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WO2005115404A1 - Kombination von salzen der o-acetylsalicylsäure und alpha-glucosidase-inhibitoren - Google Patents

Kombination von salzen der o-acetylsalicylsäure und alpha-glucosidase-inhibitoren Download PDF

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Publication number
WO2005115404A1
WO2005115404A1 PCT/EP2005/005224 EP2005005224W WO2005115404A1 WO 2005115404 A1 WO2005115404 A1 WO 2005115404A1 EP 2005005224 W EP2005005224 W EP 2005005224W WO 2005115404 A1 WO2005115404 A1 WO 2005115404A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
patients
diabetes
combination according
prevention
combination
Prior art date
Application number
PCT/EP2005/005224
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Wolfram Ledwoch
Original Assignee
Bayer Healtcare Ag
Wolfram Ledwoch
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healtcare Ag, Wolfram Ledwoch filed Critical Bayer Healtcare Ag
Publication of WO2005115404A1 publication Critical patent/WO2005115404A1/de

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    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Definitions

  • the invention relates to a combination containing a salt of o-acetylsalicylic acid with a basic amino acid as component A and an alpha-glucosidase inhibitor as component B for the prevention of cardiovascular diseases, medicaments containing this combination and process for their production.
  • Known salts of o-acetylsalicylic acid include salts of o-acetylsalicylic acid with basic amino acids.
  • Oral administration of, for example, the lysine salt of o-acetylsalicylic acid (ASA lysinate) can achieve a flooding of the active ingredient which almost corresponds to the blood level curve of a bolus injection. This is described in the literature [Ch. Raschka, H. J. Koch, Perfusion 6 (2000), 13th year, PERFUSION publishing house, Nuremberg]. The active ingredient dissolves extremely quickly and is immediately absorbed by the body.
  • the low stability of the o-acetylsalicylates is due to a back reaction of the product known to the person skilled in the art to o-acetylsalicylic acid and the corresponding amino acid.
  • the amino acid then reacts with the o-acetylsalicylic acid, splitting off the acetyl group (amidolysis) and releasing salicylic acid.
  • the presence of free salicylic acid in pharmaceutical preparations is undesirable and is therefore to be limited to a low, acceptable value.
  • WO 02/005782 describes salts of o-acetylsalicylic acid with basic amino acids which have increased stability and therefore do not have the disadvantages of o-acetylsalicylates in terms of storage and / or sterilizability.
  • the salts are produced using a special process and are characterized by a certain grain size distribution. They can have a certain content of added glycine and are suitable for the production of pharmaceuticals, for example in the form of tablets, chewable tablets or capsules for oral administration.
  • WO 03/059323 describes an improved processing method for the salts of o-acetylsalicylic acid with basic amino acids in the production of solid
  • Oral dosage forms by adding a flow agent to improve their flow properties and / or subjecting them to a granulation process. According to WO
  • 03/059323 drugs containing salts of o-acetylsalicylic acid with basic amino acids can be used as analgesic, antipyretic, anti-rheumatic, and as non-steroidal anti-inflammatory drugs, for example for the treatment of diseases of the rheumatic type, arthritis, neuralgia, myalgia and / or migraine.
  • they can also be used as platelet aggregation inhibitors in prevention and therapy
  • Cardiovascular and cerebrovascular diseases are used, e.g. for ischemic heart diseases, stroke (stroke), stable and unstable angina pectoris, myocardial infarction (e.g.
  • Compounds of component B are known to the person skilled in the art as substances regulating blood sugar levels. They are alpha-glucosidase inhibitors, which include, for example, acarbose or miglitol. Acarbose has been described in many publications and textbooks as one of the standard therapies for the treatment of type 2 diabetes mellitus. (Lebovitz, et.
  • the present invention relates to a combination comprising a salt of o-acetylsalicylic acid with a basic amino acid as component A and an alpha-glucosidase inhibitor as component B for the prevention of cardiovascular diseases, in particular in patients who have an increased risk of developing cardiovascular disease ill.
  • the invention further relates to a pharmaceutical preparation containing this combination and its preparation.
  • the basic amino acid suitable according to the invention as a component of the salt of o-acetylsalicylic acid can occur in the L or D configuration or as a mixture of D and L forms.
  • the term “amino acid” designates in particular the naturally occurring ⁇ -amino acids, but also includes their homologs, isomers and derivatives. Enantiomers can be mentioned as examples of isomers. Derivatives can be, for example, amino acids provided with protective groups. As typical examples For basic amino acids, the following may be mentioned: lysine, arginine, ornithine, diaminobutyric acid, the salt of o-acetylsalicylic acid with lysine is particularly suitable.
  • Protective groups for amino acids are known to the person skilled in the art and are described in TW Greene, PG Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd ed., JohnWiley, New York, 1999.
  • Alpha-glucosidase inhibitors are generally within the scope of the invention for everyone The technology classes and substances listed under this term, such as acarbose, miglitol and Voglibose. Acarbose is preferred under this term.
  • primary prevention is the protection of patients from a first cardiovascular disease that results in organ damage.
  • secondary prevention means the protection of patients who have already suffered organ damage as a result of a cardiovascular disease from a new cardiovascular disease.
  • a preferred object of the present invention is a combination containing a salt of o-acetylsalicylic acid with a basic amino acid as component A and an alpha-glucosidase inhibitor as component B for the prevention of cardiovascular diseases in patients who are at increased risk of developing cardiovascular diseases ill.
  • the combination according to the invention shows an unexpected broad and varied spectrum of effects in patients who have an increased risk of developing cardiovascular disease.
  • the patient group at higher risk mentioned here includes, for example, patients with micro- and macroangiopathy, increased blood pressure (hypertension), patients at risk of developing high blood pressure, patients with lipid metabolism disorders such as hyperlipidemia or dyslipidemia, patients with renal dysfunction such as For example, mild renal failure (MRF), which have an increased creatinine level in the blood plasma, patients with diabetes, patients with type 2 diabetes (Non-Insulin Dependent Diabetes Melliuts / NTDDM), patients with an impaired glucose metabolism (pre -diabetic metabolism), patients with impaired glucose tolerance, patients with impaired insulin sensitivity, patients with pre-diabetic insulin resistance syndrome, patients with developing hyperinsulemia, patients with an increased Body Mass Index (BMI), patients; with an increased Homocysteinspi egel, patients who have first-degree relatives who suffer or have suffered from cardiovascular disease and patients who have first-degree relatives who have or have suffered from diabetes.
  • MRF mild renal failure
  • pre -diabetic metabolism pre -diabetic metabolism
  • An increased creatinine level is particularly present at a value of over 1.5 mg / dl in men and 1.4 mg / dl in women.
  • An increased BMI is particularly present at a value of over 25 kg / m 2 .
  • a total cholesterol level of over 200 mg / dl and / or an LDL level (low density lipoprotein) of over 160 mg / dl.
  • pre-diabetic metabolism or renal dysfunction there is an increased risk with a total cholesterol level of over 170 mg / dl and / or an LDL level (low density lipoprotein) of over 120 mg / dl.
  • Patients with elevated blood pressure include, in particular, patients with only slightly elevated blood pressure (120/85 mmHg to 139/90 mmHg) and patients who have insufficiently reduced the elevated blood pressure in the presence of elevated blood pressure (RR> 145/95 mmHg). There is an increased risk with an increased homocysteine level of more than 12 ⁇ mol / 1 in the blood.
  • Patients who have already suffered organ damage as a result of cardiovascular disease also belong to the group of patients with increased risk mentioned here. These patients already had, for example, angioplasty, stroke, bypass surgery, angina pectoris, coronary artery disease, myocardial infarction, abnormal changes in the vessel wall and / or thrombosis.
  • Patients with renal dysfunction such as mild renal heart failure (mild renal failure (MRF)) who have an increased creatinine level in the blood plasma, patients with lipid metabolism disorders such as hyperlipidemia or dyslipidemia, and patients with increased blood pressure preferably belong to the patient group mentioned here with increased risk (Hypertension), patients with only slightly increased blood pressure (120/85 rnmHg to 139/90 rnmHg), patients who have reduced the increased blood pressure insufficiently in the presence of increased blood pressure (> 145/95 mmHg), patients with an impaired glucose metabolism ( pre-diabetic metabolism), patients with impaired glucose tolerance, patients with impaired insulin sensitivity, patients with pre-diabetic insulin resistance syndrome, patients with developing hyperinsulinemia, or patients with first-degree relatives who have or have had diabetes without that these patients have diabetes.
  • MRF mild renal heart failure
  • lipid metabolism disorders such as hyperlipidemia or dyslipidemia
  • patients with increased blood pressure preferably belong to the patient group mentioned here with increased risk (Hypertension), patients with only slightly
  • the group of patients with increased risk mentioned here particularly preferably includes patients with a disturbed glucose metabolism (pre-diabetic metabolic situation), patients with impaired glucose tolerance, patients with impaired insulin sensitivity, patients with prediabetic insulin resistance syndrome, patients with developing hyperinsulinemia, ⁇ or patients with first-degree relatives who have or had diabetes without these patients having diabetes.
  • cardiac risk mariangement i.e. in the prophylaxis of cardiovascular diseases that are influenced or caused by more than one risk factor, e.g. Arteriosclerosis, diseases of the coronary arteries of the heart, in particular the arterial coronary arteries, increased serum lipids, hypercholesterolaemia, hypertriglyceridaemia, an increase in both serum cholesterol and serum triglycerides combined with increased VLDL (very low density lipoprotein) and an increase in chylomicrons in plasma and syndrome X
  • Typical risk factors are increased levels of glycerin, decreased levels of HDL, smoking, glucose intolerance and enlarged heart.
  • the risk factors may vary depending on the age and gender of the patient.
  • “Hyperlipidemia” is to be understood as an elevated plasma level of one or more serum lipids.
  • the LDL level is particularly important.
  • values above 130 mg / dl and in patients under 45 are considered as elevated levels Years above 160 mg / dl.
  • dislipidemia is meant either hypertriglyceridemia or hypercholesterolemia, but especially mixed hyperlipidemia, i.e. a disease with high cholesterol (LDL and total cholesterol) and triglyceride. This may be associated with a decrease in plasma HDL (High Density Lipoprotein) cholesterol or a disturbed HDL-C / LDL-C ratio.
  • LDL Low Density Lipoprotein
  • the combination according to the invention proves to be surprisingly advantageous in the prevention of micro- and macroangiopathy, coronary heart diseases, heart failure, impaired brain performance, apoplexy, circulatory disorders, disorders of fat metabolism, high blood pressure or diabetes mellitus.
  • the effect is particularly strong in patients with renal dysfunction, such as mild renal failure (MRF), who have an increased creatinine level in the blood plasma, patients with lipid metabolism disorders such as hyperlipidemia or dyslipidemia, patients with increased blood pressure (hypertension) or Patients with a disturbed glucose metabolism (pre-diabetic metabolism) without these patients having diabetes.
  • MRF mild renal failure
  • lipid metabolism disorders such as hyperlipidemia or dyslipidemia
  • blood pressure hypertension
  • pre-diabetic metabolism pre-diabetic metabolism
  • the combination according to the invention is dosed up to 3 times a day, preference being given to a combination which allows application once or twice a day.
  • the synergistic effect of the combination according to the invention is preferably observed when the combination according to the invention is preferably 0.1 to 20 mg / kg, in particular 0.5 to 5 mg / kg of active ingredient of component A and 0.01 to 20 mg / kg, in particular 0, Contains 1 to 5 mg / kg of active ingredient of component B, based on the patient's kg body weight when administered orally.
  • the synergistic effect of the combination according to the invention is preferably observed when the combination according to the invention as component A contains the salt of o-acetylsalicylic acid with lysine in a dosage of 25 to 500 mg, preferably in a dosage of 50 to 350 mg, particularly preferably in one Dosage of 75 to 200 mg and as component B acarbose in a dosage of 5 to 500 mg, preferably in a dosage of 30 to 350 mg, particularly preferably in a dosage of 50 to 100 mg.
  • the synergistic effect of the combination according to the invention is preferably observed when components A and B of the combinations according to the invention in a ratio of 1:10 to 10: 1, preferably 1: 5 to 5: 1, particularly preferably 1: 2 to 2: 1 with respect to A and B are present.
  • “Ratio” in the sense of the invention means the weight ratio of the individual components.
  • the combination according to the invention is furthermore distinguished by surprisingly good tolerability.
  • the combination according to the invention is preferably used in human medicine, but is also suitable for veterinary medicine, in particular for the treatment of mammals.
  • “Combination” in the sense of the invention means not only a dosage form which contains all components (so-called fixed combinations) and a combination pack which contains the components separately from one another, but also components applied simultaneously or at different times, provided that they are used for treatment or prophylaxis of the same disease.
  • components A and B can be converted in a known manner into the customary solid formulations, for example tablets, dragées, pills, capsules, powders or granules. Since the combination according to the invention is well tolerated and is effective even in low doses, a wide variety of formulation variants can be implemented. So there is one the possibility of formulating the individual components separately. In this case, the two individual components A and B do not necessarily have to be taken at the same time, but a delayed intake can be advantageous in order to achieve optimal effects. In the case of such a separate administration, it makes sense to combine the formulations of the two individual components, for example tablets or capsules, simultaneously in a suitable primary packaging.
  • the two components are each in separate containers, which can be tubes, vials or blister packs, for example.
  • Such separate packaging of the two components in a common primary packaging is also referred to as a kit.
  • a fixed combination is preferably also suitable as a further formulation variant for the combination according to the invention. “Fixed combination” is to be understood here to mean those dosage forms in which the two components are present together in a fixed quantitative ratio. Such fixed combinations can be implemented, for example, as tablets, dragées, pills, capsules, powders and / or granules.
  • the active ingredients of the components a and B are particularly suitable to be formulated into a fixed combination in the form of a solid oral dosage form.
  • the (fixed oral) dosage form is dependent, so the number of different drugs to be taken separately should be as small as possible (advantage of a fixed combination), and the size and weight of a fixed oral dosage form should be as small as possible with full therapeutic he potency to make the intake as comfortable as possible for the patient.
  • This enables fixed combinations in the form of solid oral pharmaceutical formulations to be implemented with a minimal size and minimal weight.
  • the fixed combination according to the invention accordingly offers the highest possible patient compliance and thereby decisively improves the safety and reliability of a therapy.
  • the functionality can be used to control the release of the active ingredient. For example, by delaying the release of active ingredient (retardation) of a component, the above-mentioned temporal decoupling of the onset of action can also be achieved in fixed combinations.
  • both components A and B can optionally be combined with one or more auxiliaries and tabletted together, granulated, processed into powder, placed in a capsule or pressed into a pill. It is also possible to individually formulate components A and B, for example by granulating both components individually or by processing them into powder and then adding them together in a capsule.
  • the oral dosage forms listed here are manufactured according to the general standard processes and may contain other excipients.
  • Excipients are those that are pharmaceutically accepted and are physiologically harmless, for example: as fillers cellulose derivatives (e.g. microcrystalline cellulose), sugar (e.g. lactose), sugar alcohols (e.g. mannitol, sorbitol), inorganic fillers (e.g. calcium phosphates), binders (e.g.
  • polyvinylpyrrolidone polyvinylpyrrolidone
  • Gelatin starch and cellulose derivatives
  • auxiliaries that are required for the production of pharmaceutical formulations of the desired properties, for example lubricants, release agents, flow agents, disintegrants (for example crosslinked polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethyl cellulose), wetting agents (for example sodium lauryl sulfate), retardants (eg cellulose derivatives, polyacrylic acid derivatives), stabilizers, flavors, color pigments and buffer substances.
  • lubricants for example crosslinked polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethyl cellulose
  • wetting agents for example sodium lauryl sulfate
  • retardants eg cellulose derivatives, polyacrylic acid derivatives
  • stabilizers flavors, color pigments and buffer substances.
  • a flow agent can be added. This facilitates the flow behavior of the components, preferably the flow behavior of component A, and prevents the components, preferably the component A, from attaching to the pressing tool.
  • flow agents are understood to mean the auxiliaries which are often also called free-flowing aids and which are admixed with pulverulent or granulated, in particular hygroscopic, substances in order to prevent them from clumping or caking and thus to ensure continuous free flow (fluidification).
  • Preferred flow agents are highly disperse silicon dioxide, microcrystalline cellulose and saccharide as well as their mixtures.
  • Particularly preferred flow agents are the saccharides mannitol, sorbitol, xylitol and lactose and their mixtures.
  • the flow agents are usually used in an amount, based on the amount of o-acetyl salicylate, of between 1 and 70% by weight, preferably between 1 and 50% by weight.
  • the amount of superplasticizer can also be larger if necessary.
  • the known, conventional methods are suitable for granulation.
  • Preferred granulation methods are wet and dry granulation, in particular roller compacting.
  • the combination according to the invention or the individual components A or B are accordingly dry granulated in a preferred embodiment and in particular compacted by rollers.
  • Auxiliaries eg binders, solvents, saccharides, polysaccharides
  • both the usual hard gelatin capsules and capsules made of HPMC are suitable for use as capsules.
  • HPMC push-fit capsules can be used directly or after drying.
  • both the combination according to the invention and the individual components A and B are stable not only in the HPMC push-in capsules but also in the hard gelatin push-in capsules. This again demonstrates the stability of the combination and medicament according to the invention.
  • Push-in capsules made from other polymers e.g. starch, cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl cellulose lactate, hydroxypropyl cellulose glycolide and hydroxyethyl hydroxypropyl cellulose are also suitable.
  • the combination according to the invention is preferably administered orally.
  • the salt of o-acetylsalicylic acid with a basic amino acid is preferably produced by the method as described in WO 03/059323 ,
  • the invention therefore preferably relates to a combination comprising a salt of o-acetylsalicylic acid with a basic amino acid as component A and an alpha-glucosidase inhibitor as component B, component A having an average particle size distribution measured using a Malvern 2600D device under standard conditions Grain size above "a grain size of 160 microns and a proportion of more than 60% of the particles with a grain size in a range of 100 to 200 microns.
  • component A with a with a Malvern 2600D device below Particle size distribution measured under standard conditions has an average particle size above a particle size of 170 ⁇ m and a proportion of more than 70% of the particles with a particle size in a range from 100 to 200 ⁇ m
  • Component A usually has a residual moisture content of less than 0.4%, preferably less than 0.3% and especially w less than 0.15% water.
  • the low residual moisture content leads to improved stability of component A and consequently also of the combination according to the invention and of the medicament containing this combination.
  • a certain proportion of glycine can be added to component A, as will be explained in detail below regarding the production process.
  • the salt of o-acetylsalicylic acid with a basic amino acid can be prepared by the following procedure. All starting compounds are commercially available.
  • Reactant solutions d. H. o-acetylsalicylic acid and the corresponding amino acid are combined as quickly as possible at a temperature below 30 ° C., preferably from 20 to 25 ° C., under normal pressure and mixed to form a homogeneous phase.
  • Suitable solvents for the reactants are water or water-miscible organic solvents such as alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, in particular ethanol, ethers such as tetrahydrofuran (THF) or ketones such as acetone.
  • the reactants are used in amounts such that the basic amino acid is in a slight excess.
  • a ratio of o-acetylsalicylic acid to amino acid of 1: 1.05 to 1: 1.5 is preferred, with a ratio of o-acetylsalicylic acid to amino acid of 1: 1.05 to 1: 1.2 being particularly preferred.
  • the o-acetylsalicylic acid solution should have a content of 1 to 10% by weight, preferably 5 to 10% by weight and particularly preferably 6 to 8% by weight of o-acetylsalicylic acid.
  • the solution of the basic amino acid should have a content of 10 to 40% by weight, preferably 15 to 35% by weight and particularly preferably 20 to 30% by weight of amino acid.
  • the temperature must not exceed 40 ° C and should preferably be kept below 35 ° C.
  • the homogeneous mixture of the starting products may only be stirred gently.
  • the Stirring energy to be applied should not exceed 0.1 W per liter of reaction medium.
  • an applied stirring energy of 0.04 to 0.06 W per liter of reaction medium is preferred.
  • All conventional, appropriately adjustable stirring devices such as, for example, an agitator container with a baffle, are suitable as stirrers.
  • the solution should not be kept for more than 20 hours under the above conditions for crystallization. According to the invention, a crystallization period of less than 10 hours is preferred under the conditions specified above, a period of 1 to 8 hours being particularly preferred.
  • the o-acetyl salicylate according to the invention can also contain glycine.
  • the amount of glycine is freely selectable. According to the invention, a proportion, based on the total amount of o-acetylsalicylate and glycine, of 5 to 30% by weight, particularly preferably 5 to 15% by weight and particularly preferably 10% by weight glycine, in the reaction solution ,
  • the glycine can be added to the reaction mixture from the reactants as a solution in water or a water-miscible organic solvent, it being possible to use the solvents described above as organic solvents. Glycine is inert towards these reactants. Under the conditions mentioned above, crystallization processes of the two solids (o-acetylsalicylate and glycine) can be carried out from the homogeneous phase (cocrystallization).
  • the glycine can also be added in the form of a suspension to an already crystallized suspension of the o-acetylsalicylate.
  • the glycine suspension can be prepared in a conventional manner. According to the invention, the production of a glycine suspension from a solvent mixture of water and an alcohol such as ethanol is preferred.
  • the type of addition of the glycine has no influence on the properties of the o-acetylsalicylate according to the invention. It should be noted that the addition of glycine to the o-acetylsalicylates according to the invention is not necessary. In particular, the presence of glycine has no influence on the stability of the o-acetylsalicylates according to the invention.
  • the crystals are then isolated in a conventional manner, for example by filtration or centrifugation.
  • the solid is washed several times with organic solvents, alcohols such as ethanol and / or ketones such as acetone or mixtures of alcohols or ketones, for example mixtures of ethanol and acetone, or the use of various solvents of this type being preferred according to the invention.
  • the solid is then dried under reduced pressure.
  • the temperature should be kept below 50 ° C., preferably below 40 ° C. and particularly preferably below 35 ° C.
  • a pressure of less than 50 mbar, preferably less than 30 mbar, should be applied to the solid.
  • the drying process is carried out under conventional conditions, for example in a drying device.
  • the process can also be carried out entirely under sterile conditions.
  • the deviations required for this from the above procedure for example with regard to sterilization of the starting compounds and the apparatus used, are known to the person skilled in the art.
  • a solution of 9.9 kg of o-acetylsalicylic acid in 120 kg of ethanol is added.
  • a solution of 9.0 kg of lysine hydrate in 26.5 kg of water is added in a short time and the solutions are mixed so that a temperature of 30 ° C is not exceeded.
  • 50 g of seed crystals are added and the already crystallizing mixture is mixed with 120 kg of acetone while cooling to 0 ° C.
  • the mixture is left to crystallize for one to eight hours with gentle stirring at 0 ° C.
  • the crystals are isolated on a filter or a centrifuge.
  • the moist product is washed several times with ethanol on a separator.
  • the moist product is transferred to a dryer and dried therein at a pressure of less than 30 mbar at a temperature of not more than 40 ° C.
  • the desired product is obtained in a yield of 89 to 94% with a residual moisture content of 0.10 to 0.15%.
  • Example 2 D, L-lysinoacetyl salicylate with 10% glycine
  • a solution of 9.9 kg of o-acetylsalicylic acid in 145 kg of ethanol is placed in a stirrer tank with a baffle.
  • a solution of 9.0 kg of D, L-lysine hydrate and 2.4 kg of glycine in 35 kg of water is added in a short time and the solutions are mixed so that a temperature of 30 ° C is not exceeded , 50 g of seed crystals are added and the already crystallizing mixture is mixed with 120 kg of acetone while cooling to 0 ° C.
  • the mixture is left to crystallize for one to eight hours with gentle stirring at 0 ° C.
  • the crystals are isolated on a filter or a centrifuge.
  • the moist product is washed several times in succession on a separator with ethanol and acetone.
  • the moist product is transferred to a dryer and dried therein at a pressure of less than 30 mbar at a temperature of not more than 40 ° C.
  • Example 3 D, L-lysinoacetyl salicylate with 10% glycine
  • a solution of 9.9 kg of o-acetylsalicylic acid in 120 kg of ethanol is placed in a stirrer tank with a baffle.
  • a solution of 9.0 kg of lysine hydrate in 26.5 kg of water is added in a short time and the solutions are mixed so that a temperature of 30 ° C is not exceeded.
  • 50 g of seed crystals are added and the already crystallizing mixture is mixed with 120 kg of acetone while cooling to 0 ° C. The mixture is left to crystallize for one to eight hours with gentle stirring at 0 ° C.
  • a suspension of 2.1 kg of glycine in 8 kg of water and 25 kg of ethanol is prepared in a separate agitator tank.
  • the crystal mixture is isolated on a filter or a centrifuge.
  • the moist product is washed several times with ethanol on a separator.
  • the moist product is transferred to a dryer and dried therein at a pressure of less than 30 mbar at a temperature of not more than 40 ° C.
  • the desired product is obtained in a yield of 89 to 94% with a residual moisture content of 0.10 to 0.15%.
  • the lysine acetyl salicylate (partial component AI -3) and commercially available Aspisol ® are examined in a Malvern 2600 D measuring device from Malvern under the following standard conditions.
  • the Malvern 2600 measuring device consists of a He / Ne laser, a measuring cuvette with a thermostatically controllable reservoir system, Fourier lenses and a multi-element detector. The measured light intensities are converted into a grain size distribution. The alignment of the laser and lens is set manually before each measurement and the measuring device is checked by a blank measurement. The blank value pulses must not exceed a maximum value of 20 per detector element.
  • the sample to be examined is shaken by hand for approx. 15 s; then a sample is taken with a spatula.
  • the amount of sample depends on the permissible obscuration range (0.1-0.3) of the measuring device.
  • the sample taken is gently predispersed in a beaker with a conventional dispersing agent such as Baysilon MIO ® (Bayer AG) (by stirring with a glass rod) and then poured into the storage container of the measuring device, which is also filled with the dispersing agent.
  • the beaker is completely rinsed out with the dispersant to ensure representative sampling.
  • the measurement is carried out with a set focal length of 300 mm, a thermostat of 20 ° C and a permissible obscuration range of 0.1-0.3.
  • the product is measured after ultrasound times of 0, 15 and 60 seconds.
  • the ultrasonic finger is located in the storage container of the product circulation.
  • the suspension is pumped through the measuring cell in a closed circuit.
  • the signals registered by the detector are evaluated and converted into the grain size distribution.

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine Kombination enthaltend ein Salz von o-Acetylsalicylsäure mit einer basischen Aminosäure als Komponente A und einen Alpha-Glucosidase-Inhibitor als Komponente B zur Prävention von Herzkreislauferkrankungen, Arzneimittel enthaltend diese Kombination und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

Kombination von Salzen der o-Acetylsalicylsäure und Alpha-Glucosidase-Inhibitoren
Die Erfindung betrifft eine Kombination enthaltend ein Salz von o-Acetylsalicylsäure mit einer basischen Aminosäure als Komponente A und einen Alpha-Glucosidase-Inhibitor als Komponente B zur Prävention von Herzkreislauferkrankungen, Arzneimittel enthaltend diese Kombination und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Bekannte Salze der o-Acetylsalicylsäure (ASS) sind unter anderem Salze von o-Acetylsalicylsäure mit basischen Aminosäuren. Durch die orale Gabe beispielsweise des Lysinsalzes der o-Acetylsalicylsäure (ASS-Lysinat) kann eine Anflutung des Wirkstoffs erreicht werden, die beinahe der Blutspiegelkurve einer Bolusinjektion entspricht. Dies ist in der Literatur beschrieben [Ch. Raschka, H. J. Koch, Perfusion 6 (2000), 13. Jahrgang, Verlag PERFUSION, Nürnberg]. Der Wirkstoff löst sich außergewöhnlich schnell auf und wird sofort vom Körper resorbiert.
Die geringe Stabilität der o-Acetylsalicylate ist auf eine dem Fachmann bekannte Rückreaktion des Produktes zu o-Acetylsalicylsäure und der entsprechenden Aminosäure zurückzuführen. Die Aminosäure reagiert dann mit der o-Acetylsalicylsäure unter Abspaltung der Acetylgruppe (Amidolyse) und Freisetzung von Salicylsäure. Die Anwesenheit freier Salicylsäure in pharmazeutischen Zubereitungen ist jedoch unerwünscht und deshalb auf einen geringen, akzeptablen Wert zu begrenzen.
In der WO 02/005782 werden Salze von o-Acetylsalicylsäure mit basischen Aminosäuren beschrieben, die eine erhöhte Stabilität aufweisen und deshalb die Nachteile der o-Acetylsalicylate hinsichtlich Lagerung und/oder Sterilisierbarkeit nicht aufweisen. Die Salze werden nach einem besonderen Verfahren hergestellt und zeichnen sich durch eine bestimmte Korngrößenverteilung aus. Sie können einen gewissen Gehalt an zugegebenem Glycin aufweisen und eignen sich zur Herstellung von Arzneimittel, beispielsweise in Form von Tabletten, Kautabletten, oder Kapseln zur oralen Applikation.
Ergänzend zur WO 02/005782 beschreibt WO 03/059323 ein verbessertes Verarbeitungsverfahren der Salze von o-Acetylsalicylsäure mit basischen Aminosäuren bei der Herstellung von festen
'oralen Darreichungsformen, indem ihnen zur Verbesserung der Fließeigenschaften ein Fließmittel zugesetzt wird und/oder sie einem Granulationsverfahren unterzogen werden. Gemäß WO
03/059323 können Arzneimittel enthaltend Salze von o-Acetylsalicylsäure mit basischen Amino- säuren als Analgetikum, Antipyretikum, Antirheumatikum, sowie als nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel beispielsweise zur Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, Arthritiden, Neuralgien, Myalgien und/oder Migräne eingesetzt werden. Insbesondere können sie aber auch als Thrombozytenaggregationshemmer in der Prävention und Therapie kardio- und cerebrovaskulärer Erkrankungen eingesetzt werden, z.B. bei ischämischen Herzkrankheiten, Schlaganfall (Stroke), stabiler und instabiler Angina pectoris, myocardialem Infarkt (z.B. akutem Myokardinfarkt), Bypass-Operationen, PTCA (Perkutane Transluminale Coronar- Angioplastie) und/oder Stent-Implantation. Verbindungen der Komponente B sind dem Fachmann als Blutzuckerspiegel regulierende Substanzen bekannt. Es sind Alpha-Glucosidase-Inhibitoren, zu denen beispielsweise Acarbose oder Miglitol gehören. Als eine der Standardtherapien zur Behandlung des Typ 2 Diabetes mellitus ist Acarbose in vielen Publikationen und Lehrbüchern beschrieben. (Lebovitz, et. al, alpha-Gluco- sidase inhibitors as agents in the treatment of diabetes, Diabetes Reviews 1998; 6 (2): 132-45) Es gibt es keinen Hinweis auf eine Kombination enthaltend ein Salz von o-Acetylsalicylsäure mit einer basischen Aminosäure als Komponente A und einen Alpha-Glucosidase-Inhibitor als Komponente B zur Prävention von Herzkreislauferkrankungen.
Es wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäße Kombination unerwartete vorteilhafte Wirkungen und Eigenschaften besitzt. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Kombination enthaltend ein Salz von o-Acetylsalicylsäure mit einer basischen Aminosäure als Komponente A und einen Alpha-Glucosidase- Iαhibitor als Komponente B zur Prävention von Herzkreislauferkrankungen, insbesondere bei Patienten, die ein erhöhtes Risiko besitzen, an einer Herzkreislauferkrankung zu erkranken.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin eine Arzneizubereitung enthaltend diese Kombination und ihre Herstellung.
Die erfindungsgemäß als Komponente des Salzes von o-Acetylsalicylsäure geeignete basische Aminosäure kann in der L- oder in der D-Konfiguration auftreten oder auch als Gemisch von D- und L-Form. Der Begriff „Aminosäure" bezeichnet erfϊndungsgemäß insbesondere die in der Natur vorkommenden α-Aminosäuren, umfasst darüber hinaus aber auch deren Homologe, Isomere und Derivate. Als Beispiel für Isomere können Enantiomere genannt werden. Derivate können beispielsweise mit Schutzgruppen versehene Aminosäuren sein. Als typische Beispiele für basische Aminosäuren seien genannt: Lysin, Arginin, Ornithin, Diaminobuttersäure. Das Salz der o-Acetylsalicylsäure mit Lysin ist besonders gut geeignet. Schutzgruppen für Aminosäuren sind dem Fachmann bekannt und sind in T.W. Greene, P.G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., JohnWiley, New York, 1999 beschrieben.
Alpha-Glucosidase Inhibitoren stehen im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für alle im Stand der Technik unter diesem Begriff aufgeführten Stoffklassen und Stoffe, wie beispielsweise Acarbose, Miglitol und Voglibose. Bevorzugt ist unter diesem Begriff Acarbose.
Unter Prävention wird sowohl eine primäre als auch sekundäre Prävention verstanden.
Unter primärer Prävention versteht man in diesem Zusammenhang den Schutz von Patienten vor einer ersten Herzkreislauferkrankung, die eine Organschädigung zur Folge hat.
Unter sekundärer Prävention versteht man in diesem Zusammenhang den Schutz von Patienten, die bereits eine Organschädigung in Folge einer Herzkreislauferkrankung erlitten haben, vor einer erneuten Herzkreislauferkrankung.
Ein bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Kombination enthaltend ein Salz von o-Acetylsalicylsäure mit einer basischen Aminosäure als Komponente A und einen Alpha- Glucosidase-Inhibitor als Komponente B zur Prävention von Herzkreislauferkrankungen bei Patienten, die ein erhöhtes Risiko besitzen, an einer Herzkreislauferkrankung zu erkranken.
Die erfindungsgemäße Kombination zeigt bei Patienten, die ein erhöhtes Risiko besitzen, an einer Herzkreislauferkrankung zu erkranken, ein unerwartetes breites und vielseitiges Wirkungs- spektrum.
Zu dem hier erwähnten Patientenkreis mit erhöhtem Risiko gehören zum Beispiel Patienten mit Mikro- und Makroangiopathie, erhöhtem Blutdruck (Hypertonie), Patienten mit einem Risiko, an Bluthochdruck zu erkranken, Patienten mit Fettstoffwechselstörungen wie beispielsweise Hyper- lipidämie oder Dyslipidämie, Patienten mit renaler Dysfunktion wie beispielsweise milder renaler Herzinsuffizienz (mild renal failure (MRF)), die einen erhöhten Kreatininspiegel im Blutplasma aufweisen, Patienten mit Diabetes, Patienten mit Typ-2-Diabetes (Non-Insulin Dependent Diabetes Melliuts / NTDDM), Patienten mit einem gestörten Glukosestoffwechsel (prä-diabetische Stoffwechsellage), Patienten mit beeinträchtigter Glukosetoleranz, Patienten mit beeinträchtigter Insu- linsensitivität, Patienten mit prä-diabetischem Insulinresistenz-Syndrom, Patienten mit einer sich entwickelnden Hyperinsulmä ie, Patienten mit einem erhöhten Body Mass Index (BMI), Patiencen ;mit einem erhöhten Homocysteinspiegel, Patienten, die Angehörige ersten Grades haben, die an einer Herzkreislauferkrankung leiden oder gelitten haben, und Patienten, die Angehörige ersten Grades haben, die an Diabetes leiden oder gelitten haben. Ein erhöhter Kreatininspiegel liegt insbesondere bei einem Wert von über 1,5 mg/dl bei Männern und 1,4 mg/dl bei Frauen vor. Ein erhöhter BMI liegt insbesondere bei einem Wert von über 25 kg/m2 vor. Insbesondere bei Patienten mit Hypertonie liegt ein erhöhtes Risiko vor bei einem Gesamtcholesterinspiegel von über 200 mg/dl und/oder einem LDL-Spiegel (low density lipoprotein) von über 160 mg/dl. Insbesondere bei Patienten mit Diabetes, prä-diabetischer Stoffwechsellage oder renaler Dysfunktion liegt ein erhöhtes Risiko vor bei einem Gesamtcholesterinspiegel von über 170 mg/dl und/oder einem LDL- Spiegel (low density lipoprotein) von über 120 mg/dl. Zu den Patienten mit erhöhtem Blutdruck gehören insbesondere Patienten mit nur geringfügig erhöhtem Blutdruck (120 / 85 mmHg bis 139 / 90 mmHg) und Patienten, die bei Vorhandensein eines erhöhten Blutdrucks den erhöhten Blutdruck insuffizient reduziert haben (RR > 145 / 95 mmHg). Ein erhöhtes Risiko liegt bei einem erhöhten Homocysteinspiegel von über 12 μmol/1 im Blut vor.
Ebenfalls zu dem hier erwähnten Patientenkreis mit erhöhtem Risiko gehören Patienten, die bereits eine Organschädigung in Folge einer Herzkreislauferkrankung erlitten haben. Diese Patienten hatten bereits beispielsweise eine Angioplastie, Schlaganfall, Bypassoperation, Angina pectoris, Erkrankung der Kranzgefäße des Herzens, Myokardinfarkt, krankhafte Veränderung der Gefäßwand und/oder Thrombose.
Bevorzugt gehören zu dem hier erwähnten Patientenkreis mit erhöhtem Risiko Patienten mit renaler Dysfunktion wie zum Beispiel milder renaler Herzinsuffizienz (mild renal failure (MRF)), die einen erhöhten Kreatininspiegel im Blutplasma aufweisen, Patienten mit Fettstoffwechselstörungen wie beispielsweise Hyperlipidämie oder Dyslipidämie, Patienten mit erhöhtem Blutdruck (Hypertonie), Patienten mit nur geringfügig erhöhtem Blutdruck (120/85 rnmHg bis 139/90 rnmHg), Patienten, die bei Vorhandensein eines erhöhten Blutdrucks den erhöhten Blutdruck insuffizient reduziert haben (> 145/95 mmHg), Patienten mit einem gestörten Glukosestoffwechsel (prä-diabetische Stoffwechsellage), Patienten mit beeinträchtigter Glukosetoleranz, Patienten mit beeinträchtigter Insulinsensitivität, Patienten mit prä-diabetischem Insulinresistenz-Syndrom, Patienten mit einer sich entwickelnden Hyperinsulinämie, oder Patienten mit Angehörigen ersten Grades, die Diabetes haben oder hatten, ohne dass bei diesen Patienten ein Diabetes vorliegt.
Besonders bevorzugt gehören zu dem hier erwähnten Patientenkreis mit erhöhtem Risiko Patienten mit einem gestörten Glukosestoffwechsel (prä-diabetische Stoffwechsellage), Patienten mit beeinträchtigter Glukosetoleranz, Patienten mit beeinträchtigter Insulinsensitivität, Patienten mit prä- diabetischem Insulinresistenz-Syndrom, Patienten mit einer sich entwickelnden Hyperinsulinämie, ^ader Patienten mit Angehörigen ersten Grades, die Diabetes haben oder hatten, ohne dass bei diesen Patienten ein Diabetes vorliegt.
Die erfindungsgemäße Kombination zeigt bei Patienten, die ein erhöhtes Risiko besitzen, an einer Herzkreislauferkrankung zu erkranken, ein unerwartetes breites und vielseitiges Wirkungsspektrum. Unter Herzkreislauferkrankungen werden Erkrankungen verstanden wie Mikro- und Makroangiopathie, Arteriosklerose, Schlaganfall, Angina pectoris, Erkrankungen der Kranzgefäße des Herzens, insbesondere der arteriellen Kranzgefäße, Herzversagen, Myokardinfarkt, krankhaften Veränderungen der Gefäßwand, Durchblutungsstörungen, Störungen der Mikrozirkulation, Fettstoffwechselstörungen wie Hyperlipidämie, Dyslipidämie, erhöhte Konzentration von Lipo- proteinen im Serum und eventuell eine Verschiebung der Lipoproteinanteile, Hyperlipopro- teinämie, Erhöhung sowohl des Serumcholesterins als auch der Serumtriglyceride kombiniert mit erhöhtem VLDL (very low density lipoprotein) und Erhöhung der Chylomikronen im Plasma, nicht-insulinabhängiger Diabetes mellitus (= Typ-2-Diabetes), Diabetes, Hyperglykämie, Stoffwechselstörungen wie Störung des Lipidmetabolismus, Defizienz der sauren Lipase, Speicherkrankheiten, insbesondere Fettspeicherkrankheiten, Phytosterolämie, Bluthochdruck (Hypertonie), Fettsucht, Thrombosen, Pankreatitis, Verstopfung (Obstipation), Funktionsstörungen des Gehirns, zerebrovaskulärer Insuffizienz, zerebrale Durchblutungsstörungen, Apoplexie, transitorische ischämische Attacken (TLA), Demenz und Ohnmacht.
Die erfindungsgemäße Kombination erweist sich als überraschend vorteilhaft bei der Prävention von Mikro- und Makroangiopathie, koronaren Herzerkrankungen, Herzinsuffizienz, Störung der Hirnleistung, Apoplexie, Durchblutungsstörungen, nicht-insulinabhängiger Diabetes mellitus (= Typ-2-Diabetes), Diabetes, Störungen des Glukosestoffwechsels oder Bluthochdruck (Hypertonie) und insbesondere bei der Prävention von Patienten, die ein erhöhtes Risiko besitzen, an einer Herzkreislauferkrankung zu erkranken.
Insbesondere erweist sich die erfindungsgemäße Kombination überraschend vorteilhaft bei der Prävention von nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus (= Typ-2 -Diabetes) oder Diabetes.
Von besonderem Interesse ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Kombinationen beim sogenannten cardiac risk mariangement, d.h. bei der Prophylaxe von Herzkreislauferkrankungen, die durch mehr als einen Risikofaktor beeinflusst bzw. verursacht werden wie z.B. Arteriosklerose, Erkrankungen, der Kranzgefäße des Herzens, insbesondere der arteriellen Kranzgefäße, erhöhten Serum- lipiden, Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie, Erhöhung sowohl des Serumcholesterins als auch der Serumtriglyceride kombiniert mit erhöhtem VLDL (very low density lipoprotein) und Erhöhung der Chylomikronen im Plasma und Syndrom X. Typische Risikofaktoren sind erhöhterGhoIesterinspiegel, erniedrigter HDL-Spiegel, Rauchen, Glukoseintoleranz und Herzvergrößerung. Die Risikofaktoren können abhängig von Alter und Geschlecht des Patienten unterschiedlich sein.
Unter „Hyperlipidämie" soll ein erhöhter Plasmaspiegel eines oder mehrerer Serumlipide verstanden werden. In dieser Hinsicht ist besonders der LDL-Spiegel von Bedeutung. Als erhöhter Spiegel werden bei Patienten von über 45 Jahren Werte über 130 mg/dl und bei Patienten von unter 45 Jahren Werte über 160 mg/dl angesehen.
Unter "Dyslipidämie" soll hier entweder eine Hypertriglyceridämie oder eine Hypercholesterinämie, besonders aber eine gemischte Hyperlipidämie verstanden werden, d.h. ein Krankheitszustand mit erhöhtem Cholesterinspiegel (LDL und Gesamtcholesterin) und erhöhtem Triglycerid- spiegel. Dies kann assoziiert sein mit einer Verminderung des HDL-(High-Density-Lipoprotein)- Cholesterins im Plasma oder einem gestörten HDL-C/LDL-C-Verhältnis.
Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Kombination wird bei der Wirkung ein nicht zu erwartender synergistischer Effekt beobachtet. Damit können die eingesetzten Mengen der Komponenten A und B im Vergleich zur Monotherapie verringert werden.
Die erfindungsgemäße Kombination erweist sich als überraschend vorteilhaft bei der Prävention von Mikro- und Makroangiopathie, koronaren Herzerkrankungen, Herzinsuffizienz, Störung der Hirnleistung, Apoplexie, Durchblutungsstörungen, Störungen des Fettstoffwechsels, Bluthochdruck oder des Diabetes mellitus.
Der Effekt ist besonders stark bei Patienten mit renaler Dysfunktion wie zum Beispiel milder renaler Herzinsuffizienz (mild renal failure (MRF)), die einen erhöhten Kreatininspiegel im Blutplasma aufweisen, Patienten mit Fettstoffwechselstörungen wie beispielsweise Hyperlipidämie oder Dyslipidämie, Patienten mit erhöhtem Blutdruck (Hypertonie) oder Patienten mit einem gestörten Glukosestoffwechsel (prä-diabetische Stoffwechsellage), ohne dass bei diesen Patienten ein Diabetes vorliegt.
Die erfindungsgemäße Kombination wird bis zu 3x täglich dosiert, bevorzugt ist eine Kombination, die eine lx oder 2x tägliche Applikation erlaubt.
Der synergistische Effekt der erfindungsgemäßen Kombination wird vorzugsweise beobachtet, wenn die erfindungsgemäße Kombination vorzugsweise 0,1 bis 20 mg/kg, insbesondere 0,5 bis 5 mg/kg Wirkstoff der Komponente A sowie 0,01 bis 20 mg/kg, insbesondere 0,1 bis 5 mg/kg Wirkstoff der Komponente B jeweils bezogen auf kg Körpergewicht des Patienten bei oraler Applikation enthält.
Des weiteren wird der synergistische Effekt der erfindungsgemäßen Kombination vorzugsweise beobachtet, wenn die erfindungsgemäße Kombination als Komponente A das Salz von o-Acetylsalicylsäure mit Lysin in einer Dosierung von 25 bis 500 mg, vorzugsweise in einer Dosierung von 50 bis 350 mg, besonders bevorzugt in einer Dosierung von 75 bis 200 mg und als Komponente B Acarbose in einer Dosierung von 5 bis 500 mg, vorzugsweise in einer Dosierung von 30 bis 350 mg, besonders bevorzugt in einer Dosierung von 50 bis 100 mg enthält. Der synergistische Effekt der erfindungsgemäßen Kombination wird vorzugsweise beobachtet, wenn die Komponenten A und B der erfindungsgemäßen Kombinationen in einem Verhältnis von 1 : 10 bis 10 : 1, bevorzugt 1 : 5 bis 5 : 1, besonders bevorzugt 1 : 2 bis 2 : 1 bzgl. A und B vorliegen. Unter „Verhältnis" im Sinne der Erfindung wird das Gewichtsverhältnis der einzelnen Komponenten verstanden.
Gegebenenfalls kann es erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber den Medikamenten, der Art von deren Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Gegebenenfalls kann es zweckmäßig sein, die erfindungsgemäße Kombination durch Zusatz von einer oder mehreren weiteren Komponenten zu ergänzen. Als Beispiele seien Vitamin C, Vitamin E und Folsäure genannt. Diese anderen Komponenten können einzeln oder auch gemeinsam zugesetzt werden.
Die erfindungsgemäße Kombination zeichnet sich weiterhin durch eine überraschend gute Verträglichkeit aus. Die erfindungsgemäße Kombination wird bevorzugt in der Humanmedizin eingesetzt, eignet sich jedoch auch für die Veterinärmedizin, insbesondere zur Behandlung von Säugetieren.
Unter „Kombination" im Sinne der Erfindung wird nicht nur eine Darreichungsform, die alle Komponenten enthält (sog. Fixkombinationen), und eine Kombinationspackung, die die Komponenten voneinander getrennt enthält, verstanden, sondern auch gleichzeitig oder zeitlich versetzt applizierte Komponenten, sofern sie zur Behandlung oder Prophylaxe derselben Krankheit eingesetzt werden.
Die Wirkstoffe der Komponenten A und B können in bekannter Weise in die üblichen festen Formulierungen überführt werden wie beispielsweise Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln, Pulvern oder Granulate. Da die erfindungsgemäße Kombination gut verträglich und bereits in niedrigen Dosierungen wirksam ist, lassen sich die verschiedensten Formulierungsvarianten realisieren. So besteht zum einen die Möglichkeit die Einzelkomponenten getrennt zu formulieren. In diesem Fall müssen die beiden Einzelkomponenten A und B nicht unbedingt zur gleichen Zeit eingenommen werden, vielmehr kann eine zeitlich versetzte Einnahme zur Erreichung optimaler Effekte vorteilhaft sein. Bei einer solchen getrennten Darreichung bietet es sich an, die Formulierungen der beiden Einzelkom- ponenten, beispielsweise Tabletten oder Kapseln, gleichzeitig nebeneinander in einem geeigneten Primärpackmittel zu kombinieren. In dem Primärpackmittel befinden sich die beiden Komponenten jeweils in getrennten Behältern, bei denen es sich z.B. um Röhrchen, Fläschchen oder Blister- packungen handeln kann. Eine solche getrennte Verpackung der beiden Komponenten in einem gemeinsamen Primärpackmittel wird auch als Kit bezeichnet. Als weitere Formulierungsvariante für die erfindungsgemäße Kombination eignet sich vorzugsweise auch eine fixe Kombination. Unter „fixe Kombination" sollen hier solche Arzneiformen verstanden werden, in denen die beiden Komponenten gemeinsam in einem festgelegten Mengenverhältnis vorliegen. Solche fixen Kombinationen können beispielsweise als Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln, Pulver und/oder Granulate realisiert werden. Die Wirkstoffe der Komponenten A und B sind besonders geeignet, in einer fixen Kombination in Form einer festen peroralen Darreichungsform formuliert zu werden. Es ist allgemein bekannt, dass die Einnahmezuverlässigkeit (Compliance) bei Patienten in entscheidendem Maße von den Faktoren Anzahl der Darreichungsformen pro Einnahmezeitpunkt und Größe' und Gewicht der (festen peroralen) Arzneiform abhängig ist. Daher sollte sowohl die Anzahl der verschiedenen getrennt einzunehmenden Arzneimittel so gering wie möglich sein (Vorteil einer fixen Kombination), als auch die Größe und das Gewicht einer festen peroralen Darreichungsform so klein wie möglich sein bei voller therapeutischer Wirkstärke, um die Einnahme für den Patienten so angenehm wie möglich zu gestalten. Damit lassen sich fixe Kombinationen in Form von festen peroralen Arzneiformulierungen mit minimaler Größe und minimalem Gewicht realisieren. Die erfin- dungsgemäße fixe Kombination bietet demnach eine höchstmögliche Patienten Compliance und verbessert dadurch die Sicherheit und Zuverlässigkeit einer Therapie entscheidend.
Durch Kombination der beiden Komponenten A und B und Modifizierung der Zusammensetzung ' „bzw.; der Funktionalität lässt sich die Wirkstofffreisetzung steuern. Beispielsweise lässt sich durch verzögerte Wirkstofffreisetzung (Retardierung) einer Komponente die oben angeführte zeitliche Entkopplung des Wirkeintritts auch in Fixkombinationen realisieren.
Die erfindungsgemäße Kombination als auch die einzelnen Komponenten A und B können jeweils getrennt aber auch zusammen in bekam ter Weise in eine übliche Formulierung überführt werden, wobei es sich um eine Formulierung beispielsweise als Tablette, Dragee, Pille, Kapsel, Pulver und/oder Granulat handeln kann. So können beide Komponenten A und B gegebenenfalls mit ein oder mehreren Hilfsstoffen zusammengegeben werden und zusammen tablettiert, granuliert, zum Pulver verarbeitet, in eine Kapsel gegeben oder zu einer Pille gepreßt werden. Auch ist es möglich die Komponenten A und B einzeln zu formulierten beispielsweise indem beide Komponenten einzeln granuliert, oder zum Pulver verarbeitet werden und anschließend zusammen in eine Kapsel gegeben werden.
Die hier angeführten peroralen Darreichungsformen werden hergestellt nach den allgemeinen Standardverfahren und können weitere Hilfsstoffe enthalten. Hilfsstoffe sind solche, die pharmazeutisch akzeptiert und physiologisch unbedenklich sind, beispielsweise: als Füllstoffe Cellulose- derivate (z.B. Mikrokristalline Cellulose), Zucker (z.B. Lactose), Zuckeralkohole (z.B. Mannitol, Sorbitol), anorganische Füllstoffe (z.B. Calciumphosphate), Bindemittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Stärke- und Cellulosederivate), sowie alle weiteren Hilfsstoffe, die zur Herstellung von Arzneiformulierungen der gewünschten Eigenschaften benötigt werden, beispielsweise Schmiermittel, Trennmittel, Fließmittel, Sprengmittel (z.B. quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Natrium- carboxymethylcellulose), Netzmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat), Retardierungsmittel (z.B. Cellulosederivate, Polyacrylsäurederivate), Stabilisatoren, Aromen, Farbpigmente und Puffersubstanzen.
Wird die erfindungsgemäße Kombination oder die Einzelkomponenten A und/oder B beispielsweise als Tablette formuliert, so kann ein Fließmittel zugesetzt werden. Dieses erleichtert das Fließverhalten der Komponenten, bevorzugt das Fließverhalten der Komponente A, und verhindert das Ansetzen der Komponenten, bevorzugt das Ansetzen der Komponente A, an das Presswerkzeug.
Unter Fließmittel werden erfindungsgemäß die oft auch Rieselhilfen genannten Hilfsstoffe verstanden, die pulverförmigen oder granulierten, insbesondere hygroskopischen Substanzen beigemischt werden, um deren Verklumpen oder Zusammenbacken zu verhindern und so dauernd freies Fließen (Fluidifikation) zu gewährleisten.
Bevorzugte Fließmittel sind hochdisperses Siliziumdioxid, mikrokistalline Cellulose und Saccha- ride sowie deren Mischungen. Besonders bevorzugte Fließmittel sind die Saccharide Mannitol, Sorbitol, Xylitol und Lactose sowie deren Mischungen. Die Fließmittel werden üblicherweise in einer Menge, bezogen auf die Menge an o-Acetylsalicylat, zwischen 1 und 70 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 1 und 50 Gew.-%, eingesetzt. Die Menge an Fließmittel kann aber bei Bedarf auch größer sein. Zur Granulierung eignen sich erfindungsgemäß die bekannten, herkömmlichen Verfahren. Bevorzugte Granulationsverfahren sind die Feucht- und Trockengranulierung, insbesondere die Walzen- kompaktierung. Die erfindungsgemäße Kombination oder die Einzelkomponenten A oder B werden demgemäß in einer bevorzugten Ausführungsform trockengranuliert und insbesondere walzenkompaktiert. Bei der Granulierung können auch zur Verbesserung des Zwischenproduktes Hilfsstoffe eingesetzt werden (z.B. Bindemittel, Lösemittel, Saccharide, Polysaccharide).
Zur Ausführung als Kapsel eignen sich sowohl die üblichen Hartgelatine-Steckkapseln als auch Steckkapseln aus HPMC (Methylhydroxypropylcellulose). Die HPMC-Steckkapseln lassen sich direkt oder nach Trocknung einsetzten. Überraschenderweise sind sowohl die erfmdungsgemäße Kombination als auch die Einzelkomponenten A und B nicht nur in den HPMC-Steckkapseln sondern auch in den Hartgelatinesteckkapseln stabil. Dies demonstriert erneut die Stabilität der erfindungsgemäßen Kombination und Arzneimittel. Weiterhin sind auch Steckkapseln die aus anderen Polymeren (z.B. Stärke, Cellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylcellulose- lactat, Hydroxypropylcelluloseglycolid und Hydroxyethylhydroxypropylcellulose) geeignet.
Pharmazeutische Hilfsstoffe, wie sie dem Fachmann geläufig sind, sind beispielsweise auch in folgendem Handbuch beschrieben: "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Wade, A. & Weller, P.J., American Pharmaceutical Association, Washington, 2nd edition 1994.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Kombination erfolgt bevorzugt oral.
Um eine hohe Stabilität und gegebenenfalls eine Sterilisierbarkeit des Salzes von o-Acetylsalicyl- säure mit einer basischen Aminosäure oder der gesamten Kombination zu gewährleisten, wird das Salz von o-Acetylsalicylsäure mit einer basischen Aminosäure bevorzugt nach dem Verfahren wie in WO 03/059323 beschrieben hergestellt.
Gegenstand der Erfindung ist daher bevorzugt eine Kombination enthaltend ein Salz von o-Acetylsalicylsäure mit einer basischen Aminosäure als Komponente A und einen Alpha-Glucosidase- Inhibitor als Komponente B, wobei Komponente A bei einer mit einem Malvern 2600D-Gerät unter Standardbedingungen gemessenen Korngrößenverteilung eine mittlere Korngröße oberhalb "einer Korngröße von 160 μm und einen Anteil von mehr als 60 % der Teilchen mit einer Korngröße in einem Bereich von 100 bis 200 μm aufweist. Besonders bevorzugt ist eine Kombination, in der Komponente A bei einer mit einem Malvern 2600D-Gerät unter Standardbedingungen gemessenen Korngrößenverteilung eine mittlere Korngröße oberhalb einer Korngröße von 170 μm und einen Anteil von mehr als 70 % der Teilchen mit einer Korngröße in einem Bereich von 100 bis 200 μm aufweist. Komponente A weist üblicherweise einen Restfeuchtegehalt von weniger als 0,4 %, vorzugsweise von weniger als 0,3 % und insbesondere von weniger als 0,15 % Wasser auf. Der geringe Restfeuchtegehalt führt zu einer verbesserten Stabilität der Komponente A und folglich auch der erfindungsgemäßen Kombination und des Arzneimittels enthaltend diese Kombination. Der Komponente A kann ein gewisser Anteil Glycin zugesetzt werden, wie nachfolgend zum Herstellungsverfahren noch detailliert ausgeführt wird.
Herstellung des Salzes von o-Acetylsalicylsäure mit einer basischen Aminosäure
Das Salz von o-Acetylsalicylsäure mit einer basischen Aminosäure kann nach folgendem Verfahren hergestellt werden. Alle Ausgangsverbindungen sind gewerblich erhältlich.
Lösungen der Reaktionspartner, d. h. von o-Acetylsalicylsäure und der entsprechenden Aminosäure, werden bei einer Temperatur unterhalb von 30°C, vorzugsweise von 20 bis 25°C, unter Noπnaldruck möglichst rasch zusammengegeben und zu einer homogenen Phase vermischt. Als Lösungsmittel für die Reaktionspartner kommen Wasser beziehungsweise mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel wie beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol oder iso-Propanol, insbesondere Ethanol, Ether wie Tetrahydrofuran (THF) oder Ketone wie Aceton in Frage.
Die Reaktionspartner werden in solchen Mengen eingesetzt, dass die basische Aminosäure in leichtem Überschuss vorliegt. Bevorzugt ist ein Verhältnis von o-Acetylsalicylsäure zu Aminosäure von 1:1,05 bis 1:1,5, wobei ein Verhältnis von o-Acetylsalicylsäure zu Aminosäure von 1 : 1,05 bis 1 : 1,2 besonders bevorzugt ist.
Die o-Acetylsalicylsäurelösung sollte einen Gehalt von 1 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 10 Gew.-% und insbesondere bevorzugt von 6 bis 8 Gew.-% o-Acetylsalicylsäure aufweisen. Die Lösung der basischen Aminosäure sollte einen Gehalt von 10 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise 15 bis 35 Gew.-% und insbesondere bevorzugt von 20 bis 30 Gew.-% Aminosäure aufweisen.
Aus der so hergestellten homogenen Mischung erfolgt anschließend, gegebenenfalls unter Zusatz von Impfkristallen, unter Zugabe eines deutlichen Überschusses an Aceton im Vergleich zu den Reaktionspartnern, beispielsweise eines 20 bis 50 %-igen, vorzugsweise eines 30 bis 40 %-igen Überschusses, die Kristallisation des erfindungsgemäßen o-Acetylsalicylats. Es ist sehr wichtig,iass" die Temperatur der Kristallisationsphase in möglichst engen Grenzen gehalten wird. Die
Temperatur darf 40°C nicht übersteigen und sollte vorzugsweise unterhalb von 35°C gehalten werden. Erfindungsgemäß bevorzugt ist eine Temperatur unterhalb von 25 °C, insbesondere von
0°C. Als Impfkristalle können Kristalle des gewünschten Produkts, beispielsweise Aspisol®- Kristalle, verwendet werden. Die Kristallisation erfolgt unter Normaldruck.
Ebenso wichtig ist bei dem Verfahren das Einhalten einer bestimmten Rührenergie während der Kristallisation. Die homogene Mischung der Ausgangsprodukte darf nur sanft gerührt werden. Die anzulegende Rührenergie sollte nicht größer als 0,1 W pro Liter Reaktionsmedium sein. Erfindungsgemäß bevorzugt ist eine angelegte Rührenergie von 0,04 bis 0,06 W pro Liter Reaktionsmedium. Als Rührer kommen alle herkömmlichen entsprechend regulierbaren Rührgeräte wie beispielsweise ein Rührwerkbehälter mit Stromstörer in Betracht. Die Lösung sollte zur Kristallisation nicht länger als 20 Stunden unter den vorstehend angegebenen Bedingungen gehalten werden. Erfindungsgemäß bevorzugt ist eine Kristallisationsdauer von weniger als 10 Stunden unter den vorstehend angegebenen Bedingungen, wobei ein Zeitraum von 1 bis 8 Stunden besonders bevorzugt ist.
Auf Wunsch kann das erfindungsgemäße o-Acetylsalicylat auch Glycin enthalten. Die Menge an Glycin ist frei wälilbar. Erfindungsgemäß bevorzugt ist ein Anteil, bezogen auf die Gesamtmenge von o-Acetylsalicylat und Glycin, von 5 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt von 5 bis 15 Gew.-% und insbesondere bevorzugt von 10 Gew.-% Glycin, in der Reaktionslösung.
Das Glycin kann gemäß der vorliegenden Erfindung als Lösung in Wasser oder einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wobei als organische Lösungsmittel die vorstehend beschriebenen Lösungsmittel verwendet werden können, der Reaktionsmischung aus den Reaktionspartnern zugegeben werden. Glycin verhält sich gegenüber diesen Reaktionspartnern inert. Unter den vorstehend genannten Bedingungen lassen sich dadurch Kristallisationsvorgänge der beiden Feststoffe (o-Acetylsalicylat und Glycin) aus der homogenen Phase führen (Cokristalli- sation).
Das Glycin kann aber auch in Form einer Suspension zu einer bereits kristallisierten Suspension des o-Acetylsalicylats gegeben werden. Die Glycin-Suspension kann auf herkömmliche Weise hergestellt werden. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Herstellung einer Glycin-Suspension aus einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und einem Alkohol wie beispielsweise Ethanol.
Die Art der Zugabe des Glycins hat keinen Einfluss auf die Eigenschaften des erfindungsgemäßen o-Acetylsalicylats. Es ist zu bemerken, dass der Zusatz von Glycin zu den erfindungsgemäßen o- Acetylsalicylaten nicht erforderlich ist. Insbesondere hat die Anwesenheit von Glycin keinen Ein- 'fluss auf die Stabilität der erfindungsgemäßen o-Acetylsalicylate.
Das Kristallisat wird anschließend auf herkömmliche Weise isoliert, beispielsweise durch Filtrieren oder Zentrifugieren. Der Feststoff wird mehrfach mit organischen Lösungsmitteln gewaschen, wobei erfindungsgemäß Alkohole wie beispielsweise Ethanol und/oder Ketone wie Aceton oder Mischungen von Alkoholen oder Ketonen, beispielsweise Mischungen von Ethanol und Aceton, oder die Verwendung verschiedener derartiger Lösungsmittel bevorzugt ist. Der Feststoff wird anschließend unter vermindertem Druck getrocknet. Hierbei sollte die Temperatur unter 50°C, vorzugsweise unter 40°C und besonders bevorzugt unter 35°C gehalten werden. Es sollte ein Druck von weniger als 50 mbar, vorzugsweise von weniger als 30 mbar an den Feststoff angelegt werden. Die Trocknung kami unter herkömmlichen Bedingungen erfolgen, beispielsweise in einem Trockengerät.
Das Verfaliren kann auch vollständig unter sterilen Bedingungen durchgeführt werden. Die hierfür erforderlichen Abweichungen von der obigen Vorgehensweise beispielsweise hinsichtlich Sterilisierung der Ausgangsverbindungen sowie der eingesetzten Apparaturen sind dem Fachmann bekannt.
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend anhand von nicht einschränkenden bevorzugten Beispielen näher dargestellt. Soweit nicht anderweitig angegeben, beziehen sich alle Mengenangaben auf Gewichtsprozent.
Beispiel 1: Lysino-acetylsalicylat
h einem Rührwerkbehälter mit Stromstörer gibt man eine Lösung von 9,9 kg o-Acetylsalicylsäure in 120 kg Ethanol. Bei 20 bis 25°C fügt man innerhalb kurzer Zeit eine Lösung von 9,0 kg Lysinhydrat in 26,5 kg Wasser hinzu und mischt die Lösungen, so dass eine Temperatur von 30°C nicht überschritten wird. Es werden 50 g an Impfkristallen hinzugefügt und die bereits kristallisierende Mischung unter Kühlen auf 0°C mit 120 kg Aceton versetzt. Man lässt unter sanftem Rühren bei 0°C eine bis acht Stunden kristallisieren. Das Kristallisat wird auf einem Filter oder einer Zentrifuge isoliert. Das feuchte Produkt wird auf einem Trennapparat mehrfach mit Ethanol gewaschen. Das feuchte Produkt wird in einen Trockner überführt und darin bei einem Druck von weniger als 30 mbar bei einer Temperatur von nicht mehr als 40°C getrocknet.
Das gewünschte Produkt wird in einer Ausbeute von 89 bis 94 % erhalten mit einem Restfeuchtegehalt von 0,10 bis 0,15 %.
Beispiel 2: D,L-Lysino-acetylsalicylat mit 10 % Glycin
In einem Rührwerkbehälter mit Stromstörer gibt man eine Lösung von 9,9 kg o-Acetylsalicylsäure in 145 kg Ethanol. Bei 20 bis 25°C fügt man innerhalb kurzer Zeit eine Lösung von 9,0 kg D,L- Lysinhydrat und 2,4 kg Glycin in 35 kg Wasser hinzu und mischt die Lösungen, so dass eine Temperatur von 30°C nicht überschritten wird. Es werden 50 g an Impfkristallen hinzugefügt und die bereits kristallisierende Mischung unter Kühlen auf 0°C mit 120 kg Aceton versetzt. Man lässt unter sanftem Rühren bei 0°C eine bis acht Stunden kristallisieren. Das Kristallisat wird auf einem Filter oder einer Zentrifuge isoliert. Das feuchte Produkt wird auf einem Trennapparat mehrfach nacheinander mit Ethanol und Aceton gewaschen. Das feuchte Produkt wird in einen Trockner überführt und darin bei einem Druck von weniger als 30 mbar bei einer Temperatur von nicht mehr als 40°C getrocknet.
Das gewünschte Produkt wird in einer Ausbeute von 90 bis 95 % erhalten mit einem Restfeuchtegehalt von 0,10 bis 0,15 %. Beispiel 3: D,L-Lysino-acetylsalicylat mit 10 % Glycin
In einem Rührwerkbehälter mit Stromstörer gibt man eine Lösung von 9,9 kg o-Acetylsalicylsäure in 120 kg Ethanol. Bei 20 bis 25°C fügt man innerhalb kurzer Zeit eine Lösung von 9,0 kg Lysinhydrat in 26,5 kg Wasser hinzu und mischt die Lösungen, so dass eine Temperatur von 30°C nicht überschritten wird. Es werden 50 g an Impfkristallen hinzugefügt und die bereits kristallisierende Mischung unter Kühlen auf 0°C mit 120 kg Aceton versetzt. Man lässt unter sanftem Rühren bei 0°C eine bis acht Stunden kristallisieren. In einem separaten Rührwerkbehälter wird eine Suspension von 2,1 kg Glycin in 8 kg Wasser und 25 kg Ethanol hergestellt. Diese wird in die Salicylat- suspension gegeben. Das Kristallgemisch wird auf einem Filter oder einer Zentrifuge isoliert. Das feuchte Produkt wird auf einem Trennapparat mehrfach mit Ethanol gewaschen. Das feuchte Produkt wird in einen Trockner überführt und darin bei einem Druck von weniger als 30 mbar bei einer Temperatur von nicht mehr als 40°C getrocknet.
Das gewünschte Produkt wird in einer Ausbeute von 89 bis 94 % erhalten mit einem Restfeuchtegehalt von 0,10 bis 0,15 %.
Bestimmung der Korngrößenverteilung der Beispiele 1 bis 3
Das Lysin-acetylsalicylat (Teilkomponente AI -3) sowie handelsübliches Aspisol® wird in einem Malvern 2600 D-Messgerät der Firma Malvern unter folgenden Standardbedingungen untersucht.
•Das Messgerät Malvern 2600 besteht aus einem He/Ne-Laser, einer Messküvette mit thermostati- sierbarem Vorratsbehälter-System, Fourier-Linsen und Multielement-Detektor. Die gemessenen Lichtintensitäten werden in eine Korngrößenverteilung umgesetzt. Die Ausrichtung von Laser und Linse wird vor jeder Messung manuell eingestellt und das Meßgerät durch eine Leerwertmessung kontrolliert. Die Leerwertimpulse dürfen einen Höchstwert von 20 pro Detektorelement nicht überschreiten.
Die zu untersuchende Probe wird von Hand ca. 15 s geschüttelt; anschließend wird mit einem Spatel eine Probe entnommen. Die Probenmenge richtet sich nach dem zulässigen Obscuration- Bereich (0,1-0,3) des Messgerätes. Die entnommene Probe wird mit einem üblichen Dispergiermittel wie Baysilon MIO® (Firma Bayer AG) schonend (durch Einrühren mit einem Glasstab) in einem Becherglas vordispergiert und anschließend in den Vorratsbehälter des Messgerätes, welcher ebenfalls mit dem Dispergiermittel gefüllt ist, eingefüllt. Das Becherglas wird mit dem Dispergiermittel vollkommen ausgespült, um die repräsentative Probenahme zu gewährleisten.
Die Messung erfolgt mit einer eingestellten Brennweite von 300 mm, einer Thermostatisierung von 20°C und einem zulässigen Obscuration-Bereich von 0,1-0,3. Das Produkt wird nach Ultraschallzeiten von 0, 15 und 60 Sekunden vermessen. Der Ultraschallfinger befindet sich dazu im Vorratsgefäß des Produktumlaufs. Die Suspension wird in einem geschlossenen Kreislauf durch die Messküvette gepumpt. Die vom Detektor registrierten Signale werden ausgewertet und in die Korngrößenverteilung umgerechnet.
Die so erhaltenen Ergebnisse sind in Fig. 1 und 2 dargestellt.
Beispiel A
200 mg Lysino-acetylsalicylat gemäß Beispiel 1 und 50 mg Acarbose werden zur Herstellung einer Tablette gegebenenfalls unter Zugabe weiterer Hilfsstoffe verwendet.
Beispiel B
200 mg Lysino-acetylsalicylat gemäß Beispiel 1 und 75 mg Acarbose werden zur Herstellung einer Tablette gegebenenfalls unter Zugabe weiterer Hilfsstoffe verwendet.
Beispiel C
200 mg Lysino-acetylsalicylat gemäß Beispiel 1 und 100 mg Acarbose werden zur Herstellung einer Tablette gegebenenfalls unter Zugabe weiterer Hilfsstoffe verwendet.

Claims

Patentansprüche:
1. Kombination enthaltend ein Salz von o-Acetylsalicylsäure mit einer basischen Aminosäure als Komponente A und einen Alpha-Glucosidase-Inhibitor als Komponente B.
2. Kombination gemäß Anspruch 1 zur Prävention von Herzkreislauferkrankungen.
3. Kombination gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Prävention von coronaren Herzerkrankungen, Herzinsuffizienz, Störung der Hirnleistung, Apoplexie, Durchblutungsstörungen, nicht- insulinabhängigem Diabetes mellitus (= Typ-2-Diabetes), Diabetes, Störungen des Glukosestoffwechsels oder Bluthochdruck (Hypertonie).
4. Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Prävention von nicht-insulin- abhängigem Diabetes mellitus (= Typ-2-Diabetes) oder Diabetes.
5. Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Prävention von Herzkreislauferkrankungen bei Patienten, die ein erhöhtes Risiko besitzen, an einer Herzkreislauferkrankung zu erkranken.
6. Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die basische Aminosäure Lysin ist.
7. Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass Komponente B Acarbose ist.
8. Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Kombination 0,5 bis 5 mg/kg Wirkstoff der Komponente A, 0,1 bis 5 mg/kg Wirkstoff der Komponente B jeweils bezogen auf kg Körpergewicht des Patienten enthält.
9. Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Kombination die Komponenten A und B in einem Verhältnis von 1 : 2 bis 2 : 1 bezüglich A und B enthält.
"10. Verwendung einer Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Prävention von Herzkreislauferkrankungen.
11. Verwendung gemäß Anspruch 10 zur Prävention von coronaren Herzerkrankungen, Herzinsuffizienz, Störung der Hirnleistung, Apoplexie, Durchblutungsstörungen, nicht-insulinabhängiger Diabetes mellitus (= Typ-2-Diabetes), Diabetes, Störungen des Glukosestoffwechsels oder Bluthochdruck (Hypertonie).
12. Verwendung gemäß Anspruch 10 oder 11 zur Prävention von nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus (= Typ-2-Diabetes) oder Diabetes.
13. Verwendung einer Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Prävention von Herzkreislauferkrankungen bei Patienten, die ein erhöhtes Risiko besitzen, an einer Herz- kreislauferkrankung zu erkranken.
14. Verwendung einer Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Prävention von Herzkreislauferkrankungen bei Patienten mit renaler Dysfunktion, Patienten mit milder renaler Herzinsuffizienz (mild renal failure (MRF)), die einen erhöhten Kreatininspiegel im Blutplasma aufweisen, Patienten mit Fettstoffwechselstörungen, Patienten mit Hyper- lipidämie, Patienten mit Dyslipidämie, Patienten mit erhöhtem Blutdruck (Hypertonie), Patienten, die bei Vorhandensein eines erhöhten Blutdrucks den erhöhten Blutdruck insuffizient reduziert haben (> 145/95 mmHg), Patienten mit einem gestörten Glukosestoffwechsel (prä-diabetische Stoffwechsellage), Patienten mit beeinträchtigter Glukosetoleranz, Patienten mit beeinträchtigter Insulinsensitivität, Patienten mit prä-diabetischem Insulinresistenz-Syndrom,. Patienten mit einer sich entwickelnden Hyperinsulinämie, oder Patienten mit Angehörigen ersten Grades, die Diabetes haben oder hatten, ohne dass bei diesen Patienten ein Diabetes vorliegt.
15. Arzneimittel, enthaltend eine Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 und gegebenenfalls eine oder mehrere weitere geeignete Komponenten.
16. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Komponenten A und B mit Hilfs- und Trägerstoffen und gegebenenfalls mit weiteren Komponenten in eine geeignete Applikationsform überführt.
17. Kit, der in getrennten Behältern in einer einzigen Verpackung in einem Behälter eine wirksame Menge der Komponente A, wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 definiert, in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger sowie in einem zweiten Behälter eine wirksame Menge der Komponente B, wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 definiert, in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
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