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WO2006025517A1 - ナトリウムチャネル阻害剤 - Google Patents

ナトリウムチャネル阻害剤 Download PDF

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Publication number
WO2006025517A1
WO2006025517A1 PCT/JP2005/016085 JP2005016085W WO2006025517A1 WO 2006025517 A1 WO2006025517 A1 WO 2006025517A1 JP 2005016085 W JP2005016085 W JP 2005016085W WO 2006025517 A1 WO2006025517 A1 WO 2006025517A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
lower alkyl
compound
pharmaceutically acceptable
piperidine
active ingredient
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/016085
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kazumi Kikuchi
Jiro Fujiyasu
Toshihiro Watanabe
Yukinori Nagakura
Hiroshi Tomiyama
Motoharu Sonegawa
Kazuo Tokuzaki
Yoshinori Iwai
Original Assignee
Astellas Pharma Inc.
Kotobuki Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astellas Pharma Inc., Kotobuki Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Astellas Pharma Inc.
Publication of WO2006025517A1 publication Critical patent/WO2006025517A1/ja

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
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    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to a sodium channel inhibitor, a novel piperidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient. More specifically, a sodium channel inhibitor having a high analgesic effect on neuropathic pain and reduced side effects, a novel piperidine derivative useful as a sodium channel inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. And a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient.
  • Voltage-dependent sodium channels are proteins that control the generation and propagation of nerve action potentials.
  • the voltage-gated sodium channel has a common structure with six transmembrane domain forces S4 repeated large a subunit and two small ⁇ subunits.
  • the main channel function is a subunit.
  • there are more than 10 a-subunit subtypes Goldin AL, Annals of the New York Academy of Sciences 868: 38-50, 1999.
  • Each voltage-gated sodium channel subtype has a different distribution in the central and peripheral nervous tissues. They regulate nerve excitability and play an important role in regulating the physiological functions of each tissue. It has also been suggested to be deeply involved in various pathological conditions (Goldin AL, Annual Review of Physiology 63: 871-894, 2001).
  • Neuropathic pain means pain due to peripheral or central nervous system dysfunction, including diabetic neuropathic pain, cancer pain, trigeminal neuralgia, phantom limb pain, postherpetic pain, thalamic pain, etc. Can be mentioned.
  • the clinical picture of neuropathic pain is painful tightening, burning pain, Hyperalgesia and allodynia.
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs and narcotic analgesics such as morphine are used for the purpose of pain relief in the medical field, and more recently, antiarrhythmic drugs and anticonvulsants that are sodium channel inhibitors Has also been used for pain relief purposes.
  • non-steroidal anti-inflammatory drugs the analgesic effect is not necessarily completely satisfactory, and also has side effects such as gastrointestinal disorders and kidney disorders.
  • Narcotic analgesics such as morphine are mainly effective against nociceptive pain, but have serious problems of side effects on the digestive system, respiratory system and central nervous system. In general, these drugs are less effective against neuropathic pain.
  • Existing sodium channel inhibitors such as antiarrhythmic drugs such as lidocaine and mexiletine, and anticonvulsants such as carbamazepine, have come to be used for pain relief.
  • sodium channel inhibitor that has a high analgesic effect especially on neuropathic pain and has reduced side effects.
  • sodium channel inhibitors include the following general formula:
  • W represents an optionally substituted C alkylene group, etc., and Z may be substituted.
  • R 1 and R 2 are hydrogen atoms, etc.
  • Patent Document 1 Shows See Patent Document 1 for details of symbols in the above formula. ) Is disclosed in International Publication No. WO01Z53288 pamphlet (hereinafter referred to as Patent Document 1).
  • the piperidine ring has a lower alkylene group or the like (W ) Is bonded to an aromatic hydrocarbon ring group or the like (z), and is bonded to an oxodihydropyridine ring via a lower alkylene at the 1-position of the piperidine ring.
  • W lower alkylene group or the like
  • z aromatic hydrocarbon ring group or the like
  • the basic structure is completely different from the active ingredient in a nele inhibitor and the piperidine derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Patent Document 2 Compound (1-1) is disclosed in International Publication No. WO03Z6 3874 (hereinafter referred to as Patent Document 2) as a synthetic intermediate of compound (A) represented by compound (A) (1-1). (See Reference Example 30 in Patent Document 2).
  • Patent Document 2 describes that compound (A) has a neuronal cell protective action as a PARP inhibitor, compound (A) and compound (1) which is a synthetic intermediate thereof (1)
  • -1) has sodium channel inhibitory action and exhibits analgesic action on neuropathic pain.
  • Compound (1-2) is disclosed in US Pat. No. 5,668,151 (hereinafter referred to as Patent Document 3) as a synthetic intermediate of Compound (B) represented by (see Example 33 of Patent Document 3). Only however, although it is described that the compound) is used for the treatment of hypertension or obesity, the compound (B) and the compound (1-2) which is a synthetic intermediate thereof have a sodium channel inhibitory action, There is no suggestion or disclosure of an analgesic effect on neuropathic pain.
  • the present invention relates to a sodium channel inhibitor having a high analgesic effect on neuropathic pain and reduced side effects, a novel piperidine derivative useful as a sodium channel inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the object is to provide an acceptable salt and a pharmaceutical composition containing it as an active ingredient.
  • a cyclic piperidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a strong inhibitory action (activity) on sodium channels, and also against streptozotocin-induced diabetic neuropathy mice that are pathological animal models.
  • a novel tricyclic piperidine derivative in which the benzene ring and the piperidine ring are bonded at the ortho position of the benzene ring (A ring), and the A ring is a thiophene ring.
  • the inventors have found that a novel tricyclic piperidine derivative has a particularly strong inhibitory action (activity) on a sodium channel, thereby completing the present invention. That is, according to the present invention, the following sodium channel inhibitor, a novel piperidine derivative useful as a sodium channel inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical containing the same as an active ingredient A composition is provided.
  • Ring A a benzene ring, or a 5- or 6-membered heterocycle having 1 to 3 heteroatoms selected from N, S, and O,
  • a sodium channel inhibitor containing a salt as an active ingredient (hereinafter sometimes referred to as “first aspect of the invention”).
  • Ru der those represented by the piperidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising the piperidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [2] to [4] as an active ingredient.
  • a sodium channel inhibitor having a high analgesic effect on neuropathic pain and reduced side effects a novel piperidine derivative useful as a sodium channel inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient a sodium channel inhibitor (piberidine derivative represented by the above general formula (I) (hereinafter sometimes referred to as “active ingredient (I)”), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present compound (I) a piberidine derivative represented by the above general formula (a) or (b) of the present invention (second aspect of the present invention) (hereinafter sometimes referred to as “the present compound (I)”) or
  • the pharmaceutically acceptable salt was confirmed to be a compound having sodium channel inhibitory activity superior to mexiletine. It was also confirmed that diabetic neuropathy mice, which are pathological animal models, show good analgesic effects by oral administration.
  • lower means a straight or branched carbon chain having 1 to 6 carbon atoms unless otherwise specified.
  • lower alkyl include C such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, hexyl, isohexyl and the like.
  • N, S, O force "5-membered or 6-membered heterocycle having 1 to 3 selected heteroatoms” includes a saturated or unsaturated 5-membered or 6-membered heterocycle, Specifically, unsaturated rings such as furan, thiophene, pyrrole, pyridine, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, furazane, imidazole, pyrazole, pyrazine, pyrimidine, pyridazine; pyrrolidine, imidazolidine, virazolidine, piperidine And saturated rings such as piperazine, morpholine, etc., preferably furan, thiophene, pyrimidine, morpholine, and particularly preferably thiophene.
  • unsaturated rings such as furan, thiophene, pyrrole, pyridine, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, furazane,
  • halogen atom examples include fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.
  • Cycloalkyl means a 1 to 3 ring aliphatic saturated hydrocarbon ring group having 3 to 14 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl. , Cyclooctyl, bicycloheptyl, bicyclooctyl, bicyclononi Such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclocyclohexyl, cyclocyclohexyl, tricyclohexyl, cyclohexane, tricyclodode, and tricyclodode. Heptyl and cyclooctyl.
  • Aryl means a 1 to 3 ring aromatic hydrocarbon ring group having 6 to 14 carbon atoms, and examples thereof include phenol, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like. Are fuel and naphthyl.
  • the active ingredient (I) and the compound (I) of the present invention exist as optical isomers (optically active forms, diastereomers, etc.) or geometric isomers depending on the type of substituent. Therefore, the active ingredient (I) and the compound (I) of the present invention include those optical isomers or mixtures of these geometric isomers and isolated ones.
  • the active ingredient (I) and the compound (I) of the present invention can form an acid addition salt or a salt with a base.
  • acid addition salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid; formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid
  • Acid addition salts with organic acids such as maleic acid, lactic acid, malic acid, citrate, tartaric acid, carbonic acid, picric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, glutamic acid; inorganic such as sodium, potassium, magnesium, calcium, aluminum Salts with bases; salts with organic bases such as methylamine, ethylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, lysine, and orthotin.
  • the active ingredient (I) and the compound of the present invention (1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof can form hydrates, solvates such as ethanol, and crystal polymorphs. There is a case.
  • the active ingredient (I) and the compound (I) of the present invention are metabolized in vivo into the active ingredient (I) and the compound (I) of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the active ingredient (I) and the compound (I) of the present invention can be produced by applying various synthetic methods utilizing characteristics based on the basic skeleton or the type of substituent. The following describes typical manufacturing methods.
  • M represents Li, MgBr or the like.
  • Y represents an amino group such as a tert-butoxycarbol group or a benzyloxycarboro group. The same applies hereinafter.
  • the active ingredient (I) and the compound (I) of the present invention can be produced by applying various synthetic methods using the characteristics based on the basic skeleton or the type of substituents.
  • Explain the typical manufacturing method Conventional methods such as Aryl Lithium, Aryl Grignard reagent, etc. Reaction of aryl metal and nitrogen with an oxopiperidine derivative protected with an amino protecting group (
  • the active ingredient (I) and the compound (I) of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof thus produced remain free or are simply used as a pharmaceutically acceptable salt thereof. Be released.
  • the salt of the active ingredient (I) and the compound (I) of the present invention can be produced by subjecting the active ingredient (I) which is a free base and the compound (I) of the present invention to a usual salt formation reaction.
  • Isolation and purification of the active ingredient (I) thus produced and the compound (I) of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof include extraction, concentration, distillation, crystallization, and filtration. It is carried out by applying ordinary chemical operations such as recrystallization, various chromatographies and the like.
  • Various isomers can be separated by selecting an appropriate raw material compound or by utilizing a difference in physical or chemical properties between isomers.
  • optical isomers can be obtained by selecting appropriate raw materials or by resolving a racemic compound (for example, a method of optically resolving a diastereomeric salt with a general optically active acid). Can lead to sterically pure isomers.
  • the active ingredient (I) and the compound of the present invention (1), or pharmaceutically acceptable salts thereof are generally Various commonly used formulations can be applied. The following explains the typical prescription.
  • the pharmaceutical composition containing active ingredient (I) and compound (1) of the present invention, or one or more of pharmaceutically acceptable salts thereof as an active ingredient includes a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the dosage of the active ingredient (I) and the compound (I) of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is determined in consideration of the patient's symptoms, body weight, age, sex, route of administration, etc. Force determined as appropriate according to individual case Normal adult per day, 1 mg per day: LOOOmg, preferably in the range of 10 mg to 200 mg.
  • the dose varies depending on various conditions, and therefore a dose smaller than the above dose may be sufficient.
  • At least one active substance contains at least one inert diluent such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polybulurpyrrolidone, Mixed with magnesium metasilicate aluminate.
  • inert diluent such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polybulurpyrrolidone, Mixed with magnesium metasilicate aluminate.
  • composition is prepared according to conventional methods with additives other than inert diluents, eg lubricants such as magnesium stearate; disintegrants such as starch, fibrinoglycolic acid lucum; stabilization such as ratatoses An agent; it may contain a solubilizing agent such as glutamic acid and aspartic acid. If necessary, tablets or pills may be coated with sugar coating such as sucrose, gelatin, hydroxypropinolecellulose, hydroxypropinolemethinolecellulose phthalate, or a gastric or enteric film.
  • additives other than inert diluents eg lubricants such as magnesium stearate; disintegrants such as starch, fibrinoglycolic acid lucum; stabilization such as ratatoses An agent; it may contain a solubilizing agent such as glutamic acid and aspartic acid.
  • tablets or pills may be coated with sugar coating such as sucrose, gelatin, hydroxypropinolecellulose,
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, etc., and generally used inert diluents. Examples include purified water and ethanol. In addition to the inert diluent, this composition contains solubilizing or solubilizing aids, wetting agents, suspending agents, etc .; sweeteners; flavoring agents; fragrances; preservatives, etc. You may have.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • aqueous solution and suspension include distilled water for injection and physiological saline.
  • water-insoluble solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil; alcohols such as ethanol; polysorbate 80 (trade name).
  • Such a composition further includes additives such as isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers (eg, extra leuth), soluble soot or solubilizing aids. May be included.
  • These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending with a bactericide, or irradiation. They can also be prepared by preparing a sterile solid composition and dissolving it in sterile water or sterile injection solvent before use.
  • the active ingredient (I) and the compound of the present invention (1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used together with other drugs effective for pain.
  • Drugs effective for pain that can be used in combination include narcotic analgesics, antipyretic analgesics, non-steroidal anti-inflammatory drugs, and the like.
  • reaction solution (1 ) Magnesium 871 mg of jetyl ether 15 ml suspension in a stream of argon under ice-cooling bromine 1.38 ml was added dropwise and stirred for 30 minutes under ice-cooling, followed by stirring for about 1 hour at room temperature (reaction solution (1 )).
  • reaction solution (1 ) On the other hand, to 12.5 ml of butyllithium hexane solution in an argon stream, 40 ml of a solution of 3.28 g of 3 bromo-2-phenolthiophene in ⁇ 78 ° C. was dropped, and then the reaction solution (1) was dropped. After completion of dropping, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The resulting reaction suspension was concentrated under an argon atmosphere (reaction liquid (2)).
  • the purified product was dissolved in ethanol, and 0.14 ml of 4M hydrochloric acid / ethyl acetate solution was added and concentrated to obtain crystals.
  • the obtained crystals were recrystallized from ethanol ethyl acetate to obtain 93 mg of 4 (4′-methoxybiphenyl-2-yl) piperidine monohydrochloride.
  • tert-Butyl 4-one (4-monofluorobiphenyl 2-yl) -4-hydroxypiberidine-1 carboxylate and tert-butyl 4-oxopiperidine 1 carboxylate mixture 500 mg, triethylsilane 2 ml, trifluoroacetic acid 4 ml was added and stirred at room temperature for 1 hour.
  • the obtained reaction solution was concentrated, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the concentrated residue, and the mixture was extracted with chloroform. Filter the organic layer after drying over anhydrous sodium sulfate And the filtrate was concentrated.
  • the concentrated residue was purified by silica gel column chromatography (black mouth formome tan-lu ammonia water) to obtain 179 mg of 4,1- (1,4-fluorobifur-lu 2 yl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine. .
  • 4 1 (4,1 Fluorobiphe 2 ro 2 yl) 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine 179 mg of ethanol in 5 ml solution, 1M hydrochloric acid solution in 1 ml, 10% palladium on activated carbon in 20 mg The mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • tert-Butyl 4-hydroxy-4- (2,1-methylbiphenyl-2-yl) piperidine-1-carboxylate and tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate 640 mg in ethanol 10 ml solution
  • 2 ml of tetrahydrofuran and 100 mg of palladium hydroxide were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days under a hydrogen atmosphere of about 3.4 atm.
  • the resulting reaction solution is filtered, and the filtrate is concentrated.
  • the concentrated residue is purified by silica gel column chromatography (hexane ethyl acetate) and tert-butyl 4- (2, -methylbiphenyl-2-yl) piperidine.
  • — 1 Carboxylate 150 mg was obtained.
  • tert-butyl 4- (2'methylbiphenyl-2-yl) piperidine monocarboxylate 203 mg of ethanol 2 ml of the suspension was added 4 M hydrochloric acid / ethyl acetate solution 5 ml and stirred at room temperature for 2 hours. .
  • the resulting reaction solution was concentrated, and the crystallized residue was recrystallized using ethanol ethyl acetate to obtain 157 mg of 4- (2, -methylbiphenyl-2-yl) piperidine monohydrochloride. .
  • tert-Butyl 4-hydroxy 1 (5 phenol 1 2-cell) piperidine 1 1-power ruboxylate and tert-butyl 4-oxopiperidine 1-carboxylate 1.
  • 3 g, 3 ml of triethylsilane, trifluoroacetic acid 6 ml was added and stirred in a water bath for 1 hour.
  • Concentrate the resulting reaction solution add saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution to the concentrated residue, extract with chloroform, dry the organic layer over anhydrous sodium sulfate, filter, and concentrate the filtrate. did.
  • the concentrated residue was purified by silica gel column chromatography (black mouth form 1 methanol 1 ammonia water).
  • Tables 1 to 6 show the chemical structural formulas and physicochemical properties of the compounds obtained in Reference Examples and Examples.
  • the compounds described in Tables 7 to 9 can be easily obtained by using the above-mentioned production methods, reference examples, production methods of Examples, production methods known to those skilled in the art, and variations thereof. be able to.
  • the pregnant rat HWistar, female, 19 days of gestation was anesthetized with ether and bleeded by carotid artery amputation.
  • the fetus was removed from the pregnant rat, disinfected with ethanol for disinfection, and then the cerebral cortex was extracted.
  • the cerebral cortex is digested with papain, dispersed in the culture medium, and seeded on a 96-well white plate coated with poly-L-lysine at a density of 2.5 X 10 5 cells / well, and CO
  • the cells were cultured for 2 days at 2 beta (37 ° C, 5% CO 2).
  • reaction solution (test compound, [ W C] guanidine and 100 M veratridine) was substituted and incubated at 25 ° C. for 15 minutes. Stop the reaction by washing 3 times with cold wash buffer (135 mM NaCI, 5 mM KCl, ImM MgSO, lOmM Hepes-Tris, pH 7.4).
  • the active ingredient (I) and the compound (I) of the present invention have an IC value of about 3 to 30 ⁇ .
  • the inhibitory effect of the active ingredient (I) and the representative compound (I) of the present invention on neuropathic pain is the analgesic action in streptozotocin (STZ) -induced diabetic neuropathy mice. Confirmed by evaluation. Evaluation was carried out by partially modifying the method of Kamei et al. (Pharmacology Biochemistry & Behavior 39, 541-544, 1991).
  • the test compound was orally administered at 30 mgZkg 45 minutes before measuring the response latency.
  • the analgesic action of the test compound is expressed as the latency extension (seconds) according to the formula of (response latency after test compound administration) (response latency before test compound administration).
  • the active ingredient (I) and the compound (I) of the present invention exhibited a prolonged latency (seconds) of about 2 to 6 seconds and had a good analgesic action.
  • the active ingredient (I) and the compound (I) of the present invention have a strong sodium channel inhibitory action, and are strongly analgesic in a streptozotocin-induced diabetic neuropathy model. The effect was shown.
  • a typical compound for detecting a side effect is that a representative compound has a property that it is difficult to cause a side effect even when administered at a high dose compared with the dose required to develop an analgesic effect. It was confirmed by the rotarod test frequently used as a law. Evaluation by Christensen et al. (Pain 93, 1 47-153, 2001). Male SD rats were used for the experiments.
  • each trial the animal was placed on a rotarod device that accelerated at a constant rate of 4 rpm to 40 rpm in 5 minutes, and the time until it dropped (retention time: seconds) was measured.
  • each animal was first weighed and three pre-drug trials were performed. During the three trials, animals that showed a retention time of 90 seconds or longer were selected for evaluation of drug action. The selected animals were divided into groups so that the difference in the average retention time before drug administration was as small as possible between the groups.
  • the drug was administered orally with 5 ml / kg of solvent. After the drug administration, two trials were carried out simultaneously with the anti-alodia effect measurement test in L5 / L6 spinal nerve ligated rats.
  • Some of the compounds of the present invention are unlikely to cause side effects even when administered at a high dose compared to the effective dose in the anti-alodynic effect measurement test in L5 / L6 spinal nerve ligated rats. There was a compound having.
  • neuropathic pain is a marked decrease in the response threshold (alodinia) to tactile stimuli.
  • the anti-oral dinergic effect of neuropathic pain of representative compounds among the compounds of the present invention was confirmed by evaluation of analgesic action in L5ZL6 spinal nerve ligated rats. The evaluation was performed by partially modifying the method of Kim and Chung (Pain 50, 355-363, 1992). Under pentobarbital anesthesia, surgery was performed to ligate the left L5 and L6 lumbar nerves of male 5 or 6 week old SD rats with silk thread. Von Freyhair test was adopted as the method for evaluating analgesic action.
  • the response threshold (log gmm) for mechanical stimulation. It was confirmed by preliminary studies that the reaction threshold of the animal's ligation foot was markedly reduced between the 7th day and the 14th day after surgery (in the state of alodya). The anti-allody effect was evaluated on any day between 7 and 14 days after surgery. Test compound On the day before product evaluation, the reaction threshold before administration of the test compound was measured. The animals were divided into 45 and 5 groups so as to reduce the difference in the mean value of the threshold values before the test compound administration and the variation within the groups. In the test compound evaluation test, the reaction threshold was measured after test compound administration.
  • Test compounds were administered orally 30 minutes prior to reaction threshold measurements.
  • the efficacy of the anti-alodynic action of the test compound is expressed as an ED value calculated by defining the threshold values for the surgical and non-operative foot in the solvent administration group as 0% and 100%, respectively.
  • the ED value was about 70mgZkg.

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Abstract

　本発明のナトリウムチャネル阻害薬における有効成分、及び本発明のピペリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩は、ピペリジン環が、ベンゼン環又はヘテロ環と直結し、さらに、このベンゼン環又はヘテロ環が他のベンゼン環と直結する構造を有しており、神経因性疼痛に対し鎮痛効果が高いだけでなく、軽減された副作用を示す。

Description

明 細 書
ナトリウムチャネル阻害剤
技術分野
[0001] 本発明は、ナトリウムチャネル阻害剤、並びに新規なピぺリジン誘導体又はその製 薬学的に許容される塩及びそれを有効成分として含有する医薬組成物に関する。さ らに詳しくは、神経因性疼痛に対し鎮痛効果が高ぐ副作用の軽減されたナトリウム チャネル阻害剤、並びにナトリウムチャネル阻害剤として有用な新規なピぺリジン誘 導体又はその製薬学的に許容される塩及びそれを有効成分として含有する医薬組 成物に関する。
背景技術
[0002] 電位依存性ナトリウムチャネルは神経の活動電位の発生及び伝播を司って 、るタ ンパクである。電位依存性ナトリウムチャネルは共通構造として 6回膜貫通のドメイン 力 S4つ繰り返された大きな aサブユニット、及び 2つの小さな βサブユニットを有する。 主なチャネル機能は aサブユニットが担っている。現在までに 10種以上の aサブュ ニットのサブタイプが存在することが知られている (Goldin AL, Annals of the New Yor k Academy of Sciences 868:38-50, 1999)。それぞれの電位依存'性ナトリウムチヤネノレ サブタイプは中枢及び末梢神経組織にぉ ヽて異なる分布を示す。それらは神経の 興奮性を調節し、各組織の生理機能調節に重要な役割を果たす。また様々な病態 にも深く関わることが示唆されている (Goldin AL, Annual Review of Physiology 63:871 -894, 2001)。
近年、電位依存性ナトリウムチャネルは疼痛の神経伝達に深く関与することが明ら かになり、ナトリウムチャネル作用薬は優れた疼痛治療薬、特に神経因性疼痛治療 薬となることが期待されている (Taylor CP, Current Pharmaceutical Design 2: 375-38 8, 1996)。
[0003] 神経因性疼痛とは、末梢又は中枢神経機能異常による疼痛を意味し、糖尿病性神 経障害の疼痛、癌性疼痛、三叉神経痛、幻肢痛、帯状疱疹後疼痛、視床痛等が挙 げられる。神経因性疼痛の臨床像は、締め付けるような痛み、焼き付けるような痛み、 痛覚過敏及び異痛症 (ァロディニァ)等である。
[0004] 医療現場にぉ 、て、疼痛緩和の目的には非ステロイド抗炎症薬及びモルヒネ等の 麻薬性鎮痛薬等が使用され、さらに近年、ナトリウムチャネル阻害薬である抗不整脈 薬及び抗痙攣薬も、疼痛緩和の目的に使用されるようになった。
非ステロイド抗炎症薬の場合には、その鎮痛効果は必ずしも完全に満足しうる程度 とはいえず、さらに胃腸障害、腎臓障害等の副作用の問題を有する。モルヒネ等の 麻薬性鎮痛薬は主に侵害受容性疼痛に対する効果は高いが、消化器系、呼吸器系 、中枢神経系への副作用の問題が大きい。また一般的にこれらの薬剤は、神経因性 疼痛に対して効果が弱い。既存のナトリウムチャネル阻害薬である、リドカイン、メキシ レチン等の抗不整脈薬、カルバマゼピン等の抗痙攣薬も疼痛緩和に利用されるよう になってきた。し力しながら、これらのナトリウムチャネル阻害薬には、痙攣、眠気等の 中枢性副作用、徐脈等の末梢性副作用があるため、充分な増量が難しぐその結果 充分な鎮痛効果が得られな 、という問題があった。
[0005] 以上のように、神経因性疼痛の治療に有用な効果を有し、かつ安全性にも優れた 鎮痛薬は未だ見出されていない。従って、特に神経因性疼痛に対し鎮痛効果が高く 、副作用の軽減されたナトリウムチャネル阻害薬が求められている。このようなナトリウ ムチャネル阻害薬として、下記一般式：
Figure imgf000003_0001
(上記式中、 Wは置換されていてもよい C アルキレン基等を、 Zは置換されていても
1-6
ょ 、C 芳香族炭化水素環基等を、 1は 0〜6の整数を、 R1及び R2は水素原子等を
6-14
示す。上記式中の記号の詳細は特許文献 1参照。）で示される化合物が国際公開第 WO01Z53288号パンフレット（以下特許文献 1と称する）に開示されている。
[0006] しかし、特許文献 1に開示された化合物は、ピぺリジン環が低級アルキレン基等 (W )を介して、芳香族炭化水素環基等 (z)と結合し、ピぺリジン環の 1位で低級アルキレ ンを介して、ォキソジヒドロピリジン環と結合したものであり、本発明のナトリウムチヤネ ル阻害薬における有効成分、並びに本発明のピぺリジン誘導体又はその製薬学的 に許容される塩とは基本構造を全く異にする。
3；た、 T 己式：
[化 2]
Figure imgf000004_0001
化合物 （A ) ( 1 - 1 ) で示される化合物 (A)の合成中間体として化合物 (1—1)が、国際公開第 WO03Z6 3874号パンフレット (以下特許文献 2と称す。）に開示されている (特許文献 2の参考 例 30参照)。しカゝしながら、特許文献 2には、化合物 (A)は PARP阻害剤として神経 細胞保護作用を有することが記載されて 、るものの、化合物 (A)及びその合成中間 体である化合物 (1—1)が、ナトリウムチャネル阻害作用を有し、神経因性疼痛に対し て鎮痛作用を示すことは、示唆も開示もされていない。
さらに、下記式：
[化 3]
Figure imgf000004_0002
で示される化合物 (B)の合成中間体として化合物 (1— 2)が、米国特許第 5668151 号 (以下特許文献 3と称す。）に開示されている (特許文献 3の実施例 33参照)。しか しながら、化合物 ）は高血圧又は肥満等の治療に用いられることが記載されている ものの、化合物（B)及びその合成中間体である化合物 (1— 2)が、ナトリウムチャネル 阻害作用を有し、神経因性疼痛に対して鎮痛作用を示すことは、示唆も開示もされ ていない。
発明の開示
[0009] 本発明は、神経因性疼痛に対し鎮痛効果が高ぐ副作用の軽減されたナトリウムチ ャネル阻害剤、並びにナトリウムチャネル阻害剤として有用な新規なピぺリジン誘導 体又はその製薬学的に許容される塩及びそれを有効成分として含有する医薬組成 物を提供することを目的とする。
[0010] 本発明者らはピペリジン誘導体に関し鋭意研究を行ったところ、ピぺリジン環が、ベ ンゼン環又はへテロ環 (A環）と直結し、さらに A環がさらにベンゼン環と直結する 3環 系ピペリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩が、ナトリウムチャネルに対す る強い阻害作用（活性)を有し、さらに病態動物モデルであるストレブトゾトシン誘発 糖尿病性神経障害マウスに対して良好な鎮痛作用を有することを見出し、またベン ゼン環とピぺリジン環とがベンゼン環 (A環）のオルト位で結合する新規な 3環系ピぺ リジン誘導体、及び A環がチォフェン環である新規な 3環系ピペリジン誘導体が、ナト リウムチャネルに対する特に強い阻害作用（活性)を有することを見出し、本発明を完 成させた。すなわち、本発明によれば、以下のナトリウムチャネル阻害剤、並びにナト リウムチャネル阻害剤として有用な新規なピぺリジン誘導体又はその製薬学的に許 容される塩及びそれを有効成分として含有する医薬組成物が提供される。
[0011] [1] 下記一般式 (I) :
[化 4]
Figure imgf000005_0001
(上記式 (I)中の記号は、それぞれ以下の意味を有する: A環:ベンゼン環、又は N、 S、 Oから選択されるへテロ原子を 1〜3個有する 5若しく は 6員へテロ環、
R-R6:同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、 O 低級 アルキル、—o—ァリール、ァリール、シクロアルキル、—c(=o) 低級アルキル、
COOH、— C( = 0)— O—低級アルキル、 C( = 0)— NH、— C( = 0)NH—低
2
級アルキル、 C( = 0)N— (低級アルキル） 、OH、— O— C( = 0)—低級アルキ
2
ル、 NH、—NH 低級アルキル、 N (低級アルキル） 、 一 NH— C( = 0)—低
2 2
級アルキル、 CN又は NO )で示されるピぺリジン誘導体又はその製薬学的に許容さ
2
れる塩を有効成分として含有するナトリウムチャネル阻害剤（以下、「発明の第 1の側 面」ということがある）。
[0012] [2] 下記一般式 (a)又は (b):
[化 5]
Figure imgf000006_0001
(上記式 (a)又は (b)中の記号は、それぞれ以下の意味を有する。
R-R6:同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、—O 低級ァ ルキル、—o—ァリール、ァリール、シクロアルキル、—c(=o) 低級アルキル、 C
OOH、 一 C( = 0)— O 低級アルキル、一 C( = 0)— NH、 一 C( = 0)NH 低級
2
アルキル、一 C( = 0)N （低級アルキル） 、OH、 一 O— C( = 0)—低級アルキル、
2
NH、 一 NH—低級アルキル、—N—(低級アルキル） 、—NH— C( = 0)—低級ァ
2 2
ルキル、 CN又は NO )で示されるピぺリジン誘導体又はその製薬学的に許容される
2
塩 (以下、「発明の第 2の側面」ということがある)。
[0013] [3] [2]において、ピぺリジン誘導体力 下記一般式 (a):
Figure imgf000007_0001
(上記式 (a)中の R^R6は、それぞれ上記と同じ意味を有する。）で示されるものであ る、ピぺリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
[4] [2]において、ピぺリジン誘導体が、下記一般式 (b)：
[化 7]
Figure imgf000007_0002
(上記式 (b)中の！^〜 は、それぞれ上記と同じ意味を有する。）で示されるものであ る、ピぺリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
[0015] [5] 前記 [2]〜[4]の何れかに記載のピぺリジン誘導体又はその製薬学的に許容 される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
[0016] [6] ナトリウムチャネル阻害剤である前記 [5]に記載の医薬組成物。
[0017] 本発明によって、神経因性疼痛に対し鎮痛効果が高ぐ副作用の軽減されたナトリ ゥムチャネル阻害剤、並びにナトリウムチャネル阻害剤として有用な新規なピぺリジン 誘導体又はその製薬学的に許容される塩及びそれを有効成分として含有する医薬 組成物が提供される。なお、後述する薬理試験によって、本発明（発明の第 1の側面 )のナトリウムチャネル阻害薬における有効成分 (上記一般式 (I)で示されるピベリジ ン誘導体 (以下、「有効成分 (I)」と 1、うことがある)又はその製薬学的に許容される塩 )、並びに本発明（発明の第 2の側面)の上記一般式 (a)又は (b)で示されるピベリジ ン誘導体 (以下、「本発明化合物 (I)」と 1、うことがある）又はその製薬学的に許容され る塩は、メキシレチンより優れたナトリウムチャネル阻害活性を有する化合物であるこ とが確認された。また、病態動物モデルである糖尿病性神経障害マウスにおいて、経 口投与で良好な鎮痛作用を示すことが確認された。
発明を実施するための最良の形態
[0018] 以下、本発明（発明の第 1の側面)のナトリウムチャネル阻害薬における有効成分 (I )、及び本発明 (発明の第 2の側面)の本発明化合物 (I)等につき具体的に説明する
[0019] 「低級」なる用語は、特に断わらない限り、炭素数が 1〜6個の直鎖又は分岐状の炭 素鎖を意味する。「低級アルキル」としては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソ プロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、イソペンチ ル、ネオペンチル、 tert—ペンチル、へキシル、イソへキシル等の C アルキルが挙
1-6
げられ、好ましくは、メチル、ェチル、プロピル、ブチル、 tert—ブチルである。
[0020] N、 S、 O力 選択されるへテロ原子を 1〜3個有する 5員若しくは 6員へテロ環」とし ては、飽和又は不飽和の 5員若しくは 6員へテロ環を含み、具体的には、フラン、チォ フェン、ピロール、ピリジン、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチア ゾール、フラザン、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン等の不 飽和環；ピロリジン、イミダゾリジン、ビラゾリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリン 等の飽和環が挙げられ、好ましくは、フラン、チォフェン、ピリミジン、モルホリンであり 、特に好ましくは、チォフェンである。
[0021] 「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、好ましくは、フッ 素、塩素である。
[0022] 「シクロアルキル」とは、炭素数が 3〜14個の 1〜3環系脂肪族飽和炭化水素環基 を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、 シクロへプチル、シクロォクチル、ビシクロへプチル、ビシクロォクチル、ビシクロノ二 ル、ビシクロデ力-ル、トリシクロノ-ル、トリシクロデ力-ル、トリシクロウンデ力-ル、ト リシクロドデ力-ル等が挙げられ、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロべ ンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチルである。
[0023] 「ァリール」とは、炭素数が 6〜14個の 1〜3環系芳香族炭化水素環基を意味し、例 えば、フエ-ル、ナフチル、アントリル、フエナントリル等が挙げられ、好ましくは、フエ -ル、ナフチルである。
[0024] 有効成分 (I)及び本発明化合物 (I)は、置換基の種類によっては光学異性体 (光学 活性体、ジァステレオマー等)又は幾何異性体が存在する。従って、有効成分 (I)及 び本発明化合物 (I)には、これらの光学異性体又は幾何異性体の混合物や単離さ れたものも含まれる。
[0025] また、有効成分 (I)及び本発明化合物 (I)は、酸付加塩又は塩基との塩を形成する ことができる。例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無 機酸との酸付加塩;ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シユウ酸、マロン酸、コハク酸、フマー ル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クェン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホ ン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩;ナトリウム、カリウム、 マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基との塩;メチルァミン、ェチルァ ミン、モノエタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、シクロへキシル ァミン、リジン、オル-チン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
[0026] さらに、有効成分 (I)及び本発明化合物 (1)、又はその製薬学的に許容される塩は 、水和物、エタノール等の溶媒和物や結晶多形を形成することができる場合がある。
[0027] さらに、有効成分 (I)及び本発明化合物 (I)には、生体内において代謝されて有効 成分 (I)及び本発明化合物 (I)、又はその製薬学的に許容される塩に変換される化 合物、 Vヽゎゆるプロドラッグもすベて含まれる。有効成分 (I)及び本発明化合物 (I)の プロドラッグを形成する基としては、 pr0g. Med. 5:2157-2161(1985)に記載されている 基や、広川書店 1990年刊「医薬品の開発」第 7卷分子設計 163〜198に記載されてい る基が挙げられる。具体的には、加水分解、加溶媒分解により、又は生理学的条件 の下で本発明におけるような 1級ァミン又は 2級ァミン、 OH、 HOC ( = 0)—等に変 換できる基であり、 OHのプロドラッグとしては、例えば、置換されてもよい低級アルキ ルー C ( = 0) 0—、置換されてもよいァリール— C ( = 0) 0—、 ROC ( = 0)—置換さ れてもよい低級アルキレン— C ( = 0) 0— (Rは H 又は低級アルキルを示す。以下 同様）、 ROC ( = O) 置換されてもよ!、低級ァルケ-レン C ( = O) O—、 ROC ( = O) 低級ァノレキレン O 低級ァノレキレン C ( = 0) 0—、 ROC ( = 0) c ( = o) O—、ROS ( = 0) —置換されてもよい低級ァルケ-レン— C ( = 0) 0—、フタリジル
2
—O—、 5—メチルー 1, 3 ジォキソレンー2 オンー4ーィルーメチルォキシ等が挙 げられる。
[0028] 以下、有効成分 (I)及び本発明化合物 (I)の代表的な製造法、原料合成及び処方 について説明する。
[0029] [製造法]
有効成分 (I)及び本発明化合物 (I)は、その基本骨格又は置換基の種類に基づく 特徴を利用し、種々の合成法を適用して製造することができる。以下に代表的な製 法について説明する。
[0030] [化 8]
Figure imgf000010_0001
(上記式中、！^1〜!^は、前述の基を示す。また、 Mは Li、 MgBr等を示す。 Yは tert ブトキシカルボ-ル基、ベンジルォキシカルボ-ル基等のアミノ基の保護基を示す 。以下同様である。 )
[0031] 有効成分 (I)及び本発明化合物 (I)は、その基本骨格又は置換基の種類に基づく 特徴を利用し、種々の合成法を適用して製造することができるが、以下に一般的な 製法について説明する。常法によるァリールリチウム、ァリールグリニャール試薬等の ァリール金属と窒素をァミノ基の保護基で保護したォキソピペリジン誘導体との反応（
Bioorg. Med. Chem., 10, 371—383 (2002)； Tetrahedron., 21, 3331-3349 (1965》、さ らに生じたアルコール誘導体の脱水 0. Org. Chem., 54, 4795-4800 (1989)； J. Org. Chem., 66, 7804-7810 (2001)； J. Org. Chem., 66, 3593-3596 (2001》、還元 (Bioor g. Med. Chem., 10, 371-383 (2002》、及び脱保護 (Protective groups in Organic Syn thesis, third ed., Theodora W. Greene & Peter G. M. Wuts, INC.)により得ることがで きる。
[0032] 有効成分 (I)及び本発明化合物 (I)の原料化合物は、前述の文献 (Bioorg. Med. C hem., 10, 371—383 (2002)； Tetrahedron., 21, 3331-3349 (1965)； J. Org. Chem., 5 4, 4795-4800 (1989)； J. Org. Chem., 66, 7804-7810 (2001)； J. Org. Chem., 66, 3 593-3596 (2001)； Bioorg. Med. Chem., 10, 371-383 (2002)； Protective groups in Organic Synthesis, third ed., Theodora W. Greene & Peter G. M. Wuts, INC.)及び (Synlett., 3, 207-210 (1992》に記載された合成法に準じて容易に製造することがで きる。
[0033] このようにして製造された有効成分 (I)及び本発明化合物 (I)、又はその製薬学的 に許容される塩は遊離のまま、或いはその製薬学的に許容される塩として単離される 。有効成分 (I)及び本発明化合物 (I)の塩は遊離の塩基である有効成分 (I)及び本 発明化合物 (I)に通常の造塩反応を付すことにより製造することができる。
[0034] このようにして製造された有効成分 (I)及び本発明化合物 (I)、又はその製薬学的 に許容される塩の単離精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロ マトグラフィ一等の通常の化学操作を適用して行われる。
[0035] 各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより、或いは異性体間の物 理的又は化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は 、適当な原料を選択することにより、或いはラセミ化合物のラセミ分割法 (例えば、一 般的な光学活性な酸とのジァステレオマー塩に導き、光学分割する方法等）により立 体ィ匕学的に純粋な異性体に導くことができる。
[0036] [処方]
有効成分 (I)及び本発明化合物 (1)、又はその製薬学的に許容される塩は、一般 的に用いられている種々の処方を適用できる。以下にその代表的な処方について説 明する。有効成分 (I)及び本発明化合物 (1)、又はその製薬学的に許容される塩の 1 〜2種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、製薬学的に許容される担体を 含むことができ、通常製剤化に用いられる担体ゃ賦形剤、その他の添加剤を用いて 、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、坐剤、軟膏、貼 付剤等に調製され、経口的 (舌下投与を含む)又は非経口的に投与される。
[0037] 有効成分 (I)及び本発明化合物 (I)、又はその製薬学的に許容される塩の投与量 は適用される患者の症状、体重、年齢、性別、投与ルート等を考慮して個々の場合 に応じて適宜決定される力 通常成人 1人当たり、 1日にっき lmg〜： LOOOmg、好ま しくは、 10mg〜200mgの範囲で 1日 1回から数回に分け経口投与される力、成人 1 人当たり、 1日にっき lmg〜500mgの範囲で、 1日 1回力も数回に分け静脈内投与 される力、又は 1日 1時間〜 24時間の範囲で静脈内持続投与される。もちろん前述 のように、投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量より少ない量で十分な 場合もある。
[0038] 本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用 いられる。このような固体組成物においては、少なくとも 1つの活性物質が、少なくとも 1つの不活性な希釈剤、例えば、乳糖、マン-トール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセ ルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マ グネシゥムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、 例えば、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；デンプン、繊維素グリコール酸力 ルシゥムのような崩壊剤；ラタトースのような安定化剤；グルタミン酸、ァスパラギン酸の ような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は、必要により、ショ糖、ゼラ チン、ヒドロキシプロピノレセルロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセルロースフタレート等 の糖衣、又は胃溶性若しくは腸溶性のフィルムで被膜してもよ 、。
[0039] 経口投与のための液体組成物は、製薬学的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤 、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば 、精製水、エタノール等を含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化乃至溶 解補助剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤；甘味剤；風味剤；芳香剤；防腐剤等を含 有していてもよい。
[0040] 非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、 乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば、注射剤用蒸留水及び 生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば、プロピレング リコール、ポリエチレングリコール、ォリーブ油のような植物油；エタノールのようなアル コール類;ポリソルベート 80 (商品名）等がある。この様な組成物は、さらに等張化剤 、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤 (例えば、ラ外ース)、可溶ィ匕乃至溶 解補助剤のような添加剤を含んでもよい。これらは、例えば、バクテリア保留フィルタ 一を通す濾過、殺菌剤の配合、又は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の 固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射溶媒に溶解して使用するこ とちでさる。
[0041] さらに有効成分 (I)及び本発明化合物 (1)、又はその製薬学的に許容される塩は、 疼痛に有効な他の薬剤と共に使用してもよい。併用可能な疼痛に有効な薬剤として は、麻薬性鎮痛薬、解熱性鎮痛薬、非ステロイド抗炎症薬等が挙げられる。
実施例
[0042] 次に、実施例により本発明をさらに詳細に説明する力 本発明はこれらの実施例に 限定されるものではない。以下、有効成分 (I)及び本発明化合物 (I)の製造例を具体 的に説明する。なお、実施例で使用する原料ィ匕合物の製造例を参考例 1〜22として 説明する。
[0043] (参考例 1)
1—ブロモ 2 ョードベンゼン 2. Ogのジメトキシェタン 30ml溶液に水 15ml、 2, 6 ージメチルフエ-ルボラン酸 1. 06g、炭酸ナトリウム 2. 25g、テトラキス（トリフエ-ル ホスフィン)パラジウム 408mgを加え、 1週間加熱還流した。得られた反応液を室温ま で冷却後ジェチルエーテルを加えて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。濾過後、濾液を濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン）により精製して、 2，一ブロモ 2, 6 ジメチルビフエ-ル 1. 13gを得た。
[0044] (参考例 2)
参考例 1と同様にして表 1に示す化合物を得た。 [0045] (参考例 3)
2 -ブロモ 4'—メトキシビフエニル 945mgのテトラヒドロフラン 25ml溶液に、アル ゴン雰囲気下— 78°Cで n—ブチルリチウムへキサン溶液 2. 39mlをカ卩え、 20分間攪 拌した。これにべンジル 4ーォキソピペリジン 1 カルボキシラート 879mgのテトラ ヒドロフラン 10ml溶液を加え 1時間攪拌後室温で終夜攪拌した。得られた反応液を 飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液にあけ、酢酸ェチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン一酢酸ェチル）により精製して、ベンジル 4—ヒドロキシ一 4— (4，一メト キシビフエ-ルー 2—ィル）ピぺリジン一 1 カルボキシラート 941mgを得た。
[0046] (参考例 4〜14)
参考例 3と同様にして表 1、 3に示す化合物を得た。
[0047] (参考例 15)
マグネシウム 871mgのジェチルエーテル 15ml縣濁液に対してアルゴン気流下中 氷冷下臭素 1. 38mlを滴下し、氷冷下 30分間攪拌、続いて室温で約 1時間攪拌し た (反応液 (1))。一方アルゴン気流下ブチルリチウムへキサン溶液 12. 5mlに対して- 78°C中 3 ブロモ 2 フエ-ルチオフェン 4. 28gのジェチルエーテル溶液 40ml を滴下したのち、反応液 (1)を滴下した。滴下終了後室温で 1時間攪拌した。得られた 反応縣濁液をアルゴン雰囲気下濃縮した (反応液 (2))。さらに tert ブチル 4-ォキ ソピペリジン- 1-カルボキシラート 5. 35gのジェチルエーテル溶液 400mlに対して— 78°C中反応液 (2)を滴下し、滴下終了後- 78°Cで 1時間攪拌、さらに室温で 2時間攪 拌した。終了後、得られた反応液に飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで 抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、濃縮残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル）で精製して、 tert—ブチ ル 4-ヒドロキシ— 4— (2—フエ二ルー 3 チェニル）ピぺリジン— 1—カルボキシラー ト 6. 35gを tert ブチル 4-ォキソピペリジン- 1-カルボキシラートとの混合物として 得た。
[0048] (参考例 16)
参考例 15と同様にして表 2に示すィ匕合物を得た。 [0049] (参考例 17)
ベンジル 4 ヒドロキシ一 4— (4，一メトキシビフエ-ル一 2—ィル）ピぺリジン一 1 カルボキシラート 250mgのトルエン 5ml溶液に p-トルエンスルホン酸 1水和物 22m gを加え、 1時間半加熱還流した。得られた反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 にあけ、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩ィ匕 ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮 してべンジル 4一（4'ーメトキシビフエ-ルー 2 ィル） 3, 6 ジヒドロピリジン 1 ( 2H)—力ノレボキシラート 230mgを得た。
[0050] (参考例 18〜22)
参考例 17と同様にして表 2、 3に示す化合物を得た。
[0051] (実施例 1)
ベンジル 4— (4，一メトキシビフエ-ル一 2—ィル） 3, 6 ジヒドロピリジン一 1 (2 H)—カルボキシラート 220mgのメタノール 3ml縣濁液にアルゴン雰囲気下 10%パ ラジウム—活性炭素 50mgを加えた後水素雰囲気下室温で終夜攪拌した。さらにァ ルゴン雰囲気下水酸ィ匕パラジウム 50mgをカ卩え、約 3. 4気圧の水素雰囲気下室温で 2日間攪拌した。得られた反応液を濾過後、濾液を濃縮し、濃縮残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール一アンモニア水）により精製した。精 製物をエタノールに溶解させた後、 4M塩酸/酢酸ェチル溶液 0. 14mlをカ卩え、濃縮 して結晶を得た。得られた結晶をエタノール 酢酸ェチルより再結晶して、 4 (4' - メトキシビフエ-ルー 2—ィル）ピぺリジン 1塩酸塩 93mgを得た。
[0052] (実施例 2〜8)
実施例 1と同様にして表 4、 5に示す化合物を得た。
[0053] (実施例 9)
tert—ブチルー 4一（4，一フルォロビフエ-ルー 2 ィル）ー4ーヒドロキシピベリジ ンー 1 カルボキシラート及び tert ブチル 4-ォキソピペリジン 1 カルボキシラ ートの混合物 500mgに、トリェチルシラン 2ml、トリフルォロ酢酸 4mlをカ卩え、室温で 1時間攪拌した。得られた反応液を濃縮し、濃縮残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち濾過 し、濾液を濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルムーメ タノ一ルーアンモニア水）により精製して、 4一（4， 一フルォロビフエ-ルー 2 ィル） - 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン 179mgを得た。得られた 4一（4，一フルォロビフエ 二ルー 2 ィル） 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン 179mgのエタノール 5ml溶液に、 1M塩酸水溶液 lml、 10%パラジウム 活性炭素 20mgをカ卩え、水素雰囲気下室温 で 2時間攪拌した。得られた反応液を濾過後、濾液を濃縮し、得られた結晶をェタノ 一ルー酢酸ェチルより再結晶して、 4一（4， 一フルォロビフエ-ルー 2 ィル）ピペリ ジン 1塩酸塩 92mgを得た。
[0054] (実施例 10〜： L 1)
実施例 9と同様にして表 5に示すィ匕合物を得た。
[0055] (実施例 12)
tert—ブチル 4 ヒドロキシ一 4— (2，一メチルビフエ-ル一 2—ィル）ピぺリジン一 1 カルボキシラート及び tert ブチル 4-ォキソピペリジン- 1-カルボキシラートの混 合物 640mgのエタノール 10ml溶液にテトラヒドロフラン 2ml、水酸化パラジウム 100 mgを加え、約 3. 4気圧の水素雰囲気下室温で 3日間攪拌した。得られた反応液を 濾過後、濾液を濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル）により精製し、 tert—ブチル 4— (2，—メチルビフエ-ルー 2—ィル）ピ ペリジン— 1—カルボキシラート 150mgを得た。続いて tert—ブチル 4— (2' メチ ルビフエ-ルー 2—ィル）ピぺリジン一 1 カルボキシラート 203mgのエタノール 2ml 縣濁液に 4M塩酸/酢酸ェチル溶液 5mlを加え、室温で 2時間攪拌した。得られた反 応液を濃縮し、結晶化した残渣をエタノール 酢酸ェチルを用いて再結晶を行い、 4 - (2，—メチルビフエ-ルー 2—ィル）ピぺリジン 1塩酸塩 157mgを得た。
[0056] (実施例 13)
tert -ブチル一 4 ヒドロキシ一 （ 5 フエ-ル一 2 チェ-ル）ピぺリジン一 1 力 ルボキシラート及び tert ブチル 4-ォキソピペリジン- 1-カルボキシラートの混合物 1. 3gに、トリェチルシラン 3ml、トリフルォロ酢酸 6mlをカ卩え、水浴で 1時間攪拌した 。得られた反応液を濃縮し、濃縮残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ 口ホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち濾過し、濾液を濃縮 した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール一アン モ-ァ水）により精製した。精製物をエタノールに溶解させた後、 4M塩酸/酢酸ェチ ル溶液 2. Omlをカ卩え、濃縮して結晶を得た。得られた結晶をエタノール—酢酸ェチ ルより再結晶して、 4一（5—フエ-ルー 2—チェ-ル）ピぺリジン 1塩酸塩 320mgを 得た。
[0057] (実施例 14〜17)
実施例 13と同様にして表 6に示す化合物を得た。
[0058] 参考例及び実施例で得られた化合物の化学構造式と物理化学的性状を表 1〜6に 示す。また、表 7〜9に記載されている化合物は、前述の製造法、参考例、実施例の 製造法、並びに通常の当業者にとって公知の製造法及びそれらの変法等を用いて 容易に得ることができる。
[0059] 表中の記号は以下の意味を示す。
Rf. ：参考例番号、 Ex. ：実施例番号、 Me :メチル基、 Salt :塩、 MS :質量スペクトル（ 特記しない限り FAB又は ESI) mZz、 NMR:核磁気共鳴スペクトル (特記しない限り 400MHz ^Η— NMR、 DMSO— d、 TMS内部標準） δ (ppm)
6
[0060] [表 1]
Figure imgf000018_0001
2]
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
[ε挲] [2900]
Figure imgf000019_0003
S809T0/S00Zdf/X3d 8!· .TSSZ0/900Z OAV
Figure imgf000020_0001
5]
Figure imgf000021_0001
6]
Figure imgf000022_0001
7]
[8挲] 900]
Figure imgf000023_0001
9T0/S00Zdf/X3d zz .TSSZ0/900Z OAV 〔¾006
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
[薬理試験]
(ナトリウムチャネル阻害作用試験）
有効成分 (I)及び本発明化合物 (I)のうち代表的な化合物のナトリウムチャネル阻 害作用はラットの脳組織を用いた [14c]グァ-ジン取り込み実験により確認した。 [14c ]グァ-ジン取り込み実験は Bonischらの方法（British Journal of Pharmacology 108, 436-442, 1993)を改変して行った。ナトリウムのトレーサーである [14C]グァ-ジンを 用い、ナトリウムチャネル活性化剤であるべラトリジンによって誘発される [14c]グァ- ジンのラット大脳皮質初代神経細胞への取り込みに対する阻害活性を測定した。 [0070] a.ラット大脳皮質初代神経細胞培養系の調製
妊娠ラッ HWistar、雌、妊娠 19日齢)をエーテル麻酔し、頸動脈切断により脱血死 させた。妊娠ラットより胎児を摘出し、消毒用エタノールで消毒したのち大脳皮質を摘 出した。大脳皮質をパパインで消化し、培養液に分散後ポリ— L—リジンコーティング した 96ゥエル白色プレートに 2. 5 X 105細胞/ゥエルの密度で捲種し、 COインキュ
2 ベータ一（37°C、 5%CO )で 2日間培養した。
2
[0071] b.試験化合物の評価
各ゥエルをアツセィバッファー（135mM Choline CI, 5mM KCl, ImM MgSO
4
, 5. 5mM Glucose, Img/mL BSA, lOmM Hepes- Tris, pH7. 4)で 1回洗浄 した後、アツセィバッファーを加え 25°Cで 10分インキュベーションを行った。その後 反応溶液 (試験化合物、 [WC]グァ-ジン及び 100 Mベラトリジン）に置換し、 25°C で 15分インキュベーションを行った。反応の停止は冷洗浄バッファー（135mM Na CI, 5mM KCl, ImM MgSO , lOmM Hepes- Tris, pH7. 4)で 3回洗浄するこ
4
とにより行った。各ゥエルに 17 Lの 0. IN NaOHをカ卩ぇ攪拌後、 100 /z Lのシン チレーターを加えさらに攪拌し、液体シンチレーシヨンカウンターで放射能を測定し た。各実験におけるナトリウムチャネル特異的取り込み量は、全取り込みのうち ImM メキシレチンにより阻害された部分とした。試験化合物のナトリウムチャネルへの作用 は、特異的取り込みに対する 50%阻害率 (IC 値)で表す。
50
[0072] 表 10に示すように、有効成分 (I)及び本発明化合物 (I)は約 3〜30 μ Μの IC 値を
50 示し、メキシレチン (約 70 M)に比してより強力であった。
[0073] [表 10]
Figure imgf000026_0001
(ストレブトゾトシン誘発糖尿病性神経障害モデルにおける鎮痛作用）
有効成分 (I)及び本発明化合物 (I)のうち代表的な化合物の神経因性疼痛の抑制 効果はストレブトゾトシン (STZ)誘発糖尿病性神経障害マウスにおける鎮痛作用の 評価により確認した。評価は Kameiらの方法（Pharmacology Biochemistry & Behavior 39, 541-544, 1991)を一部改変して行った。
[0075] 雄性 4週齢 ICRマウスに 200mgZkg体重の STZを腹腔内投与し、糖尿病性神経 障害モデルを作成した。鎮痛作用の評価法は tail pinch testを採用した。すなわち、 鎮痛作用は尾をクランメで挟んで力 動物が振り向き反応をとるまでの潜時の延長幅 (秒)として検出した。 STZ投与後 14日目に試験化合物投与前試験を行い、試験化 合物投与前反応潜時を測定した。試験化合物投与前反応潜時が 3秒以下の動物の みを翌日（STZ投与後 15日目）の試験化合物評価試験に供した。試験化合物評価 試験にお!、ては試験化合物投与後反応潜時を測定した。試験化合物は 30mgZkg を反応潜時測定の 45分前に経口投与した。試験化合物の鎮痛作用は、（試験化合 物投与後反応潜時） （試験化合物投与前反応潜時)の計算式によって潜時の延長 幅 (秒)として表す。
[0076] 表 11に示すように、有効成分 (I)及び本発明化合物 (I)は約 2〜6秒の潜時の延長 幅 (秒)を示し、良好な鎮痛作用を有していた。
[0077] [表 11]
Figure imgf000027_0001
[0078] 以上のように、本発明の有効成分 (I)及び本発明化合物 (I)は、強いナトリウムチヤ ネル阻害作用を有し、ストレブトゾトシン誘発糖尿病性神経障害モデルにおいて、強 ぃ鎮痛作用を示した。
[0079] (副作用との乖離の評価）
神経因性疼痛治療に現在用いられている薬剤は、鎮痛作用発現用量と副作用発 現用量の乖離が小さいため、副作用発現頻度が高く増量が困難な問題がある。本発 明化合物のうち代表的な化合物が、鎮痛作用発現必要用量に比して力なりの高用 量を投与しても副作用を惹起し難い性質を有することは、副作用検出の古典的な手 法として繁用されるロタロド試験で確認した。評価は Christensenらの方法（Pain 93, 1 47-153, 2001)を一部改変して行った。雄性 SDラットを実験に用いた。各試行におい ては、 5分間に 4 rpm力 40 rpmまで一定の割合で加速するロタロド装置に動物を乗 せ、落下するまでの時間（保持時間：秒)を測定した。試験日には最初に各動物につ いて体重測定および 3回の薬物投与前の試行を行った。その 3回の試行中、最長で 9 0秒以上の保持時間を示した動物を薬物作用評価用として選別した。選別した動物 を、薬物投与前の保持時間の平均値の差が各群間でなるべく小さくなるように群分け した。薬物は 5 ml/kgの溶媒と共に経口投与した。薬物投与後、 L5/L6脊髄神経結紮 ラットにおける抗ァロディ-ァ効果測定試験と同時機に、試行を 2回実施した。例えば 抗ァロディ-ァ効果を薬物投与後 30分の時機に測定した場合は、ロタロド試験にお いても薬物投与後 30分の時機に薬物投与後の試行を実施した。各動物の薬物投与 後の保持時間として、 2回の試行の平均を採用した。各群の保持時間は平均値士標 準誤差で表した。溶媒投与群と薬物投与群の間の有意差検定は Dmmett' s testの 手法を用いて実施し、 pく 0.05を有意差ありと判定した。
本発明化合物の中には、 L5/L6脊髄神経結紮ラットにおける抗ァロディ-ァ効果測 定試験における有効用量と比較して力なりの高用量を投与しても副作用を惹起し難 V、性質を有する化合物があった。
(L5ZL6脊髄神経結紮ラットにおける抗ァロディニァ効果）
神経因性疼痛における主要な症状の一つは触刺激に対する顕著な反応閾値低下 (ァロディニァ)である。本発明化合物のうち代表的な化合物の神経因性疼痛の抗ァ 口ディニァ効果は L5ZL6脊髄神経結紮ラットにおける鎮痛作用の評価により確認し た。評価は、 Kim and Chungの方法 (Pain 50, 355-363, 1992)を一部改変して行った。 ペントバルビタール麻酔下にお 、て、雄性 5又は 6週齢 SDラットの左側の L5及び L 6腰神経を絹糸で結紮する手術を施した。鎮痛作用の評価法は von Freyhair tes tを採用した。すなわち、動物の後足裏を毛髪 (hair)でつつき、足上げ反応を起こす 最小の毛髪の強度を機械刺激に対する反応閾値 (log gmm)とした。動物の結紮側 足の反応閾値は手術後 7日目力ら 14日目の間においては顕著に低下している（ァロ ディ-ァの状態にある）ことが予備検討により確認出来たため、試験化合物の抗ァロ ディ-ァ効果は手術後 7日目から 14日目の間の何れかの日に評価した。試験化合 物評価前日に、試験化合物投与前反応閾値を測定した。試験化合物投与前反応閾 値の群間の平均値の差及び群内のばらつきが小さくなるよう動物を 4 5群に分けた 。試験化合物評価試験においては試験化合物投与後反応閾値を測定した。試験化 合物を反応閾値測定の 30分前に経口投与した。試験化合物の抗ァロディニァ作用 の効力は、溶媒投与群の手術側足及び非手術側足の閾値をそれぞれ 0%及び 100 %と定義して算出した ED 値として表す。
50
本発明化合物の中には優れた ED 値を示す化合物があった。一方、メキシレチン
50
の ED 値は約 70mgZkgであった。

Claims

請求の範囲 [1] 下記一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000030_0001
(上記式 (I)中の記号は、それぞれ以下の意味を有する：
A環:ベンゼン環、又は N、 S、 Oから選択されるへテロ原子を 1〜3個有する 5若しく は 6員へテロ環、
R-R6:同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、 O 低級 アルキル、—o—ァリール、ァリール、シクロアルキル、—c(=o) 低級アルキル、
COOH、— C( = 0)— O—低級アルキル、 C( = 0)— NH、— C( = 0)NH—低
2
級アルキル、 C( = 0)N— (低級アルキル） 、OH、— O— C( = 0)—低級アルキ
2
ル、 NH、—NH 低級アルキル、 N (低級アルキル） 、 一 NH— C( = 0)—低
2 2
級アルキル、 CN又は NO )で示されるピぺリジン誘導体又はその製薬学的に許容さ
2
れる塩を有効成分として含有するナトリウムチャネル阻害剤。
[2] 下記一般式 (a)又は (b):
[化 2]
Figure imgf000030_0002
(上記式 (a)又は (b)中の！^〜 は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、 低級アルキル、—O 低級アルキル、 O ァリール、ァリール、シクロアルキル、 C ( = 0)—低級アルキル、 COOH、 c ( = o)—O—低級アルキル、 c ( = o)— NH 、 一 C ( = 0) NH 低級アルキル、 C ( = 0) N （低級アルキル） 、 OH、 一 O
2 2
— C ( = 0)—低級アルキル、 NH 、—NH 低級アルキル、 N (低級アルキル）
2 2
、 -NH-C ( = 0)—低級アルキル、 CN又は NOである。）で示されるピぺリジン誘
2
導体又はその製薬学的に許容される塩。
請求項 2において、ピぺリジン誘導体が、下記一般式 (a)：
[化 3]
Figure imgf000031_0001
(上記式 (a)中の！^〜 は、それぞれ上記と同じ意味を有する。）で示されるものであ る、ピぺリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
請求項 2において、ピぺリジン誘導体が、下記一般式 (b)：
[化 4]
Figure imgf000031_0002
(上記式 (b)中の！^〜 は、それぞれ上記と同じ意味を有する。）で示されるものであ る、ピぺリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
請求項 2〜4の何れかに記載のピぺリジン誘導体又はその製薬学的に許容される 塩を有効成分として含有する医薬組成物。
ナトリウムチャネル阻害剤である請求項 5に記載の医薬組成物。
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