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JP5256168B2 - オーロラａ選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体 - Google Patents

オーロラａ選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体 Download PDF

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Description

本発明は医薬の分野で有用であり、さらに詳細には、オーロラＡ選択的阻害作用に基づいて腫瘍細胞の増殖を阻害し、抗腫瘍効果を発揮する、新規アミノピリジン誘導体、及びそれを含むオーロラＡ選択的阻害剤並びに抗がん剤に関する。
オーロラキナーゼは細胞分裂に関与するセリン／スレオニンキナーゼである。オーロラキナーゼには現在、Ａ、Ｂ、Ｃの３種類のサブタイプが知られており、互いに、極めて高い類似性（ホモロジー）を有している。オーロラＡは中心体の成熟および分配、また紡錘体の形成に関与する。一方、オーロラＢは染色体の凝集、対合、紡錘体チェックポイントおよび細胞質分裂に関与していると考えられている ［ネイチャー レビューズ モレキュラー セル バイオロジー（Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ.）、第４号、８４２−８５４］。また、オーロラＣはオーロラＢと相互作用して同様に働くと考えられている ［ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー（Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．）、Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ （２００４）]。これまでにオーロラＡの高発現が多くの癌細胞で確認されていること、及び、正常細胞にオーロラＡを高発現させるとげっ歯類の正常細胞株を形質転換することなどから、オーロラＡががん遺伝子の一つとして、抗がん剤の好適なターゲットと認識されている[ザ エンボジャーナル（ＥＭＢＯ Ｊ．）、第１７号、３０５２−３０６５ページ、（１９９８）]。
また、オーロラＡの高発現したがん細胞が、パクリタキセルに対する耐性があるとの報告もある［キャンサー セル（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ）、第３巻、５１−６２頁、（２００３）］。一方、オーロラキナーゼ阻害剤については、サブタイプ間の高い類似性や蛋白構造解析などから、サブタイプ選択的な薬剤開発が困難と考えられており、これまでＺＭ４４７４３９などのオーロラＡ、オーロラＢを同時に阻害する薬剤に関する報告は知られているが[ジャーナル オブ セルラー バイオロジー（Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．）、第１６１号、２６７−２８０頁、（２００３）；ジャーナル オブ セルラー バイオロジー(Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．)、第１６１号、２８１−２９４頁、（２００３）； ネイチャー メディシン（Ｎａｔ． Ｍｅｄ．）、第１０号、２６２−２６７頁、（２００４）]、オーロラＡ選択的な薬剤に関する報告は知られていない。即ち、これらの報告ではオーロラＡ、オーロラＢを同時に阻害する薬剤を単剤で投与した場合の抗がん効果のみが開示されているに過ぎない。しかも、オーロラＡ及びオーロラＢを同時に阻害する薬剤ではオーロラキナーゼ阻害作用がパクリタキセルの作用を減弱させている様な結果も同時に報告されている［ジャーナル オブ セルラー バイオロジー(Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．)、第１６１号、２８１−２９４頁、（２００３）］。
ここで、過去にオーロラキナーゼ阻害作用を有する化合物に関する特許出願はなされており（国際公開第０２／０５７２５９号パンフレット、米国特許第６６６４２４７号明細書など）、また、アミノピリジン誘導体に関する特許出願もなされている（米国特許第６５８６４２４号明細書など）。こうした状況下で、本発明者らは、優れたオーロラＡ選択的阻害作用を有するアミノピリジン誘導体について特許出願をした（国際公開第２００６／０４６７３４号パンフレット）。
優れたオーロラＡ選択的阻害作用を示し、また、それに基づく細胞増殖抑制作用を示すと共に、他の抗がん剤と併用することにより相乗作用を奏する、新規アミノピリジン誘導体を創製することが本発明の解決課題である。さらに、経口投与で優れたオーロラＡ選択的阻害作用示す新規アミノピリジン誘導体を創製することも本発明の解決課題である。
本発明者等は、上記課題を解決すべく、新規アミノピリジン誘導体を広く合成し、下記一般式［Ｉ］で表される化合物が、優れたオーロラＡ選択的阻害作用、及びそれに基づく細胞増殖抑制作用を示すと共に、他の抗がん剤と併用することにより相乗作用を奏することを見いだして本発明を完成した。これまで、パクリタキセルなどの既存の抗がん剤において、その副作用や薬剤耐性などから十分な量を使用できずに完治できなかった癌に対し、本発明に係る化合物を経口投与することにより、又は、本発明に係る化合物と他の抗がん剤の併用投与することにより、優れた抗がん効果（当該他の抗がん剤の作用の増強を含む）、及び副作用の軽減効果が期待される。
即ち、本発明は、
一般式[Ｉ]：
Figure 0005256168
[式中、
Ｒ１は、水素原子、Ｆ、ＣＮ、ＣＯＯＲａ１、ＣＯＮＲａ２Ｒａ２’、ＮＲａ３ＣＯＲａ３’、ＣＯＮＲａ４ＯＲａ４’、ＮＲａ５ＣＯＮＲａ５’Ｒａ５’’、ＮＲａ６ＣＯＯＲａ６’、ＳＯ２ＮＲａ７Ｒａ７’、ＮＲａ８ＳＯ２Ｒａ８’、ＣＯＲａ９、ＳＯ２Ｒａ１０、ＮＯ２、ＯＲａ１１、ＮＲａ１２Ｒａ１２’、置換されてもよい低級アルキル基、又は置換されてもよい複素環基であり
（ここで、
Ｒａ１、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６及びＲａ８は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されてもよい低級アルキル基であり；
Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｒａ５’、Ｒａ５’’、Ｒａ７、Ｒａ７’、Ｒａ１２及びＲａ１２’は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されてもよい低級アルキル基であるが、但し、Ｒａ２及びＲａ２’、Ｒａ５’及びＲａ５’’、Ｒａ７及びＲａ７’、並びにＲａ１２及びＲａ１２’は、それぞれ独立して、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい複素環基を形成してもよく、
Ｒａ３’、Ｒａ４’、Ｒａ６’、Ｒａ８’、Ｒａ９、Ｒａ１０及びＲａ１１は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されてもよい低級アルキル基である。）；
Ｒ１’は、水素原子、又は置換されてもよい低級アルキル基であり；
Ｒ２は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＲｂ、又はＣＲｃ１Ｒｃ２であり（ここで、Ｒｂは、置換されてもよい低級アルキル基であり、また、Ｒｃ１及びＲｃ２は、同一若しくは異なって、水素原子又は置換されてもよい低級アルキル基である。）；
Ｒ３は、置換されてもよいフェニル基であり；
Ｘ１は、ＣＨ、ＣＸ１a又はＮであり（ここで、Ｘ１aは、置換されてもよい低級アルキル基である。）；
Ｘ２は、ＣＨ、ＣＸ２ａ又はＮであり（ここで、
Ｘ２ａは、低級アルキル基であるか；或いは、
Ｘ２ａは、＜置換基群Ａ１＞から選択される置換基、又は＜置換基群Ａ１＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換される低級アルキル基であるか（ここで、＜置換基群Ａ１＞は、ハロゲン原子； シアノ基； ヒドロキシ基； 低級アルキルアミノ基； ジ低級アルキルアミノ基； ヒドロキシ基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルコキシ基； 低級アルキルチオ基； 及び低級アルキルスルホニル基、である。）；或いは、
Ｘ２ａは、ＣＯＯＲＸ１、ＣＯＮＲＸ２ＲＸ３、ＮＨＣＯＲＸ１、ＮＨＣＯＮＲＸ２ＲＸ３、ＮＨＳＯ２ＮＲＸ２ＲＸ３、ＮＲＸ４ＲＸ５、又はＣＨ２ＮＲＸ４ＲＸ５であるか（ここで、
ＲＸ１は、水素原子又は置換されてもよい低級アルキル基であり；
ＲＸ２及びＲＸ３は、同一若しくは異なって、水素原子、置換されてもよい低級アルキル基又はシクロアルキル基であるか、或いは、ＲＸ２及びＲＸ３は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよいＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個の原子を含む５員環若しくは６員環の脂肪族複素環基を形成してもよく、
ＲＸ４及びＲＸ５は、同一若しくは異なって、水素原子、置換されてもよい低級アルキル基又はシクロアルキル基である。）；或いは、
Ｘ２ａは、置換されてもよい、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個の原子を含む５員環若しくは６員環の脂肪族複素環基（ここで、該脂肪族複素環基の同一炭素原子に結合する２個の水素原子は、オキソ基で置換されていてもよく、また、該脂肪族複素環基の環を構成する隣接する２個の炭素原子が２重結合を形成してもよい。）、又は該脂肪族複素環基で置換される低級アルキル基であるか；或いは、
Ｘ２ａは、置換されてもよい、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個の原子を含む５員環若しくは６員環の芳香族複素環基、又は該芳香族複素環基で置換される低級アルキル基である。）；
Ｘ３は、ＣＨ、ＣＸ３a又はＮであり（ここで、Ｘ３aは、置換されてもよい低級アルキル基である。）；
但し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうち、Ｎであるものの数は０個ないし１個であり；
Ｗは、次の基：
Figure 0005256168
である（ここで、
Ｗ１は、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ又はＳであり；
Ｗ２は、ＣＨ、ＣＷ２ａ、Ｎ、ＮＷ２ｂ、Ｏ又はＳであり（ここで、Ｗ２ａ及びＷ２ｂは、同一若しくは異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１個ないし２個の低級アルキル基、炭素数３個ないし５個のシクロアルキル基、又はハロゲン原子で１個若しくは２個以上置換されてもよい炭素数１個ないし２個の低級アルキル基である。）；
Ｗ３は、Ｃ又はＮであり；
Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３のうち少なくとも１個は炭素原子であるが、Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３のうち２個が、同時にＯ及びＳであることはない。）
]で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、に関する。
また、本発明は、がん治療において同時に、別々に、又は順次に投与するための組み合わせ製剤であって、２つの別個の製剤：
＊ 薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、上記一般式[Ｉ]で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤、並びに
＊ 薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤（ここで、
抗がん性アルキル化剤は、ナイトロジェン マスタード Ｎ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド又はカルムスチンであり、
抗がん性代謝拮抗剤は、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン又はペメトレクスド ジソディウムであり、
抗がん性抗生物質は、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、イダルビシン、シロリムス、又はバルルビシンであり、
植物由来抗がん剤は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、又はビノレルビンであり、
抗がん性白金配位化合物は、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、又はオキザリプラチンであり、
抗がん性カンプトテシン誘導体は、イリノテカン、トポテカン、又はカンプトテシンであり、
抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤は、ゲフィチニブ、イマチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ダザチニブ又はエルロチニブであり、
モノクローナル抗体は、セツキシマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ又はトラスツズマブであり、
インターフェロンは、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、又はインターフェロンγ−ｎ１であり、
生物学的応答調節剤は、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、又はウベニメクスであり、そして、
その他抗がん剤は、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、アレファセプト、ダルベポエチン アルファ、アナストロゾール、エキセムスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブ オクタソディウム、デニリューキン ジフティトクス、アルデスリューキン、チロトロピン アルファ、アルセニック トリオキシド、ボルテゾミブ、カペシタビン、又はゴセレリンである。）：
からなる組み合わせ製剤、に関する。
さらに、本発明は、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、上記一般式[Ｉ]で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステル、並びに抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、上記と同義である。）からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含むことを特徴とする医薬組成物、に関する。
また、本発明は、治療上有効量の上記一般式[Ｉ]で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、前記と同じである。）からなる群から選択される治療上有効量の抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルと組み合わせて、同時に、別々に、又は順次に投与することを特徴とするがん治療方法、に関する。
さらに、本発明は、がん治療のための医薬を製造するための、オーロラＡ選択的阻害剤の使用、及び、がん治療のための医薬を製造するための、抗がん剤と組み合わせた、オーロラＡ選択的阻害剤の使用、に関し、また、哺乳類（特にヒト）におけるがんを治療する方法であって、当該哺乳類に治療上の有効量のオーロラＡ選択的阻害剤を投与することを特徴とする方法、及び、哺乳類（特にヒト）におけるがんを治療する方法であって、治療上の有効量の抗がん剤と組み合わせて、当該哺乳類に治療上の有効量のオーロラＡ選択的阻害剤を投与することを特徴とする方法、に関する。
また、本発明は、オーロラＡ選択的阻害剤を有効成分として含有するがん治療剤、及び、抗がん剤と一緒に、オーロラＡ選択的阻害剤を有効成分として含有するがん治療剤、に関する。
次に、本明細書に記載された記号及び用語について説明する。
上記式（Ｉ）中の「低級アルキル基」とは、炭素数１ないし６個の直鎖状又は分岐状のアルキル基をいい、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
上記式（Ｉ）中の「シクロアルキル基」とは、３員ないし８員の脂肪族環状基であり、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
上記式（Ｉ）中の「複素環基」とは、芳香族複素環基及び脂肪族複素環基をいう。ここで、「芳香族複素環基」とは、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む、芳香族複素環基をいい、例えば、５員ないし７員の単環式複素環基、及び、これに３員ないし８員の環が縮合した縮環式複素環基などであり、具体的には、チエニル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、イソオキサゾリル基、イソキノリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、インドリル基、キノキサリニル基、キノリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基などが挙げられる。一方、「脂肪族複素環基」とは、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含み、単環又は２環ないし３環からなる縮合環である、飽和若しくは不飽和脂肪族複素環基をいい、例えば、アゼチジル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリノ基、テトラヒドロフラニル基、イミダゾリジニル基、チオモルホリノ基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基等が挙げられる。
上記式（Ｉ）中の「５員環若しくは６員環の脂肪族複素環基」とは、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含み、５員若しくは６員の脂肪族環状基をいい、例えば、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリノ基、テトラヒドロフラニル基、イミダゾリジニル基、チオモルホリノ基等が挙げられる。また、脂肪族複素環基において、同一炭素原子に結合する２個の水素原子が、オキソ基で置換されていてもよく、また、該脂肪族複素環基の環を構成する隣接する２個の炭素原子が２重結合を形成してもよい。
上記式（Ｉ）中の「５員環若しくは６員環の芳香族複素環基」とは、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む、５員若しくは６員の芳香族環状基をいい、例えばチエニル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基等が挙げられる。
上記式（Ｉ）中の「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、中でも例えばフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子が好ましい。
上記式（Ｉ）中の「低級アルキルアミノ基」とは、アミノ基に上記「低級アルキル基」がＮ−置換した基をいい、例えばＮ−メチルアミノ基、 Ｎ−エチルアミノ基、 Ｎ−プロピルアミノ基、 Ｎ−イソプロピルアミノ基、 Ｎ−ブチルアミノ基、 Ｎ−イソブチルアミノ基、 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、 Ｎ−ペンチルアミノ基、 Ｎ−ヘキシルアミノ基等が挙げられる。
上記式（Ｉ）中の「ジ低級アルキルアミノ基」とは、アミノ基に上記「低級アルキル基」がＮ，Ｎ−ジ置換した基をいい、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基、 Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、 Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ基、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ基、 Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ基、 Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミノ基、 Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、 Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノ基、 Ｎ，Ｎ−ジヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基等が挙げられる。
上記式（Ｉ）中の「低級アルキルスルホニル基」とは、スルホニル基に上記「低級アルキル基」が結合した基をいい、例えばメチルスルホニル基、 エチルスルホニル基、 ブチルスルホニル基等が挙げられる。
上記式（Ｉ）中の「低級アルキルスルホニルアミノ基」とは、アミノ基に上記「低級アルキルスルホニル基」がＮ−置換した基をいい、例えばメチルスルホニルアミノ基、 エチルスルホニルアミノ基、 ブチルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
上記式（Ｉ）中の「低級アルコキシ基」とは、酸素原子に「低級アルキル基」が結合した基をいい、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
上記式（Ｉ）中の「低級アルコキシカルボニル基」とは、カルボニル基に上記「低級アルコキシ基」が結合した基をいい、具体的には例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、イソヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。
上記式（Ｉ）中の「低級アルコキシカルボニルアミノ基」とは、アミノ基に上記「低級アルコキシカルボニル基」がＮ−置換した基をいい、具体的には例えばメトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロポキシカルボニルアミノ基、イソプロポキシカルボニルアミノ基、ブトキシカルボニルアミノ基、イソブトキシカルボニルアミノ基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ペンチルオキシカルボニルアミノ基、ネオペンチルオキシカルボニルアミノ基、ヘキシルオキシカルボニルアミノ基、イソヘキシルオキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
上記式（Ｉ）中の「低級アルカノイル基」とは、カルボニル基に上記「低級アルキル基」が結合した基をいい、カルボニル基に炭素数１ないし５個のアルキル基が結合した基が好ましく、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ペンタノイル基等が挙げられる。
上記式（Ｉ）中の「低級アルカノイルオキシ基」とは、酸素原子に上記「低級アルカノイル基」が結合した基をいい、例えばアセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ペンタノイルオキシ基等が挙げられる。
上記式（Ｉ）中の「低級アルキルチオ基」とは、硫黄原子に上記「低級アルキル」が結合した基をいい、例えばメチルチオ基、 エチルチオ基、 ブチルチオ基等が挙げられる。
本明細書で用いる「オーロラＡ選択的阻害剤」とは、オーロラＢに比べてオーロラＡを選択的に阻害する化合物ないし薬剤である。「オーロラＡ選択的阻害剤」とは、好ましくは、オーロラＢに比べてオーロラＡを少なくとも１０倍強く阻害する化合物ないし薬剤であり、さらに好ましくは、オーロラＢに比べてオーロラＡを少なくとも１００倍強く阻害する化合物ないし薬剤である。
本明細書で用いる「その薬学的に許容し得る塩若しくはエステル」、及び「薬学的に許容できる担体又は希釈剤」の説明は後述する。
本明細書で用いる「がん治療」という用語は、がん患者に対して、抗がん剤を投与することにより、がん細胞の増殖を阻害することを意味する。好ましくは、かかる治療は、がん増殖を後退、即ち、測定可能ながんの大きさを減縮させることができる。さらに好ましくは、かかる治療は、がんを完全に消失させる。
本明細書で用いる「がん」という用語は、固形がん及び造血器がんである。ここで、固形がんは、例えば、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、睾丸がん、胎児性がん、ウイルス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫、軟部肉腫などである。一方、造血器がんとしては、例えば、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫などである。
本明細書で用いる「製剤」という用語は、経口製剤及び非経口製剤を含む。経口製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などであり、一方、非経口製剤としては、例えば、溶液若しくは懸濁液等の殺菌した液状の製剤、具体的には、注射剤、点滴剤などであり、好ましくは、静脈内注射剤又は静脈内点滴剤であり、さらに好ましくは静脈内点滴剤である。
本明細書で用いる「組み合わせ製剤」という用語は、治療において同時に、別々に、又は順次に投与するための２個以上の製剤からなるものをいい、それらが、いわゆるキット型の製剤又は医薬組成物になっていてもよい。上述したような、がん治療において用いる２つの別個の製剤からなる組み合わせ製剤に対して、さらに１個以上の製剤を組み合わせたものも、上記「組み合わせ製剤」に含まれる。
上述した２個の別個の製剤に対して、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、前記と同じである。）からなる群から選択される抗がん剤少なくとも１種以上又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤１個以上を、さらに組み合わせることもできる。この場合、さらに加えられた１個以上の製剤は、上記２つの別個の製剤と、同時に、別個に、又は順次に投与されてもよい。例えば、３つの製剤からなる組み合わせ製剤としては、上記一般式（Ｉ）で表される化合物を含む製剤、５−フルオロウラシルを含む製剤、及びロイコボリンを含む製剤が挙げられる。
ここで、上記の組み合わせ製剤において、２個の別個の製剤のいずれか一方又は両方が、経口製剤であってもよく、また、一方が経口製剤であり、もう一方が非経口製剤（注射剤又は点滴剤）であってもよい。
本発明に係る「製剤」においては、通常、本発明に係る化合物の治療上の有効量を薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と共に含んでいてもよい。この製剤化技術は、当該技術分野の当業者にとって技術常識であると考えられ、よく知られている。好ましくは、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、当業者によく知られている多くの方法で経口製剤用、静脈内点滴用又は注射用に製剤化することができる。
本明細書で用いる「投与」という用語は、本発明に係る組み合わせ製剤を用いる場合、非経口投与及び／又は経口投与を意味し、好ましくは、経口投与である。即ち、組み合わせ製剤を投与する場合、両方とも非経口投与でもよく、一方が非経口投与でもう一方が経口投与でもよく、また、両方とも経口投与でもよい。好ましくは、組み合わせ製剤の両方が経口投与される。ここで、「非経口投与」は、例えば、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与などであり、好ましくは、静脈内投与である。また、３個以上の製剤が組み合わされて投与される場合でも、少なくとも１個の製剤は、非経口投与されてもよく、好ましくは、静脈内投与されてもよく、さらに好ましくは静脈内点滴又は静脈内注射されてもよい。また、３個以上の製剤が組み合わされて投与される場合において、いずれも経口製剤であってもよい。
なお、本発明の実施において、上記一般式（Ｉ）で示される化合物は、他の抗がん剤と同時に投与してもよい。また、上記一般式（Ｉ）で示される化合物を投与してから連続して他の抗がん剤を投与してもよいし、他の抗がん剤を投与してから上記一般式（Ｉ）で示される化合物を連続して投与してもよい。さらに、上記一般式（Ｉ）で示される化合物を投与し、時間をおいて別々に他の抗がん剤を投与してもよいし、他の抗がん剤を投与し、時間を置いて別々に上記一般式（Ｉ）で示される化合物を投与してもよい。かかる投与順序及び投与間隔は、用いられる上記一般式（Ｉ）で示される化合物を含む製剤、及びそれと併用される抗がん剤を含む製剤、治療すべきがん細胞の種類、患者の状態などに応じて、当業者が適宜選択することができる。例えば、上記一般式（Ｉ）で示される化合物とパクリタキセル又はドセタキセルを投与するときは、好ましくは、まずパクリタキセル又はドセタキセルを投与してから、連続して又は時間をおいて上記一般式（Ｉ）で示される化合物を投与する。
また、本明細書で用いる「同時に」とは、ほぼ同じ時間に治療に使用することをいい、「別々に」とは、異なった時間に別々に治療に使用することをいい、例えば、１日目に１つの薬剤、２日目にもう１つの薬剤を治療に使用するような場合をいう。「順次に」とは、順番に従って使用することをいい、例えば、最初に１つの薬剤を使用し、次いで、決められた時間後に、他の薬剤を治療に使用するような場合をいう。
本明細書で用いる「抗がん性アルキル化剤」は、抗がん活性を有するアルキル化剤を意味し、ここで、「アルキル化剤」とは、一般に、有機化合物の水素原子をアルキル基で置換するアルキル化反応において、アルキル基を与えるものをいう。「抗がん性アルキル化剤」は、例えば、ナイトロジェン マスタード Ｎ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド又はカルムスチンなどである。
本明細書で用いる「抗がん性代謝拮抗物質」は、抗がん活性を有する代謝拮抗物質をいい、ここで、「代謝拮抗物質」とは、広義には、生体にとって重要な代謝物（ビタミン、補酵素、アミノ酸、糖類など）と構造上又は機能上類似しているために、正常な物質代謝を行わなくさせる物質や、電子伝達系を阻害することによって高エネルギー中間体をつくれなくさせる物質を包含する。「抗がん性代謝拮抗物質」は、例えば、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン又はペメトレクスド ジソディウムなどであり、好ましくは、５−フルオロウラシル、Ｓ−１、ゲムシタビンなどである。
本明細書で用いる「抗がん性抗生物質」は、抗がん活性を有する抗生物質をいい、ここで、「抗生物質」とは、微生物によってつくられるか、又は有機合成によりつくられ、微生物その他の生物細胞の発育その他の機能を阻害する物質を包含する。「抗がん性抗生物質」は、例えば、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、イダルビシン、シロリムス又はバルルビシンなどである。
本明細書で用いる「植物由来抗がん剤」は、植物を起源として見いだされた抗がん活性を有する化合物であるか、或いは、その化合物を化学修飾を加えた化合物を包含する。「植物由来抗がん剤」は、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、ビノレルビンなどであり、好ましくは、ドセタキセル及びパクリタキセルである。
本明細書で用いる「抗がん性カンプトテシン誘導体」は、カンプトテシン自身を含み、構造的にカンプトテシンに関連するがん細胞増殖阻害性化合物を意味する。「抗がん性カンプトテシン誘導体」としては、特に限定されないが、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、９−アミノカンプトテシンなどが挙げられ、好ましくは、カンプトテシン、トポテカン、及びイリノテカンである。なお、イリノテカンは、生体内で代謝されてＳＮ−３８として抗がん作用を示す。カンプトテシン誘導体は、作用機構および活性はほぼカンプトテシンと同様と考えられる（新田 他、癌と化学療法、１４，８５０−８５７（１９８７）など）。
本明細書で用いる「抗がん性白金配位化合物」は、抗がん活性を有する白金配位化合物をいい、ここで、「白金配位化合物」は、イオンの形態で白金を提供する白金配位化合物を意味する。好ましい白金化合物としては、シスプラチン；シス−ジアンミンジアコ白金（II）−イオン；クロロ（ジエチレントリアミン）−白金（II）クロリド；ジクロロ（エチレンジアミン）−白金（II）；ジアンミン（１，１−シクロブタンジカルボキシラト）白金（II）（カルボプラチン）；スピロプラチン；イプロプラチン；ジアンミン（２−エチルマロナト）−白金（II）；エチレンジアミンマロナト白金（II）；アクア（１，２−ジアミノジシクロヘキサン）スルファト白金（II）；アクア（１，２−ジアミノジシクロヘキサン）マロナト白金（II）；（１，２―ジアミノシクロヘキサン）マロナト白金（II）；（４−カルボキシフタラト）（１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）−（イソシトラト）白金（II）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）オキサラト白金（II）；オルマプラチン；テトラプラチン；カルボプラチン；ネダプラチン及びオキザリプラチンであり、好ましくは、カルボプラチン又はオキザリプラチンである。また、本明細書で挙げた他の抗がん性白金配位化合物は、公知であり、商業的に入手可能であり、及び／又は、慣用技術によって当業者が製造することができる。
本明細書で用いる「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」とは、抗がん活性を有するチロシンキナーゼ阻害剤をいい、ここで、「チロシンキナーゼ阻害剤」とは、ＡＴＰのγ−リン酸基をタンパク質の特定のチロシンのヒドロキシル基に転移する「チロシンキナーゼ」を阻害する化学物質をいう。「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」としては、ゲフィチニブ、イマチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ダザチニブ、エルロチニブなどが挙げられる。
本明細書で用いる「モノクローナル抗体」は、単クローン性抗体ともいわれ、単一クローンの抗体産生細胞が産生する抗体をいい、例えば、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、トラスツズマブなどが挙げられる。
本明細書で用いる「インターフェロン」とは、抗がん活性を有するインターフェロンをいい、一般に、ウイルス感染に際して、ほとんどすべての動物細胞が生産・分泌する分子量約２万の糖タンパク質であり、ウイルス増殖抑制のみならず、細胞（特に腫瘍細胞）の増殖抑制や、ナチュラルキラー活性の増強をはじめ多様な免疫エフェクター作用があり、サイトカインの１種と位置づけられる。「インターフェロン」としては、例えば、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、インターフェロンγ−ｎ１などが挙げられる。
本明細書で用いる「生物学的応答調節剤」とは、いわゆるバイオロジカル・レスポンス・モディファイヤー（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｍｏｄｉｆｉｅｒ； ＢＲＭ）であり、一般に、生体のもつ防御機構や組織細胞の生存、増殖、または分化など生物学的反応を調節することによって、腫瘍や感染あるいはその他の疾病に対して、個体に利する方向にもっていくことを目的とする物質や薬剤の総称をいう。「生物学的応答調節剤」としては、例えば、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、ウベニメクスなどが挙げられる。
本明細書で用いる「その他抗がん剤」とは、抗がん活性を有する上記のいずれにも属しない抗がん剤をいう。「その他抗がん剤」としては、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、アレファセプト、ダルベポエチン アルファ、アナストロゾール、エキセムスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブ オクタソディウム、デニリューキン ジフティトクス、アルデスリューキン、チロトロピン アルファ、アルセニック トリオキシド、ボルテゾミブ、カペシタビン、ゴセレリン、などが挙げられる。
上記「抗がん性アルキル化剤」、「抗がん性代謝拮抗物質」、「抗がん性抗生物質」、「植物由来抗がん剤」、「抗がん性白金配位化合物」、「抗がん性カンプトテシン誘導体」、「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」、「モノクローナル抗体」、「インターフェロン」、「生物学的応答調節剤」、及び「その他抗がん剤」は、いずれも公知であり、商業的に入手可能であり、或いは、それ自体公知の方法ないし周知・慣用的な方法によって当業者が製造することができる。また、 ゲフィチニブの製造方法は、例えば、米国特許第５，７７０，５９９号明細書に；セツキシマブの製造方法は、例えば、国際公開ＷＯ９６／４０２１０号パンフレットに； ベバシズマブの製造方法は、例えば、国際公開ＷＯ９４／１０２０２号パンフレットに； オキザリプラチンの製造方法は、例えば、米国特許第５，４２０，３１９号明細書、同第５，９５９，１３３号明細書に； ゲムシタビンの製造方法は、例えば、米国特許第５，４３４，２５４号明細書、同第５，２２３，６０８号明細書に； カンプトテシンの製造方法は、米国特許第５，１６２，５３２号明細書、同第５，２４７，０８９号明細書、同第５，１９１，０８２号明細書、同第５，２００，５２４号明細書、同第５，２４３，０５０号明細書、同第５，３２１，１４０号明細書に； イリノテカンの製造方法は、例えば、米国特許第４，６０４，４６３号明細書に； トポテカンの製造方法は、例えば、米国特許第５，７３４，０５６号明細書に； テモゾロミドの製造方法は、例えば、日本特許公報平４−５０２９号明細書に； リツキシマブの製造方法は、日本公表特許公報平２−５０３１４３号明細書に、それぞれ記載されている。
上記の抗がん性アルキル化剤については、例えば、ナイトロジェンマスタード Ｎ−オキシドは、ナイトロミン（商品名）として三菱ウェルファーマから； シクロホスファミドは、エンドキサン（商品名）として塩野義製薬から； イホスファミドは、イフォミド（商品名）として塩野義製薬から； メルファランは、アルケラン（商品名）としてグラクソスミスクラインから； ブスルファンは、マブリン（商品名）として武田薬品から； ミトブロニトールは、ミエブロール（商品名）として杏林製薬から； カルボコンは、エスキノン（商品名）として三共から； チオテパは、テスパミン（商品名）として住友製薬から； ラニムスチンは、シメリン（商品名）として三菱ウエルファーマから； 及びニムスチンは、ニダラン（商品名）として三共から； テモゾロミドは、テモダール（商品名）としてシェリングから； 及びカルムスチンは、グリアデル ウォファー（商品名）としてグリフォードから、それぞれ市販で入手することができる。
上記の抗がん性代謝拮抗剤については、例えば、メトトレキサートは、メトトレキセート（商品名）として武田薬品から； ６−メルカプトプリンリボシドは、チオイノシ（商品名）としてアベンティスから； メルカプトプリンは、ロイケリン（商品名）として武田薬品から； ５−フルオロウラシルは、５−ＦＵ（商品名）として協和発酵から； テガフールは、フトラフール（商品名）として大鵬薬品から； ドキシフルリジンは、フルツロン（商品名）として日本ロシュから； カルモフールは、ヤマフール（商品名）として山之内製薬から； シタラビンは、シロサイド（商品名）として日本新薬から； シタラビンオクホスファートは、ストラシド（商品名）として日本化薬から； エノシタビンは、サンラビン（商品名）として旭化成から； Ｓ−１は、ＴＳ−１（商品名）として大鵬薬品から； ゲムシタビンは、ゲザール（商品名）としてリリーから； フルダラビンは、フルダラ（商品名）として日本シェーリングから； 及びペメトレクスド ジソディウムは、アリムタ（商品名）としてイーライリリーから、それぞれ市販で入手することができる。
上記の抗がん性抗生物質としては、例えば、アクチノマイシンＤは、コスメゲン（商品名）として万有製薬から； ドキソルビシンは、アドリアシン（商品名）として協和発酵から； ダウノルビシンは、ダウノマイシン（商品名）として明治製菓から； ネオカルチノスタチンは、ネオカルチノスタチン（商品名）として山之内製薬から； ブレオマイシンは、ブレオ（商品名）として日本化薬から； ペプロマイシンは、ペプロ（商品名）として日本化薬から； マイトマイシンＣは、マイトマイシン（商品名）として協和発酵から； アクラルビシンは、アクラシノン（商品名）として山之内製薬から； ピラルビシンは、ピノルビン（商品名）として日本化薬から； エピルビシンは、ファルモルビシン（商品名）としてファルマシアから； ジノスタチンスチマラマーは、スマンクス（商品名）として山之内製薬から； イダルビシンは、イダマイシン（商品名）としてファルマシアから； シロリムスは、ラパムン（商品名）としてワイスから； 及びバルルビシンは、バルスター（商品名）としてアンスラ ファーマシューティカルからそれぞれ市販で入手することができる。
上記の植物由来抗がん剤としては、例えば、ビンクリスチンは、オンコビン（商品名）として塩野義製薬から； ビンブラスチンは、ビンブラスチン（商品名）として杏林製薬から； ビンデシンは、フィルデシン（商品名）として塩野義製薬から； エトポシドは、ラステット（商品名）として日本化薬から； ソブゾキサンは、ペラゾリン（商品名）として全薬工業から； ドセタキセルは、タキソテール（商品名）としてアベンテイスから； パクリタキセルは、タキソール（商品名）としてブリストルから； 及びビノレルビンは、ナベルビン（商品名）として協和発酵から、それぞれ市販で入手することができる。
上記の抗がん性白金配位化合物としては、例えば、シスプラチンは、ランダ（商品名）として日本化薬から； カルボプラチンはパラプラチン（商品名）としてブリストルから； ネダプラチンは、アクプラ（商品名）として塩野義製薬から；及びオキザリプラチンは、エロキサチン（商品名）としてサノフィから、それぞれ市販で入手することができる。
上記の抗がん性カンプトテシン誘導体としては、例えば、イリノテカンは、カンプト（商品名）としてヤクルトから； トポテカンは、ハイカムチン（商品名）としてグラクソスミスクラインから； 及びカンプトテシンは、米国アルドリッチケミカルなどから、それぞれ市販で入手することができる。
上記の抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤としては、例えば、ゲフィチニブは、イレッサ（商品名）としてアストラゼネカから； イマチニブは、グリベック（商品名）としてノバルティスから； ソラフェニブは、ネキサバー（商品名）としてバイエルから； スニチニブは、ステント（商品名）としてファイザーから；ダザチニブは、スプライセル（商品名）としてブリストル・マイヤーズ・スクイブから；及びエルロチニブは、タルセバ（商品名）としてオーエスアイ ファーマシューティカルから、それぞれ市販で入手することができる。
上記のモノクローナル抗体としては、例えば、セツキシマブは、エルビタックス（商品名）としてブリストルマイヤーズスクイブから； ベバシズマブは、アバスチン（商品名）としてジェネンテックから； リツキシマブは、リツキサン（商品名）としてバイオジェンから； アレムツズマブは、カンパス（商品名）としてベルレックスから； 及びトラスツズマブは、ハーセプチン（商品名）として中外製薬から、それぞれ市販で入手することができる。
上記のインターフェロンとしては、例えば、インターフェロンαは、スミフェロン（商品名）として住友製薬から； インターフェロンα−２ａは、カンフェロン−Ａ（商品名）として武田薬品から； インターフェロンα−２ｂは、イントロンＡ（商品名）としてシェリングプラウから； インターフェロンβは、ＩＦＮβ（商品名）として持田製薬から； インターフェロンγ−１ａは、イムノマックス−γ（商品名）として塩野義製薬から； 及びインターフェロンγ−ｎ１は、オガンマ（商品名）として大塚製薬から、それぞれ市販で入手することができる。
上記の生物学的応答調節剤としては、例えば、クレスチンは、クレスチン（商品名）として三共から； レンチナンは、レンチナン（商品名）としてアベンテイスから； シゾフィランは、ソニフィラン（商品名）として科研製薬から； ピシバニールは、ピシバニール（商品名）として中外製薬から； 及びウベニメクスは、ベスタチン（商品名）として日本化薬から、それぞれ市販で入手することができる。
上記のその他抗がん剤としては、例えば、ミトキサントロンは、ノバントロン（商品名）として日本ワイスレダリーから； Ｌ−アスパラギナーゼは、ロイナーゼ（商品名）として協和発酵から； プロカルバジンは、ナツラン（商品名）として日本ロシュから； ダカルバジンは、ダカルバジン（商品名）として協和発酵から； ヒドロキシカルバミドは、ハイドレア（商品名）としてブリストルから； ペントスタチンは、コフォリン（商品名）として化学及び血清療法研究所から； トレチノインは、ベサノイド（商品名）として日本ロシュから； アレファセプトは、アメビブ（商品名）としてバイオジェンから； ダルベポエチン アルファは、アラネスプ（商品名）としてアムジェンから； アナストロゾールは、アリミデックス（商品名）としてアストラゼネカから； エキセメスタンは、アロマシン（商品名）としてファイザーから； ビカルタミドは、カソデックス（商品名）としてアストラゼネカから； リュープロレリンは、リュープリン（商品名）として武田薬品から； フルタミドは、ユーレキシン（商品名）としてシェリングプラウから； フルベストラントは、ファスロデックス（商品名）としてアストラゼネカから； ペガプタニブ オクタソディウムは、マクゲン（商品名）としてギリードサイエンスから； デニリューキン ジフティトクスは、オンタック（商品名）としてリガンドから； アルデスリューキンは、プロリューキン（商品名）としてキロンから； チロトロピン アルファは、チロゲン（商品名）としてゲンザイムから； アルセニック トリオキシドは、トリセノックス（商品名）としてセル セラピューティクスから； ボルテゾミブは、ベルケイド（商品名）としてミレニウムから； カペシタビンは、ゼロダ（商品名）としてロシュから； 及びゴセレリンは、ゾラデックス（商品名）としてアストラゼネカから、それぞれ市販で入手することができる。
本明細書で用いる「抗がん剤」とは、上記「抗がん性アルキル化剤」、「抗がん性代謝拮抗物質」、「抗がん性抗生物質」、「植物由来抗がん剤」、「抗がん性白金配位化合物」、「抗がん性カンプトテシン誘導体」、「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」、「モノクローナル抗体」、「インターフェロン」、「生物学的応答調節剤」、及び「その他抗がん剤」から選ばれる抗がん剤をいう。
本明細書で用いる「アミノピリジン誘導体」とは、アミノ基を有するピリジン又はピリジン誘導体を含む化合物をいい、例えば、上記式（Ｉ）で示される化合物などであり、好ましくは、以下で示される（ａ）ないし（ｌ）の化合物、即ち、
（ａ）トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ) −1−（（６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸（実施例１及び２）、
（ｂ）トランス−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ) −1−（（６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸（実施例４）、
（ｃ）トランス−４−（２，３−ジクロロフェノキシ) −1−（（６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸（実施例６）、
（ｄ）トランス−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ) −1−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸（実施例９）、
（ｅ）トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ) −1−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（実施例１５）、
（ｆ）５−（トランス−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例２０）、
（ｇ）５−（トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例２３）、
（ｈ）５−（トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例２９）、
（ｉ）５−（トランス−４−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例３６）、
（ｊ）トランス−１−（（４−ブロモ−６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸（実施例４０）、
（ｋ）５−（トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例４１）、又は
（ｌ）５−（トランス−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−チオン（実施例４２）、
をいう。
上記式（Ｉ）で示される化合物の実施の形態についてさらに詳しく説明する。
Ｒ１は、水素原子、Ｆ、ＣＮ、ＣＯＯＲａ１、ＣＯＮＲａ２Ｒａ２’、ＮＲａ３ＣＯＲａ３’、ＣＯＮＲａ４ＯＲａ４’、ＮＲａ５ＣＯＮＲａ５’Ｒａ５’’、ＮＲａ６ＣＯＯＲａ６’、ＳＯ２ＮＲａ７Ｒａ７’、ＮＲａ８ＳＯ２Ｒａ８’、ＣＯＲａ９、ＳＯ２Ｒａ１０、ＮＯ２、ＯＲａ１１、ＮＲａ１２Ｒａ１２’、置換されてもよい低級アルキル基、又は置換されてもよい複素環基であり、
ここで、
Ｒａ１、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６及びＲａ８は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されてもよい低級アルキル基であり；
Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｒａ５’、Ｒａ５’’、Ｒａ７、Ｒａ７’、Ｒａ１２及びＲａ１２’は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されてもよい低級アルキル基であるが、但し、Ｒａ２及びＲａ２’、Ｒａ５’及びＲａ５’’、Ｒａ７及びＲａ７’、並びにＲａ１２及びＲａ１２’は、それぞれ独立して、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい複素環基を形成してもよく、
Ｒａ３’、Ｒａ４’、Ｒａ６’、Ｒａ８’、Ｒａ９、Ｒａ１０及びＲａ１１は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されてもよい低級アルキル基である。
好ましくは、Ｒ１は、水素原子、Ｆ、ＣＮ、ＣＯＯＲａ１、ＣＯＮＲａ２Ｒａ２’、ＮＲａ３ＣＯＲａ３’、ＣＯＮＲａ４ＯＲａ４’、ＮＲａ５ＣＯＮＲａ５’Ｒａ５’’、ＮＲａ６ＣＯＯＲａ６’、ＳＯ２ＮＲａ７Ｒａ７’、ＮＲａ８ＳＯ２Ｒａ８’、ＣＯＲａ９、ＳＯ２Ｒａ１０、ＮＯ２、ＯＲａ１１、又はＮＲａ１２Ｒａ１２’であるか
（ここで、
Ｒａ１、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６及びＲａ８は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基であり；
Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｒａ５’、Ｒａ５’’、Ｒａ７、Ｒａ７’、Ｒａ１２及びＲａ１２’は、それぞれ独立して、水素原子、又は＜置換基群Ｌ１＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルキル基であり、ここで、＜置換基群Ｌ１＞は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、イミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基、及びカルボキシル基、であるが、但し、Ｒａ２及びＲａ２’、Ｒａ５’及びＲａ５’’、Ｒａ７及びＲａ７’、並びにＲａ１２及びＲａ１２’は、それぞれ独立して、これらが結合する窒素原子と一緒になって、＜置換基群Ｌ２＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい５員環若しくは６員環の芳香族若しくは脂肪族複素環基を形成してもよく、ここで、＜置換基群Ｌ２＞は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、及びヒドロキシメチル基であり；
Ｒａ３’、Ｒａ４’、Ｒａ６’、Ｒａ８’、Ｒａ９、Ｒａ１０及びＲａ１１は、それぞれ独立して、水素原子、又は＜置換基群Ｌ１＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルキル基である。）；或いは、
Ｒ１は、＜置換基群Ｍ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルキル基であるか（ここで、＜置換基群Ｍ＞は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、イミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基、及びカルボキシル基、である。）； 或いは、
Ｒ１は、次のいずれかから選択される複素環基であり、ここで、Ｙ１及びＹ２は、同一若しくは異なって、水素原子又は置換されてもよい低級アルキル基である。
Figure 0005256168
さらに好ましくは、Ｒ１は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、又はＣＯＮＲａ２Ｒａ２’（ここで、Ｒａ２及びＲａ２’は、同一若しくは異なって、水素原子又は炭素数１個ないし３個の低級アルキル基である。）であるか、或いは、Ｒ１は、次のいずれかから選択されるものである。
Figure 0005256168
＜置換基群Ｌ１＞は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、イミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基、及びカルボキシル基、であり； 好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、及び低級アルコキシ基、である。
＜置換基群Ｌ２＞は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、及びヒドロキシメチル基、であり； 好ましくは、ヒドロキシ基及びヒドロキシメチル基である。
＜置換基群Ｍ＞は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、イミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基、及びカルボキシル基、であり； 好ましくは、ヒドロキシ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、及びカルボキシル基、である。
Ｒ１’は、水素原子、又は置換されてもよい低級アルキル基であり； 好ましくは、水素原子である。
Ｒ２は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＲｂ、又はＣＲｃ１Ｒｃ２であり、ここで、Ｒｂは、置換されていてもよい低級アルキル基であり、また、Ｒｃ１及びＲｃ２は、同一若しくは異なって、水素原子又は置換されていてもよい低級アルキル基である。
Ｒ２は、好ましくは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり； さらに好ましくは、Ｏである。
Ｒ３は、置換されてもよいフェニル基であり； 好ましくは、置換フェニル基であり； さらに好ましくは、その２位、３位が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、及びＣＮから選択される同一若しくは異なる２個の置換基でそれぞれ置換されるフェニル基である。
Ｘ１は、ＣＨ、ＣＸ１a又はＮであり、ここで、Ｘ１aは、置換されていてもよい低級アルキル基である。
Ｘ１は、好ましくは、ＣＨ又はＮであり； さらに好ましくは、ＣＨである。
Ｘ２は、ＣＨ、ＣＸ２ａ又はＮであり（ここで、
Ｘ２ａは、低級アルキル基であるか；或いは、
Ｘ２ａは、＜置換基群Ａ１＞から選択される置換基、又は＜置換基群Ａ１＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換される低級アルキル基であるか（ここで、＜置換基群Ａ１＞は、ハロゲン原子； シアノ基； ヒドロキシ基； 低級アルキルアミノ基； ジ低級アルキルアミノ基； ヒドロキシ基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルコキシ基； 低級アルキルチオ基； 及び低級アルキルスルホニル基、である。）；或いは、
Ｘ２ａは、ＣＯＯＲＸ１、ＣＯＮＲＸ２ＲＸ３、ＮＨＣＯＲＸ１、ＮＨＣＯＮＲＸ２ＲＸ３、ＮＨＳＯ２ＮＲＸ２ＲＸ３、ＮＲＸ４ＲＸ５、又はＣＨ２ＮＲＸ４ＲＸ５であるか（ここで、
ＲＸ１は、水素原子又は置換されていてもよい低級アルキル基であり；
ＲＸ２及びＲＸ３は、同一若しくは異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基又はシクロアルキル基であるか、或いは、ＲＸ２及びＲＸ３は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよいＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個の原子を含む５員環若しくは６員環の脂肪族複素環基を形成してもよく、
ＲＸ４及びＲＸ５は、同一若しくは異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基又はシクロアルキル基である。）；或いは、
Ｘ２ａは、置換基を有してもよい、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個の原子を含む５員環若しくは６員環の脂肪族複素環基（ここで、該脂肪族複素環基の同一炭素原子に結合する２個の水素原子は、オキソ基で置換されていてもよく、また、該脂肪族複素環基の環を構成する隣接する２個の炭素原子が２重結合を形成してもよい。）、又は該脂肪族複素環基で置換される低級アルキル基であるか；或いは、
Ｘ２ａは、置換基を有してもよい、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個の原子を含む５員環若しくは６員環の芳香族複素環基、又は該芳香族複素環基で置換される低級アルキル基である。
Ｘ２は、好ましくは、ＣＨ、ＣＸ２ａ又はＮ（ここで、Ｘ２ａは、低級アルキル基又はハロゲン原子である。）である。
Ｘ２は、さらに好ましくは、ＣＨ又はＮである。
Ｘ３は、ＣＨ、ＣＸ３a又はＮであり、ここで、Ｘ３aは、置換されていてもよい低級アルキル基である。
Ｘ３は、好ましくは、ＣＨである。
但し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうち、Ｎであるものの数は０個ないし１個である。
Ｘ１及びＸ２の組み合わせに関して、好ましくは、Ｘ１及びＸ２が、共にＣＨであるか； Ｘ１が、ＣＨであり、Ｘ２が、Ｎであるか； 又は、Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＨ又はＣＸ２ａ（ここで、Ｘ２ａは、低級アルキル基又はハロゲン原子である。）である。
Ｘ１及びＸ２の組み合わせに関して、さらに好ましくは、Ｘ１及びＸ２が、共にＣＨであるか、或いは、Ｘ１が、ＣＨであり、Ｘ２が、Ｎである。
＜置換基群Ａ１＞は、ハロゲン原子； シアノ基； ヒドロキシ基； 低級アルキルアミノ基； ジ低級アルキルアミノ基； ヒドロキシ基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルコキシ基； 低級アルキルチオ基； 及び低級アルキルスルホニル基、であり； 好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ジ低級アルキルアミノ基、及び低級アルキルスルホニル基である。
Ｗは、次の基：
Figure 0005256168
であり、ここで、
Ｗ１は、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ又はＳであり；
Ｗ２は、ＣＨ、ＣＷ２ａ、Ｎ、ＮＷ２ｂ、Ｏ又はＳであり（ここで、Ｗ２ａ及びＷ２ｂは、同一若しくは異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１個ないし２個の低級アルキル基、炭素数３個ないし５個のシクロアルキル基、又はハロゲン原子で１個若しくは２個以上置換されてもよい炭素数１個ないし２個の低級アルキル基である。）；
Ｗ３は、Ｃ又はＮであり；
Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３のうち少なくとも１個は炭素原子であるが、Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３のうち２個が、同時にＯ及びＳであることはない。
Ｗは、好ましくは、次のいずれかから選択されるものである。
Figure 0005256168
Ｗは、さらに好ましくは、次のいずれかから選択され、
Figure 0005256168
ここで、Ｗ２ａが、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、又はフッ素原子で１個ないし３個置換されてもよいメチル基である。
Ｗは、とりわけ好ましくは、次のいずれかから選択される。
Figure 0005256168
Ｗは、より一層好ましくは、下記である。
Figure 0005256168
上記式（Ｉ）で示される化合物の好ましい形態は次のようにも表現できる。即ち、
（１） Ｒ１’が水素原子であり、Ｘ３が、ＣＨである、上記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル； 又は、
（２） Ｒ１が、水素原子、Ｆ、ＣＮ、ＣＯＯＲａ１、ＣＯＮＲａ２Ｒａ２’、ＮＲａ３ＣＯＲａ３’、ＣＯＮＲａ４ＯＲａ４’、ＮＲａ５ＣＯＮＲａ５’Ｒａ５’’、ＮＲａ６ＣＯＯＲａ６’、ＳＯ２ＮＲａ７Ｒａ７’、ＮＲａ８ＳＯ２Ｒａ８’、ＣＯＲａ９、ＳＯ２Ｒａ１０、ＮＯ２、ＯＲａ１１、又はＮＲａ１２Ｒａ１２’であるか
（ここで、
Ｒａ１、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６及びＲａ８は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基であり；
Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｒａ５’、Ｒａ５’’、Ｒａ７、Ｒａ７’、Ｒａ１２及びＲａ１２’は、それぞれ独立して、水素原子、又は＜置換基群Ｌ１＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルキル基であり、ここで、＜置換基群Ｌ１＞は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、イミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基、及びカルボキシル基、であるが、但し、Ｒａ２及びＲａ２’、Ｒａ５’及びＲａ５’’、Ｒａ７及びＲａ７’、並びにＲａ１２及びＲａ１２’は、それぞれ独立して、これらが結合する窒素原子と一緒になって、＜置換基群Ｌ２＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい５員若しくは６員の芳香族若しくは脂肪族複素環基を形成してもよく、ここで、＜置換基群Ｌ２＞は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、及びヒドロキシメチル基であり；
Ｒａ３’、Ｒａ４’、Ｒａ６’、Ｒａ８’、Ｒａ９、Ｒａ１０及びＲａ１１は、それぞれ独立して、水素原子、又は＜置換基群Ｌ１＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルキル基である。）；或いは、
Ｒ１が、＜置換基群Ｍ＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルキル基であるか（ここで、＜置換基群Ｍ＞は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、イミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基、及びカルボキシル基、である。）； 或いは、
Ｒ１が、次のいずれかから選択される複素環基である（ここで、Ｙ１及びＹ２は、同一若しくは異なって、水素原子又は置換されてもよい低級アルキル基である。）、
Figure 0005256168
上記（１）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル；又は
（３） Ｗが、次のいずれかから選択されるものである、
Figure 0005256168
上記（１）ないし（２）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル； 又は
（４） Ｒ３は、その２位、３位が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、及びＣＮから選択される同一若しくは異なる２個の置換基でそれぞれ置換されるフェニル基である、上記（１）ないし（３）のいずれか１項
に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル； 又は
（５） ＜置換基群Ｌ１＞が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、及び低級アルコキシ基、であり、＜置換基群Ｍ＞が、ヒドロキシ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、及びカルボキシル基、である、上記（１）ないし（４）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル； 又は
（６） Ｘ１及びＸ２が、共にＣＨであるか； Ｘ１が、ＣＨであり、Ｘ２が、Ｎであるか； 又は、Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＨ又はＣＸ２ａ（ここで、Ｘ２ａは、低級アルキル基又はハロゲン原子である。）である、上記（１）ないし（５）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル； 又は
（７） Ｒ１が、ＯＨ、ＣＯＯＨ、又はＣＯＮＲａ２Ｒａ２’（ここで、Ｒａ２及びＲａ２’は、同一若しくは異なって、水素原子又は炭素数１個ないし３個の低級アルキル基である。）であるか、或いは、Ｒ１が、次のいずれかから選択されるものであり；
Figure 0005256168
Ｒ２が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２である、上記（１）ないし（６）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル； 又は
（８） Ｗが、次のいずれかから選択され、
Figure 0005256168
Ｗ２ａが、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、又はフッ素原子で１個ないし３個置換されてもよいメチル基である、上記（１）ないし（７）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル； 又は、
（９） Ｘ１及びＸ２が、共にＣＨであるか、或いは、Ｘ１が、ＣＨであり、Ｘ２が、Ｎであり； Ｗが、下記：
Figure 0005256168
のいずれかである、上記（１）ないし（８）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル； 又は
（１０） （ａ）トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ) −1−（（６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸、
（ｂ）トランス−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ) −1−（（６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸、
（ｃ）トランス−４−（２，３−ジクロロフェノキシ) −1−（（６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸、
（ｄ）トランス−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ) −1−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸、
（ｅ）トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ) −1−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（ｆ）５−（トランス−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、
（ｇ）５−（トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、
（ｈ）５−（トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、
（ｉ）５−（トランス−４−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、
（ｊ）トランス−１−（（４−ブロモ−６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸、
（ｋ）５−（トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、又は
（ｌ）５−（トランス−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−チオン、
である化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、である。
また、本発明の別の実施態様として、一般式[Ｉ０]：
Figure 0005256168
[式中、
Ｒ１０は、水素原子、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、又はＣＯＮＲａ１０Ｒａ２０（ここで、Ｒａ１０及びＲａ２０は、同一若しくは異なって、水素原子又は低級アルキル基である。）であり；
Ｒ２０は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｂ、又はＣＲｃ１Ｒｃ２（ここで、Ｒｂは、低級アルキル基であり、また、Ｒｃ１及びＲｃ２は、同一若しくは異なって、水素原子又は低級アルキル基である。）であり；
Ｒ３は、置換されてもよいフェニル基であり；
Ｘ１は、ＣＨ、ＣＸ１a又はＮであり（ここで、Ｘ１aは、置換されてもよい低級アルキル基である。）；
Ｘ２は、ＣＨ、ＣＸ２ａ又はＮであり（ここで、
Ｘ２ａは、低級アルキル基であるか；或いは、
Ｘ２ａは、＜置換基群Ａ１＞から選択される置換基、又は＜置換基群Ａ１＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換される低級アルキル基であるか（ここで、＜置換基群Ａ１＞は、ハロゲン原子； シアノ基； ヒドロキシ基； 低級アルキルアミノ基； ジ低級アルキルアミノ基； ヒドロキシ基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルコキシ基； 低級アルキルチオ基； 及び低級アルキルスルホニル基、である。）；或いは、
Ｘ２ａは、ＣＯＯＲＸ１、ＣＯＮＲＸ２ＲＸ３、ＮＨＣＯＲＸ１、ＮＨＣＯＮＲＸ２ＲＸ３、ＮＨＳＯ２ＮＲＸ２ＲＸ３、ＮＲＸ４ＲＸ５、又はＣＨ２ＮＲＸ４ＲＸ５であるか（ここで、
ＲＸ１は、水素原子又は置換されてもよい低級アルキル基であり；
ＲＸ２及びＲＸ３は、同一若しくは異なって、水素原子、置換されてもよい低級アルキル基又はシクロアルキル基であるか、或いは、ＲＸ２及びＲＸ３は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよいＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個の原子を含む５員環若しくは６員環の脂肪族複素環基を形成してもよく、
ＲＸ４及びＲＸ５は、同一若しくは異なって、水素原子、置換されてもよい低級アルキル基又はシクロアルキル基である。）；或いは、
Ｘ２ａは、置換基を有してもよい、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個の原子を含む５員環若しくは６員環の脂肪族複素環基（ここで、該脂肪族複素環基の同一炭素原子に結合する２個の水素原子は、オキソ基で置換されてもよく、また、該脂肪族複素環基の環を構成する隣接する２個の炭素原子が２重結合を形成してもよい。）、又は該脂肪族複素環基で置換される低級アルキル基であるか；或いは、
Ｘ２ａは、置換基を有してもよい、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個の原子を含む５員環若しくは６員環の芳香族複素環基、又は該芳香族複素環基で置換される低級アルキル基であり；
但し、Ｘ１及びＸ２のうち、Ｎであるものの数は０個ないし１個であり；
Ｗは、次の基：
Figure 0005256168
であり、ここで、
Ｗ１は、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ又はＳであり；
Ｗ２は、ＣＨ、ＣＷ２ａ、Ｎ、ＮＷ２ｂ、Ｏ又はＳであり（ここで、Ｗ２ａ及びＷ２ｂは、同一若しくは異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１個ないし２個の低級アルキル基、炭素数３個ないし５個のシクロアルキル基、又はハロゲン原子で１個若しくは２個以上置換されてもよい炭素数１個ないし２個の低級アルキル基である。）；
Ｗ３は、Ｃ又はＮであり；
Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３のうち少なくとも１個は炭素原子であるが、Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３のうち２個が、同時にＯ及びＳであることはない。
]で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、が言及される。
また、本発明に係る２つの別個の製剤からなる組み合わせ製剤において、好ましくは、２つの別個の製剤のいずれか一方又は両方が、経口製剤である。
本発明に係る２つの別個の製剤からなる組み合わせ製剤は、好ましくは、一方の製剤が、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、
（ａ）トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ) −1−（（６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸、
（ｂ）トランス−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ) −1−（（６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸、
（ｃ）トランス−４−（２，３−ジクロロフェノキシ) −1−（（６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸、
（ｄ）トランス−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ) −1−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸、
（ｅ）トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ) −1−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（ｆ）５−（トランス−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、
（ｇ）５−（トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、
（ｈ）５−（トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、
（ｉ）５−（トランス−４−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、
（ｊ）トランス−１−（（４−ブロモ−６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸、
（ｋ）５−（トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、又は
（ｌ）５−（トランス−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−チオン、
又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤であり； 及び
もう一方の製剤が、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、パクリタキセル若しくはドセタキセル又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤である。
さらに、本発明に係る２つの別個の製剤からなる組み合わせ製剤に対して、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、上記の記載と同じである。）からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤１個以上を、さらに組み合わせてもよい。
また、本発明に係る医薬組成物は、好ましくは、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、
（ａ）トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ) −1−（（６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸、
（ｂ）トランス−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ) −1−（（６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸、
（ｃ）トランス−４−（２，３−ジクロロフェノキシ) −1−（（６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸、
（ｄ）トランス−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ) −1−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸、
（ｅ）トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ) −1−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（ｆ）５−（トランス−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、
（ｇ）５−（トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、
（ｈ）５−（トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、
（ｉ）５−（トランス−４−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、
（ｊ）トランス−１−（（４−ブロモ−６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸、
（ｋ）５−（トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、又は
（ｌ）５−（トランス−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−チオン、
又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステル、並びにパクリタキセル若しくはドセタキセル又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む。
一般式（Ｉ）の化合物の製法の記載
本発明に係る一般式（Ｉ）：
Figure 0005256168
（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）で表される化合物のうち、式（Ｉ−１）：
Figure 0005256168
（式中、Ｒ１は、ＣＯＯＨであり、Ｒ１’は、水素原子であり、Ｒ２は、Ｏ又はＳであり、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）の化合物は、例えば、以下の方法により製造することができる。以下、「前記式（Ｉ）の記号と同義」というときの「前記式（Ｉ）の記号」とは「本明細書で最初に記載された一般式（Ｉ）に記載された各記号」のことをいうものとする。
Figure 0005256168
（工程１）本工程は、化合物（ＩＩ）（ここで、ＬＧ１は、ハロゲンなどの脱離基を示し、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の保護基ＰＧ１を導入し、化合物（ＩＩＩ）（ここで、ＬＧ１及びＰＧ１は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程で用いられる前記化合物（ＩＩ）としては、例えば、（６−ブロモピリジン−２−イル）メタノール、（４−クロロピラジン−２−イル）メタノール等が挙げられる。前記化合物（ＩＩ）は、市販で入手できるか、又は公知の方法に従い製造することができる。
保護基ＰＧ１は、その種類により異なるが、文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社（１９８１）年参照］又はそれに準ずる方法に従って導入することができる。例えば、前記化合物（ＩＩ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、イミダゾール等の塩基存在下、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等を用いて合成することができる。保護反応に塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを用いる場合には、化合物（ＩＩ）１モルに対して、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル１〜１０モル、好ましくは１〜３モルが用いられ、また、塩基１〜２０モル、好ましくは１〜５モルが用いられる。この場合において、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、０度から溶媒の沸点である。また、反応は、通常、１時間〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
このようにして得られる前記化合物（ＩＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程２）本工程は、前記工程１で得られた化合物（ＩＩＩ）（ここで、ＬＧ１及びＰＧ１は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）と化合物（ＩＶ）（ここで、ＰＧ２は、存在しなくてもよく、又は存在する場合は、４−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、ベンジル基、メトキシメチル基、（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等であり、好ましくは、（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル基、メトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の保護基であり、また、Ｗは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）をアミノ化反応に付して、化合物（Ｖ）（ここで、ＰＧ１及びＰＧ２は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程で用いられる前記化合物（ＩＶ）としては、例えば、２−アミノチアゾール−５−カルボニトリル、２−アミノチアゾール、２−アミノ−５−メチルチアゾール、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール、５−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン等が挙げられる。前記化合物（ＩＶ）は、市販で入手できるか、又は公知の方法（例えば、ホスホラス サルファ アンド シリコン アンド ザ リレイティド エレメンツ（Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ， Ｓｕｌｆｕｒ ａｎｄ Ｓｉｌｉｃｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ） ２００２年、第１７７巻１１号、２６５１−２６５９頁．及びジャーナル オブ ケミカル リサーチ、シナプシーズ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｙｎｏｐｓｅｓ）１９７９年、第６巻、１９８頁）に従い製造することができる。
本工程で用いられるアミノ化反応は、当業者に周知の方法が用いられる。例えば、文献記載の方法、オーガニック レターズ（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ）２００２年、第４巻、３４８１頁に従い実施することができる。本工程で用いられるアミノ化反応としては、具体的には、例えば、前記化合物（ＩＩＩ）と前記化合物（ＩＶ）を１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン等の溶媒中、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム（０）、酢酸パラジウム等のパラジウム触媒、２，２’−ビスジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチル、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン等の配位子、及び、炭酸セシウム、ナトリウムｔ−ブトキシド等の塩基を用いて反応させることにより合成できる。当該反応では、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、化合物（ＩＶ）０．５〜３モル、好ましくは１モルが用いられ、パラジウム触媒０．００１〜１モル、好ましくは０．０５〜０．５モルが用いられ、配位子０．００２〜２モル、好ましくは、０．１〜１．０モルが用いられ、塩基１〜１０モル、好ましくは１〜３モルが用いられる。反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて適宜選択されるが、通常、５０度から反応に用いる溶媒の沸点である。また、反応は、通常、１〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
このようにして得られる前記化合物（Ｖ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程３）本工程は、前記工程２で得られた化合物（Ｖ）（ここで、ＰＧ１及びＰＧ２は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）の保護基ＰＧ１を脱保護し、化合物（ＶＩ）（ここで、ＰＧ２は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程で用いられる保護基ＰＧ１の除去は、その種類及び化合物の安定性により異なるが、文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社（１９８１）年参照］又はそれに準ずる方法に従って行うことができる。例えば、ＰＧ１がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である前記化合物（Ｖ）をテトラヒドロフラン等の溶媒中、フッ化テトラブチルアンモニウム等を用いて脱保護することができる。脱保護反応に、フッ化テトラブチルアンモニウムを用いる場合には、化合物（Ｖ）１モルに対して、フッ化テトラブチルアンモニウム１〜１０モル、好ましくは１〜３モルが用いられる。反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、０度から溶媒の沸点である。また、反応は、通常、１時間〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
このようにして得られる前記化合物（ＶＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程４）本工程は、前記工程３で得られた化合物（ＶＩ）（ここで、ＰＧ２は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）のヒドロキシ基をメチルスルホニルオキシ基、クロロ基、ブロモ基等の脱離基に変換し、化合物（ＶＩＩ）（ここで、ＬＧ２は、メチルスルホニルオキシ基、ハロゲン原子などの脱離基を示し、ＰＧ２は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程で用いられる反応は、当業者に周知の方法が用いられる。本工程で用いられる反応としては、具体的には、例えば、前記化合物（ＶＩ）をクロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、酢酸エチル等の溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、塩化メタンスルホニルと反応させることにより、ＬＧ２がメチルスルホニルオキシ基である前記化合物（ＶＩＩ）を得ることができる。この場合において、化合物（ＶＩ）１モルに対して、塩化メタンスルホニル１〜１０モル、好ましくは１〜３モルが用いられ、塩基１〜２０モル、好ましくは１〜６モルが用いられる。反応温度は、使用される原料化合物に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、０度から室温である。また、反応は、通常、１０分〜２時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
また、ＬＧ２がブロモ基である前記化合物（ＶＩＩ）は、ＬＧ２がメチルスルホニルオキシ基である前記化合物（ＶＩＩ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等の溶媒中、臭化リチウムと反応させることにより、得ることができる。この場合において、ＬＧ２がメチルスルホニルオキシ基である前記化合物（ＶＩＩ）１モルに対して、臭化リチウム１〜１００モル、好ましくは１〜１０モルが用いられる。反応温度は、使用される原料化合物に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、０度から溶媒の沸点である。また、反応は、通常、１時間〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
このようにして得られる前記化合物（ＶＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程５）本工程は、前記工程４で得られた化合物（ＶＩＩ）（ここで、ＬＧ２及びＰＧ２は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）と化合物（ＶＩＩＩ）（ここで、ＰＧ３は、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル基、ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル基等の保護基であり、ＰＧ４は、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の保護基である。）とのアルキル化反応により、化合物（ＩＸ）（ここで、ＰＧ２、ＰＧ３及びＰＧ４は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程で用いられる前記化合物（ＶＩＩＩ）としては、例えば、４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル等が挙げられる。前記化合物（ＶＩＩＩ）は、４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを用い、公知の保護、或いは、脱保護の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社（１９８１）年参照］に従い製造することができる。
本工程で用いられるアルキル化反応は、当業者に周知の方法が用いられる。本工程で用いられるアルキル化反応において、具体的には、例えば、前記化合物（ＶＩＩＩ）をテトラヒドロフラン等の溶媒中、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の塩基と反応させ、前記化合物（ＩＸ）のエノラート体を生成させ、続いて前記化合物（ＶＩＩ）及び必要であればヘキサメチルリン酸トリアミド、或いは、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の添加物を加えることにより前記化合物（ＩＸ）を合成することができる。当該反応では、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して、化合物（ＶＩＩＩ）１〜１０モル、好ましくは１〜３モルが用いられ、塩基１〜１０モル、好ましくは１〜３モルが用いられ、添加物１〜１００モル、好ましくは１〜１０モルが用いられる。反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて適宜選択されるが、通常−７８度から室温である。また、反応は、通常、１〜４８時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
このようにして得られる前記化合物（ＩＸ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程６）本工程は、前記工程５で得られた化合物（ＩＸ）（ここで、ＰＧ２、ＰＧ３及びＰＧ４は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）の保護基ＰＧ３を脱保護し、化合物（Ｘ）（ここで、ＰＧ２及びＰＧ４は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程で用いられる保護基ＰＧ３の除去は、その種類及び化合物の安定性により異なるが、文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社（１９８１）年参照］又はそれに準ずる方法に従って行うことができる。例えば、ＰＧ３がｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基である前記化合物（ＩＸ）をテトラヒドロフラン等の溶媒中、フッ化テトラブチルアンモニウム等を用いて脱保護することができる。脱保護反応に、フッ化テトラブチルアンモニウムを用いる場合には、化合物（ＩＸ）１モルに対して、フッ化テトラブチルアンモニウム１〜１０モル、好ましくは１〜５モルが用いられる。反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、０度から溶媒の沸点である。また、反応は、通常、１時間〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
このようにして得られる前記化合物（Ｘ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程７）本工程は、前記工程６で得られた化合物（Ｘ）（ここで、ＰＧ２及びＰＧ４は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）と化合物（ＸＩ）（ここで、Ｒ２は、Ｏ又はＳであり、Ｒ３は、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を反応させ、化合物（ＸＩＩ）（ここで、Ｒ２は、Ｏ又はＳであり、ＰＧ２及びＰＧ４は、前記と同義であり、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程で用いられる前記化合物（ＸＩ）としては、例えば、３−クロロ−２−フルオロフェノール、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノール、２，３−ジフルオロフェノール、２，３−ジクロロチオフェノール等が挙げられる。前記化合物（ＸＩ）は、市販で入手できる。
本工程で用いられる反応は、当業者に周知の方法、例えば、光延反応［シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）１９８１年、１頁］が用いられる。本工程で用いられる光延反応において、具体的には、例えば、前記化合物（Ｘ）と前記化合物（ＸＩ）をテトラヒドロフラン、トルエン、クロロホルム、酢酸エチル等の溶媒中、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフリルホスフィン等のホスフィン化合物及びアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル等のアゾ化合物とを反応させることにより、前記化合物（ＸＩＩ）を合成することができる。この場合において、化合物（Ｘ）１モルに対して、化合物（ＸＩ）１〜１０モル、好ましくは１〜３モルが用いられ、ホスフィン化合物１〜１０モル、好ましくは１〜３モルが用いられ、アゾ化合物１〜１０モル、好ましくは１〜３モルが用いられる。反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、０度から溶媒の沸点である。また、反応は、通常、１時間〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
このようにして得られる前記化合物（ＸＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程８）本工程は、前記工程６で得られた化合物（Ｘ）（ここで、ＰＧ２及びＰＧ４は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）のヒドロキシ基を、メチルスルホニルオキシ基、クロロ基、ブロモ基等の脱離基ＬＧ３に変換し、化合物（ＸＩＩＩ）（ここで、ＬＧ３は、メチルスルホニルオキシ基、ハロゲン原子などの脱離基を示し、ＰＧ２及びＰＧ４は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程で用いられる反応は、当業者に周知の方法が用いられる。本工程で用いられる反応において、具体的には、例えば、前記化合物（Ｘ）をクロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、酢酸エチル等の溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、塩化メタンスルホニルと反応させることにより、ＬＧ３がメチルスルホニルオキシ基である前記化合物（ＸＩＩＩ）を得ることができる。この場合において、化合物（Ｘ）１モルに対して、塩化メタンスルホニル１〜１０モル、好ましくは１〜３モルが用いられ、塩基１〜２０モル、好ましくは１〜６モルが用いられる。反応温度は、使用される原料化合物に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、０度から室温である。また、反応は、通常、１０分〜２時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
このようにして得られる前記化合物（ＸＩＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程９）本工程は、前記工程８で得られた化合物（ＸＩＩＩ）（ここで、ＬＧ３、ＰＧ２及びＰＧ４は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）と、化合物（ＸＩ）（ここで、Ｒ２は、Ｏ又はＳであり、Ｒ３は、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を反応させ、化合物（ＸＩＩ）（ここで、ＰＧ２及びＰＧ４は、前記と同義であり、Ｒ２は、Ｏ又はＳであり、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程で用いられる前記化合物（ＸＩ）としては、例えば、３−クロロ−２−フルオロフェノール、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノール、２，３−ジフルオロフェノール、２，３−ジクロロチオフェノール等が挙げられる。前記のとおり、前記化合物（ＸＩ）は、市販で入手できる。
本工程で用いられる反応は、当業者に周知の方法が用いられる。本工程で用いられる反応において、具体的には、例えば、前記化合物（ＸＩＩＩ）と前記化合物（ＸＩ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等の溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基と反応させることにより、合成することができる。この場合において、化合物（ＸＩＩＩ）１モルに対して、化合物（ＸＩ）１〜１０モル、好ましくは１〜３モルが用いられ、塩基１〜２０モル、好ましくは１〜５モルが用いられる。反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、室温から溶媒の沸点である。また、反応は、通常、１時間〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
このようにして得られる前記化合物（ＸＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１０）本工程は、前記工程７又は９で得られた化合物（ＸＩＩ）（ここで、ＰＧ２及びＰＧ４は、前記と同義であり、Ｒ２は、Ｏ又はＳであり、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）の保護基ＰＧ２及びＰＧ４を脱保護し、化合物（Ｉ−１）（ここで、Ｒ２は、Ｏ又はＳであり、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程で用いられる保護基ＰＧ２及びＰＧ４の除去は、その種類及び化合物の安定性により異なるが、文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社（１９８１）年参照］又はそれに準ずる方法に従って行うことができる。例えば、ＰＧ２がメトキシメチル基であり、ＰＧ４がｔｅｒｔ−ブチル基である前記化合物（ＸＩＩ）を塩化水素 １，４−ジオキサン溶液を用いて脱保護することができる。脱保護反応に、塩化水素 １，４−ジオキサン溶液を用いる場合には、化合物（ＸＩＩ）１モルに対して、塩化水素１〜１０００モル、好ましくは１０〜１００モルが用いられる。反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、室温から溶媒の沸点である。また、反応は、通常、１時間〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
このようにして得られる前記化合物（Ｉ−１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
前記化合物（ＸＩＩ）（ここで、ＰＧ２及びＰＧ４は、前記と同義であり、Ｒ２は、Ｏ又はＳであり、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）は、例えば、以下の方法によっても製造することができる。
Figure 0005256168
（工程１１）本工程は、化合物（ＩＩ）（ここで、ＬＧ１は、ハロゲンなどの脱離基を示し、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）のヒドロキシ基をメチルスルホニルオキシ基、クロロ基、ブロモ基等の脱離基に変換し、化合物（ＸＩＶ）（ここで、ＬＧ４は、メチルスルホニルオキシ基、ハロゲン原子などの脱離基を示し、ＬＧ１は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程で用いられる前記化合物（ＩＩ）としては、例えば、（６−ブロモピリジン−２−イル）メタノール、（４−クロロピラジン−２−イル）メタノール等が挙げられる。前記化合物（ＩＩ）は、市販で入手できるか、又は公知の方法に従い製造することができる。
本工程は、前記工程４と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる前記化合物（ＸＩＶ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１２）本工程は、前記工程１１で得られた化合物（ＸＩＶ）（ここで、ＬＧ４は、メチルスルホニルオキシ基、ハロゲン原子などの脱離基を示し、ＬＧ１は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）と化合物（ＶＩＩＩ）（ここで、ＰＧ３は、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル基、ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル基等の保護基であり、ＰＧ４は、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の保護基である。）とのアルキル化反応により、化合物（ＸＶ）（ここで、ＬＧ１、ＰＧ３及びＰＧ４は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程で用いられる前記化合物（ＶＩＩＩ）としては、例えば、４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル等が挙げられる。前記化合物（ＶＩＩＩ）は、４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを用い、公知の保護、或いは、脱保護の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社（１９８１）年参照］に従い製造することができる。
本工程は、前記工程５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる前記化合物（ＸＶ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１３）本工程は、前記工程１２で得られた化合物（ＸＶ）（ここで、ＬＧ１、ＰＧ３及びＰＧ４は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）の保護基ＰＧ３を脱保護し、化合物（ＸＶＩ）（ここで、ＬＧ１及びＰＧ４は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程は、前記工程６と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる前記化合物（ＸＶＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１４）本工程は、前記工程１３で得られた化合物（ＸＶＩ）（ここで、ＬＧ１及びＰＧ４は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）と化合物（ＸＩ）（ここで、Ｒ２は、Ｏ又はＳであり、Ｒ３は、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を反応させ、化合物（ＸＶＩＩ）（ここで、ＬＧ１及びＰＧ４は、前記と同義であり、Ｒ２は、Ｏ又はＳであり、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程で用いられる前記化合物（ＸＩ）としては、例えば、３−クロロ−２−フルオロフェノール、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノール、２，３−ジフルオロフェノール、２，３−ジクロロチオフェノール等が挙げられる。前記のとおり、前記化合物（ＸＩ）は、市販で入手できる。
本工程は、前記工程７と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる前記化合物（ＸＶＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１５）本工程は、前記工程１３で得られた化合物（ＸＶＩ）（ここで、ＬＧ１及びＰＧ４は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）のヒドロキシ基をメチルスルホニルオキシ基、クロロ基、ブロモ基等の脱離基ＬＧ５に変換し、化合物（ＸＶＩＩＩ）（ここで、ＬＧ５は、メチルスルホニルオキシ基、ハロゲン原子などの脱離基を示し、ＬＧ１及びＰＧ４は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程は、前記工程８と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる前記化合物（ＸＶＩＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１６）本工程は、前記工程１５で得られた化合物（ＸＶＩＩＩ）（ここで、ＬＧ５は、メチルスルホニルオキシ基、ハロゲン原子などの脱離基を示し、ＬＧ１及びＰＧ４は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）と、化合物（ＸＩ）（ここで、Ｒ２は、Ｏ又はＳであり、Ｒ３は、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を反応させ、化合物（ＸＶＩＩ）（ここで、ＬＧ１及びＰＧ４は、前記と同義であり、Ｒ２は、Ｏ又はＳであり、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程で用いられる前記化合物（ＸＩ）としては、例えば、３−クロロ−２−フルオロフェノール、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノール、２，３−ジフルオロフェノール、２，３−ジクロロチオフェノール等が挙げられる。前記のとおり、前記化合物（ＸＩ）は、市販で入手できる。
本工程は、前記工程９と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる前記化合物（ＸＶＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１７）本工程は、前記工程１４又は１６で得られた化合物（ＸＶＩＩ）（ここで、ＬＧ１及びＰＧ４は、前記と同義であり、Ｒ２は、Ｏ又はＳであり、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）と化合物（ＩＶ）（ここで、ＰＧ２は、存在しなくてもよく、又は存在する場合は、４−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、ベンジル基、メトキシメチル基、（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等であり、好ましくは、（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル基、メトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の保護基であり、また、Ｗは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）をアミノ化反応に付して、化合物（ＸＩＩ）（ここで、ＰＧ２及びＰＧ４は、前記と同義であり、Ｒ２は、Ｏ又はＳであり、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程で用いられる前記化合物（ＩＶ）としては、例えば、２−アミノチアゾール−５−カルボニトリル、２−アミノチアゾール、２−アミノ−５−メチルチアゾール、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール、５−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン等が挙げられる。前記化合物（ＩＶ）は、市販で入手できるか、又は公知の方法（例えば、ホスホラス サルファ アンド シリコン アンド ザ リレイティド エレメンツ（Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ， Ｓｕｌｆｕｒ ａｎｄ Ｓｉｌｉｃｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ） ２００２年、第１７７巻１１号、２６５１−２６５９頁．及びジャーナル オブ ケミカル リサーチ、シナプシーズ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｙｎｏｐｓｅｓ）１９７９年、第６巻、１９８頁）に従い製造することができる。
本工程は、前記工程２と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる前記化合物（ＸＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
前記化合物（ＶＩ）（ここで、ＰＧ２は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）は、例えば、以下の方法によっても製造することができる。
Figure 0005256168
（工程１８）本工程は、化合物（ＸＩＸ）（ここで、ＬＧ６及びＬＧ７は、ハロゲン原子等の脱離基を示し、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）と化合物（ＩＶ）（ここで、ＰＧ２は、存在しなくてもよく、又は存在する場合は、４−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、ベンジル基、メトキシメチル基、（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等であり、好ましくは、（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル基、メトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の保護基であり、また、Ｗは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）をアミノ化反応に付して、化合物（ＸＸ）（ここで、ＰＧ２及びＬＧ７は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程で用いられる前記化合物（ＩＶ）としては、例えば、２−アミノチアゾール−５−カルボニトリル、２−アミノチアゾール、２−アミノ−５−メチルチアゾール、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール、５−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン等が挙げられる。前記化合物（ＩＶ）は、市販で入手できるか、又は公知の方法（例えば、ホスホラス サルファ アンド シリコン アンド ザ リレイティド エレメンツ（Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ， Ｓｕｌｆｕｒ ａｎｄ Ｓｉｌｉｃｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ） ２００２年、第１７７巻１１号、２６５１−２６５９頁．及びジャーナル オブ ケミカル リサーチ、シナプシーズ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｙｎｏｐｓｅｓ）１９７９年、第６巻、１９８頁）に従い製造することができる。
本工程は、前記工程２と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる前記化合物（ＸＸ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１９）本工程は、前記工程１８で得られた化合物（ＸＸ）（ここで、ＰＧ２及びＬＧ７は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）のビニル化反応により、化合物（ＸＸＩ）（ここで、ＰＧ２は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程で用いられるビニル化反応は、当業者に周知の方法が用いられる。例えば、文献記載の方法、オーガニック レターズ（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ）２００２年、第４巻、１０７頁に従い製造することができる。本工程で用いられるビニル化反応において、具体的には、例えば、前記化合物（ＸＸ）を、１−プロパノール等の溶媒中で、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）塩化メチレン錯体等のパラジウム触媒とトリエチルアミン等の塩基存在下、ビニルトリフルオロホウ酸カリウムと反応させることにより、前記化合物（ＸＸＩ）を合成することができる。この場合において、化合物（ＸＸ）１モルに対して、パラジウム触媒０．００１〜１モル、好ましくは０．０１〜０．５モルが用いられ、塩基１〜１０モル、好ましくは１〜５モルが用いられ、ビニル化剤１〜１０モル、好ましくは１〜３モルが用いられる。反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、室温から溶媒の沸点である。また、反応は、通常、１時間〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
このようにして得られる前記化合物（ＸＸＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程２０）本工程は、前記工程１９で得られた化合物（ＸＸＩ）（ここで、ＰＧ２は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）の酸化開裂反応により、化合物（ＸＸＩＩ）（ここで、ＰＧ２は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程で用いられる酸化開裂反応は、当業者に周知の方法が用いられる。例えば、文献記載の方法、ケミカル レビューズ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ）１９８０年、第８０巻、１８７頁、及びテトラヘドロン レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）１９８３年、第２４巻、１３７７頁に従い製造することができる。本工程で用いられる酸化開裂反応において、具体的には、例えば、まず、前記化合物（ＸＸＩ）をアセトニトリル等の溶媒中、四酸化オスミウム水溶液及びＮ−メチルモルホリン Ｎ−オキサイド等の共酸化剤と反応させ、１，２−ジオール体を得て、次に、得られた１，２−ジオール体をアセトニトリル−水混合溶媒中で、過ヨウ素酸ナトリウム等の酸化剤と反応させることにより、前記化合物（ＸＸＩＩ）を合成することができる。ここで、前者の反応では、化合物（ＸＸＩ）１モルに対して、四酸化オスミウム０．０１〜１モル、好ましくは０．１〜０．５モルが用いられ、共酸化剤１〜１０モル、好ましくは１〜３モルが用いられる。一方、後者の反応では、得られた１，２−ジオール体１モルに対して、酸化剤１〜１０モル、好ましくは１〜３モルが用いられる。反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、０度から溶媒の沸点である。また、反応は、通常、１時間〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
このようにして得られる前記化合物（ＸＸＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程２１）本工程は、前記工程２０で得られた化合物（ＸＸＩＩ）（ここで、ＰＧ２は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を還元反応に付することにより、化合物（ＶＩ）（ここで、ＰＧ２は、前記と同義であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程で用いられる還元反応において、当業者に周知の方法が用いられる。本工程で用いられる還元反応としては、具体的には、例えば、前記化合物（ＸＸＩＩ）を、メタノール、エタノール等の溶媒中で、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤と反応させることにより、前記化合物（ＶＩ）を合成することができる。この場合において、化合物（ＸＸＩＩ）１モルに対して、還元剤１〜１０モル、好ましくは１〜３モルが用いられる。反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、０度から溶媒の沸点である。また、反応は、通常、１０分〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
このようにして得られる前記化合物（ＸＸＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
本発明に係る一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記と同義である。）で表される化合物のうち、式（Ｉ−２）：
Figure 0005256168
（ここで、Ｒ１は、１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンであり、Ｒ２は、Ｏ又はＳであり、Ｒ１’は、水素原子であり、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）の化合物は、例えば、以下の方法により製造することができる。
Figure 0005256168
（工程２２）本工程は、前記工程７で得られた化合物（ＸＩＩ）（ここで、ＰＧ２及びＰＧ４は、前記と同義であり、Ｒ２は、Ｏ又はＳであり、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）のＰＧ４の脱保護反応により、化合物（ＸＸＩＩＩ）（ここで、ＰＧ２は、前記と同義であり、Ｒ２は、Ｏ又はＳであり、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程で用いられる保護基ＰＧ４の除去は、その種類及び化合物の安定性により異なるが、文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社（１９８１）年参照］又はそれに準ずる方法に従って行うことができる。例えば、ＰＧ４がｔｅｒｔ−ブチル基である前記化合物（ＸＩＩ）は、トリフルオロ酢酸とクロロホルム、の混合溶媒中、脱保護することにより得ることができる。反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、室温から溶媒の沸点である。また、反応は、通常、１時間〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
このようにして得られる前記化合物（ＸＸＩＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
（工程２３）本工程は、前記工程２２で得られた化合物（ＸＸＩＩＩ）（ここで、ＰＧ２は、前記と同義であり、Ｒ２は、Ｏ又はＳであり、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）と化合物（ＸＸＩＶ）（ここで、ＰＧ５は、存在しなくてもよく、存在する場合には、ＰＧ５は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等の保護基である。）との縮合反応により、化合物（ＸＸＶ）（ここで、ＰＧ２及びＰＧ５は、前記と同義であり、Ｒ２は、Ｏ又はＳであり、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程で用いられる前記化合物（ＸＸＩＶ）としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼイト、エトキシカルボニルヒドラジン、ベンジルオキシカルボニルヒドラジン、ヒドラジン等が挙げられる。前記化合物（ＸＸＩＶ）は、市販で入手できるか、又は公知の方法に従い製造することができる。
本工程で用いられる縮合反応は、前記化合物（ＸＸＩＩＩ）で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体と、前記化合物（ＸＸＩＶ）を用いて行うことができる。前記化合物（ＸＸＩＩＩ）の「反応性誘導体」としては、例えば混合酸無水物、活性エステル、活性アミド等を挙げることができ、これらは例えば国際公開ＷＯ９８／０５６４１号公報記載の方法によって得ることができる。具体的には、例えば、前記化合物（ＸＸＩＩＩ）と前記化合物（ＸＸＩＶ）をテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム等の溶媒中、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド等の縮合剤、及び、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用い、縮合させて合成することができる。この場合において、化合物（ＸＸＩＩＩ）１モルに対して、化合物（ＸＸＩＶ）１〜３モル、好ましくは１モルが用いられ、縮合剤１〜１０モル、好ましくは１〜３モルが用いられる。反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて適宜選択されるが、通常、室温から反応に用いる溶媒の沸点である。また、反応は、通常、１〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
このようにして得られる前記化合物（ＸＸＶ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
（工程２４）本工程は、前記工程２３で得られた化合物（ＸＸＶ）（ここで、ＰＧ２及びＰＧ５は、前記と同義であり、Ｒ２は、Ｏ又はＳであり、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）の保護基ＰＧ５を脱保護し、化合物（ＸＸＶＩ）（ここで、ＰＧ２は、前記と同義であり、Ｒ２は、Ｏ又はＳであり、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程で用いられる保護基ＰＧ５の除去は、その種類及び化合物の安定性により異なるが、文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社（１９８１）年参照］又はそれに準ずる方法に従って行うことができる。例えば、ＰＧ５がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である前記化合物（ＸＸＶ）は、トリフルオロ酢酸とクロロホルムの混合溶媒中、脱保護することができる。反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、室温から溶媒の沸点である。また、反応は、通常、１時間〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
このようにして得られる前記化合物（ＸＸＶＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程２５）本工程は、前記工程２４で得られた化合物（ＸＸＶＩ）（ここで、ＰＧ２は、前記と同義であり、Ｒ２は、Ｏ又はＳであり、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）のカルボヒドラジド基を複素環基へ変換し、化合物（ＸＸＶＩＩ）（ここで、ＰＧ２は、前記と同義であり、Ｒ２は、Ｏ又はＳであり、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程に用いられる反応は、当業者に周知の方法が用いられる。例えば、文献記載の方法、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）１９９３年、第３６巻、１０９０頁に従い製造することができる。本工程で用いられる反応としては、具体的には、例えば、前記化合物（ＸＸＶＩ）を、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等の溶媒中、必要であれば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基を用い、１，１’−カルボニルジイミダゾールと反応させることにより、前記化合物（ＸＸＶＩＩ）を合成することができる。この場合において、化合物（ＸＸＶＩ）１モルに対して、１，１’−カルボニルジイミダゾール１〜１０モル、好ましくは１〜３モルが用いられ、必要に応じて塩基１〜１０モル、好ましくは１〜３モルが用いられる。反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、室温から溶媒の沸点である。また、反応は、通常、１時間〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
このようにして得られる前記化合物（ＸＸＶＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
なお、前記化合物（ＸＸＶＩＩ）において、脱保護を必要としないならば、以後の工程２６を行うことなく、前記化合物（ＸＸＶＩＩ）が本発明に係る化合物となる。
（工程２６）本工程は、前記工程２５で得られた化合物（ＸＸＶＩＩ）（ここで、ＰＧ２は、前記と同義であり、Ｒ２は、Ｏ又はＳであり、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）の保護基ＰＧ２を脱保護し、化合物（Ｉ−２）（ここで、Ｒ２は、Ｏ又はＳであり、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程で用いられる保護基ＰＧ２の除去は、その種類及び化合物の安定性により異なるが、文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社（１９８１）年参照］又はそれに準ずる方法に従って行うことができる。例えば、ＰＧ２がｔｅｒｔ−ブチル基である前記化合物（ＸＸＶＩＩ）をギ酸溶媒中で脱保護することができる。反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、室温から溶媒の沸点である。また、反応は、通常、１時間〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
このようにして得られる前記化合物（Ｉ−２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本発明に係る一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記と同義である。）で表される化合物のうち、式（Ｉ−３）（ここで、Ｒ１は、１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンであり、Ｒ１’は、水素原子であり、Ｒ２は、ＳＯ２であり、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）の化合物は、例えば、以下の方法により製造することができる。
Figure 0005256168
（工程２７）本工程は、前記工程２６で得られた化合物（Ｉ−２）（ここで、Ｒ２は、Ｏ又はＳであり、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）のうち、化合物（Ｉ−２’）（ここで、Ｒ２は、Ｓであり、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）の硫黄原子を酸化し、化合物（Ｉ−３）（ここで、Ｒ２は、ＳＯ２であり、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程で用いられる酸化反応は、当業者に周知の方法が用いられる。例えば、文献記載の方法、テトラヘドロン レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）１９８１年、第２２巻、１２８７頁に従い製造することができる。本工程で用いられる酸化反応としては、具体的には、例えば、化合物（Ｉ−２’）をアセトニトリルと水の混合溶媒中、オキソン（商品名:ＯＸＯＮＥ、アルドリッチ社から購入）と反応させることにより、前記化合物（Ｉ−３）を合成することができる。この場合において、化合物（Ｉ−２’）１モルに対して、オキソン１〜１０モル、好ましくは２〜５モルが用いられる。反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、室温から溶媒の沸点である。また、反応は、通常、１時間〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
このようにして得られる前記化合物（Ｉ−３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本発明に係る一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記と同義である。）で表される化合物のうち、式（Ｉ−４）（ここで、Ｒ１は、ＣＯＮＲａ２Ｒａ２’であり、Ｒ１’は、水素原子であり、Ｒ２は、Ｏ又はＳであり、Ｒ３、Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）の化合物は、例えば、以下の方法により製造することができる。
Figure 0005256168
（工程２８）本工程は、前記工程１０で得られた化合物（Ｉ−１）（ここで、Ｒ２は、Ｏ又はＳであり、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）と化合物（ＸＸＶＩＩＩ）（ここで、Ｒａ２及びＲａ２’は、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）との縮合反応により、化合物（Ｉ−４）（ここで、Ｒ２は、Ｏ又はＳであり、Ｒ３、Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程で用いられる前記化合物（ＸＸＶＩＩＩ）としては、例えば、塩化アンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン等が挙げられる。前記化合物（ＸＸＶＩＩＩ）は、市販で入手できるか、又は公知の方法に従い製造することができる。
本工程で用いられる縮合反応は、前記化合物（Ｉ−１）で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体と、前記化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を用いて行うことができる。前記化合物（Ｉ−１）の「反応性誘導体」としては、例えば混合酸無水物、活性エステル、活性アミド等を挙げることができ、これらは例えば国際公開ＷＯ９８／０５６４１号公報記載の方法によって得ることができる。具体的には、例えば、前記化合物（Ｉ−１）と前記化合物（ＸＸＶＩＩＩ）をテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム等の溶媒中、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド等の縮合剤、及び、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用い、縮合させて合成することができる。この場合において、化合物（Ｉ−１）１モルに対して、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）１〜１０モル、好ましくは１〜３モルが用いられ、縮合剤１〜１０モル、好ましくは１〜３モルが用いられる。反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて適宜選択されるが、通常、室温から反応に用いる溶媒の沸点である。また、反応は、通常、１〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
このようにして得られる前記化合物（Ｉ−４）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
Ｒ１がＣＯＮＲａ４ＯＲａ４’（ここで、Ｒａ４及びＲａ４’は、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）の場合も、前記工程２８と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
本発明に係る一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記と同義である。）で表される化合物のうち、式（Ｉ−５）（ここで、Ｒ１は、ＮＲａ３ＣＯＲａ３’であり、Ｒ２は、Ｏ又はＳであり、Ｒ１’は、水素原子であり、Ｒ３、Ｒａ３、Ｒａ３’、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）の化合物は、例えば、以下の方法により製造することができる。
Figure 0005256168
（工程２９）本工程は、前記工程１０で得られた化合物（Ｉ−１）（ここで、Ｒ２は、Ｏ又はＳであり、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）のカルボン酸をアミノ基に変換し、化合物（ＸＸＩＸ）（ここで、Ｒ２は、Ｏ又はＳであり、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程で用いられる反応は、当業者に周知の方法、例えば、クルチウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ）転位反応（テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）１９７４年、第３０巻、２１５１頁）である。本工程において用いられる転位反応としては、具体的には、例えば、前記化合物（Ｉ−１）を１，４−ジオキサン、トルエン等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下、ジフェニルリン酸アジドと反応させ、酸アジドを生成した後、加熱することにより、前記化合物（ＸＸＩＸ）を合成することができる。この場合において、化合物（Ｉ−１）１モルに対して、塩基１〜１０モル、好ましくは１〜３モルが用いられ、ジフェニルリン酸アジド１〜１０モル、好ましくは１〜３モルが用いられる。反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、室温から溶媒の沸点である。また、反応は、通常、１時間〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
このようにして得られる前記化合物（ＸＸＩＸ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程３０）本工程は、前記工程２９で得られた化合物（ＸＸＩＸ）（ここで、Ｒ２は、Ｏ又はＳであり、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）と化合物（ＸＸＸ）（ここで、ＬＧ８は、ハロゲン原子等の脱離基を示し、Ｒａ３は、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）との反応により、化合物（ＸＸＸＩ）（ここで、Ｒ２は、Ｏ又はＳであり、Ｒ３、Ｒａ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程において用いられる前記化合物（ＸＸＸ）としては、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル等が挙げられる。前記化合物（ＸＸＸ）は、市販で入手することができる。
本工程において用いられる反応は、当業者に周知の方法が用いられる。本工程において用いられる反応としては、具体的には、例えば、前記化合物（ＸＸＸ）をテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム等の塩基と反応させることにより、前記化合物（ＸＸＸＩ）を合成することができる。この場合において、化合物（ＸＸＩＸ）１モルに対して、化合物（ＸＸＸ）０．５〜１０モル、好ましくは０．５〜３モルが用いられ、塩基１〜１０モル、好ましくは１〜３モルが用いられる。反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、室温から溶媒の沸点である。また、反応は、通常、１時間〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
このようにして得られる前記化合物（ＸＸＸＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程３１）本工程は、前記工程３０で得られた化合物（ＸＸＸＩ）（ここで、Ｒ２は、Ｏ又はＳであり、Ｒ３、Ｒａ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）と化合物（ＸＸＸＩＩ）（ここで、Ｒａ３’は、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）との縮合反応により、化合物（Ｉ−５）（ここで、Ｒ２は、Ｏ又はＳであり、Ｒ３、Ｒａ３、Ｒａ３’、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＷは、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）を製造する方法である。
本工程で用いられる前記化合物（ＸＸＸＩＩ）としては、例えば、無水酢酸、プロピオン酸、酪酸等が挙げられる。前記化合物（ＸＸＸＩＩ）は、市販で入手できるか、又は公知の方法に従い製造することができる。
本工程で用いられる縮合反応は、前記化合物（ＸＸＸＩ）と、前記化合物（ＸＸＸＩＩ）で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体を用いて行うことができる。前記化合物（ＸＸＸＩＩ）の「反応性誘導体」としては、例えば混合酸無水物、活性エステル、活性アミド等を挙げることができ、これらは例えば国際公開ＷＯ９８／０５６４１号公報記載の方法によって得ることができる。具体的には、例えば、前記化合物（ＸＸＸＩ）と前記化合物（ＸＸＸＩＩ）をテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム等の溶媒中、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド等の縮合剤、及び、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用い、縮合させて合成することができる。この場合において、化合物（ＸＸＸＩ）１モルに対して、化合物（ＸＸＸＩＩ）１〜１０モル、好ましくは１〜３モルが用いられ、縮合剤１〜１０モル、好ましくは１〜３モルが用いられる。反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて適宜選択されるが、通常、室温から反応に用いる溶媒の沸点である。また、反応は、通常、１〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
このようにして得られる前記化合物（Ｉ−５）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
Ｒ１がＮＲａ５ＣＯＮＲａ５’、ＮＲａ６ＣＯＯＲａ６’、又はＮＲａ８ＳＯ２Ｒａ８’（ここで、Ｒａ５、Ｒａ５’、Ｒａ６、Ｒａ６’、Ｒａ８、及びＲａ８’は、前記式（Ｉ）の記号と同義である。）の場合も、前記工程３０と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
次に、本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物のオーロラＡ及びＢ阻害作用について以下説明する。
オーロラＡ阻害作用
（１）オーロラＡタンパク質の精製
アミノ末端にヒスチジンタグを融合したヒトオーロラＡのｃＤＮＡを発現ベクターに組み込み大腸菌ＢＬ２１−ＣｏｄｏｎＰｌｕｓ（ＤＥ３）−ＲＩＬ株で高発現させた。大腸菌を回収して可溶化した後、ヒスチジンタグ付加ヒトオーロラＡタンパク質をニッケルキレートカラムに吸着させ、イミダゾールでカラムから溶出し、活性画分を脱塩カラムで脱塩し精製酵素とした。
（２）オーロラＡの活性測定
オーロラＡの活性測定において、基質はフルオレセインでラベルした合成ペプチド（５−ＦＡＭ−γ−ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃ ａｃｉｄ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ２）（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．：１）を(株)東レリサーチセンターより購入して用いた。ここで、５−ＦＡＭは、５−カルボキシフルオレセインである。
リン酸化反応はアップステート社（ｕｐｓｔａｔｅ）の方法［ＫｉｎａｓｅＰｒｏｆｉｌｅｒＴＭ Ａｓｓａｙ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ］を参考にして行い、ＩＭＡＰ（登録商標）テクノロジー（モレキュラー・デバイス社（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ））を用いて基質のリン酸化を検出した（Ｇａｕｄｅｔ ＥＡ． ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｂｉｏｍｏｌ． Ｓｃｒｅｅｎ，８，１６４−１７５，（２００３））。具体的には、リン酸化反応とその検出は下記のとおり行った。
リン酸化反応は３８４ウエルプレートを用いて行い、１ウエルあたりの反応液量は１０μＬとした。反応バッファーの組成は５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−塩酸バッファー（ｐＨ７．４）／１５ｍＭ 酢酸マグネシウム／０．２ｍＭ エチレンジアミン−Ｎ、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＤＴＡ）で、そこに精製したオーロラＡタンパク質と１００ｎＭのペプチド基質と２０μＭのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を添加して、３０℃で１２０分間反応させた。その後、反応停止と検出のために、１ｘ ＩＭＡＰ（登録商標）結合バッファーＡ（ＩＭＡＰ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ Ａ，５ｘ ｓｔｏｃｋ，Ｒ７２８２）で４００倍希釈したＩＭＡＰ 結合試薬（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ，Ｒ７２８４）を１ウエルあたり３０μＬ添加した。遮光して室温で６０分間静置した後、ハイエンドマイクロプレートリーダーを用いて、励起波長４８５ｎｍ測定波長５２０ｎｍで蛍光偏光を測定した。
被検化合物の反応系への添加にあたっては、まず被検化合物のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）希釈系列を調製し、それを０．５μＬずつウエルに添加して試験を行った。対照となるウエルには被検化合物のＤＭＳＯ溶液の代わりにＤＭＳＯを０．５μＬずつ加えた。
オーロラＢ阻害作用
（１）オーロラＢの活性測定（方法Ａ）
カルナバイオサイエンス社より購入したＩＭＡＰ（登録商標）用アッセイ開発キット（オーロラＢ）を用いてリン酸化反応を行い、ＩＭＡＰテクノロジーを用いて基質のリン酸化を検出した。用いたアッセイ開発キットは、アッセイバッファー、ＧＳＴタグ付加ヒトオーロラＢ（ＡｕｒＢ）／ヒスチジンタグ付加ヒトインセンプ（ＩＮＣＥＮＰ）（アミノ酸配列８０３−９１８、ＡＡＵ０４３９８．１）複合体タンパク質、ＡＴＰ／基質溶液から成る。これを用いて、キット付属のプロトコールを一部改変してリン酸化反応を行い、ＩＭＡＰテクノロジーを用いて基質のリン酸化を検出した。具体的には、リン酸化反応とその検出は下記のとおり行った。
リン酸化反応は３８４ウエルプレートを用いて行い、１ウエルあたりの反応液量は１０μＬとした。反応バッファー（アッセイバッファー）の組成は２０ｍＭ ＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７．４）／０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０／２ｍＭ ジチオスレイトール（ＤＴＴ）で、そこにＡｕｒＢ／ＩＮＣＥＮＰ複合体タンパク質と１００ｎＭのペプチド基質と４０μＭのＡＴＰと１ｍＭのマグネシウム塩を添加して、２５℃で４５分間反応させた。その後、反応停止と検出のために、１ｘ ＩＭＡＰ（登録商標）結合バッファーＡ（ＩＭＡＰ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ Ａ，５ｘ ｓｔｏｃｋ，Ｒ７２８２）で４００倍希釈したＩＭＡＰ 結合試薬（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ，Ｒ７２８４）を１ウエルあたり３０μＬ添加した。遮光して室温で６０分間静置した後、ハイエンドマイクロプレートリーダーを用いて励起波長４８５ｎｍ測定波長５２０ｎｍで蛍光偏光を測定した。
被検化合物の反応系への添加にあたっては、まず被検化合物のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）希釈系列を調製し、それを０．５μＬずつウエルに添加して試験を行った。対照となるウエルには被検化合物のＤＭＳＯ溶液の代わりにＤＭＳＯを０．５μＬずつ加えた。
（２）オーロラＢの活性測定（方法Ｂ）
(ａ) オーロラＢの精製
アミノ末端にヒスチジンタグを融合したヒトオーロラＢのｃＤＮＡを発現ベクターに組み込み大腸菌ＢＬ２１−ＣｏｄｏｎＰｌｕｓ（ＤＥ３）−ＲＩＬ株で高発現させた。大腸菌を回収して可溶化した後、ヒスチジンタグ付加オーロラＢタンパク質をニッケルキレートカラムに吸着させ、イミダゾールでカラムから溶出し、活性画分を脱塩カラムで脱塩し精製酵素とした。
（ｂ）オーロラＢの活性測定
オーロラＢの活性測定において、基質は合成ペプチドであるケンプチド（Ｋｅｍｐｔｉｄｅ； Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ）（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．：２）をシグマ社より購入して用いた［Ｃｅｒｔｉｆｉｃａｔｅ ｏｆ ａｎａｌｙｓｉｓ（ｕｐｓｔａｔｅ）］。
反応はオーロラＡの活性測定方法を一部改変して行った。反応液量は２１．１μＬで、反応バッファー（Ｒ２バッファー）の組成は５０ｍＭトリス−塩酸バッファー（ｐＨ７．４）／１５ｍＭ酢酸マグネシウム／０．２ｍＭエチレンジアミン−Ｎ、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＤＴＡ）で、そこに精製したオーロラＢと１００μＭの基質ペプチドと１００μＭの非標識アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）および１μＣｉの［γ−３３Ｐ］標識ＡＴＰ（２５００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ以上）を添加して、３０℃で２０分間反応させた。その後、１０μＬの３５０ｍＭリン酸バッファーを反応系に添加して反応を停止させた。基質ペプチドをＰ８１ペーパーフィルタ−９６ウエルプレートに吸着させた後、１３０ｍＭリン酸バッファーで数回洗浄し、その放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。［γ−３３Ｐ］標識ＡＴＰはアマシャムバイオサイエンス社から購入した。
被検化合物の反応系への添加は、まず化合物のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）希釈系列を調製し、それを１．１μＬ加えることで行った。反応系へＤＭＳＯを１．１μＬ加えたものを対照とした。
上記の方法（オーロラＢ活性測定では方法Ａを使用）でオーロラＡ阻害活性、オーロラＢ阻害活性を測定した結果を表１に示す。本発明に係る化合物は、優れたオーロラＡ選択的阻害活性作用を示した。なお、オーロラＢ活性測定で方法Ｂを使用しても同様の結果が得られる。
Figure 0005256168
次に、本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物の細胞増殖抑制作用について以下説明する。
細胞を用いた薬剤効果判定方法
ａ）試薬
牛胎児血清（ＦＣＳ）はモルゲート社から、ＤＭＥＭ培地はインビトロジェン社から入手した。ＷＳＴ−８は、キシダ化学株式会社から購入した。
ｂ）細胞
ヒト子宮頸がん細胞（ＨｅＬａ Ｓ３）は、アメリカン タイプ カルチャ コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ； ＡＴＣＣ）より入手した。
ｃ）効果判定法
細胞を１０％ＦＣＳ添加ＤＭＥＭ培地に懸濁し、１穴あたり７５０ 個／１００マイクロリットルの細胞懸濁液を９６穴プラスチックプレートに分注した。３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で１晩培養した。薬剤をジメチルスルホキシドにて段階希釈しさらに１０％ＦＣＳ添加ＤＭＥＭ培地で希釈した後、あらかじめ細胞を播いておいたプレートに１００マイクロリットルずつ分注した。さらに３日間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養した。培養後細胞の増殖はＷＳＴ−８法（Ｈ． Ｔｏｍｉｎａｇａ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｃｏｍｍｕｎ．，３６，４７−５０（１９９９））により測定した。ここで、ＷＳＴ−８法とは、各穴に２０マイクロリットルのＷＳＴ−８試薬溶液を加え、６０分間３７℃で培養を続けてから、プレートを攪拌後、生成されたフォルマザンの量を比色法にて測定し、薬剤の阻害率を求める方法である。化合物の５０％増殖阻止濃度（ＩＣ５０，μＭ）を求めた。
表２に示されるように、本発明に係る化合物は、ヒト由来の癌細胞（ＨｅＬａ Ｓ３）に対し優れた細胞増殖抑制効果を示した。
Figure 0005256168
細胞を用いた薬剤併用効果判定方法
ａ）試薬
牛胎児血清（ＦＣＳ）はモルゲート社から、ＤＭＥＭ培地はインビトロジェン社から、ドセタキセル（商品名タキソテール）は、シグマ社からそれぞれ入手した。ＷＳＴ−８は、キシダ化学株式会社から購入した。
ｂ）細胞
ヒト子宮頸がん細胞（ＨｅＬａ Ｓ３）は、アメリカン タイプ カルチャ コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ； ＡＴＣＣ）より入手した。
ｃ）効果判定法
細胞を１０％ＦＣＳ添加ＤＭＥＭ培地に懸濁し、１穴あたり７５０個／１００マイクロリットルの細胞懸濁液を９６穴プラスチックプレート２枚に分注した。３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で１晩培養した。薬剤をジメチルスルホキシドにて段階希釈しさらにＤＭＳＯまたは０．６ｎＭドセタキセルを含む１０％ＦＣＳ添加ＤＭＥＭ培地で希釈した後、あらかじめ細胞を播いておいたプレート各１枚に１００マイクロリットルずつ分注した、このときのドセタキセルの終濃度は０．３ｎＭである。また、本発明に係る化合物の単独投与の場合の濃度は、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、及び１０μＭである。さらに３日間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養した。培養後細胞の増殖はＷＳＴ−８法（Ｈ． Ｔｏｍｉｎａｇａ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｃｏｍｍｕｎ．，３６，４７−５０（１９９９））により測定した。ここで、ＷＳＴ−８法とは、各穴に２０マイクロリットルのＷＳＴ−８試薬溶液を加え、６０分間３７℃で培養を続けてから、プレートを攪拌後、生成されたフォルマザンの量を比色法にて測定し、薬剤の阻害率を求める方法である。ＤＭＳＯ単独処理の際の値を０％としたときのドセタキセルおよび本発明に係る化合物の増殖阻害効果を求めた。
本発明に係る化合物は、表３に示されるように、ヒト由来の癌細胞（ＨｅＬａ Ｓ３）に対し、優れた細胞増殖抑制効果を示すと共に、タキサン系抗がん剤（ドセタキセル）と相乗作用を示した。
Figure 0005256168
以上より、本発明に係る化合物は、優れたオーロラＡ選択的阻害活性に基づく細胞増殖抑制作用のみならず、他の抗がん剤との併用により相乗作用を示すので、抗がん剤として有用であると考えられる。即ち、本発明に係る新規アミノピリジン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む医薬組成物及びオーロラＡ選択的阻害剤、或いは、本発明に係る化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む抗がん剤は、がん患者の治療において有効と考えられる。
また、該医薬組成物及び該阻害剤並びに該抗がん剤は、薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含んでいてもよい。ここで、「薬学的に許容できる担体又は希釈剤」は、賦形剤〔例えば、脂肪、蜜蝋、半固体及び液体のポリオール、天然若しくは硬化オイルなど〕； 水（例えば、蒸留水、特に、注射用蒸留水など）、生理学的食塩水、アルコール（例えば、エタノール）、グリセロール、ポリオール、ブドウ糖水溶液、マンニトール、植物オイルなど； 添加剤〔例えば、増量剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味料、着色剤、調味料若しくは芳香剤、濃化剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒若しくは可溶化剤、貯蔵効果を達成するための薬剤、浸透圧を変えるための塩、コーティング剤、又は抗酸化剤〕などを意味する。
また、本発明に係る化合物の治療効果が期待される好適な腫瘍としては、例えばヒトの固形がん等が挙げられる。ヒトの固形がんとしては、例えば、脳がん、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞がん、非小細胞がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、睾丸がん、胎児性がん、ウイルムスがん、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユ−イング腫、軟部肉腫などが挙げられる。
次に、上述した「その薬学的に許容し得る塩もしくはエステル」について説明する。
本発明に係る化合物は、抗がん剤などとして使用される場合には、その薬学的に許容しうる塩としても使用することができる。薬学的に許容しうる塩の典型例としては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸塩等を挙げることができる。前記式（Ｉ）の化合物の塩は、好ましくは、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩であり、さらに好ましくは、塩酸塩である。
本発明に係る化合物の薬学的に許容しうる塩の製造法は、有機合成化学分野で通常用いられる方法を適宜組み合わせて行うことができる。具体的には、本発明に係る化合物の遊離型の溶液をアルカリ溶液あるいは酸性溶液で中和滴定すること等が挙げられる。
本発明に係る化合物のエステルとしては、例えば、メチルエステル、エチルエステルなどを挙げることができる。これらのエステルは遊離カルボキシ基を常法に従ってエステル化して製造することができる。
本発明に係る組み合わせ製剤中の各製剤は、各種の形態を選択することができ、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤若しくは液剤等の経口製剤、或いは、例えば溶液若しくは懸濁液等の殺菌した液状の非経口製剤、坐剤、軟膏剤等が挙げられる。
固体の製剤は、そのまま錠剤、カプセル剤、顆粒剤又は粉末の形態として製造することもできるが、適当な担体（添加物）を使用して製造することもできる。そのような担体（添加物）としては、例えば乳糖若しくはブドウ糖等の糖類； 例えばトウモロコシ、小麦若しくは米等の澱粉類； 例えばステアリン酸等の脂肪酸； 例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム若しくは無水リン酸カルシウム等の無機塩； 例えばポリビニルピロリドン若しくはポリアルキレングリコール等の合成高分子； 例えばステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩； 例えばステアリルアルコール若しくはベンジルアルコール等のアルコール類； 例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース等の合成セルロース誘導体； その他、ゼラチン、タルク、植物油、アラビアゴム等通常用いられる添加物が挙げられる。
これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び粉末等の固形製剤は一般的には、製剤全体の重量を基準として、例えば、上記式（Ｉ）で示される化合物０．１〜１００重量％、好ましくは５〜９８重量％の有効成分を含んでいてもよい。
液状製剤は、水、アルコール類又は例えば大豆油、ピーナツ油、ゴマ油等の植物由来の油等の液状製剤において通常用いられる適当な添加物を使用し、懸濁液、シロップ剤、注射剤、点滴剤（静脈内輸液）等の形態として製造される。
特に、非経口的に筋肉内注射、静脈内注射又は皮下注射の形で投与する場合の適当な溶剤又は希釈剤としては、例えば注射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液(筋肉内注射用)、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、静脈内注射用液体(例えばクエン酸及びクエン酸ナトリウム等の水溶液)若しくは電解質溶液(点滴静注及び静脈内注射用)等、又はこれらの混合溶液が挙げられる。
これらの注射剤は予め溶解したものの他、粉末のまま或いは適当な担体（添加物）を加えたものを用時溶解する形態もとり得る。これらの注射液は、製剤全体の重量を基準として、例えば、０．１〜１０重量％の有効成分を含むことができる。
また、経口投与用の懸濁剤、シロップ剤等の液剤は、製剤全体の重量を基準として、例えば、０．１〜１０重量％の有効成分を含むことができる。
本発明に係る組み合わせ製剤中のそれぞれの製剤はまた、常法或いは慣用技術に従っても、当業者が容易に製造することができる。例えば、上記一般式（Ｉ）で示される化合物と併用される他の抗がん剤を含む製剤は、それが経口製剤の場合、例えば、該抗がん剤適量と、乳糖適量を混合し、経口投与に適した硬ゼラチンカプセルに詰めることにより製造することができる。一方、該抗がん剤を含む製剤が注射剤の場合は、例えば、該抗がん剤適量を０．９％生理食塩水適量と混合し、この混合物を注射用バイアルに詰めることにより製造することができる。
また、本発明に係る上記一般式（Ｉ）で示される化合物と他の抗がん剤を含む合剤の場合にも、常法或いは慣用技術に従って、当業者が容易に製造することができる。
本発明に係る方法において、好ましい治療単位は、上記一般式（Ｉ）で示される化合物の投与形態、使用される上記一般式（Ｉ）で示される化合物の種類、使用される上記一般式（Ｉ）で示される化合物の剤型； 併用される他の抗がん剤の種類、投与形態、剤型など；及び治療されるがん細胞、患者の状態などによって変化してもよい。所定の条件において最適な治療は、慣用の治療決定単位を基にして、及び／又は、本明細書を考慮して、当業者が決定することができる。
本発明に係る方法において、上記一般式（Ｉ）で示される化合物の治療単位は、具体的に言うと、使用される化合物の種類、配合された組成物の種類、適用頻度及び治療すべき特定部位、病気の軽重、患者の年令、医師の診断、がんの種類等によって変えることができるが、一応の目安として、例えば、１日当たりの成人１人当りの投与量は、経口投与の場合、例えば、１ないし１０００ｍｇの範囲内とすることができる。また非経口投与、好ましくは静脈内投与、さらに好ましくは点滴静注の場合、例えば、１日当たり１ないし１００ｍｇ／ｍ２（体表面積）の範囲内とすることができる。ここで、点滴静注の場合、例えば、１〜４８時間連続して投与してもよい。なお、投与回数は、投与方法及び症状により異なるが、例えば、１日１回ないし５回である。また、隔日投与、隔々日投与などの間けつ投与等の投与方法でも用いることができる。非経口投与の場合の治療の休薬期間は、例えば、１〜６週間である。
また、上記一般式（Ｉ）で示される化合物と併用される他の抗がん剤の治療単位は、特に限定されないが、公知文献などにより当業者が必要に応じて決定することができる。例えば、以下に示す通りである。
５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）の治療単位は、経口投与の場合、例えば、１日２００〜３００ｍｇを１〜３回に連日投与し、注射剤の場合は、例えば、１日５〜１５ｍｇ／ｋｇを最初の５日間連日１日１回静注又は点滴静注し、以後、５〜７．５ｍｇ／ｋｇ を隔日に１日１回静注又は点滴静注する（投与量は、適宜増減してもよい）。
Ｓ−１（テガフール・ギメスタット・オスタットカリウム）の治療単位は、例えば、初回投与量（１回量）を体表面積に合わせて次の基準量とし、朝食後及び夕食後の１日２回、２８日間連日経口投与し、その後１４日間休薬する。これを１コースとして投与を繰り返す。体表面積当たりの初回基準量（テガフール相当量）は、１．２５ｍ２未満：４０ｍｇ／回、１．２５ｍ２以上〜１．５ｍ２未満：５０ｍｇ／回、１．５ｍ２以上：６０ｍｇ／回であり、患者の状態により適宜増減する。
ゲムシタビンの治療単位は、例えば、ゲムシタビンとして１回１ｇ／ｍ２を３０分かけて点滴静注し、週１回投与を３週連続し、４週目は休薬する。これを１コースとして投与を繰り返す。年齢、症状又は副作用の発現に応じて適宜減量する。
ドキソルビシン（例えば、塩酸ドキソルビシン）の治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、１日１回１０ｍｇ（０．２ｍｇ／ｋｇ）（力価）で４〜６日間連日静脈内ワンショット投与後、７〜１０日間休薬し、これを１コースとし、２〜３コース繰り返す。ここで、総投与量は、５００ｍｇ（力価）／ｍ２（体表面積）以下が好ましく、その範囲内で適宜増減してもよい。
エトポシドの治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、１日６０〜１００ｍｇ／ｍ２（体表面積）で５日間連続投与し、３週間休薬する（投与量は、適宜増減してもよい）。これを１コースとして繰り返す。一方、経口投与の場合は、例えば、１日１７５〜２００ｍｇを５日間連続投与し、３週間休薬する（投与量は、適宜増減してもよい）。これを１コースとして繰り返す。
ドセタキセル（ドセタキセル水和物）の治療単位は、例えば、１日１回、ドセタキセルとして６０ｍｇ／ｍ２（体表面積）を１時間以上かけて３〜４週間間隔で点滴静注する（投与量は、適宜増減することができる）。
パクリタキセルの治療単位は、例えば、１日１回２１０ｍｇ／ｍ２（体表面積）を３時間かけて点滴静注し、少なくとも３週間休薬する。これを１コースとして、繰り返す。投与量は適宜増減することができる。
シスプラチンの治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、１日１回５０〜７０ｍｇ／ｍ２（体表面積）で投与し、３週間以上休薬する（投与量は、適宜増減してもよい）。これを１コースとして繰り返す。
カルボプラチンの治療単位は、例えば、１日１回３００〜４００ｍｇ／ｍ２を３０分以上かけて点滴静注し、少なくとも４週間休薬する（投与量は適宜増減してもよい）。これを１コースとして繰り返す。
オキザリプラチンの治療単位は、１日１回８５ｍｇ／ｍ２を静注し、２週間休薬し、これを１コースとして繰り返す。
イリノテカン（例えば、塩酸イリノテカン）の治療単位は、例えば、１日１回１００ｍｇ／ｍ２、１週間間隔で３〜４回点滴静注し、少なくとも２週間休薬する。
トポテカンの治療単位は、例えば、１日１回１．５ｍｇ／ｍ２を５日間点滴静注し、少なくとも３週間休薬する。
シクロホスファミドの治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、１日１回１００ｍｇ連日静注し、患者が耐えられる場合は１日２００ｍｇに増量してもよく、総量で３０００〜８０００ｍｇ投与するが、適宜増減してもよい。また必要に応じて筋肉内、胸腔内、又は腫瘍内に注射又は注入してもよい。一方、経口投与の場合は、例えば、１日１００〜２００ｍｇで投与する。
ゲフィチニブの治療単位は、例えば、１日１回２５０ｍｇを経口投与する。
セツキシマブの治療単位は、例えば、第１日目に４００ｍｇ／ｍ２を点滴静注し、その後２５０ｍｇ／ｍ２を毎週点滴静注する。
ベバシズマブの治療単位は、例えば、３ｍｇ／ｋｇを毎週点滴静注する。
トラスツズマブの治療単位は、例えば、通常、成人に対して１日１回、トラスツズマブとして初回投与時には４ｍｇ／ｋｇ（体重）を、２回目以降は２ｍｇ／ｋｇを９０分以上かけて１週間間隔で点滴静注する。
エキセメスタンの治療単位は、例えば、通常、成人には１日１回２５ｍｇを食後に経口投与する。
リュープロレリン（例えば、酢酸リュープロレリン）の治療単位は、例えば、通常、成人には１２週に１回として１１．２５ｍｇを皮下に投与する。
イマチニブの治療単位は、例えば、通常、慢性骨髄性白血病の慢性期の成人には１日１回４００ｍｇを食後に経口投与する。
５−ＦＵとロイコボリンを組み合わせた場合の治療単位は、例えば、第１日目から第５日目に５−ＦＵ ４２５ｍｇ／ｍ２、ロイコボリン ２００ｍｇ／ｍ２を点滴静注し、これを４週間間隔で繰り返す。
ソラフェニブの治療単位は、例えば、食前少なくとも１時間前、或いは、食後少なくとも２時間後で、１日２回各２００ｍｇ（１日あたり４００ｍｇ）を経口投与する。
ｖスニチニブの治療単位は、例えば、１日１回５０ｍｇを４週間経口投与をし、２週間休薬する。
実施例
実施例および参考例の薄層クロマトグラフィーは、プレートとしてＳｉｌｉｃａ ｇｅｌ６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）を、検出法としてＵＶ検出器を用いた。カラム用シリカゲルとしては、Ｂｉｏｔａｇｅ ＦＬＡＳＨ カラム（ＳＩ、ＮＨ）を用いた。逆相分取液体クロマトグラフィーは、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ）をカラムに用い、０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、０．１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液を移動相に用いた。ＭＳスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ２０００（ＥＳＩ、ＥＳＣｉ）を用いて測定した。ＮＭＲスペクトルは、ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＡＬ４００（４００ＭＨｚ）又はＶａｒｉａｎ ＭＥＲＣＵＲＹ４００（４００ＭＨｚ）型スペクトロメータを用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。融点は、ＭＥＴＴＬＥＲ ＴＯＬＥＤＯ ＦＰ８２ＨＴ Ｈｏｔ Ｓｔａｇｅ及びＮＩＫＯＮ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｅ６００ ＰＯＬを組み合わせ、１℃／ｍｉｎの昇温条件で測定した。
略号の意味を以下に示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブル ダブレット
ｔ：トリプレット
ｄｔ：ダブル トリプレット
ｑ：クァルテット
ｑｕｉ：クインテット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
Ｊ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル基
ＭＯＭ：メトキシメチル基
ＴＢＤＰＳ：ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル基
ＴｓＯＨ：ｐ−トルエンスルホン酸
ＳＥＭ：（２−トリメチルシリル）エトキシ）メチル基
実施例１
トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸 塩酸塩の合成
Figure 0005256168
（１）２−ブロモ−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）ピリジンの合成
Figure 0005256168
（６−ブロモピリジン−２−イル）メタノール１０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌ溶液に、室温にてイミダゾール４．０ｇ及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド８．４ｇを順次加え、反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、ヘキサンにて抽出し、得られたヘキサン溶液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物を無色油状物質として得た。
（２）６−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（（２Ｚ）−３−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ピリジン−２−アミンの合成
Figure 0005256168
２−ブロモ−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）ピリジン１５．９２ｇ、２−アミノチアゾール５．５３ｇ、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン３．０４ｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム錯体２．７２ｇ、炭酸セシウム１８．８６ｇ、トルエン１００ｍｌの混合物を１２０度にて終夜撹拌し、室温に戻した後、不溶物をセライトにて濾別した。得られたトルエン溶液を水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。
得られた粗生成物をクロロホルム１００ｍｌに懸濁し、氷冷下Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１３．７ｍｌ及びクロロメチルメチルエーテル４．８ｍｌを順次加え、反応混合物を室温にて終夜撹拌した。クロロホルムを減圧留去した後、残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精製し、表題化合物を淡褐色固体として得た。
（３）（６−（（（２Ｚ）−３−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）アミノ）ピリジン−２−イル）メタノールの合成
Figure 0005256168
６−（（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（（２Ｚ）−３−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ピリジン−２−アミン１４．２８ｇのクロロホルム３０ｍｌ及びメタノール３０ｍｌ溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸３０ｍｌを加え、反応混合物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物を減圧留去した後、残渣を飽和重曹水にて中和し、酢酸エチルにて抽出した。得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
（４）６−（ブロモメチル）−Ｎ−（（２Ｚ）−３−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ピリジン−２−アミンの合成
Figure 0005256168
（６−（（（２Ｚ）−３−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）アミノ）ピリジン−２−イル）メタノール４．４３ｇのテトラヒドロフラン４０ｍｌ溶液に、氷冷下トリエチルアミン３．２ｍｌ及びメタンスルホニルクロリド１．５ｍｌを順次加え、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。室温にてトリエチルアミン０．７４ｍｌ及びメタンスルホニルクロリド０．２７ｍｌを順次加え、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。析出物を濾過後、テトラヒドロフランにて洗浄し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌ溶液に、氷冷下臭化リチウム４．５８ｇを加え、反応混合物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた酢酸エチル溶液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム〜クロロホルム／酢酸エチル＝１０／１）にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
（５）シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル）オキシ）−１−（（６−（（（２Ｚ）−３−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Figure 0005256168
ジイソプロピルアミン３．８ｍｌのテトラヒドロフラン５０ｍｌ溶液に、氷冷下ｎ−ブチルリチウムの１．５８Ｍヘキサン溶液１７．３ｍｌを加え、反応混合物を氷冷下３０分間撹拌した。反応混合物を−７８度に冷却後、参考例１で得られた４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル１２ｇのテトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液を加え、反応混合物を−７８度にて２時間撹拌した。６−（ブロモメチル）−Ｎ−（（２Ｚ）−３−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）ピリジン−２−アミン２．８７ｇ及びヘキサメチルリン酸トリアミド７．９ｍｌのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液を加えた後、反応混合物をゆっくり室温まで昇温し、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた酢酸エチル溶液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜４／１）にて精製し、表題化合物を淡褐色油状物質として得た。
（６）シス−４−ヒドロキシ−１−（（６−（（（２Ｚ）−３−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Figure 0005256168
シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル）オキシ）−１−（（６−（（（２Ｚ）−３−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．５６ｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液に、室温にてテトラブチルアンモニウムフルオリドの１Mテトラヒドロフラン溶液４９．６ｍｌを加え、反応混合物を６０度にて終夜撹拌した。反応混合物を冷却後、酢酸エチルにて希釈した。得られた溶液をｐＨ６．８のリン酸緩衝液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物質として得た。
（７）トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（６−（（（２Ｚ）−３−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Figure 0005256168
シス−４−ヒドロキシ−１−（（６−（（（２Ｚ）−３−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．３４ｇ、３−クロロ−２−フルオロフェノール２．９３ｇ及びトリフェニルホスフィン５．２４ｇのテトラヒドロフラン７０ｍｌ溶液に、氷冷下アゾジカルボン酸ジイソプロピル３．９４ｍｌを加え、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた酢酸エチル溶液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物質として得た。
（８）トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸 塩酸塩の合成
Figure 0005256168
トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（６−（（（２Ｚ）−３−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．９ｇに４M塩化水素−１，４−ジオキサン溶液１００ｍｌを加え、反応混合物を９０度にて５時間撹拌した。反応混合物を冷却後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル１００ｍｌを加えた。得られた沈殿物を濾取し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルにて洗浄することにより、白色固体を得た。
得られた白色固体をエタノール１．２ｌに８０度にて溶解した。エタノールを蒸留にて留去し、溶液量を約１／３に減らした。得られた溶液を冷却後、室温にて終夜撹拌した。得られた固体を濾取し、冷却したエタノールにて洗浄することにより、表題化合物を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６０−１．９２(８Ｈ，ｍ)，３．０３（２Ｈ，ｓ），４．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０５−７．２２（５Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４６２，４６４（Ｍ＋１）＋
実施例２
トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸の合成
Figure 0005256168
（方法Ａ）
実施例１で得られたトランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸 塩酸塩４７．９ｍｇに、室温にて水４ｍｌ及びエタノール４ｍｌを順次加え、反応混合物を室温にて１２時間撹拌した。得られた固体を濾取し、水にて洗浄することにより、表題化合物を無色針状結晶（融点：２０２〜２２２度）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６０−１．９２(８Ｈ，ｍ)，２．９８（２Ｈ，ｓ），４．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．１０−７．２２（３Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４６２，４６４（Ｍ＋１）＋
（方法Ｂ）
実施例１で得られたトランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸 塩酸塩４６０ｍｇに、室温にて水４０ｍｌ及びエタノール４０ｍｌを順次加え、反応混合物を室温にて４日間撹拌した。得られた固体を濾取し、水にて洗浄することにより、表題化合物を無色板状結晶（融点：２２４〜２４２度）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６０−１．９２(８Ｈ，ｍ)，２．９８（２Ｈ，ｓ），４．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．１０−７．２２（３Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４６２，４６４（Ｍ＋１）＋
実施例３
トランス−４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−（（６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸 塩酸塩の合成
Figure 0005256168
実施例１（７）で用いられた３−クロロ−２−フルオロフェノールの代わりに、２，３−ジフルオロフェノールを用い、実施例１と同様の方法で表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６０−１．９２(８Ｈ，ｍ)，３．０２（２Ｈ，ｓ），４．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９７−７．１５（５Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４４６（Ｍ＋１）＋
実施例４
トランス−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（（６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸 塩酸塩の合成
Figure 0005256168
実施例１（７）で用いられた３−クロロ−２−フルオロフェノールの代わりに、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノールを用い、実施例１と同様の方法で表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６２−１．９５(８Ｈ，ｍ)，３．０３（２Ｈ，ｓ），４．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．２８−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４９６（Ｍ＋１）＋
実施例５
トランス−４−（３−クロロフェノキシ）−１−（（６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸 塩酸塩の合成
Figure 0005256168
実施例１（７）で用いられた３−クロロ−２−フルオロフェノールの代わりに、３−クロロフェノールを用い、実施例１と同様の方法で表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７１−１．８７（４Ｈ，ｍ），１．９５−２．１３（４Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｂｒｓ），４．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８０−７．０１（５Ｈ，ｍ），７．１７−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４４４，４４６（Ｍ＋１）＋
実施例６
トランス−４−（２，３−ジクロロフェノキシ）−１−（（６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸 塩酸塩の合成
Figure 0005256168
実施例１（７）で用いられた３−クロロ−２−フルオロフェノールの代わりに、２，３−ジクロロフェノールを用い、実施例１と同様の方法で表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５１−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．８９（６Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｓ），４．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７５−６．８５（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．１０(２Ｈ，ｍ)，７．１０−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４２−７．４９(１Ｈ，ｍ)，７．６２−７．７２（１Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：４７８，４８０（Ｍ＋１）＋
実施例７
トランス−１−（（６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸 塩酸塩の合成
Figure 0005256168
実施例１（７）で用いられた３−クロロ−２−フルオロフェノールの代わりに、３−（トリフルオロメチル）フェノールを用い、実施例１と同様の方法で表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．７２−１．９０(４Ｈ，ｍ)，１．９１−２．０４（４Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｓ），４．６０−４．６６（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．１６（３Ｈ，ｍ），７．１６−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４７８（Ｍ＋１）＋
実施例８
トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミドの合成
Figure 0005256168
実施例１で得られたトランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸 塩酸塩２０ｍｇのクロロホルム３ｍｌ溶液に、塩化アンモニウム２１ｍｇ、トリエチルアミン０．０５６ｍｌ、ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物３１ｍｇ及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩３８ｍｇを室温にて順次加え、反応混合物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４、Ａｒｔ５７４４（Ｍｅｒｃｋ）、クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製し、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６３−１．９３(８Ｈ，ｍ)，２．９２（２Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９４(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ)，７．０５−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１１．１３（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４６１，４６３（Ｍ＋１）＋
実施例９
トランス−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸 トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0005256168
２−ブロモ−６−（ブロモメチル）ピリジンの合成
Figure 0005256168
（６−ブロモピリジン−２−イル）メタノール４９８ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｍｌ溶液に、氷冷下ジイソプロピルエチルアミン１．１５ｍｌ及びメタンスルホン酸無水物６９５ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液を順次加え、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。続いて臭化リチウム６９３ｍｇを加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１〜３／２）にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
（２）シス−１−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチル(ジフェニル)シリル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Figure 0005256168
ジイソプロピルアミン０．８２ｍｌのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液に、氷冷下ｎ−ブチルリチウムの１．５８Ｍヘキサン溶液３．７ｍｌを加え、反応混合物を氷冷下３０分間撹拌した。反応混合物を−７８度に冷却後、参考例１で得られた４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．６７ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を加え、反応混合物を−７８度にて１時間撹拌した。２−ブロモ−６−（ブロモメチル）ピリジン９８０ｍｇ及びヘキサメチルリン酸トリアミド２．７ｍｌのテトラヒドロフラン５ｍｌ溶液を加えた後、反応混合物をゆっくり室温まで昇温し、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。得られたクロロホルム溶液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／１〜９／１）にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物質として得た。
（３）シス−１−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Figure 0005256168
シス−１−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチル(ジフェニル)シリル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．６ｇのテトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液に、室温にてテトラブチルアンモニウムフルオリドの１Mテトラヒドロフラン溶液１６ｍｌを加え、反応混合物を６０度にて終夜撹拌した。反応混合物を冷却後、クロロホルムにて希釈した。得られた溶液をｐＨ６．８のリン酸緩衝液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８／１〜酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
（４）トランス−１−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−４−（２−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Figure 0005256168
シス−１−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル１５０ｍｇ、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノール２１９ｍｇ及びトリフェニルホスフィン３２０ｍｇのテトラヒドロフラン２．５ｍｌ溶液に、氷冷下アゾジカルボン酸ジイソプロピル０．２４ｍｌを加え、反応混合物を室温にて１５分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１〜４／１）にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物質として得た。
（５）トランス−１−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（２−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Figure 0005256168
トランス−１−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−４−（２−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル１４０ｍｇ、参考例４で得られた１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン ｐ−トルエンスルホン酸塩１０２ｍｇ、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン２５．４ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム錯体２１．６ｍｇ、リン酸カリウム１３９ｍｇ、１，４−ジオキサン４ｍｌの混合物を１００度にて終夜撹拌し、室温に戻した後、不溶物をセライトにて濾別し、酢酸エチルにて洗浄した。得られた酢酸エチル溶液を水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１〜３／２）にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物質として得た。
（６）トランス−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸 トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0005256168
トランス−１−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（２−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル８８．８ｍｇのギ酸１ｍｌ溶液を１１０度にて１時間撹拌した。反応混合物を冷却後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製し、得られたフラクションを減圧濃縮することにより表題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．８２−２．１７(８Ｈ，ｍ)，３．２４（２Ｈ，ｓ），４．７０（１Ｈ，ｓ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１９−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０６(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．２Ｈｚ)．
ｍａｓｓ：４７９（Ｍ＋１）＋
実施例１０
トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸 トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0005256168
実施例９（４）で用いられた２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノールの代わりに、３−クロロ−２−フルオロフェノールを用い、実施例９と同様の方法で表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．７９−２．１５(８Ｈ，ｍ)，３．２０（２Ｈ，ｓ），４．６２（１Ｈ，ｓ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．０１−７．１５（４Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０４(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．２Ｈｚ)．
ｍａｓｓ：４４５，４４７（Ｍ＋１）＋
実施例１１
トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミドの合成
Figure 0005256168
実施例１０で得られたトランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸 トリフルオロ酢酸塩３２．１ｍｇのジメチルスルホキシド１ｍｌ溶液に、塩化アンモニウム７．５ｍｇ、トリエチルアミン０．０３８ｍｌ、ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物２０．２ｍｇ及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２４．６ｍｇを室温にて順次加え、反応混合物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物を逆相分取液体クロマトグラフィー、続いて分取用薄層クロマトグラフィー（ＮＨ−ＰＬＣ０５（ＦＵＪＩ ＳＩＬＹＳＩＡ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）、クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製することにより表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．８２−２．００(８Ｈ，ｍ)，３．０４（２Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｓ），５．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６０−６．８０（２Ｈ，ｍ），７．００−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４４４，４４６（Ｍ＋１）＋
実施例１２
トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチル−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミドの合成
Figure 0005256168
実施例１１で用いられた塩化アンモニウムに代えて、メチルアミン塩酸塩を用い、実施例１１と同様の方法で表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．７３−２．０３(８Ｈ，ｍ)，２．６２（３Ｈ，ｓ），２．９８（２Ｈ，ｓ），４．５４（１Ｈ，ｓ），６．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７０−６．８０（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．１１（３Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４５８，４６０（Ｍ＋１）＋
実施例１３
トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミドの合成
Figure 0005256168
実施例１１で用いられた塩化アンモニウムに代えて、ジメチルアミン塩酸塩を用い、実施例１１と同様の方法で表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．７５−１．８７(２Ｈ，ｍ)，１．９０−２．０３（４Ｈ，ｍ），２．１８−２．３０（２Ｈ，ｍ），３．０２（３Ｈ，ｂｒｓ），３．１０（３Ｈ，ｂｒｓ），４．５６（１Ｈ，ｓ），５．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５５−６．８０（２Ｈ，ｍ），７．００−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．３５−７．６５（２Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：４７２，４７４（Ｍ＋１）＋
実施例１４
トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸 トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0005256168
（１）Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−クロロピラジン−２−アミンの合成
Figure 0005256168
２，６−ジクロロピラジン６０．６ｇ、参考例３で得られた１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン６２．２ｇ、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン２３．５ｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム錯体２１．０ｇ、リン酸カリウム１７２．６ｇ、１，４−ジオキサン１．１７ｌの混合物を１００度にて終夜撹拌し、室温に戻した後、不溶物をセライトにて濾別し、酢酸エチルにて洗浄した。得られた酢酸エチル溶液を水及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜２／１）にて精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
（２）Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−ビニルピラジン−２−アミンの合成
Figure 0005256168
Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−クロロピラジン−２−アミン６５．０４ｇ、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム４１．６ｇ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）塩化メチレン錯体４．２２ｇ、トリエチルアミン７２ｍｌ及び１−プロパノール６８５ｍｌの混合物を１１０度にて終夜撹拌し、室温に戻した後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルにて希釈し、不溶物をセライトにて濾別した。得られた酢酸エチル溶液を水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル１００ｍｌに懸濁し、ジイソプロピルエーテル４００ｍｌを加えた。得られた沈殿物を濾取することにより、表題化合物を淡褐色固体として得た。
（３）６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボアルデヒドの合成
Figure 0005256168
Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−ビニルピラジン−２−アミン５６．３６ｇのアセトニトリル５７０ｍｌ溶液に、Ｎ−メチルモルホリン Ｎ−オキシド４８．９ｇ及び０．１Ｍ 四酸化オスミウム水溶液２１５ｍｌを室温にて加え、反応混合物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物に亜硫酸ナトリウム７３ｇ及び水５８０ｍｌを加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた酢酸エチル溶液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。
得られた残渣のアセトニトリル５７２ｍｌ及び水８５８ｍｌ溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム６２．８ｇを氷冷下加え、反応混合物を室温にて３時間撹拌した。反応混合物を水にて希釈し、酢酸エチルにて抽出した。得られた酢酸エチル溶液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム〜クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製し、表題化合物を暗褐色油状物質として得た。
（４）（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
Figure 0005256168
６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボアルデヒド１４．９９ｇのエタノール２３５ｍｌ溶液に、水素化ホウ素ナトリウム２．３１ｇを氷冷下加え、反応混合物を１時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に１Ｍ塩酸６１ｍｌをゆっくり加えた後、エタノールを減圧留去した。残渣を水にて希釈し、クロロホルムにて抽出した。得られたクロロホルム溶液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム〜クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製し、表題化合物を褐色固体として得た。
（５）Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（クロロメチル）ピラジン−２−アミンの合成
Figure 0005256168
（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）メタノール５０７．３ｍｇのクロロホルム６．８ｍｌ溶液に、氷冷下ジイソプロピルエチルアミン１．０８ｍｌ及び塩化メタンスルホニル０．２４ｍｌを加え、反応混合物を室温にて１．５時間撹拌した。塩化リチウム４４２．９ｍｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６．８ｍｌを加え、反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、水及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１〜１／４）にて精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
（６）シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチル(ジフェニル)シリル）オキシ）−１−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Figure 0005256168
ジイソプロピルアミン０．１５ｍｌのテトラヒドロフラン４．２ｍｌ溶液に、氷冷下ｎ−ブチルリチウムの１．５８Ｍヘキサン溶液０．７ｍｌを加え、反応混合物を氷冷下３０分間撹拌した。反応混合物を−７８度に冷却後、参考例１で得られた４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル４８８ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液を加え、反応混合物を−７８度にて１時間撹拌した。Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（クロロメチル）ピラジン−２−アミン１１５ｍｇ及びヘキサメチルリン酸アミド０．５ｍｌのテトラヒドロフラン１．５ｍｌ溶液を加えた後、反応混合物をゆっくり室温まで昇温し、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。得られたクロロホルム溶液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝１／４）にて精製し、表題化合物を黄色油状物質として得た。
（７）シス−１−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Figure 0005256168
シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチル(ジフェニル)シリル）オキシ）−１−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル６０．５ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍｌ溶液に、室温にてテトラブチルアンモニウムフルオリドの１Mテトラヒドロフラン溶液０．３６ｍｌを加え、反応混合物を６０度にて終夜撹拌した。反応混合物を冷却後、クロロホルムにて希釈した。得られた溶液をｐＨ６．８のリン酸緩衝液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝５０／１〜４／１）にて精製し、表題化合物を黄色油状物質として得た。
（８）トランス−１−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）メチル）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Figure 0005256168
シス−１−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル２８．９ｍｇ、３−クロロ−２−フルオロフェノール３０ｍｇ及びトリフェニルホスフィン５２．２ｍｇのテトラヒドロフラン０．５ｍｌ溶液に、氷冷下アゾジカルボン酸ジイソプロピル０．０４ｍｌを加え、反応混合物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＮＨ−ＰＬＣ０５（ＦＵＪＩ ＳＩＬＹＳＩＡ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、表題化合物を黄色油状物質として得た。
（９）トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸 トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0005256168
トランス−１−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）メチル）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル１６．２ｍｇのギ酸０．５ｍｌ溶液を１００度にて１．５時間撹拌した。反応混合物を冷却後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製し、得られたフラクションを減圧濃縮することにより表題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．７５−２．０４(８Ｈ，ｍ)，３．０５（２Ｈ，ｓ），４．５３−４．５９（１Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９８−７．０９（３Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４４６，４４８（Ｍ＋１）＋
実施例１５
トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミドの合成
Figure 0005256168
実施例１１で用いられたトランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸 トリフルオロ酢酸塩の代わりに、実施例１４で得られたトランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸 トリフルオロ酢酸塩を用い、実施例１１と同様の方法で表題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６２−１．９３（８Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｓ），４．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０６−７．２２（３Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６７(１Ｈ，ｓ)，８．２８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ｍａｓｓ：４４５，４４７（Ｍ＋１）＋
実施例１６
トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボニトリルの合成
Figure 0005256168
（１）トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボニトリルの合成
Figure 0005256168
実施例９（２）で用いられた４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに、参考例２で得られた４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル）オキシ）シクロヘキサンカルボニトリルを用い、実施例９（２）〜９（４）と同様の方法で得られたトランス−１−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）シクロヘキサンカルボニトリル７１．２ｍｇ、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン５３．７ｍｇ、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン２９．２ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム錯体２６．１ｍｇ、リン酸カリウム８９．２ｍｇ、１，４−ジオキサン３ｍｌの混合物を１００度にて終夜撹拌し、室温に戻した。不溶物をセライトにて濾別し、酢酸エチルにて洗浄した。得られた酢酸エチル溶液を水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１〜３／２）にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物質として得た。
（２）トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボニトリルの合成
Figure 0005256168
トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボニトリル２９．６ｍｇのトリフルオロ酢酸１ｍｌ及び水０．１ｍｌ溶液を室温にて２時間撹拌した。反応混合物に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、混合物を酢酸エチルにて抽出した。得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４、Ａｒｔ５７４４（Ｍｅｒｃｋ）、クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８１−２．０１（６Ｈ，ｍ），２．０２−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｓ），４．５８（１Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．８５−６．９３（２Ｈ，ｍ），６．９４−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４２６，４２８（Ｍ＋１）＋
実施例１７
６−（（トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピリジン−２−アミン トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0005256168
（１）６−（（トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの合成
Figure 0005256168
実施例１６（１）で得られたトランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（６−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボニトリル３４．２ｍｇ、アジ化ナトリウム４０．０ｍｇ、トリエチルアミン 塩酸塩８４．７ｍｇ及びトルエン２ｍｌの混合物を１００度にて終夜撹拌し、室温に戻した。反応混合物に１Ｍ塩酸を加えた後、混合物を酢酸エチルにて抽出した。得られた酢酸エチル溶液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４、Ａｒｔ５７４４（Ｍｅｒｃｋ）、クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物質として得た。
（２）６−（（トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピリジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0005256168
６−（（トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン７．８ｍｇのトリフルオロ酢酸２ｍｌ及び水０．２ｍｌ溶液を室温にて終夜撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製し、得られたフラクションを減圧濃縮することにより表題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．４９−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．４０（４Ｈ，ｍ），３．２７−３．３３（２Ｈ，ｍ），４．５０−４．５５（１Ｈ，ｍ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９９−７．１４（４Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．２Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４６９，４７１（Ｍ＋１）＋
実施例１８
トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メトキシ−１−（（６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミドの合成
Figure 0005256168
実施例８の塩化アンモニウムに代えて、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン 塩酸塩を用い、実施例８と同様の方法で表題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８０−２．１５（８Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｓ），３．６４（３Ｈ，ｓ），４．４６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６０（１Ｈ，ｓ），６．７０−７．０３（５Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），９．３９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ｍａｓｓ：４９１，４９３（Ｍ＋１）＋
実施例１９
Ｎ−（トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）アセタミドの合成
Figure 0005256168
（１）６−（（トランス−１−アミノ−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミンの合成
Figure 0005256168
実施例１で得られたトランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸 塩酸塩９９．７ｍｇの１，４−ジオキサン５ｍｌ懸濁液にトリエチルアミン０．０８４ｍｌ及びジフェニルホスホリルアジド０．０５２ｍｌを室温にて順次加え、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。反応混合物にトリエチルアミン０．０５６ｍｌ及びジフェニルホスホリルアジド０．０３４ｍｌを室温にて加え、反応混合物を室温にて１時間、５０度にて１時間、１００度にて終夜撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、２Ｍ塩酸２ｍｌを反応混合物に加え、反応混合物を７０度にて３時間撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、反応混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルにて抽出した。得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製した。得られたフラクションを減圧濃縮し、飽和重曹水で塩基性にした後、酢酸エチルにて抽出した。得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮することにより表題化合物を淡黄色油状物質として得た。
（２）Ｎ−（トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）アセタミドの合成
Figure 0005256168
６−（（トランス−１−アミノ−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルピリジン−２−アミン２６ｍｇのピリジン２ｍｌ溶液に室温にて無水酢酸０．００６８ｍｌを加え、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、得られた残渣を酢酸エチルで希釈した。得られた酢酸エチル溶液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４、Ａｒｔ５７４４（Ｍｅｒｃｋ）、クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８４（３Ｈ，ｓ），１．８０−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．４９（２Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｓ），４．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），５．９２（１Ｈ，ｓ），６．７５−７．０１（６Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４７５，４７７（Ｍ＋１）＋
実施例２０
５−（トランス−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの合成
Figure 0005256168
（１）トランス−１−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸 トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0005256168
実施例９（５）で得られたトランス−１−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（２−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．５１ｇのクロロホルム３９ｍｌ溶液に０度にてトリフルオロ酢酸１９ｍｌを加え、反応混合物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮することにより表題化合物を黄色油状物質として得た。
（２）２−（（トランス−１−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキシル）カルボニル）ヒドラジンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Figure 0005256168
トランス−１−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸 トリフルオロ酢酸塩３．２ｇのクロロホルム１４．１ｍｌ溶液にカルバジン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．６２ｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール 一水和物３．２７ｇ及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩４．１３ｇを室温にて順次加え、反応混合物を室温にて８時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝１／４）にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
（３）トランス−１−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキサンカルボヒドラジドの合成
Figure 0005256168
２−（（トランス−１−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキシル）カルボニル）ヒドラジンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．９３ｇのクロロホルム３０ｍｌ溶液に室温にてトリフルオロ酢酸１５ｍｌを加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、得られた残渣をクロロホルムに溶解した。クロロホルム溶液を飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム〜クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
（４）５−（トランス−１−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの合成
Figure 0005256168
トランス−１−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキサンカルボヒドラジド１．９ｇのテトラヒドロフラン３５ｍｌ溶液に室温にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３．０５ｍｌ及び１，１’−カルボニルジイミダゾール１．７０ｇを加えた。反応混合物を室温にて１．５時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム〜クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
（５）５−（トランス−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの合成
Figure 0005256168
５−（トランス−１−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン２．１１ｇのギ酸３７ｍｌ溶液を９５度で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、得られた残渣を飽和重曹水にて塩基性にし、クロロホルムにて抽出した。クロロホルム溶液を水及び飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム〜クロロホルム／メタノール＝４／１）にて精製し、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６３−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．８９−２．０７（６Ｈ，ｍ），３．０２（２Ｈ，ｓ），４．４７−４．５３（１Ｈ，ｍ），６．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１０−７．２２（３Ｈ，ｍ），７．３５−７．４２（２Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：５１９（Ｍ＋１）＋
実施例２１
６−（（トランス−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（５−イミノ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピリジン−２−アミン トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0005256168
（１）トランス−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボヒドラジドの合成
Figure 0005256168
実施例９で得られたトランス−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸 トリフルオロ酢酸塩３３．８ｍｇのジメチルスルホキシド１．５ｍｌ溶液にヒドラジン 二塩酸塩５９．９ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２ｍｌ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール 一水和物２６．２ｍｇ及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩３２．９ｍｇを室温にて順次加え、反応混合物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後、有機層を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４、Ａｒｔ５７４４（Ｍｅｒｃｋ）、クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物質として得た。
（２）６−（（トランス−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（５−イミノ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピリジン−２−アミン トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0005256168
トランス−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボヒドラジド１２．１ｍｇのメタノール１ｍｌ溶液に臭化シアン３．９ｍｇを室温にて加え、反応混合物を８０度にて５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製し、得られたフラクションを減圧濃縮することにより表題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９５−２．２８（８Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｓ），４．４９−４．６０（１Ｈ，ｍ），６．０９−６．１６（１Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．１２−７．２４（４Ｈ，ｍ），７．３８−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．７３−７．８７（１Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：５１８（Ｍ＋１）＋
実施例２２
６−（（トランス−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピリジン−２−アミンの合成
Figure 0005256168
実施例２１（１）で得られたトランス−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボヒドラジド１５．１ｍｇ及びオルトギ酸トリエチル１．５ｍｌの混合物を１５０度にて５時間撹拌し、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４、Ａｒｔ５７４４（Ｍｅｒｃｋ）、クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９０−２．３０（８Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｓ），４．４５−４．５４（１Ｈ，ｍ），５．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７７−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．２３（４Ｈ，ｍ），７．３８−７．４８（２Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：５０３（Ｍ＋１）＋
実施例２３
５−（トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの合成
Figure 0005256168
（１）トランス−１−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）シクロヘキサンカルボヒドラジドの合成
Figure 0005256168
実施例９（４）で用いられた２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノールに代えて、３−クロロ−２−フルオロフェノールを用い、実施例９（４）、（５）及び実施例２０（１）〜２０（３）と同様の方法で表題化合物を淡黄色油状物質として得た。
（２）５−（トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの合成
Figure 0005256168
実施例２０（４）で用いられたトランス−１−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキサンカルボヒドラジドに代えて、トランス−１−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）シクロヘキサンカルボヒドラジドを用い、実施例２０（４）及び２０（５）と同様の方法で表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６５−２．００（８Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｓ），４．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３０−６．４５（２Ｈ，ｍ），６．９５−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４８−７．５６（１Ｈ，ｍ），９．１５（１Ｈ，ｓ），１２．０２（１Ｈ，ｓ），１２．０７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ｍａｓｓ：４８５，４８７（Ｍ＋１）＋
実施例２４
５−（トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−チオンの合成
Figure 0005256168
（１）５−（トランス−１−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−チオンの合成
Figure 0005256168
実施例２３（１）で得られたトランス−１−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）シクロヘキサンカルボヒドラジド９７ｍｇのエタノール３ｍｌ溶液に二硫化炭素０．０７８ｍｌ及び０．８７Ｍ水酸化カリウム エタノール溶液０．４３２ｍｌを室温にて加えた。反応混合物を８０度にて３時間撹拌した後、２Ｍ塩酸で酸性にし、酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝２／３）にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物質として得た。
（２）５−（トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−チオンの合成
Figure 0005256168
実施例２０（５）で用いられた５−（トランス−１−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンに代えて、５−（トランス−１−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−チオンを用い、実施例２０（５）と同様の方法で表題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６１−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．８５−２．０１（６Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｓ），４．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．２４（１Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９０−７．００（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ｍａｓｓ：５０１，５０３（Ｍ＋１）＋
実施例２５
６−（（トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピリジン−２−アミンの合成
Figure 0005256168
（１）Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（（トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）メチル）ピリジン−２−アミンの合成
Figure 0005256168
実施例２２のトランス−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボヒドラジド及びオルトギ酸トリエチルに代えて、実施例２３（１）で得られたトランス−１−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）シクロヘキサンカルボヒドラジド及びオルト酢酸トリエチルを用い、実施例２２と同様の方法で表題化合物を淡黄色油状物質として得た。
（２）６−（（トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピリジン−２−アミン
Figure 0005256168
実施例２０（５）で用いられた５−（トランス−１−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンに代えて、Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（（トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）メチル）ピリジン−２−アミンを用い、実施例２０（５）と同様の方法で表題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５８−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．２７（６Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），３．０８（２Ｈ，ｓ），４．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），５．９０（１Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８５−７．１５（４Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４８３，４８５（Ｍ＋１）＋
実施例２６
５−（トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−３−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの合成
Figure 0005256168
実施例２３で用いられたカルバジン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルに代えて、１−メチルヒドラジンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、実施例２３と同様の方法で表題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５８−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．０５（６Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ），４．４６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．０９（１Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８０−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４９９，５０１（Ｍ＋１）＋
実施例２７
６−（（トランス−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピリジン−２−アミンの合成
Figure 0005256168
（１）トランス−１−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−Ｎ’−ホルミルシクロヘキサンカルボヒドラジドの合成
Figure 0005256168
実施例２０（１）で得られたトランス−１−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸 トリフルオロ酢酸塩９７ｍｇのクロロホルム５ｍｌ溶液にホルムヒドラジン４５ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩８６ｍｇを室温にて加え、反応混合物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後、有機層を水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／４）にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物質として得た。
（２）Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（（トランス−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）メチル）ピリジン−２−アミンの合成
Figure 0005256168
トランス−１−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−Ｎ’−ホルミルシクロヘキサンカルボヒドラジド５４．３ｍｇのトルエン４ｍｌ溶液にローソン試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）３８．１ｍｇを室温にて加えた。反応混合物を１１０度にて１時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４、Ａｒｔ５７４４（Ｍｅｒｃｋ）、クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物質として得た。
（３）６−（（トランス−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピリジン−２−アミンの合成
Figure 0005256168
実施例２０（５）で得られた５−（トランス−１−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンに代えて、Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（（トランス−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）メチル）ピリジン−２−アミンを用い、実施例２０（５）と同様の方法で表題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６６−１．７７（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．４２（４Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｓ），４．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），５．９１（１Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０９−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｓ），８．９９（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：５１９（Ｍ＋１）＋
実施例２８
６−（（トランス−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピリジン−２−アミンの合成
Figure 0005256168
実施例２７（１）のホルムヒドラジンに代えて、アセトヒドラジンを用い、実施例２７と同様の方法で表題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６５−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．３２（４Ｈ，ｍ），２．６１（３Ｈ，ｓ），３．０９（２Ｈ，ｓ），４．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），５．８３（１Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０９−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：５３３（Ｍ＋１）＋
実施例２９
５−（トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの合成
Figure 0005256168
実施例１４（８）で得られたトランス−１−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）メチル）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、実施例２０と同様の方法で表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６０−１．９５（８Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｓ），４．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３８（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ），９．６６（１Ｈ，ｓ），１１．９８（１Ｈ，ｓ），１２．１６（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４８６，４８８（Ｍ＋１）＋
実施例３０
トランス−４−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−１−（（６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸 トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0005256168
（１）トランス−４−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−１−（（６−（（（２Ｚ）−３−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Figure 0005256168
実施例１（６）で得られたシス−４−ヒドロキシ−１−（（６−（（（２Ｚ）−３−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０７．４ｍｇのテトラヒドロフラン０．８３ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．０７０ｍｌ及び塩化メタンスルホニル０．０２９ｍｌを０度にて加え、反応混合物を室温にて３０分間撹拌した。沈殿物を濾別し、テトラヒドロフランにて洗浄後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、シス−１−（（６−（（（２Ｚ）−３−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
シス−１−（（６−（（（２Ｚ）−３−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル１１０ｍｇのＮ−メチル−２−ピロリジノン０．７２ｍｌ溶液に炭酸カリウム６２．８ｍｇ及び２，３−ジクロロベンゼンチオール７８．０ｍｇを室温にて加え、反応混合物を８０度にて終夜撹拌した。反応混合物を室温に戻し、水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル溶液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、表題化合物を黄色油状物質として得た。
（２）トランス−４−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−１−（（６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸 トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0005256168
トランス−４−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−１−（（６−（（（２Ｚ）−３−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル３９．０ｍｇに４Ｍ塩化水素 １，４−ジオキサン溶液１ｍｌを加え、反応混合物を９５度にて２．５時間撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製し、得られたフラクションを減圧濃縮することにより表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７１−１．９６（８Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｓ），３．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．４１−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ），１１．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ｍａｓｓ：４９４，４９６（Ｍ＋１）＋
実施例３１
トランス−４−（（２，３−ジクロロフェニル）スルフィニル）−１−（（６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸 トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0005256168
実施例３０で得られたトランス−４−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−１−（（６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸 トリフルオロ酢酸塩８．０ｍｇのアセトニトリル０．２４ｍｌ及び水０．１２ｍｌ溶液にオキソン（登録商標）（過硫酸カリウム化合物、アルドリッチ社から購入）８．６ｍｇを室温にて加え、反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製し、得られたフラクションを減圧濃縮することにより表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２６−１．４１（１Ｈ，ｍ），１．７３−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．８５−２．２１（６Ｈ，ｍ），３．０５−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７１−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：５１０，５１２（Ｍ＋１）＋
実施例３２
トランス−４−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（（６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸 トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0005256168
実施例３０で得られたトランス−４−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−１−（（６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸 トリフルオロ酢酸塩６．６０ｍｇのアセトニトリル０．２４ｍｌ及び水０．１２ｍｌ溶液にオキソン（登録商標）（過硫酸カリウム化合物）１４．７ｍｇを室温にて加え、反応混合物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製し、得られたフラクションを減圧濃縮することにより表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５９−１．７６（４Ｈ，ｍ），１．８５−１．９２（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．１１（２Ｈ，ｍ），３．０２（２Ｈ，ｓ），３．６１−３．７０（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１１．１５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ｍａｓｓ：５２６，５２８（Ｍ＋１）＋
実施例３３
トランス−４−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸 トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0005256168
（１）シス−１−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Figure 0005256168
実施例９（５）のトランス−１−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−４−（２−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルに代えて、実施例９（３）で得られたシス−１−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、実施例９（５）と同様の方法で表題化合物を黄色固体として得た。
（２）トランス−１−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）シクロヘキサンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Figure 0005256168
実施例３０（１）で用いられたシス−４−ヒドロキシ−１−（（６−（（（２Ｚ）−３−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルに代えて、シス−１−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、実施例３０（１）と同様の方法で表題化合物を淡灰色固体として得た。
（３）トランス−４−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸 トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0005256168
実施例９（６）で用いられたトランス−１−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（２−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルに代えて、トランス−１−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）シクロヘキサンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、実施例９（６）と同様の方法で表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．７７−２．１２（８Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｓ），３．６０−３．７０（１Ｈ，ｍ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４７７，４７９（Ｍ＋１）＋
実施例３４
５−（トランス−４−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0005256168
実施例２０（２）で用いられたトランス−１−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸 トリフルオロ酢酸塩に代えて、実施例３３で得られたトランス−４−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸 トリフルオロ酢酸塩を用い、実施例２０（２）〜２０（４）と同様の方法で表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．８２−１．９２（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．１７（６Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｓ），３．６６−３．７２（１Ｈ，ｍ），６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．６Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：５１７，５１９（Ｍ＋１）＋
実施例３５
５−（トランス−４−（（２，３−ジクロロフェニル）スルフィニル）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0005256168
実施例３１で用いられたトランス−４−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−１−（（６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸 トリフルオロ酢酸塩に代えて、実施例３４で得られた５−（トランス−４−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン トリフルオロ酢酸塩を用い、実施例３１と同様の方法で表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．４５−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．００−２．２３（６Ｈ，ｍ），３．１２−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２Ｈｚ），７．７６−７．８０（３Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．２Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：５３３，５３５（Ｍ＋１）＋
実施例３６
５−（トランス−４−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0005256168
実施例３２で用いられたトランス−４−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−１−（（６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸 トリフルオロ酢酸塩に代えて、実施例３４で得られた５−（トランス−４−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン トリフルオロ酢酸塩を用い、実施例３２と同様の方法で表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．９０−２．２５（８Ｈ，ｍ），３．３４（２Ｈ，ｓ），３．７３−３．８３（１Ｈ，ｍ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．２Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：５４９，５５１（Ｍ＋１）＋
実施例３７
トランス−４−（２−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸 トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0005256168
実施例９（４）で用いられた２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノールに代えて、２−シアノ−３−フルオロフェノールを用い、実施例９と同様の方法で表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．８４−２．１６（８Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｓ），４．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６０−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．２Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４３６（Ｍ＋１）＋
実施例３８
トランス−４−（２−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミドの合成
Figure 0005256168
実施例１１で用いられたトランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸 トリフルオロ酢酸塩に代えて、実施例３７で得られたトランス−４−（２−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸 トリフルオロ酢酸塩を用い、実施例１１と同様の方法で表題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．８５−２．０８（８Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｂｒｓ），４．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），５．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５５−６．７５（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３６−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．６７（１Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：４３５（Ｍ＋１）＋
実施例３９
トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸 トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0005256168
実施例９（４）及び（５）で用いられた２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノール及び１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン ｐ−トルエンスルホン酸塩に代えて、３−クロロ−２−フルオロフェノール及び１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを用い、実施例９と同様の方法で表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．７８−２．１０（８Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｓ），４．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），５．９０（１Ｈ，ｓ），６．９５−７．２０（５Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：４５９，４６１（Ｍ＋１）＋
実施例４０
トランス−１−（（４−ブロモ−６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸 塩酸塩の合成
Figure 0005256168
実施例１（４）で用いられた（６−（（（２Ｚ）−３−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）アミノ）ピリジン−２−イル）メタノールに代えて、（４−ブロモ−６−（（（２Ｚ）−３−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）アミノ）ピリジン−２−イル）メタノール（国際公開パンフレット第２００６／０４６７３４号、９８頁）を用い、実施例１と同様の方法で表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７４−１．９５（４Ｈ，ｍ），２．０３−２．１８（４Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｂｒｓ），４．５８（１Ｈ，ｓ），６．７７−６．８２（１Ｈ，ｍ），６．９０−６．９６（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．０５（３Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：５４０，５４２（Ｍ＋１）＋
実施例４１
５−（トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0005256168
実施例１４（１）で用いられた２，６−ジクロロピラジンに代えて、２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンを用い、実施例１４と同様の方法で表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．７３−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．９３−２．１６（６Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），３．１５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９９−７．１１（３Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ｍａｓｓ：５００，５０２（Ｍ＋１）＋
実施例４２
５−（トランス−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−チオン トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0005256168
実施例２４（１）で用いられたトランス−１−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）シクロヘキサンカルボヒドラジドに代えて、実施例２０（３）で得られたトランス−１−（（６−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキサンカルボヒドラジドを用い、実施例２４と同様の方法で表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．７３−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．２５（６Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｓ），４．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１８−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．３８−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：５３５（Ｍ＋１）＋
参考例１
４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Figure 0005256168
（１）４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
Figure 0005256168
４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル２５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２５ｍｌ溶液に、氷冷下イミダゾール２１．７ｇ及びｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリルクロリド３９．６ｍｌを順次加え、反応混合物を室温にて３時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、ヘキサンにて抽出した。得られたヘキサン溶液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物を得た。
（２）４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸の合成
Figure 0005256168
４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル６４．２ｇのメタノール２００ｍｌ及びテトラヒドロフラン２００ｍｌ溶液に、室温にて５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５８ｍｌを加え、反応混合物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物を氷冷下５Ｍ塩酸にて中和した後、メタノール及びテトラヒドロフランを減圧留去し、残渣を酢酸エチルにて抽出した。得られた酢酸エチル溶液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物を得た。
（３）４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Figure 0005256168
４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸６２．８ｇのｔｅｒｔ−ブチルアルコール２７０ｍｌ溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル６３．３ｇ及び４−ジメチルアミノピリジン５．３１ｇを室温にて順次加え、反応混合物を室温にて３時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルアルコールを減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１）にて精製し、表題化合物を得た。
参考例２
４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル）オキシ）シクロヘキサンカルボニトリルの合成
Figure 0005256168
（１）４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル）オキシ）シクロヘキサンカルボキサミドの合成
Figure 0005256168
参考例１（２）で得られた４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸６．６４ｇのクロロホルム１００ｍｌ溶液に、塩化アンモニウム４．６５ｇ、ジイソプロピルエチルアミン３０．３ｍｌ、ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物８．０ｇ及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１０．０ｇを室温にて順次加え、反応混合物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を得た。
（２）４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル）オキシ）シクロヘキサンカルボニトリルの合成
Figure 0005256168
４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル）オキシ）シクロヘキサンカルボキサミド６．４２ｇ及びジメチルスルホキシド２．３９ｍｌの塩化メチレン９０ｍｌ溶液に、二塩化オキサリル２．０６ｍｌの塩化メチレン１０ｍｌ溶液を−７８度にて加えた。反応混合物を−７８度にて１５分間撹拌した後、トリエチルアミン７．０５ｍｌを−７８度にて加えた。反応混合物を−７８度にて３０分間、続いて室温にて１．５時間撹拌した。反応混合物を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、表題化合物を得た。
参考例３
１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの合成
Figure 0005256168
エタノール６００ｍｌにｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩５９．９４ｇ、酢酸ナトリウム７９．３ｇ、２−クロロアクリロニトリル５０ｍｌを加え、反応混合物を８０度にて１２時間撹拌した。溶媒を留去した後、水を加え、炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルにて抽出した。得られた酢酸エチル溶液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／２）にて精製し、表題化合物を得た。
参考例４
１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン ｐ−トルエンスルホン酸塩の合成
Figure 0005256168
エタノール８５０ｍｌにｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩８５．６４ｇ、酢酸ナトリウム１１２．５４ｇ、２−クロロアクリロニトリル７２ｍｌを加え、反応混合物を８０度にて１２時間撹拌した。溶媒を留去した後、水を加え、炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルにて抽出した。得られた酢酸エチル溶液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣の酢酸エチル７００ｍｌ溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物９６．１６ｇのエタノール溶液１４０ｍｌを撹拌下加え、得られた混合物を終夜放置した。得られた沈殿物を濾取し、酢酸エチルにて洗浄することにより、表題化合物を得た。
本発明の化合物は、優れたオーロラＡ選択的阻害作用に基づく細胞増殖阻害作用及び他の抗がん剤との相乗作用を有することから医薬の分野において有用な抗腫瘍剤として期待される。

Claims (20)

  1. 一般式[Ｉ]：
    Figure 0005256168
     [式中、
    Ｒ １ は、ＣＮ、ＣＯＯＲ ａ１ 、ＣＯＮＲ ａ２ Ｒ ａ２ ’、ＮＲ ａ３ ＣＯＲ ａ３ ’、ＣＯＮＲ ａ４ ＯＲ ａ４ ’、ＮＲ ａ５ ＣＯＮＲ ａ５ ’Ｒ ａ５ ’’、ＮＲ ａ６ ＣＯＯＲ ａ６ ’、ＳＯ ２ ＮＲ ａ７ Ｒ ａ７ ’、ＮＲ ａ８ ＳＯ ２ Ｒ ａ８ ’、ＣＯＲ ａ９ 、ＳＯ ２ Ｒ ａ１０ 、ＮＯ ２ 、ＯＲ ａ１１ 、ＮＲ ａ１２ Ｒ ａ１２ ’、又は置換されてもよい複素環基であり
    （ここで、
    Ｒａ１、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６及びＲａ８は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されてもよい低級アルキル基であり；
    Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｒａ５’、Ｒａ５’’、Ｒａ７、Ｒａ７’、Ｒａ１２及びＲａ１２’は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されてもよい低級アルキル基であるが、但し、Ｒａ２及びＲａ２’、Ｒａ５’及びＲａ５’’、Ｒａ７及びＲａ７’、並びにＲａ１２及びＲａ１２’は、それぞれ独立して、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい複素環基を形成してもよく、
    Ｒａ３’、Ｒａ４’、Ｒａ６’、Ｒａ８’、Ｒａ９、Ｒａ１０及びＲａ１１は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されてもよい低級アルキル基である。）；
    Ｒ１’は、水素原子、又は置換されてもよい低級アルキル基であり；
    Ｒ ２ は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ ２ であり；
    Ｒ３は、置換されてもよいフェニル基であり；
    Ｘ１は、ＣＨ、ＣＸ１a又はＮであり（ここで、Ｘ１aは、置換されてもよい低級アルキル基である。）；
    Ｘ２は、ＣＨ、ＣＸ２ａ又はＮであり（ここで、
    Ｘ２ａは、低級アルキル基であるか；或いは、
    Ｘ２ａは、＜置換基群Ａ１＞から選択される置換基、又は＜置換基群Ａ１＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換される低級アルキル基であるか（ここで、＜置換基群Ａ１＞は、ハロゲン原子； シアノ基； ヒドロキシ基； 低級アルキルアミノ基； ジ低級アルキルアミノ基； ヒドロキシ基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルコキシ基； 低級アルキルチオ基； 及び低級アルキルスルホニル基、である。）；或いは、
    Ｘ２ａは、ＣＯＯＲＸ１、ＣＯＮＲＸ２ＲＸ３、ＮＨＣＯＲＸ１、ＮＨＣＯＮＲＸ２ＲＸ３、ＮＨＳＯ２ＮＲＸ２ＲＸ３、ＮＲＸ４ＲＸ５、又はＣＨ２ＮＲＸ４ＲＸ５であるか（ここで、
    ＲＸ１は、水素原子又は置換されてもよい低級アルキル基であり；
    ＲＸ２及びＲＸ３は、同一若しくは異なって、水素原子、置換されてもよい低級アルキル基又はシクロアルキル基であるか、或いは、ＲＸ２及びＲＸ３は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよいＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個の原子を含む５員環若しくは６員環の脂肪族複素環基を形成してもよく、
    ＲＸ４及びＲＸ５は、同一若しくは異なって、水素原子、置換されてもよい低級アルキル基又はシクロアルキル基である。）；或いは、
    Ｘ２ａは、置換されてもよい、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個の原子を含む５員環若しくは６員環の脂肪族複素環基（ここで、該脂肪族複素環基の同一炭素原子に結合する２個の水素原子は、オキソ基で置換されていてもよく、また、該脂肪族複素環基の環を構成する隣接する２個の炭素原子が２重結合を形成してもよい。）、又は該脂肪族複素環基で置換される低級アルキル基であるか；或いは、
    Ｘ２ａは、置換されてもよい、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個の原子を含む５員環若しくは６員環の芳香族複素環基、又は該芳香族複素環基で置換される低級アルキル基である。）；
    Ｘ３は、ＣＨ、ＣＸ３a又はＮであり（ここで、Ｘ３aは、置換されてもよい低級アルキル基である。）；
    但し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうち、Ｎであるものの数は０個ないし１個であり；
    Ｗは、次の基：
    Figure 0005256168
     である（ここで、
    Ｗ１は、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ又はＳであり；
    Ｗ２は、ＣＨ、ＣＷ２ａ、Ｎ、ＮＷ２ｂ、Ｏ又はＳであり（ここで、Ｗ２ａ及びＷ２ｂは、同一若しくは異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１個ないし２個の低級アルキル基、炭素数３個ないし５個のシクロアルキル基、又はハロゲン原子で１個若しくは２個以上置換されてもよい炭素数１個ないし２個の低級アルキル基である。）；
    Ｗ３は、Ｃ又はＮであり；
    Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３のうち少なくとも１個は炭素原子であるが、Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３のうち２個が、同時にＯ及びＳであることはない。）]で示される化合物（但し、以下：
    トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ)−１−（（６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸、
    トランス−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ)−１−（（６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸、
    トランス−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ)−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸、
    ５−（トランス−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、
    ５−（トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、
    ５−（トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、である化合物を除く）、又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１’が水素原子であり、Ｘ３が、ＣＨである、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ １ が、ＣＮ、ＣＯＯＲ ａ１ 、ＣＯＮＲ ａ２ Ｒ ａ２ ’、ＮＲ ａ３ ＣＯＲ ａ３ ’、ＣＯＮＲ ａ４ ＯＲ ａ４ ’、ＮＲ ａ５ ＣＯＮＲ ａ５ ’Ｒ ａ５ ’’、ＮＲ ａ６ ＣＯＯＲ ａ６ ’、ＳＯ ２ ＮＲ ａ７ Ｒ ａ７ ’、ＮＲ ａ８ ＳＯ ２ Ｒ ａ８ ’、ＣＯＲ ａ９ 、ＳＯ ２ Ｒ ａ１０ 、ＮＯ ２ 、ＯＲ ａ１１ 、又はＮＲ ａ１２ Ｒ ａ１２ ’であるか
    （ここで、
    Ｒａ１、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６及びＲａ８は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基であり；
    Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｒａ５’、Ｒａ５’’、Ｒａ７、Ｒａ７’、Ｒａ１２及びＲａ１２’は、それぞれ独立して、水素原子、又は＜置換基群Ｌ１＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルキル基であり、ここで、＜置換基群Ｌ１＞は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、イミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基、及びカルボキシル基、であるが、但し、Ｒａ２及びＲａ２’、Ｒａ５’及びＲａ５’’、Ｒａ７及びＲａ７’、並びにＲａ１２及びＲａ１２’は、それぞれ独立して、これらが結合する窒素原子と一緒になって、＜置換基群Ｌ２＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい５員環若しくは６員環の芳香族若しくは脂肪族複素環基を形成してもよく、ここで、＜置換基群Ｌ２＞は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、及びヒドロキシメチル基であり；
    Ｒａ３’、Ｒａ４’、Ｒａ６’、Ｒａ８’、Ｒａ９、Ｒａ１０及びＲａ１１は、それぞれ独立して、水素原子、又は＜置換基群Ｌ１＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルキル基である。）；或いは、
    Ｒ １ が、次のいずれかから選択される複素環基である（ここで、Ｙ １ 及びＹ ２ は、同一若しくは異なって、水素原子又は置換されてもよい低級アルキル基である）、
    Figure 0005256168
     請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｗが、次のいずれかから選択されるものである、
    Figure 0005256168
     請求項３記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ３は、その２位、３位が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、及びＣＮから選択される同一若しくは異なる２個の置換基でそれぞれ置換されるフェニル基である、請求項４記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. ＜置換基群Ｌ １ ＞が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、及び低級アルコキシ基、である、請求項５記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｘ１及びＸ２が、共にＣＨであるか； Ｘ１が、ＣＨであり、Ｘ２が、Ｎであるか； 又は、Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＨ又はＣＸ２ａ（ここで、Ｘ２ａは、低級アルキル基又はハロゲン原子である。）である、請求項６記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ１が、ＯＨ、ＣＯＯＨ、又はＣＯＮＲａ２Ｒａ２’（ここで、Ｒａ２及びＲａ２’は、同一若しくは異なって、水素原子又は炭素数１個ないし３個の低級アルキル基である。）であるか、或いは、Ｒ １ が、次のいずれかから選択されるものである；
    Figure 0005256168
     請求項７記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｗが、次のいずれかから選択され、
    Figure 0005256168
     Ｗ２ａが、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、又はフッ素原子で１個ないし３個置換されてもよいメチル基である、請求項８記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｘ１及びＸ２が、共にＣＨであるか、或いは、Ｘ１が、ＣＨであり、Ｘ２が、Ｎであり； Ｗが、下記：
    Figure 0005256168
     のいずれかである、請求項９記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. （ｃ）トランス−４−（２，３−ジクロロフェノキシ) −1−（（６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸、
    （ｅ）トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ) −1−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド、
    （ｉ）５−（トランス−４−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、
    （ｊ）トランス−１−（（４−ブロモ−６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸、
    （ｋ）５−（トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、又は
    （ｌ）５−（トランス−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−チオン、
    である化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは低級アルキルエステル。
  12. 薬学的に許容できる担体又は希釈剤と一緒に、請求項１記載の化合物１種以上を有効成分として含むことを特徴とする、医薬組成物。
  13. 薬学的に許容できる担体又は希釈剤と一緒に、請求項１記載の化合物１種以上を有効成分として含むことを特徴とする、オーロラＡ選択的阻害剤。
  14. 薬学的に許容できる担体又は希釈剤と一緒に、請求項１記載の化合物１種以上を有効成分として含むことを特徴とする、抗がん剤。
  15. がん治療において同時に、別々に、又は順次に投与するための組み合わせ製剤であって、２つの別個の製剤：
    ＊ 薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、一般式[Ｉ]：
    Figure 0005256168
     [式中、
    Ｒ １ は、ＣＮ、ＣＯＯＲ ａ１ 、ＣＯＮＲ ａ２ Ｒ ａ２ ’、ＮＲ ａ３ ＣＯＲ ａ３ ’、ＣＯＮＲ ａ４ ＯＲ ａ４ ’、ＮＲ ａ５ ＣＯＮＲ ａ５ ’Ｒ ａ５ ’’、ＮＲ ａ６ ＣＯＯＲ ａ６ ’、ＳＯ ２ ＮＲ ａ７ Ｒ ａ７ ’、ＮＲ ａ８ ＳＯ ２ Ｒ ａ８ ’、ＣＯＲ ａ９ 、ＳＯ ２ Ｒ ａ１０ 、ＮＯ ２ 、ＯＲ ａ１１ 、ＮＲ ａ１２ Ｒ ａ１２ ’、又は置換されてもよい複素環基であり
    （ここで、
    Ｒａ１、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６及びＲａ８は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されてもよい低級アルキル基であり；
    Ｒａ２、Ｒａ２’、Ｒａ５’、Ｒａ５’’、Ｒａ７、Ｒａ７’、Ｒａ１２及びＲａ１２’は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されてもよい低級アルキル基であるが、但し、Ｒａ２及びＲａ２’、Ｒａ５’及びＲａ５’’、Ｒａ７及びＲａ７’、並びにＲａ１２及びＲａ１２’は、それぞれ独立して、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい複素環基を形成してもよく、
    Ｒａ３’、Ｒａ４’、Ｒａ６’、Ｒａ８’、Ｒａ９、Ｒａ１０及びＲａ１１は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されてもよい低級アルキル基である。）；
    Ｒ１’は、水素原子、又は置換されてもよい低級アルキル基であり；
    Ｒ ２ は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ ２ であり；
    Ｒ３は、置換されてもよいフェニル基であり；
    Ｘ１は、ＣＨ、ＣＸ１a又はＮであり（ここで、Ｘ１aは、置換されてもよい低級アルキル基である。）；
    Ｘ２は、ＣＨ、ＣＸ２ａ又はＮであり（ここで、
    Ｘ２ａは、低級アルキル基であるか；或いは、
    Ｘ２ａは、＜置換基群Ａ１＞から選択される置換基、又は＜置換基群Ａ１＞から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換される低級アルキル基であるか（ここで、＜置換基群Ａ１＞は、ハロゲン原子； シアノ基； ヒドロキシ基； 低級アルキルアミノ基； ジ低級アルキルアミノ基； ヒドロキシ基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルコキシ基； 低級アルキルチオ基； 及び低級アルキルスルホニル基、である。）；或いは、
    Ｘ２ａは、ＣＯＯＲＸ１、ＣＯＮＲＸ２ＲＸ３、ＮＨＣＯＲＸ１、ＮＨＣＯＮＲＸ２ＲＸ３、ＮＨＳＯ２ＮＲＸ２ＲＸ３、ＮＲＸ４ＲＸ５、又はＣＨ２ＮＲＸ４ＲＸ５であるか（ここで、
    ＲＸ１は、水素原子又は置換されてもよい低級アルキル基であり；
    ＲＸ２及びＲＸ３は、同一若しくは異なって、水素原子、置換されてもよい低級アルキル基又はシクロアルキル基であるか、或いは、ＲＸ２及びＲＸ３は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよいＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個の原子を含む５員環若しくは６員環の脂肪族複素環基を形成してもよく、
    ＲＸ４及びＲＸ５は、同一若しくは異なって、水素原子、置換されてもよい低級アルキル基又はシクロアルキル基である。）；或いは、
    Ｘ２ａは、置換されてもよい、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個の原子を含む５員環若しくは６員環の脂肪族複素環基（ここで、該脂肪族複素環基の同一炭素原子に結合する２個の水素原子は、オキソ基で置換されていてもよく、また、該脂肪族複素環基の環を構成する隣接する２個の炭素原子が２重結合を形成してもよい。）、又は該脂肪族複素環基で置換される低級アルキル基であるか；或いは、
    Ｘ２ａは、置換されてもよい、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個の原子を含む５員環若しくは６員環の芳香族複素環基、又は該芳香族複素環基で置換される低級アルキル基である。）；
    Ｘ３は、ＣＨ、ＣＸ３a又はＮであり（ここで、Ｘ３aは、置換されてもよい低級アルキル基である。）；
    但し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうち、Ｎであるものの数は０個ないし１個であり；
    Ｗは、次の基：
    Figure 0005256168
     である（ここで、
    Ｗ１は、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ又はＳであり；
    Ｗ２は、ＣＨ、ＣＷ２ａ、Ｎ、ＮＷ２ｂ、Ｏ又はＳであり（ここで、Ｗ２ａ及びＷ２ｂは、同一若しくは異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１個ないし２個の低級アルキル基、炭素数３個ないし５個のシクロアルキル基、又はハロゲン原子で１個若しくは２個以上置換されてもよい炭素数１個ないし２個の低級アルキル基である。）；
    Ｗ３は、Ｃ又はＮであり；
    Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３のうち少なくとも１個は炭素原子であるが、Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３のうち２個が、同時にＯ及びＳであることはない。）]で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を含む製剤、並びに
    ＊ 薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤（ここで、
    抗がん性アルキル化剤は、ナイトロジェン マスタード Ｎ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド又はカルムスチンであり、
    抗がん性代謝拮抗剤は、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン又はペメトレクスド ジソディウムであり、
    抗がん性抗生物質は、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、イダルビシン、シロリムス、又はバルルビシンであり、
    植物由来抗がん剤は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、又はビノレルビンであり、
    抗がん性白金配位化合物は、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、又はオキザリプラチンであり、
    抗がん性カンプトテシン誘導体は、イリノテカン、トポテカン、又はカンプトテシンであり、
    抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤は、ゲフィチニブ、イマチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ダザチニブ又はエルロチニブであり、
    モノクローナル抗体は、セツキシマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ又はトラスツズマブであり、
    インターフェロンは、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、又はインターフェロンγ−ｎ１であり、
    生物学的応答調節剤は、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、又はウベニメクスであり、そして、
    その他抗がん剤は、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、アレファセプト、ダルベポエチン アルファ、アナストロゾール、エキセムスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブ オクタソディウム、デニリューキン ジフティトクス、アルデスリューキン、チロトロピン アルファ、アルセニック トリオキシド、ボルテゾミブ、カペシタビン、又はゴセレリンである。）：
    からなる組み合わせ製剤。
  16. ２つの別個の製剤のいずれか一方又は両方が、経口製剤である、請求項１５記載の製剤。
  17. 薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、請求項１５の記載と同じである。）からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤１個以上を、さらに組み合わせた、請求項１５記載の製剤。
  18. 組み合わせ製剤のうち、一方の製剤が、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、
    （ａ）トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ) −1−（（６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸、
    （ｂ）トランス−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ) −1−（（６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸、
    （ｃ）トランス−４−（２，３−ジクロロフェノキシ) −1−（（６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸、
    （ｄ）トランス−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ) −1−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸、
    （ｅ）トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ) −1−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド、
    （ｆ）５−（トランス−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、
    （ｇ）５−（トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、
    （ｈ）５−（トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、
    （ｉ）５−（トランス−４−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、
    （ｊ）トランス−１−（（４−ブロモ−６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸、
    （ｋ）５−（トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、又は
    （ｌ）５−（トランス−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−チオン、
    或いは、その薬学的に許容し得る塩若しくは低級アルキルエステルを含む製剤であり、もう一方の製剤が、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒にパクリタキセル又はドセタキセルを含む製剤である、請求項１５記載の製剤。
  19. 薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に、請求項１５記載の一般式[Ｉ]で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、並びに抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、請求項１５の記載と同じである。）からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含むことを特徴とする医薬組成物。
  20. 請求項１５記載の一般式[Ｉ]で示される化合物が、下記：
    （ａ）トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ) −1−（（６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸、
    （ｂ）トランス−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ) −1−（（６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸、
    （ｃ）トランス−４−（２，３−ジクロロフェノキシ) −1−（（６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸、
    （ｄ）トランス−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ) −1−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸、
    （ｅ）トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ) −1−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド、
    （ｆ）５−（トランス−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、
    （ｇ）５−（トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、
    （ｈ）５−（トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、
    （ｉ）５−（トランス−４−（（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、
    （ｊ）トランス−１−（（４−ブロモ−６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸、
    （ｋ）５−（トランス−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（（４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、又は
    （ｌ）５−（トランス−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−チオン、
    のいずれかであり、及び、抗がん剤が、パクリタキセル又はドセタキセルである、請求項１９記載の医薬組成物。
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