[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

DE10022616A1 - 6,10-Dimethyl-5,9-undecadien-2-ol - Google Patents

6,10-Dimethyl-5,9-undecadien-2-ol

Info

Publication number
DE10022616A1
DE10022616A1 DE10022616A DE10022616A DE10022616A1 DE 10022616 A1 DE10022616 A1 DE 10022616A1 DE 10022616 A DE10022616 A DE 10022616A DE 10022616 A DE10022616 A DE 10022616A DE 10022616 A1 DE10022616 A1 DE 10022616A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
undecadien
dimethyl
body odor
microorganisms
antimicrobial
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE10022616A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhard Schmaus
Holger Joppe
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Symrise AG
Original Assignee
Dragoco Gerberding and Co GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dragoco Gerberding and Co GmbH filed Critical Dragoco Gerberding and Co GmbH
Priority to DE10022616A priority Critical patent/DE10022616A1/de
Priority to PCT/EP2001/005102 priority patent/WO2001085120A1/de
Priority to AU63900/01A priority patent/AU6390001A/en
Publication of DE10022616A1 publication Critical patent/DE10022616A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A61Q17/005—Antimicrobial preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N49/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds containing the group, wherein m+n>=1, both X together may also mean —Y— or a direct carbon-to-carbon bond, and the carbon atoms marked with an asterisk are not part of any ring system other than that which may be formed by the atoms X, the carbon atoms in square brackets being part of any acyclic or cyclic structure, or the group, wherein A means a carbon atom or Y, n>=0, and not more than one of these carbon atoms being a member of the same ring system, e.g. juvenile insect hormones or mimics thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A61K8/342—Alcohols having more than seven atoms in an unbroken chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q15/00—Anti-perspirants or body deodorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q3/00—Manicure or pedicure preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A61Q5/006—Antidandruff preparations

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Insects & Arthropods (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Beschrieben wird die Verwendung von 6,10-Dimethyl-5,9-undecadien-2-ol als antimikrobieller Wirkstoff insbesondere zur Hemmung des Wachstums Körpergeruch verursachender Mikroorganismen wie Staphylococcus epidermidis, Corynebacterium xerosis und Brevibacterium epidermidis.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von 6,10-Dimethyl-5,9- undecadien-2-ol als antimikrobieller (bakterizider, bakteriostatischer) Wirkstoff zur Hemmung des Wachstums Körpergeruch verursachender Mikroorganismen, insbesondere der Mikroorganismen Sfaphylococcus epidermidis und Corynebakterium xerosis.
Der Begriff 6,10-Dimethyl-5,9-undecadien-2-ol umfasst dabei im Rahmen des vorliegenden Textes jede der folgenden Substanzen oder Substanzgemische:
  • 1. Substanzgemische der durch die unterschiedliche Konfiguration am C5 gekennzeichneten cis-trans-Isomeren gemäß nachstehender Formel 1 (CAS: 53837-34-6).
  • 2. das unter dem Trivialnamen Geranylacetol bekannte 5(E)-konfigurierte Isomer (CAS: 7733-91-7) gemäß Formel 2.
  • 3. das unter dem Trivialnamen Nerylacetol bekannte 5(Z)-konfigurierte Isomer (CAS: 6819-38-1) gemäß Formel 3.
Die menschliche Haut wird von einer Vielzahl verschiedener Bakterien besiedelt. Die meisten dieser Bakterien sind nicht pathogen und für den physiologischen Zustand der Haut und für deren Geruch irrelevant. Andere hingegen können den gesunden Zustand der Haut maßgeblich beeinflussen. Einige, die menschliche Hautflora stark beinflussende Mikroorganismen sind in Tabelle 1 dargestellt.
Tabelle 1 Mikroorganismen der Haut mit Relevanz für die Kosmetik Mikroorganismen
Staphylococcus epidermidis Achselgeruch; allg. Körpergeruch
Staphylococcus aureus Atopische Ekzeme; Wundinfektion
Corynebacterium xerosis Achselgeruch
Brevibacterium epidermidis Achselgeruch; Fußgeruch
Propionibacterium acnes Akne
Escherichia coli Wundinfektionen
Pseudomonas aeruginosa Wundinfektionen
Malassezia furfur (syn. Pityrosporum ovale) Schuppenbildung
Candida albicans Allg. Candidosen
Trichophyton mentagrophytes Haut- und Nagelmykosen
Trichophyton rubrum Haut- und Nagelmykosen
Epidermophyton floccosum Haut- und Nagelmykosen
Aspergillus niger Schimmelbefall
Durch den bakteriellen Abbau im Schweiß enthaltener, körpereigener Stoffe wie z. B. ungesättigter Fettsäuren entstehen aus mehr oder minder schwach riechenden Vorstufen unangenehm riechende Zersetzungsprodukte, die das körperliche Wohlbefinden stark beeinflussen können. Zur Verhinderung der Entstehung der für Körpergeruch verantwortlichen Substanzen verwendet man in der Kosmetik Produkte, die entweder die Bildung von Körperschweiß unterbinden (Antiperspirantien) oder Substanzen, die das Wachstum der für die Geruchsbildung verantwortlichen Bakterien der menschlichen Haut hemmen (Deodorantien).
Bakterienarten wie Staphylococcus epidermidis, Corynebacterium xerosis und Brevibacterium epidermidis, die in Tabelle 1 hervorgehoben sind, sind maßgeblich an der Bildung von Achsel- und Fußgeruch, bzw. Körpergeruch im allgemeinen beteiligt.
In der kosmetischen Industrie besteht ein beständiger Bedarf an Substanzen, die
  • - insbesondere die für Körpergeruch (inklusive Achsel- und Fußgeruch) verantwortlichen Mikroorganismen bereits in niedriger, aus dermatologischer Sicht unbedenklicher Konzentration abtöten oder zumindest deren Wachstum hemmen, dabei
  • - gut verträglich und
  • - stabil (insbesondere in den üblichen kosmetischen Formulierungen) sowie
  • - preiswert herstellbar (unter Einsatz von Standardverfahren und/oder ausgehend von Standardprekursoren) sind.
Die Suche nach geeigneten (Wirk-)Substanzen, die alle diese Eigenschaften in ausreichendem Maße besitzen, ist dem Fachmann dadurch erschwert, daß keine klare Abhängigkeit zwischen der chemischen Struktur einer Substanz einerseits und ihrer biologischen Aktivität gegenüber bestimmten Keimen sowie ihrer Stabilität andererseits besteht.
Im Rahmen unserer Forschungsarbeiten zur Identifizierung neuer Produkte mit den vorstehend genannten Eigenschaften haben wir intensive Studien zur antimikrobiellen Wirkung bestimmter ungesättigter, alkylverzweigter aliphatischer Alkohole durchgeführt. Im Rahmen dieser Untersuchung hat sich nun gezeigt, daß die bereits literaturbekannten 5(E)- und 5(Z)-Isomeren des 6,10-Dimethyl-5,9- undecadien-2-ol (CAS.-NR. 7733-91-7 bzw. 6819-38-1) sowie 5(E/Z)- Isomerengemische des 6,10-Dimethyl-5,9-undecadien-2-ol (CAS-Nr.: 53837-34-6) überraschenderweise eine starke bakteriostatische Wirkung gegenüber geruchsbildenden Mikroorganismen der menschlichen Haut aufweisen, und somit in Ergänzung zu bzw. alternativ zu bekannten antimikrobiellen Wirkstoffen (wie z. B. Farnesol) in Kosmetikprodukten als milde Deodorantien Einsatz finden können.
Die 5(E/Z)-Isomerengemische sind dabei zumindest gegenüber Corynebacterium xerosis noch wirksamer als die reinen 5(E)- oder 5(Z)-Isomeren (als "rein" werden im Rahmen dieses Textes auch Substanzen verstanden, die bis zu 5 Gew.-% an Verunreinigungen enthalten).
Da die 5(E/Z)-Isomerengemische überdies wirtschaftlich günstiger verfügbar sind als die reinen 5(E)- oder 5(Z)-Isomeren, sind sie besonders bevorzugt. In der Praxis lassen sich insbesondere 5(E)/5(Z)-Mischungen mit einem molaren Verhältnis zwischen 1 : 9 und 9 : 1 besonders preisgünstig herstellen und in kosmetischen Formulierungen einsetzen.
6,10-Dimethyl-5,9-undecadien-2-ol ist gut verträglich und seine Stabilität (insbesondere in üblichen kosmetischen Formulierungen) ist überraschend hoch.
Geranylacetol (CAS: 7733-91-7) ist eine natürlich vorkommende Substanz, die unter anderem im Concrete aus den Blüten von Michelia champaca und in der Passionsfrucht nachgewiesen wurde (vgl. P. Werkhoff et al.; Vacuum Headspace Method in Aroma Research; Flavor chemistry of Yellow Passion Fruit; J. Agric. Food Chem. 46, p. 1076-1093 (1998) und R. Kaiser, New Volatile Constituents of the Flower Concrete of Michella campaca; J. Essent. Oil Res. 3, p. 129-46 (1991)).
I. Kubo et al.; J. of Natural Products 57; p. 9-17; 1994 beschreiben die antimikrobielle Wirksamkeit des 5(E)-konfigurierten 6,10-Dimethyl-5,9-undecadien-2-ol (Geranylacetol), beschränken ihre Ausführungen aber auf die Verwendung dieses Isomers als Anti-Akne-Mittel (Hemmung von Propionibacterium acnes). Für Körpergeruch verantwortliche Keime wie Staphylococcus epidermidis oder Corynebacterium xerosis wurden von Kubo et al. ebensowenig untersucht wie das 5(Z)-konfigurierte Isomer (Nerylacetol) oder ein 5(E/Z)-Isomerengemisch.
I. Kubo et al. J. Agric. Food Chem., Vol. 41, No. 12, 1993 beschreiben die antimikrobielle Wirkung des 5(E)-konfigurierten 6,10-Dimethyl-5,9-undecadien-2-ol (Geranylacetol) gegen Streptococcus mutans, einen für Zahnkaries verantwortlichen Keim. Für Körpergeruch verantwortliche Keime wie Staphylococcus epidermidis oder Corynebacterium xerosis wurden von Kubo et al. wiederum ebensowenig untersucht wie das 5(Z)- konfigurierte Isomer (Nerylacetol) oder ein 5(E/Z)-Isomerengemisch.
Unsere neuen Untersuchungen zeigen nun, daß das 5(E)-konfigurierte Isomer des 6,10-Dimethyl-5,9-undecadien-2-ol (Geranylacetol) der Formel 2 überraschenderweise nicht nur gegen den anaeroben Keim Propionibacterium acnes und Strepfococcus mutans sondern auch gegen Körpergeruch verursachende Keime wie Staphylococcus aureus oder Corynebacterium xerosis stark antimikrobiell wirksam ist und beim Agardilutionsverfahren bereits in Konzentrationen von ca. 100 ppm eine vollständige Hemmung dieser Keime hervorruft.
Eine ähnliche Wirksamkeit wurde auch für das 5(Z)-konfigurierte Isomer (Nerylacetol) der Formel 3 erhalten.
Das 5(E/Z)-Isomerengemisch gemäß Formel 1 war überraschenderweise gegenüber Corynebacterium xerosis sogar noch wirksamer als jedes der Isomere; augenscheinlich kommt es hier zu einer synergistischen Wechselwirkung der im Gemisch enthaltenen Isomere.
Die Einsatz-Konzentration des 6,10-Dimethyl-5,9-undecadien-2-ol im kosmetischen Endprodukt liegt vorzugsweise zwischen 0,0069 und 20 Gew.-%, bevorzugt zwischen 0,05 und 0,5 Gew.-%.
In einem bevorzugten Verfahren zur Bekämfung von Körpergeruch wird eine kosmetische Formulierung, die als antimikrobiell wirksames Mittel gegen insbesondere die oben genannten Körpergeruch verursachenden Mikroorganismen 6,10-Dimethyl-5,9-undecadien-2-ol (und gegebenenfalls weitere Deodorantien) umfaßt, in einer solchen Menge topisch auf den Körper appliziert, daß das Wachstum des oder der Mikroorganismen gehemmt wird.
6,10-Dimethyl-5,9-undecadien-2-ol der Formeln 1, 2, oder 3 kann auch als Bestandteil von Riechstoffkompostionen parfümierten Fertigprodukten eine bakteriostatische Wirkung verleihen. Da der Anteil an Parfüm im kosmetischen Fertigprodukt meist nur bei etwa 1% liegt, sollte ein Parfüm, welches die Substanz als antimikrobiellen Wirkstoff enthält, zu etwa 5-50 Gew.-% aus 6,10-Dimethyl-5,9- undecadien-2-ol bestehen. Da die Substanzen der Formeln 1, 2 und 3 nur einen relativ schwachen Geruch besitzen, können sie unbedenklich in derart hoher Konzentration als Bestandteil von Parfümölkompositionen eingesetzt werden.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen näher erläutert:
1. Synthesen von 6,10-Dimethyl-5,9-undecadien-2-ol der Formeln 1-3 Beispiel 1 Synthese von 6,10-Dimethyl-5,9-undecadien-2-ol (E/Z- Isomerengemisch; Formel 1
In einem 4l Rührwerk wurden 776 g (4 mol) eines E/Z-lsomerengemisches von 6,10- Dimethyl-5,9-undecadien-2-on (Syn.: Geranylaceton/Nerylaceton; Verhältniss E : Z = 40 : 60; GC-Reinheit: Summe der Isomeren <96%) zusammen mit 77,6 mg Natriumacetat und 700 g Methanol vorgelegt. Anschließend wurde zu dieser Lösung unter Kühlung eine Mischung von 120 g Wasser, 0,23 g Ätznatron und 46 g Natriumboranat (1,21 mol) zudosiert. Nach Dosierende wurde noch ca. 15 min nachgerührt und der Grad der Umsetzung per DC und per GC überprüft. Nachdem das Edukt quantitativ umgesetzt war, wurde der Ansatz mit 60 g 50-%iger Natronlauge und 166 g Wasser versetzt und 2,5 h unter Rückfluß nachgerührt. Der Reaktionsansatz wurde anschließend mit weiteren 200 g Wasser versetzt und Methanol bei Normaldruck bis zu einer Innentemperatur von 100°C abdestilliert. Nach Abkühlung wurde der Rückstand in 250 g Toluol aufgenommen und die wässrige Phase abgetrennt. Anschließend wurde die organische Phase 2 mal mit 10%iger Sodalösung gewaschen. Nach dem Neutralwaschen mit 5%-iger Kochsalzlösung wurde das Toluol abdestilliert. Die Rohausbeute betrug ca. 850 g (Gehalt an 6,10-Dimethyl-5,9-undecadien-2-ol: ca. 90% Summe der E/Z-Isomeren: quantitative GC-Bestimmung). Die Rohfraktion wurde anschließend an einer 0,5 m Füllkörperolonne (Sulzerpackung) fraktioniert destilliert. Ausbeute an Endprodukt: 750 g (Reinheit < 96%; E/Z-Isomerenverhältniss: 55 : 43; Bestimmung des E/Z- Isomerenverhältnisses mittels GC/MS; massenspektroskopische Identifizierung der E und Z Isomeren: vgl. Beispiele 2 und 3)
Spektroskopische Daten: 13C (CDCl3; 75,5 MHz): δ (ppm): vgl. Beispiele 2 und 3; Synthese der reinen Isomeren ausgehend von reinem 6,10-Dimethyl-5(E),9- undecadien-2-on bzw. 6,10-Dimethyl-5(Z),9-undecadien-2-on (Geranyl- bzw. Nerylaceton).
Beispiel 2 Synthese von 6,10-Dimethyl-5(E),9-Undecadien-2-ol (Geranylacetol; Formel 2)
Synthesevorschrift: vgl. Beispiel 1; als Edukt diente reines 5(E)-Isomer des 6,10- Dimethyl-5,9-undecadien-2-on; (Syn.: Geranylaceton; GC-Reinheit: < 98%). Die Synthese wurde in Analogie zu Beispiel 1 durchgeführt. Ausbeute an 6,10-Dimethyl- 5(E),9-undecadien-2-ol (Geranylacetol): 740 g; GC-Reinheit: 97,6%
Spektroskopische Daten: 13
C (CDCl3
; 75,5 MHz): δ (ppm) = 16.0 (q), 17.7 (q), 23.4 (q), 24.4 (t), 25.7 (q), 26.7 (t), 39.2 (d), 39.8 (d), 67.6 (d), 124.1 (d), 124.3 (d), 131,3 (s), 135.4 (s); MS: m/z (%) = 196 (0,1, M+
), 153 (42), 135 (30), 123 (15), 109 (80), 95 (20), 81 (32), 69 (100), 67 (83), 55 (31), 41 (77).
Beispiel 3 Synthese von 6,10-Dimethyl-5(Z),9-undecadien-2-ol (Nerylacetol; Formel 3)
Synthesevorschrift: vgl. Beispiel 1; als Edukt diente reines 6,10-Dimethyl-5,9- undecadien-2-on, (5(Z)-Isomer); (Syn.: Nerylaceton; GC-Reinheit: < 98%). Die Synthese wurde in Analogie zu Beispiel 1 durchgeführt. Ausbeute an 6,10-Dim/ethyl- 5(Z),9-undecadien-2-ol (Nerylacetol): 770 g; GC-Reinheit: 95,5%
Spektroskopische Daten: 13
C (CDCl3
; 75,5 MHz): δ (ppm) = 17.7 (q), 23.4 (2q), 24.3 (t), 25.7 (q), 26.6 (t), 32.0 (t), 39.5 (t), 67.8 (d), 124.3 (d), 124.9 (d), 131.5 (s), 135.6 (s); MS: m/z (%) = 196 (0,6, M+
), 153 (29), 135 (20), 123 (10), 109 (50), 95 (20), 81 (25), 69 (100), 67 (56), 55 (23), 41 (63).
2. Untersuchungen zur antimikrobiellen Wirkung von 6,10-Dimethyl-5,9- undecadien-2-ol
Die Erkenntnis, daß 6,10-Dimethyl-5,9- undecadien-2-ol ganz besonders zur Bekämpfung von Keimen geeignet ist, die für Körpergerüche verantwortlich sind, geht auf eine Untersuchungsreihe zurück, in der neben den im gegebenen Zusammenhang besonders relevanten Keimen Staphylococcus epidermidis und Corynebacterium xerosis auch eine größere Anzahl weiterer Testkeime untersucht wurden. Nachfolgend werden nicht nur die Ergebnisse für die Hemmung von Staphylococcus epidermidis und Corynebacterium xerosis angegeben, sondern auch die Ergebnisse der weiteren Tests. Die Aktivität von 6,10-Dimethyl-5,9-undecadien-2- ol gegenüber einigen der weiteren Testkeime ist ebenfalls erstaunlich hoch. So besitzt 6,10-Dimethyl-5,9-undecadien-2-ol eine starke antimikrobielle Wirkung auch gegen Staphylococcus aureus, Malassezia furfur, Trichophyton nibrum und Trichophyton mentagrophytes.
2.1. Allgemeine Testbedingungen
Der Nachweis der antimikrobiellen Wirkung der gemäß den Beispielen 1-3 synthetisierten Substanzen (Formeln 1, 2,3) erfolgte mit Hilfe des Agardilutionsverfahren in Anlehnung an DIN 58 940/ICS und DIN 58 944/ICS. Es wurden Petrischalen von 5,5 cm Durchmesser mit 8,7 ml frisch hergestelltem und bei 50°C flüssig gehaltenem Mueller-Hinton-Agar (Merck, Art. 1.05437 bzw. Wilkins- Chalgren-Agar-Boillon, Oxoid, Art. cm 643, supplementiert mit 10 g Agar-Agar/Liter) beschickt, denen die verschiedenen Konzentrationen der verdünnten Probe in 3,3 Vol.-% = 0,3 ml zugesetzt wurden. Für den Testkeim Malassezia furfur wurde Mueller-Hinton-Agar verwendet, der 3% Tween80 (Merck, Art. 8.22 187) enthielt.
2,6 ml der 3,3%-igen Proben wurden mit Ethanol (96%; Merck, Art. 1.00971) verdünnt. Durch fortlaufende 2 : 1-Verdünnung mit Ethanol (96%-ig) wurden die weiteren Testkonzentrationen der jeweiligen Verdünnungsreihen, die in Form geometrischer Reihen angelegt wurden, hergestellt.
Durch eine weitere Verdünnung mit dem Testagar (0,3 ml Probe bzw. entsprechende Verdünnungen + 8,7 ml Agar) wurden jeweils 30-fach niedrigere Endkonzentrationen erreicht (dies entspricht einer Anfangskonzentration von jeweils 1100 ppm). Die im folgenden angegebenen Konzentrationen beziehen sich auf die Reinsubstanz und sind in ppm umgerechnet. Pro Testkonzentration und Nährmedium wurden 2 Agarplatten gegossen.
Es wurden folgende Kontrollen mit jeweils 2 Agarplatten durchgeführt:
K1: 9,0 ml Mueller-Hinton-Agar: (unbeimpft)
K2: 8,7 ml Mueller-Hinton-Agar + 0,3 ml Ethanol (96%): (unbeimpft)
K3: 8,7 ml Mueller-Hinton-Agar + 0,3 ml Ethanol (96%): (beimpft)
K4: 9,0 ml Mueller-Hinton-Agar: (beimpft)
K5: 9,0 ml Mueller-Hinton-Agar + 3% Tween80: (unbeimpft)
K6: 9,0 ml Mueller-Hinton-Agar + 3% Tween80 + 0,3 ml Ethanol (96%): (unbeimpft)
K7: 9,0 ml Mueller-Hinton-Agar + 3% Tween80 + 0,3 ml Ethanol (96%): (beimpft)
K8: 9,0 ml Mueller-Hinton-Agar + 3% Tween80: (beimpft)
K9: 9,0 ml Wilkins-Chalgren-Agar: (unbeimpft)
K10: 9,0 ml Wilkins-Chalgren-Agar + 0,3 ml Ethanol (96%): (unbeimpft)
K11: 9,0 ml Wilkins-Chalgren-Agar + 0,3 ml Ethanol (96%): (beimpft)
K12: 9,0 ml Wilkins-Chalgren-Agar: (beimpft)
Nach Verfestigung und Trocknung (ca. 1 h bei 37°C) wurden die Testplatten punktförmig mit jeweils 1 µl der in den nachfolgenden Beispielen aufgeführten Testkeimsuspensionen beimpft. Zur Überprüfung von Reinheit und Identität wurden die aerob wachsenden Bakterien (Corynebakterium xerosis, Staphylococcus aureus; Staphylococcus epidermidis) auf Columbia Blut-Agar (BioMerieux, Art. 43049). Haut- und Schimmelpilze (Epidermophyton floccosum; Trichophyton rubrum; Trichophyton mentagrophytes) auf Sabouraud-Agar (BioMerieux, Art. 43555) kultiviert. Malassezia furfurwurde auf Sabourad-Agar mit Enthemmern (Tween80 : 1%, Lecithin: 0,3%; Histidin: 0,1%; Merck, Art. 1.18368) angezüchtet. Propionibacterium acnes wurde auf Schaedler-Agar (BioMerieux, Art. 43273) kultiviert. Weitere Angaben zu den Testkeimen sind Tabelle 2 zu entnehmen.
Tabelle 2
Testkeime (Stammbezeichnungen) und Keimzahlen
Die Herstellung der Testkeimsuspensionen der Testkeime für Corynebacterium xerosis, Staphylococcus aureus und Staphylococcus epidermidis erfolgte durch Bebrütung von Mueller-Hinton-Bouillon (Merck, Art. 1.10293) bei 36°C, die mit wenigen Einzelkolonien der jeweiligen Testkeime beimpft worden war. Nach dem Erreichen einer deutlichen Trübung wurde den Suspensionen so viel sterile Nährbouillon zugegeben, daß deren Trübung dem McFarland Standard 0,5 entsprach (ca. 108 KBE/ml).
Zur Herstellung der übrigen Testkeimsuspensionen (Propionibacterium acnes, Malassezia furfur, Epidermophyton floccosum, Trichophyton rubrum und Trichophyton mentagrophytes wurden die Teststämme auf den oben genannten, festen Nährmedien kultiviert, mittels sterilem Tupfer abgeerntet und in so viel Mueller-Hinton-Bouillon aufgenommen bzw. verdünnt, daß die Trübung der Suspensionen dem McFarland Standard 0,5 entsprach.
Alle Testkeimsuspensionen, mit Ausnahme von Propionibacterium acnes, wurden nochmals mit steriler Bouillon 1 : 10 verdünnt und deren Keimzahl im Oberflächenverfahren per Spiralometer ermittelt (Ergebnisse: siehe Tabelle 2).
Die inokulierten Platten wurden unter den in Tabelle 3 angegebenen Bedingungen bebrütet und anschließend ausgewertet. Als MHK (Minimale Hemmkonzentration) wurde die niedrigste Werkstoffkonzentration angesehen, bei der makroskopisch kein Wachstum vorhanden ist. Minimales, kaum sichtbares Wachstum oder wenige kleine Einzelkolonien wurden als Hemmung bewertet.
Tabelle 3
Inokulation und Bebrütung
2.2. MHK-Werte für 6,10-Dimethyl-5.9-undecadien-2-ol der Formeln 1, 2 und 3
Gemäß den unter 2.1. beschriebenen allgemeinen Testbedingungen wurden die MHK-Werte der Substanzen bzw. Substanzgemische mit den Formeln 1, 2 bzw. 3 bestimmt.
Beispiel 4 MHK-Werte für 6,10-Dimethyl-5,9-undecadien-2-ol; 5(E/ZI: Formel 1
Suspensionen von Corynebacterium xerosis (ATCC 10231), Staphylococcus epidermidis (ATCC 6538) und anderen Testkeimen wurden gemäß den in Abschnitt 2.1. (Allgemeine Testbedingungen) beschriebenen Bedingungen inokuliert und bebrütet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 dargestellt. Eine deutliche Hemmung des Wachstums schon bei sehr niedriger Konzentration des 5 (E/Z)-Isomerengemischs (Verhältsnis E : Z ca. 40 : 60 Gewichtsprozent) wurde gegenüber den für Körpergeruch verantwortlichen Keimen Staphylococcus epidermidis (MHK-Wert: 69 ppm = 69 µg/ml) und Corynebacterium xerosis (MHK-Wert von 69 ppm = 69 µg/ml) beobachtet.
Ebenfalls besonders niedrig ist der MHK-Wert gegenüber Staphylococcus aureus (MHK-Wert: 69 ppm = 69 µg/ml).
Es wurden auch Testkeimsuspensionen von Epidermophyton floccosum (CBS 55384), Trichophyton mentagrophytes (CBS 26379), Trichophyton rubrum (DSM 4167), und Malassezia furfur (DSM 6171) gemäß den in Abschnitt 2.2.1. (Allgemeine Testbedingungen) beschriebenen Bedingungen inokuliert und bebrütet. Die Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle 4 dargestellt. Auch bei diesen Keimen konnte - mit Ausnahme von Malassezia furfur (DSM 6171) und Propionibacterium acnes (ATCC 7711) - eine Hemmung des Wachstums bei Konzentrationen noch unterhalb von 100 ppm = 100 µg/ml beobachtet werden.
Tabelle 4
MHK-Werte für 6,10-Dimethyl-5,9-undecadien-2-ol, (5(E/Z)- Isomerengemisch gemäß Formel 1)
Beispiel 5 MHK-Werte für 6,10-Dimethyl-5,9-undecadien-2-ol; (reines 5(E)-Isomer Gemäß Formel 2: Geranylacetol)
Suspensionen von Corynebacterium xerosis (ATCC 10231), Staphylococcus epidermidis (ATCC 6538) und anderen Testkeimen wurden gemäß den in Abschnitt 2.1. (Allgemeine Testbedingungen) beschriebenen Bedingungen inokuliert und bebrütet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 dargestellt. Eine deutliche Hemmung des Wachstums schon bei sehr niedriger Konzentration konnte bei Sfaphylococcus epidermidis (MHK-Wert: 69 ppm = 69 µg/ml) und Corynebacterium xerosis (MHK- Wert von 138 ppm = 138 µg/ml) für das 5(E)-Isomere beobachtet werden.
Der MHK-Wert gegenüber Corynebacterium xerosis ist im Vergleich mit dem MHK- Wert des 5(E/Z)-Isomerengemischs etwas schlechter.
Ebenfalls besonders niedrig ist der MHK-Wert gegenüber Staphylococcus aureus (MNK-Wert: 69 ppm = 69 µg/ml),
Im weiteren wurden auch Testkeimsuspensionen von Epidermophyton floccosum (CBS 55384), Trichophyton mentagrophyfes (CBS 26379), Trichophyton rubrum (DSM 4167), und Malassezia furtur (DSM 6171) gemäß den in Abschnitt 2.2.1. (Allgemeine Testbedingungen) beschriebenen Bedingungen inokuliert und bebrütet. Die Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle 5 dargestellt. Auch bei diesen Keimen konnte - mit Ausnahme von Malassezia furfur (DSM 6171) - eine Hemmung des Wachstums bei Konzentrationen unterhalb von 100 ppm = 100 µg/ml beobachtet werden.
Tabelle 5
MHK-Werte für 6,10-Dimethyl-5,9-undecadien-2-ol; (reines 5(E)-Isomer der Formel 2; Geranylacetol)
Beispiel 6 MHK-Werte für 6.10-Dimethyl-5,9-undecadien-2-ol. (reines 5(Z)-Isomer gemäß Formel 3; Nervlacetol)
Suspensionen von Corynebacterium xerosis (ATCC 10231), Staphylococcus epidermidis (ATCC 6538) und anderen Testkeimen wurden gemäß den in Abschnitt 2.1. (Allgemeine Testbedingungen) beschriebenen Bedingungen inokuliert und bebrütet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt. Eine vollständige Hemmung des Wachstums konnte für 6,10-Dimethyl-5(Z),9-undecadien-2-ol im Vergleich mit Geranylacetol und dem 5(E/Z)-Isomerengemisch zumeist erst bei etwas höheren Konzentrationen erzielt werden.
MHK-Werte: Staphylococcus epidermidis (MHK-Wert: 138 ppm = 138 µg/ml), Corynebacterium xerosis (MHK-Wert von 138 ppm = 138 µg/ml), Staphylococcus aureus (MHK-Wert: 138 ppm = 138 µg/ml).
Im weiteren wurden auch Testkeimsuspensionen von Epidermophyton floccosum (CBS 55384), Trichophyton mentagrophytes (CBS 26379), Trichophyton rubrum (DSM 4167), und Malassezia furfur (DSM 6171) gemäß den in Abschnitt 2.2.1. (Allgemeine Testbedingungen) beschriebenen Bedingungen inokuliert und bebrütet. Die Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle 6 dargestellt. Auch bei diesen Keimen konnte im Vergleich zu den Beispielen 4 und 5 eine Hemmung des Wachstums erst bei geringfügig höherer Konzentration beobachtet werden.
Tabelle 6
MHK-Werte für 6,10-Dimethyl-5,9-undecadien-2-ol, (reines 5(Z)-Isomer gemäß Formel 3; Nerylacetol)
Die Beispiele 4-6 beschreiben 6,10-Dimethyl-5,9-undecadien-2-ol der Formeln 1 (5E/Z-lsomeren-Gemisch), 2 (5(E)-Isomer; Reinheit < 95%) und 3 (5(Z)-Isomer; Reinheit < 95%) als antimikrobiell wirksame Substanzen.
Im direkten Vergleich der reinen Isomere erweist sich das (5E)-konfigurierte 6,10- Dimethyl-5,9-Undecadien-2-ol als geringfügig aktiver.
Gegenüber Corynebacterium xerosis ist jedoch überraschenderweise das 5(E/Z)- Isomerengemisch noch aktiver als das reine 5(E)-Isomer.
Verwendung als antimikrobieller Wirkstoff können alle genannten Substanzen (Formeln 1, 2 und 3) finden, die besondere Wirtschaftlichkeit des Herstellungsverfahrens dürfte jedoch im Regelfall für das 5(EIZ)-Isomerengemisch sprechen.
Ein bevorzugter Anwendungsbereich von 6,10-Dimethyl-5,9-undecadien-2-ol ist die Hemmung der für die Bildung von Körpergeruch (inkl. Achsel- und Fußgeruch) verantwortlichen Bakterien (insbesondere Staphylococcus- und Corynebacterium- Arten).
Darüberhinaus kann 6,10-Dimethyl-5,9-undecadien-2-ol zur Hemmung Mykosen verursachender Haut- und Nagelpilze (Dermatomykosen, Nagelmykosen; Trichophyton- und Epidermophyton-Arten) und zur Hemmung für Schuppenbildung verantwortlicher Mikroorganismen (Malassezia furfur, Syn.; Pityrosporum ovale oder P. orbiculare) eingesetzt werden.
Antimikrobielle, 6,10-Dimethyl-5,9-undecadien-2-ol der Formeln 1 (5E/Z-Isomeren- Gemisch), 2 (5(E)-Isomer) und/oder 3 (5(Z)-Isomer) enthaltende Wirkstoffmischungen werden, soweit sie gegen Körpergeruch verursachende Keime eingesetzt werden, in der Regel topisch in Form von Lösungen, Cremes, Lotionen, Gelen, Sprays appliziert.
Für andere Zwecke ist in manchen Fällen eine orale (Tabletten, Kapseln, Pulver, Tropfen), intravenöse, intraoculare, intraperitoneale oder intramuskuläre Applikation oder eine Applikation in Form eines imprägnierten Verbands sinnvoll.
Die Konzentration der Wirkstoffe 6,10-Dimethyl-5,9-undecadien-2-ol der Formeln 1 (SE/Z-Isomeren-Gemisch), 2 (5(E)-Isomer) und/oder 3 (5(Z)-Isomer) in den applizierten Formulierungen liegt im Bereich von 0,0069%-20% und bevorzugt im Bereich von 0,05%-0,5 Gew.-%. Der antimikrobielle Wirkstoffkomplex kann hierbei prophylaktisch oder im Bedarfsfall (insbesondere bei akutem Körpergeruch) zum Einsatz kommen.
Die Konzentration der z. B. täglich zu applizierenden Wirkstoffmenge ist unterschiedlich und hängt vom physiologischen Zustand des Probanden sowie individualspezifischen Parametern wie Alter oder Körpergewicht ab.
6,10-Dimethyl-5,9-undecadien-2-ol der Formeln 1 (SE/Z-lsomeren-Gemisch), 2 (5(E)-Isomer) und/oder 3 (5(Z)-Isomer) kann sowohl allein als auch in Kombination mit weiteren antimikrobiell wirksamen Substanzen zum Einsatz gelangen.

Claims (9)

1. Verwendung von 6,10-Dimethyl-5,9-undecadien-2-ol als antimikrobieller Wirkstoff zur Hemmung des Wachstums Körpergeruch verursachender Mikroorganismen.
2. Verwendung von 6,10-Dimethyl-5,9-undecadien-2-ol als antimikrobieller Wirkstoff gegen Körpergeruch verursachende Keime der Gattung Staphylococcus, Corynebacterium und/oder Brevibacterium.
3. Verwendung von 6,10-Dimethyl-5,9-undecadien-2-ol als antimikrobieller Wirkstoff gegen Staphylococcus epidermidis und/oder Corynebacterium xerosis und/oder Brevibacterium epidermidis.
4. Verwendung von 6,10-Dimethyl-5,9-undecadien-2-ol zur Herstellung einer pharmazeutischen oder kosmetischen Formulierung mit antimikrobieller Wirkung gegen Körpergeruch verursachende Mikroorganismen.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß das 6,10-Dimethyl-5,9-undecadien-2-ol ein 5(E/Z)-Isomerengemisch mit einem molaren 5(E) : 5(Z)-Verhältnis zwischen 1 : 9 und 9 : 1 ist.
6. Kosmetische Formulierung, umfassend eine antimikrobiell gegen Körpergeruch verursachende Mikroorganismen der Gattung Staphylococcus, Corynebacterium oder Brevibacterium wirksame Menge an 6,10-Dimethyl-5,9- undecadien-2-ol.
7. Verfahren zur Bekämpfung von Körpergeruch, wobei
eine kosmetische Formulierung, die zumindest ein antimikrobiell gegen einen oder mehrere Körpergeruch verursachende Mikroorganismen wirksames Mittel umfaßt,
in einer Menge topisch auf den Körper appliziert wird, die das Wachstum des oder der Mikroorganismen hemmt,
dadurch gekennzeichnet, daß die Formulierung als antimikrobiell wirksames Mittel gegen Körpergeruch verursachende Mikroorganismen 6,10-Dimethyl-5,9-undecadien-2-ol umfaßt.
8. Duftstoffkomposition, umfassend einen Duftstoff, 5-50 Gew.-% 6,10-Dimethyl- 5,9-undecadien-2-ol sowie einen oder mehrere übliche Zusatzstoffe.
9. Verwendung von 6,10-Dimethyl-5,9-undecadien-2-ol als antimikrobieller Wirkstoff gegen Mykosen verursachende Haut- und Nagelpilze und/oder Schuppenbildung verursachende Mikroorganismen.
DE10022616A 2000-05-10 2000-05-10 6,10-Dimethyl-5,9-undecadien-2-ol Withdrawn DE10022616A1 (de)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10022616A DE10022616A1 (de) 2000-05-10 2000-05-10 6,10-Dimethyl-5,9-undecadien-2-ol
PCT/EP2001/005102 WO2001085120A1 (de) 2000-05-10 2001-05-05 6,10-dimethyl-5,9-undecadien-2-ol
AU63900/01A AU6390001A (en) 2000-05-10 2001-05-05 6,10-dimethyl-5,9-undecadien-2-ol

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10022616A DE10022616A1 (de) 2000-05-10 2000-05-10 6,10-Dimethyl-5,9-undecadien-2-ol

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE10022616A1 true DE10022616A1 (de) 2001-11-15

Family

ID=7641347

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE10022616A Withdrawn DE10022616A1 (de) 2000-05-10 2000-05-10 6,10-Dimethyl-5,9-undecadien-2-ol

Country Status (3)

Country Link
AU (1) AU6390001A (de)
DE (1) DE10022616A1 (de)
WO (1) WO2001085120A1 (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004054561A1 (de) * 2002-12-16 2004-07-01 Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien Adhäsionshemmung von keratinophilen pilzen
WO2005093084A1 (de) * 2004-03-18 2005-10-06 Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien Verfahren zur identifizierung von gegen geruchskeime antibakteriell wirksamen substanzen und von substanzen, die im axillaren bereich präbiotisch wirksam sind

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8029814B2 (en) * 2007-09-26 2011-10-04 Her Majesty the Queen in Right of Canada as represented by the Minister of Natural Resources, Canada, Canadian Forest Service Male produced pheromone in Tetropium fuscum (F.) and Tetropium cinnamopterum (kirby) (coleoptera: cerambycidae)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5093109A (en) * 1990-04-04 1992-03-03 Chanel, Inc. Cosmetic composition
US6365559B1 (en) * 1999-07-26 2002-04-02 Alberto-Culver Company Personal cleansing composition and method

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004054561A1 (de) * 2002-12-16 2004-07-01 Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien Adhäsionshemmung von keratinophilen pilzen
WO2005093084A1 (de) * 2004-03-18 2005-10-06 Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien Verfahren zur identifizierung von gegen geruchskeime antibakteriell wirksamen substanzen und von substanzen, die im axillaren bereich präbiotisch wirksam sind

Also Published As

Publication number Publication date
AU6390001A (en) 2001-11-20
WO2001085120A1 (de) 2001-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1269983B1 (de) Verwendung von 1,2-Decandiol gegen Körpergeruch verursachende Keime
EP1427689B1 (de) Antimikrobiell wirksame 4-methyl-4-aryl-2-pentanole, deren herstellung und verwendung
EP0556660B1 (de) Verwendungen von alpha-Hydroxyfettsäuren
EP1478231B1 (de) Synergistische mischungen von 1,2-alkandiolen
EP0252276B1 (de) Desinfektions- und Reinigungsmittel
DE102007035139A1 (de) 3-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-(4-hydroxyphenyl)-1-propanon und dessen Verwendung als antimikrobieller Wirkstoff
EP1652431B1 (de) Mittel mit Depotwirkung zur Bekämpfung von Mikroorganismen
US5658584A (en) Antimicrobial compositions with hinokitiol and citronellic acid
EP0297310A2 (de) Desodorierende und antimikrobielle Zusammensetzung zur Verwendung in kosmetischen oder topischen Zubereitungen
DE69819443T2 (de) Antimikrobielle mittel zur topische verwendung
DE69603016T2 (de) Topische antimikrobielle mittel
DE69302439T2 (de) Topisches Präparat zur Verhütung oder Behandlung der Akne Vulgaris
DE10324567A1 (de) Verwendung von Diphenylmethan-Derivaten als antimikrobielle Wirkstoffe
DE2755052A1 (de) Synergistische und oberflaechenaktive mikrobizidische zusammensetzungen und methoden
DE10335634B4 (de) Verwendung von Perilla-, Geranium- und Citronellsäure sowie ausgewählten Derivaten zur Konservierung, zur Behandlung von Akne, Schuppen oder Dematomykosen sowie zur Bekämpfung Körpergeruch verursachender Mikroorganismen
WO2003049713A1 (de) Verwendung von dihydropinosylvin und dessen derivaten als tyrosinaseinhibitoren zur hautaufhellung bzw. als antimkrobielle substanzen zur konservierung oder zur behandlung von akne, schuppen oder körpergeruch
DE3887662T2 (de) N-Alkylamide von D,L- und L(-)-Carnitin mit bakterizider Wirkung, Herstellungsverfahren und die sie enthaltenden pharmazeutischen und kosmetischen Mittel.
DE69621673T2 (de) (3S)-(6E)-2,3-Dihydrofarnesol enthaltendes Parfüm
DE10022616A1 (de) 6,10-Dimethyl-5,9-undecadien-2-ol
DE2218417A1 (de) Verwendung substituierter oxazolidine als antimikrobielle wirkstoffe
DE10010512A1 (de) Wirkstoff gegen Keime der Gattung Pseudomonas
DE10308278B4 (de) Antimikrobielle Wirkstoffe gegen Bakterien, Hefen und Schimmelpilze
DE102013226507B4 (de) Konzentrat umfassend Ferulasäureethylester und Arylalkanol und dessen Verwendung
DE2407289C2 (de) 5-Brom-5-nitro-2-alkyl-1,3-dioxane, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende antimikrobielle Mittel
DE1642062C3 (de) Antimikrobiell; Mittel

Legal Events

Date Code Title Description
8127 New person/name/address of the applicant

Owner name: SYMRISE GMBH & CO. KG, 37603 HOLZMINDEN, DE

8139 Disposal/non-payment of the annual fee