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WO2004105771A1 - Kombination von acetylsalicylsäure und alpha-glucosidase-inhibitoren - Google Patents

Kombination von acetylsalicylsäure und alpha-glucosidase-inhibitoren Download PDF

Info

Publication number
WO2004105771A1
WO2004105771A1 PCT/EP2004/005253 EP2004005253W WO2004105771A1 WO 2004105771 A1 WO2004105771 A1 WO 2004105771A1 EP 2004005253 W EP2004005253 W EP 2004005253W WO 2004105771 A1 WO2004105771 A1 WO 2004105771A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
patients
diabetes
prevention
component
combination according
Prior art date
Application number
PCT/EP2004/005253
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Gilbert Wagener
Khairy Elmahdi
Uwe HÖHNER
Original Assignee
Bayer Healthcare Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare Ag filed Critical Bayer Healthcare Ag
Priority to CA002527190A priority Critical patent/CA2527190A1/en
Priority to EP04733256A priority patent/EP1638576A1/de
Priority to US10/557,264 priority patent/US20070099850A1/en
Publication of WO2004105771A1 publication Critical patent/WO2004105771A1/de

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the invention relates to a combination of acetylsalicylic acid (component A) with an alpha-glucosidase inhibitor (component B), for the prevention of cardiovascular diseases.
  • the compound of component A is well known to those skilled in the art. It is acetylsalicylic acid, which is primarily used for secondary (Antiplatelet Trialists' CoUaboration: CoUaborative overview of randomized trials of antiplatelet therapy. I: Prevention of death, myocardial infarction, and streike by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. Brit. Med. J 1994, 308, 81-106) but also for primary prevention of cardiovascular diseases (US Preventive Services Task Force: Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: recornmendation and rationale. Ann. Intern. Med. 2002, 136, 157 -160).
  • Compounds of component B are known to the person skilled in the art as substances regulating blood sugar levels. They are alpha-glucosidase inhibitors that include acarbose. Acarbose has been described in many publications and textbooks as one of the standard therapies for the treatment of type 2 diabetes mellitus. (Lebovitz, et. Al, alpha-glucosidase inhibitors as agents in the treatment of diabetes, Diabetes Reviews 1998; 6 (2): 132-45)
  • the present invention relates to the combination of acetylsalicylic acid as component A with an alpha-glucosidase inhibitor as component B for the prevention of cardiovascular diseases.
  • Prevention means both primary and secondary prevention.
  • primary prevention is the protection of patients from a first cardiovascular disease that results in organ damage.
  • secondary prevention means the protection of patients who have already suffered organ damage as a result of a cardiovascular disease from a new cardiovascular disease.
  • the invention further relates to pharmaceutical preparations containing these combinations. tion of components A and B and their manufacture.
  • alpha-glucosidase inhibitors generally represent all classes of substances and substances listed in the prior art under this term, such as, for example, acarbose, miglitol and voglibose. Acarbose is preferred under this term.
  • a preferred object of the present invention is the combination of acetylsalicylic acid as component A with an alpha-glucosidase inhibitor as component B for the prevention of cardiovascular diseases in patients who have an increased risk of developing cardiovascular diseases.
  • the combinations according to the invention show an unexpected broad and varied spectrum of activity in patients who have an increased risk of developing cardiovascular disease.
  • the group of patients at higher risk mentioned here includes, for example, patients with increased blood pressure (hypertension), patients at risk of developing high blood pressure, patients with lipid metabolism disorders such as hyperlipidemia or dyslipidemia, patients with renal dysfunction such as mild renal heart failure (mild renal failure) failure (MRF)), who have an elevated creatinine level in the blood plasma, patients with diabetes, patients with type 2 diabetes (Non-Insulin Dependent Diabetes Melliuts / NTDDM), patients with a disturbed glucose metabolism (pre-diabetic metabolism), patients with an increased Body Mass Index (BMI), patients who have first-degree relatives who suffer or have suffered from cardiovascular disease and patients who have first-degree relatives who have or have suffered from diabetes.
  • hypertension hypertension
  • patients at risk of developing high blood pressure patients with lipid metabolism disorders such as hyperlipidemia or dyslipidemia
  • patients with renal dysfunction such as mild renal heart failure (mild renal failure) failure (MRF)
  • MRF mild renal heart failure
  • pre-diabetic metabolism patients with a disturbed glucose
  • An increased creatinine level is particularly present at a value of over 1.5 mg / dl in men and 1.4 mg / dl in women.
  • An increased BMI is particularly present at a value of over 25 "kg / m 2 .
  • a total cholesterol level of over 200 mg / dl and / or an LDL level (low density lipoprotein) of over 160 mg / dl.
  • pre-diabetic metabolism or renal dysfunction there is an increased risk with a total cholesterol level of over 170 mg / dl and / or an LDL level (low density lipoprotein) of over 120 mg / dl.
  • Patients with elevated blood pressure include, in particular, patients with only slightly elevated blood pressure (120/85 mmHg to 139/90 mmHg) and patients who have reduced the elevated blood pressure insufficiently in the presence of elevated blood pressure (RR> 145/95 mmHg).
  • “Hyperlipidemia” is to be understood as an increased plasma level of one or more serum lipids.
  • the LDL level is of particular importance Levels are seen in patients over 45 years of age over 130 mg / dl and in patients under 45 years of age over 160 mg / dl.
  • dislipidemia is meant either hypertriglyceridemia or hypercholesterolemia, particularly but a mixed hyperlipidemia, i.e. a disease
  • LDL and total cholesterol 5 condition with increased cholesterol (LDL and total cholesterol) and increased triglyceride. This may be associated with a decrease in plasma HDL (high-density lipoprotein) cholesterol or a disturbed HDL-C / LDL-C ratio.
  • the group of patients with increased risk mentioned here particularly preferably includes patients with renal dysfunction such as, for example, mild renal failure (mild renal failure, 0 (MRF)) who have an increased creatinine level in the blood plasma, patients with fatty substances.
  • MRF mild renal failure
  • cardiovascular diseases that are influenced or caused by more than one risk factor, e.g. Atherosclerosis, diseases of the coronary arteries of the heart, in particular the arterial coronary arteries, increased serum lipids, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, increases in both serum cholesterol and serum triglycerides combined with increased VLDL (very low density lipoprotein) and an increase in chylo-xrones in plasma and syndrome
  • Typical risk factors are increased cholesterol levels, low HDL levels, smoking, glucose intolerance and enlarged heart.
  • the risk factors may vary depending on the age and gender of the patient.
  • the effect is particularly strong in patients with renal dysfunction, such as mild renal failure (MRF), who have an increased creatinine level in the blood plasma, patients with lipid metabolism disorders such as hyperlipidemia or dyslipidemia, patients with increased blood pressure (hypertension) or Patients with a disturbed glucose metabolism (pre-diabetic metabolism) without these patients having diabetes.
  • MRF mild renal failure
  • lipid metabolism disorders such as hyperlipidemia or dyslipidemia
  • blood pressure hypertension
  • pre-diabetic metabolism pre-diabetic metabolism
  • the combinations according to the invention are furthermore distinguished by surprisingly good tolerability.
  • the combinations according to the invention are preferably used in human medicine, but are also suitable for veterinary medicine, in particular for the treatment of mammals.
  • Combinations in the sense of the invention are not only dosage forms which contain all components (so-called fixed combinations) and combination packs which contain the components separately from one another, but also components which are applied simultaneously or at different times, provided that they are used for treatment or prophylaxis same disease.
  • components A and B can be converted into the customary formulations in a known manner, which can be liquid or solid formulations. Examples are tablets, dragées, pills, capsules, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions, juices.
  • the combinations according to the invention are well tolerated and are effective even in low doses. the most diverse formulation variants can be implemented.
  • the two individual components A and B do not necessarily have to be taken at the same time, but a delayed intake can be advantageous in order to achieve optimal effects.
  • the two components are each in separate containers, which are e.g. can be tubes, vials or blister packs.
  • Such separate packaging of the two components in a common primary packaging means is also referred to as a kit.
  • Fixed combinations are also suitable as a further formulation variant for the combinations according to the invention.
  • “Fixed combination” is to be understood here to mean medicinal forms in which the two components are present together in a fixed quantitative ratio.
  • Such fixed combinations can be implemented, for example, as oral solutions, but are preferably solid oral medicinal preparations, for example capsules or tablets.
  • the combinations according to the invention are dosed up to 3 times a day; preference is given to those combinations which allow 1 ⁇ + 2 ⁇ daily application.
  • the combinations according to the invention preferably contain 0.01 to 20 mg / kg, in particular 0.1 to 5 mg / kg of active ingredient of component A and 0.01 to 20 mg / kg, in particular 0.1 to 5 mg / kg of active ingredient of component B. each based on the patient's kg body weight when administered orally.
  • the synergistic effect of the combinations according to the invention is preferably observed when the combinations according to the invention as component A acetylsalicylic acid in doses of 5 to 500 mg, preferably in doses of 50 to 350 mg, particularly preferably in a dosage of 100 mg and as component B.
  • the synergistic effect of the combinations according to the invention is preferably observed when components A and B of the combinations according to the invention in a ratio of 1:10 to 10: 1, preferably 1: 5 to 5: 1, particularly preferably 1: 2 to 2: 1 with respect to A and B are available.
  • the active ingredients of components A and B are particularly suitable for being formulated in a fixed combination in the form of a fixed oral dosage form. It is generally known that the reliability of compliance (compliance) in patients is crucially dependent on the factors number of dosage forms per time of administration and size and weight of the (fixed oral) dosage form. Therefore, the number of different medicines to be taken separately should be as small as possible (advantage of a fixed combination), and the size and weight of a fixed oral dosage form should be as small as possible with full therapeutic potency in order to ensure that the patient can take the medication properly to be as comfortable as possible.
  • This enables fixed combinations in the form of solid oral pharmaceutical formulations to be implemented with a minimal size and minimal weight.
  • the fixed combinations according to the invention accordingly offer the highest possible patient compliance and thereby decisively improve the safety and reliability of a therapy.
  • the drug release can be controlled by combining the two components A and B and modifying the composition or functionality. For example, by delaying the release of active ingredient (retardation) of a component, the above-mentioned decoupling of the onset of action can also be achieved in fixed combinations.
  • the fixed oral dosage forms listed here are manufactured according to the general standard procedures. Ingredients are those that are pharmaceutically accepted and physiologically harmless, for example: as fillers cellulose derivatives (e.g. microcrystalline cellulose), sugar (e.g. lactose), sugar alcohols (e.g. ma nitol, sorbitol), inorganic fillers (e.g. calcium phosphates), binders (e.g.
  • Polyvinylpyrrolidone, gelatin, starch and cellulose derivatives), as well as all other auxiliaries that are required for the preparation of pharmaceutical formulations with the desired properties e.g. lubricants (magnesium stearate), e.g. disintegrants (e.g. cross-linked polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethyl cellulose), e.g. wetting agents (e.g. sodium lauryl sulfate), e.g. Retarding agents (eg cellulose derivatives, polyacrylic acid derivatives), eg stabilizers, eg flavors, eg color pigments.
  • lubricants magnesium stearate
  • disintegrants e.g. cross-linked polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethyl cellulose
  • wetting agents e.g. sodium lauryl sulfate
  • Retarding agents eg cellulose derivatives, polyacrylic acid derivatives
  • stabilizers eg flavors, eg
  • Liquid formulations are also prepared by standard methods using pharmaceutically customary auxiliaries and contain the active ingredient or "the two active ingredients either dissolved or suspended. Typical application volumes of these pharmaceutical preparations are 1 to 10 ml.
  • auxiliaries in these liquid formulations are: solvents (for example water, Alcohol, natural and synthetic oils, e.g. medium-chain triglcerides), solubilizers (e.g. glycerol, glycol derivatives), wetting agents (e.g. polysorbate, sodium lauryl sulfate), as well as other auxiliaries which are required for the preparation of pharmaceutical formulations with the desired properties, e.g. viscosity-increasing agents, e.g. pH value corrections, for example sweeteners and flavors, for example antioxidants, for example stabilizers, for example preservatives.
  • solvents for example water, Alcohol, natural and synthetic oils, e.g. medium-chain triglcerides
  • solubilizers e.g.
  • the main components of the capsule formulations are, for example, gelatin or hydroxypropylmethyl cellulose.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • Example 1 100 mg of the combination of Example 1, 50 mg of lactose (monohydrate), 50 mg of corn starch (native), 10 mg of polyvinylpyrolidone (PVP 25) (from BASF, Ludwigshafen, Germany) and 2 mg of magnesium stearate.
  • the mixture of tools, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water. After drying with the magnesium stearate, the granules are kept for 5 min. mixed. This mixture is compressed with a conventional tablet press (tablet format see above). A pressing force of 15 kN is used as a guideline for the pressing.

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine Kombination aus Acetylsalicylsäure (Komponente A) mit einem Alpha-Glucosidase-Inhibitor (Komponente B), zur Prävention von Herzkreislauferkrankungen.

Description

Kombination von Acetylsalicylsäure und Alpha-Glucosidase-Inhibitoren
Die Erfindung betrifft eine Kombination aus Acetylsalicylsäure (Komponente A) mit einem Alpha-Glucosidase-Inliibitor (Komponente B), zur Prävention von Herzkreislauferkrankungen.
Die Verbindung der Komponente A ist dem Fachmann gut bekannt. Es ist Acetylsalicylsäure, die vor allem zur sekundären (Antiplatelet Trialists' CoUaboration: CoUaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy. I: Prevention of death, myocardial infarction, and streike by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. Brit. Med. J. 1994, 308, 81-106) aber auch zur primären Prävention von Herzkreislauf erkrankungen eingesetzt wird (U.S. Preventive Services Task Force: Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: recornmendation and rationale. Ann. Intern. Med. 2002, 136, 157-160). Speziell bei der Behandlung von Bluthαchdrackpatienten mit einem blutdrucksenkenden Mittel wird bei zusätzlicher Verabreichung von Acetylsalicylsäure ein signifikant positiver Effekt bezüglich der primären Prävention von Herzlσeislauferkrankungen beobachtet (Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial, THE LANGET 351, 1998, 1755-1762)
Verbindungen der Komponente B sind dem Fachmann als Blutzuckerspiegel regulierende Substanzen bekannt. Es sind Alpha-Glucosidase-Inhibitoren, zu denen Acarbose gehört. Als eine der Standardtherapien zur Behandlung des Typ 2 Diabetes mellitus ist Acarbose in vielen Publikationen und Lehrbüchern beschrieben. (Lebovitz, et. al, alphä-Glücosidase inhibitors as agents in the treatment of diabetes, Diabetes Reviews 1998; 6 (2): 132-45)
Es gibt es keinen Hinweis auf eine Kombination Acetylsalicylsäure (Komponente A) mit einem Alpha-Glucosidase-Inhibitor (Komponente B) zur Prävention von Herzkreislauf erkrankungen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Kombination von Acetylsalicylsäure als Komponente A mit einem Alpha-Glucosidase-Inhibitor als Komponente B zur Prävention von Herzkreis- lauferkrankungen.
Unter Prävention wird sowohl eine primäre als auch sekundäre Prävention verstanden. Unter primärer Prävention versteht man in diesem Zusammenhang den Schutz von Patienten vor einer ersten Herzkreislauferkrankung, die eine Organschädigung zur Folge hat. Unter sekundärer Prävention versteht man in diesem Zusammenhang den Schutz von Patienten, die bereits eine Organschädigung in Folge einer Herzkreislauferkrankung erlitten haben, vor einer erneuten Herzkreislauferkrankung.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Arzneimittelzubereitungen enthaltend diese Kombina- tionen der Komponenten A und B und ihre Herstellung.
Alpha-Glucosidase Inhibitoren stehen im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für alle im Stand der Technik unter diesem Begriff aufgeführten Stoffklassen und Stoffe, wie beispielsweise Acarbose, Miglitol und Voglibose. Bevorzugt ist unter diesem Begriff Acarbose.
Ein bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Kombination von Acetylsalicylsäure als Komponente A mit einem Alpha-Glucosidase-Inhibitor als Komponente B zur Prävention von Herzkreislauferkrankungen bei Patienten, die ein erhöhtes Risiko besitzen, an einer Herzkreislauferkrankung zu erkranken.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen zeigen bei Patienten, die ein erhöhtes Risiko besitzen, an einer Herzkreislauferkran ung zu erkranken, ein unerwartetes breites und vielseitiges Wirkungsspektrum.
Zu dem hier erwähnten Patientenkreis mit erhöhtem Risiko gehören zum Beispiel Patienten mit erhöhtem Blutdruck (Hypertonie), Patienten mit einem Risiko, an Bluthochdruck zu erkranken, Patienten mit Fettstoffwechselstörungen wie beispielsweise Hyperlipidämie oder Dyslipidämie, Patienten mit renaler Dysfunktion wie beispielsweise milder renaler Herzinsuffizienz (mild renal failure (MRF)), die einen erhöhten Kreatininspiegel im Blutplasma aufweisen, Patienten mit Diabetes, Patienten mit Typ-2-Diabetes (Non-Insulin Dependent Diabetes Melliuts / NTDDM), Patienten mit einem gestörten Glukosestoffwechsel (prä-diabetische Stoffwechsellage), Patienten mit einem erhöhten Body Mass Index (BMI), Patienten, die Angehörige ersten Grades haben, die an einer Herzkreislauferkrankung leiden oder gelitten haben, und Patienten, die Angehörige ersten Grades haben, die an Diabetes leiden oder gelitten haben. Ein erhöhter Kreatininspiegel liegt insbesondere bei einem Wert von über 1,5 mg/dl bei Männern und 1,4 mg/dl bei Frauen vor. Ein erhöhter BMI liegt insbesondere bei einem Wert von über 25 „kg/m2 vor. Insbesondere bei Patienten mit Hypertonie liegt ein erhöhtes Risiko vor bei einem Gesamtcholesterinspiegel von über 200 mg/dl und/oder einem LDL-Spiegel (low density lipoprotein) von über 160 mg/dl. Insbesondere bei Patienten mit Diabetes, prä-diabetischer Stoffwechsellage oder renaler Dysfunktion liegt ein erhöhtes Risiko vor bei einem Gesamtcholesterinspiegel von über 170 mg/dl und/oder einem LDL-Spiegel (low density lipoprotein) von über 120 mg/dl. Zu den Patienten mit erhöhtem Blutdruck gehören insbesondere Patienten mit nur geringfügig erhöhtem Blutdruck (120 / 85 mmHg bis 139 / 90 mmHg) und Patienten, die bei Vorhandensein eines erhöhten Blutdrucks den erhöhten Blutdruck insuffizient reduziert haben (RR > 145 / 95 mmHg).
Unter „Hyperlipidämie" soll ein erhöhter Plasmaspiegel eines oder mehrerer Serumlipide verstanden werden. In dieser Hinsicht ist besonders der LDL-Spiegel von Bedeutung. Als erhöhter Spiegel werden bei Patienten von über 45 Jahren Werte über 130 mg/dl und bei Patienten von unter 45 Jahren Werte über 160 mg/dl angesehen.
Unter "Dyslipidämie" soll hier entweder eine Hypertriglyceridämie oder eine Hypercholesterin- ämie, besonders, aber eine gemischte Hyperlipidämie verstanden werden, d.h. ein Krankheits¬
5 zustand mit erhöhtem Cholesterinspiegel (LDL und Gesamtcholesterin) und erhöhtem Triglycerid- spiegel. Dies kann assoziiert sein mit einer Verminderung des HDL-(High-Density-Lipoprotein)- Cholesterins im Plasma oder einem gestörten HDL-C/LDL-C-Verhältnis.
Besonders bevorzugt gehören zu dem hier erwähnten Patientenkreis mit erhöhtem Risiko Patienten mit renaler Dysfunktion wie zum Beispiel milder renaler Herzinsuffizienz (mild renal failure ,0 (MRF)), die einen erhöhten Kreatininspiegel im Blutplasma aufweisen, Patienten mit Fettstoff- . Wechselstörungen , wie beispielsweise Hyperlipidämie. oder Dyslipidämie, Patienten mit erhöhtem Blutdruck (Hypertonie), Patienten mit einem gestörten Glukosestoffwechsel (prä-diabetische Stoffwechsellage), oder Patienten mit Angehörigen ersten Grades, die Diabetes haben oder hatten, ohne dass bei diesen Patienten ein Diabetes vorliegt.
, _- Unter Herzkreislauferkrankungen werden Erkrankungen verstanden wie Arteriosklerose, Schlaganfall, Angina pectoris, Erkrankungen der Kranzgefäße des Herzens, insbesondere der arteriellen Kranzgefäße, Herzversagen, primärem Myokardinfarkt, krankhaften Veränderungen der Gefäßwand, Durchblutungsstörungen, Störungen der MikroZirkulation, Fettstoffwechselstörungen wie Hyperlipidämie, Dyslipidämie, erhöhte Konzentration von Lipoprotemen im Serum und eventuell Q eine Verschiebung der Lipoproteinanteile, Hyperlipoproteinämie, Erhöhung sowohl des Serum- cholesterins als auch der Serumtriglyceride kombiniert mit erhöhtem VLDL (very low density lipoprotein) und Erhöhung der Chylomikronen im Plasma, nicht-insulinabhängiger Diabetes mellitus (= Typ-2-Diabetes), Diabetes, Hyperglykämie, Stoffwechselstörungen wie Störung des Lipidmetabolismus, Defizienz der sauren Lipase, Speicherkrankheiten, insbesondere Fettspeicher- krankheiten, Phytosterolämie, Bluthochdruck (Hypertonie), Fettsucht, Thrombosen, Pankreatitis, Verstopfung (Obstipation), Funktionsstörungen des Gehirns, zerebrovaskulärer Insuffizienz, zerebrale Durchblutungsstörungen, Apoplexie, transitorische ischämische Attacken (TLA) und Ohnmacht.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen erweisen sich als überraschend vorteilhaft bei der Präven0 tion von coronaren Herzerkrankungen, Herzinsuffizienz, Störung der Hirnleistung, Apoplexie, Durchblutungsstörungen, nicht-insulinabhängiger Diabetes mellitus (= Typ-2-Diabetes), Diabetes, Störungen des Glukosestoffwechsels oder Bluthochdruck (Hypertonie) und insbesondere bei der Prävention von Patienten, die ein erhöhtes Risiko besitzen, an einer Herzkreislauferkrankung zu erkranken. Insbesondere erweisen sich die erfindungsgemäßen Kombinationen überraschend vorteilhaft bei der Prävention von nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus (= Typ-2-Diabetes) oder Diabetes.
Von besonderem Interesse ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Kombinationen beim sogenannten cardiac risk manangement, d.h. bei der Prophylaxe von Herzkreislauferkrankungen, die durch mehr als einen Risikofaktor beeinflusst bzw. verursacht werden wie z.B. Arteriosklerose, Erkrankungen der Kranzgefäße des Herzens, insbesondere der arteriellen Kranzgefäße, erhöhten Serumlipiden, Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie, Erhöhung sowohl des Serum- cholesterins als auch der Serumtriglyceride kombiniert mit erhöhtem VLDL (very low density lipoprotein) und Erhöhung der Chylo ikronen im Plasma und Syndrom X. Typische Risikofakto- ren sind erhöhter Cholesterinspiegel, erniedrigter HDL-Spiegel, Rauchen, Glukoseintoleranz und Herzvergrößerung. Die Risikofaktoren können abhängig von Alter und Geschlecht des Patienten unterschiedlich sein.
Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen wird bei der Wirkung ein nicht zu erwartender synergistischer Effekt beobachtet. Damit können die eingesetzten Mengen der Kompo- nenten A und B im Vergleich zur Monotherapie verringert werden.
Der Effekt ist besonders stark bei Patienten mit renaler Dysfunktion wie zum Beispiel milder renaler Herzinsuffizienz (mild renal failure (MRF)), die einen erhöhten Kreatininspiegel im Blutplasma aufweisen, Patienten mit Fettstoffwechselstörungen wie beispielsweise Hyperlipidämie oder Dyslipidämie, Patienten mit erhöhtem Blutdruck (Hypertonie) oder Patienten mit einem gestörten Glukosestoffwechsel (prä-diabetische Stoffwechsellage), ohne dass bei diesen Patienten ein Diabetes vorliegt.
Gegebenenfalls kann es zweckmäßig sein, die erfindungsgemäßen Kombinationen durch Zusatz von einer oder mehreren weiteren Komponenten zu ergänzen. Als Beispiele seien Vitamin C, Vitamin E und L-Arginin genannt. Diese anderen Komponenten können einzeln oder auch gemein- sam zugesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen zeichnen sich weiterhin durch eine überraschend gute Verträglichkeit aus.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen werden bevorzugt in der Humanmedizin eingesetzt, eignen sich jedoch auch für die Veterinärmedizin, insbesondere zur Behandlung von Säugetieren.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Kombinationen kann parenteral oder bevorzugt oral erfolgen. Unter „Kombinationen" im Sinne der Erfindung werden nicht nur Darreichungsformen, die alle Komponenten enthalten (sog. Fixkombinationen), und Kombinationspackungen, die die Komponenten voneinander getrennt enthalten, verstanden, sondern auch gleichzeitig oder zeitlich versetzt applizierte Komponenten, sofern sie zur Behandlung oder Prophylaxe derselben Krankheit ein- gesetzt werden.
Die Wirkstoffe der Komponenten A und B können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wobei es sich um flüssige oder feste Formulierungen handeln kann. Beispiele sind Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Säfte.
Da die erfindungsgemäßen Kombinationen gut verträglich und bereits in niedrigen Dosierungen wirksam sind,. lassen sich die verschiedensten Formulierungsvarianten realisieren. So besteht zum einen die Möglichkeit die Einzelkomponenten getrennt zu formulieren. In diesem Fall müssen die beiden Einzelkomponenten A und B nicht unbedingt zur gleichen Zeit eingenommen werden, vielmehr kann eine zeitlich versetzte Einnahme zur Erreichung optimaler Effekte vorteilhaft sein. Bei einer solchen getrennten Darreichung bietet es sich an, die Formulierungen der beiden Einzelkomponenten, beispielsweise Tabletten oder Kapseln, gleichzeitig nebeneinander in einem geeigneten Primärpackmittel zu kombinieren. In dem Primärpaclαnittel befinden sich die beiden Komponenten jeweils in getrennten Behältern, bei denen es sich z.B. um Röhrchen, Fläschchen oder Blisterpackungen handeln kann. Eine solche getrennte Verpackung der beiden Komponenten in einem gemeinsamen Primärpackrnittel wird auch als Kit bezeichnet. .
Als weitere Formulierungsvariante für die erfindungsgemäßen Kombinationen eigenen sich vorzugsweise auch fixe Kombinationen. Unter „fixe Kombination" sollen hier solche Arzneiformen verstanden werden, in denen die beiden Komponenten gemeinsam in einem festgelegten Mengenverhältnis vorliegen. Solche fixen Kombinationen können beispielsweise als perorale Lösungen realisiert werden, bevorzugt handelt es sich jedoch um feste orale Arzneizubereitungen, z.B. Kapseln oder Tabletten.
Die erfmdungsgemäßen Kombinationen werden bis zu 3x täglich dosiert, bevorzugt sind solche Kombinationen, die eine lx + 2x tägliche Applikation erlauben.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen enthalten vorzugsweise 0,01 bis 20 mg/kg, insbesondere 0,1 bis 5 mg/kg Wirkstoff der Komponente A sowie 0,01 bis 20 mg/kg, insbesondere 0,1 bis 5 mg/kg Wirkstoff der Komponente B jeweils bezogen auf kg Körpergewicht des Patienten bei oraler Applikation. Des weiteren wird der synergistische Effekt der erfindungsgemäßen Kombinationen vorzugsweise beobachtet, wenn die erfmdungsgemäßen Kombinationen als Komponente A Acetylsalicylsäure in Dosierungen- von 5 bis 500 mg, vorzugsweise in Dosierungen von 50 bis 350 mg, besonders bevorzugt in einer Dosierung von 100 mg und als Komponente B Acarbose in Dosierungen von 5 bis 500 mg, vorzugsweise in Dosierungen von 30 bis 350 mg, besonders bevorzugt in einer Dosierung von 50 bis 100 mg enthalten.
Der synergistische Effekt der erfindungsgemäßen Kombinationen wird vorzugsweise beobachtet, wenn die Komponenten A und B der erfmdungsgemäßen Kombinationen in einem Verhältnis von 1 : 10 bis 10 : 1, bevorzugt 1 : 5 bis 5 : 1, besonders bevorzugt 1 : 2 bis 2 : 1 bzgl. A und B vor- liegen.
Gegebenenfalls kann es erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikations weges, vom individuellen Verhalten gegenüber den Medikamenten, der Art von deren Formulierung und dem Zeitpunkt bzw; Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die Wirkstoffe der Komponenten A und B sind besonders geeignet, in einer fixen Kombination in Form einer festen peroralen Darreichungsform formuliert zu werden. Es ist allgemein bekannt, dass die Einnahmezuverlässigkeit (Compliance) bei Patienten in entscheidendem Maße von den Faktoren Anzahl der Darreichungsformen pro Eirmahmezeitpunkt und Größe und Gewicht der (festen peroralen) Arzneiform abhängig ist. Daher sollte sowohl die Anzahl der verschiedenen getrennt einzunehmenden Arzneimittel so gering wie möglich sein (Vorteü einer fixen Kombination), als auch die Größe und das Gewicht einer festen peroralen Darreichungsform so klein wie möglich sein bei voller therapeutischer Wirkstärke, um die Einnahme für den Patienten so angenehm wie möglich zu gestalten. Damit lassen sich fixe Kombinationen in Form von festen peroralen Arzneiformulierungen mit minimaler Größe und minimalem Gewicht realisieren. Die erfindungsgemäßen fixen Kombinationen bieten demnach eine höchstmögliche Patienten Compliance und verbessern dadurch die Sicherheit und Zuverlässigkeit einer Therapie entscheidend.
Durch Kombination der beiden Komponenten A und B und Modifizierung der Zusammensetzung bzw. der Funktionalität lässt sich die Wirkstofffreisetzung steuern. Beispielsweise lässt sich durch verzögerte Wirkstofffreisetzung (Retardierung) einer Komponente die oben angeführte zeitliche Entkopplung des Wirkeintritts auch in Fixkombinationen realisieren. Die hier angeführten festen peroralen Darreichungsformen werden hergestellt nach den aUge- meinen Standardverfahren. Inhaltsstoffe sind solche, die pharmazeutisch akzeptiert und physiologisch unbedenklich sind, beispielsweise: als Füllstoffe Cellulosederivate (z.B. Mikrokristalline Cellulose), Zucker (z.B. Lactose), Zuckeralkohole (z.B. Ma nitol, Sorbitol), anorganische Füll- Stoffe (z.B. Calciumphosphate), Bindemittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Stärke- und Cellulosederivate), sowie alle weiteren Hilfsstoffe, die zur Herstellung von Arzneiformulierungen der gewünschten Eigenschaften benötigt werden, z.B. Schmiermittel (Magnesiumstearat), z.B. Sprengmittel (z.B. quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose), z.B. Netzmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat), z.B. Retardierungsmittel (z.B. Cellulosederivate, Polyacryl- säurederivate), z.B. Stabilisatoren, z.B. Aromen, z.B. Farbpigmente.
Flüssige Formulierungen werden ebenfalls nach Standardmethode mit pharmazeutisch gebräuchlichen Hilfsstoffen hergestellt und enthalten den Wirkstoff bzw. "die beiden Wirkstoffe entweder gelöst oder suspendiert. Typische Applikationsvolumen dieser Arzneizubereitungen sind 1 bis 10 ml. Beispiele für Hilfsstoffe in diesen flüssigen Formulierungen sind: Lösungsmittel (z.B. Wasser, Alkohol, natürliche und synthetische Öle, z.B. Mittelkettige Triglceride), Lösungsvermittler (z.B. Glycerol, Glykolderivate), Netzmittel (z.B. Polysorbat, Natriumlaurylsulfat),. sowie weitere Hilfsstoffe, die zur Herstellung von Arzneiformulierungen der gewünschten Eigenschaften benötigt werden, z.B. Viskositätserhöhende Mittel, z.B; pH-Wert-Korrigenzien, z.B. Süßstoffe und Aromen, z.B. Antioxidantien, z.B. Stabilisatoren, z.B. Konservierungsmittel.
Hauptbestandteile der Hüllen von Kapselformulierungen sind beispielsweise Gelatine oder Hydroxypropylmethylcellulose.
Pharmazeutische Hilfsstoffe, wie sie dem Fachmann geläufig sind, sind beispielsweise auch in folgendem Handbuch beschrieben: "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Wade, A. & Weller, P.J., American Pharmaceutical Association, Washington, 2nd edition 1994.
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1:
Acetylsalicy säure als Komponente A in einer Dosierung von 100 mg und Acarbose als Komponente B in einer Dosierung von 50 mg.
Beispiel 2:
Acetylsalicy säure als Komponente A in einer Dosierung von 100 mg und Acarbose als Komponente B in einer Dosierung von 75 mg.
Beispiel 3:
Acetylsalicysäure als Komponente A in einer Dosierung von 100 mg und Acarbose als Kompo- nente B in einer Dosierung von 100 mg.
Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfmdungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der Kombination aus Beispiel 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 232 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus Wkkstoffen, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wkd nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wkd mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wkd eine Presskraft von 15 kN verwendet.

Claims

Patentansprüche:
1. Kombination aus Acetylsalicylsäure (Komponente A) mit einem Alpha-Glucosidase- Inhibitor (Komponente B), zur Prävention von Herzkreislauferkrankungen.
2. Kombination gemäß Anspruch 1 zur Prävention von coronaren Herzerkrankungen, Herz- Insuffizienz, Störung der Hirnleistung, Apoplexie, Durchblutungsstörungen, nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus (= Typ-2-Diabetes), Diabetes, Störungen des Glukosestoffwechsels oder Bluthochdruck (Hypertonie).
3. Kombination gemäß Anspruch 1 zur Prävention von nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus (= Typ-2-Diabetes) oder Diabetes.
4. Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 -zur Prävention von Herzkreislauferkrankungen bei Patienten, die ein erhöhtes Risiko besitzen, an einer Herzkreislauferkrankung zu erkranken.
5. Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass Komponente B Acarbose ist.
6. Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die
Kombination 0,1 bis 5 mg/kg Wkkstoff der Komponente A, 0,1 bis 5 mg/kg Wkkstoff der Komponente B auf kg Körpergewicht des Patienten enthält.
7. Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Kombination die Komponenten A und B in einem Verhältnis von 1 : 2 bis 2 : 1 bezüglich A und B enthält.
8. Verwendung einer Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Prävention von Herzkreislauferkrankungen.
9. Verwendung gemäß Ansprach 8 zur Prävention von coronaren Herzerkrankungen, Herzinsuffizienz, Störung der Hknleistung, Apoplexie, Durchblutungsstörungen, nicht-insulin- abhängiger Diabetes mellitus (= Typ-2-Diabetes), Diabetes, Störungen des Glukosestoffwechsels oder Bluthochdruck (Hypertonie).
10. Verwendung gemäß Anspruch 8 zur Prävention von nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus (= Typ-2-Diabetes) oder Diabetes.
11. Verwendung einer Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Prävention von Herzlαeislauferkrankungen bei Patienten, die ein erhöhtes Risiko besitzen, an einer Herzkreislauferkrankung zu erkranken.
12. Verwendung einer Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Prävention von Herzkreislauferkrankungen bei Patienten mit renaler Dysfunktion, Patienten mit milder renaler Herzinsuffizienz (mild renal failure (MRF)), die einen erhöhten Kreatininspiegel im Blutplasma aufweisen, Patienten mit Fettstoffwechselstörungen, Patienten mit Hyperlipidämie, Patienten mit Dyslipidämie, Patienten mit erhöhtem Blutdruck (Hypertonie), Patienten mit einem gestörten Glukosestoffwechsel (prä-diabetische Stoff wechsellage), oder Patienten mit Angehörigen ersten Grades, die Diabetes haben oder hatten, ohne dass bei diesen Patienten ein Diabetes vorliegt.
13. Arzneimittel, enthaltend eine Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 und gegebenenfalls eine oder mehrere weitere geeignete Komponenten.
14. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln gemäß Anspruch 13, dadurch gekenn- zeichnet, dass man die Komponenten A und B mit Hilfs- und Trägerstoffen und gegebenenfalls mit weiteren Komponenten in eine geeignete Applikationsform überführt.
15. Kit, der in getrennten Behältern in einer einzigen -Verpackung in einem Behälter eine wkk- same Menge der Komponente A, wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert, in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger sowie in einem zweiten Behälter eine wkksame Menge der Komponente B, wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert, in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
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