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WO2005014543A1 - 縮合環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用 - Google Patents

縮合環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用 Download PDF

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Publication number
WO2005014543A1
WO2005014543A1 PCT/JP2004/011640 JP2004011640W WO2005014543A1 WO 2005014543 A1 WO2005014543 A1 WO 2005014543A1 JP 2004011640 W JP2004011640 W JP 2004011640W WO 2005014543 A1 WO2005014543 A1 WO 2005014543A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
hydrogen atom
compound
substituents selected
substituted
Prior art date
Application number
PCT/JP2004/011640
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Takahiro Oka
Shinji Yata
Kazutaka Ikegashira
Satoru Noji
Tatsuo Akaki
Shintaro Hirashima
Yasushi Niwa
Izuru Ando
Toshihiro Sato
Original Assignee
Japan Tobacco Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Japan Tobacco Inc. filed Critical Japan Tobacco Inc.
Publication of WO2005014543A1 publication Critical patent/WO2005014543A1/ja

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    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a fused ring compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which exhibits an anti-hepatitis C virus (HCV) activity, particularly an anti-HCV activity by an RNA-dependent RNA polymerase inhibitory activity.
  • HCV anti-hepatitis C virus
  • the present invention also relates to a hepatitis C virus polymerase inhibitor, an anti-hepatitis C virus agent and a therapeutic agent for hepatitis C, containing the fused ring compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • HCV Hepatitis C virus
  • HCV infection accounts for a few percent of the world's population, and the infection is characterized by long-term chronicity.
  • HCV is an RNA virus having an envelope, and its genome is a single-stranded plus-chain RNA, and is classified into the genus Hepacivirus of the Flaviviridae family (from The International Committee on Taxonomy of Viruses of the International Union of Microbiological Societies).
  • HBV hepatitis B virus
  • HCV often translocates to persistent infection even when it infects adults with well-developed immune mechanisms, because it evades the host's immune system for reasons that are not yet apparent.
  • HCV infection is involved in skin diseases such as chronic measles, lichen planus, and cryoglobulinemia purpura (Nisshin Gakkai, 111 (7), 1075-81, 2001).
  • interferon treatment is known as the only effective treatment for HCV elimination.
  • interferon treatment is known as the only effective treatment for HCV elimination.
  • only one-third of all patients can eliminate the virus with interferon, and it is known that the remaining individuals have no or only temporary effects.
  • polyethylene glycol-modified interfaces have been put to practical use, and although their efficacy has been enhanced and side effects have been reduced, their efficiency has still been extremely low.
  • anti-HCV drugs that can be used in place of interferon or in combination therewith Expectations are great.
  • Ribavirin (1-) 3-D-ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazole-13-potorupoxamide has been marketed as a therapeutic agent for hepatitis C in combination with interferon. Although the efficacy of interferon is enhanced, the efficacy is still low, and there is a need for a new therapeutic agent for hepatitis C.
  • HCV itself encode proteins such as serine protease, RNA helicase, and RNA-dependent RNA polymerase, and these proteins function as specific proteins essential for the growth of HCV.
  • HCV polymerase is an essential enzyme for virus growth.
  • HCV gene replication with a plus-strand RNA gene involves first transforming the plus-strand RNA into type II, synthesizing complementary minus-strand RNA, and then amplifying the plus-strand RNA by transforming the minus-strand RNA into type II It is believed to be a procedure. It has been shown that the site called NS5B of the HCV-encoded protein precursor exhibits RNA-dependent RNA polymerase activity (EMB0 J., 15, 12-22, 1996). It is thought to play a central role in gene replication.
  • inhibitors of HCV polymerase can be targets for the development of anti-HCV drugs, and expectations for their development are high.
  • effective HCV polymerase inhibitors have not yet been developed, and there are still insufficient drugs to treat hepatitis C.
  • a compound described in WO 03/010140 is known.
  • indole compounds A, B, C, D, etc. are described as anti-HCV agents having polymerase inhibitory activity (Example No. 1 (page 41), 10 (page 51), 14). (Page 57), Compound No. 149 (page 79)).
  • WO 03/010141 describes the above compounds and the like as synthetic intermediates of anti-HCV agents having polymerase inhibitory activity (pages 92, 101, 108, 112, 115, 116 page).
  • Japanese Patent Application Laid-Open Nos. 2001-247550 (WO 01/47883, EP 1 16 2196A1, US 2003Z0050320) and WO 03/000254 (US 2003/0050320) disclose an anti-HC having a polymerase inhibitory activity.
  • V agent the following indole compounds H and the like and benzoimidazole compounds I and the like are described (WOO 3Z000254, Example compound No. 502 (p. 206), 1198 (p. 315)).
  • WO 03/000254 further describes the following benzoimidazole compounds KL, M, N, O, etc. (Example compound numbers 371 (page 468), 400 (page 479), 407 (page 480) ), 423, 424 (p. 485)).
  • WOO 2Z04.425 describes the following benzoimidazole compound ⁇ and the like as anti-HCV agents having polymerase inhibitory activity (entry Ichiban No. 7005 (p. 228)).
  • WO 03/026587 also discloses the following compounds S, T, etc. as anti-HCV agents having polymerase inhibitory activity (Example Nos. 12 (page 56), 65 (page 65)).
  • Compound S (Ex.65)
  • Compound T (Ex.12)
  • therapeutic agents for hepatitis C having a benzimidazole skeleton include W097Z 36866, JP-A-2000-51 1899 (EP 906097), WO 9 /
  • the compounds described in 51619 are also known.
  • WO 03/007945 also describes benzoimidazole compounds and the like as synthetic intermediates of anti-HCV agents having polymerase inhibitory activity.
  • WO 99/09007 and US Pat. No. 5,932,743 describe the following indole compounds U and the like as one chemical library compound that can be used for screening of pharmaceuticals (W099 / 09007, Example 12 (p. 25)).
  • compounds with anti-HCV activity are effective in the prevention and treatment of hepatitis C, and in particular, anti-HCV agents with HCV RNA-dependent RNA polymerase inhibitory activity are It has been revealed that the agent can be an effective agent for preventing and treating hepatitis C, and an agent for preventing and treating diseases caused by hepatitis C.
  • an object of the present invention is to provide a compound having an anti-HCV action, particularly a compound having an RNA-dependent RNA polymerase inhibitory action.
  • the present inventors have conducted intensive studies to find compounds having an anti-HCV action, particularly an RNA-dependent RNA polymerase inhibitory action, and as a result, completed the present invention. More details are as shown in the following [1] to [54].
  • G 1 is C (one R 1 ) or a nitrogen atom
  • G 2 is C (one R 2 ) or a nitrogen atom
  • G 3 is C (one R 3 ) or a nitrogen atom
  • G 4 is C (one R 4 ) or a nitrogen atom
  • G 5 , GG 8 and G g are each independently a carbon atom or a nitrogen atom, and G 7 may be substituted with C (one R 7 ), an oxygen atom, a sulfur atom, or R 8 Nitrogen atom,
  • RR 2 , R 3 and R 4 are each independently:
  • R 1D1 represents a hydrogen atom or a group selected from Group C below
  • R 102 is a hydrogen atom, a C1-6 alkanoyl group, a C1-6 alkylsulfonyl group, or a C1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from Group A below) Means.
  • R 1D3 means a group selected from the following group C or a glucuronic acid residue.
  • R 1C! 4 and R 105 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C1-6 alkoxy group, or a group selected from the following group F.
  • R 106 represents a hydroxyl group, an amino group, a C1-6 alkyl group, or a C1-6 alkylamino group
  • R 1C 8 represents a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, a hydroxyl group, or a C1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the following group A. . ),
  • R 1M independently represents a hydrogen atom or a group selected from Group C below
  • R UQ , R m and R m each independently represent a hydrogen atom or a group selected from Group C below
  • R 113 represents a group selected from Group C below
  • the heterocyclic group contains 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • R 116 , R m and 118 each independently represent a hydrogen atom or a group selected from the following group C),
  • R 119 and R 12 each independently represent a hydrogen atom or a group selected from Group C below), (23)-NR 121 S 0 2 122
  • R m and R each independently represent a hydrogen atom or a group selected from Group C below
  • R 124 each independently represent a hydrogen atom or a group selected from Group C below
  • E 5 represents an oxygen atom, a sulfur atom, or N (-R 126 )
  • R 126 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • R 125 is a hydrogen atom, Or a C1-6 alkyl group.
  • (2 ′ ′) a group selected from the following Darp C,
  • R and 1 " 2 each independently represent a hydrogen atom or a group selected from the following group C, and R us represents a group selected from the following group C.) Yes,
  • R L2 and R L3 are each independently
  • (2 ′ ′) a group selected from the following group C,
  • R L14 represents a group selected from the following group F: wherein ring D 1 and ring D 2 are each independently
  • the heterocyclic group includes 1 to 4 hetero atoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • the heterocyclic group contains 1 to 4 hetero atoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • telo atoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom
  • R s and R 6 are each independently
  • R 116 represents a hydrogen atom or a group selected from Group C below
  • R m and R 118 each independently represent a hydrogen atom, a C 1-6 alkanol group, or a group selected from Group C below
  • R xl represents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group
  • R x2 is a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxycarbonyl group, or a C1-6 alkylamino group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from Group A below
  • 1 represents 0 or an integer of 1 to 6.
  • R x3 is a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from Group A below, or 1 to 3 substituents selected from Group A below)
  • x4 and R x5 are each independently a hydrogen atom or a group selected from Group C below
  • R x6 is a hydrogen atom or a group selected from the following group C, and q means 0, 1, 2 or 3
  • R x7 is a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from Group A below, or a C1-6 alkanoyl group,
  • R x8 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from Group A below. ),
  • R x9 is a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from Group A below, or a C1-6 alkanol group,
  • R xl ° is a hydrogen atom or a group selected from Group C below. ), (17) -N xll - CONR xl2 R x13
  • R xll , R xl2 and R xl3 are each independently a hydrogen atom or a group selected from the following group C), or
  • heterocyclic group contains 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom
  • heterocyclic C 1-6 alkyl group is C 1 -substituted with “heterocyclic group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group D” as defined above.
  • -6 means an alkyl group.
  • w is an integer of 1 to 3
  • R yl1 and R yl2 each independently represent a hydrogen atom or a group selected from the following group C
  • R yl3 means a group selected from the following group C
  • R y2 and R y3 are each independently
  • (2 ′ ′) a group selected from the following group C,
  • R y4 and y5 are each independently
  • R yl4 represents a hydrogen atom or a group selected from the following group C
  • R yl5 represents a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkanol group, or a C6-14 aryl C1 -6 means an alkyloxycarbonyl group.
  • ⁇ Pi R ys taken together, may form a C3- 8 consequent Roarukan together with the carbon atoms to which they are attached. ).
  • T 1 and T 2 independently represent one NR one, one O— or one S—, and R ′′, R t2 and R ts each independently represent the following group A group selected from D, and k represents an integer of 1 to 4.
  • i and j are each independently 0 or an integer of 1 to 4 (provided that the sum of i and j is at least 1);
  • R 9 and R 1 () each independently represent a group selected from Group D below. ). ⁇ .
  • R al R a2 ⁇ Pi R a4 represents a hydrogen atom, or means CI- 6 alkyl group
  • R a3 is C1 - means an alkyl group
  • R bl , R b2 and R b4 each independently represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, R b3 represents a C 1-6 alkyl group, and r is 0 or an integer from 1 to 6.
  • t independently represents 0 or an integer of 1 to 6
  • R d2 is (1) Hydrogen atom or.
  • q 0, 1, 2 or 3;
  • d3 and R d4 are each independently
  • R d6 and R d7 are each independently
  • R d8 is a group selected from the following group F,
  • R dl3 and R dl4 are each independently
  • R dl5 and R dl6 are each independently
  • R dl8 is a group selected from the following group F,
  • R dl9 and R d2 are each independently
  • R d21 , R d22 and R d23 are each independently
  • p 0 or an integer of 1 to 6
  • the heterocyclic group includes 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • q 0, 1, 2 or 3;
  • R e3 and R e4 are each independently:
  • R e6 and R e7 are each independently
  • R e8 is a group selected from the following group F,
  • R el3 and R el4 are each independently: (1) a hydrogen atom or
  • R el5 and R el6 are each independently: (1) a hydrogen atom, or
  • R el8 is a group selected from the following group F: (0) —NR e19 —COOR e20 ,
  • R el9 and R e2 ° are each independently
  • R e21, R e22 ⁇ Pi R e23 are each independently
  • the heterocyclic group includes 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.), And.
  • (t) It may be a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group A.
  • the heterocyclic group includes 1 to 4 hetero atoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • heterocyclic C1-6 alkyl group is a C1-6 substituted with a ⁇ heterocyclic group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from Group B '' as defined above. Means an alkyl group
  • R 2A is a carboxyl group or a carboxylic acid equivalent, and other symbols are as described in [1].
  • R 8 is a C1-6 alkyl group which may be substituted with a group represented by the formula —CONR e6 R e7 (wherein each symbol is as defined in [1]).
  • R 8 is a C1-6 alkyl group which may be substituted with a group represented by the formula —CONR e6 R e7 (wherein each symbol is as defined in [1]).
  • R 8 is a C 1-6 alkyl group which may be substituted with a group represented by the formula: COR e8 (wherein R e8 is as described in [1]). Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • 2-oxo-1 [4- (1-pyrrolidinyl) piperidine-1 1-yl] ethyl, 2- (3,3-dihydroxypiperazine-1-11-yl) 1-2-oxoethyl, 2- (4- 1-yl-methylbiperazine) 1- 2-oxoethyl, 2— (4-methoxypiperidine) —2-oxoxethyl,
  • u 1 is an integer of 1 to 6, and other symbols are as described in [1].
  • R 8 has the formula - NR e9 CO- R el ° ( . Wherein each symbol is located through Ride according to [1]) may be substituted with a group represented by C1- 6
  • R 2 force carboxyl group, one COOR ONHSO 2 —R m , one SO 2 NHCO—R 115 , or a heterocyclic group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from group B (where each symbol is as defined in [1] Or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to [22].
  • T is _ ⁇ "_, one S—, one SO—, one SO 2— , one O—, one T 1
  • a heterocyclic group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group D, a C1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from group A Group,
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [1] to [36] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a hepatitis C virus polymerase inhibitor comprising, as an active ingredient, the compound according to any one of [1] to [36] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • An anti-hepatitis C virus agent comprising as an active ingredient the compound according to any one of [1] to [36] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a therapeutic agent for hepatitis C comprising as an active ingredient the compound according to any one of [1] to [36] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a therapeutic agent for hepatitis C comprising the combination of (a) the hepatitis C virus polymerase inhibitor according to [38] and (b) interferon.
  • An anti-hepatitis C virus agent comprising the combination of the anti-hepatitis C virus agent according to (a) [39] and (b) interferon.
  • a pharmaceutical composition comprising at least one drug selected from the group consisting of
  • a method for treating hepatitis C comprising administering to a mammal an effective amount of the compound according to any of [1] to [36] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a method for inhibiting hepatitis C virus polymerase comprising administering to a mammal an effective amount of the compound according to any of [1] to [36] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and is preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom.
  • the “C1-6 alkyl group” represents a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and is preferably a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, Examples thereof include sec-butinole group, tert-butinole group, pentinole group, isopentinole group, tert-pentyl group, and hexyl group.
  • C 2 6 alkenyl group is a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, Bulle group, Ariru group, 1 one propenyl group, isopropenyl group, 1-pteninole group, 2-butulyl group, 1,3-ptagel group, 2-isopentyl group, 3-isohexenyl group, 4-methyl-3-pentulle group,
  • C 2-6 alkynyl group is a straight-chain or branched-chain alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, an ethur group, a 1-propenyl group, a 2-propenyl group, a 3-butynyl group and the like. Is mentioned.
  • the “halogenated C 1-6 alkyl group” is a group in which the above-defined “C 1-6 alkyl group” is substituted by the above-defined “halogen atom”, and preferably, the alkyl moiety has a carbon number of It is a halogenated alkyl group which is 1 to 4 linear or branched alkyl groups. Specific examples include a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethylinole group, a bromomethyl group, a chloromethyi / le group, a 1,2-dichloroethynole group, a 2,2-dichloromethylethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, and the like. Is mentioned.
  • C 1-6 alkylene refers to straight-chain alkylene having 1 to 6 carbon atoms, and includes methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, and hexamethylene.
  • C 2-6 alkenylene refers to linear alkenylene having 2 to 6 carbon atoms, and examples thereof include bi-lene, propenylene, 1-ptenylene, and 1,3-ptagenylene.
  • the “C 1-6 alkoxy group” is an alkyloxy group whose alkyl moiety is the “C 1-6 alkyl group” as defined above, and preferably, the alkyl moiety is a straight-chain having 1 to 4 carbon atoms. Or an alkoxy group which is a branched alkyl group. Specific examples include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropyloxy group, a butoxy group, an isobutyloxy group, a tert-butyloxy group, a pentyloxy group, and a hexyloxy group.
  • C 1-6 alkoxy C 1-6 alkoxy group is defined as above wherein “C 6 alkoxy group” is substituted by “C 1-6 alkoxy group” as defined above, and is preferably Is an alkyloxyalkyloxy group whose alkyl moiety is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Specific examples include a methoxymethoxy group, an ethoxymethoxy group, a 1- (methoxy) ethoxy group, a 2- (methoxy) ethoxy group. A methoxypropoxy group, an isopropyloxyethoxy group and the like.
  • the “C 1-6 alkanoyl group” is an alkyl-carbonyl group whose alkyl moiety is the “C 1-6 alkyl group” as defined above, and preferably the alkyl moiety is a straight-chain having 1 to 4 carbon atoms. Or an alkynyl group which is a branched alkyl group. Specific examples include an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isoptyryl group, and a pipeparyl group.
  • C 1-6 alkoxycarbonyl group means that the alkoxy moiety is defined as above “
  • alkyloxycarbonyl group which is a “C 1-6 alkoxy group”, and preferably an alkoxycanoleponyl group in which the alkyl moiety is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropyloxycarbonyl group, putoxycanoleponinole group, isoptinoleoxycanoleponinole group, tert-butynoleoxy force examples include a norbornyl group, a pentyloxycarbonyl group, and a hexyloxycarbonyl group.
  • the “C 1-6 alkylamino group” is an alkylamino group or a dialkylamino group whose alkyl moiety is the “C 1-6 alkyl group” defined above, and preferably the alkyl moiety Is an alkylamino group or a dialkylamino group which is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples include an N-methylamino group, an N-isobutyl-N-isopropylamino group, and the like.
  • an “rC 1-6 alkanoylamino group” is an alkyl-carboyl-amino group whose alkanoyl moiety is ⁇ C 1-6 alkanoyl group as defined above, and preferably the alkyl moiety has 1 carbon atom.
  • C.4 to C.4 alkyl carbamino groups which are linear or branched alkyl groups.
  • acetylamino, propionyl Examples include an amino group, a petyrylamino group, an isobutyrylamino group, a piperoylamino group, and the like.
  • the “C 1-6 alkylsulfonyl group” is an alkyl-sulfonyl group whose alkyl moiety is the “C 1-6 alkyl group” defined above, and preferably the alkyl moiety has 1 to 4 carbon atoms.
  • An alkylsulfonyl group which is a linear or branched alkyl group.
  • Specific examples include a methanesulfonyl group, an ethylsulfonyl group, a propylsulfonyl group, an isopropylsulfonyl group, a butylsulfonyl group, an isobutylsulfonyl group, a tert-butylsulfonyl group, a pentylsulfonyl group, and a hexylsulfonyl group.
  • a methanesulfonyl group an ethylsulfonyl group, a propylsulfonyl group, an isopropylsulfonyl group, a butylsulfonyl group, an isobutylsulfonyl group, a tert-butylsulfonyl group, a pentylsulfonyl group, and a hexylsul
  • the “C 6-14 aryl group” is an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, specifically, phenyl, naphthyl, anthryl, indul, azulenyl, fluorenyl, and phenanthryl groups. And a phenyl group.
  • the “C 3-8 cycloalkyl group” is a saturated cycloalkyl group having 3 to 8, preferably 5 to 7 carbon atoms, specifically, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group.
  • the “C 3-8 cycloalkenyl group” is a cycloalkenyl group having 3 to 8, preferably 5 to 7 carbon atoms, and contains at least one, preferably one or two double bonds.
  • C 6-14 aryl C 1-6 alkyloxycarbonyl group means that the alkyl part is “C 1-6 alkyl group” as defined above, and the aryl moiety is “C 6-alkyl group” as defined above. 14 aryl group, which is an aryl-alkyl-oxycarbyl group.
  • the alkyl moiety is a linear alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and the aryl moiety is an arylalkyloxycarbonyl group which is a phenyl group.
  • a benzyloxycarbonyl group a phenethyloxycarbonyl group, a 3-phenylpropyloxycarbonyl group, a 2-phenylpropyloxycarbonyl group. 4-phenylphenyloxycarbonyl And the like.
  • bond means a direct connection. For example, in one O—L 1 —P h, when L 1 is “bond”, it means one O—P h.
  • diarctic acid residue refers to the remaining group other than any of the hydroxyl groups of dulctic acid, and is preferably a group substituted at the 1-position of / 3-D-glucuronic acid.
  • Heterocyclic group and “heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom” mean, in addition to carbon atom, Has 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen, and sulfur atoms, and has 3 to 14 ring-forming atoms, and is a saturated ring, an unsaturated ring, or a monocyclic ring. And fused rings.
  • the monocyclic heterocyclic group examples include a pyridyl group, a pyrazul group, a pyrimidinyl group, a pyridazinyl group, a 1,3,5-triazinyl group, a pyrrolyl group, a pyrazolyl group, an imidazolyl group, and a triazolyl group (1 , 2,3-triazolyl group, 1,2,4-triazolyl group), tetrazolyl group, chenyl group, furyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, oxaziazolyl group (1,2,4_oxaziazolyl group) Group, 1,3,4-oxadiazolyl group, 1,2,5-oxadiazolyl group, thiadiazolyl group (1,2,4-thiadiazolyl group, 1,3,4-thiadiazolyl group, 1,2,5-
  • the heterocycle also includes a group represented by the following formula.
  • E 1 is an oxygen atom, a sulfur atom or NH
  • E 2 is an oxygen atom, CH 2 or NH
  • E 3 is an oxygen atom or a sulfur atom, where f is an integer of 1 to 3
  • h and h are the same or different and are each an integer of 1 to 3.
  • heterocyclic group which is a condensed ring examples include a quinolyl group, an isoquinolyl group, a quinazolyl group, a quinoxalyl group, a phthalagel group, a cinnolinyl group, a naphthyridinyl group, and a 5,6,7,8-tetrahydroquinolyl group.
  • the C 3-8 cycloalkane moiety is cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane , Cycloheptane and cyclootatan.
  • the cycloalkane moiety is preferably cyclopropane.
  • Ra al and Ra 2 each independently represent a hydrogen atom or a ⁇ C1-6 alkyl group '' as defined above, and Ra 3 represents a ⁇ Cl-6 alkyl group '' as defined above.
  • Ra 3 represents a ⁇ Cl-6 alkyl group '' as defined above.
  • -NR al R a2 for example, amino group, methylamino group, ethylamino group, isopyramino group, dimethylamino group, ethylamino group, diisopropylamino group, ditert-butylamino group, N-ethylamino-methylamino group, etc.
  • (6) -COOR al for example, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an isopropyloxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, etc.
  • - CONR al R a2 e.g., force Rubamoiru group, a methyl Scarpa moil group, Echiru Karupamoiru group, an isopropyl Scarpa moil group, dimethylcarbamoyl group, Jefferies Chirukarupamoiru group, diisopropyl Scarpa moil group, di-tert- Puchirukaru Bamoiru group, N —Ethyl—N-methylcarbamoyl group),
  • Group B refers to the following substituent groups (1) to (21).
  • R bl , R b2 and R M each independently represent a hydrogen atom or a ⁇ C1-6 alkyl group '' as defined above, and R b3 represents a ⁇ C1-6 alkyl group '' as defined above.
  • r is 0 or an integer of 1 to 6.
  • (16)-(CH 2 ) r -CON bl -SO 2 R b3 for example, methanesulfonylcarbamoyl group, ethylsulfurcarbamoyl group, isopropylsulfonylcarbamoyl group, tert-butylsulfonylcarbamoyl group, N-methyl-N- (methanesulfonyl) carbamoyl group, methanesulfonylcarbamoylmethyl group, 2- (ethylsulfonylcarbamoyl) ethyl group, etc.),
  • N-OR bl for example, hydroxyimino group, methoxyimino group, ethoxyimino group, isopropyloxyimino group, tert-butoxyimino group, etc.
  • (21)-(CH 2 ) r -SO b3 for example, methanesulfinyl group, ethylsulfinyl group, isopropylpropylsulfinyl group, tert-butylsulfinyl group, methanesulfinylmethyl group, 2- (ethylsulfinyl) ethyl Group etc.).
  • C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from group A refers to “C 1-6 alkyl group” defined as above “Group A” defined above. It may be substituted by one to three selected substituents, and includes an unsubstituted alkyl group.
  • 3-hydroxypropyl group 4-hydroxybutyl group, 1-hydroxy-1-methylethyl group, 1-hydroxypropane-1-yl group, 1,3-dihydroxypropyl-pan-2-yl group , 1-hydroxy-2-methylpropane-12-yl group, carboxymethyl group, ethoxycarbonylmethyl group, 2-carboxyethyl group, methoxymethyl group, methoxethyl group, methoxyethoxyl group, ethoxycarbo Nylmethyl group, 2-ethoxycarbonylethyl group, 2-dimethylaminoethyl group, rubamoylmethyl group, methylcarbamoylmethyl group, sulfomethyl group, sulfamoinolemethinole group, 2-sunolefamoineoletinole group, methinoles reference Moinolemethinole group and the like.
  • C2-6 alkenyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from Group A includes “C 2-6 alkenyl group” as defined above, and “Group A” as defined above. Which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from Contains alkenyl groups.
  • C 2-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from group A means “C 2-6 alkynyl group” as defined above.
  • A may be substituted with one to three substituents selected from” A ", and includes an unsubstituted alkynyl group.
  • Specific examples include an ethyl group, a 1-propynyl group, a 2-propyl group, and a 3-butyl group.
  • C 6-14 aryl group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from group B refers to “C 6-14 aryl group” as defined above; It may be substituted with 1 to 5 selected substituents, and includes an unsubstituted aryl group.
  • C 3-8 cycle optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group B
  • ⁇ mouth alkyl group '' means a ⁇ C 3-8 cycloalkyl group '' as defined above, which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from ⁇ group B '' as defined above, Contains cycloalkyl groups.
  • C 3-8 cycloalkenyl group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group B refers to “C 3-8 cycloalkenyl group” defined above. And may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of an unsubstituted cycloalkenyl group.
  • heterocyclic group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from group B
  • heterocyclic group as defined above
  • 1 to 5 selected from “group B” as defined above may be substituted with an unsubstituted heterocyclic group.
  • the preferred ⁇ heterocyclic group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group B '' in ring Cy is ((a C) b
  • E 4 is an oxygen atom, a sulfur atom, CH 2 or N (— R Cyl ), wherein R 1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, and a and b are each independently To represent an integer of 1 to 3.
  • a pyrrolidur group an imidazoliduryl group, a piperidyl group, a piperazinyl group, a morpholinyl group, a thiomorpholyl group, a tetrahydrovinylyl group, a tetrahydrodotiopyranyl group, a 1-oxotetrahydrothiopyranyl group, a 1,1 And a dioxotetrahydrothiopyrael group.
  • C 6-14 aryl C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group B refers to “C 1-6 alkyl group” defined above. It is substituted with “C 6-14 aryl group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from group B”.
  • benzyl group 1-naphthylmethyl group, 2-naphthylmethyl group, phenyl group, 3-phenylpropyl group, 2-phenylpropyl group, 3-fluorobenzinole group, 4-fluoronorbenole group
  • Benzene 3-chlorobenzene, 4,4-cyclobenzene, 3,5-cyclobenzene, pentafluorobenzene, 4-methylbenzyl Group, 4-tert-butylbenzyl group, 2-trifluoromethylbenzyl group, 4-trifluoromethylbenzyl group, 412 trobenzyl group, 4-cyanobenzyl group, 4-acetylbenzyl group, 4-hydroxybenzyl, 4-aminobenzyl, 4-aminobenzyl, 4-methylaminobenzyl, 4-acetylaminobenzyl, 4- (methylsulfonylamino) benzyl 4-Methoxybenzyl group, 3,4,5-Trimethoxy
  • heterocyclic C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group B is defined as the “C 1-6 alkyl group” defined above, And a heterocyclic group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from Group B.
  • 3-hydroxypyrrolidinylmethyl group 2- (4-hydroxypiperidino) Tyl group, 1- (tert-butoxycarbonyl) piperidine-1-ylmethyl group, 1-acetylbiperidine-14-ylmethyl group, 1-methylsulfonylpiperidine-14-ylmethyl group, piperazinyl Examples include a methyl group, a morpholinomethyl group, a thiomorpholinylmethyl group, a 2-tetrahydropyraelmethyl group, a 2-quinolylmethyl group, and a 1-isoquinolylmethyl group.
  • the ⁇ C 3-8 cycloalkyl C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from Group B '' is the above-defined ⁇ C 1-6 alkyl group '' It is a group substituted by "C 3-8 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from group B" in the definition.
  • Pentylmethyl group of 2-methyl mouth 3-Methylcyclohexyl Methyl group, 4-methylcyclohexylmethyl group, 4,4-dimethylcyclohexylmethyl group, 3,5-dimethylcyclohexylmethyl group, 4-tert-butylcyclohexylmethyl group, 4-hydroxycyclohexylmethyl group, 4-methoxycyclohexane Xinolemethynole group and 2,3,4,5,6-pentafluoro / reolocyclohexylmethyl group.
  • Group C refers to the following substituent groups (1) to (3).
  • Group F refers to the following substituent groups (1) to (7).
  • Group D refers to the following substituent groups (a) to (u).
  • q 0, 1, 2 or 3.
  • R d6 and R d7 are each independently
  • R d8 is a “group selected from group F” as defined above).
  • R dl2 is (1) Hydrogen atom or.
  • R dl3 and R dl4 are each independently
  • R dl5 and Rdl 6 are each independently
  • R dl8 is a “group selected from group F” as defined above, (For example, the substitution group, trifluoroacetylsulfamoyl group, 2- (dimethylamino) ethylsulfamoyl group, benzoyls, the substitution group mentioned in “One (CH 2 ) r — SO 2 NR bl — COR b2 ” of Group B Rufamoyl group, phenylacetylsulfamoyl group, 3-morpholinopropionylsulfamoyl group, N-acetyl-1-N-benzyles / refamoinole group, etc.)
  • R dl9 and R d2fl are each independently
  • R d21 , R d22 and R d23 are each independently
  • p means 0 or an integer of 1 to 6.
  • Group E refers to the following substituent groups (a) to (t).
  • ⁇ C2-6 alkynyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from group A '' as defined above, (For example, hydroxyl, methoxy, ethoxy, isopropyloxy, tert-butyloxy, trifluoromethyloxy, methoxymethoxy, phenoxy, benzyloxy, 4-pyridylmethoxy, 4- Carboxybenzyloxy, buroxy, ethuroxy, etc.)
  • q 0, 1, 2 or 3.
  • mercapto group methylsulfuryl group, methanesulfonyl group, ethylsulfonyl group, isopropylsulfonyl group, tert-butylsulfonyl group, methylsulfinyl group, sulfo group, trifluoromethanesulfonyl group, 2- (methylamino ) Ethylsulfonyl, 2- (dimethylamino) ethylsulfonyl, 3- (dimethylamino) propylsulfonyl, phenylsulfonyl, 4-tolylsulfonyl, benzylsulfonyl, etc.
  • R e3 and R e4 are each independently:
  • amino group methylamino group, ethylamino group, isopropylamino group, dimethylamino group, ethylamino group, diisopropylamino group, ditert-butylamino group, N-ethyl-1-N-methylamino group, fueramino group, benzyloxyamino group, Toximethylamino, N-ethyl-N- (carbamoylmethyl) amino, N-ethyl-N— [2- (acetylamino) ethyl] Amino, N— [2-amino-2- (dimethylcarbamoyl) ethyl] N-ethylamino group, N, N-bis (aminomethyl) amino group, etc.
  • R e6 and R e7 are each independently
  • R e8 is a “group selected from group F” as defined above).
  • sulfamoyl group methylsulfamoyl group, ethylsulfamoyl famoyl group, diisopropylsulfamoyl group, ditert-butylsnorrefamoyl group, trifluoromethylsulfamoyl group, 2- (dimethylamino) ethylsulfamoyl Tomb, phenylsulfamoyl group, benzylsulfamoyl group, 2-morpholinoethylsulfamoyl group, etc.) (ni) —CONR e15 —SO 2 R el6 , where R el5 and R el6 are each independently ,
  • R el8 is a “group selected from group F” as defined above,
  • R el9 and R e2 ° are each independently
  • R e21, R e22 ⁇ Pi R e23 are each independently
  • ureido 3-methylureido, 3-ethylureido, 3-isopropylureido, 3,3-dimethylureido, 3,3-getylperido, 3,3-diisopropylureido, 3 , 3-ditert-butylperido group, 3-ethyl-13-methylureido group, 1,3-dimethylureido group, trimethylperido group, etc.
  • a group selected from the following group F (for example, hydroxyimino group, methoxyimino group, ethoxyimino group, isopropyloxyimino group, tert-butoxyimino group, etc.).
  • (t) It may be a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group A.
  • C 6-14 aryl group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from group D refers to “C 6-14 aryl group” as defined above, and “group D” as defined above. And may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of an unsubstituted aryl group.
  • C 3-8 cycloalkyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from Group D refers to “C 3-8 cycloalkyl group” defined as above, It may be substituted with 1 to 5 substituents selected from Group D, and includes an unsubstituted cycloalkyl group.
  • positions 3, 4, 5 and 6 of the 2-pyridyl group, positions 2, 4, 5 and 6 of the 3-pyridyl group, positions 2, 3, 5 and 6 of the 4-pyridyl group and positions of the 2-chelyl group Fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, nitro group, methyl group, tert-butyl group, carboxyl group, trifluoromethyl group, hydroxy at the 2, 4 or 5 position of the 3, 4- or 5-position, 3-Chenyl group Examples thereof include those substituted with a methyl group, a methoxymethyl group, a 2-carboxyethyl group, a methoxy group, a carpamoyl group, a methylthio group, a dimethylaminocarponyl group, a methylsulfonyl group, an amino group or an acetylamino group.
  • C 6-14 aryl C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from Group D means “C 1-6 alkyl group” defined above. "C 6-14 may be substituted with 1 to 5 substituents selected from Group D Reel group ".
  • benzyl group 1-naphthylmethyl group, 2-naphthylmethyl group, phenethyl group, 3-phenylpropyl group, 2-phenylpropyl group, 3-fluorobenzinole group, 4-funolenobenzinole group , 3-chlorobenzene group, 4-chlorobenzene group, 4,5-dichlorobenzene group, 4-dichlorobenzene group, 4-promobenzene group, 4-nitrobenzene group Benzene group, pentaphnolenobenzinole group, 4-methylinobenzyl group, 4-tert-butylbenzyl group, 2-trifluoromethylbenzyl group, 4-trifluoromethylbenzyl group, 4- (hydroxymethyl) benzyl group 4-(Methoxymethyl) benzyl group, 4- (2-carboxyethyl) benzyl group.
  • heterocyclic C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from Group D refers to the “C 1-6 alkyl group” defined above. And substituted with 1 to 5 substituents selected from group D.
  • C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from group E refers to “C 1-6 alkyl group” defined as above “Group E” defined above. It may be substituted by one to three selected substituents, and includes an unsubstituted alkyl group.
  • C 2-6 alkenyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from group E is defined as “C 2-6 alkenyl group” 1S as defined above. E "may be substituted with one to three substituents selected from the group consisting of unsubstituted alkenyl groups.
  • C 6-14 aryl group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from group E refers to “C 6-14 aryl group” defined above. It may be substituted with 1 to 5 selected substituents, and includes an unsubstituted aryl group.
  • C 3-8 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from Group E refers to “C 3-8 cycloalkyl” 1S as defined above. And may be substituted with 1 to 5 substituents selected from Includes substituted alkyl groups.
  • a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a -toro group, a methyl group, a tert-butyl group, a carboxynole group, a triflorenomethyl group, a hydroxymethyl group, a methoxymethyl group, a 2-hydroxyloxyl group are added to a cyclopentyl group or a cyclohexyl group.
  • those substituted with a methoxy group, a carbamoyl group, a methylthio group, a dimethylaminocarbonyl group, a methylsulfonyl group or an acetylamino group are substituted with a methoxy group, a carbamoyl group, a methylthio group, a dimethylaminocarbonyl group, a methylsulfonyl group or an acetylamino group.
  • a heterocyclic group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from Group E refers to "heterocyclic group” defined above. 1 to 5 selected from “Group E” defined above. And may include an unsubstituted heterocyclic group.
  • Carboxylic acid equivalent means a biological equivalent here, and may be any substituent having the same polar effect as carboxylic acid.
  • carboxylic acid means a biological equivalent here, and may be any substituent having the same polar effect as carboxylic acid.
  • R 1Q6 represents a hydroxyl group, an amino group, or a C1-6 alkylamino group
  • R 107 ′ means an amino group or a C 1-6 alkylamino group
  • -P O
  • OH OH
  • R 1G9 represents a hydrogen atom or a substituent selected from the above group C.
  • R 111 and R 112 each independently represent a hydrogen atom or a substituent selected from the above group C).

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Abstract

本発明は、下記一般式［Ｉ］　（式中、各記号は明細書に記載の通りである。）等で表される縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩、並びに該化合物を含有するＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリメラーゼ阻害剤及びＣ型肝炎治療剤に関する。本発明の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害作用により抗ＨＣＶ作用を示し、Ｃ型肝炎の治療又は予防剤として有用である。

Description

明細書
縮合環化合物及びその HCVポリメラーゼ阻害剤としての利用
技術分野
本発明は、 抗 C型肝炎ウィルス （HCV) 作用、 特に RNA依存性 RNAポリ メラーゼ阻害活性により抗 HCV作用を示す縮合環化合物又は製薬上許容される その塩に関する。 また本発明は、 当該縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩 を含有する C型肝炎ウィルスポリメラーゼ阻害剤、 抗 C型肝炎ウィルス剤及び C 型肝炎治療剤に関する。
背景技術 .
1989年、 輸血後の非 A非 B型肝炎の主要な原因ウィルスが発見され C型肝 炎ウィルス （HCV) と名づけられた。 現在では、 A型、 B型、 C型の他、 数種 の肝炎ウィルスが発見されており、 HCVにより引き起こされる肝炎が C型肝炎 と呼ばれている。
H C V感染患者は全世界人口の数％にも及ぶと推定されており、 その感染は長 期慢性化する特徴を有する。
HCVは、 エンベロープを有する RNAウィルスであり、 ゲノムは一本鎖プラ ス鎖 R N Aで、 フラビウイルス科の Hepacivirus属に分類される（International Union of Microbiological Societies の The International Committee on Taxonomy of Viruses より）。 例えば同じ肝炎ウィルスであっても、 DNAゥ ィルスである B型肝炎ウィルス （HBV) は、 免疫能の未熟な新生児、 乳幼児期 以外では、 たとえ感染しても免疫機構により排除され急性感染で終わる。 それと 比較し、 HCVは、 未だ明らかではない原因により宿主の免疫機構を回避するた め、 免疫機構の発達した大人に感染した場合でも持続感染に移行することが多い。
HCVの持続感染に伴い慢性肝炎が引き起こされると、 その後、 高率に肝硬変、 肝癌へと進行し、 手術で癌を摘出しても、 非癌部で引き続き起こる炎症のため肝 癌が再発する患者も多いことが知られている。 また、 HCV感染が慢性奪麻疹、 偏平苔癬、 クリオグロプリン血症性紫斑等の皮膚疾患に関与するとの報告も見ら れる （日皮会誌， 111(7)， 1075-81, 2001)。
よって、 C型肝炎の有効な治療方法の確立が望まれており、 その中でも、 抗炎 症剤により炎症を抑える対症療法とは別に、 炎症が引き起こされない程度に HC Vを減らす或いは HCVを根絶させる薬剤の開発が強く望まれている。
現在、 HCV排除の唯一有効な治療法としてインターフェロン治療が知られて いる。 しかし、 インターフェロンによりウィルスを排除できる人は、 全患者の 1 /3程度であり、 残りの人には全く効かない、 若しくは一時的な効果しか昆られ ないことが知られている。 近年、 ポリエチレングリコール化したインターフエ口 ンも実用化され、 効果の増強、 副作用の低下が見られるものの、 依然著効率は低 く、 従って、 インターフェロンに代わり用いられる若しくはそれと併用される抗 HCV薬への期待は大きい。
また近年、 リバビリン （R i b a v i r i n : 1— )3— D—リボフラノシルー 1H— 1， 2, 4—トリァゾール一 3—力ルポキサミ ド） がインターフェロンと の併用による C型肝炎治療剤として市販されているが、 インターフェロンの有効 性を高めはするものの、 依然有効率は低く、 更なる新規な C型肝炎治療剤が望ま れている。
また、 ィンターフェロンァゴニスト、 インターロイキン一 12ァゴニスト等、 患者自身の免疫力を増強させウィルスを排除する手段も試みられているが、 未だ 有効とされる薬剤は見出されていない。
また近年、 HCV特異的なタンパク質をターゲットとした HCV増殖阻害にも 注目が集まっている。
HCV自身の遺伝子にはセリンプロテアーゼ、 RN Aヘリカーゼ、 RNA依存 性 RNAポリメラーゼ等のタンパク質がコードされており、 それらタンパク質は H C Vの増殖に必須の特異的タンパク質として機能する。
特異的タンパク質の一つである RN A依存性: N Aポリメラーゼ （以後単に H CVポリメラーゼとも言う。） は、 ウィルス増殖に必須の酵素である。 プラス鎖 RNA遺伝子を持つ HCVの遺伝子複製は、 まずプラス鎖 R N Aを铸型にして、 相補的なマイナス鎖 RNAを合成し、 さらにそのマイナス鎖 RNAを铸型にして プラス鎖 RN Aを増幅するという手順によると考えられている。 HCVのコード するタンパク質前駆体の NS 5 Bと呼ばれる部位が、 RNA依存性RNAポリメ ラーゼ活性を示すことが示されており （EMB0 J.， 15， 12-22, 1996)、 HCV遺 伝子複製の中心的役割を果たすと考えられている。
よって、 HCVポリメラーゼの阻害剤は、 抗 HCV薬開発のターゲットとなり 得、 その開発への期待は高い。 しかし、 その他の作用機序による抗 HCV薬の開 発と同様、 未だ有効な HCVポリメラーゼ阻害剤の開発には至っておらず、 未だ C型肝炎を治療できる薬剤は不十分である。
次に本発明に比較的類似の既知化合物について述べる。
ィンドール骨格を有する C型肝炎治療剤としては、 WO 03/010140号 に記載の化合物が公知である。
当該公報には、 ポリメラーゼ阻害活性を有する抗 HCV剤として、 下記インド ール化合物 A、 B、 C、 D等が記載されている （実施例番号 1 (41頁）、 10 (51頁)、 14 (57頁)、 化合物番号 149 (79頁)）。
Figure imgf000005_0001
化合物 A (Ex.1) 化合物 B (Ex.14)
Figure imgf000005_0002
149)
(Ex.は、 当該公報中の実施例番号を示す。）
また当該公報には、 その他骨格を有する化合物として、 下記化合物 E、 F、 G 等も記載されている （実施例番号 18 (60頁）、 20 (63頁）、 22 (64頁
Figure imgf000006_0001
化合物 E (Ex.22) 化合物 F (Ex.18)
Figure imgf000006_0002
化合物 G (Ex.20)
また、 WO 03/010141号には、 ポリメラーゼ阻害活性を有する抗 HC V剤の合成中間体として、 上記化合物等が記載されている （92頁、 101頁、 108頁、 112頁、 115頁、 116頁）。
また、 特開 2001— 247550号 （WO 01/47883号、 EP 1 16 2196A1号、 US 2003Z0050320号） 及ぴ WO 03/00025 4号 （US 2003/0050320号） には、 ポリメラーゼ阻害活性を有する 抗 HC V剤として、 下記ィンドール化合物 H等、 ベンゾィミダゾール化合物 I等 が記載されている （WOO 3Z000254号、 実施例化合物番号 502 (20 6頁）、 1 198 (315頁））。
Figure imgf000006_0003
化合物 H (Ex.502) 化合物 I (Ex.1198) また当該公報には、 その他骨格を有する化合物として、 下記化合物 J等も記载 されている （WOO 3/000254号、 実施例化合物番号 701 (417頁））, W 200
Figure imgf000007_0001
化合物 J (Ex.701)
上記 WO 03/000254号には、 更に、 下記べンゾィミダゾール化合物 K L、 M、 N、 O等が記載されている （実施例化合物番号 371 (468頁）、 4 05 (479頁）、 407 (480頁）、 423、 424 (485頁））。
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000007_0004
また、 WOO 2Z04.425号には、 ポリメラーゼ阻害活性を有する抗 H C V 剤として、 下記べンゾィミダゾール化合物 Ρ等が記載されている （ェントリ一番 号 7005 (228頁））。
Figure imgf000008_0001
化合物 P (Entry# 7005) また当該公報には、 その他骨格を有する化合物として、 下記化合物 Q、 R等が 記載されている （実施例番号 28 (84頁）、 148 (163頁））。
Figure imgf000008_0002
化合物 R (Ex.148)
WO 03/026587号にもまた、 ポリメラーゼ阻害活性を有する抗 H C V 剤として、 下記化合物 S、 T等が開示されている （実施例番号 12 (56頁）、 65 (65頁））。
Figure imgf000008_0003
化合物 S (Ex.65) 化合物 T (Ex.12) また、 ベンゾイミダゾール骨格を有する C型肝炎治療剤としては、 W097Z 36866号、 特表 2000— 51 1899号 （EP 906097号）、 WO 9 9/51619号に記載の化合物も公知である。
WO 03/007945号にはまた、 ポリメラーゼ阻害活性を有する抗 H C V 剤の合成中間体として、 ベンゾィミダゾール化合物等が記載されている。 また、 WO 99/09007号及ぴ US 5932743号には、 医薬品のスク リ一ユングに用いることができるケミカルライブラリ一化合物として、 下記ィン ドール化合物 U等が記載されている （W099/09007号、 実施例 12 (2 5頁)）。
Figure imgf000009_0001
(Ex.12)
発明の開示
これまでの研究で得られた知見により抗 HCV作用を有する化合物は、 C型肝 炎の予防及ぴ治療に有効であり、 特に HCVの有する RNA依存性 RNAポリメ ラーゼ阻害作用を有する抗 HCV剤は有効な C型肝炎の予防及び治療剤、 また C 型肝炎に起因する疾患の予防及び治療剤に成り得ることが明らかになった。
従って、 本発明は、 抗 HCV作用を有する化合物、 特に RNA依存性 RNAポ リメラーゼ阻害作用を有する化合物を提供することを課題とする。
本発明者らは、 抗 HCV作用、 特に RNA依存性 RNAポリメラーゼ阻害作用 を有する化合物を見出すベく鋭意研究を重ねた結果、 本発明を完成するに至った。 より詳しくは下記 [1] 乃至 [54] に示す通りである。
[1] 下記一般式 [I] で表される化合物又は製薬上許容されるその塩。
Figure imgf000009_0002
[式中、 破線は単結合又は二重結合であり、
G1は、 C (一 R1)又は窒素原子であり、
G2は、 C (一 R2)又は窒素原子であり、
G3は、 C (一 R3)又は窒素原子であり、 G4は、 C (一 R4)又は窒素原子であり、
G5、 G G8及び Ggは、 それぞれ独立して、 炭素原子又は窒素原子であり、 G7は、 C (一 R7)、 酸素原子、 硫黄原子、 又は、 R8で置換されてもよい窒素原 子であり、
ここで、 R R2、 R3及ぴ R4は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3) C1-6アルカノィル基、
(4)カルボキシル基、
(5)シァノ基、
(6)二トロ基、
(7)下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1 - 6 アルキル基、
(8)— OR101
(ここで R1D1は、 水素原子、 又は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味する。 )、
(9)一 NHR102
(ここで R102は、 水素原子、 C1- 6アルカノィル基、 C1-6アルキルスルホニル 基、 又は、 下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6アルキル基を意味する。）.、
(10) -COOR103
(ここで R1D3は、 下記グループ Cから選ばれる基、 又は、 グルクロン酸残基を 意味する。）、
(11) -CONR10 R105
(ここで R1C!4及ぴ R105は、 それぞれ独立して、 水素原子、 水酸基、 シァノ基、 C1- 6アルコキシ基、 又は、 下記グループ Fから選ばれる基を意味する。）、
(12)— S02R106
(ここで R106は、 水酸基、 アミノ基、 C1- 6 アルキル基、 又は、 C1 - 6 アルキル アミノ基を意味する。）、 (13) -NHCOR107
(ここで： 107は、 アミノ基、 C卜 6アル.キルアミノ基、 又は、 下記グループ Cか ら選ばれる基を意味する。）、
(14)一 C ( = N 108) 一 NH2
(ここで R1C)8は、 水素原子、 下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基 で置換されてもよい C1- 6 アルキル基、 水酸基、 又は、 C1- 6 アルコキシ基を意 味する。）、
(15) -P(=O)(O 109)2
(ここで R1Mは、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 下記グループ Cから選 ばれる基を意味する。）、
(16)— P(=O) (OR110)NRmR112
(ここで RUQ、 Rm及び Rmは、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 下記グル ープ Cから選ばれる基を意味する。）、
(17)— CONHCO— R
(ここで R113は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味する。）、
(18)— CONHS O2— R114
(ここで； 114は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味する。）、
(19)一 S02NHCO— R115
(ここで R115は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味する。）、
(20)下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテ 口環基
(ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を含む。）、
(21) -NR116CONRmR118
(ここで R116、 Rm及ぴ: 118は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 下記ダル ープ Cから選ばれる基を意味する。）、
(22) -N 119COOR120
(ここで R119及び R12。は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味する。）、 (23) - N R121 S 02 122
(ここで Rm及ぴ R は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味する。）、
(24)一 N R 123— C O— C O O R 124
(ここで: 123及ぴ R124は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味する。）、
(25)
Figure imgf000012_0001
(ここで E5は、 酸素原子、 硫黄原子、 又は、 N (- R126) を意味し、 R126は、 水素原子、 又は、 C1- 6アルキル基を意味し、 R125は、 水素原子、 又は、 C1- 6 ァ ルキル基を意味する。）、
(26)ホルミル基、 又は
(27) カルボン酸等価体であり、
7及ぴ1^ 8は、
(1)水素原子、
(2)下記グループ Eから選ばれる基、
(3)下記グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1 - 6 アルキル基、
(4)下記グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 2 - 6 アルケュル基、
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000012_0003
Figure imgf000013_0001
又は、
(8)
Figure imgf000013_0002
{式中、 1^及び 2は、 それぞれ独立して、
( )結合、
(2') C1-6アルキレン、
(3') C2-6ァルケ-レン、
(4，）—（CH2)U「O—(CH2)V L—、
(5')-(CH2)U L-S-(CH2)V L-S
(6，）—（CH2)U L—NRL1—(CH2)V L—、
(7，）—（CH2)U L— CO—(CH2)V「、
(8')-(CH2)U L-CONRL2-(CH2) V
(9，）- - (CJTL2ノ u i - - NRL2C02—（CH2)V L—、
(10，)一 （CH2)U L一 NRL2CONRL3一 （CH2) V L一、
(11，） ― (し h2) u i一 NRL2CO— (CH2) V L―、
(12，)一 （CH2)U L一 NRL2SO2 -（CH2) "—、
(13，)一 (し h2) u i — S02—（CH2)V L—、 又は、
(14') ■■— (CH2) U Ί一 SO2NRL2—（CH2)V L—
(ここで、 u、 v、 u 1及び v lは、 それぞれ独立して、 を意味し、
RL1は、
( ')水素原子、
(2' ' )下記ダル一プ Cから選ばれる基、
(3，，）— CORL11、
(4， ， ） 一 CONRL11RL12、 (5")-COORL1\ 又は、
(6")-S02RU3
(ここで R 及ぴ1 "2は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味し、 Rusは、 下記グループ Cから選ばれる基を意味す る。） であり、
RL2及ぴ RL3は、 それぞれ独立して、
(1'')水素原子、
(2' ' )下記グループ Cから選ばれる基、
(3")— CORm、 又は、
(4")-SO2RL13
(ここで R"1及ぴ: L1Sは、 前記の通りである。）） であり、
は、
(1，）一 CHR"4—、 又は、
(2，）一 NRL14—
(ここで RL14は、 下記グループ Fから選ばれる基を意味する。） であり、 環 D1及ぴ環 D 2は、 それぞれ独立して、
(1')下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6-14ァリール基、
(2' )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3- 8シクロアルキル基、 又は、
(3' )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへ テロ環基
(ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子又は硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を含む。） である。 } であり、
環 Cyは、
(1)下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3 - 8 シク口アルキノレ基、
(2)下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3- 8 シクロアルケニル基、 又は、 (3)下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ ¾¾&
(ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を含む。） であり、
環 Aは、
(1) C6- 14ァリール基、
(2) C3-8シクロアルキル基、
(3) C3 - 8シクロアルケニル基、 又は、
(4)酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個の テロ原子を含 んでなるヘテロ環基であり、
Rs及ぴ R6は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1 - 6 アルキル基、
(4)一 O R116
(ここで R116は、 水素原子、 又は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味する。 )、 又は、
(5)— N RmR118
(ここで Rm及び R118は、 それぞれ独立して、 水素原子、 C 1 - 6アルカノィル基、 又は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味する。） であり、
Xは、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)シァノ基、
(4)ニトロ基、
(5)アミノ基、
(6) C 1-6アル力ノィルァミノ基、
(7) C 1-6アルキルスルホュル基、 W
(8)下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1 - 6 アルキル基、
(9)下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C2-6 アルケニル基、
(10)— COORxl
(ここで Rxlは、 水素原子、 又は、 C1- 6アルキル基を意味する。）、
(11) -CONH-(CH2) !-Rx2
(ここで Rx2は、 下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されて もよい C1- 6 アルキル基、 C1- 6 アルコキシカルボ二ル基、 又は、 C1- 6 アル力 ノィルァミノ基であり、 1は、 0又は 1乃至 6の整数を意味する。）、
(12) -O x3
(ここで Rx3は、 水素原子、 下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で 置換されてもよい C1 - 6 アルキル基、 又は、 下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C2- 6アルケニル基である。）、 又は、
(13)-SO2-NRx4Rx5
(ここで: x4及び Rx5は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 下記グループ C から選ばれる基である。）、
(14) -S (O)q-Rx6
(ここで Rx6は、 水素原子、 又は、 下記グループ Cから選ばれる基であり、 qは 0、 1、 2又は 3を意味する。）、
(15) -NRx7-COO x8
(ここで Rx7は、 水素原子、 下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で 置換されてもよい C1 - 6アルキル基、 又は、 C1 - 6アルカノィル基であり、
Rx8は、 水素原子、 又は、 下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で 置換されてもよい C 1-6アルキル基である。）、
(16)— NRx9— S O2Rxl0、
(ここで Rx9は、 水素原子、 下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で 置換されてもよい C1 - 6アルキル基、 又は、 C 1-6アルカノィル基であり、
Rxl°は、 水素原子、 又は、 下記グループ Cから選ばれる基である。）、 (17) -N xll- C O N Rxl2Rx13
(ここで Rxll、 Rxl2及ぴ Rxl3は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 下記ダル ープ Cから選ばれる基である。）、 又は、
(18)
Figure imgf000017_0001
{式中、 環 Bは、
(1，）C 6 - 14ァリール基、
(2' ) C 3 - 8シクロアルキル基、 又は、
(3' )酸素原子、 窒素原子及ぴ硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を 含んでなるヘテロ環基であり、
zは、 それぞれ独立して、
(Γ )下記グループ Dから選ばれる基、
(2， )下記グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6- 14ァリール基、
(3' )下記グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3 - 8シクロアルキル基 ί
(4' )下記グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6 - 14ァリール C卜 6アルキル基、
(5' )下記グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテ 口環基
(ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子又は硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を含む。）、 又は、
(6' )下記グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテ 口環 C 1-6アルキル基
(ここで当該へテロ環 C 1 - 6 アルキル基は、 上記定義の通りの 「グループ Dから 選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基」 で置換された C 1 - 6アルキル基を意味する。） であり、 wは、 1乃至 3の整数であり、
Yは、
(a) C 1-6アルキレン、
(b) C2- 6アルケニレン、 又は、
(c)-Y1~(CH2)m-Y2-(CH2)n -
(ここで、 m及び nは、 それぞれ独立して、 0又は 1乃至 6の整数であり、 丫1及ぴ¥2は、 それぞれ独立して、
(1')結合、
(2，） —O—、
(3')一 NRyl—、
(4，）一 S—、
(5，）一 CO—、
(6，）一 so—、
(7，）一 so2—、
(8')一 co2—、
(9，）一 OCO—、
(10， )一 CONRy2—、
(11， )一 NRy2CO—、
(12， )一 S02NRy2—、
(13， )一 NRy2S02—、
(14， )一 NRy2C02—、
(15， )一 OCONRy2—
(16， )-NRy2CONR
(17， )一 CRy4Ry5—、 〕
(18， )-CH=CH-
(ここで 、 Rylは、
( ')水素原子、
(2")下記グループ Cから選ばれる基、
(3，，）— COORyll、 (4，，）一CONRyllRyl2、
(5，，）一 CORyll、 又は、
(6")-S02Ry13
(ここで Ryl1及ぴ Ryl2は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味し、 Ryl3は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味す る。） であり、
Ry2及ぴ Ry3は、 それぞれ独立して、
(1'')水素原子、
(2' ')下記グループ Cから選ばれる基、
(3，，）一 CORyll、 又は、
(4，，）一 S02Ryl3
(ここで Ryl1及ぴ Ryl3は、 前記の通り。） であり、
Ry4及ぴ: y5は、 それぞれ独立して、
( ')水素原子、
(2' ')カルボキシル基、
(3' ' )グループ Fから選ばれる基、
(4，，）一 ORyl4、 又は、
(5，，）一 NHRy15
(ここで Ryl4は、 水素原子、 又は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味し、 Ryl5は、 水素原子、 C1- 6アルキル基、 C1-6アルカノィル基、 又は、 C6- 14ァ リール C1- 6アルキルォキシカルボ二ル基を意味する。） であるか、 又は、
及ぴ Rysは互いに結合して、 それらが結合する炭素原子と共に C3- 8 シク ロアルカンを形成してもよい。） である。） であり、
R11は、
( )水素原子、 又は
(2，）
Figure imgf000020_0001
(式中、 ま、
(1" )-CR"Rt2-,
(2" )一
Figure imgf000020_0002
(3，， )一 CO—、
(4" )一 NRU—、
(5" )—S—、
(6，， )一 S O—、
(7" )一 SO2 -、
(8" )ー0—、
0" )-T1-(CH2)
(ここで T1及ぴ T2は、 それぞれ独立して、 一 NR 一、 一O—、 又は、 一 S— を意味し、 R"、 Rt2及び Rtsは、 それぞれ独立して、 下記グループ Dから選ば れる基を意味し、 kは 1乃至 4の整数を意味する。） 又は、
(10") -CO- (CH2) s— T2— （ここで sは 0又は 1乃至 4の整数であ り、 T2は上記定義の通り。） であり、
i及ぴ jは、 それぞれ独立して、 0又は 1乃至 4の整数であり （但し、 i及び j の和が少なくとも 1である。）、
R9及ぴ R1()は、 それぞれ独立して、 下記グループ Dから選ばれる基を意味する。 ) である。} である。
グループ A；
(1)ハロゲン原子、
(2) C1-6アルコキシ C 1-6アルコキシ基、
(3)— ORal、
(4)一 S Ral、
(5)— NRalRa2、 (6)— COORal
(7)— CONRalRa2
(8)— S03H
(9) _S 02NRalRa2
(10)— NRa4CORal、 及ぴ、
(11) -NRa S 02 a3
(ここで Ral Ra2及ぴ Ra4は、 水素原子、 又は、 CI- 6アルキル基を意味し、 R a3は、 C1 - 6アルキル基を意味する）。
グループ B ；
1)ハロゲン原子、
2)シァノ基、
3)ニトロ基、
4) C1-6アルキル基、
5)ハ口ゲン化 C 1-6アルキル基、
6)—（CH2) r— ORbl
7)—（CH2) r— SRbl
8)— (CH2) r— NRblRb2
9)— (CH2) r— COORbl
10) -(CH2) 一 CONRblRb2
11) -(CH2) 一 CORbl
12) -(CH2) 一 NRbl— CORb2
13) -（CH2) 一 NRbl— SO2Rb3
14) -(CH2) -S02Rh
15) -（CH2) 一 S O2NRblRb2
16) -(CH2) -CON bl-S02Rb
17) -(CH2) —S O2NRbl— CORb2
i8)-(CH2) 一 NRbl— COORb3
9)-(CH2) — NRb CONRb2Rb4
20)=N— ORbl、 及ぴ (21)-(CH2)r-SORb3 s
(ここで Rbl、 Rb2及ぴ Rb4は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 C 1-6アル キル基を意味し、 Rb3は、 C1- 6 アルキル基を意味し、 rは 0又は 1乃至 6の整 数である。）。
グループ C ：
(1)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1 - 6 アルキル基、
(2)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6 - 14 ァリール基、 及ぴ、 .
(3)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6-14 ァリール C 1-6アルキル基。
グループ D ：
(a)水素原子、
(b)ハロゲン原子、
(c)シァノ基、
(d)ニトロ基、
(e)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6 アルキル基、
(f) -(CH2) t-ORdl,
ここで Rdlは、
(1)水素原子、
(2)下記グループ Fから選ばれる基、
(3)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 2 - 6アルケニル基、 又は、
(4)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C
2- 6アルキニル基であり、
以下、 tは、 それぞれ独立して、 0又は 1乃至 6の整数を意味し、
(g) _(CH2)t— S (0)q— Rd2、
ここで Rd2は、 (1)水素原子、 又は、.
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
qは 0、 1、 2又は 3であり、
(h)— (CH2) t— NRd3Rd4ゝ
ここで： d3及ぴ Rd4は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(i)— (CH2) t— COORd5、
ここで Rd5は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(j)-(CH2) t-CONRd6Rd7 N
ここで Rd6及ぴ Rd7は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)下記グループ Fから選ばれる基、 又は、
(4) C 1-6アルコキシ基であり、
(k)-(CH2) t— CORd8、
ここで Rd8は、 下記グループ Fから選ばれる基であり、
(1)— (CH2) t— NRd9CO— Rdl0、
ここで Rd9は、
(1)水素原子、
(2)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C -6アルキル基、 又は、
(3) C 1-6アル力ノィル基であり、
Rdl°は、
(1)アミノ基、
(2) C1 - 6アルキルアミノ基、 又は、
(3)下記グループ Fから選ばれる基であり、 (m)-(CH2) t-NRdUS.02-Rdl2 N
ここで Rdl1は、
(1)水素原子、
(2)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6アルキル基、 又は、
(3) C 1-6アル力ノィル基であり、
Rdl2は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(n)—（CH2) t—S02— NRdl3Rdl4、
ここで Rdl3及ぴ Rdl4は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(o)-(CH2) t-CON dl5-S02Rdl6 N
ここで Rdl5及ぴ Rdl6は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(p)— (CH2) t— SO2NRdl7—CORdl8、
ここで Rdl7は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
Rdl8は、 下記グループ Fから選ばれる基であり、
(q)— (CH2) t— NRd19— COORd20、
ここで Rdl9及ぴ Rd2。は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(r)-(CH2) t-NRd21-CONRd22Rd23
ここで Rd21、 Rd22及ぴ Rd23は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、 (2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(s)— (CH2) t— C (=NRd24)NH2、
ここで Rd24は、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6アルキル基、 又は、
(4) C 1-6アルコキシ基であり、
(t)— (CH2) t— 0—（CH2)p_CORd25、
ここで; d25は、
(1)アミノ基、
(2) C1 - 6アルキルアミノ基、 又は、
(3)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへ テロ環基であり、
pは、 0又は 1乃至 6の整数を意味し、
及ぴ、
(u)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ
(ここで当該へテロ環基は、 酸素原子、 窒素原子及ぴ硫黄原子から選ばれる 1乃 至 4個のへテロ原子を含む。）。
グループ E ：
(a)ハロゲン原子、
(b)シァノ基、
(c)ニトロ基、
(d)-ORel s
ここで Relは、
(1)水素原子、
(2)下記グループ Fから選ばれる基、
(3)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C - 6アルケニル基、 又は、.
(4)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C -6アルキニル基であり、
(e) -S(O)q-Re2
ここで Re2は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
qは 0、 1、 2又は 3であり、
(f)一 NRe3Re4、
ここで Re3及ぴ Re4は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(g)— COORe5、
ここで ReSは、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(h)— CONRe6Re7、
ここで Re6及び Re7は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)下記グループ Fから選ばれる基、 又は、
(4) C 1-6アルコキシ基であり、
(i)一 CORe8、
ここで R e8は、 下記グループ Fから選ばれる基であり、
(j)—NRe9CO— Rel0、
ここで Re9は、
(1)水素原子、
(2) C 1-6アルキル基、 又は、
(3) C 1-6アル力ノィル基であり、 Rel0は、
(1)アミノ基、
(2) CI - 6アルキルアミノ基、 又は、
(3)下記グループ Fから選ばれる基であり、 (k)-NRellS 02-Rel2
ここで Rel1は、
(1)水素原子、
(2) C 1-6アルキル基、 又は、
(3) C 1-6アルカノィル基であり、
Rel2は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、 (1)一 S O2— NRel3Rel4、
ここで Rel3及ぴ Rel4は、 それぞれ独立して、 (1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、 (m)— C O NRe15— S O2Rel6、
ここで Rel5及び Rel6は、 それぞれ独立して、 (1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(n)一 S O2NRe17- C O Rel8、
ここで Re は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、 Rel8は、 下記グループ Fから選ばれる基であり、 (0)— NRe19— COORe20、
ここで Rel9及ぴ Re2°は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、 (p) - N R e21 - C O N R e22 R 623
ここで Re21、 Re22及ぴ Re23は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(q)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいァリー ル基、
(r)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテ口 環基
(ここで当該へテロ環基は、 酸素原子、 窒素原子及ぴ硫黄原子か.ら選ばれる 1乃 至 4個のへテロ原子を含む。）、 及び、 .
(s) = N - O Re24
ここで Re24は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基である。
さらに、 C 6- 14 ァリール基、 C 3- 10 シクロアルキル基、 又は、 ヘテロ環基上の 置換基の場合には、
(t)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1 - 6 アルキル基であってもよい。
グループ F ：
(1)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6 アルキル基、
(2)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6 - 14 ァリール基、
(3)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテ口 環基
(ここで当該へテロ環基は、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃 至 4個のへテロ原子を含む。）、
(4)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3- 8 シクロアノレキノレ基、 (5)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6 - 14 ァリール C 1-6アルキル基、
(6)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ 環 C1- 6アルキル基
(ここで当該へテロ環 C1- 6 アルキル基は、 前記定義の通りの 「グループ Bから 選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基」 で置換された C1 - 6アルキル基を意味する。）、 及ぴ、
(7)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3 - 8 シクロアルキル C 1-6アルキル基。]
[2] G G G G\ G5、 G6、 G G8及ぴ G9のうち 1乃至 4個が窒 素原子である [1] 記載の化合物又は製薬上許容されるその塩。
[3] G5が窒素原子である [2] 記載の化合物又は製薬上許容されるその 塩。
[4] G7が窒素原子である [2] 記載の化合物又は製薬上許容されるその 塩。
[5] —般式 [I] の
Figure imgf000029_0001
部位が、
Figure imgf000030_0001
からなる群より選ばれる縮合環である [1] 記載の化合物又は製薬上許容される その塩。 [6] 一般式 [I] の
Figure imgf000031_0001
部位が、
Figure imgf000031_0002
からなる群より選ばれる縮合環である [1] 記載の化合物又は製薬上許容される その塩。
[7] 下記一般式 [1— 1] で表される [1] 記載の化合物又は製薬上許容 されるその塩。
Figure imgf000031_0003
(式中、 R2Aは、 カルボキシル基又はカルボン酸等価体であり、 その他各記号 は [1] に記載の通りである。）
[8] R8が
(CH2)u1' -C0NR—— (CH2) v1
Figure imgf000031_0004
—― (CH2) u1 ' -CONR— (CH2) 一 (CHJ u1 ' -CONR— (CH2)
Figure imgf000032_0001
及ぴ、
― (CH2) u1 ' -CONR— (CH2) v1一 (CH2) u― L— (CH2)
Figure imgf000032_0002
(式中、 u l， は 1乃至 6の整数を意味し、 その他各記号は [1] に記載の通り である。）
からなる群より選ばれる [7] 記載の化合物又は製薬上許容されるその塩。
[9] R8が、 式—CONRe6Re7 (式中、 各記号は [1] に記載の通りであ る。） で表される基で置換されてもよい C1 - 6 アルキル基である [7] 記載の化 合物又は製薬上許容されるその塩。
[10] が
メチルカルバモイルメチル、
2—ジメチルカルパモイルェチル、
力ルバモイルメチル、
ジメチノレカノレバモイノレメチノレ、
3—ジメチルカルバモイルプロピル、
(2—ァセチルアミノエチル） カルパモイルメチル、
シクロプロピル力ルバモイルメチル、
(2, 2, 2—トリフルォロェチル） 力ルバモイルメチル、
( 1—ェチルプロピル） カルパモイルメチル、
(3, 3—ジメチルブチル） カルパモイルメチル、
(2， 2—ジメチルプロピル) カルパモイルメチル、
シク口ペンチルカルバモイルメチル、
(4一フエュルプチル） カルパモイルメチル、
(2—メ トキシェチル） カルパモイルメチル、
(カルボキシメチル) 力ルバモイルメチル、 (2—力ルポキシェチル） カルパモイルメチル、
ィソブチルカルパモイルメチル、
(3—カルボキシプロピル） カルパモイルメチル、
メ トキシカルパモイルメチル、
( 2—ピリジルメチル） カルパモイルメチル、
シク口プチルカルバモイルメチノレ、
フエネチルカルパモイルメチル、
ベンジルカルパモイルメチル、
( 3—ピリジルメチル） カルパモイルメチル、
(2—メチルスルファニルェチル） カルパモイルメチル、
[2— （ 1 _ベンジルピペリジン一 4—ィル） ェチル] カルパモイルメチル
( 2—ピぺリジノェチル） カルパモイルメチル、
[2 - ( 1一メチルピロリジン一 2—ィル) ェチル] 力ルバモイルメチル、 [2 - (2—ピリジル） ェチル] カルパモイルメチル、
[2 - ( 3—ピリジル） ェチル] カルパモイルメチル、
[2 - ( 4一ピリジル） ェチル] 力ルバモイルメチル、
フエ二ルカルバモイルメチル、
シク口へキシルカルパモイルメチル、
(3—メ トキシプロピル） カルパモイルメチル、
[3 - (2—ォキソピロリジン一 1—ィル) プロピル] カルパモイルメチル
[3 - ( 1—イミダゾリル） プロピル] カルパモイルメチル、
(3—ジメチルァミノプロピル） 力ルバモイルメチル、
( 2—モルホリノェチル) カルパモイルメチル、
(2—力ルパモイルェチル) カルパモイルメチル、
( 4—ピリジルメチル) カルパモイルメチル、
N—ベンジル一 N—メチルカルパモイルメチル、
t e r t一プチルカルバモイルメチル、
N—メチル一N— (2—ピリジン一 2—ィルェチル) 力ルバモイルメチル、 N— （2—ジメチルアミノエチル） 一 N—メチルカルパモイルメチル、
(2—ヒ ドロキシェチノレ) カルパモイルメチル、
(2—ジメチルアミノエチル） カルパモイルメチル、
( 1ーメチルピペリジン一 4一ィル） カルパモイルメチル、
N—ベンジル一 N— （2—ジメチルアミノエチル） カルパモイルメチル、 又は (1一べンジルー 2—メ トキシェチル） カルパモイルメチルである [7] 記載の 化合物又は製薬上許容されるその塩。
[1 1] R8が、 式一 CORe8 (式中、 Re8は [1] に記載の通りである。） で表される基で置換されてもよい C1 - 6 アルキル基である [7] 記載の化合物又 は製薬上許容されるその塩。
[12] R8が
3， 3—ジメチルー 2—ォキソプチル、
2 - (4—ァセチルピペラジン一 1—ィル） 一 2ーォキソェチル、
2 - (2—カルボキシピロリジン一 1一ィル） 一2—ォキソェチル、
2— （モルホリン一 4一ィル） 一2—ォキソェチル、
2—ォキソ一 2— (ピペリジン一 1一ィル) ェチル、
2— [4— （ t e r t—ブトキシカルポニルァミノ） ピぺリジン一 1一ィル] 一 2—ォキソェチル、
2—ォキソ一 [4一 （1—ピロリジニル) ピぺリジン一 1—ィル] ェチル、 2— （3, 3—ジヒドロキシピペラジン一 1一ィル） 一2—ォキソェチル、 2 - (4ーメチルビペラジン一 1一ィル) 一 2ーォキソェチル、
2— （4ーメ トキシピペリジン一 1—ィル） 一2—ォキソェチル、
2— （3—メ トキシピぺリジン一 1—ィル） 一 2—ォキソェチル、
2 - (3—メ トキシピロリジン一 1—ィル) 一 2—ォキソェチル、
2一 (2—カノレバモイノレピロリジン一 1ーィノレ) 一 2—ォキソェチノレ、
2— （4ーェチルビペラジン一 1一ィル） 一2—ォキソェチル、
2一 (4—ジメチルァミノピぺリジン一 1—ィル) 一 2ーォキソェチル、 2—ォキソ一 2— （チォモノレホリン一 4—ィノレ） ェチノレ、
2—ォキソー 2一 ( 1ーォキソチオモルホリン一 4一ィル） ェチル、 2—ォキソ一 2— （1， .1ージォキソチオモルホリン一 4一ィル） ェチル、 2—ォキソ一 （4ーォキソピペリジン一 1一ィル） ェチル、
2— （4一イソプロピルピぺラジン一 1一ィル) 一 2—ォキソェチル、
2— [4— (N— t e r t—プトキシカルポ二ルー N—メチノレアミノ） ピベリジ ンー 1ーィノレ] 一 2—ォキソェチノレ、
2— （4—メチルアミノビペリジン一 1—ィル） 一 2—ォキソェチル、
2— （4ーメチルー 1， 4ージァゼパン一 1—ィル) 一 2—ォキソェチル、 2— (4—メ トキシピぺリジン一 1一ィル） 一 2—ォキソェチル、
2 - (4—ヒ ドロキシピペリジン一 1一ィル） 一2—ォキソェチル、
2— (4一イソプロピルァミノピペリジン一 1—ィル) 一 2—ォキソェチル、 2 - (4—ジメチルアミノメチルビペリジン一 1—ィル） ー 2—ォキソェチル、 2— (4—メ トキシィミノピぺリジン一 1—ィル) 一 2—ォキソェチル、 又は、 2—ォキソ一2— （ピロリジン一 1一ィル） ェチルである [7] 記載の化合物又 は製薬上許容されるその塩。
[1 3] R8が
Figure imgf000035_0001
(式中、 u l， は 1乃至 6の整数であり、 その他記号は [1] に記載の通りであ る。） である [7] 記載の化合物又は製薬上許容されるその塩。
[14] R8が
2一 (2—力ルポキシピロリジン一 1—ィル） 一 2ーォキソェチル、
2— (4—ァセチ zレピペラジン一 1ーィ /レ） 一2—ォキソェチノレ、
2— （モノレホリン一 4一^ fノレ） 一2—ォキソェチノレ、
2—ォキソ一 2— (ピペリジン一 1一ィル） ェチル、
2— [4— (t e r t—ブトキシカルボュルァミノ） ピぺリジン一 1一ィル] 一 2—ォキソェチル、
2—ォキソ一 [4一 （1一ピロリジニル） ピぺリジン一 1—ィル] ェチル、 2— (3, 3—ジヒ ドロキシピペラジン一 1一ィル） 一 2—ォキソェチル、 2— （4ーメチルビペラジン一 1一ィル） 一 2—ォキソェチル、 2— (4ーメ トキシピペリジン一 1一ィル) —2—ォキソェチル、
2 - (3—メ トキシピペリジン一 1一ィル） 一 2—ォキソェチル、
2— （3—メ トキシピロリジン一 1一ィル） 一 2—ォキソェチル、
2 - (2—力ルバモイルピロリジン一 1一ィル） 一 2—ォキソェチル、
2— （4—ェチルピペラジン一 1一ィル） 一2—ォキソェチル、
2― (4—ジメチルァミノピぺリジン一 1一ィル) 一 2ーォキソェチル、 2—ォキソ一 2— (チォモノレホリン一 4—ィノレ） ェチノレ、
2—ォキソ一 2— （1—ォキソチオモルホリン一 4一^ Γル） ェチル、
2—ォキソ一 2— (1， 1ージォキソチオモルホリン一 4一ィル） ェチル、 2—ォキソ一 （4—ォキソピペリジン一 1—ィル） ェチル、
2— (4—イソプロピルピぺラジン一 1— fル） 一 2—ォキソェチル、
2— [4- (N— t e r t—プトキシカルポニル一N—メチルァミノ） ピベリジ ン一 1—ィノレ] 一 2—ォキソェチノレ、
2— (4—メチルァミノピぺリジン一 1一ィル) —2—ォキソェチル、
2— (4—メチル _ 1， 4一ジァゼパン _ 1 Tル） 一2—ォキソェチル、 2一 (4—メ トキシピペリジン一 1一ィル) - 2—ォキソェチル、
2— (4ーヒ ドロキシピペリジン一 1—ィル) —2—ォキソェチル、
2 - (4—ィソプロピルアミノピぺリジン一 1—ィル) 一 2—ォキソェチル、 2— (4ージメチルアミノメチルビペリジン一 1一ィル） 一 2—ォキソェチル、 2— (4ーメ トキシィミノピペリジン一 1—ィル) —2—ォキソェチル、 又は、 2—ォキソ一2— （ピロリジン一 1一ィル） ェチルである [7] 記載の化合物又 は製薬上許容されるその塩。
[1 5] R8^
Figure imgf000036_0001
(式中、 u 1， は 1乃至 6の整数であり、 その他各記号は [ 1 ] に記載の通りで ある。） である [7] 記載の化合物又は製薬上許容されるその塩。
[16] が シク口ペンチルカノレバモイノレメチノレ、
(4—フエニノレブチ/レ） カノレパモイルメチレ、
(2—ピリジルメチル） カルパモイルメチル、
シク口プチルカルパモイルメチル、
フエネチルカルパモイルメチル、
ベンジルカルバモイルメチル、
( 3—ピリジルメチル） カルパモイルメチル、
[2 - (1一ベンジルピペリジン一 4—ィル） ェチル] カルパモイルメチル、 (2—ピベリジノエチル） カルパモイルメチル、
[2 - (1—メチルピロリジン一 2—ィル） ェチル] カルパモイルメチル、 [2 - ( 2—ピリジル） ェチル] カルパモイルメチル、
[2 - (3—ピリジル） ェチル] カルパモイルメチル、
[2 - (4—ピリジル） ェチル] カルパモイルメチル、
フエ二ルカルパモイルメチル、
シクロへキシルカルパモイルメチル、
[3— (2—ォキソピロリジン一 1一ィル) プロピル] 力ルバモイルメチル、 [3 - ( 1一イミダゾリル） プロピル] 力ルバモイルメチル、
(2—モノレホリノエチル) カルパモイルメチル、
( 4—ピリジルメチル） カルパモイルメチル、
N—ベンジルー N—メチルカルパモイルメチル、
N—メチル一 N— [2— (ピリジン _ 2—^ fル) ェチル] カルパモイルメチル
(1ーメチルピペリジン一 4一ィル） カルパモイノレメチノレ、 又は
N—ベンジル一 N— ( 2—ジメチルァミノェチル) 力ルバモイルメチルである [7] 記載の化合物又は製薬上許容されるその塩。
[17] が
3, 5一ジメチルイソォキサゾールー 4一ィルメチル、
5—メチルー 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィルメチル、
1 H—テトラゾール一 5—ィルメチル、
1 H—ィミダゾールー 2一ィルメチル、 1ーメチルー 1 H—ィミダゾール一 2—ィルメチル、
2—メチルー 2 H—テトラゾールー 5—ィルメチル、
1ーメチルー 1 H—テトラゾールー 5—ィルメチル、
4 - t e r t一プチノレチアゾーノレ一 2一イノレメチノレ、
2—メチルチアゾールー 4一ィルメチル、 又は
4， 4一ジメチルー 4， 5—ジヒドロォキサゾール _ 2—ィルメチルである [7 ] 記載の化合物又は製薬上許容されるその塩。
[1 8] R8が、 式— NRe9CO— Rel° (式中、 各記号は [1] に記載の通 りである。） で表される基で置換されてもよい C1- 6 アルキル基である [7] 記 載の化合物又は製薬上許容されるその塩。
[1 9] R8が 2—ァセチルアミノエチルである [7] 記載の化合物又は製 薬上許容されるその塩。
[20] R8が、 式一 NRellSO2— Rel2 (式中、 各記号は [1] に記載の通 りである。） で表される基で置換されてもよい C1 - 6 アルキル基である [7] 記 載の化合物又は製薬上許容されるその塩。
[21] R8が 2—メタンスルホニルアミノエチルである [7] 記載の化合 物又は製薬上許容されるその塩。
[22] 下記一般式 [1 2] で表される [1] 記載の化合物又は製薬上許 容されるその塩。
Figure imgf000038_0001
(式中、 各記号は [1] に記載の通りである。 ）
[23] R2力 カルボキシル基、 一 COOR ONHSO2—Rm、 一 S O2NHCO— R115、 又は、 グループ Bから選ばれる 1 乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基 （ここで各記号は [1] に記載 の通り。） である [22] 記載の化合物又は製薬 J許容されるその塩。
[24] R2がカルボキシル基である [22] 記載の化合物又は製薬上許容 されるその塩。
[25] 環 Cyが、 C3- 8 シクロアルキル基である [22] 記載の化合物又 は製薬上許容されるその塩。
[26] 環 Cyが、 シクロへキシル基である [25] 記載の化合物又は製薬 上許容されるその塩。
[27] 環 Aが、 C6- 14 ァリール基である [22] 記載の化合物又は製薬 上許容されるその塩。
[28] 環 Aが、 フエニル基である [22] 記載の化合物又は製薬上許容さ れるその塩。
[29] Yが、 — (CH2)m—O -（CH2)n— (ここで各記号は、 [1] に記 載の通り。） である [22] 記載の化合物又は製薬上許容されるその塩。
[30] Yが、 — O— CH2—である [22] 記載の化合物又は製薬上許容 されるその塩。
[31] 環 Bが、 フエニル基である [22] 記載の化合物又は製薬上許容さ れるその塩。
[32] Tが、 _ΝΚ"_、 一 S—、 一SO—、 一 SO2—、 一 O—、 一 T1
- (CH2) k—T2—、 又は、 一CO— (CH2) s— T2_ (ここで各記号は [1] に記載の通り。） である [1] 記載の化合物又は製薬上許容されるその塩。
[33] Τが、 一 NR"—、 一 S—、 又は、 一 Ο— (ここで R"は [1] に 記載の通り。） である [32] 記載の化合物又は製薬上許容されるその塩。
[34] i及ぴ jの和が 3又は 4である [22] 記載の化合物又は製薬上許 容されるその塩。
[35] Zが、
グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基、 グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1 - 6 アルキル 基、
一（CH2) t— NRd3Rd4、
— (CH2) t— CONRd6Rd7、
一（CH2) t— CORd8、
—(CH2) t— NRd9CO— Rdl°、 及ぴ、
一（CH2) t— NRdllS02— Rdl2
(式中、 各記号は [1] 記載の通りである。）
から選ばれる 1乃至 3個の置換基である [1] 記載の化合物又は製薬上許容され るその塩。
[36] 3—シクロへキシルー 1一ジメチルカルバモイルメチル一 2— { 2 一 [N—フエニル一 N— （テトラヒドロピラン一 4—ィルメチル） ァミノ] チア ゾールー 4 ^レ} 一 1H—インドールー 6—力ルボン酸 塩酸塩 （実施例 1— 163)、
3ーシク口へキシル一 1一ジメチルカルバモイルメチル一 2― (4一フエノキシ フエニル） — 1H—インドールー 6—カルポン酸 （実施例 1— 1 96)、
2 - (4—ペンジノレオキシフエ二ノレ） 一 3—シクロへキシノレ一 1一 [2— （4— ジメチルァミノピぺリジン一 1一 fル) 一 2—ォキソェチル] — 1H—インドー ルー 6—力ルボン酸 （実施例 1— 290)、
3—シクロへキシルー 2— (4—メトキシフエニル） ー 1一 [2— （4—メチル ピぺラジン一 1—ィル） 一2—ォキソェチル] 一 1 H—インドール一 6—力ルポ ン酸 塩酸塩 （実施例 1— 300)、
2— (4—ペンジノレオキシフエ二ノレ） 一 3—シクロへキシノレ一 1一 [2— (4— メチルビペラジン一 1—ィル） 一 2—ォキソェチル] 一 1H—インドールー 6— カルボン酸 塩酸塩 （実施例 1— 301)、
3—シクロへキシルー 1一 [2— （4ーェチルピペラジン一 1一ィル） 一2—ォ キソェチル] —2— (4—メ トキシフエ-ル） 一 1 H—インドールー 6—カノレポ キサミ ド 塩酸塩 （実施例 1一 3 1 9)、
N—メチ/レー 3ーシク口へキシノレ一 1一 [2 - (4ーェチノレピペラジン一 1ーィ ル） 一 2ーォキソェチル] - 2 - (4ーメ トキシフエニル) 一 1H—インドール 一 6—力ルポキサミド 塩酸塩 （実施例 1一 320)、
3—シクロへキシル _ 1—ジメチルカルバモイルメチルー 2— [2— （N—メチ ル一 N—フエ-ルァミノ） チアゾールー 4一ィル] 一 1 H—インドールー 6—力 ルボン酸 （実施例 1一 347)、
3—シクロへキシルー 2— { 2 - [N— （2—ジメチルアミノエチル） 一N—フ ェニルァミノ] チアゾールー 4—ィル } 一 1一ジメチルカルバモイルメチルー 1 H—インドールー 6—力ルボン酸 （実施例 1—350)、
3—シクロへキシルー 1—メチル一 2— {4一 [2—モルホリノー 5— （2—ォ キソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フエ二ル} — 1H—インドールー 6—カルボン酸 塩酸塩 （実施例 2— 3 1)、
3—シクロへキシノレ一 1—メチノレー 2— { 4 - [2— （4ーメチノレビペラジン一 1一ィル） 一 5— (2—ォキソピロリジン一 1—ィル） ベンジルォキシ] フエ二 ル} — 1 H—インドールー 6—力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 53)、
2— [4— （5—ァセチルァミノ一 2—モルホリノベンジルォキシ） フエュル] 一 3—シクロへキシルー 1—メチルー 1 H—インドールー 6—力ルボン酸 塩酸 塩 （実施例 2— 54) 、
3—シクロへキシルー 2— (4一 { 5一 [N- (2—ジメチルアミノアセチル） —N—メチルァミノ] 一 2—モルホリノべンジルォキシ } フエニル） 一 1ーメチ ルー 1 H—ィンドール一 6—力ルボン酸 塩酸塩 （実施例 2— 86)、
3—シクロへキシル _ 2— { 4 - [2- (4一メタンスルホ二ルビペラジン一 1 —ィル) — 5— (2—ォキソピロリジン一 1一ィル) ベンジルォキシ] フエエル } 一 1ーメチルー 1H—インドールー 6—カルボン酸 塩酸塩 （実施例 2— 9 1 )、
3—シクロへキシル一 1—メチル一 2— { 4 - [2—モルホリノ一 5— （2—ォ キソピロリジン一 1—ィル) ベンジルォキシ] フエ二ル} 一 1H—インドール一
6—力ルボン酸 （実施例 2— 1 76)、
3—シクロへキシル一 1—メチルー 2— {4— [2—モルホリノ一 5— (2—ォ キソピロリジン一 1ーィノレ） ペンジノレオキシ] フエ二ノレ } 一 1H—インドー/レー 6一力ルポキサミド （実施例 2— 1 78)、 N- ( 1 H—テトラゾール一 5—ィル） 一 3—シクロへキシル一 1—メチノレー 2 — {4一 [2—モルホリノ一 5— （2—ォキソピロリジン一 1—ィル） ベンジル ォキシ] フエ二ル} 一 1H—インドール一 6—力ルポキサミ ド （実施例 2— 17 9)、
N— （3—シクロへキシノレ一 1—メチノレ一 2— {4— [2—モノレホリ ノ一 5— (
2 _ォキソピロリジン一 1—ィル） ベンジルォキシ] フエ二ル} 一 1H—インド 一ルー 6—カルボニル） メタンスルホンァミ ド 塩酸塩 （実施例 2— 180)、 N—ヒドロキシ一 3—シクロへキシノレ一 1ーメチノレー 2— { 4 - [2—モノレホリ ノー 5— (2—ォキソピロリジン一 1—ィル） ベンジルォキシ] フエ-ル} 一 1 H—インドールー 6—力ルポキサミ ド （実施例 2—181)、
[(3—シクロへキシル一 1一メチル一 2— { 4 - [2—モルホリノ一 5— (2 一ォキソピロリジン一 1—イ^^) ペンジノレオキシ] フェニ^^ 一 1H—インドー ルー 6—カルボニル） ァミノ] 酢酸 ェチルエステル （実施例 2— 183 )、 N—メチノレ _ 3—シクロへキシノレ一 1ーメチノレ一 2— { 4 - [2—モノレホリノ一 5— （2—ォキソピロリジン一 1 _ィル） ベンジルォキシ] フエ二ル} - 1 H- インドール— 6—カルボキサミ ド （実施例 2— 184)、
1— (3— {4一 [3—シクロへキシルー 1ーメチルー 6— (1H—テトラゾー ノレ一 5—ィノレ） 一 1 H—インドーノレ一 2—ィノレ] フエノキシメチノレ } 一 4—モノレ ホリノフエ二ル） ピロリジン一 2—オン 塩酸塩 （実施例 2— 185)、
N—メ トキシ一 3—シクロへキシル一 1ーメチルー 2— {4— [2—モルホリノ - 5 - (2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フエ二ル} - 1 H 一インドール—6 _カルボキサミ ド 塩酸塩 （実施例 2— 187)、
3—シクロへキシノレ一 N—ヒドロキシ一 1ーメチノレー 2— { 4 - [2—モノレホリ ノ一5— （2—ォキソピロリジン一 1—ィル） ベンジルォキシ] フエ-ル} 一 1 H—ィンドール一 6—カルボキサミジン (実施例 2— 189)、
2— [(3—シクロへキシル一 1一メチル一 2— { 4 - [2—モルホリノ一 5— (2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フエ-ル} — 1H—イン ドール一 6—カルボュル） ァミノ] —2—メチルプロピオン酸 （実施例 2— 19 3)、 N— (2—ヒ ドロキシェチル） 一 3—シクロへキシルー 1ーメチルー 2— {4— [2—モルホリノー 5— (2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フエ二ル} 一 1H—インドールー 6—力ルポキサミ ド 塩酸塩 （実施例 2— 1 9 6)、
N— (2—メ トキシェチノレ） 一 3—シクロへキシノレ一 1ーメチノレー 2— {4— [
2—モルホリノ一 5— （2—ォキソピロリジン一 1—ィル） ベンジルォキシ] フ ェニル } — 1 H—インドール一 6—カルボキサミ ド （実施例 2— 197)、
N— t e r t—プチノレ一 3—シク口へキシノレ一 1—メチノレ一 2— { 4— [2—モ ルホリノ一 5— （2—ォキソピロリジン一 1—ィル） ベンジルォキシ] フエニル } — 1H—インドール— 6—カルボキサミ ド 塩酸塩 （実施例 2— 1 99)、
N—イソプロピノレー 3—シクロへキシノレ一 1ーメチノレ一 2— {4— [2—モノレホ リノ一 5— (2—ォキソピロリジン一 1—ィル) ベンジルォキシ] フエ二ル} - 1 H一^ f ンドール—6—カルポキサミ ド 塩酸塩 （実施例 2— 200)、
N—シクロへキシノレ一 3—シクロへキシノレ一 1—メチノレ一 2— {4一 [2—モノレ ホリノ一 5— (2—ォキソピロリジン一 1—ィル） ベンジルォキシ] フエ二ル} 一 1 H—ィンドール— 6—力ルポキサミド 塩酸塩 （実施例 2— 20 1)、 N— (2—モルホリノエチル） 一 3—シクロへキシル一 1—メチル一 2 _ {4— [2—モルホリノー 5— （2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フエ二ル} 一 1 H—ィンドール— 6—力ルポキサミ ド 二塩酸塩 （実施例 2— 2 02)、
N—モルホリノー 3—シクロへキシルー 1—メチルー 2— { 4 - [2—モルホリ ノ一5— （2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フエ二ル} - 1 H一^ f ンドール一 6—カルボキサミ ド 二塩酸塩 （実施例 2— 203)、
3—シクロへキシル一2— [4— (5—メタンスルホ二ルー 2—モルホリノベン ジルォキシ） フエニル] 一 1ーメチルー 1 H—インドールー 6—カルポン酸 （実 施例 2— 208)、
1一 （3— {4— [3—シクロへキシル一 6— （5—メルカプト一 4H— 1， 2 4一トリァゾーノレ一 3—イノレ) 一 1ーメチ /レー 1 H—インドーノレ一 2—ィノレ] 一 フエノキシメチル } 一 4一モルホリノフエニル） ピロリジン一 2—オン' （実施例 2- 214),
1一 （3— { 4 - [3—シクロへキシルー 6— (5—メタンスルフィエル一 4 H — 1, 2， 4一トリァゾ一ノレ一 3—ィノレ） 一 1ーメチノレー 1 H—インド一ノレ一 2 一ィル] フエノキシメチル } 一 4—モルホリノフエニル） ピロリジン一 2—オン (実施例 2— 21 6)、 及び
3—シクロへキシルー 1ーメチルー 2— { 4 - [2—モルホリノー 5— （2—ォ キソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フエ二ル} — 1H—ピロ口 [2, 3-b] ピリジン一 6—力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 223)
からなる群より選ばれる [1] 記載の化合物又は製薬上許容されるその塩。
[37] [1] 乃至 [36] のいずれかに記載の化合物又は製薬上許容され るその塩、 及び、 製薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
[38] [1] 乃至 [36] のいずれかに記載の化合物又は製薬上許容され るその塩を有効成分として含有する C型肝炎ウィルスポリメラーゼ阻害剤。
[39] [1] 乃至 [36] のいずれかに記載の化合物又は製薬上許容され るその塩を有効成分として含有する抗 C型肝炎ウィルス剤。
[40] [1] 乃至 [36] のいずれかに記載の化合物又は製薬上許容され るその塩を有効成分として含有する C型肝炎治療剤。
[41] (a) [38] に記載の C型肝炎ウィルスポリメラーゼ阻害剤と、 (b) 他の抗ウィルス剤、 抗炎症剤及ぴ免疫増強剤からなる群より選ばれる少な くとも 1つの薬剤とを組み合わせてなる C型肝炎治療剤。
[42] (a) [38] に記載の C型肝炎ウィルスポリメラーゼ阻害剤と、 (b) インターフェロンとを組み合わせてなる C型肝炎治療剤。
[43] (a) [39] に記載の抗 C型肝炎ウィルス剤と、 （b) 他の抗ウイ ルス剤、 抗炎症剤及び免疫増強剤からなる群より選ばれる少なくとも 1つの薬剤 とを組み合わせてなる抗 C型肝炎ゥィルス剤。
[44] (a) [39] に記載の抗 C型肝炎ウィルス剤と、 （b) インターフ ェロンとを組み合わせてなる抗 C型肝炎ウィルス剤。
[45] (a) [1] 乃至 [36] のいずれかに記載の化合物又は製薬上許 容されるその塩、 及び （b) 他の抗ウィルス剤、 抗炎症剤及び免疫増強剤からな る群より選ばれる少なくとも 1つの薬剤を含有する医薬組成物。
[46] (a) [1] 乃至 [36] のいずれかに記載の化合物又は製薬上許 容されるその塩、 及ぴ （b) インターフェロンを含有する医薬組成物。
[47] C型肝炎治療用医薬を製造するための [1] 乃至 [36] のいずれ かに記載の化合物又は製薬上許容されるその塩の使用。
[48] C型肝炎ウィルスポリメラーゼ阻害剤を製造するための [1] 乃至 [36] のいずれかに記載の化合物又は製薬上許容されるその塩の使用。
[49] 有効量の [1] 乃至 [36] のいずれかに記載の化合物又は製薬上 許容されるその塩を哺乳動物に投与することを含む、 C型肝炎の治療方法。
[50] 有効量の、 他の抗ウィルス剤、 抗炎症剤及び免疫増強剤からなる群 より選ばれる少なくとも 1つの薬剤を該哺乳動物に投与することをさらに含む、 [49] 記載の方法。
[5 1] 有効量のインターフェロンを該哺乳動物に投与することをさらに含 む、 [49] 記載の方法。
[52] 有効量の [1] 乃至 [36] のいずれかに記載の化合物又は製薬上 許容されるその塩を哺乳動物に投与することを含む、 C型肝炎ウィルスポリメラ ーゼの阻害方法。
[53] 有効量の、 他の抗ウィルス剤、 抗炎症剤及び免疫増強剤からなる群 より選ばれる少なくとも 1つの薬剤を該哺乳動物に投与することをさらに含む、 [52] 記載の方法。
[54] 有効量のインターフェロンを該哺乳動物に投与することをさらに含 む、 [52] 記載の方法。
発明を実施するための最良の形態
本明細書において使用する各置換基及ぴ各部位の定義は、 次の通りである。 「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子であ り、 好ましくはフッ素原子、 塩素原子又は臭素原子である。
「C1- 6 アルキル基」 とは、 炭素数 1乃至 6の直鎖又は分岐鎖アルキル基を表 し、 好ましくは炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖アルキル基である。 具体的には メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソプチル基、 s e c一プチノレ基、 t e r t一プチノレ基、 ペンチノレ基、 イソペンチノレ基、 t e r t一ペンチル基、 へキシル基等が挙げられる。
「C 2- 6 アルケニル基」 とは、 炭素数 2乃至 6の直鎖又は分岐鎖アルケニル基 であり、 具体的には、 ビュル基、 ァリル基、 1一プロぺニル基、 イソプロぺニル 基、 1一プテニノレ基、 2—ブテュル基、 1， 3—プタジェ-ル基、 2—イソペン テュル基、 3—イソへキセニル基、 4—メチルー 3—ペンテュル基が挙げられる,
「C 2- 6 アルキニル基」 とは、 炭素数 2乃至 6の直鎖又は分岐鎖アルキニル基 であり、 具体的には、 ェチュル基、 1一プロピエル基、 2—プロピエル基、 3— プチニル基等が挙げられる。
「ハロゲン化 C 1-6 アルキル基」 とは、 上記定義の 「C 1- 6 アルキル基」 が上 記定義の 「ハロゲン原子」 で置換されたものであり、 好ましくはそのアルキル部 位が炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるハロゲン化アルキル基 である。 具体的には、 フルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロメ チノレ基、 ブロモメチル基、 クロロメチ /レ基、 1， 2—ジクロロェチノレ基、 2， 2 ージクロ口ェチル基、 2 , 2， 2—トリフルォロェチル基等が挙げられる。
「C 1 - 6 アルキレン」 とは、 炭素数 1乃至 6の直鎖アルキレンを表し、 メチレ ン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレ ンが挙げられる。
「C 2- 6 アルケニレン」 とは、 炭素数 2乃至 6の直鎖ァルケ二レンを表し、 ビ -レン、 プロぺニレン、 1—プテニレン、 1， 3—プタジェニレン等が挙げられ る。
「C 1- 6 アルコキシ基」 とは、 そのアルキル部位が上記定義の 「C 1- 6 アルキ ル基」 であるアルキル一ォキシ基であり、 好ましくはそのアルキル部位が炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるアルコキシ基である。 具体的には メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロピルォキシ基、 ブトキシ基、 イソブチルォキシ基、 t e r t—ブチルォキシ基、 ペンチルォキシ基、 へキシル ォキシ基等が挙げられる。
「C 1- 6 アルコキシ C 1-6 アルコキシ基」 とは、 上記定義の 「C卜 6 アルコキ シ基」 が上記定義の 「C 1- 6 アルコキシ基」 で置換されたものであり、 好ましく はそのアルキル部位が炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるアル キルーォキシーアルキル一ォキシ基である。 具体的にはメ トキシメ トキシ基、 ェ トキシメ トキシ基、 1— (メ トキシ） エトキシ基、 2— （メ トキシ） エトキシ基. メ トキシプロポキシ基、 イソプロピルォキシエトキシ基等が挙げられる。
「C 1 - 6 アルカノィル基」 とは、 そのアルキル部位が上記定義の 「C 1- 6 アル キル基」 であるアルキル—カルポニル基であり、 好ましくはそのアルキル部位が 炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるアル力ノィル基である。 具 体的にはァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 ピパロイ ル基等が挙げられる。
「C 1- 6 アルコキシカルボ二ル基」 とは、 そのアルコキシ部位が上記定義の 「
C 1-6 アルコキシ基」 であるアルキル一ォキシ一力ルポニル基であり、 好ましく はそのアルキル部位が炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるアル コキシカノレポニル基である。 具体的には、 メ トキシカルボ二ル基、 エトキシカル ポニル基、 プロポキシカルボ二ル基、 イソプロピルォキシカルボ二ル基、 プトキ シカノレポ二ノレ基、 イソプチノレォキシカノレポ二ノレ基、 t e r t一プチノレォキシ力ノレ ボニル基、 ペンチルォキシカルポニル基、 へキシルォキシカルボニル基等が挙げ られる。
「C 1- 6 アルキルアミノ基」 とは、 そのアルキル部位が上記定義の 「C 1- 6 ァ ルキル基」 であるアルキル一アミノ基若しくはジアルキルーァミノ基であり、 好 ましくはそのアルキル部位が炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であ るアルキルアミノ基若しくはジアルキルアミノ基である。 具体的にはメチルアミ ノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ基、 イソプロピルアミノ基、 プチルアミ ノ基、 イソブチルァミノ基、 t e r t—プチルァミノ基、 ペンチルァミノ基、 へ キシルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 N—ェチル一N—メチ ルァミノ基、 N—イソプチルー N—イソプロピルアミノ基等が挙げられる。
rC l-6 アルカノィルァミノ基」 とは、 そのアルカノィル部位が上記定義の Γ C 1-6 アルカノィル基」 であるアルキル一カルボュル一アミノ基であり、 好まし くはそのアルキル部位が炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるァ ルキルカルボ-ルァミノ基である。 具体的にはァセチルァミノ基、 プロピオニル アミノ基、 プチリルアミノ基、 イソブチリルアミノ基、 ピパロィルァミノ基等が 挙げられる。
「C 1- 6 アルキルスルホ-ル基」 とは、 そのアルキル部位が上記定義の 「C 1- 6 アルキル基」 であるアルキルースルホニル基であり、 好ましくはそのアルキル 部位が炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるアルキルスルホニル 基である。 具体的には、 メタンスルホ-ル基、 ェチルスルホニル基、 プロピルス ルホニル基、 イソプロピルスルホニル基、 ブチルスルホニル基、 イソプチルスル ホ-ル基、 t e r tーブチルスルホニル基、 ペンチルスルホニル基、 へキシルス ルホニル基等が挙げられる。
「C 6- 14 ァリール基」 とは、 炭素数 6乃至 1 4の芳香族炭化水素基であり、 具体的にはフエニル基、 ナフチル基、 アントリル基、 インデュル基、 ァズレニル 基、 フルォレニル基、 フエナントリル基等が挙げられ、 好ましくはフエニル基で あ 。
「C 3 - 8 シクロアルキル基」 とは、 炭素数 3乃至 8個、 好ましくは 5乃至 7個 の飽和シクロアルキル基であり、 具体的にはシクロプロピル基、 シクロプチル基. シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基及ぴシクロォクチル基 である。
「C 3- 8 シクロアルケニル基」 とは、 炭素数 3乃至 8個、 好ましくは 5乃至 7 個のシクロアルケニル基であり、 少なくとも 1個、 好ましくは 1又は 2個の二重 結合を含む。 具体的にはシクロプロぺニル基、 シクロブテュル基、 シクロペンテ ニル基、 シクロペンタジェ-ル基、 シクロへキセニル基、 2 , 4—シクロへキサ ジェン一 1ーィル基、 2， 5—シクロへキサジェンー 1—ィル基、 シクロへプテ ニル基及ぴシクロオタテュル基等が挙げられ、 フエニル基の様なァリール基及ぴ 完全飽和のシクロアルキル基を含まない。
「C 6- 14ァリール C 1-6アルキルォキシカルボ二ル基」 とは、 そのアルキル部 位が上記定義の 「C 1- 6 アルキル基」 であり、 ァリール部位が上記定義の 「C 6- 14 ァリール基」 である、 ァリール一アルキル一ォキシ一カルボュル基である。 好ましくはそのアルキル部位が炭素数 1乃至 4の直鎖のアルキル基であり、 ァリ ール部位がフエニル基であるァリールアルキルォキシカルボニル基であり、 具体 的には、 ベンジルォキシカルポニル基、 フエネチルォキシカルボ二ル基、 3—フ ェニルプロピルォキシカルポニル基、 2—フエュルプロピルォキシカルポニル基. 4—フエニルプチルォキシカルポ二ル基等が挙げられる。
「結合」 とは、 直接的な接続を意味し、 例えば一 O—L 1— P hにおいて、 L 1が 「結合」 であるとき、 一 O— P hを意味する。
「ダルク口ン酸残基」 とは、 ダルク口ン酸の何れかの水酸基を除いた残りの基 であり、 好ましくは /3—D—グルクロン酸の 1位で置換する基である。
「ヘテロ環基」 及ぴ 「酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4 個のへテロ原子を含んでなるヘテロ環基」 とは、 環を構成する原子として、 炭素 原子の他に、 酸素原子、 窒素原子及ぴ硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ 原子を有し、 環を構成する原子の数が 3乃至 1 4であり、 飽和環及ぴ不飽和環、 単環及び縮合環を含む。
単環であるへテロ環基として具体的には、 ピリジル基、 ピラジュル基、 ピリミ ジニル基、 ピリダジニル基、 1， 3， 5—トリアジニル基、 ピロリル基、 ピラゾ リル基、 イミダゾリル基、 トリァゾリル基 （1， 2， 3—トリァゾリル基、 1 , 2 , 4ートリアゾリル基）、 テトラゾリル基、 チェニル基、 フリル基、 ォキサゾ リル基、 イソォキサゾリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ォキサジァゾ リル基 （1 , 2， 4 _ォキサジァゾリル基、 1， 3 , 4—ォキサジァゾリル基、 1， 2， 5—ォキサジァゾリル基）、 チアジアゾリル基 ( 1， 2， 4一チアジア ゾリル基、 1 , 3， 4ーチアジアゾリル基、 1 , 2， 5—チアジアゾリル基）、 ピロリニル基 （1一ピロリニル基、 2—ピロリニル基、 3—ピロリニル基）、 ピ ロリジニル基、 4 , 5—ジヒドロー 1 H Tミダゾリル基、 4 , 5—ジヒドロー 1 H—ォキサゾリル基、 4 , 5—ジヒドロー 1 H—チアゾリル基、 イミダゾリジ ニル基、 ピペリジル基、 ピぺラジュル基、 1， 2， 3， 6—テトラヒドロピリジ ル基、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基、 3， 6—ジヒドロ— 2 H—ビラ- ル基、 テトラヒドロピラニル基、 1， 4—ジァゼパニル基等が挙げられる。
また、 当該へテロ環には以下の式で表される基も含まれる。
Figure imgf000050_0001
(式中、 E1は酸素原子、 硫黄原子又は NHであり、 E2は酸素原子、 CH2又は NHであり、 E3は酸素原子又は硫黄原子であり、 ここで f は 1乃至 3の整数で あり、 h及び h， はそれぞれ同一若しくは異なって 1乃至 3の整数である。） 具体的には、
Figure imgf000051_0001
Ot9llO/tOOZd£/L3d Ct^SMO/SOOi ΟΛ\
Figure imgf000052_0001
等が挙げられる。
また、 縮合環であるへテロ環基として具体的には、 キノリル基、 イソキノリル 基、 キナゾリュル基、 キノキサリ-ル基、 フタラジェル基、 シンノリニル基、 ナ フチリジニル基、 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロキノリル基、 インドリル基、 ベ ンゾィミダゾリル基、 2 , 3—ジヒドロべンゾイミダゾリル基、 2， 3—ジヒ ド 口一 2—ォキソベンゾイミダゾリル基、 インドリニル基、 ベンゾフラニル基、 ベ ンゾチェニル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 3, 4—ジヒ ド 口一 2H—べンゾ [1， 4] ォキサジニル基、 3—ォキソ一3, 4—ジヒ ドロー 211—べンゾ[1， 4] ォキサジュル基等が挙げられる。
Ry4及ぴ Ry5が互いに結合して、 それらが結合する炭素原子と共に C 3-8 シク ロアルカンを形成する場合の C 3 - 8 シクロアルカン部位として、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロオタ タンが挙げられる。 C3 - 8 シクロアルカン部位として好ましくは、 シクロプロパ ンである。
「グループ A」 とは、 下記（1)乃至（11)の置換基群を示す。
(Ral及ぴ Ra2は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 上記定義の 「C1- 6 ァ ルキル基」 を意味し、 Ra3は、 上記定義の 「Cl-6アルキル基」 を意味する。） (1)上記定義の 「ハロゲン原子」、
(2)上記定義の 「C1- 6アルコキシ C 1-6アルコキシ基」、 W
(3) -ORal (例えば、 水酸基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 イソプロピルォキシ 基、 t e r t—プチルォキシ基等）、
(4) - S Ral (例えば、 メルカプト基、 メチルスルファニル基等）、
(5) -NRalRa2 (例えば、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 イソプ 口ピルアミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジイソプロピルアミノ 基、 ジ t e r t—プチルァミノ基、 N—ェチルー N—メチルァミノ基等）、
(6) -COORal (例えば、 カルボキシル基、 メ トキシカルボ二ル基、 エトキシ カルボ二ル基、 イソプロピルォキシ力ルポ-ル基、 t e r t—ブトキシカルボ二 ル基等)、
(7)— CONRalRa2 (例えば、 力ルバモイル基、 メチルカルパモイル基、 ェチル カルパモイル基、 イソプロピルカルパモイル基、 ジメチルカルバモイル基、 ジェ チルカルパモイル基、 ジイソプロピルカルパモイル基、 ジ t e r t—プチルカル バモイル基、 N—ェチル— N—メチルカルバモイル基等）、
(8)— S 03H
(9)-S02NRalRa2 (例えば、 スルファモイル基、 メチルスルファモイル基、 ェ チルスルファモイル基、 ィソプロピルスルファモイル基、 ジメチルスルファモイ t一ブチルスルファモイル基、 N—ェチル一N—メチルスルファモイル基等）、
(10)— NRa4CORal (例えば、 ホルミルアミノ基、 ァセチルァミノ基、 プロピ ォニルァミノ基、 イソプチリルアミノ基、 ピパロィルァミノ基、 N—ァセチル一
N—メチルァミノ基等）、 及び、
(11) -N a4S O2Ra3 (例えば、 メタンスルホニルァミノ基、 ェチルスルホニル アミノ基、 イソプロピルスルホ -ルァミノ基、 t e r t—プチルスルホ -ルアミ ノ基、 N—メタンスルホ二ルー N—メチルァミノ基等）。
「グループ B」 とは、 下記（1)乃至（21)の置換基群を示す。
(下記 Rbl、 Rb2及び RMは、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 上記定義の 「C1- 6 アルキル基」 を意味し、 Rb3は、 上記定義の 「C1- 6 アルキル基」 を意 味し、 rは 0又は 1乃至 6の整数である。）
(1)上記定義の 「ハロゲン原子」、 (2)シァノ基、
(3)ニトロ基、
(4)上記定義の 「C1- 6アルキル基」、
(5)上記定義の 「ハロゲン化 C 1-6アルキル基」、
(6)-(CH2)r-ORbl (例えば、 水酸基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 イソプロピ ルォキシ基、 t e r t—プチルォキシ基、 ヒ ドロキシメチル基、 メ トキシメチル 基、 2— （メ トキシ） ェチル基等）、
(7)-(CH2)r-SRbl (例えば、 メルカプト基、 メチルスルファニル基、 メルカ プトメチル基、 2— （メチルスルファニル） ェチル基等）、
(8)-(CH2)r-NRblRb2 (例えば、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ 基、 イソプロピルアミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジイソプロ ピルアミノ基、 ジ t e r t—ブチルァミノ基、 N—ェチル一N—メチルァミノ基、 アミノメチル基、 2— (メチルァミノ） ェチル基等）、
(9) ~(CH2)r-COORbl (例えば、 力ルポキシル基、 メ トキシカルボ二ル基、 ェトキシカルポニル基、 ィソプロピルォキシカルボ二ル基、 t e r t—ブトキシ カルボニル基、 カルボキシメチル基、 2_ (カルボキシ） ェチル基等）、
(10) - ( C H2) r - C O N RblRb2 (例えば、 カルパモイル基、 メチルカルパモイ ル基、 ェチルカルパモイル基、 イソプロピルカルパモイル基、 ジメチルカルパモ ィル基、 ジェチルカルパモイル基、 ジイソプロピルカルパモイル基、 ジ t e r t 一プチルカルパモイル基、 N—ェチル一N—メチルカルパモイル基、 カルパモイ ルメチル基、 ジメチルカルパモイルメチル基、 2— （メチルカルパモイル） ェチ ル基等)、
(11) -(CH2) r-CORbl (例えば、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオエル基、 イソプチリル基、 ピパロイル基、 ァセチルメチル基、 2—ピパロイルェチル基等 )、
(12) -(CH2) r-NRbl-CORb2 (例えば、 ホルミルアミノ基、 ァセチルアミ ノ基、 プロピオニルァミノ基、 イソプチリルアミノ基、 ピバロィルァミノ基、 N 一ァセチルー N—メチルァミノ基、 ァセチルァミノメチル基、 2一 (ィソプチリ ルァミノ） ェチル基等）、 (13) -(CH2) r-NRbl- S O2Rb3 (例えば、 メタンスルホニルァミノ基、 ェチ ルスルホニルァミノ基、 イソプロピルスルホニルァミノ基、 t e r t—プチルス ルホニルァミノ基、 N—メチルー N— (メタンスルホュル） アミノ基、 メタンス ルホニルァミノメチル基、 2— ( t e r t—プチルスルホニルァミノ） ェチル基 等)、
(14) -(CH2)r-S02Rb3 (例えば、 メタンスルホニル基、 ェチルスルホニル基、 イソプロピルス/レホニル基、 t e r tーブチルスルホニノレ基、 メタンス /レホニノレ メチル基、 2— (ェチルスノレホニル） ェチル基等）、
(15) - (C H2) r - S 02N Rbl b2 (例えば、 スルファモイル基、 メチルスルファ モイル基、 ェチルスルファモイル基、 イソプロピルスルファモイル基、 ジメチル スルファモイル基、 ジェチルスルファモイル基、 ジイソプロピルスルファモイル 基、 ジ t e r ΐ一プチルスルファモイル基、 Ν—ェチルー Ν—メチルスルファモ ィル基、 スルファモイルメチル基、 2— (メチルスルファモイル） ェチル基等）、
(16) -(CH2)r-CON bl-SO2Rb3 (例えば、 メタンスルホニルカルバモイ ル基、 ェチルスルホュルカルパモイル基、 イソプロピルスルホ二ルカルパモイル 基、 t e r t—プチルスルホニルカルパモイル基、 N—メチルー N— (メタンス ルホニル） カルパモイル基、 メタンスルホ二ルカルパモイルメチル基、 2— (ェ チルスルホニルカルパモイル） ェチル基等）、
(17) -(CH2) r - S 02NRbl-CORb2 (例えば、 ァセチルスルファモイル基、 プロピオニルスルファモイル基、 イソブチリルスルファモイル基、 ピパロイルス ルファモイル基、 N—ァセチルー N—メチルスルファモイル基、 ァセチルスルフ ァモイルメチル基、 2— （ビバロイルスルファモイル） ェチル基等）、
(18) -(CH2)r-NRbl-COORb3 (例えば、 メ トキシカルボニルァミノ基、 エトキシカルボニルァミノ基、 イソプロピルォキシカルボニルァミノ基、 t e r t一ブトキシカルボュルァミノ基、 メ トキシカルボニルァミノメチル基、 2— ( t e r t—ブトキシカルボ-ルァミノ） ェチル基等）、
(19)— (CH2) r_NRbl— CONRb2Rb4 (例えば、 ウレイド基、 3—メチルウレ イド基、 3—ェチルウレイ ド基、 3—イソプロピルウレイド基、 3， 3—ジメチ ルゥレイド基、 3， 3—ジェチルウレイド基、 3， 3—ジイソプロピルウレイド 基、 3， 3—ジ t e r t.—プチルゥレイド基、 3—ェチル一 3—メチルウレイド 基、 1， 3—ジメチルウレイ ド基、 トリメチルウレイ ド基、 ウレイドメチル基、
2— （3， 3—ジメチルウレイド） ェチル基等)、
(20) = N - O Rbl (例えば、 ヒ ドロキシィミノ基、 メ トキシィミノ基、 エトキシ イミノ基、 イソプロピルォキシィミノ基、 t e r t—プトキシィミノ基等）、 及 ぴ、
(21) - (C H2) r - S O b3 (例えば、 メタンスルフィニル基、 ェチルスルフィ二 ル基、 ィソプロピルスルフィニル基、 t e r t一プチルスルフィ -ル基、 メタン スルフィニルメチル基、 2— (ェチルスルフィ二ル） ェチル基等.）。
「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1 - 6 アル キル基」 とは、 上記定義の 「C 1 - 6 アルキル基」 力 上記定義の 「グループ A」 から選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換のアル キル基を含む。
具体的には、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 イソプチル基、 s e c一プチル基、 t e r t一ブチル基、 ペンチル基、 イソペン チル基、 t e r t—ペンチル基、 ネオペンチル基、 1—ェチルプロピル基、 へキ シル基、 トリフルォロメチル基、 ヒドロキシメチル基、 2—ヒ ドロキシェチル基、
3—ヒドロキシプロピル基、 4—ヒ ドロキシプチル基、 1ーヒ ドロキシ一 1ーメ チルェチル基、 1—ヒ ドロキシプロパン一 2—ィル基、 1， 3—ジヒドロキシプ 口パン一 2—ィル基、 1ーヒ ドロキシー 2—メチルプロパン一 2—ィル基、 カル ボキシメチル基、 エトキシカルボニルメチル基、 2—カルボキシェチル基、 メ ト キシメチル基、 メ トキシェチル基、 メ トキシエトキシェチル基、 エトキシカルボ ニルメチル基、 2—エトキシカルボニルェチル基、 2—ジメチルアミノエチル基、 力ルバモイルメチル基、 メチルカルバモイルメチル基、 スルホメチル基、 スルフ ァモイノレメチノレ基、 2—スノレファモイノレェチノレ基、 メチノレス レファモイノレメチノレ 基等が挙げられる。
「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C2- 6 アル ケニル基」 とは、 上記定義の 「C 2 - 6 ァルケ-ル基」 、 上記定義の 「グループ A」 から選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換の アルケニル基を含む。
具体的には、 ビュル基、 ァリル基、 1一プロぺニル基、 イソプロぺニル基、 1 ープテュル基、 2—ブテュル基、 1 , 3—プタジェニル基、 2—イソペンテニル 基、 3—イソへキセニル基、 4ーメチルー 3—ペンテュル基、 2—力ルポキシェ テエル基等が挙げられる。
「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 2-6 アル キ-ル基」 とは、 上記定義の 「C 2 - 6 アルキニル基」 力 上記定義の 「グループ
A」 から選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換の アルキニル基を含む。
具体的には、 ェチュル基、 1—プロピニル基、 2—プロビュル基、 3—プチ二 ル基等が挙げられる。
「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6- 14 ァ リール基」 とは、 上記定義の 「C 6- 14 ァリール基」 が、 上記定義の 「グループ B J から選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換の ァリ一ル基を含む。
具体的には、 フエ二ル基、 ナフチル基、 アントリル基、 インデュル基、 ァズレ ニル基、 フルォレニル基、 フエナントリル基、 3—フルオロフェニル基、 4—フ /レオ口フエ二ノレ基、 3—クロ口フエ二ノレ基、 4—クロ口フエ二ノレ基、 2， 4—ジ クロ口フエ二ノレ基、 3 , 5—ジクロ口フエ二ノレ基、 ペンタフノレオロフェュノレ基、 4一トリノレ基、 4一 t e r t—プチノレフエ二ノレ基、 2—トリフノレオロメチノレフェ ニル基、 4—トリフルォロメチルフエ-ル基、 4一二トロフエ-ル基、 4ーシァ ノフエ-ノレ基、 4 _ァセチノレフエ- 7レ基、 4一力ノレポキシフエ二ノレ基、 4一力ノレ パモイルフエ二ル基、 4ーァミノフエニル基、 4—ジメチルァミノフエュル基、 4—ァセチルアミノフエニル基、 4 - (メチルスルホニルアミノ） フエニル基、 4ーメ トキシフエ二ル基、 3， 4， 5—トリメ トキシフエ二ル基、 4—メチルチ オフェニル基、 4ーメチノレスルホユルフェ二ノレ基、 4—アミノスルホユルフェ二 ル基、 3—二トロー 4ーメ トキシフエ二ル基、 4—ニトロ一 3—メ トキシフエュ ル基が挙げられる。
「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3 - 8 シク 口アルキル基」 とは、 上記定義の 「C 3 - 8 シクロアルキル基」 1 上記定義の 「 グループ B」 から選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換のシクロアルキル基を含む。
具体的には、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロ へキシル基、 シクロへプチル基、 4—フルォロシクロへキシル基、 2—メチルシ クロペンチル基、 3—メチルシクロへキシル基、 4ーメチルシクロへキシル基、 4， 4ージメチルシクロへキシル基、 3， 5—ジメチルシクロへキシル基、 4— t e r t—ブチルシクロへキシル基、 4ーヒドロキシシクロへキシル基、 4ーメ トキシシクロへキシル基、 2， 3， 4 , 5， 6—ペンタフルォロシクロへキシル 基が挙げられる。
「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3- 8 シク ロアルケニル基」 とは、 上記定義の 「C 3- 8 シクロアルケニル基」 力 上記定義 の 「グループ B」 から選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいものであ り、 無置換のシク口アルケニル基を含む。
具体的にはシクロプロべ-ル基、 シクロブテュル基、 シクロペンテュル基、 シ クロペンタジェ-ル基、 シクロへキセニル基 （シクロへキサ一 1一ェ-ル基、 シ クロへキサ一 2—ェュノレ基、 シクロへキサ一 3—ェニノレ基）、 5—メチノレシクロ へキサ一 3—ェニル基、 5—メ トキシシクロへキサ一 3—ェニル基、 5—ァセチ ルシクロへキサ一 3—ェニル基、 2， 4ーシクロへキサジェンー 1ーィル基、 2 , 5—シクロへキサジェン一 1ーィル基、 シクロヘプテュル基及ぴシクロォクテ二 ル基等が挙げられる。
「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基 」 とは、 上記定義の 「ヘテロ環基」 1) 上記定義の 「グループ B」 から選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換のへテロ環基を含む。 具体的には、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4一ピリジル基、 3—フルォ 口ピリジン一 4—ィル基、 3—クロ口ピリジン一 4—ィル基、 4一クロ口ピリジ ンー 3—ィル基、 ピラジュル基、 ピリミジニル基、 ピリダジュル基、 1， 3 , 5 —トリアジニル基、 ピ口リル基、 ピラゾリル基、 ィミダゾリル基、 1， 2， 4一 トリァゾリル基、 テトラゾリル基、 2—チェ-ル基、 3—チェニル基、 フリル基、 ォキサゾリル基、 2—メチルォキサゾール一4ーィル基、 イソォキサゾリル基、 チアゾリル基、 2—メチルチアゾール—4ーィル基、 2， 5—ジメチルチアゾー ルー 4—ィル基、 2， 4一ジメチルチアゾール—5—ィル基、 イソチアゾリル基、 チアジアゾリル基、 ピロリニル基、 ピ口リジニル基、 3—ヒドロキシピロリジュ ル基、 イミダゾリジュル基、 ァゼチジュル基、 ピペリジル基、 3—ヒ ドロキシピ ペリジノ基、 4—ヒドロキシピペリジノ基、 3， 4ージヒドロキシピペリジノ基、 4ーメ トキシピペリジノ基、 4一力ルポキシピペリジノ基、 4一 （ヒ ドロキシメ チル） ピペリジノ基、 2， 2， 6 , 6—テトラメチルピペリジノ基、 2 , 2， 6， 6—テトラメチル一4ーヒドロキシピペリジノ基、 N—メチルビペリジン一 4— イノレ基、 N— ( t e r t—ブトキシカノレポ二ノレ） ピぺリジン一 4ーィノレ基、 N— ァセチルビペリジン一 4ーィル基、 N—メチルスルホニルビペリジン一 4ーィノレ 基、 ピペラジニル基、 4ーメチルビペラジニル基、 4—メチルスルホニルビペラ ジ-ル基、 モルホリュル基、 チオモルホリニル基、 1ーォキソチオモルホリン一 4一^ Tル基、 1， 1ージォキソチオモルホリン一 4ーィル基、 テトラヒ ドロビラ ニル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 キナゾリニル基、 キノキサリニル基、 フ タラジュル基、 シンノリニル基、 ナフチリジ-ル基、 5 , 6， 7 , 8—テトラヒ ドロキノリル基、 インドリル基、 ベンゾイミダゾリル基、 インドリニル基、 ベン ゾフラニル基、 ベンゾチェ二ル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
等が挙げられる。
環 C yにおいて好ましい 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換 されてもよいへテロ環基」 は、 ( ( a C ) b
0
Figure imgf000061_0001
(式中、 E 4は酸素原子、 硫黄原子、 C H 2又は N (— RCyl)であり、 ここで R 1 は、 水素原子又は C 1- 6 アルキル基であり、 a及び bは、 それぞれ独立して、 1 乃至 3の整数を表す。） 力、ら選ばれる基である。
具体的には、 ピロリジュル基、 イミダゾリジュル基、 ピペリジル基、 ピペラジ ニル基、 モルホリニル基、 チオモルホリュル基、 テトラヒ ドロビラ二ル基、 テト ラヒ ドロチォピラニル基、 1—ォキソテトラヒドロチォピラニル基、 1 , 1ージ ォキソテトラヒドロチォピラエル基等が挙げられる。
「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6 - 14 ァ リール C 1 - 6 アルキル基」 とは、 上記定義の 「C 1- 6 アルキル基」 力 上記定義 の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6 - 14 ァ リール基」 で置換されたものである。
具体的にはべンジル基、 1一ナフチルメチル基、 2—ナフチルメチル基、 フエ ネチル基、 3—フエニルプロピル基、 2—フエニルプロピル基、 3—フルォ口べ ンジノレ基、 4ーフノレオ口べンジノレ基、 3—クロ口べンジノレ基、 4一クロ口べンジ ノレ基、 2， 4ージクロ口べンジノレ基、 3， 5—ジクロ口べンジル基、 ペンタフル ォ口べンジル基、 4—メチルベンジル基、 4一 t e r t—ブチルベンジル基、 2 一トリフルォロメチルベンジル基、 4一トリフルォロメチルベンジル基、 4一二 トロべンジル基、 4一シァノベンジル基、 4ーァセチルベンジル基、 4一力ルポ キシべンジル基、 4一力ルバモィルべンジル基、 4—ァミノベンジル基、 4—ジ メチルァミノべンジル基、 4—ァセチルァミノべンジル基、 4一 (メチルスルホ ニルァミノ） ベンジル基、 4—メ トキシベンジル基、 3 , 4， 5—トリメ トキシ ベンジル基、 4ーメチルチオべンジル基、 4ーメチルスルホニルベンジル基、 4 一アミノスノレホニノレべンジノレ基、 3ーェトロー 4ーメ トキシベンジノレ基、 4一二 トロー 3—メ トキシベンジル基が挙げられる。 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環 C 1-6 アルキル基」 とは、 上記定義の 「C 1 - 6 アルキル基」 力 S、 上記定義の 「ダル ープ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基」 で置換 されたものである。
具体的には、 2—ピリジルメチル基、 3—ピリジルメチル基、 2—クロ口ピリ ジン— 4ーィルメチル基、 4一ピリジルメチル基、 ピロリルメチル基、 イミダゾ リルメチル基、 2—チェニルメチル基、 3—チェニルメチル基、 2—フリルメチ ル基、 2—ォキサゾリルメチル基、 5—イソチアゾリルメチル基、 2—メチルォ キサゾ一ルー 4ーィルメチル基、 2—チアゾリルメチル基、 4一チアゾリルメチ ル基、 5—チアゾリルメチル基、 2—メチルチアゾ一ルー 4ーィルメチル基、 2 ーメチルチアゾールー 5—ィルメチル基、 2， 5—ジメチルチアゾールー 4—ィ ルメチル基、 4ーメチルチアゾールー 2—ィルメチル基、 2 , 4—ジメチルチア ゾールー 5—ィルメチル基、 2—イソチアゾリルメチル基、 2—ピロリニルメチ ル基、 ピロリジニルメチル基、 ピぺリジルメチル基、 4一ピぺリジルメチル基、 1—メチルピペリジン一 4ーィルメチル基、 4ーヒ ドロキシピペリジノメチル基. 3—ヒドロキシピロリジニルメチル基、 2— （4ーヒ ドロキシピペリジノ） ェチ ル基、 1— ( t e r t—プトキシカルボニル） ピぺリジン一 4ーィルメチル基、 1一ァセチルビペリジン一 4—ィルメチル基、 1一メチルスルホニルピぺリジン 一 4—ィルメチル基、 ピペラジニルメチル基、 モルホリノメチル基、 チオモルホ リニルメチル基、 2—テトラヒ ドロピラエルメチル基、 2—キノリルメチル基、 1一イソキノリルメチル基等が挙げられる。
「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3 - 8 シク 口アルキル C 1- 6 アルキル基」 とは、 上記定義の 「C 1- 6 アルキル基」 が、 上記 定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3 - 8 シクロアルキル基」 で置換されたものである。
具体的には、 シクロプロピルメチル基、 シクロプチルメチル基、 シクロペンチ ルメチル基、 シクロへキシルメチル基、 2— （シクロペンチル） ェチル基、 2— (シクロへキシル） ェチル基、 シクロへプチノレメチノレ基、 4ーフノレオ口シク口へ キシルメチル基、 2—メチルシク口ペンチルメチル基、 3—メチルシクロへキシ ルメチル基、 4ーメチルシクロへキシルメチル基、 4 , 4ージメチルシクロへキ シルメチル基、 3， 5—ジメチルシク口へキシルメチル基、 4一 t e r t—プチ ルシクロへキシルメチル基、 4—ヒドロキシシクロへキシルメチル基、 4ーメト キシシクロへキシノレメチノレ基、 2， 3 , 4， 5， 6—ペンタフ/レオロシクロへキ シルメチル基が挙げられる。
「グループ C」 とは、 下記（1)乃至（3)の置換基群を示す。
(1)上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよ い C 1- 6アルキル基」、
(2)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ い C 6- 14ァリール基」、 及ぴ、
(3)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ い C 6- 14ァリール C 1-6アルキル基」。
「グループ F」 とは、 下記（1)乃至（7)の置換基群を示す。
(1)上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよ い C 1-6アルキル基」、
(2)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ い C 6- 14ァリール基」、
(3)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ いへテロ環基」、
(4)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ い C 3- 8シクロアルキル基」、
(5)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ い C 6- 14ァリール C 1-6アルキル基」、
(6)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ いへテロ環 C 1- 6アルキル基」、 及ぴ、
(7)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ い C 3 - 8シクロアルキル C 1-6アルキル基」。
「グループ D」 とは、 下記（a)乃至 (u)の置換基群を示す。
(以下、 tは、 それぞれ独立して、 0又は 1乃至 6の整数を意味する。） (a)水素原子、
(b)上記定義の 「ハロゲン原子」、
(c)シァノ基、
(d)ニトロ基、
(e)上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよ い C1- 6アルキル基」、
(f)— (CH2)「ORdl、
ここで Rdlは、
(1)水素原子、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」、
(3)上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されて もよい C2- 6アルケニル基」、 又は、
(4)上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されて もよい C2- 6アルキニル基」 であり、
(例えば、 グループ B 「一（CH2)r— ORbl」 で挙げられた置換基、 トリフルォ ロメチルォキシ基、 メ トキシメ トキシ基、 フエノキシ基、 ベンジルォキシ基、 4 一ピリジルメトキシ基、 4—力ルポキシべンジルォキシ基、 ビュルォキシ基、 ェ チニルォキシ基等）
(g)—（CH2)t— S(0)q— Rd2、
ここで Rd2は、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
qは 0、 1、 2又は 3である。
(例えば、 グループ Bの 「一（CH2)r— SRbl」 及ぴ 「一（CH2)r— S02Rb3」 で挙げられた置換基、 メチルスルフィエル基、 スルホ基、 トリフリオロメタンス ルホニル基、 2― (メチルァミノ） ェチルスルホニル基、 2― (ジメチルァミノ ) ェチルスルホニル基、 3_ (ジメチルァミノ） プロピルスルホニル基、 フエ二 ルスルホ -ル基、 4—トリルスルホニル基、 ベンジルスルホニル基等）
(h) -(CH2) t-NRd3Rd ここで Rd3及ぴ Rd4は、.それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 グループ Bの 「―（CH2) r— NRblRb2」 で挙げられた置換基、 フエ ニルァミノ基、 ベンジルォキシァミノ基、 メ トキシメチルァミノ基、 N—ェチル — N— (力ルバモイルメチル) アミノ基、 N—ェチルー N— [2— (ァセチルァ ミノ） ェチル] アミノ基、 N— [2—ァミノ一 2— (ジメチルカルパモイル) ェ チル] —N—ェチルァミノ基、 N， N—ビス （アミノメチル） アミノ基等） (i)-(CH2) t-COORd5 s
ここで Rd5は、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 グループ Bの 「一（CH2)r— COORbl」 で挙げられた置換基、 トリ フルォロメチルォキシカルポニル基、 フエノキシカノレポニル基、 ベンジルォキシ カルボ二ル基、 2—モルホリノエトキシカルボニル基、 2— (ジメチノレアミノ） ェトキシカルポニル基等）
(j)-(CH2) t-CONRd6Rd\
ここで Rd6及び Rd7は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」、 又は、
(4)上記定義の 「C 1-6アルコキシ基」 であり、
(例えば、 グループ Bの 「一（CH2) r— CONRblRb2」 で挙げられた置換基、 ヒ ドロキシカルパモイル基、 メ トキシカルパモイル基、 フエ二ルカルバモイル基. ベンジノレカルパモイル基、 2—モルホリノェチルカルパモイル基、 2— （ジメチ ルァミノ） ェチルカルバモイル基、 メ トキシメチノレ力ルバモイル基等）
(k)-(CH2) t-CORd8
(ここで Rd8は、 上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 である。）、
(例えば、 グループ Bの 「一（CH2)r— CORbl」 で挙げられた置換基、 トリフ ルォロアセチル基、 メ トキシァセチル基、 カルボキシァセチル基、 ベンゾィル基、 フエニルァセチル基、 3— （ジメチルァミノ） プロピオ-ル基、 3—モルホリノ プロピオニル基等）
(1)一（C H2) t— N Rd9C O— Rdl0、
ここで Rd9は、
(1)水素原子、
(2)上記定義の 「前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換さ れてもよい C 1-6アルキル基」、 又は、
(3)上記定義の 「C 1 - 6アルカノィル基」 であり、
Rdl0は、
(1)アミノ基、
(2)上記定義の 「C 1- 6アルキルアミノ基」、 又は、
(3)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 グループ Bの 「―（C H2) r— N Rbl— C O Rb2」 で挙げられた置換基、 ウレイド基、 3—メチルウレイド基、 3—ェチルウレイド基、 3—イソプロピル ゥレイド基、 3 , 3—ジメチルゥレイド基、 3， 3 -ジェチルゥレイド基、 3， 3—ジイソプロピルウレイド基、 3， 3—ジ t e r t—プチルゥレイド基、 3— ェチルー 3—メチルウレイド基、 1， 3—ジメチルウレイド基、 トリメチルウレ イド基、 ウレイドメチル基、 2— （3， 3—ジメチルウレイ ド） ェチル基、 ベン ゾィルァミノ基、 フエ二ルァセチルァミノ基、 トリフルォロアセチルァミノ基、 メチルアミノアセチルァミノ基、 N—ァセチル一 N—メチルァミノ基、 N—イソ プロピル一 N—ピパロィルァミノ基等）
(m)— (C H2) t一 N Rdll S 02一 Rdl2、
ここで Rdl1は、
(1)水素原子、
(2)上記定義の 「前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換さ れてもよい C 1-6アルキル基」、 又は、
(3)上記定義の 「C 1 - 6アルカノィル基」 であり、
Rdl2は、 (1)水素原子、 又は、.
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 グループ Bの 「一（CH2)r— NRbl—SO2Rb3」 で挙げられた置換基 トリフルォロメチルスルホニルァミノ基、 フエニルスルホエルアミノ基、 ベンジ ルスルホニルァミノ基、 2— （ジメチルァミノ） ェチルスルホニルァミノ基、 2 一モルホリノェチルスルホニルァミノ基、 N—ァセチル一 N—メタンスルホニル アミノ基、 N—ベンジル一 N—メタンスルホニルァミノ基等）
(n)—（CH2) t— S02— NRdl3Rdl4、
ここで Rdl3及び Rdl4は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 グループ Bの 「一（CH2)r— SO2NRblRb2」 で挙げられた置換基、 トリフルォロメチルスルファモイル基、 2 - (ジメチルアミノ） ェチルスルファ モイル基、 フエニルスルファモイル基、 ベンジルスルファモイル基、 2—モルホ リノェチルスルファモイル基等）
(o)—（CH2) t— CONRd15— SO2Rdl6、
ここで Rdl5及ぴ Rdl 6は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 グループ Bの 「一（CH2)r— CONRbl— SO2Rb3」 で挙げられた置 換基、 トリフルォロメチルスルホニルカルバモイル基、 2— （ジメチルァミノ） ェチルスルホ-ルカルバモイル基、 フエニルスルホニルカルパモイル基、 ベンジ ルスルホニルカルパモイル基、 2—モルホリノエチルスルホニルカルバモイル基, N—べンジルー N— (メタンスルホニル） カルパモイル基等）
(p)-(CH2) t-SO2NRdl7-CORdl\
ここで Rdl7は、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
Rdl8は、 上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、 (例えば、 グループ Bの 「一（CH2)r— SO2NRbl— CORb2」 で挙げられた置 換基、 トリフルォロアセチルスルファモイル基、 2— （ジメチルァミノ） ェチル スルファモイル基、 ベンゾィルスルファモイル基、 フエニルァセチルスルファモ ィル基、 3—モルホリノプロピオニルスルファモイル基、 N—ァセチル一 N—べ ンジレス/レファモイノレ基等）
(q)-(CH2) t-NRdl9-COORd2°,
ここで Rdl9及び Rd2flは、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 グループ Bの 「一（CH2) r— NRbl— COORb3」 で挙げられた置換 基、 トリフルォロメチルォキシカルポニルァミノ基、 2— （ジメチルァミノ） ェ トキシカルボニルァミノ基、 フエノキシカルボニルアミノ基、 ベンジルォキシカ ルポニルァミノ基、 2—モルホリノエトキシカルボエルアミノ基、 N—エトキシ カルボ二ルー N—ベンジルァミノ基等）
(r)-(CH2) t-NRd21-CONRd22Rd23
ここで Rd21、 Rd22及び Rd23は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 グループ Bの 「一（CH2) r— NRbl—CONRb2Rb4」 で挙げられた置 換基等）
(s)—（CH2)「C (=NRd24)NH2、
ここで Rd24は、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されて もよい C 1-6アルキル基」、 又は、
(4)上記定義の 「 - 6アルコキシ基」 であり、
(例えば、 カルパムイミドイル基、 N—ヒドロキシカルパムイミ ドイル基、 N— メチルカルバムイミ ドイル基、 N—メ トキシカルバムイミ ドイル基、 N— (2 - メ トキシェチル） カルパムイミ ドイル基等）
(t)-(CH2) t-O-(CH2)p-CO d25,
ここで Rd25は、
(1)アミノ基、
(2)上記定義の 「C 6アルキルアミノ基」、 又は、
(3)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されて もよいへテロ環基」 であり、
pは、 0又は 1乃至 6の整数を意味する。
(例えば、 カルパモイルメ トキシ基、 メチルカルバモイルメ トキシ基、 2— （ジ メチルカルバモイル) ェトキシ基、 2― (ピリジン一 2—ィル） 一 2—才キソェ トキシ基、 2— （ピペリジン一 1一ィル） 一 2—ォキソエトキシ基、 2_ (ピぺ ラジン一 1—ィル) 一 2—ォキソエトキシ基、 2— （ピロリジン一 1—ィル） ― 2—ォキソエトキシ基、 2— （モルホリン一 4一ィル） 一 2—ォキソエトキシ基 等）
及ぴ、
(u)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ いへテロ環基」。
「グループ E」 とは、 下記 (a)乃至（t)の置換基群を示す。
(a)上記定義の 「ハロゲン原子」、
(b)シァノ基、
(c)二トロ基、
(d)— ORel、
ここで Relは、
(1)水素原子、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」、
(3)上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されて もよい C2- 6アルケニル基」、 又は、
(4)上記定義の 「グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されて もよい C2- 6アルキニル基」 であり、 (例えば、 水酸基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 イソプロピルォキシ基、 t e r t 一プチルォキシ基、 トリフルォロメチルォキシ基、 メ トキシメ トキシ基、 フエノ キシ基、 ベンジルォキシ基、 4一ピリジルメ トキシ基、 4—カルポキシベンジル ォキシ基、 ビュルォキシ基、 ェチュルォキシ基等）
(e) - S (O) q - Re2 N
ここで Re2は、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
qは 0、 1、 2又は 3である。
(例えば、 メルカプト基、 メチルスルファュル基、 メタンスルホニル基、 ェチル スルホニル基、 イソプロピルスルホニル基、 t e r t—ブチルスルホニル基、 メ チルスルフィニル基、 スルホ基、 トリフリオロメタンスルホニル基、 2— （メチ ルァミノ ) ェチルスルホニル基、 2 - (ジメチルァミノ ) ェチルスルホニル基、 3— （ジメチルァミノ） プロピルスルホニル基、 フエニルスルホ-ル基、 4ート リルスルホニル基、 ベンジルスルホニル基等）
(f) _ N Re3Re4、
ここで Re3及ぴ Re4は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 イソプロピルアミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジイソプロピルァミノ基、 ジ t e r t— プチルァミノ基、 N—ェチル一N—メチルァミノ基、 フエュルァミノ基、 ベンジ ルォキシァミノ基、 メ トキシメチルァミノ基、 N—ェチルー N— (カルパモイル メチル） アミノ基、 N—ェチル—N— [ 2— （ァセチルァミノ） ェチル] ァミノ 基、 N— [ 2—アミノー 2— (ジメチルカルパモイル) ェチル] 一 N—ェチルァ ミノ基、 N， N—ビス （アミノメチル） アミノ基等）
(g)— C O O Re5、
ここで Re5は、
(1)水素原子、 又は、 (2)上記定義の 「下記グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 力ルポキシル基、 メ トキシカルボュノレ基、 エトキシカルポニル基、 ィ ソプロピルォキシカルボニル基、 t e r t—プトキシカノレポニル基、 トリフノレオ 口メチルォキシカルポュル基、 フエノキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルポ ニル、 2—モルホリノエトキシカルポニル基、 2 - (ジメチルァミノ） エトキシ 力ルポニル基等）
(h) - C O N Re6Re
ここで Re6及ぴ Re7は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」、 又は、
(4)上記定義の 「C 1-6アルコキシ基」 であり、
(例えば、 カルパモイル基、 メチルカルパモイル基、 ェチルカルパモイル基、 ィ ソプロピルカルパモイル基、 ジメチルカルパモイル基、 ジェチルカルバモイル基、 ジイソプロピルカルパモイル基、 ジ t e r t—プチルカルパモイル基、 N—ェチ ル一 N—メチルカルパモイル基、 ヒ ドロキシカルパモイル基、 メ トキシカルパモ ィル基、 フエ二ルカルパモイル基、 ベンジルカルパモイル基、 2—モルホリノエ チルカルバモイル基、 2 - (ジメチルァミノ） ェチルカルバモイル基、 メ トキシ メチルカルパモイル基等）
(i) - C O Re8
(ここで Re8は、 上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 である。）、
(例えば、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 イソプチリル基、 ピパロ ィル基、 トリフルォロアセチル基、 メ トキシァセチル基、 カルボキシァセチル基、 ベンゾィル基、 フエニルァセチル基、 3— （ジメチルァミノ） プロピオュル基、 3—モルホリノプロピオニル基等）
(j) - N Re9C O - Rel
ここで Re9は、
(1)水素原子、
(2)上記定義の 「C 1- 6アルキル基」、 又は、 (3)上記定義の 「C 1-6アルカノィル基」 であり
Rel0は、
(1)アミノ基、
(2)上記定義の 「C 1 - 6アルキルアミノ基」、 又は、
(3)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり
(例えば、 ホルミルアミノ基、 ァセチルァミノ基、 プロピオニルァミノ基、 イソ プチリルアミノ基、 ピパロィルァミノ基、 N—ァセチルー N—メチルァミノ基、 ウレイド基、 3—メチルウレイド基、 3—ェチルウレイド基、 3—イソプロピル ウレイド基、 3 , 3—ジメチルウレイド基、 3 , 3—ジェチルゥ.レイド基、 3， 3—ジイソプロピルウレイド基、 3， 3—ジ t e r t—プチルゥレイド基、 3— ェチル一 3—メチルウレイ ド基、 1 , 3—ジメチルウレイ ド基、 トリメチルウレ イド基、 ベンゾィルァミノ基、 フエ二ルァセチルァミノ基、 トリフルォロアセチ ルァミノ基、 メチルアミノアセチルァミノ基、 N—ァセチル一 N—メチルァミノ 基、 N—イソプロピル一 N—ピパロィルァミノ基等）
(k) _ N Rell S O2— Rel2、
ここで Rel1は、
(1)水素原子、
(2)上記定義の 「C 1- 6アルキル基」、 又は、
(3)上記定義の 「C 1-6アルカノィル基」 であり、
Rel2は、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 メタンスルホ -ルァミノ基、 ェチルスルホニルァミノ基、 イソプロピ ルスルホュルァミノ基、 t e r t—プチルスルホニルァミノ基、 N—メチルー N ― (メタンスルホニル） アミノ基、 トリフルォロメチルスルホニルァミノ基、 フ ェニルスルホニルァミノ基、 ベンジルスルホニルァミノ基、 2— (ジメチルアミ ノ） ェチルスルホュルァミノ基、 2—モルホリノエチルスルホュルアミノ基、 N ーァセチル一 N—メタンスルホニルアミノ基、 N—ベンジルー N—メタンスノレホ ニルァミノ基等） (l) - S O2- N el3Rel\- ここで Rel3及ぴ R el4は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 スルファモイル基、 メチルスルファモイル基、 ェチルスルファモイル ファモイル基、 ジイソプロピルスルファモイル基、 ジ t e r t—プチルスノレファ モイル基、 トリフルォロメチルスルファモイル基、 2― (ジメチルアミノ） ェチ ルスルファモイル墓、 フエニルスルファモイル基、 ベンジルスルファモイル基、 2—モルホリノェチルスルファモイル基等） （ni)— C O N Re15— S O2Rel6、 ここで R el5及ぴ Rel6は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 メタンスルホ二ルカルパモイノレ基、 ェチルスルホニルカルパモイル基、 イソプロピルスルホ二ルカルパモイル基、 t e r t—プチルスルホニルカルバモ イノレ基、 N—メチノレ一 N— (メタンスノレホニノレ） カノレバモイ 7レ基、 トリフスレオ口 メチルスルホニルカルバモイル基、 2 - (ジメチルアミノ） ェチルスルホニルカ ノレパモイノレ基、 フエニノレスルホニノレカノレバモイノレ基、 ベンジノレスルホュノレカノレパ モイル基、 2—モルホリノェチルスルホニルカルパモイル基ゝ N—ベンジル一 N 一 (メタンスルホニル） カルパモイル基等)
(n)一 S 02N Rel7- C O Rel8、
ここで Rel7は、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
Rel8は、 上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 ァセチルスルファモイル基、 プロピオニルスルファモイル基、 イソプ チリルスルファモイル基、 ピパロイルスルファモイル基、 N—ァセチルー N—メ チルスルファモイル基、 トリフルォロアセチルスルファモイル基、 2 - (ジメチ ルァミノ） ェチルスルファモイル基、 ベンゾィルスルファモイル基、 フエニルァ セチルスルファモイル基.、 3—モルホリノプロピオニルスルファモイル基、 N— ァセチル一 N—べンジルスルファモイル基等）
(0)— NRe19— COORe20、
ここで Rel9及ぴ Re2°は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 メ トキシカルポニルァミノ基、 エトキシカルボニルァミノ基、 イソプ 口ピルォキシカルボニルァミノ基、 t e r t—プトキシカルボニルァミノ基、 ト リフルォロメチルォキシカルポニルァミノ基、 2— (ジメチルァミノ） ェチルォ キシカルボュルァミノ基、 フエノキシ力ルポニルァミノ基、 ベンジルォキシカル ポニルァミノ基、 2—モルホリノエトキシカルボニルァミノ基、 N—エトキシカ ルポエル一 N—ベンジルァミノ基等）
(p)-NRe21-CO NRe22Re23
ここで Re21、 Re22及ぴ Re23は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)上記定義の 「グループ Fから選ばれる基」 であり、
(例えば、 ウレイド基、 3—メチルウレイド基、 3—ェチルウレイド基、 3—ィ ソプロピルウレイド基、 3, 3—ジメチルウレイド基、 3, 3—ジェチルゥレイ ド基、 3， 3—ジイソプロピルウレイド基、 3, 3—ジ t e r t—プチ ゥレイ ド基、 3—ェチル一 3—メチルウレイド基、 1， 3—ジメチルウレイ ド基、 トリ メチルゥレイド基等）
(q)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ ぃァリール基」、
(r)上記定義の 「グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ いへテロ環基」、 及び、
(s)=N-ORe24
ここで Re24は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基である (例えば、 （例えば、 ヒドロキシィミノ基、 メ トキシィミノ基、 エトキシィミノ 基、 ィソプロピルォキシィミノ基、 t e r t—ブトキシィミノ基等）。
さらに、 C 6 - 14 ァリール基、 C 3 - 10 シクロアルキル基、 又は、 ヘテロ環基上の 置換基の場合には、
(t)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1 - 6 アルキル基であってもよい。
「グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6-14 ァ リール基」 とは、 上記定義の 「C 6- 14 ァリール基」 が、 上記定義の 「グループ D」 から選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換の ァリ一ル基を含む。
具体的には、 フエニル基、 ナフチル基、 アントリル基、 インデュル基、 ァズレ 二ノレ基、 フノレオレニ/レ基、 フエナントリノレ基、 3—フノレオロフェ二/レ基、 4—フ ルオロフェニル基、 3 _クロ口フエニル基、 4—クロ口フエ二ル基、 2 , 4—ジ クロ口フエ二ノレ基、 3， 5—ジクロロフエ二ノレ基、 4—ブロモフエ二ノレ基、 4一 ニトロフエニル基、 ペンタフルオロフェニル基、 4一メチルフエエル基、 4 - t e r t—プチルフエ二ル基、 2—トリフルォロメチルフエニル基、 4—トリフル ォロメチルフエ-ル基、 4— (ヒ ドロキシメチル） フエニル基、 4一 （メ トキシ メチル） フエニル基、 4― ( 2—力ルポキシェチル） フエュル基、 3一カルボキ シフエ二ノレ基、 4—カノレポキシフエ二ノレ基、 4ーメ トキシフエニ レ基、 3 , 4， 5—トリメ トキシフエ二ル基、 4—カルパモイルフエニル基、 4ーメチルチオフ ェニル基、 4一 （ジメチルァミノ力ルポュル） フエ-ル基、 4ーメチルスルホ- ルフエ二ル基、 4ーァセチルァミノフエエル基、 4—シァノフエュル基、 4ーァ セチルフエニル基、 4—アミノブェュル基、 4—ジメチルァミノフエ-ル基、 4 ― (メチルスルホニルァミノ） フエニル基、 4ーメチルスルフィユルフェニル基、 4一アミノスルホユルフェニル基、 3—ニトロ一 4—メ トキシフエニル基又は 4 一二トロ一 3—メ トキシフエ二ノレ基、 4—テトラゾーノレ一 5—イノレフェニノレ基が 挙げられる。
「グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3- 8 シク 口アルキル基」 とは、 上記定義の 「C 3- 8 シクロアルキル基」 力 S、 上記定義の 「 グループ D」 から選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換のシク口アルキル基を含む。
具体的には、 シクロプロピル基、 シクロプチル基、 シクロペンチル基、 シクロ へキシル基、 シクロへプチル基、 4一フルォロシクロへキシル基、 2—メチルシ クロペンチル基、 3—メチルシクロへキシル基、 4ーメチルシクロへキシル基、 4 , 4—ジメチノレシクロへキシ/レ基、 3， 5—ジメチ /レシクロへキシ /レ基、 4— t e r tーブチノレシクロへキシノレ基、 4—ヒドロキシシクロへキシノレ基、 4ーメ トキシシクロへキシル基、 2， 3， 4， 5， 6—ペンタフルォロシクロへキシル 基が挙げられる。
また、 シクロペンチル基又はシクロへキシル基にフッ素原子、 塩素原子、 臭素 原子、 ニトロ基、 メチル基、 t e r t—ブチル基、 カルボキシル基、 トリフルォ 口メチル基、 ヒ ドロキシメチル基、 メ トキシメチル基、 2—力ルポキシェチル基、 メ トキシ基、 カルパモイル基、 メチルチオ基、 ジメチルァミノカルポニル基、 メ チルスルホニル基又はァセチルァミノ基が置換したものが挙げられる。
「グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基
」 とは、 上記定義の 「ヘテロ環基」 、 上記定義の 「グループ D」 から選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換のへテロ環基を含む。 具体的には、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4一ピリジル基、 3—フルォ 口ピリジン一 4—ィル基、 3—クロ口ピリジン一 4ーィル基、 4一クロ口ピリジ ンー 3—^ fル基、 ピラジュル基、 ピリミジ -ル基、 ピリダジニル基、 1 , 3 , 5 一トリアジニル基、 ピロリル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 1， 2 , 4— トリァゾリル基、 テトラゾリル基、 2—チェニル基、 3—チェニル基、 フリル基、 ォキサゾリル基、 2—メチルォキサゾールー 4一^ fル基、 イソォキサゾリル基、 チアゾリル基、 2—メチルチアゾール一 4ーィル基、 2， 5—ジメチルチアゾ一 ルー 4ーィル基、 2 , 4—ジメチルチアゾール—5—ィル基、 イソチアゾリル基、 チアジアゾリル基、 ピロリニル基、 ピロリジニル基、 イミダゾリジニル基、 ピぺ リジル基、 N—メチルピペリジン一 4—ィル基、 N— ( t e r t—ブトキシカル ポニル） ピぺリジン一 4—イノレ基、 N—ァセチルビペリジン一 4—ィル基、 N— メチルスルホニルビペリジン一 4ーィル基、 ピペラジ-ル基、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基、 テ.トラヒ ドロビラニル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 キナゾリニル基、 キノキサリニル基、 フタラジュル基、 シノリニル基、 ナフチリ ジニル基、 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒドロキノリル基、 インドリル基、 ベンゾィ ミダゾリノレ基、 インドリニノレ基、 ベンゾフラニル基、 ベンゾチェュノレ基、 ベンゾ ォキサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、
Figure imgf000077_0001
等が挙げられる。
また、 2—ピリジル基の 3 , 4， 5又は 6位、 3—ピリジル基の 2， 4 , 5又 は 6位、 4一ピリジル基の 2 , 3 , 5又は 6位、 2—チェュル基の 3 , 4又は 5 位、 3—チェニル基の 2 , 4又は 5位にフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ニト 口基、 メチル基、 t e r t—プチル基、 カルボキシル基、 トリフルォロメチル基、 ヒドロキシメチル基、 メ トキシメチル基、 2—カルボキシェチル基、 メ トキシ基、 カルパモイル基、 メチルチオ基、 ジメチルァミノカルポニル基、 メチルスルホニ ル基、 アミノ基又はァセチルァミノ基が置換したものが挙げられる。
「グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6 - 14 ァ リール C 1 - 6 アルキル基」 とは、 上記定義の 「C 1- 6 アルキル基」 力 上記定義 の 「グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6 - 14 ァ リール基」 で置換されたものである。
具体的にはべンジル基、 1一ナフチルメチル基、 2—ナフチルメチル基、 フエ ネチル基、 3—フエニルプロピル基、 2—フエュルプロピル基、 3—フルォ口べ ンジノレ基、 4ーフノレオ口べンジノレ基、 3—クロ口べンジレ基、 4—クロ口べンジ ノレ基、 2， 4ージクロ口べンジノレ基、 3， 5—ジクロロべンジノレ基、 4一プロモ ベンジ/レ基、 4—ニトロべンジ /レ基、 ペンタフノレオ口べンジノレ基、 4—メチノレべ ンジル基、 4一 t e r t—プチルベンジル基、 2—トリフルォロメチルベンジル 基、 4一トリフルォロメチルベンジル基、 4一 （ヒ ドロキシメチル） ベンジル基. 4 - (メ トキシメチル） ベンジル基、 4— ( 2—カルボキシェチル） ベンジル基. 3—力ルポキシべンジル基、 4—カルボキシべンジル基、 4ーメ トキシべンジル 基、 3， 4， 5—トリメ トキシベンジル基、 4—カルパモイルペンジル基、 4— メチルチオべンジル基、 4一 （ジメチルァミノ力ルポニル） ベンジル基、 4—メ チルスルホニルべンジル基、 4— (ァセチノレアミノ） ベンジノレ基、 4一シァノベ ンジル基、 4ーァセチルベンジル基、 4ーァミノべンジル基、 4—ジメチルアミ ノベンジル基、 4— (メチルスルホニルァミノ） ベンジル基、 4—メチノレス/レフ ィニルベンジル基、 4一アミノスルホニルベンジル基、 （3—二トロー 4—メ ト キシフエニル） メチル基又は （4一二トロー 3—メ トキシフエニル） メチル基が 挙げられる。
「グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環 C 1-6 アルキル基」 とは、 上記定義の 「C 1- 6 アルキル基」 力 上記定義の 「ダル ープ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテ口環基」 で置換 されたものである。
具体的には、 2—ピリジルメチル基、 3—ピリジルメチル基、 2—クロ口ピリ ジン一 4一ィルメチル基、 4一ピリジルメチル基、 ピロリルメチル基、 ィミダゾ リルメチル基、 2—チェニルメチル基、 3—チェュルメチル基、 2—フリルメチ ル基、 2—ォキサゾリルメチル基、 5—イソチアゾリルメチル基、 2—メチルォ キサゾ一ルー 4ーィルメチル基、 2—チアゾリルメチル基、 4—チアゾリルメチ ル基、 5—チアゾリルメチル基、 2—メチルチアゾールー 4ーィルメチル基、 2 ーメチルチアゾール一 5—ィルメチル基、 2 , 5—ジメチルチアゾールー 4—ィ ルメチル基、 4ーメチルチアゾールー 2—ィルメチノレ基、 2 , 4—ジメチルチア ゾールー 5—ィルメチル基、 2—イソチアゾリルメチル基、 2—ピロリニルメチ ル基、 ピロリジニルメチル基、 ピぺリジルメチル基、 4ーピペリジルメチル基、 1ーメチルピぺリジン一 4一ィルメチル基、 4ーヒドロキシピペリジノメチル基、 2— （4ーヒ ドロキシピペリジノ） ェチル基、 1一 （ t e r t—ブトキシカルボ ニル） ピぺリジン一 4—ィルメチル基、 1一ァセチルビペリジン _ 4ーィルメチ ル基、 1ーメチルスルホニルビペリジン一 4—ィルメチル基、 ピぺラジュルメチ ル基、 モルホリノメチル基、 チオモルホリニルメチル基、 2—テトラヒ ドロビラ ニルメチル基、 2—キノリルメチル基、 1—イソキノリルメチル基等が挙げられ る。
「グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1 - 6 アル キル基」 とは、 上記定義の 「C 1 - 6 アルキル基」 力 上記定義の 「グループ E」 から選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換のアル キル基を含む。
具体的には、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 ィソプチル基、 s e c―プテル 、 t e r t―プチノレ fe、 へノチル 、 つ ノへノ チル基、 t e r t—ペンチル基、 ネオペンチノレ基、 1一ェチルプロピル基、 へキ シル基、 トリフルォロメチル基、 ヒドロキシメチル基、 2—ヒ ドロキシェチル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 4—ヒドロキシプチル基、 1—ヒ ドロキシ一 1ーメ チルェチル基、 1—ヒ ドロキシプロパン一 2—ィル基、 1， 3—ジヒ ドロキシプ 口パン一 2—ィル基、 1ーヒ ドロキシ一 2—メチルプロパン一 2—^ fル基、 カル ポキシメチル基、 エトキシカルボニルメチル基、 2—カルポキシェチル基、 メ ト キシメチル基、 メ トキシェチル基、 メ トキシエトキシェチル基、 エトキシカルボ ニルメチル基、 2—エトキシカルボニルェチル基、 2—ジメチルアミノエチル基、 力ルバモイルメチル基、 メチルカルパモイルメチル基、 スルホメチル基、 スルフ ァモイルメチル基、 2—スルファモイルェチル基、 メチルスルファモイルメチル 基等が挙げられる。
「グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 2 - 6 アル ケニル基」 とは、 上記定義の 「C 2-6 ァルケエル基」 1S 上記定義の 「グループ E」 から選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換の アルケニル基を含む。
具体的には、 ビュル基、 ァリル基、 1一プロぺニル基、 イソプロぺニル基、 1 —プテュル基、 2—プテュル基、 1， 3—ブタジェニル基、 2—イソペンテ-ノレ 基、 3—イソへキセ-ル基、 4一メチル一 3—ペンテュル基が挙げられる。
「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6 - 14 ァ リール基」 とは、 上記定義の 「C 6- 14 ァリール基」 力 上記定義の 「グループ E」 から選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換の ァリ一ル基を含む。
具体的には、 フエニル基、 ナフチル基、 アントリル基、 インデュル基、 ァズレ ニル基、 フルォレニル基、 フエナントリル基、 3—フルオロフェ-ル基、 4ーフ ノレオロフェニノレ基、 3—クロ口フエ-ノレ基、 4一クロ口フエ二ノレ基、 2 , 4—ジ クロ口フエ二ノレ基、 3， 5—ジクロロフエ二/レ基、 4—プロモフエ二ノレ基、 4一 ニトロフエ二/レ基、 ペンタフノレ才ロフエ二ノレ基、 4—メチノレフエ-ノレ基、 4— t e r t—ブチルフエニル基、 2—トリフルォロメチルフエニル基、 4一トリフル ォロメチノレフェニノレ基、 4 - (ヒドロキシメチノレ） フエ二/レ基、 4 - (メ トキシ メチル） フエニル基、 4一 （ 2—力ルポキシェチル） フエニル基、 3—力ノレポキ シフエ二ノレ基、 4—力ノレボキシフエ二ノレ基、 4—メ トキシフエ二ノレ基、 3， 4， 5—トリメ トキシフエ二ル基、 4一力ルバモイルフエニル基、 4ーメチルチオフ ェュル基、 4— (ジメチルァミノ力ルポニル） フエニル基、 4一メチゾレス/レホニ ノレフエ二ノレ基、 4—ァセチノレアミノフエ二ノレ基、 4—シァノフエ二ノレ基、 4ーァ セチルフエ-ル基、 4ーァミノフエ-ル基、 4ージメチルァミノフエ-ル基、 4 - (メチルスルホニルァミノ） フエニル基、 4—メチルスルフィユルフェ-ル基、 4—アミノスルホユルフェニル基、 3—-トロ一 4—メ トキシフエエル基又は 4 一-トロー 3—メ トキシフエ二ル基、 4—テトラゾールー 5—ィルフエニル基が 挙げられる。
「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3 - 8 シク 口アルキル基」 とは、 上記定義の 「C 3 - 8 シクロアルキル」 1S 上記定義の 「グ ループ E」 から選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいものであり、 無 置換のシク口アルキル基を含む。
具体的には、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロ へキシ /レ基、 シクロへプチノレ基、 4ーフノレォロシクロへキシノレ基、 2—メチノレシ クロペンチル基、 3—メチルシクロへキシル基、 4ーメチルシクロへキシル基、 4 , 4ージメチルシクロへキシル基、 3， 5—ジメチルシクロへキシル基、 4一 t e r t—ブチノレシクロへキシノレ基、 4ーヒドロキシシクロへキシノレ基、 4—メ トキシシクロへキシル基、 2 , 3 , 4， 5 , 6—ペンタフルォロシクロへキシル 基が挙げられる。
また、 シクロペンチル基又はシクロへキシル基にフッ素原子、 塩素原子、 臭素 原子、 -トロ基、 メチル基、 t e r t—ブチル基、 カルポキシノレ基、 トリフノレオ ロメチル基、 ヒドロキシメチル基、 メ トキシメチル基、 2—力ルポキシェチル基、 メ トキシ基、 カルパモイル基、 メチルチオ基、 ジメチルァミノカルボニル基、 メ チルスルホニル基又はァセチルァミノ基が置換したものが挙げられる。
「グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基 」 とは、 上記定義の 「ヘテロ環基」 力 上記定義の 「グループ E」 から選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいものであり、 無置換のへテ口環基を含む。 具体的には、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4 _ピリジル基、 3―フルォ 口ピリジン一 4ーィル基、 3—クロ口ピリジン一 4ーィル基、 4一クロ口ピリジ ンー 3—ィル基、 ピラジュル基、 ピリミジニル基、 ピリダジニル基、 1 , 3， 5 — トリアジニル基、 ピロ リル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 1， 2， 4一 トリァゾリル基、 テトラゾリル基、 2—チェニル基、 3—チェニル基、 フリル基、 ォキサゾリル基、 2—メチルォキサゾールー 4ーィル基、 イソォキサゾリル基、 チアゾリル基、 2—メチルチアゾールー 4—ィル基、 2， 5—ジメチルチアゾー ルー 4ーィル基、 2， 4一ジメチルチアゾ一ルー 5—ィル基、 イソチアゾリル基、 チアジアゾリル基、 ピロリニル基、 ピロリジニル基、 イミダゾリジュル基、 ピぺ リジノレ基、 N—メチルビペリジン一 4—イノレ基、 N— ( t e r tープトキシカル ボニル） ピぺリジン— 4ーィル基、 N—ァセチルビペリジン一 4ーィル基、 N— メチルスルホニルビペリジン一 4ーィル基、 ピペラジニル基、 モルホリ -ル基、 チオモルホリニル基、 テトラヒ ドロピラニル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 キナゾリエル基、 キノキサリニル基、 フタラジュル基、 シンノリニル基、 ナフチ リジニル基、 5， 6, 7, 8—テトラヒドロキノリル基、 インドリル基、 ベンゾ イミダゾリル基、 インドリニル基、 ベンゾフラニル基、 ベンゾチェ二ノレ基、 ベン ゾォキサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、
Figure imgf000082_0001
等が挙げられる。
また、 2—ピリジル基の 3, 4, 5又ほ 6位、 3—ピリジル基の 2， 4， 5又 は 6位、 4一ピリジル基の 2, 3， 5又は 6位、 2—チェ-ル基の 3, 4又は 5 位、 3—チェニル基の 2， 4又は 5位にフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ニト 口基、 メチル基、 t e r t—プチル基、 カルボキシル基、 トリフルォロメチル基、 ヒ ドロキシメチル基、 メ トキシメチル基、 2—力ルポキシェチル基、 メ トキシ基、 カルパモイル基、 メチルチオ基、 ジメチルァミノカルボュル基、 メチルスルホニ ル基、 アミノ基又はァセチルァミノ基が置換したものが挙げられる。
「カルボン酸等価体」 とは、 ここでは生物学的等価体を意味し、 カルボン酸と 同様な極性効果をもつ置換基であればよい。 具体的には、
-CONHR105'
(ここで R1C5， は、 水酸基、 シァノ基、 又は、 C1 - 6 アルコキシ基を意味する。）、 S 02R 106'
(ここで R1Q6， は、 水酸基、 アミノ基、 又は、 C1 - 6 アルキルアミノ基を意味す る。）、 -NHCOR107'
(ここで R107' は、 アミノ基、 又は、 C 1-6アルキルアミノ基を意味する。）、 -P (=O) (OH) (OR109)
(ここで R1G9は、 水素原子、 又は、 上記グループ Cから選ば る置換基を意味 する。）、
-P (=O) (OH)NRulR112
(ここで R111及び R112は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 上記グループ Cから選ばれる置換基を意味する。）、
-CONHCO- 113
(ここで R113は、 上記グループ Cから選ばれる置換基を意味する。）、
-CONHSO2-Rn\
(ここで R は、 上記グループ Cから選ばれる置換基を意味する。）、
-S 02NHCO-R115
(ここで は、 上記グループ Cから選ばれる置換基を意味する。） 等の鎖状の 置換基、 或いは、
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
(ここで、 E1は、 酸素原子、 硫黄原子又は N (— Rhl) を示し、 Rhlは、 水素原 子又は C1- 6アルキル基を示し、 E3は、 酸素原子又は硫黄原子を示し、 Rh2は、
C1-6 アルキル基を示し、 Rh3は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 C1- 6 アルキル基、 トリフルォロメチル基、 ホルミル基、 クロ口カルボニル基、 ニトロ基、 ァセチル 基、 エトキシカルボ二ル基、 カルパモイル基等の電子吸引基を示す。） 等の水素 原子供給源を有するヘテロ環基、 及び、 当該へテロ環基に電子吸引基の置換した もの等の環状の置換基が挙げられる。
更に具体的には、 一 COOH、 一 COOE t、 一 COOPh、 一 COOBn、 一 CONHCN、 一 CONHOH、 一 CONHOMe、
— SO3H、 一 S02NH2、 一 SO2NHMe、
一 NHCONH2、 一 NHCON(Me)2、
一 P (=0) (OH)2、 — P (=0) (OH) (OE t)、
一 P (=0) (OH)NH2、 -P (=O) (OH)NHMe
一 CONHCOMe、 一 CONHCOBn、
一 CONHSO2Me、 — CONHS02Ph、
- S 02NHCOMe s 一 S02NHCOPh
(式中、 Meはメチル基、 E tはェチル基、 Phはフエ-ル基、 Bnはべンジル 基を意味する）、 或いは、 S8
Figure imgf000085_0001
0^91 lO^OOZdf /13d S丽 SOOZ ΟΛΛ
Figure imgf000086_0001
0 及び 等が挙げられる。
一般式 [ I ] において、
Figure imgf000086_0002
部位として好ましくは、
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000088_0002
である。
また、 一般式 [1— 2] において、 特に、 下記一般式 [I一 2— 1]、 [1 - 2 —2] 及ぴ [I一 2— 3] で表される化合物が好ましい。
Figure imgf000088_0003
Figure imgf000089_0001
(式中、 各記号は前記の通り。）
ここで、 環 Bがフエニル基である時、 Zがフエニル基以外の基であることが好 ましい。
R 2として好ましくは、 力ルポキシル基、 又は、 上記定義の 「カルボン酸等価 体」 である。 '
R 2として、 具体的には、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニル基、 アミノ基、 ァセチルァミノ基、 メタンスルホニルァミノ基、 3 - ( 2—メ トキシェチル) ゥ レイド基、 アミジノ基、 3— （カルボキシメチル） ウレイド基、 3— ( 2—ヒ ド 口キシェチル） ウレイド基、 2—ヒ ドロキシァセチルァミノ基、 2—メ トキシァ セチルァミノ基、 力ルポキシメチルァミノ基、 ベンジルォキシカルボニルァミノ 基、 N— ( 2—ヒドロキシェチル） - N - (ィソブチルォキシカルボニル) アミ ノ基、 トリフルォロメタンスルホニルアミノ基、 カルボキシカルボニルァミノ基、 力ルバモイル基、 ( 1 H—テトラゾールー 5—ィル) カルパモイル基、 メタンス ルホニノレカノレバモイル基、 ヒ ドロキシカノレパモイノレ基、 (ェトキシカノレポニノレメ チル） カルパモイル基、 メチルカルパモイル基、 1 H—テトラゾールー 5—ィル 基、 （力ルポキシメチル） カルパモイル基、 メ トキシカルパモイル基、 ジメチル カルパモイル基、 N—ヒドロキシアミジノ基、 カルボキシメ トキシカルボ二ル基、 シァノカルパモイル基、 （ 1一力ルポキシ一 1ーメチルェチル） 力ルバモイノレ基、 5—チォキソー 4 , 5—ジヒ ドロー 1， 2 , 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル基、 5—ォキソ一 4 , 5—ジヒ ドロー 1， 2 , 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル基、 ( 2—ヒ ドロキシェチル） カルパモイル基、 ( 2—メ トキシェチル) カルパモイ ル基、 N—力ルポキシメチルー N—メチルカルパモイル基、 t e r t—プチルカ ルパモイル基、 イソプロピルカルパモイル基、 シクロへキシルカルバモイル基、 2—モルホリノエチルカルバモイル基、 モルホリノカルバモイル基、
Figure imgf000090_0001
が挙げられる。
R 7及ぴ R 8として好ましくは、 水素原子、 フエニルスルホニル基、 ベンジル ォキシカルボ二ル基、 ァリル基、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 2 , 2 ,
2—トリフルォロェチル基、 シァノメチル基、 ニトロメチル基、 2— （2—メ ト キシエトキシ） ェチル基、 ピバロィルメチル基、 エトキシカルボ-ルメチル基、
3 - ( 3—メチルゥレイ ド) プロピル基、 2 - (メチルカルバモイルォキシ) ェ チル基、 2— (メチルスルファュル） ェチル基、 2— (メタンスルホニル） ェチ ル基、 2 - (メチルスルファモイル) ェチル基、 2—ヒ ドロキシ一 2—メチルプ 口ピル基、 メタンスルホ二ルカルバモイルメチル基、 3— (ジメチルァミノ） ― 2—ヒ ドロキシプロピル基、 力ルバモイルメチル基、 メチルカルバモイルメチル 基、 イソプロピルカルパモイルメチル基、 ジメチルカルバモイルメチル基、 2— (ジメチルカルパモイル） ェチル基、 3— （ジメチルカルパモイル） プロピル基、 ィソブチルカルパモイルメチル基、 （ 1一ェチルプロピル） カルパモイルメチル 基、 t e r t—プチルカルパモイルメチル基、 （2， 2—ジメチルプロピル） 力 ルパモイルメチル基、 ( 3 , 3—ジメチルブチル) 力ルバモイルメチル基、 ( 2 , 2 , 2—トリフルォロェチル） カルパモイルメチル基、 メ トキシカルバモイルメ チル基、 2—メ トキシェチルカルパモイルメチル基、 3—メ トキシプロピルカル パモイルメチル基、 2— （メチルスルファニル） ェチルカルパモイルメチル基、 カルボキシメチルカルバモイルメチル基、 2一カルボキシェチルカルパモイルメ チル基、 3—カルボキシプロピルカルパモイルメチル基、 カルパモイルメチルカ ルパモイルメチル基、 2— (ジメチルァミノ） ェチルカルパモイルメチル基、 N — [ 2— (ジメチルァミノ） ェチル] —N—メチルカルパモイルメチル基、 3— (ジメチルァミノ） プロピルカルパモイルメチル基、 2― (ァセチルァミノ） ェ チルカルバモイルメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 3—ヒ ドロキシプロピル 基、 2—メ トキシェチル基、 2— (ジメチルァミノ） ェチル基、 カルボキシメチ ル基、 2— （ァセチルァミノ） ェチル基、 3— (ァセチルァミノ） プロピル基、 2 - (メタンスルホュルアミノ） ェチル基、 3― (メタンスルホニルァミノ） プ 口ピル基、 2— [N— (メタンスルホニル） 一N—メチルァミノ] ェチル基、 3 一 （ァセチルスルファモイル基） プロピル基、 2— （3—メチルー 2—プテ ル ォキシ） ェチル基、 2— （2—メ トキシエトキシ） ェチルカルパモイルメチル基. 2 - (テトラヒドロピラン一 2—ィルォキシ） ェチル基、 2— ( 4—メチルフエ ノキシ） ェチル基、 3— （4一クロ口フエニルァミノ） プロピル基、 2— （4一 メチルチアゾール一 2—ィルァミノ） ェチル基、 シクロプロピルカルパモイルメ チル基、 シクロプチルカルバモイルメチル基、 シク口ペンチルカルバモイルメチ ル基、 シクロへキシルカルパモイルメチル基、 フ-ニルカルパモイルメチル基、 ベンジルカルパモイルメチル基、 フエネチルカルバモイルメチル基、 N—ベンジ ル一 N—メチルカルバモイルメチル基、 3—フエニルプロピルカルパモイルメチ ル基、 4 _フエニルプチルカルパモイルメチル基、 2 - ( 3—クロ口ベンジルォ キシ） ェチル基、 3— ( 4—メチルベンジルスルファニル） プロピル基、 2— ( フエ二ルァセチルァミノ） ェチル基、 2—ピリジルメチルカルバモイルメチル基, 3—ピリジルメチルカルパモイルメチル基、 4一ピリジルメチルカルバモイルメ チル基、 2—ピリジン一 2—ィルェチルカルバモイルメチル基、 2—ピリジン一 3—ィルェチルカルパモイルメチル基、 2—ピリジン— 4—ィルェチルカルバモ ィルメチル基、 N—メチルー N— (ピリジン一 2—ィルメチル） カルパモイルメ チル基、 N—メチルー N— [ 2— (ピリジン一 2—ィル） ェチル] 力ルバモイル メチル基、 3— （イミダゾールー 1一ィル） プロピル力 レバモイルメチル基、 ベ ンゾィルメチル基、 2 - ( 2 , 4一ジメチルチアゾ一ルー 5—ィル) ― 2—ォキ ソェチル基、 2— （3—メチルイソォキサゾールー 4 _ィル） 一2—ォキソェチ ル基、 2—ォキソ一2— ( 3—メ トキシピロリジン一 1一ィル） ェチル基、 2— ォキソ一2— （2—カルポキシピロリジン一 1一ィル） ェチル基、 2—ォキソ一
2 - ( 2—カルパモイルピロリジン一 1一ィル） ェチル基、 2 _ォキソ一2—ピ ペリジノエチル基、 2—ォキソ一 2—モルホリノェチル基、 2一ォキソ _ 2— (
3—メ トキシピぺリジン一 1一ィル） ェチル基、 2—ォキソ一2— ( 4—メ トキ シピペリジン一 1一ィル） ェチル基、 2一ォキソ一 2一 [ 4 - ( t e r tーブト キシカルポニルァミノ） ピぺリジン一 1一^ fル] ェチル基、 2—ォキソ _ 2— [
4― (ジメチルアミノ） ピぺリジン一 1—ィル] ェチル基、 2—ォキソ一 2— ( 4—ォキソピペリジン一 1一ィル) ェチル基、 2—ォキソ一2— ( 4ーメチルビ ペラジン一 1—ィル） ェチル基、 2—ォキソ一2— ( 4—カルボキシピペラジン _ 1一ィル） ェチル基、 2—ォキソ一2— （4—イソプロピルピぺラジン一 1一 ィル) ェチル基、 2—ォキソ一2— (チオモルホリン一 4—ィル) ェチル基、 2 —ォキソー 2— （ 1—ォキソチオモルホリン一 4—ィル） ェチル基、 2—ォキソ - 2 - ( 1， 1ージォキソチオモルホリン一 4一ィル) ェチル基、 2— （チオフ ェン— 2—ィルカルボニルァミノ） ェチル基、 2—ピベリジノエチルカルバモイ ルメチル基、 2—モルホリノェチルカルバモイルメチル基、 2一 ( 1ーメチルピ 口リジン一 2—ィノレ） ェチルカルパモイルメチル基、 3 - ( 2—ォキソピロリジ ン一 1一ィル) プロピルカルパモイルメチル基、 2― ( 1一べンジ /レビペリジン 一 4一ィル） ェチルカルパモイルメチル基が挙げられる。
また、 ベンジル基、 フエネチル基、 3—フエニルプロピル基、 2—メ トキシべ ンジル基、 2— (ジメチルァミノ） ベンジル基、 3—メ トキシベンジル基、 3— (ジメチルアミノ） ベンジル基、 3—フエノキシベンジル基、 4一フルォロベン ジル基、 4一クロ口べンジル基、 4一メチルベンジル基、 4—ヒドロキシベンジ ル基、 4ーメ トキシベンジル基、 4一シァノベンジル基、 4— (ジメチルァミノ ) ベンジル基、 4 - (メチルカルパモイル) ベンジル基、 4一メタンスノレホニノレ ベンジル基、 2—ピリジルメチル基、 3—ピリジルメチル基、 4一ピリジルメチ ル基、 6—アミノビリジン一 3—ィルメチル基、 6—ァセチルァミノピリジン一 3—ィルメチル基、 2—ピベリジノエチル基、 2— （ピペラジン一 1一ィル） ェ チル基、 2— （4ーフエノキシピペリジン一 1一ィル） ェチル基、 3—モルホリ ノプロピル基、 1ーメチルイミダゾールー 2一ィルメチル基、 4— t e r t—ブ チルチアゾールー 2 Γルメチル基、 2—メチルチアゾールー 4一ィルメチル基、 3, 5—ジメチルイソォキサゾ一ルー 4ーィルメチル基、 5—メチルイソォキサ ゾールー 3—ィルメチル基、 [1， 2， 4] ォキサジァゾール— 3—ィルメチル 基、 4， 4一ジメチルー 4, 5—ジヒドロォキサゾール一 2—ィルメチル基、 4 ーメチルー 4H— [1, 2, 4] トリァゾールー 3—ィルメチル基、 1一メチル 一 1 H—テトラゾールー 5—ィルメチル基、 2—メチルピリミジン一 5—ィルメ チル基、 5ーメチルチオフェン一 2—ィルメチル基、 2， 5—ジメチルォキサゾ —ルー 4ーィルメチル基、 5—メチルー 4—メチルカルパモイルォキサゾール一 2—ィルメチル基、 2—メ トキシメチルー 5—メチルォキサゾールー 4—ィルメ チル基、 2— (2—ジメチルァミノチアゾール一4一ィル） ェチル基、 2—フエ ニル一 4—メチルチアゾール一 5—ィルメチル基、 5 - (ジメチルアミノメチル ) 一 [1, 2, 4] ォキサジァゾール一 3一^ Γルメチル基、 5 - (ァセチルアミ ノメチル） 一 [1, 2, 4] ォキサジァゾール一 3—ィルメチル基、 2— （ジメ チルカルバモイルメチル) _ 2 H—テトラゾールー 5—ィルメチル基、 1—メチ ルインド一ル一 3—ィルメチル基、 フエ二ルーピリジン一 2—ィルーメチル基、 ベンズヒドリルカルパモイルメチル基、 4ースチリルべンジル基、 2 - (2—モ ルホリノ一 2—ォキソエトキシ） ェチル基、 2—ォキソ一 2— [4— （ピベリジ ノアセチル) ピペラジノ] ェチル基、 2—ォキソ一2— [4- (ピロリジン一 1 一ィル） ピぺリジン一 1—ィル] ェチル基、 2一 (2—フエノキシェチルァミノ ) ェチル基、 4一 （モルホリノカルボニル） ベンジル基、 3— (3—モルホリノ フエニル） プロピル基、 3—ェチュルォキシベンジル基、 2— {N— [3— （ジ メチルアミノアセチルァミノ） ベンジル] 一 N—メチルアミノ} ェチル基、 2— (ジベンジルァミノ） ェチルカルパモイルメチル基、 4一 (2—ジベンジルアミ ノメチル） シクロへキシルメチル基、 2— (モルホリノァセチルァミノ） ェトキ シカルボ-ルメチル基、 3一 { 1一 [2— (2—メ トキシェトキシ) フエニルァ セチル] ピペリジン一 4^ィルメチルカルパモイル} ベンジル基、 2― (2—モ ルホリノエトキシ） 一5— {N—メチルー N— [4— (4—ニトロフエニノレスル ホュル） ベンゾィル] アミノ} ベンジル基が挙げられる。
一般式 [I] において、 Xとして好ましくは、
Figure imgf000094_0001
(式中、 各記号は前記の通り。） であり、 具体的には
S6
Figure imgf000095_0001
P9ll0/P0 Zdr/lJd 6
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000096_0002
Figure imgf000096_0003
o 請 oozdf/ェ:) d ει^丽 sooz OA S6
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000097_0002
^9TT0/ 00rdf/I3d
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000098_0002
o 請 oozdf/ェ:) d ει^丽 sooz OA Z6
Figure imgf000099_0001
P9U0/P00ZdF/13d ει^丽 sooz OAV 86
Figure imgf000100_0001
ει^丽 sooz OA 66
Figure imgf000101_0001
o 雕 OOZdf/ェ ) d O οοτ
Figure imgf000102_0001
o 請 oozdf/ェ:) d ει^丽 sooz OA /vu/〇 oisofcld SOSOOAV
Figure imgf000103_0002
Figure imgf000103_0003
Figure imgf000103_0004
ノ
Figure imgf000103_0001
/vu/〇 oisofcld SOsoAV
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000106_0001
/vu/ O 0 Π0さ oifcld SSHOsooiM
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
o 請 oozdf/ェ:) d ει^丽 sooz OA
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000110_0001
6οτ
Figure imgf000111_0001
Ot-9lTO/tOO df/X3d //:/ O 0 ssoI>d SOsoAV
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000120_0001
等が挙げられる。
一般式 [I一 2] において、
Figure imgf000121_0001
部位として、 好ましくは
Figure imgf000121_0002
である。
一般式 [ I 2 ] において、
Figure imgf000121_0003
部位 （以下、 当該部位を Q 1ともいう。） として具体的には、 アジリジン一 1一 ィル基、 ァゼチジン一 1ーィル基、 ピロリジン一 1—ィル基、 ピペリジノ基、 ァ ゼパン一 1—ィル基、 ァゾカン一 1ーィル基、 3—メ トキシピロリジン一 1一^ f ル基、 3— （ヒ ドロキシメチル） ピぺリジン一 1—ィル基、 3— (メ トキシメチ ル） ピぺリジン一 1—ィル基、 2—ホルミルピぺリジン一 1ーィル基、 2—カル ポキシピペリジン一 1—ィ レ基、 2—カ^^パモイノレピぺリジン一 1ーィノレ基、 2 - (メチルカルバモイル) ピぺリジン— 1ーィル基、 2— (ジメチルカルパモイ ル） ピぺリジン一 1ーィル基、 3—フルォロピペリジン一 1ーィル基、 3—クロ ロピペリジン一 1ーィル基、 3 _プロモピペリジン一 1一^ fル基、 3—シァノビ ペリジン一 1ーィル基、 3—二トロピぺリジン一 1—ィル基、 3—ヒ ドロキシピ ペリジン一 1—ィル基、 3—メ トキシピペリジン一 1—ィル基、 3—ホルミルピ ペリジン一 1ーィル基、 3—力ルポキシピペリジン一 1—ィル基、 3—力ルパモ ィルピペリジン一 1ーィル基、 3— （メチルカルパモイル） ピぺリジン一 1ーィ ル基、 3— (ジメチルカルパモイル） ピぺリジン一 1—ィル基、 3—スルホピぺ リジン _ 1ーィル基、 4—フルォロピペリジン一 1ーィル基、 4—クロロピペリ ジン一 1—ィル基、 4一プロモピペリジン一 1—ィル基、 4—シァノビペリジン 一 1ーィル基、 4—ニトロピぺリジン一 1—ィル基、 4—メチルビペリジン一 1 ーィル基、 4—トリフルォロメチルピペリジン一 1ーィル基、 4一 （ヒドロキシ メチル） ピぺリジン一 1ーィル基、 4一 （メ トキシメチル） ピペリジン一 1ーィ ル基、 4—ヒ ドロキシピペリジン一 1ーィル基、 4—メ トキシピぺリジン一 1— ィル基、 4—アミノビペリジン一 1ーィル基、 4— (メチルァミノ） ピぺリジン — 1ーィル基、 4一 （ジメチルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル基、 4ーァセチル アミノビペリジン一 1ーィル基、 4一ホルミルピぺリジン一 1—ィル基、 4一力 ルポキシピペリジン一 1—ィル基、 4—カルパモイルビペリジン一 1ーィル基、 4一 （メ トキシカルボニル） ピぺリジン一 1ーィル基、 4一 （メチルカルパモイ ル） ピぺリジン一 1ーィル基、 4— (ジメチルカルバモイル） ピぺリジン一 1— ィル基、 4一 （メタンスルホニルァミノ） ピぺリジン一 1ーィル基、 4一 （N— メタンスルホニル一 N—メチルァミノ） ピぺリジン一 1一^ fル基、 4ースルホピ ペリジン一 1ーィル基、 3， 5—ジメ トキシピペリジン一 1—ィル基、 4， 4一 ジメチルビペリジン一 1ーィル基、 2—ォキソピペリジン一 1—ィル基、 4ーォ キソピペリジン一 1ーィル基、 2—ホルミルピぺラジン一 1ーィル基、 2—カル ボキシピペラジン一 1ーィル基、 2—力ルパモイルビペラジン一 1—ィル基、 2 ― (メチルカルパモイル) ピぺラジン一 1—ィル基、 2— （ジメチルカルパモイ ル） ピぺラジン一 1ーィル基、 2 _ホルミル一 4ーメチルビペラジン一 1—ィル 基、 2—カルボキシ一 4ーメチルピペラジン _ 1—ィル基、 2—カルパモイルー 4ーメチルピペラジン一 1ーィル基、 4一メチル一2— (メチルカルバモイル） ピぺラジン一 1—ィル基、 2― (ジメチルカルバモイル) 一 4ーメチルピペラジ ン— 1ーィル基、 4一ァセチルー 2—ホルミルピぺラジン一 1ーィル基、 4ーァ セチルー 2—カルボキシピペラジン一 1ーィル基、 4—ァセチルー 2—カルバモ ィルピペラジン一 1ーィル基、 4ーァセチル一 2— （メチルカルパモイル） ピぺ ラジン一 1ーィル基、 4一ァセチルー 2— （ジメチルカルパモイル） ピぺラジン 一 1ーィル基、 2—ホルミル一 4—メタンスルホ二ルビペラジン一 1ーィル基、 2一力ノレボキシ一 4一メタンスノレホニノレピぺラジン一 1ーィル基、 2—カルパモ ィル一 4一メタンスルホニルピペラジン一 1—ィル基、 4—メタンスルホニル一 2— (メチルカルパモイル） ピぺラジン一 1一^ ル基、 2— （ジメチルカルパモ ィル） ー4—メタンスルホ二ルビペラジン一 1—ィル基、 3—ホルミルピペラジ ン一 1ーィル基、 3—カルボキシピペラジン _ 1—ィル基、 3—力ルパモイルビ ペラジン一 1ーィル基、 3— (メチルカルパモイル） ピぺラジン一 1ーィル基、 3 - (ジメチルカルバモイル) ピぺラジン一 1—ィル基、 3一ホルミル一 4—メ チルピペラジン一 1ーィル基、 3—力ルポキシ一 4ーメチルビペラジン一 1ーィ ル基、 3—カルパモイルー 4ーメチルビペラジン一 1—ィル基、 4—メチル一3 一 (メチルカルバモイル) ピぺラジン一 1—ィル基、 3 - (ジメチルカルバモイ ル） 一 4ーメチルビペラジン _ 1—ィル基、 4—ァセチルー 3—ホルミルピペラ ジン一 1ーィル基、 4ーァセチル一 3—カルボキシピペラジン一 1—ィル基、 4 ーァセチル一 3—カルパモイルビペラジン一 1—ィル基、 4—ァセチルー 3— ( メチルカルパモイル） ピぺラジン一 1—ィル基、 4一ァセチルー 3— (ジメチル カノレパモイノレ） ピぺラジン一 1ーィノレ基、 3ーホノレミ/レー 4—メタンス /レホニノレ ピぺラジン一 1ーィノレ基、 3一力/レポキシー 4ーメタンスノレホニノレピぺラジン一 1—ィル基、 3—力ルパモイルー 4—メタンスルホニルピペラジン一 1—ィル基、 4一メタンス /レホニノレ一 3一 (メチルカルバモイル) ピぺラジン一 1ーィル基、 3一 (ジメチルカルバモイル) 一 4一メタンスルホ二ルビペラジン一 1ーィル基、 ピぺラジン一 1ーィル基、 4—メチルビペラジン一 1ーィル基、 4一イソプロピ ルビペラジン一 1ーィル基、 4一 (カルボキシメチル) ピぺラジン一 1ーィル基、 4一 （カルパモイルメチル） ピぺラジン一 1ーィル基、 4一 （ジメチルカルパモ ィルメチル） ピぺラジン一 1ーィル基、 4一ホルミルピぺラジン一 1ーィル基、 4—ァセチルピペラジン一 1ーィル基、 4― (メ トキシァセチル) ピぺラジン一 1ーィル基、 4一力ルポキシピペラジン一 1一^ fル基、 4一 （t e r t—ブトキ シカノレポ二ノレ） ピぺラジン一 1—イノレ基、 4—カノレバモイノレピぺラジン一 1ーィ ル基、 4一 （メチルカルバモイル） ピぺラジン一 1—ィル基、 4— (ェチルカル パモイル） ピぺラジン一 1—ィル基、 4一 (ジメチルカルパモイル） ピぺラジン — 1ーィル基、 4— (ジメチルアミノアセチル） ピぺラジン一 1ーィル基、 4— (メタンスルホ -ル） ピぺラジン一 1ーィル基、 4一 （3—ジメチルァミノプロ ピルスルホニル） ピぺラジン一 1ーィル基、 4— (トリフルォロメチルスルホニ ル） ピぺラジン一 1ーィル基、 4一 （ジメチルスルファモイル） ピぺラジン一 1 一^ fル基、 3—ォキソピペラジン一 1—ィル基、 4ーメチルー 3—ォキソピペラ ジン一 1—ィル基、 モルホリノ基、 [ 1， 4 ] ォキサゼパン一 4一^ Γル基、 2— ホルミルモルホリン _ 4—ィル基、 2—カルボキシモルホリン一 .4—ィル基、 2 一力ルパモイルモルホリン— 4ーィル基、 2— (メチルカルバモイル） モルホリ ンー 4ーィル基、 2— （ジメチルカルパモイル） モルホリン一 4ーィル基、 3— メチルモルホリン一 4—ィル基、 2， 6—ジメチルモルホリン一 4一^ fル基、 3 —ホノレミノレモ/レホリンー 4—ィノレ基、 3一力 レポキシモノレホリンー 4ーィノレ基、 3一力ルバモイルモルホリン一 4ーィル基、 3一 (メチルカルパモイル) モルホ リン一 4—ィル基、 3— （ジメチルカルパモイル） モルホリン一 4ーィル基、 3 一ォキソモルホリン一 4ーィル基、 チオモルホリン一 4ーィル基、 1—ォキソチ オモルホリン一 4一^ fル基、 1， 1—ジォキソチオモルホリン一 4ーィル基、 3 6—ジヒドロ一 2 H—ピリジン一 1ーィル基、 3—フルオロー 3 , 6—ジヒドロ 一 2 H—ピリジン一 1—ィル基、 3—クロ口一 3， 6—ジヒ ドロ一 2 H—ピリジ ンー 1ーィル基、 3—プロモー 3 , 6—ジヒドロー 2 H—ピリジン一 1一ィル基 3—シァノー 3 , 6—ジヒ ドロー 2 H—ピリジン一 1ーィル基、 3—-トロ一 3 6—ジヒドロ一 2 H—ピリジン一 1ーィル基、 3—メチル一 3 , 6—ジヒドロ一 2 H—ピリジン一 1—ィル基、 3—ヒドロキシー 3， 6—ジヒ ドロー 2 H—ピリ ジン一 1ーィル基、 3—メ トキシー 3 , 6—ジヒドロ一 2 H—ピリジン一 1ーィ ル基、 3—アミノー 3， 6—ジヒドロー 2 H—ピリジン一 1—ィル基、 3—メチ ルァミノー 3 , 6—ジヒドロー 2 H—ピリジン一 1ーィル基、 3—ァセチルアミ ノ一 3 , 6ージヒ ドロー 2 H—ピリジン一 1—ィル基、 3—ジメチルアミノ一 3 6ージヒ ドロー 2 H—ピリジン一 1—ィル基、 3—メタンスルホニルアミノー 3 6—ジヒ ドロー 2 H—ピリジン一 1—イノレ基、 3—スルホー 3， 6—ジヒ ドロー 2 H—ピリジン一 1ーィル基、 チアゾリジン一 3—ィル基、 4ーォキソーテトラ ヒ ドロピリミジン一 1ーィル基、 [ 1 , 3, 5] ジォキサジナン一 5—ィル基、 2—ォキソ一 [1， 3, 5] ジォキサジナン一 5—ィル基、 [1, 3， 5] トリ アジナン一 1ーィル基、 3, 5—ジメチルー [1， 3， 5] トリアジナン一 1— ィル基、 3, 5—ジァセチルー [1, 3, 5] トリアジナン一 1—ィル基、 3, 5—ビスメタンスルホニル一 [1， 3, 5] トリアジナン一 1—ィル基、 4—ォ キソー [1, 3， 5] トリアジナン一 1ーィル基、 3, 5—ジメチルー 4ーォキ ソー [1， 3， 5] トリアジナン一 1ーィル基、 3, 5—ジァセチルー 4ーォキ ソー [1， 3， 5] トリアジナン一 1ーィル基、 3， 5—ビスメタンスルホニル —4—ォキソ一 [1， 3， 5] トリアジナン一 1一ィル基等が挙げられる。
Tとして好ましくは、 一 NR"—、 -S-s 一 SO—、 一 S02—、 一 O—、 - T1一 (CH2) k—T2—、 又は、 —CO— (CH2) s— T2— （各記号は上記の通 り。） であり、 更に好ましくは一 NR"—、 一 S—、 又は、 一 O—である。
当該 Q1が、
Figure imgf000125_0001
であるとき、 R9又は R1Dの少なくとも何れか一方が、 水素原子以外の基である ことが好ましい。
ここで i及ぴ jの和が 3又は 4であるときが更に好ましい。
「カルボン酸保護基」 としては、 反応条件に適し、 保護 ·脱保護可能な保護基 であればよく、 例えば、 メチル基；メ トキシメチル基、 メチルチオメチル基、 2 ーテトラヒ ドロピラエル基、 メ トキシエトキシメチル基、 ベンジルォキシメチル 基、 フエナシル基、 ジァシルメチル基、 フタルイミ ドメチル基等の置換メチル基 ；ェチル基； 2, 2， 2—トリクロ口ェチル基、 2—クロ口ェチル基、 2— （ト リメチルシリル） ェチル基、 2—メチルチオェチル基、 2— （p—トルエンスル ホニル） ェチル基、 t一プチル基等の置換ェチル基；ベンジル基；ジフエニルメ チル基、 トリフエニルメチル基、 p—二トロべンジル基、 4—ピコリル基、 p— メ トキシベンジル基、 2— (9, 10—ジォキソ） アンスリルメチル基等の置換 ベンジル基； トリメチルシリル基、 t―プチルジメチルシリル基、 フヱ二ルジメ チルシリル基等のシリル基等が挙げられる。
また、 「製薬上許容されるその塩」 とは、 上記一般式 [ 1 ]、 [ 1 - 1 ] , [ I一 2 ] で示される化合物と無毒の塩を形成するものであればいかなる塩でもよく、 例えば塩酸、 硫酸、 リン酸、 臭化水素酸等の無機酸；又はシユウ酸、 マロン酸、 クェン酸、 フマル酸、 乳酸、 リンゴ酸、 コハク酸、 酒石酸、 酢酸、 トリフルォロ 酢酸、 ダルコン酸、 ァスコノレビン酸、 メチルスルホン酸、 ベンジルスルホン酸、 メグルミン酸等の有機酸；又は水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 水酸化カル シゥム、 水酸化マグネシウム、 水酸化アンモニゥム等の無機塩基.；又はメチルァ ミン、 ジェチルァミン、 トリェチルァミン、 トリエタノールァミン、 エチレンジ ァミン、 トリス (ヒドロキシメチル) メチルァミン、 グァニジン、 コリン、 シン コ-ン等の有機塩基；又はリジン、 アルギニン、 ァラニン等のアミノ酸と反応さ せることにより得ることができる。 なお、 本発明においては各化合物の含水物或 る ヽは水和物及ぴ溶媒和物も包含される。
また、 上記一般式 [ 1 ]、 [ 1 - 1 ] , [ 1 - 2 ] で示される化合物においては、 種々の異性体が存在する。 例えば、 幾何異性体として E体及ぴ Z体が存在し、 ま た、 不斉炭素原子が存在する場合は、 これらに基づく立体異性体としての鏡像異 性体及ぴジァステレオマーが存在する。 場合によっては互変異性体が存在し得る。 従って、 本発明の範囲にはこれらすべてめ異性体及ぴそれらの混合物が包含され る。
なお、 本発明においては各化合物のプロドラッグ及ぴ代謝物も包含される。 「プロドラッグ」 とは、 化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、 生体に投与 された後、 元の化合物に復元して本来の薬効を示す本発明化合物の誘導体であり、 共有結合によらない複合体及び塩を含む。
プロドラッグは、 例えば、 経口投与における吸収改善のため、 或いは、 標的部 位へのターグティングのために利用される。
修飾部位としては本発明化合物中の水酸基、 カルボキシル基、 アミノ基、 チォ ール基などの反応性の高い官能基が挙げられる。
水酸基の修飾基として具体的には、 ァセチル基、 プロピオニル基、 イソブチリ ル基、 ピパロイル基、 ベンゾィル基、 4一メチルベンゾィル基、 ジメチルカルパ モイル基、 スルホ基等が挙げられる。
カルボキシル基の修飾基として具体的には、 ェチル基、 ピパロイルォキシメチ ル基、 1一 （ァセチルォキシ） ェチル基、 1— (エトキシカルボュルォキシ） ェ チル基、 1 - (シクロへキシルォキシカルボニルォキシ) ェチル基、 カルボキシ メチル基、 （5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソールー 4 _ィル） メチ ル基、 フエニル基、 o—トリル基、 ベンジル基等が挙げられる。
ァミノ基の修飾基として具体的には、 へキシルカルパモイル基、 3—メチルチ ォ一 1— (ァセチルァミノ） プロピルカルポニル基、 1—スルホー 1一 （3—ェ トキシー 4ーヒ ドロキシフエニル） メチル基、 （5—メチル一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソ一ルー 4一ィル） メチル基等が挙げられる。
本発明化合物の好ましい態様として、 薬理活性の良い化合物 （例えば、 ポリメ ラーゼ阻害活性の強い化合物、 ポリメラーゼを含む酵素複合体への阻害活性が強 い化合物、 H C Vのレブリコンに対し阻害活性が強い化合物、 H C V感染細胞に おいて抗 H C V活性が高い化合物等。）、 パイォアベイラビリティの良い化合物 （ 例えば、 経口吸収性の高い化合物、 細胞膜透過性の高い化合物、 代謝酵素に対し 安定である化合物、 蛋白質との結合性が低い化合物等）、 安全性の高い化合物 （ 例えば、 免疫原性を持たない或いはアレルギー反応が低い化合物、 ビリルビン値 の上昇を示さない或いは上昇が低い化合物、 P 4 5 0 (C Y P ) への阻害活性が 低い化合物等。） 等が挙げられる。
本発明化合物を医薬製剤として用いる場合、 通常それ自体公知の製薬上許容さ れる担体、 賦形剤、 希釈剤、 増量剤、 崩壊剤、 安定剤、 保存剤、 緩衝剤、 乳化剤、 芳香剤、 着色剤、 甘味剤、 粘稠剤、 矯味剤、 溶解補助剤、 その他添加剤、 具体的 には水、 植物油、 エタノール又はべンジルアルコール等のアルコール、 ポリェチ レングリコール、 グリセロールトリアセテート、 ゼラチン、 ラク トース、 デンプ ン等の炭水化物、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク、 ラノリン、 ワセリン等と 混合して、 常法により錠剤、 丸剤、 散剤、 顆粒、 坐剤、 注射剤、 点眼剤、 液剤、 カプセル剤、 トローチ剤、 エアゾール剤、 エリキシル剤、 懸濁剤、 乳剤、 シロッ プ剤等の形態となすことにより、 全身的或るいは局所的に、 経口若しくは非経口 で投与することができる
投与量は年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法等により異なるが、 通常、 成 人ひとり当たり、 1回に 0. 0 l mg乃至 3 gの範囲で、 1日 1回乃至数回が投 与される。
「C型肝炎の予防」 とは、 例えば検査等により HCVが検出された人であって
C型肝炎の症状が現われていない人に対し薬剤を投与すること、 或いは C型肝炎 の治療後、 肝炎の症状が改善された人であって HCVが根絶されておらず肝炎の 再発が懸念される人に対し薬剤を投与することが挙げられる。
また、 本発明の C型肝炎治療剤は、 他の抗ウィルス剤、 抗炎症剤、 免疫増強剤 との併用によって、 相乗効果を期待する事ができる。
相乗効果の期待できる薬剤としては、 例えば、 インターフェロン一"、 インタ 一フエロン一 3、 インターフェロン一 γ、 インターロイキン一 2、 インターロイ キン一 8、 インタ一ロイキン一 1 0、 インターロイキン一 1 2、 TNF a 又は それらの組換体、 修飾体、 ァゴニスト、 或いは、 抗体、 ワクチン、 リポザィム、 アンチセンスヌクレオチド等が挙げられる。
抗 H I V剤の併用療法 （カクテル療法とも呼ばれる。） に見られるように、 遺 伝子の変異が多いウィルスに対し各種抗ウィルス剤を併用する事は、 薬剤耐性ゥ ィルスの出現 ·増加を抑えるためにも効果が期待できる。 HCV— I RE S阻害 剤、 HCV— NS 3プロテアーゼ阻害剤、 HCV— NS 2NS 3プロテア一ゼ阻 害剤、 HCV— NS 5A阻害剤、 H C Vポリメラーゼ阻害剤との 2剤或いは 3剤 以上の併用が挙げられ、 例えば、 リパビリン （R)、 インターフェロン一 α ( I FN— α R o f e r o n (R)、 I n t r o n A (R)、 S um i f e r o n (R)、 Mu l t i F e r o n (R)、 I n f e r g e n (R)、 Omn i f e r o n (R)、 P e g a s y s (R)、 PEG— I n t r o n A (R))、 インター フエロン一 β (F r o n e (R)、 R e b i f (R)ゝ Av o n e X (R)、 I F Ni3MOCH I DA (R))、 インターフェロン一ω、 1— /3— Lーリポフラノシ ル一 1 H— 1, 2， 4—トリァゾール一 3—力ルポキサミ ド、 1 6 α—ブロモー 3 ーヒドロキシー 5 a— Ύソドロスタン一 1 7—オン、 1 H—ィミダゾ一ルー 4一エタナミ ド ジヒ ドロクロライド、 H C Vリボザィム H e p t a z yme ( R)、 ポリクローナル抗体 C i v a c i r (R)、 ラタトフエリン GPX— 400. (I S, 2 R, 8 R, 8 a R) — 1， 2， 8—トリヒドロキシォクタヒドロイン ドリジジニゥム クロリ ド、 HC Vワクチン （MTH— 68,B、 I nn i v a x C (R)、 E n g e r i x B (R))、 アンチセンスオリゴヌクレオチド I S I S— 14803、 HCV— RNA転写酵素阻害剤 VP— 50406、 テトラ クロロデカオキシド （高濃度 Ox o f e r i n (R))、 (S) 一 N— 3— [3— (3—メ トキシ一 4ーォキサゾールー 5—ィルフエニル） ゥレイド] ベンジルカ ルパミン酸 テトラヒドロフラン一 3—ィルエステル、 4—ァミノ一 2—ェトキ シメチル一 α, α—ジメチルー 1H—イミダゾ [4, 5— c] キノリン一 1ーェ タノール、 ィンターロイキン一 2 (P r o l e u k i n (R))、 サイモシン α 1等との併用が挙げられる。 （R) は商品名であることを示す。
HCV- I RE S阻害剤として、 特開平 8— 268890号、 特開平 10— 1 01591号、 特開平 7— 69899号、 WO 99Z61613号、 HCVプロ テアーゼ阻害剤として、 WO 98/22496号、 WO 99 7733号、 WO 99ノ 7734号、 WO 00Ζ9543号、 WO 00Ζ9558号、 WO 0 \/ 59929号、 WO 98ノ 1 7679号、 EP 9326 1 7号、 WO 99/50 230号、 WO 00Ζ74768号、 WO 97ノ433 10号、 US 59902 76号、 WO 01/58929号、 WO 01Z771 13号、 WO 02/8 1 9 8号、 WO 02 8 187号、 WO 02/8244号、 WO 02/8256号、 WO 01Z7407号、 WO0 1_/40262号、 WO 01ノ 64678号、 W 098/46630号、 特開平 1 1— 292840号、 特開平 10— 298 15 1号、 特開平 1 1一 1 2786 1号、 特開 200 1— 103993号、 WO 98 / 46597号、 WO 99/64442号、 WO 00/31 1 29号、 WO 01 /3296 1号、 W093ノ 1 5730号、 US 7832236号、 WO 00/ 200400号、 WO 02/8251号、 WO 01/16379号、 WO 02/
776 1号、 HCVヘリカーゼ阻害剤として、 WO 97/36554号、 US 5
830905号、 WO 97/36866号、 US 5633388号、 WO 0 1/ 7027号、 WO 00/24725号、 HC Vポリメラーゼ阻害剤として、 WO 00 10573号、 WO 00/1 3708号、 WO 00/1 823 1号、 WO 00Z6529号、 WO .02ノ 6246号、 WO 01Z32153号、 WO 01 Z 60315号、 WO 01/77091号、 WO 02/4425号、 WO 02/ 20497号、 WO 00/4141号、 ィンターフェロンァゴニスト或いは増強 剤として、 WO 01ノ58877号、 特開平 11— 180981号、 WO 01/ 12214号等の公報に記載される化合物等との併用も挙げられる。
併用投与の場合、 本発明化合物を、 併用する薬剤 （以下、 併用薬という。） と 同時に投与しても、 時間間隔をおいて投与してもよい。 本発明化合物と併用薬と を含有する医薬組成物として投与してもよく、 又は本発明化合物を含有する医薬 組成物と、 併用薬を含有する医薬組成物を別々に投与してもよい。 本発明化合物 と併用薬の投与経路は同一であっても異なっていてもよい。
併用投与の場合、 本発明化合物を、 1回に 0. lmg乃至 1 gの範囲の投与量 で、 1日 1回乃至数回投与することができる。 又は、 より少ない投与量で投与し てもよい。 併用薬は、 C型肝炎の予防又は治療に使用される場合の通常の投与量、 例えば 1回に 0. 2111§から0. 8m gの範囲の投与量で投与することができる。 又は、 より少ない投与量で投与してもよい。
HCVは遺伝子の変異が多いウィルスとして知られるため、 多くの遺伝子型に 効果がある化合物は、 好ましい態様の一つである。 また、 薬剤として HCV感染 動物に投与されたとき、 動物内で高い血中濃度を確保し、 それが維持できること は好ましい態様の一つである。 これらの点において、 HCVの遺伝子型である 1 a型、 1 b型の両方に高い阻害活性を示し、 かつ高い血中濃度を示す化合物は、 特に好ましい態様の一つである。
次に、 本発明を実施するために用いる化合物の製造方法の一例を説明する。 し かしながら、 本発明化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。
本製法に記載はなくとも、 必要に応じて官能基に保護基を導入し後工程で脱保 護を行う、 各製法及び工程の順序を入れ替えるなどの工夫により効率よく製造を 行えばよい。
また、 各工程において、 反応後の処理は通常行われる方法で行えばよく、 単離 精製、 結晶化、 再結晶化、 シリカゲルクロマトグラフィー、 分取 HPLC等の慣 用される方法を適宜選択し、 また組み合わせて行えばょレ、。 一般式 [ I一 1 ] で表される化合物の製造方法の例を説明する。
以下に、 R 2 Aがカルボキシル基の場合の例を挙げるが、 R 2 Aがカルボン酸等 価体である化合物、 及ぴ、 カルボン酸を修飾したプロドラッグの合成にも本製法 を用いることができる。
製法 1— 1
本製法は、 ヒドラジン化合物からインドール化合物を形成する方法である。 製法 1一 1一 1
Figure imgf000131_0001
[4a] [ 1 -1 -1 ]
(式中、 Rclはメチル基、 ェチル基等のカルボン酸保護基を示し、 各記号は前記 の通りである。 ）
第 1工程
常法により得られる若しくは市販のァミン化合物 [la]を、 塩酸等の酸性溶液 中、 冷却乃至室温条件下で、 亜硝酸と反応させることによりジァゾユウム塩とし、 このジァゾ二ゥム塩を亜鉛、 鉄、 塩化第一スズ等の金属と塩酸、 ギ酸、 酢酸等の 酸との組み合わせ等の還元剤を用いて還元することによりヒドラジン化合物 [ 2a]を得ることができる。
第 2工程
化合物 [2a]と化合物 [3a]を、 エタノール、 メタノール、 トルエン、 D M F (N, N—ジメチルホルムアミ ド） 、 クロ口ホルム、 酢酸等の溶媒中若しくは無 溶媒中、 酢酸、 ぎ酸、 塩酸、 希硫酸、 リン酸、 ポリリン酸、 一トルエンスルホ ン酸等の酸や塩化亜鉛、 ォキシ塩化リン、 塩化チォニル等のハロゲン化剤或いは 無水酢酸等の酸無水物の存在下、 加熱し環化反応させることにより化合物 [4a] を得ることができる。
第 3工程
化合物 [4a]を、 メタノール、 エタノール、 T H F (テトラヒドロフラン) 、 ジォキサン等の溶媒中、 それらの混合溶媒中、 若しくはそれら溶媒と水との混合 溶媒中、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸カリウム、 水酸化リチウム等 の塩基性条件下、 或いは、 塩酸、 硫酸等の酸性条件下で加水分解することにより 化合物 [1-1-1] を得ることができる。
製法 1一 1一 2
化合物 [3a]の製法
Figure imgf000132_0001
(式中、 Mは亜鉛、 マグネシウム、 リチウム等の金属であり、 Mが亜鉛のとき R c2は塩素原子、 臭素原子等のハロゲン原子を示し、 Mがマグネシウム、 リチウム のとき一 C O Re2は力ルポキシル基、 メ トキシカルボ二ル基、 ェトキシカルボ二 ル基、 カルパモイル基、 メチルカルバモイル基、 ジメチルカルパモイル基等の脱 離基を示し、 H a 1は塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロゲン原子を示し、 その他各記号は前記の通りである。 ）
市販若しくは常法により得られる化合物 [5a]を、 D M F、 ァセトニトリル、 1， 2—ジメ トキシェタン、 T H F、 トルエン、 水等の溶媒中、 テトラキストリ フエニルホスフィンパラジウム、 ビス トリフエニルホスブインパラジウム（II) ジクロリ ド、 酢酸パラジウム一トリフエニルホスフィン等のパラジウム触媒や、 塩化ニッケル、 塩化 1， 3 -ビス (ジフエニルホスフイノ） プロパンニッケル ( II) 等のニッケル触媒、 ヨウ化銅、 塩化銅等の銅触媒等の触媒の存在下、 冷却 乃至加熱条件下で、 市販若しくは常法により得られる化合物 [6a]と反応させる ことにより、 化合物 [3a]を得ることができる。
Figure imgf000133_0001
(式中、 各記号は前記の通りである。 ）
また、 化合物 [62a]と化合物 [63a]、 若しくは、 化合物 [6½]と化合物 [63a]を 用いてフリーデルークラフツ反応を行うことにより、 化合物 [3a]を得ることも できる。
製法 1一 1一 3
Figure imgf000133_0002
[65a〕 [ 1-1]
(式中、 化合物 [66a]は、 Mがホウ素、 亜鉛、 スズ、 マグネシウムなどの金属で ある有機金属化合物を示し、 例えば、 ボロン酸化合物が挙げられ、 各記号は前記 の通りである。 ）
化合物 [65a]を、 溶媒中、 塩基、 触媒の存在下、 室温乃至加熱下、 化合物 [66a]と反応させることにより化合物 [1-1]を得ることができる。
溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール系溶媒 ； T H F、 ジォキサン、 ジメチルエーテル、 ジェチルエーテル、 1， 2—ジメ ト キシェタン等のエーテル系溶媒；クロ口ホルム、 ァセトニトリル、 DMF、 トル ェン等、 若しくは、 それらと水との混合溶媒が挙げられる。
塩基としては、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸水素 ナトリウム、 リン酸カリウム、 トリェチルァミン等が挙げられる。
触媒としては、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム、 ビス （ジベン ジリデンアセトン） パラジウム等のパラジウム触媒、 ニッケル触媒、 白金触媒等 が挙げられる。
以下、 ハ口ゲン化合物のハ口ゲン原子と有機金属化合物の金属原子を入れ替え た化合物を用いて、 本製法と同様に目的化合物を得ることができる。
例えば、 ハロゲン化合物 [66a' ]と有機金属化合物 [65a' ]を用い、 化合物 [1-1] を得ることもできる。
Figure imgf000134_0001
[65a' ]
(式中、 各記号は前記の通りである。 ）
製法 1一 2
製法 1一 2— 1
本製法は、 R 8がグループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されても よい C1- 6アルキル基等である化合物 [1-1-2] を製造する方法である。
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000135_0002
[i-1-2]
(式中、 R8'はグループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1 - 6アルキル基等を示し、 その他各記号は前記の通りである。 ）
第 1工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [4a]を、 DMF、 DMSO (ジメチル スルホキシド） 、 ァセトニトリル、 エタノール、 THF等の溶媒中、 水素化ナト リウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸カリウム、 ナトリウムェトキ シド、 カリウム t一ブトキシド等の塩基存在下、 氷冷乃至加熱条件で、 化合物 [ 7a]と反応させることにより化合物 [8a]を得ることができる。
第 2工程
化合物 [8a]を、 製法 1一 1一 1の第 3工程と同様の方法で脱保護することに より、 化合物 [1-1 - 2] を得ることができる。
本製法において、 R 8'はィンドールの 1位の窒素原子に炭素で結合する基であ ればよく、 グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1 - 6アルキル基の他に、
例えば、 — L2—環 D2— L1—環 D1 — L2— CH2— L1—環 D 又は、 一 し2—（〇112)11—1^3—（0112；^—環01にぉける]^2、
一 L1一環 D1における L1が、 C1- 6アルキレン、 C2- 6アルケニレン、 一（CH2) u l— O—(CH2)v l—、 —（CH2)u l—S— (CH2)v l—、 —（CH2)u l— NRL1 — (CH2)vl—、 —（CH2)ul— CO—（CH2) v l—、 一（CH2)u l— CONRL2— (CH2)v l一、 —（CH2)u l— NRL2CO2一（CH2) v l一、 - (C H2) u x - N RL2C ONRL3— (CH2) v l—、 一（CH2)ul— NRL2CO—(CH2) v l—、 一（CH2)u l — NRL2S 02—（CH2) v l—、 一（CH2)ul— S02— (CH2) v l—、 又は、 一（C H2)u l-S02N L2-(CH2) v l- (式中、 各記号は前記の通り。 ただし、 ここ では u lは、 1乃至 6の整数である。 ） であっても良い。
また、 Ha 1—R8'が、 Ha 1—環 D Ha 1—環 D 2— L 1—環 D 1であつ ても良い。
製法 1一 2— 2
例えば R8'が、 一C1 - 6 アルキレン一 COORe5、 又は、 一 C1-6 アルキレン _CONRe6Re7であるときの製法例をあげる。
C00ReS
Figure imgf000137_0001
(式中、 L 'は C I- 6アルキレンであり、 その他各記号は前記の通り。 ） 第 1工程
化合物 [4a]を、 製法 1一 2— 1の第 1工程と同様にして化合物 [67a]と反応さ せることにより、 化合物 [1-1-17]を得ることができる。
第 2工程
常法により Re5を脱離させれば良いが、 ここでは Relが脱離されない条件で、 Re5を脱離させる。
例えば、 Relがメチル基又はェチル基であり、 Re5が t e r t—プチル基であ るとき、 化合物 [1-1-17]を、 トリフルォロ酢酸中、 室温で反応させる等緩和な 条件で化合物 [1-1-18]を得ることができる。
第 3工程
カルボン酸化合物 [1-1-18] を、 D M F、 ァセトニトリル、 T H F、 クロ口 ホルム、 酢酸ェチル、 塩化メチレン、 トルエン等の溶媒中、 ジシクロへキシルカ ルポジイミドゃ、 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジィ ミド '塩酸塩、 ジフエニルホスホリルアジド等の縮合剤及び必要に応じて N—ヒ ドロキシスクシンイミド、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール等を加えて、 アミ ン化合物 [68a]と縮合することによりアミ ド化合物 [1-1-19] を得ることがで きる。 また、 カルボン酸化合物 [1-1-18] を塩化チォュル、 塩化ォキサリル等 で誘導される酸ハライドとする、 或いは、 クロ口炭酸ェチル等により誘導される 混合酸無水物とする等の方法によりカルボン酸化合物 [1-1-18] の活性化エス テルとし、 次いで、 トリェチルァミン、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 ピ リジン等の塩基存在下、 或いはピリジン等のアミン溶媒中、 氷冷下又は室温で、 ァミン化合物 [68a]と反応させることによりアミ ド化合物 [1-1-19] を得るこ ともできる。
第 4工程
化合物 [1-1-19]を、 製法 1— 1一 1の第 3工程と同様にして加水分解するこ とにより、 化合物 [1-1 - 20]を得ることができる。
製法 1 _ 3
本製法は、 インドールの 2位に置換するフエニル基上の置換基を変換する方法 である。 なお、 フエニル基が他の環であっても本製法を用いることができる。 製法 1一 3— 1
水酸基をエーテルに変換する方法。
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000139_0002
第 2工程
[1-1-3] 又は
Figure imgf000139_0003
[1-1-4]
{式中、 Re3は塩素原子、 臭素原子等のハロゲン原子、 水酸基、 又は、 メシルォ キシ基、 トシルォキシ基等のスルホネート等の脱離基を示し、 R "は Rx3に対応 する置換されてもよいアルキル基であり、 J1は結合、 C1-6 アルキレン、 C2 - 6 アルケニレン、 *— (CH2)m— Y2—(CH2)n—を示し、 ここで *は Rc3に結合 する側を示す。 ただし、 ここでは mは 1乃至 6の整数であり、 その他各記号の定 義は前記の通りである。 } 第 1工程
化合物 [10a]において Rc3がハロゲン原子である場合、 上記製法と同様にして 得られる化合物 [9a]を、 D M F、 D M S O、 ァセトニトリル、 エタノール、 T H F等の溶媒中、 水素化ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸 カリウム、 ナトリウムエトキシド、 カリウム t—プトキシド等の塩基存在下、 室 温又は加熱条件で、 化合物 [10a]と反応させることにより化合物 [12a]を得る ことができる。
また、 化合物 [10a]において R°3が水酸基である場合、 化合物 [10a]の水酸基 を、 塩化チォニル、 三臭化リン、 四臭化炭素一トリフエニルホスフィン等でハロ ゲン原子に変えた後、 前述の方法で化合物 [9a]と反応させることにより化合物 [12a]を得ることができる。 また、 この場合、 化合物 [9a]を、 D M F、 ァセト 二トリル、 T H F等の溶媒中、 トリフエニルホスフィン一ァゾジカルボン酸ジェ チル等により化合物 [10a]と光延反応をさせることにより化合物 [12a] を得る こともできる。
同様にして化合物 [9a]及ぴ化合物 [11a]より化合物 [13a]を得ることができ る。
第 2工程
化合物 [12a]又は化合物 [13a]を、 製法 1一 1一 1の第 3工程と同様の方法 で脱保護することにより、 化合物 [1-1 - 3] 又は化合物 [1-1 - 4] を得ることが できる。
製法 1一 3— 2
二トロ基を置換ァミノ基に変換する方法。
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000141_0002
{式中、 RcSは CI- 6 アルキル基を示し、 J2は *一（CH2)n—、 又は、 *一（C H2)m— Y2—（CH2)n—を示し、 ここでは mは 1乃至 6の整数を示し、 *は Rc3 に結合する側を示し、 J3は *— CO—（CH2)m— Y2— (CH2)n—、 *一 CO2 一（CH2)m— Y2 -（CH2)n―、 氺ー CONRy3—(CH2)m— Y2—（CH2) n -、 *一 S02— (CH2)m— Y2—（CH2)n―、 *一 CO—（CH2)n―、 *一 CO「（ CH2)n—、 *— CONRy3—(CH2)n—又は *— SO2—（CH2) n—を示し、 こ こで *は Ha 1に結合する側を示し、 その他各記号は前記の通りである。 } 第 1工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [14a]をメタノール、 エタノール、 T HF、 酢酸ェチル、 酢酸、 水等の溶媒中、 パラジウム炭素、 水酸化パラジウム、 酸化白金、 ラネーニッケル等の触媒の存在下、 室温又は加熱条件下で水素化する ことにより化合物 [15a]を得ることができる。 また、 化合物 [14a]を亜鉛、 鉄、 塩化第一スズ、 亜硫酸ナトリウム等の還元剤で還元する、 或いは塩化第二鉄の存 在下、 ヒ ドラジンと反応させることにより化合物 [15a]を得ることもできる。 また、 化合物 [14a]をアルカリ性条件下でハイドロサルフアイ トナトリウムと 反応させることにより化合物 [15a]を得ることもできる。
第 2工程
化合物 [15a]を、 製法 1一 3— 1の第 1工程と同様の方法により化合物 [ 16a]でアルキル化することにより化合物 [17a]を得ることができる。
第 3工程
化合物 [17a]を、 製法 1一 1一 1の第 3工程と同様の方法で脱保護すること により、 化合物 [1-1-5] を得ることができる。
第 4工程
化合物 [18a]において J3が *— CO— (CH2)m— Y2—（CH2)n—、 *— C O2—(CH2)m - Y2— (CH2)n—、 *一 CONRy3— (CH2)m— Y2 -（CH2)n―、 *一 CO—（CH2)n―、 *一 C02—(CH2)n—又は *— CONRy3— (CH2)n— の場合、 化合物 [15a]を、 DMF、 ァセトニトリル、 THF、 クロ口ホルム、 酢酸ェチル、 塩化メチレン、 トルエン等の溶媒中、 トリェチルァミン、 炭酸カリ ゥム、 ピリジン等の塩基存在下、 或いはピリジン等のアミン溶媒中で、 化合物 [ 18a]と反応させることにより化合物 [20a]を得ることができる。
また、 化合物 [18a]において J3が *一 S O2—(CH2)m— Y2— (CH2)n—又 は *一 S02—（CH2) n—の場合、 同様にして化合物 [15a]を化合物 [18a]でス ルホュル化することにより、 化合物 [20a]を得ることができる。
同様にして化合物 [15a]を、 化合物 [19a]でァシル化することにより化合物 [21a]を得ることができる。
また、 同様にして本製法を用いることにより化合物 [17a]、 化合物 [20a]及 ぴ化合物 [21a]のジ置換体 （三級ァミン） を得ることができる。
第 5工程
化合物 [20a]又は化合物 [21a]を、 製法 1一 1一 1の第 3工程と同様の方法 で脱保護することにより、 化合物 [I - 1 - 6] 又は化合物 [1-1-7] を得ることが できる。
製法 1一 3— 3
カルボン酸部位をアミドに変換する方法。
Figure imgf000144_0001
Figure imgf000144_0002
Figure imgf000144_0003
[1-1-9]
(式中、 J4は #一（CH2)n—、 又は、 #一（CH2)m— Y2—（CH2)n—を示し、 ここで #は反応するァミンに結合する側を示し、 その他各記号は前記の通りであ る。 ）
第 1工程
上記製法と同様にして得られるカルボン酸化合物 [22a]を、 DMF、 ァセト 二トリル、 T H F、 クロ口ホルム、 酢酸ェチル、 塩化メチレン、 トルエン等の溶 媒中、 ジシクロへキシルカルボジィミドゃ、 1ーェチル一 3— ( 3—ジメチルァ ミノプロピル） カルポジィミド ·塩酸塩、 ジフエ-ルホスホリルアジド等の縮合 剤及ぴ必要に応じて N—ヒドロキシスクシンイミド、 1—ヒドロキシベンゾトリ ァゾール等を加えて、 ァミン化合物 [23a]と縮合することによりアミ ド化合物 [25a]を得ることができる。 また、 カルボン酸化合物 [22a]を塩化チォニル、 塩化ォキサリル等で誘導される酸ハライドとする、 或いは、 クロ口炭酸ェチル等 により誘導される混合酸無水物とする等の方法によりカルボン酸化合物 [22a] の活性化エステルとし、 次いで、 トリェチルァミン、 炭酸カリウム、 ピリジン等 の塩基存在下、 或いはピリジン等のアミン溶媒中で、 ァミン化合物 [23a]と反 応させることによりアミド化合物 [25a]を得ることもできる。
また同様にしてカルボン酸化合物 [22a]及ぴァミン化合物 [2½]よりアミ ド 化合物 [26a]を得ることができる。
第 2工程
化合物 [25a]又は化合物 [26a]を、 製法 1一 1一 1の第 3工程と同様の方法 で脱保護することにより、 化合物 [1-1 - 8] 又は化合物 [1-1 - 9] を得ることが できる。
製法 1—4
本製法は、 インドールの 2位に置換するフエニル基上の環 Bに対し、 更に置換 基を導入する方法である。 なお、 フエニル基が他の環であっても本製法を用いる ことができる。
製法 1一 4一 1
環 Bに更に環 Z ' 'を直結させる方法。
Figure imgf000145_0001
[ 1 -1 - 10] [27a] [ 1-1-11 ] (式中、 環 Z ' '— Mはァリール金属化合物を示し、 環 Z ' '部位は置換基 Zに対 応する置換されてもよい C 6 - 14 ァリール基、 置換されてもよいへテロ環基、 金 属部位にはホウ素、 亜鉛、 スズ、 マグネシウム等が含まれ、 例えばフエ二ルポ口 ン酸、 4—クロ口フェニ^^ボロン酸であり、 w，，は 0、 1又は 2であり、 その 他各記号は前記の通りである。 ）
上記製法と同様にして得られる化合物 [I - 1-10] を、 DM F、 ァセトニトリ ル、 1， 2—ジメトキシェタン、 T H F、 トルエン、 水等の溶媒中、 テトラキス トリフエニルホスフィンパラジウム、 ビス トリフエニルホスフィンパラジウム (II)ジク口リ ド、 酢酸パラジウム一トリフエ-ルホスフィン等のパラジウム触 媒ゃ、 塩化ニッケル、 塩化 1 , 3—ビス （ジフエニルホスフイノ.） プロパンニッ ケル （II) 等のニッケル触媒、 及ぴ炭酸カリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸水 素ナトリウム、 リン酸カリウム、 トリェチルァミン等の塩基存在下、 室温又は加 熱条件で、 ァリール金属化合物 [27a]と反応させることにより化合物 [I - 1 - 11 ] を得ることができる。
製法 1—4—2
水酸基をエーテルに変換する方法。
第 1工程
Figure imgf000146_0001
[ 1 -1-12] (式中、 Re6は置換基 Zに対応する一 Rdl又は一（C H2) P— C O Rd2Sを示し、 そ の他各記号は前記の通りである。 ）
第 1工程
上記製法で得られる化合物 [28a] から、 製法 1一 3— 1の第 1工程と同様に して化合物 [29a] と反応させることにより、 化合物 [30a] を得ることができ る。
第 2工程
化合物 [30a] を、 製法 1一 1一 1の第 3工程と同様の方法で脱保護すること により、 化合物 [I - 1-12] を得ることができる。
製法 1—4—3
製法 1— 3— 1における化合物 [10a] の様な環 Bパーツを、 予め合成する方 法。
Figure imgf000147_0001
Figure imgf000147_0002
(式中、 Re7は塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 トリフルォロメタンスルホ- ルォキシ基等の脱離基であり、 Rc8はホルミル基、 カルボキシル基或いはメトキ シカルボ-ル基、 エトキシカルポニル基、 t e r t—ブトキシカルポニル基等の カルボン酸エステルを示し、 その他各記号は前記の通りである。 ）
第 1工程
市販若しくは常法により得られる化合物 [31a] を、 製法 1一 4— 1と同様の 方法でァリール金属化合物 [27a] と反応させることにより、 化合物 [32a] を 得ることができる。
第 2工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [32a] を、 常法により還元することに より、 化合物 [33a] を得ることができる。
例えば、 化合物 [32a] を、 メタノール、 エタノール、 T H F等の溶媒中、 水 素化アルミニウムリチウム、 水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下、 冷却 乃至加熱条件下で反応させることにより化合物 [33a] を得ることができる。 第 3工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [33a] を、 1 , 4—ジォキサン、 ジェ チルエーテル、 T H F、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 トルエン等の溶媒中、 五塩化リン、 三臬化リン等のハロゲン化リン又は塩化チォニル等のハロゲン化剤 と反応させることにより、 化合物 [34a] を得ることができる。 反応を促進させ るために、 DM F、 ピリジン等の三級ァミンの存在下若しくは加熱下で反応させ てもよい。
第 4工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [33a] 又は [34a] を、 製法 1一 3— 1の第 1工程と同様の方法で化合物 [9a] と反応させることにより、 化合物 [ 35a] を得ることができる。
第 5工程
化合物 [35a] を、 製法 1一 1一 1の第 3工程と同様の方法で脱保護すること により、 化合物 [1-1 - 13] を得ることができる。
製法 1一 4一 4
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000149_0002
[39a] [40a]
(式中、 M' はマグネシウム、 リチウム、 亜鉛等の金属であり、 各記号は前記の 通りである。 ）
第 1工程
市販若しくは常法により得られる化合物 [36a] を、 常法によりァリール金属 試薬とすることにより、 化合物 [37a] を得ることができる。
例えば、 M， がマグネシウムの場合、 マグネシウムを T H F、 ジェチルエーテ ル、 ベンゼン、 トルエン等の溶媒中、 好ましくは T H F溶媒中、 冷却乃至加熱条 件下、 好ましくは一 1 0 0乃至 1 0 0でで化合物 [36a] と反応させることによ り、 化合物 [37a] を得ることができる。
第 2工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [37a] を化合物 [38a] と反応させる ことにより、 化合物 [39a] を得ることができる。
化合物 [37a] を、 ジェチルエーテル、 ベンゼン、 トルエン、 T H F等の溶媒 中、 好ましくは T H F溶媒中、 冷却乃至室温条件下、 好ましくは一 1 0 0乃至 3 0 °Cで化合物 [38a] と反応させることにより、 化合物 [39a] を得ることがで さる。
第 3工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [39a] を、 製法 1一 4一 3の第 3工程 と同様の方法でハロゲン化することにより、 化合物 [40a] を得ることができる。 化合物 [39a] を、 好ましくはトルエン溶媒中、 塩化チォニル及ぴピリジンで 反応させることにより化合物 [40a] を得ることができる。
化合物 [40a] が対称形の場合、 すなわち、 環 B—（Z ) w部分と環 B '—（Ζ ' ) w'部分が同一の場合、 化合物 [37a] を、 ジェチルエーテル、 ベンゼン、 トル ェン、 T H F等の溶媒中、 好ましくは TH F溶媒中、 ぎ酸メチル、 ぎ酸ェチル等 のぎ酸エステル、 好ましくはぎ酸ェチルと、 冷却乃至室温条件下、 好ましくは一 1 0 0乃至 3 0 °Cで反応させることにより、 化合物 [40a] を得ることができる。 製法 1一 4一 5
官能基への保護基を導入する工程を含んだ方法。
Figure imgf000150_0001
(式中、 Relはメチル基等のカルボン酸保護基であり、 Re9は t e r t—ブチル 基等のカルボン酸保護基であり、 その他各記号は前記の通りである。 ）
第 1工程
市販若しくは既知の方法により得られる化合物 [41a] に常法により保護基を 導入することにより、 化合物 [42a] を得ることができる。 例えば、 Re9が t e r. t一プチル基の場合、 化合物 [41a] を、 T H F、 クロ 口ホルム、 ジクロロメタン、 トルエン等の溶媒中、 塩化チォニル、 塩化ォキサリ ル等で誘導される酸ハライドとし、 カリウム t e r t—ブトキシドと反応させる ことにより化合物 [42a] を得ることができる。
ここで、 Rc9は第 2、 第 3工程によって脱離せず、 また、 第 4工程によって一 C 02 R01に影響を与えず脱離される保護基であれば他の保護基であってもよい。 第 2工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [42a] のメチル基を N—プロモこはく 酸イミ ド及ぴ N , N，一ァゾビスイソプチロュトリルでブロモメチル基に変換し た後、 製法 1—3— 1の第 1工程と同様の方法で化合物 [9a] と反応させるこ とにより、 化合物 [43a] を得ることができる。
第 3工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [43a] を、 製法 1—4一 1と同様の方 法でァリール金属化合物 [27a] と反応させることにより、 化合物 [44a] を得 ることができる。
第 4工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [44a] の Regを、 常法により脱離させ ることにより、 化合物 [45a] を得ることができる。
カルボン酸保護基の脱離は、 保護基に応じた通常の脱保護法を用いればよいが、 本工程では: clが反応しない条件が望ましい。 例えば、 Rc9が t e r t—プチル 基の場合、 化合物 [44a] を、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等の溶媒中、 トリ フルォロ酢酸で処理することにより化合物 [45a] を得ることができる。
第 5工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [45a] を、 製法 1一 3— 3の第 1工程 と同様の方法で化合物 [46a] とアミ ド縮合させることにより、 化合物 [47a] を得ることができる。
第 6工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [47a] を、 製法 1一 1一 1の第 3工程 と同様の方法で脱保護することにより、 化合物 [1-1-14] を得ることができる。 ここで、 Rclは第 1乃至 5工程によって反応を示さず、 本工程によって脱離さ れる保護基が望ましい。
例えば、 Rclがメチル基のとき、 化合物 [47a] をメタノール、 エタノール、 n—プロパノール、 ィソプロパノール等のアルコール溶媒若しくはアルコール溶 媒と水との混合溶媒中、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 水酸化リチウム、 水酸 化ナトリウム、 水酸化カリウム等の塩基の存在下、 冷却乃至加熱下で反応させ脱 保護した後、 溶液を酸性にすることにより化合物 [1-1-14] を得ることができ る。
製法 1一 4一 6
Figure imgf000152_0001
[50a] [51 a] [52a]
Figure imgf000152_0002
[53a] [ 1-1-15]
(式中、 gは 1乃至 5の整数であり、 その他各記号は前記の通りである。 ） 第 1工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [9a] を、 製法 1一 4— 5の第 2工程 と同様の方法でトルエン誘導体 [48a] と反応させることにより、 化合物 [49a W 200
] を得ることができる。 .
第 2工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [49a] を、 製法 1—4一 1と同様の方 法でァリール金属化合物 [27a] と反応させることにより、 化合物 [50a] を得 ることができる。
第 3工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [50a] を、 製法 1—3— 2の第 1工程 と同様の方法で還元することにより、 化合物 [51a] を得ることができる。
第 4工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [51a] を、 製法 1一 3— 3の第 1工程 と同様の方法で化合物 [52a]とアミド縮合させた後、 D M F、 ァセトニトリル、 T H F、 トルエン等の溶媒中、 炭酸カリウム、 トリェチルァミン、 カリウム t 一ブトキシド等の塩基の存在下、 或いは非存在下、 室温又は加熱条件下で環化さ せることにより、 化合物 [53a] を得ることができる。
第 5工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [53a] を、 製法 1一 1— 1の第 3工程 と同様の方法で脱保護することにより、 化合物 [1-1-15] を得ることができる。 製法 1一 4一 7
Figure imgf000154_0001
Figure imgf000154_0002
Figure imgf000154_0003
[I - 1-16]
(式中、 各記号は前記の通りである。 ）
第 1工程
市販若しくは常法により得られる化合物 [54a] を、 製法 1一 4_ 1と同様の 方法で化合物 [27a] と反応させることにより、 化合物 [55a] を得ることがで きる。
第 2工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [55a] を、 製法 1一 4一 3の第 2工程 と同様の方法で還元することにより、 化合物 [56a] を得ることができる。
第 3工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [56a] を、 製法 1一 3— 2の第 1工程 と同様の方法で還元することにより、 化合物 [57a] を得ることができる。
第 4工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [57a] を、 D M F、 ァセトニトリル、 T H F、 クロ口ホルム、 酢酸ェチル、 塩化メチレン、 トルエン等の溶媒中、 化合 物 [52a] と反応させることにより化合物 [58a] を得ることができる。 ァミノ 基への反応の選択性を高めるため、 酢酸及ぴ酢酸ナトリゥムを当量比で加えても よい。
第 5工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [58a] を、 D M F、 ァセトニトリル、 T H F、 トルエン等の溶媒中、 炭酸カリウム、 トリェチルァミン、 カリウム t ープトキシド等の塩基の存在下、 或いは非存在下、 室温又は加熱条件下で環化さ せることにより、 化合物 [59a] を得ることができる。
第 6工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [59a] を、 製法 1一 4— 3の第 3工程 と同様の方法でハロゲン化することにより、 化合物 [60a] を得ることができる。 第 7工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [60a] を、 製法 1一 3— 1の第 1工程 と同様の方法で、 上記製法と同様にして得られる化合物 [9a] と反応させるこ とにより、 化合物 [61a] を得ることができる。
第 8工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [61a] を、 製法 1一 1一 1の第 3工程 と同様の方法で脱保護することにより、 化合物 [1-1-16] を得ることができる。 上記製法で得られる化合物 [9a] 、 [ 14a] 、 [15a] 、 [22a] 、 [28a] 、 L43a] 、 [44a] 、 [45a] 、 [49a] 、 [50a] 及ぴ [51a] は、 それぞれ製法 1一 1一 1の第 3工程と同様の方法でカルボン酸保護基 Relを脱保護することに より、 R2Aが力ルポキシル基である対応する本発明化合物に変換することができ る。
製法 1一 5
スルホン酸ェステル部位をスルホン酸へ変換する方法。
Figure imgf000156_0001
[69a]
(式中、 Rel°は C 1- 6アルキル基であり、 その他各記号の定義は前記の通りであ る。 ）
上記製法と同様にして得られる化合物 [69a] を、 DM F、 DM S O、 ァセト 二トリル、 メタノール、 エタノール、 水等の溶媒中、 ヨウ化ナトリウム、 ヨウ化 リチウム等のヨウ化物塩、 臭化ナトリウム、 トリメチルアンモユウムブロミド等 の臭化物塩、 ピリジン、 トリメチルァミン、 トリァゾール等のァミン、 トリフエ ニルホスフィン等のホスフィンと加熱下、 反応させることにより [1-1 - 21] を 得ることができる。
次に、 一般式 [ I一 2 ] で表される化合物の製造方法の例を説明する。
製法 2— 1
Figure imgf000156_0002
(式中、 Ha 1は塩素原^■、 臭素原子、 フッ素原子、 ヨウ素原子等のハロゲン原 子を示し、 その他各記号は前記の通りである。 ）
化合物 [II] を、 N, N—ジメチルホルムアミ ド （DMF) 、 ジメチルスル ホキシド （DMSO) 、 ァセトュトリル、 エタノール、 テトラヒ ドロフラン （T HF) 、 等の溶媒中、 水素化ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸カリウム、 ナトリウムエトキシド、 カリウム tープトキシド等の塩基存在下 室温又は加熱条件で、 化合物 [ΠΙ] と反応させることにより化合物 [1-2] を 得ることができる。
化合物 [II] は WO 03Z000254号、 及ぴ、 WO 03/010140 号に記載の方法により、 また必要に応じ常法を用いることにより製造することが できる。
製法 2— 2
本製法は、 ニトロベンゼン化合物からベンゾイミダゾ一ル化合物を形成する方 法である。
製法 2— 2— 1
Figure imgf000157_0001
(式中、 Rel1は塩素原子、 臭素原子等のハロゲン原子又は水酸基を示し、 Qは 式
Figure imgf000158_0001
(式中、 各記号は前記の通りである。 ） で表される基を示し、 その他各記号は前 記の通りである。 ）
第 1工程
常法により得られる若しくは市販の化合物 [1] を、 DM F、 ァセトニトリル, TH F、 トルエン等の溶媒中、 炭酸カリウム、 トリェチルァミン、 カリウム t 一ブトキシド等の塩基の存在下、 或いは非存在下、 室温又は加熱条件下で、 アミ ン化合物 [2] と反応させることにより化合物 [3] を得ることができる。
第 2工程
化合物 [3] をメタノール、 エタノール、 T H F、 酢酸ェチル、 酢酸、 水等の 溶媒中、 パラジウム炭素、 水酸化パラジウム、 酸化白金、 ラネーュッケル等の触 媒の存在下、 室温又は加熱条件下で水素化することにより化合物 [4] を得るこ とができる。 また、 化合物 [3] を亜鉛、 鉄、 塩化第一スズ、 亜硫酸ナトリウム 等の還元剤で還元する、 或いは塩化第二鉄の存在下、 ヒドラジンと反応させるこ とにより化合物 [4] を得ることもできる。 また、 化合物 [3] をアルカリ性条 件下でハイドロサルフアイトナトリゥムと反応させることにより化合物 [4] を 得ることもできる。
第 3工程
化合物 [4] を、 DM F、 ァセトュトリル、 T H F、 クロ口ホルム、 酢酸ェチ ル、 塩化メチレン、 トルエン等の溶媒中、 ジシクロへキシルカルポジイミドゃ、 1ーェチルー 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィミド ·塩酸塩、 ジ フエエルホスホリルアジド等の縮合剤及ぴ必要に応じて N—ヒドロキシスクシン イミド、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾール等を加えて、 カルボン酸化合物 [5 ] と縮合することによりアミ ド化合物 [6] を得ることができる。 また、 カルボ ン酸化合物 [5] を塩化チォニル、 塩化ォキサリル等で誘導される酸ハライドと する、 或いは、 クロ口炭酸ェチル等により誘導される混合酸無水物とする等の方 法により化合物 [5] の活性化エステルとし、 次いで、 トリェチルァミン、 炭酸 カリウム、 ピリジン等の塩基存在下、 或いはピリジン等のアミン溶媒中で反応さ せることによりアミド化合物 [6] を得ることもできる。
第 4工程
化合物 [6] をエタノール、 メタノール、 トルエン、 DMF、 クロ口ホルム等 の溶媒中若しくは無溶媒中、 酢酸、 ぎ酸、 塩酸、 希硫酸、 リン酸、 ポリリン酸、 p—トルエンスルホン酸等の酸や塩化亜鉛、 ォキシ塩化リン、 塩化チォニル等の ハ口ゲン化剤或レヽは無水酢酸等の酸無水物の存在下、 加熱し環化反応させること により化合物 [1-2-1]を得ることができる。
製法 2— 2— 2
本製法は、 化合物 [1-2- 1]を製造する別法である。
Figure imgf000159_0001
(式中、 各記号は前記の通りである。 ）
第 1工程
製法 2— 2— 1の第 1工程と同様にして得られる化合物 [3] を、 製法 2— 2 — 1の第 3工程と同様の方法で化合物 [5] とアミ ド縮合することにより、 化合 物 [7] を得ることができる。
第 2工程
化合物 [7] を製法 2— 2— 1の第 2工程と同様の方法で還元することにより、 W 化合物 [8] を得ることができる。
第 3工程
化合物 [8] を製法 2— 2— 1の第 4工程と同様の方法で環化することにより 化合物 [1-2- 1]を得ることができる。
製法 2— 2— 3
本製法は、 化合物 [1-2- 1]を製造する別法である。
Figure imgf000160_0001
(式中、 Rel2はメチル基、 ェチル基等のアルキル基を示し、 その他各記号は前 記の通りである。 ）
化合物 [4] をイミダート化合物 [9] と、 メタノール、 エタノール、 酢酸、 DMF、 T H F、 クロ口ホルム等の溶媒中、 室温又は加熱条件下で反応させるこ とにより化合物 [1-2 - 1]を得ることができる。
また、 化合物 [4] を、 酢酸、 ぎ酸、 ァセトニトリル、 DM F、 ニトロべンゼ ン、 トルエン等の溶媒中、 ベンゾフロキサン、 二酸化マンガン、 2 , 3—ジクロ ロー 5， 6—ジシァノー p—べンゾキノン、 ヨウ素、 フェリシアン酸カリウム等 の酸化剤の存在下或いは非存在下で、 加熱下、 アルデヒド化合物 [10] と反応 させることにより化合物 [I - 2-1]を得ることもできる。
或いは、 化合物 [4] とカルボン酸化合物 [11] を、 ポリリン酸、 リン酸、 ォ キシ塩化リン、 塩酸等の存在下で直接加熱反応することにより化合物 [1-2- 1]を 得ることもできる。
製法 2— 3
本製法では、 ベンゾイミダゾールのベンゼン環上の置換基 R R\ R3、 R4 の変換方法を示す。 なおここでは、 1、 R3及ぴ R4が水素原子である場合の R2 の変換方法を示すが、 本製法は置換位置に依らず用いることができる。
製法 2— 3— 1
カルボン酸エステル部位をアミドへ変換する方法。
Figure imgf000161_0001
[1-2-1-1]
{式中、 Eは単結合、 一（CH2)sl―、 —O—（CH2)sl—又は一 NH— (CH2)sl— (ここで、 s 1は 1乃至 6の整数である。 ） であり、 Rcl3、 Rcl4及び Rcl5は、 C1- 6アルキル基であり、 その他各記号は前記の通りである。 }
第 1工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [1-2-1-1] を、 メタノール、 エタノー ル、 THF、 ジォキサン等の溶媒中、 それらの混合溶媒中、 若しくはそれら溶媒 と水との混合溶媒中、 水酸化ナトリウム、'水酸化カリウム、 炭酸カリウム、 水酸 化リチウム等の塩基性条件下、 或いは、 塩酸、 硫酸等の酸性条件下で加水分解す ることにより化合物 [1-2-1-2] を得ることができる。
第 2工程
化合物 [1-2-1-2] を、 製法 2— 2— 1の第 3工程と同様の方法で化合物 [12 ] と反応させることにより、 化合物 [1-2-1-3] を得ることができる。
製法 2— 3— 2
シァノ基を置換アミジノ基へ変換する方法。
Figure imgf000162_0001
[ 1 -2-1-4]
(式中、 各記号は前記の通りである。 ）
上記製法と同様にして得られる化合物 [1-2-1-4] を、 水、 メタノール、 エタ ノール、 TH F、 DMF等の溶媒中、 ヒドロキシルァミンと反応させることによ り化合物 [1-2-1-5] を得ることができる。 ヒドロキシルァミンの塩酸塩等の塩 を用いる場合は、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 トリェチルァミン等 の塩基の存在下で反応を行えばよい。
製法 2— 3— 3
スルホン酸ェステル部位をスルホン酸へ変換する方法。
Figure imgf000162_0002
EI-2-1-6]
(式中、 Rel6は C 1- 6アルキル基であり、 その他各記号の定義は前記の通りであ る。 ）
上記製法と同様にして得られる化合物 [I - 2 - 1-6] を、 DM F、 DM S O、 ァ セトニトリル、 メタノール、 エタノール、 水等の溶媒中、 ヨウ化ナトリウム、 ョ ゥ化リチウム等のヨウ化物塩、 臭化ナトリウム、 トリメチルアンモニゥムブロミ ド等の臭化物塩、 ピリジン、 トリメチルァミン、 トリァゾール等のァミン、 トリ フエニルホスフィン等のホスフィンと加熱下、 反応させることにより [I - 2 - 1 - 7 ] を得ることができる。
製法 2— 4
本製法は、 ベンゾイミダゾールの 2位に置換する環 A上に、 式
Figure imgf000163_0001
(式中、 各記号は前記の通りである。 ） で表される基を導入する方法である ( 製法 2—4— 1
水酸基をエーテルに変換する方法。
Figure imgf000163_0002
[13]
{式中、 Rcl8は塩素原子、 臭素原子等めハロゲン原子、 水酸基、 又は、 メシル ォキシ基、 トシルォキシ基等のスルホネート等の脱離基を示し、 J11は結合、 C卜 6アルキレン、 C2-6アルケニレン、 *一（CH2)m— Y2— (CH2)n—を示し、 ここで *は Rcl8に結合する側を示す。 ただし、 ここでは mは 1乃至 6の整数で あり、 その他各記号の定義は前記の通りである。 }
化合物 [13] において Rel8がハロゲン原子である場合、 WO03Z0002 54号に記載の方法と同様にして得られる化合物 [II - 1] を、 DMF、 DMS 0、 ァセトニトリル、 エタノール、 THF等の溶媒中、 水素化ナトリウム、 水酸 化ナトリゥム、 水酸化カリゥム、 炭酸力リゥム、 ナトリゥムェトキシド、 力リウ ム t—プトキシド等の塩基存在下、 室温又は加熱条件で、 化合物 [13] と反応 させることにより化合物 [1-2 - 1 - 8] を得ることができる。 また、 化合物 [13] において R 8が水酸基である場合、 化合物 [13] の水酸 基を、 塩化チォニル、 三臭化リン、 四臭化炭素一トリフエニルホスフィン等でハ ロゲン原子に変えた後、 前述の方法で化合物 [II-1] と反応させることにより 化合物 [1-2-1-8] を得ることができる。 また、 この場合、 化合物 [II- 1] を、 DMF、 ァセトエトリル、 T H F等の溶媒中、 トリフエニルホスフィン一ァゾジ カルボン酸ジェチル等により化合物 [13] と光延反応をさせることにより化合 物 [1-2-1-8] を得ることもできる。
Figure imgf000164_0001
[13]
(式中、 各記号は前記の通りである。 ）
また、 化合物 [II- 1] に替えてスルポン酸化合物 [II- 9] を用い上記と同様 に化合物 [13]と反応させることにより化合物 [1-2-1-25]を得ることもできる。 製法 2— 4一 2
二トロ基を置換ァミノ基に変換する方法。
w
[1-2-1-9]
Figure imgf000165_0001
Figure imgf000165_0002
{式中、 J12は *一（CH2)n—、 又は、 *一（CH2)m— Y2— (CH2)n—を示し、 ここでは mは 1乃至 6の整数を示し、 *は Rclsに結合する側を示し、 J 13は *一 CO— (CH2)m - Y2 -（CH2)n -、 *— CO2_(CH2)m— Y2 -（CH2)n―、 *一 CONRy3— (CH2)m— Y2— (CH2)n—、 *— SO2— (CH2)ra— Y2— (C Η2)η—、 *一 CO—（CH2)n―、 *— C02— (CH2) n―、 *-CONRy3-(C H2)n—、 又は、 *— SO2—(CH2)n—を示し、 ここで *は H a 1に結合する側 を示し、 その他各記号は前記の通りである。 }
第 1工程
WO 03/000254号に記載の方法と同様にして得られる-トロ化合物 [ II- 2] から、 製法 2— 2— 1の第 2工程と同様の方法で反応を行うことにより 化合物 [II- 3] を得ることができる。
第 2工程
化合物 [II-3] を、 製法 2— 4一 1と同様の方法により化合物 [15] でアル キル化することにより化合物 [1-2-1-9] を得ることができる。
第 3工程
化合物 [16] において J13が *一 CO— (CH2)m— Y2— (CH2)n—、 *一 C O2— (CH2)m— Y2— (CH2)n二、 *— CONRy3—(CH2)m— Y2— (CH2)n -、 *— CO— (CH2) n―、 *— CO2—（CH2)n—、 又は、 *_CONRy3— (CH 2) n—の場合、 化合物 [II- 3] を、 製法 2— 2— 1の第 3工程と同様の方法で化 合物 [16] でァシル化することにより化合物 [I - 2 - 1-10] を得ることができる。 また、 化合物 [16] において J13が *一 S02— (CH2)m— Y2_(CH2)n—、 又は、 *一 S02— (CH2)n—の場合、 製法 2— 2— 1の第 3工程で用いた酸ハ ロゲン化物に換えてスルホニルハライドを用いてスルホニル化することにより、 化合物 [I - 2 - 1-10] を得ることができる。
また、 同様にして本製法を用いることにより化合物 [I - 2-1 - 9] 及び化合物 [ 1-2-1-10] のジ置換体 （三級ァミン） を得ることができる。
製法 2— 4一 3
カルボン酸エステル部位をアミドに変換する方法。
Figure imgf000166_0001
(式中、 Rcl9は C1- 6 アルキル基を示し、 J14は #— (CH2)n—、 又は、 #— ( CH2)m— Y2—(CH2)n—を示し、 ここで #は反応するァミンに結合する側を示 し、 その他各記号は前記の通りである。 ）
第 1工程
WO 03/000254号に記載の方法と同様にして得られる化合物 [II-4 ] を、 製法 2— 3— 1の第 1工程と同様の方法で反応させることにより、 化合物
[II- 5] を得ることができる。
第 2工程
化合物 [II - 5] を製法 2— 3— 1の第 2工程と同様の方法で化合物 [18] と 反応させることにより、 化合物 [1-2-1-11] を得ることができる。
製法 2— 5
本製法は、 環 Bに更に置換基を導入する方法である。
製法 2— 5— 1
環 Bに更に環 Z ' 'を直結させる方法。
Figure imgf000167_0001
[ 1-2-1-12] [20] [ 1-2-1-13]
(式中、 環 Z ' '— Mはァリール金属化合物を示し、 環 Z ' '部位は置換基 Zに対 応する置換されてもよい C 6 - 14 ァリール基、 置換されてもよいへテロ環基、 金 属部位にはホウ素、 亜鉛、 スズ、 マグネシウム等が含まれ、 例えばフエ二ルポ口 ン酸、 4一クロ口フエ二ルポロン酸であり、 w，，は 0、 1又は 2であり、 その 他各記号は前記の通りである。 ）
上記製法と同様にして得られる化合物 [1-2- 1-12] を、 D M F、 ァセトニト リル、 1 , 2—ジメトキシェタン、 T H F、 トルエン、 水等の溶媒中、 テトラキ
(II)ジク口リ ド、 酢酸パラジウム一トリフエニルホスフィン等のパラジウム触 媒ゃ、 塩化-ッケル、 塩化 1， 3—ビス （ジフエニルホスフイノ） プロパンニッ ケル （II) 等のニッケル触媒、 及び炭酸カリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸水 素ナトリウム、 リン酸カリウム、 トリェチルァミン等の塩基存在下、 室温又は加 熱条件で、 ァリール金属化合物 [20] と反応させることにより化合物 [I - 2 - 1 - 13] を得ることができる。
製法 2— 5— 2
水酸基をエーテルに変換する方法。
Figure imgf000168_0001
[1-2-1-14] [1-2-1 -15 J
(式中、 Re2Dは置換基 Zに対応する一 Rdl又は一（CH2)P— CORd25を示し、 そ の他各記号は前記の通りである。 ）
上記製法と同様にして得られる化合物 [1-2 - 1-14] から、 製法 2— 4— 1の 方法と同様にして化合物 [21] と反応させることにより、 化合物 [1-2-1-15] を得ることができる。
製法 2— 5— 3
製法 2— 4— 1における化合物 [13] の様な環 Bパーツを、 予め合成する方 法。
Figure imgf000169_0001
(式中、 Re21は塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 トリフルォロメタンスルホ ニルォキシ基等の脱離基であり、 Re22はホルミル基、 カルボキシル基或いはメ トキシカルポニル基、 エトキシカルポニル基、 t e r t—プトキシ力/レポ二ノレ基 等のカルボン酸エステルを示し、 その他各記号は前記の通りである。 ） 第 1工程
市販若しくは常法により得られる化合物 [22] を、 製法 2— 1と同様の方法 で化合物 [III] と反応させることにより、 化合物 [23] を得ることができる。 第 2工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [23] を、 常法により還元することに より、 化合物 [24] を得ることができる。
例えば、 化合物 [23] を、 メタノール、 エタノール、 T H F等の溶媒中、 水 素化アルミニウムリチウム、 水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下、 冷却 乃至加熱条件下で反応させることにより化合物 [24] を得ることができる。 第 3工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [24] を、 1， 4一ジォキサン、 ジェ チノレエ一テル、 TH F、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 トノレェン等の溶媒中、 五塩化リン、 三臭化リン等のハロゲン化リン又は塩化チォニル等のハロゲン化剤 と反応させることにより、 化合物 [25] を得ることができる。 反応を促進させ るために、 DMF、 ピリジン等の三級ァミンの存在下若しくは加熱下で反応させ てもよい。
第 4工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [24] 又は [25] を、 製法 2— 4一 1 と同様の方法で化合物 [Π- 1] と反応させることにより、 化合物 [I - 2 - 1-16] を得ることができる。
製法 2— 5— 4
官能基への保護基を導入する工程を含んだ方法。
Figure imgf000170_0001
(式中、 Re23は t e r t一プチル基等のカルボン酸保護基であり、 Re24はメチ ル基等のカルボン酸保護基であり、 その他各記号は前記の通りである。 ） 第 1工程
市販若しくは既知の方法により得られる化合物 [26] に常法により保護基を 導入することにより、 化合物 [27] を得ることができる。
例えば、 Re23が t e r t一プチル基の場合、 化合物 [26] を、 T H F、 クロ 口ホルム、 ジクロロメタン、 トルエン等の溶媒中、 塩化チォニル、 塩化ォキサリ ル等で誘導される酸ハライドとし、 カリウム t e r t—プトキシドと反応させる ことにより化合物 [27] を得ることができる。
ここで、 R e23は第 2、 第 3工程によって脱離せず、 また、 第 4工程によって - C O2R°24に影響を与えず脱離される保護基であれば他の保護基であってもよ い。
第 2工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [27] のメチル基を N—プロモこはく 酸イミ ド及ぴ N, N，一ァゾビスイソプチ口-トリルでブロモメチル基に変換し た後、 製法 2— 4一 1と同様の方法で化合物 [II - 6] と反応させることにより、 化合物 [II - 7] を得ることができる。
第 3工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [II - 7] を、 製法 2— 1と同様の方法 で化合物 [III] と反応させることにより、 化合物 [1-2 - 1-17] を得ることがで さる。
第 4工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [1-2- 1-17] の Rcl3を、 常法により脱 離させることにより、 化合物 [I - 2 - 1-18] を得ることができる。
カルボン酸保護基の脱離は、 保護基に応じた通常の脱保護法を用いればよいが、 本工程では Rc24が反応しない条件が望ましい。 例えば、 Rc23が t e r t一プチ ル基の場合、 化合物 [1-2- 1-17] を、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等の溶媒 中、 トリフルォロ酢酸で処理することにより化合物 [I - 2 - 1-18] を得ることが できる。
第 5工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [1-2 - 1-18] を、 製法 2— 2— 1の第 3工程と同様の方法で化合物 [28] とアミ ド縮合させることにより、 化合物 [ 1-2-1-19] を得ることができる。
第 6工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [I - 2 - 1-19] を、 製法 2— 3— 1の第 1工程と同様の方法で脱保護させることにより、 化合物 [1-2-1-20] を得るこ とができる。
ここで、 Re24は第 1乃至 5工程によって脱離せず、 本工程によって脱離され る保護基が望ましい。
例えば、 Re24がメチル基のとき、 化合物 [1-2-1-19] をメタノール、 ェタノ ール、 n—プロパノール、 イソプロパノール等のアルコール溶媒若しくはアルコ ール溶媒と水との混合溶媒中、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム等の塩基の存在下、 冷却乃至加熱下で反応さ せ脱保護した後、 溶液を酸性にすることにより化合物 [1 2 - 1-20] を得ること ができる。
製法 2— 5— 5
Figure imgf000173_0001
[ 1-2-1-23] [ 1-2-1-24]
(式中、 gは 1乃至 5の整数であり、 その他各記号は前記の通りである。 ） 第 1工程
WO 0 3 / 0 0 0 2 5 4号に記載の方法と同様にして得られる化合物 [II - 6 ] を、 製法 2— 5— 4の第 2工程と同様の方法でトルエン誘導体 [41] と反応 させることにより、 化合物 [II- 8] を得ることができる。
第 2工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [II - 8] を、 製法 2— 1と同様の方法 で化合物 [III] と反応させることにより、 化合物 [I - 2 - 1-21] を得ることがで きる。
第 3工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [1-2-1-21] を、 製法 2— 2— 1の第 2工程と同様の方法で還元することにより、 化合物 [1-2-1-22] を得ることが できる。 第 4工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [1-2-1-22] を、 製法 2— 2— 1の第 3工程と同様の方法で化合物 [42]とアミ ド縮合させた後、 製法 2— 2— 1の第 1工程と同様の方法で環化させることにより、 化合物 [1-2-1-23] を得ること ができる。
第 5工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [1-2-1-23] を、 製法 2— 3— 1の第 1工程と同様の方法で加水分解することにより、 化合物 [I - 2 - 1-24] を得るこ とができる。
製法 2— 5— 6
Figure imgf000175_0001
Figure imgf000175_0002
[1-2-1-24]
(式中、 各記号は前記の通りである。 ）
第 1工程
市販若しくは常法により得られる化合物 [46] を、 製法 2— 1と同様の方法 で化合物 [III] と反応させることにより、 化合物 [47] を得ることができる。 第 2工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [47] を、 製法 2— 5— 3の第 2工程 と同様の方法で還元することにより、 化合物 [48] を得ることができる。
第 3工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [48] を、 製法 2— 2— 1の第 2工程 と同様の方法で還元することにより、 化合物 [49] を得ることができる。
第 4工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [49] を、 DM F、 ァセトニトリル、 T H F、 クロ口ホルム、 酢酸ェチル、 塩化メチレン、 トルエン等の溶媒中、 化合 物 [42] と反応させることにより化合物 [50] を得ることができる。 アミノ基 への反応の選択性を高めるため、 酢酸及ぴ酢酸ナトリゥムを当量比で加えてもよ レ、。
第 5工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [50] を、 製法 2— 2— 1の第 1工程 と同様の方法で環化反応させることにより、 化合物 [51] を得ることができる。 第 6工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [51] を、 製法 2— 5— 3の第 3工程 と同様の方法でハロゲン化することにより、 化合物 [52] を得ることができる。 第 7工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [52] を、 製法 2— 4一 1と同様の方 法で、 WO 0 3 / 0 0 0 2 5 4号に記載の方法と同様にして得られる化合物 [ II - 6] と反応させることにより、 化合物 [1-2 - 1-23] を得ることができる。
第 8工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [1-2-1-23] を、 製法 2— 3— 1の第 1工程と同様の方法で加水分解することにより、 化合物 [1-2-1-24] を得るこ とができる。
製法 2— 6
ィンドール環を形成する方法。
製法 2— 6— 1
Figure imgf000177_0001
(式中、 各記号は前記の通りである。 ）
第 1工程
常法により得られる若しくは市販のァミン化合物 [53] を、 塩酸等の酸性溶 液中、 冷却乃至室温条件下で、 亜硝酸と反応させることによりジァゾ -ゥム塩と し、 このジァゾユウム塩を亜鉛、 鉄、 塩化第一スズ等の金属と塩酸、 ギ酸、 酢酸 等の酸との組み合わせ等の還元剤を用いて還元することによりヒドラジン化合物
[54] を得ることができる。
第 2工程
化合物 [54] と化合物 [55] を、 エタノール、 メタノール、 トルエン、 D M F、 クロ口ホルム、 酢酸等の溶媒中若しくは無溶媒中、 酢酸、 ぎ酸、 塩酸、 希硫 酸、 リン酸、 ポリリン酸、 p— トルエンスルホン酸等の酸や塩化亜鉛、 ォキシ塩 ィヒリン、 塩化チォニル等のハロゲン化剤或いは無水酢酸等の酸無水物の存在下、 加熱し環化反応させることにより化合物 [I - 2 - 2 - 1]を得ることができる。
製法 2— 6— 2
化合物 [55] の製法
Figure imgf000177_0002
[56]
(式中、 Mは亜鉛、 マグネシウム、 リチウム等の金属であり、 Mが亜鉛のとき R e17は塩素原子、 臭素原子等のハロゲン原子を示し、 Mがマグネシウム、 リチウ ムのとき一 C O Rc17は力ルポキシル基、 メ トキシカルポニル基、 エトキシカル ポニル基、 力ルバモイル基、 メチルカルパモイル基、 ジメチルカルパモイ/レ基等 の脱離基を示し、 その他各記号は前記の通りである。 ）
巿販若しくは常法により得られる化合物 [ 5 ] を、 DMF (N, N—ジメチル ホルムアミ ド） 、 ァセトニトリル、 1， 2—ジメ トキシェタン、 T H F (テトラ ヒ ドロフラン） 、 トルエン、 水等の溶媒中、 テトラキストリフエニルホスフィン パラジウム、 ビストリフエュルホスフィンパラジウム（Π)ジクロリ ド、 酢酸パ ラジウム一トリフエニルホスフィン等のパラジウム触媒や、 塩化ニッケル、 塩化 1， 3一ビス (ジフエニルホスフィノ） プロパンニッケル (II) 等のニッケル 触媒、 ョゥ化銅、 塩化錮等の銅触媒等の触媒の存在下、 冷却乃至加熱条件下で、 市販若しくは常法により得られる化合物 [56] と反応させることにより、 化合 物 [55] を得ることができる。
Figure imgf000178_0001
(式中、 各記号は前記の通りである。 ）
また、 化合物 [57]と化合物 [58]、 若しくは、 化合物 [59]と化合物 [58]を用い てフリーデルークラフツ反応を行うことにより、 化合物 [55]を得ることもでき る。
製法 2— 6— 3
Figure imgf000179_0001
[60] [ 1 -2-2]
(式中、 化合物 [61]は、 Mがホウ素、 亜鉛、 スズ、 マグネシウムなどの金属で ある有機金属化合物を示し、 例えば、 ボロン酸化合物が挙げられ、 その他各記号 は前記の通りである。 ）
化合物 [60]を、 溶媒中、 塩基、 触媒の存在下、 室温乃至加熱下、 化合物 [60] と反応させることにより化合物 [ I - 2- 2]を得ることができる。
溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール系溶媒 ； T H F、 ジォキサン、 ジメチルエーテル、 ジェチルエーテル、 1， 2 _ジメ ト キシェタン等のエーテル系溶媒；クロ口ホルム、 ァセトニトリル、 DMF、 トル ェン等、 若しくは、 それらと水との混合溶媒が挙げられる。
塩基としては、 炭酸力リウム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸水素力リゥム、 炭酸水素 ナトリウム、 リン酸カリウム、 トリェチルァミン等が挙げられる。
触媒としては、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム、 ビス （ジベン ジリデンアセトン） パラジウム等のパラジウム触媒、 ニッケル触媒、 白金触媒等 が挙げられる。
以下、 ハロゲン化合物のハロゲン原子と有機金属化合物の金属原子を入れ替え た化合物を用いて、 本製法と同様に目的化合物を得ることができる。
例えば、 有機金属化合物 [60' ]とハロゲン化合物 [6 ]を用い、 化合物 [1-2 - 2] を得ることもできる。
Figure imgf000180_0001
[60' ] [1-2-2]
(式中、 各記号は前記の通りである。 ）
製法 2— 6— 4
本製法は、 R8がグループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されても よい C1- 6アルキル基等である化合物 [1-2-2-2] を製造する方法である。
Figure imgf000180_0002
[1-2-2-1] [卜2一2一2]
(式中、 R8'はグループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1-6アルキル基等を示し、 その他各記号は前記の通りである。 ）
上記製法と同様にして得られる化合物 [1-2-2-1] を、 DMF、 DMSO、 ァ セトニトリル、 エタノール、 THF等の溶媒中、 水素化ナトリウム、 水酸化ナト リウム、 水酸化カリウム、 炭酸カリウム、 ナトリウムエトキシド、 カリウム t一 プトキシド等の塩基存在下、 室温又は加熱条件下で、 化合物 [57] と反応させ ることにより化合物 [1-2-2-2] を得ることができる。
本製法において、 R 8'はィンドールの 1位の窒素原子に炭素で結合する基であ ればよく、 グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1 - 6アルキル基の他に、
例えば、 — L2—環 D2— L1一環 D1 — L2— CH2—L1—環 D1 又は、 一 L2~(CH2)ul-L3-(CH2) vl—環 D 1における L 2、 — L1一環 D1における L.1が、 C]L- 6アルキレン、 C2- 6ァルケ-レン、 一（CH2) u l— O— (CH2) v l—、 一（CH2)u l - S -（CH2) v l—、 -(CH2)u l-N L1 — (CH2)v l―、 一（CH2)u l— CO—（CH2) vl—、 一（CH2)ul— CONRL2— (CH2)v l—、 一（CH2)u l— NRL2CO2—（CH2) v l―、 —（C H2) u — N RL2C ONRL3— (CH2) v l—、 —（CH2)ul— NRL2CO— (CH2) v l—、 一（CH2)u l 一 NRL2S 02_ (CH2) v l—、 一（CH2)u l— SO2—（CH2)v l—、 又は、 一（C H2)ul-S O2NRL2-(CH2) v l- (式中、 各記号は前記の通り。 ただし、 ここ では u lは、 1乃至 6の整数である。 ） であっても良い。
また、 Ha 1— R8'が、 Ha 1一環 D Ha 1—環 D 2— L 1—環 D 1であつ ても良い。
製法 2— 6— 5
例えば R8'が、 一 C1 - 6 アルキレン一 COORe5、 又は、 一 C1- 6 アルキレン — CONRe6Re7であるときの製法例をあげる。
Figure imgf000181_0001
[1-2-2-1] [62] [1-2-2-3]
C00H C0NRe6Re' 第 2工程 第 3工程
Figure imgf000181_0002
[1-2-2-4]
隱 eV7 [1-2-2-5]
[63]
(式中、 L'は C:l- 6アルキレンであり、 その他各記号は前記の通り。 ） 第 1工程
化合物 [I - 2 - 2 - 1]を、 製法 2— 6— 4と同様にして化合物 [62]と反応させる とにより、 化合物 [1-2-2-3]を得ることができる。 第 2工程
常法により Re5を脱離させることにより、 化合物 [I - 2 - 2 - 4]を得ることができ る。 例えば、 ReSが t e r t—プチル基であるとき、 化合物 [1-2-2-3]を、 トリ フルォロ酢酸中、 室温で反応させる等緩和な条件で化合物 [1-2 - 2- 4]を得ること ができる。
第 3工程
カルボン酸化合物 [1-2-2-4] を、 D M F、 ァセトニトリル、 T H F、 クロ口 ホルム、 酢酸ェチル、 塩化メチレン、 トルエン等の溶媒中、 ジシクロへキシルカ ルポジィミ ドゃ、 1—ェチルー 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジィ ミド '塩酸塩、 ジフエニルホスホリルアジド等の縮合剤及ぴ必要に応じて N—ヒ ドロキシスクシンイミ ド、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール等を加えて、 アミ ン化合物 [63] と縮合することによりアミ ド化合物 [1-2-2-5] を得ることがで きる。 また、 カルボン酸化合物 [1-2-2-4] を塩化チォニル、 塩化ォキサリル等 で誘導される酸ハライドとする、 或いは、 クロ口炭酸ェチル等により誘導される 混合酸無水物とする等の方法によりカルボン酸化合物 [1-2-2-4] の活性化エス テルとし、 次いで、 トリェチルァミン、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 ピ リジン等の塩基存在下、 或いはピリジン等のアミン溶媒中、 氷冷下又は室温で、 ァミン化合物 [63] と反応させることによりアミ ド化合物 [1-2-2-5] を得るこ ともできる。
製法 2— 7
ィンドール環を形成する方法。
Figure imgf000183_0001
Figure imgf000183_0002
(式中、 R c 25はトリメチルシリル基、 t e r t一プチルジメチルシリル基、 t e r t—プチルジフヱニルシリル基等の保護基であり、 その他各記号は前記の通 りである。 ）
第 1工程
上記製法若しくは常法により得られる化合物 [29] を、 DM F、 ァセトニト リル、 1 , 2—ジメトキシェタン、 T H F、 トルエン、 水等の溶媒中、 テトラキ ス （トリフエニルホスフィン） パラジウム、 ビス （トリフエニルホスフィン） パ ラジウム（Π)ジク口リ ド、 酢酸パラジウム一トリフエニルホスフィン等のパラ ジゥム触媒、 ヨウ化銅 （I ) 等の銅触媒若しくはそれらの混合物、 及び炭酸カリ ゥム、 炭酸水素カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 リン酸カリウム、 トリェチルァ ミン等の塩基存在下、 室温又は加熱条件下で、 化合物 [30] と反応させること により化合物 [31] を得ることができる。
第 2工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [31] を、 メタノール、 エタノール等 のアルコール溶媒、 若しくはアルコール溶媒と DMF、 ァセトニトリル、 T H F クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 酢酸ェチル、 塩化メチレン、 トルエン等との混 合溶媒中、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水素化リチウム、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム等の塩基 の存在下、 室温若しくは加熱下で反応させることにより保護基の脱離を行った後、 製法 2— 2— 1の第 1工程と同様にして得られる化合物 [32] と製法 2— 7の 第 1工程と同様の方法で反応させることにより、 化合物 [33] を得ることがで さる。
第 3工程
上記製法と同様にして得られる化合物 [33] を、 D M F、 ァセトニトリル、 T H F、 クロロホ /レム、 ジクロロメタン、 酢酸ェチ/レ、 塩化メチレン、 トノレエン 等の溶媒中、 ヨウ化銅（I )等の銅触媒若しくは塩化パラジウム （II) 等のパラ ジゥム触媒の存在下、 室温又は加熱条件下で、 環化反応させることにより、 化合 物 [I - 2 - 3 - 1] を得ることができる。
製法 2— 8
イミダゾ [ 1 , 2— a ] ピリジン環を形成する方法。
Figure imgf000184_0001
(式中、 Rc26及ぴ Rc27は、 それぞれ独立して、 メチル基、 ェチル基等のアルキ ル基を示し、 その他各記号は前記の通りである。 ）
第 1工程
上記製法若しくは常法により得られる化合物 [34] を、 製法 2— 2— 1の第 3工程と同様の方法で化合物 [35] とアミ ド縮合させることにより、 化合物 [ 36] を得ることができる。
第 2工程
上記製法により得られる化合物 [36] を、 常法により得られるグリニャール 試薬 [37] と反応させることにより、 化合物 [38] を得ることができる。
ここで、 化合物 [36] に代えて、 化合物 [34] の酸ハライドを用いてもよい。 第 3工程
上記製法により得られる化合物 [38] を、 常法によりハロゲン化することに より、 化合物 [39] を得ることができる。
例えば、 H a 1が臭素原子の場合、 化合物 [38] を室温若しくは冷却条件下、 DMF、 ァセトニトリル、 T H F、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 酢酸ェチル、 トルエン等の溶媒中、 臭素と反応させることにより化合物 [39] を得ることカ できる。
なお、 臭素に代えて次亜塩素酸塩等の次亜ハロゲン酸塩、 N—プロモスクシン ィミド等のハロゲン化剤を用いてハロゲン化することもできる。
第 4工程
上記製法により得られる化合物 [39] を、 常法若しくは既知の方法 （特開平 8— 4 8 6 5 1号） により得られる化合物 [40] と、 炭酸カリゥム、 炭酸ナト リウム、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水素化リチウム、 水素化ナトリウム、 水素化力リゥム等の塩基の存在下、 室温又は加熱条件下、 溶 媒中若しくは無溶媒で環化反応させることにより、 化合物 [1-2-4] を得ること ができる。
一般式 [ I ] 、 [ 1— 1 ] 及ぴ [ I一 2 ] で表される化合物において、 既知文 献に開示の方法と同様な方法により所望のへテロ環基 （カルボン酸等価体を含む ) を形成することができる。 以下に具体的なヘテロ環基の例及ぴその参考文献を 記載する。
5—ォキソ一 Δ2— 1, 2， 4一ォキサジァゾリン一 3—ィル基 （すなわち 2, 5—ジヒドロー 5—ォキソ一 4 Η— 1， 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル基 ) 、 5—ォキソ一 Δ 2— 1, 2， 4—チアジアゾリンー 3—ィル基 （すなわち 2， 5—ジヒドロー 5—ォキソ一 4H— 1, 2, 4—チアジアゾールー 3—ィル基） 、 2—ォキソ一 Δ3— 1, 2, 3， 5—ォキサチアジアゾリン一 4—ィル基 （すな わち 2—ォキソ一 Δ 3— 1， 2, 3, 5—ォキサチアジアゾール一4ーィル基） ： Journal of Medicinal Chemistry, 39(26), 5228-35, 1996、
5—ォキソー厶 2— 1， 2， 4—トリァゾリン一 3—ィル基： J Org Chem, 61(24), 8397-8401, 1996、
1—ォキソ一 Δ 3— 1， 2 , 3， 5—チアトリァゾリン一 4—ィル基： Liebigs Ann Chem, 1376, 1980、
3—ォキソ一Δ4— 1, 2, 4—ォキサジァゾリン一 5—ィル基：欧州特許 Ε P 145095号、
5—ォキソ一 Δ2— 1, 3， 4一ォキサジァゾリンー 2一ィル基： J Org Chem, 20, 412， 1955、
5—ォキソ一 Δ3— 1, 2, 4—ジォキサゾリンー 3—ィル基： J Prakt Chem, 314, 145, 1972、
3—ォキソ一 Δ4— 1， 2， 4—チアジアゾリン一 5—ィル基：特開昭 6 1一 275271号、
5一ォキソ一 Δ 3— 1， 2 4 -ジチアゾリ ン一 3—ィル基： J Org Chem, 61(19), 6639-6645, 1996、
2—ォキソ一 Δ4— 1, 3， 4ージォキサゾリン一 5—ィル基： J Org Chem, 39, 2472， 1974、
2—ォキソ一 Δ4— 1， 3, 4一ォキサチアゾリンー 5—ィル基： J Med Chem, 35(20), 3691—98， 1992、
5—ォキソ一 Δ2— 1, 3， 4—チアジアゾリン一 2—イスレ基： J Prakt Chem, 332(1), 55， 1990、
5一ォキソ一 Δ2— 1 , 4， 2一ォキサチアゾリン一 3—ィル基： J Org Chem, 31, 2417, 1966、
2—ォキソ一 Δ4— 1， 3， 4—ジチアゾリン一 5—ィル基： Tetrahedron Lett, 23， 5453, 1982、
2—ォキソ _Δ4— 1， 3， 2， 4ージォキサチアゾリン一 5—ィル基： Tetrahedron Lett, 319， 1968、
3, 5—ジォキソイソォキサゾリジン一 4—ィル基： Helv Chim Acta, 1973, 48， 1965、
2, 5—ジォキソイミダゾリジン一 4ーィル基： Heterocycles, 43(1), 49 - 52, 1996、
5—ォキソ一 2—チォキソイミダゾリジン一 4ーィル基： Heterocycles, 5， 391, 1983、
2, 4—ジォキソォキサゾリジン一 5—ィル基： J Am Chem Soc， 73， 4752, 1951、
4—ォキソ一 2—チォキソォキサゾリジン _ 5—ィル基： Chem Ber, 91， 300， 1958、
2, 4ージォキソチアゾリジン _ 5—ィル基：特開昭 57— 123 1 75号、 4一ォキソ一 2—チォキソチアゾリジン一 5—ィル基： Chem Pharm Bull, 30， 3563, 1982。
上記製法 2— 3乃至 2— 5に示された製法は、 一般式 [1— 2] において縮合 環がベンゾイミダゾール以外の化合物、 例えば化合物 [1-2-2] 、 [1-2-2-1] 、 [1-2-2-2] 、 [1-2-3] 、 [1-2- 4] の合成にも用いることができる。
実施例
次に、 本発明に係る一般式 [ I ]で示される化合物及びその製造方法を実施例 によって具体的に説明する。 しかしながら、 本発明はこれら実施例によって限定 されるものではない。
本明細書において使用する略語の意味は次の通りである。 Meはメチル基、 A cはァセチル基を示す。
実施例 1一 1
2― { 4 - [2— (4—クロ口フエニル) - 5 - (2—ォキソピロリジン一 1 一ィル） ベンジルォキシ] フエ二ル} 一 3—シクロへキシル一 1—メチルー 1 H —インドール一 6—カルボン酸の製造
工程 1 ： 3—ヒドラジノ安息香酸メチルエステル塩酸塩の製造
Figure imgf000188_0001
3—ァミノ安息香酸メチルエステル（5. 00g， 33. lmmol)を濃塩酸（40ml)に溶解 し、 氷冷下、 亜硝酸ナトリウム（2. 40g, 34. 7膽 ol)の水溶液（15ml)を 10分かけて 滴下した。 30分攪拌後、 塩化第一スズ · 2水和物（28. 0g， 124mm0l)の濃塩酸（6 0ml)溶液を 30分かけて滴下した。 室温まで昇温後、 不溶物を濾別し、 水（100ml )で洗浄した。 ろ液を半分程度に濃縮後、 析出した固体を 6 N塩酸（60ml)及ぴジ イソプロピルエーテル（60ml)の順で洗浄した。 この固体を減圧乾燥し、 表題化 合物（6. 66g,収率 99%)を得た。
工程 2 ：酢酸 4一 （2—シクロへキシルァセチル） フエュルエステルの製造
Figure imgf000188_0002
4—ァセトキシ安息香酸（7. 50g， 41. 6mmol)をク口口ホルム（75ml)に溶解し、 氷冷下、 塩化ォキサリル（4. 00ml， 45. 8mmol)及ぴ N， N—ジメチルホルムアミ ド（触媒量）を加えた。 室温に昇温し、 3時間攪拌後、 テトラヒドロフランを加え 濃縮した。 残渣を減圧乾燥し、 酢酸 4一クロロカルポユルフェ二ルエステル（7· 93g，収率 96%)を得た。
得られた酢酸 4—クロロカルポユルフェニルエステル（7. 50g, 37. 8醒 ol)及ぴ テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（438mg， 0. 38mmol)を 1 , 2—ジ メトキシェタン（90ml)に溶解した。 ここに、 臭化シクロへキシルメチル亜鉛の テトラヒドロフラン溶液（0. 5M, 75ml)を、 内温が 30°Cを超えないように、 水浴で 適宜冷却しながら滴下した。 滴下終了後、 室温で 2. 5時間攪拌した。 反応混合 物を減圧濃縮後、 残渣を酢酸ェチル (200ml)に溶解し、 分液ロートに移した。 1 N塩酸（70ml)、 水（70ml)及ぴ飽和食塩水（70ml)の順で洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 濾過後、 減圧濃縮し、 残渣をフラッシュシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （展開溶媒 n—へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1 ) で精製し、 表 題化合物（3. 85g, 収率 39%)を得た。
工程 3 ： 3—シクロへキシルー 2— （4—ヒ ドロキシフエニル） 一 1 H—インド ール一 6—力ルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000189_0001
工程 1で得られた 3—ヒドラジノ安息香酸メチルエステル塩酸塩（2. 34g, 11. 5mmol)、 及ぴ工程 2で得られた酢酸 4一 （ 2—シクロへキシルァセチル） フエ ニルエステル（2. 00g, 7. 68醒 ol)を酢酸（15. 0ml)に溶解し、 還流下で 5時間攪拌 した。 室温まで放冷し、 濃縮後、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (40ml) を加え、 酢酸ェチル（100ml)で抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液（40ml)、 水（40ml)及び飽和食塩水（40ml)の順で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 濾過後、 減圧濃縮し、 残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （展開溶媒 n—へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1〜2 ： 1 ) で精製し、 表題化合物（423mg， 収率 16%)を得た。
工程 4 ： 2— { 4 - [ 2— （4一クロ口フエニル） 一 5— ( 2—ォキソピロリジ ン一 1一ィル) ペンジノレオキシ] フエ二ル} 一 3—シクロへキシノレ一 1 H—イン ドール一 6—力ルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000189_0002
工程 3で得られた 3—シクロへキシルー 2— ( 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 1 H—インドール一 6—力ルポン酸メチルエステル（279mg， 0. 798腿 ol)、 WO 0 1 / 4 7 8 8 3号に記載の方法で製造した 1一 （4， 一クロロー 2—クロロメチ ルビフエ二ルー 4—ィル） 一 2—ピロリジノン（256mg, 0. 798mmol)及ぴ炭酸力リ ゥム（116mg, 0. 838mmol)を N， N—ジメチルホルムアミド（5. 0ml)に溶解し、 10 0°Cで 6時間攪拌した。 反応混合物を室温まで放冷後、 1 N塩酸（30ml)を加えた。 析出した固体を水で洗浄、 減圧乾燥し、 表題化合物（522mg，定量的）を得た。
工程 5 ： 2— { 4— [ 2— （4一クロ口フエニル） 一 5— ( 2—ォキソピロリジ ン一 1—ィノレ） ベンジノレオキシ] フエ二ノレ } — 3—シクロへキシ /レー 1—メチノレ 一 1 H—インドール一 6一力ノレボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000190_0001
工程 4で得られた 2— { 4 - [ 2— （4一クロ口フエニル） 一 5— ( 2—ォキ ソピロリジン一 1—ィル) ベンジルォキシ] フエ二ル} - 3—シクロへキシルー 1 H—インドール一 6—力ルボン酸メチルエステル（300mg， 0. 474mmol)を N， N—ジメチルホルムアミド（3. 0ml)に溶解した。 室温で攪拌下、 水素化ナトリウ Λ (60wt%, 33. 2mg, 0. 497讓 ol)を加えた。 30分攪拌後、 ヨウ化メチル（30. 9 μ 1, 0. 497腿 ol)を加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応混合物に酢酸ェチル（100ml) を加え、 分液ロートに移し、 水（30ml X 3)及ぴ飽和食塩水（30ml)の順で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 減圧濃縮し、 析出した固体を n—^ - キサン及ぴジイソプロピルエーテルの順で洗浄し、 表題化合物（199mg, 収率 65%
)を得た。
工程 6 ： 2— { 4 - [ 2— （4—クロ口フエ-ル） 一 5— （2—ォキソピロリジ ン一 1ーィノレ） ペンジノレオキシ] フエ二ノレ） 一 3—シクロへキシノレ一 1—メチノレ 一 1 H—インドール一 6—カルボン酸の製造
Figure imgf000191_0001
工程 5で得られた 2— { 4一 [ 2— （4—クロ口フエニル） 一 5— （ 2—ォキ ソピロリジン一 1ーィ レ） ベンジレオキシ] フエ二ノレ } 一 3—シクロへキシノレ一. 1ーメチルー 1 H—ィンドール一 6—力ルポン酸メチルエステル（190mg， 0. 294 脑 ol)をテトラヒ ドロフラン（4. 0ml)、 メタノール（2. 0ml)及ぴ 4 N水酸化ナトリ ゥム水溶液 （4. 0ml)の混合物に溶解し、 60°Cで 6時間攪拌した。 室温まで放冷 し、 濃縮後、 残渣に 1 N塩酸（30ml)を加え、 析出した固体を濾取した。 この固 体を水で洗浄し、 減圧乾燥し、 得られた黄色固体をフラッシュシリカゲルカラム クロマトグラフィー （展開溶媒ク口口ホルム ： メタノ一ル二 9 5 ： 5〜 9 0 ： 1 0 ) で精製し、 表題化合物（85. Omg, 収率 46%)を得た。
1H-NMR (300MHz, δ ppm, DMSO— d6)： 12. 5 (1H, brs) , 8. 04 (1H, s) , 7. 98 (1H, d, J=2. 1Hz)， 7. 82-7. 77 (2H， m) , 7. 64 (1H， d, J=8. 4Hz)， 7. 47 (4H， m)， 7. 38 (1H, d, J=8. 4Hz) , 7. 32 (2H, d, J=8. 4Hz) , 7. 09 (2H, d, J=8. 4Hz)， 5. 04 (2H， s)， 3. 90 (2H, t, J=7. 1Hz)， 3. 54 (3H, s) , 3. 40-3. 35 (1H, m)， 2. 54 (2H, t, J=8. 1Hz)， 2. 15-2. 05 (2H， m) , 1. 89-1. 66 (6H, m) , 1. 35-1. 15 (4H, m) .
実施例 1一 2
2 - ( 4一べンジノレォキシフエ二ノレ） 一 3—シクロへキシノレ一 1—ジメチノレ力 ルバモイルメチル— 1 H—ィンドール一 6—カルポン酸の製造
工程 1 ： 2— （4—ベンジルォキシフエニル） 一 3—シクロへキシル一 1 H—ィ ンドール一 6—カルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000191_0002
WO O 3 / 0 1 0 1 4 0号に記載の方法と同様にして得られた 2—プロモー 3 ーシクロへキシル一 1 H—ィンドール一 6—カルボン酸メチルエステル （6. 04g, 16. 98mmol) と 4一べンジルォキシフエ二ルポロン酸 （5g、 21. 8mmol) のジメ トキシェタン （60ml) 及び水 （30ml) 懸濁液に、 テトラキス （トリフヱュノレホ スフイン） パラジウム （981mg, 0. 84膽 ol) と炭酸水素ナトリウム （4. 3g， 51. 19 讓 ol) を加え、 10時間加熱還流した。 室温まで放冷後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を 減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル = 4 ： 1 ) で精製し、 2— （ 4一べンジルォキシフエニル） 一 3—シクロへ キシルー 1 H—ィンドール一 6—カルボン酸メチルエステル （3. 46g,収率 46. 5% ) を得た。
1H-NMR (400MHz, δ ppm, DMS0-d6) ： 11. 3 (1H, s)， 7. 80 (1H， d, J = 8. 3Hz) , 7. 5 7 (1H, dd, J = 8. 3， 1. 4Hz) , 7. 50— 7. 30 (7H, m)， 7. 19 (2H, d, J = 8. 6Hz) , 5. 19 (2H, s) , 3. 84 (3H, s) , 2. 85 (1H, m)， 2. 05— 1. 90 (2H, m)， 1. 85— 1. 70 (5H， m)， 1. 45-1. 20 (3H, m) .
工程 2 ： 2 - ( 4一べンジルォキシフエニル） 一 1一 t e r tープトキシカルボ ニルメチルー 3ーシク口へキシルー 1 H—インドール一 6一力ノレボン酸メチルェ ステルの製造
Figure imgf000192_0001
工程 1で得られた 2— （ 4一ベンジルォキシフヱニル） 一 3—シクロへキシル 一 1 H—インドール一 6—力ルボン酸メチルエステル （400mg, 0. 91mmol) の N—ジメチルホルムアミド （4ml) 溶液に、 氷冷攪拌下、 水素化ナトリウム （60% in oil, 44mg, 1. lmmol) を加え、 1時間攪拌した。 その反応混合物にプロモ酢 酸 t e r t—プチルエステル （0. 2ml， 1· 35龍 ol) を氷冷下で加え、 室温で 1時 間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去し、 粗生 成物として 2— （4一べンジルォキシフエニル） 一 1一 t e r t—ブトキシカノレ ボニルメチルー 3ーシク口へキシルー 1 H—ィンドール一 6一力ルボン酸メチル エステルを得た。 得られた粗生成物はさらに精製することなく工程 3に用いた。 1H-NMR (400MHz, δ ppm, CDC13)：7.94 (1H, s), 7.78 (1H, brs), 7.47(2H, d, J = 7.0Hz), 7.41 (2H, t, J = 7.8Hz) , 7.38 - 7.31 (1H, m), 7.26(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.06 (2H, d， J = 8.6Hz) , 5.13 (2H, s)，4.52(2H, s), 3.92 (3H, s), 2. 63 (1H, m)， 1.90-1.65 (7H, m), 1.37 (9H, s), 1.31-1.20 (3H, m).
工程 3 ： 2— （4一べンジルォキシフエニル） 一 1一力ルポキシメチルー 3—シ ク口へキシルー 1 H—インドール一 6—カルボン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000193_0001
工程 2で粗生成物として得た 2— （4一べンジルォキシフエニル） 一 1一 t e r tーブトキシカルボニルメチル一 3—シクロへキシルー 1 H—ィンドール一 6 一力ルボン酸メチルエステルにトリフルォロ酢酸 （5ml) を室温で加え、 室温で 30分攪拌した。 反応混合物を減圧留去し、 残渣にへキサンを加えた。 析出した 固体を濾取し、 へキサンで洗浄し、 減圧乾燥し、 2— (4—べンジルォキシフエ ニル） - 1一力ルポキシメチル一 3—シク口へキシルー 1 H—ィンドール一 6 - カルボン酸メチルエステル （481mg,定量的） を得た。 1H - NMR(300MHz， δ ppm, DMS 0-d6) :12.9(1H, brs), 8.01 (1H, brs), 7.85 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.68(1H, brd, J = 8.4Hz), 7.55-7.48 (2H, m), 7.47 - 7.33 (3H, m)， 7.28 (2H, d， J = 8. 8Hz), 7.19 (2H, d， J =8.8Hz), 5.18 (2H, s), 4.73 (2H, s)， 3.87(3H, s), 2. 51 (1H, m)， 1.92-1.60 (7H, m) , 1.35— 1.10 (3H, m).
工程 4 ： 2 - (4一べンジルォキシフエニル) 一 3ーシクロへキシルー 1ージメ チルカルパモイルメチル一 1 H—ィンドール一 6一力ルボン酸メチルエステルの 製造
Figure imgf000194_0001
工程 3で得られた 2— （4一べンジルォキシフエニル） 一 1—カルポキシメチ ルー 3—シクロへキシルー 1 H—ィンドール一 6—力ルポン酸メチルエステル（ lOOmg, 0.2膽 ol)のクロ口ホルム （2ml) 懸濁液に、 二塩化ォキサリル （0.02ml, 0.22mmol) 、 N， N—ジメチルホルムアミド （ 1滴） を氷冷下で加え、 1時間攪拌 した。 反応混合物を減圧濃縮し、 クロ口ホルムで 2回共沸した。 残渣に酢酸ェチ ル （1ml) 加えた。 この酢酸ェチル溶液を、 別途に調整したジメチルァミン塩酸 塩 （lOOmg, 1.23mmol) の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (3ml) 及ぴ酢酸ェチル (2ml) の溶液に、 氷冷攪拌下、 滴下した。 氷冷下で 30分、 室温で 2時間攪拌 した。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 濾過し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し、 2— （4—ベンジル ォキシフエニル） 一 3—シクロへキシ ^— 1ージメチルカルバモイルメチルー 1 Η—ィンドール一 6—力ルポン酸メチルエステル （50mg,収率 48.1%) を得た。 1H-NMR (300MHz, δ ppm, CDC13)： 7.89 (1H, s) , 7.79 (2H, brs), 7.55-7.35 (4H, ηι,), 7.30 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.5Hz), 5.14 (2H, s)， 4.67 (2H, s), 3.92(3H, s)， 2.9 (3H, s)， 2.92(3H, s),2.64 (1H, m), 1.95-1.65 (7H, m)， 1.35-1.20 (3H, m).
工程 5 ： 2— (4—べンジルォキシフエュル） 一 3—シク口へキシル一 1—ジメ チルカルパモイルメチルー 1 H—インドール一 6—カルボン酸の製造
Figure imgf000194_0002
工程 4で得られた 2—. （4一べンジルォキシフエニル） 一 3—シクロへキシル 一 1一ジメチルカルバモイルメチルー 1 H—インド一ルー 6—力ルボン酸メチル エステル （50mg， 0.09mmol) をテトラヒ ドロフラン （1ml) 及ぴメタノール （lm 1) 溶液に、 4 N水酸化ナトリウム水溶液 （1ml) を加え、 60°Cで 2時間攪拌 した。 室温まで放冷後、 1N塩酸 （5ml) 加えて室温で 30分攪拌した。 析出し た固体を濾取し、 水で洗浄、 減圧乾燥し、 2— (4—ベンジルォキシフエニル) 一 3ーシクロへキシルー 1一ジメチルカルパモイルメチルー 1 H—インドール一 6—力ルボン酸 （42mg,収率 87.5%) を白色固体で得た。
1H-NMR (300MHz, δ ppm, DMS0-d6)： 12.5 (1H, brs), 7.91 (1H, d, J = 1.4Hz), 7,
81 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.64 (1H, dd, J =8.4, 1.4Hz), 7.53 - 7.32 (3H, m)， 7.24(2H, d, J = 8.8Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.8Hz), 5.17 (2H, s), 4.84 (2H, s), 2.91 (3H, s), 2.80(3H, s) , 2.57(1H， m)， 1.94- 1.62 (7H, m)， 1.37-1.
10 (3H, m).
実施例 2— 1
1ーシクロへキシルー 2— [ 2—フルオロー 4 - (2—モルホリノ一 5—二ト 口ペンジノレオキシ) フエ二ノレ]ベンゾィミダゾールー 5一力ノレボン酸メチノレエス テルの製造
工程 1 ： 1ーシクロへキシル一 2— [2—フルオロー 4一 （2—フルオロー 5— 二トロベンジルォキシ） フエ-ル]ベンゾィミダゾールー 5一力ルボン酸メチル エステルの製造
Figure imgf000195_0001
WOO 3/000254号に記載の方法と同様にして得られた 1—シクロへキ シル一 2一 (2—フノレオ口一 4—ヒドロキシフエ二ノレ) ベンゾイミダゾーノレー5 一力ルボン酸メチルエステル （3.00g， 8. l½mol) 、 2—フルオロー 5—二トロ ベンジルアルコール（1.53g, 8.94mmol)及びトリフエニルホスブイン（2.56g, 9.77 mmol)のテトラヒドロフラン （100ml) 溶液に、 室温攪拌下、 ァゾジカルボン酸
L.98g, 9.77mmol)を加えた。 混合物を室温で 1時間攪 拌した後、 溶媒を減圧留.去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ n—へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 2 ) で精製し、 表題化合物（3. 75g,収率 88%)を 得た。
^-NMR (400MHz, δ ppm, CDC13)： 1. 25-1. 41 (3H， m) , 1. 71-1· 80 (1H， m)， 1. 88—2. 03 (4 H, m)， 2. 17-2. 30 (2H, m)， 3. 95 (3H, s)， 4. 00—4. 10 (IH, m) , 5. 25 (2H, s)， 6. 90 (1H， br dd, J=2. 32, 11. 36Hz) , 6. 98 (IH, brdd, J=2. 32, 8. 58Hz)， 7. 29 (IH, t， J=9. 05Hz)， 7. 59 (IH, t, J=8. 58Hz) , 7. 67 (1H， d， J=9. 05Hz) , 7. 98 (1H， dd, J=l. 62, 8. 58Hz) , 8. 28 ( 1H， ddd, J=3. 02, 4. 64, 9. 05Hz)， 8. 49 (1H， d， J=l. 62Hz) , 8. 51 (1H， dd, J=2. 78, 6. 03 Hz)
工程 2 ： 1ーシクロへキシル一 2— [ 2—フルオロー 4一 （2—モルホリノー5 一二トロベンジルォキシ) フエニル]ベンゾィミダゾ一ルー 5一力ルボン酸メチ ルエステルの製造
Figure imgf000196_0001
1—シクロへキシノレ一 2— [ 2—フノレオロー 4— ( 2—フノレオ口一 5—二トロ ベンジルォキシ) フエニル]ベンゾィミダゾ一ルー 5—力ルボン酸メチルエステ ル （4. 50g, 8. 63mmol) のジメチルスルホキシド （45ml) 溶液に、 炭酸カリウム（ 1. 31g, 9. 50讓 ol)及ぴモルホリン （3. 00ml, 34. 4mmol)を加え、 室温で終夜攪拌 した。 反応液に過剰量の水を加え、 析出した固体を濾取し、 水、 n—へキサンの 順で洗浄、 減圧乾燥して表題化合物（5. 30g)を得た。
H-NMR (300MHz, δ ppm, CDC13)： 1. 26—1. 81 (4H, m) , 1. 89-2. 03 (4H, m)， 2. 16-2. 31 (2 H， m)， 3. 06-3. 13 (4H, m)， 3. 87-3. 93 (4H, m)， 3. 95 (3H, s) , 3. 98-4. 10 (IH, m) , 5· 19 ( 2H, s)， 6. 84 (IH, dd, J=2. 32, 11. 4Hz)， 6. 91 (1H， dd, J=2. 32, 8. 35Hz)， 7. 18 (IH, d， J =8. 82Hz) , 7. 55 (1H， t， J=8. 35Hz)， 7. 66 (1H， d, J=8. 58Hz) , 7. 98 (IH, dd, J=l. 63, 8. 58Hz)， 8. 22 (1H， dd, J=2. 78, 8. 82Hz)， 8. 46 (IH, d, J=2. 78Hz) , 8. 48 (IH, d， J=l. 62H z)
実施例 2— 2 2— [ 4一 （5—ァミノ _ 2—モルホリノベンジルォキシ） 一 2—フノレオロフ ェ：:ノレ]一 1ーシク口へキシノレべンゾィミダゾ一ノレ一 5—カノレポン酸メチノレエス テルの製造
Figure imgf000197_0001
1ーシクロへキシノレ一 2— [ 2—フノレオ口一 4— ( 2—モノレホリノ一 5—二ト 口ベンジルォキシ） フエニル]ベンゾィミダゾールー 5—カルボン酸メチルエス テル（5. 30g)、 鉄（2. 89g, 51. 8mmol)及ぴ塩化ァンモニゥム（3. 23g, 60. 4mmol)の テトラヒ ドロフラン （60ml) 、 メタノール （60ml) 及ぴ水 （30ml) 混合溶液を 3時間加熱還流した。 室温まで放冷後、 不溶物を濾別し、 残渣をテトラヒドロフ ラン及ぴ酢酸ェチルで洗浄した。 濾液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及ぴ飽和 食塩水の順で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留 去し、 表題化合物（5. 23g)を得た。
-丽 R (400MHz, δ ppm, CDC13)： 1. 25-1. 41 (3H, m)， 1. 72-1. 79 (1H, m) , 1. 88-2. 01 (4 H, m)， 2. 16—2. 30 (2H， m)， 2. 85-2. 91 (4H， m) , 3. 57-3. 67 (2H， brs)， 3. 79—3. 84 (4H， m ) , 3. 95 (3H, s)， 4. 01-4. 10 (1H, m)， 5. 20 (2H, s)， 6. 67 (1H， dd, J=2. 79， 8. 58Hz) , 6. 8 5 (1H， brd, J=2. 79Hz) , 6. 87 (1H, dd, J=2. 32, 11. 83Hz) , 6. 92 (1H, dd, J=2. 32, 8. 58H z)， 7. 03 (1H, d， J=8. 58Hz) , 7. 50 (1H， t, J=8. 58Hz) , 7. 65 (1H, d， J=8. 82Hz) , 7. 97 (1 H, dd, J=l. 63， 8. 82Hz) , 8. 48 (1H, d, J=l. 63Hz)
実施例 2— 3
2— [ 4— ( 5—ァセチルアミノー 2—モルホリノベンジルォキシ) — 2—フ ルオロフェニル]一 1ーシク口へキシノレべンゾィミダゾ一ルー 5—カルボン酸メ チルエステルの製造
Figure imgf000197_0002
2— [ 4一 （5—ァミノ一 2—モルホリノベンジルォキシ） 一 2—フルオロフ ェニル]一 1ーシク口へキシ/レベンゾィミダゾ一/レー 5一力ルボン酸メチノレエス テル（558mg, 1. 00腿 ol)のテトラヒドロフラン （8ml) 溶液に、 酢酸（57 1, 1. 00 mmol)、 酢酸ナトリウム（82mg， 1. OOmmol)及ぴ塩化ァセチル（71 μ 1, 1. OOmmol)を 順に加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去し、 表題化合物（606mg,定量的）を得 た。
実施例 2— 4
2 - { 4— [ 5— (N—ァセチル一 N—メチルァミノ） 一 2—モルホリノベン ジノレオキシ] — 2—フノレオロフェニノレ） 一 1ーシクロへキシノレべンゾイミダゾー ルー 5—力ルポン酸メチルエステルの製造
Figure imgf000198_0001
2— [ 4— ( 5—ァセチルァミノ一 2—モルホリノベンジルォキシ） 一 2—フ ルオロフェニル]— 1ーシク口へキシノレべンゾィミダゾ一ルー 5一力ノレボン酸メ チルエステル（390mg， 0. 649践 ol)の N， N—ジメチルホルムアミ ド （3ml) 溶液 を、 水素化ナトリウム（60%in oil, 28mg， 0. 681籠 ol)の N， N—ジメチルホルム アミド （3ml) 懸濁液に、 氷冷攪拌下滴下し、 室温で 30分攪拌した。 その混合 物にヨウ化メチル（45 μ 1, 0. 714醒 ol)を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応混合 物に過剰量の冷水を加えた。 析出した固体を濾取し、 水、 n—へキサンの順で洗 浄し、 粗生成物として表題化合物を得た。 得られた粗生成物はさらに精製するこ となく、 実施例 2— 5の反応に用いた。
実施例 2— 5
2— { 4— [ 5— （N—ァセチルー N—メチルァミノ） ー2—モルホリノベン ジルォキシ] 一 2—フルオロフェ-ル } — 1ーシクロへキシルベンゾイミダゾー ルー 5—力ルボン酸 二塩酸塩の製造
Figure imgf000199_0001
実施例 2— 4で粗生成物として得た 2— { 4 - [ 5— （N—ァセチルー N—メ チノレアミノ） 一 2—モルホリノベンジルォキシ] —2—フルオロフェニル } —1 ―シク口へキシルベンゾィミダゾールー 5一力ルボン酸メチルエステルをテトラ ヒドロフラン （5ml) とメタノール （3ml) の混合溶媒に溶解した。 ここに 4 N 水酸化ナトリウム水溶液 (lml) を加え、 加熱還流下 1時間攪拌した。 室温まで 放冷後、 希塩酸にて反応液を弱酸性にし酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム ： メタノール =13 : 1) で精製した。 精製した生成物を酢酸ェチル （5ml) に溶解し、 4 N塩酸/酢 酸ェチル溶液 （lml) を加えた。 析出した固体を酢酸ェチルで洗浄、 減圧乾燥し、 表題化合物（205mg，収率 47%)を得た。
^-NMR (300MHz, 8 ppm, DMSO- d6)： 1. 17—1. 46 (2H, m)， 1. 58-1. 96 (6H， m) , 2. 12-2. 33 (2H, m) , 2. 51 (3H， s) 2. 85-2. 98 (4H， m)， 3. 14 (3H， s)， 3. 69-3. 80 (4H, m) , 3. 99-4. 15 (1H, m) 5. 30 (2H, s) , 7. 15 (1H, dd， J=2. 20, 8. 81Hz)， 7. 24-7. 38 (3H, m)， 7. 43—7. 49 ( 1H, m)， 7. 66 (1H, t, J=8. 44Hz)， 7. 98 (1H, dd, J=l. 47, 8. 80Hz) , 8. 13 (1H， d， J=8. 80H z)，8. 30 (1H， d, J=l. 47)
MS : (+) 601，（-）599
実施例 1一 1、 1一 2、 及び、 実施例 2— 1乃至 2— 5と同様な方法により、 また必要に応じその他常法を用いることにより、 実施例 1—3乃至 1一 3 5 0、 実施例 2— 6乃至 2— 2 2 4、 実施例 3— 1、 3— 2、 実施例 4— 1乃至 4一 4 の化合物を製造した。
2— { 4一 [ 2— ( 4—クロ口フエニル） 一5— ( 2—ォキソピロリジン一 1一 ィル) ベンジルォキシ] フエ二ル} 一 3ーシク口へキシルー 1—ェチルー 1 H - インドール— 6—力ルボン酸 （実施例 1一 3 ) 、
2 - { 4 - [ 2 - ( 4—クロ口フエニル） 一 5— （2—ォキソピロリジン一 1一 ィル） ベンジルォキシ] フエ二ル} ― 3—シクロへキシルー 1—ィソプロピル一 1 H—インドールー 6—カルボン酸 （実施例 1一 4) 、
2— （4一べンジルォキシフエニル） 一 3—シクロへキシルー 1 H—インドール 一 6—力ルボン酸 （実施例 1— 5) 、
2 - (4—ベンジルォキシフエニル） 一 3—シクロへキシルー 1ーメチノレ一 1 H —インドール— 6—力ルボン酸 （実施例 1— 6) 、
2 - (4—ペンジノレオキシ一 2—フノレオロフェニル） 一 3—シクロへキシノレ一 1 H—インドール— 6—力ルボン酸 （実施例 1— 7) 、
2— （4—ベンジ 7レオキシー 2—フノレオロフェニノレ） _ 3—シクロへキシノレ一 1 —メチルー 1 H—ィンドール一 6—力ルボン酸 （実施例 1一 8 ) 、
2 - (4—ベンジルォキシフエニル） — 3—シク口へキシルー 1， 7—ジメチル — 1 H—インドール一 6—力ルポン酸 （実施例 1— 9 ) 、
2 - {4— [2— （4—クロ口フエニル） 一5— (2—ォキソピロリジン一 1— ィル) ベンジルォキシ] フエ二ル} — 3—シクロへキシルー 1 , 7—ジメチルー 1 H—インドール— 6—カルボン酸 （実施例 1— 10) 、
2— {4— [2— （4—クロ口フエニル） 一5— (2—ォキソピロリジン一 1— ィノレ） べンジノレォキシ] フエ二ノレ） 一 3—シクロへキシノレ一 1 H—インドー/レ一 6一力ルボン酸 （実施例 1— 1 1) 、
2— { 4 - [2— （4一クロ口フエニル) 一5— (2—ォキソピロリジン一 1― ィル） ベンジルォキシ] —2—フルオロフェニル } 一 3—シクロへキシルー 1 H ーィンドール一 6—カルボン酸 （実施例 1— 12) 、
2— {4— [2- (4一クロ口フエニル） 一5— （2—ォキソピロリジン一 1— ィル) ベンジルォキシ] 一 2—フルオロフェニル) 一 3ーシク口へキシルー 1一 メチルー 1 H—ィンドール一 6—力ルボン酸 （実施例 1— 13) 、
2— {4— [2— (4—クロ口フエ二ノレ） 一 5— （ 2—ォキソピロリジン一 1一 ィル） ベンジルォキシ] フエ二ル} 一 3—シクロへキシルー 7—メ トキシ一 1— メチルー 1 H—インドールー 6—力ルボン酸 （実施例 1— 14) 、
7—クロロー 2— {4- [2— （4一クロ口フエニル） 一 5— （2—ォキソピロ リジン— 1一ィル) ベンジルォキシ] フエ二ル} - 3—シクロへキシルー 1ーメ チルー 1 H— ^ f ンドール— 6—力ルボン酸 （実施例 1— 15) 、 2— （4 _ベンジルォキシフエニル） 一 1一力ルポキシメチルー 3—シクロへキ シルー 1 H—インドール— 6—力ルボン酸メチルエステル （実施例 1— 16) 、 2 - (4—ベンジルォキシフエニル） 一 1—カルポキシメチルー 3—シクロへキ シル一 1 H—インドール— 6—力ルボン酸 （実施例 1— 17) 、
1一べンジルー 2 _ (4—ベンジルォキシフエニル） 一 3—シクロへキシル一1 H—インドール— 6—カルボン酸 （実施例 1— 18) 、
2 - (4一べンジルォキシフエニル） ー1一 （ t e r t—プチルカルパモイルメ チル） 一 3—シクロへキシルー 1 H—インドール— 6—力ルボン酸 （実施例 1一 19) 、
2 - (4—ベンジルォキシフエニル） 一 3—シクロへキシル一 1一 （2—メ トキ シェチル） 一 1 H—インドール一 6—カルボン酸 （実施例 1— 20) 、
2 - (4一べンジルォキシフエニル） 一 3—シクロへキシル一 1— [2— （2— テトラヒドロビラニルォキシ） ェチル] 一 1 H—ィンドール一 6—カルボン酸 ( 実施例 1— 21) 、
2 - (4 _ベンジルォキシフエニル） 一 3—シク口へキシルー 1一 (2—ヒ ドロ キシェチル） 一 1 H—インドールー 6—力ルボン酸 （実施例 1—22) 、
2― (4一べンジルォキシフエニル) — 3—シク口へキシル一 1一 (2—ジメチ ルァミノェチル） — 1 H—インドール一 6一力ルボン酸 （実施例 1-23) 、 2 - (4一べンジノレオキシ一 3—フノレオロフェニノレ） 一 3—シクロへキシゾレー 1 —メチルー 1 H—インドール一 6—力ルボン酸 （実施例 1—24) 、
2一 (4—ベンジルォキシフエニル） 一 3—シクロへキシル一 1—メチルカルパ モイルメチル _ 1 H—インドールー 6—力ルポン酸 （実施例 1— 25) 、
2— （4—ペンジノレオキシフエ二ノレ） 一 3—シクロへキシメレー 1一 （2—メタン スルホニルアミノエチル） 一 1 H—インドールー 6—力ルボン酸 （実施例 1—2 6) 、
1 - (2—ァセチルアミノエチル） - 2 - (4—ベンジルォキシフエニル） - 3 ーシクロへキシルー 1 H—ィンドール一 6—カルボン酸 (実施例 1—27) 、 2 - (3—べンジルォキシフエ二ノレ) 一 3—シクロへキシノレ一 1ーメチノレー 1 H 一^ fンドール— 6—カルポン酸 （実施例 1— 28) 、
2— （4一べンジノレォキシフエニル） 一 3—シクロへキシレー 1— (3—ヒドロ キシプロピル） 一 1 H—インドール— 6—力ルボン酸 （実施例 1— 29) 、
2— (4—ペンジノレオキシフエ二ノレ） 一 3—シクロペンチノレ一 1—メチノレー 1 H 一インドール一 6—カルボン酸 （実施例 1— 30) 、
2— （3—ベンジルァミノフエニル） 一 3—シクロへキシル一 1 _メチル一 1 H 一インドール— 6—力ルポン酸 塩酸塩 （実施例 1— 31) 、
3—シクロへキシルー 2— （ 3—ジベンジルァミノフエ二ノレ） _1ーメチルー 1 H—インドールー 6—力ルボン酸 （実施例 1_32) 、
2 - (4一べンジルォキシフエ-ル） 一 3—シクロへキシルー 1— (2—ジメチ ルカルパモイルェチル） 一 1 H—インドール一 6—力ルボン酸 （実施例 1一 33 ) 、
2— {4一 [3— （4—クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 6—ォキソ一 1， 6— ジヒドロピリダジン一 4一イノレメ トキシ] フエュル } 一 3—シク口へキシルー 1 一メチル一 3 H—インドールー 6—力ルボン酸 （実施例 1—34) 、
2— { 4 - [ビス （3—フルオロフェ -ル） メ トキシ] フエ-ル} 一 3—シクロ へキシル _ 1一メチル— 1 H—インドールー 6—力ルボン酸 （実施例 1— 35) 2— （4—ベンジルォキシフエニル） 一 1—カルパモイルメチルー 3—シクロへ キシルー 1 H—インドール一 6—カルボン酸 （実施例 1— 36) 、
2 - (4一ベンジスレオキシー 3—メ トキシフエュノレ） 一 3—シクロへキシスレー 1 一ジメチルカルパモイルメチルー 1 H—インドール一 6—力ルボン酸 （実施例 1 — 37) 、
2— (4—ペンジノレオキシー 3—フノレオ口フエ-ノレ） 一 3—シクロへキシノレ一 1 ージメチルカルバモイルメチルー 1 H—ィンドール一 6—力ルボン酸 （実施例 1 — 38) 、
3ーシクロへキシ/レー 1—ジメチルカルパモイルメチルー 2一 （3—フルオロー 4ーメ トキシフエニル） 一1H—インドールー 6—カルボン酸 （実施例 1—39 ) 、
1一力ルポキシメチノレー 3—シクロへキシノレ一 2— （3—フノレオロー 4ーメ トキ シフヱニル） — 1 H—インドールー 6—力ルボン酸 （実施例 1—4 0 ) 、
2— （4—ペンジノレオキシフエニル） 一 3—シクロへキシル一 1 _ ( 3—ジメチ ルカルパモイルプロピル） 一 1 H—インド一ルー 6—力ルボン酸 （実施例 1一 4 1 ) ヽ
3—シクロへキシル一 1一ジメチルカルパモイルメチル一 2— （4—ヒ ドロキシ 一 3—メチルフエニル） 一 1 H—インドール一 6—力ルボン酸 （実施例 1一 4 2 ) 、
3—シクロへキシル一 1—ジメチルカルパモイルメチル一 2— ( 4—メ トキシー
3—メチルフエニル） 一 1 H—インドールー 6—カルボン酸 （実施例 1—4 3 ) 2 - ( 4—ペンジノレオキシ一 3—ニ トロフエ二ノレ） 一 3—シクロへキシノレ一 1— ジメチルカルバモイルメチルー 1 H—ィンドール一 6一力ルボン酸 (実施例 1―
4 4 ) ゝ
2 - ( 4—ペンジノレオキシフエ二ノレ) 一 1一 ( t e r t一ブチルカルボニルメチ ル） — 3—シクロへキシルー 1 H—インドール一 6—カルボン酸 （実施例 1—4 5 ) 、
2— （4一クロ口フエ二ノレ） 一 3—シクロへキシノレ一 1一ジメチノレカノレ モイノレ メチルー 1 H—インドール一 6—力ルボン酸 （実施例 1—4 6 ) 、
3—シクロへキシルー 1一ジメチルカルパモイルメチル一 2— ( 4—メ トキシフ ェ -ル） — 1 H—インドール— 6—力ルボン酸 （実施例 1—4 7 ) 、
3—シクロへキシル一 1—ジメチルカルパモイルメチル一 2— ( 4—フルオロフ ェニル） 一 1 H—インドール一 6—カルボン酸 （実施例 1— 4 8 ) 、
3—シクロへキシルー 1ージメチルカルバモイルメチル一 2— ( 2—フルオロフ ェニル） 一 1 H—インドールー 6—力ルボン酸 （実施例 1— 4 9 ) 、
2 - ( 4—ペンジノレオキシ一 3—メチノレフエ二ノレ） 一 3—シクロへキシノレ一 1— ジメチルカルバモイルメチル一 1 H—インドール一 6一力ルボン酸 (実施例 1一
5 0 ) 、
2— ( 3—ァミノ一 4一ペンジノレオキシフエュノレ） 一 3—シクロへキシノレ一 1— ジメチルカルバモイルメチルー 1 H—ィンドール一 6一力ルボン酸 (実施例 1一 5 1 ) 、 3—シクロへキシルー 2— （4—ジメチルァミノフエニル） 一 1—ジメチノレカル パモイルメチルー 1 H—インドール一 6—力ルポン酸 （実施例 1— 52) 、
3—シクロへキシルー 1一ジメチルカルパモイルメチルー 2—フエ二ルー 1H— ィンドール一 6—カルボン酸 （実施例 1— 53) 、
2— (4—ァミノフエニル） 一 3—シクロへキシルー 1一ジメチルカルパモイル メチルー 1 H—インドール一 6—カルボン酸 （実施例 1—54) 、
3—シク口へキシルー 1一ジメチルカルバモイルメチルー 2一 (2—メチルフエ ュル） 一 1 H—インドール一 6—力ルボン酸 （実施例 1— 55) 、
3—シク口へキシルー 1一ジメチルカルバモイルメチル一 2一 (.4ーメチノレフエ ュル） 一 1 H—インドール一 6—力ルポン酸 （実施例 1— 56) 、
3—シクロへキシル一2— (3—ォキソ一 2—フエ二ルー 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 6—ィル） 一 1 H—インドールー 6—カルボ ン酸 （実施例 1—57) 、
2— (3—ァセチノレアミノー 4一べンジ 7レオキシフェニ^ — 3—シクロへキシ ル一 1一ジメチルカルパモイルメチル一 1 H—インドール一 6一力ルボン酸 (実 施例 1— 58) 、
2— (2—クロ口フエニル） 一 3—シクロへキシル一 1一ジメチルカルバモイル メチルー 1 H—インドール一 6—カルボン酸 （実施例 1— 59) 、
3—シクロへキシルー 1一ジメチルカルパモイルメチルー 2— （2—メ トキシフ ェニル） 一 1 H—インドール— 6—カルボン酸 （実施例 1— 60) 、
2 - (4一べンジノレアミノフエ-ノレ） 一 3—シクロへキシノレ一 1—ジメチノレ力ノレ パモイルメチル— 1 H—インドール一 6—力ルボン酸 （実施例 1— 61) 、 2— （4一べンゾイノレアミノフエニル） 一 3—シクロへキシルー 1一ジメチルカ ルパモイルメチルー 1 H—インドールー 6—力ルボン酸 （実施例 1—62) 、 2— (4一べンジルォキシフエニル) 一 3ーシクロへキシルー 1 - (3， 5—ジ メチルーィソォキサゾールー 4—ィルメチル） 一 1 H—ィンドール一 6—カルボ ン酸 （実施例 1一 63) 、
3—シクロへキシルー 1一ジメチルカルパモイルメチルー 2— （3—メ トキシフ ヱニル） 一 1 H—インドールー 6—力ルボン酸 （実施例 1— 64) 、 1 - (2—ァセチルアミノエチル) カルパモイルメチルー 2— (4—ペンジノレオ キシフエニル） 一 3—シクロへキシル一 1 H—インドール一 6—力ルポン酸 （実 施例 1一 65 ) 、
2 - (4—ペンジノレオキシフエュ 7レ） 一 3—シクロへキシノレ一 1ーシクロプロピ ルカルパモイルメチルー 1H—インドール一 6—カルボン酸 （実施例 1— 66) 1— (4一ァセチルビペラジン一 1一ィル） 力ルポ二ルメチルー 2— （4一ベン ジノレォキシフエ二 — 3—シク口へキシル一 1 Η—ィンドー Λ^— 6—カノレポン 酸 （実施例 1一 67) 、
2— （4一べンジノレォキシフエ二ノレ） 一 3—シクロへキシノレ一 1.一 （2， 2, 2 一トリフルォロェチル） カルパモイルメチルー 1 Η—ィンドール— 6—力ルボン 酸 （実施例 1— 68) 、
2― (4—べンジノレォキシフエ二ノレ） 一 3—シクロへキシノレ一 1一 （1—ェチレ プロピル） 力ルバモイルメチルー 1 Η—インドール一 6—カルボン酸 （実施例 1 — 69) 、
2 - (4—ペンジノレオキシフエ二ノレ） 一 3—シクロへキシノレ一 1 _ (3, 3—ジ メチルプチル) カルパモイルメチルー 1 Η—インドール一 6一力ルボン酸 (実施 例 1一 70) 、
2— （4—ベンジノレォキシフエ二ノレ） 一 3—シクロへキシノレ一 1— (2, 2—ジ メチルプロピル） カルパモイルメチル一 1 Η—インドール一 6—力ルボン酸 (実 施例 1一 71 ) 、
2― (4—ペンジノレオキシフエ二ノレ） 一 3—シクロへキシノレ _ 1ーシクロペンチ ルカルパモイルメチルー 1 Η—ィンドール一 6一力ルボン酸 (実施例 1— 72) 、 2— （4—ペンジノレオキシフエ二 7レ） 一 3—シクロへキシノレ一 1一 （4—フエ二 ルプチル) カルパモイルメチルー 1 Η—インドール一 6一力ルボン酸 (実施例 1 — 73) 、
2 - (4—ペンジノレオキシフエ二ノレ） 一 3—シクロへキシノレ一 1— (2—メ トキ シェチル） カルパモイルメチル— 1 Η—ィンドール一 6一力ルボン酸 (実施例 1 -74) ,
2一 (4一ペンジノレオキシフエ二ノレ) 一 1一 （カルボキシメチル） 力ルバモイル メチルー 3—シク口へキシル— 1 H—ィンドール一 6—カルボン酸 （実施例 1一 75) ゝ
2一 (4一ペンジノレオキシフエ二ノレ) - 1 - (2—力ノレポキシェチノレ） カノレパモ ィルメチル— 3—シク口へキシルー 1 H—インドール一 6—力ルボン酸 （実施例 1— 76) 、
2— (4—ペンジノレオキシフエ二ノレ） 一 3—シクロへキシ/レ一 1一イソプチノレ力 ルパモイルメチルー 1 H—インドールー 6—カルボン酸 （実施例 1— 77) 、
2一 (4一べンジノレォキシフエ二ノレ) — 1一 ( 3—力ノレボキシプロピノレ) 力/レバ モイルメチルー 3—シク口へキシルー 1 H—インドール一 6—カルボン酸 （実施 例 1— 78) 、
2 - (4一べンジルォキシフエ-ル） 一 1一 [ (2 S) 一 2—力ルポキシピロリ ジン一 1一ィル] カルボニルメチルー 3—シク口へキシル一 1 H—ィンドール一 6—力ルボン酸 （実施例 1— 79) 、
2 - (4—ペンジノレオキシフエ二ノレ） 一 3—シクロへキシノレ一 1ーメ トキシカノレ パモイルメチルー 1H—インドールー 6—カルボン酸 （実施例 1— 80) 、
2— （4—ペンジノレオキシフエ二ノレ） 一 3—シクロへキシノレ一 1—イソプロピノレ カルパモイルメチルー 1 H—インドール一 6—力ルボン酸 （実施例 1— 8 1) 、 2— (4—ベンジルォキシフエニル) 一 3—シクロへキシル一 1一 (2—ジメチ ルァミノェチル) カルパモイルメチルー 1 H—インドール一 6—力ルボン酸 (実 施例 1— 82) 、
2 - (4—ペンジノレオキシフエ二ノレ) 一 3—シクロへキシル一 1一 （2—ピリジ ルメチル） カルパモイルメチル— 1 H—インドール一 6一力ルボン酸 (実施例 1 — 83) 、
2― (4一べンジノレ才キシフエ二ノレ) 一 3ーシク口へキシノレ一 1一モノレホリノ力 ルポニルメチルー 1 H—インドール一 6—力ルボン酸 （実施例 1一 84) 、
2― (4—ペンジノレオキシフエ二ノレ) ― 1ーシクロブチノレカルパモイノレメチノレー 3ーシク口へキシル— 1 H—ィンドール一 6—カルボン酸 （実施例 1— 85) 、 2— (4—ペンジノレオキシフエ二ノレ) 一 3—シクロへキシルー 1ーピペリジノカ ルポニルメチルー 1 H—インドール一 6一力ルボン酸 (実施例 1 -86) 、 2— （4一べンジルォキシフエニル） 一 3—シクロへキシル一 1一フエネチルカ ルパモイルメチルー 1 H—ィンドール— 6—カルボン酸 （実施例 1 _ 87) 、 1一べンジルカルバモイルメチルー 2— （4—ベンジルォキシフエニル） 一 3— シク口へキシルー 1 H—ィンドール— 6—力ルボン酸 （実施例 1一 88) 、 2― (4—ペンジノレオキシフエ二ノレ） 一 1一 （4— t e r t—プトキシカノレポ二 ルアミノピペリジン一 1—ィル） 力ルポ二ルメチルー 3—シク口へキシル一 1 H ーィンドール— 6—カルボン酸 （実施例 1—89) 、
2 - (4—ベンジルォキシフエニル） 一 3—シクロへキシル一 1一 [4— (1一 ピロリジ -ル） ピぺリジン一 1一ィル] 力ルポニルメチルー 1 H—ィンドール一 6—力ルボン酸 （実施例 1— 90) 、
2 - (4—ペンジノレオキシフエ二ノレ） 一 3—シクロへキシスレー 1一 （3, 3—ジ ヒドロキシピペラジン一 1—ィル） 力ルポニルメチル一 1 H—インドールー 6— カルボン酸 （実施例 1—91) 、
2— (4—ベンジ /レオキシフエニル） 一 3—シクロへキシル一 1— (3—ピリジ ルメチル） カルパモイルメチル— 1 H—インドールー 6—カルボン酸 （実施例 1 — 92) 、
2— （4一べンジルォキシフエニル） 一 3—シクロへキシル一 1一 （2—メチル スルファニルェチル） カルパモイルメチルー 1 H—ィンドール一 6—力ルボン酸 (実施例 1一 93 ) 、
2— (4—ベンジルォキシフエニル） 一 1一 [2 - ( 1一ベンジルピペリジン一 4—ィル） ェチル] カルパモイルメチルー 3—シクロへキシルー 1 H—インドー ルー 6—力ルボン酸 （実施例 1_94) 、
2— (4—ベンジルォキシフエニル） 一 3—シクロへキシル一 1— (2—ピペリ ジノエチル） カルパモイルメチル— 1 H—インドール— 6—力ルボン酸 （実施例 1— 95) 、
2— （4一ペンジノレオキシフエ二ノレ） 一 3—シクロへキシノレ一 1— [2— (1— メチルピロリジン一 2—ィル） ェチル] カルパモイルメチルー 1 H—インドール 一 6—力ルボン酸 （実施例 1— 96) 、
2 - (4一べンジルォキシフエ-ル） 一 3—シクロへキシルー 1一 [2— (2— ピリジル） ェチル] カルパモイルメチルー 1H—インドール一 6—力ルボン酸 （ 実施例 1—97) 、
2— (4—ペンジノレオキシフエ二ノレ） 一 3—シクロへキシノレ一 1一 [2— (3— ピリジル） ェチル] 力ルバモイルメチルー 1 H—ィンドール一 6一力ルボン酸 （ 実施例 1— 98) 、
2— （4—ペンジノレオキシフエ二ノレ） 一 3—シクロへキシノレ一 1一 [2 - (4一 ピリジル） ェチル] 力ルバモイルメチルー 1 H一^ f ンドール一 6一力ルボン酸 ( 実施例 1一 99 ) 、
2 - (4—ペンジノレオキシフエ二ノレ） 一 3—シクロへキシノレ一 1一 （4—メチノレ ピぺラジン一 1一ィル) カルボニルメチノレー 1 H一^ f ンドール一 6—カルポン酸 (実施例 1— 100) 、
2― (4—ベンジルォキシフエニル） 一 3—シクロへキシル一 1 _フエ-ルカル パモイルメチルー 1 H— ^ f ンドール— 6—力ルボン酸 （実施例 1— 101) 、
2— （4—ベンジルォキシフエ二/レ） 一 3—シクロへキシ/レー 1ーシクロへキシ ルカルパモイルメチル— 1 H—インド一ルー 6—カルボン酸 （実施例 1一 102 ) 、
2— (4—ペンジノレオキシフエ二ノレ） 一 3—シクロへキシ 7レー 1一 （3—メ トキ シプロピル） カルパモイルメチルー 1H—インドール一 6—力ルボン酸 （実施例
1— 103) 、
2— （4一べンジルォキシフエニル） 一 3—シクロへキシルー 1一 [3— （2— ォキソピロリジン一 1一ィル) プロピル] カルパモイルメチル一 1 H—インドー ルー 6—力ルポン酸 （実施例 1一 104) 、
2— （4—ベンジルォキシフエニル） 一 3—シクロへキシル一 1— [3— ( 1 - ィミダゾリノレ) プロピル] 力ルバモイルメチルー 1 H—インドール一 6—カルボ ン酸 （実施例 1— 105) 、
2— （4—ベンジルォキシフエニル） 一 3—シクロへキシルー 1一 （3—ジメチ ルアミノプロピル) 力ルバモイルメチル一 1 H—ィンドール一 6—カルボン酸 ( 実施例 1— 106) 、
2 - (4一べンジルォキシフエュル） 一 3—シクロへキシルー 1一 （4ーメ トキ シピペリジン一 1一ィル） 力ルポュルメチル一 1 H—ィンドール一 6—カルボン 酸 （実施例 1—107) 、
2— （4一べンジルォキシフエニル） 一 3—シクロへキシルー 1— (3—メ トキ シピペリジン一 1一ィル） カルボ-ルメチル一 1 H—ィンドール一 6—カルボン 酸 （実施例 1一 108) 、
2― (4一べンジ /レオキシフエ二ノレ） 一 3—シクロへキシノレ一 1一 （3—メ トキ シピロリジン一 1—ィル） カルボ-ルメチルー 1 H—ィンドール一 6—力ルボン 酸 （実施例 1— 109) 、
2 - (4一べンジルォキシフエニル） 一 3—シクロへキシルー 1— (2—モルホ リノェチル） カルパモイルメチル一 1 H—ィンドール一 6—カルボン酸 （実施例 1-110) 、
2— （4一べンジルォキシフエニル） 一1— ( 2—力ルバモイルェチル） 力ルバ モイルメチルー 3—シクロへキシルー 1 H—ィンドール一 6—カルボン酸 （実施 例 1— 1 1 1 ) 、
2— （4一べンジルォキシフエニル） _1一 [ (2 S) —2—力ルパモイルピロ リジン一 1一ィル] カルボ二ルメチルー 3—シクロへキシル一 1 H—ィンドール 一 6一力ルボン酸 （実施例 1一 1 12) 、
2 - (4—ベンジルォキシフエニル） 一 3—シクロへキシル一 1— (4—ピリジ ルメチル） 力ルバモイルメチル一 1 H—インドール一 6—力ルボン酸 （実施例 1 — 1 13) 、
3—シク口へキシルー 1一ジメチルカルバモイルメチルー 2— { 2 - [N—フエ 二ルー N- (テトラヒ ドロピラン一 4—ィルメチル） ァミノ] チアゾール一4一 ィル } — 1H—インドール一 6—力ルボン酸 塩酸塩 （実施例 1— 163) 、
3ーシク口へキシルー 1ージメチルカルパモイルメチル一 2一 （4一フエノキシ フヱニル） 一 1 H—インドールー 6—力ルボン酸 （実施例 1— 196) 、
2— （4一べンジルォキシフエニル） 一 3—シクロへキシル一 1— [2— (4 - ジメチルアミノピペリジン一 1一ィル） 一 2—ォキソェチル] 一 1H—インドー ルー 6—カルボン酸 （実施例 1— 290) 、
3—シクロへキシル一2— （4ーメ トキシフエ二ル） 一 1一 [2— (4—メチル ピペラジン一 1ーィノレ） 一 2—ォキソェチル] 一 1 H—インドール一 6—力ルポ ン酸 塩酸塩 （実施例 1— 300) 、
2— （4一べンジルォキシフエニル） 一 3—シクロへキシル一 1一 [2— （4一 メチルビペラジン一 1—ィル） 一 2—ォキソェチル] 一 1H—インドールー 6— カルボン酸 塩酸塩 （実施例 1— 301) 、
3—シクロへキシルー 1— [2— (4—ェチルビペラジン一 1—ィル） 一2—ォ キソェチル] ー2— （4ーメ トキシフエニル） 一 1 H—インドールー 6—力ルポ キサミド 塩酸塩 （実施例 1— 319) 、
N—メチノレ一 3—シクロへキシノレ一 1一 [2 - (4—ェチノレビペラジン一 1—ィ ル） 一2—ォキソェチル] —2— (4—メ トキシフエニル） 一 1H—インドール 一 6一力ルポキサミド 塩酸塩 （実施例 1— 320) 、
3—シクロへキシノレ一 1—ジメチ 7レカノレバモイノレメチノレー 2— [2 - (N—メチ ノレ一 N—フエニノレアミノ） チアゾーノレ一 4ーィノレ] — 1 H—インドーノレ一 6—力 ルボン酸 （実施例 1— 347) 、
3—シクロへキシル一2— { 2 - [N— （2—ジメチルアミノエチノレ） 一 N—フ ェニルァミノ] チアゾール一4—ィル } — 1一ジメチルカルパモイルメチルー 1 H—ィンドール一 6—力ルボン酸 （実施例 1一 350) 、
1—シクロへキシル一2— { 2—フルオロー 4— [5— (2—ォキソピロリジン 一 1一ィル） ― 2一ピぺリジノペンジノレオキシ] フエ二ノレ } ベンゾィミダゾール 一 5—カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 6) 、
1—シクロへキシノレ一 2— { 2—フノレオ口一 4一 [2—モノレホリノ一 5— (2— 才キソピロリジン一 1一ィル） ペンジノレオキシ] フエ二ル} ベンゾィミダゾーノレ 一 5—力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 7) 、
1—シクロへキシノレ一 2— { 2—フノレオロー 4— [2— （4—ヒドロキシピペリ ジン一 1一ィル） - 5 - (2—ォキソピロリジン一 1一ィル) ベンジルォキシ] フエ二ル} ベンゾィミダゾールー 5—力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 8 ) 、 1—シクロへキシルー 2 - {2—フルオロー 4一 [2— (4ーメ トキシピペリジ ン一 1一ィル) 一 5— (2—ォキソピロリジン一 1一ィル) ベンジルォキシ] フ ェニル } ベンゾィミダゾールー 5—力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 9 ) 、 1ーシクロへキシルー 2.— { 2—フルオロー 4一 [2— （4ーメチルビペリジン 一 1一ィル） 一 5— (2—ォキソピロリジン一 1—ィル） ベンジルォキシ] フエ 二ル} ベンゾィミダゾールー 5—力ルポン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 1 0) 、
1—シクロへキシノレ一 2— { 2—フノレオロー 4一 [5— （2—ォキソピロリジン 一 1—ィノレ） 一 2— （4一トリフルォロメチルピペリジン一 1一ィル） ベンジル ォキシ] フエ二ル} ベンゾィミダゾール一 5—カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2 — 1 1) 、
2— [4一 （5—ァセチルアミノー 2—モノレホリノベンジルォキシ） 一 2—フル オロフェニノレ] 一 1ーシクロへキシノレべンゾイミダゾーノレ一 5—力ルボン酸 二 塩酸塩 （実施例 2— 1 2) 、
1ーシクロへキシル一2— { 2—フルオロー 4— [2— （4ーメチルビペラジン 一 1一ィル） 一 5— （2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フエ 二ル} ベンゾィミダゾールー 5—カルポン酸 三塩酸塩 （実施例 2— 1 3) 、 c i s— 1—シクロへキシノレ一 2— {4— [2— （2， 6—ジメチ /レモノレホリ ン —4—ィル） 一 5— （2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] 一 2 一フルオロフヱュル } ベンゾィミダゾールー 5一力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例
2- 1 4) 、
2— {4一 [2— （4一ァセチルビペラジン一 1一ィル） 一 5— （2—ォキソピ 口リジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] 一 2—フルオロフェニル } 一 1—シクロ へキシルベンゾイミダゾールー 5—力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 1 5) 、 1ーシクロへキシルー 2— { 6 - [2—モノレホリノ一 5— （2—ォキソピロリジ ンー 1—ィル） ベンジルォキシ] ピリジン一 3—ィル } ベンゾィミダゾールー 5 一力ルボン酸 （実施例 2— 1 6) 、
1ーシクロへキシルー 2— { 2—フルオロー 4— [5— (2—ォキソピロリジン 一 1一ィル） 一 2— (チオモルホリン一 4一ィル） ベンジルォキシ] フエ二ル} ベンゾィミダゾール一 5—力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 1 7) 、
1ーシクロへキシノレ一 2— { 2—フノレオロー 4一 [5— （2—ォキソピロリジン 一 1一ィル) - 2 - ( 1ーォキソチオモルホリンー 4一ィル) ベンジルォキシ] フエ-ル} ベンゾィミダゾールー 5—力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 1 8) 、 1ーシクロへキシルー 2.— {2—フルオロー 4— [2— (2—ォキソピペリジン 一 1—ィル） 一 5— (2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フエ 二ル} ベンゾィミダゾ一ルー 5—力ルボン酸 塩酸塩 （実施例 2— 19) 、 1ーシクロへキシル一2— {2—フルオロー 4一 [2— (3—ォキソモルホリン 一 4—ィル） 一5— （2—ォキソピロリジン一 1—ィル） ベンジルォキシ] フエ 二ル} ベンゾィミダゾールー 5—力ルボン酸 塩酸塩 （実施例 2— 20) 、 1—シクロへキシル一2— { 4 - [2 - (1， 1ージォキソチオモルホリン一 4 一ィル） 一 5— (2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] —2—フ ルオロフェニル } ベンゾイミダゾ一ルー 5—力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 21) 、
1—シクロへキシルー 2— [2—フルオロー 4— (5一^ f ソプロピルカルパモイ ルー 2—モルホリノベンジルォキシ） フエニル] ベンゾイミダゾールー 5—カル ボン酸 二塩酸塩 （実施例 2 _ 22 ) 、
1ーシクロへキシノレ一 2— { 2—フノレオ口一 4— [2—モノレホリノ一5— (ピロ リジン一 1一カルボニル) ベンジルォキシ] フエエル) ベンゾィミダゾールー 5 一力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 23) 、
1—シクロへキシル一2— {2_フルオロー 4一 [5— (4—ヒドロキシピペリ ジン一 1一カルボニル) 一 2—モルホリノベンジルォキシ] フエ二ル} ベンゾィ ミダゾ一ルー 5—力ルボン酸 二塩酸塩'（実施例 2— 24) 、
1ーシクロへキシル一2— [2—フルオロー 4— (5—イソプロピルカルパモイ ル一 2— （チオモルホリン一 4—ィル） ベンジルォキシ） フエニル] ベンゾイミ ダゾールー 5—力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 25) 、
1—シクロへキシルー 2— { 2—フルオロー 4— [2— (1, 4—ォキサァゼパ ンー 4一ィル） 一 5— (2—ォキソピロリジン一 1一ィル) ベンジルォキシ] フ ヱ二ル} ベンゾィミダゾールー 5—カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 26) 、 1—シクロへキシノレ一 2— { 2—フノレオ口一 4一 [2—モノレホリノ一 5— (2 - ォキソピペリジン一 1一^ Γル） ベンジルォキシ] フエ二ル} ベンゾィミダゾーノレ 一 5—力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 27) 、
1—シクロへキシルー 2— [4一 （5—ジメチノレカルパモイルー 2—モルホリノ ベンジルォキシ） 一 2—フルオロフェニル] ベンゾィミダゾールー 5一力ルボン 酸 二塩酸塩 （実施例 2— 28 ) 、
1ーシクロへキシル一 2— {2—フルオロー 4— [5— （3—メ トキシピペリジ ンー 1一力ルポ-ル） 一 2—モルホリノベンジルォキシ] フエ-ル} ベンゾイミ ダゾールー 5—力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 29 ) 、
1—シクロへキシノレ _ 2— {2—フノレオロー 4一 [2— （3—メ トキシピペリジ ン一 1一^ Tル） 一 5— （2—ォキソピロリジン一 1—ィル） ベンジルォキシ] フ ヱ二ル} ベンゾィミダゾールー 5—力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 30 ) 、 3—シクロへキシルー 1—メチルー 2— { 4 - [2—モルホリノ.一 5— （2—ォ キソピロリジン一 1ーィノレ） ペンジノレオキシ] フエ-ノレ } インドールー 6—力ノレ ボン酸 塩酸塩 （実施例 2— 3 1) 、
1ーシクロへキシル一2— {2—フルオロー 4一 [5— （2—メ トキシェチルカ ルパモイル） 一 2—モルホリノベンジルォキシ] フエ二ル} ベンゾィミダゾール 一 5一力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 32) 、
1ーシクロへキシノレ一 2— { 2—フノレオロー 4一 [2—モノレホリノ一 5— （チォ モルホリン一 4—力ルポニル) ベンジ /レオキシ] フエ二ル} ベンゾィミダゾーノレ 一 5—カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 33 ) 、
3—シクロへキシノレ一 2— { 2—フノレオロー 4— [2—モノレホリノ一 5— (2— ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フエ二ル} インドーノレ一 6—力 ルボン酸 塩酸塩 （実施例 2— 34) 、
3—シクロへキシルー 2— { 2—フルオロー 4一 [2—モルホリノ一 5— (2— ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フエ二ル} 一 1ーメチルインド ール— 6—カルポン酸 塩酸塩 （実施例 2— 35) 、
1—シクロへキシルー 2— { 2—フルオロー 4— [2— （3—メ トキシピロリジ ン一 1—ィル） 一 5— (2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フ ェ-ル } ベンゾィミダゾールー 5—力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 36) 、 2 - {4— [5— (N—ァセチルー N—メチルァミノ） 一2—モルホリノべンジ ルォキシ] フエ二ル} — 3—シクロへキシルー 1—メチルインドールー 6—カル ボン酸 塩酸塩 （実施例 2— 3 7) 、 1ーシクロへキシルー 2— [2—フルオロー 4一 （2—モノレホリノ一 5—フエ二 ルカルバモイルベンジルォキシ） フエニル] ベンゾィミダゾールー 5一力ルボン 酸 二塩酸塩 （実施例 2— 38) 、
1ーシクロへキシノレ一 2— { 2—フノレオ口一 4— [5— （4—メチノレビペラジン 一 1一カルボエル） 一 2—モルホリノベンジルォキシ] フエ二ル} ベンゾイミダ ゾールー 5—力ルボン酸 三塩酸塩 （実施例 2— 39) 、
1—シクロへキシル一 2— (2—フルオロー 4— { 5 - [N- (2—メ トキシァ セチノレ） 一N—メチルァミノ] 一 2—モルホリノべンジルォキシ } フエニル） ベ ンゾィミダゾールー 5—力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 40) 、
1—シクロへキシル _2— {2—フルオロー 4— [5 - (2—メ トキシァセチル ァミノ） 一 2—モルホリノベンジルォキシ] フエ二ル} ベンゾイミダゾーノレ一 5 一力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 41) 、
2— {4— [2—ァゼパン一 1一ィル一 5— （2—ォキソピロリジン一 1ーィル ) べンジレオキシ] — 2—フノレオロフェニノレ } 一 1—シクロへキシノレべンゾイミ ダゾールー 5—カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 42) 、
1—シクロへキシル一2— {2—フルオロー 4— [2 - (4—ォキソピペリジン — 1一ィル） 一5— (2—ォキソピロリジン一 1—ィル） ベンジルォキシ] フエ 二ル} ベンゾィミダゾールー 5—カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 43) 、
1ーシクロへキシル一2— { 2—フルォ ー4ー [2— [N- (2—メ トキシェ チル) 一 N—メチルァミノ] —5— (2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジ ルォキシ] フエ二ル} ベンゾイミダゾールー 5—力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例
2- 44) 、
1—シクロへキシノレ一 2— [2—フノレオロー 4一 （2—モノレホリノ一 5—トリフ ルォロメチルベンジルォキシ） フエニル] ベンゾィミダゾ一ルー 5一力/レポン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 45) 、
2— {4- [2—クロロー 5— （2—ォキソピペリジン一 1—ィル） ベンジルォ キシ] 一 2—フ /レオ口フエ二ノレ } — 1—シクロへキシノレべンゾイミダゾーノレ一 5 一力ルボン酸 塩酸塩 （実施例 2— 46 ) 、
2— {4一 [ (2 S) — 1—ァセチルー 4一モルホリノピロリジン一 2—ィル] メ トキシ一 2—フノレオロフェニノレ） 一 1ーシクロへキシノレべンゾイミダゾーノレ一 5—力ルボン酸 （実施例 2— 47) 、
2- {4- [2—プロモ一 5— (2—ォキソピロリジン一 1—ィル） ベンジルォ キシ] 一 2—フルオロフェニノレ } — 1—シクロへキシノレべンゾイ ミダゾール一 5 一力ルボン酸 塩酸塩 （実施例 2— 48) 、
2— {4— [2—プロモ一 5— （2—ォキソピペリジン一 1一ィル） ペンジノレオ キシ] —2—フルオロフェニル } 一 1—シクロへキシルベンゾイミダゾールー 5 一力ルボン酸 塩酸塩 （実施例 2— 49) 、
2— {4— [2 - (4—クロ口フエニル） 一5— （3—ォキソモルホリン一 4— ィノレ） ペンジノレオキシ] 一 2—フノレオロフェニノレ } 一 1—シクロへキシ /レベンゾ ィミダゾール一 5—力ルポン酸 塩酸塩 （実施例 2— 50) 、
2 - [4一 （5—クロ口一 2—モノレホリノペンジノレオキシ） 一2—フノレオロフェ ニル] — 1ーシク口へキシルベンゾィミダゾールー 5—カルボン酸 二塩酸塩 （ 実施例 2— 51) 、
1—シクロへキシルー 2— [2—フルオロー 4— ( 2—モルホリノベンジルォキ シ） フエニル] ベンゾイミダゾール一5—力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 5 2) 、
3—シクロへキシルー 1—メチル一2— {4— [2— （4—メチルビペラジン一 1一ィル） 一 5— (2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フエ- ル} ィンドール一 6—力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 53) 、
2— [4— (5—ァセチルアミノー 2—モルホリノベンジルォキシ） フエュル] — 3—シク口へキシルー 1—メチルインドール一 6—カルボン酸 塩酸塩 （実施 例 2— 54 ) 、
3—シクロへキシルー 2— { 4 - [5— （N—イソプチリル一 N—メチルァミノ ) 一 2—モルホリノベンジルォキシ] フエ-ル} — 1一メチルインドー 7レ一 6— カルボン酸 塩酸塩 （実施例 2— 55 ) 、
1ーシク口へキシルー 2— { 2—フルオロー 4一 [2 - (4—メタンスルホニル ピぺラジン一 1一ィル） ー5— （2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォ キシ] フエ二ル} ベンゾイミダゾール— 5—力ルポン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 56) 、
3—シクロへキシル一1—メチルー 2— {4— [5— （2—ォキソピロリジン一 1—ィル） 一 2— （チオモルホリン一 4一ィル) ベンジ/レオキシ] フエ二ル} ィ ンドール一 6—力ルボン酸 塩酸塩 （実施例 2— 5 7 ) 、
1ーシクロへキシル一2— { 4 - [2— （3， 5—ジメ トキシピペリジン一 1一 ィル） 一 t r a n s— 5— （ 2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ ] _ 2—フルオロフェニル } ベンゾイミダゾールー 5—力ルボン酸 二塩酸塩 （ 実施例 2— 58) 、
3—シクロへキシルー 1一メチル一 2— { 4 - [5— （N—メチルー N—プロピ ォニルァミノ） 一 2—モルホリノベンジルォキシ] フエエル } インドーノレ一 6— カルボン酸 塩酸塩 （実施例 2— 59) 、
3—シクロへキシルー 1一メチル一 2— {4— [5— （2—ォキソピロリジン一 1一ィル） 一 2— （1ーォキソチオモルホリン一 4—ィル） ベンジルォキシ] フ 工ニル } ィンドール一 6—カルボン酸 塩酸塩 （実施例 2— 60) 、
1ーシクロへキシルー 2— { 4 - [2— （4—ェチルカルパモイルピペラジン一 1一ィル) - 5 - (2—ォキソピロリジン一 1—ィル) ベンジルォキシ] - 2 - フルオロフェニル } ベンゾィミダゾール— 5—力ルポン酸 二塩酸塩 （実施例 2 — 6 1) 、
1—シクロへキシルー 2— [4— （5—シクロへキシルカルパモイルー 2—モル ホリノベンジルォキシ） 一 2—フルオロフェニル] ベンゾイミダゾ一ルー 5—力 ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 62) 、
1—シクロへキシル一2— {2—フノレオ口一 4— [5 - (N—イソプロピノレー N ーメチルカルパモイル） 一 2—モルホリノベンジルォキシ] フエ二ル} ベンゾィ ミダゾ一ルー 5—力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 63) 、
2 - {4- [2- (4—ァセチルアミノビペリジン一 1一ィル） ー5— （2—ォ キソピロリジン一 1一ィル) ベンジノレオキシ] 一 2—フルオロフェュル } - 1 - シクロへキシルベンゾイミダゾールー 5—力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 6 4) 、
t r a n s— 1ーシク口へキシル一 2— {4— [5— （3， 5—ジメ トキシピぺ リジン一 1一力 レポニル） 一 2—モルホリノべンジ /レオキシ] 一 2—フルオロフ ェニル } ベンゾィミダゾールー 5—力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 65) 、 3—シクロへキシル一2— {4— [2— （3—メ トキシピペリジン一 1—ィル） 一 5— （2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フエ二ル} 一 1一 メチルインドール— 6—力ルポン酸 塩酸塩 （実施例 2— 66 ) 、
3—シクロへキシル一 1一メチル一 2— {4- [5— (2—ォキソピロリジン一 1一ィル） - 2 - (4—トリフノレオロメチルピペリジン一 1一ィル） ベンジルォ キシ] フエ二ル} インドールー 6—カルボン酸 塩酸塩 （実施例 2— 67) 、 1ーシクロへキシル一3—メチル一2— {4- [2—モルホリノ.一 5— （2—ォ キソピロリジン一 1一ィル) ベンジルォキシ] フエエル) インドー/レー 5—カル ボン酸 塩酸塩 （実施例 2— 68) 、
2— {4- [2— (4—アミノビペリジン一 1一ィル） 一5— （2—ォキソピロ リジン一 1—ィル） ベンジルォキシ] 一 2—フルオロフェエル） 一 1ーシクロへ キシルベンゾィミダゾールー 5—力ルボン酸 塩酸塩 （実施例 2— 69) 、 3—シクロへキシル一 1—メチルー 2— [4— （5—メチルアミノー 2_モルホ リノベンジルォキシ） フエニル] ィンドール一 6—力ルボン酸 （実施例 2— 70 ) 、
3—シクロへキシノレ一 2— (4 - { 5 - [N- (2—メ トキシァセチル） 一 N— メチルァミノ] 一 2一モルホリノベンジルォキシ } フエニル) 一 1—メチルイン ドール一 6—力ルボン酸 （実施例 2— 71) 、
2— [4— （5—アミノー 2—モルホリノベンジルォキシ） フエニル] 一 3—シ ク口へキシルー 1—メチルインドール— 6—力ルボン酸 塩酸塩 （実施例 2— 7
2) 、
1ーシクロへキシルー 2— {2—フルオロー 4一 [2— [N- (2—メ トキシェ チル） 一 N—プロピノレアミノ] 一 5— （2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ベン ジルォキシ] フエ二ル} ベンゾイミダゾールー 5—力ルボン酸 二塩酸塩 （実施 例 2— 73 ) 、
1ーシクロへキシルー 2— [2—フルオロー 4一 （2—モルホリノ一 5—プロピ ェニノレ] ベンゾィミダゾ一/レー 5一力ノレボン 酸 二塩酸塩 （実施例 2 ·— 74) 、
3—シクロへキシルー 2— {4一 [2— （4—メ トキシピぺリジン一 1一ィル） —5— (2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フエ二ノレ } 一 1一 メチルインドール一 6—力ルポン酸 塩酸塩 （実施例 2— 75) 、
2- {4- [2- (4—力ルポキシピペリジン一 1—ィル） 一 5— （2—ォキソ ピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] —2—フルオロフェニル } 一 1ーシク 口へキシルベンゾィミダゾールー 5—力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 76) 1—シクロへキシノレ一 2— { 2—フノレオロー 4— [2— （4—メチノレカノレパモイ ルピペリジン一 1—ィル） - 5 - (2—ォキソピロリジン一 1一ィル) ベンジル ォキシ] フエ二ル} ベンゾイミダゾールー 5—力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2 -77) ,
1—シクロへキシルー 2 - {4- [2 - (4一ジメチルカルバモイルビペリジン _ 1一ィル） 一5— (2—ォキソピロリジン一 1—ィル) ベンジルォキシ] - 2 —フルオロフェニル } ベンゾイミダゾールー 5—カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 78) 、
1ーシクロへキシルー 2— [4— (5—ジェチルカルパモイル一 2 _モルホリノ ペンジノレオキシ) 一 2—フルオロフェニル] ベンゾィミダゾーノレ一 5—力ノレボン 酸 二塩酸塩 （実施例 2— 79 ) 、
1—シクロへキシノレ一 2— [2—フノレオロー 4一 （5—メタンスノレホニノレアミノ 一 2—モノレホリノペンジノレオキシ) フエ二ノレ] ベンゾイミダゾーノレ一 5—カノレポ ン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 80 ) 、
1—シクロへキシノレ一 2— { 2—フノレオロー 4— [5— (N—メタンスノレホニノレ _N—メチルァミノ） 一 2—モルホリノベンジルォキシ] フエュル } ベンゾイミ ダゾールー 5—力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 8 1) 、
1ーシクロへキシノレ一 2— { 2—フノレオ口一 4— [2 - (4一メタンスノレホニ 7レ ァミノピぺリジン一 1一ィル) —5— (2—ォキソピロリジン一 1—ィル) ベン ジルォキシ] フエエル } ベンゾイミダゾールー 5—カルボン酸 二塩酸塩 （実施 例 2— 82 ) 、
3—シクロへキシルー 1ーメチルー 2一 { 4 - [5 - (2—ォキソピロリジン一 1一ィル） 一 2— （ピペラジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フエエル } インド 一ルー 6—力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 83) 、
2- {4— [2 - (4—ァセチルピペラジン一 1一ィル） - 5 - (2—ォキソピ 口リジン一 1一イスレ） ベンジノレオキシ] フエ-ノレ } 一 3—シクロへキシノレ一 1— メチルインドール一 6—力ルポン酸 塩酸塩 （実施例 2— 84) 、
1ーシクロへキシノレ一 2— { 2—フノレオロー 4一 [2— [4— (N—メタンスノレ ホニル一N—メチルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル] 一 5— (2—ォキソピロリ ジン一 1ーィノレ） ペンジノレオキシ] フエ二/レ} ベンゾィミダゾールー 5一力/レポ ン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 85) 、
3—シクロへキシルー 2— (4— { 5 - [N- (2—ジメチルアミノアセチル） —N—メチルァミノ] —2—モルホリノべンジルォキシ } フエニル） 一 1—メチ ルインドール一 6—力ルボン酸 塩酸塩 （実施例 2— 86) 、
1ーシクロへキシル一2— [2—フルオロー 4— (5—イソプロピルアミノー 2 一モルホリノベンジルォキシ） フエニル] ベンゾィミダゾールー 5一力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 87) 、
2— {4一 [5 - (N—ァセチル一 N—イソプロピルァミノ） 一 2—モルホリノ ベンジルォキシ] 一 2—フルオロフェニル } — 1ーシクロへキシルベンゾイミダ ゾール— 5—力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 88 ) 、
3—シクロへキシルー 1一メチル一2— {4一 [2— (4—メチルピペリジン一 1_ィル） 一5— (2—ォキソピロリジン一 1一ィル) ベンジルォキシ] フエ二 ル} インドールー 6—力ルポン酸 塩酸塩 （実施例 2— 89) 、
3—シクロへキシルー 1ーメチルー 2一 {4- [5— （2—ォキソピロリジン一
1一ィル） 一 2—ピペリジノベンジルォキシ] フエエル） インドールー 6—力ノレ ボン酸 塩酸塩 （実施例 2— 90) 、
3—シクロへキシル一2— { 4一 [2— (4—メタンスルホニルピペラジン一 1 —ィル） 一 5— (2—ォキソピロリジン一 1—ィル） ベンジルォキシ] フエニル } 一 1一メチルインドール— 6—力ルボン酸 塩酸塩 （実施例 2— 91) 、 3—シクロペンチノレ一 1ーメチノレー 2— {4— [2—モノレホリノ一 5— (2—ォ キソピロリジン一 1ーィノレ) ペンジノレ才キシ] フエ二ノレ） ィンドーノレ一 6—力ノレ ボン酸 （実施例 2— 92) 、
2— {4- [2— （4一 t e r t—ブトキシカルボニルピペラジン一 1一ィル） - 5 - (2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フエュル } 一 3— シクロへキシル一 1—メチルインドール一 6—力ルボン酸 （実施例 2— 93) 、 2— {4— [2— (4一カルボキシメチルピペラジン一 1一ィル) 一 5— (2 - ォキソピロリジン一 1一イ^^) ペンジノレオキシ] フエ二/レ} 一 3—シクロへキシ ルー 1ーメチルインドール一 6—力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 94) 、 3—シクロへキシルー 2— { 4 - [5— （2—ジメチルアミノアセチル） ァミノ 一 2—モルホリノベンジルォキシ] フエ二/レ} — 1一メチルインドーノレ一 6—力 ルボン酸 塩酸塩 （実施例 2— 95) 、
3—シクロへキシノレ一 2— [4一 （5—メタンスノレホニノレアミノー 2—モノレホリ ノベンジルォキシ） フエ-ル] 一 1一メチルインドールー 6—力ルボン酸 塩酸 塩 （実施例 2— 96 ) 、
3—シクロへキシノレ一 2— { 4 - [5— (N—メタンスルホ二ルー N—メチルァ ミノ） 一 2—モルホリノベンジルォキシ] フエ二ル} — 1一メチルインドールー 6—力ルボン酸 塩酸塩 （実施例 2— 97) 、
3—シクロへキシル一2— [4— (5—イソプロピルアミノー 2—モノレホリノべ ンジルォキシ） フェニル] 一 1ーメチルインドール— 6—力ルポン酸 塩酸塩 （ 実施例 2— 98) 、
3—シクロへキシルー 2— {4— [2—モルホリノー 5— (2—ォキソピロリジ ンー 1一ィル) ベンジルォキシ] フエ二ル} 一 2H—ィンダゾ一ルー 6—カルボ ン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 99) 、
3—シクロへキシル一2— {4- [2- (4一イソプロピルピぺラジン一 1—ィ ル） 一5— (2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フエ二ル} 一 1ーメチルインドール一 6—力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 100) 、
1ーシクロへキシノレ一 2— {2—フノレオロー 4一 [5— (N—イソプロピノレー N 一メタンスノレホニルァミノ） 一 2—モルホリノベンジルォキシ] フエ二ル} ベン ゾィミダゾールー 5—力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 101) 、
1ーシクロへキシルー 2一 { 4一 [5 - (1, 1ージォキソイソチアゾリジン一 2_ィル） 一 2—モルホリノベンジルォキシ] 一 2—フルオロフェニル } ベンゾ ィミダゾールー 5—力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 102) 、
1ーシクロへキシノレ一 2— {2—フノレオロー 4— [2— ( 3—メチノレモノレホリン 一 4—ィル） 一5— (2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フエ ュル } ベンゾィミダゾールー 5—力ルポン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 103) 、 3—シクロへキシル一 1—メチルー 2— {4— [2— （3—メチルモルホリン一 4一ィル） 一 5— （2—ォキソピロリジン一 1—ィル） ベンジルォキシ] フエ二 ル} ィンドール一 6—力ルボン酸 塩酸塩 （実施例 2— 104) 、
2— { 4 - [2 - (4一力ルバモイルメチルピペラジン一 1—ィル) — 5— （2 一ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フエエル） 一 3—シクロへキ シル— 1—メチルインドール一 6—カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 105)
3—シクロへキシルー 2— { 4一 [2 - (4—ジメチルカルバモイルメチルピぺ ラジン一 1一ィル) - 5 - (2—ォキソピロリジン一 1—ィル) ベンジルォキシ ] フヱニル} 一 1一メチルインドールー 6—力ルポン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 106) 、
2— {4- [5— （N—ァセチルー N—イソプロピルァミノ） 一2—モルホリノ ベンジルォキシ] フエ二ル} 一 3—シクロへキシルー 1一メチルインドールー 6 —カルボン酸 塩酸塩 （実施例 2— 107) 、
3ーシク口へキシルー 2― {4一 [5— (N—イソプロピル一 N—メタンスルホ ニルァミノ） 一 2—モルホリノべンジノレオキシ] フエ二ノレ） 一 1—メチルインド 一ルー 6—カルボン酸 塩酸塩 （実施例 2— 108) 、
1ーシク口へキシルー 2― { 4一 [2—シクロへキシルォキシ一 5— (2—ォキ ソピロリジン一 1_ィル） ベンジルォキシ] —2—フルオロフェニル } ベンゾィ ミダゾ一ルー 5—力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 109) 、
1ーシク口へキシルー 2一 { 4一 [5 - (N—ェチルー N—メタンスルホュルァ ミノ） 一 2—モノレホリノベンジ/レオキシ] — 2—フノレオロフェニノレ } ベンゾイミ ダゾールー 5—力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2—110) 、
1ーシクロへキシノレ一 2— (2—フノレオロー 4一 { 5 - [N—メタンスノレホニノレ -N- (2—メ トキシェチル) ァミノ] 一 2一モルホリノベンジルォキシ } フエ -ル） ベンゾィミダゾールー 5一力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 11 1) 、 1ーシクロへキシルー 2— { 4 - [2—モルホリノー 5— （2—ォキソピロリジ ンー 1ーィ ベンジルォキシ] フエ二ノレ） インドリジン一 6—力/レボン酸 二 塩酸塩 （実施例 2— 1 12) 、
2— （4— { 5 - [Ν—ァセチルー Ν— （2—メ トキシェチル） ァミノ] 一 2— モルホリノべンジルォキシ } 一 2—フルオロフェニル） 一 1ーシクロへキシルベ ンゾィミダゾールー 5—力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 1 13) 、 1ーシクロへキシルー 2— （2—フノレオロー 4一 {5— [Ν— (2—メ トキシァ セチノレ） 一Ν—メチノレアミノ] — 2—モノレホリノべンジ /レオキシ） フエ二ノレ） ベ ンゾィミダゾールー 5一力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 1 14) 、
1ーシクロへキシノレ一 2— { 2—フノレオロー 4一 [2 - (2—モ 7レホリノエトキ シ） 一 5— （2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フエ二ル} ベ ンゾィミダゾ一ルー 5—カルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 1 15) 、
3—シクロへキシルー 2— {3—フノレオ口一 4— [2—モルホリノー 5— （2— ォキソピロリジン一 1ーィ ペンジノレオキシ] フエ-ノレ } — 1ーメチ インド 一ルー 6—力ルボン酸 （実施例 2— 1 16) 、
3ーシク口へキシルー 1ージメチルカルバモイルメチルー 2— { 3—フルオロー 4一 [2—モルホリノ一 5— （2—ォキソピロリジン一 1—ィル） ベンジルォキ シ] フエ二ル} インドールー 6—力ルボン酸 塩酸塩 （実施例 2— 117) 、 3—シクロへキシル一 1ーメチルー 2— [4一 （2—モルホリノー 5—トリフル ォロメチルベンジルォキシ） フエニル] インドールー 6—力ルボン酸 (実施例 2 - 1 18) 、
3—シクロへキシル一 1一ジメチルカルバモイルメチルー 2 _ { 4 - [2—モル ホリノー 5— （2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フエ-ル} インドール一 6—力ルボン酸 塩酸塩 （実施例 2— 119) 、
2— {4— [2— （4— t e r t—ブトキシカルポ-ルァミノピぺリジン一 1一 ィル） 一 5— （2—ォキソピロリジン一 1一^ fル） ベンジルォキシ] フエ-ル} 一 3—シクロへキシルー 1一メチルインドールー 6—力ルボン酸 塩酸塩 （実施 例 2— 120 ) 、 3—シク口へキシル一 2— { 4 - [2 - (4 _メタンスルホニルアミノビペリジ ン一 1一ィル） 一 5— （2—ォキソピロリジン一 1一イ^^) ベンジルォキシ] フ ェニル } 一 1ーメチルインドール一 6—カルボン酸 塩酸塩 （実施例 2— 1 21 ) 、
3—シクロへキシル一 1一ジメチルカルパモイルメチルー 2— [4— (2—モル ホリノベンジルォキシ） フエニル] インドールー 6—力ルボン酸 塩酸塩 （実施 例 2— 122 ) 、
3—シクロへキシルー 1一ジメチルカルバモイルメチルー 2— {4- [3 - (2 一ォキソピロリジン一 1—ィル） ベンジルォキシ] フエ二ル} インドールー 6— カルボン酸 （実施例 2— 1 23) 、
3—シクロへキシルー 1一メチル _ 2— [4 - (2—モノレホリノべンジルォキシ ) フエニル] インドールー 6—カルボン酸 塩酸塩 （実施例 2— 124) 、 3—シクロへキシルー 1ーメチルー 2— {4— [2—モルホリノ一 5— （2—ォ キソピペリジン一 1ーィノレ) ペンジノレオキシ] フエ二ノレ } ィンドーノレ一 6—力ノレ ボン酸 塩酸塩 （実施例 2— 1 25) 、
3—シクロへキシルー 2— (4 - {2— [4— (2—メ トキシァセチル） ピペラ ジン _ 1—ィル] —5— (2—ォキソピロリジン一 1一ィル) ベンジルォキシ } フエニル） ― 1—メチルインドール一 6—力ルボン酸 塩酸塩 （実施例 2— 12 6) 、
2 - {4一 [2— (4ーァセチルァミノピぺリジン一 1一ィル) - 5 - (2—ォ キソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フエ二ル} 一 3—シクロへキシル — 1ーメチルインドール一 6—力ルボン酸 塩酸塩 （実施例 2— 127) 、 3—シクロへキシノレ一 2— { 3—フノレオ口一 4一 [2—モノレホリノ一 5— （2— ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フエ二ル} インドールー 6—力 ルボン酸 （実施例 2— 128) 、
3—シクロへキシル一 2— {4一 [2— (4—ジメチルアミノビペリジン一 1一 ィル） - 5 - (2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フエ-ル} 一 1ーメチルインドール一 6—力ルポン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 1 29) 、 3—シクロへキシノレ一 2— {4— [2— [4一 （N—メタンスノレホニノレ一 N—メ チルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル] 一 5— （2—ォキソピロリジン一 1ーィル ) ベンジルォキシ] フエ二ル} 一 1一メチルインドール一 6—カルポン酸 塩酸 塩 （実施例 2— 130) 、
3—シクロへキシノレ一 2— { 4― [2— ( 4ージメチルスルファモイルピぺラジ ンー 1—ィル） - 5 - (2—ォキソピロリジン一 1一^ fル） ベンジルォキシ] フ 工ニル } - 1ーメチルインドール— 6—力ルボン酸 塩酸塩 （実施例 2— 131 ) 、
3—シクロへキシルー 2— {4- [2- (4—ジメチルカルバモイルビペラジン ー1一ィル） 一 5— （2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フエ 二ル} 一 1一メチルインドールー 6—力ルボン酸 （実施例 2— 132) 、
2— {4一 [2—クロロー 5— (2—ォキソピロリジン一 1一^ fル） ベンジルォ キシ] フエ二ル} 一 3—シクロへキシルー 1一メチルインドール一 6—力ルボン 酸 （実施例 2—133) 、
3ーシクロペンチルー 2一 { 4― [2 - (4一メタンスノレホニノレピぺラジン一 1 一ィル） 一 5— （2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フエエル } — 1—メチルインド一ルー 6—カルポン酸 （実施例 2— 134) 、
3—シクロへキシルー 1ーメチルー 2— {4— [2 - (2—モルホリノエトキシ ) — 5— （2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フエ二ル} イン ドール一 6—力ルボン酸 塩酸塩 （実施例 2— 135) 、
3—シクロへキシル一2— { 4― [2— （3, 3—ジヒ ドロキシピペラジン一 1 一ィル） 一 5— （2—ォキソピロリジン一 1—ィル） ベンジルォキシ] フエニル } 一 1一メチルインドールー 6—力ルボン酸 （実施例 2— 136) 、
3—シクロへキシルー 2— {4- [2 - [4一 （2—ジメチルアミノアセチル） ピぺラジン一 1ーィノレ] 一 5— （2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォ キシ] フエ二ル} 一 1—メチルインドール一 6—力ルボン酸 （実施例 2— 137 ) 、
3—シクロへキシルー 2— {4- [2— (4—ヒ ドロキシピペリジン一 1—ィル ) -5- (2—ォキソピロリジン一 1 _ィル） ベンジルォキシ] フエ-ル} 一 1 一メチルインドールー 6—力ルボン酸 （実施例 2— 138) 、 2— {4— [2—クロロー 5— （2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォ キシ] フエ二ル} 一 3—シクロへキシルー 1一ジメチルカルパモイルメチルイン ドール— 6—力ルボン酸 （実施例 2— 139) 、
3—シクロへキシルー 2— { 4 - [2 - (3—メ トキシピロリジン一 1一ィル） 一 5— （2—ォキソピ άリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フエ二ル} — 1一 メチルインドール一 6—力ルボン酸 塩酸塩 （実施例 2— 140) 、
3—シクロへキシルー 1ーメチルー 2— {4— [2—モルホリノ一 5— （2—ォ キソピロリジン一 1一イスレ） ベンジスレオキシ] フエ二ノレ } 一 1H—インドーノレ一 6—力ルボン酸 （実施例 2— 176 ) 、
3—シクロへキシノレ一 1ーメチノレ一 2— { 4 - [2—モノレホリノ一 5— （2—ォ キソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フエ二ル} 一 1H—インドール一 6—力ルポキサミ ド （実施例 2— 178) 、
Ν— （1H—テトラゾールー 5—ィル） 一 3—シクロへキシルー 1—メチルー 2 一 {4一 [2—モルホリノー 5— (2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジル ォキシ] フエ二ル} 一 1 Η—インドールー 6—力ルポキサミ ド （実施例 2— 17 9) 、
Ν- (3—シクロへキシル一 1一メチル一 2— {4一 [2—モルホリノ一 5— ( 2—ォキソピロリジン一 1一^ fル） ベンジルォキシ] フエエル） 一 1H—インド 一ルー 6—力ルポニル） メタンスルホンアミ ド 塩酸塩 （実施例 2— 180) 、 N—ヒドロキシー 3—シクロへキシノレ一 1—メチノレ一 2— { 4 - [2—モノレホリ ノー 5— (2—ォキソピロリジン一 1—ィル) ベンジルォキシ] フエ二ル} ― 1 H—インドールー 6—カルボキサミ ド （実施例 2—181) 、
[ (3—シクロへキシルー 1ーメチルー 2— {4一 [2—モルホリノー 5— (2 —ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フエ二ル} — 1H—インドー ルー 6—カルボニル） ァミノ] 酢酸 ェチルエステル （実施例 2— 183) 、
N—メチルー 3—シクロへキシルー 1ーメチルー 2— { 4 - [2—モルホリノ一 5— （2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フエ-ル} - 1 H- ィンドール一 6—カルボキサミ ド （実施例 2— 184) 、
1— (3— {4一 [3—シク口へキシルー 1ーメチルー 6— (1H—テトラゾー ノレ一 5—ィノレ） 一 1 H—インドーノレ一 2—ィノレ] フエノキシメチノレ } 一 4ーモノレ ホリノフエ-ル） ピロリジン一 2—オン 塩酸塩 （実施例 2— 185) 、
N—メ トキシー 3—シクロへキシル一 1ーメチルー 2— {4- [2—モルホリノ —5— （2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フエ二ル} - 1 H —インドール一 6—力ルポキサミ ド 塩酸塩 （実施例 2—187) 、
3—シクロへキシルー N—ヒ ドロキシ一 1—メチルー 2— {4— [2—モルホリ ノー 5— （2—ォキソピロリジン一 1—ィル） ベンジルォキシ] フエ二ル} 一 1 H—インドール一 6—力ルポキサミジン （実施例 2— 189) 、
2— [ (3—シクロへキシノレ一 1ーメチノレー 2— {4一 [2—モルホリノー5— (2—ォキソピロリジン一 1ーィノレ） ベンジルォキシ] フエ二ル} 一 1H—イン ドール一 6—カルボニル） ァミノ] 一 2—メチルプロピオン酸 （実施例 2— 19 3) ヽ
N— （2—ヒ ドロキシェチノレ） 一 3—シクロへキシ /レー 1ーメチノレー 2— {4一
[2—モルホリノ一 5— （2—ォキソピロリジン一 1一^ Tル） ベンジルォキシ] フエ二ル} 一 1 H—インドールー 6—力ルポキサミ ド 塩酸塩 （実施例 2— 19 6) 、
N— （2—メ トキシェチル） 一 3—シクロへキシルー 1一メチル _ 2— {4- [ 2—モルホリノ一 5— (2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フ ェ-ル } 一 1 H—インドールー 6—カルポキサミ ド （実施例 2— 197) 、 N— t e r t—プチルー 3—シクロへキシルー 1ーメチルー 2— {4一 [2—モ ルホリノ一 5— (2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フエ二ノレ } —1H—インドールー 6—力ルポキサミ ド 塩酸塩 （実施例 2— 199) 、 N—イソプロピル一 3—シクロへキシルー 1—メチルー 2— {4— [2—モルホ リノ一 5— (2—ォキソピロリジン一 1一ィル) ベンジルォキシ] フエ二ル} 一 1 H—インドールー 6—カルボキサミ ド 塩酸塩 （実施例 2— 200) 、
N—シクロへキシルー 3—シクロへキシルー 1—メチルー 2— {4— [2—モル ホリノー 5— （2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フエ二ル} 一 1H—インドールー 6—カルボキサミ ド 塩酸塩 （実施例 2— 201) 、 N— （2—モルホリノエチル） 一 3—シクロへキシルー 1—メチルー 2— {4一 [2—モルホリノ一 5— .（2—ォキソピロリジン一 1—ィル） ベンジルォキシ] フエ二ル} - 1 H f ンドール一 6—カルボキサミ ド 二塩酸塩 （実施例 2— 2
02) 、
N—モノレホリノ一 3—シクロへキシノレ一 1ーメチ 7レー 2— { 4 - [2—モノレホリ ノー 5— (2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フエ二ル} 一 1 H— Tンドール一 6—カルボキサミド 二塩酸塩 （実施例 2— 203) 、
3—シクロへキシルー 2— [4一 （5—メタンスルホ二ルー 2—モルホリノベン ジルォキシ） フエニル] 一 1—メチルー 1 H—インドールー 6—力ルボン酸 （実 施例 2— 208) 、
1一 （3— {4一 [3—シクロへキシルー 6— （5—メルカプト一 4 H— 1, 2,
4—トリァゾ一ルー 3—^ Γル） 一 1ーメチルー 1 H—インドール— 2—ィル] 一 フエノキシメチル } 一 4一モルホリノフエニル) ピロリジン一 2—オン (実施例 2-214) 、
1一 （3— {4- [3—シクロへキシノレ一 6— （5—メタンス 7レフィニノレー 4 H — 1， 2， 4—トリァゾールー 3—ィル） — 1—メチルー 1 H—インドールー 2 一ィル] フエノキシメチノレ） 一 4一モルホリノフエ-ル） ピロリジン一 2—オン (実施例 2 - 21 6 ) 、
3—シクロへキシルー 1—メチルー 2— {4- [2—モルホリノー 5— （2—ォ キソピロリジン一 1一^ fル） ベンジルォキシ] フエ-ル} 一 1H—ピロ口 [2， 3— b] ピリジン一 6—力ルボン酸 二塩酸塩 （実施例 2— 223) 。
実施例化合物の構造式を表 1一 1乃至 1一 96、 表 2— 1乃至 2— 59、 表 3 及び表 4に示す。
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表 1一 2
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表 1一 5
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9 実施例 式
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表 1一 1 0 実施例 式
H。C
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表 1—1 2
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表 1一 1 3 実施例 式
H,C
、N CH3 o o
1-47
H,C
、N - CH3 o o
1-48
1-49
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H.C 、N一 CH3 o o -50
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98— ΐ
38-ΐ
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晴牽
ει^丽 sooz OA
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表 1— 2 6 実施例 式
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表 1一 2 7
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表 1一 2 8
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o 請 oozdf/ェ:) d ει^丽 sooz OA
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実施例
1-108
1-109
1-110
表 1一 33 実施例
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L-111
1-112 —113
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
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
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280 実施例
1-202
1-203—204-205
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Figure imgf000285_0001
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—224
-225
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IJ87 882
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-9Tl0/f00Zdf/13d
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実施例
1-242
1-243 -244-245 表 1一 6 7 実施例 式
1-246
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IJ93
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IJ94
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IJ98
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IJ99
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ιοε
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9 Ζ -
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304
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307
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308
1-307
-308
表 1一 8 5
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ετε
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88-1¾
) d ει^丽 sooz OA
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表 1— 9 3 実施例
1-336
1-337 -338 -339
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319
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表 1一 9 6 実施例
-348 -349 -350
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323
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9Z2
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o 請 oozdf/ェ:) d ει^丽 sooz OA
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327
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328 t
13 2—
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333
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実施例
2 - 57
2-58 -59 -60
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実施'
2 - 67
2-68 -69-70
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351
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実施例
2-119 -120 -121
-124
- 125
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ij65
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実施例
2—169
2-170-171-172
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実施例
2-185
2-186-187-188
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o 請 oozdf/ェ:) d ει^丽 sooz OA 実施例
2-197
2-198 -199—200
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ij75
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表 3
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実施例化合物の物性データを示す。
実施例 1-3： 1H-NMR (300MHz, DMS0-d6) 12. 5 (IH, brs)， 8. 05 (1H， s) , 7. 98 (1H， d, J= 2. 2Hz)， 7. 81-7. 78 (2H， m) , 7. 63 (1H， d， J=8. 4Hz)， 7. 47 (4H, m) , 7. 38 (IH, d， J=8. 4H z) , 7. 31 (2H, d, J=8. 4Hz)， 7. 09 (2H, d， J=8. 4Hz)， 5. 04 (2H, s)， 4. 02 (2H, q, J=7. 3Hz ) , 3. 91 (2H, t, J=7. 3Hz) , 3. 31 (IH, m) , 2. 54 (2H, t, J=8. 4Hz)， 2. 13-2. 08 (2H, m) , 1. 83-1. 65 (6H, m) , 1. 23-1. 15 (4H, m)； MS 647 (M+1) ·
実施例 1-4： 1H- MR (400MHz, DMSO - d6) 8. 09 (IH, s)， 7. 93 (IH, d， J=2. 3Hz)， 7. 76 ( 1H， dd, J=2. 3, 8. 2Hz) , 7. 58-7. 54 (2H， m)， 7. 44 (4H， m)， 7. 34 (1H， d, J=8. 4Hz)， 7. 22 (2H, d, J=8. 8Hz) , 7. 03 (2H, d， J=8. 8Hz)， 5. 00 (2H, s)， 4. 28-4. 24 (IH, m)， 3. 88 (2H, t, J=6. 9Hz) , 3. 30 (IH, m) , 2. 52 (2H, t, J=8. OHz) , 2. 10-2. 05 (2H， m)， 1. 75—1· 60 (6H: m)， 1. 3 (6H, d, J=6. 9Hz)， 1. 21-1. 16 (4H， m)； MS 661 (M+1) .
実施例 1—5 : 1H- M (300MHz, DMS0-d6) 11. 0 (1H, s) , 7. 93 (1H， s)， 7. 66-7. 35 (9H, m) , 7. 17 (2H, d, J=9. OHz) , 5. 19 (2H, s) , 2. 89—2. 81 (IH, m) , 2. 03—1. 99 (2H, m) , 1. 7 9-1. 74 (5H, m) , 1. 35— 1. 32 (3H，m) ; MS 426 (M+1) .
実施例 1-6 : 1H-NMR (300MHz, DMS0-d6) 12. 5 (1H， brs)， 8. 03 (IH, s)， 7. 81 (IH, d, J =8. 8Hz)， 7. 65 (1H， d， J=8. 4Hz)， 7. 52 (2H, brd, J=7. OHz)， 7. 47—7. 35 (3H, m)， 7. 35 ( 2H, d, J=8. 1Hz)， 7. 20 (2H， d， J=8. 8Hz)， 5. 19 (2H， s)， 3. 54 (3H, s) , 2. 59 (IH, brt, J= 12. 1Hz) , 1. 95-1. 61 (7H, m) , 1. 37-1. 10 (3H, m)； MS 440 (M+1) .
実施例 1-7： 1H-NMR (300MHz, DMSO - d6) 11. 1 (IH, brs)， 7. 93 (1H， s) , 7. 69—7. 23 (1 2H, m)， 5. 26 (2H, s)， 2. 84 (IH, brt, J=12. 1Hz)， 2. 10—1. 90 (2H, m)， 1. 85—1. 60 (5H, m ) , 1. 50-1. 25 (3H, m)； MS 444 (M+1) .
実施例 1-8： 1H-NMR (300MHz, DMSO- d6) 12. 5 (1H， brs)， 8. 05 (IH, s)， 7. 82 (IH, d, J =8. 5Hz)， 7. 64 (1H， dd, J=8. 4， 1. 5Hz) , 7. 53 (2H， brd, J=7. OHz)， 7. 48-7· 31 (4H, m) , 7. 19 (IH, brd, J=8. 4Hz)， 5. 27 (2H， s)， 3. 55 (3H, s) , 2. 58 (IH, m)， 1. 95—1. 62 (7H， m)， 1. 35-1. 15 (3H, m)； MS 458 (M+1) .
実施例卜 9： 1H- MR (400MHz, DMSO— d6) 12. 4 (IH, brs)， 7. 54 (1H， d, J=8. 4Hz)， 7. 5 1-7. 46 (2H， m) , 7. 43-7. 37 (3H, m) , 7. 34 (1H， d, J=8. 4Hz) , 7. 28 (2H， d, J=8. 8Hz)， 7. 15 (2H, d, J=8. 8Hz)， 5. 16 (2H, s)， 3. 66 (3H, s) , 2. 89 (3H, s)， 2. 58-2. 42 (IH, m) , 1. 8 7—1. 58 (7H, m) , 1. 28-1. 11 (3H, m)； MS 454 (M+1) . 実施例 1-10： 1H-NMR (400MHz, DMSO- d6) 12. 4 (1H, brs) , 7. 93 (IH, d, J=2. 1Hz)， 7. 75 (IH, dd, J=8. 4, 2. 2Hz)， 7. 53 (IH, d， J=8. 4Hz)， 7. 47—7. 41 (4H, m) , 7. 38 (IH, d, J= 8. 4Hz)， 7. 34 (IH, d, J=8. 4Hz)， 7. 24 (2H, d, J=8. 8Hz)， 7. 04 (2H, d， J=8. 8Hz) , 5. 01 ( 2H, s) , 3. 88 (2H， t， J=7. OHz)， 3. 65 (3H, s)， 2. 88 (3H, s)， 2. 56-2. 46 (3H， m) , 2. 14 - 2 04 (2H, m) , 1. 86-1. 56 (7H, m) , 1. 29-1. 12 (3H, m)； MS 647 (M+l) .
実施例 1-11 : 1H-NMR (400MHz, DMSO- d6) 12. 4 (1H， brs) , 1. 3 (1H, s) , 7. 93 (IH, d， J =2. 3Hz)， 7. 92 (IH, d, J=l. 2Hz) , 7. 76-7. 71 (2H, m) , 7. 53 (IH, dd, J=l. 2， 8. 3Hz)， 7. 47-7. 38 (6H， m) , 7. 34 (IH, d, J=8. 3Hz) , 7. 04 (2H, d, J=8. 8Hz)， 5. 02 (2H, s) , 3. 87 (2 H， t， J=7. OHz) , 2. 85-2. 79 (1H， m)， 2. 51 (2H， t， J=9. 6Hz)， 2. 09—2. 05 (2H, m)， 1. 79— 1. 70 (6H, m) , 1. 36-1. 26 (4H, m)； MS 619 (M+l) .
実施例 1—12 : 1H-NMR (300MHz, DMSO— d6) 12. 4 (1H, brs) , 11. 4 (1H, s)， 7. 99 (IH, d， J=2. 2Hz) , 7. 96 (IH, d, J=l. 4Hz) , 7. 83—7. 76 (2H， m) , 7. 58 (IH, dd, J=8. 4， 1. 5Hz)， 7, 53-7. 43 (4H, m)， 7. 42-7. 32 (2H, m)， 7. 28-7. 20 (2H, m) , 5. 11 (2H, s)， 3. 90 (2H, t, J= 6. 9Hz)， 2. 85 (IH, brt, J=12. 1Hz) , 2. 54 (2H, t, J=7. 7Hz)， 2. 10 (2H, tt, J=7. 7, 6. 9H z)， 2. 05-1. 87 (2H, m)， 1. 86—1. 65 (4H， m)， 1. 40-1. 22 (3H， m)； MS 637 (M+l) .
実施例 1— 13 : 1H-NMR (300MHz, DMSO— d6) 12. 5 (IH, brs)， 8. 04 (IH, brs)， 8. 00 (IH, d, J=2. 2Hz)， 7. 83-7. 76 (2H, m)， 7. 64 (1H， dd, J=8. 4, 1. 1Hz)， 7, 53-7. 43 (4H， m)， 7. 38 (IH, d, J=8. 5Hz)， 7. 32 (1H， dd, J=ll. 7, 1. 8Hz)， 7. 27 (IH, d, J=8. 8Hz) , 7. 14 (IH, brd， J=8. OHz) , 5. 11 (2H， s) , 3. 91 (2H， t, J=7. 3Hz)， 3. 55 (3H, s)， 2. 54 (2H, t, J=7. 7 Hz) , 2. 11 (2H， tt, J=7. 7， 7. 3Hz)， 1. 95-1. 60 (7H, m) , 1. 35—1. 12 (3H， m)； MS 651 (M+ 1) .
実施例 1-14： 1H-NMR (300MHz, DMSO - d6) 7. 95 (IH, d, J=2. 2Hz)， 7. 79 (IH, dd, J=8. 4, 2. 2Hz)， 7. 52-7. 42 (4H, m)， 7. 37 (2H, d, J=8. 4Hz)， 7. 26 (2H, d, J=8. 8Hz) , 7. 11 (1 H, d, J=8. 4Hz)， 7. 05 (2H, d, J=8. 8Hz)， 5. 03 (2H, s) , 3. 91 (2H, t， J=6. 6Hz)， 3. 88 (3H, s)， 3. 63 (3H, s) , 2. 58-2. 46 (3H， m)， 2. 16-2， 04 (2H, m) , 1. 88-1. 56 (7H, m)， 1. 30-1. 14 (3H, m)； MS 663 (M+l) .
実施例 1 - 15 : 1H-NMR (300MHz, DMSO- d6) 12. 9 (IH, brs) , 7. 97 (IH, d, J=2. 2Hz) , 7. 78 (IH, dd, J=8. 4， 2. 2Hz， ) , 7. 72 (1H， d， J=8. 4Hz)， 7. 51-7. 43 (4H, m)， 7. 39 (IH, d， J =8. 4Hz)， 7. 38 (IH, d, J=8. 4Hz) , 7. 30 (2H, d, J=8. 8Hz)， 7. 09 (2H, d, J=8. 8Hz) , 5. 04 (2H, s) , 3. 91 (2H, t， J=6. 6Hz)， 3. 78 (3H, s) , 2. 58-2. 45 (3H, m) , 2. 18-2. 02 (2H, m)， 1. 84-1. 58 (7H, m) , 1. 31—1. 12 (3H, m)； MS 667 (M+l) .
実施例卜 16: 1H-NMR (300MHz, DMSO - d6) 8. 01 (1H， brs) , 7. 86 (IH, d, J=8. 4Hz) , 7. 68 (IH, dd, J=8. 5， 1. 4Hz) , 7. 53-7. 47 (2H, m) , 7. 46—7. 33 (3H, m) , 7. 28 (2H, d， J=8. 4 Hz)， 7. 19 (2H, d， J=8. 8Hz)， 5. 18 (2H， s)， 4. 74 (2H, s) , 3. 87 (3H， s) , 2. 57 (IH, m) , 1. 92-1. 61 (7H, m) , 1. 40-1. 10 (3H，m)； MS 498 (M+l) .
実施例 1-17 : 1H-NMR (400MHz, DMSO- d6) 12. 8 (2H, m) , 7. 97 (IH, brs) , 7. 81 (IH, d， J=8. 4Hz)， 7. 66 (1H， dd, J=8. 6， 1. 1Hz)， 7. 53—7. 33 (3H, m) , 7. 26 (2H, d, J=8. 8Hz)， 7 18 (2H, d, J=8. 8Hz) , 5. 17 (2H， s)， 4. 71 (2H， s)， 2. 56 (1H， m) , 1. 92-1, 62 (7H， m) , 1. 3 6-1. 12 (3H, m)； MS 484 (M+l) .
実施例 1-18 : 1H-NMR (400MHz, DMSO - d6) 12. 5 (1H， brs)， 7. 85 (IH, d, J=l. 4Hz)， 7. 81 (IH, d， J二 8. 6Hz) , 7. 61 (1H， dd, J=8. 6， 1. Hz)， 7. 45 (2H, d, J=6. 7Hz)， 7. 41-7. 27 (3H， m) , 7. 25 (2H, d, J=6. 7Hz) , 7. 27-7. 12 (3H, m) , 7. 10 (2H, d, J=8. 8Hz) , 6. 80 (2H, d, J=6. 7Hz)， 5. 24 (2H, s) , 5. 11 (2H， s)， 2. 57 (IH, brt, J=12. 8Hz) , 1. 94-1. 79 (2H， m ) , 1. 77-1. 60 (5H, m) , 1. 35-1. 10 (3H, m)； MS 516 (M+l) .
実施例 1-19 : 1H-NMR (300MHz, DMSO- d6) 12. 5 (1H, brs) , 7. 97 (IH, d， J=l. 1Hz) , 7. 81 (1H， d， J=9. 2Hz)， 7. 65 (IH, dd, J=8. 5， 1. 5Hz) , 7. 53-7. 47 (2H, m)， 7. 46—7. 35 (3H: m)， 7. 32 (2H， d, J=8. 8Hz) , 7. 17 (2H, d， J=8. 8Hz) , 5. 18 (2H, s)， 4. 48 (2H, s) , 2. 57 (1 H, brt, J=l l. 7Hz) , 1. 95-1. 62 (7H, m) , 1. 35—1. 10 (3H, m) , 1. 23 (9H, s)； MS 539 (M+l ) .
実施例 1-20 : 1H-NMR (300MHz, DMSO - d6) 8. 09 (IH, d, J=l. 1Hz) , 7. 79 (IH, d， J=8. 5 Hz) , 7. 64 (IH, dd, J=8. 5, 1. 1Hz)， 7. 55—7. 48 (2H， m) , 7. 47—7. 34 (3H, m)， 7. 35 (2H, d, J=8. 8Hz)， 7. 19 (2H， d， J=8. 8Hz)， 5. 19 (2H, s)， 4. 13 (2H， t， J=5. 5Hz) , 3. 43 (2H, t, J =5. 5Hz) , 3. 06 (3H， s)， 2. 57 (1H， m) , 1. 92-1. 61 (7H， m)， 1. 36—1. 07 (3H, m)； MS 484 ( M+l) .
実施例 1-21： 1H-NMR (400MHz, DMSO - d6) 12. 5 (IH, brs)， 8. 15 (IH, brs)， 7. 77 (1H， d， J=8. 3Hz)， 7. 62 (IH, dd, J=8. 3， 1. 1Hz)， 7. 61-7. 47 (2H, m)， 7. 43—7. 38 (2H, m)， 7. 37 (2H， d， J=7. 2Hz)， 7. 34 (2H, d, 8. 3Hz)， 7. 17 (2H, d, J=8. 8Hz)， 5. 17 (2H, s) , 4. 33 ( IH, brs)， 4. 17 (2H， dt, J=9. 7, 3. 9Hz) , 3. 67 (IH, dt, J=10. 7, 5. 4Hz) , 3. 48 (IH, dt, J =10. 7， 5. 4Hz) , 3. 27-3. 1.3 (2H， m)， 2. 57 (IH, m)， 1. 90-1. 62 (7H, m)， 1. 53-1. 12 (9H, m)； MS 554 (M+1) .
実施例 1-22： IH-NMR (300MHz, DMSO - d6) 12. 5 (1H， brs)， 8. 12 (IH, brs) , 7. 79 (IH, d， J二 8. 4Hz)， 7. 64 (IH, brd, J=8. 4Hz) , 7. 53 (2H， d， J=6. 9Hz) , 7. 47-7. 38 (3H, m)， 7. 36 (2H, d， J=8. 5Hz) , 7. 19 (2H， d, J=8. 4Hz)， 5. 18 (2H, s) , 4. 87 (IH, brs) , 4. 01 (2H, t, J=6. 3Hz)， 3. 49 (2H, dt, J=6. 3, 5. 1Hz)， 2. 55 (IH, m) , 1. 95—1. 60 (7H， m) , 1. 38—1. 07 (3H，m) ； MS 470 (M+1) .
実施例 1-23： IH-NMR (400MHz, DMSO - d6) 12. 7 (IH, brs)， 8. 03 (IH, brs)， 7. 78 (1H， d, J=8. 5Hz) , 7. 62 (IH, dd, J=8. 5, 1. 4Hz)， 7. 50 (2H, d, J=7. OHz)， 7. 46-7. 36 (3H, m)， 7. 34 (2H, d, J=8. 6Hz) , 7. 18 (2H， d, J=8. 6Hz) , 5. 19 (2H, s)， 4. 05 (2H, t, J=7. 4Hz) , 2. 52 (IH, m)， 2. 33 (2H, t, J=7. 4Hz) , 1. 94 (6H, s)， 1. 88-1. 61 (7H, ra)， 1. 35—1. 11 (3H, m )； MS 497 (M+1) .
実施例 1-24： IH-NMR (300MHz, DMSO- d6) 12. 5 (IH, brs)， 8. 05 (IH, s)， 7. 82 (IH, d， J=8. 4Hz) , 7. 65 (IH, d， J=8. 4Hz) , 7. 53 (2H, brd, J=7. 3Hz)， 7. 47-7. 38 (4H， m)， 7. 34 (1H， dd, J=12. 1， 1. 8Hz)， 7. 20 (1H， d, J=9. 2Hz)， 5. 28 (2H, s)， 3. 56 (3H, s) , 2. 57 (1H， m) , 1. 93—1. 63 (7H, m) , 1. 33—1. 14 (3H, m)； MS 458 (M+1) .
実施例 1-25： IH-NMR (300MHz, DMSO - d6) 8. 02 (IH, q, J=4. 7Hz) , 7. 85 (IH, brs)， 7. 74 (IH, d, J=8. 5Hz)， 7. 67 (IH, brd, J=8. 5Hz) , 7. 51 (2H, d， J=6. 6Hz) , 7. 47-7. 35 (3H， m)， 7. 33 (2H, d， J=8. 8Hz) , 7, 17 (2H, d, J=8: 8Hz)， 5. 16 (2H, s) , 4. 48 (2H, s)， 2. 60 (3 H， s) , 2. 59 (3H, s)， 2. 56 (IH, m) , 1. 95—1. 61 (7H, m)， 1. 37—1. 09 (3H, m)； MS 497 (M+1 ) .
実施例 1-26： IH-NMR (300MHz, DMS0-d6) 8. 13 (IH, brs) , 7. 80 (IH, d, J=8. 4Hz) , 7. 66 (IH, dd, J=8. 4, 1. 5Hz)， 7. 53 (2H， d， J=7. OHz) , 7. 48-7. 34 (3H， m)， 7. 37 (2H, d， J= 8. 4Hz)， 7. 20 (2H， d, J=8. 4Hz) , 7. 18 (IH, m)， 5. 18 (2H, s) , 4. 08 (2H, t, J=7. OHz) , 3. 04 (2H, dt, J=7. 0, 6. 6Hz)， 2. 68 (3H, s)， 2. 55 (IH, m)， 1. 90-1. 60 (7H， m) , 1. 32—1. 05 (3H，m)； MS 547 (M+1) .
実施例 1-27： IH-NMR (300MHz, DMSO - d6) 12. 4 (1H, brs) , 8. 11 (IH, d， J=l. 1Hz) , 7. 94 (IH, t, J=5. 9Hz)， 7. 80 (IH, d, J=8. 4Hz)， 7. 65 (IH, dd, J=8. 4, 1. 1Hz) , 7. 55-7. 47 (2H, m) , 7. 46-7. 36 (3H, m) , 7. 34 (2H, d, J=8. 8Hz)， 7. 19 (2H， d, J=8. 8Hz) , 5. 18 (2H, s)， 4. 01 (2H, t, J=10. 6Hz)， 3. 15 (2H, dt, J=10. 6, 5. 9Hz) , 2. 54 (IH, m)， 1. 68 (3H, s)， 1. 30-1. 10 (3H, m)； MS 511 (M+1) .
実施例 1-28： IH-NMR (400MHz, CDC13) 8. 15 (IH, s) , 7. 86 (2H, m) , 7. 46-7. 30 (6H, m ) , 7. 10 (IH, ddd, J=8. 4, 2. 6, 0. 9Hz)， 6. 93 (2H， m)， 5. 12 (2H, s)， 3. 54 (3H， s) , 2. 67 ( IH, m) , 1. 94-1. 68 (7H， m) , 1. 33-1. 21 (3H, m)； MS 440 (M+1) .
実施例卜 29 : IH-NMR (400MHz, DMS0-d6) 12. 52 (IH, brs) , 8. 06 (IH, s) , 7. 78 (IH, d, J=8. 6Hz)， 7. 62 (IH, dd, J=8. 4， 1. 4Hz)， 7. 51 (2H, d, J=7. 2Hz)， 7. 42 (2H, t， J=7. 2Hz )， 7. 39—7. 30 (3H, m)， 7. 17 (2H, d, J=8. 8Hz) , 5. 17 (2H, s) , 4. 54-4. 47 (1H， m)， 4. 08 ( 2H， t， J=7. OHz) , 3. 28-3. 22 (2H， m)， 1. 89-1. 59 (9H， m) , 1. 35—1. 11 (3H, m)； MS 484 ( M+1) .
実施例卜 30： IH-NMR (300MHz, DMS0-d6) 8. 03 (1H， s)， 7. 65 (1H， dd, J=8. 5, 1. 4Hz)，
7. 61 (1H， d， J=8. 5Hz)， 7. 51 (2H, brd, J=7. OHz)， 7. 47-7. 32 (4H, m)， 7. 37 (2H, d, J=8.
5Hz) , 7. 19 (2H， d, J=8. 5Hz) , 5. 19 (2H, s) , 3. 55 (3H, s)， 3. 00 (1H， tt， J=8. 4， 8. 4Hz)，
2. 00-1. 75 (6H, m) , 1. 67-1, 52 (2H， m)； MS 426 (M+1) ·
実施例 1-31 : IH-NMR (400MHz, DMS0-d6) 7. 96 (IH, s) , 7. 74 (IH, d, J=8. 6Hz) , 7. 58
(IH, dd, J=8. 4, 1. 4Hz)， 7. 36—7. 18 (6H, m)， 6. 82 (IH, brs)， 6. 58 (2H, brs)， 4. 33 (2H, s)， 3. 45 (3H, s)， 2. 60 (IH, m) , 1. 86—1. 53 (7H， m) , 1. 30-1. 04 (3H， m)； MS 439 (M+1) . 実施例 1-32： IH-NMR (400MHz, DMS0-d6) 12. 5 (IH, brs) , 7. 95 (IH, d, J-1. 39Hz) , 7.
73 (IH, d， J=8. 4Hz)， 7. 59 (1H， dd, J=8. 4， 1. 4Hz)， 7. 35-7. 17 (11H， m) , 6. 83 (IH, dd, J=8. 4， 2. 1Hz) , 6. 61 (IH, brd, J=7. 2Hz) , 6. 57 (IH, brd, J=2. 1Hz) , 4. 77 (4H, s) , 3. 3
0 (3H， s)， 2. 60 (lH, m) , 1. 83— 1. 47 (7H, m)， 1. 29— 1. 04 (3H, m)； MS 529 (M+1) .
実施例 1-33： IH-NMR (400MHz, DMS0-d6) 12. 56 (IH, brs) , 8. 01 (IH, s) , 7. 78 (IH, d,
J=8. 4Hz) , 7. 63 (1H， dd, J=8. 4, 1. 4Hz) , 7. 53-7. 48 (2H， m) , 7. 45-7. 39 (2H， m) , 7. 3
9-7. 32 (3H, m)， 7. 18 (2H， d, J=8. 8Hz)， 5. 18 (2H， s)， 4. 18 (2H， brt, J=9. 7Hz) , 2. 71 ( 3H， s) , 2. 67 (3H, s)， 2. 56-2. 47 (IH, m) , 1. 88—1. 60 (7H, m)， 1. 35-1. 11 (3H， m)； MS 5
25 (M+1) .
実施例卜 34 : IH-NMR (400MHz, DMS0-d6) 12. 49 (IH, brs) , 7. 99 (IH, d, J=l. 2Hz) , 7. 76 (IH, d, J=8. 3Hz)， 7. 64-7. 56 (2H, m)， 7. 53-7. 50 (2H, m)， 7. 31-7. 28 (2H, m)， 7. 14 (1H， s)， 7. 06 (2H, m)， 5. 02 (2H, s) , 3. 70 (3H， s) , 3. 49 (3H, s)， 2. 52 (IH, m) , 1. 94-1. 75 (2H， m), 1.75—1.50 (5H, m), 1.44—1.07 (3H， m)； MS 582 (M+1) .
実施例 1-35： IH-NMR (400MHz, DMS0-d6) 12.53 (IH, brs) , 8.01 (IH, d, J=l.2Hz)， 7.
77 (IH, d, J=8.4Hz)， 7.62 (1H， dd, J=8.4, 1.4Hz) , 7.48—7.39 (6H, m) , 7.31 (2H, d, J=
8.6Hz)， 7.19 (2H， d, J=8.8Hz) , 7.16—7.10 (4H, m)， 6.71 (IH, s)， 3.50 (3H, s)， 2.53 ( IH, brt, J=12.8Hz) , 1.90-1.60 (7H, m) , 1.34-1.16 (3H, m)； MS 552 (M+1),
実施例 1-36： IH-NMR (300MHz, DMSO - d6) 12.5 (IH, brs)， 7.90 (1H， d, J=l.1Hz)， 7.
82 (1H， d, J=8.4Hz) , 7.66 (IH, dd, J=8.4， 1.1Hz)， 7.55 (2H, brs)， 7.54—7.47 (2H, m)，
7.46-7.36 (3H， m)， 7.33 (2H, d, J=8.8Hz)， 7.18 (2H, d， J=8.8Hz) , 5.17 (2H, s)， 2.57
(IH, m) , 1.95—1.61 (7H, m)， 1.35—1.10 (3H， m)； MS 483 (M+1) .
実施例 1—163: IH - NMR(400MHz，DMS0— d6) 7.85 (IH, s)， 7.81 (IH, d, J=6.3Hz) , 7.57- 7.60 (IH, m)， 7.47 - 7.54(4H， m), 7.32- 7.36 (1H， m)， 6.62(1H, s)， 5.
19 (2H, s)， 3.88 (2H, d， J=5.1Hz) , 3.75-3.81 (2H, m), 3.12— 3.20 (2H， m),
3.05(3H, s)， 2.93-3.03 (IH, m)， 2.83 (3H, s)， 1.67-2.02 (7H, m), 1.56—1.
65 (2H, m), 1.12 - 1.40(5H， m) ; MS 601.2 (M+1).
実施例 1-347: IH-NMR (400MHz, DMS0-d6) 12.53 (IH, s)， 7.92(1H, s), 7.83(1
H, d， J=8.4Hz), 7.60 (IH, d, J=8.4Hz) , 7.54 (2H, d, J=7.6Hz) , 7.47 (2H, t, J=7.8Hz), 7.30 (IH, t, J=7.4Hz) , 6.77 (IH, s), 5.22 (2H, s), 3.48(3H, s)， 3.05(3H, s)， 2.98(1H， brs), 2.82 (3H, s), 1.91-2.04(2H, m)， 1.68-
I.84(5H， ), 1.25-1.44 (3H, m) ; MS 517.2 (M+1).
実施例 1-350: IH-NMR (400MHz, DMS0-d6) 10.35 (IH, brs), 7.89 (IH, s), 7.84 (1H， d， J二 8.8Hz), 7.60-7.65 (3H, m)， 7.56 (2H, t， J=8. OHz), 7.44(1H, t, J=7.4Hz), 6.78 (IH, s)， 5.20(2H, s)， 4.33 (2H, t, J=6. OHz), 3.33 (2H, q, J=6.1Hz) , 3.11 (3H, s)， 2.94 (IH, brs), 2.87(3H, s)， 2.78 (3H, s), 2.77 (3H, s)， 1.91-2.04 (2H, m), 1.69-1.85 (5H, m), 1.25-1.45 (3H, m) ; 574.3 ( M+1).
実施例 2- 6:1H - NMR(400MHz,DMS0- d6) 8.28 (IH, d， J=l.6Hz) , 8.15(1H， d, J=8.8Hz )， 7.98 (1H， dd, J=8.8, 1.6Hz)， 7.86 (IH, brs)， 7.65 (IH, t, J=8.6Hz)， 7.57 (IH, brs ) , 7.30 (IH, d, J=10.8Hz) , 7.28 (IH, brs) , 7.14(1H, d， J=8.8Hz) , 5.30 (2H, s)， 4.10 (IH, brt, J=12. OHz) , 3.82 (2H, t, J=6.3Hz) , 2.89 (4H, brs)， 2.48 (2H, t, J=8.4Hz)， 2. 29-2. 16 (2H, m)， 2. 06 (2H, q, J=7. 4Hz)， 1. 95-1. 80 (4H, m) 1. 79 (7H， m)， 1. 5-1. 2 1 (3H, m)； MS 611 (M+1) .
実施例 2 - 7： 1H-NMR (400MHz, DMSO- d6) 8. 29 (IH, d， J=l. 63Hz) , 8. 15 (IH, d, J=8. 58 Hz)， 7. 98 (1H， dd, J=8. 58, 1. 63Hz)， 7. 86 (1H， d， J=2. 78Hz)， 7. 66 (IH, t, J=8. 58Hz)， 7. 57 (1H， dd, J=8. 82, 2. 78Hz) , 7. 30 (1H， dd, J=12. 3, 2. 31Hz) , 7. 24 (IH, d, J=8. 82H z) , 7. 14 (IH, dd, J=8. 58， 2. 31Hz) , 5. 29 (2H， s) , 4. 05-4. 17 (1H， m)， 3. 82 (2H, t, J=7. 19Hz) , 3. 77-3. 70 (4H， m) , 2. 94-2. 85 (4H, m)， 2. 48 (2H， t, J=7. 19Hz)， 2. 31—2. 16 (2 H， m)， 2. 06 (2H, quintet, J=7. 19Hz) , 2. 00—1. 79 (4H, m)， 1. 68-1. 60 (IH, m)， 1. 45-1. 22 (3H, m)； MS 613 (M+1) .
実施例 2 - 8： 1H-NMR (400MHz, DMSO- d6) 8. 28 (IH, d, J=l. 63Hz)， 8. 16 (1H， d, J=8. 58 Hz) , 7. 98 (1H， dd, J=8. 58， 1. 63Hz)， 7. 83-7. 88 (1H， m) , 7. 66 (IH, t， J=8. 82Hz) , 7. 5 1-7. 61 (IH, m) , 7. 21—7. 35 (2H， m) , 7. 11-7. 17 (IH, m) , 5. 29 (2H, s)， 4. 17—4. 05 (IH, m)， 3. 82 (2H, t， J=7. 19Hz)， 3. 73—3. 57 (IH, m) , 3. 17-2. 95 (2H, m)， 2. 91-2. 69 (2H, m ) , 2. 48 (2H, t, J=7. 19Hz) , 2. 30-2. 16 (2H， m)， 2. 07 (2H， quintet, J=7. 19Hz) , 1. 96 - 1. 78 (6H， m)， 1. 96-1. 55 (3H, m)， 1. 43-1. 22 (3H, m)； MS 627 (M+1) .
実施例 2-9： 1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8. 29 (IH, d, J=l. 63Hz) , 8. 17 (IH, d, J=8. 82 Hz)， 7. 99 (IH, dd, J=8. 82, 1. 63Hz)， 7. 88—7. 83 (IH, m)， 7. 66 (1H， t, J=8. 35)， 7. 60 - 7. 53 (IH, m)， 7. 35-7. 20 (2H， m)， 7. 15 (1H， dd, J=8. 35, 2. 32Hz) , 5. 29 (2H, s) , 4. 17 - 4. 06 (IH, m) , 3. 82 (2H, t, J=7. 19Hz)， 3. 40-3. 30 (4H， m)， 3. 15-2. 99 (2H, m)， 2. 72-2. 89 (2H, m) , 2. 48 (2H, t, J=7. 19Hz)， 2. 31-2. 16 (2H， m) , 2. 11—1. 78 (8H, m) , 1. 73—1. 5 5 (3H, m)， 1. 45—1. 22 (3H, m)； MS 641 (M+1) .
実施例 2 - 10: IH- NMR (300MHz， DMS0-d6) 8. 30 (IH, d， J=l. 47Hz) , 8. 15 (IH, d, J=8. 8 OHz)， 7. 98 (IH, dd, J=8. 80, 1. 47Hz) , 7. 90-7. 84 (IH, m)， 7. 70-7. 54 (2H, m)， 7. 36-7. 21 (2H, m)， 7. 14 (IH, dd, J=8. 80, 2. 2 OHz) , 5. 32 (2H, s) , 3. 82 (2H, t， J=7. 70Hz)， 3. 2 1-2. 60 (4H， m)， 2. 56-2. 41 (2H, m)， 2. 32—2. 14 (2H, m)， 2. 06 (2H， quintet, J=7. 7 OHz )， 1. 98-1. 18 (13H, m) , 0. 96 (3H， d， J=5. 87Hz)； MS 625 (M+1) .
実施例 2- 11 : IH -丽 R (400MHz, DMSO— d6) 8. 27 (IH, d, J=l. 62Hz) , 8. 15 (IH, J=9. 05H z) , 7. 97 (IH, d, J=9. 05, 1. 62Hz) , 7. 83 (IH, d, J=2. 55Hz)， 7. 64 (1H， t, J=8. 58Hz)， 7. 55 (1H， dd, J=8. 58, 2. 55Hz) , 7. 29 (IH, dd, J=12. 5, 2. 09Hz) , 7. 20 (1H， d, J=8. 85Hz)， 7. 12 (IH, dd, J=8. 58， 2. 09Hz)， 5. 25 (2H, s) , 4. 16-4. 02 (IH, m)， 3. 79 (IH, t, J=6. 96 Hz) , 3. 16-3. 07 (2H, m)， 2. 84-2. 70 (2H, m)， 2. 45 (2H， t, J=6. 96Hz)， 2. 28—2. 13 (2H， m) , 2. 03 (2H， quintet, J=6. 96Hz)， 1. 95-1. 76 (7H， m) , 1. 72-1. 55 (3H, m) , 1. 2-1. 1 8 (3H, m)； MS 680 (M+1) .
実施例 2-12： 1H-NMR (300MHz, DMSO- d6) 10. 0 (1H, s) , 8. 32 (IH, d, J=l. 83Hz) , 8. 22 (IH, d, J=8. 80Hz) , 8. 02 (IH, d, J=8. 80， 1. 83Hz)， 7. 76 (IH, d， J=2. 57Hz) , 7. 70 (IH, t， J=8. 43Hz) , 7. 57 (IH, dd, J=8. 43, 2. 57Hz)， 7. 30 (IH, dd, J=12. 1, 2. 20Hz)， 7. 20 ( 1H， d， J=8. 43Hz) , 7. 16 (1H， dd, J=8. 43， 2. 20Hz) , 5. 29 (2H， s)， 4. 24-4. 07 (1H， m) , 3 81—3. 66 (4H, m) , 2. 94-2. 80 (4H, m)， 2. 33-2. 14 (2H, m) , 2. 07—1. 77 (7H， m) , 1. 71—1. 58 (IH, m) , 1. 45-1. 21 (3H, m)； MS 587 (M+1) .
実施例 2-13： 1H-NMR (300MHz, DMSO - d6) 10. 8 (IH, bs) , 8. 29 (IH, d， J=l. 47Hz)， 8. 1 1 (1H， d, J=8. 81Hz) , 7. 97 (IH, dd, J=8. 81， 1. 7Hz)， 7. 90 (IH, d, J=2. 94Hz) , 7. 72-7 58 (2H, m)， 7. 34—7. 24 (2H, m) , 7. 15 (IH, dd, J=8. 44, 2. 20Hz) , 5. 30 (3. 99-4. 16 (IH, m)， 3. 83 (2H, t， J二 6· 96Hz) , 3. 55-3. 11 (9H, m)， 2. 88-2. 77 (2H， m)， 2. 57-2. 43 (2H, m ) , 2. 33-2. 14 (2H, m)， 2. 07 (2H, quintet, J=6. 96Hz) , 1. 96-1. 79 (4H, m) , 1. 71-1. 58 (IH, m) , 1. 45-1. 19 (3H, m)； MS 625 (M+1) .
実施例 2 - 14: 1H - NMR (400MHz, DMSO - d6) 8. 30 (IH, d, J=l. 62Hz) , 8. 19 (IH, d， J=8. 8 1Hz) , 8. 00 (IH, dd, J=8. 81， 1. 62Hz) , 7. 86 (IH, d, J=2. 79Hz) , 7. 68 (IH, t, J=8. 58Hz ) , 7. 57 (1H， dd, J=8. 81， 2. 79Hz)， 7. 33 (1H， dd, J=12. 3， 2. 32Hz)， 7. 21 (IH, d, J=8. 8 1Hz)， 7. 15 (IH, dd, J=8. 58, 2. 32Hz)， 5. 28 (2H， s)， 4. 18—4. 05 (IH, m) , 3. 82 (2H, t， J =7. 66Hz) , 3. 75-3. 66 (2H， m) , 2. 97-2. 89 (2H, m) , 2, 49-2. 39 (4H, m)， 2. 31-2. 16 (2H, m) , 2. 06 (2H, quintet, J=7. 66Hz) , 1. 98-1. 80 (4H， m) , 1. 70-1. 58 (IH, m) , 1. 43-1. 2 l (3H, m)； MS 641 (M+1) .
実施例 2-15： 1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8. 30 (IH, d， J=l. 62Hz) , 8. 19 (IH, d, J=8. 8 1Hz) , 8. 00 (IH, dd, J=8. 81, 1. 62Hz) , 7. 87 (IH, d, J=2. 55Hz) , 7. 68 (IH, t, J=8. 58Hz ) , 7. 57 (H, dd, J=8. 81, 2. 55Hz)， 7. 33 (IH, dd, J=12. 3， 2. 32Hz)， 7. 23 (IH, d， J二 8. 81 Hz) , 7. 16 (1H， dd, J=8. 58, 2. 32Hz)， 5. 31 (2H, s)， 4. 19—4. 07 (IH, m)， 3. 82 (2H， t， J= 6. 95Hz)， 3. 63-3. 53 (4H, m)， 2. 95-2. 79 (4H, m) , 2. 48 (2H, t, J=6. 95Hz)， 2. 31-2. 16 (2H, m) , 2. 11-2. 00 (5H, m) , 1. 98-1. 79 (4H， m) , 1. 68—1. 59 (1H， m) , 1. 44—1. 21 (3H, m )； MS 654 (M+1) .
実施例 2- 16 : IH -雇 R (300MHz, DMSO- d6) 8. 61 (1H， d, J=2. 2Hz, 1H) , 8. 31 (IH, d, J=l 5Hz) , 8. 17 (IH, d, J=8. 8Hz) , 8. 11 (IH, dd, J=8. 8, 2. 6Hz)， 7. 99 (IH, dd, J=8. 8， 1. 5H z)， 7. 86 (IH, d, J=2. 5Hz)， 7. 57 (IH, dd, J=8. 8, 2. 6Hz)， 7. 23 (IH, d, J=8. 8Hz)， 7. 16 (1H， d, J=8. 8Hz)， 5. 58 (2H, s) , 4. 30 (IH, m)， 3. 82 (2H, t, J=6. 6Hz)， 3. 69 (4H， m) , 2. 89 (4H, m) , 2, 48 (2H. m)， 2. 37-2. 15 (2H， m)， 2. 13-1. 94 (4H, m) , 1. 91-1. 78 (2H, m)， 1 70-1. 59 (IH, m) , 1. 49-1. 20 (3H, m)； MS 596 (M+1) .
実施例 2-17 : 1H-NMR (300MHz, DMSO - d6) 8. 30 (IH, d, J=l. 47Hz) , 8. 16 (IH, d, J=8. 8 OHz)， 7. 99 (1H， dd, J=8. 80, 1. 47Hz)， 7. 86 (IH, d, J=2. 57Hz)， 7. 67 (IH, t, J=8. 44Hz ) , 7. 58 (1H， dd, J=8. 80， 2. 57Hz)， 7. 33-7. 20 (2H， m)， 7. 14 (1H， dd, J=8. 80, 2. 20Hz) 5. 27 (2H， s)， 4. 20-4. 01 (IH, m)， 3. 82 (IH, t, J=6. 97Hz)， 3. 20—3. 06 (4H, m)， 2. 82-2 68 (4H, m)， 2. 48 (2H, t, J=6. 97)， 2. 33-2. 13 (2H, m) , 2. 06 (2H, quintet, J=6. 97Hz) , 1. 97-1. 78 (4H, m)， 1. 71-1. 59 (1， m) , 1. 44-1. 20 (3H, m)； MS 628 (M+1) .
実施例 2-18： 1H- MR (400MHz, DMSO - d6) 8. 30 (1H， d, J=l. 40Hz) , 8. 18 (IH, d, J=9. 0 4Hz)， 7. 99 (IH, dd, J=9. 04, 1.墨 z) , 7. 87 (IH, d， J=2. 55Hz) , 7. 67 (IH, t, J=8. 58Hz ) , 7. 57 (1H， dd, J=8. 58, 2. 55Hz) , 7. 35-7. 29 (2H, m)， 7. 16 (IH, dd, J-8. 58, 2. 32Hz) ; 5. 32 (2H, s) , 4. 19-4. 06 (IH, m) , 3. 83 (2H, t, J=7. 19Hz)， 3. 56-3. 43 (2H， m) , 3. 15-2, 84 (6H, m) , 2. 48 (2H, t, J=7, 19Hz)， 2. 31-2. 15 (2H, m)， 2. 06 (2H, quintet, J=7. 19Hz ) , 1. 96-1. 79 (4H， m) , 1. 70-1. 59 (1H， m) , 1. 6-1. 23 (3H, m)； MS 645 (M+1) .
実施例 2- 19 : lH-NMR (300MHz, DMSO - d6) 8. 29 (IH, d, J=l. 5Hz) , 8. 12 (IH, d, J=8. 8H z)， 7. 97 (IH, dd, J=8. 4, 1. 5Hz)， 7. 87 (IH, d， J=2. 6Hz)， 7. 71-7. 61 (2H, m)， 7. 32 (IH, d, J=8. 4Hz)， 7. 25 (IH, dd, J=12. 1， 2. 2Hz)， 7. 12 (IH, dd, J=8. 8, 2. 2Hz)， 5. 18 (IH, d, J=12. 5Hz) , 5. 03 (IH, d， J=12. 5Hz)， 4. 15-4. 01 (IH, m)， 3. 86 (2H, t， J=7. OHz)， 3. 7 2-3. 60 (IH, m)， 3. 52-3. 41 (IH, m)， 2. 56-2. 46 (2H, m) , 2. 42-2. 33 (2H, m)， 2. 33-2. 1 5 (2H, m)， 2. 15—2. 00 (2H, m) , 1. 95-1. 70 (8H, m) , 1. 69-1. 57 (IH, m)， 1. 45-1. 16 (3H, m)； MS 625 (M+1) .
実施例 2 - 20： IH-丽 R (300MHz, DMSO- d6) 8. 29 (1H， d, J=l. 5Hz) , 8. 13 (IH, d, J=8. 8H z)， 7. 98 (1H， dd, J=8. 8, 1. 5Hz)， 7. 92 (IH, d, J=2. 6Hz) , 7. 71 (1H， dd, J=8. 8， 2. 6Hz)， 7. 65 (IH, d， J=8. 4Hz) , 7. 42 (IH, d, J=8. 8Hz) , 7. 27 (IH, dd, J=12. 1, 2. 2Hz)， 7. 13 (1 H， dd, J=8. 4， 2. 2Hz)， 5. 27-5. 06 (2H, m)， 4. 20 (2H, s) , 4. 16—3. 74 (6H, m)， 3. 64-3. 5 1 (IH, m) , 2, 56-2. 47 (2H, m)， 2. 32-2. 14 (2H， m) , 2. 14—2. 02 (2H， m) , 1. 96—1. 77 (4H， m) , 1. 70-1. 58 (IH, m) , 1. 47-1. 19 (3H, m)； MS 627 (M+1) .
実施例 2-21： 1H-NMR (400MHz, DMSO - d6) 8. 29 (IH, d, J=l. 4Hz) , 8. 16 (IH, d, J=8. 8H z) , 7. 99 (1H， dd, J=8. 8， 1. 4Hz)， 7. 86 (1H， d， J=2. 6Hz) , 7. 68 (IH, t, J=8. 6Hz)， 7. 57 (IH, dd, J=8. 8, 2. 6Hz) , 7. 35 (IH, dd, J=12. 3, 2. 1Hz)， 7. 33 (1H， d， J=8. 8Hz)， 7. 18 ( IH, dd, J=8. 6, 2. 1Hz)， 5. 36 (2H, s) , 4. 11 (1H， brt, J=12. 3Hz) , 3. 83 (2H, t, J=7. OHz ) , 3. 38-3. 27 (8H, m) , 2. 50—2. 45 (2H， m)， 2. 31-2. 16 (2H, m)， 2. 11—2. 01 (2H, m) , 1. 9 6-1. 88 (2H， m)， 1, 88-1. 80 (2H, m) , 1. 68-1. 60 (IH, m) , 1. 5-1. 21 (3H, m)； MS 661 (M +1) .
実施例 2-22： 1H-NMR (300MHz, DMSO- d6) 8. 30 (IH, d, J=l. 4Hz) , 8. 21 (IH, d, J=9. OH z)， 8. 15 (IH, d, J=7. 7Hz) , 8. 01-7. 99 (2H, m) , 7. 84 (1H， dd, J=8. 4， 2. 4Hz)， 7. 69 (IH, t, J=8. 6Hz) , 7. 33 (IH, dd, J=12. 3， 2. 4Hz)， 7. 20 (IH, d, J=8. 4Hz) , 7. 17 (IH, dd, J=8. 8， 2. 3Hz)， 5. 27 (2H, s)， 4. 13 (IH, m) , 4. 10-4. 01 (IH, m)， 3. 73 (4H, m)， 2. 93 (4H, m) , 2. 32-2. 12 (2H， m) , 1. 98—1. 76 (4H, m)， 1. 68—1. 55 (IH, m) , 1. 43—1. 20 (3H, m)， 1. 14 ( 6H， d， J=6. 7Hz)； MS 615 (M+1) .
実施例 2-23： 1H-NMR (300MHz, DMSO - d6) 8. 27 (IH, d， J=l. 2Hz) , 8. 14 (IH, d, J=8. 8H z)， 7. 97 (IH, dd, J=8. 8, 1. 4Hz) , 7. 67-7. 63 (2H, m) , 7. 52 (IH, dd, J=8. 3， 2. OHz)， 7. 30 (IH, dd, J二 12. 5, 2. 5Hz)， 7. 20 (IH, d， J=8. 4Hz) , 7. 13 (IH, dd, J=8. 8, 2. 1Hz) , 5. 2 8 (2H, s) , 4. 14 (IH, m) , 3. 73 (4H， m)， 3. 38 (4H} m)， 2. 93 (4H, m) , 2. 30-2. 10 (2H， m) , 1. 95-1. 70 (8H， m) , 1. 67—1. 54 (1H， m)， 1· 45-1. 18 (3H, ra)； MS 627 (M+1) .
実施例 2-24： 1H-NMR (400MHz， DMSO- d6) 8. 27 (1H， d, J=l. 4Hz) , 8. 14 (IH, d, J=8. 8H z)， 7. 96 (IH, dd, J=8. 1, 1. 6Hz) , 7. 64 (IH, t, J=8. 4Hz)， 7. 49 (1H， d, J=l. 9Hz)， 7. 36 (1H， dd, J=8. 4， 2. 1Hz)， 7. 28 (IH, dd, J=12. 1, 2. 4Hz)， 7. 21 (1H， d, J=8. 1Hz)， 7. 12 ( 1H， dd, J=8. 8， 2. 3Hz)， 5. 28 (2H, s) , 4. 08 (IH, m)， 3. 73 (5H, m)， 3. 12 (2H, m)， 2. 92 (4 H， m) , 2. 32-2. 11 (2H, m) , 1. 93-1. 76 (8H， m) , 1. 67—1. 56 (IH, m) , 1. 45-1. 17 (5H， m)； MS 657 (M+1) .
実施例 2-25： IH -丽 R (400MHz, DMS0-d6) 8. 27 (IH, s) , 8. 14 (2H， t， J=9. OHz) , 7. 99- 7. 95 (2H, m) , 7. 83 (IH, dd, J=8. 1， 1. 8Hz) , 7. 65 (IH, t, J=8. 5Hz) , 7. 27 (IH, m) , 7. 21 (IH, d, J=8. 3Hz)， 7. 14 (IH, dd, J=8. 6， 2. 4Hz)， 5. 24 (2H, s)， 4. 07 (2H， m) , 3. 17 (4H, m)， 2. 75 (4H， m)， 2. 28—2. 13 (2H, m) , 1. 96-1. 75 (4H, m)， 1. 68-1. 50 (1H， m) , 1. 45-1. 20 (3H, m)， 1. 14 (IH, d, J=6. 5Hz)； MS 631 (M+1) .
実施例 2-26： 1H-NMR (權 MHz, DMSO - d6) 8. 31 (IH, d, J=l. 6Hz)， 8. 21 (IH, d, J=8. 8H z) , 8. 01 (IH, dd, J=8. 8, 1. 6Hz) , 7. 83 (1H， d, J=2. 6Hz)， 7. 70 (1H， t， J=8. 8Hz) , 7. 57 (IH, dd, J=8. 8, 2. 6Hz)， 7. 30 (2H, brdd, J=12. 3, 2. 3Hz) , 7. 17 (1H， dd, J=8. 8， 2. 6Hz ) , 5. 32 (2H, brs)， 4. 14 (IH, brt, J=ll. 6Hz) , 3. 82 (2H, t， J=6. 7Hz) , 3. 79 (2H, t， J=6. OHz)， 3. 76—3. 69 (2H， m) , 3. 28-3· 09 (4H, m)， 2. 50-2. 49 (2H, m)， 2. 30-2. 16 (2H, m)， 2. 11-2. 01 (2H, m)， 1. 97-1. 89 (4H, m) , 1. 89-1. 80 (2H, m) , 1. 68-1. 61 (IH, m) , 1. 46- 1. 21 (3H, m)； MS 627 (M+1) .
実施例 2 - 27： 1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8. 29 (IH, d, J=l. 4Hz) , 8. 17 (1H， d, J二 8. 8H z) , 7. 99 (1H， dd, J=8. 8, 1. 6Hz)， 7. 68 (1H， t， J=8. 6Hz) , 7. 42 (IH, d, J=2. 3Hz) , 7. 38 (IH, dd, J=12. 3， 2. 3Hz)， 7. 27 (IH, dd, J=8. 6, 2, 3Hz)， 7. 24 (1H， d, J二 8· 6Hz) , 7. 17 ( IH, dd, J=8. 6， 2. 1Hz)， 5. 27 (2H, s)， 4. 12 (1H， brt, J=12. 1Hz)， 3. 76-3. 69 (4H, m)， 3. 58 (2H, t, J=6. OHz) , 2. 94-2· 87 (4H， m)， 2. 38 (2H, brt, J=6. OHz) , 2. 30-2· 16 (2H， m) , 1, 97-1. 77 (8H， m〉， 1. 67-1, 60 (1H， m)， 1. 5-1. 22 (3H， m)； MS 627 (M+1) ,
実施例 2-28： 1H-NMR (300MHz, DMSO- d6) 8. 30 (IH, s) , 8. 13 (IH, d， J=8. 8Hz)， 7. 98 ( 1H， dd, 8. 8, 1. Hz) , 7. 66 (IH, t. J=8. 4Hz)， 7. 57 (IH, d, J=l. 8Hz) , 7. 44 (IH, dd, J=8. 2, 2. OHz) , 7. 31 (IH, dd, 12. 3, 2. 4Hz)， 7. 23 (IH, d, J=8. 4Hz) , 7. 14 (IH, dd, J=8. 5, 2. 2Hz) , 5. 31 (2H, s)， 4. 07 (IH, m)， 3. 76 (4H, m) , 2. 95 (10H, m) , 2. 33-2. 13 (2H, m)， 1. 9 6-1. 76 (4H, m) , 1. 72-1. 58 (IH, m) , 1. 49- 1. 22 (3H, m) ;MS 601 (M+1) .
実施例 2-29 : 1H-NMR (400MHz, DMSO - d6) 8. 29 (IH, d, J=l. 5Hz) , 8. 11 (IH, d, J=8. 8H z) , 7. 97 (IH, dd, J=8. 8, 1. 5Hz) , 7. 65 (IH, t, J=8. 8Hz)， 7. 54 (1H， s)， 7. 38 (1H， m)， 7. 30-7. 24 (2H, m)， 7. 12 (1H， dd, J=8. 8， 2. 2Hz) , 5. 31 (2H， s) , 4. 07 (1H， m) , 3. 77 (4H, m ) , 3. 28 (6H, m) , 2. 95 (4H, m)， 2. 34—2. 14 (2H, m) , 1. 97-1. 76 (6H, m) , 1. 74—1. 51 (3H, m)， 1. 9-1. 21 (5H, m)； MS 671 (M+1) .
実施例 2-30： 1H-NMR (400MHz, DMSO- d6) 8. 31 (IH, d, J=l. 4Hz) , 8. 22 (IH, d, J=8. 8H z)， 8. 02 (IH, dd, J=8. 8， 1. 4Hz)， 7. 85 (1H， d, J=2. 8Hz) , 7. 69 (1H， t, J=8. 6Hz) , 7. 55 (1H， dd, J=8. 8, 2. 6Hz)， 7. 31 (IH, dd, J=12. 5, 2. 3Hz) , 7. 23 (1H， d, J=8. 8Hz)， 7. 16 ( IH, dd, J=8. 8, 2. 3Hz) , 5. 32 (IH, d, J=ll. 1Hz)， 5. 25 (IH, d, J=ll. 1Hz)， 4. 13 (IH, br t, J=12. 3Hz) , 3. 82 (2H, t, J=7. OHz)， 3. 44-3. 35 (1H， m)， 3. 27-3. 23 (IH, m)， 3. 22 (3 H, s)， 3. 00-2. 91 (1H， m) , 2. 78—2. 58 (2H, m) , 2. 49-2. 45 (2H, m) , 2. 31—2. 17 (2H, m) , 2. 10-2. 01 (2H, m) , 1. 99—1. 90 (3H， m)， 1. 89—1. 76 (3H， m)， 1. 69—1. 55 (2H, m) , 1. 47— 1. 21 (4H, m)； MS 641 (M+1) .
実施例 2-31： 1H-NMR (300MHz, DMSO - d6) 8. 04 (1H， brs)， 7. 85 (IH, d, J=2. 6Hz) , 7. 8 1 (IH, d， J=8. 4Hz)， 7. 65 (IH, dd, J=8. 4, 1. 5Hz) , 7. 61 (IH, dd, J=8. 8, 2. 6Hz)， 7. 36 ( 2H, d, J=8. 8Hz)， 7. 24 (IH, d, J=8. 8Hz)， 7. 20 (2H， d, J=8. 8Hz)， 5. 24 (2H, s)， 3. 83 (2 H， t， J=7. OHz)， 3. 72 (4H， m)， 3. 55 (3H, m)， 2. 89 (4H， m) , 2. 59 (IH, m).， 2. 50 (2H, m)， 2. 06 (2H, tt, J=7. 7， 7. OHz) , 1. 95—1. 62 (7H， m)， 1. 40-1. 05 (3H, m)； MS 608 (M+1) .
実施例 2-32： 1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8. 48 (1H， t， J=5. 1Hz) , 8. 30 (1H， d, J=l. 7H z)， 8. 22 (IH, d， J=8. 8Hz)， 8. 02-7. 99 (2H, m) , 7. 85 (1H， dd, J=8. 5, 2. 2Hz)， 7. 69 (IH, t, J=8. 6Hz)， 7. 33 (IH, dd, J=12. 3， 2. 6Hz)， 7. 21 (IH, d, J=8. 4Hz) , 7. 17 (1H， dd, J=8. 7, 2. 2Hz) , 5. 27 (2H, s)， 4. 14 (IH, m) , 3. 74 (4H， m)， 3. 44-3. 36 (4H， m)， 3. 23 (3H, m) , 2. 94 (4H， m)， 2. 32-2. 11 (2H， m)， 1. 99—1. 76 (4H， m)， 1. 69-1. 54 (1H， m) , 1. 7-1. 19 ( 3H, m)； MS 631 (M+1) .
実施例 2 - 33： 1H-NMR (400MHz, DMSO- d6) 8. 25 (IH, d, J=l. 6Hz) , 8. 09 (IH, d， J=8. 8H z) , 7. 94 (1H， dd, J二 8. 5, 1. 6Hz) , 7. 62 (IH, t, J=8. 6Hz) , 7. 52 (1H， d， J=l. 8Hz) . 7. 38 (IH, dd, J=8. 2Hz) , 7. 27 (IH, dd, J=12. 3， 2. 3Hz)， 7. 22 (IH, d， J=8. 1Hz)， 7· 10 (IH, d d, J=8. 7， 2. 2Hz)， 5. 28 (2H， s) , 4. 13 (1H， m)， 3. 74-3. 57 (8H， m) , 2. 92 (4H， m)， 2. 60 ( 4H, m)， 2. 29-2. 11 (2H, m)， 1. 93-1. 77 (4H, m)， 1. 67—1. 55 (1H， m) , 1. 44—1. 18 (3H, m) ； MS 659 (M+1) .
実施例 2- 34: IH- NMR (300MHz， DMSO- d6) 11. 4 (IH, s)， 7. 96 (IH, d, J=l. 5Hz)， 7. 86 ( 1H， d, J=2. 6Hz) , 7. 80 (IH, d， J=8. 4Hz)， 7. 61 (IH, dd, J=6. 6， 2. 6Hz) , 7. 58 (IH, dd, J =5. 1， 1. 5Hz) , 7. 47 (1H， t, J=8. 4Hz)， 7. 36 (IH, dd, J=12. 1， 1. 8Hz) , 7. 29 (1H， brd, J =8. 5Hz)， 7. 25 (IH, d, J=8. 8Hz)， 5. 31 (2H, s)， 3. 82 (2H, t, J=7. OHz) , 3. 74 (4H, m) , 2. 89 (4H， m)， 2. 86 (IH, m)， 2. 48 (2H, t, J=8. OHz) , 2. 06 (2H， tt, J=8. 0, 7. OHz) , 1. 97 (2 H, m) , 1. 87-1. 67 (5H， m)， 1. 43-1. 22 (3H, m)； MS 612 (M+1) .
実施例 2-35： 1H- MR (300MHz, DMSO- d6) 12. 5 (IH, brs)， 8. 05 (IH, d, J=l. 5Hz) , 7. 8 7 (IH, d, J=2. 5Hz) , 7. 82 (1H， d， J=8. 5Hz) , 7. 65 (1H， dd, J=10. 2， 1. 5Hz)， 7. 62 (1H， d d， J=8. 8Hz, 2. 5Hz)， 7. 48 (IH, t， J=8. 5Hz)， 7. 34 (1H， dd, J=ll. 7， 1. 8Hz) , 7. 26 (IH, d, J=8. 8Hz) , 7. 21 (IH, brd, J=8. 1Hz) , 5. 32 (2H, s)， 3. 83 (2H, t, J=7. OHz) , 3. 72 (4H, m) , 3. 56 (3H, m) , 2. 88 (4H, m) , 2. 58 (1H， t， J=12. IH) , 2. 49 (2H， m) , 2. 07 (2H， tt, J=7. 7, 7. OHz) , 1. 90-1. 62 (7H, m) , 1. 35-1. 16 (3H, m)； MS 626 (M+1) .
実施例 2 - 36： 1H-NMR (300MHz, DMSO - d6) 8. 32 (1H， d, J=l. 5Hz) , 8. 20 (1H， d, J=8. 8H z) , 8. 01 (IH, dd, J=8. 8, 1. 5Hz) , 7. 77 (1H， d, J=2. 2Hz)， 7. 71 (1H， t, J=8. 4Hz) , 7. 56 (1H， brd, J=8. 4Hz)， 7. 32 (IH, dd, J=12. 5， 2. 5Hz)， 7. 17 (1H， dd, J=8. 8, 2. 2Hz)， 7. 1 6-7. 09 (1H， m) , 5. 31 (IH, s)， 4. 21-4. 07 (IH, m) , 3. 81 (1H， t, J=7. OHz) , 3. 60-3. 48 ( 1H， m) , 3. 44-3. 22 (3H, m)， 3. 24 (3H， s) , 2. 49-2. 44 (2H, m)， 2. 73-1. 78 (11H, m) , 1. 7 0-1. 59 (IH, m)， 1. 48-1. 22 (3H, m)； MS 627 (M+1) .
実施例 2 - 37： 1H- MR (400MHz, DMSO - d6) 10. 23 (1H， s) , 8. 31 (IH, s)， 8. 20 (1H， d, J= 8. 8Hz) , 8. 14 (IH, s)， 8. 01 (2H， d, J=7. OHz)， 7. 98 (2H, d, J=8. 6Hz)， 7. 71 (1H， t, J=8. 6Hz)， 7. 38-7. 30 (3H, m)， 7. 18 (1H， d, J=7. 3Hz)， 7. 09 (1H， t, J=7. 3Hz) , 5. 34 (2H， s) , 4. 14 (1H， m)， 3. 79 (4H， m)， 3. 00 (4H, m) , 2. 33-2. 12 (2H, m)， 2. 04-1. 72 (4H, m) , 1. 7
0- 1. 53 (IH, m) , 1. 49-1. 18 (3H, m)； MS 649 (M+1) ,
実施例 2-38 : 1H-NMR (400MHz, DMSO- d6) 11. 21 (2H, brs) , 8. 29 (IH, s) , 8. 13 (IH, d, J=8. 8Hz) , 7. 97 (IH, dd, J=8. 8, 1. 4Hz)， 7. 67 (IH, t， J=8. 6Hz) , 7. 62 (1H， d. J=l. 8Hz ) , 7. 48 (IH, dd, J=8. 2, 2. OHz)， 7. 30 (1H， dd, J=12. 3, 2. 4Hz) , 7. 27 (1H， d. J=8. 3Hz)， 7. 15 (IH, dd, J=8. 6, 2. 1Hz) , 5. 31 (2H， s)， 4. 15 (1H， m)， 3. 76 (4H, m)， 3. 41 (4H, brs)， 3. 08 (2H， m)， 2. 96 (4H， m)， 2. 77 (3H, m) , 2. 31-2. 16 (2H, m) , 1. 97—1. 79 (4H， m)， 1. 7
1- 1. 58 (1H， m) , 1. 48—1. 20 (3H, m)； MS 656 (M+1) ·
実施例 2-39： 1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 12. 5 (IH, brs)， 8. 02 (1H， s) , 7. 79 (IH, d, J =8. 5Hz)， 7. 63 (1H， dd, J=8. 3, 1. 7Hz)， 7. 41 (IH, d, J=2.他)， 7. 37-7. 20 (4H, m) , 7. 15 (2H, d, J=8. 1Hz) , 5. 27 (2H, s) , 3. 74 (4H， m)， 3. 52 (3H, s)， 3. 12 (3H, s)， 2. 93 (4H, m) , 2. 54 (1H， m)， 1. 93—1. 61 (7H, m) , 1. 66 (3H, s)， 1. 35-1. 10 (3H, m)； MS 596 (M+1) . 実施例 2—40： 1H- MR (300MHz， DMSO - d6) 8. 30 (IH, brs) , 8. 14 (IH, d, J=8. 8Hz) , 7. 9
8 (IH, brd, J=8. 4Hz)， 7. 72—7. 56 (2H, m)， 7. 51-7. 41 (IH, m)， 7. 38-7. 24 (2H, m) , 7. 1 5 (1H， dd, J=8. 4, 1. 8Hz) , 5. 35-5. 27 (2H， m) , 4. 17—4. 03 (IH, m)， 3. 81-3. 68 (6H, m) , 3. 22-3. 12 (2H， m) , 2. 99—2. 89 (8H, m) , 2. 38—2. 18 (2H， m) , 1. 97-1. 78 (4H, m) , 1. 69 - 1. 57 (lH，m) , 1. 47-1. 18 (3H, m)； MS 631 (M+1) .
実施例 2-41： 1H- MR (300MHz, DMSO- d6) 9. 83 (IH, s)， 8. 33 (IH, d， J=l. 5Hz) , 8. 25 ( IH, d, J=8. 8Hz) , 8. 04 (IH, dd, J=8. 8， 1. 5Hz) , 7. 86 (IH, d, J=2. 6Hz) , 7. 72 (1H， t, J- 8. 4Hz) , 7. 65 (IH, dd, J=8. 4， 2. 2Hz)， 7. 33 (IH, dd, J=12. 1, 2. 2Hz)， 7. 22 (IH, d, J=8. 4Hz)， 7. 17 (1H， dd, J=8. 4, 2. 2Hz)， 5. 30 (2H， s)， 4. 18 (IH, brt, J=12. OHz)， 3. 99 (3H, s)， 3. 80-3. 69 (4H, m)， 3. 37 (3H， s)， 2. 94-2. 84 (4H, m)， 2. 34-2. 16 (2H, m)， 2. 01—1. 79 (4H, m)， 1. 70—1. 59 (IH, m) , 1. 49—1. 22 (3H， m)； MS 617 (M+1) .
実施例 2-42： 1H-NMR (300MHz, DMSO - d6) 8. 33 (IH, d, J=l. 5Hz) 8. 24 (IH, d， J=8. 8Hz ) , 8. 08 (1H， dd, J=8. 8， 1. 5Hz)， 7. 98—7. 88 (IH, m)， 7. 72 (1H， t, J二 8· 4Hz) , 7. 79-7. 5 7 (1H， m)， 7. 33 (1H， brd, J=ll. 7Hz)， 7. 19 (IH, brd, J=8. 4Hz) , 5. 44 (3H, s)， 4. 15 (IH, brt, J=12. 1Hz)， 3. 84 (2H, brt, J=6. 6Hz)， 3. 67-2. 92 (3H, m)， 2. 52-2. 44 (2H， m) , 2. 14—1. 59 (16H，m)，l. 50—1, 18 (3H, m)； MS 625 (M+1) .
実施例 2-43： 1H- MR (300MHz, DMSO - d6) 8. 32 (IH, d， J=l. 5Hz) , 8. 22 (IH, d, J=8. 8H z)， 8. 02 (8. 8, 1. 8Hz)， 7. 89 (IH, d, J=2. 6Hz) , 7. 71 (IH, t， J=8. 8Hz)， 7. 58 (1H， dd, J =8. 8, 2. 6Hz)， 7. 37 (IH, dd, J=12. 5， 2. 6Hz)， 7. 29 (1H， d， J=8. 8Hz)， 7. 20 (IH, dd, J二 8. 8, 2, 2Hz)， 5. 41 (2H, s)， 4. 14 (IH, brt, J=12. 5Hz)， 3. 84 (2H， t, J=7. 3Hz)， 3. 22 (4 H， brt, J=5. 9Hz)， 2. 57-2. 43 (6H, m) , 2. 38-2. 14 (2H， m)， 2. 12—2. 00 (2H, m) , 2. 00-1. 77 (4H, m)， 1. 71-1. 59 (IH, m)， 1. 47—1. 21 (3H, m)； MS 625 (M+1) ,
実施例 2-44： 1H-NMR (300MHz, DMSO - d6) 8. 34 (IH, s)， 8. 23 (IH, d, J=8. 8Hz) , 8. 03 ( 1H， d， J=8. 8Hz)， 7. 92 (1H， brs)， 7. 72 (2H, t， =8. 4Hz)， 7. 31 (IH, dd, J=12. 3， 2. OHz) , 7. 18 (IH, dd, J=8. 8， 2. 2Hz)， 5. 41 (2H, s) , 4. 15 (IH, m) , 3. 86 (2H, t, J=7. OHz) , 3. 45 (2H， m)， 3. 19 (3H, s) , 2. 94 (3H， brs) , 2. 48 (2H, m)， 2. 37—2. 15 (2H, m) , 2. 08 (2H, m)， 2. 00-1. 79 (5H, m) , 1. 74—1· 57 (IH, m)， 1. 9-1. 15 (4H, m)； MS 615 (M+1) ·
実施例 2 - 45 : 1H - NMR (400MHz， DMS0-d6) 8. 28 (IH, d, J=l. 4Hz) , 8. 11 (1H， d, J=8. 6H z) , 7. 96 (1H， dd, J=8. 8, 1. 6Hz) , 7. 84 (IH, d, J=2. 1Hz)， 7. 72 (IH, d, J=8. 8Hz) , 7. 65 (IH, t, J=8. 5Hz)， 7. 37 (IH, t, J=8. 5Hz) , 7. 32 (IH, dd, J=12. 0， 2. 4Hz) , 7. 16 (IH, dd. J=8. 7, 2. 5Hz) , 5. 32 (2H, s) , 4. 06 (IH, m)， 3. 77 (4H， m) , 2. 99 (4H, m)， 2. 30—2· 14 (2H， m) , 1. 96-1. 78 (4H， m) , 1. 71-1. 58 (4H, m)， 1. 47—1. 15 (3H, m)； MS 598 (M+1) . 実施例 2-46： 1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8. 30 (IH, brs) , 8. 15 (1H， brd, J=8. 8Hz)， 7 98 (1H， brd, J=8. 8Hz)， 7. 69 (1H， brt, J=8. 8Hz) , 7. 61 (IH, brs)， 7. 55 (1H， brd, J=8. 8Hz)， 7. 38-7. 30 (2H， m) , 7. 18 (1H， brd, J=8. 8Hz) , 5. 28 (2H, s)， 4. 12 (IH, brt, J=12 5Hz)， 3. 62 (2H, brt, J=5. 6Hz)， 2. 40 (2H， brt, J=5. 6Hz) , 2. 32-2. 15 (2H, m)， 1. 99-1 78 (8H, m) , 1. 68-1. 60 (IH, m) , 1. 45-1. 22 (3H, m)； MS
576 (M+1)
実施例 2 - 47 : lH-NMR (300MHz， DMSO— d6) 12. 77 (IH, brs) , 8. 24 (1H， s)， 7. 96 (IH, d， J=8. 4Hz) , 7. 88 (1H， d, J=8. 8Hz)， 7. 55 (IH, t, J-8. 8Hz) , 7. 13 (IH, dd, J=12. 5, 2. 6H z) , 7. 01 (1H， dd, J=8. 4, 2. 2Hz) , 4. 46-1. 16 (totall2H, m)， 3. 59 (4H， brs)， 2. 09and 1. 99 (total3H, each of s) ; MS 565 (M+1)
実施例 2-48： 1H- MR (400MHz, DMSO— d6) 8. 29 (IH, d, J=l. 6Hz) , 8. 14 (IH, d, J=8. 8H z) , 8. 00-7. 96 (2H, m)， 7. 71-7. 63 (3H, m) , 7. 31 (1H， dd, J=12. 1， 2. 3Hz) , 7. 15 (1H， d d, J=8. 6, 2. 3Hz) , 5. 27 (2H, s) , 4. 11 (IH, brt, J=ll. 8Hz) , 3. 84 (IH, t， J=7. 1Hz) , 2. 55-2. 49 (2H， m)， 2. 30-2. 17 (2H， m) , 2. 12-2. 02 (2H, m)， 1. 96—1. 79 (4H， m) , 1. 68—1. 59 (1H， m)， 1. 46—1. 22 (3H, m)； MS 606, 608 (M+1) .
実施例 2 - 49 : 1H- NMR (300MHz, DMS0-d6) 8. 30 (IH, d, J=1. 5Hz) , 8. 15 (IH, d, J=8. 8H z) , 7. 97 (IH, dd, J=8. 4, 1. 5Hz)， 7. 72 (IH, d， J=8. 4Hz)， 7. 70 (1H， t， J=8. 8Hz) , 7. 62 (IH, d， J=2. 6Hz)， 7. 33 (IH, dd, J=ll. 7， 2. 2Hz)， 7. 30 (1H， dd, J=8. 4, 2. 6Hz)， 7. 18 ( 1H， dd, J=8. 4, 2. 2Hz) , 5. 26 (2H, s) , 4. 12 (1H， brt, J=12. 1Hz)， 3. 63 (2H, brt, J=5. 5 Hz)， 2. 41 (2H, brt, J=5. 8Hz)， 2. 32-2. 15 (2H， m) , 1. 97-1. 78 (8H, m) , 1. 70-1. 59 (1H， m) , 1. 44-1. 21 (3H, m)； MS 620, 622 (M+1) .
実施例 2-50： 1H-NMR (400MHz, DMSO- d6) 8. 24 (IH, d, J=l. 4Hz)， 8. 20 (IH, brd, J=8. 8Hz)， 7. 91 (IH, brd, J=8. 8Hz)， 7. 73 (IH, d, J=2. 3Hz)， 7. 60—7. 45 (6H, m)， 7. 41 (IH, d, J=8. 1Hz)， 7. 12 (1H， brd, J=12. 1Hz)， 6. 99 (1H， brdd, J=8. 6， 2. 3Hz) , 5. 07 (2H, s)， 4. 24 (2H, s) , 4. 06-3. 99 (3H， m)， 3. 84-3. 80 (2H, m)， 2. 27-2. 19 (2H， m)， 1. 89—1. 79 ( 4H, m)， 1. 67—1. 60 (IH, m)， 1. 49-1. 21 (3H， m)； MS 654 (M+1) .
実施例 2-51 : 1H-NMR (400MHz, DMSO - d6) 8. 30 ( (IH, d, J=l. 4Hz) , 8. 19 (IH, d, J=8. 8 Hz) , 8. 00 (IH, dd, J=8. 8, 1. 4Hz)， 7. 70 (IH, t， J=8. 6Hz)， 7. 55 (1H， d, J=2. 6Hz)， 7. 4 2 (1H， dd, J=8. 6， 2. 6Hz) , 7. 38 (IH, dd, J=12. 2, 2. 6Hz) , 7. 24 (IH, d， J=8. 6Hz) , 7. 17 (1H， dd, J=8. 8， 2. 3Hz)， 5. 28 (2H, s) , 4. 13 (IH, brt, J=12. 1Hz)， 3. 76 (4H, m) , 2. 91- 2. 86 (4H， m)， 2. 30-2. 16 (2H， m) , 1. 97—1. 89 (2H， m)， 1. 89-1. 78 (2H, m) , 1. 68-1. 58 ( IH, m) , 1. 46-1. 21 (3H, m)； MS 56 (M+1) .
実施例 2-52： 1H-NMR (300MHz, DMSO - d6) 8. 30 (IH, d， J=l. 5Hz)， 8. 15 (IH, d， J=8. 8H z) , 7. 99 (IH, dd, J=8. 8， 1. 4Hz) , 7. 66 (1H， t, J=8. 5Hz)， 7. 54 (IH, dd, J=7. 7， 1. 4Hz) 7. 42-7. 12 (5H, m) , 5. 30 (2H， s) , 4. 11 (1H， m) , 3. 74 (4H, m) , 2. 91 (4H, m)， 2. 34-2. 12 (2H, m) , 1. 98-1. 76 (4H, m)， 1. 70-1· 58 (IH, m) , 1. 49-1. 19 (3H， m)； MS 530 (M+1) . 実施例 2-53： 1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 10. 3 (IH, brs)， 8. 03 (IH, d, J=l. 3Hz)， 7. 8 7 (1H， d, J=2. 6Hz)， 7. 80 (1H， d, J=8. 2Hz)， 7. 63 (IH, dd, J=8. 2， 1. 3Hz)， 7. 60 (IH, dd J=8. 8, 2. 6Hz)， 7. 36 (2H, d, J=8. 7Hz) , 7. 24 (IH, d, J=8. 8Hz) , 7. 22 (2H, d， J=8. 7Hz)： 5. 24 (2H, s) , 3. 83 (2H, brt, J=7. OHz)， 3. 55 (3H， s) , 3. 52-3. 45 (2H, m) , 3. 31-3. 20 ( 4H, m) , 3. 15—3. 06 (2H， m)， 2. 84 (3H, brd, J=4. 8Hz) , 2. 56-2. 53 (IH, m) , 2, 52-2. 47 ( 2H， m)，2. 11-2. 01 (2H, m) , 1. 94 - 1. 82 (2H， m) , 1. 79-1. 63 (5H, m)， 1. 34—1. 13 (3H, m) ； MS 621 (M+1) .
実施例 2 - 54 : IH - NMR (400MHz, DMSO- d6) 9. 92 (IH, s)， 8. 02 (IH, d, J=l. 4Hz) , 7. 79 ( 1H， d, J=8. 4Hz)， 7. 71 (1H， d, J=2. 6Hz)， 7. 63 (1H， dd, J=8. 4, 1. 4Hz) , 7. 58 (IH, dd, J =8. 6, 2. 6Hz)， 7. 43 (2H, d, J二 8. 6Hz)， 7. 17 (2H， d, J=8. 8Hz)， 7. 16 (IH, d, J=8. 6Hz)， 5. 22 (2H, s)， 3. 74-3. 69 (4H， m) , 3. 54 (3H, s) , 2. 88-2. 83 (4H, m) , 2. 58 (IH, brt, J=l 1. 8Hz)， 2. 02 (3H, s) , 1. 93—1. 80 (2H， m)， 1. 79—1. 02 (5H, m) , 1. 37-1. 14 (3H, m)； MS 582 (M+1) .
実施例 2-55 r lH-NMR (400MHz, DMSO - d6) 12. 52 (IH, brs) , 8. 02 (IH, d, J=l. 4Hz) , 7. 79 (1H， d， J=8. 4Hz)， 7. 62 (IH, dd, J=8. 4, 1. 6Hz) , 7. 39 (IH, d， J=2. 3Hz) , 7. 32 (2H, d， J=8. 6Hz)， 7. 29-7. 23 (2H, m) , 7. 12 (2H, d, J=8. 4Hz)， 5. 28 (2H, s)， 3. 78-3. 72 (4H, m )， 3. 52 (3H, s) , 3. 11 (3H, s) , 2. 56 (1H， brt, J=ll. 6Hz) , 2. 40—2. 30 (IH, m) , 1. 93-1. 79 (2H， m) , 1. 78—1. 62 (5H, m) , 1. 36—1. 11 (3H, m)， 0. 82 (6H, d, J=5. 8Hz)； MS 624 (M+ 1) .
実施例 2-56 : IH-雇 R (300MHz, DMSO- d6) 8. 30 (1H， s)， 8. 15 (IH, d， J=8. 8Hz) , 7. 99 ( IH, dd, J=8. 8, 1. 4Hz)， 7. 89 (IH, d, J=2. 5Hz) , 7, 67 (IH, d, J=8. 7Hz)， 7. 58 (1H， dd, J =8. 8, 2. 6Hz) , 7. 29 (2H, d, J=8. 8Hz)， 7. 15 (IH, dd, J"二 8. 5， 2. 2Hz) , 5. 31 (2H, s) , 4. 1 1 (IH, m)， 3. 83 (1H， t， J=7. OHz)， 3. 30 (4H, m) , 3. 00 (4H, m) , 2. 94 (3H, m)， 2. 48 (2H， m )， 2. 36-2. 14 (2H, m) , 1. 98—1· 76 (4H, m) , 1. 71-1. 56 (1H， m) , 1. 50-1. 12 (3H, m)； MS 690 (M+1) .
実施例 2-57： 1H-NMR (400MHz, DMSO- d6) 12. 5 (IH, brs)， 8. 02 (1H， brs)， 7. 83 (IH, b rs)， 7. 79 (IH, d, J=8. 1Hz) , 7. 63 (1H， brd, J=8. 1Hz) , 7. 58 (IH, brd, J=8. 4Hz)， 7. 34 (2H， d， J=8. 4Hz) , 7. 22 (IH, d, J=8. 4Hz) , 7. 19 (2H, d， J=8. 4Hz) , 5. 20 (2H, s) , 3. 82 ( 2H, brt, J=7. OHz) , 3. 54 (3H， s) , 3. 15-3. 08 (4H, m)， 2. 77—2. 70 (4H， m)， 2. 63-2. 44 ( 3H， m)， 2. 10—2. 01 (2H， m)， 1. 91—1. 62 (7H, m)， 1. 33—1. 14 (3H, m)； MS 624 (M+1) .
実施例 2 - 58： 1H-NMR (300MHz， DMSO- d6) 8. 28 (IH, d， J=l. 8Hz)， 8. 12 (1H， d, J=8. 8H z) , 7. 97 (IH, dd, J=8. 4, 1. Hz)， 7. 86 (1H， d, J=2. 6Hz) , 7. 62 (1H， t, J=8. 5Hz)， 7. 55 (1H， dd, J=8. 8, 2. 6Hz)， 7. 22 (2H, m) , 7. 10 (IH, dd, J=8. 1, 2. 4Hz) , 5. 38 (IH, d, J=l l. 4Hz)， 5. 26 (1H， d, J=ll. 4Hz) , 4. 07 (IH, m) , 3. 82 (2H, t， J=7. OHz)， 3. 61 (2H， m) , 3. 2 4 (6H， s) , 3. 04 (2H， m)， 2. 86 (2H， m) , 2. 48 (2H， t， J=8. 4Hz) , 2. 29-2. 17 (2H, m) , 2. 06 (2H, tt, J=7. 6, 7. 6Hz)， 1. 91—1. 81 (6H， m) , 1. 66—1, 62 (IH, m) , 1. 41-1. 23 (3H, m)； M S 671 (M+1) .
実施例 2-59： 1H-NMR (400MHz, DMSO - d6) 12. 52 (IH, brs)， 8. 02 (1H， d， J=l. 2Hz)， 7. 79 (IH, d, J=8. 4Hz)， 7. 63 (IH, dd, J=8. 4， 1. 2Hz) , 7. 41 (1H， d, J=2. 3Hz)， 7. 33 (2H， d, J=8. 6Hz)， 7. 30-7. 22 (2H, m)， 7. 15 (2H, d， J=8. 6Hz)， 5. 26 (2H, s) , 3. 78-3. 70 (4H, m ) , 3. 53 (3H, s) , 3. 12 (3H, s) , 2. 97-2. 89 (4H， m)， 2. 56 (1H， brt, J=12. OHz)， 1. 99—1. 79 (4H， m) , 1. 78—1. 60 (5H, m) , 1. 36—1. 10 (3H， m)， 0. 86 (3H, brs)； MS 610 (M+1) · 実施例 2- 60： 1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8. 02 (IH, brs)， 7. 85 (1H， d, J=2. 8Hz)， 7. 7 9 (1H， d, J=8. 6Hz)， 7. 63 (IH, brd, J=8. 6Hz)， 7. 59 (IH, dd, J=8. 9， 2. 8Hz) , 7. 35 (2H, d, J=8. 7Hz) , 7. 30 (1H， d, J=8. 9Hz)， 7. 19 (2H， d, J=8. 7Hz)， 5. 25 (2H, s)， 3. 83 (2H, b rt, J=7. OHz)， 3. 54 (3H, s)， 3. 53-3. 45 (2H, m)， 3. 11-2. 96 (4H, m)， 2. 90-2. 83 (2H, m )，2. 63-2. 44 (3H, m) , 2. 11-2. 00 (2H, m) , 1. 91—1. 62 (7H, m) , 1. 33-1. 14 (3H，m)； MS 640 (M+1) .
実施例 2-61： 1H-NMR (300MHz, DMSO- d6) 8. 32 (IH, s)， 8. 20 (IH, d， J=8. 8Hz) , 8. 02 ( IH, d, J=8. 8Hz)， 7. 87 (IH, d, J=2. 5Hz) , 7. 69 (IH, t, J=8. 8Hz) , 7. 57 (IH, dd, J=8. 7, 2. 6Hz) , 7. 35 (IH, dd, J=12. 3， 2. 4Hz) , 7. 25 (IH, d, J=8. 8Hz) , 7. 17 (IH, dd, J=8. 2, 2. 0Hz) , 5. 31 (2H, s) , 4. 13 (IH, m) , 3. 83 (2H, t， J=7. 2Hz, 2H)， 3. 43 (4H, m)， 3. 06 (2H, q, J=7. 3Hz)， 2. 85 (4H, m)， 2. 48 (2H, m)， 2. 35-2. 14 (2H, m)， 2. 08 (2H, m) , 1. 99—1. 76 (4 H, m)， 1. 70-1. 57 (1H， m)， 1. 47-1. 19 (3H, m)， 1. 01 (3H, t, J=7. OHz)； MS 683 (M+1) . 実施例 2 - 62： 1H- MR (400MHz， DMSO - d6) 8. 25 (IH, d， J=l. 4Hz) , 8. 12 (IH, d, J=7. 5H z) , 8. 08 (IH, d, J=8. 5Hz) , 7. 99 (1H， d, J=2. 1Hz) , 7. 93 (1H， dd, J=9. 0， 1. 6Hz)， 7. 83 (IH, dd, J=8. 5, 2. 3Hz)， 7. 62 (IH, t， J=8. 4Hz)， 7. 27 (IH, dd, J=ll. 6, 2. 3Hz) , 7. 20 ( 1H， d, J=8. 6Hz)， 7. 11 (dd, J=8. 8， 2. 3Hz)， 5. 25 (2H, s)， 4. 06 (IH, m)， 3. 73 (4H， m)， 2. 93 (4H, m) , 2. 29—2. 10 (2H, m)， 1. 94-1. 9 (UH, m) , 1. 45—1, 14 (8H， m)； MS 655 (M+1) · 実施例 2-63： 1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8. 26 (IH, d, J=l. 6Hz)， 8. 1.1 (IH, d, J=8. 6H z) , 7. 95 (IH, dd, J=7. 2, 1. 6Hz)， 7. 63 (IH, t， J=8. 6H) , 7. 46 (IH, s) , 7. 33 (IH, s)， 7. 26 (1H， d, J=10. OHz)， 7. 21 (IH, d， J=8. 1Hz) , 7. 09 (1H， d， J=8. 6Hz) , 5. 28 (2H, s)， 4. 06 (IH, m) , 3. 74-3. 72 (4H, m)， 2. 93-2. 91 (4H, m)， 2. 75 (3H, s) , 2. 30-2. 12 (2H， m)， 1. 93-1. 76 (4H, m) , 1. 67-1. 56 (IH, m) , 1. 45-1. 17 (3H，m)， 1. 08 (6H, brs)； MS 628 (M+1 ) .
実施例 2- 64: IH -應 R (300MHz, DMSO - d6) 8. 31 (IH, d, J=l. 5Hz)， 8. 18 (1H， d, J=8. 4H z) , 8. 00 (IH, dd, J=8. 6， 1. 7Hz)， 7. 88 (2H， m) , 7. 68 (1H， t, J=8. 6Hz)， 7. 57 (IH, m) , 7. 31 (2H， m) , 7. 16 (1H， dd, J=8. 4， 2. 2Hz)， 5. 30 (2H, brs) , 4. 12 (IH, m)， 3. 83 (IH, t, J= 7. OHz)， 3. 71 (1H， m)， 3. 10 (2H, m)， 2. 84 (2H, m)， 2. 48 (2H, m) , 2. 30-2. 15 (2H, m) , 2. 06 (2H, t, J=7. 5Hz) , 1. 94—1. 80 (9H, m) , 1. 62 (3H, m) , 1. 41—1. 26 (3H, m)； MS 668 (M+ 1) .
実施例 2-65： 1H-NMR (300MHz, DMSO- d6) 8. 27 (1H， d， J=l. 5Hz) , 8. 08 (IH, d， J=8. 8H z) , 7. 94 (IH, dd, J=8. 8， 1. 5Hz)， 7. 62 (IH, t， J=8. 5Hz)， 7. 55 (IH, d, J=l. 8Hz)， 7. 41 (IH, dd, J=8. 5， 2. 2Hz) , 7. 25 (2H, m)， 7. 10 (1H， dd, J=9. 0, 2. 4Hz)， 5. 31 (2H， s) , 4. 0 5 (1H， m)， 3. 77 (4H， m)， 3. 47-3. 20 (8H, m) , 2. 96 (8H, m)， 2. 29-2. 17 (2H, m) , 1. 91-1. 82 (6H, m) , 1. 68-1. 61 (IH, m) , 1. 0-1. 2 (3H, m)； MS 701 (M+1) .
実施例 2-66： 1H-NMR (400MHz, DMSO- d6) 8. 02 (IH, brs)， 7. 83 (IH, brs) , 7. 79 (IH, d, J=8. 8Hz)， 7. 63 (1H， brd, J=8. 3Hz) , 7. 60-7. 55 (IH, m) , 7. 34 (2H， d， J=8. 5Hz)， 7. 2 5-7. 18 (1H， m)， 7. 20 (2H, d, J=8. 5Hz)， 5. 27—5. 14 (2H, m)， 3. 82 (2H， brt, J=7. OHz) , 3. 54 (3H, s)， 3. 39-3. 25 (2H， m) , 3. 17 (3H， s)， 3. 02-2. 90 (IH, m) , 2. 76-2· 65 (IH, m) , 2. 62-2. 45 (4H， m) , 2. 11—2. 01 (2H, m) , 1. 99—1. 53 (9H， m) , 1. 36-1. 11 (5H， m)； MS 63 6 (M+l) .
実施例 2 - 67： 1H- MR (400MHz， DMSO— d6) 8. 03 (1H， d, J=l. 4Hz) , 7. 84 (IH, d， J=2. 7H z) , 7. 79 (IH, d, J=8. 3Hz)， 7. 63 (IH, dd, J=8. 3, 1. 4Hz) , 7. 59 (IH, dd, J=8. 8， 2. 7Hz)， 7. 34 (2H, d, J=8. 7Hz) , 7. 23-7. 18 (IH, m) , 7. 20 (2H， d， J=8. 7Hz)， 5. 20 (2H, s)， 3. 82 (2H， brt, J=7. OHz) , 3. 54 (3H, s)， 3. 20-3. 12 (2H, m)， 2. 82-2. 72 (2H, m) , 2. 52-2. 45 (3H，m)， 2. 11-2. 01 (2H, m) , 1. 99-1. 57 (9H, m) , 1. 33-1. 15 (5H, m)； MS 674 (M+l) . 実施例 2-68： 1H-NMR (300MHz, DMSO - d6) 8. 17 (IH, s)， 7. 85 (1H， d, J=2. 5Hz)， 7. 74 ( 2H, s) , 7. 60 (IH, dd, J=8. 8， 2. 5Hz) , 7. 33 (2H, d, J=8. 8Hz)， 7. 24 (IH, d, J=8. 8Hz)， 7. 20 (2H, d， J=8. 4Hz)， 5. 25 (2H, s)， 3. 97 (1H， m) , 3. 82 (2H, t， J=7. OHz) , 3. 71 (4H, m)，
2. 89 (4H, m)， 2. 48 (2H， t, J=8. OHz) , 2. 30-2. 00 (2H, m) , 2. 12 (3H, m)， 2. 06 (2H, tt, J =8. 0, 7. OHz)， 1. 86-1. 52 (5H, m) , 1. 38-1. 05 (3H， m) , MS 608 (M+l) .
実施例 2-69 : 1H-NMR (300MHz, DMSO - d6) 8. 24 (IH, d, J=l. 4Hz) , 8. 05 (3H, m) , 7. 91 ( 1H， dd, J=8. 7, 1. 5Hz)， 7. 82 (1H， d, J=2. 8Hz)， 7. 60 (IH, t, J=8. 7Hz)， 7. 54 (IH, dd, J =8. 7， 2. 6Hz) , 7. 21 (2H, m)， 7. 08 (IH, dd, J=8. 8， 2. 1Hz) , 5. 21 (2H, s) , 4. 12 (IH, m) ,
3. 79 (2H, t， J=7. 1Hz) , 3. 10 (3H, m) , 2. 77 (2H, m)， 2. 45 (2H， m) , 2. 25-2. 15 (2H， m)， 2. 07-1. 96 (4H, ni) , 1. 88-1. 80 (4H, m) , 1. 75—1. 60 (3H， m)， 1. 37—1. 21 (3H, m)； MS 626 ( M+l) .
実施例 2-70： 1H- MR (400MHz, DMSO - d6) 12. 53 (IH, brs)， 8. 02 (1H， d, J=l. 2Hz) , 7. 79 (IH, d, J=8. 4Hz) , 7. 63 (1H， dd, J=8. 4， 1. 4Hz)， 7. 33 (2H, d, J=8. 8HZ) , 7. 17 (2H， d, J=8. 8Hz) , 7. 04 (1H， d, J=8. 6Hz)， 6. 70 (IH, d, J=2. 8Hz)， 6. 51 (1H， dd, J=8. 6, 2. 8Hz ) , 5. 52 (1H， brs)， 5. 18 (2H, s) , 3. 70-3. 63 (4H, m)， 3. 54 (3H, s)， 2. 81-2. 74 (4H, m)， 2. 65 (3H， s) , 2. 58 (IH, brt, J=l l. 8Hz) , 1. 93-1. 80 (2H, m) , 1. 79-1. 62 (5H, m)， 1. 3 6-1. 13 (3H, m)； MS 554 (M+l) .
実施例 2 - 71： 1H-NMR (400MHz, DMSO- d6) 12. 53 (1H， brs) , 8. 02 (1H， d, J=l. 4Hz) , 7. 79 (1H， d, J=8. 4Hz)， 7. 63 (1H， dd, J=8. 4， 1. 4Hz) , 7. 45 (1H， d, J=2. 6Hz)， 7. 36-7. 28 (3H, m) , 7. 24 (IH, d, J=8. 6Hz) , 7. 17 (2H， d， J=8. 6Hz)， 5. 25 (2H， s)， 3. 77-3. 71 (4H, m)， 3. 66 (3H, s)， 3. 53 (3H, s)， 3. 14 (6H, brs)， 2. 97—2. 90 (4H， m)， 2. 56 (IH, brt, J=l 2. 5Hz) , 1. 92-1. 79 (2H, m) , 1. 78-1. 62 (5H， m) , 1. 36-1. 11 (3H, m)； MS 626 (M+l) . 実施例 2-72： 1H-NMR (400MHz, DMSO- d6) 10. 06 (2H， brs) , 8. 03 (1H， s)， 7. 80 (IH, J= 8. 8Hz)， 7. 63 (IH, d, J=8. 4Hz)， 7. 52 (IH, s) , 7. 34-7. 30 (3H， m) , 7. 19 (2H, d, J=8. 6H z)， 5. 27 (2H, s)， 3. 78-3. 72 (4H, m) , 3. 54 (3H, s)， 2. 95-2. 88 (4H， m) , 2. 58 (IH, brt, J=12. 3Hz)， 1. 99-1. 81 (2H， m) , 1. 80—1. 68 (5H, m)， 1. 34-1. 14 (3H, m)； MS 540 (M+1) 実施例 2-73： 1H-NMR (300MHz, DMS0-d6) 8. 34 (IH, s) , 8. 22 (IH, d, J=8. 8Hz)， 8. 04 ( IH, d, J=8. 5Hz)， 7. 95 (IH, s)， 7. 73 (2H, t, J=8. 5Hz)， 7. 28 (1H， d, J=8. 8Hz)， 7. 16 (1 H， dd, J=8. 8, 1. 9Hz) , 5. 40 (2H, m)， 4. 15 (IH, m) , 3. 87 (2H， t， J=7. OHz)， 3. 36 (2H, m) 3. 16 (3H, s)， 2. 54 (4H， m) , 2. 36-2. 15 (2H， m) , 2. 08 (2H, m)， 2. 01—1. 80 (5H， m) , 1. 7 1-1. 57 (IH, m)， 1. 50—1. 22 (4H, m) , 0. 80 (3H, t， J=7. 4Hz)； MS 643 (M+1) .
実施例 2-74 : lH-N R (300MHz, DMSO- d6) 8. 42 (IH, t, J=5. 9Hz) , 8. 31 (IH, d, J=l. 5H z) , 8. 19 (1H， d, J=8. 8Hz)， 8. 04—7. 99 (2H, m) , 7. 87 (1H， dd, J=8. 5， 2. 2Hz)， 7. 69 (IH: t， J=8. 4Hz)， 7. 33 (IH, dd, J=12. 1, 2. 2Hz) , 7. 25 (1H， d， J=8. 4Hz) , 7. 17 (IH, dd, J=8, 4, 2. 2)， 5. 30 (2H， s) , 4. 13 (1H， m)， 3. 77 (4H, m)， 3. 22 (2H， m) , 2. 96 (4H， m)， 2. 33-2. 13 (2H， m) , 2. 01-1. 75 (4H， m) , 1. 74—1. 59 (IH, m) , 1. 54 (2H， m) , 1. 44—1. 20 (3H， m)， 0, 90 (3H，t, J=7. 3Hz) ;MS 615 (M+1) .
実施例 2-75： IH -顧 R (300MHz, DMSO - d6) 8. 04 (1H， brs)， 7. 85 (IH, brs) , 7. 80 (IH, d: J=8. 8Hz) , 7. 65 (IH, dd, J=8. 5Hz)， 7. 63-7. 56 (1H， m) , 7. 36 (2H, d， J=8. 8Hz)， 7. 25 - 7. 18 (1H， m)， 7. 21 (2H， d, J=8. 8Hz) , 5. 24 (2H, s)， 3. 83 (2H, brt, J=7. OHz)， 3. 55 (3H, s) , 3. 38-3. 30 (1H， m) , 3. 27 (1H， s) , 3. 15-3. 02 (2H， m) , 2. 87-2. 72 (2H， m)， 2. 63-2. 45 (3H， m)， 2. 11—2. 01 (2H, m) , 1. 99-1. 57 (9H, m) , 1. 33—1. 15 (5H， m)； MS 636 (M+1) · 実施例 2 - 76 : IH- NMR(400MHz, DMSO - d6) 8. 32 (IH, d， J=l. 4Hz) , 8. 25 (IH, d, J=8. 6H z)， 8. 03 (1H， dd, J=8. 6, 1. 4Hz) 7. 87 (IH, brs)， 7. 72 (IH, t， 8. 6Hz)， 7. 58 (IH, brd, J =7. 7Hz) , 7. 35 (1H， dd, J=12. 3， 2. 1Hz)， 7. 34—7. 22 (IH, m)， 7. 18 (1H， dd, J=8. 8, 2. 1 Hz)， 5. 33 (IH, brs)， 4. 17 (IH, brt, J=12. 3Hz)， 3. 82 (2H, t, J=7. 2Hz) , 3. 24—2. 75 (4 H， m)， 2. 50-2. 35 (3H， m)， 2. 30—2. 17 (2H, m)， 2. 11-2. 01 (2H, m) , 2. 01—1· 91 (4H, m)， 1. 90-1. 74 (4H, m) , 1. 68-1. 60 (1H， m)， 1. 46 - 1. 22 (3H， m)； MS 655 (M+1) .
実施例 2- 77 : IH - NMR(400MHz， DMS0-d6) 8. 31 (IH, d, J=l. 4Hz) , 8. 22 (IH, d, J=8. 8H z)， 8. 02 (IH, dd, J=8. 8, 1. 6Hz) , 7. 88—7. 79 (2H， m) , 7. 70 (IH, t, J=8. 6Hz) , 7. 62-7. 54 (IH, m)， 7. 33 (1H， dd, J=12. 1, 2. 1Hz) , 7. 33-7. 28 (IH, m)， 7. 17 (1H， dd, J=8. 6， 2. 1Hz)， 8. 31 (2H, brs) , 4. 16 (1H， brt, J=12. 1Hz) , 3. 82 (2H, t， J=7. OHz)， 3. 22-2. 70 ( 4H, m)， 2. 56 (3H, d, J=4. 4Hz) , 2. 50-2. 46 (2H, m) , 2. 34-2. 17 (3H， m) , 2. 10—2. 01 (2H, m) , 1. 99-1. 90 (3H, m) , 1. 89-1. 73 (5H, m) , 1. 68-1. 60 (IH, m) , 1. 47-1. 23 (3H, m)， MS 668 (M+1) .
実施例 2 - 78： 1H-NMR (400MHz, DMSO— d6) 8. 31 (IH, d, J=l. 4Hz)， 8. 23 (1H， d, J=8. 8H z)， 8. 02 (IH, dd, J=8. 8, 1. 6Hz) , 7. 87 (1H， brs) , 7. 71 (IH, t, J=8. 6Hz) , 7. 64—7. 56 ( IH, m)， 7. 34 (IH, dd, J=12. 5, 2. 3Hz) , 7. 34-7. 28 (1H， m) , 7. 17 (IH, dd, J=8. 8, 2. 3Hz ) , 5. 32 (2H， brs)， 4. 17 (1H， brt, J=12. 1Hz) , 3. 82 (2H, t, J=7. 2Hz) , 3. 29—2. 73 (4H, m)， 3. 05 (3H， s)， 2. 82 (3H, s)， 2. 51—2. 47 (2H, m) , 2. 30-2. 17 (2H, m)， 2. 11-2. 01 (2H， m) , 2. 01-1. 71 (9H， m)， 1. 68—160 (IH, m) , 1. 46—1. 21 (3H, m)； MS 682 (M+1) .
実施例 2-79： IH -匪 R (300MHz, DMSO- d6) 8. 30 (1H， d, J=l. 5Hz) , 8. 15 (1H， d, J=8. 4H z) , 7. 99 (IH, dd, J=8. 8， 1. 5Hz)， 7. 67 (1H， t, J=8. 4Hz)， 7. 49 (1H， d, J=2. 2Hz)， 7. 36 (IH, dd, J=8. 1， 2. 2Hz)， 7. 30 (IH, dd, J=12. 1， 2. 2Hz)， 7. 25 (1H， d， J=8. 4Hz)， 7. 18 ( IH, dd, J=8. 8, 2. 2Hz)， 5. 32 (2H, s) 4. 10 (1H， brt, J=ll. 7Hz)， 3. 81-3. 71 (4H， m) , 3. 47-3. 11 (4H, m)， 3. 00-2. 90 (4H， m)， 2. 31-2. 18 (2H， m) , 1. 98—1. 78 (4H, m) , 1. 70—1. 59 (IH, m) , 1. 48-1. 19 (3H, m) , 1. 18—0· 99 (6H, m)； MS 629 (M+1) .
実施例 2- 80 : 1H - NMR(400MHz, DMSO - d6) 9. 68 (IH, s) , 8. 31 (IH, d, J=l. 6Hz)， 8. 21 ( IH, d, J=8. 8Hz) , 8. 02 (IH, dd, J=8. 8， 1. 6Hz)， 7. 70 (1H， t, J二 8. 6Hz)， 7. 36 (1H， brd, J=l. 9Hz) , 7. 30 (1H， dd, J=12. 1, 2. 3Hz) , 7. 24-7. 19 (2H, m)， 7. 14 (1H， dd, J=8. 6， 2. 3Hz)， 5. 29 (2H, s)， 4. 15 (IH, brt, J=12. 5Hz) , 3. 76-3. 68 (4H， m)， 2. 94 (3H, s) , 2. 9 0-2. 84 (4H, m) , 2. 31-2. 18 (2H， m) , 1. 98-1. 90 (2H, m)， 1. 88-1. 80 (2H, m)， 1. 68-1. 6 0 (IH, m)， 1. 45-1. 28 (3H， m)； MS 623 (M+1) .
実施例 2-81： 1H-NMR (400MHz, DMSO - d6) 8. 31 (IH, brs)， 8. 20 (IH, brd, J=9. 3Hz)， 8. 01 (IH, brd, J=8. 8Hz)， 7. 70 (IH, t, J=8. 4Hz)， 7. 54 (IH, brs)， 7. 41 (IH, brd, J=8. 6H z)， 7. 33 (IH, brd, J=12. IHz) , 7. 25 (1H， brd, J=8. 6Hz) , 7. 16 (1H, brd, J=8. 4Hz) , 5. 29 (2H, s) , 4. 13 (IH, brt, J=12. 5Hz)， 3. 79—3. 70 (4H, m) , 3. 22 (3H, s) , 2. 95-2. 88 (7
H, m)， 2. 31-2. 16 (2H, m) , 1. 97—1. 89 (2H, m) , 1. 89-1. 81 (2H, m)， 1. 68-1. 60 (IH, m)，
I. 46-1. 22 (3H, m)； MS 637 (M+1) .
実施例 2- 82 : IH-丽 R (300MHz, DMSO - d6) 8. 33 (IH, d, J=l. 5Hz) , 8. 22 (IH, d, J=8. 8H z)， 8. 03 (IH, dd, J=8. 8， 1. 9Hz) , 7. 87 (IH, d, J=2. 2Hz) , 7. 71 (1H， t， J=8. 6Hz)， 7. 58 (IH, m)， 7. 34-7. 26 (2H, m) , 7. 17 (2H， dd, J=8. 6， 2. 3Hz) , 5. 31 (2H， s)， 4. 15 (IH, m)， 3. 82 (2H， t, J=7. 2)， 3. 34 (IH, m) , 3. 10 (2H, m) , 2. 95 (3H, s)， 2. 87 (2H, m) , 2. 48 (2H, m)， 2. 30-2. 18 (2H, m)， 2. 11-1. 91 (6H， m) , 1. 87-1. 63 (5H, m)， 1. 42-1. 24 (3H, m)； MS 704 (M+l) .
実施例 2 - 83 : IH -画 R (400MHz, DMSO - d6) 8. 03 (IH, d, J=l. 2Hz) , 7. 85 (IH, d, J=2. 5H z) , 7. 80 (IH, d, J=8. 5Hz)， 7. 63 (1H， dd, J=8. 5, 1. 2Hz) , 7. 60 (IH, dd, J=8. 8， 2. 5Hz) 7. 36 (2H, d, J=8. 8Hz) , 7. 23 (IH, d, J=8. 8Hz)， 7. 22 (2H, d， J=8. 8Hz) , 5. 24 (2H, s)， 3 82 (2H， brt, J=7. 0Hz) , 3. 54 (3H， s)， 3. 28-3. 21 (4H, m)， 3. 12—3. 06 (4H， m) , 2. 52-2. 45 (3H, m) , 2. 11-2. 01 (2H, m)， 1. 91—1. 62 (7H， m)， 1. 37-1. 15 (3H, m)； MS 607 (M+l) . 実施例 2 - 84: 1H-NMR (400MHz, DMSO - d6) 8. 02 (1H， m)， 7. 85 (IH, d, J=2. 7Hz) , 7. 79 ( IH, d, J=8. 6Hz) , 7. 63 (IH, brd, J=8. 6Hz) , 7. 58 (1H， dd, J=9. 0， 2. 7Hz)， 7. 35 (2H， d， J=8. 7Hz) , 7. 24-7. 20 (IH, m)， 7. 22 (2H, d， J=8. 7Hz) , 5. 25 (2H， s)， 3. 82 (2H, brt, J= 7. 2Hz)， 3. 59—3. 51 (4H, m)， 3. 54 (3H, s)， 2. 93-2. 80 (4H， m) , 2. 52—2. 45 (3H， m) , 2. 1 1-2. 01 (2H, m)， 2. 02 (3H, s)， 1. 91—1. 62 (7H, m) , 1. 37—1. 15 (3H， m)； MS 649 (M+l) . 実施例 2-85： 1H- MR (300MHz, DMS0-d6) 8. 34 (1H， d， J=l. 5Hz) , 8. 23 (IH, d， J=8. 8H z)， 8. 03 (1H， dd, J=8. 8， 1. 5Hz)， 7. 88 (IH, d, J=2. 5Hz) , 7. 71 (IH, t, J=8. 6Hz)， 7. 58 (IH, dd, J=8. 6， 2. 4Hz)， 7. 38-7. 28 (2H， m)， 7. 19 (1H， dd, J=8. 8， 2. 2)， 5. 36 (2H, s) 4. 16 (1H， m)， 3. 85-3. 76 (3H, m) , 3. 15 (2H, m) , 2. 94 (5H, m)， 2. 75 (3H, s)， 2. 48 (2H, m)， 2. 31-2. 18 (2H, m) , 2. 11-1. 91 (6H, m) 1. 88-1. 62 (5H, m) , 1. 2-1. 24 (3H, m)； MS 718 (M+l) .
実施例 2-86： 1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 9. 58 (1H， brs) , 8. 03 (IH, s)， 7. 79 (IH, d, J =8. 6Hz)， 7. 63 (IH, dd, J=8. 4, 1. 4Hz) , 7. 58 (IH, d, J=2. 8Hz)， 7. 43-7. 34 (3H, m)， 7. 30 (IH, d， J=8. 6Hz) , 7. 23 (2H， d, J=8. 6Hz) , 5. 24 (2H, s) , 3. 9 land 2. 75 (total6H, e ach of d， J=4. 2Hz) , 3. 79-3. 70 (4H, m)， 3. 54 (3H, s) , 3. 45 (2H， brs)， 3. 27and 3. 2 2 (total3H, each of s)，2. 99 - 2. 90 and 2. 89-2. 83 (total4H, each ofm) , 2. 58 (1 H, brt, J=10. 4Hz)， 1. 93—1. 80 (2H， m) , 1. 79—1. 62 (2H， m)， 1. 36—1. 12 (3H, m)； MS 6 39 (M+l) .
実施例 2-87： 1H-NMR (400MHz, DMSO - d6) 11. 09 (1H， brs)， 8. 25 (IH, s) , 8. 08 (IH, d, J=8. 5Hz)， 7. 93 (IH, d， J=8. 6Hz)， 7. 62 (2H， m) , 7. 47 (IH, m) , 7. 33 (IH, d, J=8. 6Hz)， 7. 23 (1H， dd, J=12. 1， 2. 4Hz)， 7. 08 (IH, dd, J=8. 6， 2. 1Hz)， 5. 30 (2H, s) , 4. 01 (1H， m ) , 3. 7 (4H, m) , 3. 61 (IH, m)， 2. 91 (4H， m) , 2. 29-2. 10 (2H, m) , 1. 93-1. 75 (3H， m)， 1. 69-1. 55 (IH, m) , 1. 45-1. 22 (3H， m) , 1. 21 (6H， d, J=6. 5Hz)； MS 587 (M+1) .
実施例 2 - 88： 1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8. 25 (IH, d, J=l. 7Hz) , 8. 09 (1H， d， J=8. 8H z)， 7. 93 (1H， dd, J=8. 7， 1. 5Hz) , 7. 60 (IH, t， J=8. 5Hz) , 7. 27—7. 14 (4H, m) , 7. 05 (1H， dd, J=8. 6, 2. 3Hz) , 5. 30 (2H， s)， 4. 75 (IH, m) , 3. 74 (4H， m)， 2. 93 (4H, m)， 2. 27—2. 10 (2H， m)， 1. 92-1. 73 (4H, m) , 1. 65-1. 56 (1H， m) , 1. 54 (3H, s) , 1. 40-1. 15 (3H， m) , 0. 8 9 (6H, d, J=6. 7Hz) ;MS 628 (M+1) .
実施例 2-89： 1H-NMR (400MHz, DMSO - d6) 8. 03 (IH, d, J=l. 4Hz) , 7. 84-7. 80 (IH, m) , 7. 79 (IH, d, J=8. 5Hz)， 7. 63 (IH, dd, J=8. 5, 1. 4Hz) , 7. 61-7. 54 (1H， m)， 7. 34 (2H, d, J=8. 5Hz)， 7. 24-7. 19 (1H， m)， 7. 19 (2H， d, J=8. 5Hz) , 5. 21 (2H, brs)， 3. 82 (2H, brt, J=6. 9Hz)， 3. 54 (3H, s)， 3. 52-3. 45 (2H, m)， 3. 15-3. 00 (2H, m)， 2. 56-2. 53 (IH, m) , 2. 52-2. 47 (2H， m)， 2. 11—2. 01 (2H， m)， 1. 94-1. 81 (2H, m)， 1. 79—1. 63 (9H, m) , 1. 34-1. 13 (6H, m) , 0. 95 (3H, d, J=6. 3Hz)； MS 620 (M+1) .
実施例 2 - 90： 1H-NMR (400MHz, DMSO - d6) 8. 03 (IH, d, J=l. 4Hz)， 7. 87-7. 81 (IH, m)， 7. 79 (IH, d, J=8. 4Hz)， 7. 63 (IH, dd, J=8. 4, 1. 4Hz)， 7. 61-7. 54 (1H， m) , 7. 35 (2H, d, J=8. 5Hz)， 7. 24-7. 19 (IH, m)， 7. 20 (2H, d， J=8. 5Hz) , 5. 24 (2H, brs)， 3. 82 (2H, brt, J=6. 9Hz)， 3. 54 (3H, s)， 2. 93-2. 77 (2H， m)， 2. 56—2. 53 (IH, m) , 2. 52—2. 47 (2H, m)， 2. 11-2. 01 (2H， m)， 1. 94-1. 81 (3H， m) , 1. 79-1. 63 (9H, m)， 1. 34-1. 13 (6H， m)， 0. 95 (3H, d, J=6. 3Hz)； MS 606 (M+1) .
実施例 2-91： 1H- MR (400MHz, DMSO - d6) 8. 03 (IH, d， J=l. 4Hz) , 7. 86 (IH, d, J=2. 6H z) , 7. 79 (1H， d， J=8. 6Hz)， 7. 63 (1H， dd, J=8. 6, 1. Hz)， 7. 58 (IH, dd, J=8. 8， 2. 6Hz)， 7. 35 (2H， d, J=8. 6Hz)， 7. 26 (IH, d， J=8. 8Hz) , 7. 22 (2H, d, J=8. 6Hz)， 5. 24 (2H， s)， 3. 82 (2H, brt, J=7. OHz) , 3. 54 (3H， s)， 3. 30—3· 25 (4H， m)， 3, 02-2. 97 (4H, m)， 2. 92 (3H, s)， 2. 52-2. 45 (3H, m)， 2. 11-2. 01 (2H， m)， 1. 91-1. 81 (2H, m) , 1. 80-1. 62 (5H, m)， 1. 34-1. 15 (3H, m)； MS 685 (M+1) .
実施例 2-92： 1H-NMR (300MHz, DMS0-d6) 12. 5 (IH, brs) , 8. 06 (IH, s)， 7. 85 (1H， d, J =2. 5Hz) , 7. 71-7. 62 (2H, m)， 7. 59 (IH, dd, J=8. 8, 2. 5Hz)， 7. 38 (2H， d, J=8. 8Hz) , 7. 23 (IH, d, J=8. 8Hz)， 7. 20 (2H, d， J=8. 8Hz) , 5. 24 (2H， s) , 3. 82 (2H， t， J=7. OHz)， 3. 7 3 (4H， m)， 3. 57 (3H, s)， 3. 02 (IH, tt, J=8. 5, 8. 5Hz)， 2. 89 (4H, m)， 2. 48 (2H, t, J=7. 3 Hz) , 2. 06 (2H, tt, J=7. 3, 7. OHz)， 1. 96—1. 75 (6H, m) , 1. 65-1. 57 (2H, m)； MS 594 (M+ 1) .
実施例 2-93： 1H- MR (400MHz, DMSO - d6) 7. 96 (IH, brs) , 7. 84 (IH, d, J=2. 6Hz)， 7. 6 8 (IH, d, J=8. 7Hz)， 7. 62 (IH, dd, J=8. 4, 1. 4Hz)， 7. 58 (IH, dd, J=8. 7, 2. 6Hz) , 7. 33 ( 2H， d， J=8. 6Hz) , 7. 21 (IH, d， J=8. 4Hz) , 7. 19 (2H, d, J=8. 6Hz)， 5. 2 (2H, s)， 3. 82 (2 H, brt, J=7. OHz) , 3. 51 (3H, s)， 3. 48-3. 40 (4H, m) , 2. 87-2. 80 (4H, m) , 2. 56-2. 52 (1 H， m) , 2. 51—2. 45 (2H， m)， 2. 11—2. 01 (2H, m)， 1. 95-1. 81 (2H, m)， 1. 80-1. 62 (5H, m) , 1. 41 (9H, s) , 1. 28-1. 12 (3H, m)； MS 744 (M+1 ) .
実施例 2-94 : 1H-NMR (400MHz,薦 0 - d6) 8. 03 (IH, d, J=l. 4Hz) , 7. 86 (IH, d, J=2. 6H z) , 7. 80 (IH, d， J=8. 4Hz) , 7. 65—7. 60 (2H, m)， 7. 36 (2H, d， J=8. 5Hz)， 7. 25 (1H， d, J= 8. 8Hz) , 7. 21 (2H， d, J=8. 5Hz)， 5. 23 (2H, s)， 4. 15-4. 05 (2H, brs) , 3. 82 (2H, brt, J= 7. OHz)， 3. 54 (3H, s)， 3. 40—3. 30 (4H， m)， 3. 22-3. 14 (4H, m) , 2. 56-2. 52 (IH, m) , 2. 5 1-2. 45 (2H, m) , 2. 11-2. 01 (2H, m) , 1. 95-1. 81 (2H， m) , 1. 80-1. 62 (5H， m)， 1. 38-1. 1 3 (3H, m)； MS 665 (M+1) .
実施例 2- 95 : 1H-NMR (400MHz, DMSO- d6) 10. 75 (IH, s)， 9. 93 (IH, brs) , 8. 03 (IH, d， J=l. 6Hz) , 7. 80 (1H， dd, J=8. 4Hz)， 7. 77 (1H， d, J=2. 3Hz) , 7. 65—7. 60 (2H, m) , 7. 35 ( 2H， d， J=8. 6Hz)， 7. 22 (IH, d, J=8. 6Hz) , 7. 18 (2H， d, J=8. 6Hz) , 5, 24 (2H, s) , 4. 13 (2 H, d, J=4. 6Hz)， 3. 76-3. 70 (4H, m)， 3. 54 (3H, s)， 2. 90-2. 85 (10H, m)， 2. 58 (1H， brt, J=ll. 4Hz) , 1. 94-1. 81 (2H, m) , 1, 80—1. 62 (5H, m) , 1. 36—1. 13 (3H, m)； MS 625 (M+1) . 実施例 2—96： 1H-NMR (400MHz, DMSO— d6) 9. 61 (IH, s)， 8. 02 (IH, d, J=l. 4Hz) , 7. 79 ( 1H， d， J=8. 4, 1. 4Hz)， 7. 63 (IH, dd, J=8. 4, 1. Hz)， 7. 39 (1H， s) , 7. 34 (2H, d， J=8. 6H z)， 7. 21-7. 14 (4H， m) , 5. 23 (2H, s) , 3. 74—3· 69 (4H， m) , 3. 53 (3H, s)， 2. 91 (3H, s) , 2. 89-2. 85 (4H, m)， 2. 58 (1H， brt, J=10. 7Hz)， 1. 92—1. 80 (2H, m) , 1. 79-1. 68 (5H, m) , 1. 37-1. 12 (3H, m)； MS 618 (M+1) .
実施例 2- ： 1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8. 02 (1H， d, J=l. 4Hz)， 7. 79 (1H， d, J=8. 6H z)， 7. 63 (1H， dd, J=8. 6, 1. 4Hz)， 7. 55 (IH, d, J二 2· 6Hz) , 7. 38 (1H， dd, J=8. 6， 2. 6Hz) , 7. 34 (2H, d, J=8. 8Hz) , 7. 23 (IH, d, J=8. 8Hz) , 7. 18 (2H, d, J=8. 8Hz)， 5. 24 (2H, s)， 3. 76-3. 69 (4H, m) , 3. 53 (3H, s) , 3. 21 (3H, s) , 2. 96-2. 88 (4H， m)， 2. 90 (3H, s) . 2. 58 (1
H, brt, J=12. 5Hz)， 1. 93—1. 79 (2H， m) , 1. 79-1· 62 (5H, m) , 1. 36-1. 12 (3H， m)； MS 63 2 (M+1) .
実施例 2-98： 1H-NMR (400MHz, DMSO - d6) 11. 10 (2H， brs)， 8. 02 (IH, d, J=l. 4Hz)， 7. 79 (1H， d, J=8. 4Hz)， 7. 66 (IH, brs)， 7. 63 (1H， dd, J=8. 6, 1. 6Hz) , 7. 50 (IH, brd, J=8. 1Hz)， 7. 34 (3H, d， J=8. 8Hz) , 7. 15 (2H， d, J=8. 6Hz)， 5. 29 (2H, s)， 3. 81-3. 73 (4H, m)， 3. 62 (1H， quint, J=6. 0Hz) , 3. 53 (3H, s)， 2. 98-2. 90 (4H, m) , 2. 56 (IH, brt, J=12. 3H z) , 1. 94-1. 80 (2H, m) , 1. 79-1· 63 (5H, m) , 1. 36-1. 11 (3H, m) , 1. 22 (3H, s)， 1. 20 (3H, s)； MS 582 (M+l) .
実施例 2 - 99： 1H- MR (400MHz, DMSO - d6) 8. 20 (IH, s)， 7. 99 (IH, d, J=8. 8Hz)， 7. 81 ( IH, d， J=2. 6Hz) , 7. 55 (IH, d, J=8. 6, 2. 6Hz)， 7. 50 (IH, d， J=8. 8Hz)， 7. 44 (2H， d, J=9. 1Hz) , 7. 20 (1H， d, J=8. 6Hz)， 7. 19 (2H, d， J=9. 1Hz)， 5. 24 (2H, s)， 3. 86-3. 62 (6H, m) ,
2. 90-2. 84 (4H, m)， 2. 50-2. 43 (3H, m) , 2. 08-1. 97 (2H， m)， 1. 93-1. 83 (3H, m) , 1. 82 -
I. 73 (2H, m) , 1. 70—1. 60 (IH, m)， 1. 42-1. 28 (1H， m)， 1. 23-1. 10 (3H, m)； MS 595 (M+l ) .
実施例 2- 100 : 1H - NMR (400MHz, DMSO- d6) 8. 03 (IH, d， J=l. 2Hz)， 7. 86 (IH, d, J=2. 6 Hz)， 7. 80 (IH, d, J=8. 3Hz) , 7. 64—7. 59 (2H， m)， 7. 36 (2H, d, J=8. 5Hz)， 7. 24 (IH, d, J =8. 9Hz) , 7. 22 (2H, d, J=8. 5Hz) , 5. 26 (2H， s) , 3. 82 (2H, brt, J=7. 1Hz) , 3. 54 (3H, s)，
3. 50-3. 44 (IH, m)， 3. 43-3. 12 (8H, m)， 2. 56-2. 52 (IH, m)， 2. 51-2. 45 (2H, m) , 2. 11- 2. 01 (2H， m)， 1. 95—1. 81 (2H， m)， 1. 80-1. 62 (5H, )， 1. 38-1. 13 (3H, m) , 1. 31 (6H， d，
J=6. 7Hz)； MS 649 (M+l) .
実施例 2- 101 : 1H -應 R (400MHz，DMS0 - d6) 8. 28 (IH, d， J=l. 4Hz) , 8. 09 (IH, d, J=8. 6 Hz) , 7. 89 (1H， dd, J=8. 7, 1. 5Hz) , 7. 65 (IH, t， J=8. 6Hz)， 7. 35 (IH, d, J=2. 3Hz)， 7. 2 7-7. 19 (3H, m) , 7. 10 (IH, dd, J=8. 6, 2. 3Hz)， 5. 29 (2H, s)， 4. 29 (IH, m)， 4. 13 (IH, ) 3. 72 (4H, m)， 3. 01 (3H, s)， 2. 93 (4H, m)， 2. 29-2. 11 (2H, m)， 1. 95-1. 76 (4H， m) , 1. 67-1. 55 (IH, m)， 1. 45-1. 17 (3H， m) , 1. 00 (6H, d， J=6. 7Hz)； MS 665 (M+l) .
実施例 2-102 : 1H- MR (400MHz, DMSO- d6) 8. 27 (IH, d, J=l. 7Hz) , 8. 15 (IH, d， J=8. 8 Hz)， 7. 97 (IH, dd, J=8. 8, 1. 6Hz) , 7. 65 (IH, t, J=8. 6Hz) , 7. 36 (IH, d, J=2. 5Hz)， 7. 3 0-7. 17 (3H， m) , 7. 12 (IH, dd, J=8. 6, 2. 3Hz)， 5. 27 (2H， s)， 4. 20 (IH, m) , 3. 69 (6H, m) , 3. 46 (2H, t, J=7. 4Hz) , 2. 86 (4H, m)， 2. 39 (4H， m)， 2. 29-2. 12 (2H， m) , 1. 95—1. 75 (4H， m) , 1. 67-1. 55 (IH, m)， 1. 44-1. 20 (3H, m)； MS 665 (M+1) .
実施例 2—103： 1H-NMR (400MHz, DMSO— d6) 8. 30 (IH, d, J=l. 4Hz)， 8. 19 (1H， d, J=8. 8 Hz)， 8. 00 (IH, dd, J=8. 8, 1. 6Hz) , 7. 85 (IH, d, J=2. 6Hz)， 7. 68 (IH, t, J=8. 6Hz)， 7. 6 6-7. 58 (IH, m)， 7. 36 (IH, brd, J=8. 4Hz)， 7. 28 (IH, dd, J=12. 3， 2. 3Hz) , 7. 13 (IH, dd, J=8. 6, 2. 1Hz) , 5. 36 (1H， d， J=ll. 4Hz) , 5. 31 (IH, d， J=l l. 4Hz)， 4. 1 (IH, brt, J=12. 1Hz) , 3. 83 (2H, t, J=7. OHz) , 3. 84-3. 80 (IH, m)， 3. 75 (1H， brd, J=l l. 1Hz)， 3. 56 (1H， brt, J=10. 2Hz)， 3. 26—3. 12 (2H, m) , 2. 92-2. 81 (1H， m)， 2. 80-2. 69 (1H， m) 2. 51—2. 4 7 (2H, m)， 2. 31-2. 17 (2H, m)， 2. 11-2. 01 (2H， m) , 1. 98-1. 89 (2H, m)， 1. 88—1. 79 (2H， m) , 1. 69-1. 60 (1H， m) , 1. 6-1. 22 (3H, m)， 0. 69 (3H, d, J=5. 3Hz)； MS 627 (M+1) .
実施例 2-104： 1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8. 02 (IH, brd, J=l. 4Hz)， 7. 83 (1H， brd, J =2. 6Hz)， 7. 79 (IH, d, J=8. 6Hz)， 7. 76-7. 60 (2H, m)， 7. 38—7. 31 (3H, m)， 7. 21-7. 16 ( 2H， m)， 5. 30 (1H， brd, J=l l. 6Hz) , 5. 25 (IH, brd, J=l l. 6Hz)， 3. 83 (2H, t, J=7. OHz) 3. 85-3. 79 (IH, m)， 3. 78—3. 70 (IH, m)， 3. 61-3. 49 (IH, m) , 3. 54 (3H, s)， 3. 26-3. 11 (2H， m)， 2. 92-2. 88 (IH, m)， 2. 79-2. 69 (1H， m) , 2. 58 (IH, brt, J=12. 1Hz) , 2. 50-2. 46 (2H, m)， 2. 10-2. 01 (2H, m)， 1. 92—1. 78 (2H, m)， 1. 78—1. 62 (5H, m) , 1. 37—1. 12 (3H， m) , 0. 71 (3H, d, J=5. 3Hz)； MS 622 (M+1) .
実施例 2 - 105 : IH-匪 R (400MHz, DMSO- d6) 8. 03 (IH, d， J二 1. 2Hz) , 8. 01-7. 93 (IH, br s)， 7. 86 (IH, d, J=2. 6Hz)， 7. 80 (IH, d， J=8. 8Hz)， 7. 73-7. 66 (IH, m) , 7. 65-7. 59 (2H， m)， 7. 36 (2H, d， J=8. 8Hz) , 7. 24 (IH, d， J=9. 2Hz) , 7. 22 (2H， d, J=8. 8Hz)， 5. 24 (2H, s
)， 4. 05-3. 95 (2H， brs) , 3. 82 (2H， brt, J=7. OHz) , 3. 54 (3H， s) , 3. 40-3. 27 (4H, m) , 3.
24-3. 14 (4H, m)， 2. 56—2. 52 (IH, m)， 2. 51—2. 45 (2H， m)， 2. 11-2. 01 (2H, m) , 1. 95-1.
81 (2H, m) , 1. 80- 1. 62 (5H, m)， 1. 38—1. 13 (3H, m)； MS 664 (M+1) .
実施例 2 - 106： 1H-NMR (400MHz， DMSO - d6) 8. 03 (IH, d， J=l. 4Hz) , 7. 87 (1H， d, J=2. 8 Hz) , 7. 80 (1H， d, J=8. 4Hz) , 7. 65-7. 61 (2H, m)， 7. 36 (2H， d, J=8. 7Hz)， 7. 27 (1H， d, J
=8. 9Hz) , 7. 22 (2H, d, J=8. 7Hz) , 5. 23 (2H, s)， 4. 39—4. 33 (2H， brs) , 3. 83 (2H， brt, J
=7. OHz)， 3. 54 (3H, s)， 3. 40-3. 27 (4H, m)， 3. 25-3. 17 (4H， m) , 2. 95 (3H, s) , 2. 92 (3H， s)， 2. 56-2. 52 (IH, m)， 2. 51-2. 45 (2H, m)， 2. 11-2. 01 (2H, m) , 1. 95-1. 81 (2H, m) , 1.
80-1. 62 (5H, m) , 1. 38-1. 13 (3H, m)； MS 692 (M+1) . 実施例 2-107： 1H-NMR (400MHz, DMSO- d6) 8.01 (IH, d， J=l.4Hz) , 7.78 (IH, d, J=8.4 Hz) , 7.62 (1H， dd, J=8.4, 1.4Hz) , 7.28 (2H, d, J=8.6Hz)， 7.23 (1H， s)， 7.22 (2H, d, J =8.1Hz) , 7.14 (IH, dd, J=8.4, 2.6Hz)， 7.07 (2H， d, J=8.8Hz) ,5.31 (2H， s)， 4.76 (IH, quint, J=7. OHz)， 3.81—3.72 (4H, m) , 3.49 (3H, s) , 2.99-2.91 (4H, m) , 2.57—2.46 (1 H, m), 1.91-1.61 (7H, m) , 1.52 (3H, s)， 1.35—1.10 (3H， m)， 0.88 (3H， s) , 0.87 (3H， s) ； MS 624 (M+l).
実施例 2- 108:1H - NMR(400MHz, DMSO- d6) 8.01 (IH, d, J=l.2Hz), 7.78 (IH, d， J=8.6 Hz) , 7.62 (1H， dd, J=8.4， 1.4Hz) , 7.34 (IH, d, J=l.6Hz) , 7.30 (2H, d, J=8.6Hz)， 7.2 4-7.19 (2H, m)， 7.10 (2H, d, J=8.8Hz)， 5.29 (2H, s)， 4.29 (IH, quint, J=6.7Hz) , 3.8 0-3.71 (4H, m)， 3.51 (3H, s)， 3.01 (3H, s)， 2.99-2.92 (4H, m)， 2.55 (IH, brt, J=12.1 Hz), 1.92-1.61 (7H, m)， 1.37—1.11 (3H, m)， 0.98 (3H, s)， 0.96 (3H, s)； MS 660 (M+l) . 実施例 2-196: 1H-NMR (300MHz, DMSO- d6) 8.34 (IH, brt), 8.01(1H, s)， 7.85(1 H， d, J=3.6Hz) , 7.75 (IH, d， J=8.4Hz) , 7.55 - 7.61 (2H, m)， 7.35(2H, d, J =8.4Hz) , 7.18-7.25 (3H, m)， 5.24 (2H, s), 3.83 (2H, t， J=7.2Hz) , 3.68—3. 78 (4H, m), 3.53 - 3.60 (5H， m), 3.37-3.40 (2H, m)， 2.85-2.95 (4H, m), 2.4 0-2.63 (3H, m), 2.03-2.09 (2H, m), 1.60— 1.90 (7H， m), 1.15-1.40 (3H, m) ; MS 651.3 (M+l).
実施例 2-208 :lH-NMR(400MHz, DMSO- d6) 8.06 (IH, d, J=2.4Hz) , 7.96 (IH, s)， 7.88 (IH, dd, J二 8.8， 2.8Hz), 7.67 (IH, d, J=8.4Hz) , 7.63 (IH, d, J=8.4H z), 7.37 (IH, d， J=7.6Hz)， 7.35 (2H, d， J=8.4Hz) , 7.22(2H, d， J=8.8Hz) , 5.27 (2H, s)， 3.76-3.78 (4H, m), 3.51(3H, s), 3.19 (3H, s)， 3.01-3.03(4 H， m)， 2.44-2.57 (IH, m)， 1.82 - 1.93 (2H， m), 1.63— 1.78 (5H， m), 1.14—1.3 3(3H, m)； 603.2 (M+l).
次に、 本発明化合物の HCVポリメラーゼ阻害活性の評価方法について説明す る。 当該ポリメラーゼは、 HC Vのゲノム RNA上の NS 5 Bと呼ばれる非構造 タンパク領域にコードされる酵素である （EMB0 J.，15:12-22，1996) 。
試験例 [ I ]
i) 酵素 （HCVポリメラーゼ） の調製法
C型肝炎の患者血液より採取した HCV BK株の全長ゲノム RN Aに対応す る c DNAクローンを铸型として、 NS 5 B (J Virol 1991 Mar, 65(3)， 110 5-13、 C末端 4 7アミノ酸を欠失させた 544アミノ酸） をコードする領域を P CR法により増幅した。 この 3， 末端に 6H i sタグ {連続する 6つのヒスチジ ン （H i s) をコードする塩基対 } を付加して得た目的遺伝子を、 大腸菌に形質 転換した。 目的蛋白質産生大腸菌を培養した後、 菌体を緩衝液中で懸濁し、 マイ クロフルイダイザ一にて破碎した。 次に遠心した上清を、 金属キレートクロマト グラフィーを含む各種カラムクロマトグラフィー、 {モノ- S、 セフアクリル S - 2 00 (フアルマシア社製) } で処理することにより酵素標品を得た。
ii) 基質 RNAの合成
HCVゲノムの 3'非翻訳領域配列をもとに設計した合成プライマーを用いて. P o 1 y U及ぴ 3， X配列を含む DNA断片 （148bp) を全合成し、 プラスミド p BluescriptSK II(+) (Stratagene社製） にクロ一ニングした。 前記 i ) で調製 した NS 5 B全長をコードする c DNAを制限酵素 Kp n Iで消化し、 該制限酵 素切断部位から終止コドンまでの塩基配列からなる c DNA断片を得た。 この c DNA断片を pBluescriptSK II (+)の 3，非翻訳領域 D N Aの上流に揷入、 接続 した。 この様にして挿入されたあわせて約 450bpの DNA配列を基質 RNA調 製の鏺型とした。 該プラスミ ドを 3' X配列の直後で切断し、 線状化した後、 フ ェノール.クロ口ホルム処理、 エタノール沈殿法により精製し、 DNAを回収し た。
該精製した DNAを錶型として、 pBluescript SK II (+)のプロモーターを利 用し、 MEGA s c r i t RNA合成キット （Amb i o n社製） 及び T 7 RNAポリメラーゼを用いて r u n-o f f 法により、 RNA合成を行った (3 7°C、 3時間） 。 ついで、 DNa s e Iを加えてさらに 1時間インキュベー トした後、 铸型 DNAを分解除去することにより RNA粗生成物を得た。 該粗生 成物をフエノール'クロ口ホルム処理、 エタノール沈殿法によって精製すること により目的の基質 RNAを得た。
該 RNAは、 ホルムアルデヒド変性ァガロースゲル電気泳動で品質を確認した 後 8 0°Cで保存した。
iii) 酵素 （HCVポリメラ一ゼ） 阻害活性の測定 被験物質 （本発明の化合物） 及ぴ下記組成の反応液 （3 0 1 ) を、 2 5でで 9 0分間反応させた。
次いで、 該反応液に 4 °Cの 1 0 %トリクロ口酢酸及ぴ 1 %ピロリン酸ナトリウ ム溶液 （1 5 0 /^ 1 ) を加えて反応を停止させた後、 氷中で 1 5分間放置して R NAを不溶化させた。 次いで該 RNAを吸引濾過によりガラスフィルター （Wh a t ma n社製 GF/C等） にトラップした。 該フィルターを 1%トリクロ口酢 酸及び 0. 1%ピロリン酸ナトリウムからなる溶液で洗浄し、 次いで 90%エタ ノールで洗浄後、 乾燥させた。 液体シンチレーションカクテル （P a c k a r d 社） を加え、 酵素反応により合成された RNAの放射活性を液体シンチレーショ ンカウンターで測定した。
本発明化合物の HCVポリメラーゼ阻害活性 （I C50) は、 被験物質を加え た場合の酵素反応における放射活性の値と被験物質を加えない場合の酵素反応に おける放射活性の値から算出した。
反応液： i ) で得られた HCVポリメラーゼ （0. 5 g/m l ) 、 ii) で 得られた基質 RNA (5 μ g/m 1 ) 、 ATP ( 5 0 ^ M) 、 GTP (5 0 ^ M) 、 CTP (5 0 /zM) 、 UTP 、 [5， 6—3 H] UTP (46
C i /mm o 1 (Am e r s h a m社製） ， 1 C i ) 2 0 mM T r i s— H C I (pH 7. 5) 、 EDTA ( 1 mM) 、 Mg C 1 2 ( 5 mM) N a C 1 ( 50 mM) 、 DTT ( 1 mM) 、 B S A (0. 0 1 %)
結果を表 5— 1乃至 5— 8に示す。 各記号は、 I C5。が以下の範囲であるこ とを示す。
Figure imgf000413_0001
+ + ： 0. 0 1 I C5。く 0. Ι μΜ
+ + + ： I C5。< 0. 表 5— 1
Figure imgf000414_0001
表 5— 2
Figure imgf000415_0001
表 5— 3
Figure imgf000416_0001
表 5— 4
Figure imgf000417_0001
9
Figure imgf000418_0001
9 -9 o io請 zdf/ェ:) a CfSMO/SOOZ OAV Llf
Figure imgf000419_0001
9一 S挲
o 請 oozdf/ェ:) d ει^丽 sooz OA 表 5— 7
Figure imgf000420_0001
表 5— 8
Figure imgf000421_0001
試験例 [Π]
被験化合物を DMS0 (ジメチルスルホキシド；終濃度 0. 5%) に溶解し、 培地で 終濃度の 10倍濃度に調製した。
培地にレプリコン細胞 （Huh - 5- 2： ReBLikon GmbH製） を 5 X 103/90 μ 1/well で 96穴プレートに播種した。 W 翌日に該培地を 4%HSA' (ヒト血清アルプミン） 含有培地 90 μ 1に交換し、 各濃 度の該調製物 10 μΐを添加した。
48時間後に Steady- Glo (PR0MEGA社製） を用いてルシフェラーゼ活性を測定 した。 コントロール群 （0.5%DMS0添加群） に対する阻害。/。を算出し、 50%をはさ む 2点のデータから化合物の濃度を対数にとった比例計算により EC5。値を算出 した。
培地の組成成分 ： ダルベッコ変法イーグル培地（Dulbecco' s modified Eagle's medium, DMEM), 10% ゥシ胎仔血清（fetal bovine serum, FBS), 2mM L -グルタミン（Glutamine), 0. ImM MEM Non - Essential Amino Acid, lOOU/ml ペニシリン（Penicillin), 0· lmg/ml ストレプトマイシン（Streptomycin) 本試験のようにタンパク質の存在下において、 高い複製阻害、 或いは HCVポ リメラーゼ阻害活性を示すものは好ましい態様の一つである。
上記結果から明らかなように、 本発明の化合物は HCVポリメラーゼに対し高 い阻害活性を示す。
よって、 これら化合物は、 HCVポリメラーゼ阻害活性により抗 HCV作用を 示す C型肝炎の予防若しくは治療に有効な薬剤となり得る。 また、 インターフエ ロン等の他の抗 HCV剤及ぴ Z又は他の抗炎症剤等との併用により C型肝炎の予 防若しくは治療により有効な薬剤となり得る。 また、 HCVポリメラーゼに特異 的な高い阻害活性を有することは、 人体に対し安全な副作用の少ない薬剤となり 得ることを示す。 ·
以下に製剤例を挙げるが、 これに限定されるものではない。
製剤例 1
( a ) 実施例 1一 1の化合物 1 0 g
(b) 乳糖 50 g
(c) トウモロコシデンプン 1 5 g
(d) カルボキシメチルセルロースナトリウム 44 g
(e) ステアリン酸マグネシウム l g
(a) 、 (b) 、 (c) の全量及ぴ （d) の 3 0 gを水で練合し、 真空乾燥後、 製粒を行う。 この製粒末に 1 4 の （d) 及ぴ lgの （e) を混合し、 打錠機で 錠剤とすることにより、 1錠あたり l Omgの （a) を含有する鏠剤 1 000個 を製造する。
製剤例 2
( a ) 実施例 2— 5の化合物 1 0 g
(b) 乳糖 5 0 g
(c) トウモロコシデンプン 1 5 g
(d) 力/レポキシメチノレセノレロースナトリウム 44 g
(e) ステアリン酸マグネシウム l g
(a) 、 (b) 、 (c) の全量及ぴ （d) の 30 gを水で練合し、 真空乾燥後、 製粒を行う。 この製粒末に 1 4 gの （d) 及び lgの （e) を混合し、 打錠機で 錠剤とすることにより、 1錠あたり 1 0mgの （a) を含有する錠剤 1 000個 を製造する。 本出願は、 日本で出願された特願 2 00 3 -28 8 2 9 6及び特願 2 00 3- 28 8 2 9 8を基礎としており、 それらの内容は本明細書に包含されるものであ る。

Claims

請求の範囲
1. 下記一般式 [I] で表される化合物又は製薬上許容されるその塩。
Figure imgf000424_0001
[式中、 破線は単結合又は二重結合であり、
G1は、 C (一 R1)又は窒素原子であり、
G2は、 C (一 R2)又は窒素原子であり、
G3は、 C (一 R3)又は窒素原子であり、
G4は、 C (一 R4)又は窒素原子であり、
G5、 G G8及ぴ Ggは、 それぞれ独立して、 炭素原子又は窒素原子であり、 G7は、 C (一 R7)、 酸素原子、 硫黄原子、 又は、 R8で置換されてもよい窒素原 子であり、
ここで、 R R2、 ： R3及ぴ R4は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3) C1 - 6アルカノィル基、
(4)カノレポキシル基、
(5)シァノ基、
(6)二トロ基、
(7)下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1- 6アルキル基、
(8) -OR101
(ここで R1D1は、 水素原子、 又は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味する。 ) ゝ
(9)一 NHR102
(ここで R は、 水素原子、 C1 - 6アルカノィル基、 C卜 6アルキルスルホニル 基、 又は、 下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6アルキル基を意味する。 ） 、
(10) -COOR103
(ここで R103は、 下記グループ Cから選ばれる基、 又は、 グルクロン酸残基を 意味する。 ） 、
(11) -CONR10 R105
(ここで R1Q4及び R1QSは、 それぞれ独立して、 水素原子、 水酸基、 シァノ基、 C1- 6アルコキシ基、 又は、 下記グループ Fから選ばれる基を意味する。 ） 、
(12) -S 02R106
(ここで R106は、 水酸基、 アミノ基、 C 1-6アルキル基、 又は、 C 1-6アルキル アミノ基を意味する。 ） 、
(13)— NHCOR107
(ここで R107は、 アミノ基、 C1- 6アルキルアミノ基、 又は、 下記グループ か ら選ばれる基を意味する。 ） 、
(14)一 C ( = N 108) 一 NH2
(ここで Rlfl8は、 水素原子、 下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基 で置換されてもよい C1- 6アルキル基、 水酸基、 又は、 C1- 6アルコキシ基を意 味する。 ） 、
(15) -P(=O)(OR109)2
(ここで R1Q9は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 下記グループ Cから選 ばれる基を意味する。 ） 、
(16)一 P (=0) (O Ru°) NRmRm
(ここで R11D、 R111及び Rmは、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 下記グ ループ Cから選ばれる基を意味する。 ） 、
(17)— CONHCO— R113
(ここで Rmは、 下記グループ Cから選ばれる基を意味する。 ） 、
(18) -CONHS 02-R114
(ここで R114は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味する。 ） 、
(19)一 S02NHCO— R115 (ここで R115は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味する。 ） 、
(20)下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへ テロ環基
(ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃 至 4個のへテロ原子を含む。 ） 、
(21) -NR116CONR117R118
(ここで： 116、 R117及ぴ R118は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 下記グ ループ Cから選ばれる基を意味する。 ） 、
(22)— NR119COOR12°
(ここで： 119及ぴ R12°は、 それぞれ独立して、 水素原子、.又は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味する。 ) 、
(23) -NR121S02R122
(ここで R121及び R は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味する。 ） 、
(24)-NRm-CO-COO 124
(ここで R123及ぴ R は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味する。 ） 、
(25)
Figure imgf000426_0001
(ここで E5は、 酸素原子、 硫黄原子、 又は、 N (-R126) を意味し、 R126は、 水素原子、 又は、 C1- 6アルキル基を意味し、 R125は、 水素原子、 又は、 C1- 6ァ ルキル基を意味する。 ） 、
(26)ホルミル基、 又は
(27) カルボン酸等価体であり、
1^7及ぴ1 8は、
(1)水素原子、 O 2005/014543
(2)下記グループ Eから選ばれる基、
(3)下記グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1- 6アルキル基、
(4)下記グループ Eから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 2- 6アルケニル基、
(5)
Figure imgf000427_0001
又は、
(8)
Figure imgf000427_0002
{式中、 1^及ぴ∑2は、 それぞれ独立して、
(1')結合、
(2， ) C1-6ァノレキレン、
(3，） C2- 6アルケニレン、
(4')-(CH2)ul-O-(CH2)vX -,
(5')~(CH2)ul S -（CH2) vl -、
(6')-(CH2)ul NRL1—（CH2) "—、
(7，）一（CH2)U1 CO—(CH2) vl—、
(8，）一（CH2)ul CONRL2— (CH2) vl—、
(9，）一（CH2)ul NRL2C02— (CH2) vl—、
-NRL2CONRL3-(CH2) O 2005/014543
(ll，）—（CH2)ul—NRL2CO—(CH2)vl—、
(12，）—（CH2)ul— NRL2S02—（CH2) vl—、
(13，）一（CH2)ul— SO2—（CH2) vl—、 又は、
(14， )-(CH2)ul-S O2N RL2— (CH2) vl - (ここで、 u、 v、 111及ぴ 1は、 それぞれ独立して、 0又は 1乃至 6の整数 を意味し、
RL1は、
(1'')水素原子、
(2' ')下記グループ Cから選ばれる基、
(3'，）— CORL11、
(4' ' )一 CONRL11RL12、
(5'，）一 COORL11、 又は、
(6'，）一 SO2RL13
(ここで RL11及び RU2は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味し、 R"3は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味す る。 ） であり、
RL2及ぴ RL3は、 それぞれ独立して、
(1''〉水素原子、
(2' ')下記グループ Cから選ばれる基、
(3，，）一CORL11、 又は、
(4，，）一 S 02RL13
(ここで RL11及ぴ1^13は、 前記の通りである。 ） ） であり、
L3は、
(1，）一 CHR"4—、 又は、
(2，）一 NRL14—
(ここで RL14は、 下記グループ Fから選ばれる基を意味する。 ） であり、 環 D1及ぴ環 D 2は、 それぞれ独立して、
( )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6-1 ァリール基、 (2' )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C3-8シクロアルキル基、 又は、
(3' )下記グループ Eから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい ヘテロ環基
(ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子又は硫黄原子から選ばれる 1乃 至 4個のへテロ原子を含む。 ） である。 } であり、
環 C yは、
(1)下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3 - 8 シク口アルキル基、
(2)下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3 - 8 シクロアルケニル基、 又は、
(3)下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテ口
(ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子及ぴ硫黄原子から選ばれる 1乃 至 4個のへテロ原子を含む。 ） であり、
環 Aは、
(1) C 6 - 14ァリール基、
(2) C 3-8シク口アルキル基、
(3) C 3-8シクロアルケュル基、 又は、
(4)酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を含 んでなるヘテロ環基であり、
及び R6は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1- 6 アルキル基、
(4) - O R116
(ここで R 116は、 水素原子、 又は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味する。 ) 、 又は、 (5)— NRmR118
(ここで R 及ぴ R118は、 それぞれ独立して、 水素原子、 C1- 6アルカノィル 基、 又は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味する。 ） であり、
Xは、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)シァノ基、
(4)ニトロ基、
(5)アミノ基、
(6) C1 - 6アルカノィルァミノ基、
(7) C1-6アルキルスルホ-ル基、
(8)下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1 - 6 アルキル基、
(9)下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 2 - 6 アルケニル基、
(10)— COORxl
(ここで Rxlは、 水素原子、 又は、 C 1-6アルキル基を意味する。 ) 、
(11)一 CONH—（CH2) !-Rx2
(ここで Rx2は、 下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されて もよい C1- 6アルキル基、 C1- 6アルコキシカルポニル基、 又は、 C1- 6アル力 ノィルァミノ基であり、 1は、 0又は 1乃至 6の整数を意味する。 ） 、
(12)— ORx3
(ここで Rx3は、 水素原子、 下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で 置換されてもよい C1 - 6アルキル基、 又は、 下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C2- 6アルケニル基である。 ） 、 又は、
(13) - S02-NRx4Rx5
(ここで Rx4及ぴ Rx5は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 下記グループ C から選ばれる基である。 ） 、
(14)一 S (0) q— Rx6 (ここで Rx6は、 水素原子、 又は、 下記グループ Cから選ばれる基であり、 qjま 0、 1、 2又は 3を意味する。 ） 、
(15) -NRx7-COORx8
(ここで Rx7は、 水素原子、 下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で 置換されてもよい C卜 6アルキル基、 又は、 C1 - 6アルカノィル基であり、
Rx8は、 水素原子、 又は、 下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で 置換されてもよい C 1-6アルキル基である。 ） 、
(16)— NRx9— SO2Rxl。、
(ここで Rx9は、 水素原子、 下記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で 置換されてもよい C1 - 6アルキル基、 又は、 C卜 6アルカノィル基であり、
RxlQは、 水素原子、 又は、 下記グループ Cから選ばれる基である。 ） 、
(17)— NRx11— CONRxl2Rx13
(ここで Rxll、 Rxl2及ぴ Rxl3は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 下記グ ループ Cから選ばれる基である。 ） 、 又は、
(18)
Figure imgf000431_0001
{式中、 環 Bは、
(1') C6-1 ァリール基、
(2，）C 3- 8シクロアルキル基、 又は、
(3'〉酸素原子、 窒素原子及ぴ硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子 を含んでなるヘテロ環基であり、
Zは、 それぞれ独立して、
(1')下記グループ Dから選ばれる基、
(2' )下記グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6-14ァリール基、
(3' )下記グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3-8シク口アルキル基、 O 2005/014543
(4')下記グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6-14ァリール C 1-6アルキル基、
(5' )下記グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへ テロ環基
(ここで当該へテロ環基は酸素原子、 窒素原子又は硫黄原子から選ばれる 1乃 至 4個のへテロ原子を含む。 ) 、 又は、
(6' )下記グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへ テロ環 C 1-6アルキル基
(ここで当該へテロ環 C1 - 6アルキル基は、 上記定義の通りの 「グループ Dから 選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基」 で置換された C 1-6アルキル基を意味する。 ） であり、
wは、 1乃至 3の整数であり、
Yは、
(a) C1-6アルキレン、
(b) C2-6アルケニレン、 又は、
(c)-Y1-(CH2)m-Y2-(CH2)n - (ここで、 m及ぴ nは、 それぞれ独立して、 0又は 1乃至 6の整数であり、 1及ぴ丫2は、 それぞれ独立して、
(1， >結合、
(2， ) ー0—、
(3， )-NRyl-
(4'： >—S—、
(5'；ト CO—、
(6'：ト so—、
(7'；ト so2—、
(8'；ト co2—、
(9，: -OCO-
(10，）一 CONRy2—、
(11， )一 NRy2CO—、 O 2005/014543
(12，）一 S02NRy2—、
(13，）一 NRy2S02—、
(14，）一 NRy2C02—、
(15，）一 OCONRy2—、
(16，）一 NRy2CONRy3—、
(17，）一 CRy4Ry5—、 又は、
(18，）一 CH二 CH—
-で、 Rylは、
(1" 水素原子、
((22，'，')下記グループ Cから選ばれる基、
(3" 一 COORyll、
(4，， 一 CONRyllRyl2、
(5" 一 CORyll、 又は、
(6，， -S02Ryls
(ここで Ryl1及ぴ Ryl2は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 下記グループ
Cから選ばれる基を意味し、 Ryl3は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味す る。 ） であり、
Ry2及び Ry3は、 それぞれ独立して、
(1'')水素原子、
(2' ' )下記グループ Cから選ばれる基、
(3")-CORyll s 又は、
(4")-S02Ry13
(ここで Ryll及び Rylsは、 前記の通り。 ） であり、
！^ 及ぴ尺 は、 それぞれ独立して、
水素原子、
(2' ')力ルポキシル基、
(3' ' )グループ Fから選ばれる基、
(4，，）—ORyl4、 又は、
(5")-NHRy15 (ここで: yl4は、 水素原子、 又は、 下記グループ Cから選ばれる基を意味し、 Ryl5は、 水素原子、 C1- 6アルキル基、 C1- 6アルカノィル基、 又は、 C6 - 14 ァリール C1- 6アルキルォキシカルボ二ル基を意味する。 ） であるか、 又は、 及ぴ Ry5は互いに結合して、 それらが結合する炭素原子と共に C 3 - 8シク ロアルカンを形成してもよい。 ) である。 ） であり、
R11は、
(1')水素原子、 又は
(2，）
Figure imgf000434_0001
(式中、 Tは、
(1，，
(2" )一 CRU=CR
(3" )一 CO—、
(4，， )一 NR"—、
(5" )—s—、
(6" )一 SO—、
(7'， )一 SO2—、
(8" )ー0—、
(9" )-T1-(CH2)
(ここで T1及ぴ T2は、 それぞれ独立して、 一 NRt3—、 一 O—、 又は、 一 S— を意味し、 R"、 Rt2及び Rt3は、 それぞれ独立して、 下記グループ Dから選ば れる基を意味し、 kは 1乃至 4の整数を意味する。 ） 又は、
(10，，）一 CO— (CH2) S-T2- (ここで sは 0又は 1乃至 4の整数であ り、 T2は上記定義の通り。 ） であり、
i及び jは、 それぞれ独立して、 0又は 1乃至 4の整数であり （伹し、 i及ぴ j の和が少なくとも 1である。 ） 、 R9及ぴ R1Dは、 それぞれ独立して、 下記グループ Dから選ばれる基を意味する。 ) である。 } である。
グループ A；
(I)ハロゲン原子、
(2) C 1-6アルコキシ C 1-6アルコキシ基、
(3)— ORal、
(4)一 S Ral、
(5)— NRalRa2、
(6)— COORal、
(7)— CONRalRa2、
(8)— S03H、
(9)一 S 02NRalRa2、
(10)— NRa4CORal、 及ぴ、
(II)一 NRa4S02Ra3
(ここで Ral、 Ra2及ぴ Ra4は、 水素原子、 又は、 C1- 6アルキル基を意味し、 Ra3は、 C 1-6アルキル基を意味する） 。
グループ B ；
(1)ハロゲン原子、
(2)シァノ基、
(3)ニトロ基、
(4) C1-6アルキル基、
(5)ハロゲン化 C 1-6アルキル基、
(6)—（CH2) r— ORbl、
(7)—（CH2) r— S Rbl、
(8)—（CH2) r— NRblRb2、
(9)一（CH2) r— COORbl、
(10)—（CH2) r— CONRblRb2、
(11)一（CH2) r— CORbl、
(12)—（CH2) r— NRbl—CORb2、 (13)一（CH2)r- -NRbl- S O2Rb3、
(14) II一（CH2)r- S02Rb\
(15) — (CH2)r- -S 02NRblRb2、
(16)一（CH2)r- CONRbに SO2Rb3、
(17)一（CH2)r - S02NRbl— CORb2、
(18)一 し xi2) r一 NRbl— COORb3、
(19)一（CH2〉r一 NRbl-CON b2Rb4.
(20) 、 及び、
(21) — (CH2)r— SORb3、
(ここで Rbl、 Rb2及ぴ Rb4は、 それぞれ独立して、 水素原子、 又は、 C1- 6ァ ルキル基を意味し、 Rb3は、 C 1-6アルキル基を意味し、 rは 0又は 1乃至 6の 整数である。 ） 。
グループ C ：
(1)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1 - 6 ァノレキル基、
(2)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6 - 14 ァリール基、 及ぴ、
(3)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C6 - 14 ァリール C 1-6アルキル基。
グノレープ D ：
(a)水素原子、
(b)ハロゲン原子、
(c)シァノ基、
(d)ニトロ基、
(e)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C1 - 6 アルキル基、
(f)-(CH2) t-ORdl s
ここで は、
(1)水素原子、 O 2005/014543
(2)下記グループ Fから選ばれる基、
(3)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 2 - 6アルケニル基、 又は、
(4)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 2-6アルキニル基であり、
以下、 tは、 それぞれ独立して、 0又は 1乃至 6の整数を意味し、
(g) -(CH2)t-S(O)q-Rd
ここで Rd2は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
qは 0、 1、 2又は 3であり、
(h)—（CH2) t— NRd3Rd4、
ここで Rd3及ぴ1^4は、 それぞれ独立して、
(1〉水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(i) -(CH2) t一 COORd5、
ここで Rd5は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(j)— (CH2) t— CONRd6Rd7、
ここで Rd6及ぴ1^7は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)下記グループ Fから選ばれる基、 又は、
(4) C 1-6アルコキシ基であり、
(k)— (CH2) t— CORd8、
ここで R d8は、 下記グループ Fから選ばれる基であり、
(1)-(CH2) t一 NRd9CO— Rdl0、
ここで Rd9は、 O 2005/014543
(1)水素原子、
(2)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1 - 6アルキル基、 又は、
(3) C 1-6アル力ノィル基であり、
Rdl0は、
(1)アミノ基、
(2) C 1-6アルキルァミノ基、 又は、
(3)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(m)-(CH2) t-N dnS O2-Rdl
ここで Rdnは、
(1)水素原子、
(2)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6アルキル基、 又は、
(3) C1-6アルカノィル基であり、
Rdl2は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(n)—（CH2) t— S02— NRdl3Rdl4、
ここで Rdl3及び Rdl4は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(o)—（CH2) t— CONRd15— S02Rdl6、
ここで Rdl5及ぴ1^16は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(p)— (CH2) t—SO2NRd17— CORdl8、
ここで Rd は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、 Rdl8は、 下記グループ Fから選ばれる基であり、
(q)-(CH2) t— NRd19— COORd20、
ここで Rdl9及び Rd2C)は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記ダル一プ Fから選ばれる基であり、
(r)-(CH2) t-NRd21-CONRd22Rd23
ここで Rd21、 Rd22及ぴ1^23は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(s)—（CH2) t— C (=NRd24)NH2、
ここで Rd24は、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6アルキル基、 又は、
(4) C1- 6アルコキシ基であり、
(t)-(CH2) t-O-(CH2)p-CORd25 N
ここで Rd25は、
(1)アミノ基、
(2) C 1-6アルキルアミノ基、 又は、
(3)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへ テロ環基であり、
pは、 0又は 1乃至 6の整数を意味し、
及ぴ、
(u)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ
(ここで当該へテロ環基は、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1 乃至 4個のへテロ原子を含む。 ) 。
グループ E ： O 2005/014543
(a)ハロゲン原子、
(b)シァノ基、
(c)ニトロ基、
(d)— ORel、
ここで Relは、
(1)水素原子、
(2)下記グループ Fから選ばれる基、
(3)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C -6アルケニル基、 又は、
(4)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C -6アルキニル基であり、
(e) -S (O)q-Re2
ここで Re2は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
qは 0、 1、 2又は 3であり、
(f) -NRe3 e\
ここで Re3及ぴ Re4は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(g)— COORe5、
ここで Re5は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(h) -CONRe6Re\
ここで Re6及び Re7は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)下記グループ Fから選ばれる基、 又は、 (4) Cl-6アルコキシ基であり、
(i)一 CORe8、
ここで R e8は、 下記グループ Fから選ばれる基であり、 (j)一 NRe9CO— Rel0、
ここで Re9は、
(1)水素原子、
(2) C 1-6アルキル基、 又は、
(3) C 1-6アルカノィル基であり、
Rel0は、
(1)アミノ基、
(2) C1 - 6アルキルアミノ基、 又は、
(3)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(k)一 NRellS02— Rel2、
ここで Rel1は、
(1)水素原子、
(2) C 1-6アルキル基、 又は、
(3) C1-6アルカノィル基であり、
R812は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(1)一 SO2— NRel3Rel4、
ここで 及び Re は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(m)— CONRe15— S 02Rel6、
ここで Rel5及び Rel6は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(n)一 S O2NRe17— C O Rel8、 ここで Rel7は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
Rel8は、 下記グループ Fから選ばれる基であり、
(o) ~ N el9- C O O Re2\
ここで Rel9及ぴ Re2Gは、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(p) - N Re21- C O N Re22Re2S
ここで: e21、 Re22及び Re23は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基であり、
(q)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいァリ一 ル基、
(r)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ 環基
(ここで当該へテロ環基は、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1 乃至 4個のへテロ原子を含む。 ） 、 及ぴ、
(s) =N - O Re24
ここで Re24は、
(1)水素原子、 又は、
(2)下記グループ Fから選ばれる基である。
さらに、 C 6 - 14ァリール基、 C 3 - 10シクロアルキル基、 又は、 ヘテロ環基上の 置換基の場合には、
(t)前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1 - 6 アルキノレ基であってもよい。
グループ F ：
( 1 )前記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1 - 6 アルキル基、 G G (!2)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6-14 3、
ァリール基、
(3)前記 、G G:グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ 環基
(ここで当該へテロ環基は、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1 乃至 4個のへテロ原子を含む。 ） 、
(4)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3- 8 シク口ァ/レキノレ基、
(5)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 6- 14 ァリール C 1-6アルキル基、
(6)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ 環 C 1- 6アルキル基
(ここで当該へテロ環 C 1-6アルキル基は、 前記定義の通りの 「グループ Bから 選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基」 で置換された C 1 - 6アルキル基を意味する。 ） 、 及ぴ、
(7)前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 3 - 8 シク口アルキル C 1-6アルキル基。 ]
2 . G1, G2、 G G G G6、 G G8及ぴ G9のうち 1乃至 4個が窒素 原子である請求項 1記載の化合物又は製案上許容されるその塩。
3 . G5が窒素原子である請求項 2記載の化合物又は製薬上許容されるその塩。 4 . G7が窒素原子である請求項 2記載の化合物又は製薬上許容されるその塩。 5 . 一般式 [ I ] の
8 ,-G7
、'G 、G\ 部位が、
Figure imgf000444_0001
からなる群より選ばれる縮合環である請求項 1記載の化合物又は製薬上許容され るその塩。 6 般式 [ I ] の
Figure imgf000445_0001
部位が、
Figure imgf000445_0002
からなる群より選ばれる縮合環である請求項 1記載の化合物又は製薬上許容され るその塩。
7. 下記一般式 [ I一 1 ] で表される請求項 1記載の化合物又は製薬上許容さ れるその塩。
Figure imgf000445_0003
(式中、 R2Aは、 カルボキシル基又はカルボン酸等価体であり、 その他各記号 は請求項 1に記載の通りである。 ）
8. R8が
— (CHjur-CONR— (CH2) O 2005/014543 一 (CH2) u1 ' -C0NR— (CH2) v1 一 (CH2) u1， -C0NR— (CH2) v1
Figure imgf000446_0001
及ぴ、 一 (CH2) u1 ' -C0NR— (CH2) v1 - (CH2) u― L— (CH2)
Figure imgf000446_0002
(式中、 u l， は 1乃至 6の整数を意味し、 その他各記号は請求項 1に記載の通 りである。 ）
からなる群より選ばれる請求項 7記載の化合物又は製薬上許容されるその塩。
9. R8が、 式一 CONRe6Re7 (式中、 各記号は請求項 1に記載の通りである。 ) で表される基で置換されてもよい C1-6アルキル基である請求項 7記載の化合 物又は製薬上許容されるその塩。
10. が
メチルカルバモイルメチル、
2—ジメチルカルパモイルェチル、 ,
カルパモイルメチル、
ジメチルカルバモイルメチル、
3一ジメチルカルパモイルプロピル、
(2—ァセチルアミノエチル） 力ルバモイルメチル、
シクロプロピルカノレバモイルメチノレ、
(2， 2, 2—トリフルォロェチル） カルパモイルメチル、
( 1—ェチルプロピル） カルパモイルメチル、
( 3， 3—ジメチ/レブチル） 力ルパモイルメチル、
(2, 2—ジメチルプロピル） カルパモイルメチル、
シク口ペンチノレカノレバモイノレメチノレ、
(4一フエュルブチル） カルパモイルメチル、
(2—メ トキシェチル） カルパモイルメチル、
(カルボキシメチル） カルパモイルメチル、 ( 2—力ルポキシェチル） カルパモイルメチル、
ィソプチルカルバモイルメチル、
( 3—カルボキシプ口ピル） 力ルパモイルメチル、
メ トキシカルパモイルメチル、
イソプロピルカルパモイルメチル、
( 2—ピリジルメチル） 力ルパモイルメチル、
シクロブチルカルパモイルメチル、
フエネチルカルパモイルメチル、
ベンジ/レカルパモイルメチノレ、
( 3—ピリジルメチル） 力ルパモイルメチル、
( 2—メチルス/レファニルェチル） カルパモイルメチル、
[ 2 - ( 1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） ェチル] カルパモイルメチル
( 2—ピベリジノエチル) カルパモイルメチル、
[ 2 - ( 1一メチルピロリジン一 2—ィル） ェチル] 力ルバモイルメチル、 [ 2— （2—ピリジル） ェチル] カルパモイルメチル、
[ 2— （3—ピリジル） ェチル] カルパモイルメチル、
[ 2 - ( 4一ピリジル） ェチル] 力ルパモイルメチル、
フェュルカルパモイルメチル、
シク口へキシル力ルバモイルメチル、
( 3—メ トキシプロピノレ） カルパモイルメチル、
[ 3— （2—ォキソピロリジン一 1一ィル） プロピル] 力ルバモイルメチル, [ 3 - ( 1一イミダゾリル） プロピル] カルパモイルメチル、
( 3—ジメチルァミノプロピル） カルパモイルメチル、
( 2—モルホリノェチル） 力ルバモイルメチル、
( 2—カルパモイルェチル） カルパモイルメチル、
( 4一ピリジルメチル） カルパモイルメチル、
N—ベンジノレー N—メチノレカノレパモイノレメチノレ、
t e r tーブチルカノレパモイルメチル、
N—メチノレ一 N— （2—ピリジン一 2—ィルェチル） カルパモイルメチル、 O 2005/014543
N— （2—ジメチルアミノエチル） 一N—メチルカルパモイルメチル、
(2—ヒドロキシェチル） カルパモイルメチル、
(2—ジメチルアミノエチル） カルパモイルメチル、
(1ーメチルビペリジン一 4一ィル） 力ルバモイルメチル、
N—べンジルー； N— （2—ジメチルアミノエチル） 力ルバモイルメチル、 又は
(1一べンジルー 2—メ トキシェチル） カルパモイルメチルである請求項 7記載 の化合物又は製薬上許容されるその塩。
11. R8が、 式— CORe8 (式中、 Re8は請求項 1に記載の通りである。 ） で表される基で置換されてもよい C 1 - 6アルキル基である請求項 7記載の化合物 又は製薬上許容されるその塩。
12. R8が
3， 3—ジメチ /レー 2—ォキソブチノレ、
2— （4一ァセチルビペラジン一 1一ィル） 一2—ォキソェチル、
2— （2—力ルポキシピロリジン一 1一ィル） 一 2—ォキソェチル、
2— （モルホリン一 4一ィル） 一 2—ォキソェチノレ、
2—ォキソ一 2— （ピペリジン一 1一ィル） ェチル、
2— [4一 （t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） ピぺリジン一 1一ィル] 一 2—ォキソェチノレ、
2—ォキソ一 [4一 （1一ピロリジニル） ピぺリジン一 1ーィル 1 ェチル、
2一 - (3, 3—ジヒ ドロキシピペラジン一 1一ィル） 一2—ォキソェチル、
2一 - (4-メチルビペラジン一 1一ィル） 一 2ーォキソェチル、
2 - - (4—メ トキシピペリジン一 1一ィル） 一 2ーォキソェチノレ、
2- - (3-メ トキシピペリジン一 1一ィル） 一 2ーォキソェチノレ、
2一 - (3—メ トキシピロリジン一 1—ィル） 一 2ーォキソェチ 7レ、
2― - (2—カルパモイノレピロリジン一 1—ィル） 一 2—ォキソェチル、
2一 - (4—ェチルビペラジン一 1一ィル） 一 2—ォキソェチル、
2- - (4—ジメチルァミノピぺリジン一 1一ィル) 一 2ーォキソェチル、
2—ォキソ一 2— （チォモノレホリン一 4ーィノレ） ェチノレ、
2—ォキソ一 2— （ 1ーォキソチオモルホリン一 4一ィル） ェチル 2—ォキソ一 2— （ 1， 1—ジォキソチオモルホリン一 4一^ rル） ェチル、 2—ォキソ一 （4—ォキソピペリジン一 1一ィル） ェチル、
2— （4一イソプロピルピぺラジン一 1—ィル） 一 2—ォキソェチル、
2— [ 4一 （N— t e r t—ブトキシカルポ二ルー N—メチルァミノ） ピベリジ ン一 1ーィノレ] 一 2—ォキソェチノレ、
2— （4一メチルアミノピペリジン一 1一ィル） 一 2—ォキソェチル、
2— （4ーメチ 7レー 1， 4一ジァゼパン一 1ーィノレ) 一 2—ォキソェチノレ、 2— （4ーメ トキシピペリジン一 1一ィル） ー2—ォキソェチル、
2— （4ーヒ ドロキシピペリ.ジン一 1一ィル） 一 2—ォキソェチル、
2— ( 4一^ f ソプロピルアミノビペリジン一 1一ィル） 一 2—ォキソェチル、 2— （4ージメチルアミノメチルビペリジン一 1一ィル） 一 2—ォキソェチル、 2— （4ーメ トキシイミノビペリジン一 1一ィル） 一 2—ォキソェチル、 又は、 2—ォキソ一 2— （ピロリジン一 1一ィル） ェチルである請求項 7記載の化合物 又は製薬上許容されるその塩。
1 3 . R 8が
Figure imgf000449_0001
(式中、 u l， は 1乃至 6の整数であり、 その他記号は請求項 1に記載の通りで ある。 ） である請求項 7記載の化合物又ほ製薬上許容されるその塩。
1 4 . が
2— （2—カルボキシピロリジン— 1—ィル） 一 2—ォキソェチル、
2— （4一ァセチルビペラジン一 1一ィル） 一 2—ォキソェチル、
2— （モルホリ ン一 4ーィノレ） 一 2—ォキソェチ 7レ、
2—ォキソ一 2— (ピペリジン一 1一ィル) ェチル、
2— [ 4一 （ t e r t—ブトキシカルポニルァミノ） ピぺリジン一 1一ィル] 一 2—ォキソェチノレ、
2—ォキソ一 [ 4一 （1一ピロリジニル） ピぺリジン一 1一ィル] ェチル、 2— （3 , 3—ジヒ ドロキシピペラジン一 1一ィル） 一 2—ォキソェチル、 2— （4ーメチルピペラジン一 1一ィル） 一2—ォキソェチル、 2一 （4—メ トキシピぺリジン一 1一ィル） —2—ォキソェチル、
2一 （3—メ トキシピぺリジン一 1一ィル） 一 2—ォキソェチル、
2一 ( 3 -メ トキシピロリジン一 1一ィル） 一 2—ォキソェチル、
2一 ( 2 -カルパモイルピロリジン一 1—ィル） 一 2—ォキソェチル、
2一 （4一ェチルビペラジン一 1一ィル） 一 2—ォキソェチル、
2一 ( 4一ジメチルァミノピぺリジン一 1一ィル） 一 2—ォキソェチル、
2一ォキソ —2— （チオモルホリン一 4一ィル） ェチル、
2一ォキソ一 2— （1ーォキソチオモルホリン一 4一ィル） ェチル、
2—ォキソ一 2— （1 , 1ージォキソチオモルホリン一 4—ィル） ェチル、 2—ォキソ一 （4ーォキソピペリジン一 1一ィル） ェチル、
2— （4一イソプロピルピぺラジン一 1一ィル） 一 2—ォキソェチル、
2— [ 4一 （N— t e r t—ブトキシカルボ-ルー N—メチルァミノ） ピベリジ ンー 1—ィノレ] 一 2—ォキソェチノレ、
2— （4一メチルアミノビペリジン一 1一ィル） 一 2—ォキソェチル、
2― ( 4ーメチルー 1， 4一ジァゼパン一 1一ィル) —2—ォキソェチル、 2— ( 4—メ トキシピペリジン一 1一ィル） 一2—ォキソェチル、
2— （4ーヒドロキシピペリジン一 1一ィル） 一 2—ォキソェチル、
2― ( 4ーィソプロピルアミノピペリジン一 1—ィル) 一 2—ォキソェチル、 2 - ( 4ージメチルアミノメチルピペリジン _ 1一ィル） 一 2—ォキソェチル、 2 - ( 4ーメ トキシイミノビペリジン一 1一ィル） 一 2—ォキソェチル、 又は、 2—ォキソ一 2— (ピロリジン一 1一ィル) ェチルである請求項 7記載の化合物 又は製薬上許容されるその塩。
1 5 . R 8が
Figure imgf000450_0001
(式中、 u l， は 1乃至 6の整数であり、 その他各記号は請求項 1に記載の通り である。 ） である請求項 7記載の化合物又は製薬上許容されるその塩。
1 6 . が シク口ペンチノレカルパモイルメチノレ、
(4—フエ二/レブチル） カルパモイルメチル、
( 2—ピリジルメチル） カルパモイルメチル、
シク口ブチノレ力/レバモイ /レメチノレ、
フエネチルカルバモイルメチル、
ベンジルカルパモイルメチル、
( 3—ピリジルメチル） 力ルパモイルメチル、
[2 - ( 1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） ェチル] カルパモイルメチル、
(2—ピベリジノエチル） カルパモイノレメチノレ、
[2— （ 1一メチルピロリジン一 2—ィル） ェチル] カルパモイルメチル、
[2 - ( 2—ピリジル） ェチル] カルパモイルメチル、
[2- (3—ピリジル） ェチル] カルパモイルメチル、
[2 - ( 4一ピリジル） ェチル] カルパモイルメチル、
フェ二ルカルパモイルメチル、
シク口へキシルカルパモイルメチル、
[3 - (2—ォキソピロリジン一 1一ィル) プロピル] 力ルバモイルメチル、
[3 - (1一^ f ミダゾリル） プロピル] 力ルバモイルメチル、
(2—モルホリノエチル） カルパモイルメチル、
( 4一ピリジルメチル） 力ルパモイルメ ル、
N—ベンジル一 N—メチルカルバモイルメチル、
N—メチノレー N— [2— (ピリジン一 2—ィル) ェチル] カルパモイルメチル、
(1ーメチルビペリジン一 4一ィル） カルパモイルメチル、 又は
N—べンジルー N— (2—ジメチルアミノエチル) 力ルバモイルメチルである請 求項 7記載の化合物又は製薬上許容されるその塩。
17. が
3， 5ージメチルイソォキサゾールー 4一ィルメチル、
5—メチルー 1, 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィルメチル、
1 H—テトラゾール一 5—イノレメチ 7レ、
1 H—イミダゾールー 2一ィルメチル、 1ーメチルー 1 H—ィミダゾールー 2—ィルメチル、
2—メチルー 2 H—テトラゾールー 5—ィルメチル、
1ーメチノレー 1 H—テトラゾールー 5一ィルメチル、
4— ΐ e r t一プチノレチアゾーノレ一 2ーィ 7レメチル、
2—メチルチアゾールー 4一ィルメチル、 又は
4， 4一ジメチルー 4， 5—ジヒ ドロォキサゾールー 2—ィルメチルである請求 項 7記載の化合物又は製薬上許容されるその塩。
1 8. R8が、 式一 NRe9CO— RelQ (式中、 各記号は請求項 1に記載の通り である。 ） で表される基で置換されてもよい C1- 6アルキル基である請求項 7記 載の化合物又は製薬上許容されるその塩。
1 9. R8が 2—ァセチルアミノエチルである請求項 7記載の化合物又は製薬 上許容されるその塩。
20. R8が、 式一 NRellS02— Rel2 (式中、 各記号は請求項 1に記載の通り である。 ) で表される基で置換されてもよい C1 - 6アルキル基である請求項 7記 載の化合物又は製薬上許容されるその塩。
21. R8が 2—メタンスルホニルアミノエチルである請求項 7記載の化合物 又は製薬上許容されるその塩。
22. 下記一般式 [I一 2] で表される請求項 1記載の化合物又は製薬上許容 されるその塩。
Figure imgf000452_0001
(式中、 各記号は請求項 1に記載の通りである。 ）
23. R2が、 カルボキシル基、 一COOR 3 -CONR HSO2-Rn\ 一 SO2NHCO— R115、 又は、 グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテ口環基 （ここで各記号は請求項 1に記載の 通り。 ） である請求項 22記載の化合物又は製薬上許容されるその塩。
24. R2がカルボキシル基である請求項 22記載の化合物又は製薬上許容さ れるその塩。
25. 環 Cyが、 C3- 8シクロアルキル基である請求項 22記載の化合物又は 製薬上許容されるその塩。
26. 環 C yが、 シク口へキシル基である請求項 25記載の化合物又は製薬上 許容されるその塩。
27. 環 Aが、 C6- 14ァリール基である請求項 22記載の化合物又は製薬上 許容されるその塩。
28. 環 Aが、 フ ニル基である請求項 22記載の化合物又は製薬上許容され るその塩。
29. Yが、 —（CH2)m— O— (CH2)n— （ここで各記号は、 請求項 1に記載 の通り。 ) である請求項 22記載の化合物又は製薬上許容されるその塩。
30. Yが、 一 O— CH2—である請求項 22記載の化合物又は製薬上許容さ れるその塩。
31. 環 Bが、 フエニル基である請求項 22記載の化合物又は製薬上許容され るその塩。
32. Tが、 — NR"—、 一 S—、 一 SO—、 一 S02—、 一 O—、 — T1— ( CH2) k一 T2—、 又は、 一CO— (CH2) s— T2— （ここで各記号は請求項 1に 記載の通り。 ） である請求項 1記載の化合物又は製薬上許容されるその塩。
33. 丁が、 一 NR"―、 一 S—、 又は、 一 O— （ここで: R "は請求項 1に記 載の通り。 ） である請求項 32記載の化合物又は製薬上許容されるその塩。
34. i及び jの和が 3又は 4である請求項 22記載の化合物又は製薬上許容 されるその塩。
35. Zが、
グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいへテロ環基、 グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されてもよい C 1-6アルキル 基、 - 一（CH2) t— NRd3Rd4、
一（CH2) t— CONRd6Rd7、
— (CH2) t - CORd8、
一（CH2) t— NRd9CO— Rdl°、 及ぴ、
一（CH2) t— NRdllSO2— Rdl2
(式中、 各記号は請求項 1記載の通りである。 ）
から選ばれる 1乃至 3個の置換基である請求項 1記載の化合物又は製薬上許容さ れるその塩。
36. 3—シクロへキシル一 1—ジメチルカルパモイルメチルー 2— { 2 - [ N—フエ二ルー N— (テトラヒ ドロピラン一 4一ィルメチル） ァミノ] チアゾー ルー 4ーィル } 一 1 H—インドールー 6—力ルボン酸 塩酸塩、
3ーシク口へキシルー 1一ジメチルカルバモイルメチルー 2— （4一フエノキシ フエニル） 一 1 H—インドールー 6—カルボン酸、
2— （4—ベンジスレオキシフエ二 7レ） 一 3—シクロへキシノレ一 1一 [2— （4— ジメチルアミノビペリジン一 1一^ Tル） 一 2—ォキソェチル] 一 1H—インドー ノレ一 6—力ノレボン酸、
3—シクロへキシノレ一 2— （4ーメ トキシフエ-/レ） 一 1一 [2— (4—メチノレ ピぺラジン一 1一ィル） 一 2—ォキソェチル] 一 1 H—インドールー 6—カルボ ン酸 塩酸塩、
2 - (4一べンジノレォキシフエ二 7レ） 一 3—シクロへキシノレ一 1一 [2— （4— メチルピペラジン一 1一ィル） 一 2—ォキソェチル] 一 1H—インドールー 6— カルボン酸 塩酸塩、
3—シクロへキシノレ一 1一 [2— （4ーェチルピペラジン一 1一ィル） 一2—ォ キソェチル] 一 2— (4ーメ トキシフエ二ノレ) 一 1 H—インドールー 6—力ルポ キサミド 塩酸塩、
N—メチルー 3—シクロへキシノレ一 1一 [2— （4—ェチルピペラジン一 1ーィ ル） 一 2—ォキソェチノレ] - 2 - (4ーメ トキシフエ-ノレ） 一 1H—インドール 一 6一力ルポキサミ ド 塩酸塩、 3—シクロへキシルー 1一ジメチルカルバモイルメチルー 2— [2— (N—メチ ルー N—フエニルァミノ） チアゾールー 4-ィル] 一 1 H—インドールー 6—力 ルボン酸、
3—シクロへキシルー 2— { 2 - [N— (2—ジメチルアミノエチル） 一 N—フ ェニルァミノ] チアゾ一ルー 4一^ 1^ル} 一 1一ジメチルカルパモイルメチル一 1 H—インドー/レー 6一力ノレボン酸、
3—シクロへキシルー 1—メチルー 2— {4- [2—モルホリノー 5— （2—ォ キソピロリジン一 1ーィノレ） ベンジルォキシ] フエ-ル} 一 1H—インドールー 6—力ルボン酸 塩酸塩、
3ーシクロへキシルー 1ーメチルー 2一 { 4一 [2— (4ーメチルピペラジン一 1一ィル） 一5— （2—ォキソピロリジン一 1—ィル） ベンジルォキシ] フエ- ル} 一 1H—インドールー 6—力ルボン酸 二塩酸塩、
2 - [4一 (5—ァセチルアミノー 2—モルホリノベンジルォキシ) フエニル] 一 3—シク口へキシルー 1ーメチルー 1 H—ィンドール一 6—力ルボン酸 塩酸 塩、
3—シクロへキシルー 2— （4一 { 5 - [N- (2—ジメチルアミノアセチル） —N—メチ /レアミノ] 一 2—モルホリノべンジルォキシ } フエニル） 一 1ーメチ ルー 1 H—インドールー 6—力ルボン酸 塩酸塩、
3—シクロへキシルー 2— {4一 [2— (4—メタンスルホ -ルピペラジン一 1 —ィル） ー5— （2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フエニル } 一 1ーメチルー 1H—インドール一 6—力ルボン酸 塩酸塩、
3—シクロへキシルー 1ーメチルー 2— {4— [2—モルホリノー 5— （2—ォ キソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フエ二ル} 一 1H—インドールー 6—カルボン酸、
3—シクロへキシノレ一 1ーメチノレー 2— {4— [2—モノレホリノ一 5— （2—ォ キソピロリジン一 1一ィル） ペンジノレオキシ] フエ二ノレ） 一 1H—インドールー 6一力ルポキサミ ド、
N- ( 1 H—テトラゾーノレ一 5—イスレ） 一 3—シクロへキシノレ一 1ーメチノレー 2 一 {4一 [2—モルホリノー 5— （2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジル ォキシ] フエ二レ} 一 1 H—インドーレー 6—力 レポキサミ ド、 N— （3—シクロへキシルー 1ーメチルー 2— {4一 [2—モルホリノー 5— ( 2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フエ二ル} 一 1H—インド 一ルー 6—力ルポニル） メタンスルホンアミ ド 塩酸塩、
N—ヒ ドロキシー 3—シクロへキシノレ一 1—メチノレー 2— { 4 - [2—モノレホリ ノー 5— （2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フエ二ル} 一 1 H—インドーノレ一 6—力ノレボキサミ ド、
[ (3—シクロへキシルー 1—メチルー 2— {4一 [2—モルホリノー 5— （2 一ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フエエル） 一 1H—インドー レー 6—カノレポ二ノレ） ァミノ] 酢酸 ェチノレエステノレ、
N—メチノレー 3—シクロへキシノレ一 1ーメチノレー 2— {4— [2—モノレホリノ一 5— (2—ォキソピロリジン一 1一^ fル） ベンジルォキシ] フエエル） 一 1H— ィンドーノレ一 6一力ノレボキサミ ド、
1一 （3— {4一 [3—シクロへキシルー 1ーメチルー 6— （1H—テトラゾー 7レー 5—ィ レ） 一 1 H—インドーノレ一 2—ィノレ] フエノキシメチノレ } —4ーモノレ ホリノフエニル） ピロリジン一 2—オン 塩酸塩、
N—メ トキシ一 3—シクロへキシノレ一 1—メチノレー 2— { 4 - [2—モノレホリノ 一 5— (2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フエ二ル} 一 1H 一インドール一 6—カルボキサミ ド 塩 塩、
3—シクロへキシノレ一N—ヒドロキシ一 1—メチノレー 2— {4— [2—モノレホリ ノー 5— （2—ォキソピロリジン一 1—ィル） ベンジルォキシ] フエエル） 一 1 H—ィンドー レー 6—力ノレボキサミジン、
2— [ (3—シクロへキシル一 1ーメチルー 2— {4一 [2—モルホリノー 5— (2—ォキソピロリジン一 1—ィル） ベンジルォキシ] フエ二ル} — 1H—イン ドール一 6—力ルポ-ル） ァミノ] —2—メチルプロピオン酸、
N— （2—ヒドロキシェチル） 一 3—シクロへキシルー 1ーメチルー 2— {4— [2—モルホリノー 5— （2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フエ二ル} 一 1H—インドールー 6—カルボキサミ ド 塩酸塩、
N— （2—メ トキシェチル） 一 3—シクロへキシルー 1ーメチルー 2— {4~ [ 2—モルホリノー 5— (2—ォキソピロリジン一 1—ィル） ベンジルォキシ] フ ェニノレ } 一 1 H—インドーノレ一 6—力ノレボキサミ ド、
N— t e r t—ブチルー 3—シクロへキシル一1ーメチルー 2— {4一 [2—モ ルホリノ一 5— （2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フエニル } _ 1H—インドールー 6—力ルポキサミ ド 塩酸塩、
N—イソプロピ 7レー 3—シクロへキシノレ一 1—メチノレー 2— {4一 [2—モノレホ リノー5— （2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フエ二ル} ― 1 H—インドール一 6—カルボキサミ ド 塩酸塩、
N—シクロへキシ /レー 3—シクロへキシノレ一 1ーメチノレー 2— {4一 [2—モノレ ホリノ一 5— （2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フエ-ル} 一 1 H—ィンドール一 6—力ルポキサミド 塩酸塩、
N— （2—モノレホリノェチレ） 一 3—シクロへキシノレ一 1ーメチルー 2— {4—
[2—モルホリノー 5— (2—ォキソピロリジン一 1一ィル） ベンジルォキシ] フエ二ル} - 1 H一^ f ンドール一 6—カルボキサミ ド 二塩酸塩、
N—モルホリノ一 3—シクロへキシルー 1—メチルー 2— { 4 - [2—モルホリ ノー 5— (2—ォキソピロリジン一 1一ィル) ベンジルォキシ] フエ二ル} ― 1 H—インドール一 6—力ルポキサミ ド 二塩酸塩、
3—シクロへキシノレ一 2— [4一 （5—メタンスノレホニノレ一 2—モ/レホリノベン ジルォキシ） フエュル] 一 1ーメチルー 1 H—インドール一 6—力ルボン酸、 1一 （3— {4— [3—シクロへキシルー 6— (5—メルカプト一 4H— 1， 2, 4一トリァゾーノレ一 3—ィノレ） 一 1ーメチ 7レー 1 H—インドーノレ一 2—ィノレ] 一 フエノキシメチル } 一 4一モルホリノフエエル） ピロリジン一 2—オン、
1一 （3— { 4 - [3—シクロへキシル一 6— （5—メタンスルフィニノレ一 4 H 一 1， 2, 4—トリァゾールー 3—ィル） 一 1—メチルー 1 H—インド一ルー 2 一ィル] フエノキシメチル } 一 4—モルホリノフエニル） ピロリジン一 2—オン、 及び
3—シクロへキシル一 1ーメチルー 2— { 4 - [2—モルホリノ一 5— （2—ォ キソピロリジン一 1—ィル） ベンジルォキシ] フエ二ル} — 1H—ピロ口 [2，
3— b] ピリジン一 6—力ルボン酸 二塩酸塩 からなる群より選ばれる請求項 1記載の化合物又は製薬上許容されるその塩。
37. 請求項 1乃至 36のいずれかに記載の化合物又は製薬上許容されるその 塩、 及び、 製薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
38. 請求項 1乃至 36のいずれかに記載の化合物又は製薬上許容されるその 塩を有効成分として含 する C型肝炎ウィルスポリメラーゼ阻害剤。
39. 請求項 1乃至 36のいずれかに記載の化合物又は製薬上許容されるその 塩を有効成分として含有する抗 C型肝炎ウィルス剤。
40. 請求項 1乃至 36のいずれかに記載の化合物又は製薬上許容されるその 塩を有効成分として含有する C型肝炎治療剤。
41. (a) 請求項 38に記載の C型肝炎ウィルスポリメラーゼ阻害剤と、
(b) 他の抗ウィルス剤、 抗炎症剤及び免疫増強剤からなる群より選ばれる少な くとも 1つの薬剤とを組み合わせてなる C型肝炎治療剤。
42. (a) 請求項 38に記載の C型肝炎ウィルスポリメラーゼ阻害剤と、 (b) インターフェロンとを組み合わせてなる C型肝炎治療剤。
43. (a) 請求項 39に記載の抗 C型肝炎ウィルス剤と、 （b) 他の抗ウイ ルス剤、 抗炎症剤及び免疫増強剤からなる群より選ばれる少なくとも 1つの薬剤 とを組み合わせてなる抗 C型肝炎ゥィルス剤。
44. (a) 請求項 39に記載の抗 C型肝炎ウィルス剤と、 （b) インターフ ェロンとを組み合わせてなる抗 C型肝炎ゥィルス剤。
45. (a) 請求項 1乃至 36のいずれかに記載の化合物又は製薬上許容され るその塩、 及ぴ （b) 他の抗ウィルス剤、 抗炎症剤及び免疫増強剤からなる群よ り選ばれる少なくとも 1つの薬剤を含有する医薬組成物。
46. (a) 請求項 1乃至 36のいずれかに記載の化合物又は製薬上許容され るその塩、 及ぴ （b) インターフェロンを含有する医薬組成物。
47. C型肝炎治療用医薬を製造するための請求項 1乃至 36のいずれかに記 載の化合物又は製薬上許容されるその塩の使用。 '
48. C型肝炎ウィルスポリメラーゼ阻害剤を製造するための請求項 1乃至 3 6のいずれかに記載の化合物又は製薬上許容されるその塩の使用。
49. 有効量の請求項 1乃至 36のいずれかに記載の化合物又は製薬上許容さ れるその塩を哺乳動物に投与することを含む、 C型肝炎の治療方法。
5 0 . 有効量の、 他の抗ウィルス剤、 抗炎症剤及び免疫増強剤からなる群より 選ばれる少なくとも 1つの薬剤を該哺乳動物に投与することをさらに含む、 請求 項 4 9記載の方法。
5 1 . 有効量のインターフェロンを該哺乳動物に投与することをさらに含む、 請求項 4 9記載の方法。
5 2 . 有効量の請求項 1乃至 3 6のいずれかに記載の化合物又は製薬上許容さ れるその塩を哺乳動物に投与することを含む、 C型肝炎ウィルスポリメラーゼの 阻害方法。
5 3 . 有効量の、 他の抗ウィルス剤、 抗炎症剤及ぴ免疫増強剤からなる群より 選ばれる少なくとも 1つの薬剤を該哺乳動物に投与することをさらに含む、 請求 項 5 2記載の方法。
5 4 . 有効量のィンターフェ口ンを該哺乳動物に投与することをさらに含む、 請求項 5 2記載の方法。
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