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JP7142406B2 - インドリジン誘導体及びその医学的応用 - Google Patents

インドリジン誘導体及びその医学的応用 Download PDF

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Description

本願は、２０１７年５月９日に出願した中国特許願第２０１７１０３２２３７７．２号に対する優先権を主張する。
本発明は医薬分野に属し、インドリジン誘導体、その調製及びその医学的応用に関する。特に、本発明は、ＨＩＦ プロリルヒドロキシラーゼ関連の疾患（例えば、貧血症など）の治療に関する。
貧血は、体の血液中の赤血球数の減少又は赤血球ヘモグロビン含有量の減少に起因する疾患である。ヘモグロビンの主な機能は酸素を各臓器に運搬して利用することであるため、低レベルのヘモグロビンは、体の各器官への酸素供給不足を招く。体の正常な生理活動が酸素の完全な利用に依存するため、異なる程度の貧血は各種の臨床症状を引き起こす。一般的な貧血の続発性疾患には、心血管系疾患（心不全、心房細動、狭心症など）、泌尿器系疾患（腎不全、蛋白尿）、神経系疾患（めまい、頭痛、耳鳴り、眼花、精神的に落ち込む、倦怠・嗜眠、イライラ・不安、注意力が集中しにくい。重度の貧血は失神を引き起こす）、消化器系疾患（食欲不振、便秘）、生殖器系疾患（性欲減退、月経不順）などの複数種類の疾患がある。貧血は患者の健康と生活の質に深刻な影響を与えるだけでなく、適時に治療されなければ、患者の生命を脅かすこともある。
貧血の病因の多くが、一般的にエリスロポエチン（ＥＰＯ）の生成の低下による。慢性腎臓病（ＣＫＤ、Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ）はエリスロポエチンの合成の低下を引き起こすため、慢性腎臓病の患者のほとんどは貧血を患っている。また、がん患者が放射線治療や化学療法を受けた後、骨髄造血幹細胞が抑制され、貧血になることもある。一部の抗ウイルス医薬（例えば、Ｃ型肝炎やＨＩＶを治療する医薬など）と炎症も貧血を引き起こすことがある。
ＨＩＦ プロリルヒドロキシラーゼを阻害して低酸素誘導因子（Ｈｙｐｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ、ＨＩＦ）を安定化させることは、エリスロポエチンの生成を増加させる（Ｃｅｌｌ，２００１，１０７，４３－５４）。低酸素誘導因子は転写調節因子の一種類であって、体の酸素欠乏反応において重要な酸素バランスの調節の役割を果たすことができる（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １９９２，１２，５４４７－５４５４）。低酸素誘導因子－１はヘテロ二量体であって、それが低酸素応答配列（ｈｙｐｏｘｉａ－ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｅｌｅｍｅｎｔ、ＨＲＥ）のプロモーター領域に結合したとき、多くの遺伝子の発現をアップレギュレートすることができる（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ ２００３，３，７２１－７３２）。低酸素誘導因子－１により調節された遺伝子によってコードされるタンパク質は、赤血球生成、血管新生、血管拡張、解糖、免疫調節、神経保護、心臓虚血保護、脳虚血保護などを含む多くの生物学的効果を引き起こすことができる。酸素含有量が正常である場合、低酸素誘導因子－１αサブユニットはプロリルヒドロキシラーゼによってプロリン残基でヒドロキシル化される。ヒドロキシル化された低酸素誘導因子－１αは、ｖｏｎ Ｈｉｐｐｅｌ Ｌｉｎｄａｕタンパク質に結合した後、ユビキチン化によってプロテオソームに分解される。酸素欠乏の場合、プロリルヒドロキシラーゼの阻害活性が抑制されるため、低酸素誘導因子－１αサブユニットが安定化され、低酸素誘導因子－１αサブユニットの含有量が増加され、それによって制御される、エリスロポエチンをコードする遺伝子のレベルが上昇する（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００１，２９２，４６４－４６８）。
初期の文献、例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，８００－８０４やＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，２６５２－２６５８やＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，３８５３－３８５８などには、コラーゲンプロリルヒドロキシラーゼの阻害剤が開示されている。また、特許文献ＥＰ６６１ ２６９にもコラーゲンプロリルヒドロキシラーゼの阻害剤が開示されている。このような阻害剤は、低酸素誘導因子に関連するプロリルヒドロキシラーゼの分野においても既に特許文献に開示されている。例えば、ＷＯ２００４／１０８６８１、ＷＯ２００７／０３７３５９、ＷＯ２００７／１５０１１、ＷＯ２００８／０７６４２５、ＷＯ２０１１／００７８５６、ＷＯ２０１２／０６４７２、ＷＯ２０１３／０４３６２１、ＷＯ２０１４／１０２８１８などに開示されている。これらの特許のほとんどの低酸素誘導因子関連のプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤は、２－オキソグルタル酸の模倣物である。
しかし、これまで低酸素誘引因子関連のＨＩＦ プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤は市販されていなかった。よって、低酸素誘導因子関連疾患の患者が将来的に多様な選択が可能となるように、新規なプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤を探す必要がある。
１．本発明の化合物
本発明は、新規なＨＩＦ プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤を提供することを目的とする。本発明は、低酸素誘導因子関連の疾患（例えば、貧血）を治療又は予防するための新規な化合物を提供することを別の目的とする。
よって、本発明の一態様は、一般式Ｉで表される化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグを提供する。一般式Ｉは下記のとおりである。
Figure 0007142406000001
ここで、Ｒ１及びＲ２は、シアノ、アルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アミノ、Ｒ９Ｏ－、Ｒ９Ｓ－、Ｒ９（Ｏ＝）Ｓ－、Ｒ９（Ｏ＝）２Ｓ－からそれぞれ独立に選択され、Ｒ９は、アルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり、上記のアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アミノは、１つ以上の置換基で任意に置換され、上記の置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、アシル、アルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＳＨ、Ｒ１０Ｏ－、Ｒ１０Ｓ－、Ｒ１０（Ｏ＝）Ｓ－、Ｒ１０（Ｏ＝）２Ｓ－からそれぞれ独立に選択され、Ｒ１０は、アルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり、或いはＲ１とＲ２とが結合して環が形成され、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、シアノ、アミノ、アシル、アルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｒ１１Ｏ－、Ｒ１１Ｓ－、Ｒ１１（Ｏ＝）Ｓ－、Ｒ１１（Ｏ＝）２Ｓ－からそれぞれ独立に選択され、Ｒ１１は、アルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり、上記のアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アミノは、１つ以上の置換基で任意に置換され、上記の置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、アシル、アルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＳＨ、Ｒ１２Ｏ－、Ｒ１２Ｓ－、Ｒ１２（Ｏ＝）Ｓ－、Ｒ１２（Ｏ＝）２Ｓ－からそれぞれ独立に選択され、Ｒ１２は、アルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ６及びＲ６’は、水素及び任意に置換されたアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ７は、水素、アルキル及びアシルから選択され、アルキル及びアシルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、アシル、アルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＳＨ、Ｒ１３Ｏ－、Ｒ１３Ｓ－、Ｒ１３（Ｏ＝）Ｓ－、Ｒ１３（Ｏ＝）２Ｓ－から選択される任意の基で置換され、Ｒ１３は、アルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ８は、水素、アルキル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４から選択され、Ｒ１４は、アルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、アシル、アルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＳＨ、Ｒ１５Ｏ－、Ｒ１５Ｓ－、Ｒ１５（Ｏ＝）Ｓ－、Ｒ１５（Ｏ＝）２Ｓ－から選択される任意の基で置換され、Ｒ１５は、アルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｘは、酸素原子又は硫黄原子又はＮＨである。
本発明の別の態様は、一般式Ｉで表される化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグを提供する。一般式Ｉは下記のとおりである。
Figure 0007142406000002
ここで、及びＲ２は、シアノ、Ｃ１－Ｃ１２鎖状アルキル、Ｃ２－Ｃ１２鎖状アルケニル、Ｃ２－Ｃ１２鎖状アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル、３～８個の環原子を有するヘテロシクロアルキル、３～８個の環原子を有するヘテロシクロアルケニル、５～１４個の環原子を有するヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ１２鎖状アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ２－Ｃ１２鎖状アルケニル－Ｃ（＝Ｏ）－、アミノ、Ｒ９Ｏ－、Ｒ９Ｓ－、Ｒ９（Ｏ＝）Ｓ－、Ｒ９（Ｏ＝）２Ｓ－からそれぞれ独立に選択され、Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ１２鎖状アルキル、Ｃ２－Ｃ１２鎖状アルケニル、Ｃ２－Ｃ１２鎖状アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル、３～８個の環原子を有するヘテロシクロアルキル、３～８個の環原子を有するヘテロシクロアルケニルであり、上記のＣ１－Ｃ１２鎖状アルキル、Ｃ２－Ｃ１２鎖状アルケニル、Ｃ２－Ｃ１２鎖状アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル、３～８個の環原子を有するヘテロシクロアルキル、３～８個の環原子を有するヘテロシクロアルケニル、５～１４個の環原子を有するヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ１２鎖状アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ２－Ｃ１２鎖状アルケニル－Ｃ（＝Ｏ）－、アミノは、１～３個の置換基で任意に置換され、上記の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、カルボキシル、Ｃ１－Ｃ６鎖状アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ６鎖状アルケニル－、Ｃ２－Ｃ６鎖状アルキニル－、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～１４個の環原子を有するヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６鎖状アルキル－Ｏ－、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル－Ｏ－、Ｃ２－Ｃ６鎖状アルケニル－Ｏ－、Ｃ２－Ｃ６鎖状アルキニル－Ｏ－、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル－Ｏ－、Ｃ６－Ｃ１４アリール－Ｏ－、５～１４個の環原子を有するヘテロアリール－Ｏ－、Ｃ１－Ｃ６鎖状アルキル－Ｓ－、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル－Ｓ－、Ｃ２－Ｃ６鎖状アルケニル－Ｓ－、Ｃ２－Ｃ６鎖状アルキニル－Ｓ－、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル－Ｓ－、Ｃ６－Ｃ１４アリール－Ｓ－、５～１４個の環原子を有するヘテロアリール－Ｓ－、３～８個の環原子を有するヘテロシクロアルキル、３～８個の環原子を有するヘテロシクロアルケニル、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＳＨ、－ＣＦ３、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ６鎖状アルキル、Ｃ１－Ｃ６鎖状アルキル－Ｓ－、Ｃ１－Ｃ６鎖状アルキル（Ｏ＝）Ｓ－及びＣ１－Ｃ６鎖状アルキル（Ｏ＝）２Ｓ－からそれぞれ独立に選択され、或いは、
Ｒ１とＲ２とが結合して、３～８個の環原子を有する任意に置換されたシクロアルカン環、シクロアルケン環、ヘテロシクロアルカン環、複素環アルケン環が形成され、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、シアノ、Ｃ１－Ｃ１２鎖状アルキル、Ｃ２－Ｃ１２鎖状アルケニル、Ｃ２－Ｃ１２鎖状アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル、３～８個の環原子を有するヘテロシクロアルキル、３～８個の環原子を有するヘテロシクロアルケニル、５～１４個の環原子を有するヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ１２鎖状アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ２－Ｃ１２鎖状アルケニル－Ｃ（＝Ｏ）－、アミノ、Ｒ１１Ｏ－、Ｒ１１Ｓ－、Ｒ１１（Ｏ＝－Ｃ（＝Ｏ）－）Ｓ－、Ｒ１１（Ｏ＝）２Ｓ－からそれぞれ独立に選択され、Ｒ１１は、Ｃ１－Ｃ１２鎖状アルキル、Ｃ２－Ｃ１２鎖状アルケニル、Ｃ２－Ｃ１２鎖状アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル、３～８個の環原子を有するヘテロシクロアルキルであり、上記のＣ１－Ｃ１２鎖状アルキル、Ｃ２－Ｃ１２鎖状アルケニル、Ｃ２－Ｃ１２鎖状アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル、３～８個の環原子を有するヘテロシクロアルキル、３～８個の環原子を有するヘテロシクロアルケニル、５～１４個の環原子を有するヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ１２鎖状アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ２－Ｃ１２鎖状アルケニル－Ｃ（＝Ｏ）－、アミノは、１～３個の置換基で任意に置換され、上記の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、カルボキシル、Ｃ１－Ｃ６鎖状アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ６鎖状アルケニル－、Ｃ２－Ｃ６鎖状アルキニル－、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～１４個の環原子を有するヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６鎖状アルキル－Ｏ－、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル－Ｏ－、Ｃ２－Ｃ６鎖状アルケニル－Ｏ－、Ｃ２－Ｃ６鎖状アルキニル－Ｏ－、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル－Ｏ－、Ｃ６－Ｃ１４アリール－Ｏ－、５～１４個の環原子を有するヘテロアリール－Ｏ－、Ｃ１－Ｃ６鎖状アルキル－Ｓ－、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル－Ｓ－、Ｃ２－Ｃ６鎖状アルケニル－Ｓ－、Ｃ２－Ｃ６鎖状アルキニル－Ｓ－、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル－Ｓ－、Ｃ６－Ｃ１４アリール－Ｓ－、５～１４個の環原子を有するヘテロアリール－Ｓ－、３～８個の環原子を有するヘテロシクロアルキル基、３～８個の環原子を有するヘテロシクロアルケニル、＝Ｏ、＝Ｓ、ＳＨ、－ＳＨ、－ＣＦ３、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ６鎖状アルキル、Ｃ１－Ｃ６鎖状アルキル－Ｓ－、Ｃ１－Ｃ６鎖状アルキル（Ｏ＝）Ｓ－及びＣ１－Ｃ６鎖状アルキル（Ｏ＝）２Ｓ－からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ６及びＲ６’は、水素、Ｃ１－Ｃ６鎖状アルキル及びＣ３－Ｃ８シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、上記のＣ１－Ｃ６鎖状アルキル及びＣ３－Ｃ８シクロアルキルは、１～３個の置換基で任意に置換され、上記の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、カルボキシル、Ｃ１－Ｃ６鎖状アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ６鎖状アルケニル－、Ｃ２－Ｃ６鎖状アルキニル－、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～１４個の環原子を有するヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６鎖状アルキル－Ｏ－、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル－Ｏ－、Ｃ２－Ｃ６鎖状アルケニル－Ｏ－、Ｃ２－Ｃ６鎖状アルキニル－Ｏ－、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル－Ｏ－、Ｃ６－Ｃ１４アリール－Ｏ－、及び５～１４個の環原子を有するヘテロアリール－Ｏ－からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ７は、水素、Ｃ１－Ｃ６鎖状アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６鎖状アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－及びＣ２－Ｃ６鎖状アルケニル－Ｃ（＝Ｏ）－から選択され、Ｃ１－Ｃ６鎖状アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６鎖状アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－及びＣ２－Ｃ６鎖状アルケニル－Ｃ（＝Ｏ）－は、１～３個の置換基で任意に置換され、上記の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、カルボキシル、Ｃ１－Ｃ６鎖状アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ６鎖状アルケニル－、Ｃ２－Ｃ６鎖状アルキニル－、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～１４個の環原子を有するヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６鎖状アルキル－Ｏ－、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル－Ｏ－、Ｃ２－Ｃ６鎖状アルケニル－Ｏ－、Ｃ２－Ｃ６鎖状アルキニル－Ｏ－、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル－Ｏ－、Ｃ６－Ｃ１４アリール－Ｏ－、及び５～１４個の環原子を有するヘテロアリール－Ｏ－からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１－Ｃ１２鎖状アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、及び－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ１２鎖状アルキルから選択され、Ｃ１－Ｃ１２鎖状アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、及び－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ１２鎖状アルキルは、１～３個の置換基で任意に置換され、上記の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、カルボキシル、Ｃ１－Ｃ６鎖状アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ６鎖状アルケニル－、Ｃ２－Ｃ６鎖状アルキニル－、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～１４個の環原子を有するヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６鎖状アルキル－Ｏ－、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル－Ｏ－、Ｃ２－Ｃ６鎖状アルケニル－Ｏ－、Ｃ２－Ｃ６鎖状アルキニル－Ｏ－、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル－Ｏ－、Ｃ６－Ｃ１４アリール－Ｏ－、及び５～１４個の環原子を有するヘテロアリール－Ｏ－からそれぞれ独立に選択され、
Ｘは、酸素原子又は硫黄原子又はＮＨである。
本発明のいくつかの好ましい実施形態においては、一般式ＩにおけるＲ１及びＲ２は、シアノ、アミノ、無置換のＣ１－Ｃ６鎖状アルキルからそれぞれ独立に選択される、或いは、Ｒ１とＲ２とが結合して、３～８個の環原子を有する任意に置換されたシクロアルカン環又はヘテロシクロアルカン環を形成するを形成する。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式ＩにおけるＲ１及びＲ２は、メチル、エチルからそれぞれ独立に選択される、又はＲ１とＲ２とが結合して、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロヘキサン環、メチルシクロヘキサン環、シクロヘプタン環、テトラヒドロフラン環又はテトラヒドロピラン環を形成する。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式ＩにおけるＲ３、Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１－Ｃ６鎖状アルキル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６鎖状アルキル－Ｏ－、５～１４個の環原子を有するヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され、上記のＣ１－Ｃ６鎖状アルキル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６鎖状アルキル－Ｏ－、５～１４個の環原子を有するヘテロアリール、アミノは、１～３個の置換基で任意に置換され、上記の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、カルボキシル、Ｃ６－Ｃ１４アリール及びＣ１－Ｃ６鎖状アルキルからそれぞれ独立に選択される。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式ＩにおけるＲ３、Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、シアノ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ベンジル、トリル、メトキシフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ブロモフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びピリジルからそれぞれ独立に選択される。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式ＩにおけるＲ６及びＲ６’は、水素、無置換のＣ１－Ｃ６鎖状アルキル、無置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル、及び１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ６鎖状アルキルからそれぞれ独立に選択される。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式ＩにおけるＲ６及びＲ６’は、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル及びシクロブチルからそれぞれ独立に選択される。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式ＩにおけるＲ７は、水素、無置換のＣ１－Ｃ６鎖状アルキル、無置換のＣ１－Ｃ６鎖状アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－及び無置換のＣ２－Ｃ６鎖状アルケニル－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式ＩにおけるＲ７は、水素、メチル、エチル、ホルミル及びアセチルから選択される。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式ＩにおけるＲ８は、水素、Ｃ１－Ｃ６鎖状アルキル、及び－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ１２鎖状アルキルから選択され、Ｃ１－Ｃ６鎖状アルキル及び－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ１２鎖状アルキルは、１～３個の置換基で任意に置換され、上記の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、カルボキシル、Ｃ１－Ｃ６鎖状アルキル及びＣ１－Ｃ６鎖状アルキル－Ｏ－からそれぞれ独立に選択される。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式ＩにおけるＲ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチロイルオキシ及びペンタノイルオキシから選択される。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｘは、酸素原子である。
上記の様々な好ましい実施形態において、各置換基の好ましい選択肢は、互いに組み合わせることができ、それらの様々な組み合わせは本発明の範囲内にある。
本発明の最も好ましい実施形態において、一般式Ｉの化合物は、本明細書の実施例１乃至実施例７１に示される各特定の化合物である。
本明細書に記載の「一般式Ｉで表される化合物」又は「一般式Ｉの化合物」又は「本発明の化合物」は、一般式Ｉの化合物の任意の光学異性体、幾何異性体、互変異性体又は異性体の混合物を含む。
「光学異性体」という用語は、化合物が１つ以上のキラル中心を有する場合、各キラル中心がＲ構成又はＳ構成を有していてもよく、このように構成される様々な異性体が光学異性体であることを意味する。光学異性体は、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、メソ体、ラセミ体、又はこれらの混合物の形態を含む。例えば、キラルクロマトグラフィーやキラル合成により光学異性体を分離することができる。
「幾何異性体」という用語は、化合物に二重結合が存在する場合、シス異性体、トランス異性体、Ｅ型異性体及びＺ型異性体が存在し得ることを意味する。幾何異性体は、シス異性体、トランス異性体、Ｅ型異性体、Ｚ型異性体、又はそれらの混合物を含む。
「互変異性体」という用語は、分子中のある原子が２つの位置で急速に移動することによって生じる異性体を指す。当業者であれば、互変異性体の同士が互いに変換でき、ある状態で平衡状態に達して共存することが可能であるが理解すべきである。本明細書に記載の「一般式Ｉで表される化合物」は、一般式Ｉの化合物の任意の互変異性体も含む。具体的には、本発明者らは、式Ｉの化合物には以下の互変異性体が存在する可能性があることを見出した。
Figure 0007142406000003
よって、特に断りのない限り、本明細書において「一般式Ｉで表される化合物」又は「一般式Ｉの化合物」又は「本発明の化合物」に言及する場合、上記一般式Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、又はＩ－ｄで表される化合物も含まれる。同じく、本明細書の任意の実施例で特定の構造式で表される特定の化合物は、そのＩ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、又はＩ－ｄ形態の互変異性体も含む。
特に断りのない限り、本明細書において、「一般式Ｉで表される化合物」又は「一般式Ｉの化合物」又は「本発明の化合物」に言及する場合、その化合物のいずれかの原子がその同位体原子に置換されて得られる同位体標識化合物も含まれる。
本発明は、一般式Ｉの化合物のすべての薬学的に許容される同位体標識化合物を含み、ここで、１つ又は複数の原子は、通常自然界で見出される原子と同じ原子番号を有するが異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換える。
本発明の化合物における同位体を含む実例として好適な例としては、例えば２Ｈ（Ｄ）及び３Ｈ（Ｔ）などの水素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの炭素の同位体、例えば３６Ｃｌなどの塩素の同位体、例えば１８Ｆなどのフッ素の同位体、例えば１２３Ｉ及び１２５Ｉなどのヨウ素の同位体、例えば１３Ｎ及び１５Ｎなどの窒素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏなどの酸素の同位体、及び例えば３５Ｓなどの硫黄の同位体が挙げられる。
一般式Ｉの特定の同位体標識化合物（例えば、放射性同位体を含むもの）は、医薬及び／又は基質組織分布の研究に用いられる。導入の容易さ及び検出手段の利便性を考慮すると、同位体重水素（即ち、２Ｈ）、トリチウム（即ち、３Ｈ）及び炭素－１４（即ち、１４Ｃ）がこんな目的対して特に有用である。
例えば、重水素（即ち、２Ｈ）又はトリチウム（即ち、３Ｈ）などの比較的重い同位体を用いた置換は、特定の治療上の利点を提供することが可能であり、且つ、場合によっては、優先される場合がある。上記治療上の利点は、より大きな代謝作用の安定化（例えば、体内半減期の延長又は投与量ニーズの減少）をもたらす。
陽電子放射性同位体（例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎ）の利用による置換は、陽電子放射性受容体画像（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ（ＰＥＴ））の研究に応用でき、基質受容体の占有状態の検出に応用できる。
一般式Ｉの同位体標識化合物は、一般的に、当業者に知られている常用の技術によって調製するか、或いは、以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、本明細書に記載の実施例及び調製に記載の方法に類似するようにすることによって、調製する。
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態及び溶媒和形態（水和形態を含む）で存在することができる。一般的に、一般式Ｉの化合物は、溶媒和形態で存在していても、非溶媒和形態で存在していても、本発明の範囲に含まれる。
本発明の特定の化合物は、異なる結晶形態又は不定形形態で存在してもよく、いかなる形態で存在しても、一般式Ｉの化合物は本発明の範囲内に含まれる。
曖昧性を回避するために、本明細書で使用する用語を、以下のように定義する。特に明記しない限り、本明細書で使用する用語の意味は以下の通りである。
「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨを意味する。
「ハロゲン元素」又は「ハロゲン」という用語は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は－Ｉを意味する。
「アミノ」という用語は、－ＮＨ２を意味する。
「シアノ」という用語は、－ＣＮを意味する。
「カルボキシル」という用語は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを意味する。
「置換される」という用語は、基の有する１個以上（好ましくは１～５個、より好ましくは１～３個）の水素原子が、対応する数の置換基によってそれぞれ独立に置換されていることを意味する。
「それぞれ独立に」という用語は、置換基の数が１を超える場合に、これらの置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。
「任意に選択される」又は「任意」という用語は、記述されたイベントが発生しても発生しなくてもよいことを意味する。例えば、１つの基が「任意に置換される」ことは、基が無置換であっても置換されていてもよいことを意味する。
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、又はＳ（Ｏ）ｍを表す（ここで、ｍは、０、１、又は２であってもよい。即ち、硫黄原子Ｓ、又はスルホキシド基ＳＯ、又はスルホニル基Ｓ（Ｏ）２である）。
「アルキル」という用語は、Ｃ及びＨの２種の元素のみからなる飽和炭化水素が、任意の炭素原子が１つの水素原子を失った後に形成される基を指す。ここでいう「アルキル」とは、直鎖状アルキル、分岐アルキルなどの鎖状アルキルを含み、モノシクロアルキル、スピロシクロアルキル、縮合シクロアルキル、架橋シクロアルキルなどのシクロアルキルも含む。アルキルは、無置換であってもよいし、置換されていてもよい。
本明細書に記載の「アルキル」は、任意に置換された鎖状アルキルを含み、１～２０個の炭素原子を有することが好ましく、１～１２個の炭素原子を有することがさらに好ましく、１～６個の炭素原子を有することが最も好ましい。例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル基、クロロメチル、フルオロエチル、トリフルオロメチル、又は１，１，１－トリフルオロエチルなどが挙げられる。
本明細書に記載の「アルキル」はさらに、任意に置換されたシクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ２０シクロアルキル又はＣ３－Ｃ１２シクロアルキル又はＣ３－Ｃ８シクロアルキル）を含み、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカヒドロナフチル、ノルピナニル（ｎｏｒｐｉｎａｎｙｌ）、アダマンチル、フルオロシクロプロピル、２－ヨードシクロブチル、２，３－ジメチルシクロペンチル、２，２－ジメトキシシクロヘキシル、３－フェニルシクロペンチルなどを含んでいる。
「Ｃ１－Ｃ６鎖状アルキル」は、「低級鎖状アルキ基」とも呼ばれ、アルキルのサブセットを指し、１～６個の炭素原子を有する直鎖状アルキル及び分岐鎖状アルキルを指し、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシルなどを含む。
本明細書に記載の「アルキル」は、一つ以上の置換基で任意に置換され、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ（－ＮＯ２）、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、アシル、アルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＳＨ、Ｒ１６Ｏ－、Ｒ１６Ｓ－、Ｒ１６（Ｏ＝）Ｓ－、Ｒ１６（Ｏ＝）２Ｓ－からそれぞれ独立に選択され、Ｒ１６は、アルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである。
好ましくは、本明細書に記載の「アルキル」は、１～３個の置換基で任意に置換され、ここで、置換基は、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ、アミノ、カルボキシル、Ｃ１－Ｃ６鎖状アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ６鎖状アルケニル－、Ｃ２－Ｃ６鎖状アルキニル－、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～１４個の環原子を有するヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６鎖状アルキル－Ｏ－、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル－Ｏ－、Ｃ２－Ｃ６鎖状アルケニル－Ｏ－、Ｃ２－Ｃ６鎖状アルキニル－Ｏ－、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル－Ｏ－、Ｃ６－Ｃ１４アリール－Ｏ－、５～１４個の環原子を有するヘテロアリール－Ｏ－、Ｃ１－Ｃ６鎖状アルキル－Ｓ－、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル－Ｓ－、Ｃ２－Ｃ６鎖状アルケニル－Ｓ－、Ｃ２－Ｃ６鎖状アルキニル－Ｓ－、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル－Ｓ－、Ｃ６－Ｃ１４アリール－Ｓ－、５～１４個の環原子を有するヘテロアリール－Ｓ－、３～８個の環原子を有するヘテロシクロアルキル、３～８個の環原子を有するヘテロシクロアルケニル、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＳＨ、－ＣＦ３、－ＣＯ２Ｃ１－Ｃ６鎖状アルキル、Ｃ１－Ｃ６鎖状アルキル－Ｓ－、Ｃ１－Ｃ６鎖状アルキル（Ｏ＝）Ｓ－及びＣ１－Ｃ６鎖状アルキル（Ｏ＝）２Ｓ－からそれぞれ独立に選択される。
「アルケニル」という用語は、Ｃ及びＨの２つの元素のみで構成され、且つ、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含むが炭素－炭素三重結合又は芳香族結合を含まない炭化水素が、任意の炭素原子から１つの水素原子を失った後に形成される基を意味する。本明細書に記載の「アルケニル」は、直鎖状アルケニル、分岐アルケニルなどのアルケニルを含み、モノシクルアルケニル、スピロシクロアルケニル、縮合シクロアルケニル及び架橋シクロアルケニルなどのシクロアルケンも含む。アルケニルは、無置換であってもよいし、置換であってもよい。
本明細書に記載の「アルケニル」は、任意に置換された鎖状アルケニルを含み、２～２０個の炭素原子を有することが好ましく、２～１２個の炭素原子を有することがさらに好ましく、２～６個の炭素原子を有することが最も好ましい。例えば、ビニル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、イソブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、イソペンテニル、１－ヘキセニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、イソヘキセニル、１－ヘプテニル、２－ヘプテニル、３－ヘプテニル、１－オクテニル、２－オクテニル、３－オクテニル、４－オクテニル、１－ノネニル、１－デセニル、１－ウンデセニル、１－ドデセニルなどを含む。
本明細書に記載の「アルケニル」という用語はさらに、任意に置換されたシクロアルケニル（例えば、Ｃ３－Ｃ２０シクロアルケニル又はＣ３－Ｃ１２シクロアルケニル又はＣ３－Ｃ８シクロアルケニル）を含み、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロブタジエン、シクロペンタジエニル、シクロヘプタトリエニルなどを含む。
本明細書に記載の「アルケニル」は、１つ以上（例えば、１～３個）の置換基で置換され、置換基の選択及び好ましい範囲は、「アルキル」の置換基と同じである。
「アルキニル」という用語は、Ｃ及びＨの２つの元素のみで構成され、且つ、１つ以上の炭素－炭素三重結合を含むが芳香族結合を含まない炭化水素が、いずれかの炭素原子から１つの水素原子を失った後に形成される基を意味する。本明細書に記載の「アルキニル」は、直鎖状アルキニル、分岐アルキニル等の鎖状アルキニルを含み、モノシクロアルキニル、スピロシクロアルキニル、縮合シクロアルキニル、架橋シクロアルキニルなどのシクロアルキニルも含む。アルキニルは、任意に、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含んでもよい。アルキニルは、無置換であっても置換であってもよい。
本明細書に記載の「アルキニル」は、任意に置換された鎖状アルキニルを含み、２～２０個の炭素原子を有することが好ましく、２～１２個の炭素原子を有することがさらに好ましく、２～６個の炭素原子を有することが最も好ましくい。例えば、アセチニル、プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、イソブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、イソペンチニル、３－メチル－３－ブチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、３－ヘプチニル、ｌ－オクチニル、１－ノニニル、１－デシニル、１－ウンデシニル、１－ドデカニルなどを含む。
本明細書に記載の「アルキニル」という用語はさらに、任意に置換されたシクロアルキニル（例えば、Ｃ８－Ｃ１８シクロアルキニル）、例えば、シクロオクチニル基などを含む。
本明細書に記載の「アルキニル」は、任意に１個以上（例えば、１～３個）の置換基で置換されていてもよく、置換基の選択及び好ましい範囲は、「アルキル」の置換基と同じである。
「ヘテロシクリル」という用語は、飽和或いは炭素－炭素二重結合又は炭素－炭素三重結合含有の単環式又は多環式化合物置換基を指し、３～２０個の環原子（３～１２個の環原子であることが好ましく、３～８個の環原子であることがさらに好ましい）を含み、１個以上の環原子はヘテロ原子から選択され、残りの環原子は炭素である。これらの環はいずれも芳香族性を持たない。本明細書に記載の「ヘテロシクリル」は、スピロヘテロシクリル、縮合ヘテロシクリル、及び架橋ヘテロシクリルも含む。ヘテロシクリルは、無置換であってもよいし、置換されていてもよい。ヘテロシクリルは、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、又はヘテロシクリルアルキニルであってもよい。適切な単環式ヘテロシクリルの例は、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アザシクロプロピル、モルホリニル、チエタニル、オキサシクロペンチル（テトラヒドロフラニル）、オキサシクロヘキシル（テトラヒドロピラニル）などを含むが、これらに限定されるものではない。
本明細書に記載の「ヘテロシクリル」は、１個以上（例えば、１～３個）の置換基で置換され、置換基の選択及び好ましい範囲は、「アルキル」の置換基と同じであることは、理解すべきである。
「アリール」という用語は、共役π電子系を有する６～１４員の全炭素単環式又は縮合多環式基を指す。アリール環は、複素芳香環、複素環、シクロアルカン、スピロシクロアルカン、縮合シクロアルカン、架橋シクロアルカン、シクロアルケニレン、スピロシクロアルケン、縮合シクロアルケン、架橋シクロアルケン、シクロアルキン、スピロシクロアルキン、縮合シクロアルキン又は架橋シクロアルキンと縮合することができる。アリールは、無置換であっても置換されていてもよい。例として、フェニル、ナフチル、２－メチルフェニル、３－メチルフェニル、４－メチルフェニル、メトキシフェニル（例えば、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル）、クロロフェニル（例えば、２－クロロフェニル、３－クロロフェニル、４－クロロフェニル）、フルオロフェニル（例えば、２－フルオロフェニル、３－フルオロフェニル、４－フルオロフェニル）、ブロモフェニル（例えば、２－ブロモフェニル、３－ブロモフェニル、４－ブロモフェニル）、２－クロロ－３－メチルフェニル、２－クロロ－４－メチルフェニル、２－クロロ－５－メチルフェニル、３－クロロ－２－メチルフェニル、３－クロロ－４－メチルフェニル、４－クロロ－２－メチルフェニル、４－クロロ－３－メチルフェニル、５－クロロ－２－メチルフェニル、２，３－ジクロロフェニル、２，５－ジクロロフェニル、３，４－ジクロロフェニル、２，３－ジメチルフェニル、３，４－ジメチルフェニルなどが挙げられ、これらに限定されない。
本明細書に記載の「アリール」は、１～４個又は１～３個の置換基で任意に置換されていてもよく、置換基の選択及び好ましい範囲は、「アルキル」の置換基と同じである。
「ヘテロアリール」という用語は、５～１８個の環原子（好ましくは５～１４個の環原子）を含み、且つ、１～４個の環原子が酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子である芳香族系を意味する。ヘテロアリール自体は、芳香環、複素環、シクロアルカン、スピロシクロアルカン、縮合シクロアルカン、架橋シクロアルカン、シクロアルケン、スピロシクロアルケン、縮合シクロアルケン、架橋シクロアルケン、シクロアルキン、スピロシクロアルキン、縮合シクロアルキン又は架橋シクロアルキンと縮合することができる。無置換であってもよいし、置換されていてもよい。ヘテロアリールの例としては、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インデニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載の「ヘテロアリール」は、１～４個又は１～３個の置換基で置換されていてもよく、置換基の選択及び好ましい範囲は、「アルキル」の置換基と同じである。
本明細書に記載の「アシル」という用語は、ＲＣ（＝Ｏ）－を指し、ＲはＣ１－Ｃ１８（Ｃ１－Ｃ１２が好ましく、Ｃ１－Ｃ６がさらに好ましい）アルキル又は水素である。「アシル」の例は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ニコチニル、プロピオニル、イソブチリル、オキサリル基などを含むが、これらに限定されない。
アシルＲＣ（＝Ｏ）－は、任意に１個以上（例えば、１～３個）の置換基で置換されていてもよく、置換基の選択及び好ましい範囲は、「アルキル」の置換基と同じである。
本明細書に記載の「環形成」という用語は、シクロアルカン環、シクロアルケン環、シクロアルキン環、芳香環、ヘテロシクロアルカン環、ヘテロシクロアルケン環、ヘテロシクロアルキン環、ヘテロアリール環等を形成する環状構造を指す。上記環状構造は、単環式、二環式又は多環式構造であってもよく、縮合環、架橋環、及びスピロ環構造を含む。特に、本明細書における置換基Ｒ１とＲ２とが形成する環は、好ましくは３～１２員環であり、特に好ましくは３～１２員環のシクロアルカン環、シクロアルケン環、ヘテロシクロアルカン環、ヘテロシクロアルケン環であり、最も好ましくは３～８員環のシクロアルカン環、シクロアルケン環、ヘテロシクロアルカン環、ヘテロシクロアルケン環であり、例えば、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環などが挙げられる。上記環構造は、任意に１個以上（例えば、１～３個）の置換基で置換されていてもよく、置換基の選択及び好ましい範囲は、「アルキル」の置換基と同じである。
本明細書において、置換基の数、炭素原子の数、環原子の数に関する数の範囲は、その範囲内の全ての整数の列挙を意味し、範囲は簡略化された表現にすぎない。例えば、「１～４個の置換基」は、１、２、３又は４個の置換基を表す。
「１～３個の置換基」は、１、２又は３個の置換基を表す。
「３～１２員環」は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２員環を表す。
「３～８員環」は、３、４、５、６、７、又は８員環を表す。
「１～１２個の炭素原子」又は「Ｃ１－Ｃ１２」は、１個（Ｃ１）、２個（Ｃ２）、３個（Ｃ３）、４個（Ｃ４）、５個（Ｃ５）、６個（Ｃ６）、７個（Ｃ７）、８個（Ｃ８）、９個（Ｃ９）、１０個（Ｃ１０）、１１個（Ｃ１１）又は１２個の炭素原子（Ｃ１２）を表す。
「１～６個の炭素原子」又は「Ｃ１－Ｃ６」は、１個（Ｃ１）、２個（Ｃ２）、３個（Ｃ３）、４個（Ｃ４）、５個（Ｃ５）又は６個の炭素原子（Ｃ６）を表す。
「２～６個の炭素原子」又は「Ｃ２－Ｃ６」は、２個（Ｃ２）、３個（Ｃ３）、４個（Ｃ４）、５個（Ｃ５）又は６個の炭素原子（Ｃ６）を表す。
「Ｃ３－Ｃ８」は、３個（Ｃ３）、４個（Ｃ４）、５個（Ｃ５）、６個（Ｃ６）、７個（Ｃ７）又は８個の炭素原子（Ｃ８）を表す。
「３～８個の環原子」は、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の環原子を意味する。
よって、置換基の数、炭素原子の数、環原子の数に関連する数の範囲も、その任意の部分範囲を包含し、各部分範囲は、本明細書に開示されるものとみなされる。
２．本発明の化合物の応用
出願人らは、実験により、本発明による化合物が低酸素誘導因子ＨＩＦ プロリルヒドロキシラーゼの特異的阻害剤であることを見出した。本発明の化合物は、生体酸素欠乏を模擬する相乗反応を提供して、ＨＩＦ プロリルヒドロキシラーゼを阻害することによって、エリスロポエチンを増加させ、ヘモグロビンレベルを増加させる。本発明による化合物が、低酸素誘導因子ＨＩＦに関連する疾患、例えば、貧血、心血管疾患、糖尿病、神経疾患など、特に心不全、冠状動脈症、狭心症、心筋梗塞、脳卒中、動脈硬化症、原発性高血圧症、肺高血圧症、悪性高血圧症及び末梢動脈閉塞性疾患の治療及び／又は予防に有用であることを発見した。
具体的には、本発明に係る一般式Ｉの化合物により治療及び／又は予防されるのに適する疾患としては、例えば、以下が挙げられる。
特発性貧血、腎性貧血、及び腫瘍性疾患に伴う貧血（特に化学療法による貧血）のような造血性疾患、感染症（特にＨＩＶ感染症）、又は例えば関節リウマチのような別の炎症性疾患、
失血性貧血、鉄欠乏性貧血、ビタミン欠乏性貧血（例えばビタミンＢ１２不足や葉酸欠乏による貧血）、細胞形成不全（ｃｅｌｌ ｈｙｐｏｐｌａｓｔｉｃ）と再生不良性貧血又は溶血性貧血、又は鉄利用疾患（鉄欠乏性貧血）による貧血、又はその他の内分泌疾患（例えば甲状腺機能低下症（ｈｙｐｏｔｈｙｒｏｉｄｏｓｉｓ））による貧血、
外科手術後の手術関連の虚血及びその合併症の場合、特に心肺治療機を用いた心臓インターベンション（例えばバイパス手術、心臓弁移植）、頸動脈インターベンション、大動脈インターベンション、及び頭蓋骨容量器械の開放又は貫通を伴うインターベンション、
急性と長期の脳虚血状態の合併症（例えば脳卒中、胎児出産時窒息）、
癌及び癌の治療中に発生する健康状態への損傷、特に細胞増殖抑制剤、抗生物質及び放射線による治療後に発生する健康状態への損傷、
リウマチ型及びその他の自己免疫疾患とみなされる疾患の形態、特にそのような疾患の医薬治療中に生じる健康状態への損傷障害の治療及び／又は予防、
眼疾患（例えば緑内障）、中枢神経系疾患（例えば認知症、慢性疼痛）、慢性腎疾患、腎不全及び急性腎不全、
性的機能障害（例えば性欲減退）、
糖尿病及びその合併症、例えば糖尿病性大血管疾患及び細小血管障害、糖尿病性腎疾患及び神経障害、
線維性疾患、例えば心臓、肺、肝臓の線維症、
神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、牛海綿状脳症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病、小脳萎縮症等、及び、
虚血性疾患、例えば虚血性脳血管疾患（ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ）、虚血性腎疾患（ｉｓｃｈｅｍｉｃｒｅｎａｌｄｉｓｅａｓｅ、ＩＲＤ），虚血性心筋症（ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ、ＩＣＭ）。
また、本発明による化合物は、外科手術の一般的な治療及び／又は予防にも適し、創傷治癒を促進し、回復時間を短縮することを目的とする。
本発明による化合物は、また、手術前の血液自己供給（ａｕｔｏｄｏｎａｔｉｏｎ）用の血液を得るために、ヘマトクリットを増加させるためのインビトロ用途にも適している。
よって、本発明の別の態様は、低酸素誘導因子関連の疾患を治療及び／又は予防するための医薬としての一般式Ｉの化合物（又は一般式Ｉの好ましい化合物）又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体又は異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグに関する。
本発明の別の態様は、一般式Ｉの化合物（又は一般式Ｉの好ましい化合物）又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグが、低酸素誘導因子関連の疾患の治療及び／又は予防での用途に関する。
本発明の別の態様は、一般式Ｉの化合物（又は一般式Ｉの好ましい化合物）又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグが、ＨＩＦ プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の調製における用途に関する。
本発明の別の態様は、一般式Ｉの化合物（又は一般式Ｉの好ましい化合物）又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグが、低酸素誘導因子関連の疾患を治療及び／又は予防するのための医薬を調製する用途に関する。
本発明の別の態様は、低酸素誘導因子ＨＩＦ関連の疾患を治療及び／又は予防する方法に関し、当該方法は、一般式Ｉの化合物（又は一般式Ｉの好ましい化合物）又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは異性体混合物又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグの治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
本発明の別の態様は、低酸素誘導因子ＨＩＦ関連の疾患を治療及び／又は予防する方法に関し、当該方法は、治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含み、当該医薬組成物は、一般式Ｉの化合物（又は一般式Ｉの好ましい化合物）又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグと、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と、を含む。
本発明の別の態様は、一般式Ｉの化合物（又は一般式Ｉの好ましい化合物）又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグが、外科手術の創傷治癒及び／又は回復時間の短縮用の用途に関する。
本発明の別の態様は、一般式Ｉの化合物（又は一般式Ｉの好ましい化合物）又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグが、手術において創傷治癒の促進及び／又は回復時間の短縮用の医薬の調製における用途に関する。
本発明の別の態様は、一般式Ｉの化合物（又は式一般Ｉの好ましい化合物）又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグの、治療目的、診断目的、又は非治療的、非診断目的（例えば、実験研究のみのためにヘマトクリットを増加させる）に関する。
本発明の別の態様は、手術前に自己供給血液を得る方法に関し、この方法は、一般式Ｉの化合物（又は一般式Ｉの好ましい化合物）又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体又は異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグを血液試料に添加することを含む。
本明細書において、「患者」という用語は、全ての哺乳類を意味し、人を含む。患者の例としては、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、マウス、ブタ、及びウサギが挙げられる。
本明細書において、「低酸素誘導因子関連の疾患」とは、貧血［例えば、特発性貧血、腎性貧血、腫瘍疾患に伴う貧血（特に化学療法による貧血）、失血による貧血、女性の月経過多による貧血、鉄欠乏性貧血、ビタミン欠乏症貧血、細胞の低形成や再生不良性貧血、溶血性貧血、鉄非利用性貧血、甲状腺機能低下による貧血など］、心血管疾患（例えば、心不全、冠状動脈症、狭心症、心筋梗塞、脳卒中、動脈硬化症、原発性高血圧症、肺高血圧症、悪性高血圧症及び末梢動脈閉塞性疾患）、神経疾患、ＨＩＶ感染症、関節リウマチ、手術関連の虚血、胎児出産時の窒息、癌及び癌関連症状（例えば細胞増殖抑制剤、抗生物質及び放射線による治療後に発生する健康状態への損傷）、眼疾患（例えば緑内障）、中枢神経系疾患（例えば、認知症、慢性痛覚）、慢性腎疾患、腎不全及び急性腎不全、性機能障害（例えば、性欲減退）、糖尿病及び合併症（例えば、糖尿病性大血管疾患、細小血管障害、糖尿病性腎疾患）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病など）、虚血性疾患（例えば、虚血性脳血管病、虚血性腎症、虚血性心筋症など）及び線維症疾患（例えば、心臓、肺及び肝臓の線維化）を含むが、これらに限定されない。
好ましくは、「低酸素誘導因子関連の疾患」とは、貧血を意味し、特発性貧血、腎性貧血、腫瘍疾患に伴う貧血（特に化学療法による貧血）、失血による貧血、鉄欠乏性貧血、ビタミン欠乏症貧血、細胞の低形成と再生不良性貧血、溶血性貧血、鉄非利用性貧血、甲状腺機能低下による貧血など、神経退行性疾患（例えばアルツハイマー病、パーキンソン病など）、虚血性疾患（例えば虚血性脳血管疾患、虚血性腎疾患、虚血性心筋疾患など）及び線維症（心臓、肺及び肝臓の線維症など）を含むが、これらに限定されない。
本明細書に記載される一般式Ｉの化合物の「薬学的に許容される塩」とは、哺乳動物での使用に適した（即ち、使用時に安全性及び有効性を有する）当該化合物の無機酸及び有機酸付加塩、又は有機塩基及び無機塩基付加塩を意味する。これらの塩は、化合物の最終的な分離及び精製中にその場で調製するか、或いは遊離形態の純粋な化合物をそれぞれ適切な有機又は無機酸又は塩基と反応させてから、形成された塩を分離することによって調製できる。典型的な塩としては、臭化水素、塩化水素、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、グルコヘプトネート、ラクテート、ラウリルスルホン酸塩などを含む。これらの塩は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属（例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど）に基づくカチオン、並びに無毒のアンモニウム、四級アンモニウム及びアミンカチオン（例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むが、これらに限定されない）の塩を含みうる。
本明細書に記載の一般式Ｉの化合物の「プロドラッグ」は、哺乳動物の体内での使用に適した（即ち、使用時に安全性及び有効性を有する）当該化合物の誘導体であり、使用後に一般式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩をインビボで放出する。プロドラッグの例には、アミノ酸付加塩、エステル、アミドなどが含まれる。
３．本発明の化合物含有の医薬組成物及び医薬剤形
治療用途のために、一般式Ｉの化合物は、通常医薬組成物の形態で患者に投与され、当該組成物は、上記化合物の少なくとも１種を活性成分として含むと同時に、薬学的に許容されるアジュバント及び／又は賦形剤、ならびに薬学的に許容される固体又は液体の担体も、任意に含む。
本発明の別の態様は、一般式Ｉの化合物（又は式Ｉの好ましい化合物）又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体又は異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグと、１種以上の薬学的に許容される担体、アジュバント又は賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
本発明はさらに、医薬組成物を調製する方法に関し、それは、一般式Ｉの化合物（又は式Ｉの好ましい化合物）又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体又は異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグを、薬学的に許容される担体、アジュバント又は賦形剤と混合することを含む。
本発明の医薬組成物は、必要に応じて、経口投与、非経口（皮下、筋肉、皮内及び静脈を含む）投与、気管支投与又は経鼻投与に適した剤形に製剤化することができる。よって、固体担体が使用される場合、製剤は、粉末又は顆粒の形態で硬質ゲルカプセル中に入れられるか、或いは、トローチ又はロゼンジの形態で、錠剤化することができる。固体担体は、結合剤、充填剤、錠剤化滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤などの従来の賦形剤を含むことができる。錠剤は、必要に応じて、従来の技術によりフィルムコーティングされてもよい。液体担体が使用される場合、製剤は、シロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、滅菌注射用水、水性又は非水性液体懸濁液の形態であってもよく、使用前に水又は他の適切な担体で再構成された乾燥品であってもよい。液体製剤は、懸濁剤、乳化剤、湿潤剤、非水性担体（食用油を含む）、防腐剤、並びに香味剤及び／又は着色剤などの従来の添加剤を含んでもよい。非経口投与の場合、津城、担体は、少なくとも大部分が滅菌水を含むが、生理食塩水、グルコース溶液などが使用されてもよい。注射可能な懸濁液も使用することができ、この場合、従来の懸濁剤を使用することができる。従来の防腐剤、緩衝剤などを非経口剤形に添加することもできる。医薬組成物は、適切な量の活性成分（即ち、本発明の一般式Ｉの化合物）を含む所望の製剤に適した従来技術によって調製される。
非経口注射に適した組成物は、生理学的に許容される滅菌水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョン、及び滅菌の注射可能な溶液又は分散液のための滅菌粉末を含むことができる。好適な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒の例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなど）、それらの好適な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）、注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が含まれる。
これらの組成物はさらに、例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などの各種の賦形剤を含んでもよい。微生物の作用に対する抑制は、各種の抗菌剤及び抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸など）によって保証できる。さらに、例えば糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことも可能である。注射可能な医薬剤形の吸収は、吸収を遅延させる試薬（例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン）の使用によって延長することが可能である。
経口投与用の固体剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、及び顆粒が含まれる。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性賦形剤（又は担体）（例えば、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム）と混合され、さらに、（ａ）充填剤又は混合剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸）、（ｂ）バインダー（例えば、カルボキシメチルセルロース、アラインメント、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アカシア）、（ｃ）保湿剤（例えば、グリセリン）（ｄ）崩壊剤（例えば、寒天－寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカ澱粉、アルギン酸、特定の合成ケイ酸エステル、炭酸ナトリウム）、（ｅ）溶解遅延剤（例えば、パラフィン）、（ｆ）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、（ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート）、（ｈ）吸着剤（例えば、カオリン及びベントナイト）及び（ｉ）潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）又はこれらの混合物が含まれてもよい。
類似のタイプの固体組成物は、例えばラクトース及び高分子量ポリエチレングリコールなどを賦形剤として使用する軟充填及び硬充填のゼラチンカプセルにおいて充填剤とされてもよい。
固体剤形（例えば、錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬及び顆粒）は、コーティング及びシェル（例えば、腸溶性コーティング及び当該技術分野で知られている他のもの）で調製できる。それらは、乳白剤を含んでもよく、さらに腸管の特定の部分で活性化合物又は様々な活性化合物を遅延様式で放出するような組成物であってもよい。使用可能な包埋組成物の例は、ポリマー物質及びワックスである。活性成分は、さらにマイクロカプセル化された形態であってもよく、適切であれば、１種以上の上記賦形剤を有してもよい。
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容されるエマルション、溶液、分散液、シロップ、及びエリキシル剤を含み得る。液体剤形は、活性化合物に加えて、当該技術分野で通常使用される不活性希釈剤（例えば、水又は他の溶媒）、可溶化剤及び乳化剤（例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド）、油（具体的には、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、オリーブ油、蓖麻子油、ゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル或いはこれら物質の混合物を含み得る。
組成物は、これらの不活性希釈剤に加えて、例えば、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、芳香剤、調味剤及び香味料も含み得る。
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤を含むことが可能であり、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、ソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天－寒天及びトラガカント又はこれらの混合物などを含み得る。
本発明の化合物の局所投与用の剤形には、軟膏、粉末、スプレー及び吸入剤が含まれる。活性成分は、無菌条件下で、生理学的に許容される担体及び任意の所望の防腐剤、緩衝剤又は噴射剤と混合される。眼科用製剤、眼軟膏、粉末及び溶液も本発明の範囲内に含まれる。
医薬組成物及び剤形中の一般式Ｉの化合物の量は、当業者が必要に応じて適宜決定することができ、例えば、一般式Ｉの化合物は、治療的有効量で医薬組成物又は剤形に存在することができる。
４．本発明の化合物の用量
本明細書において、「治療的有効量」という用語は、本発明の化合物を患者に投与する際に、患者の症状を効果的に遅延又は除去するか、患者の健康状態を改善する量であるを指す。具体的な応用の用量は、医師が患者の状況に応じて決定することができる。使用される正確な投与量は、投与経路、状態、治療される状態の重症度、及び治療される対象に関連する様々な身体的要因に依存するだけでなく、医療従事者の判断に基づいて決定してもよい。インビトロまたはインビボ試験を使用して、最適な用量範囲の決定を支援することができる。
例えば、本発明の一般式Ｉの化合物は、患者に１日あたり約０．０１～４０００ｍｇ（又は０．０５～２０００ｍｇ、又は０．１～１０００ｍｇ、又は０．１～５００ｍｇ）の用量で投与することができる。通常の体重約７０キロの成人の場合、用量は、例えば、１日当たり約０．００１～約１００ｍｇ／ｋｇ体重又は０．０１～約１００ｍｇ／ｋｇ体重又は０．０５～約５０ｍｇ／ｋｇ体重であってもいい。しかし、使用される特定の用量は変更されてもいい。当業者には、特定の患者に対して最適な用量を決定する方法が知られている。
上記の１日用量は、周期的に連続して投与することができ、例えば、２時間ごと、６時間ごと、８時間ごと、１２時間ごと、約２４時間ごとに１回、又は２日ごと、毎日、毎週、２週間ごと、３週間ごと、毎月に１回、又は週に２回、又は週に３回、又は週に４回、又は週に５回、又は週に６回投与される。治療の全過程における用量及び頻度は、医療従事者の判断に基づいて決定される。一実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、別の治療薬と同時に投与される。
一実施形態では、有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と有効量の他の治療薬とを同じ組成物に含む組成物を投与することができる。他の治療薬の有効量は、当業者に知られている。さらに、他の治療薬の最適な有効量の範囲を決定することは、当業者の技術の範囲内である。
５．本発明の化合物の調製方法
本発明の一般式Ｉの化合物は、有機合成分野の当業者が周知のさまざまな方法を用いて合成することができる。合成化学の分野で知られているいくつかの例示的な合成方法を以下に示す。一般式Ｉの化合物は、以下に記載される方法、及び有機合成化学者によって一般的に使用される方法及びこれらの方法の組み合わせ又は変化に基づいて合成される。本発明における化合物の合成ルートは、以下にまとめる方法に限定されない。個別の化合物は、様々な官能基の要件を満たすように操作条件を調節することが必要である。当業者に知られている様々な保護基を必要とする場合がある。精製は、必要に応じて、適切な有機溶媒系を使用したシリカゲルカラム溶出又は再結晶により行うことができる。また、本明細書の各実施例は、本発明の化合物を合成する方法も説明する。
本発明の化合物は、主に以下の３つの技術案に従って合成される。
技術案１：
２，５－ジメチルオキシテトラヒドロフラン（２，５－ｄｉｍｅｔｈｙｏｘｙｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）を酸性水溶液中で室温から５０℃の条件下で１，４－ブタンジアルデヒドに加水分解するが、好ましい酸は塩酸である。その後塩基を添加して中和するが、好ましい塩基は酢酸ナトリウムである。α，α二置換αアミノ酸と反応させるが、好ましくは反応温度は室温から５０℃である。反応により、一般式Ｉ－１の中間体が得られる。中間体をＮ－ヒドロキシベンゾトリオキサゾール／ＤＣＣと反応させて活性化エステルを生成し、次いで、これをジメチル又はジエチルマロネートのナトリウム塩と反応させて中間体Ｉ－２を生成する。中間体Ｉ－１はＣＤＩとも反応でき、生成された中間体をさらにジメチル又はジエチルマロネートのナトリウム塩と反応させて、中間体Ｉ－２を生成する。中間体Ｉ－２を、酸性条件下で閉環して中間体Ｉ－３を得る。この工程の好ましい酸はメタンスルホン酸であり、好ましい温度は氷水浴温度からジクロロメタン還流温度までの範囲である。中間体Ｉ－３とグリシン又はアラニンとを塩基性条件下で反応させて実施例の化合物Ｉ－Ｘを得るが、好ましい塩基はナトリウムメトキシドであり、好ましい温度はメタノール還流温度から１５０℃までの範囲である。
Figure 0007142406000004
技術案２：
一般式Ｉ－４（既知の方法で合成）とα，α二置換のαアミノ酸とを酸性条件下で加熱反応させて中間体Ｉ－５を得る。この工程の好ましい酸は酢酸である。この工程の好ましい温度は、８０℃から酢酸還流温度までの範囲である。Ｉ－５からＩ－６への変換は技術案１のＩ－１からＩ－２への変換に類似の方法を採用する。Ｉ－６からＩ－７への変換も、技術案１のＩ－２からＩ－３への変換に類似の方法を採用する。Ｉ－７から式Ｉ－Ｙへの変換も、技術案１のＩ－３から式Ｉ－Ｘへの変換に類似の方法を採用する。
Figure 0007142406000005
技術案３：
一般式Ｉ－１とＮＢＳとを反応させて臭化物Ｉ－８を生成する。Ｉ－８を更にパラジウム触媒下でスズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）カップリング反応させて中間体Ｉ－９を得る。Ｉ－９からＩ－１０への変換も、技術案１のＩ－２からＩ－３への変換に類似の方法を採用する。Ｉ－１０が酸性条件下で閉環されて２つの異性体Ｉ－１１及びＩ－１２を得る。Ｉ－１１及びＩ－１２は、それぞれ技術案１のＩ－３から一般式Ｉ－Ｘへの変換に類似の方法によって、一般式Ｉ－Ｚ及びＩ－Ｚ’の２つの構造を有する異性体を得る。
Figure 0007142406000006
一般式Ｉの化合物の代表例であるＩ－Ｘ、Ｉ－Ｙ、Ｉ－Ｚ及びＩ－Ｚ’化合物の典型的な合成方法が上記に示されているが、当業者であれば、異なる反応物（例えば、異なる置換基を有する化合物Ｉ－１又はＩ－４）を適宜選択し、同一又は類似の合成方法を用いることにより、Ｉ－Ｘ、Ｉ－Ｙ、Ｉ－Ｚ及びＩ－Ｚ’化合物の置換基と異なる他の一般式Ｉの化合物を取得できることは、理解すべきである。
また、上記各合成の技術案における各工程の具体的な反応条件は、通常の化学反応の原理や要件に応じて当業者が適宜決定することができる。また、以下の本発明の実施例に示す反応条件を参考にすることができる。
以下、本発明を実施例に基づいてさらに説明する。ただし、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
化合物の構造は、液体クロマトグラフィ－ー質量分析（ＬＣＭＳ）又は核磁気共鳴（ＮＭＲ）によって決定する。ＮＭＲ化学シフト（δ）は、１０－６（ｐｐｍ）の単位で示す。核磁気の測定にはＢｒｕｋｅｒ－５００型核磁気共鳴装置を用い、測定溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（ｄｍｓｏ－ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）などであり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。ＬＣＭＳはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０又はＴｈｅｒｍｏ ＵｌｔｉＭａｔｅ３０００で測定した。
薄層クロマトグラフィー用シリカゲル板は、中国山東省煙台黄海のＨＳＧＦ２５４又は中国山東省青島のＧＦ２５４シリカゲル板を使用した。カラムクロマトグラフィーは、一般的に中国山東省煙台黄海のシリカゲル２００から３００メッシュのシリカゲルを担体として使用する。
本発明で使用するすべての原料は、化学品供給業者から購入されたものであるか、或いは文献に記載の方法で合成し得られたものである。
本明細書において使用する略語は次のとおりである。
ＤＭＳＯ－ｄ６：６個の水素原子が重水素で置換されたジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム
ＣＡＳ：ケミカル・アブストラクツ・サービス（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ）の登録番号
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー－質量分析法
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
ｐｐｍ：百万分の１
δ：核磁気共鳴化学シフト
ＴＭＳ：テトラメチルシラン
ｓ：核磁気の単一ピーク
ｄ：核磁気の２重ピーク
ｔ：核磁気の３重ピーク
ｂｒ：核磁気のブロードピーク
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＮＢＳ：Ｎ－ブロモ－シクロブタルイミド
実施例１
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （１）
Figure 0007142406000007
工程１
１－（１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロプロパン－１－ギ酸 （１ａ）
Figure 0007142406000008
２，５－ジメトキシテトラヒドロフラン（３．１６ｇ、２４ｍｍｏｌ）と２０ｍＬの水との混合液に１ｍＬの濃塩酸を添加し、室温で１時間攪拌した後、酢酸ナトリウム固体（３．２８ｇ、４０ｍｍｏｌ）及び１－アミノシクロプロパン－１－ギ酸（２．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を順次に添加する。混合液を室温で一晩攪拌した後、水で希釈し、１Ｍの塩酸を添加してｐＨ４程度までに中和する。さらに酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を分離した後、希塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄する。無水硫酸ナトリウム固体で酢酸エチル相を乾燥する。乾燥剤を濾過により除去し、濾液をロータリーエバポレーターでスピン乾燥させる。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して１．８ｇの生成物１ａが得られる。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．６４（１Ｈ，ｓ），６．７８（２Ｈ，ｔ），５．９６（２Ｈ，ｔ），１．５８－１．５５（２Ｈ，ｍ），１．４３－１．４０（２Ｈ，ｍ）。
工程２
２－（１－（１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロプロパン－１－アシル）マロン酸ジエチル （１ｂ）
Figure 0007142406000009
化合物１ａ（１．５５ｇ，１０．２６ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアザゾール－１－オール（１．７３ｇ，１１．２９ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（２．３３ｇ，１１．２９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に混合し、室温で１６時間撹拌する。固体を濾過により除去し、少量の無水テトラヒドロフランで固体を洗浄し、濾液と洗浄液を混合する。
マロン酸ジエチル（２．４６ｇ、１５．３９ｍｍｏｌ）を別の反応フラスコ中で無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、氷水浴で冷却し、窒素気流下で、６０％純度の鉱物油と水素化ナトリウムとの混合固形物（６１６ｍｇ）を注意深く添加し、３０分間撹拌する。次に上記濾液と洗浄液とを第２の反応フラスコに添加して、反応物を１時間撹拌する。水で希釈し、１Ｍの希塩酸水溶液を注意深く加えてｐＨ４程度まで酸性化した後、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を分離した後、希塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄する。無水硫酸ナトリウム固体で酢酸エチル相を乾燥する。乾燥剤を濾過により除去し、濾液をロータリーエバポレーターでスピン乾燥する。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、２．６ｇの生成物１ｂが得られる（少量のマロン酸ジエチルが混合されている）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．８４（２Ｈ，ｔ），６．１３（２Ｈ，ｔ），４．２７（１Ｈ，ｓ），４．１２－４．０９（４Ｈ，ｍ），１．７０－１．６９（４Ｈ，ｍ），１．１９－１．１７（６Ｈ，ｍ）。
工程３
６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－インドリジン］－７’－ギ酸エチルエステル （１ｃ）
Figure 0007142406000010
化合物１ｂ（５００ｍｇ）を４ｍｌの塩化メチレンに溶解し、２ｍｌのメタンスルホン酸を室温でゆっくり滴下する。混合物を室温で１時間攪拌した後、塩化メチレンを添加して抽出する。塩化メチレン層を分取した後、希塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄する。塩化メチレン相を無水硫酸ナトリウム固体で乾燥する。乾燥剤を濾過により除去し、濾液をロータリーエバポレーターでスピン乾燥する。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、２４０ｍｇの生成物１ｃが得られる。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．３２－７．３１（１Ｈ，ｍ），６．７０－６．９８（１Ｈ，ｍ），６．４４－６．４２（１Ｈ，ｍ），４．３２－４．２７（２Ｈ，ｍ），１．７８－１．７６（２Ｈ，ｍ），１．６９－１．６７（２Ｈ，ｍ），１．３１－１．２７（３Ｈ，ｍ）。
工程４
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （１）
Figure 0007142406000011
化合物１ｃ（１２４ｍｇ）、グリシン（２２５ｍｇ）及び０．５Ｍのナトリウムメトキシドメタノール溶液（５ｍｌ）を混合し、スピン乾燥させた後、ｎ－プロパノール（４ｍｌ）を添加し、反応が完了するまで還流させる。冷却して、反応液を水で希釈し、ｐＨ４程度に酸性化するまで１Ｍの希塩酸水溶液を注意深く添加する。固体が分離される。固体を濾取により収集し、更に水で固体を洗浄する。次に、乾燥して８４ｍｇの生成物１が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１８．０６（１Ｈ，ｓ），１２．９４（１Ｈ，ｓ），９．９９（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｓ），４．０９－４．０８（２Ｈ，ｄ），１．８７（２Ｈ，ｓ），１．７８（２Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：２７７（Ｍ＋１）＋。
実施例２
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－インドリジン］［７’－カルボニル］－Ｌ－アラニン （２）
Figure 0007142406000012
工程１
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－インドリジン］［７’－カルボニル］－Ｌ－アラニン （２）
Figure 0007142406000013
化合物１ｃ（１２４ｍｇ）、Ｌ－アラニン（２５０ｍｇ）及び０．５Ｍのナトリウムメトキシドメタノール溶液（５ｍＬ）を混合し、スピン乾燥させる。次に、ｎ－プロパノール（４ｍｌ）を添加し、反応が完了するまで還流させる。冷却し、反応液を水で希釈し、ｐＨ４程度に酸性化するまで１Ｍの希塩酸水溶液を注意深く添加すると、固体が分離される。固体を濾取により収集し、更に水で固体を洗浄した後、乾燥して９８ｍｇの生成物２が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１７．９９（１Ｈ，ｓ），１３．１４（１Ｈ，ｓ），１０．１４（１Ｈ，ｄ），７．３６（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｓ），４．５３－４．４６（１Ｈ，ｍ），１．８９（２Ｈ，ｓ），１．７９（２Ｈ，ｓ），１．４４（３Ｈ，ｄ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：２９１（Ｍ＋１）＋。
実施例３
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）－Ｄ－アラニン （３）
Figure 0007142406000014
工程１
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）－Ｄ－アラニン （３）
Figure 0007142406000015
化合物１ｃ（９０ｍｇ）、Ｄ－アラニン（１９２ｍｇ）及び０．５Ｍのナトリウムメトキシドメタノール溶液（３．６ｍｌ）を混合し、スピン乾燥させた後、ｎ－プロパノール（４ｍｌ）を添加し、反応が完了するまで還流させる。冷却し、反応液を水で希釈し、ｐＨ４程度に酸性化するまで１Ｍの希塩酸水溶液を注意深く添加する。固体が分離される。固体を濾取により収集し、更に水で固体を洗浄した後、乾燥して９８ｍｇの生成物３が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１７．９９（１Ｈ，ｓ），１３．１６（１Ｈ，ｓ），１０．１４（１Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｓ），４．５１－４．４５（１Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｓ），１．７８（２Ｈ，ｓ），１．４３－１．４２（３Ｈ，ｄ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：２９１（Ｍ＋１）＋。
実施例４
（６－ヒドロキシ－５，５－ジメチル－８－オキソ－５，８－ジヒドロインドリジン－７－カルボニル）グリシン （４）
Figure 0007142406000016
工程１
２－メチル－２－（１Ｈ－ピロール－１－イル）プロピオン酸 （４ａ）
Figure 0007142406000017
２，５－ジメトキシテトラヒドロフラン（７．６９ｇ）と５０ｍＬの水との混合液に２．９ｍＬの濃塩酸を添加し、室温で１時間攪拌した後、酢酸ナトリウム固体（１３．２ｇ）及び２－アンモニア－２メチルプロピオン酸（５ｇ）を順次に添加する。混合液を室温で一晩攪拌した後、水で希釈し、１Ｍの塩酸を添加してｐＨ４程度まで中和する。さらに酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を分離した後、希塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄する。無水硫酸ナトリウム固体を利用して酢酸エチル相を乾燥する。乾燥剤を濾過により除去し、濾液をロータリーエバポレーターでスピン乾燥する。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して５ｇの生成物４ａが得られる。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．７８（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｔ），６．０２（１Ｈ，ｔ），１．６８（６Ｈ，ｓ）。
工程２
２－（２－メチル－２－（１Ｈ－ピロール－１－イル）プロピオニル）マロン酸ジメチル （４ｂ）
Figure 0007142406000018
化合物４ａ（１．５ｇ）、ＣＤＩ（１．９ｇ）をテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）に混合し、室温で１時間撹拌する。次に、マロン酸ジメチルのナトリウム塩（２．２６ｇ）を添加し、１時間撹拌する。その後水で希釈し、ｐＨ４程度まで酸性化するまで１Ｍの希塩酸水溶液を注意深く添加した後、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を分離した後、希塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄する。無水硫酸ナトリウム固体で酢酸エチル相を乾燥させる。乾燥剤を濾過により除去し、濾液をロータリーエバポレーターでスピン乾燥する。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、１．０３ｇの生成物４ｂ（少量のマロン酸ジメチルが混合されている）が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．８９（２Ｈ，ｔ），６．１２（２Ｈ，ｔ），４．７５（１Ｈ，ｓ），３．６０（６Ｈ，ｓ），１．６９（６Ｈ，ｓ）。
工程３
６－ヒドロキシ－５，５－ジメチル－８－オキソ－５，８－ジヒドロインドリジン－７－ギ酸メチル （４ｃ）
Figure 0007142406000019
化合物４ｂ（８３０ｍｇ）を８ｍｌの塩化メチレンに溶解し、室温で４ｍｌのメタンスルホン酸をゆっくり滴下する。混合物を室温で１時間攪拌した後、塩化メチレンを添加して抽出する。塩化メチレン層を分離した後、希塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄する。塩化メチレン相を無水硫酸ナトリウム固体で乾燥する。乾燥剤を濾過により除去し、濾液をロータリーエバポレーターでスピン乾燥する。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して５５０ｍｇの生成物４ｃが得られる。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１３．９７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７３－７．７２（１Ｈ，ｍ），６．７０－６．９９（１Ｈ，ｍ），６．４７－６．４６（１Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），１．５８（６Ｈ，ｓ）。
工程４
（６－ヒドロキシ－５，５－ジメチル－８－オキソ－５，８－ジヒドロインドリジン－７－カルボニル）グリシン （４）
Figure 0007142406000020
化合物４ｃ（１５０ｍｇ）、グリシン（２７０ｍｇ）及び０．５Ｍのナトリウムメトキシドメタノール溶液（６ｍＬ）を混合し、スピン乾燥した後、ｎ－プロパノール（５ｍｌ）を添加し、反応が完了するまで還流させる。冷却し、反応液を水で希釈し、ｐＨ４程度に酸性化するまで１Ｍの希塩酸水溶液を注意深く添加する。固体が分離される。固体を濾取により収集し、更に水で固体を洗浄した後、乾燥させて８４ｍｇの生成物４が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１８．１９（１Ｈ，ｓ），１２．９９（１Ｈ，ｓ），９．９９（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｓ），４．１０（１Ｈ，ｄ），１．６５（６Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：２７９（Ｍ＋１）＋。
実施例５
（６－ヒドロキシ－５，５－ジメチル－８－オキソ－５，８－ジヒドロインドリジン－７－カルボニル）－Ｌ－アラニン （５）
Figure 0007142406000021
工程１
（６－ヒドロキシ－５，５－ジメチル－８－オキソ－５，８－ジヒドロインドリジン－７－カルボニル）－Ｌ－アラニン （５）
Figure 0007142406000022
化合物４ｃ（１５０ｍｇ）、Ｌ－アラニン（３２０ｍｇ）及び０．５Ｍのナトリウムメトキシドメタノール溶液（６ｍＬ）を混合し、スピン乾燥した後、ｎ－プロパノール（５ｍｌ）を添加して、反応が完了するまで還流させる。冷却し、反応液を水で希釈し、ｐＨ４程度に酸性化するまで１Ｍの希塩酸水溶液を注意深く添加する。固体が分離される。固体を濾取により収集し、更に水で固体を洗浄した後、乾燥させて１４１ｍｇの生成物５が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１８．１０（１Ｈ，ｓ），１３．１９（１Ｈ，ｓ），１０．１３（１Ｈ，ｄ），７．７６（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｓ），４．５１－４．４６（１Ｈ，ｍ），１．６４（６Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｄ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：２９３（Ｍ＋１）＋。
実施例６
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （６）
Figure 0007142406000023
工程１
１－（１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロブタン－１－ギ酸（６ａ）
Figure 0007142406000024
２，５－ジメトキシテトラヒドロフラン（２．０９ｇ）と水との混合液に０．８ｍＬの濃塩酸を添加し、室温で１時間攪拌した後、酢酸ナトリウム固体（５．３８ｇ）及び１－アミノシクロブタン－１－ギ酸（２ｇ）を順次に添加する。混合液を室温で一晩攪拌した後、水で希釈し、１Ｍの塩酸を添加してｐＨ４程度まで中和する。さらに酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を分離した後、希塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄する。無水硫酸ナトリウム固体で酢酸エチル相を乾燥する。乾燥剤を濾過により除去し、濾液をロータリーエバポレーターでスピン乾燥する。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して２ｇの生成物６ａが得られる。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．８１（１Ｈ，ｓ），６．７５（２Ｈ，ｔ），６．０３（２Ｈ，ｔ）２．７６－２．７１（２Ｈ，ｍ）、２．５８－２．５１（２Ｈ，ｍ）、２．０１－１．９３（２Ｈ，ｍ）。
工程２
２－（１－（１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロブタン－１－アシル）マロン酸ジメチル （６ｂ）
Figure 0007142406000025
化合物６ａ（２ｇ）、ＣＤＩ（２．３６ｇ）をテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）に混合し、室温で１時間撹拌する。次に、マロン酸ジメチルナトリウム塩（２．８ｇ）を添加し、１時間撹拌して反応させる。水で希釈し、ｐＨ４程度まで酸性化するまで１Ｍの希塩酸水溶液を注意深く添加した後、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を分離した後、希塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄する。無水硫酸ナトリウム固体で酢酸エチル相を乾燥する。乾燥剤を濾過により除去し、濾液をロータリーエバポレーターでスピン乾燥する。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、１．２５ｇの生成物６ｂ（少量のマロン酸ジメチルが混合されている）が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．８０（２Ｈ，ｔ），６．１５（２Ｈ，ｔ），４．４４（１Ｈ，ｓ３．５９（６Ｈ，ｓ）、２．７８－２．７２（２Ｈ，ｍ）、２．６１－２．５５（２Ｈ，ｍ）、１．９６－１．９０（２Ｈ，ｍ）。
工程３
６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，５’－インドリジン］－７’－ギ酸エチルエステル （６ｃ）
Figure 0007142406000026
化合物６ｂ（６５０ｍｇ）を６ｍｌの塩化メチレンに溶解し、室温で３ｍｌのメタンスルホン酸をゆっくり滴下する。混合物を室温で１時間攪拌した後、塩化メチレンを添加して抽出する。塩化メチレン層を分離した後、希塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄する。塩化メチレン相を無水硫酸ナトリウム固体で乾燥する。乾燥剤を濾過により除去し、濾液をロータリーエバポレーターでスピン乾燥する。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、３００ｍｇの生成物６ｃが得られる。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１３．９３（１Ｈ，ｓ），７．９６－７．９５（１Ｈ，ｍ），６．９９－６．９８（１Ｈ，ｍ），６．５２－６．５０（１Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），２．７７－２．７２（２Ｈ，ｍ），２．４８－２．４３（２Ｈ，ｍ、２．１２－２．０４（２Ｈ，ｍ）。
工程４
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （６）
Figure 0007142406000027
化合物６ｃ（１５０ｍｇ）、グリシン（２７０ｍｇ）及び０．５Ｍのナトリウムメトキシドメタノール溶液（６ｍＬ）を混合し、スピン乾燥した後、ｎ－プロパノール（５ｍｌ）を添加し、反応が完了するまで還流させる。冷却し、反応液を水で希釈し、ｐＨ４程度に酸性化するまで１Ｍ希塩酸水溶液を注意深く添加する。固体を分離される。固体を濾過により収集し、さらに水で洗浄した後、乾燥して１４２ｍｇの生成物６が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１８．０９（１Ｈ，ｓ），１２．９５（１Ｈ，ｓ），１０．０７（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｄ），２．８２－２．７８（２Ｈ，ｍ），２．５９－２．５５（２Ｈ，ｍ），２．１５－２．０９（２Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：２９１（Ｍ＋１）＋。
実施例７
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）－Ｌ－アラニン （７）
Figure 0007142406000028
工程１
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）－Ｌ－アラニン （７）
Figure 0007142406000029
化合物６ｃ（１５０ｍｇ）、Ｌ－アラニン（３２０ｍｇ）及び０．５Ｍのナトリウムメトキシドメタノール溶液（６ｍＬ）を混合し、スピン乾燥した後、ｎ－プロパノール（５４ｍｌ）を添加し、反応が完了するまで還流させる。冷却し、反応液を水で希釈し、ｐＨ４程度に酸性化するまで１Ｍの希塩酸水溶液を注意深く添加する。固体が分離される。固体を濾過により収集し、さらに水で洗浄した後、乾燥して１４０ｍｇの生成物７が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１８．０５（１Ｈ，ｓ），１３．０５（１Ｈ，ｓ），１０．２１（１Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｓ），４．５１－４．４６（１Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．６０－２．５４（２Ｈ，ｍ），２．１７－２．１０（２Ｈ，ｍ），１．４５（２Ｈ，ｄ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３０５（Ｍ＋１）＋。
実施例８
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （８）
Figure 0007142406000030
工程１
１－（１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロペンタン－１－ギ酸 （８ａ）
Figure 0007142406000031
実施例６の工程１の合成ルートを利用して、原料１－アミノシクロブタン－１－ギ酸を１－アミノシクロペンタン－１－ギ酸に置き換えることにより、化合物８ａが得られる。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），５．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），２．４５－２．３７（２Ｈ，ｍ），２．２５－２．１６（２Ｈ，ｍ），１．７９－１．６０（４Ｈ，ｍ）。
工程２
２－（１－（１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロペンタン－１－アシル）マロン酸ジエチル （８ｂ）
Figure 0007142406000032
化合物８ａ（１．１７ｇ）、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアザゾール－１－オール（１．２０ｇ）及びＤＣＣ（１．６１ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に混合し、室温で１時間撹拌する。固体を濾過により除去し、少量の無水テトラヒドロフランで固体を洗浄し、濾液と洗浄液とを混合する。
別の反応フラスコでマロン酸ジエチル（１．５７ｇ）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、氷水浴で冷却し、窒素気流下で純度６０％の鉱油と水素化ナトリウムとの混合固体（３９２ｍｇ）を注意深く添加し、１時間攪拌する。次に上記濾液及び洗浄液を第２の反応フラスコに添加し、１時間攪拌して反応させる。水で希釈し、ｐＨ４程度に酸性化するまで１Ｍ希塩酸水溶液を注意深く添加した後、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を分離した後、希塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄する。無水硫酸ナトリウム固体で酢酸エチル相を乾燥する。乾燥剤を濾過により除去し、濾液をロータリーエバポレーターでスピン乾燥する。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、２．２５ｇの生成物８ｂ（少量のマロン酸ジエチルが混合されている）が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．８４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｓ），４．０７－４．００（４Ｈ，ｍ），２．４４－２．３４（２Ｈ，ｍ），２．３２－２．２５（２Ｈ，ｍ），１．７８－１．６３（４Ｈ，ｍ）。
工程３
６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－ギ酸エチルエステル （８ｃ）
Figure 0007142406000033
化合物８ｂ（１．７ｇ）を６ｍｌの塩化メチレンに溶解し、室温で３．５ｍｌのメタンスルホン酸をゆっくり滴下する。混合物を室温で１時間攪拌した後、塩化メチレンを添加して抽出する。塩化メチレン層を分離した後、希塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄する。塩化メチレン相を無水硫酸ナトリウム固体で乾燥する。乾燥剤を濾過により除去し、濾液をロータリーエバポレーターでスピン乾燥する。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して３７３ｍｇの生成物８ｃが得られる。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１４．０６（１Ｈ，ｓ），７．５７－７．５３（１Ｈ，ｍ），７．０３－６．９６（１Ｈ，ｍ），６．４７－６．４２（１Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ），２．４３－２．３１（２Ｈ，ｍ），２．０２－１．９０（２Ｈ，ｍ），１．９０－１．７５（４Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
工程４
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （８）
Figure 0007142406000034
実施例６の工程４の合成ルートを利用して、原料６ｃを８ｃに置き換えることにより化合物８が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１８．１２（１Ｈ，ｓ），１２．９９（１Ｈ，ｓ），９．９５（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．４５－２．３７（１Ｈ，ｍ），２．０５－１．９６（２Ｈ，ｍ），１．９４－１．８２（４Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３０５（Ｍ＋１）＋。
実施例９
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシンメチルエステル （９）
Figure 0007142406000035
工程１
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシンメチルエステル （９）
Figure 0007142406000036
化合物８（１５０ｍｇ）を４ｍｌのメタノールに溶解した後、塩化チオニル（２３３ｍｇ）をゆっくり滴下する。添加した後、反応物を３時間還流させる。冷却し、水で希釈した後、塩化メチレンで抽出する。水及び希塩化ナトリウム水溶液で有機相を順次に洗浄する。無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥する。濾過し、濃縮する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、１４０ｍｇの化合物９が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１７．９２（１Ｈ，ｓ），９．９５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｓ），４．１９（１Ｈ，ｄ），３．７０（３Ｈ，ｓ），２．４５－２．３９（２Ｈ，ｍ），２．０４－２．００（２Ｈ，ｍ），１．９４－１．８５（４Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３１９（Ｍ＋１）＋。
実施例１０
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシンエチルエステル （１０）
Figure 0007142406000037
工程１
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシンエチルエステル （１０）
Figure 0007142406000038
実施例９の工程１の合成ルートを利用して、溶媒であるメタノールをエタノールに置き換えることにより化合物１０が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１７．９５（１Ｈ，ｓ），９．９６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｓ），４．１８（１Ｈ，ｄ），２．４６－２．３９（２Ｈ，ｍ），２．０６－２．０２（２Ｈ，ｍ），１．９５－１．９０（４Ｈ，ｍ），１．２５－１．２１（３Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３３３（Ｍ＋１）＋。
実施例１１
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］－Ｌ－アラニン （１１）
Figure 0007142406000039
工程１
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］－Ｌ－アラニン （１１）
Figure 0007142406000040
実施例２の工程１の合成ルートを利用して、原料１ｃを８ｃに置き換えることにより、化合物１１が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１８．０２（１Ｈ，ｓ），１３．１２（１Ｈ，ｓ），１０．０９（１Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｓ），４．５１－４．４６（１Ｈ，ｍ），２．４２－２．３７（２Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），１．８９（４Ｈ，ｂｒ ｓ），１．４５（３Ｈ，ｄ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３１９（Ｍ＋１）＋。
実施例１２
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）－Ｄ－アラニン （１２）
Figure 0007142406000041
工程１
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）－Ｄ－アラニン （１２）
Figure 0007142406000042
実施例３の工程１の合成ルートを利用して、原料１ｃを８ｃに置き換えることにより化合物１２が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１８．０３（１Ｈ，ｓ），１３．１９（１Ｈ，ｓ），１０．０９（１Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｓ），４．５１－４．４６（１Ｈ，ｍ），２．４３－２．３８（２Ｈ，ｍ），２．０３－２．０１（２Ｈ，ｍ），１．８９（４Ｈ，ｂｒ ｓ），１．４５（３Ｈ，ｄ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３１９（Ｍ＋１）＋。
実施例１３
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （１３）
Figure 0007142406000043
工程１
１－（１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロヘキサン－１－ギ酸 （１３ａ）
Figure 0007142406000044
実施例６の工程１の合成ルートを利用して、原料１－アミノシクロブタン－１－ギ酸を１－アミノシクロヘキサン－１－ギ酸に置き換えることにより、化合物１３ａが得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）６．８７（ｔ，２Ｈ），６．２２（ｔ，２Ｈ），２．４０～２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２２～２．１６（ｍ，２Ｈ），１．６４～１．５８（ｍ，４Ｈ），１．５４～１．４２（ｍ，２Ｈ）。
工程２
２－（１－（１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロヘキサン－１－アシル）マロン酸ジエチル （１３ｂ）
Figure 0007142406000045
実施例８の工程２の合成ルートを利用して、原料８ａを１３ａに置き換えることにより化合物１３ｂが得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．９２（ｔ，２Ｈ），６．１５（ｔ，２Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．０６～３．９９（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｄ，２Ｈ），１．９７（ｔ，２Ｈ），１．６２（ｔ，２Ｈ），１．４８（ｔ，２Ｈ），１．３１（ｔ，２Ｈ），１．１３（ｔ，６Ｈ）。
工程３
６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－ギ酸エチルエステル （１３ｃ）
Figure 0007142406000046
実施例８の工程３の合成ルートを利用して、原料８ｂを１３ｂに置き換えることにより、化合物１３ｃが得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１３．７８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，１Ｈ），４．２９（ｑ，２Ｈ），２．００～１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８６～１．７８（ｍ，４Ｈ），１．６６～１．６１（ｍ，３Ｈ），１．４４～１．４０（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ）。
工程４
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （１３）
Figure 0007142406000047
実施例６の工程４の合成ルートを利用して、原料６ｃを１３ｃに置き換えることにより化合物１３が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１８．１２（ｓ，１Ｈ），１３．０２（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．５７（ｔ，１Ｈ），４．１６（ｄ，２Ｈ），１．８２～１．７４（ｍ，１０Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３１９（Ｍ＋１）＋。
実施例１４
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）－Ｌ－アラニン （１４）
Figure 0007142406000048
工程１
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）－Ｌ－アラニン （１４）
Figure 0007142406000049
実施例２の工程１の合成ルートを利用して、原料１ｃを１３ｃに置き換えることにより化合物１４が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１８．００（ｓ，１Ｈ），１３．１５（ｂｒ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．５０～４．４４（ｍ，１Ｈ），２．０４～１．８８（ｍ，１０Ｈ），１．４４（ｄ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３３３（Ｍ＋１）＋。
実施例１５
（３’－シクロブチル－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （１５）
Figure 0007142406000050
工程１
１－（２－シクロブチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロペンタン－１－ギ酸 （１５ａ）
Figure 0007142406000051
１－シクロブチル－３－（１，３－ジオキサン－２－イル）プロパン－１－オン（１当量、特許文献ＷＯ／２０１１／０４２４７７に記載の方法に従って調製されたものである）及び１－アミノ－シクロペンタン－１－ギ酸（１．２当量）を酢酸（４容量）に懸濁させた後、還流条件下で一晩撹拌する。冷却し、ほとんどの酢酸をスピン乾燥した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を分離した後、希塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄する。無水硫酸ナトリウム固体で酢酸エチル相を乾燥する。乾燥剤を濾過により除去し、濾液をロータリーエバポレーターでスピン乾燥する。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して生成物１５ａが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：２３４（Ｍ＋１）＋。
工程２
２－（１－（２－シクロブチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロペンタン－１－カルボニル）マロン酸ジメチル （１５ｂ）
Figure 0007142406000052
実施例８の工程２の化合物８ｂの合成ルートを利用して、原料８ａ及びマロン酸ジエチルを１５ａ及びマロン酸ジメチルに置き換えることにより、１５ｂが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３４８（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．９０（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，６Ｈ），２．９３－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１０－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．８０－１．６９（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｓ，２Ｈ）。
工程３
３’－シクロブチル－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－ギ酸メチル （１５ｃ）
Figure 0007142406000053
実施例８の工程３の合成ルートを利用して、原料８ｂを１５ｂに置き換えることにより化合物１５ｃが得られる。
ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３１６（Ｍ＋１）＋。
工程４
（３’－シクロブチル－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （１５）
Figure 0007142406000054
実施例１の工程４の合成ルートを利用して、原料１ｃを１５ｃに置き換えることにより化合物１５が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３５９（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７．７９（ｓ，１Ｈ），１２．９６（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－２．３０（ｍ，６Ｈ），２．２３－２．０８（ｍ，６Ｈ），１．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．２Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１６
（３’－シクロプロピル－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （１６）
Figure 0007142406000055
１－（２－シクロプロピル－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロペンタン－１－ギ酸 （１６ａ）
Figure 0007142406000056
実施例１５の工程１の化合物１５ａの合成ルートを利用して、原料１－シクロブチル－３－（１，３－ジオキサン－２－イル）プロパン－１－オンを、１－シクロプロピル－３－（１，３－ジオキサン－２－イル）プロパン－１－オン（特許文献ＷＯ／２０１１／０４２４７７に記載の方法で調製されたものである）に置き換えることにより、１６ａが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：２２０（Ｍ＋１）＋。
工程２
２－（１－（２－シクロプロピル－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロペンタン－１－カルボニル）マロン酸ジメチル （１６ｂ）
Figure 0007142406000057
実施例１５の工程２の化合物１５ｂの合成ルートを利用して、原料１５ａを１６ａに置き換えることにより１６ｂが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３３４（Ｍ＋１）＋。
工程３
３’－シクロプロピル－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－ギ酸メチル （１６ｃ）
Figure 0007142406000058
実施例１５の工程３の化合物１５ｃの合成方法を利用して、化合物１６ｂを原料とすることにより、化合物１６ｃが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３０２（Ｍ＋１）＋。
工程４
（３’－シクロプロピル－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （１６）
Figure 0007142406000059
実施例１５の工程４の化合物１５の合成方法を利用して、化合物１６ｃを原料とすることにより、化合物１６が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３４５（Ｍ＋１）＋。
実施例１７
（６’－ヒドロキシ－３’－メチル－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン（１７）
Figure 0007142406000060
工程１
１－（２－メチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロペンタン－１－ギ酸 （１７ａ）
Figure 0007142406000061
実施例１５の工程１の化合物１５ａの合成ルートを利用して、原料１－シクロブチル－３－（１，３－ジオキサン－２－イル）プロパン－１－オンを、４－（１，３－ジオキサン－２－イル）ブタン－２－オン（特許文献ＷＯ／２０１１／０４２４７７に記載の方法で調製されたものである）に置き換えることにより、１７ａが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：１９４（Ｍ＋１）＋。
工程２
２－（１－（２－メチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロペンタン－１－カルボニル）マロン酸ジメチル （１７ｂ）
Figure 0007142406000062
 実施例１５の工程２の化合物１５ｂの合成ルートを利用して、原料１５ａを１７ａに置き換えることにより１７ｂが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３０８（Ｍ＋１）＋。
工程３
６’－ヒドロキシ－３’－メチル－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－ギ酸メチル （１７ｃ）
Figure 0007142406000063
実施例１５の工程３の化合物１５ｃの合成方法を利用して、化合物１７ｂを原料とすることにより化合物１７ｃが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：２７６（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１３．９０（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．２５－２．３２（２Ｈ，ｍ），２．０５－２．１１（３Ｈ，ｍ），１．９２－１．９８（２Ｈ，ｍ），１．６８－１．７５（１Ｈ，ｍ）．
工程４
（３’－メチル－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （１７）
Figure 0007142406000064
実施例１５の工程４の化合物１５の合成方法を利用して、化合物１７ｃを原料とすることにより化合物１７が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３１９（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１７．７８（１Ｈ，ｓ）１２．９２（１Ｈ，ｓ），９．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．２８－２．３９（４Ｈ，ｍ），２．１３－２．１９（２Ｈ，ｍ），２．０１－２．０８（２Ｈ，ｍ）。
実施例１８
（３’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （１８）
Figure 0007142406000065
工程１
１－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロペンタン－１－ギ酸 （１８ａ）
Figure 0007142406000066
実施例１５の工程１の化合物１５ａの合成ルートを利用して、原料１－シクロブチル－３－（１，３－ジオキサン－２－イル）プロパン－１－オンを１－（１，３－ジオキサン－２－イル）－４，４－ジメチルペンタン－３－オン（特許文献ＷＯ／２０１１／０４２４７７に記載の方法で調製されたものである）に置き換えることにより、１８ａが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：２３６（Ｍ＋１）＋。
工程２
２－（１－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロペンタン－１－カルボニル）マロン酸ジメチル （１８ｂ）
Figure 0007142406000067
実施例１５の工程２の化合物１５ｂの合成ルートを利用して、原料１５ａを１８ａに置き換えることにより、１８ｂが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３５０（Ｍ＋１）＋。
工程３
３’－（ｔｅｒｔ－ブチル）６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－ギ酸メチル （１８ｃ）
Figure 0007142406000068
実施例１５の工程３の化合物１５ｃの合成方法を利用して、化合物１８ｂを原料とすることにより化合物１８ｃが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３１８（Ｍ＋１）＋。
工程４
（３’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （１８）
Figure 0007142406000069
実施例１５の工程４の化合物１５の合成方法を利用して、化合物１８ｃを原料とすることにより化合物１８をが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３６１（Ｍ＋１）＋。
実施例１９
（３’－シクロペンチル－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （１９）
Figure 0007142406000070
工程１
１－（２－シクロペンチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロペンタン－１－ギ酸 （１９ａ）
Figure 0007142406000071
実施例１５の工程１の化合物１５ａの合成ルートを利用して、原料１－シクロブチル－３－（１，３－ジオキサン－２－イル）プロパン－１－オンを、１－シクロペンチル－３－（１，３－ジオキサン－２－イル）プロパン－１－オン（特許文献ＷＯ／２０１１／０４２４７７に記載の方法で調製されたものである）に置き換えることにより、１９ａが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：２４８（Ｍ＋１）＋。
工程２
２－（１－（２－シクロペンチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロペンタン－１－カルボニル）マロン酸ジメチル （１９ｂ）
Figure 0007142406000072
実施例１５の工程２の化合物１５ｂの合成ルートを利用して、原料１５ａを１９ａに置き換えることにより１９ｂが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３６２（Ｍ＋１）＋。
工程３
３’－シクロペンチル－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－ギ酸メチル （１９ｃ）
Figure 0007142406000073
実施例１５の工程３の化合物１５ｃの合成方法を利用して、化合物１９ｂを原料とすることにより化合物１９ｃが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３３０（Ｍ＋１）＋。
工程４
（３’－シクロペンチル－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （１９）
Figure 0007142406000074
実施例１５の工程４の化合物１５の合成方法を利用して、化合物１９ｃを原料とすることにより化合物１９が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３７３（Ｍ＋１）＋。
実施例２０
（３’－シクロヘキシル－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （２０）
Figure 0007142406000075
工程１
１－（２－シクロヘキシル－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロペンタン－１－ギ酸 （２０ａ）
Figure 0007142406000076
実施例１５の工程１の化合物１５ａの合成ルートを利用して、原料１－シクロブチル－３－（１，３－ジオキサン－２－イル）プロパン－１－オンを、１－シクロヘキシル－３－（１，３－ジオキサン－２－イル）プロパン－１－オン［特許文献ＷＯ／２０１１／０４２４７７に記載の方法により調製されたものであって、１－シクロヘキシル－３－（１，３－ジオキサン－２－イル）プロパン－１－オンの核磁気：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ４．４７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．６１（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３９－２．３２（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．６１－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．２６（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．１６（ｍ，４Ｈ）］に置き換えることにより、２０ａが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：２６２（Ｍ＋１）＋。
工程２
２－（１－（２－シクロヘキシル－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロペンタン－１－カルボニル）マロン酸ジメチル （２０ｂ）
Figure 0007142406000077
実施例１５の工程２の化合物１５ｂの合成ルートを利用して、原料１５ａを２０ａに置き換えることにより、２０ｂが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３７６（Ｍ＋１）＋。
工程３
３’－シクロヘキシル－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－ギ酸メチル （２０ｃ）
Figure 0007142406000078
実施例１５の工程３の化合物１５ｃの合成方法を利用して、化合物２０ｂを原料とすることにより化合物２０ｃが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３４４（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．９０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．９４－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７８（ｍ，４Ｈ），１．７３－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．２６（ｍ，３Ｈ）。
工程４
（３’－シクロヘキシル－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （２０）
Figure 0007142406000079
実施例１５の工程４の化合物１５の合成方法を利用して、化合物２０ｃを原料とすることにより化合物２０が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３８７（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９２（ｓ，１Ｈ），９．９１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４８－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．０４（ｍ，４Ｈ），２．０３－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７８（ｍ，４Ｈ），１．７４－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．２６（ｍ，３Ｈ）。
実施例２１
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）－Ｌ－アラニンエチルエステル （２１）
Figure 0007142406000080
工程１
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）－Ｌ－アラニンエチルエステル （２１）
Figure 0007142406000081
実施例９の工程１の合成ルートを利用して、溶媒のメタノールをエタノールに置き換え、原料を化合物１１に置き換えることにより、化合物２１が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３４７（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１７．８２（１Ｈ，ｓ），１０．０５（１Ｈ，ｄ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｓ），４．５８－４．５２（１Ｈ，ｍ），４．１８－４．１６（２Ｈ，ｍ），２．４２－２．３７（２Ｈ，ｍ），２．０３－２．０１（２Ｈ，ｍ），１．８９－１．８８（４Ｈ，ｍ），１．４５（３Ｈ，ｄ），１．２２（３Ｈ，ｄ）。
実施例２２
ピバル酸（（（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシル）オキシ）メチルエステル （２２）
Figure 0007142406000082
工程１
ピバル酸（（（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシル）オキシ）メチルエステル （２２）
Figure 0007142406000083
化合物１３（５１５ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）に溶解した後、炭酸カリウム（５６０ｍｇ）及びピバル酸クロロメチル（４８８ｍｇ）を順次に添加し、反応液を室温で２日間攪拌する。次に水及び酢酸エチルを添加して希釈し、２Ｍの塩酸を加えて酸性化して、有機相を分離し、有機相を希塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物２２（７０ｍｇ）が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１７．７７（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｔ，１Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０５－１．６０（ｍ，１０Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：４３３（Ｍ＋１）＋。
実施例２３
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－３’－（ピリジン－３－イル）－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （２３）
Figure 0007142406000084
工程１
１－（２－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロペンタン－１－ギ酸 （２３ａ）
Figure 0007142406000085
実施例１５の工程１の化合物１５ａの合成ルートを利用して、原料１－シクロブチル－３－（１，３－ジオキサン－２－イル）プロパン－１－オンを、３－（１，３－ジオキサン－２－イル）－１－（ピリジン－３－イル）プロパン－１－オン（特許文献１ＷＯ／２０１１／０４２４７７に記載の方法により調製されたものである）に置き換えることにより、２３ａが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：２５７（Ｍ＋１）＋。
工程２
２－（１－（２－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロペンタン－１－カルボニル）マロン酸ジメチル （２３ｂ）
Figure 0007142406000086
実施例１５の工程２の化合物１５ｂの合成ルートを利用して、原料１５ａを２３ａに置き換えることにより２３ｂが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３７１（Ｍ＋１）＋。
工程３
６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－３’－（ピリジン－３－イル）－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－ギ酸メチル （２３ｃ）
Figure 0007142406000087
実施例１５の工程３の化合物１５ｃの合成方法を利用して、化合物２３ｂを原料とすることにより化合物２３ｃが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３３９（Ｍ＋１）＋。
工程４
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－３’－（ピリジン－３－イル）－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （２３）
Figure 0007142406000088
実施例１５の工程４の化合物１５の合成方法を利用して、化合物２３ｃを原料とすることにより化合物２３が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３８２（Ｍ＋１）＋。
実施例２４
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－３’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （２４）
Figure 0007142406000089
工程１
１－（２－フェニル－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロペンタン－１－ギ酸 （２４ａ）
Figure 0007142406000090
化合物３－（１，３－ジオキサン－２－イル）－１－フェニルプロパン－１－オン（特許文献ＷＯ／２０１１／０４２４７７に記載の方法により調製されたものである）（５００ｍｇ）及び１－アミノ－シクロペンタン－１－ギ酸（４２１ｍｇ）を８ｍｌの酢酸に１６時間還流させる。その後、反応物を冷却した後、酢酸をできるだけスピン乾燥し、水及び酢酸エチルを添加して希釈する。有機相を収集し、水相が中性に近づくまで希塩化ナトリウム水溶液で有機相を数回洗浄する。続いて、無水硫酸ナトリウムで酢酸エチル層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物２４ａが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：２５６（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．９５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．３５－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２５－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．００－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５７（ｍ，４Ｈ）。
工程２
２－（１－（２－フェニル－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロペンタン－１－カルボニル）マロン酸ジメチル （２４ｂ）
Figure 0007142406000091
実施例１５の工程２の化合物１５ｂの合成ルートを利用して、原料１５ａを２４ａに置き換えることにより、２４ｂが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３７０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２８－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．２０－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｓ，６Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｓ，２Ｈ），１．１６（ｓ，２Ｈ）。
工程３
６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－３’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－ギ酸メチル （２４ｃ）
Figure 0007142406000092
実施例１５の工程３の化合物１５ｃの合成ルートを利用して、原料１５ｂを２４ｂに置き換えることにより２４ｃが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３３８（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．８４（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．４３（ｍ，５Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．００－０．８９（ｍ，２Ｈ）。
工程４
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－３’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （２４）
Figure 0007142406000093
実施例１５の工程４の化合物１５の合成ルートを利用して、原料１５ｃを２４ｃに置き換えることにより化合物２４が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３８１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１７．９６（ｓ，１Ｈ），１２．９７（ｓ，１Ｈ），９．８９－９．８７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４６（ｍ，５Ｈ），７．０８－７．０７（ｄ，１Ｈ），６．３７－６．３６（ｄ，１Ｈ），４．０８－４．０７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３５－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．４６（ｍ，２Ｈ），０．９８－０．８５（ｍ，２Ｈ）。
実施例２５
（３’－（４－フルオロフェニル）－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （２５）
Figure 0007142406000094
工程１
１－（２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロペンタン－１－ギ酸 （２５ａ）
Figure 0007142406000095
実施例２４の工程１の化合物２４ａの合成ルートを利用して、原料３－（１，３－ジオキサン－２－イル）－１－フェニルプロパン－１－オンを３－（１，３－ジオキサン－２－イル）－１－（４－フルオロフェニル）プロパン－１－オン（特許文献ＷＯ／２０１１／０４２４７７に記載の方法により調製されたものである）に置き換えることにより、化合物２５ａが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：２７４（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．９０（ｓ，１Ｈ），７．２８－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１８－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５５（ｍ，４Ｈ）。
工程２
２－（１－（２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロペンタン－１－カルボニル）マロン酸ジメチル （２５ｂ）
Figure 0007142406000096
実施例１５の工程２の化合物１５ｂの合成ルートを利用して、原料１５ａを２５ａに置き換えることにより、２５ｂが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３８８（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．２８－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．１６（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，６Ｈ），２．３４－２．２６（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．３６（ｍ，２Ｈ）。
工程３
３’－（４－フルオロフェニル）－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－ギ酸メチル （２５ｃ）
Figure 0007142406000097
実施例１５の工程３の化合物１５ｃの合成ルートを利用して、原料１５ｂを２５ｂに置き換えることにより２５ｃが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３５６（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．５５－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２４（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．２８－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．４３（ｍ，２Ｈ），０．９３－０．８４（ｍ，２Ｈ）。
工程４
（３’－（４－フルオロフェニル）－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （２５）
Figure 0007142406000098
実施例１５の工程４の化合物１５の合成ルートを利用して、原料１５ｃを２５ｃに置き換えることにより化合物２５が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３９９（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１８．００（ｓ，１Ｈ），１３．００（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３５－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．００－０．９０（ｍ，２Ｈ）。
実施例２６
（３’－（４－クロロフェニル）－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （２６）
Figure 0007142406000099
工程１
１－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロペンタン－１－ギ酸 （２６ａ）
Figure 0007142406000100
実施例２４の工程１の化合物２４ａの合成ルートを利用して、原料３－（１，３－ジオキサン－２－イル）－１－フェニルプロパン－１－オンを３－（１，３－ジオキサン－２－イル）－１－（４－クロロフェニル）プロパン－１－オン（特許文献ＷＯ／２０１１／０４２４７７に記載の方法により調製されたものである）に置き換えることにより、化合物２６ａが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：２９０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．９７（１Ｈ，ｓ），７．４２－７．３９（２Ｈ，ｍ），７．２７－７．２４（２Ｈ，ｍ），７．０２－７．０１（１Ｈ，ｍ），６．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．９８－５．９７（１Ｈ，ｍ），２．１９－２．１３（２Ｈ，ｍ），１．９９－１．９６（２Ｈ，ｍ），１．６２－１．６０（４Ｈ，ｍ）。
工程２
２－（１－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロペンタン－１－カルボニル）マロン酸ジメチル （２６ｂ）
Figure 0007142406000101
実施例１５の工程２の化合物１５ｂの合成ルートを利用して、原料１５ａを２６ａに置き換えることにより、２６ｂが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：４０４（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．４２－７．４０（２Ｈ，ｍ），７．２５－７．２４（３Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．０６－６．０５（１Ｈ，ｍ），５．３９（１Ｈ，ｓ），３．５８（６Ｈ，ｓ），２．３５（２Ｈ，ｂｒ，ｓ），１．８３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），１．６３－１．６０（２Ｈ，ｍ），１．４１－１．３９（２Ｈ，ｍ）。
工程３
３’－（４－クロロフェニル）－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－ギ酸メチル （２６ｃ）
Figure 0007142406000102
実施例１５の工程３の化合物１５ｃの合成ルートを利用して、原料１５ｂを２６ｂに置き換えることにより２６ｃが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３７２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１３．８５（１Ｈ，ｓ），７．５５（４Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），２．３０－２．２５（２Ｈ，ｍ），２．０３－１．９７（２Ｈ，ｍ），１．５０－１．４６（２Ｈ，ｍ），１．０１－０．９７（２Ｈ，ｍ）。
工程４
（３’－（４－クロロフェニル）－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （２６）
Figure 0007142406000103
実施例１５の工程４の化合物１５の合成ルートを利用して、原料１５ｃを２６ｃに置き換えることにより化合物２６が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：４１５（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１７．９９（１Ｈ，ｓ），１３．０３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．８７（１Ｈ，ｓ），７．５８－７．５４（４Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．３７－２．３０（２Ｈ，ｍ），２．１０－２．０９（２Ｈ，ｍ），１．５８（２Ｈ，ｂｒ，ｓ），１．０２－０．９７（２Ｈ，ｍ）。
実施例２７
（３’－（４－クロロフェニル）－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）－Ｌ－アラニン （２７）
Figure 0007142406000104
工程１
（３’－（４－クロロフェニル）－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）－Ｌ－アラニン （２７）
Figure 0007142406000105
実施例２６の工程４の化合物２６の合成ルートを利用して、原料グリシンをＬ－アラニンに置き換えることにより化合物２７が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：４２９（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１７．８８（１Ｈ，ｓ），１３．１４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．９９（１Ｈ，ｓ），７．５７－７．５３（４Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．５１－４．４５（１Ｈ，ｍ），２．３６－２．３１（２Ｈ，ｍ），２．１２－２．０８（２Ｈ，ｍ），１．５８（２Ｈ，ｂｒ，ｓ），１．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．０２－０．９７（２Ｈ，ｍ）。
実施例２８
（６’－ヒドロキシ－３’－（４－メトキシフェニル）－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （２８）
Figure 0007142406000106
工程１
１－（２－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロペンタン－１－ギ酸 （２８ａ）
Figure 0007142406000107
実施例２４の工程１の化合物２４ａの合成ルートを利用して、原料３－（１，３－ジオキサン－２－イル）－１－フェニルプロパン－１－オンを、３－（１，３－ジオキサン－２－イル）－１－（４－メトキシフェニル）プロパン－１－オン（特許文献ＷＯ／２０１１／０４２４７７に記載の方法により調製されたものである）に置き換えることにより化合物２８ａが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：２８６（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．５５（１Ｈ，ｓ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８７－６．９５（３Ｈ，ｍ），５．９９－６．００（１Ｈ，ｍ），５．８７－５．８８（１Ｈ，ｍ），２．１０－２．１５（２Ｈ，ｍ），１．９６－１．９９（２Ｈ，ｍ），１．５７－１．６１（４Ｈ，ｍ）。
工程２
２－（１－（２－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロペンタン－１－カルボニル）マロン酸ジメチル （２８ｂ）
Figure 0007142406000108
実施例１５の工程２の化合物１５ｂの合成ルートを利用して、原料１５ａを２８ａに置き換えることにより、２８ｂが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：４００（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．１２－７．１５（３Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．９７－６．９８（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．５９（６Ｈ，ｓ），２．２４－２．３３（２Ｈ，ｍ），１．７７－１．８４（２Ｈ，ｍ），１．５８－１．６３（２Ｈ，ｍ），１．３５－１．４３（２Ｈ，ｍ）。
工程３
６’－ヒドロキシ－３’－（４－メトキシフェニル）－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－ギ酸メチル （２８ｃ）
Figure 0007142406000109
実施例１５の工程３の化合物１５ｃの合成ルートを利用して、原料１５ｂを２８ｂに置き換えることにより２８ｃが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３６８（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１３．８８（１Ｈ，ｓ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．８１（６Ｈ，ｓ），２．２２－２．２７（２Ｈ，ｍ），２．００－２．０７（２Ｈ，ｍ），１．４１－１．４９（２Ｈ，ｍ），０．９５－１．０２（２Ｈ，ｍ）。
工程４
（６’－ヒドロキシ－３’－（４－メトキシフェニル）－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （２８）
Figure 0007142406000110
実施例１５の工程４の化合物１５の合成ルートを利用して、原料１５ｃを２８ｃに置き換えることにより化合物２８が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：４１１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１７．９７（１Ｈ，ｓ）１２．９４（１Ｈ，ｓ），９．８９（１Ｈ，ｓ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）４．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．２８－２．３１（２Ｈ，ｍ），２．１５（２Ｈ，ｓ），１．５０－１．６０（２Ｈ，ｍ），０．９４－１．０２（２Ｈ，ｍ）。
実施例２９
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－３’－（４－メチルフェニル）－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （２９）
Figure 0007142406000111
工程１
１－（２－（４－メチルフェニル）－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロペンタン－１－ギ酸 （２９ａ）
Figure 0007142406000112
実施例２４の工程１の化合物２４ａの合成ルートを利用して、原料３－（１，３－ジオキサン－２－イル）－１－フェニルプロパン－１－オンを３－（１，３－ジオキサン－２－イル）－１－（４－メチルフェニル）プロパン－１－オン（特許文献ＷＯ／２０１１／０４２４７７に記載の方法により調製されたものである）に置き換えることにより、化合物２９ａが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：２７０（Ｍ＋１）＋。
工程２
２－（１－（２－（４－メチルフェニル）－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロペンタン－１－カルボニル）マロン酸ジメチル （２９ｂ）
Figure 0007142406000113
実施例１５の工程２の化合物１５ｂの合成ルートを利用して、原料１５ａを２９ａに置き換えることにより２９ｂが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３８４（Ｍ＋１）＋。
工程３
６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－３’－（４－メチルフェニル）－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－ギ酸メチル （２９ｃ）
Figure 0007142406000114
実施例１５の工程３の化合物１５ｃの合成ルートを利用して、原料１５ｂを２９ｂに置き換えることにより２９ｃが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３５２（Ｍ＋１）＋。
工程４
（６’－ヒドロキシ－３’－（４－メチルフェニル）－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （２９）
Figure 0007142406000115
実施例１５の工程４の化合物１５の合成ルートを利用して、原料１５ｃを２９ｃに置き換えることにより化合物２９が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３９５（Ｍ＋１）＋。
実施例３０
（３’－シクロプロピル－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （３０）
Figure 0007142406000116
工程１
１－（２－シクロプロピル－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （３０ａ）
Figure 0007142406000117
実施例２４の工程１の化合物２４ａの合成ルートを利用して、原料３－（１，３－ジオキサン－２－イル）－１－フェニルプロパン－１－オン及び１－アミノ－シクロペンタン－１－ギ酸をそれぞれ１－シクロプロピル－３－（１，３－ジオキサン－２－イル）プロパン－１－オン（特許文献ＷＯ／２０１１／０４２４７７に記載の方法により調製されたものである）及び１－アミノ－シクロヘキサン－１－ギ酸に置き換えることにより、化合物３０ａが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：２３４（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３５（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ），５．８２（ｔ，１Ｈ），５．６６（ｄｄ，１Ｈ），２．３９～２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１４～２．０９（ｍ，２Ｈ），１．７３～１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６２～１．５６（ｍ，４Ｈ），１．３９～１．３６（ｍ，２Ｈ），０．７９～０．７４（ｍ，２Ｈ），０．５５～０．５２（ｍ，２Ｈ）。
工程２
２－（１－（２－シクロプロピル－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロヘキサン－１－カルボニル）マロン酸ジメチル （３０ｂ）
Figure 0007142406000118
実施例１５の工程２の化合物１５ｂの合成ルートを利用して、原料１５ａを３０ａに置き換えることにより、３０ｂが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３４８（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８６（ｔｄ，１Ｈ），６．１６（ｔ，１Ｈ），５．８５～５．８４（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，６Ｈ），２．６０～２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｔ，２Ｈ），１．６９～１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５０～１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３９～１．３０（ｍ，２Ｈ），１．１８～１．０７（ｍ，２Ｈ），０．８２～０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６９～０．６６（ｍ，２Ｈ）。
工程３
３’－シクロプロピル－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－ギ酸メチル （３０ｃ）
Figure 0007142406000119
実施例１５の工程３の化合物１５ｃの合成ルートを利用して、原料１５ｂを３０ｂに置き換えることにより、３０ｃが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３１６（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４．２０（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．５９～２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２０～２．１８（ｍ，２Ｈ），１．８５～１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５０～１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３４～１．３０（ｍ，２Ｈ），１．１６～１．１２（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｄｄ，２Ｈ），０．８２（ｄｄ，２Ｈ）。
工程４
（６’－ヒドロキシ－３’－シクロプロピル－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （３０）
Figure 0007142406000120
実施例１５の工程４の化合物１５の合成ルートを利用して、原料１５ｃを３０ｃに置き換えることにより、化合物３０が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３５９（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７．８１（ｓ，１Ｈ），１２．９４（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．１５（ｄ，１Ｈ），４．０２（ｂｒ，２Ｈ），２．５９～２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２５～２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０７～２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９６～１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７６～１．７１（ｍ，３Ｈ），１．１４（ｄｔ，２Ｈ），０．８５（ｄｔ，２Ｈ）。
実施例３１
（３’－ｔｅｒｔ－ブチル－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （３１）
Figure 0007142406000121
工程１
１－（２－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロヘキサン－１－ギ酸 （３１ａ）
Figure 0007142406000122
実施例３０の工程１の化合物３０ａの合成ルートを利用して、原料１－シクロプロピル－３－（１，３－ジオキサン－２－イル）プロパン－１－オンを、１－（１，３－ジオキサン－２－イル）４，４－ジメチルペンタン－３－オン（特許文献ＷＯ／２０１１／０４２４７７に記載の方法により調製されたものである）に置き換えることにより、化合物３１ａが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：２５０（Ｍ＋１）＋。
工程２
２－（１－（２－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロヘキサン－１－カルボニル）マロン酸ジメチル （３１ｂ）
Figure 0007142406000123
実施例１５の工程２の化合物１５ｂの合成ルートを利用して、原料１５ａを３１ａに置き換えることにより３１ｂが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３６４（Ｍ＋１）＋。
工程３
３’－ｔｅｒｔ－ブチル－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－ギ酸メチル （３１ｃ）
Figure 0007142406000124
実施例１５の工程３の化合物１５ｃの合成ルートを利用して、原料１５ｂを３１ｂに置き換えることにより、３１ｃが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３３２（Ｍ＋１）＋。
工程４
（６’－ヒドロキシ－３’－ｔｅｒｔ－ブチル－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （３１）
Figure 0007142406000125
実施例１５の工程４の化合物１５の合成ルートを利用して、原料１５ｃを３１ｃに置き換えることにより化合物３１が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３７５（Ｍ＋１）＋。
実施例３２
（６’－ヒドロキシ－３’－メチル－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （３２）
Figure 0007142406000126
工程１
１－（２－メチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロヘキサン－１－ギ酸 （３２ａ）
Figure 0007142406000127
実施例３０の工程１の化合物３０ａの合成ルートを利用して、原料１－シクロプロピル－３－（１，３－ジオキサン－２－イル）プロパン－１－オンを４－（１，３－ジオキサン－２－イル）ブタン－２－オン（特許文献ＷＯ／２０１１／０４２４７７に記載の方法により調製されたものである）に置き換えることにより、化合物３２ａが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：２０８（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．９０（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），５．７６（１Ｈ，ｓ），２．２５－２．３２（２Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），１．５０－１．６１（６Ｈ，ｍ），１．２９－１．３８（２Ｈ，ｍ）。
工程２
２－（１－（２－メチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロヘキサン－１－カルボニル）マロン酸ジメチル （３２ｂ）
Figure 0007142406000128
実施例１５の工程２の化合物１５ｂの合成ルートを利用して、原料１５ａを３２ａに置き換えることにより、３２ｂが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３２２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｓ），４．９７（１Ｈ，ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ），３．５６（６Ｈ，ｓ），２．２０－２．３０（２Ｈ，ｍ），２．０２－２．１２（２Ｈ，ｍ），１．５５－１．６３（２Ｈ，ｍ），１．４０－１．５５（４Ｈ，ｍ）。
工程３
６’－ヒドロキシ－３’－メチル－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－ギ酸メチル （３２ｃ）
Figure 0007142406000129
実施例１５の工程３の化合物１５ｃの合成ルートを利用して、原料１５ｂを３２ｂに置き換えることにより３２ｃが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：２９０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１３．７３（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），２．１０－２．１８（２Ｈ，ｍ），１．８４－１．９３（４Ｈ，ｍ），１．６０－１．７４（４Ｈ，ｍ）。
工程４
（６’－ヒドロキシ－３’－メチル－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （３２）
Figure 0007142406000130
実施例１５の工程４の化合物１５の合成ルートを利用して、原料１５ｃを３２ｃに置き換えることにより化合物３２が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３３３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１７．７８（１Ｈ，ｓ）１２．９２（１Ｈ，ｓ），９．８９（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．６３（３Ｈ，ｓ），２．１６－２．２４（２Ｈ，ｍ），１．９６－２．０５（４Ｈ，ｍ），１．６５－１．７８（４Ｈ，ｍ），１．４１－１．４６（１Ｈ，ｍ）。
実施例３３
（３’－（４－クロロフェニル）－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）－Ｄ－アラニン （３３）
Figure 0007142406000131
工程１
（３’－（４－クロロフェニル）－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）－Ｄ－アラニン （３３）
Figure 0007142406000132
実施例２７の工程１の化合物２７の合成ルートを利用して、原料Ｌ－アラニンをＤ－アラニンに置き換えることにより化合物３３が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：４２９（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１７．８９（１Ｈ，ｓ），１３．１４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１０．００（１Ｈ，ｓ），７．５７－７．５３（４Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｓ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．５１－４．４５（１Ｈ，ｍ），２．３６－２．３１（２Ｈ，ｍ），２．１２－２．０８（２Ｈ，ｍ），１．５８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），１．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．０２－０．９７（２Ｈ，ｍ）。
実施例３４
（３’－シクロブチル－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （３４）
Figure 0007142406000133
工程１
１－（２－シクロブチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロヘキサン－１－ギ酸 （３４ａ）
Figure 0007142406000134
実施例３０の工程１の化合物３０ａの合成ルートを利用して、原料１－シクロプロピル－３－（１，３－ジオキサン－２－イル）プロパン－１－オンを、１－シクロブチル－３－（１，３－ジオキサン－２－イル）プロパン－１－オンに置き換えることにより（特許文献ＷＯ／２０１１／０４２４７７に記載の方法で調製されたものである）、化合物３４ａが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：２４８（Ｍ＋１）＋。
工程２
２－（１－（２－シクロブチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロヘキサン－１－カルボニル）マロン酸ジメチル （３４ｂ）
Figure 0007142406000135
実施例１５の工程２の化合物１５ｂの合成ルートを利用して、原料１５ａを３４ａに置き換えることにより、３４ｂが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３６２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．９８（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，６Ｈ），２．９５（ｍ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２７－２．１３（ｍ，４Ｈ），２．０４－１．９１（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｄｔｄ，Ｊ＝１６．４，８．６，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６５－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，４Ｈ）。
工程３
３’－シクロブチル－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－ギ酸メチル （３４ｃ）
Figure 0007142406000136
実施例１５の工程３の化合物１５ｃの合成ルートを利用して、原料１５ｂを３４ｂに置き換えることにより、３４ｃが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３３０（Ｍ＋１）＋。
工程４
（３’－シクロブチル－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （３４）
Figure 0007142406000137
実施例１５の工程４の化合物１５の合成ルートを利用して、原料１５ｃを３４ｃに置き換えることにより、３４が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３７３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７．７７（ｓ，１Ｈ），１２．９３（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４４－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０７－１．９３（ｍ，６Ｈ），１．８８－１．７４（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｓ，２Ｈ）。
実施例３５
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－３’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （３５）
Figure 0007142406000138
工程１
１－（２－フェニル－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロヘキサン－１－ギ酸 （３５ａ）
Figure 0007142406000139
実施例３０の工程１の化合物３０ａの合成ルートを利用して、原料１－シクロプロピル－３－（１，３－ジオキサン－２－イル）プロパン－１－オンを、３－（１，３－ジオキサン－２－イル）－１－フェニルプロパン－１－オン（特許文献ＷＯ／２０１１／０４２４７７に記載の方法により調製されたものである）に置き換えることにより、化合物３５ａが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：２７０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．９２（１Ｈ，ｓ）７．３４－７．３０（３Ｈ，ｍ），７．２５－７．２１（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｍ），６．０７（１Ｈ，ｔ），５．９２（１Ｈ，ｄｄ），２．０５－１．２３（１０Ｈ，ｍ）。
工程２
２－（１－（２－フェニル－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロヘキサン－１－カルボニル）マロン酸ジメチル （３５ｂ）
Figure 0007142406000140
実施例１５の工程２の化合物１５ｂの合成ルートを利用して、原料１５ａを３５ａに置き換えることにより、３５ｂが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３８４（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．３３－７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２４－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．２２－６．２０（ｔ，１Ｈ），５．９８－６．００（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｓ，６Ｈ），２．１３－１．２２（ｍ，１０Ｈ）。
工程３
６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－３’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－ギ酸メチル （３５ｃ）
Figure 0007142406000141
実施例１５の工程３の化合物１５ｃの合成ルートを利用して、原料１５ｂを３５ｂに置き換えることにより３５ｃが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３５２（Ｍ＋１） ＋ 。 １ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１３．５３（１Ｈ，ｓ），７．４９－７．４４（５Ｈ，ｍ），７．１０－７．０９（１Ｈ，ｄ），６．３０－６．３１（１Ｈ，ｄ），３．８１（３Ｈ，ｓ），２．０－１．３（１０Ｈ，ｍ）。
工程４
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－３’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （３５）
Figure 0007142406000142
実施例１５の工程４の化合物１５の合成ルートを利用して、原料１５ｃを３５ｃに置き換えることにより化合物３５が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３９５（Ｍ＋１） ＋ 。 １ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．９２（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），９．７９（１Ｈ，ｔ，ＮＨ），７．５１－７．４７（５Ｈ，ｍ），７．０９－７．０８（１Ｈ，ｄ），６．３４－６．３３（１Ｈ，ｄ），４．０７－４．０６（２Ｈ，ｄ），２．１４－１．７９（１０Ｈ，ｍ）。
実施例３６
（３’－（４－クロロフェニル）－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （３６）
Figure 0007142406000143
工程１
１－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロヘキサン－１－ギ酸 （３６ａ）
Figure 0007142406000144
実施例３０の工程１の化合物３０ａの合成ルートを利用して、原料１－シクロプロピル－３－（１，３－ジオキサン－２－イル）プロパン－１－オンを、３－（１，３－ジオキサン－２－イル）－１－（４－クロロフェニル）プロパン－１－オン（特許文献ＷＯ／２０１１／０４２４７７に記載された方法により調製されたものである）に置き換えることにより、化合物３６ａが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３０４（Ｍ＋１）＋。
工程２
２－（１－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロヘキサン－１－カルボニル）マロン酸ジメチル （３６ｂ）
Figure 0007142406000145
実施例１５の工程２の化合物１５ｂの合成ルートを利用して、原料１５ａを３６ａに置き換えることにより、３６ｂが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：４１８（Ｍ＋１）＋。
工程３
３’－（４クロロフェニル）－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－ギ酸メチル （３６ｃ）
Figure 0007142406000146
実施例１５の工程３の化合物１５ｃの合成ルートを利用して、原料１５ｂを３６ｂに置き換えることにより３６ｃが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３８６（Ｍ＋１）＋。
工程４
（３’－（４－クロロフェニル）－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （３６）
Figure 0007142406000147
実施例１５の工程４の化合物１５の合成ルートを利用して、原料１５ｃを３６ｃに置き換えることにより化合物３６が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：４２９（Ｍ＋１）＋。
実施例３７
（３’－（４－フルオロフェニル）６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （３７）
Figure 0007142406000148
工程１
１－（２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロヘキサン－１－ギ酸 （３７ａ）
Figure 0007142406000149
実施例３０の工程１の化合物３０ａの合成ルートを利用して、原料１－シクロプロピル－３－（１，３－ジオキサン－２－イル）プロパン－１－オンを、３－（１，３－ジオキサン－２－イル）－１－（４－フルオロフェニル）プロパン－１－オン（特許文献ＷＯ／２０１１／０４２４７７に記載の方法により調製されたものである）に置き換えることにより、化合物３７ａが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：２８８（Ｍ＋１）＋。
工程２
２－（１－（２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロヘキサン－１－カルボニル）マロン酸ジメチル （３７ｂ）
Figure 0007142406000150
実施例１５の工程２の化合物１５ｂの合成ルートを利用して、原料１５ａを３７ａに置き換えることにより３７ｂが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：４０２（Ｍ＋１）＋。
工程３
３’（４フルオロフェニル）－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－ギ酸メチル （３７ｃ）
Figure 0007142406000151
実施例１５の工程３の化合物１５ｃの合成ルートを利用して、原料１５ｂを３７ｂに置換することにより、３７ｃが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３７０（Ｍ＋１）＋。
工程４
（３’－（４－フルオロフェニル）６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （３７）
Figure 0007142406000152
実施例１５の工程４の化合物１５の合成ルートを利用して、原料１５ｃを３７ｃに置き換えることにより化合物３７が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：４１３（Ｍ＋１）＋。
実施例３８
（６’－ヒドロキシ－３’－（４－メトキシフェニル）－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （３８）
Figure 0007142406000153
工程１
１－（２－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロヘキサン－１－ギ酸 （３８ａ）
Figure 0007142406000154
実施例３０の工程１の化合物３０ａの合成ルートを利用して、原料１－シクロプロピル－３－（１，３－ジオキサン－２－イル）プロパン－１－オンを、３－（１，３－ジオキサン－２－イル）－１－（４－メトキシフェニル）プロパン－１－オン（特許文献ＷＯ／２０１１／０４２４７７に記載の方法により調製されたものである）に置き換えることにより、化合物３８ａが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３００（Ｍ＋１）＋。
工程２
２－（１－（２－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロヘキサン－１－カルボニル）マロン酸ジメチル （３８ｂ）
Figure 0007142406000155
実施例１５の工程２の化合物１５ｂの合成ルートを利用して、原料１５ａを３８ａに置き換えることにより３８ｂが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：４１４（Ｍ＋１）＋。
工程３
６’－ヒドロキシ－３’－（４－メトキシフェニル）－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－ギ酸メチル （３８ｃ）
Figure 0007142406000156
実施例１５の工程３の化合物１５ｃの合成ルートを利用して、原料１５ｂを３８ｂに置き換えることにより３８ｃが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３８２（Ｍ＋１）＋。
工程４
（６’－ヒドロキシ－３’－（４－メトキシフェニル）－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （３８）
Figure 0007142406000157
実施例１５の工程４の化合物１５の合成ルートを利用して、原料１５ｃを３８ｃに置き換えることにより、化合物３８が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：４２５（Ｍ＋１）＋。
実施例３９
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－３’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （３９）
Figure 0007142406000158
工程１
１－（２－フェニル－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロブタン－１－ギ酸 （３９ａ）
Figure 0007142406000159
実施例２４の工程１の化合物２４ａの合成ルートを利用して、原料１－アミノ－シクロペンタン－１－ギ酸を１－アミノ－シクロブタン－１－ギ酸に置き換えることにより化合物３９ａが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：２４２（Ｍ＋１）＋。
工程２
２－（１－（２－フェニル－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロブタン－１－カルボニル）マロン酸ジメチル （３９ｂ）
Figure 0007142406000160
実施例１５の工程２の化合物１５ｂの合成ルートを利用して、原料１５ａを３９ａに置き換えることにより、化合物３９ｂが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３５６（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．３６－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２３－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，６Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，２Ｈ），１．７８－１．５９（ｍ，２Ｈ）。
工程３
６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－３’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，５’－インドリジン］－７’－ギ酸メチル （３９ｃ）
Figure 0007142406000161
実施例１５の工程３の化合物１５ｃの合成ルートを利用して、原料１５ｂを３９ｂに置き換えることにより、３９ｃが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３２４（Ｍ＋１）＋。
工程４
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－３’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （３９）
Figure 0007142406000162
実施例１５の工程４の化合物１５の合成ルートを利用して、原料１５ｃを３９ｃに置き換えることにより、化合物３９が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３６７（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７．９２（ｓ，１Ｈ），１２．９９（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．５０（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔｄ，Ｊ＝１８．７，１８．３，６．３Ｈｚ，４Ｈ），１．７１（ｑ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），１．０９－０．９９（ｍ，１Ｈ）。
実施例４０
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－３’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （４０）
Figure 0007142406000163
工程１
１－（２－フェニル－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロプロパン－１－ギ酸 （４０ａ）
Figure 0007142406000164
実施例２４の工程１の化合物２４ａの合成ルートを利用して、原料１－アミノ－シクロペンタン－１－ギ酸を１－アミノ－シクロプロパン－１－ギ酸に置き換えることにより、化合物４０ａが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：２２８（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９７（ｓ，１Ｈ），７．４０～７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３０～７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，１Ｈ），６．０６（ｔ，１Ｈ），１．９０～１．８５（ｍ，４Ｈ）。
工程２
２－（１－（２－フェニル－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロプロパン－１－カルボニル）マロン酸ジメチル （４０ｂ）
Figure 0007142406000165
実施例１５の工程２の化合物１５ｂの合成ルートを利用して、原料１５ａを４０ａに置き換えることにより、４０ｂが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３４２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４１～７．２９（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，１Ｈ），６．２０（ｔ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），１．９０～１．８５（ｍ，４Ｈ）。
工程３
６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－３’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－インドリジン］－７’－ギ酸メチル （４０ｃ）
Figure 0007142406000166
実施例１５の工程３の化合物１５ｃの合成ルートを利用して、原料１５ｂを４０ｂに置き換えることにより、４０ｃが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３１０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．９１（ｓ，１Ｈ），７．５２～７．１２（ｍ，５Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．４０～１．３２（ｍ，４Ｈ）。
工程４
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－３’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （４０）
Figure 0007142406000167
実施例１５の工程４の化合物１５の合成ルートを利用して、原料１５ｃを４０ｃに置き換えることにより、化合物４０が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３５３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７．９５（ｓ，１Ｈ），１２．９６（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），７．５４～７．４４（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｄ，２Ｈ），１．５０～１．４６（ｍ，４Ｈ）。
実施例４１
（６－ヒドロキシ－５，５－ジメチル－８－オキソ－３－フェニル－５，８－ジヒドロインドリジン－７－カルボニル）グリシン （４１）
Figure 0007142406000168
工程１
２－メチル－２－（２－フェニル－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロピオン酸 （４１ａ）
Figure 0007142406000169
実施例２４の工程１の化合物２４ａの合成ルートを利用して、原料１－アミノ－シクロペンタン－１－ギ酸を２－アミノイソ酪酸に置き換えることにより、化合物４１ａが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：２３０（Ｍ＋１）＋。
工程２
２－（２－メチル－２－（２－フェニル－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロピオニル）マロン酸ジメチル （４１ｂ）
Figure 0007142406000170
実施例１５の工程２の化合物１５ｂの合成ルートを利用して、原料１５ａを４１ａに置き換えることにより、４１ｂが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３４４（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．３３（ｄｔ，Ｊ＝４．６，２．９Ｈｚ，３Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．５，３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，６Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ）。
工程３
６－ヒドロキシ－５，５－ジメチル－８－オキソ－３－フェニル－５，８－ジヒドロインドリジン－７－ギ酸メチル （４１ｃ）
Figure 0007142406000171
実施例１５の工程３の化合物１５ｃの合成ルートを利用して、原料１５ｂを４１ｂに置き換えることにより、４１ｃが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３１２（Ｍ＋１）＋。
工程４
（６－ヒドロキシ－５，５－ジメチル－８－オキソ－３－フェニル－５，８－ジヒドロインドリジン－７－カルボニル）グリシン （４１）
Figure 0007142406000172
実施例１５の工程４の化合物１５の合成ルートを利用して、原料１５ｃを４１ｃに置き換えることにより、化合物４１が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３５５（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１８．０２（ｓ，１Ｈ），１２．９７（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４３（ｍ，５Ｈ），７．１４－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ）。
実施例４２
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－３’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）－Ｌ－アラニン （４２）
Figure 0007142406000173
工程１
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－３’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）－Ｌ－アラニン （４２）
Figure 0007142406000174
実施例２４の工程４の化合物２４の合成ルートを利用して、原料グリシンをＬ－アラニンに置き換えることにより、化合物４２が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３９５（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ１７．９６－１７．７９（ｍ，１Ｈ），１３．１１（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔｄｄ，Ｊ＝８．４，６．２，３．２Ｈｚ，５Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，２Ｈ），２．１４（ｓ，２Ｈ），１．５３（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例４３
（６－ヒドロキシ－８－オキソ－３－フェニル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロ－８Ｈ－スピロ［インドリジン－５，４’－ピラン］－７－カルボニル）グリシン （４３）
Figure 0007142406000175
工程１
４－（２－フェニル－１Ｈ－ピロール－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－ギ酸 （４３ａ）
Figure 0007142406000176
実施例２４の工程１の化合物２４ａの合成ルートを利用して、原料１－アミノ－シクロペンタン－１－ギ酸を４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－ギ酸に置き換えることにより、化合物４３ａが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：２７２（Ｍ＋１）＋。
工程２
２－（４－（２－フェニル－１Ｈ－ピロール－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニル）マロン酸ジメチル （４３ｂ）
Figure 0007142406000177
実施例１５の工程２の化合物１５ｂの合成ルートを利用して、原料１５ａを４３ａに置き換えることにより、４３ｂが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３８６（Ｍ＋１）＋。
工程３
６－ヒドロキシ－８－オキソ－３－フェニル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロ－８Ｈ－スピロ［インドリジン－５，４’－ピラン］－７－ギ酸メチル （４３ｃ）
Figure 0007142406000178
実施例１５の工程３の化合物１５ｃの合成ルートを利用して、原料１５ｂを４３ｂに置き換えることにより４３ｃが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３５４（Ｍ＋１）＋。
工程４
（６－ヒドロキシ－８－オキソ－３－フェニル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロ－８Ｈ－スピロ［インドリジン－５，４’－ピラン］－７－カルボニル］グリシン （４３）
Figure 0007142406000179
実施例１５の工程４の化合物１５の合成ルートを利用して、原料１５ｃを４３ｃに置き換えることにより、化合物４３が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３９７（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７．８８（ｓ，１Ｈ），１２．９５（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，５Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｔｄ，Ｊ＝１３．１，５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例４４
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－３’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］－Ｄ－アラニン （４４）
Figure 0007142406000180
工程１
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－３’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］－Ｄ－アラニン （４４）
Figure 0007142406000181
実施例２４の工程４の化合物２４の合成ルートを利用して、原料グリシンをＤ－アラニンに置き換えることにより、化合物４４が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３９５（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１７．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１３．１１（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｍ，Ｊ＝８．４，６．２，３．２Ｈｚ，５Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．１４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．５３（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｍ，２Ｈ）。
実施例４５
（６－ヒドロキシ－８－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロ－８Ｈ－スピロ［インドリジン－５，４’－ピラン］－７－カルボニル］グリシン （４５）
Figure 0007142406000182
工程１
４－（１Ｈ－ピロール－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－ギ酸 （４５ａ）
Figure 0007142406000183
実施例６の工程１の合成ルートを利用して、原料１－アミノシクロブタン－１－ギ酸を４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－ギ酸に置き換えることにより、化合物４５ａが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：１９６（Ｍ＋１）＋。
工程２
２－（４－（１Ｈ－ピロール－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニル）マロン酸ジメチル （４５ｂ）
Figure 0007142406000184
実施例８の工程２の合成ルートを利用して、原料マロン酸ジエチル及び８ａをマロン酸ジメチル及び４５ａに置き換えることにより、化合物４５ｂが得られる。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．９８（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），６．１８（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４２－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，９．６，４．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３１９（Ｍ＋１）＋。
工程３
６－ヒドロキシ－８－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロ－８Ｈ－スピロ［インドリジン－５，４’－ピラン］－７－ギ酸メチル （４５ｃ）
Figure 0007142406000185
実施例８の工程３の合成ルートを利用して、原料８ｂを４５ｂに置き換えることにより、化合物４５ｃが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：２７８（Ｍ＋１）＋。
工程４
（６－ヒドロキシ－８－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロ－８Ｈ－スピロ［インドリジン－５，４’－ピラン］－７－カルボニル］グリシン （４５）
Figure 0007142406000186
実施例６の工程４の合成ルートを利用して、原料６ｃを４５ｃに置き換えることにより、化合物４５が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１８．１４（ｓ，１Ｈ），１２．９７（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．０７－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．００（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．２，２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１７－２．０１（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３２１（Ｍ＋１）＋。
実施例４６
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシンエチル （４６）
Figure 0007142406000187
工程１
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシンエチル （４６）
Figure 0007142406000188
実施例１０の工程１の合成ルートを利用して、原料８を化合物１３に置き換えることにより、化合物４６が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３４７（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１７．９０（ｓ，１Ｈ），９．９３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１－６．４６（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１０（ｍ，４Ｈ），２．０５－１．８３（ｍ，６Ｈ），１．７４－１．６１（ｍ，３Ｈ），１．５５－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４７
（３’－（４－フルオロフェニル）－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシンエチル （４７）
Figure 0007142406000189
工程１
（３’－（４－フルオロフェニル）－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシンエチル （４７）
Figure 0007142406000190
実施例４６の工程１の合成ルートを利用して、原料１３を化合物２５に置き換えることにより、化合物４７が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：４２７（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１７．８２（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．０８（ｍ，４Ｈ），２．３４－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０２－０．９０（ｍ，２Ｈ）。
実施例４８
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－３’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシン－２，２－ジ重水素 （４８）
Figure 0007142406000191
工程１
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－３’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシン－２，２－ジ重水素 （４８）
Figure 0007142406000192
実施例３５の工程４の合成ルートを利用して、原料グリシンをグリシン－２，２－ジ重水素に置き換えることにより、化合物４８が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３９７（Ｍ＋１） ＋ 。 １ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．９（１Ｈ，ｓ），９．８（１Ｈ，ｔ，ＮＨ），７．５－７．４（５Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ），６．３４－６．３３（１Ｈ，ｄ），２．１４－１．７９（１０Ｈ，ｍ）。
実施例４９
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－３’－（フェニル－４－重水素）－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシン （４９）
Figure 0007142406000193
工程１
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－３’－（フェニル－４－重水素）－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシン （４９）
Figure 0007142406000194
化合物４９の合成については、文献（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００４，ｖｏｌ６，３５２１）が参照できる。１気圧の水素を充填した１００ｍｌの丸底フラスコへ重水（３ｍｌ）と１０％パラジウム炭素との混合物（７．４ｍｇ）を添加した後、室温で２４時間撹拌する。化合物３６（０．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．６ｍｍｏｌ）とのテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液をさらに添加する。室温で２４時間撹拌を続ける。酢酸エチル及び水を添加して希釈し、２ｍｏｌ／Ｌの塩酸で酸性化する。酢酸エチル相を分離する。希塩化ナトリウム水溶液で酢酸エチル相を２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離精製して化合物４９が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３９６（Ｍ＋１）＋。
実施例５０
（３’－（４－クロロフェニル）－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシンメチルエステル （５０）
Figure 0007142406000195
工程１
（３’－（４－クロロフェニル）－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシンメチルエステル （５０）
Figure 0007142406000196
化合物２６（５０ｍｇ）をメタノール（２ｍｌ）に懸濁し、塩化チオニル（０．２ｍｌ）を注意深く滴下した後、反応が完了するまで還流させる。室温まで自然冷却した後、氷水浴で冷却し、固体を濾取により収集し、冷メタノールで洗浄すると、化合物５０が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：４２９（Ｍ＋１）＋。
実施例５１
（３’－（４－フルオロフェニル）－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシンメチルエステル （５１）
Figure 0007142406000197
工程１
（３’－（４－フルオロフェニル）－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシンメチルエステル （５１）
Figure 0007142406000198
化合物２５（５０ｍｇ）をメタノール（２ｍｌ）に懸濁し、塩化チオニル（０．２ｍｌ）を注意深く滴下した後、反応が完了するまで還流させる。室温まで自然冷却した後、氷水浴で冷却し、固体を濾取により収集し、冷メタノールで洗浄すると、化合物５１が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：４１３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７．７８（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．０１－０．９２（ｍ，２Ｈ）。
実施例５２及び５３
（１’－シクロプロピル－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシン （５２）
（２’－シクロプロピル－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシン （５３）
Figure 0007142406000199
工程１
１－（３－ブロモ－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロヘキサン－１－ギ酸 （５２－Ｂｒ）
Figure 0007142406000200
化合物５２－Ｂｒは文献（Ｓｙｎｌｅｔｔ，２００２，（７），１１５２－１１５４）に基づいて類似な方法で調製した。化合物１３ａ（１当量）をテトラヒドロフラン（５体積）に溶解し、氷アセトン浴で－７８°Ｃまでに冷却する。さらに三臭化リン（０．０５当量）を添加する。攪拌し、粉砕した固体Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．１５当量）をゆっくり添加する。反応混合物を－７８°Ｃで２時間撹拌した後、室温で一晩撹拌する。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を分離した後、希塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄する。無水硫酸ナトリウム固体で酢酸エチル相を乾燥する。乾燥剤を濾過により除去し、ロータリーエバポレーターで濾液をスピン乾燥する。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物５２－Ｂｒが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：２７２（Ｍ＋１）＋。
工程２
１－（３－シクロプロピル－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロヘキサン－１－ギ酸 （５２ａ）
Figure 0007142406000201
化合物５２ａは、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応により調製される。化合物５２－Ｂｒ（１当量）、シクロプロピルボレート（１．５当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０５当量）、２’，６’－メトキシビフェニル－ジシクロヘキシルホスフィン（ＣＡＳ＃：６５７４０８－０７－６，０．１当量）及びリン酸カリウム（３当量）をトルエン（１０体積）に混合して、窒素雰囲気下で一晩還流させる。冷却し、反応液を水で希釈し、希塩酸を添加して酸性化し、さらに酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を分離した後、希塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄する。無水硫酸ナトリウム固体で酢酸エチル相を乾燥する。乾燥剤を濾過により除去し、ロータリーエバポレーターで濾液をスピン乾燥する。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して生成物５２ａが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：２３４（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．８０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７３（１Ｈ，ｔ），６．６７（１Ｈ，ｔ），５．７５－５．７４（１Ｈ，ｍ），２．２４－２．１０（３Ｈ，ｍ），１．６７－１．６２（１Ｈ，ｍ），１．４８－１．４４（７Ｈ，ｍ），０．７３－０．６９（２Ｈ，ｄｄ），０．４１－０．３８（２Ｈ，ｄｄ）。
工程３
２－（１－（３－シクロプロピル－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロヘキサン－１－カルボニル）マロン酸ジメチル （５２ｂ）
Figure 0007142406000202
実施例１５の工程２の化合物１５ｂの合成ルートを利用して、原料１５ａを５２ａに置き換えることにより、５２ｂが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３４８（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．７７（１Ｈ，ｔ），６．６７（１Ｈ，ｔ），４．５７（１Ｈ，ｓ），３．６３（６Ｈ，ｓ），２．３２－２．２９（２Ｈ，ｍ），１．９２－１．８６（２Ｈ，ｍ），１．６７－１．６５（１Ｈ，ｍ），１．６１－１．５８（２Ｈ，ｍ），１．４８－１．４７（２Ｈ，ｍ），０．７５－０．７３（２Ｈ，ｄｄ），０．４４－０．４３（２Ｈ，ｄｄ）。
工程４
１’－シクロプロピル－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－ギ酸メチル （５２ｃ１）
２’－シクロプロピル－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－ギ酸メチル （５２ｃ２）
Figure 0007142406000203
化合物５２ｃ１及び５２ｃ２は、化合物１ｃの調製に類似した条件下で５２ｂを原料としてメチルスルホン酸の環化により得られた２つの異性体に対して、カラムクロマトグラフィーによって精製することにより得られる。５２ｃ１：ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３１６（Ｍ＋１）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１４．４８（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｄ），６．０３（１Ｈ，ｄ），３．８１（３Ｈ，ｓ），２．０２－１．９６（８Ｈ，ｍ），１．６２－１．６０（３Ｈ，ｍ），０．９８－０．９７（２Ｈ，ｄｄ），０．６６－０．６５（２Ｈ，ｄｄ）。５２ｃ２：ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３１６（Ｍ＋１）＋。
工程５
（１’－シクロプロピル－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシン （５２）
Figure 0007142406000204
実施例１５の工程４の化合物１５の合成ルートを利用して、原料１５ｃを５２ｃ１に置き換えることにより、化合物５２が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３５９（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１８．４０（１Ｈ，ｓ），１２．９６（１Ｈ，ｓ），１０．０４（１Ｈ，ｄ），７．６６（１Ｈ，ｄ），６．０３（１Ｈ，ｄ），４．０７（２Ｈ，ｄ），２．０１－１．９６（５Ｈ，ｍ），１．８６－１．８５（２Ｈ，ｍ），１．６５－１．６４（２Ｈ，ｍ），１．４７－１．４５（２Ｈ，ｍ），０．９６－０．９５（２Ｈ，ｄｄ），０．６５－０．６４（２Ｈ，ｄｄ）。
工程６
（２’－シクロプロピル－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシン （５３）
Figure 0007142406000205
実施例１５の工程４の化合物１５の合成ルートを利用して、原料１５ｃを５２ｃ２に置き換えることにより、化合物５３が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３５９（Ｍ＋１）＋。
実施例５４及び５５
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－１’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシン （５４）
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－２’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシン （５５）
Figure 0007142406000206
工程１
１－（３－フェニル－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロヘキサン－１－ギ酸 （５４ａ）
Figure 0007142406000207
実施例５２及び５３の工程２の化合物５２ａの合成ルートを利用して、反応物シクロプロピルボレートをフェニルボレートに置き換えることによって化合物５４ａが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：２７０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．６７（１Ｈ，ｓ），７．５３－７．５６（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）２．２５－２．３５（２Ｈ，ｍ），２．１０－２．１７（２Ｈ，ｍ），１．４３－１．５５（６Ｈ，ｍ）。
工程２
２－（１－（３－フェニル－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロヘキサン－１－カルボニル）マロン酸ジメチル （５４ｂ）
Figure 0007142406000208
実施例１５の工程２の化合物１５ｂの合成ルートを利用して、原料１５ａを５４ａに置き換えることにより５４ｂが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３８４（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．５８－７．５６（２Ｈ，ｍ），７．３３－７．３０（２Ｈ，ｍ），７．２７－７．２５（１Ｈ，ｍ），７．１５－７．１１（１Ｈ，ｍ），７．００－６．９９（１Ｈ，ｓ），６．５８－６．５７（１Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｓ），３．５２（６Ｈ，ｓ），２．４６－２．４３（２Ｈ，ｍ），１．９９－１．９５（２Ｈ，ｍ），１．６４－１．６２（２Ｈ，ｍ），１．５２－１．４９（２Ｈ，ｍ），１．４２－１．３０（２Ｈ，ｍ）。
工程３
６’－ヒドロキシ－８’－オキシ－１’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－ギ酸メチル （５４ｃ１）
６’－ヒドロキシ－８’－オキシ－２’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－ギ酸メチル （５４ｃ２）
Figure 0007142406000209
化合物５４ｃ１及び５４ｃ２は、化合物１ｃの調製に類似した条件下で５４ｂを原料としてメチルスルホン酸の環化により得られた２つの異性体に対して、カラムクロマトグラフィーによって精製することにより得られる。５４ｃ１：ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３５２（Ｍ＋１）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１４．２４（１Ｈ，ｓ）７．８３（１Ｈ，ｓ），７．５２－７．５０（２Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｔ），７．３３－７．３１（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄ），３．８０（３Ｈ，ｓ），２．１０－１．９５（２Ｈ，ｍ），１．８９－１．８３（４Ｈ，ｍ），１．６９－１．６４（２Ｈ，ｍ），１．４８－１．４０（２Ｈ，ｍ）。５４ｃ２：ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３５２（Ｍ＋１）＋。
工程４
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－１’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシン （５４）
Figure 0007142406000210
実施例１５の工程４の化合物１５の合成ルートを利用して、原料１５ｃを５４ｃ１に置き換えることにより、化合物５４が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３９５（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１８．３０（１Ｈ，ｓ），１２．９７（１Ｈ，ｓ），１０．０７（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．５３－７．５２（２Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｔ），７．３３－７．３１（１Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．０６（２Ｈ，ｄ），２．１２－２．０７（２Ｈ，ｍ），２．０１－１．９３（４Ｈ，ｍ），１．６９－１．６４（２Ｈ，ｍ），１．４８－１．４０（２Ｈ，ｍ）。
工程５
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－２’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシン （５５）
Figure 0007142406000211
実施例１５の工程４の化合物１５の合成ルートを利用して、原料１５ｃを５４ｃ２に置き換えることにより、化合物５５が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３９５（Ｍ＋１）＋。
実施例５６及び５７
（１’－（４－フルオロフェニル）－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシン （５６）
（２’－（４－フルオロフェニル）－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシン （５７）
Figure 0007142406000212
工程１
１－（３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロヘキサン－１－ギ酸 （５６ａ）
Figure 0007142406000213
実施例５２及び５３の工程２の化合物５２ａの合成ルートを利用して、反応物シクロプロピルボレートを４－フルオロフェニルボレートに置き換えることにより化合物５６ａが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：２８８（Ｍ＋１）＋。
工程２
２－（１－（３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロヘキサン－１－カルボニル）マロン酸ジメチル （５６ｂ）
Figure 0007142406000214
実施例１５の工程２の化合物１５ｂの合成ルートを利用して、原料１５ａを５６ａに置き換えることにより５６ｂが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：４０２（Ｍ＋１）＋。
工程３
１’－（４－フルオロフェニル）－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－ギ酸メチル （５６ｃ１）
２’－（４－フルオロフェニル）－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－ギ酸メチル （５６ｃ２）
Figure 0007142406000215
化合物５６ｃ１及び５６ｃ２は、化合物１ｃの調製に類似した条件下で５６ｂを原料としてメチルスルホン酸の環化により得られた２つの異性体に対して、カラムクロマトグラフィーによって精製することにより得られる。５６ｃ１：ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３７０（Ｍ＋１）＋；５６ｃ２：ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３７０（Ｍ＋１）＋。
工程４
（１’－（４－フルオロフェニル）－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシン （５６）
Figure 0007142406000216
実施例１５の工程４の化合物１５の合成ルートを利用して、原料１５ｃを５６ｃ１に置き換えることにより、化合物５６が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：４１３（Ｍ＋１）＋。
工程５
（２’－（４－フルオロフェニル）－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシン （５７）
Figure 0007142406000217
実施例１５の工程４の化合物１５の合成ルートを利用して、原料１５ｃを５６ｃ２に置き換えることにより、化合物５７が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：４１３（Ｍ＋１）＋。
実施例５８及び５９
（１’－（４－クロロフェニル）－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシン （５８）
（２’－（４－クロロフェニル）－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシン （５９）
Figure 0007142406000218
工程１
１－（３－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロヘキサン－１－ギ酸 （５８ａ）
Figure 0007142406000219
実施例５２及び５３の工程２の化合物５２ａの合成ルートを利用して、反応物シクロプロピルボレートを４－クロロフェニルボレートに置き換えることにより化合物５８ａが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３０４（Ｍ＋１）＋。
工程２
２－（１－（３－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロヘキサン－１－カルボニル）マロン酸ジメチル （５８ｂ）
Figure 0007142406000220
実施例１５の工程２の化合物１５ｂの合成ルートを利用して、原料１５ａを５８ａに置き換えることにより５８ｂが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：４１８（Ｍ＋１）＋。
工程３
１’－（４－クロロフェニル）－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－ギ酸メチル （５８ｃ１）
２’－（４－クロロフェニル）－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－ギ酸メチル （５８ｃ２）
Figure 0007142406000221
化合物５８ｃ１及び５８ｃ２は、化合物１ｃの調製に類似した条件下で５８ｂを原料としてメチルスルホン酸の環化により得られた２つの異性体に対して、カラムクロマトグラフィーによって精製することにより得られる。５８ｃ１：ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３８６（Ｍ＋１）＋；５８ｃ２：ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３８６（Ｍ＋１）＋。
工程４
（１’－（４－クロロフェニル）－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシン （５８）
Figure 0007142406000222
実施例１５の工程４の化合物１５の合成ルートを利用して、原料１５ｃを５８ｃ１に置き換えることにより、化合物５８が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：４２９（Ｍ＋１）＋。
工程５
（２’－（４－クロロフェニル）－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシン （５９）
Figure 0007142406000223
実施例１５の工程４の化合物１５の合成ルートを利用して、原料１５ｃを５８ｃ２に置き換えることにより、化合物５９が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：４２９（Ｍ＋１）＋。
実施例６０及び６１
（６’－ヒドロキシ－１’－（４－メトキシフェニル）－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシン （６０）
（６’－ヒドロキシ－２’－（４－メトキシフェニル）－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシン （６１）
Figure 0007142406000224
工程１
１－（３－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロヘキサン－１－ギ酸 （６０ａ）
Figure 0007142406000225
実施例５２及び５３の工程２の化合物５２ａの合成ルートを利用して、反応物シクロプロピルボレートを４－メトキシフェニルボレートに置き換えることにより化合物６０ａが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３００（Ｍ＋１）＋。
工程２
２－（１－（３－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロヘキサン－１－カルボニル）マロン酸ジメチル （６０ｂ）
Figure 0007142406000226
実施例１５の工程２の化合物１５ｂの合成ルートを利用して、原料１５ａを６０ａに置き換えることにより、６０ｂが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：４１４（Ｍ＋１）＋。
工程３
１’－（４－メトキシフェニル）－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－ギ酸メチル （６０ｃ１）
２’－（４－メトキシフェニル）－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－ギ酸メチル （６０ｃ２）
Figure 0007142406000227
化合物６０ｃ１及び６０ｃ２は、化合物１ｃの調製に類似した条件下で６０ｂを原料としてメチルスルホン酸の環化により得られた２つの異性体に対して、カラムクロマトグラフィーによって精製することにより得られる。６０ｃ１：ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３８２（Ｍ＋１）＋；６０ｃ２：ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３８２（Ｍ＋１）＋。
工程４
（６’－ヒドロキシ－１’－（４－メトキシフェニル）－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシン （６０）
Figure 0007142406000228
実施例１５の工程４の化合物１５の合成ルートを利用して、原料１５ｃを６０ｃ１に置き換えることにより、化合物６０が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：４２５（Ｍ＋１）＋。
工程５
（６’－ヒドロキシ－２’－（４－メトキシフェニル）－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシン （６１）
Figure 0007142406000229
実施例１５の工程４の化合物１５の合成ルートを利用して、原料１５ｃを６０ｃ２に置き換えることにより、化合物６１が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：４２５（Ｍ＋１）＋。
実施例６２及び６３
（１’－シクロプロピル－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシン （６２）
（２’－シクロプロピル－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシン （６３）
Figure 0007142406000230
工程１
１－（３－ブロモ－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロペンタン－１－ギ酸 （６２－Ｂｒ）
Figure 0007142406000231
実施例５２及び５３の工程１の化合物５２Ｂｒの合成ルートを利用して、原料１３ａを８ａに置き換えることにより、化合物６２Ｂｒが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：２５８（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），６．１（ｍ，１Ｈ），２．４－２．２（ｍ，４Ｈ），１．９－１．６（ｍ，４Ｈ）。
工程２
１－（３－シクロプロピル－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロペンタン－１－ギ酸 （６２ａ）
Figure 0007142406000232
実施例５２及び５３の工程２の化合物５２ａの合成ルートを利用して、原料５２－Ｂｒを６２－Ｂｒに置き換えることにより化合物６２ａが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：２２０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．６３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．６７（１Ｈ，ｔ），６．６１（１Ｈ，ｔ），５．７２（１Ｈ，ｔ），２．４５－２．３４（４Ｈ，ｍ），２．２４－２．２０（１Ｈ，ｍ），２．１９－２．１４（２Ｈ，ｍ），１．７４－１．６７（２Ｈ，ｍ），０．７１－０．６９（２Ｈ，ｍ），０．４０－０．３８（２Ｈ，ｍ）。
工程３
２－（１－（３－シクロプロピル－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロペンタン－１－カルボニル）マロン酸ジメチル （６２ｂ）
Figure 0007142406000233
実施例５２及び５３の工程３の化合物５２ｂの合成ルートを利用して、原料５２ａを６２ａに置き換えることにより、化合物６２ｂが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３３４（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．７２（１Ｈ，ｔ），６．６１（１Ｈ，ｔ），５．８８（１Ｈ，ｔ），４．５８（１Ｈ，ｓ），３．５８（６Ｈ，ｓ），２．３７－２．２３（５Ｈ，ｍ），１．７３－１．６２（４Ｈ，ｍ），０．７５－０．７２（２Ｈ，ｍ），０．４３－０．４０（２Ｈ，ｍ）。
工程４
１’－シクロプロピル－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－ギ酸メチル （６２ｃ１）
２’－シクロプロピル－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－ギ酸メチル （６２ｃ２）
Figure 0007142406000234
化合物６２ｃ１及び６２ｃ２は、化合物１ｃの調製に類似した条件下で６２ｂを原料としてメチルスルホン酸の環化により得られた２つの異性体に対して、カラムクロマトグラフィーによって精製することにより得られる。６２ｃ１：ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３０２（Ｍ＋１）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１４．７５（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ），６．０４（１Ｈ，ｄ），３．８２（３Ｈ，ｓ），２．３４－２．３０（２Ｈ，ｍ），２．０２－１．９７（１Ｈ，ｍ），１．８４－１．７４（６Ｈ，ｍ），０．９８－０．９６（２Ｈ，ｍ），０．６６－０．６５（２Ｈ，ｍ）。６２ｃ２：ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３０２（Ｍ＋１）＋。
工程５
（１’－シクロプロピル－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシン （６２）
Figure 0007142406000235
実施例１５の工程４の化合物１５の合成ルートを利用して、原料１５ｃを６２ｃ１に置き換えることにより、化合物６２が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３４５（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１８．４５（１Ｈ，ｓ），１３．０１（１Ｈ，ｓ），１０．０６（１Ｈ，ｔ），７．４４（１Ｈ，ｄ），６．０３（１Ｈ，ｄ），５．７７（１Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｄ），２．３９－２．３６（２Ｈ，ｍ），１．９７－１．９６（６Ｈ，ｍ），１．８５－１．８４（６Ｈ，ｍ），０．９７－０．９５（２Ｈ，ｍ），０．６６－０．６２（２Ｈ，ｍ）。
工程６
（２’－シクロプロピル－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシン （６３）
Figure 0007142406000236
実施例１５の工程４の化合物１５の合成ルートを利用して、原料１５ｃを６２ｃ２に置き換えることにより、化合物６３が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３４５（Ｍ＋１）＋。
実施例６４及び６５
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－１’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシン （６４）
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－２’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシン （６５）
Figure 0007142406000237
工程１
１－（３－フェニル－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロペンタン－１－ギ酸 （６４ａ）
Figure 0007142406000238
化合物６４ａは、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応により調製する。化合物６２－Ｂｒ（１当量）、フェニルボレート（１．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０５当量）及び２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（３当量）をｎ－プロパノール（４体積）に混合し、窒素雰囲気下で３時間還流させる。冷却し、反応液を水で希釈し、希塩酸を添加して酸性化し、さらに酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を分離した後、希塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄する。無水硫酸ナトリウム固体で酢酸エチル相を乾燥する。乾燥剤を濾過により除去し，ロータリーエバポレーターで濾液をスピン乾燥する。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することにより生成物６４ａが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：２５６（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．４７－７．５０（２Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．３１－６．３３（１Ｈ，ｍ），２．４２－２．４８（２Ｈ，ｍ），２．０２－２．０７（２Ｈ，ｍ），１．６５－１．７２（２Ｈ，ｍ），１．５８－１．６３（２Ｈ，ｍ）。
工程２
２－（１－（３－フェニル－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロペンタン－１－カルボニル）マロン酸ジメチル （６４ｂ）
Figure 0007142406000239
実施例１５の工程２の化合物１５ｂの合成ルートを利用して、原料１５ａを６４ａに置き換えることにより６４ｂが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３７０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．５４－６．５５（１Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｓ），３．５３（３Ｈ，ｓ），２．３５－２．４４（４Ｈ，ｍ），１．６６－１．７８（４Ｈ，ｍ）。
工程３
６’－ヒドロキシ－８’－オキシ－１’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－ギ酸メチル （６４ｃ１）
６’－ヒドロキシ－８’－オキシ－２’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－ギ酸メチル （６４ｃ２）
Figure 0007142406000240
化合物６４ｃ１及び６４ｃ２は、化合物１ｃの調製に類似した条件下で６４ｂを原料としてメチルスルホン酸の環化により得られた２つの異性体に対して、カラムクロマトグラフィーによって精製することにより得られる。６４ｃ１：ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３３８（Ｍ＋１）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１４．４４（１Ｈ，ｓ），７．６５（２Ｈ，ｓ），７．５０－７．５３（２Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３０－７．３３（１Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），２．４０－２．４５（２Ｈ，ｍ），１．８９－１．９８（４Ｈ，ｍ），１．８０－１．８４（２Ｈ，ｍ）。６４ｃ２：ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３３８（Ｍ＋１）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１４．１０（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ），７．８０（２Ｈ，ｄ），７．４４（３Ｈ，ｄ），７．２９（１Ｈ，ｔ），３．８８（３Ｈ，ｓ），２．４８－２．４３（２Ｈ，ｍ），２．１３－２．１０（２Ｈ，ｍ），２．０９－２．００（２Ｈ，ｍ），１．９９－１．８５（２Ｈ，ｍ）。
工程４
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－１’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシン （６４）
Figure 0007142406000241
実施例１５の工程４の化合物１５の合成ルートを利用して、原料１５ｃを６４ｃ１に置き換えることにより、化合物６４が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３８１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１８．３６（１Ｈ，ｓ），１２．９５（１Ｈ，ｓ），１０．１１（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２９－７．３９（３Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．４４－２．４８（２Ｈ，ｍ），１．８９－２．０４（６Ｈ，ｍ）。
工程５
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－２’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシン （６５）
Figure 0007142406000242
実施例１５の工程４の化合物１５の合成ルートを利用して、原料１５ｃを６４ｃ２に置き換えることにより、化合物６５が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３８１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１８．２１（１Ｈ，ｓ），１３．０５（１Ｈ，ｓ），１０．０３（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ），７．８０（２Ｈ，ｄ），７．４３（３Ｈ，ｄ），７．２９（１Ｈ，ｔ），４．１６（２Ｈ，ｄ），２．５１（２Ｈ，ｂｒ，ｓ），２．１６－１．９６（６Ｈ，ｍ）。
実施例６６
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－１’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）－Ｌ－アラニン （６６）
Figure 0007142406000243
工程１
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－１’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）－Ｌ－アラニン （６６）
Figure 0007142406000244
実施例２の工程１の合成ルートを利用して、原料１ｃを６４ｃ１に置き換えることにより、化合物６６が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３８１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１８．３６（１Ｈ，ｓ）１２．９５（１Ｈ，ｓ），１０．１１（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２９－７．３９（３Ｈ，ｍ）６．５２（１Ｈ，ｓ）４．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．４４－２．４８（２Ｈ，ｍ），１．８９－２．０４（６Ｈ，ｍ）。
実施例６７
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘプタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （６７）
Figure 0007142406000245
工程１
１－（１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロヘプタン－１－ギ酸 （６７ａ）
Figure 0007142406000246
実施例６の工程１の合成ルートを利用して、原料１－アミノシクロブタン－１－ギ酸を１－アミノシクロヘプタン－１－ギ酸（文献ＡＣＳＣｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，２０１６，１８（６），３３０－３３６により調製されたものである）に置き換えることにより、化合物６７ａが得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．８０（ｂｒ，１Ｈ），６．８２（ｔ，２Ｈ），６．００（ｔ，２Ｈ），２．４－２．２（ｍ，４Ｈ），１．７－１．４（ｍ，８Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：２０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２
２－（１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロヘプタン－１－アシル）マロン酸ジメチル （６７ｂ）
Figure 0007142406000247
実施例８の工程２の合成ルートを利用して、原料マロン酸ジエチル及び８ａをそれぞれマロン酸ジメチル及び６７ａに置き換えることにより、化合物６７ｂが得られる。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．８５（ｔ，２Ｈ），６．１３（ｔ，２Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｓ，６Ｈ），２．４－２．１（ｍ，４Ｈ），１．７－１．４（ｍ，８Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３
６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘプタン－１，５’－インドリジン］－７’－ギ酸エチル （６７ｃ）
Figure 0007142406000248
実施例８の工程３の合成ルートを利用して、原料８ｂを６７ｂに置き換えることにより、化合物６７ｃが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．８（ｂｒ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．３－１．５（ｍ，１２Ｈ）。
工程４
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘプタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （６７）
Figure 0007142406000249
実施例６の工程４の合成ルートを利用して、原料６ｃを６７ｃに置き換えることにより、化合物６７が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３３３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１８．０１（ｓ，１Ｈ），１２．９８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），９．９１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．４７（ｔ，１Ｈ），４．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．３５－１．５０（ｍ，１２Ｈ）。
実施例６８
（（１，４－トランス式）－６’－ヒドロキシ－４－メチル－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシン （６８）
Figure 0007142406000250
工程１
（１，４－トランス式）－４－メチル－１－（１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロヘキサン－１－ギ酸 （６８ａ）
Figure 0007142406000251
実施例６の工程１の合成ルートを利用して、原料１－アミノシクロブタン－１－ギ酸を（１，４－トランス式）－１－アミノ－４－メチルシクロヘキサン－１－ギ酸（ＣＡＳ：３２９５８－４６－６、文献Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６１，４３７２－９により調製されたものである）に置き換えることにより、化合物６８ａが得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．９４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｔ，２Ｈ），６．０１（ｔ，２Ｈ），２．７－２．６（ｍ，２Ｈ），１．８－１．６（ｍ，４Ｈ），１．６－１．３（ｂｒ，ｍ，１Ｈ），１．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），０．８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：２０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２
２－（（１，４－トランス式）４－メチル－１－（１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロヘキサン－１－アシル）マロン酸ジメチル （６８ｂ）
Figure 0007142406000252
実施例８の工程２の合成ルートを利用して、原料マロン酸ジエチル及び８ａをそれぞれマロン酸ジメチル及び６８ａに置き換えることにより、化合物６８ｂが得られる。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．８６（ｔ，２Ｈ），６．１０（ｔ，２Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｓ，６Ｈ），２．５９（ｂｒ，１Ｈ），２．０－１．２（ｍ，８Ｈ），０．９０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３
（１，４－トランス式）－６’－ヒドロキシ－４－メチル－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－ギ酸メチル （６８ｃ）
Figure 0007142406000253
実施例８の工程３の合成ルートを利用して、原料８ｂを６８ｂに置き換えることにより、化合物６８ｃが得られる。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１３．７０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．４６（ｔ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｍ，５Ｈ），０．９３（ｂｒ ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４
（（１，４－トランス式）－６’－ヒドロキシ－４－メチル－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシン （６８）
Figure 0007142406000254
実施例６の工程４の合成ルートを利用して、原料６ｃを６８ｃに置き換えることにより、化合物６８が得られる１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１８．０６（ｓ，１Ｈ），１２．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．８９（ｔ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．４８（ｔ，１Ｈ），４．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．２－１．５（ｍ，９Ｈ），０．９７（ｂｒ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３３３（Ｍ＋１）＋。
実施例６９
（（１，４－シス式）－６’－ヒドロキシ－４－メチル－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシン （６９）
Figure 0007142406000255
工程１
（１，４－シス式）－４－メチル－１－（１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロヘキサン－１－ギ酸 （６９ａ）
Figure 0007142406000256
実施例６の工程１の合成ルートを利用して、原料１－アミノシクロブタン－１－ギ酸を（１，４－シス式）－１－アミノ－４－メチルシクロヘキサン－１－ギ酸（ＣＡＳ：３２９５８－４５－５、文献Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６１，４３７２－９により調製されたものである）に置き換えることにより、化合物６９ａが得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８８（ｔ，２Ｈ），６．０３（ｔ，２Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１－１．９（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．３６（ｍ，３Ｈ），１．０－０．８４（ｍ，３Ｈ），０．７６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：２０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２
２－（（１，４－シス式）４－メチル－１－（１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロヘキサン－１－アシル）マロン酸ジメチル （６９ｂ）
Figure 0007142406000257
実施例８の工程２の合成ルートを利用して、原料マロン酸ジエチル及び８ａをそれぞれマロン酸ジメチル及び６９ａに置き換えることにより、化合物６９ｂが得られる。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．９３（ｔ，２Ｈ），６．１５（ｔ，２Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，６Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．０－１．８（ｍ，２Ｈ），１．７－１．３５（ｍ，３Ｈ），１．０－０．８０（ｍ，３Ｈ），０．７５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３
（１，４－シス式）－６’－ヒドロキシ－４－メチル－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－ギ酸メチル （６９ｃ）
Figure 0007142406000258
実施例８の工程３の合成ルートを利用して、原料８ｂを６９ｂに置き換えることにより、化合物６９ｃが得られる。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１３．８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．２－２．０（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．６５－１．２０（ｍ，３Ｈ），１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４
（（１，４－シス式）－６’－ヒドロキシ－４－メチル－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシン （６９）
Figure 0007142406000259
実施例６の工程４の合成ルートを利用して、原料６ｃを６９ｃに置き換えることにより、化合物６９が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１８．０４（ｓ，１Ｈ），１２．９８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），９．９３（ｂｒ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），４．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．３－１．３（ｍ，９Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３３３（Ｍ＋１）＋。
実施例７０及び７１
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－１’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （７０）
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－２’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （７１）
Figure 0007142406000260
工程１
１－（３－ブロモ－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロブタン－１－ギ酸 （７０－Ｂｒ）
Figure 0007142406000261
実施例５２及び５３の工程１の化合物５２－Ｂｒの合成ルートを利用して、原料１３ａを６ａに置き換えることにより、化合物７０－Ｂｒが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：２４４（Ｍ＋１）＋。
工程２
１－（３－フェニル－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロブタン－１－ギ酸 （７０ａ）
Figure 0007142406000262
実施例５２及び５３の工程２の化合物５２ａの合成ルートを利用して、原料シクロプロピルボレート及び５２－Ｂｒをそれぞれフェニルボレート及び７０－Ｂｒに置き換えることにより、化合物７０ａが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：２４２（Ｍ＋１）＋。
工程３
２－（１－（３－フェニル－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロブタン－１－カルボニル）マロン酸ジメチル （７０ｂ）
Figure 0007142406000263
実施例５２及び５３の工程３の化合物５２ｂの合成ルートを利用して、原料５２ａを７０ａに置き換えることにより、化合物７０ｂが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３５６（Ｍ＋１）＋。
工程４
６’－ヒドロキシ－８’－オキシ－１’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，５’－インドリジン］－７’－ギ酸メチル （７０ｃ１）
６’－ヒドロキシ－８’－オキシ－２’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，５’－インドリジン］－７’－ギ酸メチル （７０ｃ２）
Figure 0007142406000264
化合物７０ｃ１及び７０ｃ２は、化合物１ｃの調製に類似した条件下で７０ｂを原料としてメチルスルホン酸の環化により得られた２つの異性体に対してカラムクロマトグラフィーによって精製することにより得られる。７０ｃ１：ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３２４（Ｍ＋１）＋；７０ｃ２：ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３２４（Ｍ＋１）＋。
工程５
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－１’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン （７０）
Figure 0007142406000265
実施例１５の工程４の化合物１５の合成ルートを利用して、原料１５ｃを７０ｃ１に置き換えることにより、化合物７０が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３６７（Ｍ＋１）＋。
工程６
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－２’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシン （７１）
Figure 0007142406000266
実施例１５の工程４の化合物１５の合成ルートを利用して、原料１５ｃを７０ｃ２に置き換えることにより、化合物７１が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３６７（Ｍ＋１）＋。
実施例７２
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－３’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシン－２，２－ジ重水素 （７２）
Figure 0007142406000267
工程１
（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－３’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシン－２，２－ジ重水素 （７２）
Figure 0007142406000268
実施例２４の化合物、グリシン－２，２－ジ重水素及び０．５ＭのＮａＯＭｅメタノール溶液を混合し、さらに減圧下でスピン乾燥して残留物を取得し、さらに２－メトキシエタノールを添加して、１．５時間還流させる。次に反応液を冷却し、水を添加して希釈し、２Ｍの塩酸水溶液を添加してｐＨ＝２～３に酸性化して、固体が得られる。固体を減圧下で濾過した後、水で洗浄して、生成物即ち実施例７２が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３８３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１７．９５（ｓ，１Ｈ），１２．９３（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｍ，ｂｒ，２Ｈ），２．１５（ｍ，ｂｒ，２Ｈ），１．５３（ｍ，ｂｒ，２Ｈ），０．９３（ｍ，ｂｒ，２Ｈ）。
実施例７３
（６’－ヒドロキシ－３’－（４－ヒドロキシフェニル）－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシン （７３）
Figure 0007142406000269
工程１
（６’－ヒドロキシ－３’－（４－ヒドロキシフェニル）－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシン （７３）
Figure 0007142406000270
実施例２８の化合物（１００ｍｇ）を塩化メチレン（１．５ｍｌ）に溶解し、氷水浴で冷却し、三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液（０．９６ｍｌ、濃度：１Ｍ）を添加する。その後、室温で１．５時間攪拌する。反応が終了した後、炭酸ナトリウム水溶液を添加し、酢酸エチルで２回抽出する。さらに１Ｍの塩酸水溶液で水相をｐＨ＝３～４に酸性化し、酢酸エチルを添加して抽出する。酢酸エチル相を希塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過し、濃縮する。残留物をエタノールで結晶化して、固体生成物即ち実施例７３（６４ｍｇ）が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３９７（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１７．８８（ｓ，１Ｈ），１２．９２（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．７８（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３４－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｍ，２Ｈ）。
実施例７４
（６’－ヒドロキシ－３’－（２－メトキシフェニル）－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシン （７４）
Figure 0007142406000271
工程１
１－（２－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロペンタン－１－ギ酸 （７４ａ）
Figure 0007142406000272
実施例２４の工程１の化合物２４ａの合成ルートを利用して、原料３－（１，３－ジオキサン－２－イル）－１－フェニルプロパン－１－オンを、３－（１，３－ジオキサン－２－イル）－１－（２－メトキシフェニル）プロパン－１－オン（文献ＬｉｅｂｉｓＡｎｎａｌｅｎｄｅｒＣｈｅｍｉｅ，１９８９，（９），８６３－８８１に記載の方法により調製されたものである）に置き換えることにより、化合物７４ａが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：２８６（Ｍ＋１）＋。
工程２
２－（１－（２－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロペンタン－１－カルボニル）マロン酸ジメチル （７４ｂ）
Figure 0007142406000273
実施例１５の工程２の化合物１５ｂの合成ルートを利用して、原料１５ａを７４ａに置き換えることにより、７４ｂが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：４００（Ｍ＋１）＋。
工程３
６’－ヒドロキシ－３’－（２－メトキシフェニル）－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－ギ酸メチル （７４ｃ）
Figure 0007142406000274
実施例１５の工程３の化合物１５ｃの合成ルートを利用して、原料１５ｂを７４ｂに置き換えることにより、７４ｃが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３６８（Ｍ＋１）＋。
工程４
（６’－ヒドロキシ－３’－（２－メトキシフェニル）－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシン （７４）
Figure 0007142406000275
実施例１５の工程４の化合物１５の合成ルートを利用して、原料１５ｃを７４ｃに置き換えることにより、化合物７４が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：４１１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１７．９（１Ｈ，ｓ），１２．９４（１Ｈ，ｓ），９．８９（１Ｈ，ｓ），７．５３－７．５０（１Ｈ，ｍ），７．３９－７．３７（１Ｈ，ｍ），７．１６－７．１４（１Ｈ，ｍ），７．０７－７．０４（１Ｈ，ｍ），６．２９（１Ｈ，ｄ），４．０８（２Ｈ，ｄ），３．７５（３Ｈ，ｓ），２．３－２．１（４Ｈ，ｂｒ），１．６－１．４８（２Ｈ，ｂｒ），１．０－０．８（２Ｈ，ｂｒ）。
実施例７５
（６’－ヒドロキシ－３’－（３－メトキシフェニル）－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシン （７５）
Figure 0007142406000276
工程１
１－（２－（３－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロペンタン－１－ギ酸 （７５ａ）
Figure 0007142406000277
実施例２４の工程１の化合物２４ａの合成ルートを利用して、原料３－（１，３－ジオキサン－２－イル）－１－フェニルプロパン－１－オンを、３－（１，３－ジオキサン－２－イル）－１－（３－メトキシフェニル）プロパン－１－オン（文献ＬｉｅｂｉｓＡｎｎａｌｅｎｄｅｒＣｈｅｍｉｅ，１９８９，（９），８６３－８８１に記載の方法により調製されたものである）に置き換えることにより、化合物７５ａが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：２８６（Ｍ＋１）＋。
工程２
２－（１－（２－（３－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロペンタン－１－カルボニル）マロン酸ジメチル （７５ｂ）
Figure 0007142406000278
実施例１５の工程２の化合物１５ｂの合成ルートを利用して、原料１５ａを７５ａに置き換えることにより７５ｂが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：４００（Ｍ＋１）＋。
工程３
６’－ヒドロキシ－３’－（３－メトキシフェニル）－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－ギ酸メチル （７５ｃ）
Figure 0007142406000279
実施例１５の工程３の化合物１５ｃの合成ルートを利用して、原料１５ｂを７５ｂに置き換えることにより７５ｃが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：３６８（Ｍ＋１）＋。
工程４
（６’－ヒドロキシ－３’－（３－メトキシフェニル）－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシン （７５）
Figure 0007142406000280
実施例１５の工程４の化合物１５の合成ルートを利用して、原料１５ｃを７５ｃに置き換えることにより、化合物７５が得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）：４１１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．９８（１Ｈ，ｓ），９．８８（１Ｈ，ｓ），７．４０－７．３６（１Ｈ，ｍ），７．０８－７．０２（４Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｄ），４．０８（２Ｈ，ｄ），３．７９（３Ｈ，ｓ），２．２９－２．１９（４Ｈ，ｂｒ），１．５７（２Ｈ，ｂｒ），１．０６－１．０１（２Ｈ，ｂｒ）。
薬理学的活性の評価
１．ＨＩＦ プロリルヒドロキシラーゼ－２の活性に対する化合物の作用
ＨＩＦ プロリルヒドロキシラーゼの活性は、文献に記載の方法（ＡｎａｌＢｉｏｃｈｅｍ，２００４，３３０：７４－８０）をわずかに修正された上で測定した。９６ウェルプレートを予めブロッカーカゼイン及び１ｍＭのビオチンで３０分間処理した後、ビオチン結合ＨＩＦ－１α５５６－５７４（ｂｉｏｔｉｎｙｌ－ＤＬＤＬＥＭＬＡＰＹＩＰＭＤＤＤＤＦＱＬ）を９６ウェルプレートに固定する。次に９６ウェルプレートを適量のＨＩＦ－ＰＨＤ２含有緩衝液（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ ＫＣｌ、１．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ ２－オキソグルタレート（２－ケトペンタンジオン酸）、１０ｍＭ ＦｅＳＯ４、２ｍＭ アスコルビン酸、４％のＥＤＴＡ不含有プロテアーゼ阻害剤）を利用して室温で１～６０分間インキュベートする。反応混合物は、さらに異なる濃度の試験予定のプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤を含有する。９６ウェルプレートを洗浄緩衝液で３回洗浄して反応を終了する。１００μｌの結合緩衝液（５０ｍＭ トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、ｐＨ７．５、１２０ｍＭ ＮａＣｌ）において、ヒドロキシル化されたＨＩＦ－１α５５６－５７４と結合緩衝液中のＥｕ－ＶＢＣタンパク質とが室温で６０分間反応する。反応液を吸引し、結合していないＥｕ－ＶＢＣタンパク質を、溶出緩衝液で３回洗浄する。その後、１０μｌのウサギ抗Ｅｕ－ＶＢＣポリクローナル抗体を添加する。さらに３０分後、西洋ワサビペルオキシダーゼに結合した抗ウサギ免疫グロブリン１０μｌを、結合緩衝液に添加した。結合されたＥｕ－ＶＢＣタンパク質の量を測定するために、ＴＭＢで１５分間培養する。１Ｍの硫酸を１００μｌ添加ことにより発色反応を終了する。４５０ｎｍで光密度を測定することにより、結合されたＥｕ－ＶＢＣタンパク質の含有量を測定する。これはペプチド基質中のヒドロキシル化プロリンの量に正比例する。
以下の表中のＩＣ５０は、代表的なデータである。これらの数値は、出願人が出願時に測定したデータのみを表す。上記の方法における試薬、測定条件及び操作方法が変動するため、テストされたＩＣ５０データが少々変化する場合がある。よって、これらの値は絶対値ではなく相対値と見なすべきである。
Figure 0007142406000281
上記のＩＣ５０データは、本発明の化合物がＨＩＦ プロリルヒドロキシラーゼを阻害するのに有効であることを示している。
２．マウスヘモグロビンに対する実施例の化合物の作用
８～１０週間の雄Ｃ５７Ｂｌ／６マウス（Ｓｈａｎｇｈａｉ ＳＬＡＣ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）に３０ｍｇ／ｋｇの試験化合物を経口投与し（陽性対照ロキサデュスタット（ＣＡＳ：８０８１１８－４０－３）の投与量は６０ｍｇ／ｋｇ）、週３回で２週間投与続ける。１回目の投与前及び最後の投与後の６時間後に、それぞれ下顎静脈から約３０μｌの血液を採血し、Ｈｅｍｏｃｕｅヘモグロビン測定器を用いてヘモグロビンの含有量を測定する。ヘモグロビンの上昇値は、最後の投与後のヘモグロビン値から、最初の投与前のヘモグロビン値を引いた値である。
また、ロキサデュスタットを陽性対照として用いて、同じ方法でヘモグロビンの上昇値をテストする。ロキサデュスタットは、Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍから入手可能であり、当該化合物は、従来技術で知られているＨＩＦ プロリルヒドロキシラーゼの有効な阻害剤であって、ヘモグロビンの生成を向上できる。
下記の表には、代表的な化合物のヘモグロビンの上昇値を示している。
Figure 0007142406000282
上記の表から分かるように、本発明の化合物は、同じ測定条件下で、ロキサデュスタットに相当する、さらにはより良好なヘモグロビンの上昇値を表している。これは、本発明の化合物がＨＩＦ プロリルヒドロキシラーゼを阻害することにより、低酸素誘導因子を安定化できることを表す。エリスロポエチンの生成を増加させ、ヘモグロビンを上昇させることにより、貧血などの低酸素誘導因子関連の疾患の治療及び／又は予防に用いることができる。
本発明の実施形態を説明したが、これらの実施形態は本発明の可能な全ての形態を意味するものではない。より正確には、本明細書で使用される文字は、単に記述的な文字に限定されるものではなく、本発明の要旨及び範囲から逸脱することなく、様な変更が可能であることが理解すべきである。

Claims (17)

  1. 一般式Ｉで表される化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いはそれら異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007142406000283
     Ｒ１及びＲ２は、アルキル、アルケニル、アルキニルからそれぞれ独立に選択され、上記のアルキル、アルケニル、アルキニルは、１つ以上の置換基で任意に置換され、上記の置換基は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニルからそれぞれ独立に選択され、或いは、Ｒ１とＲ２とが結合して、３～８個の環原子を有する任意に置換されたシクロアルカン環、シクロアルケン環、ヘテロシクロアルカン環、複素環アルケン環が形成され、
    Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され、上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、は、１つ以上の置換基で任意に置換され、上記の置換基は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され、
    Ｒ６及びＲ６’は、水素及び任意に置換されたアルキルからそれぞれ独立に選択され、
    Ｒ７は、水素であり、
    Ｒ８は、水素、アルキル及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４から選択され、Ｒ１４は、アルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、アシル、アルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＳＨ、Ｒ１５Ｏ－、Ｒ１５Ｓ－、Ｒ１５（Ｏ＝）Ｓ－、Ｒ１５（Ｏ＝）２Ｓ－から選択される任意の基で置換され、Ｒ１５は、アルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり、
    Ｘは、酸素原子又は硫黄原子又はＮＨである。
  2. Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１－Ｃ１２鎖状アルキル、Ｃ２－Ｃ１２鎖状アルケニル、Ｃ２－Ｃ１２鎖状アルキニルからそれぞれ独立に選択され、上記のＣ１－Ｃ１２鎖状アルキル、Ｃ２－Ｃ１２鎖状アルケニル、Ｃ２－Ｃ１２鎖状アルキニルは、１～３個の置換基で任意に置換され、上記の置換基は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６鎖状アルキル、Ｃ２－Ｃ６鎖状アルケニル－、Ｃ２－Ｃ６鎖状アルキニルからそれぞれ独立に選択される、
    Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１２鎖状アルキル、Ｃ２－Ｃ１２鎖状アルケニル、Ｃ２－Ｃ１２鎖状アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル、３～８個の環原子を有するヘテロシクロアルキル、５～１４個の環原子を有するヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され、上記のＣ１－Ｃ１２鎖状アルキル、Ｃ２－Ｃ１２鎖状アルケニル、Ｃ２－Ｃ１２鎖状アルキニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル、３～８個の環原子を有するヘテロシクロアルキル、５～１４個の環原子を有するヘテロアリールは、１～３個の置換基で任意に置換され、上記の置換基は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６鎖状アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ６鎖状アルケニル－、Ｃ２－Ｃ６鎖状アルキニル－、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～１４個の環原子を有するヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され、
    Ｒ６及びＲ６’は、水素、Ｃ１－Ｃ６鎖状アルキル及びＣ３－Ｃ８シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、上記のＣ１－Ｃ６鎖状アルキル及びＣ３－Ｃ８シクロアルキルは、１～３個の置換基で任意に置換され、上記の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、カルボキシル、Ｃ１－Ｃ６鎖状アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ６鎖状アルケニル－、Ｃ２－Ｃ６鎖状アルキニル－、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～１４個の環原子を有するヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６鎖状アルキル－Ｏ－、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル－Ｏ－、Ｃ２－Ｃ６鎖状アルケニル－Ｏ－、Ｃ２－Ｃ６鎖状アルキニル－Ｏ－、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル－Ｏ－、Ｃ６－Ｃ１４アリール－Ｏ－、及び５～１４個の環原子を有するヘテロアリール－Ｏ－からそれぞれ独立に選択され、
    Ｒ８は、水素、Ｃ１－Ｃ１２鎖状アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、及び－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ１２鎖状アルキルから選択され、Ｃ１－Ｃ１２鎖状アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、及び－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ１２鎖状アルキルは、１～３個の置換基で任意に置換され、上記の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、カルボキシル、Ｃ１－Ｃ６鎖状アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ６鎖状アルケニル－、Ｃ２－Ｃ６鎖状アルキニル－、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～１４個の環原子を有するヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６鎖状アルキル－Ｏ－、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル－Ｏ－、Ｃ２－Ｃ６鎖状アルケニル－Ｏ－、Ｃ２－Ｃ６鎖状アルキニル－Ｏ－、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル－Ｏ－、Ｃ６－Ｃ１４アリール－Ｏ－、及び５～１４個の環原子を有するヘテロアリール－Ｏ－からそれぞれ独立に選択され、
    Ｘは、酸素原子又は硫黄原子又はＮＨである、
    請求項１に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いはそれら異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１及びＲ２は、無置換のＣ１－Ｃ６鎖状アルキルからそれぞれ独立に選択される、
    請求項２に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いはそれら異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１及びＲ２は、メチル、エチルからそれぞれ独立に選択される、
    請求項３に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いはそれら異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６鎖状アルキル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６鎖状アルキル－Ｏ－、５～１４個の環原子を有するヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され、上記のＣ１－Ｃ６鎖状アルキル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６鎖状アルキル－Ｏ－、５～１４個の環原子を有するヘテロアリールは、１～３個の置換基で任意に置換され、上記の置換基は、ハロゲン、Ｃ６－Ｃ１４アリール及びＣ１－Ｃ６鎖状アルキルからそれぞれ独立に選択される、
    請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いはそれら異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ベンジル、トリル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ブロモフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びピリジルからそれぞれ独立に選択される、
    請求項５に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いはそれら異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ６及びＲ６’は、水素、無置換のＣ１－Ｃ６鎖状アルキル、無置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル、及び１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ６鎖状アルキルからそれぞれ独立に選択される、
    請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いはそれら異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ６及びＲ６’は、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル及びシクロブチルからそれぞれ独立に選択される、
    請求項７に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いはそれら異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ８は、水素、Ｃ１－Ｃ６鎖状アルキル、及び－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ１２鎖状アルキルから選択され、Ｃ１－Ｃ６鎖状アルキル及び－ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ１２鎖状アルキルは、１～３個の置換基で任意に置換され、上記の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、カルボキシル、Ｃ１－Ｃ６鎖状アルキル及びＣ１－Ｃ６鎖状アルキル－Ｏ－から選択される、
    請求項１乃至８のいずれか１項に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いはそれら異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチロイルオキシ及びペンタノイルオキシから選択される、
    請求項９に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いはそれら異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｘは、酸素原子である、
    請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いはそれら異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩。
  12. （６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン、
    （６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）－Ｌ－アラニン、
    （６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）－Ｄ－アラニン、
    （６－ヒドロキシ－５，５－ジメチル－８－オキソ－５，８－ジヒドロインドリジン－７－カルボニル）グリシン、
    （６－ヒドロキシ－５，５－ジメチル－８－オキソ－５，８－ジヒドロインドリジン－７－カルボニル）－Ｌ－アラニン、
    （６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン、
    （６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）－Ｌ－アラニン、
    （６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン、
    （６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシンメチルエステル、
    （６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシンエチルエステル、
    （６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）－Ｌ－アラニン、
    （６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）－Ｄ－アラニン、
    （６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン、
    （６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）－Ｌ－アラニン、
    （３’－シクロブチル－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン、
    （３’－シクロプロピル－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン、
    （６’－ヒドロキシ－３’－メチル－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン、
    （３’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン、
    （３’－シクロペンチル－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン、
    （３’－シクロヘキシル－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン、
    （６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）－Ｌ－アラニンエチルエステル、
    ピバル酸（（（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシル）オキシ）メチル、
    （６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－３’－（ピリジン－３－イル）－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン、
    （６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－３’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン、
    （３’－（４－フルオロフェニル）－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン、
    （３’－（４－クロロフェニル）－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン、
    （３’－（４－クロロフェニル）－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）－Ｌ－アラニン、
    （６’－ヒドロキシ－３’－（４－メトキシフェニル）－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン、
    （６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－３’－（４－メチルフェニル）－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン、
    （３’－シクロプロピル－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン、
    （３’－ｔｅｒｔ－ブチル－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン、
    （６’－ヒドロキシ－３’－メチル－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン、
    （３’－（４－クロロフェニル）－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）－Ｄ－アラニン、
    （３’－シクロブチル－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン、
    （６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－３’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン、
    （３’－（４－クロロフェニル）－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン、
    （３’－（４－フルオロフェニル）６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン、
    （６’－ヒドロキシ－３’－（４－メトキシフェニル）－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン、
    （６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－３’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン、
    （６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－３’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン、
    （６－ヒドロキシ－５，５－ジメチル－８－オキソ－３－フェニル－５，８－ジヒドロインドリジン－７－カルボニル）グリシン、
    （６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－３’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）－Ｌ－アラニン、
    （６－ヒドロキシ－８－オキソ－３－フェニル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロ－８Ｈ－スピロ［インドリジン－５，４’－ピラン］－７－カルボニル）グリシン、
    （６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－３’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）－Ｄ－アラニン、
    （６－ヒドロキシ－８－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロ－８Ｈ－スピロ［インドリジン－５，４’－ピラン］－７－カルボニル）グリシン、
    （６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシンエチル、
    （３’－（４－フルオロフェニル）－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシンエチル、
    （６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－３’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシン－２，２－ジ重水素、
    （６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－３’－（フェニル－４－重水素）－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン、
    （３’－（４－クロロフェニル）－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシンメチルエステル、
    （３’－（４－フルオロフェニル）－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシンメチルエステル、
    （１’－シクロプロピル－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン、
    （２’－シクロプロピル－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシン、
    （６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－１’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン、
    （６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－２’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン、
    （１’－（４－フルオロフェニル）－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン、
    （２’－（４－フルオロフェニル）－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン、
    （１’－（４－クロロフェニル）－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン、
    （２’－（４－クロロフェニル）－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン、
    （６’－ヒドロキシ－１’－（４－メトキシフェニル）－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン、
    （６’－ヒドロキシ－２’－（４－メトキシフェニル）－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン、
    （１’－シクロプロピル－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン、
    （２’－シクロプロピル－６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン、
    （６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－１’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシン、
    （６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－２’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル］グリシン、
    （６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－１’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）－Ｌ－アラニン、
    （６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘプタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン、
    （（１，４－トランス式）－６’－ヒドロキシ－４－メチル－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン、
    （（１，４－シス式）－６’－ヒドロキシ－４－メチル－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン、
    （６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－１’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン、
    （６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－２’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン、
    （６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－３’－フェニル－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン－２，２－ジ重水素、
    （６’－ヒドロキシ－３’－（４－ヒドロキシフェニル）－８’－オキソ－８’－Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン、
    （６’－ヒドロキシ－３’－（２－メトキシフェニル）－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン、
    （６’－ヒドロキシ－３’－（３－メトキシフェニル）－８’－オキソ－８’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，５’－インドリジン］－７’－カルボニル）グリシン
    から選択される化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いはそれら異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩。
  13. 請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いはそれら異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩と、
    １つ以上の薬学的に許容される担体、アジュバント又は賦形剤と
    を含む、医薬組成物。
  14. 請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いはそれら異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩の、ＨＩＦ プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の調製における使用。
  15. 請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いはそれら異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩の、低酸素誘導因子関連の疾患の治療及び／又は予防用の医薬の調製における使用。
  16. 低酸素誘導因子関連の疾患は、貧血［例えば、特発性貧血、腎性貧血、腫瘍疾患に伴う貧血（特に化学療法による貧血）、失血による貧血、女性の月経過多による貧血、鉄欠乏性貧血、ビタミン欠乏症貧血、細胞の低形成や再生不良性貧血、溶血性貧血、鉄の利用障害による貧血、甲状腺機能低下による貧血など］、心血管疾患（例えば、心不全、冠状動脈症、狭心症、心筋梗塞、脳卒中、動脈硬化症、原発性高血圧症、肺高血圧症、悪性高血圧症及び末梢動脈閉塞性疾患）、神経疾患、ＨＩＶ感染症、関節リウマチ、手術関連の虚血、胎児出産時の窒息、癌及び癌関連症状（例えば、細胞増殖抑制剤、抗生物質の使用後、及び放射線による治療後に発生する健康状態への損傷）、眼疾患（例えば緑内障）、中枢神経系疾患（例えば、認知症、慢性痛覚）、慢性腎疾患、腎不全及び急性腎不全、性機能障害（例えば、性欲減退）、糖尿病及び合併症（例えば、糖尿病性大血管疾患、細小血管障害、糖尿病性腎疾患）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病など）、虚血性疾患（例えば、虚血性脳血管病、虚血性腎症、虚血性心筋症など）及びセルロース性疾患（例えば、心臓、肺及び肝臓の線維化）から選択される、
    請求項１５に記載の使用。
  17. 請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いはそれら異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩の、外科手術の創傷治癒の促進及び／又は回復時間の短縮用の医薬の調製における使用。
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