WO2005075474A1

WO2005075474A1 - コハク酸ソリフェナシン含有組成物

Info

Publication number: WO2005075474A1
Application number: PCT/JP2005/001747
Authority: WO
Inventors: Yusuke Ishii; Kouji Takaoka; Masatoshi Inakoshi; Shuichi Nakagawa; Koji Nagata; Naoki Yorimoto; Makoto Takeuchi; Yasuhiro Yonetoku
Original assignee: Astellas Pharma Inc.
Priority date: 2004-02-09
Filing date: 2005-02-07
Publication date: 2005-08-18
Also published as: EP1714965A4; EP1714965A1; JPWO2005075474A1; US20080287680A1; CA2558877A1

Abstract

　医薬品原体として用いることができる、不純物量の低減したコハク酸ソリフェナシン含有組成物を提供する。本発明のコハク酸ソリフェナシン含有組成物は、従来知られているソリフェナシンの酸付加塩を含有する組成物に比して、特にその光学異性体の含量が低減されており、コハク酸ソリフェナシンを含有する医薬の製造に資するものである。また、本発明の製造法によれば、上記のコハク酸ソリフェナシン含有組成物を簡便に製造することができる。

Description

明細書

コハク酸ソリフエナシン含有組成物

技術分野

[0001] 本発明は、医薬、殊にムスカリン M受容体アンタゴ-スト、より具体的には、過活動

3

膀胱に伴う頻尿、尿失禁等の泌尿器系疾患治療剤等の医薬品原体として用いうる、不純物含量を低減させたコハク酸ソリフエナシン含有組成物、及びその製造法に関する。

背景技術

[0002] 医薬品の原料となる有効成分の医薬品原体は、純度が高いことが要求される。例えば、 2000年 2月 17日判決の東京高裁平成 9年 (行ケ)第 302号事件において、「診断薬、治療薬は、たとえ微量であっても許容限度を超える量の不純物を含むと、診断や治療に好ましくな、影響を及ぼす可能性を否定することができな、のは、本願発明の属する技術分野における技術常識に属することは自明のことである。」と判示され、即ち、医薬品においては、できるだけ不純物を含まない、高純度の医薬品原体を得ることが重要であることは、当該分野における技術常識となっている。

そこで、通常、医薬品原体の製造においては、できるだけ不純物を含まない、高純度の医薬品原体を得るために、化学合成により製造される医薬品の有効成分は、各種クロマトグラフィーによる精製工程、蒸留工程、及び Z又は結晶化工程、並びにそれに続く 1乃至数回の再結晶工程等の精製工程を繰り返すことによりその純度を高められて、医薬品原体として用いられる。

[0003] また、医薬品製剤の不純物に関しては、日米 EU医薬品規制調和国際会議での合意に基づくガイドラインが設けられている（例えば、平成 14年 12月 16日付、医薬審発第 1216001号、「新有効成分含有医薬品のうち原薬の不純物に関するガイドラインの改訂について」に別添された、「新有効成分含有医薬品のうち原薬の不純物に関するガイドライン」を参照のこと。 ) o

[0004] 特に、過活動膀胱に伴う頻尿及び尿失禁治療剤は、過活動膀胱そのものを治療する薬剤として用いられるのではなぐその症状である頻尿及び尿失禁を抑制する薬剤であるため、長期的に投与される薬剤であることが予想される。従って、頓服薬のように一時的に投与される薬剤と異なり、特に高い純度が要求されることは容易に想像できる。

[0005] 一方、ソリフエナシンの化学名は、（1S,3， R)-キヌクリジン -3， -ィル 1-フエ-ル

-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボキシラートであり、以下の化学構造を有する。

[化 1]

ソリフエナシン又はその塩は、ムスカリン M受容体アンタゴ-ストとして知られる化合

3

物であり (特許文献 1、非特許文献 1、非特許文献 2、非特許文献 3)、過活動膀胱に伴う頻尿及び尿失禁の治療剤として販売されている。また、間質性膀胱炎 (特許文献 2)、毛様体筋の緊張緩和 (特許文献 3)、過敏性腸症候群 (非特許文献 4)等への有効性も報告されている。

[0006] ソリフエナシン又はその塩は、 2つの不斉炭素を有するため、これらの光学異性体を除去し、ソリフエナシン又はその塩を含有する医薬品原体を高純度で製造することは容易なことではないが、一方で医薬品原体として用いるためには非常に重要なことである。

[0007] ところが、上記の技術文献のうち、特許文献 1にソリフエナシン、塩酸ソリフエナシン、シユウ酸ソリフエナシンの詳細な製造法が記載されているのみで、コハク酸ソリフエナシンを含有する医薬組成物についての詳細な製造法若しくは精製法について示唆、言及するものはなぐましてやその糸且成について示唆、言及するものは一切ない

[0008] また、コハク酸ソリフエナシンの粒径制御を行うことにより、製剤化及び原薬設備におけるハンドリングに大きな影響を及ぼす流動性を改善することに関する晶析条件の検討についての報告があるが、この報告は流動性を改善するために晶析条件を検討したものであり、コハク酸ソリフエナシンを含有する医薬組成物の組成、及び Z又は不純物の制御に関する示唆、言及は一切されていない（非特許文献 5)。

[0009] 特許文献 1：欧州特許第 801067号明細書

特許文献 2 :国際公開第 WO 2003/6019号パンフレット

特許文献 3：日本特許出願公開特開 2002-104968号公開公報

非特許文献 1：カレント'オピニオン ·イン ·セントラル 'アンド'ペリフエラル ·ナーバス · システム 'インべスティゲーショナノレ'ドラッグズ (Current Opinion in Central &

Peripheral Nervous System Investigational Drugs)、 2000年、 2卷、第 3号、 p.321-325

非特許文献 2 :ドラッグズ 'ォブ ·ザ'フューチャー（Drugs of the Future) , 1999年、第 24卷、第 8号、 ρ.871-874

非特許文献 3：ノーニン'シユミーデベルグズ ·アーカイブズ ·ォブ ·ファーマコロジー（ Naunyn— Schmiedeberg s Archives of Pharmacology;、 2002年、 ¾¾36り卷、第 2 、 p.97-103

非特許文献 4:ジャパニーズ 'ジャーナル'ォブ'ファーマコロジー（Japanese Journal of Pharmacology) , 2001年、第 86卷、第 3号、 p.281-288

非特許文献 5：日本プロセス化学会創設記念シンポジウム講演要旨集 (2002年 7月 4 日一 5日開催）、 P.85- 86

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0010] 本発明者等は、化学合成により製造されるソリフエナシン含有組成物に、下記式で示される化合物 A乃至化合物 Eが主要な不純物として含有され、ソリフエナシン含有組成物の純度を低下させていることを見出した。

[化 2] 化合物 A 化合物 B

し力しながら、そのソリフエナシン含有組成物、又はそれを造塩することにより得られるソリフエナシン酸付加塩含有組成物を医薬品原体として用いるために、不純物であるこれらの化合物又はこれらの酸付加塩をできる限り除去することが重要であることを見出したものの、これらの化合物のうち、特に化合物 A、化合物 B及びィ匕合物 Cはソリフエナシンの光学異性体であり、他の化合物と比較してその除去が困難であった。

[0011] 特に、ソリフエナシン又はその塩として、その製造法が詳細に知られている塩酸ソリフエナシン、シユウ酸ソリフエナシンについては、後述する参考例 2又は参考例 4に示すように、ソリフエナシンに対して対応する酸を作用させ、その反応溶媒を留去して得られる、それぞれのソリフエナシン酸付加塩を適切な溶媒で結晶化しても、化合物 A 及び化合物 Bを、それぞれその組成物中 0.85%及び 0.50%以上含有することを見出した。即ち、塩酸ソリフエナシン含有組成物、シユウ酸ソリフエナシン含有組成物を医薬品原体として用いるためには、再結晶工程等のさらなる複数回の精製工程が必須となることを見出した。

[0012] 従って、化学合成により製造されるソリフエナシンを医薬品原体として用いるために、ソリフエナシン又はその酸付加塩を含有するより不純物の少ない組成物を、簡便に製造する方法の開発が切望されている。

課題を解決するための手段

[0013] 本発明者等は、不純物の少ないソリフエナシン又はその酸付加塩を含有する組成物の製造法、及びその精製法について鋭意研究した結果、化学合成により製造されたソリフヱナシン含有組成物にコハク酸を作用させて、そのコハク酸塩として結晶化することにより、塩酸若しくはシユウ酸を用いた場合には見られない、非常に不純物の少なヽソリフエナシン酸付加塩を含有した組成物を得られることを見出し、本発明を完成させた。

即ち、本発明によれば、式 (I)

[化 3]

で示される化合物を、コハク酸ソリフエナシンに対して 0.8%以下、より好ましくは 0.1%以下で含有することを特徴とする、コハク酸ソリフエナシン含有組成物、とりわけ医薬組成物が提供される。

また、本発明によれば、これらのソリフエナシン含有組成物の製造法として、ソリフエナシン、その塩、その溶媒和物、又はその塩の溶媒和物を含む組成物に対し、造塩溶媒中コハク酸をカ卩えてコハク酸ソリフエナシン含有溶液とし、その溶液中コハク酸ソリフエナシン含有組成物を析出させることを含む製造法;ソリフエナシン、その塩、その溶媒和物又はその塩の溶媒和物を含有する反応粗製組成物に対し、造塩溶媒中コハク酸をカ卩えてコハク酸ソリフエナシン含有溶液とし、その溶液中コハク酸ソリフエナシン含有組成物を析出させることによる製造法;式 (III)

[化 4]

[式中、 Rは低級アルキルを示す。 ]

で示される化合物と (R)-キヌタリジン- 3-オールとを反応させて製造された、ソリフエナシン、その塩、その溶媒和物又はその塩の溶媒和物を含有する反応粗製組成物に対し、造塩溶媒中コハク酸をカ卩えてコハク酸ソリフエナシン含有溶液とし、その溶液中コハク酸ソリフエナシン含有組成物を析出させることによる製造法;あるいは、上記式（

III)で示される化合物と (R)-キヌタリジン- 3-オールとを、アルカリ金属低級アルコキシド存在下で反応させて製造された、ソリフエナシン、その塩、その溶媒和物又はその塩の溶媒和物を含有する反応粗製組成物に対し、造塩溶媒中コハク酸を加えてコハク酸ソリフエナシン含有溶液とし、その溶液中コハク酸ソリフエナシン含有組成物を析出させることによる製造法が提供される。

[0016] さらに、本発明によれば、上記の製造法により製造された、上記式 (I)で示される化合物を、コハク酸ソリフエナシンに対して 0.8%以下、より好ましくは 0.1%以下で含有することを特徴とする、コハク酸ソリフエナシン含有組成物、ことに医薬組成物が提供される。

[0017] また、本発明によれば、式 (II)

[化 5]

で示される化合物を、コハク酸ソリフエナシンに対して 0.4%以下、より好ましくは 0.2%以下で含有することを特徴とする、コハク酸ソリフエナシン含有組成物、とりわけ医薬組成物が提供される。

また、これらの製造法として、ソリフエナシン、その塩、その溶媒和物、又はその塩の溶媒和物を含む組成物に対し、造塩溶媒中コハク酸を加えてコハク酸ソリフエナシン含有溶液とし、その溶液中コハク酸ソリフエナシン含有組成物を析出させることを含む製造法;ソリフエナシン、その塩、その溶媒和物又はその塩の溶媒和物を含有する反応粗製組成物に対し、造塩溶媒中コノ、ク酸を加えてコハク酸ソリフエナシン含有溶液とし、その溶液中コハク酸ソリフエナシン含有組成物を析出させることによる製造法；式 (in)

[化 6]

[式中、 Rは低級アルキルを示す。 ]

で示される化合物と (R)-キヌタリジン- 3-オールとを反応させて製造された、ソリフエナシン、その塩、その溶媒和物又はその塩の溶媒和物を含有する反応粗製組成物に対し、造塩溶媒中コハク酸をカ卩えてコハク酸ソリフエナシン含有溶液とし、その溶液中コハク酸ソリフエナシン含有組成物を析出させることによる製造法;あるいは、上記式（ III)で示される化合物と (R)-キヌタリジン- 3-オールとを、アルカリ金属低級アルコキシド存在下で反応させて製造された、ソリフエナシン、その塩、その溶媒和物又はその塩の溶媒和物を含有する反応粗製組成物に対し、造塩溶媒中コハク酸を加えてコハク酸ソリフエナシン含有溶液とし、その溶液中コハク酸ソリフエナシン含有組成物を析出させることによる製造法が提供される。

[0019] さらに、本発明によれば、上記の製造法により製造された、上記式 (II)で示される化合物を、コハク酸ソリフエナシンに対して 0.4%以下、より好ましくは 0.2%以下で含有することを特徴とする、コハク酸ソリフエナシン含有組成物、ことに医薬組成物が提供される。

発明の効果

[0020] 塩酸ソリフエナシン含有組成物及びシユウ酸ソリフエナシン含有組成物に関しては、上述の特許文献 1にその具体的製造方法が示され、これに従ってコハク酸ソリフエナシン含有組成物も製造することができる。し力しながら、上記実施例に示すように、塩酸ソリフエナシン含有組成物、及びシユウ酸ソリフエナシン含有組成物は、造塩及び結晶化工程を経ても、ソリフエナシンに対して上述の化合物 Aを 0.85%以上、化合物 B を 0.50%以上含有する。一方、本発明のコハク酸ソリフエナシン含有組成物は、造塩工程後、その反応液を冷却、析出した結晶を濾取するのみで、ソリフヱナシンに対して上述の化合物 Aを 0.1%以下、化合物 Bを 0.2%以下し力含有しな、。

[0021] 従って、塩酸ソリフエナシン含有組成物及びシユウ酸ソリフエナシン含有組成物では、その組成物を医薬品として用いるため、さらなる複数回の再結晶工程を必要とするところ、コハク酸ソリフエナシン含有組成物は、造塩工程後、その反応液を冷却、析出した結晶を濾取するのみで、医薬品として用いうる程度の精製度を有する組成物として得られる。

[0022] 即ち、コハク酸を用いたソリフエナシン酸付加塩含有組成物の製造により、上述の不純物である化合物 Aを 0.8%以下、好ましくは 0.1%以下で、化合物 Bを 0.4%以下、好ましくは 0.2%以下で含有するソリフエナシン酸付加塩含有組成物を簡便に得られることは極めて意外であり、その組成物自体も当業者が想到し得ない組成物である。図面の簡単な説明

[0023] [図 1]参考例 1により得られるソリフナシン含有酢酸ェチル溶液の、化合物 A、化合物 B及びィ匕合物 Cに係る不純物を HPLCにて測定したチャートである。保持時間約 32.5分のピークがソリフエナシンを、保持時間約 17.9分、約 21.5分、約 19.0分のピーク力それぞれ化合物 A、化合物 B、化合物 Cを示す。

[図 2]参考例 2により得られる塩酸ソリフナシン含有組成物の、化合物 A、化合物 B 及びィ匕合物 Cに係る不純物を HPLCにて測定したチャートである。保持時間約 32.3分のピークがソリフエナシンを、保持時間約 17.4分、約 21.1分、約 18.8分のピーク力それぞれ化合物 A、化合物 B、化合物 Cを示す。

[図 3]参考例 3により得られる塩酸ソリフナシン含有組成物の、化合物 A、化合物 B 及びィ匕合物 Cに係る不純物を HPLCにて測定したチャートである。保持時間約 32.1分のピークがソリフエナシンを、保持時間約 17.4分のピークが化合物 Aを示す。

[図 4]参考例 4により得られるシユウ酸ソリフエナシン含有組成物の、化合物 A、化合物 B及びィ匕合物 Cに係る不純物を HPLCにて測定したチャートである。保持時間約 32.4 分のピークがソリフエナシンを、保持時間約 17.4分、約 21.1分のピーク力それぞれ化合物 A、化合物 Bを示す。 [図 5]実施例 2により得られるコハク酸ソリフエナシン含有組成物の、化合物 A、化合物 B及びィ匕合物 Cに係る不純物を HPLCにて測定したチャートである。保持時間約 32.5 分のピークがソリフエナシンを、保持時間約 18.0分、約 21.5分のピーク力それぞれ化合物 A、化合物 Bを示す。

[図 6]実施例 3により得られるコハク酸ソリフエナシン含有組成物の、化合物 A、化合物 B及びィ匕合物 Cに係る不純物を HPLCにて測定したチャートである。保持時間約 35.8 分のピークがソリフエナシンを、保持時間約 23.5分のピーク力化合物 Bを示す。発明を実施するための最良の形態

[0024] 本明細書において、「低級アルキル」とは、 C の鎖状若しくは分枝状のアルキルを

1-6

意味し、具体的には例えば、メチル、ェチル、プロピル、ブチル、ペンチル若しくはへキシル、又はイソプロピル若しくは tert-ブチル等のこれらの構造異性体であり、好ましくはメチル、ェチル、プロピル、イソプロピルであり、特に好ましくはェチルである。

[0025] 「アルカリ金属低級アルコキシド」とは、 C の鎖状若しくは分枝状のアルコールとァ

1-6

ルカリ金属との塩を示し、アルカリ金属としてはリチウム、ナトリウム、カリウム等が挙げられ、好ましくはナトリウム若しくはカリウムであり、さらに好ましくはナトリウムである。「アルカリ金属アルコキシド」としては、具体的には例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキシド、ナトリウムプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシド等を挙げることができ、好ましくは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシドであり、さらに好ましくは、ナトリウムエトキシドである。

[0026] 「造塩溶媒」とは、ソリフエナシンのごとき塩基性物質を、その酸付加塩へ導く反応において常用される溶媒であればいずれでもよぐ有機溶媒、水、若しくはこれらの混合物を挙げることができる。より具体的には、メタノール、エタノール、 1-プロパノール、 2-プロパノール、 1-ブタノール、 2-ブタノール、 tert-ブタノール等のアルコール類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン等のエーテル類；アセトン、メチルェチルケトン等のケトン類；酢酸ェチル、酢酸 n-プロピル、酢酸 n-ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸ェチル等のエステル類； Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド、 Ν-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；ァセトニトリル；ジクロロメタン、クロロホルム、 1,2-ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;へキサン、ヘプタン等の飽和炭化水素類;水等、又はこれらから選択される任意の種類の溶媒の混合溶媒を挙げることができる。好ましくは、ェ一テル類、エステル類及びアルコール類カゝらなる群より選択される 1以上の溶媒若しくは混合溶媒であり、より好ましくは、アルコール類及びエステル類の混合溶媒であり、その中でも、エタノールと酢酸ェチルの混合溶媒が特に好ましい。

[0027] 「ソリフエナシン、その塩、その溶媒和物、又はその塩の溶媒和物」における「その塩」とは、ソリフエナシンと製薬学的に許容される酸との塩を示し、具体的には、ソリフエナシンと、塩酸、硫酸等の無機酸;酢酸、シユウ酸、マロン酸等の有機酸；の酸付カロ塩を挙げることができる。なお、「ソリフエナシン、その塩、その溶媒和物、又はその塩の溶媒和物」として、好ましくはソリフエナシンである。

[0028] 「反応粗製組成物」とは、ソリフエナシンを製造する工程の反応終了後、分液操作、抽出操作等の後処理を行って得られるソリフエナシン含有組成物を示し、このソリフエナシン含有組成物に対し、各種クロマトグラフィーによる精製操作、蒸留操作、結晶化操作、及び Z又は再結晶操作等の精製操作を行って得られるソリフエナシン含有組成物は含まれない。また、このような反応粗製組成物を製造する際に用いられる、ソリフヱナシンを製造する工程の反応としては、具体的には例えば、式 (III)

[化 7]

[式中、 Rは低級アルキルを示す。 ]

で示される化合物と (R)-キヌタリジン- 3-オールとを反応させる工程を挙げることができるが、この工程で用いられる式 (ΠΙ)の化合物及び (R)-キヌタリジン- 3-オールは、 100%の光学純度を有する化合物の他、その光学異性体を 5%、好ましくは 3%、さらに好ましくは 1%以下で含有する化合物であってもよ!/、。 [0029] また、本明細書にぉ、て示される含有率は、 V、ずれもコハク酸ソリフエナシンを 100% とした場合の、 HPLC分析によるその面積の割合を示しており、 HPLC分析の条件は以下に示す条件、若しくはそれに準じた条件で測定された含有率である。

[0030] また、本発明は、コノ、ク酸ソリフエナシンを構成する原子の一部又は全部を放射性同位元素で置き換えたィ匕合物、ヽゎゆるコハク酸ソリフエナシンラベル体を含有する組成物をも包含する。

[0031] 本発明の組成物は、以下に示される製造法、若しくはその変法により製造することができる。

上記式 (ΠΙ)で示される化合物と (R)-キヌタリジン- 3-オールの縮合反応のごとき、ソリフエナシン製造の最終工程の反応溶液 (造塩溶媒で反応をも行うことが望ま、）、又はソリフナシン製造の最終工程後、抽出、洗浄及び Z又は溶媒除去等の後処理を行って得られる造塩溶媒溶液を、あるいは、これらの溶液にさらに同種及び Z若しくは異種の造塩溶媒を添加した溶液に対し、コハク酸を添加し溶解させる。

[0032] この際、コハク酸はソリフエナシン製造の最終工程力算出される理論量の 0.5—

2.0等量、好ましくは 0.7— 1.2等量、さらに好ましくは 0.8— 1.0等量使用することができる。また、コノ、ク酸を添加し溶解させる際には、加熱して溶解させることもできる。好ましい造塩溶媒としては、エーテル類、エステル類、アルコール類を挙げることができ、これらの溶媒力なる群より選択される 1以上の溶媒の混合溶媒でもよい。

[0033] 上記で得られたコハク酸ソリフエナシン含有造塩溶媒溶液を冷却することにより、本発明のコノ、ク酸ソリフエナシン含有組成物が析出する。この析出した組成物は、常法により濾取し、適切な溶媒を用いて洗浄し、乾燥することにより本発明のコハク酸ソリフエナシン含有組成物を得ることができる。

この際、その工程の規模にもよるが、冷却速度は急激でない方が望ましい。洗浄溶媒は、コハク酸ソリフエナシンに対する溶解度が大きくな、溶媒であれば、ずれも使用できるが、好ましくはエーテル類、エステル類、アルコール類、又はこれらの溶媒からなる群より選択される 1以上の溶媒の混合溶媒である。乾燥は、加熱下、減圧下、若しくは加熱減圧下に行うこともできる。

実施例 [0034] 以下、実施例により本発明を具体的に説明する力本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。なお、実施例において使用される原料ィ匕合物、並びに、比較例としての塩酸ソリフエナシン含有組成物及びシユウ酸ソリフエナシン含有組成物の製造法を参考例として示す。

なお、下記参考例又は実施例で得られたそれぞれの組成物の不純物組成は、以下のように測定した。

[0035] (各糸且成物における不純物定量法）

1.化合物 A、化合物 B及び化合物 Cの定量法

下記参考例若しくは実施例で得られた組成物 0.25 gを、へキサン Z2-プロパノールの混液（1： 1)に溶解させ、全量を 100 mLとして試料溶液とした。この試料溶液 1 mLに、さらにへキサン Z2-プロパノールの混液（1 : 1)をカ卩え、全量を 100 mLとして標準溶液とした。試料溶液及び標準溶液 10 μ Lを、次の条件で液体クロマトグラフ法により試験を行い、それぞれの溶液の各々のピーク面積を自動積分法により測定し、次の式により不純物量を算出した。

各々の不純物の含有率 (％) = ATi / AS

[式中、 ΑΉは試料溶液の各々の不純物のピーク面積、 ASは標準溶液のソリフエナシンのピーク面積を示す。 ]

<試験条件 >

検出器:紫外吸光光度計 (測定波長 : 220 nm)

カラム： CHIRALPAK AD-H (250 mm X 4.6 mm ID, Daicel Chemical社製;）カラム温度： 20 °C

移動相：へキサン Z2-プロパノール Zジェチルァミン混液（800 :200: 1)

流量:ソリフナシンの保持時間が約 35分になるように調整 (約 1 mLZ分）

[0036] 2.化合物 Dの定量法

下記参考例若しくは実施例で得られた組成物 0.05 gを、リン酸水素二カリウム 8.7 g を水に溶かして 1000 mLとした液にリン酸をカ卩えて pHを 6.0に調整した液 700 mLにァセトニトリル 300 mLを加えた液 (液 P)に溶解させ、全量を 100 mLとして試料溶液とした。この試料溶液 1 mLに、さらに液 Pを加え、全量を 100 mLとして標準溶液とした。試料溶液及び標準溶液 10 しを、次の条件で液体クロマトグラフ法により試験を行い、それぞれの溶液の各々のピーク面積を自動積分法により測定し、次の式により不純物量を算出した。

各々の不純物の含有率 (％) = ADTi / ADS

[式中、 ADTiは試料溶液の各々の不純物のピーク面積、 ADSは標準溶液のソリフエナシンのピーク面積を示す。 ]

<試験条件 >

検出器:紫外吸光光度計 (測定波長 : 210 nm)

カラム： Develosil ODS-UG- 5 (150 mm X 4.6 mm ID, Nomura Chemical社製）又は同等のもの

カラム温度： 40 °C

移動相：液 P

流量:ソリフナシンの保持時間が約 20分になるように調整 (約 1 mLZ分）

3.化合物 Eの定量法

下記参考例若しくは実施例で得られた組成物 0.05 gを、液 Pに溶解させ、全量を 100 mLとして試料溶液とした。この試料溶液 1 mLに、さらに液 Pを加え、全量を 100 mLとして標準溶液とした。試料溶液及び標準溶液 10 μ Lを、次の条件で液体クロマトグラフ法により試験を行、、それぞれの溶液の各々のピーク面積を自動積分法により測定し、次の式により不純物量を算出した。

各々の不純物の含有率 (％) = AETi / AES

[式中、 AETiは試料溶液の各々の不純物のピーク面積、 AESは標準溶液のソリフエナシンのピーク面積を示す。 ]

<試験条件 >

検出器:紫外吸光光度計 (測定波長 : 210 nm)

カラム温度： 40 °C

移動相：リン酸水素二カリウム 8.7 gを水に溶力して 1000 mLとした液にリン酸をカ卩えて pHを 6.0に調整した液 500 mLにァセトニトリル 500 mLをカ卩えた液

流量：ソリフナシンの保持時間が約 3分になるように調整 (約 1 mLZ分）

なお、移動相として塩基性溶媒若しくはリン酸緩衝液を採用しているため、検出は全て付加塩が除去された塩基性物質として検出される。

[0038] 参考例 1

ソリフエナシンの製造

(S)-l-フエ-ル- 1,2, 3,4-テトラヒドロイソキノリン 120 kg及びトルエン 600 Lの混合物に、水 360 L及び炭酸カリウム 83.2 kgの混合物を加え、 10 °Cに冷却後、クロ口ギ酸ェチル 65.3 kgを滴下して加え、 25 °Cで 2時間攪拌した。水層を分離し、有機層を水 360

Lで洗浄した。溶媒を減圧下 290 L留去後、さらにトルエン 1320 L、 N,N_ジメチルホルムアミド 81 Lを加え、（R)-キヌクリジン- 3-オール 87.5 kg及びナトリウムエトキシド 7.8 kgを室温にてカ卩え、溶媒を留去しながら 8時間加熱した。この反応溶液にトルエン 480

L、水 400 Lを加え、室温に冷却後、水層を分離し、有機層を水 400 Lで洗浄した。さらにこの有機層を、濃塩酸 77.4 kg、水 440 Lで抽出し、得られた水層に、炭酸カリウム 126.8 kg及び水 320 Lの混合物を加え、酢酸ェチル 810 Lで抽出した。この有機層を水 160 Lで洗浄後、エタノール 160 L、酢酸ェチル 240 Lを加えた。この溶液の溶媒を、常圧蒸留により 820 L留去し、（1S,3，R)-キヌクリジン- 3，-ィル 1-フエ-ル -1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボキシラート（以下、「ソリフエナシン」 t 、う。）を含有する酢酸ェチル溶液 527.8 kgを得た。

この溶液における不純物の組成を、ソリフエナシンを 100%とした場合の含有率として表 1に、化合物 A、化合物 B及び化合物 Cに係る不純物組成の測定データを図 1に示す。

[0039] 参考例 2

塩酸ソリフエナシン含有組成物の製造

参考例 1で得られたソリフエナシンを含有する酢酸ェチル溶液 100 mLを減圧下濃縮し、 33.9 gの油状物を得た。この油状物 13.53 gにエタノール 140 mL、 4M塩酸酢酸ェチル溶液 10 mLを加え、溶媒を減圧下留去した。得られた残さにァセトニトリル 56 mL、ェチルエーテル 150 mLをカ卩えて室温で結晶化し、塩酸ソリフエナシン含有組成物 8.637 gを得た。

この塩酸ソリフエナシン含有組成物における不純物の組成を、ソリフエナシンを 100% とした場合の含有率として表 1に、化合物 A、化合物 B及び化合物 Cに係る不純物組成の測定データを図 2に示す。

[0040] 参考例 3

参考例 2で製造された塩酸ソリフエナシン含有組成物の精製

参考例 2で得られた塩酸ソリフエナシン含有組成物 5.00 gに、ァセトニトリル 50 mLを加えて加熱溶解させた。この溶液に、ェチルエーテル 78 mLを加え、 25 °Cに冷却して、析出した結晶を濾取し、塩酸ソリフエナシン含有組成物 4.025 gを無色結晶として得た。

この塩酸ソリフエナシン含有組成物における不純物の組成を、ソリフエナシンを 100% とした場合の含有率として表 1に、化合物 A、化合物 B及び化合物 Cに係る不純物組成の測定データを図 3に示す。

[0041] 参考例 4

シユウ酸ソリフエナシン含有組成物の製造

参考例 1で得られたソリフエナシンを含有する酢酸ェチル溶液 100 mLを減圧下濃縮し、 33.9 gの油状物を得た。この油状物 11.00 gに、室温でエタノール 100 mL、シュゥ酸 2.73 gを加えて溶解し、溶媒を減圧下留去した。得られた油状物にイソプロパノール 50 mL、イソプロピルエーテル 80 mLを加え、加熱溶解させた。この溶液を 25 °C に冷却し、析出した結晶を濾取し、シユウ酸ソリフエナシン含有組成物 8.720 gを無色結晶として得た。

このシユウ酸ソリフエナシン含有組成物における不純物の組成を、ソリフエナシンを 100%とした場合の含有率として表 1に、化合物 A、化合物 B及び化合物 Cに係る不純物組成の測定データを図 4に示す。

[0042] 実施例 1

コハク酸ソリフエナシン種晶の製造

(S)-l-フエ-ル- 1,2, 3,4-テトラヒドロイソキノリン 30.0 kg及びトルエン 300 Lの混合物に、水 60 L、続いて炭酸カリウム 23.8 kgを加え、 10 °Cに冷却後、クロロギ酸ェチル 18.7 kgを滴下して加え、 1時間攪拌した。水層を分離し、有機層を水 150 Lで洗浄した。さらに有機層を水 150 Lで洗浄し、溶媒を減圧下留去した。

得られた残さに、トルエン 360 L、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 40 Lを加え、（R)-キヌタリジン- 3-オール 21.6 kg及びナトリウムエトキシド 2.89 kgを室温にて加え、溶媒を留去しながら 8時間加熱した。この反応溶液に水 200 Lを加え、室温に冷却後、水層を分離し、有機層を水 200 Lで洗浄した。さらに、この有機層を濃塩酸 47.6 kg、水 360しで抽出し、得られた水層に、炭酸カリウム 72.5 kg及び水 400 Lの混合物をカ卩え、酢酸ェチル 400 Lで抽出した。この有機層を水 100 Lで洗浄後、溶媒を留去し、得られた残さに酢酸ェチル 450 L、エタノール 90 L、コハク酸 14.6 kgをカ卩え、加熱溶解させた。この溶液を 0 °Cに冷却し、析出した結晶を濾取し、酢酸ェチル 80 Lで洗浄後、減圧下乾燥し、コハク酸ソリフエナシン 46.40 kgを得た。

[0043] 実施例 2

コハク酸ソリフエナシン含有組成物の製造（1)

参考例 1で得られたソリフエナシンを含有する酢酸ェチル溶液 261.0 kgに、エタノール 140 L、酢酸ェチル 120 L、コハク酸 31.1 kgを加えて加熱溶解させた。エタノール 12 L、酢酸ェチル 28 Lをカ卩えて 50 °Cまで冷却し、実施例 1と同様に製造したコハク酸ソリフエナシン 9.11 gをカ卩えた。この混合物を 0 °Cに冷却し、析出した結晶を濾取し、得られた結晶を酢酸ェチル 190 Lで洗浄後、減圧下乾燥し、コハク酸ソリフエナシン含有組成物 87.82 kgを得た。

このコハク酸ソリフエナシン含有組成物における不純物の組成を、ソリフエナシンを 100%とした場合の含有率として表 1に、化合物 A、化合物 B及び化合物 Cに係る不純物組成の測定データを図 5に示す。

[0044] 実施例 3

コハク酸ソリフエナシン含有組成物の製造（2)

参考例 1で得られたソリフエナシンを含有する酢酸ェチル溶液 180 mLに、エタノール 91 mL、酢酸ェチル 78 mL、コハク酸 20.9 gを加えて加熱溶解させた。エタノール 8 mL、酢酸ェチル 18 mLをカ卩えて 50 °Cまで冷却し、実施例 1と同様に製造したコハク酸ソリフエナシン 0.02 gをカ卩えた。この混合物を 30 °Cに冷却し、再度 50 °Cまで加熱し、 50 °Cで 2時間保持した後、 5時間かけて 0 °Cに冷却した。析出した結晶を濾過し、得られた結晶を酢酸ェチル 100 mLで洗浄後、減圧下乾燥し、コハク酸ソリフエナシン含有組成物 59.135 gを得た。

このコハク酸ソリフエナシン含有組成物における不純物の組成を、ソリフエナシンを

100%とした場合の含有率として表 1に、化合物 A、化合物 B及び化合物 Cに係る不純物組成の測定データを図 6に示す。

[0045] [表 1]

表中、「ND」とは、検出限界以下であることを示し、化合物 A、化合物 B及び化合物 Cについては、おおよそ 0.05%以下、化合物 D及びィヒ合物 Eについては、おおよそ 0.01%以下である。また、表中の化合物 A乃至化合物 Eは以下の構造を有する化合物である。

[0046] [化 8] 化合物 A 化合物 B

化合物 C 化合物 D 化合物 E

参考例 2に示す塩酸によるソリフエナシン酸付加塩含有組成物の製造、及び参考例 4に示すシユウ酸によるソリフエナシン酸付加塩含有組成物の製造においては、ィ匕合物 A乃至化合物 Eのそれぞれにつ、て精製効果が見られたものの、ソリフエナシンに対して、化合物 Aについては 0.85%以上、化合物 Bについては 0.5%以上含有していた。

その一方、実施例 2及び実施例 3に示すコハク酸によるソリフエナシン酸付加塩含有組成物の製造にお!ヽては、化合物 A乃至化合物 Eのそれぞれにつヽて精製効果が見られ、さらに、上記参考例では見られな力つた化合物 A及びィ匕合物 Bの精製効果につ、ても格段に優れた結果が得られた。

また、参考例 3に示す再結晶を施した塩酸ソリフエナシン含有組成物にぉヽては、再結晶工程を追加して実施したにもかかわらず、化合物 Aについては、ソリフエナシンに対し 0.46%含有して!/ヽた。

[0047] 以上の結果から、ソリフエナシン酸付加塩含有組成物のうち、コハク酸ソリフエナシン含有組成物のみ力、純度の高いソリフエナシン又はその塩を含有する組成物として簡便に製造されうることが明らかとなった。

産業上の利用可能性

[0048] 本発明のコハク酸ソリフエナシン含有組成物は、従来知られているソリフエナシンの酸付加塩を含有する組成物に比して、不純物含量が低減されており、コハク酸ソリフェナシンを含有する医薬の製造に利用することができる。

また、本発明の製造法によれば、上記のようなコハク酸ソリフエナシン含有組成物を簡便に製造することができる。

Claims

請求の範囲

式 (I)

[化 9]

で示される化合物を、コハク酸ソリフエナシンに対して 0.8%以下で含有することを特徴とする、コハク酸ソリフエナシン含有組成物。

[2] 請求の範囲 1記載の式 (I)で示される化合物を、コハク酸ソリフエナシンに対して 0.1% 以下で含有することを特徴とする、請求の範囲 1記載のコハク酸ソリフエナシン含有組成物。

[3] 医薬組成物である、請求の範囲 1及び 2のいずれか 1項に記載の組成物。

[4] ソリフエナシン、その塩、その溶媒和物、又はその塩の溶媒和物を含む組成物に対し

、造塩溶媒中コハク酸をカ卩えてコハク酸ソリフエナシン含有溶液とし、その溶液中コハク酸ソリフエナシン含有組成物を析出させることを含む、請求の範囲 1、 2及び 3のいずれか 1項に記載の組成物の製造法。

[5] ソリフナシン、その塩、その溶媒和物又はその塩の溶媒和物を含有する反応粗製組成物に対し、造塩溶媒中コノ、ク酸を加えてコハク酸ソリフエナシン含有溶液とし、その溶液中コノ、ク酸ソリフエナシン含有組成物を析出させることによる、請求項 1、 2及び 3の、ずれか 1項に記載の組成物の製造法。

[6] 反応粗製組成物が、式 (III)

[化 10]

[式中、 Rは低級アルキルを示す。 ]

で示される化合物と (R)-キヌタリジン- 3-オールとを反応させて製造された反応粗製組成物である、請求の範囲 5の製造法。

[7] 反応粗製組成物が、請求の範囲 6記載の式 (III)で示される化合物と (R)-キヌタリジン

-3-オールとを、アルカリ金属低級アルコキシド存在下で反応させて製造された反応粗製組成物である、請求項 6記載の製造法。

[8] 造塩溶媒がエーテル類、エステル類及びアルコール類カゝらなる群より選択される 1以上の溶媒若しくは混合溶媒である、請求の範囲 4、 5、 6及び 7のいずれか 1項に記載の製造法。

[9] 請求の範囲 4、 5、 6、 7及び 8のいずれか 1項に記載の製造法により製造された、請求項 1、 2及び 3のいずれか 1項に記載の組成物。

[10] 式 (II)

[化 11]

で示される化合物を、コハク酸ソリフエナシンに対して 0.4%以下で含有することを特徴とする、コハク酸ソリフエナシン含有組成物。

[11] 請求の範囲 10記載の式 (Π)で示される化合物を、コハク酸ソリフエナシンに対して 0.2%以下で含有することを特徴とする、請求の範囲 10記載のコハク酸ソリフエナシン含有組成物。

[12] 医薬組成物である、請求の範囲 10及び 11のいずれ力 1項に記載の組成物。

[13] ソリフエナシン、その塩、その溶媒和物、又はその塩の溶媒和物を含む組成物に対し、造塩溶媒中コハク酸をカ卩えてコハク酸ソリフエナシン含有溶液とし、その溶液中コハク酸ソリフエナシン含有組成物を析出させることを含む、請求の範囲 10、 11及び 12 の!、ずれか 1項に記載の組成物の製造法。

[14] ソリフナシン、その塩、その溶媒和物又はその塩の溶媒和物を含有する反応粗製組成物に対し、造塩溶媒中コノ、ク酸を加えてコハク酸ソリフエナシン含有溶液とし、その溶液中コノ、ク酸ソリフエナシン含有組成物を析出させることによる、請求項 10、 11 及び 12のいずれか 1項に記載の組成物の製造法。

[15] 反応粗製組成物が、式 (III)

[化 12]

[式中、 Rは低級アルキルを示す。 ]

で示される化合物と (R)-キヌタリジン- 3-オールとを反応させて製造された反応粗製組成物である、請求の範囲 14の製造法。

[16] 反応粗製組成物が、請求の範囲 15記載の式 (III)で示される化合物と (R)-キヌクリジン -3-オールとを、アルカリ金属低級アルコキシド存在下で反応させて製造された反応粗製組成物である、請求項 15記載の製造法。

[17] 造塩溶媒がエーテル類、エステル類及びアルコール類カゝらなる群より選択される 1以上の溶媒若しくは混合溶媒である、請求の範囲 13、 14、 15及び 16のいずれか 1項に記載の製造法。

[18] 請求の範囲 13、 14、 15、 16及び 17のいずれか 1項に記載の製造法により製造された、請求項 10、 11及び 12のいずれか 1項に記載の組成物。