[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

WO2009090976A1 - 鼻閉症治療用経粘膜投与製剤 - Google Patents

鼻閉症治療用経粘膜投与製剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2009090976A1
WO2009090976A1 PCT/JP2009/050421 JP2009050421W WO2009090976A1 WO 2009090976 A1 WO2009090976 A1 WO 2009090976A1 JP 2009050421 W JP2009050421 W JP 2009050421W WO 2009090976 A1 WO2009090976 A1 WO 2009090976A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
nasal
preparation
transmucosal
transmucosal preparation
mucosa
Prior art date
Application number
PCT/JP2009/050421
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Masakazu Ishimura
Masahiro Suda
Sayuri Kataoka
Toshiaki Okuda
Original Assignee
Kaken Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Kaken Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of WO2009090976A1 publication Critical patent/WO2009090976A1/ja

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to 2- ⁇ N- [4- (4-chlorobenzenesulfonyl), which exhibits an inhibitory effect on nasal congestion (nasal congestion) among nasal inflammation caused by cold, hay fever, hay fever, allergic rhinitis and the like.
  • the present invention relates to a preparation for administration, particularly to a transmucosal preparation for treatment of nasal atresia that exhibits immediate action.
  • sneezing is a reflex movement that instantly expels foreign matter by releasing expiratory air, followed by an increase in secretory glands Mucus secretion occurs and physically removes invading foreign bodies. Furthermore, due to increased vascular permeability and infiltration of eosinophils into tissues, a biological reaction that removes infection and allergens at the cellular level occurs, forming an inflammatory pathology, resulting in swelling of the nasal mucosa, mainly in the lower turbinates Occurs and a decrease in nasal air permeability due to stenosis, ie nasal congestion, appears. This nasal congestion lasts for several hours to a day.
  • nasal obstruction obstructs nasal breathing for a long time, so that concentration and attention are distracted, and it also interferes with nighttime sleep, reducing the quality of daily life (QOL: Quality of Life).
  • QOL Quality of Life
  • mouth breathing can cause dryness and pain in the throat, and coughing can be caused by foreign objects entering the airways. Therefore, the reduction / removal of nasal inflammation is an important therapeutic point.
  • Drugs used to treat allergic rhinitis include chemical mediator release inhibitors such as sodium cromoglycate, tranilast, amlexanox, and pemirolast potassium; d-chlorpheniramine maleate, clemastine fumarate, ketotifen fumarate Acid salt, azelastine hydrochloride, oxatomide, mequitazine, emedastine fumarate, epinastine hydrochloride, ebastine, cetirizine hydrochloride, levocabastine hydrochloride, bepotastine besylate, fexofenadine hydrochloride, olopatadine hydrochloride, loratadine histamine H 1 receptor antagonists, such as; pranlukast hydrate, leukotriene receptor antagonists, such as montelukast sodium; prostaglandin D 2 ⁇ thromboxane a 2 receptor antagonists such as ramatroban; Th2
  • leukotriene receptor antagonists In patients with perennial allergic rhinitis and strong nasal congestion, leukotriene receptor antagonists, prostaglandin D 2 / thromboxane A 2 receptor antagonists and nasal spray steroids alone, or leukotriene receptor antagonists or Treatment using a prostaglandin D 2 / thromboxane A 2 receptor antagonist in combination with a nasal spray steroid has been performed. In cases of hay fever and strong nasal congestion, leukotriene receptor antagonists or prostaglandin D 2 / thromboxane A 2 receptor antagonists are used for initial therapy. Treatments that combine nasal vasoconstrictors, nasal spray steroids, leukotriene receptor antagonists, and antihistamines have been performed (Non-Patent Documents 1 and 2).
  • Non-patent Documents 1 and 2 show that Non-Patent Document 2 is published after the date of filing of the present application, and is not a prior art document for the present application, but merely shows the transition of technology in this technical field after the filing date of the present application. Is.
  • KP-496 2- ⁇ N- [4- (4-chlorobenzenesulfonylamino) butyl] -N- ⁇ 3-[(4-isopropyl-2-thiazolyl) methoxy] benzyl ⁇ sulfamoylbenzoic acid (hereinafter abbreviated as KP-496). sometimes it is) is leukotriene D 4 receptor combines the antagonism and thromboxane a 2 receptor antagonism, are useful in the treatment of asthma and chronic inflammatory pulmonary disease (Patent documents 1 and 2).
  • the present invention provides an immediate improvement of nasal obstruction for nasal obstruction symptoms that are therapeutic points as described above among nasal inflammation symptoms caused by cold, hay fever, hay fever, allergic rhinitis, etc. It is an object of the present invention to provide a transmucosal preparation for treating nasal atrophy having an action.
  • the present inventors have contributed to the onset of nasal obstruction reaction by cysteinyl leukotriene and thromboxane A 2, so that the point of KP-496 having an antagonistic action on the receptors of both substances. Nasal administration was studied. As a result, compared with conventional leukotriene receptor antagonists, the nasal preparation of KP-496 exhibits an excellent effect of promptly reducing and eliminating nasal congestion caused by inflammatory lesions of the nasal mucosa. I found it.
  • the present invention which is a means for solving the above problems is as follows (1) to (10).
  • a transmucosal preparation for the treatment of nasal atresia containing a possible salt as active ingredient (2) The transmucosal preparation for treating nasal atrophy according to the above (1), wherein the mucosa is a nasal mucosa or ocular mucosa; (3) The transmucosal preparation for treating nasal atrophy according to (1) or (2) above, wherein the mucosa is a nasal mucosa; (4) The transmucosal administration preparation for treating nasal atrophy according to any one of (1) to (3) above, in order to immediately reduce or eliminate nasal congestion symptoms; (5) The
  • KP-496 which is an active ingredient of the transmucosal preparation for the treatment of nasal congestion of the present invention, is dosed against the delayed nasal obstruction reaction in the guinea pig allergic rhinitis model.
  • Dependent inhibitory action was shown.
  • KP-496 suppresses the increase in vascular permeability induced immediately after transmucosal administration in a guinea pig conjunctival vascular permeability enhancement reaction model, and unlike conventional oral leukotriene receptor antagonists, KP-496 administered transmucosally.
  • KP-496 administered transmucosally.
  • KP-496 used as an active ingredient in the transmucosal preparation for treatment of nasal atrophy according to the present invention can be produced by a chemical synthesis method described in International Publication No. 98/57935 pamphlet.
  • the pharmaceutically acceptable salt of KP-496 include metal salts such as sodium, potassium, magnesium and calcium, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, N-methylpyrrolidine, N-methylpiperidine, N- An organic salt such as methylmorpholine can be mentioned.
  • KP-496 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be a solvate such as a hydrate.
  • the transmucosal preparation for treatment of nasal congestion of the present invention can be produced as a solution or suspension by a conventional method. Moreover, it can be triturated with an appropriate excipient such as lactose to form a powder preparation.
  • purified water, ethanol, ethylene glycol, propylene glycol, a mixture thereof, or the like can be used as a base.
  • bases include KP-496 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and if necessary, a pH adjuster, a buffer, an isotonic agent, a suspending agent, a preservative (preservative), and a stabilization.
  • An agent, a solubilizing agent, a cooling agent, etc. may be added and dissolved or suspended so as to obtain a predetermined concentration.
  • As the pH adjuster sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, hydrochloric acid, sulfuric acid and the like are used.
  • pH adjusters such as sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium phosphate, boric acid, borax, sodium carbonate, sodium L-glutamate, citric acid, etc.
  • the pH of the dissolution agent or suspension for nasal mucosa or ocular mucosa administration is preferably 5 to 8, more preferably 5 to 7, and even more preferably 5 to 6.
  • the osmotic pressure is preferably isotonic, and is preferably adjusted to be isotonic using an isotonic agent such as glycerin, sodium chloride, mannitol, glucose and the like.
  • the transmucosal administration preparation for treatment of nasal atrophy according to the present invention is in the form of the above-mentioned solution or suspension, 0.003% to 3% (w) of KP-496 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used. / V), preferably 0.01% to 2% (w / v), more preferably 0.03% to 1% (w / v).
  • Examples of the stabilizer used in the solution or suspension include sodium sulfite, sodium bisulfite, sodium metabisulfite, sodium thiosulfate, Rongalite, thioglycerol, thioglycolic acid, thiolactic acid, thioacetic acid, cysteine, and methionine.
  • Sulfur compounds such as glutathione, thiosorbitol, thioglucose, thiourea, or inorganic acids such as boric acid, borax, phosphoric acid, metaphosphoric acid, sodium carbonate, sodium bicarbonate, and salts thereof, or formic acid, oxalic acid , Organic acids such as tartaric acid, citric acid, edetic acid and their salts, or acid amides such as acetamide, diethylacetamide, nicotinic acid amide, urea, barbital, or glycol, propylene glycol, glycerin, polyethylene glycol Polyhydric alcohols and sugars such as glucose and ascorbic acid, phenols such as phenol, thymol, quinone, coumarone, and isocoumarone, or amino acids and proteins such as dibutylhydroxytoluene, glycine, glutamic acid, lysine, phenylalanine, casein, and
  • preservatives examples include paraoxybenzoates such as propyl paraoxybenzoate and butyl paraoxybenzoate, or parabens such as methylparaben, ethylparaben, propylparaben, and butylparaben, or benzalkco chloride.
  • Inverse soaps such as nium, benzethonium chloride, chlorhexidine gluconate, cetylpyridium chloride, or alcohol derivatives such as chlorobutanol, phenylethyl alcohol, benzyl alcohol, or sodium dehydroacetate, sorbic acid, sodium sorbate, etc.
  • Organic acids and their salts or phenols such as parachloromethoxyphenol and parachlormethcresol, or thimerosal, phenolmercuric nitrate, phenylmercuric borate, acetic acid Eniru mercury, organic mercurials such Nitoromezoru, or the like polymyxin B sulfate is used.
  • solubilizer for example, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like are used.
  • the refreshing agent for example, 1-menthol, dl-camphor and the like are used.
  • the transmucosal administration preparation for treating nasal acupuncture as a powder preparation, for example, in a solution in which an excipient is dissolved in purified water, ethanol, ethylene glycol, propylene glycol or a mixture thereof, KP- 496 or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be mixed and spray dried to obtain a powder.
  • excipient examples include sugars such as hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, xylitol, fructose, sorbitol, lactose, inositol, sucrose, mannitol; starches such as corn starch, wheat starch, potato starch; magnesium carbonate, chloride Examples thereof include inorganic substances such as sodium and calcium sulfate. Further, if necessary, lubricants such as magnesium stearate, stearic acid, talc, etc., preservatives (preservatives), stabilizers, cooling agents, etc. used in the solution or suspension can be used. .
  • sugars such as hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, xylitol, fructose, sorbitol, lactose, inositol, sucrose, mannitol
  • starches such as corn starch, wheat starch, potato starch
  • magnesium carbonate examples thereof include inorganic substances such
  • the transmucosal administration preparation for the treatment of nasal congestion of the present invention is in the form of the powder preparation described above, 0.01% to 30% (w / w) of KP-496 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is contained. It is preferably contained at a concentration, particularly preferably 0.03% to 20% (w / w), especially 0.1% to 10% (w / w).
  • the transmucosal preparation for the treatment of nasal disease comprising the active ingredient KP-496 of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a nasal inflammation state caused by cold, hay fever, hay fever, allergic rhinitis and the like. Among them, it shows an inhibitory effect on nasal congestion (nasal congestion) symptoms. In particular, it has the feature of producing an effect immediately. In particular, it has the effect of suppressing delayed nasal congestion of allergic rhinitis and suppressing the increase in nasal mucosal vascular permeability.
  • the transmucosal preparation for treatment of nasal acupuncture according to the present invention is divided into 1 to several times a day using a commonly used device for nasal mucosa administration or ocular mucosa administration device as a solution, suspension or powder.
  • Nasal mucosa or ocular mucosa can be administered.
  • the dose and the number of doses can be appropriately increased or decreased according to age, weight and symptoms.
  • concentration of an active ingredient per adult is 0.003 to 3% (w / v) in the form of a solution or suspension.
  • a preparation once to three times a day, more preferably a preparation in the form of a solution or suspension in which the concentration of the active ingredient is 0.03-1% (w / v). It is preferable to administer once or twice a day.
  • the preparation in the form of a solution or suspension contains the active ingredient 1 to 3 times a day in an amount of the active ingredient of 0.0001 to 0.3 mg / kg / day, preferably 1 to 2 times a day.
  • the patient may be administered in an amount of 0.001 to 0.07 mg / kg / day.
  • a powder preparation when administered, for example, in the nasal mucosa, a capsule containing the powder preparation is set in a small sprayer (Pubizer (registered trademark)), a hole is made in the capsule, and a nozzle is inserted into the nostril.
  • the powder preparation may be sprayed into the nasal cavity by holding a rubber ball while inhaling through the nose.
  • the powder formulation is from 0.001 to 0.3 mg / kg / day, in an amount of active ingredient 1 to 3 times a day, preferably 1 to 2 times a day, preferably 0.001 to 0.07 mg / kg. / Day in a dose.
  • transmucosal preparation for treatment of nasal congestion of the present invention includes oral and nasal antihistamines, oral and nasal antiallergic agents, oral and nasal steroids, nasal vasoconstrictors, etc. It is also possible to use together in any combination.
  • Example 1 A preparation having the following formulation was prepared as a preparation in the form of a solution containing KP-496 using a conventional method. Formulation:
  • Example 2 Inhibitory effect of KP-496 on delayed nasal obstruction in a guinea pig allergic rhinitis model
  • a preparation in the form of a solution containing KP-496 was prepared as follows. An appropriate amount of KP-496 was weighed, and 2.8-fold molar amount of 1 mol / L sodium hydroxide (hereinafter referred to as NaOH) of KP-496 was added to dissolve KP-496. After dissolution, this solution was transferred to a beaker, and Japanese Pharmacopoeia physiological saline (hereinafter referred to as physiological saline) of about 3/4 of the final preparation volume was added.
  • physiological saline Japanese Pharmacopoeia physiological saline
  • HCl 1 mol / L hydrochloric acid
  • 0.1 mol / L HCl 1 mol / L hydrochloric acid
  • physiological saline was added to make a predetermined volume.
  • the solution was filtered through a membrane filter (0.22 ⁇ m) to obtain a 0.3% KP-496 preparation.
  • a preparation medium not containing KP-496 was prepared.
  • the 0.003-0.03% KP-496 formulation was prepared by serial dilution of 0.3% KP-496 formulation with formulation media. KP-496 formulation (0.003-0.03%) and its vehicle were used as nasal test drug and nasal vehicle.
  • the content of one capsule of ONON (registered trademark) (containing 112.5 mg of pranlukast hydrate in one capsule) was finely ground in an agate mortar and then used as an oral medium. % Methylcellulose was added to prepare a 3 mg / mL pranlukast suspension.
  • ovalbumin physiological saline solution was intraperitoneally administered (initial sensitization). Two more days later, 0.2% ovalbumin physiological saline solution was injected into 0.5 mL of guinea pigs. It was administered internally. 17, 19, 22, 26, 31, 36 and 41 days after the first sensitization, 0.1, 0.2, 0.4, 0.8, 1.0, 2.0 and 4.0% ovalbumin, respectively.
  • the physiological saline solution was administered nasally into each nasal cavity of guinea pigs in an amount of 20 ⁇ L to prepare an allergic rhinitis model.
  • the test group was divided into a control group (Group A), a test drug group 3 (Groups B, C and D), and a control drug group 1 (Group E).
  • the results are shown in FIGS. KP-496 was used as the test drug and pranlukast hydrate was used as the control drug.
  • the test drug, control drug and vehicle were administered 1 hour before and 2 hours after nasal administration of 4.0% ovalbumin physiological saline solution.
  • a nasal medium and an oral medium were respectively administered, and in the test drug group, the test drug was administered nasally and an oral medium was administered.
  • the nasal medium was administered and the control drug was orally administered.
  • the increase in nasal resistance value is a dose-dependent low value in the test drug group (groups B, C, and D), and the test drug can significantly reduce the nasal obstruction reaction. It became clear.
  • Example 3 Immediate Inhibitory Action of KP-496 on Conjunctival Vascular Permeability Response
  • KP-496 and its medium prepared according to the method shown in Example 2 were used as an eye drop test drug and an eye drop medium.
  • a pranlukast suspension prepared in the same manner as in Example 2 was used.
  • Table 2 3.5 vol% ethanol-containing physiological saline solution was similarly injected into the animals of the non-induced group.
  • the guinea pig was anesthetized with ether, lethal to death, and then the conjunctiva of both eyes was removed. After excision of the conjunctiva, 1 mL of the dye extract was added and sealed, and left to stand immersed for 5 days at room temperature in the dark. Thereafter, centrifugation (1500 rpm, 10 minutes, room temperature) was performed, the supernatant was collected, and the absorbance at a wavelength of 620 nm was measured. At the same time, the absorbance of the Evans blue standard solution was also measured, and a calibration curve was prepared to calculate the dye concentration ( ⁇ g / mL) and the total leakage dye amount ( ⁇ g / site) of each specimen.
  • the control group (group A), the test drug 1 group (group B), the control drug 1 group (group C) and the non-induced group (group D) were divided into 8 groups. went. 20 ⁇ L of the test drug or eye drop medium was dropped into both eyes of the guinea pig. After dropping, the posture during dropping was maintained for 60 seconds to prevent the test substance from flowing out. Immediately thereafter, pranlukast suspension or oral medium was administered orally.
  • FIG. 3 shows that, compared with the control group, the amount of total leaked pigment was significantly decreased in the test drug group, whereas no significant decrease was observed in the control group. Since the hyperpermeability reaction of the conjunctival blood vessel was induced 5 minutes after administration of the test substance, it was found that the test drug action was immediately and immediately exerted by transmucosal administration of the test drug.
  • KP-496 that permeated through the multi-layered squamous epithelium is thought to exert its action, but in the nasal mucosa of allergic rhinitis patients, a metaplasia phenomenon that changes from multi-columnar columnar epithelium to stratified squamous epithelium occurs and resembles the conjunctiva From the Mygin N, Sorensen H, Pedersen C.B: The nasal mucosa burning long-term treatment with the belomethasone dipropionate aol. The immediate effect of KP-496 on nasal mucosal blood vessels can be analogized.
  • transmucosal preparation for treating nasal congestion that is effective for immediate reduction / removal of nasal congestion. It can also be used in combination with other drugs for cold syndrome or rhinitis with nasal congestion.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

　２－｛Ｎ－［４－（４－クロロベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］－Ｎ－｛３－［（４－イソプロピル－２－チアゾリル）メトキシ］ベンジル｝｝スルファモイル安息香酸を有効成分として含有する鼻閉症治療用経粘膜投与製剤は、風邪、花粉症、枯草熱、アレルギー性鼻炎等によって惹起される鼻炎症状のうち、鼻閉症状に対して即効的な改善作用がある。

Description

鼻閉症治療用経粘膜投与製剤
　本発明は、風邪、花粉症、枯草熱、アレルギー性鼻炎等によって惹起される鼻炎症状のうち、鼻閉（鼻づまり）症状に対する抑制効果を示す２－｛Ｎ－［４－（４－クロロベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］－Ｎ－｛３－［（４－イソプロピル－２－チアゾリル）メトキシ］ベンジル｝｝スルファモイル安息香酸またはその薬学的に許容し得る塩を有効成分として含有する鼻閉症治療用経粘膜投与製剤、特に、即効的に作用を発現する鼻閉症治療用経粘膜投与製剤に関する。
　風邪やアレルギー素因が誘発するくしゃみ、鼻漏、鼻閉の三大鼻炎症状において、くしゃみは呼気を一気に放出することにより瞬時に異物を排出する反射運動であり、これに続いて分泌腺の亢進により粘液分泌が起こり、侵入異物を物理的に排除する。さらに血管透過性の亢進及び好酸球の組織への浸潤により、感染やアレルゲンを細胞レベルで除去する生体反応が起きて炎症病態を形成し、結果として下鼻甲介を中心に鼻粘膜の腫脹が起こり、狭窄による鼻腔通気度の低下つまり鼻閉が現れる。この鼻閉は数時間から１日程度持続する。
　そして、鼻閉は長時間に亘り鼻呼吸を阻害するため集中力や注意力が散漫になるほか、夜間睡眠の妨げにもなり、日常生活の質（ＱＯＬ：Ｑｕａｌｉｔｙ　ｏｆ　Ｌｉｆｅ）を低下させる。さらに口呼吸により、のどの乾燥や痛みを誘発したり、異物が気道に侵入することにより咳を生じることもある。したがって、鼻炎症状の中でも特にその軽減・除去が治療上の重要なポイントとなっている。
　アレルギー性鼻炎の治療に用いられている薬剤としては、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、アンレキサノクス、ペミロラストカリウムなどのケミカルメディエーター遊離抑制剤；ｄ‐クロルフェニラミンマレイン酸塩、クレマスチンフマル酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、アゼラスチン塩酸塩、オキサトミド、メキタジン、エメダスチンフマル酸塩、エピナスチン塩酸塩、エバスチン、セチリジン塩酸塩、レボカバスチン塩酸塩、ベポタスチンベシル酸塩、フェキソフェナジン塩酸塩、オロパタジン塩酸塩、ロラタジンなどのヒスタミンＨ１受容体拮抗薬；プランルカスト水和物、モンテルカストナトリウムなどのロイコトリエン受容体拮抗薬；ラマトロバンなどのプロスタグランジンＤ２・トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬；スプラタストトシル酸塩などのＴｈ２サイトカイン阻害薬；ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、フルチカゾンプロピオン酸エステル、モメタゾンフランカルボン酸エステル水和物などのステロイド薬がある（非特許文献１，２）。
　通年性アレルギー性鼻炎で鼻閉が強い症例においては、ロイコトリエン受容体拮抗薬、プロスタグランジンＤ２・トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬および鼻噴霧用ステロイド薬の単独、もしくはロイコトリエン受容体拮抗薬またはプロスタグランジンＤ２・トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬に鼻噴霧用ステロイド薬を併用した治療が行われている。また、花粉症で鼻閉が強い症例においては、初期療法にロイコトリエン受容体拮抗薬またはプロスタグランジンＤ２・トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬が用いられ、症状発現後の重症の場合には点鼻用血管収縮薬、鼻噴霧用ステロイド薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬および抗ヒスタミン薬を組み合わせた治療が行われている（非特許文献１，２）。
　現在市販されている経口のロイコトリエン受容体拮抗薬は、内服１週間後になって鼻閉に対する治療効果を発現する。また、現在市販されているプロスタグランジンＤ２・トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬も内服１週間後に鼻閉に対する治療効果が現れる。また、鼻噴霧用ステロイド薬は効果発現が１～２日と比較的早いが、アレルギー反応の即時相には連用をしなければ効果がないと言われている（非特許文献１，２）。そのため、即効的に鼻閉を改善する薬物の開発が期待されている。
　なお、非特許文献２は、本願が出願された日の後に刊行されたものであって本願に対する先行技術文献ではなく、単に、本願出願日後における本技術分野における技術の推移等を示すにすぎないものである。
　一方、２－｛Ｎ－［４－（４－クロロベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］－Ｎ－｛３－［（４－イソプロピル－２－チアゾリル）メトキシ］ベンジル｝｝スルファモイル安息香酸（以下ＫＰ－４９６と略記することもある）は、ロイコトリエンＤ４受容体拮抗作用とトロンボキサンＡ２受容体拮抗作用をあわせもち、喘息および慢性炎症性肺疾患の治療に有用である（特許文献１，２）。
鼻アレルギー診療ガイドライン、２００５年版（改訂第５版）、ライフサイエンス社 鼻アレルギー診療ガイドライン、２００９年版（改訂第６版）、ライフサイエンス社 国際公開９８／５７９３５号パンフレット 国際公開２００６／００９２０９号パンフレット
　本発明は、風邪、花粉症、枯草熱、アレルギー性鼻炎等によって惹起される鼻炎症状のうち、前記のように治療上のポイントとなっている鼻閉症状に対して、即効的な鼻閉改善作用を有する鼻閉症治療用経粘膜投与製剤を提供することを課題とする。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく、システイニルロイコトリエン及びトロンボキサンＡ２が鼻閉反応発症に寄与することから、両物質の受容体に対して拮抗作用を有するＫＰ－４９６の点鼻投与を検討した。その結果、従来のロイコトリエン受容体拮抗薬と比較して、ＫＰ－４９６の点鼻製剤が鼻粘膜の炎症病変に起因する鼻閉症状を即効的に軽減・除去する優れた効果を発揮することを見出した。
　すなわち、前記課題を解決するための手段である本発明は、以下の（１）から（１０）の通りである。
　（１）　２－｛Ｎ－［４－（４－クロロベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］－Ｎ－｛３－［（４－イソプロピル－２－チアゾリル）メトキシ］ベンジル｝｝スルファモイル安息香酸またはその薬学的に許容し得る塩を有効成分として含有する鼻閉症治療用経粘膜投与製剤；
　（２）　粘膜が鼻粘膜もしくは眼粘膜である上記（１）記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤；
　（３）　粘膜が鼻粘膜である上記（１）または（２）記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤；
　（４）　鼻閉症状を即効的に軽減または除去するための上記（１）から（３）のいずれかに記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤；
　（５）　アレルギー性鼻炎の遅発型鼻閉症状を抑制するための上記（１）から（４）のいずれかに記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤；
　（６）　鼻粘膜血管透過性亢進を抑制するための上記（１）から（５）のいずれかに記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤；
　（７）　溶解液、懸濁液または粉末の形態にある上記（１）から（６）のいずれかに記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤；
　（８）　有効成分として２－｛Ｎ－［４－（４－クロロベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］－Ｎ－｛３－［（４－イソプロピル－２－チアゾリル）メトキシ］ベンジル｝｝スルファモイル安息香酸またはその薬学的に許容し得る塩を０．００３％～３％（ｗ／ｖ）含有する、溶解液または懸濁液の形態にある上記（１）から（７）のいずれかに記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤；
　（９）　２－｛Ｎ－［４－（４－クロロベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］－Ｎ－｛３－［（４－イソプロピル－２－チアゾリル）メトキシ］ベンジル｝｝スルファモイル安息香酸またはその薬学的に許容し得る塩を０．０１％～２％（ｗ／ｖ）含有する上記（８）記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤；および
　（１０）　２－｛Ｎ－［４－（４－クロロベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］－Ｎ－｛３－［（４－イソプロピル－２－チアゾリル）メトキシ］ベンジル｝｝スルファモイル安息香酸またはその薬学的に許容し得る塩を０．０３％～１％（ｗ／ｖ）含有する上記（９）記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤；
　以後に記載する実施例に示されるように、本発明の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤の有効成分であるＫＰ－４９６は、モルモットアレルギー性鼻炎モデルの遅発型鼻閉反応に対して用量依存的な抑制作用を示した。さらに、ＫＰ－４９６はモルモット結膜血管透過性亢進反応モデルにおいて、経粘膜投与直後に誘発した血管透過性の亢進を抑制し、従来の経口ロイコトリエン受容体拮抗薬と異なり、経粘膜投与したＫＰ－４９６は即効的に作用を発現することが示された。これらの結果から、ＫＰ－４９６を経粘膜投与、特に点鼻投与することで即効的に鼻閉症を治療できることが示された。すなわち、本発明のＫＰ－４９６を有効成分とする鼻閉症治療用経粘膜投与製剤が従来にない画期的な鼻閉症治療剤となることが示された。
　本発明の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤に有効成分として用いるＫＰ－４９６は国際公開９８／５７９３５号パンフレットに記載される化学合成法により製造することができる。また、ＫＰ－４９６の薬学的に許容し得る塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の金属塩、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン等の有機塩が挙げられる。ＫＰ－４９６またはその薬学的に許容し得る塩は、水和物などの溶媒和物であってもよい。
　本発明の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤は、常法により、溶解液、懸濁液として製造することができる。また、乳糖等の適当な賦形剤で倍散し粉末製剤とすることができる。
　具体的には、溶解液または懸濁液を製造するには、基剤として精製水、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、これらの混合物などを用いることができる。これらの基剤に、ＫＰ－４９６またはその薬学的に許容し得る塩、さらに必要に応じてｐＨ調整剤、緩衝剤、等張化剤、懸濁化剤、保存剤（防腐剤）、安定化剤、溶解補助剤、清涼化剤などを添加して所定の濃度となるように溶解あるいは懸濁して製造すればよい。ｐＨ調整剤としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩酸、硫酸などが用いられる。これらのｐＨ調整剤に加えて、更に適当な緩衝剤、例えばリン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、炭酸ナトリウム、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム、クエン酸などを加えることができる。鼻粘膜または眼粘膜投与用の溶解剤または懸濁液のｐＨとしては５から８が好ましく、５から７がより好ましく、５から６がさらにより好ましい。また、浸透圧は等張であるのが好ましく、グリセリン、塩化ナトリウム、マンニトール、ブドウ糖などの等張化剤を用いて等張に調整するのが好ましい。
　本発明の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤が、上記した溶解液または懸濁液の形態にあるときには、ＫＰ－４９６またはその薬学的に許容し得る塩を０．００３％～３％（ｗ／ｖ）の濃度で含有するのが好ましく、特に０．０１％～２％（ｗ／ｖ）、なかでも０．０３％～１％（ｗ／ｖ）の濃度で含有するのが好ましい。
　溶解液または懸濁液に用いる安定化剤としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ロンガリット、チオグリセロール、チオグリコール酸、チオ乳酸、チオ酢酸、システイン、メチオニン、グルタチオン、チオソルビトール、チオグルコース、チオ尿素等のイオウ化合物、もしくは、ホウ酸、ホウ砂、リン酸、メタリン酸、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機酸およびその塩類、もしくは、ギ酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、エデト酸等の有機酸およびその塩類、もしくは、アセトアミド、ジエチルアセトアミド、ニコチン酸アミド、尿素、バルビタール等の酸アミド、もしくは、グリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、ブドウ糖、アスコルビン酸等の多価アルコールおよび糖類、もしくは、フェノール、チモール、キノン、クマロン、イソクマロン等のフェノール類、もしくは、ジブチルヒドロキシトルエン、グリシン、グルタミン酸、リジン、フェニルアラニン、カゼイン、エデスチン等のアミノ酸およびタンパク質などが用いられる。保存剤（防腐剤）としては、例えば、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルなどのパラオキシ安息香酸エステル類、もしくは、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン等のパラベン類、もしくは、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化セチルピリジウム等の逆性石ケン類、もしくは、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、ベンジルアルコール等のアルコール誘導体、もしくは、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム等の有機酸およびその塩類、もしくは、パラクロルメトキシフェノール、パラクロルメタクレゾール等のフェノール類、もしくは、チメロサール、硝酸フェノール水銀、ホウ酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、ニトロメゾール等の有機水銀剤、もしくは、硫酸ポリミキシンＢなどが用いられる。溶解補助剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが用いられる。清涼化剤としては、例えば、ｌ－メントール、ｄｌ－カンフルなどが用いられる。
　本発明の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤を粉末製剤として製造するには、例えば、精製水、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、これらの混合物などに賦形剤を溶解した溶液に、ＫＰ－４９６またはその薬学的に許容し得る塩を混合し、これを噴霧乾燥し、粉末を得ることによって製造することができる。賦形剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、キシリトール、フルクトース、ソルビトール、ラクトース、イノシトール、シュクロース、マンニトールなどの糖類；トウモロコシデンプン、小麦デンプン、バレイショデンプンなどデンプン類；炭酸マグネシウム、塩化ナトリウム、硫酸カルシウムなどの無機質類等が挙げられる。更に必要に応じて、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクなどの滑沢剤、溶解液または懸濁液に用いる上記した保存剤（防腐剤）、安定化剤、清涼化剤などを用いることもできる。
　本発明の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤が、上記した粉末製剤の形態にあるときには、ＫＰ－４９６またはその薬学的に許容し得る塩を０．０１％～３０％（ｗ／ｗ）の濃度で含有するのが好ましく、特に０．０３％～２０％（ｗ／ｗ）、なかでも０．１％～１０％（ｗ／ｗ）の濃度で含有するのが好ましい。
　本発明のＫＰ－４９６またはその薬学的に許容し得る塩を有効成分とする鼻閉症治療用経粘膜投与製剤は、風邪、花粉症、枯草熱、アレルギー性鼻炎等によって惹起される鼻炎症状のうち、鼻閉（鼻づまり）症状に対する抑制効果を示す。特に、即効的に作用を発現するという特徴を持つ。また、特に、アレルギー性鼻炎の遅発型鼻閉症状を抑制し、また、鼻粘膜血管透過性亢進を抑制する効果を有する。
　本発明の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤は、溶解液、懸濁液あるいは粉末として、通常用いられる鼻粘膜投与用デバイスまたは眼粘膜投与デバイスを用いて１日に１乃至数回に分けて鼻粘膜投与または眼粘膜投与することができる。この投与量及び投与回数は年齢、体重、症状に応じて適宜に増減することができる。例えば、１噴霧が１００μＬの点鼻液用のデバイスを用いた場合、成人に１回あたり有効成分の濃度が０．００３～３％（ｗ／ｖ）である溶解液または懸濁液の形態にある製剤を１日１回乃至３回投与することが好ましく、より好ましくは有効成分の濃度が０．０３～１％（ｗ／ｖ）である溶解液または懸濁液の形態にある製剤を１日１回乃至２回投与することが好ましい。溶解液または懸濁液の形態にある製剤は、１日１～３回、有効成分の量にして０．０００１～０．３ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１日１～２回、有効成分を０．００１～０．０７ｍｇ／ｋｇ／日の量で、患者に投与すればよい。
　また、粉末製剤を、例えば鼻粘膜投与する場合には、粉末製剤を内包するカプセルを小型噴霧器（パブライザー（登録商標））にセットし、カプセルに穴をあけた後、ノズルを鼻孔に挿入し、鼻で息を吸いながら、ゴム球を押さえることにより、鼻腔内に粉末製剤を噴霧すればよい。粉末製剤は、１日１～３回、有効成分の量にして０．０００１～０．３ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１日１～２回、有効成分を０．００１～０．０７ｍｇ／ｋｇ／日の量で、患者に投与すればよい。
　さらに本発明の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤は、症状に応じて経口及び点鼻用抗ヒスタミン剤、経口及び点鼻用抗アレルギー剤、経口及び点鼻用ステロイド剤、点鼻用血管収縮剤などとの任意の組み合わせで併用することも可能である。
　以下、実施例に沿って本発明を更に詳細に解説するが、以下の記載は本発明の範囲を何ら限定するものでない。
実施例１
　下記の処方の製剤を、常法を用いてＫＰ－４９６を含有する溶解液の形態にある製剤として調製した。
製剤処方：
実施例２
モルモットアレルギー性鼻炎モデルの遅発型鼻閉反応に対するＫＰ－４９６の抑制作用
　ＫＰ－４９６を含有する溶解液の形態にある製剤を下記の通りに調製した。
　適当量のＫＰ－４９６を秤量後、ＫＰ－４９６の２．８倍モル量の１ｍｏｌ／Ｌ　水酸化ナトリウム（以下、ＮａＯＨと記載する）を加え、ＫＰ－４９６を溶解させた。溶解後、本液をビーカーに移し、最終調製容量の３／４程度の日本薬局方　生理食塩液（以下、生理食塩液と記載する）を加えた。その後、ｐＨメーターを用いてｐＨを測定し、１ｍｏｌ／Ｌの塩酸（以下、ＨＣｌと記載する）及び０．１ｍｏｌ／ＬのＨＣｌを添加してｐＨ７．５～８．０に調整した。ｐＨ調整後、生理食塩液を加え、所定の容量にした。この溶液をメンブレンフィルター（０．２２μｍ）でろ過したものを０．３％ＫＰ－４９６製剤とした。また、ＫＰ－４９６製剤の調製方法に従い、ＫＰ－４９６を含まない製剤媒体を調製した。０．００３～０．０３％ＫＰ－４９６製剤は、０．３％ＫＰ－４９６製剤を製剤媒体で段階希釈して調製した。ＫＰ－４９６製剤（０．００３～０．０３％）及びその媒体を点鼻用被験薬及び点鼻媒体として使用した。
　対照薬として、１カプセルのオノン（登録商標）カプセル（１カプセル中に１１２．５ｍｇのプランルカスト水和物を含有）の内容物をメノウ乳鉢中で細かく粉砕後、経口媒体とする０．５％メチルセルロースを添加し３ｍｇ／ｍＬのプランルカスト懸濁液を調製した。
　雄性モルモットに、０．１％卵白アルブミン生理食塩液溶液を０．５ｍＬ腹腔内投与（初回感作）し、さらに２日後に、０．２％卵白アルブミン生理食塩液溶液をモルモットに０．５ｍＬ腹腔内投与した。初回感作から１７、１９、２２、２６、３１、３６及び４１日後にそれぞれ０．１、０．２、０．４、０．８、１．０、２．０及び４．０％卵白アルブミン生理食塩液溶液をモルモットの両鼻腔内にそれぞれ２０μＬずつ点鼻投与し、アレルギー性鼻炎モデルを作製した。
　初回感作から４６日後に、４．０％卵白アルブミン生理食塩液溶液をモルモットの両鼻腔にそれぞれ２０μＬずつ点鼻投与し、鼻腔抵抗値を測定した。鼻腔抵抗値はｄｏｕｂｌｅ　ｆｌｏｗ　ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｐｈ法に基づく総合呼吸機能測定システムを用いて、４．０％卵白アルブミン生理食塩液溶液の点鼻投与前、点鼻投与より１５分後及び２、３、４、５、６及び７時間後に測定した。なお総気道抵抗の変化は、一般に上気道及び下気道抵抗の総和とされているが、本試験においては抗原の点鼻にて感作を行った後であることから、主に鼻腔抵抗の変化が反映されたものであると考えられる。
　くしゃみ及び鼻汁分泌過多による影響を除くため、４．０％卵白アルブミン生理食塩液溶液の点鼻投与の３０分前に１０ｍｇ／ｍＬのマレイン酸ピリラミン生理食塩液溶液を１ｍＬ／ｋｇの容量で背部皮下に投与した。
　４．０％卵白アルブミン生理食塩液溶液の点鼻投与３時間後以降を遅発型鼻閉反応とし、点鼻投与前の鼻腔抵抗値からの上昇量の経時変化及び反応曲線下面積で結果を示した。
　表１に示すように、コントロール群（Ａ群）、被験薬３群（Ｂ、Ｃ及びＤ群）、対照薬１群（Ｅ群）に分け、各群１６匹にて実験を行った。結果を図１及び図２に示す。被験薬にはＫＰ－４９６、対照薬にはプランルカスト水和物を用いた。被験薬、対照薬及び媒体は４．０％卵白アルブミン生理食塩液溶液の点鼻投与の１時間前及び２時間後に投与した。なお、コントロール群では、点鼻媒体及び経口媒体をそれぞれ投与し、被験薬群では被験薬を点鼻投与するとともに経口媒体を投与した。対照薬群は、点鼻媒体を投与するとともに対照薬を経口投与した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　図１及び２より、鼻腔抵抗値の上昇は、被験薬群（Ｂ、Ｃ及びＤ群）で用量依存的に低値となっており、被験薬が鼻閉反応を著明に軽減することが明らかとなった。
実施例３
結膜血管透過性亢進反応に対するＫＰ－４９６の即効的な抑制作用
　実施例２に示した方法に従い調製したＫＰ－４９６及びその媒体を点眼用被験薬及び点眼媒体として使用した。対照薬には、実施例２と同様に調製したプランルカスト懸濁液を使用した。
　雄性モルモットに、色素溶液としてエバンスブルー溶液を１ｍＬ／ｋｇの容量で静脈内に投与した。色素溶液投与の７分後に、表２に示すように試験物質を投与した。試験物質投与の５分後に、モルモットをエーテル麻酔し、７ｎｍｏｌ／ｍＬのロイコトリエン（ＬＴ）Ｄ４溶液を両眼の下方結膜内に５０μＬずつ注入した。また、表２に示すように非惹起群の動物には、３．５ｖｏｌ％のエタノール含有生理食塩液溶液を同様に注入した。ＬＴＤ４注入より５分後に、モルモットをエーテル麻酔し、放血致死させた後、両眼の結膜を摘出した。結膜摘出後、色素抽出液１ｍＬを加えて密封し遮光下室温で５日間浸漬放置した。その後、遠心分離（１５００ｒｐｍ、１０分間、室温）を行い、上清を回収し、波長６２０ｎｍの吸光度を測定した。同時にエバンスブルー標準溶液の吸光度も測定し、検量線を作成して各検体の色素濃度（μｇ／ｍＬ）及び総漏出色素量（μｇ／ｓｉｔｅ）を算出した。
　表２に示すように、コントロール群（Ａ群）、被験薬１群（Ｂ群）、対照薬１群（Ｃ群）及び非惹起群（Ｄ群）に分け、各群８匹にて実験を行った。被験薬あるいは点眼媒体を２０μＬずつモルモットの両眼に滴下投与した。滴下後は、試験物質の流出を防ぐため６０秒間滴下時の姿勢を保持した。その直後に、プランルカスト懸濁液あるいは経口媒体を経口投与した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　図３より、コントロール群と比べ、被験薬群では総漏出色素量が有意に低下したのに対して、対照群では有意な低下は認められなかった。試験物質投与の５分後に結膜血管の透過性亢進反応を惹起していることから、被験薬の経粘膜投与により、投与直後から即効的に被験薬の作用が発揮されることがわかった。結膜では多層性扁平上皮を透過したＫＰ－４９６により作用が発現すると考えられるが、アレルギー性鼻炎患者の鼻粘膜では線毛多列円柱上皮から重層扁平上皮に変わる化生現象が起こって結膜に類似した層構造に変化する為（Ｍｙｇｉｎｄ　Ｎ，Ｓｏｒｅｎｓｅｎ　Ｈ，Ｐｅｄｅｒｓｅｎ　Ｃ．Ｂ：　Ｔｈｅ　ｎａｓａｌ　ｍｕｃｏｓａ　ｄｕｒｉｎｇ　ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｗｉｔｈ　ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ　ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ　ａｅｒｏｓｏｌ．　Ａｃｔａ　Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．，８５，４３７－４４３，１９７８）、本モデルの成績からＫＰ－４９６の鼻粘膜血管に対する即効的な作用が類推できる。
　本発明により、鼻閉症状の即効的な軽減・除去に有効な鼻閉症治療用経粘膜投与製剤を提供することが可能となった。また、鼻閉を伴う風邪症候群または鼻炎等に他の薬剤と併用して利用することも可能となった。
モルモットの鼻腔抵抗上昇量の経時変化を示すグラフである。 モルモットの鼻腔抵抗上昇量変化の反応曲線下面積を示すグラフである。　＊＊：ｐ＜０．０１（コントロールＡ群とのＤｕｎｎｅｔｔの多重比較） モルモットの結膜血管透過性亢進反応での即効的な作用発現を示すグラフである。　＊＊：ｐ＜０．０１（コントロール群Ａ群とのＤｕｎｎｅｔｔの多重比較）＃＃：ｐ＜０．０１（非惹起Ｄ群とのｔ－ｔｅｓｔ）

Claims (10)

  1. 　２－｛Ｎ－［４－（４－クロロベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］－Ｎ－｛３－［（４－イソプロピル－２－チアゾリル）メトキシ］ベンジル｝｝スルファモイル安息香酸またはその薬学的に許容し得る塩を有効成分として含有する鼻閉症治療用経粘膜投与製剤。
  2. 　粘膜が鼻粘膜もしくは眼粘膜である請求項１記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤。
  3. 　粘膜が鼻粘膜である請求項１または２記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤。
  4. 　鼻閉症状を即効的に軽減または除去するための請求項１から３のいずれかに記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤。
  5. 　アレルギー性鼻炎の遅発型鼻閉症状を抑制するための請求項１から４のいずれかに記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤。
  6. 　鼻粘膜血管透過性亢進を抑制するための請求項１から５のいずれかに記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤。
  7. 　溶解液、懸濁液または粉末の形態にある請求項１から６のいずれかに記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤。
  8. 　有効成分として２－｛Ｎ－［４－（４－クロロベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］－Ｎ－｛３－［（４－イソプロピル－２－チアゾリル）メトキシ］ベンジル｝｝スルファモイル安息香酸またはその薬学的に許容し得る塩を０．００３％～３％（ｗ／ｖ）含有する、溶解液または懸濁液の形態にある請求項１から７のいずれかに記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤。
  9. 　２－｛Ｎ－［４－（４－クロロベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］－Ｎ－｛３－［（４－イソプロピル－２－チアゾリル）メトキシ］ベンジル｝｝スルファモイル安息香酸またはその薬学的に許容し得る塩を０．０１％～２％（ｗ／ｖ）含有する請求項８記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤。
  10. 　２－｛Ｎ－［４－（４－クロロベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］－Ｎ－｛３－［（４－イソプロピル－２－チアゾリル）メトキシ］ベンジル｝｝スルファモイル安息香酸またはその薬学的に許容し得る塩を０．０３％～１％（ｗ／ｖ）含有する請求項９記載の鼻閉症治療用経粘膜投与製剤。
PCT/JP2009/050421 2008-01-16 2009-01-15 鼻閉症治療用経粘膜投与製剤 WO2009090976A1 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008-006358 2008-01-16
JP2008006358A JP2011088825A (ja) 2008-01-16 2008-01-16 鼻閉症治療用経粘膜投与製剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2009090976A1 true WO2009090976A1 (ja) 2009-07-23

Family

ID=40885364

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2009/050421 WO2009090976A1 (ja) 2008-01-16 2009-01-15 鼻閉症治療用経粘膜投与製剤

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JP2011088825A (ja)
WO (1) WO2009090976A1 (ja)

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04154757A (ja) * 1990-10-16 1992-05-27 Terumo Corp フェノキシ酢酸誘導体及びこれを含有する医薬製剤
JPH04154766A (ja) * 1990-10-16 1992-05-27 Terumo Corp フェノキシ酢酸誘導体及びこれを含有する医薬製剤
JPH05262736A (ja) * 1992-03-23 1993-10-12 Terumo Corp フェノキシ酢酸誘導体
JPH05279336A (ja) * 1992-03-23 1993-10-26 Terumo Corp フェノキシ酢酸誘導体
JPH0812569A (ja) * 1994-06-24 1996-01-16 Takeda Chem Ind Ltd 塩化カルニチン吸着固形物
JPH0912554A (ja) * 1995-06-30 1997-01-14 Terumo Corp フェノキシ酢酸誘導体及びこれを含有する医薬製剤
WO1997021691A1 (fr) * 1995-12-14 1997-06-19 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Derives thiazole
WO1998008820A1 (fr) * 1996-08-26 1998-03-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Composes de benzenesulfone et sels de ces derniers
JPH10195038A (ja) * 1996-11-13 1998-07-28 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ベンゼンスルホンアミド誘導体及びそれを含有する医薬
WO1998057935A1 (fr) * 1997-06-17 1998-12-23 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'acide 2-sulfamoylbenzoique
WO2006009209A1 (ja) * 2004-07-22 2006-01-26 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. 慢性炎症性肺疾患を予防もしくは治療する薬剤

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04154757A (ja) * 1990-10-16 1992-05-27 Terumo Corp フェノキシ酢酸誘導体及びこれを含有する医薬製剤
JPH04154766A (ja) * 1990-10-16 1992-05-27 Terumo Corp フェノキシ酢酸誘導体及びこれを含有する医薬製剤
JPH05262736A (ja) * 1992-03-23 1993-10-12 Terumo Corp フェノキシ酢酸誘導体
JPH05279336A (ja) * 1992-03-23 1993-10-26 Terumo Corp フェノキシ酢酸誘導体
JPH0812569A (ja) * 1994-06-24 1996-01-16 Takeda Chem Ind Ltd 塩化カルニチン吸着固形物
JPH0912554A (ja) * 1995-06-30 1997-01-14 Terumo Corp フェノキシ酢酸誘導体及びこれを含有する医薬製剤
WO1997021691A1 (fr) * 1995-12-14 1997-06-19 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Derives thiazole
WO1998008820A1 (fr) * 1996-08-26 1998-03-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Composes de benzenesulfone et sels de ces derniers
JPH10195038A (ja) * 1996-11-13 1998-07-28 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ベンゼンスルホンアミド誘導体及びそれを含有する医薬
WO1998057935A1 (fr) * 1997-06-17 1998-12-23 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'acide 2-sulfamoylbenzoique
WO2006009209A1 (ja) * 2004-07-22 2006-01-26 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. 慢性炎症性肺疾患を予防もしくは治療する薬剤

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MIZUTANI N. ET AL.: "Effects of KP-496, a novel dual antagonist of leukotriene D4 and thromboxane A2 receptors on nasal blockage in guinea pig models of allergic rhinitis", INFLAMMATION RESEARCH, vol. 57, no. 6, 2 July 2008 (2008-07-02), pages 247 - 251 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2011088825A (ja) 2011-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6941224B2 (ja) 疾患の処置のための鼻腔内エピネフリン製剤及び方法
JP5683719B2 (ja) ベポタスチン組成物
ES2675588T3 (es) Dendrímero como aminoamidas que posee actividad de bloqueador de canal de sodio para el tratamiento del ojo seco y otras enfermedades mucosas
US20100204210A1 (en) Method for treating pulmonary diseases using rho kinase inhibitor compounds
KR20110022624A (ko) 유스타키오관 기능장애 포유류의 치료 방법
US11192869B2 (en) CFTR regulators and methods of use thereof
TW318141B (ja)
CA2304162A1 (en) Use of combinations comprising non-sedating antihistamines and alpha-adrenergic drugs for the topical treatment of rhinitis/conjunctivitis and cold, cold-like and/or flu symptoms
ZA200600411B (en) Methods of treating COPD and Pulmonary Hypertension
US9078894B2 (en) Treatment of severe persistant asthma with masitinib
KR20130083895A (ko) 2형 당뇨병의 치료
ES2909316T3 (es) Reguladores de CFTR y métodos de uso de los mismos
CN107998110A (zh) 白藜芦醇用于制备治疗或缓解慢性气道炎症性疾病用药物的用途
BR112018074551B1 (pt) Aerossol farmacêutico, composições farmacêuticas líquida e sólida, kit, e, método para preparar e dispensar um aerossol
WO2009090976A1 (ja) 鼻閉症治療用経粘膜投与製剤
JP2023503373A (ja) 新規多機能オリゴペプチド
KR102375232B1 (ko) 비강내 에피네프린 제제 및 질환의 치료 방법
JPH08151332A (ja) 点鼻用水性懸濁液
EP3993773A1 (en) Methods for administering (r)-n-[4-(1,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]acetamide
JP4456269B2 (ja) 視神経乳頭循環改善剤
JPWO2020023910A5 (ja)
US20230270709A1 (en) Antiviral pharmaceutical composition for topical administration
US20230128304A1 (en) Benzimidazole compound for the treatment of metabolic disorders
JPWO2014163142A1 (ja) 眼科用組成物
KR20140138640A (ko) 비강내 졸피뎀 투여용 치료 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 09701611

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 09701611

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP