hidróxido de sodio 2M (2.6 mL) se añadió a una solución de [(5S)-3-(2,4-dimetoxibencil)-2-oxo-5-(propan-2-il)imidazolidin-1-il]acetato de etilo (850 mg) en metanol (10 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió ácido clorhídrico 2M (2.6 mL), y la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. DMF (10 mL), 5-amino-2-trifluorometilpiridina (380 mg), HATU (890 mg), y diisopropiletilamina (300 mg) se añadió a la misma, y la mezcla resultante se agitó a 80°C durante 3 hr. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice, hexano/acetato de etilo) para dar 2-[(5S)-3-(2,4-dimetoxibencil)-2-oxo-5-(propan-2-il)imidazolidin-1-il]-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]acetamida (900 mg).
(ESI pos.) m/z : 481 ([M+H]+) (6) Ácido trifluoroacético (20 mL) se añadió a 2-[(5S)-3-(2,4-dimetoxibencil)-2-oxo-5-(propan-2-il)¡midazolidin-1-il]-N-[6-(trífluorometil)piridin-3-il]acetamida (900 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. El solvente se destiló bajo presión reducida, y se añadió bicarbonato de sodio saturado al mismo, seguido por extracción con cloroformo. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (cartucho de gel de hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (310 mg).
(ESI pos.) m/z : 331 ([M+H]+) EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 7 Clorhidrato de (2R,3S)-2-Amino-3-fluoropentan-1 -ol Fórmula 16 (1 ) Una solución de (4R)-4-formil-2,2-dimet¡l-1 ,3-oxazol¡dino-3-carboxilato de ter-butilo (14.0 g) en THF (250 mL) se enfrió en un baño de hielo seco/acetona bajo atmósfera de nitrógeno, y bromuro de etilmagnesio (24 mL, solución 3M en éter dietílico) se añadió gota a gota a la misma. La mezcla resultante se agitó durante 3 hr mientras se elevaba gradualmente la temperatura a 0°C, y solución acuosa saturada de cloruro de amonio se añadió a la misma. La mezcla se separó en fases, la capa acuosa después se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera. Después de secarse sobre sulfato de magnesio anhidro, el desecante se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice, hexano/acetato de etilo = 92:8 - 37:63) para dar (4R)-4-(1 -hidroxipropil)-2,2-dimetil-1 ,3-oxazolidino-3- carboxilato de ter-butilo (1 1.14 g).
(ESI pos.) m/z : 282([M+Na]+) (2) Una solución de (4R)-4-(1-hidroxipropil)-2,2-d¡metil-1 ,3-oxazolidino-3-carboxilato de ter-butilo (10.0 g) en cloroformo (200 mL) se enfrió en hielo bajo atmósfera de nitrógeno, trifluoruro de dietilaminoazufre (6.1 mL) se añadió gota a gota a la misma, y la mezcla se agitó bajo enfriamiento en hielo durante 1 hr. Una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se añadió a la misma, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo, seguido por secado sobre sulfato de magnesio anhidro. El desecante se filtró, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y después el residuo se purificó por cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice, hexano/acetato de etilo = 95:5 - 60:40) para dar ((4R)-4-[(1 S)-1-fluoropropil]-2,2-dimetil-1 ,3-oxazolidíno-3-carboxilato de ter-butilo (4.74 g). 1 H NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.91 (t, J=7.22 Hz, 3 H), 1.28 - 1.62 (m, 17 H), 3.72 - 4.01 (m, 3 H), 4.30 - 4.63 (m, 1 H) (3) A 5-10% HCI/metanol solución (70 mL) se añadió a ter-butilo ((4R)-4-[(1 S)-1-fluoropropil]-2,2-dimet¡l-1 ,3-oxazolidino-3-carboxilate (4.9 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se destiló bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo (2.96 g).
(ESI pos.) m/z : 122([M+H]+) EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 8 (4R)-4-r(1 S)-1 -FluoropropilM -f3-fluoro-5-(trifluorometil)píridin-2- ¡nimidazolidin-2-ona Fórmula 17 (1) Una solución de clorhidrato de (2R,3S)-2-amino-3-fluoropentan-1-ol (2.0 g) en THF (60 mL) se enfrió en hielo, a solución de carbonato de potasio (4.4 g) en agua (6 mL) y una solución de cloroformiato de bencilo (2.4 g) en THF (6 mL) se añadió a la misma, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se añadió a la misma, seguido por extracción con acetato de etilo y secado sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el desecante se filtró, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice, hexano/acetato de etilo = 88:12 - 0:100) para dar [(2R,3S)-3-fluoro-1-hidroxipentan-2-il]carbamato de bencilo (2.5 g). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.88 (t, J=7.43 Hz, 3 H), 1 .45 - 1.65 (m, 2 H), 3.36 - 3.50 (m, 2 H), 3.59 - 3.70 (m, 1 H), 4.30 - 4.44 (m, 1 H), 4.65 - 4.71 (m, 1 H), 4.95 - 5.04 (m, 2 H), 7.12 - 7.36 (m, 5 H) (2) Una solución de [(2R,3S)-3-fluoro-1 -hidroxipentan-2-il]carbamato de bencilo (2.4 g) en cloroformo (40 ml_) se enfrió en hielo, trietilamina (2 mL) y cloruro de metansulfonilo (0.8 mL) se añadió a la misma, y la mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió bicarbonato de sodio saturado a la misma, seguido por extracción con cloroformo y secado sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que se filtró el desecante, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en DMF (40 mL). Se añadió azida de sodio (3.06 g) a la misma, y la mezcla se agitó a 60°C durante 2 hr. Se añadió agua a la misma, la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera. Después de secarse sobre sulfato de magnesio anhidro, el desecante se filtró, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se disolvió en THF (50 mL), trifenilfosfina (3.59 g) y agua (10 mL) se añadió a la misma, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice, cloroformo/metanol = 98:2 - 80:20) para dar [(2R,3S)-1-amino-3-fluoropentan-2-il]carbamato de bencilo (2.34 g).
(ESI pos.) m/z : 255([M+H]+) (3) Se añadió carbonato de potasio a una solución de [(2R,3S)-1 -amino-3-fluoropentan-2-il]carbamato de bencilo (2.2 g) y 2,3-difluoro-5-trifluorometilpiridina (1.74 g) en acetonitrilo (45 mL), y la mezcla se agitó a 80°C durante 5 hr. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, y después el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice, hexano/acetato de etilo = 95:5 - 20:80) para dar [[(2R,3S)-3-fluoro-1-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)p¡ridin-2-il]amino}pentan-2-il]carbamato de bencilo (2.95 g).
(ESI pos.) m/z : 418([M+H]+) (4) Hidruro de sodio (aproximadamente 60%, 546 mg) se añadió a una solución de [(2R,3S)-3-fluoro-1-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}pentan-2-il]carbamato de bencilo (2.85 g) en THF (35 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 hr. Se añadió agua a la mezcla de reacción, la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice, hexano/acetato de etilo = 80:20 - 40:60) para dar el compuesto del título (2.07 g).
(ESI pos.) m/z : 310([M+H]+) Los siguientes compuestos se obtuvieron de conformidad con el procedimiento similar. (4S)-4-[(2S)-Butan-2-il]-1 -[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]imidazolidin-2-ona (ESI pos.) m/z : 306([M+H]+) (4S)-4-[(2S)-Butan-2-il]-1-(5-cloropirimidin-2-il)imidazolidin-2-ona (ESI pos.) m/z : 255([M+H]+) (4S)-4-[(2S)-Butan-2-il]-1-(5-fluoropirim¡d¡n-2-il)im¡dazol¡d¡n-2-ona (ESI pos.) m/z : 239([M+H]+) (4S)-4-[(2S)-Butan-2-¡l]-1 -[5-(tr¡fluoromet¡l)pirimidin-2-il]imidazolidin-2-ona (ESI pos.) m/z : 289([M+H]+) (4S)-4-[(2S)-Butan-2-il]-1-(5-cloro-3-fluorop¡rid¡n-2-¡l)imidazolidin- 2-ona (ESI pos.) m/z : 277([M+H]+) EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 9 (4S)-4-(2-Fluoroetil)-1-f6-(trifluorometil)piridin-3-¡nimidazolidin-2-ona Fórmula 18 (1 ) Hidróxido de paladio (120 mg) se añadió a una solución de (4S)-4-[2-(benciloxi)et¡l]-1 -[6-(trifluorometil)piridin-3-il]¡midazol¡d¡n-2-ona (1.12 g) en metanol (25 mL), el sistema se purgó con hidrógeno gaseoso, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. Después de la filtración de la mezcla de reacción, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el sólido resultante se lavó con acetato de etilo para dar (4S)-4-(2-hidroxietil)-1- [6-(trifluorometil)piridin-3-il]imidazolidin-2-ona (235 mg). (2) Una suspensión de (4S)-4-(2-hidroxietil)-1 -[6-(trifluorometil)piridin-3-il]imidazolidin-2-ona (0.10 g) en cloroformo (10 mL) se enfrió en hielo, trifluoruro de dietilaminoazufre (0.144 mL) se añadió a la misma, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. Una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se añadió a la misma, y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, seguido por secado sobre sulfato de sodio anhidro. Después de que el desecante se filtró, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice, hexano/acetato de etilo = 4:1 - 0:100) para dar el compuesto del título (0.05 g). 1 H NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.86 - 2.01 (m, 2 H), 3.65 (dd, J=7.9, 5.2 Hz, 1 H), 3.89 - 3.941 (m, 1 H), 4.10 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 4.60 (dd, J=39.2, 4.5 Hz, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.82 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.90 (s, 1 H).
EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 10 Clorhidrato de (2S)-2-Amino-5-fluoropentan-1-ol Fórmula 19 (1 ) Una solución de [(2S)-1 ,5-dihidroxipentan-2-il]carbamato de ter-butilo (9.45 g), 2,2-dimetoxipropano (48 mL) y ácido p-toluensulfónico monohidratado (0.41 g) en cloroformo (100 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. Una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se añadió a la misma, y el solvente se destiló bajo presión reducida. Se añadió acetato de etilo a la misma, y la mezcla resultante se lavó con agua y salmuera, seguido por secado sobre sulfato de sodio anhidro. Después de que el desecante se filtró, el filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice, hexano/acetato de etilo = 10:1 - 0:100) para dar (4S)-4-(3-hidroxipropil)-2,2-dimetil-1 ,3-oxazolidino-3-carboxilato de ter-butilo (3.05 g).
(ESI pos.) m/z : 282([M+Na]+) (2) Una solución de (4S)-4-(3-hidroxipropil)-2,2-dimetil-1 ,3-oxazolidino-3-carboxilato de ter-butilo (3.05 g) en cloroformo (40 mL) se enfrió en un baño de hielo seco-acetona, trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (2.77 mL) se añadió a la misma, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. Una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se añadió a la misma, y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, seguido por secado con sulfato de sodio anhidro. Después de que el desecante se filtró, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice, hexano/acetato de etilo = 10: 1 - 2:1 ) para dar (4S)-4-(3-fluoropropil)-2,2-dimet¡l-1 ,3-oxazolidino-3-carboxilato de ter-butilo (900 mg). (3) De conformidad con el procedimiento similar al del ejemplo de producción 7 (3), el compuesto del título (580 mg) se obtuvo a partir de (4S)-4-(3-fluoropropil)-2,2-dimetil-1 ,3-oxazolidino-3-carboxilato de ter-butilo (900 mg) como un producto crudo.
EJEMPLO DE TRABAJO 1 N-(3,5-Difluorofenil)-2-f3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-5-propilimidazolidin- 1-iHacetamida Fórmula 20 N,N-diisopropiletilamina (0.06 ml_), HATU (142 mg), y 3,5-difluoroanilina (48 mg) se añadieron a a solución de ácido [3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-5-propilimidazolidin-1-il]acético (100 mg) en cloroformo (2 ml_), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se añadió a la misma, seguido por extracción con cloroformo y secado sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el desecante se filtró, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice, hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del titulo (114 mg).
EJEMPLO DE TRABAJO 2 2-{2-Oxo-5-(propan-2-in-3-r6-(trifluoromet f3-(trifluorometil)fen¡nacetamida Fórmula 21 Se añadió hidróxido de sodio (60%, 22 mg) a una solución de 4- (propan-2-il)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]im¡dazolidin-2-ona (50 mg) en DMF (1.5 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Después de que se añadió 2-cloro-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida (52 mg) a la misma, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 21 hr. Agua y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se añadieron a la mezcla de reacción, seguido por extracción con cloroformo. La capa orgánica se separó por un cartucho de separación de fases y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (cartucho de NH, y cartucho de gel de sílice, hexano/acetato de etilo) y HPLC preparativa para dar el compuesto del título (79 mg).
EJEMPLO DE TRABAJO 3 2-((5S)-2-Oxo-5-(propan-2-in-3 6-(trifluorometil)piridin-3-illimidazolidin-1 - il>-N-f4-(trifluorometil)piridin-2-inacetamida Fórmula 22 Cloruro de oxalilo (57pL) y DMF (0.05 mL) se añadieron a una solución de ácido {(5S)-2-oxo-5-(propan-2-il)-3-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]imidazolidin-1-il}acético (200 mg) en cloroformo (2.5 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para dar el residuo (236 mg). La mitad de este residuo se disolvió en cloroformo (0.5 mL), y trietilamina (158 µ?) se añadió a la misma. Una solución de 2-amino-4-trifluorometilpiridina (40 mg) en cloroformo (1 mL) se añadió a la misma mientras se enfriaba en hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. Después de que la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo se purificó por HPLC preparativa y PTLC (hexano/acetato de etilo = 1 :1) para dar el compuesto del título (20 mg).
EJEMPLO DE TRABAJO 4 2-r(5S)-3-(6-Cyanopiridin-3-¡l)-2-oxo-5-(propan-2-il)¡midazolidin-1-ill-N-r3- (trifluorometil)feninacetamida Fórmula 23 Una solución de 2-[(5S)-3-(6-bromopiridin-3-il)-2-oxo-5-(propan-2-il)imidazolidin-1-il]-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida (150 mg), cianuro de zinc (91 mg), Pd2(dba)3 (8.5 mg), Xantphos (11 mg), y ?,?,?',?'-tetrametiletilenediamina (14 pL) en DMF (2 mL) se agitó bajo irradiación con microondas a 180°C durante 30 min. Cianuro de zinc adicional (91 mg) se añadió a la misma, y la mezcla resultante se agitó bajo la misma condición durante 30 min. Se añadió gel de sílice de NH a la misma, la mezcla se agitó, seguido por filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo (47 mg).
EJEMPLO DE TRABAJO 5 2-f(5S)-2-Oxo-5-(propan-2-il)-3-r6-(1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-illimidazolidin- 1-il)-N-f3-(trifluorometil)fenil1acetamida Fórmula 24 Una solución de 2-[(5S)-3-(6-bromopiridin-3-il)-2-oxo-5-(propan- 2-il)¡midazolidin-1-il]-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida (150 mg), pirazol (105 mg), trans-1 ,2-bis(metilamino)ciclohexano (18 mg), yoduro de cobre(l) (12 mg), y carbonato de cesio (302 mg) en 1 ,4-dioxano (2 mL) se agitó at 120°C durante 2 hr. Después de filtración a través de Celite, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa y PTLC (hexano/acetato de etilo = 1 : 1 ) para dar el compuesto del título (74 mg).
EJEMPLO DE TRABAJO 6 2-f(5S)-3-r6-(Dimetilamino)piridin-3-in-2-oxo-5-(propan-2-il)imidazolidin-1- in-N-f3-(trifluorometil)fenil1acetamida Fórmula 25 Una solución de 2-[(5S)-3-(6-bromopiridin-3-il)-2-oxo-5-(propan-2-il)imidazolidin-1-il]-N-[3-(trifluoromet¡l)fenil]acetamida (250 mg) y dimetilamina (2M solución en THF, 1.3 mL), Pd2(dba)3 (24 mg), BINAP (32 mg), y ter-butóxido de potasio (87 mg) en tolueno (5 mL) se agitó a 120°C durante 2 hr. Se añadió agua a la misma, la mezcla se extrajo con cloroformo, y la capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa y PTLC (hexano/acetato de etilo = 1 :1) para dar el compuesto del título (34 mg).
EJEMPLO DE TRABAJO 7 2-r(5S)-2-Oxo-5 propan-2-in-3-(6-propilpiridin-3-¡l)imidazol¡din-1 -ill-N-r3- (trifluorometil)feninacetamida Fórmula 26 A una suspensión de 2-[(5S)-3-(6-bromopiridin-3-il)-2-oxo-5-(propan-2-il)imidazolidin-1-il]-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida (50 mg) y tris(2,4-pentanedionato)hierro(lll) (55 mg) en THF (1 mL) y NMP (0.1 mL) se añadió bromuro de n-propilmagnesio (2M solución en THF, 0.31 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. Una solución acuosa saturada de cloruro de amonio se añadió a la misma, la mezcla resultante se extrajo con ácido acético, y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera. Después de secarse sobre sulfato de sodio anhidro, el desecante se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (24 mg).
EJEMPLO DE TRABAJO 8 N,N-Dimetil-5-r(4S)-2-oxo-3-(2-oxo-2-(r3-(trifluorometil)feninamino)etil)-4- (propan-2-¡l)imidazolidin-1-il1piridine-2-carboxamida Fórmula 27 (1 ) Una suspensión de 2-[(5S)-3-(6-bromopiridin-3-il)-2-oxo-5-(propan-2-il)imidazolidin-1-il]-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida (100 mg), carbonato de potasio (43 mg), y Pd(PPh3)4 (24 mg) en DMF/etanol (2: 1 , 2.1 mL) se agitó bajo atmósfera de monóxido de carbono gaseoso a 80°C durante 1 .5 hr. Una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se añadió a la misma, la mezcla se lavó con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera. Después de que la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar 5-[(4S)-2-oxo-3-(2-oxo-2-{[3-(trifluorometil)fenil]amino}etil)-4-(propan-2-il)imidazolidin-1-il]piridine-2-carboxilato de metilo (50 mg).
(ESI pos.) m/z : 465([M+H]+) (2) A una solución de 5-[(4S)-2-oxo-3-(2-oxo-2-{[3-(trifluorometíl)fenil]amino}etil)-4-(propan-2-il)imidazolidin-1-il]pirid carboxilato de metilo (50 mg) en metanol/agua (2: 1 , 1.5 ml_) se añadió solución acuosa 6M de hidróxido de sodio (27 pL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, seguido por a 60°C durante 1 hr. Después de- que se añadió ácido clorhídrico 2M a la misma para hacer la mezcla ácida, la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida para dar ácido 5-[(4S)-2-oxo-3-(2-oxo-2-{[3-(trifluorometil)fenil]amino}etil)-4-(propan-2-il)imidazolidin-1 -il]piridin-2-carboxílico (43 mg).
(ESI pos.) m/z : 451 ([M+H]+) (3) De conformidad con el procedimiento similar al del ejemplo de trabajo 1 , el compuesto del título (33 mg) se obtuvo a partir de ácido 5-[(4S)-2-oxo-3-(2-oxo-2-{[3-(trifluorometil)fenil]amino}etil)-4-(propan-2-il)imidazolidin-1-il]piridin-2-carboxílico (43 mg) y dimetilamina (solución en THF).
EJEMPLO DE TRABAJO 9 2-r(5S)-3-(5-Fluoropirimid¡n-2-il -2-oxo-5-propilimidazolidin-1 -il1-N-f4- (trifluorometii)piridin-2-il1acetamida Fórmula 28 Una solución de 2-[(5S)-2-oxo-5-propilimidazolidin-1 -il]-N-[4- (trifluorometil)piridin-2-il]acetamida (70 mg), 2-cloro-5-fluoropirimidina (33 mg), Pd2(dba)3 (22 mg), Xantphos (24 mg), y ter-butóxido de sodio (30 mg) en tolueno se agitó a 80°C durante 2 hr. Una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se añadió a la misma, seguido por extracción con acetato de etilo y secado sobre sulfato de magnesio anhidro. El desecante se filtró, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (27 mg).
EJEMPLO DE TRABAJO 10 N-f6-(Difluoromet¡npiridin-3-in-2-((5S)-5-(2-metilpropil)-2-oxo-3-f6- (trifluorometil)piridin-3-illimidazolidin-1 -il)acetamida Fórmula 29 (1) Borhidruro de litio (27 mg) se añadió a a solución de 5-[({(5S)-5-(2-metilpropil)-2-oxo-3-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]imidazolidin-1-il}acetil)amino]piridin-2-carboxilato de metilo (160 mg) en THF (2 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 hr. Una solución acuosa saturada de cloruro de amonio se añadió a la misma, seguido por extracción con cloroformo. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar N-[6-(hidroximetil)piridin-3-il]-2-{(5S)-5-(2-metilpropil)-2-oxo-3-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]imidazolidin-1-il}acetamida (43 mg).
(ESI pos.) m/z : 452([M+H]+) (2) A una solución de N-[6-(hidroximetil)piridin-3-il]-2-{(5S)-5-(2-metilpropil)-2-oxo-3-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]imidazolidin-1-il}acetamida (35 mg) en DMSO (1 mL) se añadió ácido 2-iodoxibenzoico (26 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. Agua y acetato de etilo se añadió a la misma, la mezcla resultante se sometió a filtración, y después el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el desecante se filtró, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se disolvió en cloroformo (1 mL) y se enfrió en hielo, y después trifluoruro de dietilaminoazufre (0.08 mL) se añadió a la misma. Después de que la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días, se añadió agua a la misma, seguido por extracción con cloroformo. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo se purificó por PTLC (gel de sílice, hexano/acetato de etilo = 1 :1 , y gel de sílice de NH, hexano/acetato de etilo = 1 :1 ), y el sólido se lavó con éter ¡sopropílico para dar el compuesto del título (3.8 mg).
EJEMPLO DE TRABAJO 11 N-(6-Acetilpiridin-3-il)-2-((5S)-5-(2-metilpropil)-2-oxo-3-r6- (trifluorometil)piridin-3-illimidazolidin-1 -il>acetamida Fórmula 30 suspensión de N-(6-bromopiridin-3-il)-2-{(5S)-5-(2- metilpropil)-2-oxo-3-[6-(trifluoro (78 mg), tributil(1-etoxivinil)estaño (145 mg), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (22 mg), y yoduro de cobre(l) (6.3 mg) en acetonitrilo (1.5 mL) se agitó bajo irradiación con microondas a 150°C durante 2 hr. Una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se añadió a la misma, seguido por extracción con cloroformo. La capa orgánica se separó por cartucho de separación de fases, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa, 1 M HCI (1.5 mL) se añadió al producto resultante, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla se hizo básica con bicarbonato de sodio saturado, seguido por extracción con cloroformo, y el solvente se destiló bajo presión reducida para dar el compuesto del título (60 mg).
EJEMPLO DE TRABAJO 12 N-(6-Ciclopropilpiridin-3-il)-2-f(5S)-5-(2-metilpropil)-2-oxo-3-f6- (trifluorometil)piridin-3-illimidazolidin-1 -il)acetamida Fórmula 31 Una solución de N-(6-bromopiridin-3-il)-2-{(5S)-5-(2-metilpropil)- 2-oxo-3-[6-(tr¡fluorometil)p¡rid¡n-3-il]im¡dazol¡d¡n-1-¡l}acetam¡da (50 mg), ácido ciclopropilborónico (17 mg), acetato de paladio (1 .1 mg), trifenilfosfina (2.6 mg), y carbonato de potasio (41 mg) en tolueno/agua (= 20:1 , 1.5 ml_) se agitó a 1 10°C durante 9 hr. Ácido ciclopropilborónico adicional (35 mg) se añadió a la misma, y la mezcla posteriormente se agitó a 110°C durante 6 hr, seguido por a 80°C durante 2 hr. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por HPLC preparativa. Después de purificación adicional por PTLC (gel de sílice de NH, hexa no/acetato de etilo = 1 : 1 ), el sólido resultante se lavó con éter isopropilico para dar el compuesto del titulo (2.5 mg).
Los cuadros 1-1 a 1-26 muestran las fórmulas estructurales y datos instrumentales de los compuestos mostrados en los ejemplos de trabajo 1 a 12 y compuestos sintetizados de maneras similares a las de los compuestos ejemplificados. Cada número mostrado en la columna de "Ejemplo" en los cuadros indica en cuál de los ejemplos de trabajo 1 a 12 anteriores se basó la síntesis de cada compuesto pretendidos. La columna de "Configuración" muestra la configuración del átomo de carbono al cual R4 está unido en el compuesto de la invención como es representado por la fórmula [I], y el término "racemato" se refiere a una mezcla racémica.
CUADRO 1-1 CUADRO 1-2 CUADRO 1-3 CUADRO 1-4 CUADRO 1-5 CUADRO 1-6 CUADRO 1-7 CUADRO 1-8 CUADRO 1-9 5 10 15 20 CUADRO 1-10 10 15 20 CUADRO 1-11 CUADRO 1-12 CUADRO 1-13 CUADRO 1-14 CUADRO 1-15 CUADRO 1-16 5 10 15 20 CUADRO 1-17 CUADRO 1-18 CUADRO 1-19 CUADRO 1-20 CUADRO 1-21 CUADRO 1-22 CUADRO 1-23 CUADRO 1-24 CUADRO 1-25 CUADRO 1-26 Los datos de H-NMR de los siguientes compuestos listados a continuación entre aquellos mostrados en los cuadros 1-9 a 1 -26 se muestran a continuación: Compuesto 73 1 H NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.96 (d, J=7.02 Hz, 3 H), 1.02 (d, J=6.61 Hz, 3 H), 2.12 - 2.30 (m, 1 H), 3.84 - 3.97 (m, 2 H), 4.02 - 4.15 (m, 2 H), 4.17 - 4.28 (m, 1 H), 7.20 - 7.27 (m, 1 H), 7.64 - 7.74 (m, 1 H), 8.41 - 8.50 (m, 3 H), 8.97 (br. s., 1 H) Compuesto 74 1 H NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.92 (d, J=6.61 Hz, 3 H), 1.05 (d, J=7.02 Hz, 3 H), 2.19 - 2.28 (m, 1 H), 3.63 (dd, J=9.08, 6.19 Hz, 1 H), 3.90 - 4.07 (m, 3 H), 4.32 (d, J=16.51 Hz, 1 H), 7.28 - 7.31 (m, 1 H), 8.41 - 8.48 (m, 2 H), 8.68 (br. s., 1 H), 9.18 (s, 2 H) Compuesto 93 1 H NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.90 (d, J=7.02 Hz, 3 H), 1.01 (d, J=7.02 Hz, 3 H), 2.12 - 2.23 (m, 1 H), 3.78 - 3.83 (m, 1 H), 3.84 - 3.88 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 4.03 - 4.08 (m, 1 H), 4.10 - 4.18 (m, 2 H), 7.24 - 7.26 (m, 1 H), 8.34 (s, 2 H), 8.41 - 8.47 (m, 2 H), 9.09 (br. s., 1 H) Compuesto 94 1 H NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.90 (d, J=6.61 Hz, 3 H), 1.01 (d, J=7.02 Hz, 3 H), 1.25 (t, J=7.64 Hz, 3 H), 2.15 - 2.24 (m, 1 H), 2.61 (q, J-7.84 Hz, 2 H), 3.77 - 3.84 (m, 1 H), 3.87 (dd, J=10.94, 6.40 Hz, 1 H), 4.07 (dd, J=10.73, 9.50 Hz, 1 H), 4.10 - 4.17 (m, 2 H), 7.23 - 7.25 (m, 1 H), 8.41 - 8.45 (m, 2 H), 8.48 (s, 2 H), 9.05 (br. s., 1 H) Compuesto 103 1 H NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.89 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.03 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.32 (s, 9 H), 2.13 - 2.26 (m, 1 H), 3.66 (dd, J=8.9, 6.0 Hz, 1 H), 3.83 - 4.01 (m, 2 H), 4.05 - 4.17 (m, 2 H), 6.27 (s, 1 H), 7.68 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.40 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1 H), 8.72 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 9.32 (br. s., 1 H) Compuesto 107 1 H NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.98 - 1.04 (m, 2 H), 1 .29 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 1 .72 - 1.85 (m, 1 H), 2.76 - 2.86 (m, 1 H), 3.57 -3.65 (m, 1 H), 3.91 - 4.04 (m, 1 H), 4.1 1 (t, J=8.9 Hz, 1 H), 4.18 (d, J=16.1 Hz, 1 H), 7.15 - 7.29 (m, 2 H), 7.64 - 7.71 (m, 1 H), 8.32 - 8.38 (m, 1 H), 8.52 - 8.59 (m, 1 H), 8.73 - 8.77 (m, 1 H) Compuesto 108 1 H NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.02 (s, 6 H), 1.57 - 1.67 (m, 2 H), 1.75 - 1.84 (m, 1 H), 2.69 (s, 3 H), 3.58 - 3.68 (m, 1 H), 3.91 -4.00 (m, 2 H), 4.08 - 4.16 (m, 1 H), 4.21 (d, J=16.1 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.15 - 8.22 (m, 1 H), 8.29 - 8.35 (m. 1 H), 8.68 -8.72 (m, 1 H), 8.76 - 8.80 (m, 1 H), 8.83 - 8.87 (m, 1 H) Compuesto 1 12 1 H NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.85 - 0.98 (m, 6 H), 1.41 - 1.48 (m, 2 H), 1.62 - 1.76 (m, 1 H), 3.49 - 3.58 (m, 1 H), 3.80 - 3.91 (m, 2 H), 3.98 - 4.05 (m, 1 H), 4.1 1 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.36 - 6.64 (m, 1 H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.09 - 8.24 (m, 2 H), 8.53 -8.58 (m, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.65 - 8.69 (m, 1 H) Compuesto 1 14 1 H NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.94 - 0.97 (m, 4 H), 0.97 - 1.03 (m, 6 H), 1.46 - 1.53 (m, 1 H), 1.69 - 1.83 (m, 2 H), 1 .96 - 2.03 (m, 1 H), 3.54 - 3.61 (m, 1 H), 3.90 - 4.00 (m, 2 H), 4.04 - 4.18 (m, 2 H), 7.08 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.86 - 7.93 (m, 1 H), 8.21 (br. s., 1 H), 8.29 - 8.36 (m, 1 H), 8.39 - 8.43 (m, 1 H), 8.71 - 8.76 (m, 1 H) Compuesto 148 1 H NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.22 (s, 3 H), 1.24 (s, 3 H), 3.24 (s, 3 H), 3.60 (dd, J=9.1 , 6.2 Hz, 1 H), 3.96 (dd, J=9.9, 6.2 Hz, 1 H), 4.02 - 4.10 (m, 1 H), 4.26 (d, J=16.5 Hz, 1 H), 4.45 (d, J=16.5 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.41 - 8.47 (m, 2 H), 8.50 (s, 1 H), 8.69 (br. s., 1 H), 8.70 - 8.73 (m, 1 H) Compuesto 152 1 H NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.1 1 - 0.24 (m, 2 H), 0.49 - 0.61 (m, 2 H), 0.65 - 0.76 (m, 1 H), 1.63 - 1.75 (m, 2 H), 3.94 - 4.04 (m, 2 H), 4.04 - 4.10 (m, 1 H), 4.14 - 4.20 (m, 1 H), 4.21 - 4.29 (m, 1 H), 7.06 (dd, J=5.4, 1.7 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J=9.5, 1.7 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.74 (br. s., 1 H) Compuesto 155 1 H NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.12 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.59 - 1.72 (m, 1 H), 1.74 - 1.88 (m, 1 H), 3.90 (dd, J=8.5, 6.8 Hz, 1 H), 4.01 - 4.17 (m, 2 H), 4.18 - 4.24 (m, 1 H), 4.25 - 4.32 (m, 1 H), 4.62 - 4.78 (m, 1 H), 7.28 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.36 - 8.42 (m, 1 H), 8.44 - 8.50 (m, 2 H), 8.72 - 8.80 (m, 2 H) Compuesto 161 1 H NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.32 - 1.48 (m, 2 H), 1.54 - 1 .63 (m, 1 H), 1.80 - 1.89 (m, 1 H), 3.73 - 3.84 (m, 2 H), 4.04 (d, J=16.5 Hz, 1 H), 4.20 - 4.28 (m, 2 H), 7.23 - 7.25 (m, 1 H), 8.40 - 8.44 (m, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.51 (s, 2 H), 8.86 (br. s., 1 H) Compuesto 193 1 H NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.68 - 0.72 (m, 2 H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.00 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.01 - 1.05 (m, 2 H), 1 .79 -1.86 (m, 1 H), 2.14 - 2.22 (m, 1 H), 3.61 - 3.67 (m, 1 H), 3.77 - 3.88 (m, 2 H), 4.05 (dd, J=10.7, 9.5 Hz, 1 H), 4.13 (s, 2 H), 7.22 - 7.25 (m, 1 H), 8.38 (s, 2 H), 8.40 - 8.45 (m, 2 H), 9.10 (br. s., 1 H) Compuesto 195 1 H NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.66 - 0.74 (m, 2 H), 0.88 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.95 - 1.08 (m, 5 H), 1.76 - 1.88 (m, 1 H), 2.10 -2.23 (m, 1 H), 3.74 - 3.92 (m, 2 H), 3.99 - 4.19 (m, 3 H), 6.98 - 7.06 (m, 1 H), 8.15 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 8.21 - 8.28 (m, 1 H), 8.38 (s, 2 H), 8.94 (br. s., 1 H) Compuesto 248 1 H NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.87 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.99 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.25 - 1.32 (m, 1 H), 1.36 - 1.42 (m, 1 H), 1.45 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.90 - 1.96 (m, 1 H), 3.81 - 3.86 (m, 1 H), 3.87 - 3.92 (m, 1 H), 4.00 - 4.17 (m, 5 H), 7.05 (dd, J=5.4, 2.1 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 8.25 - 8.28 (m, 1 H), 8.32 (s, 2 H), 8.95 - 8.99 (m, 1 H) Compuesto 249 1 H NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.68 - 0.73 (m, 2 H), 0.86 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.99 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.01 - 1.05 (m, 2 H), 1 .22 - 1 .33 (m, 1 H), 1.35 - 1.45 (m, 1 H), 1.76 - 1.87 (m, 1 H), 1.89 - 1.98 (m, 1 H), 3.80 - 3.87 (m, 1 H), 3.88 - 3.93 (m, 1 H), 3.99 - 4.18 (m, 3 H), 7.01 - 7.06 (m, 1 H), 8.16 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 8.23 - 8.29 (m, 1 H), 8.38 (s, 2 H), 8.95 (br. s., 1 H) Compuesto 250 1 H NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.84 - 0.91 (m, 5 H), 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.09 - 1.14 (m, 2 H), 1.25 - 1.33 (m, 1 H), 1.36 -1 .42 (m, 1 H), 1.44 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.88 - 1.94 (m, 2 H), 3.83 (dd, J=10.5, 6.4 Hz, 1 H), 3.91 - 3.96 (m, 1 H), 3.96 - 4.00 (m, 1 H), 4.03 - 4.07 (m, 1 H), 4.10 (q, J=6.7 Hz, 2 H), 4.23 - 4.30 (m, 1 H), 6.71 - 6.75 (m, 1 H), 7.93 - 7.98 (m, 1 H), 8.03 - 8.06 (m, 1 H), 8.31 (s, 2 H) Compuesto 251 1 H NMR (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.57 - 0.63 (m, 2 H), 0.69 - 0.74 (m, 2 H), 0.76 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.87 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 0.90 -0.95 (m, 2 H), 0.95 - 1.00 (m, 2 H), 1.14 - 1.23 (m, 1 H), 1.25 - 1 .34 (m, 1 H), 1.69 - 1.76 (m, 1 H), 1.76 - 1.85 (m, 2 H), 3.72 (dd, J=10.7, 6.6 Hz, 1 H), 3.79 -3.85 (m, 1 H), 3.87 (d, J=16.5 Hz, 1 H), 3.90 - 3.96 (m, 1 H), 4.14 (d, J=16.5 Hz, 1 H), 6.60 (dd, J=5.4, 1.2 Hz, 1 H), 7.74 - 7.80 (m, 1 H), 7.97 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 8.28 (s, 2 H), 8.53 (br. s., 1 H) EJEMPLO DE PRUEBA 1 Experimento de inhibición de absorción de glicinato Un experimento de absorción de glicinato se condujo de conformidad con el método publicado en Neuron, 8, 927-935, 1992. En el experimento, se usaron células T98G (células de glioma) que expresan transportador de glicina de tipo 1 humano (GlyT1 ). Las células T98G se sembraron en una placa de 96 pozos a 2.0 ? 104 células/pozo y se cultivaron durante la noche en una incubadora con C02. La sustancia de prueba se disolvió en una solución de DMSO al 100% y después se disolvieron en una solución reguladora de 10 mM de HEPES (pH 7.4) que contenia 150 mM de cloruro de sodio, 1 mM de cloruro de calcio, 5 mM de cloruro de potasio, 1 mM de cloruro de magnesio, 10 mM de glucosa y 0.2% de albúmina de suero de bovino. Después de remover el medio de cultivo de células, la sustancia de prueba se sometió a un pretratamiento de 10-min. Posteriormente, la sustancia de prueba y [3H] glicina (concentración final: 250 nM) se añadieron a las células y la reacción se realizó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después de finalizar la reacción, el fluido extracelular fue aspirado con un múltiple para remover el exceso de glicina marcada presente fuera de las células, y después las células se lisaron con una solución acuosa 0.5 M de hidróxido de sodio. El contenido de glicina en las células se determinó midiendo la radioactividad en el lisado de células con un contador de escintilación de líquidos. La absorción de glicina en presencia de 10 µ? ALX5407 se definió como absorción no específica, y el valor calculado al sustraer la cantidad de la absorción no específica de la absorción total en ausencia de 10 µ? ALX5407 se definió como absorción específica. Además, la actividad inhibidora de absorción de glicina (valor de IC50) se calculó a partir de una curva de inhibición a las concentraciones de cada sustancia de prueba que varía de 10"9 a 10'5 M.
Cabe notar que ALX5407 es una sal de HCI de N-[(3R)-3-([1 ,1 '-bifenil]-4-iloxi)-3-(4-fluorofenil)propil]-N-metilglicina.
Todos los compuestos de los ejemplos de trabajo en la presente invención se encontró que tenían valores de IC5o de menos de 10 µ?. Ejemplos específicos de sus valores de IC50 son como sigue: Compuesto 8, 0.66 µ?; Compuesto 1 1 , 0.089 µ?; Compuesto 12, 0.071 µ?; Compuesto 13, 0.074 µ?; Compuesto 54, 0.80 µ?; Compuesto 61 , 0.053 µ?; Compuesto 62, 0.033 µ?; Compuesto 93, 0.054 µ?; Compuesto 98, 0.26 µ?; Compuesto 103, 0.23 µ?; Compuesto 104, 0.24 µ?; Compuesto 148, 0.075 µ?; Compuesto 152, 0.043 µ?; Compuesto 165, 0.15 µ?; Compuesto 186, 0.045 µ?; Compuesto 188, 0.60 µ?; Compuesto 193, 0.022 µ?; Compuesto 220, 0.017 µ?; Compuesto 248, 0.016 µ?; Compuesto 249, 0.018 µ?; y Compuesto 250, 0.024 µ?.
Aplicabilidad industrial Los compuestos de la invención tienen actividad inhibidora de transportador de glicina (GlyT1 ), y por lo tanto, son efectivos en la prevención o tratamiento de enfermedades asociadas con el transportador de glicina que son, específicamente, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, alteración cognitiva, demencia, trastornos de ansiedad (v.gr., trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de ansiedad social, trastorno de estrés post-traumático, fobias específicas, trastorno de estrés agudo), depresión, farmacodependencia, espasmos, tremores, dolor, enfermedad de Parkinson, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, trastorno bipolar, trastorno de la alimentación, trastornos del sueño o similares.

Claims (17)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1 .- Un compuesto de la fórmula [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula 1 en donde R1 y R1 son los mismos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de C1-6, un grupo halogenoalquilo de C1-6, un grupo ciano, un grupo heteroarilo (que puede ser sustituido por un grupo alquilo de Ci-G), un grupo alquilo de C1-6, un grupo cicloalquilo de C3-6, un grupo alquilamino de Ci-6, o la fórmula CONR7R8 (R7 y R8 son los mismos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci.6), R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-6, R3 representa un grupo fenilo (que puede ser sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos ciano, grupos alquilo de Ci_6, grupos alcoxi de C -6, grupos alquilamino de C1-6, grupos alquilsulfonilo de C1-6, grupos halogenoalquilo de Ci-6, grupos halogenoalcoxi de C1-6l grupos halogenoalquilsulfanilo de Ci-6, grupos fenilo, grupos fenoxi, grupo heteroarilos (que puede ser sustituido por un grupo alquilo de C1 6), y la fórmula -SO2NR9R10 (R9 y R10 son los mismos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6)) o un grupo heteroarilo o un grupo heteroarilo bicíclico (cada grupo heteroarilo puede ser sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos alquilo de Ci-6, grupos cicloalquilo de C3-6, grupos alcoxi de C1-6, grupos ciano, grupos alcanoilo de Ci-6, y grupos halogenoalquilo de C1-6), R4 representa un grupo alquilo de Ci-6 (que puede ser sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi de C^, un grupo cicloalquilo de C3-6, o un grupo fenilo), un grupo cicloalquilo de C3-6, o un grupo fenilo, R5 y R6 son los mismos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-6, y A1 , A2, A3, y A4 son los mismos o diferentes, y cada uno representa la fórmula CH o un átomo de nitrógeno, siempre que uno o dos de A1, A2, A3, y A4 represente un átomo de nitrógeno.
2.- El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de d-6, un grupo halogenoalquilo de C1-6, un grupo ciano, un grupo heteroarilo (que puede ser sustituido por un grupo alquilo de Ci-6), un grupo alquilo de d-6, un grupo alquilamino de C1-6, o la fórmula CONR7R8 (R7 y R8 son los mismos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C .e) , R1 es un átomo de hidrógeno, R3 es un grupo fenilo (que puede ser sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos ciano, grupos alquilo de d-6. Ci-6 grupos alcoxi, grupos alquilamino de C1-6, grupos alquilsulfonilo de d-6, grupos halogenoalquilo de Ci-6, grupos halogenoalcoxi de Ci_6, grupos halogenoalquilsulfanilo de C1-6, grupos fenilo, grupos fenoxi, grupos heteroarilo (que puede ser sustituido por un grupo alquilo de C1-6), y la fórmula -S02NR9R10 (R9 y R10 son los mismos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-6)) o un grupo heteroarilo (que puede ser sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos alquilo de C1-6, grupos alcoxi de Ci-6, grupos ciano, y grupos halogenoalquilo de Ci-6), y R4 es un grupo alquilo de C1-6 (que puede ser sustituido por un grupo cicloalquilo de C3-6 o un grupo fenilo) o un grupo fenilo.
3. - El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es un grupo alquilo de Ci_6 que puede ser sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno.
4. - El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque R4 es un grupo alquilo de C e.
5 - El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque R2 es un átomo de hidrógeno, y R5 y R6 son ambos un átomo de hidrógeno.
6.- El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R1 es un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de C1-6l un grupo halogenoalquilo de Ci-6, un grupo ciano, un grupo heteroarilo (que puede ser sustituido por grupos alquilo de C1-6), un grupo alquilo de C1-5, un grupo alquilamino de C1-6, o la fórmula CONR7R8 (R7 y R8 son los mismos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci_6) , y R1 es un átomo de hidrógeno.
7. - El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 5, caracterizado además porque R1 es un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de d-6, un grupo halogenoalquilo de C -6, un grupo alquilo de C1-6, o un grupo cicloalquilo de C3-6, y R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de Ci-6, un grupo halogenoalquilo de C1-6, un grupo alquilo de C^, o un grupo cicloalquilo de C3_6.
8. - El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque R1 está unido en la posición para.
9. - El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque cualquiera de tres A1, A2, A3 y A4 es un átomo de nitrógeno o A1 y A3 son ambos un átomo de nitrógeno.
10 - El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque A1 es un átomo de nitrógeno, A2 y A4 son ambos la fórmula CH, y A3 es la fórmula CH o un átomo de nitrógeno.
1 1. - El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 10, caracterizado además porque R3 es un grupo heteroarilo (que puede ser sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos alquilo de d-6, grupos cicloalquilo de C3-6, grupos alcoxi de C1-6, grupos ciano, grupos alcanoilo de C -6 y grupos halogenoalquilo de d-6).
12. - El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 10, caracterizado además porque R3 es un grupo piridilo (que puede ser sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos alquilo de Ci-6, grupos cicloalquilo de C3-6, grupos alcoxi de C1-6, grupos ciano, grupos alcanoilo de Ci.6 y grupos halogenoalquilo de Ci-6).
13. - El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 10, caracterizado además porque R3 es un grupo piridilo (que puede ser sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos alquilo de Ci-6, grupos cicloalquilo de C3-6 y grupos halogenoalquilo de Ci_6).
14. - El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 2-[(5S)-3-(5-metox¡pirimidin-2-il)-2-oxo-5-(propan-2-il)imidazolidin-1-il]-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]acetamida, 2-[(5S)-3-(5-etilpirimidin-2-il)-2-oxo-5-(propan-2-il)imidazolidin-1 -il]-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]acetamida, 2-[(5S)- 3-(5-cloropirimidin-2-il)-2-oxo-5-propilimidazolidin-1-il]-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]acetamida, N-(4-cloropiridin-2-il)-2-[(5S)-3-(5-cloropirimidin-2-il)-2-oxo-5-propilimidazolidin-1 -il]acetamida, 2-[(5S)-3-(5-cloropinmidin-2-il)-2-oxo-5-propilimidazolidin-1 -il]-N-(4-etilpiridin-2-il)acetamida, 2-[(5S)-3-(5-fluoropinmidin-2-il)-2-oxo-5-propilimidazolidin-1 -il]-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]acetamida, 2-[(5S)-3-(5-fluoropirimidin-2-il)-2-oxo-5-(propan-2-il)imidazolidin-1 -il]-N-[4-(tnfluorometil)piridin-2-il]acetamida, N-(4-ciclopropilpiridin-2-il)-2-{(5S)-2-oxo-5-(propan-2-il)-3-[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]imidazolidin-1-il}acetamida, 2-[(5S)-5-[(2S)-butan-2-il]-3-(5-cloropirimidin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-il]-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]acetamida, N-(4-cloropiridin-2-il)-2-[(5S)-3-(5-cloropirimidin-2-il)-2-oxo-5-(propan-2-il)imidazolidin-1-il]acetamida, N-(4-cloropiridin-2-il)-2-{(5S)-2-oxo-5-(propan-2-il)-3-[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]imidazolidin-1-il}acetamida, 2-[(5S)-3-(5-ciclopropilpirimidin-2-il)-2-oxo-5-(propan-2-il)imidazolidin-1-il]-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]acetamida, N-(4-cloropiridin-2-il)-2-[(5S)-3-(5-ciclopropilpirimidin-2-il)-2-oxo-5-(propan-2-il)imidazolidin-1-il]acetamida, 2-[(5S)-5-[(2S)-butan-2-il]-3-(5-cloropirimidin-2-N)-2-oxoimidazolidin-1-il]-N-(4-ciclopropilpiridin-2-il)acetamida, 2-[(5S)-5-[(2S)-butan-2-¡l]-3-(5-clorop¡r¡mid¡n-2-il)-2-oxo¡midazolidin-1-il]-N-(4-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)acetam¡da, 2-[(5S)-5-[(2S)-butan-2-il]-3-(5-cloropir¡m¡d¡n-2-¡l)-2-oxo¡m¡dazol¡d¡n-1 -¡l]-N-(4-etilpiridin-2-il)acetamida, N-(4-cloropiridin-2-il)-2-{(5R)-5-[(1 S)-1-fluoropropil]-2-oxo-3-[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]imidazolidin-1 -il}acetamida, N-(4-cloropiridin-2-il)-2-{(5R)-3-(5-cloropirimidin-2-il)-5-[(1 S)-1-fluoropropil]-2-oxoimidazolidin-1- ¡l}acetamida, N-(4-cicloprop¡lp¡ridin-2-¡l)-2-{(5R)-5-[(1 S)-1 -fluoropropil]-2-oxo-3-[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]imidazolidin-1-il}acetamida, 2-{(5R)-5-[(1 S)-1-fluoroprop¡l]-2-oxo-3-[5-(trifluoromet¡l)pirim¡d¡n-2-il]¡m¡dazol¡d¡n-1-il}-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l]acetamida, 2-{(5R)-3-(5-clorop¡rim¡din-2-il)-5-[(1 S)-1 -fluoropropil]-2-oxoim¡dazol¡d¡n-1-¡l}-N-[4-(trifluoromet¡l)pir¡d¡n-2-il]acetam¡da, 2-[(5R)-5-[(1 S)-1 -fluoropropil]-3-(5-fluoropirimidin-2-il)-2-oxoimidazol¡din-1 -il]-N-[4-(trifluorometil)pirid¡n-2-il]acetamida, 2-{(5R)-3-(5-ciclopropilpirim¡din-2-il)-5-[( S)-1-fluoropropil]-2-oxoimidazolid¡n-1-¡l}-N-[4-(tr¡fluorometil)p¡r¡d¡n-2-¡l]acetamida, 2-{(5R)-3-(5-etox¡pirim¡din-2-¡l)-5-[(1S)-1-fluoroprop¡l]-2-oxoimidazol¡d¡n-1-¡l}-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)p¡ridin-2-¡l]acetamida, N-(4-cicloprop¡lp¡r¡d¡n-2-il)-2-{(5R)-3-(5-etoxip¡r¡m¡din-2-il)-5-[(1S)-1-fluoropropil]-2-oxo¡midazolidin-1-il}acetamida, N-(4-cloropir¡d¡n-2-il)-2-{(5R)-3-(5-etox¡pir¡midin-2-il)-5-[(1S)-1-fluoropropil]-2-oxoimidazolidin-1-il}acetamida, 2-[(5S)-5-[(2S)-butan-2-il]-3-(5-fluorop¡r¡m¡din-2-¡l)-2-oxoim¡dazol¡din-1-il]-N-[4-(tr¡fluorometil)pirid¡n-2-il]acetam¡da, 2-{(5S)-5-[(2S)-butan-2-il]-2-oxo-3-[5-(tr¡fluoromet¡l)pirim¡din-2-¡l]¡m¡dazol¡din-1-il}-N-(4-ciclopropilpir¡d¡n-2-¡l)acetamida, 2-{(5S)-5-[(2S)-butan-2-¡l]-2-oxo-3-[5-(trifluorometil)p¡rimidin-2-il]im¡dazolidin-1-il}-N-(4-cloropiridin-2-¡l)acetam¡da, 2-[(5S)-3-(5-etox¡p¡r¡mid¡n-2-il)-2-oxo-5-(propan-2-¡l)im¡dazol¡din-1-il]-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡IJacetamida, N-(4-cloropiridin-2-il)-2-[(5S)-3-(5-etox¡p¡rimid¡n-2-il)-2-oxo-5-(propan-2-¡l)imidazolidin-1-il]acetam¡da, N-(4-cicloprop¡lpiridin-2-il)-2-[(5S)-3-(5-etox¡p¡r¡mid¡n-2-il)-2-oxo-5-(propan-2-¡l)imidazolidin-1-¡l]acetam¡da, 2-[(5S)-5-[(2S)-butan-2-¡l]-3-(5-etoxipirim¡din-2-il)-2-oxoim¡dazol¡din-1-¡l]-N-[4- (trifluorometil)piridin-2-il]acetamida, 2-[(5S)-5-[(2S)-butan-2-il]-3-(5-ciclopropilpirimidin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-il]-N-[4-(trifluorometil)piri il]acetamida, N-(5-cloropiridin-2-il)-2-{(5S)-2-oxo-5-propil-3-[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]imidazolidin-1-il}acetamida, N-(5-cloro-6-metilpiridin-2-il)-2-{(5S)-2-oxo-5-propil-3-[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]imidazolidin-1-il}acetamida, N-(5-cloro-6-metilpiridin-2-il)-2-[(5S)-3-(5-cloropirimidin-2-il)-2-oxo-5-propilimidazolidin-1-il]acetamida, 2-{(5S)-2-oxo-5-(propan-2-il)-3-[5-(propan-2-iloxi)pirimidin-2-il]imidazolidin-1-il}-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]acetamida, 2-[(5S)-5-[(2S)-butan-2-il]-3-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1 -il]-N-(4-cloropiridin-2-il)acetamida, 2-[(5S)-5-[(2S)-butan-2-il]-3-(5-ciclopropilpirimidin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-il]-N-(4-cloropindin-2-il)acetamida, 2-[(5S)-5-[(2S)-butan-2-il]-3-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1 -il]-N-(4-ciclopropilpindin-2-il)acetamida, y 2-[(5S)-5-[(2S)-butan-2-il]-3-(5-ciclopropilpirimidin-2-il)-2-oxoimidazolidin-1-il]-N-(4-ciclopropilpiridin-2-il)acetamida.
15. - Una composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
16. - Un agente que comprende, como un ingrediente activo, el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para usarse para prevenir o tratar enfermedades de esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, alteración cognitiva, demencia, trastornos de ansiedad, depresión, farmacodependencia, espasmos, tremores, dolor, enfermedad de Parkinson, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, trastorno bipolar, trastorno de la alimentación o trastornos del sueño.
17.- El uso de un agente como se define en la reivindicación 16, para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar enfermedades de esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, alteración cognitiva, demencia, trastornos de ansiedad, depresión, farmacodependencia, espasmos, tremores, dolor, enfermedad de Parkinson, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, trastorno bipolar, trastorno de la alimentación o trastornos del sueño.
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