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WO2002010151A2 - Verfahren zur herstellung von liponsäure und dihydroliponsäure - Google Patents

Verfahren zur herstellung von liponsäure und dihydroliponsäure Download PDF

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Publication number
WO2002010151A2
WO2002010151A2 PCT/EP2001/008523 EP0108523W WO0210151A2 WO 2002010151 A2 WO2002010151 A2 WO 2002010151A2 EP 0108523 W EP0108523 W EP 0108523W WO 0210151 A2 WO0210151 A2 WO 0210151A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
acid
dihydroliponic acid
dihydroliponic
extraction
organic solvent
Prior art date
Application number
PCT/EP2001/008523
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2002010151A3 (de
Inventor
Martin Jochen Klatt
Markus Niebel
Joachim Paust
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2000138038 external-priority patent/DE10038038A1/de
Priority claimed from DE2000144000 external-priority patent/DE10044000A1/de
Application filed by Basf Aktiengesellschaft filed Critical Basf Aktiengesellschaft
Priority to CA002417842A priority Critical patent/CA2417842A1/en
Priority to AU2001291677A priority patent/AU2001291677A1/en
Priority to BR0112848-5A priority patent/BR0112848A/pt
Priority to US10/343,034 priority patent/US6906210B2/en
Priority to EP01971775A priority patent/EP1307442A2/de
Priority to JP2002515882A priority patent/JP2004509856A/ja
Publication of WO2002010151A2 publication Critical patent/WO2002010151A2/de
Publication of WO2002010151A3 publication Critical patent/WO2002010151A3/de

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/18—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by addition of thiols to unsaturated compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C321/02—Thiols having mercapto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C321/04—Thiols having mercapto groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton

Definitions

  • the invention relates to processes for the production of R- and S-lipoic acid and R- and S-dihydrolipoic acid.
  • the invention relates to processes for producing pure R- or S-dihydrolipoic acid, which is either used directly or is further processed to R- and S-lipoic acid.
  • Dihydrolipoic acid and lipoic acid are naturally occurring substances that are of particular importance in cell metabolism.
  • R-lipoic acid plays as a coenzyme, e.g. pyruvate dehydrogenase, a central role in energy production.
  • R-Lipoic acid is activated in the metabolism to fully develop its very good anti-oxidative properties to dihydrolipoic acid. Since they are converted into one another in vivo, dihydrolipoic acid and lipoic acid can be used for the same fields of application.
  • R-Lipoic acid has a positive effect on age-related changes in the metabolism and is therefore also of interest in the cosmetic field.
  • Lipoic acid and dihydrolipoic acid can be used as nutraceutical in the food sector.
  • R-lipoic acid increases insulin sensitivity and can therefore be used as an anti-diabetic, also for the prevention and relief of late diabetic damage.
  • R- and S-lipoic acid or dihydrolipoic acid are known.
  • the enantiomerically pure lipoic acid and dihydrolipoic acid are produced in various ways such as chemical or enzymatic cleavage of the racemate, with the help of chiral templates, by enantioselective synthesis or microbiological transformation.
  • the yields of lipoic acid with respect to (1) are 65%; the material obtained has only a purity in the GC of 98% when introducing S with KSAc, which could be problematic for human applications.
  • Ms for -S0 -R 'and R and R' independently of one another represent 10 Cx-C ö alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkylalkyl, aryl or aralkyl, preferably methyl, with sodium sulfide and sulfur in ethanol and subsequent reaction with a complex hydride of pure dihydroliponic acid
  • This reaction is preferably carried out without isolating the intermediates.
  • Ms mesylate or tosylate.
  • the process according to the invention achieves a higher chemical purity of R- or S-lipoic acid in comparison with the process described in EP 487 986.
  • the compound (2) is e.g. prepared by reacting the corresponding 6, 8-dihydroxyoctanoic acid alkyl ester (1) with triethylamine and 30 mesyl chloride.
  • the preferred alkyl esters are C 1 -C 6 -alkyl, methyl is particularly preferred.
  • Aryl or Ar in aralkyl preferably denotes phenyl, naphthyl, which can each be substituted by one, two or three Ci- -t-alkyl radicals;
  • "alkyl" in aralkyl or cycloalkyl-alkyl means preferably -CC 4 alkyl, particularly preferably -CH-.
  • reaction of the sulfonic acid derivatives 2, e.g. of the mesylate is preferably carried out in an ethanolic NaS-S mixture with over
  • the ethanolic mixture preferably contains at least equimolar amounts of NaS, S and mesylate and at most one 100% molar excess of NaS and S based on mesylate. A 25 to 35% molar excess is preferred
  • the ethanolic Na -S mixture is preferably boiled beforehand.
  • Complex hydrides are preferably boranates, in particular alkali boranates such as NaBH 4 .
  • the reaction with complex hydrides is preferably carried out in an alkaline solution, especially in a concentrated alkali hydroxide solution.
  • a borol solution (12% NaBH 4 in 14M NaOH) is particularly preferred.
  • dihydroliponic acid is obtained in high yield.
  • the dihydrolipoic acid obtained in this way is oxidized and crystallized to lipoic acid, very pure lipoic acid (GC> 99.5%, ee HPLC (CSP)> 99% (detection limit)) is obtained in high yield.
  • the oxidation can be carried out with FeCl / air, the crystallization preferably in heptane / toluene (WO 00/08012).
  • dihydrolipoic acid can be decomposed without substantial decomposition in a temperature range from 160 to 220 ° C, preferably even at 180 to 210 ° C, particularly preferably at 200 ° C ⁇ 5 ° C, at pressures of 0.5 to 5 mbar, particularly preferably at 1 to 3 mbar, distill.
  • the distillation is preferably carried out continuously (Sambay, falling film or thin film evaporator). This pressure range can be realized technically without considerable effort.
  • Sambay falling film or thin film evaporator
  • the protic solution of dihydroliponic acid is extracted with an organic solvent at a pH of 9 to 10, preferably at 9.5, more yield of crystals is obtained after working up to lipoic acid. If the protic solution of dihydrolipoic acid is extracted into a pH of 4 to 5, preferably 4.5, in organic solvent, more yield of crystallizate is obtained after working up to lipoic acid.
  • Protic solutions are solvent mixtures with at least 30% water, preferably more than 50% water, particularly preferably more than 75% water.
  • the other components are polar solvents such as DMF or alcohols, especially ethanol.
  • Organic solvents for extraction are preferably apolar solvents, e.g. halogenated solvents such as methylene chloride or chloroform, glycol ethers, ethers such as diethyl ether or methyl-t.
  • esters such as ethyl acetate, aliphatic and aromatic hydrocarbons such as cyclohexane, hexane, heptane, toluene, or mixtures thereof, hexane, heptane, toluene and ethyl acetate being preferred as solvents.
  • Pure liponic acid or pure dihydroliponic acid means chemically and in particular enantiomerically pure liponic acid or dihydroliponic acid.
  • R- or S-dihydroliponic acid and R-lipoic acid or S-lipoic acid mean material which preferably has an enantiomeric purity (ee value determined by HPLC, CSP) of greater than / equal to 70%, preferably 80%, particularly preferably 90%, very particularly preferably 95%, even more preferably 97% or 98%, most preferably 99% and larger, ie lying on the detection line.
  • enantiomeric purity ee value determined by HPLC, CSP
  • R- or S-dihydroliponic acid material is preferably with a purity greater than or equal to 80%, particularly preferably greater than or equal to 90%, very particularly preferably greater than or equal to 95% or 97%.
  • material is preferably greater than 99%, particularly preferably greater than 99.5%, very particularly preferably greater than 99.9%. This corresponds to the detection limit of the methods used.
  • the invention relates to the further processing of R-lipoic acid or S-lipoic acid obtained by the processes according to the invention in pharmacologically acceptable derivatives such as esters or amides of lipoic acid.
  • pharmacologically acceptable derivatives such as esters or amides of lipoic acid.
  • the implementation and derivatives are known from the literature.
  • the invention also relates to the further processing of the R- or S-lipoic acid prepared according to the invention into pharmacologically acceptable salts, such as alkali and alkaline earth metal salts or, for example, the trometamol salt of R-lipoic acid.
  • pharmacologically acceptable salts such as alkali and alkaline earth metal salts or, for example, the trometamol salt of R-lipoic acid.
  • the invention further relates to a new optically active trithiol of the formula
  • the 1, 6, 8-octanetrithiol results from the 1, 6, 8-octanetriol during the introduction of sulfur.
  • the triol is a minor component of the diol (1). It is enriched during extraction with pH 9 in the organic phase and can be isolated from it.
  • the octanetrithiol can be used as an optically active synthetic building block and as a selective catalyst poison.
  • the reaction mixture is mixed with 0.5 mol of the mesylate. It is diluted with demineralized water and 174 g (0.55 mol) of borol solution are added. The mixture is adjusted to pH 9 with sulfuric acid and extracted with toluene. The toluene phase is discarded. The mixture is then adjusted to pH 4 and extracted with toluene. The organic phase is freed from the solvent. The remaining oil is distilled in a falling film evaporator (1 to 3 mbar, 200 ° C). Yield: 95.2 g (97%, 88% with respect to diol 1).
  • Air is gassed until the conversion is complete.
  • the solution is adjusted to pH 2 and extracted with toluene.
  • the phases are separated and the organic phase is concentrated.
  • Technical heptane is added to the residue and pressed through a filter loaded with 5 g of silica gel.

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Abstract

Verfahren zur Herstellung von R-Liponsäure oder S-Liponsäure enthaltend einen Verfahrensschritt ausgewählt aus (a) Destillation der Dihydroliponsäure, (b) Umsetzung von oder dessen Stereoisomer, wobei Ms für SO2-R' steht, und R und R' unabhängig voneinander C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkylalkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet, mit Natriumsulfid und Schwefel in Ethanol und die Umsetzung mit einem komplexen Hydrid, (c) die Extraktion einer protischen Lösung von R-Dihydroliponsäure oder S-Dihydroliponsäure mit organischen Lösungsmittel bei einem pH-Wert von 9 bis 10, oder (d) die Extraktion von R-Dihydroliponsäure oder S-Dihydroliponsäure mit organischen Lösungsmittel aus einer protischen Lösung bei einem pH-Wert von 4 bis 5, oder eine Kombination einzelner oder mehrerer der Schritte (a) bis (d) sowie Verfahren zur Herstellung von Dihydroliponsäure und die Verbindung 1,6,8 Oktantriol.

Description

Verfahren zur Herstellung von Liponsäure und Dihydroliponsäure
Beschreibung
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von R- und S-Liponsäure und R- und S-Dihydroliponsäure .
Speziell betrifft die Erfindung Verfahren zum Herstellen von reiner R- oder S-Dihγdroliponsäure, die entweder direkt verwendet wird oder zu R- und S-Liponsäure weiter verarbeitet wird.
Dihydroliponsäure und Liponsäure sind natürlich vorkommende Substanzen, denen eine besondere Bedeutung im Zellstoffwechsel zukommt. R-Liponsäure spielt als Coenzym, z.B. der Pyruvat- dehydrogenase, eine zentrale Rolle bei der Energiegewinnung. R-Liponsäure wird zur vollen Entfaltung ihrer sehr guten anti- oxidativen Eigenschaften zu Dihydroliponsäure im Stoffwechsel aktiviert. Dihydroliponsäure und Liponsäure können, da sie in-vivo ineinander übergeführt werden, für die gleichen Einsatzgebiete verwendet werden. R-Liponsäure beeinflußt positiv altersbedingte Veränderungen im Stoffwechsel und ist daher auch im kosmetischen Bereich von Interesse.
Liponsäure und Dihydroliponsäure können als Nutraceutical im Lebensmittelbereich eingesetzt werden.
Auch ein Einsatz als Pharmakon von Dihydroliponsäure und/oder Liponsäure ist möglich.
Bekannt ist, daß R-Liponsäure die Insulinsensitivität erhöht und damit als Antidiabetikum, auch für die Verhinderung und Linderung von diabetischen Spätschäden, verwendet werden kann.
Aus der Literatur
G. Bringmann, D. Herzberg, G. Adam, F. Balkenhohl, J. Paust
Z. Naturforschung 1999, 54b, 665-661;
B. Adger et al .
Bioorg. Med. Chem. 1997, 5, 253-61; J.S. Yadav, S. Mysorekar, K. Garyali
J. Scientific & Industrial Res . 1990, 49, 400-409;
A.S. Gopalan, H.K. Jacobs
Tetrahedron Lett 1989, 42, 5705;
M.H. Brookes, B.T. Golding, A.T. Hudson Perkin Transaction I, 1988, 9-12;
M.H. Brookes, B.T. Golding, D.A. Howes, A.T. Hudson
Chemical C-ommunication 1983, 1051-53; JP 1960-35704; EP 543088; EP 487 986; sind verschiedene Methoden der Herstellung von optisch reiner
R- und S-Liponsäure bzw. Dihydroliponsäure bekannt.
So werden die enantiomerenreine Liponsäure und Dihydroliponsäure auf verschiedenen Wegen wie chemische oder enzymatische Spaltung des Razemats, mit der Hilfe von chiralen Templaten, durch enantioselektive Synthese oder mikrobiologische Transformation hergestellt.
Die publizierten Synthesen gehen entweder über viele Schritte und/oder verwenden teure Ausgangsprodukte oder Reaktions- bedingungen. Unter Ausbeute-, Umwelt- und/oder Kostenüberlegungen sind die bekannten Verfahren verbesserungswürdig. Da Liponsäure und Dihydroliponsäure auch am Menschen eingesetzt werden sollen, sind möglichst reine Produkte erwünscht, die in hohen Ausbeuten einfach hergestellt werden können.
Im folgenden werden die Synthesen von R-Liponsäure und R-Dihydro- liponsäure beispielhaft beschrieben. Analog können auch jeweils die S-Enantiomeren hergestellt werden.
Bei Bringmann et al . werden zwei Synthesewege für R-Liponsäure vorgestellt, die von chiralen 6, 8-Dihydroxyoctansäureestern (1)
Figure imgf000003_0001
ausgehen.
Die Ausbeuten von Liponsäure bezüglich (1) liegen bei 65 %; das erhaltene Material besitzt bei der S-Einführung mit KSAc aber nur eine Reinheit im GC von 98 %, die für humane Anwendungen problematisch sein könnte.
Alternativ kann laut Bringmann et al . die Schwefeleinführung in DMF mit NaS+S geschehen, wobei die anschließende Verseifung mit Lipase oder Kaliumcarbonat geschehen kann. Der anfallende Lipon- säuremethylester ist sehr polymerisationsempfindlich. Überraschenderweise wurde gefunden, daß durch Umsetzung der Sulfonsäure-Derivate, z.B. des Mesylats
Figure imgf000004_0001
wobei Ms für -S0 -R' und R und R' unabhängig voneinander 10 Cx-Cö-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkylalkyl, Aryl oder Aralkyl, bevorzugt Methyl, bedeutet, mit Natriumsulfid und Schwefel in Ethanol und anschließender Umsetzung mit einem komplexen Hydrid reine Dihydroliponsäure
Figure imgf000004_0002
hergestellt werden kann. Bevorzugt wird diese Reaktion ohne 20 Isolierung der Zwischenprodukte durchgeführt.
Die bevorzugte Bedeutung für Ms ist Mesylat oder Tosylat .
Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird eine höhere chemische 25 Reinheit von R- oder S-Liponsäure erreicht im Vergleich zu dem in EP 487 986 beschriebenen Verfahren.
Die Verbindung (2) wird z.B. durch Umsetzung des entsprechenden 6 , 8-Dihydroxyoctansäurealkylester (1) mit Triethylamin und 30 Mesylchlorid hergestellt. Die bevorzugten Alkylester sind Ci-Cg-Alkyl, besonders bevorzugt ist Methyl.
Aryl oder Ar in Aralkyl bedeutet bevorzugt Phenyl, Naphthyl, das jeweils mit ein, zwei oder drei Ci- -t-Alkylresten substituiert 35 sein kann; "alkyl" in Aralkyl oder Cycloalkyl-alkyl bedeutet bevorzugt Cι-C4-Alkyl, besonders bevorzugt -CH-.
Die Umsetzung der Sulfonsäure-Derivate 2, z.B. des Mesylats, erfolgt bevorzugt in einer ethanolischen NaS-S-Mischung mit über
40 90 % Gew. -Gehalt an EtOH, besonders bevorzugt mit über 95 % Gew.- Gehalt Ethanol . Die ethanolische Mischung enthält bevorzugt mindestens äquimolare Mengen an NaS, S und Mesylat und höchstens einen je 100 %igen molaren Überschuß an NaS und S bezogen auf Mesylat. Bevorzugt ist ein 25- bis 35 %iger molarer Überschuß an
45 NaS und ein 45- bis 55 %iger molarer Überschuß an Schwefel. Die ethanolische Na -S-Mischung wird bevorzugt vorher aufgekocht. Unter komplexen Hydriden werden bevorzugt Boranate verstanden, insbesondere Alkaliboranate wie NaBH4.
Die Umsetzung mit komplexen Hydriden erfolgt bevorzugt in alkalischer Lösung besonders in konzentrierter Alkalihydroxid- Lösung. Besonders bevorzugt ist eine Borol-Lösung (12 %ig NaBH4 in 14M NaOH) .
Wird der Ansatz anschließend angesäuert (pH <2) und mit einem organischen Lösungsmittel (bevorzugt Essigester oder Toluol) extrahiert, erhält man in hoher Ausbeute Dihydroliponsäure.
Wird die so erhaltene Dihydroliponsäure zu Liponsäure oxidiert und kristallisiert, erhält man in hoher Ausbeute sehr reine Liponsäure (GC > 99,5 %, ee HPLC (CSP) > 99 % (Nachweisgrenze)). Die Oxidation kann mit FeCl /Luft erfolgen, die Kristallisation bevorzugt in Heptan/Toluol (WO 00/08012).
Überraschenderweise läßt sich Dihydroliponsäure ohne wesentliche Zersetzung in einem Temperaturbereich von 160 bis 220°C, bevorzugt sogar bei 180 bis 210°C, besonders bevorzugt bei 200°C ± 5°C, bei Drücken von 0,5 bis 5 mbar, besonders bevorzugt bei 1 bis 3 mbar, destillieren. Die Destillation wird bevorzugt kontinuierlich durchgeführt (Sambay, Fallfilm- oder Dünnschichtverdampfer) . Dieser Druckbereich ist technisch ohne erheblichen Aufwand zu realisieren. Überraschenderweise erhält man nach anschließender Oxidation und Kristallisation über 10 % mehr Liponsäure aus der Didydroliponsäure als ohne Destillation. Eine weitere Optimierung der Reinigung der Dihydroliponsäure führte überraschenderweise, obwohl mehr Schritte eingeführt wurden, zu höheren Ausbeuten an reiner Liponsäure.
Wird nach der Umsetzung der Ansatz mit einem komplexen Hydrid die protische Lösung von Dihydroliponsäure bei einem pH-Wert von 9 bis 10, bevorzugt bei 9,5, mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert, erhält man nach Aufarbeitung zu Liponsäure mehr Ausbeute an Kristallisat . Wird die protische Lösung von Dihydroliponsäure bei einem pH-Wert von 4 bis 5, bevorzugt bei 4,5 in organisches Lösungsmittel extrahiert, erhält man nach Auf- arbeitung zu Liponsäure mehr Ausbeute an Kristallisat.
Wird vor der Ausarbeitung zu Liponsäure (optimale Destillation und Oxidation mit Kristallisation) in ein organisches Lösungsmittel extrahiert, werden die Ausbeute an Liponsäure und die Reinheit an Dihydroliponsäure gesteigert. Die Schritte in oben angegebenen Verfahren zur Aufreinigung von Dihydroliponsäure führen einzeln und in Kombination zu höheren Ausbeuten an kristallisierter Liponsäure. Bevorzugt ist die Kombination einzelner Schritte, ganz besonders bevorzugt ist das Durchführen aller o.g. Verfahrensschritte, insbesondere in der Reihenfolge wie in Beispiel 4.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Umkehr der Extraktionsschritte (erst Extraktion bei pH 4 bis 5 und anschließende Reinigung bei pH 9 bis 10) auch ohne Destillation der Dehydroliponsäure hohe Ausbeuten an Liponsäurekristallisat möglich macht. Die Verfahrensweise ist ebenfalls besonders bevorzugt.
Unter protischen Lösungen werden Lösungsmittelgemische mit mindestens 30 % Wasser, bevorzugt mehr als 50 % Wasser, besonders bevorzugt mehr als 75 % Wasser, verstanden. Die andere Komponenten sind polare Lösungsmittel wie DMF oder Alkohole, insbesondere Ethanol . Organische Lösungsmittel für die Extraktion sind bevorzugt apolare Lösungsmittel, z.B. halogenierte Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Chloroform, Glykolether, Ether wie Diethylether oder Methyl-t . -butylether, Ester wie Essigester, aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Hexan, Heptan, Toluol, oder deren Gemische, wobei als Lösungs- mittel Hexan, Heptan, Toluol und Essigester bevorzugt sind.
Unter reiner Liponsäure oder reiner Dihydroliponsäure wird chemisch und insbesondere enantiomerenreine Liponsäure bzw. Dihydroliponsäure verstanden.
Unter R- bzw. S-Dihydroliponsäure und R-Liponsäure oder S-Liponsäure wird Material verstanden, das bevorzugt eine Enantio eren- reinheit (ee-Wert bestimmt mit HPLC, CSP) von größer/gleich 70 %, bevorzugt 80 %, besonders bevorzugt 90 %, ganz besonders bevor- zugt 95 %, noch mehr bevorzugt 97 % oder 98 %, am meisten bevorzugt 99 % und größer, d.h. am Detektionsli it liegend, besitzt.
Bezüglich der chemischen Reinheit (GC oder HPLC) ist R- bzw. S-Dihydroliponsäure Material bevorzugt mit einer Reinheit größer gleich 80 %, besonders bevorzugt größer gleich 90 %, ganz besonders bevorzugt größer gleich 95 % bzw. 97 % .
Bezüglich der chemischen Reinheit von R- oder S-Liponsäure ist Material bevorzugt mit größer 99 %, besonders bevorzugt größer 99,5 %, ganz besonders bevorzugt größer 99,9 %. Dies entspricht dem Detektionslimit der verwendeten Methoden. Außerdem betrifft die Erfindung die Weiterverarbeitung von R-Liponsäure oder S-Liponsäure erhalten nach den erfindungsgemäßen Verfahren in pharmakologisch verträgliche Derivate wie Ester oder Amide der Liponsäure. Die Umsetzung und Derivate sind aus der Literatur bekannt. Des weiteren betrifft die Erfindung auch die Weiterverarbeitung der erfindungsgemäß hergestellten R- oder S-Liponsäure in pharmakologisch verträgliche Salze, wie Alkali- und Erdalkalisalze oder z.B. das Trometamol-Salz von R-Liponsäure .
Des weiteren betrifft die Erfindung ein neues optisch aktives Trithiol der Formel
Figure imgf000007_0001
und dessen Stereoisomers ,
Das 1, 6, 8-Octantrithiol entsteht aus dem 1, 6, 8-Octantriol bei der Schwefeleinführung. Das Triol ist eine Nebenkomponente des Diols (1) . Es wird bei der Extraktion mit pH 9 in der organischen Phase angereichert und kann hieraus isoliert werden. Das Octantrithiol kann als optisch aktiver Synthesebaustein eingesetzt werden und als selektives Katalysatorgift.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie einzuschränken.
Beispiel 1
(a) (1 —► 2) : 170 ml (1,25 mol) Triethyla in und eine Lösung von 98 g (97 %, 0,5 mol) (6S) -6 , 8-Dihydroxyoctansäuremethylester 1 werden in 1 Liter Toluol vorgelegt . Man kühlt ab und gibt 143 g (1,25 mol) Mesylchlorid zu. Nach Abtrennung des Tri- ethylammoniu -hydrochlorids engt man die Lösung ein. Der Umsatz ist quantitativ.
(b) (2 → 3): 151 g (0,63 mol) Natriumsulfid und 24 g Schwefelpulver werden in Ethanol aufgekocht . Die Reaktionsmischung wird mit 0,5 mol des Mesylats versetzt. Man verdünnt mit voll-entsalzten Wasser (VE-Wasser) . Nach Reaktion mit 174 g (0,55 mol) 12 % NaBH4-Lösung in 14 M Natronlauge (Borol- Lösung) destilliert man das Lösungsmittel ab. Der Ansatz wird auf pH 1 gestellt und mit Toluol extrahiert. Ausbeute: 105,1 g (90 %, 91 % bzgl. Diol 1) (c) (3 —*- 4) : In einen 10-Liter-Rundkolben werden 105,1 g Dihydroliponsäure in 5 Liter VE-Wasser aufgerührt, die Lösung auf pH 8,5 gestellt und mit katalytischen Mengen Fe(III)chlorid versetzt. Bis zum vollständigen Umsatz wird mit Luft begast. Die Lösung wird auf pH 2 gestellt und mit Toluol extrahiert. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase eingeengt. Der Rückstand wird mit technischem Heptan versetzt und über ein mit 5 g Kieselgel beladenes Filter gedrückt. Unter Kühlung kristallisiert R-Liponsäure aus, die im Stick- stoffström getrocknet wird. Die Ausbeute beträgt 65,9 g (64 % d. Th. bzgl. Diol 1). GC-Gehalt: > 99,9 % ee-Gehalt: > 99 %
Beispiel 2 (Einführung der Destillation)
(a) (l —t- 2): 170 ml (1,25 mol) Triethylamin und eine Lösung von 98 g (97 %, 0,5 mol) (6S) -6 , 8-Dihydroxyoctansäuremethylester 1 werden in 1 Liter Toluol vorgelegt . Man kühlt ab und gibt 143 g (1,25 mol) Mesylchlorid zu. Nach Abtrennung des Triethylammonium-hydrochlorids engt man die Lösung ein. Der Umsatz ist quantitativ.
(b) (2 → 3): 151 g (0,63 mol) Natriumsulfid und 24 g Schwefel- pulver werden in Ethanol aufgekocht. Die Reaktionsmischung wird mit 0,5 mol des Mesylats versetzt. Man verdünnt mit VE- Wasser, gibt 174 g (0,55 mol) Borol-Lösung zu und destilliert das Lösungsmittel ab. Der Ansatz wird auf pH 1 gestellt und mit Toluol extrahiert. Die organische Phase wird vom Lösungs- mittel befreit. Das zurückbleibende Öl wird im Fallfilmverdampfer destilliert (1 bis 3 mbar, 200°C) . Ausbeute: 95,3 g (96%ig, 88 % bzgl. Diol 1).
(c) (3 —t- 4): In einen 10-Liter-Rundkolben werden 95,3 g destillierte Dihydroliponsäure in 5 Liter VE-Wasser aufgerührt, die Lösung auf pH 8,5 gestellt und mit katalytischen Mengen Fe (III) chlorid versetzt. Bis zum vollständigen Umsatz wird mit Luft begast. Die Lösung wird auf pH 2 gestellt und mit Toluol extrahiert. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase eingeengt. Der Rückstand wird mit technischem Heptan versetzt und über ein mit 5 g Kieselgel beladenes Filter gedrückt .
Unter Kühlung kristallisiert R-Liponsäure aus, die im Stickstoffstrom getrocknet wird. Die Ausbeute beträgt 74,2 g (72 % d. Th. bzgl. Diol 1) . GC-Gehalt: > 99 , 9 % ee-Gehalt: > 99 % Beispiel 3 (Extraktion bei pH 9 und Destillation)
(a) (1 —t- 2 ) : 170 ml (1,25 mol) Triethyla in und eine Lösung von 98 g (97 %, 0,5 mol) (6S) -6, 8-Dihydroxyoctansäuremethylester JL werden in 1 Liter Toluol vorgelegt. Man kühlt ab und gibt 143 g (1,25 mol) Mesylchlorid zu. Nach Abtrennung des Tri- ethylammonium-hydrochlorids engt man die Lösung ein. Der Umsatz ist quantitativ.
(b) (2 -)- 3): 151 g (0,63 mol) Natriumsulfid und 24 g Schwefelpulver werden in Ethanol aufgekocht . Die Reaktionsmischung wird mit 0,5 mol des Mesylats versetzt. Man verdünnt mit VE- Wasser und gibt 174 g (0,55 mol) Borol-Lösung zu. Der Ansatz wird mit Schwefelsäure auf pH 9 gestellt und mit Toluol extrahiert. Die Toluolphase wird verworfen. Der Ansatz wird anschließend auf pH 1 gestellt und mit Toluol extrahiert. Die organische Phase wird vom Lösungsmittel befreit. Das zurückbleibende Öl wird im Fallfilmverdampfer destilliert (1 bis 3 mbar, 200°C) . Ausbeute: 91,1 g (95 %, 85 % bzgl. Diol 1).
(c) (3 —t- 4) : In einen 10-Liter-Rundkolben werden 91,1 g destillierte Dihydroliponsäure in 5 Liter VE-Wasser aufgerührt, die Lösung auf pH 8,5 gestellt und mit katalytischen Mengen Fe (III) chlorid versetzt. Bis zum vollständigen Umsatz wird mit Luft begast. Die Lösung wird auf pH 2 gestellt und mit Toluol extrahiert. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase eingeengt . Der Rückstand wird mit technischem Heptan versetzt und über ein mit 5 g Kieselgel beladenes Filter gedrückt . Unter Kühlung kristallisiert R-Liponsäure aus, die im Stick- stoffstrom getrocknet wird. Die Ausbeute beträgt 76,2 g (74 % d. Th. bzgl. Diol 1) GC-Gehalt: > 99,9 % ee-Gehalt: > 99 %
Beispiel 4 (Extraktionen bei pH 9, pH 4 und Destillation)
(a) (1 — r 2 ) -. 170 ml (1,25 mol) Triethylamin und eine Lösung von 98 g (97 %, 0,5 mol) (6S) -6, 8-Dihydroxyoctansäuremethylester 1 werden in 1 Liter Toluol vorgelegt. Man kühlt ab und gibt 143 g (1,25 mol) Mesylchlorid zu. Nach Abtrennung des Tri- ethylammonium-hydrochlorids engt man die Lösung ein. Der Umsatz ist quantitativ. (b) (2 → 3): 151 g (0,63 mol) Natriumsulfid und 24 g Schwefelpulver werden in Ethanol aufgekocht. Die Reaktionsmischung wird mit 0,5 mol des Mesylats versetzt. Man verdünnt mit VE- Wasser und gibt 174 g (0,55 mol) Borol-Lösung zu. Der Ansatz wird mit Schwefelsäure auf pH 9 gestellt und mit Toluol extrahiert. Die Toluolphase wird verworfen. Der Ansatz wird anschließend auf pH 4 gestellt und mit Toluol extrahiert. Die organische Phase wird vom Lösungsmittel befreit. Das zurückbleibende Öl wird im Fallfilmverdampfer destilliert (1 bis 3 mbar, 200°C) . Ausbeute: 95,2 g (97 %, 88 % bzgl. Diol 1) .
(c) (3 —t- 4) : In einen 10-Liter-Rundkolben werden 95,2 g destillierte Dihydroliponsäure in 5 Liter VE-Wasser aufgerührt, die Lösung auf pH 8,5 gestellt und mit katalytischen Mengen Fe (III) chlorid versetzt. Bis zum vollständigen Umsatz wird mit Luft begast . Die Lösung wird auf pH 2 gestellt und mit Toluol extrahiert . Die Phasen werden getrennt und die organische Phase eingeengt. Der Rückstand wird mit technischem Heptan versetzt und über ein mit 5 g Kieselgel beladenes Filter gedrückt.
Unter Kühlung kristallisiert R-Liponsäure aus, die im Stick- stoffstrom getrocknet wird. Die Ausbeute beträgt 77,2 g (75 % d. Th. bzgl. Diol 1) GC-Gehalt: > 99,9 % ee-Gehalt: > 99 %
Beispiel 5 (Extraktionen bei pH 4, pH 9)
(a) (l -+ 2): 170 ml (1,25 mol) Triethylamin und eine Lösung von 98 g (97 %, 0,5 mol) (6S) -6 , 8-Dihydroxyoctansäuremethylester
1 werden in 1 Liter Toluol vorgelegt . Man kühlt ab und gibt 143 g (1,25 mol) Mesylchlorid zu. Nach Abtrennung des Tri- ethylammonium-hydrochlorids engt man die Lösung ein. Der Umsatz ist quantitativ.
(b) (2 -t- 3): 151 g (0,63 mol) Natriumsulfid und 24 g Schwefelpulver werden in Ethanol aufgekocht. Die Reaktionsmischung wird mit 0,5 mol des Mesylats versetzt. Man verdünnt mit VE-Wasser und gibt 174 g (0,55 mol) Borol-Lösung zu. Der Ansatz wird mit Schwefelsäure auf pH 4 gestellt und mit Toluol extrahiert. Die wäßrige Phase wird verworfen. Der Ansatz wird anschließend auf pH 9 gestellt und mit Toluol extrahiert. Die organische Phase wird verworfen. (c) (3 —► 4) : Die erhaltene wäßrige Lösung wird mit VE-Wasser auf 5 Liter aufgerührt und mit katalytischen Mengen Fe (III) chlorid versetzt. Bis zum vollständigen Umsatz wird mit Luft begast. Die Lösung wird auf pH 2 gestellt und mit Toluol extrahiert . Die Phasen werden getrennt und die organische Phase eingeengt. Der Rückstand wird mit technischem Heptan versetzt und über ein mit 5 g Kieselgel beladenes Filter gedrückt .
Unter Kühlung kristallisiert R-Liponsäure aus, die im Stick- stoffström getrocknet wird. Die Ausbeute beträgt 73 % d. Th. bzgl . Diol 1 GC-Gehalt: > 99,9 % ee-Gehalt: > 99 %

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von R-Liponsäure oder S-Liponsäure enthaltend einen Verfahrensschritt ausgewählt aus
(a) Destillation der Dihydroliponsäure,
(b) Umsetzung von
Figure imgf000012_0001
oder dessen Stereoisomer, wobei Ms für S0 -R' steht, und R und R' unabhängig voneinander Ci-Cg-Alkyl, C3-C8-Cyclo- alkyl, C3-C8-Cycloalkylalkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet, mit Natriumsulfid und Schwefel in Ethanol und die Umsetzung mit einem komplexen Hydrid,
(c) die Extraktion einer protischen Lösung von R-Dihydro- liponsäure oder S-Dihydroliponsäure mit organischen Lösungsmittel bei einem pH-Wert von 9 bis 10, oder
(d) die Extraktion von R-Dihydroliponsäure oder S-Dihydro- liponsäure mit organischen Lösungsmittel aus einer protischen Lösung bei einem pH-Wert von 4 bis 5,
oder eine Kombination einzelner oder mehrerer der Schritte (a) bis (d) .
2. Destillation von R-Dihydroliponsäure oder S-Dihydroliponsäure bei einem Druck von 0 , 5 bis 5 mbar .
3. Verfahren enthaltend die Umsetzung von
Figure imgf000012_0002
oder dessen Stereoisomer, wobei Ms für S0R' steht und
R und R' unabhängig voneinander Ci-Cδ-Alkyl, C3-C8-Cyclo- alkyl, C -C8-Cycloalkylalkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet, mit Natriumsulfid und Schwefel in Ethanol und die Umsetzung mit einem komplexen Hydrid.
4. Verfahren enthaltend die Extraktion einer protischen
Lösung von R-Dihydroliponsäure oder S-Dihydroliponsäure mit organischen Lösungsmittel bei einem pH-Wert von 9 bis 10.
5. Verfahren enthaltend die Extraktion von R-Dihydroliponsäure oder S-Dihydroliponsäure mit organischen Lösungsmittel aus einer protischen Lösung bei einem pH-Wert von 4 bis 5.
6. Verfahren enthaltend die Extraktion von R-Dihydroliponsäure oder S-Dihydroliponsäure mit organischen Lösungsmittel aus einer protischen Lösung bei einem pH-Wert von 4 bis 5 und die Extraktion einer protischen Lösung von R-Dihydroliponsäure oder S-Dihydroliponsäure mit organischen Lösungsmittel bei einem pH-Wert von 9 bis 10.
7. Verfahren enthaltend die Extraktion einer protischen Lösung von R-Dihydroliponsäure oder S-Dihydroliponsäure mit organischen Lösungsmittel bei einem pH-Wert von 9 bis 10 und die Extraktion von R-Dihydroliponsäure oder S-Dihydrolipon- säure mit organischen Lösungsmittel aus einer protischen Lösung bei einem pH-Wert von 4 bis 5.
8. Verfahren nach den Ansprüchen 3 bis 7 und anschließender Destillation von R-Dihydroliponsäure oder S-Dihydroliponsäure bei einem Druck von 1 bis 3 mbar bei Temperaturen zwischen 180°C und 220°C.
9. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das organische Lösungsmittel apolar ist.
10. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das apolare Lösungsmittel Toluol ist.
11. Verfahren zur Herstellung reiner R-Dihydroliponsäure oder S-Dihydroliponsäure enthaltend Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche .
12. Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch verträglichen Salzen oder Derivaten von R-Liponsäure oder S-Liponsäure, wobei R- oder S-Liponsäure erhalten nach Anspruch 1 umgesetzt wird.
3. Verbindung der Formel
Figure imgf000014_0001
und dessen Stereoisomere.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102017000811A1 (de) 2017-01-28 2018-08-02 Alzchem Trostberg Gmbh Verfahren zur Herstellung von Dihydroliponsäure

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8147816B2 (en) * 2000-08-16 2012-04-03 Encore Health, Llc Presbyopia treatment by lens alteration
US8697109B2 (en) * 2000-08-16 2014-04-15 Encore Health, Llc Caged mercaptan and seleno-mercaptan compounds and methods of using them
US7935332B2 (en) * 2000-08-16 2011-05-03 Encore Health, Llc Presbyopia treatment by lens alteration
US20050112113A1 (en) * 2000-08-16 2005-05-26 Till Jonathan S. Presbyopia treatment by lens alteration
US8647612B2 (en) * 2008-03-05 2014-02-11 Encore Health, Llc Dithiol compounds, derivatives, and treatment of presbyopia
US7914815B2 (en) * 2000-08-16 2011-03-29 Encore Health, Llc Method for delivery of pharmaceuticals for treating or preventing presbyopia
ES2266299T3 (es) * 2000-11-30 2007-03-01 Basf Aktiengesellschaft Procedimiento para la obtencion acido lipoico y de acido dihidrolipoico.
CN100387593C (zh) * 2006-01-26 2008-05-14 南京师范大学 连续逆流液液萃取分离二硫辛酸与乙醇及碱水溶液的方法
KR101314974B1 (ko) 2006-02-17 2013-10-04 칼 짜이스 에스엠티 게엠베하 마이크로리소그래픽 조명 시스템 및 이를 구비한 투사 노출장치
US20090078581A1 (en) * 2007-09-24 2009-03-26 Applied Intellectual Capital Configurations and Methods of Reduction of Lipoic Acid
US9044439B2 (en) * 2008-03-05 2015-06-02 Encore Health, Llc Low dose lipoic and pharmaceutical compositions and methods
WO2009111635A2 (en) 2008-03-05 2009-09-11 Encore Health, Llc Dithiol compounds, derivatives, and uses therefor
CA2745383A1 (en) * 2008-12-01 2010-06-10 In Vasc Therapeutics, Inc. Compositions comprising renin-angiotensin aldosterone system inhibitors and lipoic acid compounds, and the use thereof for the treatment of renin-angiotensin aldosterone system related disorders
EP2821405B1 (de) 2009-06-15 2016-04-13 Encore Health, LLC Cholinester zur Behandlung von Presbyopie und Katarakt.
EP4082542A1 (de) 2009-06-15 2022-11-02 Encore Health, LLC Dithiolverbindungen, derivate davon und verwendungen davon
AU2015227307A1 (en) 2014-03-03 2016-10-13 Encore Vision, Inc. Lipoic acid choline ester compositions and methods of use
US9944960B2 (en) * 2015-11-17 2018-04-17 Premier Research Labs, Lp Process for microbial production of dihydrolipoic acid and extraction of dihydrolipoic acid with edible oils
CN111377840A (zh) * 2018-12-29 2020-07-07 江苏同禾药业有限公司 一种r-(+)-二氢硫辛酸的制备方法
CN116102532A (zh) * 2023-01-09 2023-05-12 国药集团威奇达药业有限公司 从硫辛酸结晶母液中回收硫辛酸的方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2788355A (en) * 1953-10-19 1957-04-09 American Cyanamid Co 6, 8-dithioloctanoic acid, salts and esters thereof
US3132152A (en) * 1958-10-04 1964-05-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Production of dithiofatty acid derivatives and intermediates thereof
GB996703A (en) * 1960-07-18 1965-06-30 Yamanouchi Pharma Co Ltd Improvements in and relating to thioctic acid
DE4229914A1 (de) * 1992-09-08 1994-03-10 Basf Ag Verbessertes Verfahren zur Herstellung von R/S-Ï-Liponsäure oder R/S-â-Liponsäure
US5530143A (en) * 1990-11-24 1996-06-25 Basf Aktiengesellschaft Preparation of (6s)-6,8-dihydroxyoctanoic esters
EP0763533A1 (de) * 1995-09-13 1997-03-19 Arzneimittelwerk Dresden Gmbh Herstellung und Verwendung der reinen Enantiomere der 8-Chlor-6-Sulfonyloxyoctansäure und ihrer Alkylester und der reinen Enantiomere der 6,8-Dichloroctansäure und ihrer Alkylester

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4137773A1 (de) * 1991-11-16 1993-05-19 Degussa Herstellung und verwendung von salzen der reinen enantiomere der (alpha)-liponsaeure
DE19834608A1 (de) 1998-07-31 2000-02-03 Basf Ag Kristallmodifikation der Liponsäure

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2788355A (en) * 1953-10-19 1957-04-09 American Cyanamid Co 6, 8-dithioloctanoic acid, salts and esters thereof
US3132152A (en) * 1958-10-04 1964-05-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Production of dithiofatty acid derivatives and intermediates thereof
GB996703A (en) * 1960-07-18 1965-06-30 Yamanouchi Pharma Co Ltd Improvements in and relating to thioctic acid
US5530143A (en) * 1990-11-24 1996-06-25 Basf Aktiengesellschaft Preparation of (6s)-6,8-dihydroxyoctanoic esters
DE4229914A1 (de) * 1992-09-08 1994-03-10 Basf Ag Verbessertes Verfahren zur Herstellung von R/S-Ï-Liponsäure oder R/S-â-Liponsäure
US5380920A (en) * 1992-09-08 1995-01-10 Basf Aktiengesellschaft Preparation of R/S-γ-lipoic acid or R/S-α-lipoic acid
EP0763533A1 (de) * 1995-09-13 1997-03-19 Arzneimittelwerk Dresden Gmbh Herstellung und Verwendung der reinen Enantiomere der 8-Chlor-6-Sulfonyloxyoctansäure und ihrer Alkylester und der reinen Enantiomere der 6,8-Dichloroctansäure und ihrer Alkylester

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
D. S. ACKER, W. J. WAYNE: "Synthesis of Racemic, Optically Active and Radioactive .alpha.-Lipoic Acids" J. AMER. CHEM. SOC., Bd. 79, 20. Dezember 1957 (1957-12-20), Seiten 6483-6487, XP002022470 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN [Online] Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; Database accession no. 4201874 XP002197089 & A. S. GOPALAN ET AL.: TETRAHEDRON LETT., Bd. 30, Nr. 42, 1989, Seiten 5705-5708, *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN [Online] Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; Database accession no. 5102830 XP002197091 & M. H. BROOKES ET AL.: J. CHEM. SOC. PERKIN TRANS. 1, 1988, Seiten 9-12, *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN [Online] Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; Database accession no. 5981317 XP002197090 & A. V. R. RAO ET AL.: SYNTH. COMMUN., Bd. 17, Nr. 11, 1987, Seiten 1339-1348, & B. ADGER ET AL.: J. CHEM. SOC. CHEM. COMMUN., Bd. 15, 1995, Seiten 1563-1564, *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN [Online] Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; Database accession no. 6555139, 4197527 XP002197087 & P. C. B. PAGE ET AL.: J. CHEM. SOC. CHEM. COMMUN., Bd. 18, 1986, Seiten 1408-1409, *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN [Online] Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; Database accession no. 6871848 XP002197088 & M. H. BROOKES ET AL.: J. CHEM. SOC. CHEM. COMMUN., Bd. 19, 1983, Seiten 1051-1053, *
I. C. GUNSALUS ET AL.: "Biosynthesis and Structure of Lipoic Acid Derivatives" J. AMER. CHEM. SOC., Bd. 78, 20. April 1956 (1956-04-20), Seiten 1763-1766, XP002197086 *
L. J. REED, C.-I NIU: "Syntheses of DL-.alpha.-Lipoic Acid" J. AMER. CHEM. SOC., Bd. 77, 1955, Seiten 416-419, XP002188279 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102017000811A1 (de) 2017-01-28 2018-08-02 Alzchem Trostberg Gmbh Verfahren zur Herstellung von Dihydroliponsäure
WO2018137874A1 (de) 2017-01-28 2018-08-02 Alzchem Trostberg Gmbh Verfahren zur herstellung von dihydroliponsäure
US10532978B2 (en) 2017-01-28 2020-01-14 Alzchem Trostberg Gmbh Process for the production of dihydrolipoic acid

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TW200519076A (en) 2005-06-16
CA2417842A1 (en) 2003-01-30
AR030108A1 (es) 2003-08-13
EP1307442A2 (de) 2003-05-07

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