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WO2005100341A1 - ２－アミノピリミジン誘導体 - Google Patents

２－アミノピリミジン誘導体 Download PDF

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Publication number
WO2005100341A1
WO2005100341A1 PCT/JP2005/007178 JP2005007178W WO2005100341A1 WO 2005100341 A1 WO2005100341 A1 WO 2005100341A1 JP 2005007178 W JP2005007178 W JP 2005007178W WO 2005100341 A1 WO2005100341 A1 WO 2005100341A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
amino
lower alkyl
phenol
piperidine
ylpyrimidine
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/007178
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yoshinori Okamoto
Hirokazu Kubota
Ippei Sato
Kazuyuki Hattori
Takatoshi Kanayama
Kazuhiro Yokoyama
Yoshiya Terai
Masahiro Takeuchi
Original Assignee
Astellas Pharma Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astellas Pharma Inc. filed Critical Astellas Pharma Inc.
Priority to EP05730482A priority Critical patent/EP1736472A4/en
Priority to CA002562602A priority patent/CA2562602A1/en
Priority to US11/578,608 priority patent/US20070265289A1/en
Priority to JP2006512363A priority patent/JPWO2005100341A1/ja
Priority to MXPA06011827A priority patent/MXPA06011827A/es
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    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to a 2-aminovirimidine derivative useful as a medicament, in particular, a medicament for treating or preventing a disease associated with IKK2 such as rheumatoid arthritis.
  • Nucleofactor ⁇ B is a cytokinin (TNF-a, IL-1 ⁇ , IL-6, etc.), chemokine (RANTES, IL-8, etc.), or arachidonic acid metabolizing enzyme It is a ubiquitous transcription factor that activates the transcription and translation of proteins that contribute to inflammatory reactions such as (COX-2) and is important for acute and chronic inflammatory reactions in inflammatory diseases or autoimmune diseases. (Mol. Cell Biol. 1999; 19: 4547-51) 0 For example, in synovial cells of patients with rheumatoid arthritis (RA), NF- ⁇ B translocates into the nucleus and is activated. It has been pointed out that NF- ⁇ B plays a central role in the production of inflammatory mediators such as cytodynamics and eicosanoids at the site of inflammation (Annu. Rev. Immunol.
  • NF- ⁇ B inhibiting the activity of NF- ⁇ B can be an effective treatment for the aforementioned inflammatory diseases.
  • steroids nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs; salicylate, sulindac, etc.), immunomodulators (thalidomide, etc.) or antioxidants (flavonoids, etc.), which are widely used in clinical practice, etc.
  • NSAIDs nonsteroidal anti-inflammatory drugs
  • thalidomide etc.
  • antioxidants flavonoids, etc.
  • NF- ⁇ B is retained in the cytoplasm in association with its inhibitor I ⁇ B.
  • I ⁇ B becomes I ⁇ Phosphorylated by B kinases (IKK1 and IKK2).
  • IKK1 and IKK2 I ⁇ Phosphorylated by B kinases
  • IKK2 is important for NF- ⁇ B activity and inhibiting IKK2 is the most effective and selective To NF-? Kappa B activation has been suggested to be inhibiting inflammation method based thereon (Nat Rev. Drug Discov 2004; 3 :.. 17-26) 0 Furthermore, so far lacking IKK2 It has been shown that NF- ⁇ B is not activated by stimulated cytotoxicity in cultured fibroblasts (Science 1999; 284: 321-5). Furthermore, in various animal models, low-molecular compounds that selectively inhibit IKK2 inhibit the inflammatory response (Nat. Rev. Drug Discov.
  • IKK2 is involved in the regulation of the expression of anti-apoptotic proteins (such as Beto2), and it has been reported that inhibitors of IKK2 have antitumor effects (Drug Discovery Today 2002; 7:
  • R 1 is a hydrogen atom, hydroxy or halogen
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is a hydrogen atom, hydroxy or halogen
  • R 4 is a hydrogen atom, hydroxy or carboxy
  • R 5 is a hydrogen atom or cyano
  • R 6 is NR 61 R 62 [R 61 is a hydrogen atom or C alkyl, R 62
  • a pyridine derivative represented by the following general formula (III) has an IKK2 inhibitory effect and is effective for treating asthma or arthritis (Patent Document 2).
  • R 2 is a hydrogen atom or halogen
  • R 3 is -CR 31 R 32 R 33, etc.
  • R 31 is a hydrogen atom or C
  • R 32 and R 33 may form a heterocycle substitutable 5-8 membered saturated containing heteroatoms of 0-3 selected from N, 0 and S with the carbon atoms], R 4 is hydroxy R 5 is NR 51 R 52 [R 51 is H or C alkyl, R 52 is H, C carb, C alkanol or cyano, etc.
  • R 11 represents a hydrogen atom or the like. See the gazette for details. )
  • R 1 is a hydrogen atom or a halogen
  • Q is a 5- or 6-membered monocyclic saturated heterocyclic ring substituted with one substituent and containing one nitrogen atom as a hetero atom
  • R 2 is -NR a R b
  • R a and R b are independently a hydrogen atom or a hydrocarbon group, etc.]
  • R 4 and R 5 are independently a hydrogen atom, a hydrocarbon group or a - shows the OR a or the like. See the gazette for details.
  • Patent Literatures 5 and 6 report a pyrimidine derivative represented by the following general formula (V).
  • Patent Document 5 discloses that these derivatives have a TNF- ⁇ production inhibitory effect and are effective for the treatment of HIV, asthma or ARDS
  • Patent Document 6 discloses that these derivatives are effective for the treatment of rheumatoid arthritis. Some suggestions have been made. However, the publication does not describe the IKK2 inhibitory effect.
  • R 3 is an alkyl, unsubstituted or substituted aryl group, etc.
  • R 2 is a hydrogen atom or an alkyl group, etc.
  • X 2 is a carbyl, carboxy, carbamino or sulfol group
  • R 1 Represents an alkyl, cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl group, etc.
  • X 1 represents an amino group or a hydroxyl group.
  • Patent Document 1 International Publication No. WO 02/044153 pamphlet
  • Patent Document 2 WO 02/024679 pamphlet
  • Patent Document 3 JP-A-2002-114777
  • Patent Document 4 U.S. Pat.No. 5,763,448
  • Patent Document 5 US Pat. No. 5,948,786
  • Patent Document 6 JP-A-2003-095951
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition having a strong anti-inflammatory activity based on an IKK2 inhibitory activity and effective for treating or preventing an inflammatory disease or an autoimmune disease such as rheumatoid arthritis. I will.
  • the present inventors have conducted intensive studies on compounds having an IKK2 inhibitory action, and as a result, have a 2-hydroxyphenyl group at the 6-position represented by the following general formula, and a nitrogen atom such as piperidine.
  • One A 2-aminovirimidine derivative characterized by having a saturated ring group at the 4-position, has excellent anti-inflammatory activity based on IKK2 inhibitory activity, and a pharmaceutical composition containing this as an active ingredient
  • the present inventors have completed the present invention on the finding that a substance can be a therapeutic or preventive drug for a good inflammatory disease or autoimmune disease.
  • the compound as an active ingredient of the medicament of the present invention has a structure similar to the compounds described in Patent Documents 1 to 3 in that pyrimidine is used as a mother nucleus and that the pyrimidine ring does not have a functional group such as a cyano group. different. Further, the structure is different from the compounds specifically described in Patent Documents 4 to 6 in that a 2-hydroxyphenyl group is directly bonded to the 6-position of the pyrimidine ring.
  • the present invention relates to an IKK2 inhibitor containing a 2-aminopyrimidine derivative represented by the following general formula (I) or a salt thereof as an active ingredient.
  • R 1 the same or different from each other, - lower alkyl, - OH, -0- lower alkyl, halogen, halogeno-lower alkyl, - S- R 3, - SO- R 3, -SO - R 3, - NR 4 ( R 5 ), -CO-R 3 , -CO- NR 4 (R 5 )
  • R QQ lower alkylene
  • R 4 and R 5 the same or different, H or -R °,
  • n 0, 1 or 2
  • E 1 optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted phenol, or substituted /! ⁇ / ⁇ ! / ⁇ Monocyclic or bicyclic heterocyclic groups,
  • R 6 H, -R °° -substituted, may be, phenol or -R °,
  • R 2 H, -R. Or -Z-W,
  • W -O-R 3 , -NR 4 (R 5 ), -CR 21 R 22 R 23 , an optionally substituted file, or substituted
  • V may be a monocyclic or bicyclic heterocyclic group
  • R 22 - R °, - 0- R 3 or - NR 4 (R 5),
  • R 23 -R ° or an optionally substituted file. The same applies hereinafter. )
  • the active ingredient of the medicament of the present invention represented by the general formula (I) is characterized in that it has an IKK2 inhibitory effect and is characterized by a compound of the above-mentioned Patent Document 4 characterized by a dopamine modulating effect, and a TNF-a production inhibiting effect. It has a different action and effect from the compounds described in Patent Documents 5 and 6 described above.
  • the present invention provides a novel 2-aminopyrimidine derivative represented by the following general formula (I ′) or a derivative thereof, which has an IKK2 inhibitory effect and is useful as an agent for treating or preventing an inflammatory disease or an autoimmune disease.
  • the compound represented by the following general formula (gamma) is, Z when m power 1 or 2 - R QQ -C0- the point representing a structure is different from the compound described in Patent Document 4 to 6.
  • R 1 same or different, -lower alkyl, -0H, -0-lower alkyl, halogen, Halogeno-lower alkyl, - S- R 3, - SO- R 3, -SO - R 3, - NR 4 (R 5), -CO - R 3, - CO- NR 4 (R 5)
  • R QQ lower alkylene
  • R 4 and R 5 the same or different, H or -R °,
  • n 0, 1 or 2
  • E 1 an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted phenol, or a substituted! / ⁇ / ⁇ ! / ⁇ monocyclic or bicyclic heterocyclic group,
  • R 2 H, -R. Or -Z-W,
  • W - 0- R 3, - NR 4 (R 5), - CR 21 R 22 R 23, optionally substituted Hue - le, or substituted
  • V may be a monocyclic or bicyclic heterocyclic group
  • R 22 - R °, - 0- R 3 or - NR 4 (R 5),
  • R 23 -R ° or an optionally substituted file. The same applies hereinafter. )
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a 2-aminopyrimidine derivative represented by the above general formula ( ⁇ ) or a salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutical composition is an IKK2 inhibitor.
  • the pharmaceutical composition is an agent for preventing or treating inflammatory diseases or autoimmune diseases, particularly preferably rheumatoid arthritis.
  • the present invention is represented by the general formula ( ⁇ ) for producing a therapeutic agent for rheumatoid arthritis.
  • a method for preventing or treating rheumatoid arthritis which comprises administering an effective amount of a 2-aminovirimidine derivative or a salt thereof to a mammal.
  • the active ingredient of the medicament of the present invention or the compound of the present invention is involved in the production of a wide range of cytokins.
  • Inhibiting IKK2 has the advantage of exhibiting excellent anti-inflammatory effects in models of inflammatory and autoimmune diseases.
  • Alkyl is alkyl, preferably alkyl, particularly preferably methyl,
  • Straight-chain alkyl such as tyl and propyl; and branched alkyl such as isopropyl, butyl, isobutyl and tert-butyl.
  • Methyl, ethyl, propyl and isopropyl groups are particularly preferred.
  • “Lower alkylene” is C alkylene, preferably C alkylene, particularly preferably
  • Is a linear alkylene such as methylene, ethylene, propylene, butylene and a branched alkylene such as methyl methylene.
  • Methylene, trimethylene and tetramethylene groups are particularly preferred.
  • Halogen refers to F, Cl, Br and I.
  • Halogeno lower alkyl preferably means C alkyl substituted with one or more halogens, more preferably 1 to 5 F
  • Substituted fluoroalkyl more preferably fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl.
  • Fluoromethyl, trifluoroethyl, tetrafluoroethyl and pentafluoroethyl groups are fluoromethyl, trifluoroethyl, tetrafluoroethyl and pentafluoroethyl groups.
  • Cycloalkyl refers to a cyclic saturated hydrocarbon ring group of C and having a bridge.
  • a monocyclic cycloalkyl is a monocyclic cycloalkyl, more preferably a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and adamantyl group.
  • the term "monocyclic heterocyclic group” refers to a monocyclic 3- to 8-membered, preferably 5- to 7-membered cyclic group containing 1 to 4 selected heteroatoms. And includes a monocyclic heteroaryl which is an unsaturated ring, a monocyclic heterocycloalkyl which is a saturated ring, and a ring group in which the monocyclic heteroaryl is partially hydrogenated.
  • the monocyclic heteroaryl preferably a pyridyl, pyrazur, pyrimidyl, pyridazyl, imidazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, chenyl, furyl, thiazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxoxazolyl, thiadiazolyl, oxaziazolyl group Is mentioned.
  • the monocyclic heterocycloalkyl or the ring group in which the heteroaryl group is partially hydrogenated is preferably a piperidyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, azepanyl, diazepanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrovinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl group.
  • the “bicyclic heterocyclic group” is a ring group in which the above-mentioned monocyclic heterocycles are condensed with each other, or a benzene ring and a monocyclic heterocycle are condensed, preferably, indolyl, benzofuryl, benzoche. -, Indazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolyl, quinoxalinyl, dihydrobenzofuranyl, tetrahydroquinolyl and indolinyl groups.
  • S or N as a ring atom may be oxidized to form an oxoxide-dioxide.
  • an arbitrary carbon atom may be substituted with an oxo group.
  • heterocyclic group monocyclic or bicyclic in group E 1, preferably the "monocyclic heterocyclic group" in the below groups E 2, tetrahydrofuranyl, pyrrolidine - Le, piperidinyl, pyridyl, in Okisajiazoriru is there.
  • substituents in “substituted or may be phenyl” and “substituted or may be monocyclic or bicyclic heterocyclic groups” are preferably R °, -0-R 3 , halogen, halogeno-lower alkyl, -O- halogeno lower alkyl, -CO - R 3, - NR 4 (R 5), - N (R 4) - CO- R 3, - N (R 4
  • Substituent in conversion cycloalkyl which may optionally be "is preferably, R °, - 0- R 3 , -NR 4 (R 5), Okiso, -CO - is R 3.
  • Preferred embodiments of the compound which is an active ingredient of the medicament of the present invention are a 2-aminovirimidine derivative represented by the general formula (II) or a salt thereof, more preferably the following derivative or a salt thereof.
  • R 1 the same or different from each other, lower alkyl, - OH, -0- lower alkyl, halogen, halogeno-lower alkyl, - S- R 3, - SO- R 3, -SO - R 3, - NR 4 (R 5), -CO - R 3, - CO- NR 4 (R 5)
  • R QQ lower alkylene
  • R 4 and R 5 the same or different, H or -R °,
  • n 0, 1 or 2
  • R 6 H or -R °
  • L a bond, a lower alkylene or a lower alkylene-0-, wherein the lower alkylene may be substituted with 1 to 5 halogens, 1 or 2 -OH or an oxo group.
  • E 2 optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted phenol, substituted !, may! /, Monocyclic heterocyclic group,
  • a derivative represented by the aforementioned general formula ( ⁇ ) or a salt thereof which is selected from the group shown below: 2- (2-amino-6-piperidine-3-ylpyrimidine-4-yl) ) -4-Methylphenol, 2- (2-amino-6-piperidine-3-ylpyrimidine-4-yl) -3-isobutoxyphenol, 2- (2-amino-6-piperidine-3) -Ylpyrimidine-4-yl) -3- (cyclobutylmethoxy) phenol, 2- (2-amino-6-piperidine-3-ylpyrimidine-4-yl) -3- (cyclopentylmethoxy) phenol , 2- (2-amino-6-piperidin-3-ylpyrimidin-4-yl) -3-[(4-bromobenzyl) oxy] phenol, (+)-2- (2-amino-6- (Piperidine-3-ylpyrimidine-4-yl) ) -4-Methy
  • R 1 is the same or different from each other, - R °, - 0- R 3, halogen, halogeno-lower alkyl, - S- R 3, - SO- R 3, -SO- R 3, - NR 4 (R 5 ), - CO- R 3, - CO- NR 4 (R 5), - NR 4 - CO- R. , — CN ⁇
  • D is a bond,-0-,-S-,-R °°-,-O- R °°-,-R °°-O-,-NR 4 -R °°-,-R °° -NR 4 -, - NR 4 - CO- or - CO- NR 4 -,
  • R 6 is H
  • the compound (I) or ()) may have a geometric isomer or a tautomer.
  • the present invention includes a separated form or a mixture of these isomers.
  • Compound (I) or ()) may have an asymmetric carbon atom, and optical isomers based on this may exist.
  • the present invention includes all of the optical isomers as a mixture or an isolated one.
  • the compounds (I) and ( ⁇ ) also include pharmaceutically acceptable prodrugs.
  • a pharmaceutically acceptable prodrug is a compound having a group that can be converted to ⁇ , OH, COH, or the like of the present invention by solvolysis or under physiological conditions. Form a prodrug
  • the salt of compound (I) or (II) is a pharmaceutically acceptable salt, specifically, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like.
  • Inorganic acids formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, aspartic acid,
  • acid addition salts with organic acids such as glutamic acid.
  • a salt with a base may be formed.
  • the compound (I) or ( ⁇ ) and salts thereof include various hydrates, solvates, and polymorphic substances.
  • the compound (I) and the pharmaceutically acceptable salt thereof, which are the active ingredients of the present invention are manufactured by applying various known synthetic methods by utilizing the characteristics based on the basic skeleton or the type of the substituent. can do. At that time, depending on the type of the functional group, it is necessary to protect the functional group with an appropriate protecting group at the stage of a raw material or an intermediate, or to replace the functional group with a group that can be easily transferred to the functional group in terms of manufacturing technology. May be effective.
  • Such functional groups include, for example, amino groups, hydroxyl groups, carboxyl groups, etc., and their protecting groups are described, for example, in Protective Groups in Organic Synthesis (No. 1) by Darin (TW Greene) and Utz (PGM Wuts).
  • a desired compound can be obtained by introducing the protective group and performing a reaction, and then removing the protective group or converting it to a desired group as necessary.
  • a prodrug of the compound can be produced by introducing a specific group at the stage of the obtained compound (I) or the starting material or intermediate.
  • the reaction can be carried out by applying a method known to those skilled in the art such as ordinary esterification, amidation, dehydration and the like.
  • This production method is a method for producing a compound (I) of the present invention by performing a cyclization reaction using a diketone derivative (1) and guanidine (2).
  • the compound (la) having H as R 2 is produced by performing the present cyclization reaction using a compound having a protecting group for an amino group at the same site, and then removing the protecting group. can do.
  • the cyclization reaction is carried out using an equal amount of compound (1) and guanidine (2) or an excess amount of guanidine (2) in a solvent inert to the reaction, usually at room temperature to under reflux with heating for 1 hour to 3 hours. This is done by stirring for days.
  • the solvent examples include alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, and butanol; ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and 1,2-diethoxytan; Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and chloroform, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (DMF), N-methylpyrrolidone (NMP), dimethyl sulfoxide (DMSO), pyridine, lutidine, etc. It is not limited to these as long as they are inert to the reaction.
  • alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, and butanol
  • ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and 1,2-diethoxytan
  • L represents a leaving group such as halogen or —OH. The same applies hereinafter.
  • a compound having an acyl group or an alkyl group on a nitrogen atom of a nitrogen-containing saturated ring can be produced, for example, using the following reaction.
  • Compound (lb) can be produced by subjecting compound (la) obtained by the first production method and carboxylic acid or a reactive derivative (4) thereof to an amidation reaction.
  • the compound (4) When a free carboxylic acid which is OH is used, a method of dehydrating and condensing compound (la) and carboxylic acid (4) in the presence of a condensing agent is used.
  • the condensing agent and the reaction conditions in this case can be referred to, for example, the methods described in “Experimental Chemistry Lecture (4th edition)”, edited by The Chemical Society of Japan, Vol. 22 (1992) (Maruzen).
  • Compound (Ic) can be produced by subjecting compound (la) obtained by the first production method and aldehyde derivative (5) to a reductive amination reaction.
  • the reaction can be carried out, for example, by referring to the method described in “Experimental Chemistry Lecture (4th edition)”, edited by The Chemical Society of Japan, 20 vol.
  • the compound (Id) in which m is 2 and H has R as R 2 can be produced by subjecting the pyridine derivative (6) to a reduction reaction.
  • the reduction reaction is carried out by stirring the pyridine derivative (6) and various metal catalysts in a solvent inert to the reaction under a hydrogen atmosphere.
  • the metal catalyst and reaction conditions used in this production method can be referred to, for example, the methods described in “Experimental Chemistry Course (4th edition)”, edited by The Chemical Society of Japan, Vol. 26 (1992X Maruzen).
  • Compounds having various functional groups can also be produced by a method obvious to those skilled in the art or a known production method, or a modified method thereof.
  • a part of the compound (I) can be produced by applying the following reaction to the conversion of the substituent R 1 or R 2 using the obtained compound as a raw material.
  • the compound (Ie) having -0-R ° as R 1 can be produced by subjecting the present invention compound in which the site is —OH to an alkylation reaction.
  • This reaction can be carried out with reference to the method described in, for example, “Experimental Chemistry Lecture (4th edition)”, Vol. 20 (1992) (Maruzen), edited by Nippon Dani Gakkai.
  • Compound (I) a compound having a hydroxyl group in R 2 (ID can be produced by subjecting a compound of the present invention having a carboxy group at the relevant site to a reduction reaction. This can be performed by referring to the method described in “Chemical Society for Experimental Chemistry (4th edition)”, Vol. 20 (1992) (Maruzen).
  • the compound (Ig) having a phenyl group or the like as R 1 in the compound (I) can be produced by subjecting the compound of the present invention in which the site is a halogen to an aryl coupling reaction. This reaction can be carried out with reference to, for example, the method described in Chem. Rev., 1995, 95, 2457.
  • the raw material conjugate used in the above production method can be produced, for example, according to the following synthesis route.
  • Compound (1) is obtained by condensing a 2-hydroxyacetophenone derivative (7) and a carboxylic acid (8) by an esterification reaction, and then treating the adduct (9) with a base to perform a transfer reaction. , Can be manufactured.
  • the esterification reaction a method of dehydrating and condensing compound (7) and carboxylic acid (8) in the presence of a condensing agent is used.
  • the condensing agent and the reaction conditions in this case can be referred to, for example, the method described in “Experimental Chemistry Course (4th edition)”, edited by The Chemical Society of Japan, Vol. 22 (1992) (Maruzen).
  • the reaction can be carried out by reacting an equivalent to 5 equivalents of oxychloride in a pyridine solvent at room temperature to reflux temperature.
  • the transfer reaction is carried out by treating with an equivalent to 5 equivalents of a base such as sodium or potassium tert-butoxide in a solvent such as aromatic hydrocarbons and ethers, preferably at room temperature to reflux temperature.
  • a base such as sodium or potassium tert-butoxide
  • a solvent such as aromatic hydrocarbons and ethers
  • Compound (6) was obtained by subjecting 2-amino- 4,6-dichloropyrimidine (10) and 2-hydroxyphenolic acid derivative (11) to an aryl coupling reaction to obtain compound (12). It can be produced by performing an aryl coupling reaction again with the pyridylboronic acid derivative (13).
  • the aryl coupling reaction is carried out in the presence of a metal catalyst, but a palladium catalyst is suitably used.
  • a metal catalyst but a palladium catalyst is suitably used.
  • the catalyst and reaction conditions in the coupling reaction for example, the method described in Chem. Rev., 1995, 95, 2457. can be referred to.
  • the compound (I) thus produced is isolated or purified as it is or by subjecting it to a salt-forming treatment by a conventional method. Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, evaporation, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of chromatography.
  • optical isomers can be isolated by a conventional method utilizing the difference in physicochemical properties between the isomers.
  • optical isomers can be obtained by introducing a racemate into a diastereomer salt with an optically active organic acid (tartaric acid, etc.) and then fractionally crystallizing it, or a method such as column chromatography using a chiral filler. Can be separated and purified.
  • the optically active conjugate may be produced by using an appropriate optically active conjugate as a raw material.
  • the diastereomer mixture can also be separated by fractional crystallization or chromatography.
  • rat IKK2 (Genbank AF115282) was cloned from the rat spleen cDNA library, expressed in the S19 cell line with a FLAG-tag, and a cell lysate (50 mM Tris-HCl pH7.5, 0.15 M NaCl, 1% NP— 40, 10% Glycerol, ImM EDTA, ImM EGTA pH7.5, ImM Na VO, 5mM p-nitrophenylphosphate, lOmM ⁇ -glycerophosphate,
  • ImM DTT 10 ⁇ g / ml Leupeptin, 10 ⁇ g / ml Aprotinin (Sigma)
  • dissolve the cells prepare a large amount of cell extract, and add ant to FLAG M2 antibody (Sigma). And purified.
  • the above experimental procedures are described in gene manipulation experiment manuals such as known methods (Sambrook, J. et al, Molecular Cloning-A Laboratory Manual ", Cold Spring Harabor laboratory, NY, 1989) and instructions attached to reagents.
  • Purified rat HKK2 was prepared using an enzyme stock solution (20 mM Tris-HCl pH 7.5, 10% Glycerol, 12.5 mM ⁇ -glycerophosphate, 0.5 mM EDTA, 0.5 mM EGTA, 0.05% Brij35, ImM DTT, ImM PMSF (Sigma )), Stored at -80 ° C.
  • biotinylated substrate peptide amino acid residues 18-49 of rat H-kappa B alpha (Genbank Q63746)
  • DMSO solution in which the compound was dissolved were placed in a 384-well plate (catalog number 3677: Kojung Co., Ltd.). ), And kneaded so that the total amount becomes 101, and left at room temperature for 90 minutes.
  • test compound (%) ((Average value of no compound, presence of rat HKK2)-(Test compound present, rat HKK2 (Average value of the presence state)) / ((No compound, Lac HKK2 Average value of the condition) (Average value of the condition without HKK2)) xlOO
  • Example 140 showed an IC value of 2.9 nM. Examples 1, 5, 10, 12, 13,
  • test compound 1 did not show an inhibitory effect even at 10 M in this test.
  • mice Six-week-old female Balb / c mice were divided into a control group and a test substance administration group. A solution containing 10 g / mouse LPS in 0.9% saline was administered intraperitoneally to mice in the control group. The mice of the test substance administration group were orally administered the compound of the present invention 60 minutes before LPS administration. Under anesthesia with getyl ether, 90 minutes after LPS administration, the inferior vena cava power of the mice to which the test substance was administered and the control group were collected, treated with heparin, and the plasma was separated by centrifugation at lOOOOrpm at 4 ° C for 10 minutes. Was diluted 2-fold with PBS (pH 7.4).
  • the TNF- ⁇ concentration in the sample was quantified using an ELISA kit (Pharmingen, San Diego, CA).
  • the inhibition rate of the test substance administration group with respect to the average of the control group was calculated, and the average value was shown.
  • the following shows the inhibition rate of compound (I) at the time of oral administration of 30 mg / kg.
  • the animals were divided into groups so that the average value of the body weight of 5 animals per group became equal to each group.
  • the test substance solvent 10 mL / kg in the control group
  • 30 minutes after administration of the test substance subcutaneously in the right foot of male Sprague-Dawley rats (6-10 weeks old, male, Japan SLC, Inc.).
  • 100 ⁇ L of 1% strength lagenin (Sigma-Aldrich Japan) solution was injected to induce inflammation.
  • the mice were sacrificed by ether deep anesthesia, and the tissues under the right and left ankles were cut off and weighed.
  • the results were calculated by calculating the difference (g) between the weight of the right foot treated with force lagenin for 3 hours after the administration of force lagenin and the weight of the left foot not treated with force lagenin for each individual. Calculated. Multi-group comparison between the control group and the test substance administration group was performed by Dunnett's multiple comparison test, and when the P value was less than 0.05, it was considered to be statistically significant. All of the above statistical analyzes were performed using SAS.
  • Compound (I) showed an excellent anti-inflammatory effect in this test.
  • the compound of Example 21 showed a 30% inhibitory activity by oral administration of 30 mg / kg.
  • the compound of Example 23 showed a 50% inhibitory activity.
  • test compound 1 did not show a significant inhibitory effect at 50 mg / kg in this test.
  • Methotrexate commonly used as an antirheumatic drug, also showed no effect in this test.
  • the IKK2 inhibitor of the present invention had an excellent inhibitory effect on acute inflammation.
  • the compound of the present invention was orally administered to rats to which the test substance was administered.
  • the administration was performed for 14 days from one week after the sensitization.
  • the degree of inflammation was determined by measuring the arthritis score of the extremities (scoring). In other words, the symptoms of each joint are visually classified into the following four stages (0: normal, 1: redness and mild swelling, 2: moderate swelling, 3: severe swelling or joint stiffness).
  • the sum of the figures of the limbs was used as the arthritis score. Scoring was performed every other day from onset.
  • the arthritis cumulative score was calculated by summing the arthritis scores on each scoring day for each individual.
  • the inhibition rate of the test substance administration group with respect to the average cumulative arthritis score of the control group was calculated, and the average value was shown.
  • Compound (I) showed an excellent anti-inflammatory effect in this test.
  • the compounds of Examples 37, 85 and 92 showed almost 100% inhibition by oral administration of 30 mg / kg, showing an inhibitory rate.
  • the effect on mouse collagen-induced arthritis was evaluated using the method described in The Japanese Journal of Pharmacology, 2002 Apr; 88 (3): 332-340.
  • the compound of the present invention showed an inhibitory effect.
  • the IKK2 inhibitor of the present invention has an excellent therapeutic effect on chronic inflammation.
  • the compound of the present invention has a strong IKK2 inhibitory activity, and based on this, exhibits an effect on cytokinin production, and also on both acute and chronic inflammation.
  • the pharmaceutical composition of the present invention which is an IKK2 inhibitor, is prepared using a carrier, an excipient, and other additives usually used for formulation.
  • Administration is oral, such as tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, etc.
  • Parenteral administration may be in the form of injections such as injections, intramuscular injections, or external preparations such as suppositories, transdermals, nasal preparations or inhalants.
  • the dosage is determined as appropriate for each individual case, taking into account the symptoms, age, sex, etc. of the administration subject.However, for oral administration, it is usually about 0.001 mg / kg to 100 mg / kg per adult per day. This may be administered once or in 2-4 divided doses.
  • intravenous administration depending on the symptoms, the dose is usually in the range of 0.0001 mg / kg to 10 mg / kg per adult once or more times a day.
  • the dose is usually in the range of 0.0001 mg / kg to 1 mg / kg per adult once or more times a day.
  • Tablets, powders, granules and the like are used as the solid composition for oral administration according to the present invention.
  • one or more active substance (s) at least one inert excipient, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, It is mixed with polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate and the like.
  • the composition may contain an inert additive, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as sodium carboxymethyl starch, or a solubilizer according to a conventional method.
  • Tablets or pills may be coated with sugar coating or a gastric or enteric coating agent, if necessary.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like, and commonly used inert solvents such as purified water, ethanol and the like. including.
  • the composition may contain, in addition to the inert solvent, auxiliaries such as solubilizers, wetting agents and suspending agents, sweeteners, flavoring agents, fragrances and preservatives.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Aqueous solvents include, for example, distilled water for injection and physiological saline.
  • the non-aqueous solvent include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and polysorbate 80 (trade name).
  • Such compositions may further include a tonicity agent, a preservative, a wetting agent, an emulsifier, a dispersant, a stabilizing agent, and a solubilizing agent. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria retaining filter, blending of a bactericide or irradiation. In addition, these produce a sterile solid composition which is dissolved and suspended in sterile water or a sterile solvent for injection before use. Talk about things.
  • Transmucosal agents such as inhalants and transnasal agents are used in solid, liquid or semi-solid form, and can be produced according to conventionally known methods.
  • an excipient and as Ratatosu Ya starch furthermore, P H adjusting agent, a preservative, a surfactant, a lubricant, a stabilizing agent, a thickening agent, or the like may be added as appropriate.
  • P H adjusting agent a preservative, a surfactant, a lubricant, a stabilizing agent, a thickening agent, or the like
  • an appropriate inhalation or insufflation device can be used. Solutions or suspensions of the compounds, alone or as a powder in a formulated mixture, or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, using known devices or nebulizers, such as metered dose inhalers.
  • Can be administered as A dry powder inhaler or the like can utilize a dry powder or a powder-containing capsule that can be used for single or multiple doses.
  • a dry powder or a powder-containing capsule that can be used for single or multiple doses.
  • it may be in the form of a pressurized aerosol spray using a suitable propellant, for example, a suitable gas such as chlorofluoroalkane, hydrofluoroalkane or carbon dioxide.
  • Examples of the external preparation include ointments, plasters, creams, jellies, cataplasms, sprays, lotions, eye drops, eye ointments and the like. It contains commonly used ointment bases, lotion bases, aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, emulsions and the like.
  • ointments or lotion bases include polyethylene glycol, carboxybutyl polymer, white cellulose, beeswax, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, glycerin monostearate, stearyl alcohol, cetyl alcohol, lauromacrogol, sesquiolein. Acid sorbitan and the like.
  • Titanium tetrachloride was added to 4- (methylsulfur) phenol under an argon atmosphere, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Subsequently, acetyl chloride was added thereto and reacted at 120 ° C. for 2 hours to obtain 1- [2-hydroxy-5- (methylsulfur) phenyl] ethanone.
  • 9-borabicyclo [3.3.1] nonane (9-BBN) dimer was added to a THF solution of ethyl 7-oxoazepan-4-carboxylate, stirred at 60 ° C for 3 hours, and allowed to cool to room temperature. Ethanolamine was added and diluted with n-pentane. The resulting white precipitate was removed by filtration through Celite, and the solvent in the filtrate was distilled off to obtain ethyl 7-azepan-4-carboxylate.
  • Tables 1 to 6 show the structures and physical properties of the compounds of Reference Examples 7 to 75, respectively.
  • tert-butynole 3- ⁇ 2-amino-6- [2- (benzyloxy) -6-hydroxyphenyl] pyrimidine-4-yl ⁇ piperidine-1-carboxylate 2.00g, methanol 25ml, acetonitrile 25ml, DMFlOml And 200 mg of 10% palladium-carbon were added and stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 4.5 hours.
  • the reaction solution was filtered through celite, the filtrate was concentrated, and the obtained solid was washed with a chloroform solution to give tert-butyl 3- [2-amino-6- (2,6-dihydroxyphenyl) pyrimidine.
  • 1.43 g of [-4-yl] piperidine-1-carboxylate were obtained as a light green powder.
  • To a solution of 152 mg of the obtained pale yellow amorphous solid in 5 ml of ethyl acetate was added 0.20 ml of a 4M sodium chloride-ethyl acetate solution. After concentrating the reaction solution, the obtained solid was washed with acetonitrile to give 2- ⁇ 2-amino-6- [1- (1H-indole-3-ylmethyl) pyridin-4-yl] pyrimidine. 125 mg of 4-yl ⁇ phenol dihydrochloride was obtained as a yellow powder.
  • Example 1 (2) using 169 mg of tert-butyl 3- [2-amino-6- (2,6-dihydroxyphenyl) pyrimidine-4-yl] piperidine-1-carboxylate. By performing the above reaction, 73 mg of 2- (2-amino-6-piperidine-3-ylpyrimidine-4-yl) benzene-1,3-diol dihydrochloride was obtained as a pale yellow solid.
  • N-((1R) -2- ⁇ 3- [2-amino-6- (5-ethyl-2-hydroxyphenyl) pyrimidine-4-yl] pyridine Lysin-1-yl ⁇ -1-benzyl-2-oxoethyl) -N, -phenylthiourea was obtained as a mixture of diastereomers.
  • the mixture was separated and purified by silica gel column chromatography (silica gel 60N [Kanto-Danigaku Catalog No.
  • Example 78 (6) The same treatment as in Example 78 (6) was carried out using the low-polarity compound obtained in Example 78 (5) to give (+)-2- (2-amino-6-piperidine-3- (Pyrpyrimidine-4-yl) -4-ethylfurenol dihydrochloride was obtained.
  • the active ingredient of the medicament of the present invention or the compound of the present invention has an excellent anti-inflammatory effect based on IKK2 inhibition, inflammatory diseases or autoimmune diseases, particularly rheumatic diseases (rheumatoid arthritis, etc.), gastrointestinal diseases (Ulcerative colitis, Crohn's disease, etc.), skin inflammatory diseases (atopic dermatitis, psoriasis, etc.), endocrine diseases (diabetes, etc.), central diseases (multiple sclerosis, etc.), respiratory diseases (asthma, etc.) It is useful as a therapeutic or preventive drug for cancer diseases and the like.

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Abstract

　本発明は、IKK2が関与する炎症性疾患又は自己免疫疾患等の治療又は予防薬としてに有用な化合物、すなわち、2-ヒドロキシフェニル基を６位に有し、ピペリジン等の窒素原子を一つ含む飽和環基を４位に有することを特徴とする2-アミノピリミジン誘導体に関する。 　本発明の医薬組成物または本発明化合物は、IKK2阻害作用に基づく優れた抗炎症作用を有することから、炎症性疾患又は自己免疫疾患、特に関節リウマチの治療又は予防薬として有用である。

Description

2-アミノビリミジン誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、医薬、特に関節リウマチ等、 IKK2の関与する疾患の治療又は予防薬と して有用な 2-アミノビリミジン誘導体に関する。
背景技術
[0002] ニュークレオファクター κ B (NF- κ B)はサイト力イン（TNF- a、 IL- 1 β、 IL- 6等）、ケ モカイン (RANTES、 IL-8等）、或いはァラキドン酸代謝酵素（COX-2等)等の炎症反 応に寄与するタンパク質の転写、翻訳を活性ィ匕するュビキタスな転写因子であり、炎 症性疾患又は自己免疫疾患等における急性炎症反応及び慢性炎症反応に重要な 役割をしている（Mol. Cell Biol. 1999;19:4547-51) 0例えば、関節リウマチ（RA)患者 の滑膜細胞では、 NF- κ Bが核内に移行して活性ィ匕されていることが示されており、 炎症部位でのサイト力インやエイコサノイド等の炎症性メディエーター産生に NF- κ B が中心的役割を占めていることが指摘されている（Annu. Rev. Immunol.
1994; 12: 141-79)。
NF- κ Bの活性ィ匕を阻害することが、前記の炎症性疾患の有効な治療法となり得る ことが示されている。例えば、臨床で広く用いられているステロイド、非ステロイド性抗 炎症剤（NSAID； salicylate, sulindac等）、免疫調整剤（thalidomide等）或いは抗酸ィ匕 剤（flavonoids等）等力 NF- κ Β活性化の阻害作用を有する（Nat. Rev. Drug Discov. 2004;3: 17-26)。
通常、 NF- κ Bはその抑制因子 I κ Bと結びついて細胞質内に留められている。細 胞をサイト力イン (TNF- a、 IL-1 β等）、細菌又はウィルスの生成物（LPS、 TAX等）、 或いは化学物質（ホルボールエステル等）で刺激すると、 I κ Bは I κ Bキナーゼ（IKK1 および IKK2)によってリン酸ィ匕される。その結果、 I κ Bから遊離した活性型 NF- κ Bは 核内へ移行できるようになり、核において特定のェンノ、ンサ一配列に結合し、前述の ようにサイト力イン等の転写翻訳を開始する。
NF- κ Bの活性ィ匕には IKK2が重要であり、 IKK2を阻害することが最も効果的、選択 的に NF- κ B活性化、それに基づく炎症を抑制する方法であることが示唆されている (Nat. Rev. Drug Discov. 2004;3: 17-26) 0また、これまでに、 IKK2を欠損した線維芽 細胞では、サイト力イン刺激により NF- κ Bが活性ィ匕されないことが示されている（ Science 1999;284:321- 5)。さらに、種々の動物モデルにおいて、 IKK2を選択的に阻 害する低分子化合物が炎症反応を抑制すること (Nat. Rev. Drug Discov.
2004;3: 17-26)、或いは酵素活性を欠いた IKK2の変異体を発現させた動物では、炎 症反応が抑制されることが報告されている（Arthritis Rheum. 2001 ; 44: 1897-907) 0 近年、炎症性疾患又は自己免疫疾患等の治療では、 TNF- a、 IL-1等の抗サイト力 イン抗体の生物製剤が注目されて 、るが、単独では治療効果が十分ではな 、ことが 報告されている（Nat. Rev. Drug Discov. 2003;2:473-88) 0実際、通常、臨床では生 物製剤は NSAID又はステロイド等と併用して用いられる（Lancet 1999;354: 1932- 9)。 一方、ラット関節炎モデルにおいて、抗 TNF-ひ製剤と抗 IL-1製剤を併用することによ り相乗的な治療効果が示されている（Arthritis Rheum. 2001 ;43:2648-2659)。したが つて、 TNF- o;及び IL- 1にカ卩えて様々な炎症因子を同時に抑制する IKK2阻害剤は、 急性および慢性炎症、自己免疫疾患の治療に現在使われている薬剤よりも高い薬 効を示す可能性がある。
なお、 IKK2は抗アポトーシス蛋白（Be卜 2等）の発現制御に関与しており、 IKK2の阻 害剤は抗腫瘍作用を示すことが報告されている（Drug Discovery Today 2002 ; 7 :
653-63)
下記一般式 (II)で表されるピリジン誘導体が IKK2阻害作用を有し、喘息或!ヽは関 節炎等の治療に有効であることが示唆されて 、る（特許文献 1)。
[化 1]
Figure imgf000003_0001
(式中、 Xは CH又は N、 R1は水素原子、ヒドロキシ又はハロゲン等、 R2は水素原子等、 R3は水素原子、ヒドロキシ又はハロゲン等、 R4は水素原子、ヒドロキシ又はカルボキシ 等、 R5は水素原子又はシァノ等、 R6は NR61R62[R61は水素原子又は C アルキル、 R62
1-6
は H、 C アルキル又は Ph等]を示す。詳細は当該公報参照。 )
1-6
また、下記一般式 (III)で表されるピリジン誘導体が IKK2阻害作用を有し、喘息或い は関節炎等の治療に有効であることが記載されている (特許文献 2)。
[化 2]
Figure imgf000004_0001
(式中、 R2は水素原子又はハロゲン、 R3は- CR31R32R33等 [R31は水素原子又は C アル
1-6 キルを示す。 R32と R33は炭素原子と共に N、 0及び Sから選択される 0-3のへテロ原子を 含む置換可能な 5-8員飽和へテロ環を形成してもよい]、 R4はヒドロキシカルボ-ル、 C アルカノィル又はシァノ等、 R5は NR51R52[R51は H又は C アルキル、 R52は H、 C ァ
1-6 1-6 1-6 ルキル又は Ph等]、 R11は水素原子等を示す。詳細は当該公報参照。 )
また、上記特許文献 2の優先権の基礎となる対応日本出願にも、フエノール基が置 換したピリジン誘導体が記載されて 、る (特許文献 3)。
一方、下記一般式 (IV)で表されるピリミジン誘導体がドパミン調節作用を有し、中 枢、消化器又は循環系疾患等の治療に有効であることが示唆されている（特許文献 4)。し力しながら、当該公報には IKK2阻害作用に関する記載は無い。
[化 3]
Figure imgf000004_0002
(式中、 R1は水素原子又はハロゲン等、 Qは一つの置換基で置換され、ヘテロ原子と して窒素原子を一つ含む 5又は 6員単環の飽和へテロ環であり、かつ炭素原子でピリ ミジン環と結合するへテロ飽和環、 R2は- NRaRb [Ra及び Rbは独立して水素原子又は 炭化水素基等]等、
Figure imgf000004_0003
R4及び R5は独立して水素原子、炭化水素基又は- ORa等を示 す。詳細は当該公報参照。 ) また、特許文献 5及び 6には、下記一般式 (V)で表されるピリミジン誘導体が報告さ れている。特許文献 5にはこれらの誘導体が TNF- α産生抑制作用を有し、 HIV、喘 息又は ARDS等の治療に有効であることが、また、特許文献 6には関節リウマチの治 療に有効である事が示唆されている。し力しながら、当該公報には IKK2阻害作用に 関する記載は無い。
Figure imgf000005_0001
(式中、 R3はアルキル、非置換若しくは置換ァリール基等、 R2は水素原子又はアルキ ル基等、 X2はカルボ-ル、カルボ-ルォキシ、カルボ-ルァミノ又はスルホ-ル基、 R1 はアルキル、シクロアルキル、非置換若しくは置換ァリール基等、 X1はァミノ基又は水 酸基を示す。詳細は当該公報参照。 )
[0007] 特許文献 1：国際公開第 02/044153号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 02/024679号パンフレット
特許文献 3：特開 2002-114777号公報
特許文献 4:米国特許第 5763448号明細書
特許文献 5：米国特許第 5948786号明細書
特許文献 6：特開 2003-095951号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 本発明の課題は、 IKK2阻害作用に基づく強力な抗炎症作用を有し、関節リウマチ 等、炎症性疾患又は自己免疫疾患の治療又は予防に有効な医薬組成物を提供す ることにめる。
課題を解決するための手段
[0009] 本発明者等は、 IKK2阻害作用を有する化合物につき鋭意検討した結果、下記一 般式で示される、 2-ヒドロキシフエ二ル基を 6位に有し、ピぺリジン等、窒素原子を一 つ含む飽和環基を 4位に有することを特徴とする 2-アミノビリミジン誘導体が、 IKK2阻 害作用に基づく優れた抗炎症作用を有することを確認し、これを有効成分とする医 薬組成物が、良好な炎症性疾患又は自己免疫疾患の治療又は予防薬となりうること を知見して本発明を完成した。
本発明医薬の有効成分である化合物は、ピリミジンを母核とする点、並びにピリミジ ン環にシァノ基等の官能基を有さない点で前記の特許文献 1〜3記載の化合物とは 構造が異なる。また、ピリミジン環の 6位に 2-ヒドロキシフエ-ル基が直接結合する点 で、前記の特許文献 4〜6に具体的に記載の化合物とは構造が異なる。
即ち、本発明は下記一般式 (I)で示される 2-アミノビリミジン誘導体又はその塩を有 効成分として含有する IKK2阻害剤に関する。
[化 5]
Figure imgf000006_0001
(式中の記号は以下の意味を有する。
R1 :同一又は互いに異なって、 -低級アルキル、 - OH、 -0-低級アルキル、ハロゲン、 ハロゲノ低級アルキル、 - S- R3、 - SO- R3、 -SO - R3、 - NR4(R5)、 -CO - R3、 - CO- NR4(R5)
2 2
、 - NR4-C0- R°、 - CN、 -NO、 -O-ハロゲノ低級アルキル又は低級ァルケ-レン、ここ
2
に、低級アルキル及び- 0-低級アルキルは、 - 0- R3、 - NR4(R5)、 - CN及び- CO - R3力
2 らなる群より選択される 1乃至 2個の基で置換されていてもよい、
R° :低級アルキル、
RQQ :低級アルキレン、
R4及び R5 :同一又は互いに異なって、 H又は- R°、
n: 0、 1又は 2、
E : H、
Figure imgf000006_0002
E1 :置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフエ-ル、又は置換 されて!/ヽてもよ!/ヽ単環若しくは二環式へテロ環基、
D :結合、 - 0-、 - S -、 - R°°-、 - 0- R°°-、 - R°°- O-、 - NR4- R°°-、 - R°°- NR4-、 - NR4- CO-、
- CO- NR4-、 - O- R°°- NR4- R°°-、 - O- R°°- O-、 - O- R°°- CO-又は- O- R°°- CH(0- R3)-、
R6： H、 - R°°-置換されて 、てもよ 、フエ-ル又は- R°、
m : 0、 1、 2又は 3、
R2 : H、 - R。又は- Z- W、
Z : - R°°-、 -CO-, - CO- R。。-又は- R°°- CO-、
W: - O- R3、 - NR4(R5)、 - CR21R22R23、置換されていてもよいフエ-ル、又は置換されて
Vヽてもよ ヽ単環若しくは二環式へテロ環基、
R21 : I"DU¾-R°、
R22 : - R°、 - 0- R3又は- NR4(R5)、
R23 : - R°又は置換されていてもよいフエ-ル。以下同様。 )
一般式 (I)で示される本発明医薬の有効成分は、 IKK2阻害作用を有する点で、ド パミン調節作用を特徴とする前記特許文献 4の化合物、並びに TNF- a産生抑制作 用を特徴とする前記特許文献 5及び 6記載の化合物とは作用効果が異なる。
更に、本発明は、 IKK2阻害作用を有し、炎症性疾患又は自己免疫疾患の治療又 は予防剤として有用な、下記一般式 (I ' )で示される新規な 2-アミノビリミジン誘導体 又はその塩にも関する。すなわち、下記一般式 (Γ )で示される化合物は、 m力 1又は 2 のとき Zは- RQQ-C0-を表す点で、前記特許文献 4乃至 6に記載の化合物とは構造が 異なる。
[化 6]
Figure imgf000007_0001
(式中の記号は以下の意味を有する。
R1 :同一又は互いに異なって、 -低級アルキル、 - 0H、 -0-低級アルキル、ハロゲン、 ハロゲノ低級アルキル、 - S- R3、 - SO- R3、 -SO - R3、 - NR4(R5)、 -CO - R3、 - CO- NR4(R5)
2 2
、 - NR4-CO- R°、 - CN、 -NO、 -O-ハロゲノ低級アルキル又は低級ァルケ-レン、ここ
2
に、低級アルキル及び- 0-低級アルキルは、 - 0- R3、 - NR4(R5)、 - CN及び- CO - R3力
2 らなる群より選択される 1乃至 2個の基で置換されていてもよい、
R°:低級アルキル、
RQQ:低級アルキレン、
R4及び R5:同一又は互いに異なって、 H又は- R°、
n:0、 1又は 2、
E:H、
Figure imgf000008_0001
E1:置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフエ-ル、又は置換 されて!/ヽてもよ!/ヽ単環若しくは二環式へテロ環基、
D:結合、 - 0-、 - S -、 - R°°-、 - 0- R°°-、 - R°°- 0-、 - NR4- R°°-、 - R°°- NR4-、 - NR4- CO-、 - CO- NR4-、 - 0- R。。- NR4- R。。-、 - 0- R。。- 0-、 - 0- R。。- CO-又は- 0- R。。- CH(0- R3)-、 R6： H、 - R°°-置換されて 、てもよ 、フエ-ル又は- R°、
m:0、 1、 2又は 3、
R2:H、 - R。又は- Z- W、
Z:- R。。-、 - CO-、 - CO- R。。-又は- R。。- CO-、但し、 m力 Si又は 2のとき Zは- R。。- CO-を 示す、
W:- 0- R3、 - NR4(R5)、 - CR21R22R23、置換されていてもよいフエ-ル、又は置換されて
Vヽてもよ ヽ単環若しくは二環式へテロ環基、
尺21:!"[又は- 、
R22:- R°、 - 0- R3又は- NR4(R5)、
R23:- R°又は置換されていてもよいフエ-ル。以下同様。 )
また、本発明は、前記一般式 (Γ)で示される 2-アミノビリミジン誘導体またはその塩 と、製薬的に許容される担体とからなる医薬組成物に関する。好ましくは、 IKK2阻害 剤である前記医薬組成物であり、より好ましくは炎症性疾患又は自己免疫性疾患、 特に好ましくは関節リウマチの予防又は治療剤である前記医薬組成物である。
また、別の態様としては、関節リウマチ治療剤製造のための一般式 (Γ)で示される 2-アミノビリミジン誘導体またはその塩の使用であり、 2-アミノビリミジン誘導体または その塩の有効量を哺乳動物に投与することからなる、関節リウマチの予防又は治療 法である。
発明の効果
[0012] 本発明医薬の有効成分又は本発明化合物は、広範なサイト力イン産生に関与する
IKK2を阻害することにより、炎症性疾患、自己免疫性疾患のモデルにおいて優れた 抗炎症作用を示すという利点がある。
発明を実施するための最良の形態
[0013] 以下、本発明につ 、て詳述する。
本明細書中の一般式の定義において「低級」なる用語は、特に断らない限り、炭素 数が 1〜6 (以後、 C と略す)の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。従って「低級
1-6
アルキル」はじ アルキルであり、好ましくはじ アルキル、特に好ましくはメチル、ェ
1-6 1-4
チル、プロピル基等の直鎖状のアルキル、及びイソプロピル、ブチル、イソブチル、 tert-ブチル基等の分枝状のアルキルである。メチル、ェチル、プロピル及びイソプロ ピル基が特に好ましい。
「低級アルキレン」は C アルキレンであり、好ましくは C アルキレン、特に好ましく
1-6 1-4
はメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン基等の直鎖状のアルキレン、及びメチル メチレン基等の分枝状のアルキレンである。メチレン、トリメチレン及びテトラメチレン 基が特に好ましい。
「ハロゲン」は、 F、 Cl、 Br及び Iを示す。「ハロゲノ低級アルキル」としては、好ましくは 1個以上のハロゲンで置換された C アルキルを意味し、より好ましくは 1〜5の Fで置
1-6
換された C アルキルであり、更に好ましくは、フルォロメチル、ジフルォロメチル、トリ
1-6
フルォロメチル、トリフルォロェチル、テトラフルォロェチル及びペンタフルォロェチル 基である。
「シクロアルキル」とは、 C の環状の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していて
3-10
もよい。好ましくは単環式のシクロアルキルであり、より好ましくは、シクロプロピル、シ クロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル及びァダマンチル基で ある。 [0014] 「単環式へテロ環基」とは、 0、 S及び N力 選択されるへテロ原子を 1〜4個含有す る単環 3〜8員、好ましくは 5〜7員環基であり、不飽和環である単環式へテロァリー ル、飽和環である単環式へテロシクロアルキル、及び前記単環式へテロァリールが部 分的に水素化された環基を含む。単環式へテロァリールとしては、好ましくはピリジル 、ピラジュル、ピリミジ -ル、ピリダジ -ル、イミダゾリル、ピロリル、トリァゾリル、テトラゾ リル、チェニル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ォキサゾリル、イソォ キサゾリル、チアジアゾリル、ォキサジァゾリル基が挙げられる。単環式へテロシクロア ルキル、又はへテロアリール基が部分的に水素化された環基として好ましくは、ピペリ ジル、ピロリジニル、ピペラジニル、ァゼパニル、ジァゼパニル、テトラヒドロフラニル、 テトラヒドロビラ-ル、モルホリニル、チオモルホリニル基が挙げられる。
「二環式へテロ環基」は、前記の単環式へテロ環同士、又はベンゼン環と単環式へ テロ環が縮環した環基であり、好ましくは、インドリル、ベンゾフラ -ル、ベンゾチェ- ル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾォキサゾリル、キノリル、イソキノリル、キナ ゾリル、キノキサリニル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロキノリル及びインドリニル 基が挙げられる。
前記「単環式へテロ環基」及び「二環式へテロ環基」において、環原子である S又は Nが酸化されォキシドゃジォキシドを形成してもよい。また、ヘテロシクロアルキル、及 びへテロァリールが部分的に水素化された環基においては、任意の炭素原子がォキ ソ基で置換されて 、てもよ 、。
基 E1における「単環若しくは二環式へテロ環基」及び、後記の基 E2における「単環式 ヘテロ環基」として好ましくは、テトラヒドロフラニル、ピロリジ -ル、ピベリジニル、ピリ ジル、ォキサジァゾリルである。
[0015] 「置換されていてもよい」とは、「無置換」或いは「同一又は異なる置換基を 1〜5個 有していること」を示す。
例えば、「置換されて 、てもよ 、フエニル」及び「置換されて 、てもよ 、単環若しくは 二環式へテロ環基」における置換基は、好ましくは、 R°、 - 0- R3、ハロゲン、ハロゲノ低 級アルキル、 -0-ハロゲノ低級アルキル、 -CO - R3、 - NR4(R5)、 - N(R4)- CO- R3、 - N(R4
2
)- SO - R3、 - CONR4(R5)、 -CO - R°、 - CN、 -NO、フエ-ル、ベンジルである。また、「置 換されていてもよいシクロアルキル」における置換基は、好ましくは、 R°、 - 0- R3、 -NR4 (R5)、ォキソ、 -CO - R3である。
2
本発明医薬の有効成分である化合物における好ましい態様としては、一般式 (Γ ) で示される 2-アミノビリミジン誘導体またはその塩であり、より好ましくは以下の誘導体 またはその塩である。
(1) R2が Ηである一般式 (Γ )で示される誘導体。
(2)より好ましくは、 mが 1又は 2、特に 2である前記（1)記載の誘導体。
(3)より好ましくは、 Eが Hである前記（2)記載の誘導体、又は、下記一般式 (1")で示 される 2-アミノビリミジン誘導体。
[化 7]
Figure imgf000011_0001
(式中の記号は以下の意味を有する。
R1 :同一又は互いに異なって、低級アルキル、 - OH、 -0-低級アルキル、ハロゲン、 ハロゲノ低級アルキル、 - S- R3、 - SO- R3、 -SO - R3、 - NR4(R5)、 -CO - R3、 - CO- NR4(R5)
2 2
、 - NR4-C0- R°、 - CN、 -NO、 -0-ハロゲノ低級アルキル又は低級ァルケ-レン、ここ
2
に、低級アルキル及び- 0-低級アルキルは、 - 0- R3、 - NR4(R5)、 - CN及び- CO - R3力
2 らなる群より選択される 1乃至 2個の基で置換されていてもよい、
R° :低級アルキル、
RQQ :低級アルキレン、
R4及び R5 :同一又は互いに異なって、 H又は- R°、
n : 0、 1又は 2、
R6 : H又は- R°、
m : l又は 2、
L :結合、低級アルキレン又は低級アルキレン- 0-、ここに低級アルキレンは、 1乃至 5 個のハロゲン、 1又は 2個の- 0H又はォキソ基のいずれかの基で置換されていてもよ い、
E2 :置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフエ-ル、置換され て!、てもよ!/、単環式へテロ環基、
(4)より好ましくは、 R6が Hである前記（3)記載の誘導体。
(5)より好ましくは、 R1が、 - R°、 - 0- R3、 - S- R3、ハロゲン又はハロゲノ低級アルキル、 より好ましくはメチル、ェチル、 - OH、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、又はハロゲンで ある前記 (4)記載の誘導体。
(6)より好ましくは、 nが 0又は 1である前記（3)記載の誘導体。
(7)特に好ましくは以下に示す群から選択される、前記一般式 (Γ )に示される誘導体 又はその塩： 2-(2-ァミノ- 6-ピぺリジン- 3-ィルピリミジン- 4-ィル) -4-メチルフエノール 、 2-(2-ァミノ- 6-ピぺリジン- 3-ィルピリミジン- 4-ィル) -3-イソブトキシフエノール、 2-(2-ァミノ- 6-ピぺリジン- 3-ィルピリミジン- 4-ィル) -3- (シクロブチルメトキシ)フエノー ル、 2-(2-ァミノ- 6-ピぺリジン- 3-ィルピリミジン- 4-ィル) -3- (シクロペンチルメトキシ)フ ェノール、 2-(2-ァミノ- 6-ピぺリジン- 3-ィルピリミジン- 4-ィル) -3-[(4-ブロモベンジル) ォキシ]フエノール、（+)-2- (2-ァミノ- 6-ピぺリジン- 3-ィルピリミジン- 4-ィル) -4-ェチル フエノール、（-)-2- (2-ァミノ- 6-ピぺリジン- 3-ィルピリミジン- 4-ィル) -4-ェチルフエノ ール、 2-(2-ァミノ- 6-ピぺリジン- 3-ィルピリミジン- 4-ィル) -3-[(2-メチルシクロプロピ ル)メトキシ]フエノール、 2-(2-ァミノ- 6-ピぺリジン- 3-ィルピリミジン- 4-ィル) - 3-[(1-メ チルシクロプロピル)メトキシ]フエノール、 2-(2-ァミノ- 6-ピぺリジン- 3-ィルピリミジン -4-ィル) -3-(2 -フエノキシプロポキシ)フエノール、 2-(2-ァミノ- 6-ピぺリジン- 3-ィル ピリミジン- 4-ィル) -3-(2,2, 3,3-テトラプロボキシ)フエノール、 2-(2-ァミノ- 6-ピぺリジン -3-ィルピリミジン- 4-ィル) -3- (2-シクロプロピルエトキシ)フエノール、（+)-2- (2-ァミノ -6-ピぺリジン- 3-ィルピリミジン- 4-ィル) -3- (シクロプロピルメトキシ)フエノール、 (-)-2-(2-ァミノ- 6-ピぺリジン- 3-ィルピリミジン- 4-ィル) -3- (シクロプロピルメトキシ)フ ェノール、 2-(2-ァミノ- 6-(6-メチルビペリジン- 3-ィル)ピリミジン- 4-ィル) -3- (シクロプ 口ピルメトキシ)フエノール、 2- (2-ァミノ- 6-ピぺリジン- 4-ィルピリミジン- 4-ィル)ベンゼ ン- 1,3-ジオール、 2- (2-ァミノ- 6-ピぺリジン- 4-ィルピリミジン- 4-ィル) -3- (シクロプロ ピルメトキシ)フエノール、 2-(2-ァミノ- 6-ピぺリジン- 4-ィルピリミジン- 4-ィル) -3-イソ ブトキシフヱノール及び 2-[2-(2-ァミノ- 6-ピぺリジン- 4-ィルピリミジン- 4-ィル) -3-ヒド 口キシフエノキシ] -1-フエニルエタノン。
[0017] 前記一般式 (I)で示される本発明医薬の有効成分である化合物 (以下、化合物 (I) と略す)、及び、一般式 (I ' )で示される本発明化合物 (以下、化合物 (I ' )と略す）にお ける好まし 、別の態様としては、以下の化合物またはその塩である。
R1が、同一又は互いに異なって、 - R°、 - 0- R3、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、 — S— R3、— SO— R3、 -SO— R3、— NR4(R5)、—CO— R3、— CO— NR4(R5)、— NR4— CO— R。、— CNゝ
2 2
- R。。- 0- R3、 - N〇2又は- 0- R。。- C〇2- R3、
Dが、結合、 - 0-、 - S -、 - R°°-、 - O- R°°-、 - R°°- O-、 - NR4- R°°-、 - R°°- NR4-、 - NR4 - CO-又は- CO- NR4-、
R6が、 H、
である化合物。
[0018] 化合物 (I)若しくは (Γ )には幾何異性体や互変異性体が存在する場合がある。本 発明にはこれらの異性体の分離したもの、或いは混合物が包含される。
また、化合物 (I)若しくは (Γ )は不斉炭素原子を有する場合があり、これに基づく光 学異性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の混合物や単離されたものを 全て包含する。
更に、化合物 (I)及び (Γ )には、製薬学的に許容されるプロドラッグも含まれる。製 薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で本発 明の ΝΗ、 OH、 CO H等に変換できる基を有する化合物である。プロドラッグを形成
2 2
する基としては、 Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985)や「医薬品の開発」（廣川書店、 1990年)第 7卷 分子設計 163-198に記載の基が挙げられる。
[0019] 化合物 (I)若しくは (Γ )の塩としては、製薬学的に許容される塩であり、具体的には 塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロ ピオン酸、シユウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒 石酸、クェン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ァスパラギン酸、グルタミン酸 等の有機酸との酸付加塩等が挙げられる。また、置換基の種類によっては、塩基との 塩を形成する場合もあり、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、ァ ルミ-ゥム等の金属を含む無機塩基、或いはメチルァミン、ェチルァミン、エタノール ァミン、リジン、オル-チン等の有機塩基との塩やアンモ-ゥム塩等が挙げられる。 さらに、化合物 (I)若しくは（Γ)及びそれらの塩には、各種の水和物や溶媒和物及 び結晶多形の物質が包含される。
[0020] (製造法）
本発明の有効成分である化合物 (I)及びその製薬学的に許容される塩は、その基 本骨格或いは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用し て製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至 中間体の段階で適当な保護基で保護、又は当該官能基に容易に転ィ匕可能な基に 置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては例 えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては例えばダリ ーン (T. W. Greene)及びウッツ (P. G. M. Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis (第 3版、 1999年)」に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件 に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反 応を行った後、必要に応じて保護基を除去、或いは所望の基に転化することにより、 所望の化合物を得ることができる。
また、化合物のプロドラッグは、得られたィ匕合物 (I)又は原料乃至中間体の段階で 、特定の基を導入することにより製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱 水等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
なお、化合物 (Γ )は全て化合物 (I)に包含されることから、以下、化合物 (I)の製造 法について説明する。
[0021] 第一製法
[化 8]
Figure imgf000014_0001
(I) P=R2 (式中、 Pはァミノ基の保護基又は R2 (但し Hを除く）を表す。以下同様。 )
本製法はジケトン誘導体 (1)とグァ-ジン (2)とを用いて環化反応を行い、本発明化 合物 (I)を製造する方法である。本発明化合物中、特に R2として Hを有する化合物 (la) は、同部位にァミノ基の保護基を有する化合物を用いて本環化反応を行った後に、 当該保護基を除去することにより製造することができる。
環化反応は化合物 (1)とグァ-ジン (2)とを等量若しくはグァ-ジン (2)を過剰量用い 、反応に不活性な溶媒中、室温〜加熱還流下に通常 1時間〜 3日間攪拌することに より行われる。溶媒としてはメタノール、エタノール、 2—プロパノール、ブタノール等 のアルコール類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン (THF)、 1,4-ジォキサン、 1,2- ジメトキシェタン、 1,2-ジエトキシェタン等のエーテル類、ジクロロメタン、 1,2-ジクロロ ェタン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (DMF)、 N-メチルピロリドン (NMP)、ジメチルスルホキシド (DMSO)、ピリジン、ルチジン等を用 いることができる力 反応に不活性であればこれらに限定されることはな 、。
ァミノ基の保護基を有する化合物の当該保護基の除去は、「Protective Groups in Organic Synthesis (第 3版)」に記載の方法を適用することが出来る。
(第二製法）
[化 9]
Figure imgf000015_0001
(式中、 Lはハロゲン等の脱離基又は- OHを示す。以下同様。 )
一般式 (I)で示される化合物中、含窒素飽和環の窒素原子上にァシル基又はアル キル基を有する化合物は、例えば、以下の反応を用いて製造することができる。
(1)アミド化
化合物 (lb)は、第一製法により得られる化合物 (la)とカルボン酸またはそれらの反応 性誘導体 (4)とを、アミドィ匕反応に付すことにより製造できる。ここで、化合物 (4)のしが OHである遊離カルボン酸を用いる場合には、化合物 (la)とカルボン酸 (4)とを縮合剤 の存在下で脱水縮合させる方法が用いられる。この場合の縮合剤及び反応条件は、 例えば日本化学会編「実験化学講座 (第 4版)」 22卷 (1992年) (丸善)等に記載の方法 を参考にすることができる。化合物 (4)の Lが脱離基である化合物、すなわち、カルボ ン酸の反応性誘導体を用いる場合には、化合物 (la)を反応性誘導体 (4)とを、塩基の 存在下または非存在下で反応させる方法が用いられる。この場合の塩基及び反応条 件は、例えば日本化学会編「実験化学講座 (第 4版)」 22卷 (1992年) (丸善)等に記載の 方法を参考にすることができる。
(2)還元的アミノィ匕
化合物 (Ic)は、第一製法により得られる化合物 (la)とアルデヒド誘導体 (5)とを、還元 的ァミノ化反応に付すことにより製造できる。反応は、例えば日本化学会編「実験化 学講座 (第 4版)」 20卷 (1992年) (丸善)等に記載の方法を参考に実施できる。
[0023] (第三製法）
[化 10]
Figure imgf000016_0001
一般式 (I)で示される化合物中、 mが 2であり、かつ R2として Hを有する化合物 (Id)は、 ピリジン誘導体 (6)を還元反応に付すことにより製造することができる。
還元反応は、ピリジン誘導体 (6)及び各種金属触媒を、反応に不活性な溶媒中、水 素雰囲気下撹拌することにより行われる。本製法で用いられる金属触媒及び反応条 件は、例えば日本化学会編「実験化学講座 (第 4版)」 26卷 (1992X丸善)等に記載の方 法を参考にすることができる。
[0024] (第四製法） その他の製法
種々の官能基を有する化合物は、当業者に自明の方法又は公知の製造法、或い はその変法を適用することによつても製造することができる。例えば一般式 (I)で示さ れる化合物を原料として、以下の反応を置換基 R1又は R2の変換に適用することにより 、化合物 (I)の一部を製造することができる。
(1)化合物 (I)中、 R1として- 0-R°を有する化合物 (Ie)は、当該部位が- OHである本発 明化合物をアルキルィ匕反応に付すことにより製造できる。本反応は、例えば日本ィ匕 学会編「実験化学講座 (第 4版)」 20卷 (1992年) (丸善)等に記載の方法を参考に実施 できる。
(2)化合物 (I)中、 R2中に水酸基を有する化合物 (IDは、当該部位にカルボ二ル基を有 する本発明化合物を還元反応に付すことにより製造できる。本反応は、例えば日本 化学会編「実験化学講座 (第 4版)」 20卷 (1992年) (丸善)等に記載の方法を参考に実 施できる。
(3)化合物 (I)中 R1としてフエ二ル基等を有する化合物 (Ig)は、当該部位がハロゲンで ある本発明化合物をァリールカップリング反応に付すことにより製造できる。本反応は 、例えば Chem. Rev., 1995, 95, 2457.等に記載の方法を参考に実施できる。
(原料化合物の製造）
前記製法にて使用した原料ィ匕合物は、例えば下記合成経路に従って製造できる。
[化 11]
Figure imgf000017_0001
化合物 (1)は、 2-ヒドロキシァセトフエノン誘導体 (7)とカルボン酸 (8)とを、エステルイ匕 反応により縮合した後、付加体 (9)を塩基で処理して転移反応を行うことにより、製造 することが出来る。
エステル化反応は、化合物 (7)とカルボン酸 (8)とを縮合剤の存在下で脱水縮合させ る方法が用いられる。この場合の縮合剤及び反応条件は、例えば日本化学会編「実 験化学講座 (第 4版)」 22卷 (1992年) (丸善)等に記載の方法を参考にすることができる。 好ましくはピリジン溶媒中、室温〜還流温度において、当量〜 5当量のォキシ塩化リ ンを反応させることにより行うことが出来る。また転移反応は、芳香族炭化水素類、ェ 一テル類等の溶媒中、好ましくは室温〜還流温度において、等量〜 5当量の水素化 ナトリウム又はカリウム tert-ブトキシド等の塩基で処理することにより行うことが出来る
[0026] [化 12]
Figure imgf000018_0001
化合物 (6)は、 2-ァミノ- 4,6-ジクロロピリミジン (10)と 2-ヒドロキシフヱ-ルポラン酸誘 導体 (11)とをァリールカップリング反応に付し、化合物 (12)とした後、ピリジルボラン酸 誘導体 (13)と再びァリールカップリング反応を行うことにより、製造することができる。 ァリールカップリング反応は金属触媒の存在下で行われるが、パラジウム触媒が好 適に用いられる。カップリング反応における触媒および反応条件は、例えば Chem. Rev., 1995, 95, 2457.等に記載の方法を参考にすることができる。
[0027] このようにして製造された化合物 (I)は、遊離のまま、又は常法による造塩処理を施 し、その塩として単離'精製される。単離'精製は抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、 再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は異性体間の物理化学的な性質の差を利用して常法により単離で きる。例えば光学異性体は、ラセミ化合物を光学活性な有機酸 (酒石酸等）とのジァ ステレオマー塩に導 ヽた後に分別結晶化する方法、或いはキラル充填材を用いた力 ラムクロマトグラフィー等の手法により、各々分離精製することができる。また、光学活 性ィ匕合物は適切な光学活性ィ匕合物を原料として用いることにより製造することもでき る。尚、ジァステレオマーの混合物についても、分別結晶化又はクロマトグラフィー等 により分離することができる。
[0028] (試験方法） 本発明の有効成分である化合物 (I)の効果は以下の薬理試験により確認された。 ( 1)ラッ HKK2酵素阻害評価
(0酵素調製
ラット IKK2 (Genbank AF115282)の ORFをラット脾臓 cDNAライブラリーよりクロー- ングし、 FLAG-tagをつけた形で S19細胞系にて発現させ、細胞溶解液（50mM Tris-HCl pH7.5, 0.15M NaCl, 1% NP— 40, 10% Glycerol, ImM EDTA, ImM EGTA pH7.5, ImM Na VO , 5mM p-nitrophenylphosphate , lOmM β -glycerophosphate,
3 4
ImM DTT, ImM PMSF, 10 μ g/ml Leupeptin, 10 μ g/ml Aprotinin (Sigma社））に細 胞を溶解し、細胞抽出液を大量調製した後、 antト FLAG M2抗体 (Sigma社）にて精製 した。以上の実験操作は、公知の方法（Sambrook, J. et al, Molecular Cloning-A Laboratory Manual", Cold Spring Harabor laboratory, NY, 1989)等の遺伝子操作実 験マニュアルや試薬等に添付の指示書に従った。精製したラッ HKK2は、酵素保存 液（20mM Tris-HCl pH7.5, 10% Glycerol, 12.5mM β -glycerophosphate, 0.5mM EDTA, 0.5mM EGTA, 0.05% Brij35, ImM DTT, ImM PMSF (Sigma社））中で、 - 80°C で保存した。
(ii)酵素アツセィ
上記精製ラット IKK2、 IX酵素反応バッファー (20mM Tris-HCl pH7.5, 12.5mM β -glycerophosphate, 20mM MgCl , O. lmM DTT), 0.01% BSA (Sigma社)、 0.5 μ M ATP
2
、 0.2 Mビォチン化基質ペプチド (ラッ H- kappa B alpha (Genbank Q63746)のァミノ 酸残基 18番〜 49番）及び化合物を溶解した DMSO溶液を、 384穴プレート（カタ口 グ番号 3677 :コーユング社）に総量 10 1となるようにカ卩えて、室温で 90分放置した。 その後、 10 μ 1の反応停止液（lOOmM Hepse pH8, 0.01% BSA, 0.8M KF, 50mM EDTA pH8, 1% Triton X- 100,抗リン酸化 I- kappa B alpha抗体 (Santa Cru社)のユー 口ピウムクリブテート標識体，ストレプトアビジン標識した XL665 (日本シエーリング)を 加えて、 30分保温後、 DISCOVERY (Perkin-Elmer)にて測定した。被検化合物のラッ ト IKK2酵素活性阻害作用は下式で求めた。なお、各用量は独立に三回試験された。 被検化合物による阻害率 (％) = ( (化合物無し、ラッ HKK2有りの状態の平均値) -( 被検化合物有り、ラッ HKK2有りの状態の平均値)) / ( (化合物無し、ラッ HKK2有りの 状態の平均値） （ラッ HKK2無しの状態の平均値)） xlOO
各用量の阻害率 (％)から、プロビット法により、 50%阻害 (IC )を算出した。例えば
50
、実施例 140の化合物は 2.9 nMの IC 値を示した。また、実施例 1、 5、 10、 12、 13、
50
14、 17、 19、 21、 22、 23、 26、 28、 37、 40、 44、 46、 47、 48、 65、 78、 81、 85、 8 9、 90、 92、 99、 100、 101、 103、 104、 106、 108、 126、 136、 137、 141、 142、 143、 145、 146及び 147の化合物は 0.5 M以下の IC 値を示した。
50
一方、前記特許文献 6記載の化合物 (被検化合物 1)は、本試験において 10 Mで も阻害作用を示さないことが確認された。
この結果より、一般式 (I)の化合物は強力な IKK2阻害作用を有することが確認され た。
(2)マウス LPS-誘導 TNF- α産生モデル
6週齢雌性 Balb/cマウスを、コントロール群と被験物質投与群に分けた。 0.9%の生 理食塩水中に 10 g/マウスの LPSを含む溶液を、コントロール群のマウスに腹腔内投 与した。被験物質投与群のマウスでは、 LPS投与の 60分前に本発明の化合物を経口 投与した。ジェチルエーテル麻酔下、 LPS投与の 90分後に被験物質投与群マウスお よびコントロール群マウスの下大静脈力 採血し、へパリン処理し、血漿を 4°C10分 lOOOOrpmの遠心分離で分離し、次に PBS (pH7.4)で 2倍に希釈した。
サンプル中の TNF— α濃度は、 ELISAキット（ファーミンゲン、サンディエゴ、 CA)を 用いて定量した。コントロール群の平均に対する、被験物質投与群の抑制率を算出 し、平均値を示した。
以下に、化合物 (I)の 30mg/kg経口投与時における抑制率を例示する。
実施例番号 (抑制率)： 22 (73%)、 65 (75%)、 79 (64%)、 81 (87%)、 85 (85%)、 89 (87% )、 103 (70%)、 104 (86%)、 106 (82%)、 140 (86%)、 141 (86%)、 142 (90%)
この結果より、化合物 (I)は強力な TNF産生阻害作用を有することが確認された。 先に述べたように、 IKK2は NF- κ Bを介して多くのサイト力イン等の転写翻訳を調節 する酵素であり、 IKK2の阻害は、様々なサイト力インの産生を抑制することになる。本 試験はサイト力インの一つとして炎症の病態に重要な TNF- aを指標として、化合物（ I)によるサイト力イン産生抑制効果を評価したものである。化合物 (I)が本試験で強 力な TNF産生阻害作用を示したことは、 (I)の IKK2酵素阻害作用評価の結果とあわ せれば、当該化合物が IKK2の阻害に基づく広範なサイト力インの転写翻訳を抑制可 能であることが推認される。実際、以下の in vivo試験においても（I)の良好な抗炎症 作用が確認された。
[0030] (3)ラットカラゲニン足浮腫モデル
動物の体重測定後、一群 5匹の体重の平均値が各群均等になるように群分けを行 つた。その後、被験物質 (コントロール群は溶媒 10 mL/kg)を経口投与し、薬物投与 後 30分後に Sprague-Dawley系雄性ラット（6〜10週齢，雄性， 日本エスエルシー社） の右足躕皮下に 1%力ラゲニン（シグマアルドリッチジャパン）溶液を 100 μ L注入し炎 症を惹起した。炎症惹起後 3時間にエーテル深麻酔により致死せしめ、左右足踝下 組織を切断採取し重量を測定した。
結果は、各個体毎に力ラゲニン投与後 3時間の力ラゲニンを投与した右足重量から 力ラゲニンを投与しない左足重量を差し引いた重量の差 (g)を算出し、コントロール 群の平均に対する抑制率を算出した。コントロール群と被験物質投与群との多群比 較は Dunnettの多重比較検定を行 、、 P値が 0.05未満の場合に統計的に有意とみな した。以上のすべての統計解析は SASを用いて行った。
化合物 (I)は本試験において優れた抗炎症作用を示した。例えば、実施例 21の化 合物は 30mg/kg経口投与で 30%の抑制活性を示した。また、実施例 23の化合物は 50%の抑制活性を示した。
一方、前記特許文献 6記載の化合物 (被検化合物 1)は、本試験において 50mg/kg で有意な抑制作用を示さなかった。また、抗リウマチ薬として一般に使用されるメトト レキセートも、本試験では作用を示さな力つた。
この結果より、本発明の IKK2阻害剤が急性炎症に対する優れた抑制作用を有する ことが確認された。
[0031] (4)コラーゲン誘発関節炎モデル
ラットコラーゲン誘発関節炎に対する作用は The Japanese Journal of
Pharmacology, 1997 Aug;74(4):313- 22に記載の方法を一部改変した方法を用いて 評価した。 酢酸により 3倍に希釈したゥシ由来タイプ 2コラーゲン（コスモバイオ） 1 mg/mL溶液 の 10 mLをフロインド不完全アジュバント（Adjuvant Incomplete Freund (Difco))と等量 混合し、混和乳濁させて感作に用いるェマルジヨンを作製した。コントロール群ラット および被験物質投与群ラットの尾根部をエタノール消毒し、コラーゲン 200 gを含 む 0.4 mLのェマルジヨンを皮内に注入することによりコラーゲン感作し、関節炎を惹 起した。無感作群ラットにはコラーゲン感作を行わな力つた。コントロール群ラットには
0.5%メチルセルロース 10 mL/kgを経口投与した。被験物質投与群ラットには本発明 の化合物を経口投与した。投与は感作 1週間後より 14日間行なった。炎症の程度の 判断は、四肢について関節炎スコアを測定すること (スコアリング）により行った。すな わち、視認により各関節ごとの症状を以下の 4段階 (0 :正常、 1 :発赤および軽度の 腫脹、 2 :中等度の腫脹、 3 :重度の腫脹または関節部強直）に分類し、四肢の数字の 合計を関節炎スコアとした。スコアリングは発症時より隔日で行った。関節炎累積スコ ァは、各スコアリング日の関節炎スコアを個体ごとに合計して算出した。コントロール 群の関節炎累積スコア平均に対する、被験物質投与群の抑制率を算出し、平均値を 示した。
化合物 (I)は本試験において優れた抗炎症作用を示した。例えば、実施例 37、 85 及び 92の化合物は 30mg/kg経口投与でほぼ 100%に近!、抑制率を示した。
また、マウスコラーゲン誘発関節炎に対する作用は The Japanese Journal of Pharmacology, 2002 Apr;88(3):332- 340に記載の方法を用いて評価した。本発明化 合物は抑制作用を示した。
この結果より、本発明の IKK2阻害剤が慢性炎症に対する優れた治療効果を有する ことが確認された。
以上の試験結果により、本発明化合物は強力な IKK2阻害活性を有し、これに基づ ぐサイト力イン産生、更には急性炎症及び慢性炎症のいずれにも有効性を示すこと が確認された。
本発明の IKK2阻害剤である医薬組成物は、通常製剤化に用いられる担体ゃ賦形 剤、その他の添加剤を用いて調製される。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、或いは静 注、筋注等の注射剤、又は坐剤、経皮剤、経鼻剤或いは吸入剤等の外用剤による 非経口投与のいずれの形態であってもよい。投与量は症状、投与対象の年齢、性別 等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常、経口投与の場合、成人 1日当たり 0.001 mg/kg乃至 100 mg/kg程度であり、これを 1回で、或いは 2〜4回に分 けて投与する。また、症状によって静脈投与される場合は、通常、成人 1回当たり 0.0001 mg/kg乃至 10 mg/kgの範囲で 1日に 1回乃至複数回投与される。また、吸入 の場合は、通常、成人 1回当たり 0.0001 mg/kg乃至 1 mg/kgの範囲で 1日に 1回乃至 複数回投与される。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用 いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質力 少な くとも一つの不活性な賦形剤、例えば乳糖、マン-トール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピ ルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミン 酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊 剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性 若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよ 、。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロッ プ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な溶剤、例えば精製水、ェ タノールを含む。この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤の ような補助剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳 剤を含む。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。 非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリー ブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート 80 (商品名）等 がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安 定化剤、溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通 す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体 組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用す ることちでさる。
[0034] 吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体、半固体状のものが用いられ、従来公 知の方法に従って製造することができる。例えば、ラタトースゃ澱粉のような賦形剤や 、更に、 PH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加さ れていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することがで きる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化 合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担 体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等 は、単回又は多数回の投与用のものであってもよぐ乾燥粉末又は粉末含有カプセ ルを利用することができる。或いは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルォロアルカン 、ヒドロフルォロアルカン又は二酸ィ匕炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾー ルスプレー等の形態であってもよ 、。
[0035] 外用剤としては、他に軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、口 ーシヨン剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション 基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はロー シヨン基剤としては、ポリエチレングリコール、カルボキシビュルポリマー、白色ヮセリ ン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステ ァリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキォレイン酸ソルビタ ン等が挙げられる。
実施例
[0036] 以下、実施例に基づき本発明化合物 (I)の製法を更に詳細に説明する。本発明化 合物は下記実施例に記載の化合物に限定されるものではな 、。また原料化合物の 製法を参考例に示す。
[0037] 参考例 1
1-(2,6-ジヒドロキシ -4-メチルフエ-ル)エタノン、炭酸カリウム、ヨウ化カリウム及び DMFの混合物に、（ブロモメチル）シクロプロパンを加えた後、 60°Cで 4時間反応させ ることにより、 1-[2- (シクロプロピルメトキシ)- 6-ヒドロキシ -4-メチルフエ-ル]エタノンを 得た。 FAB- MS(M+H)+:221 参考例 2
4- (メチルスルファ -ル)フエノールにアルゴン雰囲気下、四塩化チタンを加え室温 で 2時間攪拌した。続いて、ァセチルクロリドを加え、 120°Cにて 2時間反応させること により、 1- [2-ヒドロキシ- 5- (メチルスルファ -ル)フエ-ル]エタノンを得た。
ESI- MS(M- H)— :181
参考例 3
ェチル 7-ォキソァゼパン- 4-カルボキシレートの THF溶液に 9-ボラビシクロ [3.3.1]ノ ナン (9-BBN)二量体を加え、 60°Cにて 3時間撹拌後、室温まで放冷した後にエタノ ールァミンを加え、 n-ペンタンで希釈した。生じた白色沈殿をセライト濾過にて除去し 、濾液の溶媒を留去してェチル 7-ァゼパン- 4-カルボキシラートを得た。
FAB-MS(M+H)+:172
[0038] 参考例 4
ェチル 7-ァゼパン- 4-カルボキシラートのクロ口ホルム溶液に、氷冷下にてジ tert- プチルジカルボネートをカ卩え、室温にて終夜撹拌後、溶媒を留去して 1-tert-ブチル 4-ェチルァゼパン- 1,4-ジカルボキシラートを得た。この化合物をメタノールに溶解し 、水酸ィ匕カリウム (1.0当量)のメタノール溶液をカ卩えて加水分解することにより、 l-(tert-ブトキシカルボ-ル)ァゼパン- 4-カルボン酸を得た。 FAB- MS(M+H)+:244 参考例 5
l-(tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺリジン- 3-カルボン酸、 2-ヒドロキシァセトフエノン及 びピリジンの混合溶液に、氷冷下、ォキシ塩化リンをカ卩えた後、 60°Cで 30分間反応さ せることにより、 3- (2-ァセチルフエ-ル） 1-tert-ブチルピぺリジン- 1,3-ジカルボキ シラートを得た。 FAB- MS(M+H)+:348
参考例 6
3- (2-ァセチルフエ-ル） 1-tert-ブチルピぺリジン- 1,3-ジカルボキシラートの THF 溶液に、氷冷下水素化ナトリウムをカ卩えた後、 60°Cで 30分間反応させることにより、 tert-ブチル 3-[3-(2-ヒドロキシフエ-ル)- 3-ォキソプロパノィル]ピぺリジン- 1-カルボ キシラートを得た。 FAB- MS(M+H)+:348
[0039] 参考例 1の方法と同様にして後記表 1に示す参考例 7〜12の化合物を、参考例 5と 同様にして後記表 2に示す参考例 13〜31及び後記表 3に示す参考例 32〜42の化 合物を、参考例 6と同様にして後記表 4に示す参考例 43〜65及び後記表 5に示す 参考例 66〜72の化合物を、参考例 5及び参考例 6と同様にして 2工程連続して反応 を行うことにより、後記表 6に示す参考例 73〜75の化合物を、それぞれ対応する原 料を使用して製造した。
参考例 7〜75の化合物の構造及び物理ィ匕学的データを表 1〜6にそれぞれ示す。
[0040] 参考例 76
(1) 2-ァミノ- 4,6-ジクロロピリミジンの 1,4-ジォキサン溶液に 2-ヒドロキシフエ-ルホウ 酸、テトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム及び、 2M炭酸ナトリウム水溶液をカロえ、 100°Cで一晩攪拌した。反応液を常法により処理することにより、 2_(2-ァミノ- 6_クロ口 ピリミジン- 4-ィル)フエノールを明灰黄色固体として得た。
(2)ついで、この化合物の 1,4-ジォキサン溶液に 6-メチルピリジン- 3-ィルホウ酸、テト ラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム及び、 2M炭酸ナトリウム水溶液をカ卩え、 95°Cで 一晩攪拌した。反応液を常法により処理することにより、 2-[2-ァミノ- 6-(6-メチルピリ ジン- 3-ィル)ピリミジン- 4-ィル]フエノールを黄色固体として得た。 FAB-MS(M+H)+ :279
参考例 77
tert-ブチノレ 3- {3- [2- (ベンジルォキシ) -6-ヒドロキシフエ-ル]- 3-ォキソプロパノィ ル}ピペリジン- 1-カルボキシラート 27gのメタノール 250ml及び酢酸ェチル 150mlの混 合溶液に 10%パラジウムカーボン 500mgを加え水素雰囲気下 3時間攪拌した。反応 溶液をセライトでろ過した後、溶媒を留去することにより、 tert-ブチル 3-[3-(2,6-ジヒ ドロキシフエ-ル)- 3-ォキソプロパノィル]ピぺリジン- 1-カルボキシラート 21.5gを灰色 固体として得た。 FAB- MS(M+H)+:364
[0041] 参考例 4の方法と同様にして後記表 9に示す参考例 90の化合物を、参考例 5の方 法と同様にして後記表 7に示す参考例 78〜83の化合物並びに後記表 9に示す参考 例 91の化合物を、参考例 6の方法と同様にして後記表 8に示す参考例 84〜89の化 合物並びに後記表 9に示す参考例 92の化合物を、参考例 8の方法と同様にして後 記表 9に示す参考例 93〜94の化合物を、それぞれ対応する原料を使用して製造し た。
参考例 78〜94の化合物の構造及び物理ィ匕学的データを表 7〜9にそれぞれ示す 実施例 1
(1)塩酸グァ-ジン 4.12gの THF50ml溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム 1.73gをカロえ た後、室温にて 1時間攪拌した。反応液を濃縮後、エタノール 50ml及び tert-ブチル 3-[3-(2-ヒドロキシフエ-ル)- 3-ォキソプロパノィル]ピぺリジン- 1-カルボキシラート 5.00gを加え、 70°Cで 8時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣に水 150mlをカロ え、 1M塩酸水溶液で中和し、酢酸ェチル 150mlで抽出した。得られた有機層を飽和 食塩水 (100ml)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =9:1〜2： 1)で精製する ことにより、 tert-ブチル 3-[2-ァミノ- 6-(2-ヒドロキシフエ-ル)ピリミジン- 4-ィル]ピペリ ジン- 1-カルボキシラート 3.77gを黄色固体として得た。
(2)次いで、この化合物 3.77gに 2M塩ィ匕水素-ジォキサン溶液 60mlをカ卩え、室温下 19 時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた固体をァセトニトリルで洗浄することにより 、 2-(2-ァミノ- 6-ピぺリジン- 3-ィルピリミジン- 4-ィル)フエノール 2塩酸塩 3.52gを黄 色粉末として得た。
実施例 2
2- (2-ァミノ- 6-ピぺリジン- 3-ィルピリミジン- 4-ィル)フエノール 300mgのァセトニトリ ル /DMF (1/1) 5ml混合溶液に、炭酸カリウム 422mg、ヨウ化メチル 0.05mlを加え、室温 で 1時間攪拌した。反応液を濃縮後、水 50ml及びクロ口ホルム 50mlを加え、析出した 固体を濾過した。濾液を分離後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒 を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム:メタノー ル:アンモニア水 =99:1:0.1〜90:10:1)で精製後、得られた固体をァセトニトリル-ジェ チルエーテル混合溶媒で洗浄することにより、 2-[2-ァミノ- 6- (1-メチルビペリジン- 3- ィル)ピリミジン- 4-ィル]フエノール 35mgを淡黄色粉末として得た。
実施例 3
塩酸グァ-ジン 18.26g、及び tert-ブチル 3-{3-[2- (ベンジルォキシ) - 6-ヒドロキシフ ェ-ル ]-3-ォキソプロパノィル}ピペリジン- 1-カルボキシラート 28.89gを原料として用 い、実施例 1(1)と同様の反応により、 tert-ブチル 3-{2-ァミノ- 6-[2- (ベンジルォキシ )-6-ヒドロキシフエニル]ピリミジン- 4-ィル }ピペリジン- 1-カルボキシラート 11.1 lgを薄 緑粉末として得た。
実施例 4
tert-ブチノレ 3- {2-ァミノ- 6- [2- (ベンジルォキシ) -6-ハイドロキシフエ-ル]ピリミジン -4-ィル }ピペリジン- 1-カルボキシラート 2.00gに、メタノール 25ml、ァセトニトリル 25ml、 DMFlOml及び 10%パラジウム-炭素 200mgを加え、水素雰囲気下室温で 4.5時間攪 拌した。反応液をセライトを通して濾過後、濾液を濃縮し得られた固体をクロ口ホルム で洗浄することにより、 tert-ブチル 3-[2-ァミノ- 6-(2,6-ジヒドロキシフエ-ル)ピリミジ ン -4-ィル]ピぺリジン- 1-カルボキシラート 1.43gを薄緑粉末として得た。
実施例 5
(1) tert-ブチル 3- [2-ァミノ- 6- (2,6-ジヒドロキシフエ-ル)ピリミジン- 4-ィル]ピベリジ ン- 1-カルボキシラート 310mgと、炭酸カリウム 556mg及び DMF6mlの溶液に、ヨウ化工 チル 151mgをカ卩え、 50°Cにて 16時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル 50mlをカ卩え、飽 和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液 50mlにて洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し溶媒を留去した。得られた固体を酢酸ェチルにて洗浄することにより、 tert-ブチル 3- [2-ァミノ- 6- (2-エトキシ- 6-ヒドロキシフエ-ル)ピリミジン- 4-ィル]ピぺ リジン- 1-カルボキシラート 166mgを黄色粉末として得た。
(2)ついで、この化合物 156mgに 2M塩化水素-酢酸ェチル溶液 6mlをカ卩え、室温下 12時間攪拌した。反応液を濾過し、得られた固体を酢酸ェチルにて洗浄することによ り、 2- (2-ァミノ- 6-ピぺリジン- 3-ィルピリミジン- 4-ィル) -3-エトキシフエノール 2塩酸 塩 102mgを黄色粉末として得た。
実施例 6
2-(2-ァミノ- 6-ピぺリジン- 4-ィルピリミジン- 4-ィル) -4-メチルフエノール 2塩酸塩 300mg及び 1H-インドール- 3-カルボアルデヒド 128mgの 1,2-ジクロロェタン/ジメチル ホルムアミド（5/3) 8ml混合溶液に、ナトリウムァセトキシボロヒドリド 1.60gを 3回に分け て加え、室温で 29.5時間攪拌した。反応液にクロ口ホルム 50mlを加え、飽和重曹水 40mlで洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール溶液/アンモ ユア水 =99/1/0.1〜96/4/0.4)で精製した。得られた淡黄色非晶性固体 152mgの酢 酸ェチル 5ml溶液に 4M塩ィ匕水素-酢酸ェチル溶液 0.20mlをカ卩えた。反応液を濃縮後 、得られた固体をァセトニトリルで洗浄することにより、 2- {2-ァミノ- 6- [1- (1H-インドー ル -3-ィルメチル)ピぺリジン- 4-ィル]ピリミジン- 4-ィル }フエノール 2塩酸塩 125mgを黄 色粉末として得た。
実施例 7
2-(2-ァミノ- 6-ピロリジン- 3-ィルピリミジン- 4-ィル) -4-メチルフエノール二塩酸塩 246mg、 5-フエニル- 1,3-ォキサゾール -4-カルボン酸 149mg、 1-ヒドロキシベンゾトリ ァゾール（HOBt) 107mg、および 1- (3-ジメチルァミノプロピル)- 3-ェチルカルボジイミ ド塩酸塩 (WSC 'HCl) 151mgの DMF8ml溶液にトリェチルァミン 0.2mlをカ卩ぇ室温にて 一晩撹拌した。反応溶液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/ メタノール =98/2)にて精製した。得られた生成物のメタノール溶液に 4M塩酸-ジォキ サン溶液 3mlを加え、 5分間撹拌した後に溶媒を留去し、メタノール-ジェチルエーテ ルより再結晶することにより、 2-(2-ァミノ- 6-{1-[(5-フエ-ル -1,3-ォキサゾール -4-ィ ル)カルボ-ル]ピロリジン- 3-ィル }ピリミジン- 4-ィル) -4-メチルフエノール塩酸塩 246mgを黄色粉末として得た。
実施例 8
ェチル {3-[2-ァミノ- 6-(5-ェチル -2-ヒドロキシフエ-ル)ピリミジン- 4-ィル]ピベリジ ン -1-ィル }ァセタート lOOmgと 6M塩酸水溶液 lmlの混合物を 100°Cで 9時間攪拌した。 反応液を放冷後、溶媒を留去し、得られた残渣にトルエン 5mlを加え、再度溶媒を留 去した。得られた残渣を酢酸ェチルで洗浄することにより、 {3-[2-ァミノ- 6-(5-ェチル -2-ヒドロキシフエ-ル)ピリミジン- 4-ィル]ピぺリジン- 1-ィル }酢酸 2塩酸塩 11 lmgを黄 色粉末として得た。
実施例 9
2-{4-[2-ァミノ- 6-(2-ヒドロキシ -5-メチルフエ-ル)ピリミジン- 4-ィル]ピぺリジン- 1- ィル }-1-フエ-ルエタノン 195mgのメタノール 5ml溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリ ゥム 440mgを 8回に分けてカ卩えた。室温で 26時間攪拌後、反応液に酢酸ェチル 50ml を加え、水 50ml、飽和食塩水 30mlで順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク ロロホルム/メタノール =99/1〜96/4)で精製した後、氷冷下、酢酸ェチル 3ml及び 4M 塩ィ匕水素-酢酸ェチル溶液 0.07mlをカ卩えた。反応液を濃縮し、得られた固体をァセト 二トリル/メタノール (10/1)混合溶媒で洗浄することにより、 2- {2-ァミノ- 6- [ト (2-ヒドロ キシ- 2-フエ-ルェチル)ピぺリジン- 4-ィル]ピリミジン- 4-ィル }-4-メチルフエノール 2 塩酸塩 56mgを黄色粉末として得た。
[0045] 実施例 10
tert-ブチル 3-[2-ァミノ- 6-(2,6-ジヒドロキシフエ-ル)ピリミジン- 4-ィル]ピぺリジン -1-カルボキシラート 169mgを用いて、実施例 1(2)と同様の反応を行うことにより、 2-(2-ァミノ- 6-ピぺリジン- 3-ィルピリミジン- 4-ィル)ベンゼン- 1 ,3-ジオール 2塩酸塩 73mgを淡黄色固体として得た。
実施例 11
(1) 2- (2-ァミノ- 6-ピロリジン- 3-ィルピリミジン- 4-ィル) -4-メチルフエノール 246mgと (2R)- [(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ] (4-フルオロフヱ-ル)酢酸 212mgから、実施例 7と同様な反応を行!、、 tert-ブチル [(lR)-2-{3-[2-ァミノ- 6-(2-ヒドロキシ -5-メチルフ ェ -ル)ピリミジン- 4-ィル]ピリミジン- 1-ィル }-1-(4-フルオロフェ-ル )-2-ォキソェチル ]力ルバマート 459mgを黄色油状物として得た。
(2)次いで、これを用いて実施例 1(2)と同様の反応を行うことにより、 2-(2-ァミノ
- 6- {1-K2R)- 2-ァミノ- 2- (4-フルオロフェ -ル)ァセチル]ピロリジン- 3-ィル }ピリミジン -4-ィル) -4-メチルフエノール 2塩酸塩 247mgを黄色粉末として得た。
[0046] 以上の実施例と同様にして実施例 12〜64の化合物を製造した。それらの構造式と 物理学的性状を後記表 10〜 15に示す。
[0047] 実施例 65
(1) tert-ブチル 3- [2-ァミノ- 6- (2,6-ジヒドロキシフエ-ル)ピリミジン- 4-ィル]ピベリジ ン- 1-カルボキシラート 300mg、（2-メチルシクロプロピル)メタノール 133mg、トリフエ二 ルホスフィン 407mg及び THF6mlの溶液に氷冷下、ァゾジカルボン酸 ジ -tert-ブチ ル 357mgを加え、 2時間攪拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（酢酸ェチル /へキサン溶液 =2/1)で精製し、得られた淡黄色個体を酢酸ェチル —へキサン混合溶液力も再結晶することにより、 tert-ブチル 3-(2-ァミノ- 6-{2-ヒドロキ シ -6-[(2-メチルシクロプロピル)メトキシ]フエ-ル}ピリミジン- 4-ィル)ピぺリジン- 1-力 ルポキシラート 178mgを淡黄色固体として得た。
(2)ついでこの化合物 178mgを実施例 1(2)と同様に処理することにより、 2-(2-ァミノ -6-ピぺリジン- 3-ィルピリミジン- 4-ィル) -3-[(2-メチルシクロプロピル）メトキシ]フエノ ール 2塩酸塩 125mgを黄色粉末として得た。
実施例 66
(1) tert-ブチル 3- [2-ァミノ- 6- (2,6-ジヒドロキシフエ-ル)ピリミジン- 4-ィル]ピベリジ ン- 1-カルボキシラート 200mgと、炭酸カリウム 108mg及び DMF5mlの溶液に、 α -ブロ モ -Ρ-キシレン 104mgを加え、室温にて 20時間攪拌した。この溶液に水をカ卩え、析出 した結晶をろ収後、酢酸ェチルカも再結晶して tert-ブチル 3-(2-ァミノ- 6-{2-ヒドロキ シ -6-[(4-メチルベンジル)ォキシ]フエ-ル}ピリミジン- 4-ィル)ピぺリジン- 1-カルボキ シラート 136mgを白色固体として得た。
(2)ついで、この化合物 136mgのジクロロェタン 3ml溶液にトリフルォロ酢酸
(TFA)316mgを加え室温下 15時間撹拌した後、溶媒を留去した。残渣に飽和重曹水 を加えアルカリ性とし、 30分攪拌した。析出した固体をろ収した後、 THFに溶解し、不 溶物をろ収した。溶媒を留去し、 2-(2-ァミノ- 6-ピぺリジン- 3-ィルピリミジン- 4-ィル )-3-[(4-メチルベンジル)ォキシ]フエノール 116mgを得た。得られた化合物を THF及 びメタノール混合溶液に溶解し、フマル酸 27mgを加えて攪拌後、溶媒を留去した。 得られた残渣をエタノールで洗浄することにより、 2-(2-ァミノ- 6-ピぺリジン- 3-ィルピ リミジン- 4-ィル) -3-[(4-メチルベンジル)ォキシ]フエノール 1フマル酸塩 64mgを淡黄 色個体として得た。
実施例 67
(1) tert-ブチル 3- [2-ァミノ- 6- (2,6-ジヒドロキシフエ-ル)ピリミジン- 4-ィル]ピベリジ ン- 1-カルボキシラート 300mgと、（2,2-ジメチル- 1,3-ジォキソラン- 4-ィル)メタノール 123mg及びトリフエ-ルホスフィン 407mgの THF8mlの溶液に、ァゾジカルボン酸 ジェ チル (DEAD)の 40%トルエン溶液 0.67gをカ卩え、室温にてー晚攪拌した。反応液を減 圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチ ル溶液 =3/1〜1/1)で精製することにより、 tert-ブチル 3-{2-ァミノ- 6-[2-(2,3-ジヒドロ キシプロポキシ )-6-ヒドロキシフエニル]ピリミジン- 4-ィル }ピペリジン- 1-カルボキシラ ート 450mgを黄色油状物として得た。
(2)ついで、この化合物 450mgのジクロロメタン 6mlの溶液に TFA0.60mlをカ卩え、室温 にて一晩攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈後、 1M塩酸水溶液で抽出した。得ら れた水層を 10M水酸ィ匕ナトリウム水溶液にて pHIOに調整した後、クロ口ホルム /2-プ ロバノール (5/1)混合用液で抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し 溶媒を留去した。得られた固体をメタノール 5mlに溶液し、フマル酸 40mgをカ卩えて攪 拌後、減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸ェチル-アセトン力 再結晶することにより 、 3-[2-(2-ァミノ- 6-ピぺリジン- 3-ィルピリミジン)- 3-ヒドロキシフエノキシ]プロパン -1,2-ジオール lOOmgを淡黄色粉末として得た。
実施例 68
(1) tert-ブチル 3-{2-ァミノ- 6-[2-ヒドロキシ- 5- (メチルスルファ -ル)フエ-ル]ピリミジ ン -4-ィル }ピペリジン- 1-カルボキシラート 335mgのクロ口ホルム 20ml溶液に、 m-クロ口 過安息香酸 (mCPBA) 183mgのクロ口ホルム 5ml溶液を加え室温にて 5時間攪拌した。 反応液に飽和重曹水を加えクロ口ホルムで抽出した。得られた有機層を水で洗浄し た後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製することにより、 tert-ブチル 3-{2-ァミノ- 6-[2- ヒドロキシ- 5- (メチルスルフィニル)フエニル]ピリミジン- 4-ィル }ピペリジン- 1-カルボキ シラート 345mgを黄色固体として得た。
(2)ついで、この化合物 345mgのジォキサン 3ml溶液に 4M塩化水素-ジォキサン溶液 1.7mlをカ卩ぇ 20時間撹拌した後、結晶をろ収することにより、 2-(2-ァミノ- 6-ピぺリジン -3-ィルピリミジン- 4-ィル) -4- (メチルスルフィ -ル)フエノール 2塩酸塩 178mgを黄色 粉末として得た。
実施例 69
tert-ブチル 3-{2-ァミノ- 6-[2-ヒドロキシ- 5- (メチルスルファ -ル)フエ-ル]ピリミジン - 4-ィル }ピペリジン- 1-カルボキシラート 300mg及び mCPBA 461mgを用い、クロ口ホル ム中、室温にて 2時間反応させた後、実施例 69と同様の処理を行うことにより、 2-(2- ァミノ- 6-ピぺリジン- 3-ィルピリミジン- 4-ィル) -4- (メチルスルホ -ル)フエノール 2塩 酸塩 154mgを黄色粉末として得た。
実施例 70
(1) tert-ブチル 3- [2-ァミノ- 6- (2,6-ジヒドロキシフエ-ル)ピリミジン- 4-ィル]ピベリジ ン- 1-カルボキシラート 500mgの DMF50ml溶液に、氷冷下、 60%水素化ナトリウム 1.09gと N-フエ-ルトリフルォロメタンスルホンイミド 9.7gをカ卩ぇ 30分攪拌した。反応液 に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加えた後、酢酸ェチルを用いて抽出した。有機層 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル溶液 =5/1〜4/1)で 精製することにより、 tert-ブチル 3- [2-ァミノ- 6- (2,6-ビス {[(トリフルォロメチル)スルホ -ル]ォキシ }フエ-ル)ピリミジン- 4-ィル]ピぺリジン- 1-カルボキシラート 7.51gを無色 非晶性固体として得た。 FAB-MS: 651 [(M+H)+]
(2)ついで、この化合物 7.51gのジォキサン 100ml溶液に、ビュルトリブチルスズ 4.03g 、リチウムクロライド 1.47g、テトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム 664mg及び 2,6- ジ -tert-ブチル -P -タレゾール 127mgをカ卩え、アルゴン雰囲気下 100°Cで 5時間攪拌し た。この反応液に 10%フッ化カリウム水溶液 15mlを加え 15分攪拌した後、セライトろ過 し溶媒を留去した。残渣のエタノール 60ml溶液に 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 45mlを 加え 80°Cで 20時間攪拌し、溶媒を留去した。得られた残渣に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム 水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン/酢酸ェチル溶液 =3/1)で精製することにより、 tert-ブチル 3-[2-アミ ノ -6-(2-ヒドロキシ- 6-ビニルフエニル)ピリミジン- 4-ィル]ピぺリジン- 1-カルボキシラ ート 1.73gを淡黄色個体として得た。 FAB- MS: 397 [(M+H)1
(3)ついで、この化合物 160mgのジクロロェタン 5ml溶液に TFA484mgを加え室温下 20 時間撹拌した後、溶媒を留去し、残渣に 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えアルカリ性 とした。この溶液を酢酸ェチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を酢酸ェチル、 THF及び水の 混合溶媒に溶解し、 4M塩ィ匕水素-酢酸ェチル溶液を少量加え 30分攪拌し、溶媒を 留去した。得られた残渣をアセトンで洗浄し、 2-(2-ァミノ- 6-ピぺリジン- 3-ィルピリミジ ン -4-ィル) -3-ビニルフエノール 1.5塩酸塩 105mgを淡黄色固体として得た。
実施例 71
(1) tert-ブチル 3- [2-ァミノ- 6- (2,6-ビス {[(トリフルォロメチル)スルホ -ル]ォキシ }フエ -ル)ピリミジン- 4-ィル]ピぺリジン- 1-カルボキシラート 1 gのジォキサン 5ml溶液にベ ンジルァミン 820mgを加え、 100°Cで 6日間攪拌した。反応液に酢酸ェチルをカ卩え、飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル溶液 =6/1〜3/1)で精製 し tert-ブチル 3- [2-ァミノ- 6- (2- (ベンジルァミノ)- 6- {[(トリフルォロメチル)スルホ -ル] ォキシ }フエ-ル)ピリミジン- 4-ィル]ピぺリジン- 1-カルボキシラート 553mgを黄色非晶 性固体として得た。っ 、でこの化合物 200mgのエタノール lml溶液に 8M水酸化ナトリ ゥム水溶液 lOOmgをカ卩え、 18時間攪拌した。この反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水 溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗い、無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル溶液 =20/1〜6/1)で精製することにより、 tert- ブチル 3- {2-ァミノ- 6- [2- (ベンジルァミノ)- 6-ヒドロキシフエ-ル]ピリミジン- 4-ィル }ピ ペリジン- 1-カルボキシラート 80mgを黄色油状物として得た。
(2)つ!、でこの化合物 80mgの酢酸ェチル 4ml溶液に 4M塩化水素-酢酸ェチル溶液 4mlを加え、 3時間攪拌した。析出した固体をろ収し、ァセトニトリルで洗浄することに より、 2-(2-ァミノ- 6-ピぺリジン- 3-ィルピリミジン- 4-ィル) -3- (ベンジルァミノ)フエノー ル 3塩酸塩 71mgを白色固体として得た。
実施例 72
(1) tert-ブチル 3-[2-ァミノ- 6-(2-ヒドロキシ- 6-ビュルフエ-ル)ピリミジン- 4-ィル]ピ ペリジン- 1-カルボキシラート 1.56gの THF40ml及び水 30mlの溶液に氷冷下、 4-メチ ルモルホリン 4-ォキシド 1.38gと四酸化オスミウムの 2.5%tert-ブタノール溶液 2.5mlを 加え室温下 12時間攪拌した。反応液に 10%亜硫酸ナトリウム水溶液 30mlを加え攪拌 した後、酢酸ェチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（クロ口ホルム/メタノール溶液 =100/0〜20/1)で精製し tert-ブチル 3-{2-ァミノ - 6-[2-(1,2-ジヒドロキシェチノレ)- 6-ヒドロキシフエ-ノレ]ピリミジン- 4-イノレ}ピペリジン -1-カルボキシラート 1.27gを淡黄色非晶性固体として得た。
(2)つ!、でこの化合物 52mgの酢酸ェチル 2ml溶液に 4M塩化水素-酢酸ェチル溶液 2mlを加え、 4時間攪拌した。析出した固体をろ収し、酢酸ェチルで洗浄することによ り、 1- [2- (2-ァミノ- 6-ピぺリジン- 3-ィルピリミジン- 4-ィル) -3-ヒドロキシフエ-ル]エタ ン -1,2-ジオール 2塩酸塩 38mgを白色粉末として得た。
実施例 73
(1) tert-ブチル 3-[2-ァミノ- 6-(2-ヒドロキシ- 6-ビュルフエ-ル)ピリミジン- 4-ィル]ピ ペリジン- 1-カルボキシラート 130mgの酢酸ェチル 10ml溶液に、 10%パラジウムカー ボン 50mgを加え、水素雰囲気下 3時間攪拌した。溶液をセライトろ過し、溶媒を留去 した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル溶液 =2/1〜1/1)で精製することにより、 tert-ブチル 3-[2-ァミノ- 6-(2-ェチル -6-ヒドロキ シフエ-ル)ピリミジン- 4-ィル]ピぺリジン- 1-カルボキシラート 83mgを無色油状物とし て得た。
(2)つ!、でこの化合物 83mgの酢酸ェチル 4ml溶液に 4M塩化水素-酢酸ェチル溶液 4mlを加え、 3時間攪拌した。析出した固体をろ収し、酢酸ェチルで洗浄することによ り、 2-(2-ァミノ- 6-ピぺリジン- 3-ィルピリミジン- 4-ィル) -3-ェチルフエノール 2塩酸塩 51mgを淡黄色粉末として得た。
実施例 74
(1) tert-ブチル 3- [2-ァミノ- 6- (2,6-ジヒドロキシフエ-ル)ピリミジン- 4-ィル]ピベリジ ン- 1-カルボキシラート 200mgと、炭酸セシウム 254mg及び DMF4mlの混合溶液を室温 にて 15分攪拌した後、ェチル 2-ブロモ -2-メチルプロバナート 112mgを加え、 60°Cに て 18時間攪拌した。ついで、炭酸セシウム 254mg及びェチル 2-ブロモ -2-メチルプロ バナート 112mgを追カ卩し、更に 60°Cにて 14時間攪拌した。反応液に水 20mlを加え、 酢酸ェチル 30mlで 2度抽出を行った後、抽出液を水 30mlにて 2度洗浄した。得られた 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、粗製の tert-ブチル 3- {2-ァミノ- 6- [2- (2-エトキシ- 1 , 1-ジメチル- 2-ォキソエトキシ) -6-ヒドロキシフエ-ル] ピリミジン- 4_ィル }ピペリジン- 1-カルボキシラート 106mgを黄色油状物として得た。
(2)ついで、この化合物 155mgと、水酸化リチウム · 1水和物 39mg及びエタノール /THF/水混合液 (4/1/1) 6mlの混合物を室温にて 4時間攪拌した。ついで、水酸化リ チウム · 1水和物 50mgを追カ卩し、更に室温にて 17時間攪拌した。反応液に水 5mlを加 えた後、 1M塩ィ匕水素水溶液にて反応液を中和し、生成物を酢酸ェチル 30ml、クロ口 ホルム 40mlにて順次抽出した。抽出液をあわせた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥 し溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム） で精製することにより、 2-(2-{2-ァミノ- 6-[l-(tert-ブトキシカルボニル)ピぺリジン- 3-ィ ル]ピリミジン- 4-ィル }-3-ヒドロキシフエノキシ) -2-メチルプロパン酸 106mgを黄色粉末 として得た。
(3)ついで、この化合物 lOOmgのジォキサン 8ml溶液に 4M塩化水素-ジォキサン溶液 lmlをカ卩ぇ室温にて 8時間攪拌した。ついで、反応液に水を数滴加え、更に室温で 15 時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた固体を酢酸ェチルで洗浄することにより、 2-[2-(2-ァミノ- 6-ピぺリジン- 3-ィルピリミジン- 4-ィル) -3-ヒドロキシフエノキシ] -2-メ チルプロパン酸 2塩酸塩 86mgを黄色粉末として得た。
実施例 75
(1) tert-ブチル 3- [2-ァミノ- 6- (2,6-ジヒドロキシフエ-ル)ピリミジン- 4-ィル]ピベリジ ン- 1-カルボキシラート 300mgと、炭酸カリウム 138mg及び DMF5mlの混合物に、臭化 ァリル 104mgを加え、 100°Cにて 5時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、クロ口ホル ム 20mlをカ卩え、飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液 20mlにて洗浄した。得られた有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール溶液 =20/1)で精製することにより、 tert-ブチ ル 3- [2-ァミノ- 6- (2-ァリロキシ- 6-ヒドロキシフエ-ル)ピリミジン- 4-ィル]ピぺリジン -1-カルボキシラート 347mgを黄色粉末として得た。
(2)ついで、この化合物 320mgを 200°Cにて 30分加熱した。得られた固体をァセトニト リルで洗浄することにより、 tert-ブチル 3-[6-(3-ァリル- 2,6-ジヒドロキシフエ-ル) -2- アミノビリミジン- 4-ィル]ピぺリジン- 1-カルボキシラート 11 lmgを黄色粉末として得た。 (3)ついで、この化合物 200mgのジォキサン 4ml溶液に 4M塩化水素-ジォキサン溶液 0.5mlを加え 1時間撹拌した。反応液を濃縮後、得られた固体を酢酸ェチル-エタノー ルで洗浄することにより、 4-ァリル- 2-(2-ァミノ- 6-ピぺリジン- 3-ィルピリミジン- 4-ィル )ベンゼン- 1,3-ジオール 2塩酸塩 89mgを黄色粉末として得た。
実施例 76
(1) tert-ブチル 3- [6- (3-ァリル- 2,6-ジヒドロキシフヱ-ル)- 2-アミノビリミジン- 4-ィル] ピぺリジン- 1-カルボキシラート 200mgの酢酸ェチル 5ml、メタノール 5mlの混合溶液に 10%Pd/C lOOmgを加え水素雰囲気下 3時間撹拌した。反応液をセライトろ過し有機 溶媒を減圧下濃縮して tert-ブチル 3-[2-ァミノ- 6-(2,6-ジヒドロ 3-プロピルフエ-ル) - ピリミジン- 4_ィル]ピぺリジン- 1-カルボキシラート 220mgを黄色粉末として得た。
(2)ついで、この化合物 210mgのジォキサン 4ml溶液に 4M塩化水素-ジォキサン溶液 0.5mlを加え 1時間撹拌した。反応液を濃縮後、得られた固体をァセトニトリルで洗浄 することにより、 2-(2-ァミノ- 6-ピぺリジン- 3-ィルピリミジン- 4-ィル) -4-プロピルベン ゼン -1,3-ジオール 2塩酸塩 52mgを黄色粉末として得た。
実施例 77
(1) 2-[2-ァミノ- 6-(6-メチルピリジン- 3-ィル)ピリミジン- 4-ィル]フエノール 160mgの酢 酸 3mlの溶液に酸化白金 16mgを加え、水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応液 をセライト濾過後、減圧下濃縮した。得られた残渣に水 15mlを加え、 1N水酸化ナトリ ゥム水溶液で PH8に調整した後、クロ口ホルム 30mlで抽出した。得られた有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（クロ口ホルム: 10%アンモニア水-メタノール溶液 =94/6〜90/10)で精製し、 2-[2-ァミノ- 6-(6-メチルビペリジン- 3-ィル)ピリミジン- 4-ィル]フエノール 44mgを無色 粉末として得た。
(2)ついで、この化合物 44mgのメタノール 3ml溶液にフマル酸 18mgを加え、室温で一 時間攪拌後、反応液を濃縮した。得られた個体をァセトニトリル-メタノール力ゝら再結 晶することにより、 2-[2-ァミノ- 6-(6-メチルビペリジン- 3-ィル)ピリミジン- 4-ィル]フエノ ール 0.5フマル酸塩 37mgを淡黄色粉末として得た。 実施例 78
(1)塩酸グァ-ジン 47.25gの THF500ml溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム 19.78gをカロ えた後、室温にて 2時間攪拌した。反応液を濃縮後、エタノール 800ml及び tert -プチ ル 3- [3- (5-ェチル -2-ヒドロキシフエ-ル)- 3-ォキソプロパノィル]ピぺリジン- 1-カル ボキシラート 61.90gを加え、 70°Cで 15時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣 に水 400mlをカ卩え、 1M塩酸水溶液で中和し、クロ口ホルム 800mlで 2回抽出した。得ら れた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をへキサ ン-酢酸ェチル及び、酢酸ェチル -エタノールで再結晶することにより、 tert-ブチル 3- [2-ァミノ- 6- (5-ェチル -2-ヒドロキシフエ-ル)ピリミジン- 4-ィル]ピぺリジン- 1-カル ボキシラート 30.18gを黄色粉末として得た。
(2)次いで、この化合物 40.88gに 2M塩化水素-ジォキサン溶液 800mlをカ卩え、室温下 15時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた固体をァセトニトリル-メタノールで洗浄 することにより、 2-(2-ァミノ- 6-ピぺリジン- 3-ィルピリミジン- 4-ィル) -4-ェチルフエノー ル 2塩酸塩 25.40gを黄色粉末として得た。
(3)次いで、この化合物 1.64gに 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩えて遊離塩基とした 後、クロ口ホルムで抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒 を留去した。得られた残渣を THF15mlに溶解し、 N-tert-ブトキシカルボ-ル- D-フエ 二ルァラニン 1.33g、 HOBt 676mg、および WSC 'HCl 959mgをカ卩え、室温にて 18時間 撹拌した。反応溶液に水を加えた後、クロ口ホルムで抽出し、得られた有機層を、飽 和重曹水、 1M塩酸水溶液、更に飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫 酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより、 tert-ブチル ((lR)-2-{3-[2- ァミノ- 6-(5-ェチル -2-ヒドロキシフエ-ル)ピリミジン- 4-ィル]ピぺリジン- 1-ィル }-1-ベ ンジル -2-ォキソェチル)力ルバマート 2.86gを黄色油状物として得た。
(4)次いで、この化合物 2.85gを酢酸ェチル 20mlに溶解し、 4M塩化水素-酢酸ェチル 溶液 20mlを加え、室温で 12時間撹拌した。析出した固体をろ取し、酢酸ェチルとジェ チルエーテルで順次洗浄することにより、 2- (2-ァミノ- 6- {1-K2R)- 2-ァミノ- 3-フエ- ルプロパノィル]ピぺリジン- 3-ィル }ピリミジン- 4-ィル) -4-ェチルフエノール 塩酸塩 2.38gを黄色固体として得た。 (5)次いで、この化合物 2.38gを THF30ml中に懸濁し、トリェチルァミン 1.39mlをカロえ、 室温で、 1時間撹拌した。反応液にフエ二ルイソチオシアナート 0.61mlを加え、室温で 12時間撹拌した。反応液の溶媒を留去することにより、 N- ((1R)- 2- {3- [2-ァミノ- 6- (5- ェチル -2-ヒドロキシフエニル)ピリミジン- 4-ィル]ピぺリジン- 1-ィル }-1-ベンジル -2- ォキソェチル)- N，-フエ-ルチオウレァをジァステレオマーの混合物として得た。この 混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 60N [関東ィ匕学カタログ番号 37561-84、球状、中性] ;クロ口ホルム/酢酸ェチル =3:1)で分離精製することにより、低 極性 (先に溶出された)ィ匕合物 1.07gを黄色油状物として、また、高極性 (後に溶出さ れた)化合物 1.17gを黄色油状物として各々得た。
(6) (5)で得た高極性の化合物 1.16gを THFlOmlに溶解し、 TFA5mlを加え、室温で 8時 間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中和した後、ク ロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をメタノールに溶解し、 4M塩化水素-酢酸 ェチル溶液 lmlを加えた後、溶媒を留去した。得られた残渣をメタノールにて再結晶 することにより、（-)-2-(2-ァミノ- 6-ピぺリジン- 3-ィルピリミジン- 4-ィル) -4-ェチルフエ ノール 2塩酸塩 172mgを黄色固体として得た。
実施例 79
実施例 78(5)で得た低極性の化合物を用い、実施例 78(6)と同様の処理を行うこと により、（+)-2- (2-ァミノ- 6-ピぺリジン- 3-ィルピリミジン- 4-ィル) -4-ェチルフエノール 2塩酸塩を得た。
以上の実施例と同様にして実施例 80〜147の化合物を製造した。それらの構造式 と物理学的性状を後記表 16〜22に示す。
また、後記表 23の化合物は前記実施例や製造法に記載の方法とほぼ同様にして、 或いはそれらの方法より当業者に自明な若干の変法を適用することにより、容易に製 造することができる。
参考例及び後記表中、以下の略号を用いる。尚、表中、置換基の前の数字は置換 位置を、また、 (R1)として「一」を記した化合物は nが 0であること、すなわち当該置換 基を有さないことを示す。 Ex:実施例番号、 REx:参考例番号、 Cmp :化合物番号、 Str:構造式、 Syn:製造法（ 数字は同様に製造した実施例番号）、 Dat：物理化学的データ (F1： FAB-MS(M+H)\ F2： FAB- MS(M- H)―、 E1： ESI- MS(M+H)+、 E2： ESI- MS(M- H)―、 E3： ESト MS(M+Na)+、 A1 :APCI-MS(M+H)\ A2： APCI— MS(M— H)―、 NMR1 : CDC1中の 1H NMRにおける特
3
徴的なピークの δ (ppm)、 NMR2 : DMSO-d中の 1H NMRにおける特徴的なピークの δ
6
(ppm)、 Sal: (HCl:塩酸塩、 2HC1: 2塩酸塩、 Fum:フマル酸塩、 0.5Fum: 1/2フマル酸 塩、無記載又はハイフン：フリー体）、 Me :メチル、 Et:ェチル、 iPr:イソプロピル、 nPr: n-プロピル、 tBu:tert-ブチル、 iBu:イソブチル、 cHex:シクロへキシル、 Ph:フエニル 、 Bn:ベンジル、 Boc :tert-ブトキシカルボ-ル及び A ァセチル。
[0056] [表 1]
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0002
[0057] [表 2]
[ε挲] [8S00]
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000041_0001
8.l.00/S00Zdf/X3d εοθΐ/SOO OAV Rex (R1),, Dat
32 4-Me, 5-Me NMRl： 3.19 (IH, m), 6.84 (IH, s)， 7.57 (IH, s)
33 5-Cl NMRl： 3.90 (I H, m), 7.05 (IH, d， J=8.8)， 7.74 (IH, d, J=2.4)
34 5-MeO NMRl： 3.18 ( IH, m)， 6.99 (IH, d， J=8.8)， 7.28 (IH, d， J=2.8)
35 4-MeO NMRl： 3.21 (IH, m), 6.58 (IH, d, J=2.4)， 7.82 (IH, d, J=8.8)
36 3-Cl, 5-Cl NMRl： 3.12 (1H， m), 7.60 (1H， d， J=2.4), 7.65 (IH, d, J=2.4)
37 5-Br NMRl： 2.93 ( 1 H， m), 6.99 (IH, d， J=8.4), 7.89 (IH, d， J=2.4)
38 5-Cl, 4-Me NMRl： 2.94 (IH, m)， 6.97 (1H， s)， 7.78 (1H， s)
39 4-Me NMRl： 2.92 (IH, m), 6.89 (IH, s)， 7.72 (IH, d， J=8.0)
40 3-Br, 5-Br NMRl： 3.11 (IH, m), 7.82 (IH, d， J=2.4), 7.90 (IH, d, J=2.0)
41 3-Br, 5-Cl NMRl： 3.1 1 ( I H, m), 7.69 (IH, d, J=2.4), 7.76 (IH, d， J=2.4)
NMR l : 7.02 (IH, d, J=8.8), 7.39 (1H， dd, J=8.8, J=2.0)， 7.64 (IH, d,
42 5-MeS
J=2.0)
[0059] [表 4]
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0002
[0060] [表 5] 9ん £:Td H oog £8 9ZY- Id H H oog 08
Ζξ£-\Λ H H ug ZS H ― 6L
89セ: uao-9 ― IS H つ og
3 9H d Χ9Ή 1BQ 3 9¾ d Χ9Ή
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0004
O
Figure imgf000043_0002
[9挲] [Ϊ900]
Figure imgf000043_0005
Figure imgf000043_0003
8 .l .00/S00Zdf/X3d OAV
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0003
[e 9oo]
Figure imgf000044_0004
Figure imgf000044_0002
[8挲] [£900]
8.lZ,00/S00Zdf/X3d
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0002
11]
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0002
[Zi 900]
Figure imgf000046_0003
8.l.00/S00Zdf/X3d εοοι/sooz OAV
Figure imgf000047_0001
14]
ϋ OV ϊοοζA//: oosooI£
寸
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0003
Figure imgf000050_0002
8Z.lZ.00/S00Zdf/X3d £00I/S00Z OAV [8ΐ挲] [εζοο]
Figure imgf000051_0001
09
8.l.00/S00Zdf/X3d OAV
Figure imgf000052_0001
1-9
8.l.00/S00Zdf/X3d OAV [oz [ezoo]
Figure imgf000053_0001
39
8.l.00/S00Zdf/X3d OAV
Figure imgf000054_0001
¾〕〔皇 〔9ΐ
[£Zm [8 00]
Figure imgf000055_0003
Figure imgf000055_0001
[zzm OO]
Figure imgf000055_0004
Figure imgf000055_0002
8/,1/,00/SOOZdf/XDd
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0002
産業上の利用可能性 本発明医薬の有効成分又は本発明化合物は、 IKK2阻害に基づく優れた抗炎症作 用を有することから、炎症性疾患又は自己免疫疾患，特に、リウマチ疾患（関節リウマ チ等)、消化器系疾患 (潰瘍性大腸炎、クローン病等)、皮膚炎症性疾患 (アトピー性 皮膚炎、乾癬等)、内分泌疾患 (糖尿病等)、中枢疾患 (多発性硬化症等)、呼吸器 疾患 (喘息等)および癌疾患等の治療又は予防薬として有用である。

Claims

請求の範囲
下記一般式 (I)で示される 2-アミノビリミジン誘導体又はその塩を有効成分として含有 する IKK2阻害剤。
[化 13]
Figure imgf000058_0001
(式中の記号は以下の意味を有する。
R1 :同一又は互いに異なって、 -低級アルキル、 - OH、 -0-低級アルキル、ハロゲン、 ハロゲノ低級アルキル、 - S- R3、 - SO- R3、 -SO - R3、 - NR4(R5)、 -CO - R3、 - CO- NR4(R5)
2 2
、 - NR4-C0- R°、 - CN、 -NO、 -0-ハロゲノ低級アルキル又は低級ァルケ-レン、ここ
2
に、低級アルキル及び- 0-低級アルキルは、 - 0- R3、 - NR4(R5)、 - CN及び- CO - R3力
2 らなる群より選択される 1乃至 2個の基で置換されていてもよい、
R° :低級アルキル、
RQQ :低級アルキレン、
R4及び R5 :同一又は互いに異なって、 H又は- R°、
n: 0、 1又は 2、
E : H、
Figure imgf000058_0002
E1 :置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフエ-ル、又は置換 されて!/ヽてもよ!/ヽ単環若しくは二環式へテロ環基、
D :結合、 - 0-、 - S -、 - R°°-、 - 0- R°°-、 - R°°- 0-、 - NR4- R°°-、 - R°°- NR4-、 - NR4- CO-、
- CO- NR4-、 - 0- R。。- NR4- R。。-、 - 0- R。。- 0-、 - 0- R。。- CO-又は- 0- R。。- CH(0- R3)-、
R6： H、 - R°°-置換されて 、てもよ 、フエ-ル又は- R°、
m : 0、 1、 2又は 3、
R2 : H、 - R。又は- Z- W、
Z : - R°°-、 - CO-、 - CO- R。。-又は- R°°- CO-、 W: - O- R3、 - NR4(R5)、 - CR21R22R23、置換されていてもよいフエ-ル、又は置換されて
Vヽてもよ ヽ単環若しくは二環式へテロ環基、
尺21 : !"[又は- 、
R22 : - R°、 - 0- R3又は- NR4(R5)、
R23 : - R°又は置換されていてもよいフエ-ル。）
[2] 下記一般式 (I ' )で示される 2-アミノビリミジン誘導体又はその塩。
[化 14]
Figure imgf000059_0001
(式中の記号は以下の意味を有する。
R1 :同一又は互いに異なって、 -低級アルキル、 - OH、 -0-低級アルキル、ハロゲン、 ハロゲノ低級アルキル、 - S- R3、 - SO- R3、 -SO - R3、 - NR4(R5)、 -CO - R3、 - CO- NR4(R5)
2 2
、 - NR4-C0- R°、 - CN、 -NO、 -0-ハロゲノ低級アルキル又は低級ァルケ-レン、ここ
2
に、低級アルキル及び- 0-低級アルキルは、 - 0- R3、 - NR4(R5)、 - CN及び- CO - R3力
2 らなる群より選択される 1乃至 2個の基で置換されていてもよい、
R° :低級アルキル、
RQQ :低級アルキレン、
R4及び R5 :同一又は互いに異なって、 H又は- R°、
n: 0、 1又は 2、
E : H、
Figure imgf000059_0002
E1 :置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフエ-ル、又は置換 されて!/ヽてもよ!/ヽ単環若しくは二環式へテロ環基、
D :結合、 - 0-、 - S -、 - R°°-、 - 0- R°°-、 - R°°- 0-、 - NR4- R°°-、 - R°°- NR4-、 - NR4- CO-、 - CO- NR4-、 - 0- R。。- NR4- R。。-、 - 0- R。。- 0-、 - 0- R。。- CO-又は- 0- R。。- CH(0- R3)-、 R6： H、 - R°°-置換されて 、てもよ 、フエ-ル又は- R°、 m:0、 1、 2又は 3、
R2:H、 - R。又は- Z- W、
Z:- R。。-、 -CO-, - CO- R。。-又は- R。。- CO-、但し、 mが 1又は 2のとき Zは- R。。- CO-を 示す、
W:- O- R3、 - NR4(R5)、 - CR21R22R23、置換されていてもよいフエ-ル、又は置換されて
Vヽてもよ ヽ単環若しくは二環式へテロ環基、
R21:I"DU¾-R°、
R22:- R°、 - 0- R3又は- NR4(R5)、
R23:- R。又は置換されていてもよいフエ-ル。）
[3] R2力 Hである請求の範囲 2記載の誘導体又はその塩。
[4] m力 1又は 2である請求の範囲 3記載の誘導体又はその塩。
[5] E力 Hである請求の範囲 4記載の誘導体又はその塩。
[6] R6力 Hである請求の範囲 5記載の誘導体又はその塩。
[7] 下記一般式 (1")で示される 2-アミノビリミジン誘導体又はその塩。
[化 15]
Figure imgf000060_0001
(式中の記号は以下の意味を有する。
R1:同一又は互いに異なって、低級アルキル、 - OH、 -0-低級アルキル、ハロゲン、 ハロゲノ低級アルキル、 - S- R3、 - SO- R3、 -SO - R3、 - NR4(R5)、 -CO - R3、 - CO- NR4(R5)
2 2
、 - NR4-C0- R°、 - CN、 -NO、 -0-ハロゲノ低級アルキル又は低級ァルケ-レン、ここ
2
に、低級アルキル及び- 0-低級アルキルは、 - 0- R3、 - NR4(R5)、 - CN及び- CO - R3力
2 らなる群より選択される 1乃至 2個の基で置換されていてもよい、
R°:低級アルキル、
RQQ:低級アルキレン、
R4及び R5:同一又は互いに異なって、 H又は- R°、 n: 0、 1又は 2、
R6: H又は- R°、
m : l又は 2、
L :結合、低級アルキレン又は低級アルキレン- 0-、ここに低級アルキレンは、 1乃至 5 個のハロゲン、 1又は 2個の- OH或いはォキソ基の!/、ずれかの基で置換されて!ヽても よい、
E2：置換されて!、てもよ 、シクロアルキル、置換されて!、てもよ 、フエ-ル又は置換さ れて!ヽてもよ!/ヽ単環式へテロ環基、
[8] R6が、 Hである請求の範囲 7記載の誘導体又はその塩。
[9] 2- (2-ァミノ- 6-ピぺリジン- 3-ィルピリミジン- 4-ィル) -4-メチルフエノール、 2- (2-ァミノ -6-ピぺリジン- 3-ィルピリミジン- 4-ィル) -3-イソブトキシフエノール、 2-(2-ァミノ- 6-ピ ペリジン- 3-ィルピリミジン- 4-ィル) -3- (シクロブチルメトキシ)フエノール、 2-(2-ァミノ -6-ピぺリジン- 3-ィルピリミジン- 4-ィル) -3- (シクロペンチルメトキシ)フエノール、 2-(2-ァミノ- 6-ピぺリジン- 3-ィルピリミジン- 4-ィル) -3-[(4-ブロモベンジル)ォキシ]フ ェノール、（+)-2- (2-ァミノ- 6-ピぺリジン- 3-ィルピリミジン- 4-ィル) -4-ェチルフエノー ル、（-)-2- (2-ァミノ- 6-ピぺリジン- 3-ィルピリミジン- 4-ィル) -4-ェチルフエノール、 2-(2-ァミノ- 6-ピぺリジン- 3-ィルピリミジン- 4-ィル) -3-[(2-メチルシクロプロピル)メト キシ]フエノール、 2-(2-ァミノ- 6-ピぺリジン- 3-ィルピリミジン- 4-ィル) - 3-[(1-メチルシ クロプロピル)メトキシ]フエノール、 2-(2-ァミノ- 6-ピぺリジン- 3-ィルピリミジン- 4-ィル )-3-(2—フエノキシプロポキシ)フエノール、 2-(2-ァミノ- 6-ピぺリジン- 3-ィルピリミジン -4-ィル) - 3-(2,2,3,3-テトラプロボキシ)フエノール、 2-(2-ァミノ- 6-ピぺリジン- 3-ィル ピリミジン- 4-ィル) -3- (2-シクロプロピルエトキシ)フエノール、（+)-2- (2-ァミノ- 6-ピペリ ジン- 3-ィルピリミジン- 4-ィル) -3- (シクロプロピルメトキシ)フエノール、（-)-2-(2-ァミノ -6-ピぺリジン- 3-ィルピリミジン- 4-ィル) -3- (シクロプロピルメトキシ)フエノール、 2-(2- ァミノ- 6-(6-メチルビペリジン- 3-ィル)ピリミジン- 4-ィル) -3- (シクロプロピルメトキシ)フ ェノール、 2- (2-ァミノ- 6-ピぺリジン- 4-ィルピリミジン- 4-ィル)ベンゼン- 1 ,3-ジオール 、 2- (2-ァミノ- 6-ピぺリジン- 4-ィルピリミジン- 4-ィル) -3- (シクロプロピルメトキシ)フエ ノール、 2-(2-ァミノ- 6-ピぺリジン- 4-ィルピリミジン- 4-ィル) -3-イソブトキシフエノール 及び 2-[2-(2-ァミノ- 6-ピぺリジン- 4-ィルピリミジン- 4-ィル) -3-ヒドロキシフエノキシ] -1-フ ニルエタノン力 なる群力 選択される請求の範囲 2記載の誘導体又はその 塩。
[10] 請求の範囲 2記載の誘導体又はその塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医 薬組成物。
[11] 炎症性疾患又は自己免疫性疾患の治療又は予防薬である請求の範囲 2に記載の 医薬組成物。
[12] 関節リウマチの治療又は予防薬である請求の範囲 2に記載の医薬組成物。
[13] 関節リウマチの治療又は予防薬の製造のための、請求の範囲 2に記載の誘導体又 はその製薬学的に許容される塩の使用。
[14] 請求の範囲 2に記載の 2-アミノビリミジン誘導体又はその塩の治療有効量を患者に 投与することを含む、関節リウマチの治療又は予防方法。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010522750A (ja) * 2007-03-27 2010-07-08 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション Ｈｓｐ９０阻害剤として有用なトリアジノンおよびジアジノン誘導体
WO2017131171A1 (ja) * 2016-01-29 2017-08-03 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 新規化合物及びその薬理学的に許容される塩
JP2022551108A (ja) * 2019-10-02 2022-12-07 トルレモ・セラピューティクス・アクチェンゲゼルシャフト 複素環式誘導体、医薬組成物および癌の処置または寛解におけるそれらの使用

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8957064B2 (en) * 2009-02-13 2015-02-17 Bayer Intellectual Property Gmbh Fused pyrimidines
CA2931051A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Piperidine derivatives having multimodal activity against pain

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994026733A1 (en) * 1993-05-10 1994-11-24 Merck Sharp & Dohme Limited Pyrimidine derivatives
WO1996032384A1 (fr) * 1995-04-13 1996-10-17 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives 4,6-diarylpyrimidine et leurs sels
JP2001139560A (ja) * 1999-11-17 2001-05-22 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−アミノピリミジン誘導体
WO2002002539A1 (en) * 2000-06-29 2002-01-10 Abbott Laboratories Aryl phenylheterocyclyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive agents
WO2002024679A1 (en) * 2000-09-22 2002-03-28 Bayer Aktiengesellschaft PYRIDINE DERIVATIVES WITH IKB-KINASE (IKK-β) INHIBITING ACTIVITY
WO2002044153A1 (en) * 2000-12-01 2002-06-06 Bayer Aktiengesellschaft 4-6-diphenyl pyridine derivatives as antiinflammatory agents
WO2002096867A2 (en) * 2001-05-30 2002-12-05 Lg Biomedical Institute Inhibitors of protein kinase for the treatment of disease
JP2003095951A (ja) * 2001-09-25 2003-04-03 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 慢性関節リウマチ治療剤
WO2004080979A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-23 Lg Life Sciences Ltd. Novel 3-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-hydroxyphenyl ketone derivatives
WO2005014556A1 (en) * 2003-08-05 2005-02-17 Bayer Healthcare Ag 2-aminopyrimidine derivatives

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5948786A (en) * 1996-04-12 1999-09-07 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Piperidinylpyrimidine derivatives

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994026733A1 (en) * 1993-05-10 1994-11-24 Merck Sharp & Dohme Limited Pyrimidine derivatives
WO1996032384A1 (fr) * 1995-04-13 1996-10-17 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives 4,6-diarylpyrimidine et leurs sels
JP2001139560A (ja) * 1999-11-17 2001-05-22 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−アミノピリミジン誘導体
WO2002002539A1 (en) * 2000-06-29 2002-01-10 Abbott Laboratories Aryl phenylheterocyclyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive agents
WO2002024679A1 (en) * 2000-09-22 2002-03-28 Bayer Aktiengesellschaft PYRIDINE DERIVATIVES WITH IKB-KINASE (IKK-β) INHIBITING ACTIVITY
WO2002044153A1 (en) * 2000-12-01 2002-06-06 Bayer Aktiengesellschaft 4-6-diphenyl pyridine derivatives as antiinflammatory agents
WO2002096867A2 (en) * 2001-05-30 2002-12-05 Lg Biomedical Institute Inhibitors of protein kinase for the treatment of disease
JP2003095951A (ja) * 2001-09-25 2003-04-03 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 慢性関節リウマチ治療剤
WO2004080979A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-23 Lg Life Sciences Ltd. Novel 3-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-hydroxyphenyl ketone derivatives
WO2005014556A1 (en) * 2003-08-05 2005-02-17 Bayer Healthcare Ag 2-aminopyrimidine derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1736472A4 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010522750A (ja) * 2007-03-27 2010-07-08 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション Ｈｓｐ９０阻害剤として有用なトリアジノンおよびジアジノン誘導体
WO2017131171A1 (ja) * 2016-01-29 2017-08-03 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 新規化合物及びその薬理学的に許容される塩
JP2022551108A (ja) * 2019-10-02 2022-12-07 トルレモ・セラピューティクス・アクチェンゲゼルシャフト 複素環式誘導体、医薬組成物および癌の処置または寛解におけるそれらの使用
JP7395723B2 (ja) 2019-10-02 2023-12-11 トルレモ・セラピューティクス・アクチェンゲゼルシャフト 複素環式誘導体、医薬組成物および癌の処置または寛解におけるそれらの使用

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