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WO2001085120A1 - 6,10-dimethyl-5,9-undecadien-2-ol - Google Patents

6,10-dimethyl-5,9-undecadien-2-ol Download PDF

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Publication number
WO2001085120A1
WO2001085120A1 PCT/EP2001/005102 EP0105102W WO0185120A1 WO 2001085120 A1 WO2001085120 A1 WO 2001085120A1 EP 0105102 W EP0105102 W EP 0105102W WO 0185120 A1 WO0185120 A1 WO 0185120A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
dimethyl
undecadien
antimicrobial
body odor
undecaden
Prior art date
Application number
PCT/EP2001/005102
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Gerhard Schmaus
Holger Joppe
Original Assignee
Dragoco Gerberding & Co. Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dragoco Gerberding & Co. Ag filed Critical Dragoco Gerberding & Co. Ag
Priority to AU63900/01A priority Critical patent/AU6390001A/en
Publication of WO2001085120A1 publication Critical patent/WO2001085120A1/de

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A61Q17/005—Antimicrobial preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N49/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds containing the group, wherein m+n>=1, both X together may also mean —Y— or a direct carbon-to-carbon bond, and the carbon atoms marked with an asterisk are not part of any ring system other than that which may be formed by the atoms X, the carbon atoms in square brackets being part of any acyclic or cyclic structure, or the group, wherein A means a carbon atom or Y, n>=0, and not more than one of these carbon atoms being a member of the same ring system, e.g. juvenile insect hormones or mimics thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
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    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A61Q5/006—Antidandruff preparations

Definitions

  • the present invention relates to the use of 6,10-dimethyl-5,9-undecaden-2-ol as an antimicrobial (bactericidal, bacterostatic) active ingredient for inhibiting the growth of body odor-causing microorganisms, in particular the microorganisms Staphylococcus epidermidis and Corynebakte ⁇ um xerosis
  • Formula 2 6,10-dimethyl-5,9- Formula 3: 6,10-dimethyl-5,9-undecadien-2-ol; 5 (E) undecadiene-2-oI; 5 (Z)
  • Staphylococcus epidermidis armpit odor Staphylococcus epidermidis armpit odor; general body odor
  • Staphylococcus aureus Atopic eczema wound infection Corynebacterium xerosis Armpit odor Brevibacterium epidermidis Armpit odor; foot odor
  • the 5 (E / Z) - somerengem ⁇ sche are at least more effective than the pure 5 (E) - or 5 (Z) -isomers at least against Corynebacterium xerosis (within the scope of this text substances are also considered to be "pure" which up to 5% by weight of impurities)
  • 5 (E / Z) isomer mixtures are moreover more economically available than the pure 5 (E) or 5 (Z) isomers, they are particularly preferred.
  • 5 (E) / 5 (Z) -Mixtures with a molar ratio between 1 9 and 9 1 produce particularly inexpensively and use in cosmetic formulations 6,10-dimethyl-5 9-undecadien-2-ol is well tolerated and its stability (in particular in conventional cosmetic formulations) is surprisingly high
  • Geranylacetol (CAS 7733-91 -7) is a naturally occurring substance that has been detected in the concrete from the bleeding of Michelia champaca and in the passion fruit (see P Maschinenhoff et al, Vacuum Headspace Method in Aroma Research, Flavor chemistry of Yellow Passion Fruit, J. Agric. Food Chem 46, p 1076-1093 (1998) and R Kaiser, New Volatile Constituents of the Flower Concrete of Michelia campaca J. Essent. Oil Res 3, p 129-46 (1991))
  • the 5 (E / Z) isomer mixture according to formula 1 was surprisingly even more effective than Corynebacterium xerosis than any of the isomers
  • the use concentration of 6,10-dimethyl-5,9-undecaden-2-ol in the cosmetic end product is preferably between 0.0069 and 20% by weight, preferably between 0.05 and 0.5% by weight.
  • a cosmetic formulation which comprises 6,10-dimethyl-5,9-undecadien-2-ol (and optionally further deodorants) as an antimicrobial agent against in particular the above-mentioned microorganisms causing body odor such an amount applied topically to the body that the growth of the microorganism or microorganisms is inhibited
  • 6,10-Dimethyl-5,9-undecadien-2-ol of the formulas 1, 2 or 3 can also impart a bacterostatic effect to finished products perfumed as a component of perfume compositions since the proportion of perfume in the finished cosmetic product is usually only about 1% , a perfume which contains the substance as an antimicrobial active ingredient should consist of about 5-50% by weight of 6 10-dimethyl-5,9-undeca ⁇ en-2-ol since the substances of the formulas 1, 2 and 3 are only relatively weak Possess a smell, they can be safely used in such a high concentration as a component of perfume compositions
  • the metering end was stirred for a further 15 minutes and the degree of conversion was checked by TLC and GC.
  • 60 g of 50% sodium hydroxide solution and 166 g of water were added and the mixture was stirred under reflux for 2.5 hours a further 200 g of water were added and methanol was distilled off at atmospheric pressure to an internal temperature of 100 ° C.
  • the residue was taken up in 250 g of toluene and the aqueous phase was separated off.
  • the organic phase was then washed twice with 10% sodium carbonate solution 5% saline solution, the toluene was distilled off.
  • the crude yield was approx.
  • a further dilution with the test agar (0.3 ml sample or corresponding dilutions + 8.7 ml agar) resulted in 30-fold lower final concentrations (this corresponds to an initial concentration of 1 100 ppm each).
  • concentrations given below refer to the pure substance and are converted into ppm. 2 agar plates were poured per test concentration and nutrient medium
  • test plates were inoculated punctually with 1 ⁇ l each of the test germ suspensions listed in the examples below.
  • the aerobically growing bacteria Bacillus epidermidis, Corynebactium xerosis, Staphylococcus aureus Staphylococcus epidermidis
  • Columbia blood agar BioMe ⁇ eux, Art 43049
  • mold fungi ⁇ Epidermophyton floccosum, Trichophyton rubrum, T ⁇ chophyton mentagrophytes
  • Sabouraud agar BioMe ⁇ eux Art 43555
  • Lecithin 0.3% histidine 0.1% Merck, type 1 13363
  • Propionibactenum acnes was cultivated on Schaedler agar (BioMeneux, type 43273). Further information on the test germs can be found in Table 2
  • KBE * colony forming units
  • test germ suspensions of the test germs for Brevibacterium epidermidis, Corynebacterium xerosis, Staphylococcus aureus and Staphylococcus epidermidis were prepared by incubation of Mueller-Hinton broth (Merck, type 1 10293) at 36 ° C, which was the case with a few single colonies of the respective test germs To achieve a clear turbidity, so much sterile nutrient broth was added to the suspensions that their turbidity corresponded to the McFarland standard 0.5 (approx. 10 8 CFU / ml)
  • test strains were cultured on the above-mentioned solid nutrient media, harvested using a sterile swab and the suspension was diluted in so much Mueller-Hinton broth conformed to the McFarland standard 0 5
  • Example 7 MIC values for 6 10-dimethyl-5,9-undecaden-2-ol isomers of the formulas 1 (5E / Z isomer mixture) 2 (5E isomer) and 3 (5Z isomer) compared to Brevibacterium epidermidis strain name ATCC 35514)
  • Examples 4-7 describe 6, 10-dimethyl-5,9-undecadien-2-ol of the formulas 1 (5E / Z isomer mixture), 2 (5 (E) isomer, purity> 95%) and 3rd (5 (Z) -isomer, purity> 95%) as antimicrobial substances
  • 6 10-dimethyl-5 9-undecaden-2-ol is the inhibition of the bacteria responsible for the formation of body odor (including armpit and foot odor) (in particular Staphylococcus, Corynebacterium and Brevibactenum arias)
  • 6 10-dimethyl-5,9-undecadion-2-ol can be used to inhibit mycosis-causing skin and nail fungi (dermatomycoses, nail mycoses, trichophyton and epidermophyton species) and to inhibit microorganisms responsible for dandruff formation ⁇ Malassezia furfur, or Syn Pityrospor orbiculares) can be used
  • oral tablettes, capsules, powder, drops
  • intravenous, intraocular, intrape ⁇ toneal or intramuscular application or application in the form of an impregnated dressing is useful in some cases
  • the concentration of the active ingredients 6,10-dimethyl-5,9-undecaden-2-ol of the formulas 1 (5E / Z isomer mixture), 2 (5 (E) isomer) and / or 3 (5 (Z) -Isomer) in the applied formulations is in the range from 0.0069% to 20% and preferably in the range from 0.05% to 0.5% by weight.
  • the antimicrobial complex of active ingredients can be used prophylactically or if necessary (especially if there is an acute bad smell) Come into play
  • the concentration of the amount of active ingredient to be applied daily varies and depends on the physiological state of the test subject and individual-specific parameters such as age or body weight

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Abstract

Beschrieben wird die Verwendung von 6,10-Dimethyl-5,9-undecadien-2-ol als antimikrobieller Wirkstoff insbesondere zur Hemmung des Wachstums Körpergeruch verursachender Mikroorganismen wie Staphylococcus epidermidis, Corynebacterium xerosis und Brevibacterium epidermidis.

Description

6,10-Dimethyl-5,9-undecadien-2-ol
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von 6,10-Dιmethyl-5,9-undecadιen-2-ol als antimikrobieller (bakterizider, baktenostatischer) Wirkstoff zur Hemmung des Wachstums Korpergeruch verursachender Mikroorganismen, insbesondere der Mikroorganismen Staphylococcus epidermidis und Corynebakteπum xerosis
Der Begriff 6, 10-Dιmethyl-5,9-undecadιen-2-ol umfasst dabei im Rahmen des vorliegenden Textes jede der folgenden Substanzen oder Substanzgemische
1 Substanzgemische der durch die unterschiedliche Konfiguration am C5 gekennzeichneten cis-trans-lsomeren gemäß nachstehender Formel 1 (CAS 53837- 34-6)
2 das unter dem Trivialnamen Geranylacetol bekannte 5(E)-konfιguπerte Isomer (CAS 7733-91 -7) gemäß Formel 2
3 das unter dem Tπvialnamen Nerylacetol bekannte 5(Z)-konfιgurιerte Isomer (CAS 6819-38-1 ) gemäß Formel 3
Figure imgf000003_0001
Formel 1: 6,10-Dimethyl-5,9-undecadien-2-ol; 5(E/Z)
Figure imgf000003_0002
Formel 2: 6,10-Dimethyl- 5,9- Formel 3: 6,10-Dimethyl- 5,9- undecadien-2-ol; 5(E) undecadien-2-oI; 5(Z)
Die menschliche Haut wird von einer Vielzahl verschiedener Bakterien besiedelt Die meisten dieser Bakterien sind nicht pathogen und für den physiologischen Zustand der Haut und für deren Geruch irrelevant Andere hingegen können den gesunden Zustand der Haut maßgeblich beeinflussen Einige, die menschliche Hautflora stark beinflussende Mikroorganismen sind in Tabelle 1 dargestellt
Tabelle 1 Mikroorganismen der Haut mit Relevanz für die Kosmetik
Mikroorganismen:
Staphylococcus epidermidis Achselgeruch; allg. Körpergeruch
Staphylococcus aureus Atopische Ekzeme Wundinfektion Corynebacterium xerosis Achselgeruch Brevibacterium epidermidis Achselgeruch; Fußgeruch
Propionibacteπum acnes Akne
Eschenchia coli Wundinfektionen
Pseudomonas aeruginosa Wundinfektionen
Malassezia furfur (syn Pityrosporum ovale) Schuppenbildung
Candida albicans Allg Candidosen
Tπchophyton mentagrophytes Haut- und Nagelmykosen
Trichophyton rubrum Haut- und Nagelmykosen
Epidermophyton floccosum Haut- und Nagelmykosen
Aspergillus niger Schimmelbefall
Durch den bakteriellen Abbau im Schweiß enthaltener, körpereigener Stoffe wie z B ungesättigter Fettsauren entstehen aus mehr oder minder schwach riechenden Vorstufen unangenehm riechende Zersetzungsprodukte, die das körperliche Wohlbefinden stark beeinflussen können Zur Verhinderung der Entstehung der für Korpergeruch verantwortlichen Substanzen verwendet man in der Kosmetik Produkte, die entweder die Bildung von Korperschweiß unterbinden (Antiperspirantien) oder Substanzen, die das Wachstum der für die Geruchsbildung verantwortlichen Bakterien der menschlichen Haut hemmen (Deodorantien) Bakterienarten wie Staphylococcus epidermidis, Corynebacterium xerosis und Brevibacterium epidermidis die in Tabelle 1 hervorgehoben sind, sind maßgeblich an der Bildung von Achsel- und Fußgeruch bzw Korpergeruch im allgemeinen beteiligt
In der kosmetischen Industrie besteht ein bestandiger Bedarf an Substanzen, die insbesondere die für Korpergeruch (inklusive Achsel- und Fußgeruch) verantwortlichen Mikroorganismen bereits in niedriger aus dermatologischer Sicht unbedenklicher Konzentration abtoten oder zumindest deren Wachstum hemmen, dabei gut vertraglich und stabil (insbesondere in den üblichen kosmetischen Formulierungen) sowie preiswert herstellbar (unter Einsatz von Standardverfahren und/oder ausgehend von
Standardprekursoren) sind
Die Suche nach geeigneten (Wιrk-)Substanzen, die alle diese Eigenschaften in ausreichendem Maße besitzen, ist dem Fachmann dadurch erschwert, daß keine klare Abhängigkeit zwischen der chemischen Struktur einer Substanz einerseits und ihrer biologischen Aktivität gegenüber bestimmten Keimen sowie ihrer Stabilität andererseits besteht.
Im Rahmen unserer Forschungsarbeiten zur Identifizierung neuer Produkte mit den vorstehend genannten Eigenschaften haben wir intensive Studien zur antimikrobiellen Wirkung bestimmter ungesättigter, alkylverzweigter aliphatischer Alkohole durchgeführt. Im Rahmen dieser Untersuchung hat sich nun gezeigt, daß die bereits literaturbekannten 5(E)- und 5(Z)-lsomeren des 6, 10-Dimethyl-5,9-undecadien-2-ol (CAS. -NR 7733-91-7 bzw. 6819- 38-1 ) sowie 5(E/Z)-lsomerengemιsche des 6, 10-Dιmethyl-5,9-undecadien-2-ol (CAS-Nr 53837-34-6) überraschenderweise eine starke bakteriostatische Wirkung gegenüber geruchsbildenden Mikroorganismen der menschlichen Haut aufweisen, und somit in Ergänzung zu bzw. alternativ zu bekannten antimikrobiellen Wirkstoffen (wie z.B Farnesol) in Kosmetikprodukten als milde Deodorantien Einsatz finden können
Die 5(E/Z)-!somerengemιsche sind dabei zumindest gegenüber Corynebacterium xerosis noch wirksamer als die reinen 5(E)- oder 5(Z)-lsomeren (als „rein ' werden im Rahmen dieses Textes auch Substanzen verstanden, die bis zu 5 Gew -% an Verunreinigungen enthalten)
Da die 5(E/Z)-lsomerengemιsche überdies wirtschaftlich gunstiger verfugbar sind als die reinen 5(E)- oder 5(Z)-lsomeren, sind sie besonders bevorzugt In der Praxis lassen sich insbesondere 5(E)/5(Z)-Mιschungen mit einem molaren Verhältnis zwischen 1 9 und 9 1 besonders preisgünstig herstellen und in kosmetischen Formulierungen einsetzen 6,10-Dιmethyl-5 9-undecadιen-2-ol ist gut vertraglich und seine Stabilität (insbesondere in üblichen kosmetischen Formulierungen) ist überraschend hoch
Geranylacetol (CAS 7733-91 -7) ist eine natürlich vorkommende Substanz die unter anderem im Concrete aus den Bluten von Michelia champaca und in der Passionsfrucht nachgewiesen wurde (vgl P Werkhoff et al , Vacuum Headspace Method in Aroma Research, Flavor chemistry of Yellow Passion Fruit, J. Agric. Food Chem 46, p 1076-1093 (1998) und R Kaiser, New Volatile Constituents of the Flower Concrete of Michelia campaca J. Essent. Oil Res 3, p 129-46 (1991 ))
I Kubo et al , J of Natural Products 57, p 9-17, 1994 beschreiben die antimikrobielle Wirksamkeit des 5(E)-konfιgurιerten 6, 10-Dιmethyl-5,9-undecadιen-2-ol (Geranylacetol), beschranken ihre Ausfuhrungen aber auf die Verwendung dieses Isomers als Anti-Akne- Mittel (Hemmung von Propionibactenum acnes) Für Korpergeruch verantwortliche Keime wie Staphylococcus epidermidis oder Brevibacterium epidermidis wurden von Kubo et al ebensowenig untersucht wie das 5(Z)- konfigurierte Isomer (Nerylacetol) oder ein 5(E/Z)- Isomerengemisch
I Kubo et al, J Agric Food Chem , Vol 41 , No 12, 1993 beschreiben die antimikrobielle Wirkung des 5(E)-konfιgurιerten 6, 10-Dιmethyl-5,9-undecadιen-2-ol (Geranylacetol) gegen Streptococcus mutans, einen für Zahnkaries verantwortlichen Keim Für Korpergeruch verantwortliche Keime wie Staphylococcus epidermidis oder Corynebacterium xerosis wurden von Kubo et al wiederum ebensowenig untersucht wie das 5(Z)- konfigurierte Isomer (Nerylacetol) oder ein 5(E/Z)-lsomerengemιsch
Unsere neuen Untersuchungen zeigen nun daß das 5(E)-konfιguπerte Isomer des 6, 10- Dιmethyl-5,9-undecadιen-2-ol (Geranylacetol) der Formel 2 überraschenderweise nicht nur gegen den anaeroben Keim Propionibactenum acnes und Streptococcus mutans sondern auch gegen Korpergeruch verursachende Keime wie Staphylococcus epidermidis Corynebacterium xerosis oder Brevibacterium epidermidis stark antimikrobiell wirksam ist und beim Agardilutionsverfahren bereits in Konzentrationen von ca 100 ppm eine vollständige Hemmung dieser Keime hervorruft Eine ahnliche Wirksamkeit wurde auch für das 5(Z)-konfιguπerte Isomer (Nerylacetol) der Formel 3 erhalten
Das 5(E/Z)-lsomerengemιsch gemäß Formel 1 war überraschenderweise gegenüber Corynebacterium xerosis sogar noch wirksamer als jedes der Isomere augenscheinlich
kommt es hier zu einer syπergistischen Wechselwirkung der im Gemisch enthaltenen Isomere
Die Einsatz-Konzentration des 6,10-Dιmethyl-5,9-undecadιen-2-ol im kosmetischen Endprodukt liegt vorzugsweise zwischen 0,0069 und 20 Gew -%, bevorzugt zwischen 0,05 und 0,5 Gew -%
In einem bevorzugten Verfahren zur Bekamfung von Korpergeruch wird eine kosmetische Formulierung, die als antimikrobiell wirksames Mittel gegen insbesondere die oben genannten Korpergeruch verursachenden Mikroorganismen 6,10-Dιmethyl-5,9- undecadιen-2-ol (und gegebenenfalls weitere Deodorantien) umfaßt, in einer solchen Menge topisch auf den Korper appliziert, daß das Wachstum des oder der Mikroorganismen gehemmt wird
6,10-Dιmethyl-5,9-undecadιen-2-ol der Formeln 1 ,2, oder 3 kann auch als Bestandteil von Riechstoffkompostionen parfümierten Fertigprodukten eine baktenostatische Wirkung verleihen Da der Anteil an Parfüm im kosmetischen Fertigprodukt meist nur bei etwa 1 % liegt, sollte ein Parfüm, welches die Substanz als antimikrobiellen Wirkstoff enthalt zu etwa 5-50 Gew -% aus 6 10-Dιmethyl-5,9-undecaαιen-2-ol bestehen Da die Substanzen der Formeln 1 ,2 und 3 nur einen relativ schwachen Geruch besitzen, können sie unbedenklich in derart hoher Konzentration als Bestandteil von Parfumolkompositionen eingesetzt werden
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen naher erläutert
1 Synthesen von 6 10-Dιmethyl-5 9-undecadιen-2-ol der Formeln 1 -3 Beispiel 1 Synthese von 6 10-Dιmethyl-5 9-undecadιen-2-ol (E/Z-Isomerengemisch Formel 1 )
In einem 41 Ruhrwerk wurden 776 g (4 mol) eines E/Z-Isomerengemisches von 6 10- Dιmethyl-5 9-undecadιen-2-on (Syn Geranylaceton/Nerylaceton Verhaltniss E Z = 40 60 GC-Reinheit Summe der Isomeren >96%) zusammen mit 77 6 mg Natnumacetat und 700 g Methanol vorgelegt Anschließend wurde zu dieser Losung unter Kühlung eine Mischung von 120 g Wasser, 0,23 g Atznatron und 46 g Natπumboranat (1 ,21 mol) zudosiert Nach
Dosierende wurde noch ca 15 min nachgeruhrt und der Grad der Umsetzung per DC und per GC überprüft Nachdem das Edukt quantitativ umgesetzt war wurde der Ansatz mit 60g 50-%ιger Natronlauge und 166g Wasser versetzt und 2,5h unter Ruchfluß nachgeruhrt Der Reaktionsansatz wurde anschließend mit weiteren 200 g Wasser versetzt und Methanol bei Normaldruck bis zu einer Innentemperatur von 100 °C abdestilliert Nach Abkühlung wurde der Ruckstand in 250 g Toluol aufgenommen und die wassrige Phase abgetrennt Anschließend wurde die organische Phase 2 mal mit 10%ιger Sodalosung gewaschen Nach dem Neutralwaschen mit 5%-ιger Kochsalzlosung wurde das Toluol abdestilliert. Die Rohausbeute betrug ca 850 g (Gehalt an 6, 10-Dιmethyi-5,9-undecadιen-2-ol ca 90% Summe der E/Z-isomeren quantitative GC-Bestimmung) Die Rohfraktion wurde anschließend an einer 0 5 Fullkorperolonne (Sulzerpackung) fraktioniert destilliert Ausbeute an Endprodukt 750g (Reinheit > 96%, E/Z-Isomerenverhaltniss 55 43, Bestimmung des E/Z-Isomerenverhaltnisses mittels GC/MS, massenspektroskopische Identifizierung der E und Z Isomeren vgl Beispiele 2 und 3)
Spektroskopische Daten 13C (CDCl3, 75,5 MHz) 5 (ppm) vgl Beispiele 2 und 3 Synthese der reinen Isomeren ausgehend von reinem 6, 10-Dιmethyl-5(E) 9-undecadιen-2-on bzw 6,10-Dιmethyl-5(Z),9-undecadιen-2-on (Geranyl- bzw Nerylaceton)
Beispiel 2 Synthese von 6 10-Dιmethyl-5(E) 9-Undecadιen-2-ol (Geranylacetol Formel 2)
Synthesevorschrift vgl Beispiel 1 , als Edukt diente reines 5(E)-lsomer des 6, 10-Dιmethyl- 5 9-undecadιen-2-on, (Syn Geranylaceton GC-Reinheit > 98%) Die Synthese wurde in Analogie zu Beispiel 1 durchgeführt Ausbeute an 6 10-Dιmethyl-5(E) 9-undecadιen-2-ol (Geranylacetol) 740 g, GC-Reinheit 97 6%
Spektroskopische Daten 13C (CDCI3, 75 5 MHz) δ (ppm) = 16 0 (q) 17 7 (q) 23 4 (q) 24 4 (t), 25 7 (q), 26 7 (t), 39 2 (d), 39 8 (d), 67 6 (d), 124 1 (d) 124 3 (d) 131 ,3 (s) 135 4 (s) MS m/z (%) = 196 (0, 1 M+), 153 (42) 135 (30), 123 (15), 109 (80), 95 (20), 81 (32) 69 (100), 67 (83), 55 (31 ), 41 (77)
Beispiel 3 Synthese von 6, 10-Dιmethyl-5(Z),9-undecadιen-2-ol (Nerylacetol, Formel 3)
Synthesevorschrift vgl Beispiel 1 , als Edukt diente reines 6, 10-Dιmethyl-5,9-undecadιen-2- on, (5(Z)-lsomer), (Syn Nerylaceton GC-Reinheit > 98%) Die Synthese wurde in Analogie zu Beispiel 1 durchgeführt Ausbeute an 6,10-Dιmethyl-5(Z),9-undecadιen-2-ol (Nerylacetol) 770 g, GC-Reinheit 95,5%
Spektroskopische Daten 3C (CDCI3, 75 5 MHz) δ (ppm) = 17 7 (q), 23 4 (2q), 24 3 (t), 25 7 (q), 26 6 (t), 32 0 (t), 39 5 (t), 67 8 (d), 124 3 (d), 124 9 (d), 131 5 (s), 135 6 (s), MS m/z (%) = 196 (0,6, M+), 153 (29), 135 (20), 123 (10), 109 (50), 95 (20), 81 (25), 69 (100), 67 (56), 55 (23), 41 (63)
2 Untersuchungen zur antimikrobiellen Wirkung von 6,10-Dιmethyl-5,9- undecadιen-2- ol
Die Erkenntnis, daß 6, 10-Dιmethyl-5,9- undecadιen-2-ol ganz besonders zur Bekämpfung von Keimen geeignet ist, die für Korpergeruche verantwortlich sind geht auf eine Untersuchungsreihe zurück, in der neben den im gegebenen Zusammenhang besonders relevanten Keimen Staphylococcus epidermidis , Corynebacterium xerosis und Brevibacterium epidermidis auch eine größere Anzahl weiterer Testkeime untersucht wurden Nachfolgend werden nicht nur die Ergebnisse für die Hemmung von Staphylococcus epidermidis Corynebacterium xerosis und Brevibacterium epidermidis angegeben sondern auch die Ergebnisse der weiteren Tests Die Aktivität von 6 10-Dιmethyl-5 9-undecadιen-2-ol gegenüber einigen der weiteren Testkeime ist ebenfalls erstaunlich hoch So besitzt 6 10- Dιmethyl-5 9-undecadιen-2-ol eine starke antimikrobielle Wirkung auch gegen Staphylococcus aureus Malassezia furfur, Trichophyton rubrum und Tnchophyton mentagrophytes
2 1 Allgemeine Testbedingungen
Der Nachweis der antimikrobiellen Wirkung der gemäß den Beispielen 1-3 synthetisierten Substanzen (Formeln 1 ,2,3) erfolgte mit Hilfe des Agardilutionsverfahren in Anlehnung an DIN 58 940/ICS und DIN 58 944/ICS Es wurden Petrischalen von 5 5 cm Durchmesser mit 8,7 ml frisch hergestelltem und bei 50 °C flussig gehaltenem Mueller-Hinton-Agar (Merck, Art 1 05437 bzw Wilkins-Chalgren-Agar-Boillon, Oxoid, Art CM 643, supplementiert mit 10 g Agar-Agar/Liter) beschickt, denen die verschiedenen Konzentrationen der verdünnten Probe in 3 3 Vol -% = 0,3 ml zugesetzt wurden Für den Testkeim Malassezia furfurwurόe Mueller-Hinton-Agar verwendet, der 3% TweenδO (Merck, Art 8 22 187) enthielt
2,6 ml der 3,3%-ιgen Proben wurden mit Ethanol (96%, Merck, Art 1 00971 ) verdünnt Durch fortlaufende 2 1 -Verdünnung mit Ethanol (96%-ιg) wurden die weiteren Testkonzentrationen der jeweiligen Verdunnungsreihen, die in Form geometrischer Reihen angelegt wurden, hergestellt
Durch eine weitere Verdünnung mit dem Testagar (0,3 ml Probe bzw entsprechende Verdünnungen + 8,7 ml Agar) wurden jeweils 30-fach niedrigere Endkonzentrationen erreicht (dies entspricht einer Anfangskonzentration von jeweils 1 100 ppm) Die im folgenden angegebenen Konzentrationen beziehen sich auf die Reinsubstanz und sind in ppm umgerechnet Pro Testkonzentration und Nahrmedium wurden 2 Agarplatten gegossen
Es wurden folgende Kontrollen mit jeweils 2 Agarplatten durchgeführt K1 9,0 ml Mueller-Hinton-Agar (unbeimpft)
K2 8 7 ml Mueller-Hinton-Agar + 0 3 ml Ethanol (96%) (unbeimpft)
K3 8,7 ml Mueller-Hinton-Agar + 0 3 ml Ethanol (96%) (beimpft)
K4 9 0 ml Mueller-Hinton-Agar (beimpft)
K5 9,0 ml Mueller-Hinton-Agar + 3% TweenδO (unbeimpft)
K6 9,0 ml Mueller-Hinton-Agar + 3% TweenδO + 0 3 ml Ethanol (96%) (unbeimpft)
K7 9,0 ml Mueller-Hinton-Agar + 3% TweenδO + 0 3 ml Ethanol (96%) (beimpft)
K8 9,0 ml Mueller-Hinton-Agar + 3% TweenδO (beimpft)
K9 9,0 ml Wilkins-Chalgren-Agar (unbeimpft)
K10 9,0 ml Wilkins-Chalgren-Agar + 0,3 ml Ethanol (96%) (unbeimpft)
K1 1 9,0 ml Wilkins-Chalgren-Agar + 0,3 ml Ethanol (96%) (beimpft)
K12 9,0 ml Wilkins-Chalgren-Agar (beimpft)
Nach Verfestigung und Trocknung (ca 1 h bei 37 °C) wurden die Testplatten punktformig mit jeweils 1 μl der in den nachfolgenden Beispielen aufgeführten Testkeimsuspensionen beimpft Zur Überprüfung von Reinheit und Identität wurden die aerob wachsenden Bakterien (Brevibacterium epidermidis, Corynebakteπum xerosis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis) auf Columbia Blut-Agar (BioMeπeux, Art 43049) Haut- und Schimmelpilze {Epidermophyton floccosum, Trichophyton rubrum, Tπchophyton mentagrophytes) auf Sabouraud-Agar (BioMeπeux Art 43555) kultiviert Malassezia furfur wurde auf Sabourad-Agar mit Enthemmern (TweenδO 1 %, Lecithin 0,3%, Histidin 0, 1 % Merck, Art 1 13363) angezuchtet Propionibactenum acnes wurde auf Schaedler-Agar (BioMeneux, Art 43273) kultiviert Weitere Angaben zu den Testkeimen sind Tabelle 2 zu entnehmen
Tabelle 2 Testkeime (Stammbezeichnungen) und Keimzahlen
Testkeim Stammbez KBEVml
Brevibacterium epidermidis ATCC 35514 2 1 x 107
Corynebacterium xerosis ATCC 771 1 2,2 x 107
Propionibactenum acnes ATCC 1 1829 2 8 x 108
Staphylococcus aureus ATCC 6538 2,5 x 107
Staphylococcus epidermidis ATCC12228 2,8 x 107
Malassezia furfur DSM 6171 3,0 x 107
Epidermophyton floccosum CBS 55384 2,2 x 107
Trichophyton mentagrophytes CBS 26379 2,5 x 107
Trichophyton rubrum DSM 4167 2,1 x 107
KBE* = koloniebildende Einheiten
Die Herstellung der Testkeimsuspensionen der Testkeime für Brevibacterium epidermidis, Corynebacterium xerosis, Staphylococcus aureus und Staphylococcus epidermidis erfolgte durch Bebrutung von Mueller-Hinton-Bouillon (Merck, Art 1 10293) bei 36 °C, die mit wenigen Einzelkolonien der jeweiligen Testkeime beimpft worden war Nach dem Erreichen einer deutlichen Trübung wurde den Suspensionen so viel sterile Nahrbouillon zugegeben daß deren Trübung dem McFarland Standard 0,5 entsprach (ca 108 KBE/ml)
Zur Herstellung der übrigen Testkeimsuspensionen (Propionibactenum acnes Malassezia furfur Epidermophyton floccosum, Trichophyton rubrum und Trichophyton mentagrophytes wurden die Teststamme auf den oben genannten, festen Nahrmedien kultiviert mittels sterilem Tupfer abgeerntet und in so viel Mueller-Hinton-Bouillon aufgenommen bzw verdünnt daß die Trübung der Suspensionen dem McFarland Standard 0 5 entsprach
Alle Testkeimsuspensionen mit Ausnahme von Propionibactenum acnes wurden nochmals mit steriler Bouillon 1 10 verdünnt und deren Keimzahl im Oberflachenverfahren per Spiralometer ermittelt (Ergebnisse siehe Tabelle 2) Die inokulierten Platten wurden unter den in Tabelle 3 angegebenen Bedingungen bebrütet und anschließend ausgewertet Als MHK (Minimale Hemmkonzentration) wurde die niedrigste Wirkstoffkonzentratioπ angesehen, bei der makroskopisch kein Wachstum vorhanden ist Minimales, kaum sichtbares Wachstum oder wenige kleine Einzelkolonien wurden als Hemmung bewertet
Tabelle 3 Inokulation und Bebrutung
Testkeim Stamm-Bez Wachstums Nahrmedium Bebrutung bedingungen
Brevibacterium epidermidis ATCC 35514 Aerob Mueller-Hinton- 18h beι 36 °C Agar
Corynebacterium xerosis ATCC 771 1 aerob Mueller-Hinton- 18h beι 36 °C Agar
Propionibactenum acnes ATCC 11829 anaerob Wilkins- 72h bei 36 °C Chalgren-Agar
Staphylococcus aureus ATCC 6538 aerob Mueller-Hinton- 18h beι 36 °C Agar
Staphylococcus ATCC 12228 aerob Mueller-Hinton- 18h bei 36 °C epidermidis Agar
Malassezia furfur DSM 6171 aerob Mueller-Hinton- 72h bei 30 °C Agar + 3% Tween 80
Epidermophyton floccosum CBS 55384 aerob Mueller-Hinton- 72h bei 30 °C Agar
Trichophyton CBS 26379 aerob Mueller-Hinton- 72h bei 30 °C mentagrophytes Agar
Trichophyton rubrum DS 4176 aerob Mueller-Hinton- 72h bei 30 °C Agar 2 2 MHK-Werte für 6 10-Dιmethyl-5 9-undecadιen-2-ol der Formeln 1 2 und 3
Gemäß den unter 2 1 beschriebenen allgemeinen Testbedingungen wurden die MHK-Werte der Substanzen bzw Substanzgemische mit den Formeln 1 2 bzw 3 bestimmt
Beispiel 4 MHK-Werte für 6 10-Dιmethyl-5 9-undecadιen-2-ol 5(E/Z) Formel 1
Suspensionen von Corynebacterium xerosis Staphylococcus epidermidis (ATCC 12228) und anderen Testkeimen wurden gemäß den in Abschnitt 2 1 (Allgemeine Testbedingungen) beschriebenen Bedingungen inokuliert und bebrütet Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 dargestellt Eine deutliche Hemmung des Wachstums schon bei sehr niedriger Konzentration des 5 (E/Z)-lsomerengemιschs (Verhaltsnis E Z ca 40 60 Gewichtsprozent) wurde gegenüber den für Korpergeruch verantwortlichen Keimen Staphylococcus epidermidis (MHK-Wert 69 ppm = 69 μg/ml) und Corynebacterium xerosis (MHK-Wert von 69 ppm = 69 μg/ml) beobachtet
Ebenfalls besonders niedrig ist der MHK-Wert gegenüber Staphylococcus aureus (MHK- Wert 69 ppm = 69 μg/ml)
Es wurden auch Testkeimsuspensionen von Epidermophyton floccosum (CBS 55384) Trichophyton mentagrophytes (CBS 26379) Trichophyton rubrum (DSM 4167) und Malassezia furfur (DSM 6171) gemäß den in Abschnitt 2 1 (Allgemeine Testbedingungen) beschriebenen Bedingungen inokuliert und bebrütet Die Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle 4 dargestellt Auch bei diesen Keimen konnte - mit Ausnahme von Malassezia furfur (DSM 6171 ) und Propionibactenum acnes (ATCC 7711 ) - eine Hemmung des Wachstums bei Konzentrationen noch unterhalb von 100 ppm = 100μg/ml beobachtet werden Tabelle 4 MHK-Werte für 6, 10-Dιmethyl-5 9-undecadιen-2-ol (5(E/Z)-lsomerengemιsch gemäß Formel 1 )
Figure imgf000015_0001
Beispiel 5 MHK-Werte für 6 10-Dιmethyl-5 9-undecadιen-2-ol (reines 5(E)-lsomer gemäß Formel 2 Geranylacetol)
Suspensionen von Corynebacterium xerosis (ATCC 10231 ) Staphylococcus epidermidis (ATCC 12228) und anderen Testkeimen wurden gemäß den in Abschnitt 2 1 (Allgemeine Testbedingungen) beschriebenen Bedingungen inokuliert und bebrütet Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 dargestellt Eine deutliche Hemmung des Wachstums schon bei sehr niedriger Konzentration konnte bei Staphylococcus epidermidis (MHK-Wert 69 ppm = 69 μg/ml) und Corynebacterium xerosis (MHK-Wert von 138 ppm = 138 μg/ml) für das 5(E)-lsomere beobachtet werden
Der MHK-Wert gegenüber Corynebacterium xerosis ist im Vergleich mit dem MHK-Wert des 5(E/Z)-lsomerengemιschs etwas schlechter
Ebenfalls besonders niedrig ist der MHK-Wert gegenüber Staphylococcus aureus (MNK- Wert 69 ppm = 69 μg/ml),
Im weiteren wurden auch Testkeimsuspensionen von Epidermophyton floccosum (CBS
55384), Trichophyton mentagrophytes (CBS 26379) Trichophyton rubrum (DSM 4167) und Malassezia furfur (DSM 6171 ) gemäß den in Abschnitt 2 2 1 (Allgemeine Testbedingungen) beschriebenen Bedingungen inokuliert und bebrütet Die Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle 5 dargestellt Auch bei diesen Keimen konnte - mit Ausnahme von Malassezia furfur (DSM 6171 ) - eine Hemmung des Wachstums bei Konzentrationen unterhalb von 100 ppm = 100 μg/ml beobachtet werden
Tabelle 5 MHK-Werte für 6,10-Dιmethyl-5,9-undecadιen-2-oi, (reines 5(E)-lsomer der Formel 2, Geranylacetol)
Figure imgf000017_0001
Beispiel 6 MHK-Werte für 6 10-Dιmethyl-5 9-undecadιen-2-ol (reines 5(Z)-lsomer gemäß Formel 3 Nerylacetol)
Suspensionen von Corynebacterium xerosis (ATCC 10231 ) Staphylococcus epidermidis (ATCC 12228) und anderen Testkeimen wurden gemäß den in Abschnitt 2 1 (Allgemeine Testbedingungen) beschriebenen Bedingungen inokuliert und bebrütet Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt Eine vollständige Hemmung des Wachstums konnte für 6 10- Dιmethyl-5(Z),9-undecadιen-2-ol im Vergleich mit Geranylacetol und dem 5(E/Z)- Isomerengemisch zumeist erst bei etwas höheren Konzentrationen erzielt werden MHK-Werte Staphylococcus epidermidis (MHK-Wert 138 ppm = 138 μg/ml), Corynebacterium xerosis (MHK-Wert von 138 ppm = 133 μg/ml) Staphylococcus aureus (MHK-Wert 138 ppm = 138 μg/ml)
Im weiteren wurden auch Testkeimsuspensionen von Epidermophyton floccosum (CBS 55384), Trichophyton mentagrophytes (CBS 26379), Trichophyton rubrum (DSM 4167) und Malassezia furfur (OSM 6171 ) gemäß den in Abschnitt 2 2 1 (Allgemeine Testbedingungen) beschriebenen Bedingungen inokuliert und bebrütet Die Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle 6 dargestellt Auch bei diesen Keimen konnte im Vergleich zu den Beispielen 4 und 5 eine Hemmung des Wachstums erst bei geringfügig höherer Konzentration beobachtet werden
Tabelle 6 MHK-Werte für 6, 10-Dιmethyl-5,9-undecadιen-2-ol (reines 5(Z)-lsomer gemäß Formel 3, Nerylacetol)
Figure imgf000019_0001
Beispiel 7 MHK-Werte für 6 10-Dιmethyl-5,9-undecadιen-2-ol-lsomere der Formeln 1 (5E/Z- Isomerengemisch) 2 (5E-lsomer) und 3 (5Z-lsomer) gegenüber Brevibacterium epidermidis Stammbezeichnung ATCC 35514)
Suspensionen von Brevibacterium epidermidis (ATCC 35514) wurden gemäß den in Abschnitt 2 1 (Allgemeine Testbedingungen) beschriebenen Bedingungen inokuliert und bebrütet Die Anfangskonzentrationen der verschiedenen 6 10-Dιmethyl-5 9-undecadιen-2- ol-lsomere wurden allerdings in diesem Fall um den Faktor 3 3 erhöht (höchste Konzentration 3600 ppm) Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 dargestellt Eine vollständige Hemmung des Wachstums konnte für die 6, 10-Dιmethyl-5 9-undecadιen-2-ol-lsomeren der Formeln 1 und 2 bei 1 12 ppm beobachtet werden Das 5(Z)-lsomer der Formel 3 war etwas schwacher wirksam MHK-Wert 225 ppm Tabelle 7 MHK-Werte für 6 10-Dιmethyl-5,9-undecadιen-2-ol-isomere der Formeln 1 (5E/Z- Isomerengemisch), 2 (5E-lsomer) und 3 (5Z-lsomer) gegenüber Brevibacterium epidermidis Stammbezeichnung ATCC 35514)
Figure imgf000020_0001
Die Beispiele 4 - 7 beschreiben 6, 10-Dιmethyl-5,9-undecadιen-2-ol der Formeln 1 (5E/Z- Isomeren-Gemisch), 2 (5(E)-isomer, Reinheit > 95%) und 3 (5(Z)-lsomer, Reinheit > 95%) als antimikrobiell wirksame Substanzen
Im direkten Vergleich der reinen Isomere erweist sich das (5E)-konfιgurιerte 6 10-Dιmethyl- 5,9-Undecadιen-2-ol als geringfügig aktiver
Gegenüber Corynebacterium xerosis ist jedoch überraschenderweise das 5(E/Z)- Isomerengemisch noch aktiver als das reine 5(E)-lsomer
Verwendung als antimikrobieller Wirkstoff können alle genannten Substanzen (Formeln 1 2 und 3) finden, die besondere Wirtschaftlichkeit des Herstellungsverfahrens durfte jedoch im Regelfall für das 5(E/Z)-lsomerengemιsch sprechen
Ein bevorzugter Anwendungsbereiche von 6 10-Dιmethyl-5 9-undecadιen-2-ol ist die Hemmung der für die Bildung von Korpergeruch (inkl Achsel- und Fußgeruch) verantwortlichen Bakterien (insbesondere Staphylococcus- Corynebacterium- und Brevibactenum-Arien) Daruberhinaus kann 6 10-Dιmethyl-5,9-undecadιen-2-ol zur Hemmung Mykosen verursachender Haut- und Nagelpilze (Dermatomykosen Nagelmykosen Trichophyton- und Epidermophyton-Arten) und zur Hemmung für Schuppenbildung verantwortlicher Mikroorganismen {Malassezia furfur, Syn Pityrosporum ovale oder P orbiculare) eingesetzt werden
Antimikrobielle 6 10-Dιmethyl-5,9-undecadιen-2-ol der Formeln 1 (5E/Z-lsomeren-Gemιsch), 2 (5(E)-lsomer) und/oder 3 (5(Z)-lsomer) enthaltende Wirkstoffmischungen werden, soweit sie gegen Korpergeruch verursachende Keime eingesetzt werden, in der Regel topisch in Form von Losungen, Cremes, Lotionen, Gelen, Sprays appiiziert
Für andere Zwecke ist in manchen Fallen eine orale (Tabletten, Kapseln, Pulver, Tropfen), intravenöse, intraoculare, intrapeπtoneale oder intramuskuläre Applikation oder eine Applikation in Form eines imprägnierten Verbands sinnvoll
Die Konzentration der Wirkstoffe 6,10-Dιmethyl-5,9-undecadιen-2-ol der Formeln 1 (5E/Z- Isomeren-Gemisch), 2 (5(E)-lsomer) und/oder 3 (5(Z)-lsomer) in den applizierten Formulierungen liegt im Bereich von 0,0069% - 20% und bevorzugt im Bereich von 0,05% - 0,5 Gew -% Der antimikrobielle Wirkstoffkomplex kann hierbei prophylaktisch oder im Bedarfsfall (insbesondere bei akutem Korgergeruch) zum Einsatz kommen
Die Konzentration der z B täglich zu applizierenden Wirkstoffmenge ist unterschiedlich und hangt vom physiologischen Zustand des Probanden sowie individualspezifischen Parametern wie Alter oder Korpergewicht ab
6,10-Dιmethyl-5,9-undecadιen-2-ol der Formeln 1 (5E/Z-lsomeren-Gemιsch), 2 (5(E)- Isomer) und/oder 3 (5(Z)-lsomer) kann sowohl allein als auch in Kombination mit weiteren antimikrobiell wirksamen Substanzen zum Einsatz gelangen

Claims

Patentansprüche
Verwendung von 6 10-Dιmethyl-5 9-undecadιen-2-ol als antimikrobieller Wirkstoff zur Hemmung des Wachstums Korpergeruch verursachender Mikroorganismen
Verwendung von 6,10-Dιmethyl-5 9-undecadιen-2-ol als antimikrobieller Wirkstoff gegen Korpergeruch verursachende Keime der Gattung Staphylococcus, Corynebacterium und/oder Brevibacterium
Verwendung von 6,10-Dιmethyl-5,9-undecadιen-2-ol als antimikrobieller Wirkstoff gegen Staphylococcus epidermidis und/oder Corynebacterium xerosis und/oder Brevibacterium epidermidis
Verwendung von 6,10-Dιmethyl-5,9-undecadιen-2-ol zur Herstellung einer pharmazeutischen oder kosmetischen Formulierung mit antimikrobieller Wirkung gegen Korpergeruch verursachende Mikroorganismen
Verwendung nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß das 6,10- Dιmethyl-5,9-undecadιen-2-ol ein 5(E/Z)-lsomerengemιsch mit einem molaren 5(E) : 5(Z)-Verhaltnιs zwischen 1 9 und 9 1 ist
Kosmetische Formulierung, umfassend eine antimikrobiell gegen Korpergeruch verursachende Mikroorganismen der Gattung Staphylococcus Corynebacterium oder Brevibacterium wirksame Menge an 6, 10-Dιmethyl-5,9-undecadιen-2-ol
Verfahren zur Bekämpfung von Korpergeruch, wobei eine kosmetische Formulierung, die zumindest ein antimikrobiell gegen einen oder mehrere Korpergeruch verursachende Mikroorganismen wirksames Mittel umfaßt in einer Menge topisch auf den Korper appliziert wird die das Wachstum des oder der Mikroorganismen hemmt, dadurch gekennzeichnet daß die Formulierung als antimikrobiell wirksames Mittel gegen Korpergeruch verursachende Mikroorganismen 6 10-Dιmethyl-5,9-undecadιen-2-ol umfaßt Duftstoffkomposition umfassend einen Duftstoff 5-50 Gew -% 6, 10-Dιmethyl-5,9- undecadιen-2-ol sowie einen oder mehrere übliche Zusatzstoffe
Verwendung von 6,10-Dιmethyl-5,9-undecadιen-2-ol als antimikrobieller Wirkstoff gegen Mykosen verursachende Haut- und Nagelpilze und/oder Schuppenbiidung verursachende Mikroorganismen
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